JP5735634B2 - スフィンゴシン−1−リン酸受容体1アゴニストとしての4−(5−イソオキサゾリルまたは5−ピラゾリル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−マンデル酸アミド化合物 - Google Patents
スフィンゴシン−1−リン酸受容体1アゴニストとしての4−(5−イソオキサゾリルまたは5−ピラゾリル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−マンデル酸アミド化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5735634B2 JP5735634B2 JP2013506294A JP2013506294A JP5735634B2 JP 5735634 B2 JP5735634 B2 JP 5735634B2 JP 2013506294 A JP2013506294 A JP 2013506294A JP 2013506294 A JP2013506294 A JP 2013506294A JP 5735634 B2 JP5735634 B2 JP 5735634B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- hydroxy
- trifluoromethyl
- acetamide
- oxadiazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(*)(C1)C*1NC Chemical compound CC(*)(C1)C*1NC 0.000 description 2
- AWRSDLWBHOVPLM-UHFFFAOYSA-N CC(C1)(CN1C(CCNC(C(c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1)O)=O)=O)O Chemical compound CC(C1)(CN1C(CCNC(C(c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1)O)=O)=O)O AWRSDLWBHOVPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVRKHFSDURCGFL-GKOGFXNCSA-N C[C@H](C#N)NC(C(c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1)O)=O Chemical compound C[C@H](C#N)NC(C(c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1)O)=O WVRKHFSDURCGFL-GKOGFXNCSA-N 0.000 description 1
- LDGOTHYJHKJQQI-UHFFFAOYSA-N N#CC1(CC1)NC(C(c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1)O)=O Chemical compound N#CC1(CC1)NC(C(c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1)O)=O LDGOTHYJHKJQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCQSMKIRXQDHI-UHFFFAOYSA-N NC(C(C#N)NC(C(c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1)O)=O)=O Chemical compound NC(C(C#N)NC(C(c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1)O)=O)=O YXCQSMKIRXQDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHKODORJRRYBU-CLFYSBASSA-N O/N=C(/c1ccccc1)\Cl Chemical compound O/N=C(/c1ccccc1)\Cl GYHKODORJRRYBU-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N O=S1(CCCC1)=O Chemical compound O=S1(CCCC1)=O HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICDIVHMFUVHALM-UHFFFAOYSA-N OC(C(NCCc1c[nH]cn1)=O)c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1 Chemical compound OC(C(NCCc1c[nH]cn1)=O)c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1 ICDIVHMFUVHALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORYAMGWVNJOICC-UHFFFAOYSA-N OC(C(NCCc1c[s]cn1)=O)c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1 Chemical compound OC(C(NCCc1c[s]cn1)=O)c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1 ORYAMGWVNJOICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCGLLBOGZKJQQ-UHFFFAOYSA-N OC(C(NCc1c[s]cc1)=O)c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1 Chemical compound OC(C(NCc1c[s]cc1)=O)c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1 RBCGLLBOGZKJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WATWRRWJXMTBSG-UHFFFAOYSA-N OC(c1n[o]c(-c2ccccc2)c1C(F)(F)F)=O Chemical compound OC(c1n[o]c(-c2ccccc2)c1C(F)(F)F)=O WATWRRWJXMTBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCJZOWWTZPCDU-UHFFFAOYSA-N OCCCNC(C(c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1)O)=O Chemical compound OCCCNC(C(c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c2c(C(F)(F)F)c(-c3ccccc3)n[o]2)n1)O)=O QXCJZOWWTZPCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本願は米国仮出願番号第61/327,315号(2010年4月23日出願)の利益を主張する。
第1の態様において、本発明は、式(I):
Qは、
R1は:
(i)C3−6アルキル;
(ii)ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキル、および/またはC1−2フルオロアルコキシから独立して選択される0から3個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル;
(iii)ハロ、−CN、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキル、および/またはC1−2フルオロアルコキシから独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニル;または
(iv)ハロ、−CN、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキル、および/またはC1−2フルオロアルコキシから独立して選択される0から3個の置換基で置換されたピリジニルであり;
R2は、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキル、および/またはC1−2フルオロアルコキシから独立して選択される0から3個の置換基で置換されたC1−6アルキル、C1−3フルオロアルキル、C3−7シクロアルキル、またはフェニルであり;
nは、0、1、または2であり;
各R3は、独立して、C1−3アルキル、F、Cl、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキル、−CN、C1−3アルコキシ、および/またはC1−3フルオロアルコキシであり;
R4は、Hまたは−CH3であり;
R5は、Hまたは−CH3であり;
Gは:
(i)H、C1−6アルキル、またはC3−6シクロアルキル;
(ii)−NH2、C1−6アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)O(C1−6アルキル)、または−S(O)2C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル;
(iii)−OH、−CN、および/またはシクロプロピルから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−6アルキル;
(iv)−(CH2)0−3−Ra(ここで、Raは、−OH、−CN、および/または−CH2OHから独立して選択される0から2個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキルである);
(v)−(CH2)0−3−Rb(ここで、Rbは、−OH、C1−3ヒドロキシアルキル、および/または−S(O)2NH2から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたフェニルである);
(vi)−(CH2)1−3C(O)NRcRd(ここで、RcはHまたは−CH3であり;Rdは、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、−(CH2)0−2(ヘテロアリール)、または−(CH2)0−2(ヘテロシクリル)である);
(vii)−CH(CN)Re(ここで、Reは、フェニル、ベンジル、−C(O)NH2、または−C(O)NH(C1−3アルキル)である);
(viii)−CHRfC(O)NH(CH3)(ここで、Rfは、C1−6アルキル、−CN、フェニル、ベンジル、または−CH2CH2−フェニルである);
(ix)−(CH2)1−3NHC(O)Rg(ここで、Rgは、C1−6アルキルまたは−O(C1−6アルキル)である);
(x)−CHRh−(CH2)0−3−Ri(ここで、Rhは、Hまたは−CH3であり、Riはヘテロアリールである);
(xi)−(CH2)0−3−Rj(ここで、Rjはヘテロシクリルである);または
(xii)−(CH2)1−3C(O)−Rk(ここで、Rkは
ここで、各該ヘテロアリール基は、C1−3アルキル、−OH、−NH2、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−CH2CH2−フェニル、ピリジニル、−C(O)OC1−3アルキル、および/または−CH2OCH3から独立して選択される0から3個の置換基で置換され;
ここで、各該ヘテロシクリル基は、C1−3アルキル、−OH、−NH2、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−CH2CH2−フェニル、ピリジニル、−C(O)OC1−3アルキル、=O、および/または−CH2OCH3から独立して選択される0から3個の置換基で置換される]
の化合物、またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグを提供する。
Qは、
R4は、Hまたは−CH3であり;
R5は、Hまたは−CH3であり;
Gは:
(i)H、C1−3アルキル、またはシクロブチル;
(ii)−NH2、−OCH3、−C(O)OH、−C(O)O(C1−4アルキル)、または−S(O)2CH3で置換されたC1−2アルキル;
(iii)C2−6ヒドロキシアルキルまたはC1−4シアノアルキル;
(iv)−(CH2)0−2−Ra(ここで、Raは、−OH、−CN、および−CH2OHから選択される0または1個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキルである);
(v)−(CH2)0−2−Rb(ここで、Rbは、−OH、C1−2ヒドロキシアルキル、および−S(O)2NH2から選択される0または1個の置換基で置換されたフェニルである);
(vi)−(CH2)1−2C(O)NRcRd(ここで、RcはHまたは−CH3であり;Rdは、H、C1−4アルキル、シクロプロピル、−CH2C(CH3)2(OH)、−CH2(イミダゾリル)、N−メチルアセチジニル、または
(vii)−CH(CN)Re(ここで、Reは、フェニル、ベンジル、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、または−C(O)NH(イソプロピル)である);
(viii)−CHRfC(O)NH(CH3)(ここで、Rfは、−CH3、t−ブチル、−CN、または−CH2CH2−フェニルである);
(ix)−CH2CH2NHC(O)Rg(ここで、Rgは、−CH3または−O(t−ブチル)である);
(x)−CHRh−(CH2)0−2−Ri(ここで、RhはHまたは−CH3であり、Riは、それぞれC1−3アルキル、−NH2、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−CH2CH2−フェニル、ピリジニル、−C(O)OCH2CH3、および/または−CH2OCH3から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、またはベンゾイミダゾリルである);
(xi)−(CH2)0−3−Rj(ここで、Rjは、アセチジニル、ピロリジニル、N−メチル ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジノニル、
(xii)−CH2CH2C(O)−Rk(ここで、Rkは
の化合物、またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。
Gは:
(i)H、C1−2アルキル、またはシクロブチル;
(ii)−NH2、−OCH3、−C(O)OH、または−S(O)2CH3で置換されたC1−2アルキル;
(iii)C2−5ヒドロキシアルキルまたはC1−4シアノアルキル;
(iv)−CNで置換されたシクロプロピル;
(v)−(CH2)1−2C(O)NRcRd(ここで、RcはHまたは−CH3であり、Rdは、H、C1−4アルキル、シクロプロピル、−CH2C(CH3)2(OH)、−CH2(イミダゾリル)、N−メチルアセチジニル、または
(vi)−CH(CN)Re(ここで、Reは、フェニル、ベンジル、または−C(O)NH2である);
(vii)−CHRfC(O)NH(CH3)(ここで、Rfは、−CH3、t−ブチル、−CN、または−CH2CH2−フェニルである);
(viii)−CH2CH2NHC(O)Rg(ここで、Rgは、−CH3または−O(t−ブチル)である);
(ix)−CHRh−(CH2)0−2−Ri(ここで、RhはHまたは−CH3であり、Riは、それぞれC1−3アルキル、−NH2、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−CH2CH2−フェニル、ピリジニル、−C(O)OCH2CH3、および/または−CH2OCH3から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、またはベンゾイミダゾリルである);
(x)−(CH2)0−3−Rj(ここで、Rjは、アセチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジノニル、または
(xi)−CH2CH2C(O)−Rk(ここで、Rkは、
の化合物、またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。
Gは:
(i)エチル;
(ii)C2−4ヒドロキシアルキル;
(iii)−CH2C(O)NHRd(ここで、Rdは、−CH3または−CH2CH3である);または
(iv)−CH2(CH2)0−2−Ri(ここで、Riは、イミダゾリルまたはピリジニルである]
の化合物、またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。
Gは:
(i)C1−3アルキル;
(ii)−C(O)OHまたは−C(O)O(C1−4アルキル)で置換されたメチル;
(iii)C2−6ヒドロキシアルキル;
(iv)−(CH2)0−2−Ra(ここで、Raは、−OHおよび−CH2OHから選択される0または1個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキルである);
(v)−(CH2)0−2−Rb(ここで、Rbは、−OH、C1−2ヒドロキシアルキル、および−S(O)2NH2から選択される0または1個の置換基で置換されたフェニルである);
(vi)−CH2CH2C(O)NH2;
(viii)−CH2−(ピリジニル);または
(vii)−(CH2)2−Rj(ここで、Rjは、ピロリジニルまたはN−メチル ピロリジニルである)である]
の化合物、またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。
−ヒドロキシプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(47);N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(48);2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(49);2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(50);tert−ブチル 2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)エチルカルバメート(51);N−(2−アミノエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA (52);N−(2−アセトアミドエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(59);2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(71);2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(72);N−((2−アミノチアゾール−4−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA (73);3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N,N−ジメチルプロパンアミド(74);3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルプロパンアミド(75);N−エチル−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパンアミド(76);3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N,N−ジメチルプロパンアミド(77);N−tert−ブチル−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパンアミド(78);N−シクロプロピル−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパンアミド(79);3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)プロパンアミド(80);N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパンアミド,TFA (81);2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(チオフェン−3−イルメチル)アセトアミド(82);N−((4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(83);2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アセトアミド(84);2−ヒドロキシ−N−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(85);N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(86);N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(87);2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)アセトアミド,TFA (88);N−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA (89);N−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(90);N−(3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(91);2−ヒドロキシ−N−(3−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(92);2−ヒドロキシ−N−(3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(93);N−((4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(94);2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(2−(チアゾール−4−イル)エチル)アセトアミド(95);2−ヒドロキシ−N−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(96);メチル 1−(3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボキシレート(97);2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)アセトアミド(98);2−ヒドロキシ−N−(オキサゾール−2−イルメチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(99);2−ヒドロキシ−N−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(100);2−ヒドロキシ−N−((5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(101);2−ヒドロキシ−N−((4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(102);2−ヒドロキシ−N−((3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(103);2−シアノ−2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルアセトアミド(104);N−(1−シアノ−2−フェニルエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(105);N−(シアノ(フェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(106);N−(2−アミノ−1−シアノ−2−オキソエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(107);2−ヒドロキシ−N−(1−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(108);N−((1,3−ジメチル−
1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA (109);2−ヒドロキシ−N−((5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA (110);N−((S)−1−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA (111);2−ヒドロキシ−N−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(112);2−ヒドロキシ−N−((4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA (113);2−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA (114);2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(2−(ピラジン−2−イル)エチル)アセトアミド,TFA (115);N−シクロブチル−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(116);2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(117);2−ヒドロキシ−N−((5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(118);エチル 5−((2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート(119);2−ヒドロキシ−N−((3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(120);N−((1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(121);2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−((1−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アセトアミド(122);N−((1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(123);2−ヒドロキシ−N−((1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(124);2−ヒドロキシ−N−((4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(125);2−ヒドロキシ−N−(オキサゾール−5−イルメチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(126);2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−((5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−イル)メチル)アセトアミド(127);2−ヒドロキシ−N−((5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(128);N−((1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(129);N−((1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(130);2−ヒドロキシ−N−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(131);2−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(132);2−ヒドロキシ−N−((3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(133);2−ヒドロキシ−N−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(134);2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパンアミド(159);N−(シアノメチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパンアミド(160);および2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパンアミド(161)から選択される)が提供される。
本発明の特性および長所は以下の詳細な記述を読むことによりさらに容易に当業者に理解されるであろう。明確にするため別々の実施態様の文脈において前述および後述される本発明のいくつかの特性が1つの実施態様に組み合わされ得ることは認識されるべきである。逆に、簡潔にするため1つの実施態様の文脈において記載される様々な本発明の特性はその部分的組合せに組み合されることがある。例示的または好ましいとして本明細書中で示される実施態様は説明を目的とするものであり、限定を目的とするものではない。
a)Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b)Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed., Elsevier (1985);
c)Bundgaard, H., Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs,」 A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
d)Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley−VCH (2003);
に記載される。
ヒトの免疫系は、感染症、疾患または死を引き起こし得る微生物、ウィルスおよび寄生生物から体を防御するために進化してきた。複雑な制御機構により、様々な免疫系の細胞成分が個体に持続的または著しい損傷を与えることなく異物または外因性の生命体を標的とすることが保証される。開始となる事象が現時点では不明であるが、自己免疫疾患状態において免疫系はその免疫応答を罹患者の臓器に向ける。様々な自己免疫疾患は、典型的には主要なまたは最初に影響を受けた組織で特徴付けられる;例えば、関節リウマチの場合は関節であり、橋本病の場合は甲状腺であり、多発性硬化症の場合は中枢神経系であり、1型糖尿病の場合は膵臓であり、炎症性腸疾患の場合は腸である。故に、免疫系または免疫系におけるいくつかの細胞型(例えば、Bリンパ球、およびTリンパ球、T細胞)に作用する治療薬が1つ以上の自己免疫疾患に有用であり得ることが知られている。
本発明の化合物は有機合成分野の当業者に周知の数多くの方法により製造することができる。本発明の化合物はまた、以下に記載される方法を有機合成分野の当業者に周知の方法と共に用いて、あるいは当業者により為される改変により製造されてもよい。好ましい方法は、例えば、限定されないが、以下に記載される方法である。本明細書中で引用されるすべての引用文献を引用により本明細書中に取り込む。
AcOH:酢酸
BOC:t−ブチル カルバメート
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(トリメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BOP−Cl:塩化ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE:ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMAP:N,N−ジメチルピリジン−4−アミン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩
Et:エチル
EtOAc:酢酸エチル
h:時間
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl:塩酸
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
HMPA:ヘキサメチルリン酸トリアミド
hr:時間
IPA:イソプロピルアルコール
i−PrOH:イソプロピルアルコール
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
m−CPBA:3−クロロ過安息香酸
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
min:分
MPLC:中圧液体クロマトグラフィー
MS:質量分析
NaOH:水酸化ナトリウム
NMR:核磁気共鳴
Pd2(dba)3:トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Ph:フェニル
rt:室温
SEM:トリメチルシリルオキシエトキシメチル
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA:トリエチルアミン
TEMPO:2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMS−Cl:クロロトリメチルシラン
本発明は以下の実施例でさらに定義される。実施例が説明する目的のみに提供されることは理解されるべきであろう。前記の議論および実施例から当業者は本発明の本質的な特徴を確認することができ、さらに、本発明を様々な使用および条件に適用するために本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な改変または変法を行うことができる。その結果として、本発明は本明細書中に記載される具体例に限定されることはなく、本明細書中に付属する請求項により定義されることになる。
方法A:カラム:Waters Sunfire C18、3.5−μm粒子(3.0x150mm);10−100%B、12分間のグラジエント、次いで100%Bで3分間ホールド.移動相A=0.05%TFA/CH3CN:水(10:90)、移動相B=0.1%TFA/CH3CN:水(90:10);流速=0.5ml/分;UV検出220nM.
方法B:カラム:Xbridge Phenyl C18、3.5−μm粒子(3.0x150mm);10−100%B、12分間のグラジエント、次いで100%Bで3分間ホールド.移動相A=0.05%TFA/CH3CN:水(10:90)、移動相B=0.1%TFA/CH3CN:水(90:10);流速=0.5ml/分;UV検出220nM.
方法C:方法Aと同じ、UV検出:254nM.
方法D:方法Bと同じ、UV検出:254nM.
方法E:カラム:Mac−mod Halo C18、4.6x50mm、2.7−μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水、10mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水、10mM酢酸アンモニウム含有;温度:35℃;グラジエント:0−100%B、4分間、次いで100%Bで1分間ホールド;流速=4mL/分;UV検出:220nM.
(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−カルボン酸)
窒素下のフェナントロリン(2.16mg、0.012mmol)のエーテル(前もって硫酸ナトリウムで乾燥したもの)溶液(指示薬)(−78℃)にN−ブチルリチウムのペンタン溶液(2M)を加えた。直ちにオレンジ色となった。トリフルオロメチルアセチレンガスを−78℃で溶液に通してバブルした。ガス導入の4分後、オレンジ色はほぼ完全に消失し、該反応物は濁ったものとなり(沈殿物による)、淡い薄オレンジ色が続いた。パラホルムアルデヒドを加え、ドライアイス/イソプロパノール浴を5分後に取り外し、0℃の氷浴に取り替えた。撹拌を45分間続け、氷浴を取り外し、撹拌をさらに1.25時間続けた。反応フラスコを0℃の氷浴に浸し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20.0mL)を加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄し(2x)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。低真空下(〜50Torr)で加熱することなく濃縮し、得られた暗茶色の液状物を減圧蒸留(〜50Torr、〜50℃)で精製し、4,4,4−トリフルオロブト−2−イン−1−オール(7.1g、57.2mmol、収率72%)を無色の液状物として得た。
LC/MS M+1 = 155.8. 1H−NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.30−7.64 (m, 3H), 7.73−7.87 (m, 2H), and 12.42 (s, 1H).
LC/MS M+1 = 244.2. 1H−NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.21 (br. s., 1H), 4.97 (s, 2H), 7.47−7.56 (m, 3H), and 7.65 (d, J=6.60 Hz, 2H).
オレンジ色の均一な三酸化クロム(12.4g、0.123mol)の水(88.4mL)溶液(0℃)に硫酸(10.8mL)を滴下漏斗で30分間かけて撹拌しながら滴下して加えた。滴下漏斗を水(1mL)で洗浄し、1.23 Mのジョーンズ試薬(試薬0.123 mol/溶媒100 mL)溶液を得た。
LC/MS M+1 = 258.2.
LC/MS M+1 = 258.1. 1H−NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.55−7.63 (m, 5H).
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (t, J=7.15 Hz, 3H), 4.53 (q, J=7.03 Hz, 2H), 7.48−7.55 (m, 3H), and 7.58 (d, J=7.53 Hz, 2H).
Int−I−E:エチル 2,3−ジブロモ−4,4,4−トリフルオロブタノエートの製造
HPLC (XBridge 5μ C18 4.6x50 mm, 4 mL/min, 溶媒 A: 0.2 % H3PO4含有10% MeOH/水, 溶媒 B: 0.2 % H3PO4含有90 % MeOH/水、0−100 % B 4分間のグラジエント): 2.96 および 3.19 分.
1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (q, 1H, J = 7.28 Hz), 4.35 (q, 2H, J = 7.11 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 7.15 Hz);HPLC (XBridge 5μ C18 4.6x50 mm, 4 mL/分, 溶媒 A: 0.2 % H3PO4含有10% MeOH/水, 溶媒 B: 0.2 % H3PO4含有90 % MeOH/水, 0−100 % B 4分間のグラジエント): 3.09 分.
MS m/e 286.06 (M+H+);1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (m, 5H), 4.53 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.46 (t, 3H, J = 7.2 Hz);HPLC (XBridge 5μ C18 4.6x50 mm, 4 mL/分, 溶媒 A: 0.2 % H3PO4含有10% MeOH/水, 溶媒 B: 0.2 % H3PO4含有90 % MeOH/水, 0−100 % B, 4分間のグラジエント): 3.57分.
LC/MS M+1 = 258.0. 1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49−7.57 (m, 3H) and 7.58−7.62 (m, 2H).
LC/MS M+1 = 272.3 (メチルエステル).
エチル 5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキシレート
MS:(M+H) = 218.12. 1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (t, J=7.3Hz, 3H), 4.48 (q, J=7.3, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.45−7.53 (m, 3H), and 7.77−7.85 (m, 2H).
MS:(M+H) = 343.97. 1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.50 (q, J=7.0Hz, 2H), 7.52−7.56 (m, 3H), and 8.05 (m, 2H).
MS:(M+H) = 286.01. 1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.51 (q, J=7.3 Hz, 2H), 7.52−7.62 (m, 3H), and 7.69 (d, J=7.5 Hz, 2H).
MS:(M+Na) = 279.95. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53−7.64 (m, 3H), and 7.70 (d, J=7.5 Hz, 2H).
(R/S)−(E/Z)−エチル 2−ヒドロキシ−2−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)アセテート
LCMS = 206.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 7.58−7.82 (4 H, m), 5.28 (1 H, s), 4.05−4.27 (2 H, m), 1.20 (3 H, t, J=7.15 Hz).
LCMS = 239.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 7.64 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.48 (2 H, d, J=7.91 Hz), 5.20 (1 H, s), 4.02−4.29 (2 H, m), 1.09−1.28 (3 H, m).
(R/S)−エチル 2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセテート
LCMS = 460.0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 8.22 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.47−7.80 (7 H, m), 5.21−5.31 (1 H, m), 4.14−4.38 (2 H, m), 3.59 (1 H, d, J=5.27 Hz), 1.26 (3 H, t, J=7.03 Hz).
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)酢酸
LCMS = 431.9 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.19 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.51−7.79 (7 H, m), 5.26 (1 H, s).
(R/S)−エチル 2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセテート
LCMS = 459.2 [M+H]+.
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)酢酸
LCMS = 431.1 [M+H]+.
(R/S)−エチル 2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセテート
LCMS = 460.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.16 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.54−7.84 (7 H, m), 5.30 (1 H, s), 4.08−4.28 (2 H, m), 1.22 (3 H, t, J=7.04 Hz).
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)酢酸
LCMS = 432.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.02−8.20 (2 H, m), 7.49−7.79 (7 H, m), 5.27 (1 H, s).
(R)−2−アミノプロパンニトリル
[M+Na]+ = 211.2;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 4.06 (1 H, q), 1.44 (9 H, s), 1.31 (3 H, d, J=7.04 Hz).
[M+Na]+ = 193.2;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 4.51 (1 H, q), 1.34−1.58 (12 H, m).
1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, s), 4.13 (1 H, q, J=7.04 Hz), 1.53 (3 H, d, J=7.04 Hz).
(S)−2−アミノプロパンニトリル
1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, s), 4.13 (1 H, q, J=7.04 Hz), 1.53 (3 H, d, J=7.04 Hz).
(R)−2−アミノ−3−メチルブタンニトリル
1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 3.61 (1 H, d, J=5.72 Hz), 1.91 (1 H, dq, J=12.41, 6.72 Hz), 1.06 (6 H, t, J=6.49 Hz).
(S)−2−アミノ−3−メチルブタンニトリル
1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 3.67 (1 H, d, J=5.72 Hz), 1.86−1.99 (1 H, m), 1.06 (6 H, t, J=6.49 Hz).
エチル 5−(アミノメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート,TFA
LCMS = 171.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 4.45 (2 H, q, J=7.12 Hz), 4.35 (2 H, s), 1.40 (3 H, t, J=7.15 Hz).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 502.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.14−8.23 (2 H, m), 7.66−7.79 (4 H, m), 7.52−7.66 (3 H, m), 5.20 (1 H, s), 3.88−4.00 (2 H, m), 3.78−3.88 (2 H, m), 2.75 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 8.1 分 (分析方法C).
(R/S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 488.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.18 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.66−7.80 (4 H, m), 7.51−7.65 (3 H, m), 5.20 (1 H, s), 3.80−4.02 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 8.1 分 (分析方法D).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS [M+H]+ = 475.1;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.16 (2 H, dd, J=8.35, 4.39 Hz), 7.64−7.77 (4 H, m), 7.47−7.64 (3 H, m), 5.10−5.21 (1 H, m), 4.46 (2 H, t, J=5.49 Hz), 3.55−3.69 (2 H, m), 3.37 (1H, m). HPLC ピーク保持時間 = 8.6 分 (分析方法A).
3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパン酸
LCMS = 559.3 [M+H]+
これをさらに精製することなく次工程に用いた。この物質 tert−ブチル 3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパノエート(160mg、0.286mmol)をCH2Cl2(1mL)およびTFA(2.0mL)に溶解した。これを1時間撹拌し、次いで濃縮し、1つのエナンチオマー3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパン酸(147mg、0.293mmol)を得た。
LCMS = 503.0 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.69 (4 H, d, J=7.91 Hz), 7.52−7.65 (3 H, m), 5.11 (1 H, s), 3.50 (2 H, t, J=6.59 Hz), 2.54 (2 H, t, J=6.81 Hz).
(R/S)−N−(シアノメチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 470.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.15−8.23 (2 H, m), 7.65−7.76 (4 H, m), 7.53−7.64 (3 H, m), 5.21 (1 H, s), 4.19 (2 H, d, J=2.86 Hz). HPLC ピーク保持時間 = 9.5 分 (分析方法A).
3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)プロパンアミド
LC/MS = 574.3 [M+H)+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.69 (4 H, d, J=8.14 Hz), 7.52−7.65 (3 H, m), 5.11 (1 H, s), 3.52 (2 H, t, J=6.71 Hz), 3.31 (3 H, dt, J=3.25, 1.57 Hz), 2.48 (2 H, t, J=6.71 Hz), 1.16 (6 H, d, J=1.76 Hz). HPLC ピーク保持時間 = 9.0 分 (分析方法D).
2−ヒドロキシ−N−((3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 526.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.13−8.24 (2 H, m), 7.66−7.78 (4 H, m), 7.53−7.66 (3 H, m), 6.04 (1 H, s), 5.19 (1 H, s), 4.51 (2 H, s), 2.22 (3 H, s);HPLC Peak = 9.9 分 (分析方法A).
2−ヒドロキシ−N−(オキサゾール−5−イルメチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 512.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.13−8.25 (2 H, m), 7.66−7.78 (4 H, m), 7.54−7.66 (4 H, m), 6.04 (1 H, s), 5.19 (1 H, s), 4.51 (2 H, s). HPLC ピーク保持時間 = 10.1 分 (分析方法D).
N−((4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 512.2 [M+H];1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.11−8.24 (2 H, m), 7.66−7.78 (4 H, m), 7.54−7.66 (3 H, m), 6.04 (1 H, s), 5.19 (1 H, s), 4.51 (2 H, s). HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 (分析方法C).
2−ヒドロキシ−N−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 527.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.13−8.24 (2 H, m), 7.66−7.78 (4 H, m), 7.54−7.66 (3 H, m), 5.21 (1 H, s), 4.63 (2 H, d, J=3.30 Hz), 2.49 (3 H, s). HPLC ピーク保持時間 = 9.2 分 (分析方法C).
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 431.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.18 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.65−7.80 (4 H, m), 7.52−7.65 (3 H, m), 5.11 (1 H, s). HPLC ピーク保持時間 = 7.9 分 (分析方法C).
(R/S)−N−(2−(エチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 516.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.18 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.65−7.78 (4 H, m), 7.53−7.65 (3 H, m), 5.20 (1 H, s), 3.81−3.96 (2 H, m), 3.23 (2 H, q, J=7.26 Hz), 1.07−1.14 (3 H, m). HPLC ピーク保持時間 = 9.5 分 (分析方法D).
(R/S)−N−エチル−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 459.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.66−7.74 (4 H, m), 7.53−7.64 (3 H, m), 5.10 (1 H, s), 3.21−3.30 (2 H, m), 1.14 (3 H, t, J=7.25 Hz). HPLC ピーク保持時間 = 10.60 分 (分析方法C).
N−(シアノメチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 470.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.15−8.23 (2 H, m), 7.65−7.76 (4 H, m), 7.53−7.64 (3 H, m), 5.21 (1 H, s), 4.19 (2 H, d, J=2.86 Hz). HPLC ピーク保持時間 = 9.5 分 (分析方法A).
(R/S)−N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA
LCMS = 539.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.90 (1 H, s), 8.52 (1 H, t, J=6.15 Hz), 8.19 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.47−7.80 (9 H, m), 5.16 (1 H, s), 4.23 (2 H, td, J=6.81, 3.52 Hz), 3.22−3.29 (2 H, m), 2.12 (2 H, dq, J=6.81, 6.66 Hz). HPLC ピーク保持時間 = 6.3 分 (分析方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−メチル−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 445.1 [M+H]+);1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=7.92 Hz), 7.65−7.78 (4 H, m), 7.49−7.66 (3 H, m), 5.12 (1 H, s), 2.79 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 (分析方法A).
N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA
LCMS = 511.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.11−8.24 (2 H, m), 7.43−7.78 (9 H, m), 5.19−5.31 (1 H, m), 4.57−4.77 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 8.1 分 (分析方法A).
2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 502.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.14−8.23 (2 H, m), 7.66−7.79 (4 H, m), 7.52−7.66 (3 H, m), 5.20 (1 H, s), 3.88−4.00 (2 H, m), 3.78−3.88 (2 H, m), 2.75 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 9.1 分 (分析方法B).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA
LCMS = 525.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.66−7.77 (4 H, m), 7.53−7.65 (4 H, m), 6.93 (1 H, s), 5.15 (1 H, s), 4.24−4.43 (2 H, m), 3.65−3.76 (3 H, m). HPLC ピーク保持時間 = 8.2 分 (分析方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA
LCMS = 525.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.39 (1 H, s), 8.12−8.24 (2 H, m), 7.66−7.77 (4 H, m), 7.55−7.66 (3 H, m), 7.21 (1 H, s), 5.19 (1 H, s), 4.50 (2 H, d, J=2.20 Hz), 3.75 (3 H, s). HPLC ピーク保持時間 = 8.2 分 (分析方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 517 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.12−8.23 (2 H, m), 7.65−7.77 (4 H, m), 7.54−7.66 (3 H, m), 5.10 (1 H, s), 3.32−3.42 (2 H, m), 1.62−1.78 (2 H, m), 1.22 (6 H, s). HPLC ピーク保持時間 = 9.2 分 (分析方法A).
(R/S)−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパン酸
LCMS = 559.1 [M+H]+.
この物質をCH2Cl2(0.5mL)に溶解し、TFA(1mL)を加えた。1時間撹拌後、該溶液を濃縮し、(R/S)−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパン酸(10mg、0.018mmol、収率98%)を得た。
LCMS = 503.0 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.69 (4 H, d, J=7.91 Hz), 7.52−7.65 (3 H, m), 5.11 (1 H, s), 3.50 (2 H, t, J=6.59 Hz), 2.54 (2 H, t, J=6.81 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 8.8 分 (分析方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)アセトアミド
LCMS = 542.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.18 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.50−7.81 (7 H, m), 5.14 (1 H, s), 3.33−3.41 (2 H, m), 2.90 (4 H, br. s.), 2.78 (2 H, t, J=7.65 Hz), 1.74−2.01 (6 H, m);
分析LC/MS:カラム: Mac−mod Halo C18, 4.6x50 mm, 2.7−μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水, 10mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;温度:45℃;グラジエント:0−100%B,4分間,流速=4mL/分、生成物保持時間=2.2分.
(R/S)−N−エチル−2−ヒドロキシ−N−メチル−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 473.2 [M+H]+;1H NMR (mixture of rotamers, 400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.16−8.27 (2 H, m), 7.48−7.75 (7 H, m), 5.54 (1 H, s), 5.51 (1 H, s), 3.35−3.55 (2 H, m), 2.96 (3 H, s), 2.91 (3 H, s), 1.11 (3 H, t, J=7.15 Hz), 0.92 (3 H, t, J=7.04 Hz).
(2S)−2−((R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N,3,3−トリメチルブタンアミド
LCMS = 558.0 [M+H]+;1H NMR (Mixture of diastereomers, 400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (4 H, dd, J=8.28, 6.53 Hz), 7.51−7.76 (14 H, m), 5.20 (1 H, s), 5.15 (1 H, s), 4.21 (2 H, d, J=4.02 Hz), 2.74 (3 H, s), 2.71 (3 H, s);
分析LCMS:カラム: Mac−mod Halo C18, 4.6x50 mm, 2.7−μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;温度:45℃;グラジエント:0−100%B,4分間,流速=4mL/分、生成物保持時間=2.6分+2.7分(ジアステレオマーの混合物).
(R/S)−(2S)−2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−メチル−4−フェニルブタンアミド
LCMS = 606.2 [M+H]+;1H NMR (Mixture of diastereomers, 400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.10−8.25 (4 H, m), 7.48−7.83 (14 H, m), 6.95−7.30 (10 H, m), 5.20 (2 H, d, J=2.01 Hz), 4.24−4.42 (2 H, m), 2.74 (3 H, s), 2.71 (3 H, s), 2.43−2.68 (4 H, m), 1.88−2.16 (4 H, m);
分析LCMS:カラム: Mac−mod Halo C18, 4.6x50 mm, 2.7−μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;温度:45℃;グラジエント:0−100%B,4分間,流速=4mL/分、生成物保持時間=2.7分+2.8分(ジアステレオマーの混合物).
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド
LCMS = 501.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.05−8.24 (4 H, m), 7.48−7.79 (14 H, m), 5.00−5.21 (2 H, m), 4.35−4.47 (2 H, m), 3.91−3.99 (2 H, m), 3.74−3.91 (4 H, m), 3.57−3.70 (2 H, m), 2.13−2.33 (2 H, m), 1.80−1.98 (2 H, m);
分析LCMS:カラム: Mac−mod Halo C18, 4.6x50 mm, 2.7−μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水,0.05%TFA含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水,0.05%TFA含有;温度:45℃;グラジエント:0−100%B,4分間,流速=4mL/分、生成物保持時間=2.4分(ジアステレオマーの混合物).
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド
LCMS = 515.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.06−8.25 (2 H, m), 7.49−7.78 (7 H, m), 5.04−5.18 (1 H, m), 3.81−4.01 (2 H, m), 3.38−3.58 (2 H, m), 1.73−1.93 (2 H, m), 1.48−1.73 (2 H, m);
分析LCMS:カラム: Mac−mod Halo C18, 4.6x50 mm, 2.7−μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;温度:45℃;グラジエント:0−100%B,4分間,流速=4mL/分、生成物保持時間=2.6分.
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド
LCMS = 501.1 [M+H]+;1H NMR (Mixture of diastereomers, 400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.11−8.27 (4 H, m), 7.50−7.78 (14 H, m), 5.13 (2 H, s), 4.33−4.48 (2 H, m, J=7.73, 5.91, 3.96, 3.96 Hz), 3.91−4.00 (2 H, m), 3.84−3.90 (2 H, m), 3.75−3.83 (2 H, m), 3.64 (2 H, ddd, J=16.95, 9.02, 3.74 Hz), 2.16−2.31 (2 H, m), 1.83−1.97 (2 H, m);
分析LCMS:カラム: Mac−mod Halo C18, 4.6x50 mm, 2.7−μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;温度:45℃;グラジエント:0−100%B,4分間,流速=4mL/分、生成物保持時間=2.6分(ジアステレオマーの混合物).
N−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA
LCMS = 586.4 [M+H]+.
このtert−ブチル 3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(118mg、0.202mmol)の一部をCH2Cl2(2mL)およびTFA(2mL)に溶解した。これを1時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブHPLC(PHENOMENEX(登録商標) Luna 5u C18 21.2x100 mm、前記の方法1−0.1%トリフルオロ酢酸含有MeOH/水のグラジエント溶出、0%Bから100%B、10分間、生成物の保持時間=10.5分、20mL/分、220nM)で精製し、単一のエナンチオマー N−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA(30mg、0.046mmol、収率22.60%)を得た。
LCMS = 486.0 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.14−8.25 (2 H, m), 7.65−7.78 (4 H, m), 7.54−7.65 (3 H, m), 5.18 (1 H, s), 4.71 (1 H, t, J=7.81 Hz), 4.16−4.32 (4 H, m). HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 (分析方法A).
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(3,3−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−3−イル)アセトアミド
LCMS = 548.9 [M+H]+;1H NMR (Mixture of diastereomers, 400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.56 (2 H, d, J=7.48 Hz), 8.18 (4 H, d, J=8.36 Hz), 7.49−7.77 (14 H, m), 5.15 (2 H, s), 4.56−4.71 (2 H, m), 3.43 (2 H, ddd, J=16.89, 13.37, 7.59 Hz), 3.25−3.29 (2 H, m), 2.99−3.21 (4 H, m), 2.42−2.60 (2 H, m), 2.26 (2 H, ddd, J=16.89, 13.37, 8.69 Hz), HPLC ピーク保持時間 = 9.4 分 (分析方法A).
(R/S)−2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−メチル(S)プロパンアミド
LCMS = 516.1 [M+H]+;1H NMR (Mixture of Diastereomers, 400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.11−8.25 (4 H, m), 7.50−7.78 (14 H, m), 5.16 (2 H, d, J=3.08 Hz), 4.37 (2 H, qd, J=7.08, 1.43 Hz), 2.75 (3 H, s), 2.72 (3 H, s), 1.39 (3 H, d, J=7.26 Hz), 1.35 (3 H, d, J=7.04 Hz);
分析LCMS:カラム: Mac−mod Halo C18, 4.6x50 mm, 2.7−μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;温度:45℃;グラジエント:0−100%B,4分間,流速=4mL/分、生成物保持時間=2.3分+2.4分(ジアステレオマーの混合物).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−(1−メチルアゼチジン−3−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 546.2 [M+H]+.
(R/S)−tert−ブチル 2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)アセテート(159mg、0.294mmol)をCH2Cl2(1mL)およびTFA(2.0mL)に溶解した。これを1時間撹拌し、次いで、濃縮し、2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)酢酸(148mg、0.303mmol)を得た。
LCMS = 489.1 [M+H]+.
(R/S)−2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)酢酸(30mg、0.061mmol)の一部をDMF(1mL)に溶解し、4−メチルモルホリン(0.041mL、0.369mmol)、1−メチルアゼチジン−3−アミン−2HCl(17.59mg、0.111mmol)、およびHATU(42.0mg、0.111mmol)を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、以下の条件のプレパラティブLCMSで精製した:カラム: Waters XBridge C18, 19x250 mm, 5−μm 粒子;ガードカラム: Waters XBridge C18, 19x10 mm, 5−μm 粒子;移動相A:5:95 メタノール:水,10mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:95:5 メタノール:水,10mM酢酸アンモニウム含有;グラジエント:50−100%B,25分間,次いで100%Bで5分間ホールド;流速=20mL/分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−(1−メチルアゼチジン−3−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(11.3mg、0.020mmol、収率32.4%)を得た。
LCMS = 557.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.18 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.66−7.80 (4 H, m), 7.55−7.65 (3 H, m), 5.20 (1 H, s), 4.47 (1 H, t, J=7.28 Hz), 3.82−4.02 (4 H, m), 3.49 (2 H, t, J=7.78 Hz), 2.58 (3 H, s);
分析LCMS:カラム: Mac−mod Halo C18, 4.6x50 mm, 2.7−μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;温度:45℃;グラジエント:0−100%B,4分間,流速=4mL/分、生成物保持時間=2.1分.
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)アセトアミド
LCMS = 522.0 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.47 (1 H, dd, J=5.40, 1.88 Hz), 8.11−8.23 (2 H, m), 7.62−7.77 (5 H, m), 7.48−7.61 (3 H, m), 7.21−7.32 (2 H, m), 5.20 (1 H, s), 4.44−4.62 (2 H, m);
分析LCMS:カラム: Mac−mod Halo C18, 4.6x50 mm, 2.7−μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水,0.05%TFA含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水,0.05%TFA含有;温度:45℃;グラジエント:0−100%B,4分間,流速=4mL/分、生成物保持時間=2.1分.
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 537.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4 and CDCl3) δ ppm 8.15 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.66 (4 H, t, J=7.78 Hz), 7.47−7.60 (3 H, m), 5.13 (1 H, s), 3.73 (2 H, t, J=6.40 Hz), 3.23−3.31 (2 H, m), 2.94 (3 H, s);
分析LCMS:カラム: Mac−mod Halo C18, 4.6x50 mm, 2.7−μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水,0.05%TFA含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水,0.05%TFA含有;温度:45℃;グラジエント:0−100%B,4分間,流速=4mL/分、生成物保持時間=2.4分.
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−オキソ−2−(1,1−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−3−イルアミノ)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 606.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4 and CDCl3) δ ppm 8.16 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.61−7.76 (4 H, m), 7.47−7.61 (3 H, m), 5.18 (1 H, s), 4.53−4.63 (1 H, m), 3.77−4.00 (2 H, m), 3.37−3.49 (1 H, m), 3.22−3.29 (1 H, m), 3.10 (1 H, dt, J=13.49, 8.19 Hz), 2.91−3.03 (1 H, m), 2.49 (1 H, dd, J=13.43, 6.90 Hz), 2.16 (1 H, ddd, J=13.24, 8.47, 4.64 Hz).;
分析LCMS:カラム: Mac−mod Halo C18, 4.6x50 mm, 2.7−μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;温度:45℃;グラジエント:0−100%B,4分間,流速=4mL/分、生成物保持時間=2.3分.
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(2−(チアゾール−4−イル)エチル)アセトアミド
LCMS = 542.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.82 (1 H, d, J=2.01 Hz), 8.13 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.46−7.69 (7 H, m), 7.08 (1 H, d, J=2.01 Hz), 5.08 (1 H, s), 3.50−3.69 (2 H, m), 3.03 (2 H, t, J=6.90 Hz);
分析LCMS:カラム: Mac−mod Halo C18, 4.6x50 mm, 2.7−μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水,10mM酢酸アンモニウム含有;温度:45℃;グラジエント:0−100%B,4分間,流速=4mL/分、生成物保持時間=2.6分.
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 525.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.10−8.24 (2 H, m), 7.70 (4 H, t, J=8.03 Hz), 7.52−7.64 (3 H, m), 7.00 (1 H, d, J=1.25 Hz), 6.88 (1 H, d, J=1.51 Hz), 5.18 (1 H, s), 4.40−4.58 (2 H, m), 3.60 (3 H, s);
分析LCMS:カラム: Mac−mod Halo C18, 4.6x50 mm, 2.7−μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水,0.05%TFA含有;移動相B:90:10 アセトニトリル:水,0.05%TFA含有;温度:45℃;グラジエント:0−100%B,4分間,流速=4mL/分、生成物保持時間=2.0分.
N−((R)−1−シアノエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
[M+H]+ = 484.0;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.93 (1 H, d, J=7.70 Hz), 8.13−8.24 (2 H, m), 7.50−7.80 (7 H, m), 5.17 (1 H, s), 4.86−4.91 (1 H, m), 1.56 (3 H, d, J=7.04 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 9.9 分 (方法A).
N−((S)−1−シアノエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
[M+H]+ = 484.2;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.13−8.25 (2 H, m), 7.54−7.77 (7 H, m), 5.19 (1 H, s), 4.87 (1 H, q), 1.54 (3 H, d, J=7.04 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 11.1 分 (方法A).
N−(1−シアノシクロプロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 496.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.12−8.28 (2 H, m), 7.52−7.79 (7 H, m), 5.16 (1 H, s), 1.42−1.61 (2 H, m), 1.12−1.34 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 9.9 分 (方法A).
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 505.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.12−8.27 (2 H, m), 7.92−8.01 (1 H, m), 7.50−7.81 (7 H, m), 5.16 (1 H, s), 3.95 (1 H, dt, J=8.53, 5.42 Hz), 3.55−3.79 (4 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 (方法A).
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 498.0 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.13−8.19 (2 H, m), 7.49−7.70 (7 H, m), 5.13 (1 H, s), 1.71 (3 H, s), 1.67 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 2.9 分 (方法 E).
N−((S)−1−シアノ−2−メチルプロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 512.1 [M+H]+;1H NMR (500 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.16 (2 H, d, J=8.32 Hz), 7.48−7.72 (7 H, m), 5.19 (1 H, s), 4.63 (1 H, d, J=7.49 Hz), 2.01−2.15 (1 H, m, J=13.80, 6.83, 6.83, 6.66 Hz), 1.07 (3 H, d, J=6.66 Hz), 0.95 (3 H, d, J=6.94 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 3.0 分 (方法 E).
N−((R)−1−シアノ−2−メチルプロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 512.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.90 (1 H, d, J=8.58 Hz), 8.13−8.26 (2 H, m), 7.50−7.81 (7 H, m), 5.21 (1 H, s), 4.54−4.69 (1 H, m), 2.05−2.25 (1 H, m), 1.09 (3 H, d, J=6.82 Hz), 0.98 (3 H, d, J=6.60 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 10.5 分 (方法A).
N−((S)−1−シアノエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 484.0 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.12−8.26 (2 H, m), 7.50−7.78 (7 H, m), 5.17 (1 H, s), 4.85−4.94 (1 H, m), 1.56 (3 H, d, J=7.26 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 9.9 分 (方法A).
2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 489.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.16 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.54−7.74 (7 H, m), 5.15 (1 H, s), 3.80−3.92 (1 H, m), 3.12−3.42 (2 H, m), 1.13 (3 H, d, J=4.83 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 8.6 分 (方法A).
N−((R,S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 505.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.50−7.81 (7 H, m), 5.15 (1 H, s), 3.65−3.79 (1 H, m), 3.41−3.52 (2 H, m), 3.23−3.39 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 7.9 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 489.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 8.12−8.30 (2 H, m), 7.47−7.74 (7 H, m), 7.06 (1 H, br. s.), 5.22 (1 H, d, J=4.83 Hz), 4.38 (1 H, t, J=5.71 Hz), 3.56−3.75 (2 H, m), 3.31−3.52 (2 H, m), 1.91−2.08 (1 H, m), 1.63−1.81 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 489.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 8.20 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.50−7.71 (7 H, m), 6.82−6.90 (1 H, m), 5.20 (1 H, s), 3.41−3.62 (4 H, m), 3.34 (3 H, s) HPLC ピーク保持時間 = 9.1 分 (方法A).
(R/S)−tert−ブチル 2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)エチルカルバメート
LCMS = 474.1 [M+H − C5H9O2]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.51−7.74 (7 H, m), 5.12 (1 H, s), 3.35 (2 H, br. s.), 3.17−3.22 (2 H, m), 1.43 (9 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 9.8 分 (方法A).
(R/S)−N−(2−アミノエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA
LCMS = 474.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.62 (1 H, t, J=5.93 Hz), 8.19 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.55−7.76 (7 H, m), 5.20 (1 H, s), 3.39−3.64 (2 H, m), 3.07 (2 H, t, J=6.15 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 6.3 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 474.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.46 (1 H, s), 8.12 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.50−7.73 (7 H, m), 5.13 (1 H, s), 3.58−3.69 (2 H, m), 3.35−3.40 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 6.8 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 488.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.42−8.50 (1 H, m), 8.12 (2 H, dd, J=8.57, 3.30 Hz), 7.51−7.73 (7 H, m), 5.11 (1 H, s), 3.58 (2 H, t, J=6.15 Hz), 3.35 (2 H, t, J=6.81 Hz), 1.74 (2 H, quin, J=6.59 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 6.8 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 502.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.48 (1 H, s), 8.13 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.52−7.76 (7 H, m), 5.16 (1 H, s), 3.25 (2 H, s), 1.17 (3 H, s), 1.14 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 7.3 分 (方法A).
(R/S)−tert−ブチル 2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)アセテート
LCMS = 488.1 [M+H - C4H9]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.46 (1 H, s), 8.12 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.50−7.75 (7 H, m), 5.17 (1 H, s), 3.90 (2 H, s), 1.44 (9 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 9.1 分 (方法A).
2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 488.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.46 (1 H, s), 8.12 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.52−7.72 (7 H, m), 5.14 (1 H, s), 3.78−3.94 (1 H, m), 3.13−3.34 (2 H, m), 1.13 (3 H, d, J=7.47 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 7.0 分 (方法A).
(R/S)−2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)酢酸
LCMS = 488.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.47 (1 H, s), 8.13 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.53−7.75 (7 H, m), 5.17 (1 H, s), 3.99 (2 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 7.1 分 (方法A).
(R/S)−N−(2−アセトアミドエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 516.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.18 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.54−7.73 (7 H, m), 5.12 (1 H, s), 3.34−3.39 (2 H, m), 3.24−3.29 (2 H, m), 1.89 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 7.4 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−メチル−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 444.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.46 (1 H, s), 8.07−8.15 (2 H, m), 7.51−7.71 (7 H, m), 5.11 (1 H, s), 3.35 (1 H, s), 2.79 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 7.4 分 (方法A).
(R/S)−N−エチル−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 458.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.46 (1 H, s), 8.11 (2 H, d, J=8.58 Hz), 7.51−7.72 (7 H, m), 5.09 (1 H, s), 3.24−3.30 (2 H, m), 1.14 (3 H, t, J=7.15 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 7.9 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 475.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.25 (1 H, t, J=5.94 Hz), 8.09−8.19 (2 H, m), 7.58−7.84 (7 H, m), 5.14 (1 H, s), 3.60−3.67 (2 H, m), 3.34−3.44 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 8.2 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 489.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.09−8.20 (2 H, m), 7.55−7.86 (7 H, m), 5.15 (1 H, s), 3.80−3.94 (1 H, m, J=9.11, 6.67, 6.67, 4.62 Hz), 3.09−3.37 (2 H, m), 1.14 (3 H, dd, J=6.27, 1.21 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 503.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.11−8.20 (2 H, m), 7.54−7.85 (7 H, m), 5.17 (1 H, s), 3.25 (2 H, s), 1.17 (3 H, s), 1.15 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 8.7 分 (方法A).
(R/S)−N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA
LCMS = 539.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.90 (1 H, s), 8.13−8.19 (2 H, m), 7.52−7.83 (9 H, m), 5.16 (1 H, s), 4.23 (2 H, td, J=6.88, 3.41 Hz), 3.26−3.31 (2 H, m), 2.12 (2 H, dq, J=6.82, 6.68 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 7.8 分 (方法A).
(R/S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 488.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.16 (2 H, d, J=7.48 Hz), 7.58−7.87 (7 H, m), 5.20 (1 H, s), 3.81−4.13 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 8.0 分 (方法A).
(R/S)−N−エチル−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 459.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.14 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.48−7.85 (7 H, m), 5.10 (1 H, s), 3.28 (2 H, dd, J=7.15, 0.99 Hz), 1.14 (3 H, t, J=7.26 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 9.2 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アセトアミド−TFA
LCMS = 522.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.72 (2 H, br. s.), 8.47 (1 H, d, J=8.14 Hz), 8.15 (2 H, d, J=8.58 Hz), 7.99 (1 H, dd, J=7.92, 5.94 Hz), 7.57−7.88 (7 H, m), 5.22 (1 H, s), 4.62 (2 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 7.7 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 502.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.55 (1 H, br. s.), 8.17 (2 H, d, J=8.14 Hz), 7.59−7.85 (7 H, m), 5.20 (1 H, s), 3.78−4.01 (2 H, m), 2.75 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 8.2 分 (方法A).
(R/S)−N−(2−(エチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 516.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.59−7.84 (7 H, m), 5.20 (1 H, s), 3.79−3.99 (2 H, m), 3.15−3.27 (2 H, m), 1.11 (3 H, t, J=7.26 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 8.6 分 (方法A).
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 475.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.15 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.52−7.73 (7 H, m), 5.14 (1 H, s), 3.64 (2 H, t), 3.38 (2 H, td, J=5.67, 3.63 Hz), 2.15 (1 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 (方法A).
2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 502.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.10−8.25 (2 H, m), 7.53−7.82 (7 H, m), 5.20 (1 H, s), 3.77−4.01 (2 H, m), 2.75 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 (方法A).
(R/S)−N−((2−アミノチアゾール−4−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA
LCMS = 543.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.18 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.53−7.78 (7 H, m), 6.54 (1 H, s), 5.21 (1 H, s), 4.32 (2 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 8.1 分 (方法A).
3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N,N−ジメチルプロパンアミド
LCMS = 530.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.69 (4 H, d, J=8.14 Hz), 7.49−7.65 (3 H, m), 5.11 (1 H, s), 3.51 (2 H, t, J=6.49 Hz), 2.98 (3 H, s), 2.92 (3 H, s), 2.60 (2 H, t, J=6.60 Hz). HPLC ピーク保持時間 = 9.6 分 (分析方法D).
(R/S)−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルプロパンアミド
LCMS = 516.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.53−7.77 (7 H, m), 5.11 (1 H, s), 3.50 (2 H, td, J=6.71, 2.64 Hz), 2.69 (3 H, s), 2.40 (2 H, t, J=6.71 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 (方法A).
(R/S)−N−エチル−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパンアミド
LCMS = 530.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.10−8.23 (2 H, m), 7.52−7.74 (7 H, m), 5.11 (1 H, s), 3.43−3.57 (2 H, m), 3.17 (2 H, q, J=7.41 Hz), 2.40 (2 H, t, J=6.71 Hz), 1.09 (3 H, t, J=7.26 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 8.6 分 (方法A).
(R/S)−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N,N−ジメチルプロパンアミド
LCMS = 530.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.14−8.19 (2 H, m), 7.55−7.71 (7 H, m), 5.11 (1 H, s), 3.51 (2 H, t, J=6.60 Hz), 2.98 (3 H, s), 2.92 (3 H, s), 2.60 (2 H, t, J=6.49 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 8.8 分 (方法A).
(R/S)−N−tert−ブチル−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパンアミド
LCMS = 558.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.16 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.53−7.74 (7 H, m), 5.11 (1 H, s), 3.41−3.53 (2 H, m), 2.27−2.41 (2 H, m), 1.30 (9 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 9.4 分 (方法A).
(R/S)−N−シクロプロピル−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパンアミド
LCMS = 542.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.54−7.75 (7 H, m), 5.10 (1 H, s), 3.45−3.55 (2 H, m), 2.56−2.68 (1 H, m), 2.37 (2 H, t, J=6.49 Hz), 0.63−0.76 (2 H, m), 0.35−0.49 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 8.7 分 (方法A).
(R/S)−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)プロパンアミド
LCMS = 574.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.50−7.79 (7 H, m), 5.11 (1 H, s), 3.48−3.58 (2 H, m), 3.14−3.22 (2 H, m), 2.48 (2 H, t, J=6.71 Hz), 1.16 (3 H, s), 1.16 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 8.2 分 (方法A).
(R/S)−N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパンアミド,TFA
LCMS = 582.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.15 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.54−7.74 (7 H, m), 7.41 (2 H, s), 5.13 (1 H, s), 4.59 (2 H, s), 3.46−3.69 (2 H, m), 2.44−2.58 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 7.7 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(チオフェン−3−イルメチル)アセトアミド
LCMS = 527.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.16 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.52−7.76 (7 H, m), 7.26 (1 H, dd, J=5.02, 1.25 Hz), 6.85−7.01 (2 H, m), 5.16 (1 H, s), 4.60 (2 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 3.0 分 (方法 E).
(R/S)−N−((4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 552.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.14 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.50−7.70 (7 H, m), 5.15 (1 H, s), 4.25 (2 H, d, J=4.02 Hz), 2.40 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 2.4 分 (方法 E).
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アセトアミド
LCMS = 553.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.14 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.50−7.69 (8 H, m), 5.10 (1 H, s), 4.19 (2 H, d, J=5.27 Hz), 3.65 (3 H, s), 2.17 (3 H, s), 2.12 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 2.6 分 (方法E).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 543.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.11−8.23 (2 H, m), 7.54−7.73 (7 H, m), 5.11 (1 H, s), 3.32−3.49 (6 H, m), 3.21−3.29 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 2.4 分 (方法E).
(R/S)−N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 560.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.15−8.20 (2 H, m), 7.55−7.75 (9 H, m), 7.27−7.46 (2 H, m), 6.92−7.08 (2 H, m), 6.29 (1 H, s), 5.20 (1 H, s), 4.48−4.64 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 10.7 分 (方法A).
(R/S)−N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 513.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.11−8.24 (2 H, m), 7.53−7.75 (7 H, m), 5.22 (1 H, s), 4.67−4.81 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 8.8 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)アセトアミド,TFA
LCMS = 614.3 [M+H]+.
(R/S)−tert−ブチル 2−((2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(28mg、0.046mmol)をTFA(1mL、12.98mmol)に加え、30分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)アセトアミド,TFA(24mg、0.037mmol、収率80%)を得た。
LCMS = 514.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.18 (2 H, d, J=7.92 Hz), 7.54−7.79 (7 H, m), 5.21 (1 H, s), 3.66−3.81 (1 H, m), 3.48−3.62 (2 H, m), 3.16−3.30 (2 H, m), 1.91−2.18 (3 H, m), 1.70−1.82 (1 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 (条件A).
(R/S)−N−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA
LCMS = 525.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.65 (1 H, s), 8.17 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.54−7.75 (7 H, m), 7.16 (1 H, s), 5.09 (1 H, s), 3.57−3.69 (1 H, m), 3.47−3.57 (1 H, m), 2.92 (2 H, t, J=6.71 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 2.2 分 (方法E).
(R/S)−N−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 561.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.19 (2 H, d, J=8.58 Hz), 7.51−7.79 (10 H, m), 7.34 (2 H, dd, J=6.05, 3.19 Hz), 5.27 (1 H, s), 4.76−4.94 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 2.6 分 (方法E).
(R/S)−N−(3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 578.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.14−8.24 (2 H, m), 7.51−7.74 (7 H, m), 5.11 (1 H, s), 4.49 (2 H, td, J=11.77, 7.04 Hz), 4.29 (2 H, t, J=12.21 Hz), 3.45−3.58 (2 H, m), 2.38−2.52 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 9.4 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(3−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 572.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.16−8.20 (2 H, m), 7.54−7.74 (7 H, m), 5.11 (1 H, s), 3.96−4.04 (2 H, m), 3.81−3.87 (2 H, m), 3.47−3.52 (2 H, m), 2.36−2.43 (2 H, m), 1.44 (3 H, d, J=6.60 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 558.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.19 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.52−7.78 (7 H, m), 5.11 (1 H, s), 4.40−4.57 (1 H, m), 4.10−4.38 (2 H, m), 3.89 (1 H, ddd, J=9.52, 4.24, 1.21 Hz), 3.68−3.80 (1 H, m), 3.49 (2 H, t, J=6.27 Hz), 2.27−2.46 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 8.1 分 (方法A).
N−((4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 552.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.13−8.25 (2 H, m), 7.91 (1 H, s), 7.53−7.75 (7 H, m), 5.21 (1 H, s), 4.20−4.39 (2 H, m), 2.51 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(2−(チアゾール−4−イル)エチル)アセトアミド
LCMS = 542.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.82 (1 H, d, J=2.01 Hz), 8.13 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.49−7.72 (8 H, m), 7.08 (1 H, d, J=2.01 Hz), 5.08 (1 H, s), 3.53−3.69 (2 H, m), 3.03 (2 H, t, J=6.78 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 2.6 分 (方法E).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 572.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.19 (2 H, dd, J=8.41, 1.88 Hz), 7.54−7.77 (7 H, m), 5.11 (1 H, d, J=2.01 Hz), 4.06−4.31 (3 H, m), 3.84−3.98 (1 H, m), 3.69−3.83 (1 H, m), 3.43−3.56 (2 H, m), 3.26 (3 H, d, J=2.76 Hz), 2.29−2.44 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 2.4 分 (方法E).
(R/S)−メチル 1−(3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボキシレート
LCMS = 600.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.14−8.26 (2 H, m), 7.54−7.77 (7 H, m), 5.12 (1 H, s), 4.00−4.34 (4 H, m), 3.73 (3 H, d, J=5.27 Hz), 3.39−3.56 (3 H, m), 2.36 (2 H, q, J=6.44 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 2.5 分 (方法E).
(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)アセトアミド
LCMS = 528.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.13−8.22 (2 H, m), 7.46−7.78 (9 H, m), 5.22 (1 H, s), 4.67−4.82 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 9.5 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(オキサゾール−2−イルメチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 512.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.16 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.50−7.83 (9 H, m), 7.09 (1 H, s), 5.20 (1 H, s), 4.45−4.67 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 2.6 分 (方法E).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 526.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.11−8.25 (2 H, m), 7.50−7.73 (8 H, m), 5.94 (1 H, s), 5.17 (1 H, s), 4.43 (2 H, d, J=2.51 Hz), 2.36 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 2.7 分 (方法E).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−((5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 526.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.15 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.49−7.76 (8 H, m), 5.18 (1 H, s), 4.35−4.61 (2 H, m), 4.26 (1 H, s), 2.41 (3 H, br. s.);HPLC ピーク保持時間 = 2.3 分 (方法E).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−((4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 525.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.15 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.48−7.72 (8 H, m), 6.64 (1 H, d, J=1.00 Hz), 5.17 (1 H, s), 4.28−4.53 (2 H, m), 2.18 (3 H, d, J=1.00 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 2.5 分 (方法E).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−((3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 557.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.16 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.50−7.76 (8 H, m), 5.21 (1 H, s), 4.69 (2 H, d, J=7.53 Hz), 4.54 (2 H, s), 3.43 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 2.7 分 (方法E).
2−シアノ−2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルアセトアミド
LCMS = 527.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.12−8.28 (2 H, m), 7.48−7.78 (7 H, m), 5.40−5.58 (1 H, m), 5.27 (1 H, s), 2.80 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 9.4 分 (方法A).
N−(1−シアノ−2−フェニルエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 546.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.05−8.17 (2 H, m), 7.18−7.72 (12 H, m), 5.08−5.15 (1 H, m), 5.02 (1 H, t, J=7.70 Hz), 3.11−3.27 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 11.0 分 (方法A).
N−(シアノ(フェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 546.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, dd, J=8.36, 6.38 Hz), 7.32−7.77 (12 H, m), 6.18 (1 H, d, J=7.04 Hz), 5.24 (1 H, d, J=8.14 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 10.9 分 (方法A).
N−(2−アミノ−1−シアノ−2−オキソエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 513.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.12−8.28 (2 H, m), 7.50−7.80 (7 H, m), 5.40−5.63 (1 H, m), 5.27 (1 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 9.2 分 (方法A).
2−ヒドロキシ−N−(1−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 540.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.90 (1 H, s), 8.16 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.52−7.77 (7 H, m), 5.36 (1 H, q), 5.21 (1 H, s), 3.62 (3 H, s), 1.69 (3 H, d, J=7.04 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 (方法A).
(R/S)−N−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA
LCMS = 539.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.11−8.23 (2 H, m), 7.52−7.76 (7 H, m), 6.06 (1 H, s), 5.18 (1 H, s), 4.44 (2 H, s), 3.77 (3 H, s), 2.21 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 9.0 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−((5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA
LCMS = 587.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.12−8.27 (2 H, m), 7.40−7.84 (13 H, m), 5.27 (1 H, s), 4.73 (2 H, q, J=16.29 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 9.2 分 (方法A).
N−((S)−1−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA
LCMS = 525.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.10−8.27 (2 H, m), 7.42−7.77 (11 H, m), 5.26−5.33 (1 H, m), 5.23 (1 H, s), 1.68 (3 H, d, J=7.26 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 (方法A).
2−ヒドロキシ−N−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 526.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.11−8.23 (2 H, m), 7.50−7.82 (7 H, m), 5.98 (1 H, s), 5.18 (1 H, s), 4.43 (2 H, s), 2.36 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 10.0 分 (方法A).
2−ヒドロキシ−N−((4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA
LCMS = 525.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.16 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.43−7.78 (8 H, m), 6.64 (1 H, s), 5.19 (1 H, s), 4.29−4.56 (2 H, m), 2.17 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 8.5 分 (方法A).
2−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA
LCMS = 525.3 [M+H]+ = 525.3;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.08−8.21 (2 H, m), 7.44−7.75 (8 H, m), 7.00 (1 H, d, J=1.32 Hz), 6.88 (1 H, d, J=1.32 Hz), 5.18 (1 H, s), 4.37−4.60 (2 H, m), 3.60 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 8.5 分 (方法A).
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(2−(ピラジン−2−イル)エチル)アセトアミド,TFA
LCMS = 537.4 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.05−8.58 (5 H, m), 7.49−7.78 (7 H, m), 5.06 (1 H, s), 3.67 (2 H, dt, J=13.59, 6.74 Hz), 3.05 (2 H, t, J=6.71 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 9.1 分 (方法A).
(R/S)−N−シクロブチル−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 485.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.12−8.23 (2 H, m), 7.53−7.73 (7 H, m), 5.09 (1 H, s), 4.15−4.42 (1 H, m), 2.28 (2 H, dddd, J=10.07, 4.90, 4.62, 2.86 Hz), 1.98−2.13 (2 H, m), 1.70−1.79 (2 H, m);HPLC ピーク保持時間 = 10.4 分 (方法A).
2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 537.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.58 Hz), 7.54−7.74 (7 H, m), 5.14 (1 H, s), 3.73 (2 H, t, J=6.60 Hz), 3.35 (2 H, t, J=6.60 Hz), 2.97 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 9.3 分 (方法A).
2−ヒドロキシ−N−((5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド
LCMS = 526.4 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.51−7.76 (7 H, m), 5.21 (1 H, s), 4.46−4.66 (2 H, m), 2.52 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 (方法A).
エチル 5−((2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート
LCMS = 584.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.08−8.22 (2 H, m), 7.50−7.78 (7 H, m), 5.22 (1 H, s), 4.48−4.72 (2 H, m), 4.42 (2 H, q, J=7.04 Hz), 1.39 (3 H, t, J=7.04 Hz);HPLC ピーク保持時間 = 10.0 分 (方法A).
アミン(90μmol、2当量)を別々の16x100のウィトンチューブに量り採った。次に、(R/S)−エチル 2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセテート(Int−VIII、361mg、1回の反応あたり45μmol、1当量)をDMF(3mL)に溶解したストック溶液を調製し、別途、HATU(730mg、1回の反応あたり90μmol、2当量)をDMF(3.8mL)に溶解した。アミンを含む各ウィトンチューブに(R/S)−エチル 2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセテート(Int−VIII)溶液(161μL)、次いでHATU溶液(180μL)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(31μL、180μmol、4当量)を加えた。該反応混合物をINNOVA(登録商標)プラットフォームシェーカー上において400rpmで終夜撹拌した。16時間後、該反応混合物をDMFの溶液としてprep LCMSに移した。試料をWaters Xbridge 19x100 mm C18 カラム(0%Bから100%B、20分間のグラジエント、溶媒A=10mM NH4OAc含有 5:95 MeOH:H2O、溶媒B=10mM NH4OAc含有 95:5 MeOH:H2O)で精製した。目的生成物を含むフラクションを合わせ、Genevacで45℃において16時間乾燥し、実施例120−134をラセミ混合物として得た(表1を参照)。
アミン(150μmol、当量)を別々の16x100ウィトンチューブに量り採った。次に、(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)酢酸(Int−VII、494.5mg、1回の反応あたり50μmol、1当量)をDMF(3mL)に溶解してストック溶液を調製し、別途、HATU(541mg、1回の反応あたり100μmol、2当量)をDMF(3.8mL)に溶解した。アミンを含む各ウィトンチューブに(R/S)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)酢酸(Int−VII)溶液(130μL)、次いで、HATU溶液(165μL)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(35μL、200μmol、4当量)を加えた。該反応混合物をINNOVA(登録商標)プラットフォームシェーカー上において室温、400rpmで終夜撹拌した。16時間後、該反応物をDMFの溶液としてprep LCMSに移した。試料をWaters Xbridge 19x100 mm C18 カラム(0%Bから100%B、20分間のグラジエント、溶媒A=10mM NH4OAc含有5:95 MeOH:H2O、溶媒B=10mM NH4OAc含有95:5 MeOH:H2O)で精製した。目的生成物を含むフラクションを合わせ、Genevacで45℃において16時間乾燥し、実施例135−158をラセミ混合物として得た(表2を参照)。
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパンアミド
LCMS = 489.0 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.10−8.21 (2 H, m), 7.53−7.92 (7 H, m), 3.60 (2 H, td, J=5.61, 3.74 Hz), 3.33−3.43 (2 H, m), 1.80 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 9.0 分 (方法A).
(R/S)−N−(シアノメチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパンアミド
LCMS = 484.0 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.81 (1 H, t, J=5.83 Hz), 8.11−8.23 (2 H, m), 7.51−7.92 (7 H, m), 4.04−4.23 (2 H, m), 1.81 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 10.0 分 (方法A).
(R/S)−2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパンアミド
LCMS = 551.0 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.11−8.27 (2 H, m), 7.49−7.81 (7 H, m), 5.16 (1 H, s), 3.22 (2 H, t, J=6.38 Hz), 3.04 (2 H, t, J=7.26 Hz), 2.82 (3 H, s), 1.46 (3 H, s);HPLC ピーク保持時間 = 9.5 分 (方法A).
S1P 1 結合アッセイ
ヒトS1P1を発現するCHO細胞から膜画分を調製した。細胞を20mM HEPES、pH7.5、50mM NaCl、2mM EDTAおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)を含むバッファー中で解離し、氷上においてPolytronホモジナイザーを用いて破砕した。ホモジネートを20,000rpm(48,000G)で遠心し、上清を破棄した。沈殿した膜画分を50mM HEPES、pH7.5、100mM NaCl、1mM MgCl2、2mM EDTAを含むバッファーで再懸濁し、タンパク濃度測定後、−80℃で保存した。
膜画分(2μg/ウェル)および最終濃度0.03nMの33P−S1Pリガンド(1mCi/ml、American Radiolabeled Chemicals)を化合物プレートに加えた。室温で45分間結合させ、GF/Bフィルター上に膜画分を回収することにより終了させ、放射活性をTOPCOUNT(登録商標)で測定した。広範囲の濃度における試験化合物の競合データを放射標識リガンドの特異的結合の阻害パーセントとしてプロットした。IC50は特異的結合の50%の阻害に必要な競合リガンドの濃度として定義した。
表Aは、上記のS1P1結合アッセイで測定した本発明の実施例のS1P1結合におけるIC50値を示す。表Aにおける結果は二桁に四捨五入される。
化合物を384 FALCON(登録商標)v底プレートに加えた(0.5μl/ウェル、3倍希釈)。MULTIDROP(登録商標)を用いてS1P1/CHO細胞またはEDG3−Ga15−bla HEK293T細胞の膜画分を化合物プレートに加えた(40μl/ウェル、最終タンパク濃度3μg/ウェル)。[35S]GTP(1250 Ci/mmol、Perkin Elmer)をアッセイバッファー(20mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、150mM NaCl、1mM EGTA、1mM DTT、10μM GDP、0.1%脂肪酸不含BSA、および10μg/mlサポニン)で0.4nMに希釈した。40μlの[35S]GTP溶液を化合物プレートに加え、最終濃度0.2nMとした。該反応物を室温で45分間維持した。インキュベート終了時、化合物プレート内の全ての混合物をGPCRロボットシステムで384ウェルのFBフィルターに移した。改造したマニホールドEmblaプレートウォッシャーを用いて該フィルタープレートを水で4回洗浄し、60℃で45分乾燥した。Packard TOPCOUNT(登録商標)で測定するために30μlのMicroScint 20シンチレーション液を各ウェルに加えた。EC50を各試験化合物につき50%のYmax(最大応答)の達成に必要なアゴニスト濃度として定義した。
Lewisラットに試験化合物(ベヒクルによる溶液または懸濁液として)またはベヒクル単独(ポリエチレングリコール300、「PEG300」)を経口投与した。4時間の時点において後眼窩静脈叢からの採血を行った。血中リンパ球数はADVIA(登録商標)120 Hematology Analyzer(Siemens Healthcare Diagnostics)でカウントした。結果は、4時間の測定におけるベヒクル投与群と比較しての血中リンパ球の減少のパーセンテージとして評価した。結果を各投与群(n=3−4)の全ての動物の平均として示す。
Claims (12)
- 式(I):
Qは、
R1は:
(i)C3−6アルキル;
(ii)ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキル、および/またはC1−2フルオロアルコキシから独立して選択される0から3個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル;
(iii)ハロ、−CN、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキル、および/またはC1−2フルオロアルコキシから独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニル;または
(iv)ハロ、−CN、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキル、および/またはC1−2フルオロアルコキシから独立して選択される0から3個の置換基で置換されたピリジニルであり;
R2は、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキル、および/またはC1−2フルオロアルコキシから独立して選択される0から3個の置換基で置換されたC1−6アルキル、C1−3フルオロアルキル、C3−7シクロアルキル、またはフェニルであり;
nは、0、1、または2であり;
各R3は、独立して、C1−3アルキル、F、Cl、C1−3フルオロアルキル、C1−3クロロアルキル、−CN、C1−3アルコキシ、および/またはC1−3フルオロアルコキシであり;
R4は、Hまたは−CH3であり;
R5は、Hまたは−CH3であり;
Gは:
(i)H、C1−6アルキル、またはC3−6シクロアルキル;
(ii)−NH2、C1−6アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)O(C1−6アルキル)、または−S(O)2C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル;
(iii)−OH、−CN、および/またはシクロプロピルから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−6アルキル;
(iv)−(CH2)0−3−Ra(ここで、Raは、−OH、−CN、および/または−CH2OHから独立して選択される0から2個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキルである);
(v)−(CH2)0−3−Rb(ここで、Rbは、−OH、C1−3ヒドロキシアルキル、および/または−S(O)2NH2から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたフェニルである);
(vi)−(CH2)1−3C(O)NRcRd(ここで、RcはHまたは−CH3であり;Rdは、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、−(CH2)0−2(ヘテロアリール)、または−(CH2)0−2(ヘテロシクリル)である);
(vii)−CH(CN)Re(ここで、Reは、フェニル、ベンジル、−C(O)NH2、または−C(O)NH(C1−3アルキル)である);
(viii)−CHRfC(O)NH(CH3)(ここで、Rfは、C1−6アルキル、−CN、フェニル、ベンジル、または−CH2CH2−フェニルである);
(ix)−(CH2)1−3NHC(O)Rg(ここで、Rgは、C1−6アルキルまたは−O(C1−6アルキル)である);
(x)−CHRh−(CH2)0−3−Ri(ここで、Rhは、Hまたは−CH3であり、Riはヘテロアリールである);
(xi)−(CH2)0−3−Rj(ここで、Rjはヘテロシクリルである);または
(xii)−(CH2)1−3C(O)−Rk(ここで、Rkは、
ここで、各該ヘテロアリール基は、C1−3アルキル、−OH、−NH2、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−CH2CH2−フェニル、ピリジニル、−C(O)OC1−3アルキル、および/または−CH2OCH3から独立して選択される0から3個の置換基で置換され;
ここで、各該ヘテロシクリル基は、C1−3アルキル、−OH、−NH2、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−CH2CH2−フェニル、ピリジニル、−C(O)OC1−3アルキル、=O、および/または−CH2OCH3から独立して選択される0から3個の置換基で置換される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(II):
R2は−CF3であり;
R4は、Hまたは−CH3であり;
R5は、Hまたは−CH3であり;
Gは:
(i)H、C1−3アルキル、またはシクロブチル;
(ii)−NH2、−OCH3、−C(O)OH、−C(O)O(C1−4アルキル)、または−S(O)2CH3で置換されたC1−2アルキル;
(iii)C2−6ヒドロキシアルキルまたはC1−4シアノアルキル;
(iv)−(CH2)0−2−Ra(ここで、Raは、−OH、−CN、および−CH2OHから選択される0または1個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキルである);
(v)−(CH2)0−2−Rb(ここで、Rbは、−OH、C1−2ヒドロキシアルキル、および−S(O)2NH2から選択される0または1個の置換基で置換されたフェニルである);
(vi)−(CH2)1−2C(O)NRcRd(ここで、Rcは、Hまたは−CH3であり:Rdは、H、C1−4アルキル、シクロプロピル、−CH2C(CH3)2(OH)、−CH2(イミダゾリル)、N−メチルアセチジニル、または
(vii)−CH(CN)Re(ここで、Reは、フェニル、ベンジル、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、または−C(O)NH(イソプロピル)である);
(viii)−CHRfC(O)NH(CH3)(ここで、Rfは、−CH3、t−ブチル、−CN、または−CH2CH2−フェニルである);
(ix)−CH2CH2NHC(O)Rg(ここで、Rgは、−CH3または−O(t−ブチル)である);
(x)−CHRh−(CH2)0−2−Ri(ここで、Rhは、Hまたは−CH3であり、Riは、それぞれC1−3アルキル、−NH2、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−CH2CH2−フェニル、ピリジニル、−C(O)OCH2CH3、および/または−CH2OCH3から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、またはベンゾイミダゾリルである);
(xi)−(CH2)0−3−Rj(ここで、Rjは、アセチジニル、ピロリジニル、N−メチルピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジノニル、または
(xii)−CH2CH2C(O)−Rk(ここで、Rkは、
を有する、請求項1に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(IIIa):
Gは:
(i)H、C1−2アルキル、またはシクロブチル;
(ii)−NH2、−OCH3、−C(O)OHまたは−S(O)2CH3で置換されたC1−2アルキル;
(iii)C2−5ヒドロキシアルキルまたはC1−4シアノアルキル;
(iv)−CNで置換されたシクロプロピル;
(v)−(CH2)1−2C(O)NRcRd(ここで、RcはHまたは−CH3であり、Rdは、H、C1−4アルキル、シクロプロピル、−CH2C(CH3)2(OH)、−CH2(イミダゾリル)、N−メチルアセチジニル、または
(vi)−CH(CN)Re(ここで、Reは、フェニル、ベンジル、または−C(O)NH2である);
(vii)−CHRfC(O)NH(CH3)(ここで、Rfは、−CH3、t−ブチル、−CN、または−CH2CH2−フェニルである);
(viii)−CH2CH2NHC(O)Rg(ここで、Rgは、−CH3または−O(t−ブチル)である);
(ix)−CHRh−(CH2)0−2−Ri(ここで、RhはHまたは−CH3であり、Riは、それぞれC1−3アルキル、−NH2、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−CH2CH2−フェニル、ピリジニル、−C(O)OCH2CH3、および/または−CH2OCH3から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、またはベンゾイミダゾリルである);
(x)−(CH2)0−3−Rj(ここで、Rjは、アセチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジノニル、または
(xi)CH2CH2C(O)−Rk(ここで、Rkは
を有する、請求項2に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(Va):
Gは:
(i)C1−3アルキル;
(ii)−C(O)OHまたは−C(O)O(C1−4アルキル)で置換されたメチル;
(iii)C2−6ヒドロキシアルキル;
(iv)−(CH2)0−2−Ra(ここで、Raは、−OHおよび−CH2OHから選択される0または1個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキルである);
(v)−(CH2)0−2−Rb(ここで、Rbは、−OH、C1−2ヒドロキシアルキル、および−S(O)2NH2から選択される0または1個の置換基で置換されたフェニルである);
(vi)−CH2CH2C(O)NH2;
(viii)−CH2−(ピリジニル);または
(vii)−(CH2)2−Rj(ここで、Rjは、ピロリジニルまたはN−メチルピロリジニルである)である]
を有する、請求項2に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 該化合物が、
2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(1);
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(2);
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(3);
3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパン酸(4);
N−(シアノメチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(5);
3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)プロパンアミド(6);
2−ヒドロキシ−N−((3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(7);
2−ヒドロキシ−N−(オキサゾール−5−イルメチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(8);
N−((4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(9);
2−ヒドロキシ−N−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(10);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(11);
N−(2−(エチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(12);
N−エチル−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(13);
N−(シアノメチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(14);
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA (15);
2−ヒドロキシ−N−メチル−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(16);
N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA (17);
2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(18);
2−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA (19);
2−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA (20);
2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(21);
3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパン酸(22);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)アセトアミド(23);
N−エチル−2−ヒドロキシ−N−メチル−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(24);
(2S)−2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N,3,3−トリメチルブタンアミド(25);
(2S)−2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−メチル−4−フェニルブタンアミド(26);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド(27);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(28);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド(29);
N−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA (30);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(3,3−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−3−イル)アセトアミド(31);
2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルプロパンアミド(32);
2−ヒドロキシ−N−(2−(1−メチルアゼチジン−3−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(33);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)アセトアミド(34);
2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(35);
2−ヒドロキシ−N−(2−オキソ−2−(1,1−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−3−イルアミノ)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(36);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(2−(チアゾール−4−イル)エチル)アセトアミド(37);
2−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(38);
N−((R)−1−シアノエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(39);
N−((S)−1−シアノエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(40);
N−(1−シアノシクロプロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(41);
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(42);
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(43);
N−((S)−1−シアノ−2−メチルプロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(44);
N−((R)−1−シアノ−2−メチルプロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(45);
N−((S)−1−シアノエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(46);
2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(47);
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(48);
2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(49);
2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(50);
tert−ブチル 2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)エチルカルバメート(51);
N−(2−アミノエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA (52);
N−(2−アセトアミドエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(59);
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(71);
2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(72);
N−((2−アミノチアゾール−4−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA (73);
3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N,N−ジメチルプロパンアミド(74);
3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルプロパンアミド(75);
N−エチル−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパンアミド(76);
3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N,N−ジメチルプロパンアミド(77);
N−tert−ブチル−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパンアミド(78);
N−シクロプロピル−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパンアミド(79);
3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)プロパンアミド(80);
N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパンアミド,TFA (81);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(チオフェン−3−イルメチル)アセトアミド(82);
N−((4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(83);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アセトアミド(84);
2−ヒドロキシ−N−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(85);
N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(86);
N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(87);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)アセトアミド,TFA (88);
N−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA (89);
N−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(90);
N−(3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(91);
2−ヒドロキシ−N−(3−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(92);
2−ヒドロキシ−N−(3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(93);
N−((4−アミノ−2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(94);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(2−(チアゾール−4−イル)エチル)アセトアミド(95);
2−ヒドロキシ−N−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(96);
メチル 1−(3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボキシレート(97);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)アセトアミド(98);
2−ヒドロキシ−N−(オキサゾール−2−イルメチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(99);
2−ヒドロキシ−N−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(100);
2−ヒドロキシ−N−((5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(101);
2−ヒドロキシ−N−((4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(102);
2−ヒドロキシ−N−((3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(103);
2−シアノ−2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)−N−メチルアセトアミド(104);
N−(1−シアノ−2−フェニルエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(105);
N−(シアノ(フェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(106);
N−(2−アミノ−1−シアノ−2−オキソエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(107);
2−ヒドロキシ−N−(1−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(108);
N−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド−TFA (109);
2−ヒドロキシ−N−((5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA (110);
N−((S)−1−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA (111);
2−ヒドロキシ−N−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(112);
2−ヒドロキシ−N−((4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA (113);
2−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA (114);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(2−(ピラジン−2−イル)エチル)アセトアミド,TFA (115);
N−シクロブチル−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(116);
2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(117);
2−ヒドロキシ−N−((5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(118);
エチル 5−((2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート(119);
2−ヒドロキシ−N−((3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(120);
N−((1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(121);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−((1−p−トリル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アセトアミド(122);
N−((1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(123);
2−ヒドロキシ−N−((1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(124);
2−ヒドロキシ−N−((4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(125);
2−ヒドロキシ−N−(オキサゾール−5−イルメチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(126);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−((5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−イル)メチル)アセトアミド(127);
2−ヒドロキシ−N−((5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(128);
N−((1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(129);
N−((1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(130);
2−ヒドロキシ−N−((5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(131);
2−ヒドロキシ−N−((1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(132);
2−ヒドロキシ−N−((3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(133);
2−ヒドロキシ−N−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(134);
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパンアミド(159);
N−(シアノメチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパンアミド(160);
および2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−(5−(3−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)プロパンアミド(161)
から選択される、請求項1に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 該化合物が、
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(53);
2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(54);
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(55);
tert−ブチル 2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)アセテート(56);
2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(57);
2−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)酢酸(58);
2−ヒドロキシ−N−メチル−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(60);
N−エチル−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(61);
2−ヒドロキシ−N−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(135);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アセトアミド(136);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)アセトアミド(137);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アセトアミド(138);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アセトアミド(139);
2−ヒドロキシ−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(140);
2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(141);
2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(142);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(4−スルファモイルフェネチル)アセトアミド(143);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(4−スルファモイルベンジル)アセトアミド(144);
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(145);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−プロピルアセトアミド(146);
3−(2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド)プロパンアミド(147);
2−ヒドロキシ−N−(4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(148);
2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(149);
2−ヒドロキシ−N−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(150);
2−ヒドロキシ−N−((1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(151);
2−ヒドロキシ−N−(((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(152);
2−ヒドロキシ−N−((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(153);
2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(154);
2−ヒドロキシ−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(155);
2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシベンジル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(156);
2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシベンジル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(157);
および2−ヒドロキシ−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(4−(5−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(158)
から選択される、請求項1に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 該化合物が、
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(62);
2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(63);
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(64);
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド,TFA (65);
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(66);
N−エチル−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(67);
2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アセトアミド−TFA (68);
2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(69);
およびN−(2−(エチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(5−(5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(70)
から選択される、請求項1に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1−8のいずれか一項に記載される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療のための医薬組成物。
- 請求項1−8のいずれか一項に記載される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む、Gタンパク質共役型受容体S1P 1 の活性が関連する疾患または障害の治療剤。
- 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療剤の製造における、請求項1−8のいずれか一項に記載される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用。
- 別の治療薬を、請求項1−8のいずれか一項に記載される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩と組み合わせて含む、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療剤であって、
該別の治療薬が、コルチコステロイドまたはグルココルチコイド;PDE4阻害剤;サイトカイン抑制性抗炎症剤(CSAID)、p38キナーゼ阻害剤、4−置換イミダゾ[1,2−A]キノキサリン類;細胞表面の分子を標的とする抗体または融合タンパク質、またはそれらのリガンド;ヒトサイトカイン、増殖因子の抗体、融合タンパク質、または可溶性受容体;インテグリン受容体アンタゴニスト;ポリマー系薬剤;スルファサラジン、メサラミン、ヒドロキシクロロキン、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID);抗増殖薬;細胞傷害性薬物;核移行阻害剤;金製剤;並びにペニシラミン、およびラパマイシンまたはそれらの誘導体から選択され、
該別の治療薬が、請求項1−8のいずれか一項に記載される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の投与に先立って、同時に、または後に投与される、
ことを特徴とする治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32731510P | 2010-04-23 | 2010-04-23 | |
US61/327,315 | 2010-04-23 | ||
PCT/US2011/033364 WO2011133734A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-04-21 | 4 - (5 - isoxazolyl or 5 - pyrrazolyl -1,2,4- oxadiazol - 3 - yl) -mandelic acid amides as sphingosin- 1 - phosphate 1 rreceptor agonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013525369A JP2013525369A (ja) | 2013-06-20 |
JP2013525369A5 JP2013525369A5 (ja) | 2014-05-22 |
JP5735634B2 true JP5735634B2 (ja) | 2015-06-17 |
Family
ID=44069927
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013506294A Expired - Fee Related JP5735634B2 (ja) | 2010-04-23 | 2011-04-21 | スフィンゴシン−1−リン酸受容体1アゴニストとしての4−(5−イソオキサゾリルまたは5−ピラゾリル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−マンデル酸アミド化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8835470B2 (ja) |
EP (1) | EP2560969B1 (ja) |
JP (1) | JP5735634B2 (ja) |
CN (1) | CN103119038B (ja) |
ES (1) | ES2548683T3 (ja) |
WO (1) | WO2011133734A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012012477A1 (en) | 2010-07-20 | 2012-01-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 3-phenyl-1,2,4-oxadiazole compounds |
EP2619190B1 (en) | 2010-09-24 | 2015-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists |
CN103298807A (zh) | 2010-11-03 | 2013-09-11 | 百时美施贵宝公司 | 作为用于治疗自身免疫性疾病和血管疾病的s1p1激动剂的杂环化合物 |
TWI613182B (zh) | 2013-02-21 | 2018-02-01 | 必治妥美雅史谷比公司 | 雙環化合物 |
US10233179B2 (en) | 2013-04-22 | 2019-03-19 | Abbvie Inc. | Thiazoles and uses thereof |
EP2878339A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-03 | Siena Biotech S.p.A. | SIP3 antagonists |
AR101591A1 (es) | 2014-08-20 | 2016-12-28 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos bicíclicos sustituidos |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4200750A (en) | 1977-01-07 | 1980-04-29 | Westwood Pharmaceuticals Inc. | 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines |
DE4102024A1 (de) | 1991-01-24 | 1992-07-30 | Thomae Gmbh Dr K | Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US6069143A (en) | 1994-12-20 | 2000-05-30 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
JP4709488B2 (ja) | 2002-01-18 | 2011-06-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Edg受容体作動薬としてのN−(ベンジル)アミノアルキルカルボン酸化合物、ホスフィン酸化合物、ホスホン酸化合物およびテトラゾール類 |
CA2472680A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Selective s1p1/edg1 receptor agonists |
CA2472715A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Edg receptor agonists |
AU2003217764A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Merck & Co., Inc. | Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists |
CA2483164C (en) | 2002-04-23 | 2011-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
EP1549640A4 (en) | 2002-06-17 | 2008-08-06 | Merck & Co Inc | 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) AZETIDINE-3-CARBOXYLATE AND 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) PYRROLIDIN-3-CARBOXYLATE AS EDG RECEPTOR AGONISTS |
ATE496024T1 (de) | 2002-12-20 | 2011-02-15 | Merck Sharp & Dohme | 1-(amino)indane als edg-rezeptoragonisten |
CA2515638A1 (en) | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Shifeng Pan | Novel bicyclic compounds and compositions |
CN1788008A (zh) | 2003-05-15 | 2006-06-14 | 麦克公司 | 作为s1p受体激动剂的3-(2-氨基-1-氮杂环基)-5-芳基-1,2,4-噁二唑 |
MXPA05012460A (es) | 2003-05-19 | 2006-05-25 | Irm Llc | Compuestos y composiciones inmunosupresoras. |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
PE20050158A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-05-12 | Irm Llc | Compuestos inmunosupresores y composiciones |
CN1816544B (zh) | 2003-05-19 | 2011-06-08 | Irm有限责任公司 | 免疫抑制剂化合物和组合物 |
TW200505416A (en) | 2003-08-12 | 2005-02-16 | Mitsubishi Pharma Corp | Bi-aryl compound having immunosuppressive activity |
CA2539438A1 (en) | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Merck And Co., Inc. | 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
EP1697333A4 (en) | 2003-12-17 | 2009-07-08 | Merck & Co Inc | 3,4-DISUSBSTITUTED PROPANOIC CARBOXYLATES AS S1P RECEPTOR AGONISTS (EDG) |
TW200538433A (en) | 2004-02-24 | 2005-12-01 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositiions |
US7659294B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-02-09 | Merck & Co., Inc. | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists |
WO2006100633A1 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | NOVEL THIOPHENE DERIVATIVES AS SPHINGOSINE-l-PHOSPHATE-1 RECEPTOR AGONISTS |
TW200642683A (en) | 2005-04-22 | 2006-12-16 | Sankyo Co | Heterocyclic compound |
JP2008545767A (ja) | 2005-06-08 | 2008-12-18 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびsip受容体リガンドとしてのそれらの使用 |
KR20080024533A (ko) | 2005-06-24 | 2008-03-18 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 신규한 티오펜 유도체 |
CA2619101A1 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
JP2009520688A (ja) | 2005-11-23 | 2009-05-28 | エピックス デラウェア, インコーポレイテッド | S1p受容体調節化合物およびそれらの使用 |
TWI404706B (zh) | 2006-01-11 | 2013-08-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 新穎噻吩衍生物 |
GB0601744D0 (en) | 2006-01-27 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200806611A (en) | 2006-02-09 | 2008-02-01 | Daiichi Seiyaku Co | Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same |
TW200806633A (en) | 2006-03-21 | 2008-02-01 | Epix Pharm Inc | S1P receptor modulating compounds and use thereof |
JP5099005B2 (ja) | 2006-04-03 | 2012-12-12 | アステラス製薬株式会社 | ヘテロ化合物 |
NZ574621A (en) * | 2006-07-07 | 2012-03-30 | Boehringer Ingelheim Int | Phenyl substituted heteroaryl-derivatives and use thereof as anti-tumour agents |
EP2046766A1 (en) | 2006-08-01 | 2009-04-15 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Agonists of the sphingosine- 1- phosphate receptor (slp) |
JP2009269819A (ja) | 2006-08-25 | 2009-11-19 | Asahi Kasei Pharma Kk | アミン化合物 |
WO2008030843A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Allergan, Inc. | Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor agonist and/or antagonist biological activity |
MY149853A (en) | 2006-09-07 | 2013-10-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents |
TWI408139B (zh) | 2006-09-07 | 2013-09-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 新穎噻吩衍生物 |
NZ576059A (en) | 2006-09-08 | 2012-03-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents |
PE20080769A1 (es) | 2006-09-08 | 2008-08-14 | Novartis Ag | Derivados de biaril-sulfonamida |
MX2009002915A (es) | 2006-09-21 | 2009-03-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de fenilo y su uso como inmunomoduladores. |
CN101522646A (zh) | 2006-09-29 | 2009-09-02 | 诺瓦提斯公司 | 具有抗炎和免疫抑制特性的二唑衍生物 |
NZ576893A (en) | 2006-11-21 | 2012-01-12 | Univ Virginia Patent Found | Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity |
MX2009006304A (es) | 2006-12-15 | 2009-06-23 | Abbott Lab | Nuevos compuestos de oxadiazol. |
JO2701B1 (en) | 2006-12-21 | 2013-03-03 | جلاكسو جروب ليميتد | Vehicles |
UY30829A1 (es) | 2006-12-21 | 2008-07-31 | Abbott Lab | Compuestos agonistas y antagonistas del receptor de esfinfosina-1-fosfato |
GB0625648D0 (en) | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2008091967A1 (en) | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
JP2010521450A (ja) | 2007-03-16 | 2010-06-24 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | S1p1/edg1受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体 |
KR20100016617A (ko) * | 2007-05-18 | 2010-02-12 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 과증식성 장애 및 혈관형성 관련 질환의 치료에 유용한 저산소증 유도성 인자 (hif)의 억제제 |
EP2014653A1 (en) * | 2007-06-15 | 2009-01-14 | Bioprojet | Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists |
US20090069288A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-03-12 | Breinlinger Eric C | Novel therapeutic compounds |
WO2009033801A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Syndyphalin alone or in combination with antide as a therapeutic agent |
KR20100083814A (ko) | 2007-10-04 | 2010-07-22 | 메르크 세로노 에스. 에이. | 옥사디아졸 디아릴 화합물 |
AU2008306885B2 (en) | 2007-10-04 | 2013-12-05 | Merck Serono S.A. | Oxadiazole derivatives |
NZ585775A (en) | 2007-11-01 | 2011-12-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel pyrimidine derivatives |
CA2706834A1 (en) * | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Thiophene derivatives as agonists of s1p1/edg1 |
CN102361867A (zh) * | 2009-01-23 | 2012-02-22 | 百时美施贵宝公司 | 在治疗自身免疫疾病和炎性疾病中作为s1p激动剂的取代的噁二唑衍生物 |
AR076984A1 (es) * | 2009-06-08 | 2011-07-20 | Merck Serono Sa | Derivados de pirazol oxadiazol |
US8399451B2 (en) * | 2009-08-07 | 2013-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds |
-
2011
- 2011-04-21 CN CN201180031281.1A patent/CN103119038B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-21 EP EP11717430.0A patent/EP2560969B1/en not_active Not-in-force
- 2011-04-21 US US13/642,755 patent/US8835470B2/en active Active
- 2011-04-21 ES ES11717430.0T patent/ES2548683T3/es active Active
- 2011-04-21 JP JP2013506294A patent/JP5735634B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-21 WO PCT/US2011/033364 patent/WO2011133734A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2560969A1 (en) | 2013-02-27 |
CN103119038B (zh) | 2016-05-04 |
US20130045964A1 (en) | 2013-02-21 |
JP2013525369A (ja) | 2013-06-20 |
US8835470B2 (en) | 2014-09-16 |
CN103119038A (zh) | 2013-05-22 |
ES2548683T3 (es) | 2015-10-20 |
WO2011133734A1 (en) | 2011-10-27 |
EP2560969B1 (en) | 2015-08-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2382212B1 (en) | Substituted oxadiazole derivatives as s1p agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases | |
US8389509B2 (en) | Substituted pyrazole compounds | |
JP5728487B2 (ja) | 三環式ヘテロ環化合物 | |
JP5735634B2 (ja) | スフィンゴシン−1−リン酸受容体1アゴニストとしての4−(5−イソオキサゾリルまたは5−ピラゾリル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−マンデル酸アミド化合物 | |
US8404672B2 (en) | Substituted heterocyclic compounds | |
JP5602230B2 (ja) | スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニスト | |
EP2635573B1 (en) | Heterocyclic compounds as s1p1 agonists for the treatment of autoimmune and vascular diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140404 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140404 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150327 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150407 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150416 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5735634 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |