ES2548683T3 - Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1 - Google Patents

Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1 Download PDF

Info

Publication number
ES2548683T3
ES2548683T3 ES11717430.0T ES11717430T ES2548683T3 ES 2548683 T3 ES2548683 T3 ES 2548683T3 ES 11717430 T ES11717430 T ES 11717430T ES 2548683 T3 ES2548683 T3 ES 2548683T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
trifluoromethyl
oxadiazol
isoxazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11717430.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert J. Cherney
Yanlei Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2548683T3 publication Critical patent/ES2548683T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q es**Fórmula** R1 es: (i) alquilo C3-6; (ii) cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, - CN, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-2; (iii) fenilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-2; o (iv) piridinilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-2; R2 es CF3; n es cero, 1, o 2; cada R3 es independientemente alquilo C1-3, F, Cl, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, -CN, alcoxilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-3; R4 es H o -CH3; R5 es H o -CH3; y G es: (i) H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; (ii) alquilo C1-6 sustituido con -NH2, alcoxilo C1-6, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-6) o -S(O)2 alquilo C1-6; (iii) alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre -OH, -CN y/o ciclopropilo; (iv) -(CH2)0-3-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3-6 sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -CN y/o -CH2OH; (v) -(CH2)0-3-Rb, en el que Rb es fenilo sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, hidroxialquilo C1-3 y/o -S(O)2NH2; (vi) -(CH2)1-3C(O)NRcRd, en el que Rc es H o -CH3; y Rd es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-6, -(CH2)0-2(heteroarilo) o -(CH2)0-2(heterociclilo); (vii) -CH(CN)Re, en el que Re es fenilo, bencilo, -C(O)NH2 o -C(O)NH(alquilo C1-3); (viii) -CHRfC(O)NH(CH3), en el que Rf es alquilo C1-6, -CN, fenilo, bencilo o -CH2CH2-fenilo; (ix) -(CH2)1-3NHC(O)Rg, en el que Rg es alquilo C1-6 u -O(alquilo C1-6); (x) -CHRh-(CH2)0-3-Ri, en el que Rh es H o -CH3 y Ri es heteroarilo; (xi) -(CH2)0-3-Rj, en el que Rj es heterociclilo; o (xii) -(CH2)1-3C(O)-Rk, en el que Rk es**Fórmula** y cada Rx se selecciona independientemente de H, F, -OH, -CH3, -OCH3, y/o - C(O)OCH3; en la que cada uno dichos grupos heteroarilo está sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -OH, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)Oalquilo C1-3 y/o -CH2OCH3; y en la que cada uno de dichos grupos heterociclilo está sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -OH, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)O-alquilo C1-3, >=O y/o -CH2OCH3

Description

Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1 5
Campo de la divulgación
La presente invención se refiere en general a compuestos de mandelamida heterocíclicos útiles como agonistas de S1P1. En el presente documento se proporcionan compuestos heterocíclicos de mandelamida y composiciones que
10 comprenden tales compuestos. La invención se refiere también a tales compuestos y composiciones para su uso en terapia. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención y a tales composiciones para su uso en el tratamiento de estados relacionados con el agonismo de S1P1, tal como enfermedades autoinmunitarias y enfermedad vascular.
15 Antecedentes de las divulgaciones
Se ha demostrado que la esfingosina-1-fosfato (S1P) induce muchos efectos celulares, incluyendo aquellos que dan como resultado agregación plaquetaria, proliferación celular, morfología celular, invasión de células tumorales, quimiotaxis de leucocitos y células endoteliales, angiogénesis de células endoteliales in vitro, y tráfico de linfocitos.
20 Los receptores de SIP son por lo tanto buenas dianas para una amplia variedad de aplicaciones terapéuticas tal como inhibición del crecimiento tumoral, enfermedad vascular, y enfermedades autoinmunitarias. SIP señaliza células en parte a través de un conjunto de receptores acoplados a proteína de G denominados S1P1 o S1P1, S1P2
o S1P2, S1P3 o S1P3, S1P4 o S1P4, y S1P5 o S1P5 (antiguamente denominados EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6, y EDG-8, respectivamente).
25 SIP es importante el todo el cuerpo humano ya que es también un regulador principal de los sistemas vascular e inmunitario. En el sistema vascular, SIP regula la angiogénesis, estabilidad vascular, y permeabilidad. En el sistema inmunitario, SIP es reconocido como un regulador principal del tráfico de células T y B. La interacción de SIP con su receptor de S1P1 es necesaria para la salida de células inmunitarias de los órganos linfoides (tal como el timo y los
30 ganglios linfáticos) hacia los vasos linfáticos. Por lo tanto, se mostró que la modulación de receptores de SIP era crítica para la inmunomodulación, y los moduladores de receptor de SIP son agentes inmunosupresores novedosos.
El receptor de S1P1 se expresa en un número de tejidos. Este es el miembro de la familia predominante expresado en linfocitos y desempeña un papel importante en el tráfico de linfocitos. La regulación por disminución del receptor
35 de S1P1 interrumpe la migración de linfocitos y el retorno a diversos tejidos. Esto da como resultado el secuestro de los linfocitos en órganos linfáticos disminuyendo de ese número el número de linfocitos en circulación que pueden llevar a cabo la migración a los tejidos afectados. Por lo tanto, el desarrollo de un agente receptor de S1P1 que suprime la migración de linfocitos hacia los sitios diana asociados con procesos autoinmunitarios e inflamatorios aberrantes podría ser eficaz en un número de estados patológicos autoinmunitarios e inflamatorios.
40 De entre los cinco receptores de SIP, S1P1 tiene una distribución extendida y es altamente abundante en células endoteliales, en las que trabaja junto con el S1P3 para regular la migración, diferenciación celular, y la función de barrera. La inhibición de la recirculación de linfocitos mediante modulación de receptor de S1P no selectiva produce inmunosupresión clínica que previene el rechazo de trasplante, pero tal modulación da como resultado también
45 bradicardia transitoria. Estudios han mostrado que la actividad de S1P1 está significativamente correlacionada con el agotamiento de linfocitos en circulación. Por el contrario, el agonismo de receptor de S1P3 no se requiere para la eficacia. En cambio, la actividad de S1P3 desempeña un papel significativo en la toxicidad aguda observada de los agonistas de receptor de SIP no selectivos, dando como resultado los efectos cardiovasculares no deseados, tal como bradicardia e hipertensión. (Véase, por ejemplo, Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14 : 3501 (2004); Sanna
50 et al., J. Biol. Chem., 279 : 13839 (2004); Anliker et al., J. Biol. Chem., 279 : 20555 (2004); Mandala et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309 : 758 (2004).)
Un ejemplo de un agonista de S1P1 es FTY720. Se ha mostrado que este compuesto inmunosupresor FTY720 (JPI 1080026-A) reduce los linfocitos en circulación en animales y seres humanos, y tiene una actividad de modulación
55 de enfermedad en modelos animales de rechazo de órganos y trastornos inmunitarios. El uso de FTY720 en seres humanos ha sido eficaz en la reducción de la tasa de rechazo de órganos en el trasplante renal humano y el aumento de las tasas de remisión en esclerosis múltiple recurrente-remitente (véase Brinkman et al., J. Biol. Chem.,
277 : 21453 (2002); Mandala et al., Science, 296 : 346 (2002); Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305 : 45658 (2003); Brinkman et al., Am. J. Transplant., 4 : 1019 (2004); Webb et al., J. Neuroimmunol., 153 : 108 (2004); Morris 60 et al., Eur. J. Immunol., 35 : 3570 (2005); Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108 : 308 (2005); Kahan et al., Transplantation, 76 : 1079 (2003); y Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335 : 1124 (2006)). Después de su descubrimiento, se ha establecido que FTY720 es un profármaco que se fosforila in vivo por esfingosina cinasas para dar un agente más biológicamente activo que tiene actividad agonista en los receptores de S1P1, S1P3, S1P4, y S1P5. Esta actividad sobre la familia de SIP de receptores es en gran parte responsable de los efectos
65 farmacológicos de FTY720 en animales y seres humanos.
Estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con FTY720 da como resultado bradicardia en las primeras 24 horas de tratamiento (Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335 : 1124 (2006)). Comúnmente se cree que la bradicardia observada se debe al agonismo en el receptor de S1P3. Esta conclusión se basa en un número de experimentos animales y basados en células. Estos incluyen el uso de animales S1P3-desactivados que, a diferencia de los
5 ratones de tipo natural, no demuestran bradicardia tras la administración de FTY720 y el uso de compuestos selectivos de S1P1. (Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14 : 3501 (2004); Sanna et al., J. Biol. Chem., 279 : 13839 (2004); y Koyrakh et al., Am. J. Transplant., 5 : 529 (2005)).
Las siguientes solicitudes han descrito compuestos como agonistas de S1P1: documento WO 03/061567
10 (publicación de patente de los Estados Unidos con Nº 2005/0070506), documento WO 03/062248 (patente de los Estados Unidos con Nº 7.351.725), documento WO 03/062252 (patente de los Estados Unidos con Nº 7.479.504), documento WO 03/073986 (patente de los Estados Unidos con Nº 7.309.721), documento WO 03/105771, documento WO 05/058848, documento WO 05/000833, documento WO 05/082089 (publicación de patente de los Estados Unidos con Nº 2007/0203100), documento WO 06/047195, documento WO 06/100633, documento WO
15 06/115188, documento WO 06/131336, documento WO 2007/024922, documento WO 07/109330, documento WO 07/116866, documento WO 08/023783 (publicación de patente de los Estados Unidos con Nº 2008/0200535), documento WO 08/029370, documento WO 08/114157, documento WO 08/074820, documento WO 09/043889, documento WO 09/057079, y patente de los Estados Unidos con Nº 6.069.143. Véase también Hale et al., J. Med. Chem., 47 : 6662 (2004).
20 El documento WO 2009/074950 se refiere a derivados de tiofano, a su preparación y a su uso como compuestos farmacéuticamente activos. Dichos compuestos actúan particularmente como agentes inmunomoduladores.
El documento WO 2010/142628 se refiere a derivados de pirazol-oxadiazol, y a su uso en el tratamiento de 25 esclerosis múltiple y otras enfermedades.
Sigue existiendo una necesidad de compuestos útiles como agonistas de S1P1 y que aún tienen selectividad sobre S1P3.
30 Los solicitantes han encontrados potentes compuestos que tienen actividad como agonistas de S1P1. Además, los solicitantes han encontrado compuestos que tienen actividad como agonistas de S1P1 y son selectivos sobre S1P3. Estos compuestos se proporcionan para que sean útiles como productos farmacéuticos con estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad deseables que son importantes para su farmacopotencialidad.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos heterocíclicos de mandelamida, que son útiles como moduladores de actividad de S1P1, incluyendo estereoisómeros, sales y solvatos de los mismos.
40 La presente invención proporciona también procesos y productos intermedios para preparar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros y sales de los mismos.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de
45 Fórmula (I), o estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona también un compuesto de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado
50 con la actividad de receptor de S1P1 acoplado a proteína G.
La presente invención proporciona también los compuestos de la presente invención o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en terapia.
55 La presente invención proporciona también el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados relacionados con receptor de S1P1, tal como enfermedades autoinmunitarias y vasculares.
Los compuestos de Fórmula (I) y composiciones que comprenden los compuestos son agonistas de S1P1, que son
60 selectivos para la actividad de S1P1 sobre la actividad de S1P3. Los compuestos de Fórmula (I) y las composiciones que comprenden dichos compuestos pueden usarse en el tratamiento, la prevención o la curación de varios estados relacionados con receptor de S1P1 mientras que reducen o minimizan los efectos secundarios debidos a la actividad de S1P3. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles en el tratamiento, la prevención o la ralentización de la progresión de enfermedades o trastornos en varias áreas terapéuticas, tal como
65 enfermedades autoinmunitarias y vasculares.
Descripción detallada
En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I):
o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que: Q es
R1 es:
15 (i) alquilo C3-6;
(ii) cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, y/o fluoroalcoxilo C1-2;
(iii) fenilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, y/o fluoroalcoxilo C1-2; o
20 (iv) piridinilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, y/o fluoroalcoxilo C1-2;
R2 es CF3; n es cero, 1, o 2;
25 cada R3 es independientemente alquilo C1-3, F, Cl, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, -CN, alcoxilo C1-3, y/o fluoroalcoxilo C1-3; R4 es H o-CH3; R5 es H o-CH3; y G es:
(i)
H, alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6;
(ii)
alquilo C1-6 sustituido con -NH2, alcoxilo C1-6, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-6), o -S(O)2 alquilo C1-6;
(iii) alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre -OH, -CN, y/o ciclopropilo;
(iv) -(CH2)0-3-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3-6 sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados 35 independientemente de -OH, -CN, y/o -CH2OH;
(v)
-(CH2)0-3-Rb, en el que Rb es fenilo sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, hidroxialquilo C1-3, y/o -S(O)2NH2;
(vi)
-(CH2)1-3C(O)NRcRd, en el que Rc es H o -CH3; y Rd es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-6,
-
(CH2)0-2(heteroarilo), o -(CH2)0-2(heterociclilo); 40 (vii) -CH(CN)Re, en el que Re es fenilo, bencilo, -C(O)NH2, o -C(O)NH(alquilo C1-3);
(viii) -CHRfC(O)NH(CH3), en el que Rf es alquilo C1-6, -CN, fenilo, bencilo, o -CH2CH2-fenilo;
(ix)
-(CH2)1-3NHC(O)Rg, en el que Rg es alquilo C1-6 u -O(alquilo C1-6);
(x)
-CHRh-(CH2)0-3-Ri, en el que Rh es H o -CH3, y Ri es heteroarilo;
(xi) -(CH2)0-3-Rj, en el que Rj es heterociclilo; o 45 (xii) -(CH2)1-3C(O)-Rk, en el que Rk es
y cada Rx se selecciona independientemente de H, F, -OH, -CH3, -OCH3, y/o -C(O)OCH3;
en la que cada uno dichos grupos heteroarilo está sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -OH, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)O-alquilo C1-3, y/o -CH2OCH3; y en la que cada uno de dichos grupos
heterociclilo está sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -OH, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)O-alquilo C1-3, =O, y/o -CH2OCH3.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (II):
o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que: 10 Qes
R4 es H o-CH3; 15 R5esHo-CH3;y G es:
(i) H, alquilo C1-3, o ciclobutilo;
(ii) alquilo C1-2 sustituido con -NH2, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-4), o -S(O)2CH3; 20 (iii) hidroxialquilo C2-6 o cianoalquilo C1-4;
(iv)
-(CH2)0-2-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3-6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre -OH, -CN, y -CH2OH;
(v)
-(CH2)0-2-Rb, en el que Rb es fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre -OH, hidroxialquilo C1-2, y -S(O)2NH2;
25 (vi) -(CH2)1-2C(O)NRcRd, en el que Rc es H o -CH3; y Rd es H, alquilo C1-4, ciclopropilo, -CH2C(CH3)2(OH), CH2(imidazolilo), N-metilazetidinilo, o
30 (vii) -CH(CN)Re, en el que Re es fenilo, bencilo, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), o -C(O)NH(isopropilo);
(viii) -CHRfC(O)NH(CH3), en el que Rf es -CH3, t-butilo, -CN, o -CH2CH2-fenilo;
(ix)
-CH2CH2NHC(O)Rg, en el que Rg es -CH3 u -O(t-butilo);
(x)
-CHRh-(CH2)0-2-Ri, en el que Rh es H o -CH3, y Ri es pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, o bencimidazolilo,
35 cada uno sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)OCH2CH3, y/o -CH2OCH3;
(xi) -(CH2)0-3-Rj, en el que Rj es azetidinilo, pirrolidinilo, N-metil pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, imidazolidinonilo, o
o
(xii) -CH2CH2C(O)-Rk, en el que Rk es
y cada Rx se selecciona independientemente de H, F, -OH, -CH3, -OCH3, y/o -C(O)OCH3.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (III):
5 o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que: R1, R2, R3, R4, R5, y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R1 es fenilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, y/o fluoroalcoxilo C1-2.
10 Una realización proporciona compuestos de Fórmula (IV):
o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que: R1, R2, R3, R4, R5, y n se definen en el primer aspecto. En esta
15 realización se incluyen compuestos en los que R1 es fenilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, y/o fluoroalcoxilo C1-2.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (V): 20
o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que: R1, R2, R3, R4, R5, y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R1 es fenilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados
25 independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, y/o fluoroalcoxilo C1-2.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (IIIa):
o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que:
G es:
(i)
H, alquilo C1-2, o ciclobutilo;
(ii)
alquilo C1-2 sustituido con -NH2, -OCH3, -C(O)OH, o -S(O)2CH3;
(iii) hidroxialquilo C2-5 o cianoalquilo C1-4;
(iv) ciclopropilo sustituido con -CN;
(v) -(CH2)1-2C(O)NRcRd, en el que Rc es H o -CH3, y Rd es H, alquilo C1-4, ciclopropilo, -CH2C(CH3)2(OH), CH2(imidazolilo), N-metilazetidinilo, o
(vi) -CH(CN)Re, en el que Re es fenilo, bencilo, o -C(O)NH2;
(vii) -CHRfC(O)NH(CH3), en el que Rf es -CH3, t-butilo, -CN, o -CH2CH2-fenilo;
(viii) -CH2CH2NHC(O)Rg, en el que Rg es -CH3 u -O(t-butilo);
(ix) -CHRb-(CH2)0-2Ri, en el que Rh es H o -CH3, y Ri es pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo,
10 oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, o bencimidazolilo, cada uno sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)OCH2CH3, y/o -CH2OCH3;
(x) -(CH2)0-3-Rj, en el que Rj es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, imidazolidinonilo, o
o
(xi) -CH2CH2C(O)-Rk, en el que Rk es
y cada Rx es independientemente H, F, -OH, -CH3, -OCH3, y/o -C(O)OCH3. Una realización proporciona compuestos de Fórmula (IVa):
o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que: 30 Ges:
(i)
etilo;
(ii)
hidroxialquilo C2-4;
(iii) -CH2C(O)NHRd, en el que Rd es -CH3 o -CH2CH3; o 35 (iv) -CH2(CH2)0-2-Ri, en el que Ri es imidazolilo o piridinilo.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (Va):
o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que: G es:
(i)
alquilo C1-3;
(ii)
metilo sustituido con -C(O)OH o -C(O)O(alquilo C1-4);
(iii) hidroxialquilo C2-6;
(iv) -(CH2)0-2-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3-6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre 5 OH y -CH2OH;
(v)
-(CH2)0-2-Rb, en el que Rb es fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre -OH, hidroxialquilo C1-2, y -S(O)2NH2;
(vi)
-CH2CH2C(O)NH2;
(viii) -CH2-(piridinilo); o
(vii) -(CH2)2-Rj, en el que Rj es pirrolidinilo o N-metil pirrolidinilo.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que R1 es alquilo C3-6.
15 Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que R1 es cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, y/o fluoroalcoxilo C1-2.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que R1 es fenilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, y/o fluoroalcoxilo C1-2. Preferiblemente, R1 es fenilo sustituido con cero o 1 sustituyente, en el que dicho sustituyente está seleccionado de entre -CN, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, y -OCF3. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo no sustituido.
25 Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que R1 es piridinilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, y/o fluoroalcoxilo C1-2.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que R1 es fenilo sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -CN, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, y/u -OCF3. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo no sustituido.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que n es cero a 2; y cada R3 es independientemente alquilo C1-2, F, Cl, fluoroalquilo C1-2, -CN, -OH, alcoxilo C1-2, y/o
35 fluoroalcoxilo C1-2. Preferiblemente, n es cero a 2; y cada R3 es independientemente -CH3, F, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, y/o -CF3. Preferiblemente, n es cero o 1. Preferiblemente, cada R3 es independientemente -CH3, F, -CF3, -OCH3, y/u -OCF3. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (I) en la que n es cero. La presente realización incluye también compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo y n es cero.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que R4 es H. La presente realización incluye también compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo n es cero, y R4 es H.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que R5 es H. La presente realización incluye también compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, y R5 es H.
45 Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que R4 es H y R5 es H. La presente realización incluye también compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, R4 es H, y R5 es H.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es H, alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6; y preferiblemente, G es H, alquilo C1-3, o ciclobutilo. La presente realización incluye también compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, y G es H, alquilo C1-3, o ciclobutilo. Así mismo, en esta realización se incluyen compuestos de Fórmula (II) en la que R4 es H y R5 es H.
55 Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es alquilo C1-6 sustituido con -NH2, alcoxilo C1-6, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-6), o -S(O)2 alquilo C1-6; y preferiblemente G es alquilo C1-2 sustituido con -NH2, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-4), o -S(O)2CH3. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, y G es alquilo C1-2 sustituido con -NH2, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-4), o -S(O)CH3. También, en esta realización se incluyen compuestos de Fórmula (II) en la que R4 es H y R5 es H.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre -OH, -CN, y/o ciclopropilo; preferiblemente G es alquilo C1-6 sustituido con uno o más -OH o G es alquilo C1-6 sustituido con uno o más -CN; y
65 más preferiblemente G es hidroxialquilo C2-6 o cianoalquilo C1-4. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, y G es hidroxialquilo C2-6 o cianoalquilo C1-4.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es (CR2)0-3-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3-6 sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -CN, y/o -CH2OH; y preferiblemente, G es -(CH2)0-2-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3-6
5 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre -OH, -CN, y -CH2OH. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, y G es hidroxialquilo C2-6 o cianoalquilo C1-4.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es (CH2)0-3-Rb, en el que Rb es fenilo sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de 10 OH, hidroxialquilo C1-3, y/o -S(O)2NH2; y preferiblemente, G es -(CH2)0-2-Rb, en el que Rb es fenilo sustituido con cero
o un sustituyente seleccionado de entre -OH, hidroxialquilo C1-2, y -S(O)2NH2. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, y G es hidroxialquilo C2-6 o cianoalquilo C1-4.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es
15 (CH2)1-3C(O)NRcRd, en el que Rc es H o -CH3, y Rd es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-6, -(CH2)02(heteroarilo), o -(CH2)0-2(heterociclilo); y preferiblemente, G es -(CH2)1-2C(O)NRcRd, en el que Rc es H o -CH3, y Rd es H, alquilo C1-4, ciclopropilo, -CH2C(CH3)2(OH), -CH2(imidazolilo), N-metilazetidinilo, o
20 La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, y G es hidroxialquilo C2-6 o cianoalquilo C1-4.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es
25 CH(CN)Re, en el que Re es fenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, o -C(O)NH2; y preferiblemente, G es -CH(CN)Re, en el que Re es fenilo, bencilo, o -C(O)NH2. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, y G es hidroxialquilo C2-6 o cianoalquilo C1-4.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es
30 CHRfC(O)NH(CH3), en el que Rf es alquilo C1-6, -CN, fenilo, bencilo, o -CH2CH2-fenilo; y preferiblemente, Rf es -CH3, t-butilo, -CN, o -CH2CH2-fenilo. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, y G es hidroxialquilo C2-6 o cianoalquilo C1-4.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es
35 (CH2)1-3NHC(O)Rg, en el que Rg es alquilo C1-6; y G es -CH2CH2NHC(O)Rg, en el que Rg es -CH3 u -O(t-butilo). La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, y G es hidroxialquilo C2-6 o cianoalquilo C1-4.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es
40 CHRh-(CH2)0-3-Ri, en el que Rh es H o -CH3, y Ri es heteroarilo sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -OH, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, C(O)O-alquilo C1-3, y/o -CH2OCH3. Preferiblemente, G es -CHRh-(CH2)0-2-Ri, en el que Rh es H o -CH3, y Ri es pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, o bencimidazolilo, cada uno sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados
45 independientemente de alquilo C1-3, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)OCH2CH3, y/o -CH2OCH3. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, y G es hidroxialquilo C2-6 o cianoalquilo C1-4.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es
50 (CH2)0-3-Rj, en el que Rj es heterociclilo sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -OH, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)O-alquilo C1-3, =O, y/o -CH-2OCH3. Preferiblemente, G es -(CH2)0-3-Rj, en el que Rj es azetidinilo, pirrolidinilo, N-metil pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, imidazolidinonilo, o
La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, y G es hidroxialquilo C2-6 o cianoalquilo C1-4.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es (CH2)1-3C(O)-Rk, en el que Rk es
y cada Rx es independientemente H, F, -OH, -CH3, -OCH3, y/o -C(O)OCH3; y preferiblemente, G es -CH2CH2C(O)-Rk, en el que Rk es
10 y cada Rx es independientemente H, F, -OH, -CH3, -OCH3, y/o -C(O)OCH3. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, R2 es -CF3, n es cero, y G es hidroxialquilo C2-3 o cianoalquilo C1-4.
15 Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es -CH2CH2OH. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, R4 es H, y R5 es H. Los compuestos de esta realización incluyen, por ejemplo, un compuesto seleccionado de:
y
25 Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es cicloalquilo C3-6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre -CN. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, R4 es H, y R5 es H. Un compuesto de esta realización es:
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G es cianoalquilo C1-4. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (II) en la que R1 es fenilo, n es cero, R4 es 35 H, y R5 es H. Un compuesto de esta realización es:
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (Ia):
5 o sales del mismo, en la que R1, R2, R3, R4, R5, n, Q, y G se definen en el primer aspecto de la invención en lo que antecede en el presente documento. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (Ia) en la que R1 es fenilo, n es cero, R4 es H, y R5 es H.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (Ib): 10
o sales del mismo, en la que R1, R2, R3, R4, R5, n, Q, y G se definen en el primer aspecto de la invención en lo que
antecede en el presente documento. La presente realización incluye compuestos de Fórmula (Ib) en la que R1 es 15 fenilo, n es cero, R4 es H, y R5 es H.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (III) o estereoisómeros o sales de los mismos, en el que dicho compuesto está seleccionado de entre: 2-hidroxi-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (1); N-(2-amino-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4
20 (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (2); 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (3); ácido 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico (4); N-(cianometil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (5); 3-(2-hidroxi-2-(4-5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)propanamida (6); 2-hidroxi
25 N-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(triftuorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (7); 2hidroxi-N-(oxazol-5-ilmetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(triftuorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (8); N((4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (9); 2-hidroxi-N-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (10); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (11);
30 N-(2-(etilamino)-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (12); N-etil-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (13); N(cianometil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (14); N-(3-(1Himidazol-1-il)propil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (15); 2-hidroxi-N-metil-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (16); N-((1H
35 imidazol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (17); 2-hidroxi-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (18); 2-hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (19); 2-hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (20); 2-hidroxi-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(4-(5
40 (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (21); ácido 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico (22); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)acetamida (23); N-etil-2-hidroxi-N-metil2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (24); (2S)-2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N,3,3-trimetilbutanamida (25); (2S)-2-(2
45 hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metil-4-fenilbutanamida (26); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-((S)-tetrahidrofuran-3il)acetamida (27); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)acetamida (28); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-((R)tetrahidrofuran-3-il)acetamida (29); N-(azetidin-3-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4
50 oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (30); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)-N-(3,3-dióxido-tetrahidrotiofen-3-il)acetamida (31); 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metilpropanamida (32); 2-hidroxi-N-(2-(1-metilazetidin-3-ilamino)-2-oxoetil)-2(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (33); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida (34); 2-hidroxi-N-(2
55 (metilsulfonil)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (35); 2-hidroxi-N
(2-oxo-2-(1,1-dióxido-tetrahidrotiofen-3-ilamino)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (36); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2-(tiazol-4il)etil)acetamida (37); 2-hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (38); N-((R)-1-cianoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4
5 oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (39); N-((S)-1-cianoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (40); N-(1-cianociclopropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (41); N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (42); N-(2-cianopropan-2-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (43); N-((S)-1-ciano-2-metilpropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (44); N-((R)-1-ciano-2-metilpropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (45); N-((S)-1-cianoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (46); 2-hidroxi-N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(4-(5(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (47); N-(2,3-dihidroxipropil)-2-hidroxi-2-(4-(5(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (48); 2-hidroxi-N-(3-hidroxipropil)-2-(4-(5-(3
15 fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (49); 2-hidroxi-N-(2-metoxietil)-2-(4-(5-(3-fenil4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (50); 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)etilcarbamato de terc-butilo (51); N-(2-aminoetil)-2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (52); N-(2acetamidoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (59); 2hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (71); 2hidroxi-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (72); N-((2-aminotiazol-4-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (73); 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamido)-N,N-dimetilpropanamida (74); 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4
25 oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metilpropanamida (75); N-etil-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanamida (76); 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N,N-dimetilpropanamida (77); N-terc-butil-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanamida (78); N-ciclopropil-3-(2-hidroxi-2-(4-(5(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanamida (79); 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)propanamida (80); N-((1H-imidazol-2-il)metil)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamido)propanamida, TFA (81); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)-N-(tiofen-3-ilmetil)acetamida (82); N-((4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (83); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4
35 (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil)acetamida (84); 2-hidroxiN-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (85); N-((1H-indol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (86); N-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (87); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)acetamida, TFA (88); N-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida, TFA (89); N-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (90); N-(3-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (91); 2-hidroxi-N-(3-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-3oxopropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (92); 2-hidroxi-N-(3-(3
45 hidroxiazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (93); N-((4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (94); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2-(tiazol-4il)etil)acetamida (95); 2-hidroxi-N-(3-(3-metoxiazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (96); 1-(3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol3-il)fenil)acetamido)propanoil)azetidina-3-carboxilato de metilo (97); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(tiazol-2-ilmetil)acetamida (98); 2-hidroxi-N-(oxazol-2-ilmetil)2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (99); 2-hidroxi-N-((5-metilisoxazol-3il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (100); 2-hidroxi-N-((5-metil4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (101); 2
55 hidroxi-N-((4-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (102); 2-hidroxi-N-((3-(metoximatil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (103); 2-ciano-2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metilacetamida (104); N-(1-ciano-2-feniletil)-2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (105); N-(ciano(fenil)metil)-2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (106); N-(2-amino-1-ciano-2oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (107); 2-hidroxi-N(1-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (108); N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (109); 2-hidroxi-N-((5-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)
65 l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (110); N-((S)-1-(1H-imidazol-2-il)etil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (111); 2-hidroxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2
(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (112); 2-hidroxi-N-((4-metil-1Himidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (113); 2hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida, TFA (114); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2
5 (pirazin-2-il)etil)acetamida, TFA (115); N-ciclobutil-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (116); 2-hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (117); 2-hidroxi-N-((5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (118); 5-((2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (119); 2hidroxi-N-((3-isopropilisoxazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (120); N-((1-etil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (121); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)N-((1-p-tolil-1H-pirazol-4-il)metil)acetamida (122); N-((1-bencil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (123); 2-hidroxi-N-((1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(4
15 (5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (124); 2-hidroxi-N-((4-fenetil-4H-1,2,4triazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (125); 2-hidroxi-N(oxazol-5-ilmetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (126); 2-hidroxi-2(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-((5-(piridin-2-il)tiofen-2-il)metil)acetamida (127); 2-hidroxi-N-((5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (128); N-((1-bencil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (129); N-((1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (130); 2-hidroxi-N-((5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil)2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (131); 2-hidroxi-N-((1-metil-1H-pirrol2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (132); 2-hidroxi-N-((3
25 metilisoxazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (133); 2hidroxi-N-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (134); 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)propanamida (159); N-(cianometil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)propanamida (160); y 2-hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)propanamida (161).
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (III) o estereoisómeros, sales, o profármacos del mismo, en el que dicho compuesto está seleccionado de entre: 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (53); 2-hidroxi-N-(3-hidroxipropil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)
35 1Hpirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (54); 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (55); 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)acetato de terc-butilo (56); 2-hidroxi-N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(4(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (57); ácido 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)acético (58); 2-hidroxi-N-metil-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (60); N-etil-2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (61); 2-hidroxi-N-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)-2-(4(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (135); 2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)acetamida (136); 2-hidroxi-2-(4-(5-(1fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida (137); 2-hidroxi-2-(4-(5
45 (1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(piridin-3-ilmetil)acetamida (138); 2-hidroxi-2-(4(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(piridin-4-ilmetil)acetamida (139); 2-hidroxi-N(4-(2-hidroxietil)fenil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (140); 2hidroxi-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (141); 2-hidroxi-N-(4-hidroxifenetil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol3-il)fenil)acetamida (142); 2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(4sulfamoilfenetil)acetamida (143); 2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N(4-sulfamoilbencil)acetamida (144); N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (145); 2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)-N-propilacetamida (146); 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4
55 oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanamida (147); 2-hidroxi-N-(4-(hidroximetil)bencil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (148); 2-hidroxi-N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (149); 2-hidroxi-N-(((1R,2R)-2hidroxiciclohexil)metil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (150); 2hidroxi-N-((1R,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (151); 2-hidroxi-N-(((1S,2R)-2-hidroxiciclohexil)metil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (152); 2-hidroxi-N-((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil)-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (153); 2-hidroxi-N-(4-hidroxibutil)-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (154); 2-hidroxi-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)-2-(4(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (155); 2-hidroxi-N-(3-hidroxibencil)-2
65 (4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (156); 2-hidroxi-N-(4-hidroxibencil)2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (157); y 2-hidroxi-N-((1r,4r)-4
hidroxiciclohexil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (158);
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (III) o estereoisómeros, sales, o profármacos del mismo, en el que dicho compuesto está seleccionado de entre: 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(5-fenil-4
5 (trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (62); 2-hidroxi-N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(4-(5-(5-fenil4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (63); 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(4-(5-(5fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (64); N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-2-hidroxi-2(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (65); N-(2-amino-2-oxoetil)-2hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (66); N-etil-2-hidroxi-2-(4-(5(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (67); 2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(piridin-3-ilmetil)acetamida-TFA (68); 2-hidroxi-N-(2(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (69); y N-(2(etilamino)-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (70).
15 Los compuestos de Fórmula (I) dieron unos valores de CE50 del GTPγS en el S1P1 de 5 µM o menos medido mediante el ensayo de unión del GTPγS al receptor de S1P1 descrito más adelante en el presente documento. Preferiblemente, los compuestos de Fórmula (I) dieron unos valores de CE50 en el GTPγS del S1P1 en el intervalo de entre 0,01 nM y 5 µM, y más preferiblemente, en el intervalo de entre 0,01 nM y 1 µM. Otros compuestos preferidos de Fórmula (I) dieron unos valores de CE50 del GTPγS en el S1P1 en el intervalo de entre 0,01 nM y 100 nM.
Los compuestos de Fórmula (I) son selectivos para la actividad del S1P1 sobre la actividad del S1P3 medido mediante la proporción de selectividad del valor de la CE50 del GTPγS en el S1P3 con respecto al valor de la CE50 del GTPγS en el S1P1. El ensayo de unión del GTPγS al receptor de S1P1 y el ensayo de unión al S1P3 se describen a continuación en el presente documento. Los compuestos de Fórmula (I) tienen unas proporciones de selectividad
25 (GTPγS en S1P3/S1P1) de al menos 1,4 o mayor, preferiblemente al menos 50 o mayor, y más preferiblemente al menos 100 o mayor. Por ejemplo, algunos compuestos adecuados de Fórmula (I) pueden tener unas proporciones de selectividad en el intervalo de entre 50 y 50.000. Otros compuestos adecuados compuestos de Fórmula (I) pueden tener unas proporciones de selectividad en el intervalo de desde 100 hasta 50.000.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I) proporcionan unos valores de CE50 del GTPγS en el S1P1 en el intervalo de entre 0,01 nM y 100 nM y unas proporciones de selectividad (GTPγS en S1P3/S1P1) de al menos 50, y más preferiblemente, de al menos 100.
Definiciones
35 Las características y las ventajas de la invención pueden ser comprendidas más fácilmente por los expertos habituales en la técnica tras la lectura de la siguiente descripción detallada. Debe apreciarse que ciertas características de la invención que se han descrito, por razones de claridad, en lo que antecede y se describirán a continuación, en el contexto de realizaciones individuales, también pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, varias características de la invención que, por razones de brevedad, se han descrito en el contexto de una única realización, también pueden combinarse para formar así subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como ejemplares o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitantes.
45 Salvo que específicamente se establezca de otro modo en el presente documento, las referencias realizadas en singular pueden incluir también el plural. Por ejemplo, “un” y “uno/a” puede referirse a uno cualquiera, a uno o a más.
Salvo que se indique de otro modo, se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
A continuación se enumeran las definiciones de las diversas expresiones usadas para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a las expresiones tal como se usan a lo largo de la memoria descriptiva (salvo que estén de otro modo limitadas en casos específicos) bien individualmente o bien como parte de un grupo mayor.
55 A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y los sustituyentes de la misma pueden ser elegidos por el experto en el campo para proporcionar fracciones y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
se usa en las fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión de
la fracción o del sustituyente con el núcleo o la estructura del esqueleto.
Las expresiones “halo” y “halógeno”, tal como se usa en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br e I.
5 La expresión “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupo hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como de cadena lineal que contienen, por ejemplo, entre 1 y 12 átomos de carbono, entre 1 y 6 átomos de carbono y entre 1 y 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, nbutilo, i-butilo, sec-butilo, y t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparece un número en un subíndice después del símbolo “C”, el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo en particular. Por ejemplo, “alquilo C1-6” representa grupos alquilo de cadena lineal y ramificada con entre uno y seis átomos de carbono.
15 La expresión “fluoroalquilo” tal como se usa en el presente documento pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos tanto de cadena ramificada como lineal sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, “fluoroalquilo C1-4” pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de flúor. Algunos ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF3 y -CH2CF3.
La expresión “hidroxialquilo” incluye grupos alquilo saturados tanto de cadena ramificada como lineal sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, “hidroxialquilo” incluye -CH2OH, -CH2CH2OH e hidroxialquilo C1-4.
La expresión “ciano” se refiere al grupo -CN.
25 La expresión “cianoalquilo” incluye grupos alquilo saturados tanto de cadena ramificada como lineal sustituidos con uno o más grupos ciano. Por ejemplo, “cianoalquilo” incluye -CH2CN, -CH2CH2CN, -C(CH3)2CN y cianoalquilo C1-4.
La expresión “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula hidrocarbonada no aromática monocíclica o policíclica mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de un anillo saturado de átomos de carbono. Algunos ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Cuando aparece un número en un subíndice después del símbolo “C”, el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo en particular. Por ejemplo, “cicloalquilo C3 -C6” representa grupos cicloalquilo con entre tres y seis átomos de carbono.
35 La expresión “alcoxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido a la fracción molecular parental a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por ejemplo, “alcoxi C1-4” pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3 y C4.
“Fluoroalcoxi” y “-O(fluoroalquilo)” representan un grupo fluoroalquilo como se ha definido en lo que antecede unido a través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, “fluoroalcoxi C1-4” pretende incluir grupos fluoroalcoxi C1, C2, C3 y C4.
La expresión “arilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de átomos derivado de una 45 molécula que contiene un anillo o anillos aromáticos mediante la eliminación de un hidrógeno que está unido al anillo
o anillos aromáticos. Algunos ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo e indanilo.
La expresión “bencilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en que uno de los átomos de hidrógeno está sustituido por un grupo fenilo.
La expresión “heteroátomo” se refiere a oxígeno (O), azufre (S) y nitrógeno (N).
La expresión “heterociclo” o “heterociclilo” puede usarse de forma intercambiable y se refiere a grupos monocíclicos
55 no aromáticos de entre 3 y 7 miembros y a grupos bicíclicos de entre 6 y 11 miembros, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), conteniendo dicho heteroátomo un anillo que tiene preferiblemente entre 1 y 3 heteroátomos elegidos independientemente de entre O, S y/o N. Cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o entre uno y cuatro átomos de nitrógeno, siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos, y además siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los anillos fusionados que completan el grupo bicíclico pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo disponible de nitrógeno o de carbono. El anillo del heterociclo puede no estar sustituido o puede contener uno o más
65 sustituyentes, según lo permita la valencia. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluyen oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo,
oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperacinilo, 2-oxopiperacinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo. Algunos ejemplos de grupos heterociclo bicíclicos incluyen quinuclidinilo.
5 La expresión “heteroarilo” se refiere a grupos monocíclicos de 5 o de 6 miembros aromáticos sustituidos y no sustituidos y a grupos bicíclicos de 9 o de 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, teniendo preferiblemente dicho anillo que contiene heteroátomo 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, S, y/o N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y que cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan el grupo bicíclico pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden opcionalmente estar cuaternizados.
15 Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillo de heteroarilo puede estar no sustituido o puede contener uno o más sustituyentes.
Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo.
Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo,
25 benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo y tetrahidroquinolinilo.
La expresión “farmacéuticamente aceptable” se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, en el ámbito de un juicio médico razonable, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica ni otro problema o complicación, acorde con una proporción beneficio/riesgo razonable.
Tal como se usa en el presente documento, “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los
35 compuestos divulgados en los que el compuesto parental es modificado mediante la elaboración de sales ácidas o básicas del mismo. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Algunas sales farmacéuticamente aceptables incluyen las convencionales sales no tóxicas o de amonio cuaternario del compuesto parental formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse mediante la reacción de las formas de ácido base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefiere un medio no acuoso como éter, acetato
45 de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª Edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, pág. 1418, (1985).
La sal o sales de los compuestos de Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula (I) con, por ejemplo, una cantidad equivalente de un ácido o de una base en un medio que permita que la sal recién formada pueda, por ejemplo, precipitarse o aislarse mediante una liofilización. Algunos ejemplos de sales ácidas que pueden formar los compuestos de Fórmula (I) con ácidos inorgánicos y/u orgánicos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, incluyendo sales de acetato, ascorbato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, bitartrato, ácido citrato, citrato, etansulfonato, formiato, fumarato, gentisinato, gluconato, glucaronato, glutamato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, isonicotinato, maleato, mesilato, metansulfonato, nitrato,
55 pantotenato, fosfato, ácido fosfato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, p-toluensulfonato, trifluoroacetato, lactato y pamoato [es decir, 1,1’-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Dichas sales pueden formarse de acuerdo con los métodos conocidos por una persona experta habitual en la técnica.
Algunos ejemplos de sales básicas que pueden formar los compuestos de Fórmula (I) con bases inorgánicas y/u orgánicas incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, sales de amonio; sales de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, sales de sodio, de litio y de potasio: sales de metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, sales de calcio y de magnesio; sales formadas con bases orgánicas, tales como, por ejemplo, benzatinas, diciclohexilaminas, 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (trisamina o tris), hidrabaminas (tales como, por ejemplo, N,Nbis( deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glicamidas y t-butil aminas; sales formadas con 65 aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina y lisina; y sales formadas mediante el uso de agentes, tales como, por ejemplo, haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, de etilo, de propilo y de
butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo) y haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y de fenetilo) para cuaternizar los grupos que contienen nitrógenos básicos. Dichas sales pueden formarse de acuerdo con los métodos conocidos por una persona experta habitual en
5 la técnica.
Además, los compuestos de Fórmula (I) son, después de su preparación, preferiblemente aislados y purificados para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o mayor al 99 % de un compuesto de Fórmula (I) (“sustancialmente puro”), que después se usa o se formula tal como se describe en el presente documento. Dichos compuestos “sustancialmente puros” de Fórmula (I) también están contemplados en el presente documento como parte de la presente invención.
Además, los compuestos de la Fórmula (I) son, después de su preparación, preferiblemente aislados y purificados para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o mayor al 99 % de Fórmula (I) compuesto
15 (“sustancialmente puro”), que después se usa o se formula tal como se describe en el presente documento. Dichos compuestos “sustancialmente puros” de la Fórmula (I) también están contemplados en el presente documento como parte de la presente invención.
“Compuesto estable” y “estructura estable” pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
“Cantidad terapéuticamente eficaz” pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente
25 invención junto con otros principios activos eficaces para actuar como un agonista del S1P1, o eficaces para tratar o prevenir una enfermedad vascular o enfermedades autoinmunitarias.
Tal como se usa en el presente documento, “tratar” o “tratamiento” cubren el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) la prevención de la aparición del estado patológico en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto al estado patológico pero todavía no ha sido diagnosticado del mismo; (b) la inhibición del estado patológico, es decir, la detención de su desarrollo; y/o (c) el alivio del estado patológico, es decir, causar la regresión del estado patológico.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos adicionales de carbono asimétricos
35 existir por lo tanto en dos o más formas estereoisómeras. La presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros individuales, las formas tautómeras individuales de los mismos, junto con mezclas de los mismos. La separación de los diastereoisómeros puede llevarse a cabo mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estéreoisomera de un compuesto de la presente invención, o una sal o un derivado adecuado del mismo. También puede prepararse un enantiómero individual a partir del correspondiente intermedio ópticamente puro o mediante resolución, tal como mediante una HPLC del correspondiente racemato mediante el uso de un soporte quiral adecuado, o mediante una cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas mediante la reacción del correspondiente racemato con un ácido o una base ópticamente activos adecuados, según sea apropiado. Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tanto en una mezcla como en una forma pura o sustancialmente pura.
45 Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos con el mismo número atómico pero diferente número másico. A modo de ejemplo general, y sin limitación, algunos isótopos del hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Algunos isótopos del carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, mediante el uso de un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado habitualmente.
También está englobada en la presente invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden el
55 compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o coadyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables (denominados conjuntamente en el presente documento materiales “vehículo”) y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, mucosal o parental incluyendo por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones de dosificación unitarias que contienen vehículos, coadyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente
65 lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla de vehículos puede introducirse en una cápsula de gelatina o comprimirse como un comprimido.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden ser procesados de acuerdo con los métodos convencionales de la Farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
5 Para su administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica está elaborada preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad en particular del principio activo. Algunos ejemplos de dichas unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de principio activo de aproximadamente entre 0,5 y 2.000 mg, preferiblemente de aproximadamente entre 0,5 y 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente entre 0,5 y 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la afección del paciente y de otros factores, pero de nuevo, puede ser determinada mediante el uso de métodos rutinarios.
15 Las cantidades de los compuestos que se van a administrar y el régimen de dosificación para el tratamiento de una enfermedad o afección con los compuestos y/o las composiciones de la presente invención dependen de varios factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo, el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y el compuesto en particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede ser determinado rutinariamente mediante el uso de métodos estándar. Puede ser apropiada una dosis diaria de entre aproximadamente 0,01 y 1.500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y lo más preferiblemente de entre aproximadamente 0,1 y 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en entre una y cuatro dosis al día.
25 Con fines terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención se combinan habitualmente con uno o más coadyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres de alquil celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, alcohol polivinílico y/o polivinilpirrolidona, y después comprimirse o encapsularse para su administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
La fase oleosa de las emulsiones que comprenden los compuestos de Fórmula (I) puede estar constituida por
35 ingredientes conocidos, y elaborarse de una forma conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos una emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos, una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el emulsionante o emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones en crema. Algunos emulsionantes y estabilizantes de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
45 La elección de los aceites o las grasas adecuados para la formulación se basa en la consecución de las propiedades cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que se van a usar en las formulaciones farmacéuticas en emulsión es muy baja. Por lo tanto, la crema debería ser preferiblemente un producto no graso, antimanchas y lavable con una consistencia adecuada para evitar pérdidas desde los tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres de alquilo de cadena lineal o ramificada mono o dibásicos tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de elevado punto de fusión tales como parafina blanca blanda y/o parafina
55 líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones para su administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o de suspensiones para inyección isotónicas estériles acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles mediante el uso de uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral, o mediante el uso de otros agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en el arte farmacéutico. El principio activo también puede administrarse mediante una
65 inyección como una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, glucosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, CAPTISOL®), solubilización con cosolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar
(es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente
o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los
5 vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, algunos ácidos grasos tales como el ácido oleico hallan uso en la preparación de inyectables.
10 Las composiciones farmacéuticas puede ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como una esterilización y/o pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones. Los comprimidos y las píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones también pueden comprender coadyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
15 Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un agente adicional elegido de entre cualquier vehículo, coadyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Algunas composiciones alternativas de la presente invención comprenden un compuesto de la Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente
20 aceptable del mismo, y un vehículo coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los vehículos, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de 25 d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, los tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens u otras matrices de administración polimérica similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal,
30 trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetil celulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También pueden usarse ventajosamente ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquil ciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar la administración de los compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
Utilidad
El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defender el cuerpo de microorganismos, virus y parásitos que pueden provocar infecciones, enfermedades o la muerte. Unos mecanismos reguladores complejos aseguran que 40 los diversos componentes celulares del sistema inmunitario se dirijan a las sustancias o los organismos foráneos, sin provocar daños permanentes o significativos en el individuo. Aunque los acontecimientos desencadenantes no son bien conocidos en este momento, en los estados patológicos autoinmunitarios el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a órganos diana del individuo afectado. Las diferentes enfermedades autoinmunitarias se caracterizan normalmente por un órgano o tejido afectado predominante o inicial; tal como la articulación en el caso
45 de la artritis reumatoide, la glándula tiroides en el caso de la tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes de tipo I, y el intestino en el caso de la enfermedad inflamatoria del intestino. Por lo tanto, se ha observado que los agentes terapéuticos que actúan sobre el sistema inmunitario o sobre ciertos tipos de células del sistema inmunitario (tales como los linfocitos B y los linfocitos T) pueden ser de utilidad en más de una enfermedad autoinmunitaria.
50 Está bien reconocido en la técnica, incluyendo las referencias bibliográficas mencionadas en el presente documento, que los receptores de la S1P son buenas dianas para una gran diversidad de aplicaciones terapéuticas, incluyendo las enfermedades autoinmunitarias. Los receptores de la S1P suponen buenas dianas farmacológicas porque los receptores individuales son específicos tanto del tejido como de la respuesta. La especificidad tisular de los
55 receptores de la S1P es importante, porque el desarrollo de un agonista o de un antagonista selectivo para un receptor localiza la respuesta celular en los tejidos que contienen ese receptor, limitando los efectos secundarios no deseados. La especificidad de respuesta de los receptores de la S1P también es importante porque permite el desarrollo de agonistas o de antagonistas que inicien o supriman ciertas respuestas celulares sin afectar a otros procesos. Por lo tanto, son deseables los compuestos que actúan sobre algún miembro de la familia de receptores
60 de la S1P que tienen una actividad disminuida o ninguna actividad sobre otros miembros de la familia, y se espera que puedan proporcionar un efecto terapéutico con un perfil de efectos secundarios mejorado (es decir, una reducción o una eliminación de los efectos secundarios no deseados).
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “agonista” en referencia al S1P1, se refiere a un agente que ejerce unos efectos farmacológicos tales como una disminución en la motilidad de los linfocitos T, una disminución en el tráfico de los linfocitos T o una disminución en la salida de los linfocitos T desde los tejidos linfáticos (Rosen et al., Trends in Immunology, 28: 102 (2007)).
5 En virtud de su actividad como agonistas del S1P1, los compuestos de la presente invención son agentes inmunorreguladores útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias crónicas. Los compuestos de la presente invención son útiles para suprimir el sistema inmunitario en los casos en los que la inmunosupresión es necesaria, tales como el rechazo de trasplantes de médula ósea o de órganos, enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias crónicas, incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes sacarina de tipo I, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide vesicular, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmunitaria, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma.
15 Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o de un trastorno elegido de entre el grupo que consiste en: transplante de órganos o de tejidos, enfermedad del injerto contra el receptor provocadas por un trasplante, síndromes autoinmunitarios incluyendo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes de tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunitarias post50 infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, artritis psoriática, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide vesicular, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis
25 herpética, córnea cónica, distrofia epitelial de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma por polvo, asma crónico o inveterado, asma tardío e hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daños vasculares provocados por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades isquémicas del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas, enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia
35 pura de los glóbulos rojos, anemia aplasica, anemia hipoplásica, purpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmunitaria, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucoderma vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad foto alérgica, linfoma cutáneo de linfocitos T, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome aórtico, poliarteritis nodosa, miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjögren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de las encías, del periodonto, del hueso alveolar, de la sustancia ósea dentaria, glomerulonefritis, alopecia masculina o alopecia senil evitando la pérdida de cabello o proporcionando el crecimiento de cabello y/o promocionando la producción de cabello y el crecimiento de cabello, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezari, enfermedad de Addison, daños por isquemia-reperfusión en órganos producidos después de la conservación, el trasplante o una enfermedad isquémica, choque por endotoxinas, colitis pseudomembranosa, colitis
45 provocada por fármacos o por radiación, insuficiencia renal isquémica aguda, toxinosis provocada por el oxigeno pulmonar o por fármacos, cáncer de pulmón, enfisema de pulmón, catarata, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, fibrosis vítrea, quemaduras alcalinas de la córnea, dermatitis eritema multiforme, dermatitis vesicular lineal por IgA y dermatitis cemental, gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis, enfermedades provocadas por la contaminación atmosférica, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedades provocadas por la liberación de histamina o de leucotrienos-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis provocada por toxinas, hepatitis vírica, choque o anoxia, hepatitis vírica B, hepatitis C, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de aparición tardía, insuficiencia hepática “aguda y grave”, aumentando el efecto quimioterapéuticos,
55 infección por citomegalovirus, infección por el HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, trauma, dolor neuropático e infecciones bacterianas crónicas.
Una realización proporciona al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Otra realización proporciona los compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. En otra realización, se proporciona el uso de los compuestos de Fórmula (I) o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria. En estas realizaciones puede emplearse una cantidad terapéuticamente eficaz. Preferiblemente, en estas realizaciones, las 65 enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias se eligen de entre esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), psoriasis, y como un agente para la
prevención del rechazo de órganos trasplantados. La presente realización incluye la administración de una cantidad con efecto terapéutico de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente efectiva del mismo.
En otra realización, se proporciona al menos un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
5 mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad vascular. Otra realización proporciona los compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en terapia para el tratamiento de una enfermedad vascular. En otra realización, se proporciona el uso de los compuestos de Fórmula (I) o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad vascular. En estas realizaciones puede emplearse una cantidad terapéuticamente eficaz. Preferiblemente, en estas realizaciones, la enfermedad vascular se elige de entre aterosclerosis y lesión por reperfusión isquémica.
El tratamiento de las afecciones asociadas con S1P1 puede comprender la administración de compuestos de Fórmula (I) solos o conjuntamente entre sí y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de
15 tales afecciones. Consecuentemente, una “cantidad terapéuticamente eficaz” también pretende incluir una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados que es eficaz para actuar como un agonista del receptor de S1P1. La combinación de los compuestos es preferiblemente una combinación sinérgica. La sinergia, según describen, por ejemplo, Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22: 27 -55 (1984), se produce cuando el efecto de los compuestos administrados en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran por separado como un agente individual. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente a unas concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de una menor citotoxicidad, de un aumento en la eficacia o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.
25 Algunos ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides o glucocorticoides tales como dexametasona, metilprednisolona, prednisolona y prednisona; inhibidores de la PDE4 tales como rolipram, cilomilast, roflumilast y oglemilast; fármacos antinflamatorios supresores de citocinas (CSAID) e inhibidores de la cinasa p38, 4[1,2-A]quinoxalinas sustituidas con imidazo tal como se divulga en la Patente de EE. UU. Nº 4.200.750; anticuerpos
o proteínas de fusión dirigidos a moléculas de la superficie celular tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD20 tales como RITUXAN®, CD25, CD30, CD40, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA, por ejemplo abatacept (ORENCIA®), belatacept, o sus ligandos, incluyendo CD154 (GP39, o CD40L); anticuerpos contra, proteínas de fusión o receptores solubles de citocinas o de factores de crecimiento humanos, por ejemplo, TNF tales como infliximab (REMICADE®), etanorcept (ENBREL®), adalimumab (HUMIRA®), LT, Il-1 tales como anakinra (KINERET®) (un antagonista del receptor de la IL-1), IL-2, IL-4, IL-5,Il-6, tales como CNTO 328 (un anticuerpo
35 quimérico anti-IL-6), Il-7, Il-8, Il-12, Il-15, Il-16, Il-17, Il-21, Il-23 tales como Ustekinumab (un anticuerpo monoclonal humano anti-IL-12/23) e interferones tales como interferón beta la (AVONEX®, REBIF®), interferón beta 1b (BETASERON®); antagonistas del receptor de integrina tales como TYSABRI®; agentes poliméricos tales como acetato de glatiramer (COPAXONE®); sulfasalazina, mesalamina, hidroxicloroquina, fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINES) tales como salicilatos incluyendo ácido acetilsalicílico, salsalato y salicilato de magnesio, y no salicilatos tales como ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxib y rofecoxib; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, mercaptopurina, leflunomida, ciclosporina, micofenololato, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos citotóxicos tales como azatioprina y ciclofosfamida; inhibidores de la translocación nuclear, tales como deoxispergualina (DSG); productos que contienen oro tales como auronofina; penicilamina y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.
45 Los anteriores otros agentes terapéuticos, cuando se emplean junto con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el documento Physicians’ Desk Reference (PDR) o determinadas de otro modo por un experto habitual en la técnica. En los métodos de la presente invención, dichos otros agentes terapéuticos pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración de los compuestos de la invención.
Métodos de preparación
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias formas conocidas por el experto en la técnica
55 de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante el uso de los métodos descritos a continuación, junto con los métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Algunos métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante el uso de las reacciones y las técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y los materiales empleados, y son adecuados para que se realicen las transformaciones. También debe entenderse que, en la descripción de los métodos sintéticos descritos, a continuación, todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de la reacción, la temperatura de la reacción, la duración del 65 experimento y los procedimientos de trabajo, se eligen para que sean las condiciones estándar para esa reacción, que deberían ser fácilmente reconocidas por el experto en la técnica. El experto en la técnica de la síntesis orgánica
comprenderá que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. Dichas restricciones en los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente apreciables por el experto en la técnica, y por lo tanto deben usarse entonces métodos alternativos. Esto requerirá algunas veces una valoración para modificar el orden de las etapas sintéticas o para 5 elegir un esquema de proceso en particular con respecto a otro, con objeto de obtener un compuesto deseado de la invención. También reconocerá que otra consideración importante en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una referencia imprescindible que describe las muchas alternativas para el profesional cualificado es Greene et al. (Protective Groups In Organic Synthesis, 3ª
10 Edición, Wiley & Sons (1999)).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse mediante referencia a los métodos ilustrados en los siguientes Esquemas. Como se muestra en los mismos, el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula estructural que la Fórmula (I). Se entenderá que puede producirse cualquier compuesto de Fórmula (I) mediante los
15 esquemas y mediante la adecuada elección de los reactivos con una sustitución apropiada. Los disolventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reacción pueden ser fácilmente elegidos por el experto habitual en la técnica. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden ser preparados fácilmente el experto habitual en la técnica. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en el presente documento
o en cualquier otra parte de la memoria descriptiva.
20 Tal como se muestra en el esquema 1, los compuestos de oxadiazol de la presente invención (1,7) pueden prepararse a través de la reacción de ácidos carboxílicos (1,1) con N’-hidroxibencimidamidas (1,5) (que se preparan a partir de los correspondientes benzonitrilos (1,4)) usando diversos reactivos de acoplamiento (por ejemplo, EDC, HOBt, BOP, BOP-Cl). Como alternativa, las N’-hidroxibencimidamidas pueden hacerse reaccionar con fluoruro de
25 ácido (1,2) o compuestos de cloruro de ácido (1,3). En cada caso, las N’-aciloxibencimidamidas (1,6) inicialmente formadas pueden convertirse de forma espontánea en los oxadiazoles bajo las condiciones de reacción. En los casos en los que la N’-aciloxibencimidamida (1,6) no se cicla de forma espontánea, esta puede aislarse y someterse a condiciones de reacción para efectuar la ciclodeshidratación a (1,7). Tales condiciones incluyen calentamiento (o bien convencional o bien por microondas), o tratamiento con una fuente de fluoruro (tal como fluoruro de
30 tetrabutilamonio).
Tal como se muestra en el esquema 2, compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse a través de la reacción de
35 ácidos (1,1), fluoruros de ácido (1,2), o cloruros de ácido (1,3) con una N’-aciloxibencimidamidas (2,1) y (2,2) completamente funcionalizada por medio de unos medios que se han descrito en lo que antecede para producir compuestos (2,3) y (2,4), respectivamente. En muchos casos, la protección de sililo de (2,2) no es necesaria y la secuencia de reacciones en el esquema 2 puede realizarse con (2,1) para proporcionar compuestos de Fórmula (I). Por lo tanto, el éster de (2,3) puede hidrolizarse para dar (2,5). Por ejemplo, cuando R1 es un éster de alquilo, el
40 tratamiento con un ácido fuerte en agua (por ejemplo, HCl) o la hidrólisis con base (por ejemplo, NaOH) proporcionará el correspondiente ácido carboxílico (2,5). Este carboxilato (2,5) puede acoplarse a continuación por medio de diversos reactivos de acoplamiento (por ejemplo, EDC, HOBt, BOP y BOP-Cl) con amina (2,7) para dar
directamente compuestos de Fórmula (I). Si se usara un grupo protector de sililo (X = alquil3Si), el compuesto (2,4) puede hidrolizarse para dar (2,6). Este carboxilato (2,6) puede acoplarse a continuación por medio de diversos reactivos de acoplamiento (por ejemplo, EDC, HOBt, BOP, BOP-Cl) con amina (2,7) seguido por una etapa de desprotección de sililo (“etapa 2”) para proporcionar compuestos de Fórmula (I). Por ejemplo, cuando X es un grupo protector de trialquilsililo, puede retirarse la protección de sililo de este usando un ácido acuoso fuerte o fluoruro de tetrabutilamonio para proporcionar compuestos de Fórmula (I).
10 Como alternativa, los productos intermedios avanzados (2,1) y (2,2) también pueden producirse tal como se describe en el esquema 3. El cetoéster (3,1) puede reducirse, por ejemplo, con NaBH4 (o hidrogenación) para proporcionar el hidroxiéster (3,2, R4 = H) (para una reducción asimétrica de este tipo, véase: Sun, X. et al., Chem. Eur. J., 15 : 7302 (2009)). Este hidroxiéster (3,2, R4 = H) puede hacerse reaccionar con hidroxilamina o sus sales para proporcionar N’-hidroxibencimidamida (2,1, R4 = H). Para la síntesis de otra N’-hidroxibencimidamida (2,2, R4 = H), el hidroxiéster
15 (3,2, R4 = H) puede protegerse, por ejemplo, con un cloruro de trialquilsililo para dar silil éter (3,3, R4 = H). Este silil éter (3,3, R4 = H) puede hacerse reaccionar con hidroxilamina o sus sales para proporcionar N’hidroxibencimidamida (2,2, R4 = H).
Además, el alcohol terciario (2,1, R4 = alquil) también puede producirse tal como se muestra en el esquema 3. Por lo
20 tanto, el cetoéster (3,1) puede hacerse reaccionar con un reactivo organometálico, por ejemplo con TiMeCl3 (véase, Reetz, M. T. et al., Tetrahedron, 42 : 2931 -2935 (1986)), para proporcionar el hidroxiéster (3,2, R4 = Me) (para una adición asimétrica de este tipo, véase: Yazaki, R. et al., J. Am. Chem. Soc., 131 : 3195 -3197 (2009)). Este hidroxiéster (3,2, R4 = alquil) puede hacerse reaccionar con hidroxilamina o sus sales para proporcionar N’hidroxibencimidamida (2,1, R4 = alquilo). Para la síntesis del análogo de silil éter, el hidroxiéster (3,2, R4 = alquil)
25 puede protegerse, por ejemplo, con un cloruro de trialquilsililo para dar el silil éter (3,3, R4= alquilo). Este silil éter (3,3, R4 = alquil) puede hacerse reaccionar con hidroxilamina o sus sales para proporcionar N’-hidroxibencimidamida
(2,2, R4 = alquilo).
5 Los fragmentos de ácido carboxílico (1,1) de la presente invención pueden prepararse por diversos métodos, incluyendo los que se ilustran en el esquema 4 para los isoxazoles que portan el grupo ácido carboxílico en la posición 5. La reacción de cloro-oxima (4,1) con propiolatos sustituidos (4,2) bajo condiciones básicas proporciona una mezcla de isoxazol carboxilatos (4,3/4,4) en general a favor del regioisómero (4,3). Después de la separación de los isómeros (tal como por cromatografía en gel de sílice o HPLC preparativa de fase inversa), (4,4) puede
10 hidrolizarse para dar el ácido isoxazol carboxílico (4,5) requerido. La reacción de cloro-oxima (4,1) con alcoholes propargílicos sustituidos (4,6) bajo condiciones básicas proporciona una mezcla de isoxazol carboxilatos (4,7/4,8) en general a favor del isómero (4,8). Después de la separación de los isómeros (tal como por cromatografía en gel de sílice o HPLC preparativa de fase inversa), (4,8) puede oxidarse para dar el ácido (4,5). Los ésteres (4,4) también pueden obtenerse de forma regioselectiva a través de la reacción de (4,1) con 2-bromo-acrilatos sustituidos (4,9).
15 Cuando las cloro-oximas (4,1) se hacen reaccionar con los propiolatos no sustituidos (4,10), los isoxazoles (4,11) se producen de forma regioselectiva. La posición de isoxazol no sustituida puede convertirse a continuación en un derivado halogenado (4,12) que puede usarse a continuación para transformaciones adicionales incluyendo pero sin limitarse a reacciones de inserción o reacciones de acoplamiento cruzado de metal de transición.
En el esquema 5 se ilustran enfoques para los isoxazoles que portan el grupo ácido carboxílico en la posición 3. Los
ésteres isoxazol-3-carboxilícos (5,3) pueden prepararse a partir de la reacción de los alquinos internos (5,1) con el 2
5 nitromalonato de dimetilo (5,2) bajo condiciones de descomposición térmica (calentamiento en un disolvente inerte o
puro) o reacción con las cloro-oximas (5,5) bajo condiciones básicas. La hidrólisis de los ésteres (5,3) entonces
proporciona los ácidos (5,4). La reacción de los alquinos terminales (5,6) con las cloro-oximas (5,7) conduce a unos
ésteres de isoxazol que carecen de sustitución en la posición 4. La posición de isoxazol no sustituida puede
convertirse a continuación en un derivado halogenado (5,9) que puede usarse a continuación para transformaciones 10 adicionales incluyendo pero sin limitarse a reacciones de inserción o reacciones de acoplamiento cruzado de metal
de transición.
Abreviaturas
5 AcOH ácido acético BOC carbamato de t-butilo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(trimetilamino) fosfonio BOP-C1 cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
10 DCE dicloroetano DCM diclorometano DIEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida DMAP N,N-Dimetilpiridina-4-amina
15 DMSO dimetilsulfóxido EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo h hora u horas HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
20 HCl ácido clorhídrico HOBt hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta presión HMPA triamida hexametilfosforosa IPA alcohol isopropílico
25 i-PrOH alcohol isopropílico CL/EM cromatografía líquida/espectroscopía de masas m-CPBA ácido 3-cloroperbenzoico MeCN acetonitrilo MeOH metanol
30 min minuto(s) MPLC cromatografía líquida de media presión EM espectroscopía de masas NaOH hidróxido de sodio RMN resonancia magnética nuclear
35 Pd2(dba)3 tris-(dibencilidenoacetona) de dipaladio Ph Fenilo
t. a. temperatura ambiente SEM trimetilsililoxietoximetilo TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
40 TEA trietilamina
TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMS-Cl clorotrimetilsilano
Ejemplos
La invención se define adicionalmente en los siguientes ejemplos. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan únicamente como ilustración. A partir del análisis anterior y de los ejemplos, el experto en la técnica puede establecer las características esenciales de la invención, puede realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar la invención a varios usos y condiciones. Como resultado, la invención no está limitada por los ejemplos ilustrativos establecidos en el presente documento, sino que más bien está definida por las reivindicaciones anexas a la misma.
15 Las abreviaturas y los símbolos químicos, así como las abreviaturas y los símbolos científicos, tienen sus significados habituales y acostumbrados, salvo que se especifique de otro modo. Las abreviaturas adicionales empleadas en los ejemplos y en cualquier otra parte de esta memoria descriptiva se han definido en lo que antecede. Los intermedios habituales son generalmente útiles para la preparación de más de un ejemplo y están identificados secuencialmente mediante el uso de números romanos (por ejemplo, Intermedio I, Intermedio II, etc.) y están abreviados como Int-1, Int-2, etc. En algunos casos, la preparación de los intermedios habituales puede requerir múltiples etapas de preparación. Cada etapa está identificada por el intermedio habitual y la etapa, por ejemplo, Int-I-A, Int-I-B, y así sucesivamente. Los compuestos de los ejemplos están identificados por el ejemplo y la etapa en los que fueron preparados (por ejemplo, “1-A” o “Preparación 1A” representa el ejemplo 1, etapa A) o únicamente por el ejemplo cuando el compuesto es el compuesto del título del ejemplo (por ejemplo, “1” representa
25 el compuesto del título del ejemplo 1). En algunos casos se describen preparaciones alternativas de los intermedios
o de los ejemplos. Frecuentemente, los químicos expertos en la técnica de síntesis pueden diseñar preparaciones alternativas que pueden ser deseables basándose en una más consideraciones tales como un tiempo de reacción más corto, unos materiales de partida más baratos, facilidad de operación, tratable mediante catálisis, accesibilidad a una instrumentación especializada y un menor número de etapas lineales. La intención de describir preparaciones alternativas es permitir adicionalmente la preparación de los ejemplos de la presente invención.
Aquellos experimentos que específicamente se llevaron a cabo en un microondas se realizaron en un microondas SmithSynthesizer fabricado por Personal Chemistry o en un DISCOVER® fabricado por CEM corporation. Los hornos de microondas generan una temperatura que puede elegirse para que esté entre 60 -250 ºC. Los
35 microondas controlan automáticamente la presión, que es de 0 -300 PSI. Se indican los tiempos de mantenimiento de la reacción de los puntos de establecimiento de temperatura.
La purificación con gel de sílice se realizó en un instrumento de cromatografía líquida de media presión Isco Companion mediante el uso de cartuchos de gel de sílice preempaquetados Redi-Sep) de Isco (12 g, 24 g, 40 g, 80 g, 120 g, 220, 330 g apropiados para la escala de la purificación) mediante el uso de los gradientes de disolvente descritos en cada ejemplo, aunque en la mayoría de los casos, del 0 -100 % de EtOAc en hexanos (o del 25
100 %) durante 25 minutos.
Los datos de los tiempos de retención indicados para cada ejemplo usan uno de los cinco siguientes métodos
45 analíticos generales de HPLC. Todos los productos se analizaron mediante el uso del Método A, salvo que se indique de otro modo:
Método A: Columna: Waters Sunfire C18, partículas de 3,5 µm (de 3,0 x 150 mm); del 10 -100 % de gradiente de B durante 12 min, después mantener durante 3 minutos al 100 % de B. Fase móvil A = 0,05 % de TFA en CH3CN : agua (10 : 90), Fase móvil B = 0,1 % de TFA en CH3CN : agua (90 : 10); Caudal = 0,5 ml/min; detección uv a 220nM. Método B: Columna: Xbridge Fenil C18, partículas de 3,5 µm (de 3,0 x 150 mm); del 10 -100 % de gradiente de B durante 12 min, después mantener durante 3 minutos al 100 % de B. Fase móvil A = 0,05 % de TFA en CH3CN : agua (10 : 90), Fase móvil B = 0,1 % de TFA en CH3CN : agua (90 : 10); Caudal = 0,5 ml/min; detección
55 uva220nM. Método C: idéntico al Método A con una detección uv a 254 nM. Método D: idéntico al Método B con una detección uv a 254 nM. Método E: Columna: Mac-mod Halo C18, de 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo : agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 90 : 10 de acetonitrilo : agua con acetato amónico10 mM; Temperatura: 35 ºC; Gradiente: B al 0 -100 % durante 4 minutos, después mantener durante 1 min al 100 % de B; caudal = 4 ml/min; detección uv a 220 nM.
Los métodos de HPLC preparativa usan uno de los siguientes métodos, salvo que se indique de otro modo en el ejemplo específico. Método 1: Columna: PHENOMENEX® Luna C18, partículas de 5 µm (de 21,2 x 250 mm) o
65 establecido de otro modo, Guarda Columna: ninguna; Fase móvil A: 90 % agua con un 10 % de MeOH y un 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 90 % de MeOH con un 10 % de agua un 0,1 % de TFA; Gradiente: B al 0 -100 % durante 30
minutos; Caudal: 15 ml/min, detección uv a 220 nM. Método 2: Columna: PHENOMENEX® Luna C18, partículas de 5 µm (de 21,2 x 250 mm; Guarda Columna: ninguna; Fase móvil A: 5 : 95 de acetonitrilo : agua con un 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 95 : 5 de acetonitrilo : agua con un 0,1 % de TFA; Gradiente: B al 0 -100 % durante 30 minutos; flujo: 20 ml/min, detección uv a 220 nM.
Preparación de Producto intermedio I
(Ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico)
Preparación de Int-I-A: 4,4,4-Trifluorobut-2-in-1-ol
15 A una solución de diisopropilamina (24,7 ml, 176 mmol) en éter (100 ml) a -78 ºC se añadió una solución 10 M de butil-litio en éter (17,6 ml, 176 mmol) a lo largo de 5 min. Después de 10 min a -78 ºC, se añadió 2-bromo-3,3,3trifluoroprop-1-eno (14,0 g, 80 mmol) a la solución de color amarillo pálido. Después de 10 min adicionales, se añadió paraformaldehído (2,40 g, 80 mmol), se retiró el baño de hielo seco, y la mezcla de reacción se agitó a
20 temperatura ambiente durante la noche. A medida que la mezcla de reacción se acercaba a la temperatura ambiente, se volvió de color oscuro. La reacción se extinguió con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (100 ml), se diluyó con éter (500 ml), se lavó con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (2 x 100 ml), se lavó con salmuera 100 ml, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó un líquido oscuro que se destiló a bajo-vacío (~ 50 Torr (6,66 kPa), ~ 50 ºC) para dar 4,4,4-trifluorobut-2-in-1-ol (7,1 g,
25 57,2 mmol, 72 % de rendimiento) como un líquido de color amarillo pálido. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31
(s. a.,1 H) y 4,38 -4,42 (m, 2H).
Preparación alternativa de Int-I-A: 4,4,4-Trifluorobut-2-in-1-ol
30 A una solución de éter (presecado sobre sulfato de magnesio) de fenantrolina (2,16 mg, 0,012 mmol) (indicador) a 78 ºC bajo nitrógeno se añadió una solución 2 M de n-butil-litio en pentano. Inmediatamente apareció un color naranja. Se burbujeó gas trifluorometilacetileno a través de la solución a -78 ºC. Después de ~ 4 min de introducción de gas, el color naranja desapareció casi por completo, la solución de reacción se volvió turbia (debido a cierta precipitación), y persistió un color naranja claro pálido. Se añadió paraformaldehído, y el baño de hielo
35 seco/isopropanol se retiró después de 5 min y se remplazó por un baño de hielo a 0 ºC. La agitación se continuó durante 45 min, se retiró el baño de hielo, y la agitación se continuó durante 1,25 h adicionales. El matraz de reacción se sumergió en un baño de hielo a 0 ºC, y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20,0 ml). Se separaron las fases, y la fase orgánica se lavó con agua (2x), se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración a bajo-vacío (~ 50 Torr (6,66 kPa)) sin calor proporcionó un líquido de
40 color marrón oscuro que se purificó mediante destilación de vacío (~ 50 Torr (6,66 kPa), ~ 50 ºC) para dar 4,4,4trifluorobut-2-in-1-ol (7,1 g, 57,2 mmol, 72 % de rendimiento) como un líquido incoloro.
Preparación de Int-1-B: Cloruro de N-hidroxibencimidoílo
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método de Liu, K. C. et al., J. Org. Chem., 45 : 3916 -1918 (1980).
A una solución homogénea, incolora de (E)-benzaldehído oxima (24,4 g, 201 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml)
50 a temperatura ambiente se añadió N-clorosuccinimida (26,9 g, 201 mmol) en porciones a lo largo de 30 min. Durante cada adición, la mezcla de reacción se volvió de color amarillo y a continuación volvió gradualmente a casi incolora. Adicionalmente, se anotó una exoterma con cada porción añadida. (Es extremadamente importante asegurarse de que la reacción se inicia tras la adición de primer ~ 1/5 de la NCS; un baño de hielo se encontraba fácilmente
disponible.). Después de que se hubiera completado la adición, la mezcla de reacción homogénea se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 250 ml de agua y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se lavaron con una solución acuosa al 10 % de cloruro de litio (2 x 100 ml), y se lavaron con salmuera (100 ml). Las fases acuosas se extrajeron de nuevo con éter (100 ml), y las fases orgánicas combinadas (400 ml) se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó cloruro de (Z)-N-hidroxibencimidoílo (30,84 g, 198 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido, afelpado. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 1,57 min.-Columna: CHROMOLITH® SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. CL/EM M + 1 = 155,8. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,30 -7,64 (m, 3 H), 7,73 -7,87 (m, 2 H), y 12,42 (s, 1 H).
Preparación de Int-I-C: 3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)metanol
15 A una mezcla homogénea, de color amarillo pálido de cloruro de N-hidroxibencimidoílo (5,50 g, 35,4 mmol) y 4,4,4trifluorobut-2-in-1-ol (5,46 g, 39,6 mmol) en dicloroetano (85 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml a 70 ºC se añadió trietilamina (9,85 ml, 70,7 mmol) en 22 ml de dicloroetano a lo largo de 2,5 h a través de un embudo de adición (el primer ~ 50 % a lo largo de 2 h y el 50 % restante a lo largo de 0,5 h). Después de que se hubiera completado la adición, la mezcla de reacción estaba completa por HPLC (el tiempo total a 70 ºC era de 3 h). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con agua (100 ml), se recogió y la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron
25 sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida. El análisis indicó que la mezcla de producto se componía de una mezcla 86 : 14 del regioisómero deseado (Int-I-C), (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)metanol, y el regioisómero no deseado, (3-fenil-5-(trifluorometil)isoxazol-4-il)metanol. La mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 % para empaquetar y carga-5 %-9 %-12 %) para proporcionar (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)metanol (5,34 g, 21,96 mmol, 62,1 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 1,91 min-Columna: CHROMOLITH® SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. CL/EM M + 1 = 244,2. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2,21 (s. a., 1 H), 4,97 (s, 2 H), 7,47 -7,56 (m, 3 H), y 7,65 (d, J = 6,60 Hz, 2 H).
35 Preparación alternativa de Int-I: Ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico
Preparación de reactivo de Jones
A una solución homogénea, de color naranja de trióxido de cromo (12,4 g, 0,123 mol) en agua (88,4 ml) a 0 ºC se añadió ácido sulfúrico (10,8 ml) gota a gota a través de embudo de adición a lo largo de 30 min con agitación. El embudo de adición se enjuagó con agua (1 ml) para dar una solución 1,23 M de reactivo de Jones (0,123 mol de reactivo en 100 ml de disolvente).
45 A una solución de (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)metanol (5,24 g, 21,6 mmol) en acetona (75 ml) a temperatura ambiente (sumergida en un baño de agua) se añadió reactivo de Jones (43,8 ml, 53,9 mmol) a través de embudo de adición lentamente a lo largo de 1,5 h. La mezcla de reacción oscura se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Mediante HPLC, la reacción estaba completa al 93 %. Se añadieron 0,5 equivalentes adicionales (9 ml) del reactivo de Jones. Después de 1 h, la reacción estaba completa al 95 %. Después de 3 h adicionales, la reacción estaba completa al 96 %. Se añadieron 0,5 equivalentes adicionales (9 ml) del reactivo de Jones. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h adicionales. Mediante HPLC, la reacción estaba completa al 97 %. Se añadió alcohol isopropílico (6 ml), y la mezcla se agitó durante 90 min, para dar como resultado un precipitado de color verde oscuro. La mezcla se diluyó con éter (600 ml), se lavó con una solución acuosa al 2 % de hidrogenosulfito de sodio
55 (5 x 100 ml), y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo de nuevo con éter (2 x 100 ml). Mediante HPLC, no había ningún producto adicional en la fase acuosa. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se lavaron con una solución acuosa saturada de salmuera (100 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro. La fase acuosa se extrajo de nuevo con éter (100 ml), y la fase orgánica se añadió a las fases orgánicas anteriores. La solución se concentró a presión reducida para dar ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico como un sólido de color blanco apagado. El sólido se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó con una solución acuosa al 2 % de hidrogenosulfito de sodio, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La
5 concentración a presión reducida proporcionó ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico (3,84 g, 14,93 mmol, 69,3 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido. El producto tenía una pureza del 96 % mediante HPLC con un tiempo de ret. = 1,60 min-Columna: CHROMOLITH® SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. CL/EM M + 1 = 258,2.
10 La fase acuosa de hidrogenosulfito de sodio contenía aún una cantidad significativa de producto. La fase de salmuera no contenía ningún producto adicional y se desechó. La fase acuosa se saturó con cloruro de sodio, se ajustó el pH a ~ 3,5, y la solución se extrajo con éter (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico adicional (1,12 g, 4,36
15 mmol, 20,21 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. El producto tenía una pureza de >99 % mediante HPLC con un tiempo de ret. = 1,60 min-Columna: CHROMOLITH® SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. CL/EM M + 1 = 258,1. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,55 -7,63 (m, 5 H).
20 Los productos se combinaron para dar 4,96 g (90 % de rendimiento) de ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5carboxílico o Int-1.
Preparación alternativa de Int-I: Ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico a partir de (3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)metanol
Una mezcla de (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)metanol (2,1 g, 8,64 mmol), TEMPO (0,094 g, 0,604 mmol), y un tampón de fosfato de sodio (0,67 M) (32,2 ml, 21,59 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se calentó hasta 35 ºC. Se preparó 30 y se usó una solución reciente de tampón de fosfato de sodio (40 ml, pH ~ 6,5) que se componía de una solución
1 : 1 de NaH2PO4 (20 ml, 0,67 M) y Na2HPO4 (20 ml, 0,67 M). Soluciones de clorito de sodio (3,91 g, 34,5 mmol) en agua (4,5 ml) y blanqueador (4,3 ml, 6 % en peso) se añadieron simultáneamente a lo largo de 40 min. La reacción se monitorizó mediante HPLC, y después de 2 h, quedaba ~ 30 % del material de partida. Después de 6 h, quedaba el 10 %. Se añadió blanqueador adicional (100 µl), y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 35 la noche. Se añadió blanqueador adicional (100 µl). La mezcla resultante se dejó agitar a 35 ºC durante 2 h adicionales. HPLC indicó una conversión completa. La reacción se extinguió mediante adición lenta de una solución de sulfito de sodio (2,07 ml, 43,2 mmol) en agua (90 ml) a 0 ºC, para dar como resultado la desaparición del color de reacción marrón. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo acuoso restante se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (8 ml), se lavaron con salmuera (8 ml), y
40 se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó ácido 3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico (2,2 g, 8,55 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido.
Preparación alternativa de ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico a partir de 4,4,4-trifluorobut-2-inoato (Int-I)
Preparación de Int-I-D: 3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo
A una mezcla de color amarillo pálido de cloruro de (Z)-N-hidroxibencimidoílo (1,04 g, 6,68 mmol) y 4,4,4-trifluorobut2-inoato de etilo (1,238 g, 7,45 mmol) en dietil éter (20 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (1,86 ml, 13,4 mmol) a lo largo de 15 min, para dar como resultado un precipitado. Después de que se hubiera completado la adición, la suspensión de color amarillo pálido se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla 5 de reacción heterogénea se filtró a presión reducida para retirar la sal de clorhidrato de trietilamina, y el filtrado se concentró para dar la mezcla de producto como un aceite viscoso, de color amarillo oscuro (2,03 g). Mediante HPLC, la mezcla de reacción se componía de una mezcla del regioisómero deseado, 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5carboxilato de etilo, y el regioisómero no deseado, 3-fenil-5-(trifluorometil)isoxazol-4-carboxilato de etilo, en una relación de aproximadamente 15 : 85. La mezcla de compuesto se disolvió en hexano y se sonicó durante 5 min El 10 hexano se separó por decantación, y se encontró que el residuo oleoso, de color rojo oscuro tenía solo trazas de producto mediante HPLC. El hexano se retiró a presión reducida, y el residuo (1,89 g) se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones deseadas que contenían 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo se concentraron, y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 3-fenil-4
15 (trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo (0,087 g, 0,305 mmol, 4,6 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,88 min-Columna: CHROMOLITH ® SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A= 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,46 (t, J = 7,15 Hz, 3 H), 4,53 (q, J = 7,03 Hz, 2 H), 7,48 -7,55 (m, 3 H), y 7,58 (d, J = 7,53 Hz, 2 H).
20 Preparación alternativa de Int-I-D: Ácido etil-3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico a partir de 4,4,4trifluorobut-2-enoato de etilo
Preparación de Int-I-E: 2,3-Dibromo-4,4,4-trifluorobutanoato de etilo: 25
Se añadió bromo (18,4 ml, 357 mmol) gota a gota a lo largo de 30 minutos a una solución de (E)-4,4,4-trifluorobut-2enoato de etilo (50 g, 297 mmol) comercialmente disponible en tetracloruro de carbono (50 ml) a temperatura 30 ambiente bajo nitrógeno. La solución de color rojo oscuro resultante se sometió a reflujo durante 4 horas. Se añadió bromo adicional (2 ml) y se continuó el calentamiento hasta que el análisis de HPLC mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar aceite de color marrón claro que se usó en la etapa siguiente sin purificación. HPLC (XBridge 5m C18 4,6 x 50 mm, 4 ml/min, disolvente A: 10 % de MeOH/agua con 0,2 % de H3PO4, disolvente B: 90 % de MeOH/agua con 0,2 % de H3PO4, gradiente con 0
35 100 % de B a lo largo de 4 minutos): 2,96 y 3,19 minutos.
Preparación de Int-I-F (Z/E): 2-Bromo-4,4,4-trifluorobut-2-enoato de etilo:
40 A una solución de 2,3-dibromo-4,4,4-trifluorobutanoato de etilo (Int-1-E) en hexano (200 ml) enfriada hasta 0 ºC se añadió trietilamina (49,7 ml, 357 mmol) gota a gota a lo largo de 35 minutos, tiempo durante el cual se formó un precipitado de color blanco. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales hasta que CL indicó una conversión completa. El sólido se filtró y se enjuagó con hexano (3 x 50 ml), y el filtrado se concentró y se hizo pasar
45 a través de una almohadilla de gel de sílice corta eluyendo con un 10 % de acetato de etilo/hexano para dar (Z/E)-2bromo-4,4,4-trifluorobut-2-enoato de etilo (65,5 g, 265 mmol, 89 % de rendimiento para dos etapas) como aceite incoloro. Como alternativa, el producto bruto puede purificarse mediante destilación (85 ºC/~ 60 mmHg (8,00 kPa)). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,41 (q, 1 H, J= 7,28 Hz), 4,35 (q, 2 H, J= 7,11 Hz), 1,38 (t, 3 H, J= 7,15 Hz); HPLC (XBridge 5µ C18 4,6 x 50 mm, 4 ml/min, disolvente A: 10 % de MeOH/agua con 0,2 % de H3PO4, disolvente B:
50 90 % de MeOH/agua con 0,2 % de H3PO4, gradiente con 0 -100 % de B a lo largo de 4 minutos): 3,09 minutos.
Preparación alternativa de Int-I-D: 3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo
(Z/E)-2-Bromo-4,4,4-trifluorobut-2-enoato de etilo, Int-I-F, (39,7 g, 161 mmol) y cloruro de N-hidroxibencimidoílo (30 g, 193 mmol) se disolvieron en acetato de etilo (150 ml). Se añadió cloruro de indio (III) (8,89 g, 40,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente bajo N2. Hidrogenocarbonato de potasio (32,2 g, 321 mmol) se añadió a la mezcla de reacción que se dejó agitar durante la noche durante 14 horas a temperatura 5 ambiente. El disolvente se retiró in vacuo. El residuo se resuspendió en 300 ml de hexano y se agitó durante 10 minutos, a continuación, se filtró. La torta del filtro se lavó con hexano (3X30 ml) y el filtrado combinado se concentró in vacuo para dar el producto bruto, que se purificó adicionalmente con cromatografía ultrarrápida generando 33 g de producto (72 %) como aceite de color amarillento claro como una mezcla del isómero deseado Int-I-D e isómero no deseado 3-fenil-5-(trifluorometil)isoxazol-4-carboxilato de etilo en una razón de ~ 30/1. EM m/e 286,06 (M+H+); RMN
10 de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,56 (m, 5 H), 4,53 (q, 2 H, J= 7,3 Hz), 1,46 (t, 3 H, J= 7,2 Hz); HPLC (XBridge 5u C18 4,6 x 50 mm, 4 ml/min, Disolvente A: 10 % de MeOH/agua con 0,2 % de H3PO4, Disolvente B: 90 % de MeOH/agua con 0,2 % de H3PO4, gradiente con 0 -100 % de B a lo largo de 4 minutos): 3,57 minutos.
Preparación de sal de Li de Int-I: Ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico, sal de litio 15
Una mezcla de 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo (Int-I-D, 0,085 g, 0,298 mmol) e hidróxido de litio hidratado (0,013 g, 0,298 mmol) en metanol (2,0 ml), y agua (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la
20 noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para dar ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5carboxílico, sal de litio (0,079 g, 0,299 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 1,72 min-Columna: CHROMOLITH® SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. CL/EM M + 1 = 258,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,49 -7,57 (m, 3 H) y 7,58 -7,62 (m, 2 H).
25 Preparación de Int-I-G: Fluoruro de 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbonilo
30 A una mezcla de ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico (3,00 g, 11,7 mmol) y piridina (1,132 ml, 14,0 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente se añadió 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina (fluoruro cianúrico) (1,18 ml, 14,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con diclorometano (300 ml), se lavó con una solución helada de ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (2 x 100 ml), y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (200 ml), y las fases orgánicas combinadas
35 se secaron sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar fluoruro de 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol5-carbonilo (2,91 g, 11,2 mmol, 96 % de rendimiento) como un aceite viscoso, de color amarillo. Se descubrió que el producto reaccionaba fácilmente con metanol y con el análisis se caracterizó como el éster metílico, que tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,56 min-Columna: CHROMOLITH® SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. CL/EM
40 M + 1 = 272,3 (éster metílico).
Preparación de Producto intermedio II
5-Fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo 45
Preparación de Int-II-A: 5-Fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo
5 A una mezcla de (Z)-2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (3,03 g, 20 mmol) y etinilbenceno (4,39 ml, 40 mmol) en éter (80 ml) a temperatura ambiente se añadió una solución de trietilamina (5,58 ml, 40,0 mmol) en éter (20 ml) gota a gota a lo largo de 60 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró hasta un aceite de color amarillo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida usando una mezcla de acetato de etilo en hexano (0 -12 %) para proporcionar 5
10 fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo (3,06 g, 14,09 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,99 minutos (columna S-5 ODS de 4,6 x 50 mm de YMC-Combi) eluyendo con 10 -90 % de metanol acuoso + 0,2 % de ácido fosfórico a lo largo de un gradiente de 4 minutos. EM:(M+H) = 218,12. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 4,48 (q, J = 7,3, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 7,45 -7,53 (m, 3 H), y 7,77 -7,85 (m, 2 H).
15 Preparación de Int-II-B: 4-Yodo-5-fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo
20 Una mezcla de 5-fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo (406 mg, 1,87 mmol) y N-yodosuccinimida (505 mg, 2,24 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa hidróxido de sodio 1 N (50 ml), se lavó con una solución acuosa al 2,5 % de bisulfito de sodio (50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión
25 reducida proporcionó 4-yodo-5-fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo (641 mg, 1,87 mmol, 100 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,36 minutos (columna S-5 ODS de 4,6 x 50 mm de YMC-Combi) eluyendo con 10 -90 % de metanol acuoso + 0,2 % de ácido fosfórico a lo largo de un gradiente de 4 minutos. EM:(M+H) = 343,97. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,52 -7,56 (m, 3 H), y 8,05 (m, 2 H).
30 Gran escala: una mezcla de 5-fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo (3,05 g, 14,0 mmol) y N-yodosuccinimida (3,79 g, 16,9 mmol) en ácido trifluoroacético (78 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa hidróxido de sodio 1 N (150 ml), se lavó con una solución acuosa al 3 %
35 de bisulfito de sodio (2 x 150 ml), se lavó con salmuera (150 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 4-yodo-5-fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo (4,69 g, 13,7 mmol, 97 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro.
Preparación de Int-II-C: 5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo 40
A una solución de 4-yodo-5-fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo (638 mg, 1,86 mmol) y yoduro de cobre (I) (70,8 mg, 0,372 mmol) en N,N-dimetilformamida (9 ml) y HMPA (1,2 ml) a temperatura ambiente se añadió 2,2-difluoro-245 (fluorosulfonil)acetato de metilo (0,947 ml, 7,44 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se sumergió inmediatamente en un baño de aceite a 75 -80 ºC y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó a continuación enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre etil éter (125 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (125 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (125 ml), se lavó con agua (2 x 125 ml), se lavó con salmuera (50 50 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación mediante cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo en hexano (0 -10 %) proporcionó 5fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (454 mg, 1,59 mmol, 86 % de rendimiento) como aceite incoloro.
El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,44 minutos (columna S-5 ODS de 4,6 x 50 mm de YMC-Combi) eluyendo con 10 -90 % de metanol acuoso + 0,2 % de ácido fosfórico a lo largo de un gradiente de 4 minutos. EM:(M+H) = 286,01. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 4,51 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,52 -7,62 (m, 3 H), y 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 2 H).
5 Gran escala: A una solución de 4-yodo-5-fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo (4,62 g, 13,5 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,513 g, 2,69 mmol) en N,N-dimetilformamida (59,8 ml) y HMPA (7,48 ml) a temperatura ambiente se añadió 2,2difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (6,86 ml, 53,9 mmol) de una vez. La mezcla de reacción se sumergió inmediatamente en un baño de aceite a 75 -80 ºC. La agitación se continuó a esta temperatura durante 3,5 h. Tras
10 enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (~ 50 ml) se añadió lentamente para extinguir la reacción. La mezcla se repartió entre etil éter (400 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml), se lavó con agua (2 x 200 ml), se lavó con salmuera (50 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación
15 mediante cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo en hexano (0 -10 %) proporcionó 5fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (3,6 g, 12,6 mmol, 94 % de rendimiento) como aceite incoloro.
Preparación de Int-II: Ácido 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxílico
A una solución de 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (3,6 g, 12,6 mmol) en metanol (100 ml) y agua (20 ml) a temperatura ambiente se añadió hidróxido de litio, monohidratado (0,583 g, 13,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El metanol se retiró a presión reducida, y el residuo 25 se diluyó con agua (~ 100 ml). Etil éter (200 ml) se añadió, y el pH de la fase acuosa se ajustó a <1 con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, y después de agitar, se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para proporcionar ácido 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxílico (3,12 g, 12,13 mmol, 96 % de rendimiento) como un sólido cristalino, de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,58
30 minutos (columna S-5 ODS de 4,6 x 50 mm de YMC-Combi) eluyendo con 10 -90 % de metanol acuoso + 0,2 % de ácido fosfórico a lo largo de un gradiente de 4 minutos. EM:(M+Na) = 279,95. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,53 -7,64 (m, 3 H), y 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 2 H).
Preparación de Int-II-D. Fluoruro de 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbonilo 35
A una mezcla de ácido 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxílico (197 mg, 0,766 mmol) y piridina (0,074 ml, 0,919 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se añadió fluoruro cianúrico (0,078 ml, 0,919 mmol). La 40 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (40 ml) y se lavó con una solución acuosa 0,5 N helada de ácido clorhídrico (20 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua helada (20 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó fluoruro de 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3carbonilo (199 mg, 0,768 mmol, 100 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo pálido. El compuesto tenía
45 un tiempo de retención de HPLC = 2,53 min (éster metílico)-Columna: CHROMOLITH® SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; Disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA.
Preparación de Producto intermedio III (R/S)-(E/Z)-2-Hidroxi-2-(4-(N’-hidroxicarbamimidoil)fenil)acetato de etilo
Preparación de Int-III-A: (R/S)-2-(4-Cianofenil)-2-hidroxiacetato de etilo
10 (R/S)-2-(4-cianofenil)-2-oxoacetato de etilo (1,128 g, 5,55 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml) y se enfrió hasta 0 ºC y se añadió NaBH4 (0,105 g, 2,78 mmol). Después de agitar durante 1 h, la solución se concentró y, a continuación, se añadió EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con salmuera y solución sat. de NaHCO3. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para dar (R/S)-2-(4-cianofenil)-2-hidroxiacetato de etilo III-A (1,045 g, 5,09 mmol, 92 % de
15 rendimiento): CL-EM = 206,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,58 -7,82 (4 H, m), 5,28 (1 H, s), 4,05 -4,27 (2 H, m), 1,20 (3 H, t, J = 7,15 Hz).
Preparación de Int-III: (R/S)-(E/Z)-2-hidroxi-2-(4-(N’-hidroxicarbamimidoil)fenil)acetato de etilo
(R/S)-2-(4-cianofenil)-2-hidroxiacetato de etilo, (Int-III-A, 1,045 g, 5,09 mmol) se disolvió en i-PrOH (20 ml) y se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0,708 g, 10,18 mmol) y bicarbonato de sodio (1,711 g, 20,37 mmol). Esto se calentó a 70 ºC durante 6 h. Después de enfriar, la solución se concentró y, a continuación, se añadió EtOAc. El
25 EtOAc se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para dar (R/S)-(E/Z)-2-hidroxi-2-(4(N’-hidroxicarbamimidoil)fenil)acetato de etilo Int-III (0,87 g, 3,65 mmol, 71,7 % de rendimiento): CL-EM = 239,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,64 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,48 (2 H, d, J = 7,91 Hz), 5,20 (1 H, s), 4,02 -4,29 (2 H, m), 1,09 -1,28 (3 H, m).
30 Preparación de Producto intermedio IV
(R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetato de etilo
35 (R/S)-(E/Z)-2-hidroxi-2-(4-(N’-hidroxicarbamimidoil)fenil)acetato de etilo Int-III (375 mg, 1,574 mmol) se disolvió en MeCN (5 ml) y se añadieron fluoruro de 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbonilo, (Int-I-G, 408 mg, 1,574 mmol), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,357 ml, 2,047 mmol). Después de agitar durante la noche, la solución se concentró y se añadió EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera y solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se
40 secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (Isco Combiflash Companion, 12 g de gel de sílice, 10 % de acetato de etilo-hexano durante 5 min, a continuación, se aumentó hasta el 50 % de acetato de etilo-hexano a lo largo de 7 min, a continuación 50 % de acetato de etilohexano durante 3 min más, producto salió en 8 -10 min en fracciones 13 -17) para dar (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetato de etilo (Int-IV, 246 mg, 0,500 mmol, 31,8 % de
45 rendimiento): CL-EM = 460,0 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,22 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,47 7,80 (7 H, m), 5,21 -5,31 (1 H, m), 4,14 -4,38 (2 H, m), 3,59 (1 H, d, J = 5,27 Hz), 1,26 (3 H, t, J = 7,03 Hz).
Preparación de Producto intermedio V Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético
(R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetato de etilo (150 mg, 0,327 mmol) se disolvió en THF (2 ml) a 0 ºC y se añadieron MeOH (0,5 ml) y LiOH 1 N (0,327 ml, 0,327 mmol). Después de agitar durante 1 h, la solución se concentró y, a continuación, se añadió EtOAc. El EtOAc se lavó con HCl acuoso
10 1 N. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético Int-V (110 mg, 0,240 mmol, 73,4 % de rendimiento): CL-EM = 431,9 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,19 (2 H, d, J = 8,79 Hz), 7,51 -7,79 (7 H, m), 5,26 (1 H, s).
15 Separación quiral de SFC de ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acético
20 Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 2,0 g, 4,6 mmol) se separó en sus enantiómeros individuales mediante SFC preparativa quiral (CHIRALPAK® AD-H 25 x 3 cm -5 µm, temperatura de columna 45 ºC, elución isocrática con fase móvil CO2/MeOH = 60/40, 130 ml/min, 250 nM, primera retención pico de producto = 7,4 min y segunda retención pico de producto = 9,6 min) para dar los enantiómeros separados: Int-Va (578 mg) se eluyó en primer lugar en 7,4 min, [α] = 48,4º (c. = 3,6, DMSO), CL
25 EM = 432,1 [M+H]+; e Int-Vb (558 mg) se eluyó en segundo lugar en 9,6 min, [α] = -68,3º (c. = 4,7, CH2Cl2), CL-EM = 432,1 [M+H]+.
Preparación de Producto intermedio VI
30 (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetato de etilo
Ácido 1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (2,28 g, 8,90 mmol), EDC (2,218 g, 11,57 mmol), y HOBT
35 (1,772 g, 11,57 mmol) se añadieron a DMF (1 ml) para preparar una solución clara. Se agitó durante 15 min. Se añadió (R/S)-(E/Z)-2-hidroxi-2-(4-(N’-hidroxicarbamimidoil)fenil)acetato de etilo (Int-III, 2,54 g, 10,68 mmol) a la reacción. Se calentó a 140 ºC durante 2 h, a continuación se añadieron 0,3 equivalentes adicionales de EDC y HOBT. Después de 30 min, la reacción se enfrió y se filtró. Se purificó mediante cromatografía en columna (Isco Combiflash Companion, hexano : acetato de etilo (4 : 1) para proporcionar el producto 2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5
40 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetato de (R/S)-etilo (Int-VI, 1,95 g, 4,25 mmol, 47,8 % de rendimiento): CL-EM = 459,2 [M+H]+.
Preparación de Producto intermedio VII Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético
(R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetato de etilo (Int-VI, 1,95 g, 4,25 mmol) se disolvió en THF (11 ml) y se añadió MeOH (5,50 ml). A continuación, se añadió LiOH 1 N (4,25 ml, 4,25 mmol). Se agitó durante 10 min y se añadió LiOH 1 N adicional (0,85 ml, 0,85 mmol). Después de 10 min, se
10 añadió más LiOH 1 N (0,42 ml, 0,42 mmol). Después de agitar durante 10 min, la solución se concentró y, a continuación, se añadió EtOAc. El EtOAc se lavó con HCl acuoso 1 N. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acético (Int-VII, 1,8 g, 4,1 mmol, 97 %): CL-EM = 431,1 [M+H]+.
15 Preparación de Producto intermedio VIII
(R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetato de etilo
20 (R/S)-(E/Z)-2-Hidroxi-2-(4-(N’-hidroxicarbamimidoil)fenil)acetato de etilo (Int-III, 427 mg, 1,794 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5 ml). A continuación, se añadieron fluoruro de 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbonilo (Int-II-D, 465 mg, 1,794 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (348 mg, 2,69 mmol) a la mezcla de reacción. Se agitó durante 3 h. A continuación, se añadió TBAF (235 mg, 0,897 mmol). Después de 20 min, se concentró y se añadió acetato
25 de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se filtró. Se concentró para proporcionar (R/S)2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetato de etilo (Int-VIII, 385 mg, 0,779 mmol, 43,4 % de rendimiento): CL-EM = 460,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,16 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,54 -7,84 (7 H, m), 5,30 (1 H, s), 4,08 -4,28 (2 H, m), 1,22 (3 H, t, J = 7,04 Hz).
30 Preparación de Producto intermedio IX
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético
35 (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetato de etilo (Int-VIII, 380 mg, 0,83 mmol) se disolvió en THF (5,00 ml) y MeOH (5 ml). A continuación, se añadió LiOH 1 N (0,83 ml, 0,83 mmol). Se agitó durante 20 min y se añadió LiOH 1 N adicional (0,83 ml, 0,83 mmol). Después de agitar durante 15 min, la solución se neutralizó mediante HCl 1 N a pH = 5. La mezcla de reacción se concentró y, a continuación, se
40 añadió EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-IX, 376 mg, 0,785 mmol, 95 % de rendimiento): CL-EM = 432,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,02 -8,20 (2 H, m), 7,49 -7,79 (7 H, m), 5,27 (1 H, s).
45 Preparación de Producto intermedio X
(R)-2-Aminopropanonitrilo
Preparación de Int-X-A: (R)-1-Amino-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
5 Etapa A: Ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (1 g, 5,29 mmol), EDC (1,216 g, 6,34 mmol), y HOBt (0,971 g, 6,34 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (5 ml). Se añadieron amoniaco (0,5 M) en dioxano (52,9 ml, 26,4 mmol) y 4-metilmorfolina (3,49 ml, 31,7 mmol) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 1 h, el disolvente se retiró y se añadió acetato de etilo. Esto se lavó con salmuera y solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar el producto (R)-1-amino-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (Int-X-A,
10 229 mg, 1,217 mmol, 23,02 % de rendimiento); [M+Na]+ = 211,2; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 4,06 (1 H, q), 1,44 (9 H, s), 1,31 (3 H, d, J = 7,04 Hz).
Preparación de Int-X-B: (R)-1-Cianoetilcarbamato de terc-butilo
Etapa B: A una solución de (R)-1-amino-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (Int-X-A, 1 g, 5,31 mmol) y cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (4,05 g, 21,25 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió piridina (2,101 g, 26,6 mmol). Después de 3 h, se añadió anhídrido acético (0,651 g, 6,38 mmol). Esto se agitó durante la noche antes de 20 concentrarse y se añadió EtOAc. Se añadió NaHC3 saturado y la mezcla de dos fases se agitó enérgicamente durante 2 h. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y, a continuación, NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Isco Combiflash Companion, 40 g de gel de sílice, 15 % de acetato de etilo-hexano) para proporcionar el producto (R)-1-cianoetilcarbamato de tercbutilo (Int-X-B, 336 mg, 1,974 mmol, 37,2 % de rendimiento); [M+Na]+ = 193,2; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ
25 ppm 4,51 (1 H, q), 1,34 -1,58 (12 H, m).
Preparación de Producto intermedio X: (R)-2-Aminopropanonitrilo
30 (R)-1-Cianoetilcarbamato de terc-butilo (Int-X-B, 20 mg, 0,118 mmol) se disolvió en ácido fórmico concentrado (96 %) (5,41 mg, 0,118 mmol). Después de agitar durante 2 h, la reacción se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc lavado con solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar la amina (R)-2-amino propanonitrilo (Int-X, 7 mg, 0,100 mmol, 85 % de rendimiento); RMN de 1H (400
35 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, s), 4,13 (1 H, q, J = 7,04 Hz), 1,53 (3 H, d, J = 7,04 Hz).
Preparación de Producto intermedio XI (Int-XI)
(S)-2-Aminopropanonitrilo 40
Se incorporó ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico en el esquema anterior (Int-X, etapa A) para dar (S)2-aminopropanonitrilo (Int-XI); RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, s), 4,13 (1 H, q, J = 7,04 Hz), 45 1,53 (3 H, d, J = 7,04 Hz).
Preparación de Producto intermedio XII (R)-2-Amino-3-metilbutanonitrilo
Se incorporó ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico en el esquema anterior (Int-X, etapa A) para dar (R)-2-amino-3-metilbutanonitrilo (Int-XII); RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 3,61 (1 H, d, J = 5,72 Hz), 1,91 (1 H, dq, J = 12,41, 6,72 Hz), 1,06 (6 H, t, J = 6,49 Hz).
10 Preparación de Producto intermedio XIII
(S)-2-Amino-3-metilbutanonitrilo
Se incorporó ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico en el esquema anterior (Int-X, etapa A) para dar (S)-2-amino-3-metilbutanonitrilo (Int-XIII); RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 3,67 (1 H, d, J = 5,72 Hz), 1,86 -1,99 (1 H, m), 1,06 (6 H, t, J = 6,49 Hz).
20 Preparación de Producto intermedio XIV
5-(Aminometil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo, TFA
5-((terc-Butoxicarbonilamino)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0,37 mmol) [Borg, S. et al., J. Org. Chem., 60 : 3112 -3120 (1995)] se disolvió en CH2Cl2 (2 ml) y TFA (1 ml). Después de 1 h, esto se concentró para dar 5-(aminometil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo, TFA (Int-XIV, 95 mg, 0,33 mmol, 90 %); CL-EM = 171,1
30 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 4,45 (2 H, q, J = 7,12 Hz), 4,35 (2 H, s), 1,40 (3 H, t, J = 7,15 Hz).
Ejemplo 1
(R/S)-2-Hidroxi-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-335 il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 25 mg,
40 0,058 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) y se añadieron 4-metilmorfolina (0,038 ml, 0,348 mmol), 2-amino-Nmetilacetamida, HCl (14,44 mg, 0,116 mmol) y HATU (39,7 mg, 0,104 mmol). Esta solución se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de
45 producto = 11,4 min) para dar (R/S)-2-hidroxi-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(triftuorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (6,2 mg, 0,012 mmol, 19,97 % de rendimiento): CL-EM = 502,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,14 -8,23 (2 H, m), 7,66 -7,79 (4 H, m), 7,52 -7,66 (3 H, m), 5,20 (1 H, s), 3,88 -4,00 (2 H, m), 3,78 -3,88 (2 H, m), 2,75 (3 H, s); HPLC TR pico = 8,1 min (Método Analítico C).
Ejemplo 2 (R/S)-N-(2-Amino-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,07 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,061 ml, 0,556 mmol), 2-aminoacetamida (6,70 mg, 0,090 mmol) y HATU (39,7 mg, 0,104 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó 10 mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM) para dar (R/S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (17,4 mg, 0,030 mmol, 43,2 % de rendimiento): CL-EM = 488,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,18 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,66 -7,80 (4 H, m),
15 7,51 -7,65 (3 H, m), 5,20 (1 H, s), 3,80 -4,02 (2 H, m); HPLC TR pico = 8,1 min (Método Analítico D).
Ejemplo 3
(R/S)-2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida 20
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 130 mg, 0,3 mmol) se disolvió en DMF (2 ml) y se enfrió hasta 0 ºC antes de la adición de 2-aminoetanol (27,6 mg, 0,452 mmol), 25 4-metilmorfolina (0,133 ml, 1,206 mmol) y HATU (149 mg, 0,392 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 15 ml/min, 220 nM, retención de producto = 33,8 min) para dar (R/S)-2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
30 il)fenil)acetamida (34 mg, 0,065 mmol, 21,3 % de rendimiento): CL-EM [M+H]+ = 475,1; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,16 (2 H, dd, J = 8,35, 4,39 Hz), 7,64 -7,77 (4 H, m), 7,47 -7,64 (3 H, m), 5,10 -5,21 (1 H, m), 4,46 (2 H, t, J = 5,49 Hz), 3,55 -3,69 (2 H, m), 3,37 ( H, m). HPLC TR pico = 8,6 min (Método Analítico A).
Ejemplo 4
35 Ácido 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico
40 Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 70 mg, 0,162 mmol) se disolvió en DMF (2 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,107 ml, 0,974 mmol), 3-aminopropanoato de terc-butilo-HCl (53,1 mg, 0,292 mmol) y HATU (111 mg, 0,292 mmol). Esto se agitó durante la noche antes de añadirse EtOAc y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, HCl 1 N y NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó a continuación (MgSO4), se filtró y se concentró para dar 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4
45 (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoato de terc-butilo (85 mg, 0,152 mmol, 94 % de rendimiento): CL-EM = 559,3 [M+H]+, que se llevó a la etapa siguiente. Este material, 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoato de terc-butilo (160 mg, 0,286 mmol), se disolvió en CH2Cl2 (1 ml) y TFA (2,0 ml). Esto se agitó durante 1 h y, a continuación, se concentró para dar el enantiómero individual ácido 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
50 il)fenil)acetamido)propanoico (147 mg, 0,293 mmol): CL-EM = 503,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,69 (4 H, d, J = 7,91 Hz), 7,52 -7,65 (3 H, m), 5,11 (1 H, s), 3,50 (2 H, t, J = 6,59 Hz), 2,54 (2 H, t, J = 6,81 Hz).
Ejemplo 5 (R/S)-N-(Cianometil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 50 mg, 0,116 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,102 ml, 0,927 mmol), 2aminoacetonitrilo, HCl (13,94 mg, 0,151 mmol) y HATU (66,1 mg, 0,174 mmol). Esto se agitó durante la noche antes
10 de añadirse EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 sat., y salmuera. La fase orgánica se secó a continuación con MgSO4 y se concentró para dar N-(cianometil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (51 mg, 0,088 mmol, 76 % de rendimiento): CL-EM = 470,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,15 -8,23 (2 H, m), 7,65 -7,76 (4 H, m), 7,53 -7,64 (3 H, m), 5,21 (1 H, s), 4,19 (2 H, d, J = 2,86 Hz). HPLC TR pico = 9,5 min (Método Analítico A).
15 Ejemplo 6
3-(2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-(2-hidroxi-2metilpropil)propanamida
Ácido 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico (Ejemplo 4, 35 mg, 0,070 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 1-amino-2-metilpropan-2-ol (12,42 25 mg, 0,139 mmol), 4-metilmorfolina (0,046 ml, 0,418 mmol) y BOP (61,6 mg, 0,139 mmol). Esto se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C 18 21,2 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 15 ml/min, 220 nM, tiempo de retención de producto = 33,2 min) para dar el enantiómero individual 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)
30 1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)propanamida (15,3 mg, 0,026 mmol, 36,8 % de rendimiento): CL/EM = 574,3 [M+H)+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,69 (4 H, d, J = 8,14 Hz), 7,52 -7,65 (3 H, m), 5,11 (1 H, s), 3,52 (2 H, t, J = 6,71 Hz), 3,31 (3 H, dt, J = 3,25, 1,57 Hz), 2,48 (2 H, t, J = 6,71 Hz), 1,16 (6 H, d, J = 1,76 Hz). HPLC TR pico = 9,0 min (Método Analítico D).
35 Ejemplo 7
2-Hidroxi-N-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 35 mg, 0,081
mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,054 ml, 0,487 mmol), (3-metilisoxazol-5
il)metanamina (16,38 mg, 0,146 mmol) y BOP (64,6 mg, 0,146 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a 45 continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 100 mm, elución en
gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que
antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, tiempo de retención de
producto = 11,8 min) para dar el enantiómero individual 2-hidroxi-N-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4
(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (14,1 mg, 0,025 mmol, 30,8 % de rendimiento): CL50 EM = 526,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,13 -8,24 (2 H, m), 7,66 -7,78 (4 H, m), 7,53 -7,66
(3 H, m), 6,04 (1 H, s), 5,19 (1 H, s), 4,51 (2 H, s), 2,22 (3 H, s); HPLC pico = 9,9 min (Método Analítico A).
Ejemplo 8 2-Hidroxi-N-(oxazol-5-ilmetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 35 mg, 0,081
mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,054 ml, 0,487 mmol), oxazol-5
ilmetanamina, HCl (19,65 mg, 0,146 mmol) y BOP (64,6 mg, 0,146 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a 10 continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 100 mm, elución en
gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que
antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, tiempo de retención de
producto = 11,6 min) para dar el enantiómero individual 2-hidroxi-N-(oxazol-5-ilmetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4
(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (17,2 mg, 0,032 mmol, 38,8 % de rendimiento): CL15 EM = 512,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,13 -8,25 (2 H, m), 7,66 -7,78 (4 H, m), 7,54 -7,66
(4 H, m), 6,04 (1 H, s), 5,19 (1 H, s), 4,51 (2 H, s). HPLC TR pico = 10,1 min (Método Analítico D).
Ejemplo 9
20 N-((4H-1,2,4-Triazol-3-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
25 Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 30 mg, 0,070 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,046 ml, 0,417 mmol), (1H-1,2,4-triazol-5il)metanamina (12,28 mg, 0,125 mmol) y BOP (55,4 mg, 0,125 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que
30 antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 15 ml/min, 220 nM, tiempo de retención = 32,9 min) para dar el enantiómero individual N-((1H-1,2,4-triazol-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (22 mg, 0,041 mmol, 58,8 % de rendimiento): CL-EM = 512,2 [M+H]; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,11 -8,24 (2 H, m), 7,66 -7,78 (4 H, m), 7,54 -7,66 (3 H, m), 6,04 (1 H, s), 5,19 (1 H, s), 4,51 (2 H, s). HPLC TR pico = 8,4 min (Método Analítico C).
35 Ejemplo 10
2-Hidroxi-N-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorormetil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 35 mg, 0,081 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,054 ml, 0,487 mmol), (5-metil-1,3,445 oxadiazol-2-il)metanamina (16,52 mg, 0,146 mmol) y BOP (64,6 mg, 0,146 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, tiempo de retención de producto = 11,5 min) para dar el enantiómero individual 2-hidroxi-N-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(350 fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (15,1 mg, 0,027 mmol, 33,7 % de rendimiento):
CL-EM = 527,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,13 -8,24 (2 H, m), 7,66 -7,78 (4 H, m), 7,54 7,66 (3 H, m), 5,21 (1 H, s), 4,63 (2 H, d, J = 3,30 Hz), 2,49 (3 H, s). HPLC TR pico = 9,2 min (Método Analítico C). Ejemplo 11 (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
10 Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,070 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,076 ml, 0,696 mmol), amoniaco (0,5 M en dioxano, 0,278 ml, 0,139 mmol) y HATU (39,7 mg, 0,104 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que
15 antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, tiempo de retención de producto = 11,4 min) para dar (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (10 mg, 0,021 mmol), 30,4 % de rendimiento): CL-EM = 431,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,18 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,65 -7,80 (4 H, m), 7,52 -7,65 (3 H, m), 5,11 (1 H, s). HPLC TR pico = 7,9 min (Método Analítico C).
20 Ejemplo 12
(R/S)-N-(2-(Etilamino)-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,061 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,041 ml, 0,369 mmol), etanamina,
30 HCl (9,02 mg, 0,111 mmol) y HATU (42,0 mg, 0,111 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,6 min) para dar (R/S)N-(2-(etilamino)-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
35 (8,6 mg, 0,014 mmol, 23,60 % de rendimiento): CL-EM = 516,2[M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,18 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,65 -7,78 (4 H, m), 7,53 -7,65 (3 H, m), 5,20 (1 H, s), 3,81 -3,96 (2 H, m), 3,23 (2 H, q, J = 7,26 Hz), 1,07 -1,14 (3 H, m). HPLC TR pico = 9,5 min (Método Analítico D).
Ejemplo 13
40 (R/S)-N-Etil-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
45 Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,041 ml, 0,371 mmol), etanamina, HCl (4,92 mg, 0,060 mmol) y HATU (31,7 mg, 0,083 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 %
50 de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, tiempo de retención de producto = 12,0 min) para
dar (R/S)-N-etil-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (14,5 mg, 0,026 mmol, 56,5 % de rendimiento): CL-EM = 459,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,66 -7,74 (4 H, m), 7,53 -7,64 (3 H, m), 5,10 (1 H, s), 3,21 -3,30 (2 H, m), 1,14 (3 H, t, J = 7,25 Hz). HPLC TR pico = 10,60 min (Método Analítico C).
Ejemplo 14
N-(Cianometil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 35 mg, 0,081
mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,054 ml, 0,487 mmol), 2-aminoacetonitrilo,
HCl (15,02 mg, 0,162 mmol) y HATU (61,7 mg, 0,162 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se 15 purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el
Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 %
de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, tiempo de retención de producto = 33,2 min) para
dar el enantiómero individual N-(cianometil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
il)fenil)acetamida (18,3 mg, 0,038 mmol, 46,6 % de rendimiento): CL-EM = 470,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, 20 metanol-d4) δ ppm 8,15 -8,23 (2 H, m), 7,65 -7,76 (4 H, m), 7,53 -7,64 (3 H, m), 5,21 (1 H, s), 4,19 (2 H, d,
J = 2,86 Hz). HPLC TR pico = 9,5 min (Método Analítico A).
Ejemplo 15
25 (R/S)-N-(3-(1H-Imidazol-1-il)propil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA
30 Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,070 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,061 ml, 0,556 mmol), 1-(3aminopropil)imidazol (9,96 µl, 0,083 mmol) y HATU (39,7 mg, 0,104 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se
35 definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, tiempo de retención de producto = 10,6 min) para dar (R/S)-N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (10 mg, 0,014 mmol, 19,61 % de rendimiento): CL-EM = 539,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,90 (1 H, s), 8,52 (1 H, t, J = 6,15 Hz), 8,19 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,47 -7,80 (9 H, m), 5,16 (1 H, s), 4,23 (2 H, td, J = 6,81, 3,52 Hz), 3,22 -3,29 (2 H, m), 2,12 (2 H,
40 dq, J = 6,81, 6,66 Hz). HPLC TR pico = 6,3 min (Método Analítico A).
Ejemplo 16
(R/S)-2-Hidroxi-N-metil-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida 45
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,070 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,061 ml, 0,556 mmol), metanamina50 HCl (4,70 mg, 0,070 mmol) y HATU (39,7 mg, 0,104 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y, a
continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, tiempo de retención de producto = 11,7 min) para dar (R/S)-2-hidroxi-N-metil-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
5 il)fenil)acetamida (7 mg, 0,014 mmol, 20,3 % de rendimiento): CL-EM = 445,1 [M+H]+); RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, d, J = 7,92 Hz), 7,65 -7,78 (4 H, m), 7,49 -7,66 (3 H, m), 5,12 (1 H, s), 2,79 (3 H, s); HPLC TR pico = 8,3 min (Método Analítico A).
Ejemplo 17
10 N-((1H-Imidazol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA
15 Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 30 mg, 0,070 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,046 ml, 0,417 mmol), C-(1H-imidazol-2-il)metilamina-2HCl (13,51 mg, 0,139 mmol) y HATU (52,9 mg, 0,139 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C 18 21,2 x 250 mm, elución en
20 gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 15 ml/min, 220 nM, retención de producto = 29,3 min) para dar el enantiómero individual N-((1H-imidazol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (8,8 mg, 0,014 mmol, 19,4 % de rendimiento): CL-EM = 511,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,11 -8,24 (2 H, m), 7,43 -7,78 (9 H, m), 5,19 -5,31 (1 H, m), 4,57 -4,77 (2 H,
25 m); HPLC TR pico = 8,1 min (Método Analítico A).
Ejemplo 18
2-Hidroxi-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-330 il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Vb, 60 mg, 0,139
35 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,092 ml, 0,835 mmol), 2-amino-Nmetilacetamida-HCl (31,2 mg, 0,250 mmol) y HATU (95 mg, 0,250 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 15 ml/min, 220 nM, retención de producto = 33,0 min)
40 para dar el enantiómero individual 2-hidroxi-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (33 mg, 0,064 mmol, 46,4 % de rendimiento): CL-EM = 502,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,14 -8,23 (2 H, m), 7,66 -7,79 (4 H, m), 7,52 -7,66 (3 H, m), 5,20 (1 H, s), 3,88 -4,00 (2 H, m), 3,78 -3,88 (2 H, m), 2,75 (3 H, s); HPLC TR pico = 9,1 min (Método Analítico B).
45 Ejemplo 19
(R/S)-2-Hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-
il)fenil)acetamida-TFA
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg,
0,070 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,046 ml, 0,417 mmol), (1-metil-1H
imidazol-4-il)metanamina (15,46 mg, 0,139 mmol) y BOP (55,4 mg, 0,125 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21 x 250
5 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se
definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 15 ml/min, 220 nM, tiempo de
retención de producto = 29 min) para dar (R/S)-2-hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4
(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (18,4 mg, 0,034 mmol, 49,4 % de rendimiento):
CL-EM = 525,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,66 -7,77 (4 H, m), 10 7,53 -7,65 (4 H, m), 6,93 (1 H, s), 5,15 (1 H, s), 4,24 -4,43 (2 H, m), 3,65 -3,76 (3 H, m). HPLC TR pico = 8,2 min
(Método Analítico A).
Ejemplo 20
15 (R/S)-2-Hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA
20 Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,070 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,046 ml, 0,417 mmol), (1-metil-1Himidazol-5-il)metanamina (13,91 mg, 0,125 mmol) y BOP (55,4 mg, 0,125 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que
25 antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 15 ml/min, 220 nM, tiempo de retención de producto = 29,3 min) para dar (R/S)-2-hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (20,0 mg, 0,038 mmol, 54,3 % de rendimiento): CL-EM = 525,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,39 (1 H, s), 8,12 -8,24 (2 H, m), 7,66 -7,77 (4 H, m), 7,55 -7,66 (3 H, m), 7,21 (1 H, s), 5,19 (1 H, s), 4,50 (2 H, d, J = 2,20 Hz), 3,75 (3 H, s). HPLC TR pico = 8,2 min
30 (Método Analítico A).
Ejemplo 21
(R/S)-2-Hidroxi-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-335 il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg,
40 0,070 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,046 ml, 0,417 mmol), 4-amino-2metilbutan-2-ol (12,92 mg, 0,125 mmol) y BOP (55,4 mg, 0,125 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 15 ml/min, 220 nM, tiempo de retención de
45 producto = 34,1 min) para dar (R/S)-2-hidroxi-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (10,5 mg, 0,019 mmol, 26,9 % de rendimiento): CL-EM = 517 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,12 -8,23 (2 H, m), 7,65 -7,77 (4 H, m), 7,54 -7,66 (3 H, m), 5,10 (1 H, s), 3,32 -3,42 (2 H, m), 1,62 -1,78 (2 H, m), 1,22 (6 H, s). HPLC TR pico = 9,2 min (Método Analítico A).
Ejemplo 22 Ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,070 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de N-metilmorfolina (0,031 ml, 0,278 mmol), 3aminopropanoato de terc-butilo-HCl (16,43 mg, 0,090 mmol) y EDC (17,33 mg, 0,090 mmol). Esto se agitó durante la 10 noche antes de añadirse EtOAc y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, HCl 1 N y NaHCO3 sat. La fase orgánica se secó a continuación (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 (1 ml) y TFA (2,0 ml). Después de 1 h, esto se concentró y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX®) Luna 5u C18 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 15 min, 20 ml/min, 220 nM, tiempo de retención para producto = 12,4 min) (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoato de terc-butilo (10 mg, 0,018 mmol, 25,7 % de rendimiento): CL-EM = 559,1 [M+H]+. Este material se disolvió en CH2Cl2 (0,5 ml) antes de la adición de TFA (1 ml). Después de agitar durante 1 h, la solución se concentró para dar ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico (10 mg, 0,018 mmol, 98 % de
20 rendimiento): CL-EM = 503,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,69 (4 H, d, J = 7,91 Hz), 7,52 -7,65 (3 H, m), 5,11 (1 H, s), 3,50 (2 H, t, J = 6,59 Hz), 2,54 (2 H, t, J = 6,81 Hz); HPLC TR pico = 8,8 min (Método Analítico A).
Ejemplo 23
25 (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(3-(pirrolidin-1il)propil)acetamida
30 Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,031 ml, 0,278 mmol), 1-(3aminopropil)pirrolidina (11,89 mg, 0,093 mmol) y BOP (41,0 mg, 0,093 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y, a continuación, se concentró. El residuo resultante se purificó a través de CL-EM preparativa con
35 las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2
40 hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)acetamida (13,7 mg, 0,025 mmol, 53,5 % de rendimiento): CL-EM = 542,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,18 (2 H, d, J = 8,28 Hz), 7,50 -7,81 (7 H, m), 5,14 (1 H, s), 3,33 -3,41 (2 H, m), 2,90 (4 H, s. a.), 2,78 (2 H, t, J = 7,65 Hz), 1,74 -2,01 (6 H, m); CL/EM analítica: columna: Mac-mod Halo C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; fase móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 90 : 10 acetonitrilo : agua con
45 acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 45 ºC; Gradiente: 0 -100 % de B a lo largo de 4 minutos, caudal = 4 ml/min, retención de producto = 2,2 min
Ejemplo 24 (R/S)-N-Etil-2-hidroxi-N-metil-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg,
0,046 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,031 ml, 0,278 mmol), N
metiletanamina (4,93 mg, 0,083 mmol) y HATU (31,7 mg, 0,083 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a 10 continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 100 mm, elución en
gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que
antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 12,2 min)
para dar (R/S)-N-etil-2-hidroxi-N-metil-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
il)fenil)acetamida-(11 mg, 0,022 mmol, 47,7 % de rendimiento): CL-EM = 473,2 [M+H]+; RMN de 1H (mezcla de 15 rotámeros, 400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,16 -8,27 (2 H, m), 7,48 -7,75 (7 H, m), 5,54 (1 H, s), 5,51 (1 H, s), 3,35
3,55 (2 H, m), 2,96 (3 H, s), 2,91 (3 H, s), 1,11 (3 H, t, J = 7,15 Hz), 0,92 (3 H, t, J = 7,04 Hz).
Ejemplo 25
20 (2S)-2-((R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N,3,3trimetilbutanamida
25 Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,031 ml, 0,278 mmol), (S)-2-aminoN,3,3-trimetilbutanamida (6,69 mg, 0,046 mmol) y HATU (31,7 mg, 0,083 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10
30 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (S)-2-((R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N,3,3-trimetilbutanamida (7,6 mg, 0,013 mmol,
35 29,1 % de rendimiento): CL-EM = 558,0 [M+H]+; RMN de 1H (Mezcla de diastereómeros, 400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (4 H, dd, J = 8,28, 6,53 Hz), 7,51 -7,76 (14 H, m), 5,20 (1 H, s), 5,15 (1 H, s), 4,21 (2 H, d, J = 4,02 Hz), 2,74 (3 H, s), 2,71 (3 H, s); CL-EM analítica: columna: Mac-mod Halo C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; fase móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 90 : 10 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 45 ºC; Gradiente: 0 -100 % de B a lo largo de 4 minutos, caudal = 4 ml/min,
40 retención de producto = 2,6 min + 2,7 min (mezcla de diastereómeros).
Ejemplo 26
(R/S)-(2S)-2-(2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metil-445 fenilbutanamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,031 ml, 0,278 mmol), (S)-2-aminoN-metil-4-fenilbutanamida (8,91 mg, 0,046 mmol) y HATU (31,7 mg, 0,083 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: 5 Columna: Waters XBridge C 18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (S)-2-((R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metil-4-fenilbutanamida (7,3 mg, 0,012 mmol, 25,7 % de rendimiento): CL-EM = 606,2 [M+H]+; RMN de 1H (Mezcla de diastereómeros, 400 MHz, metanold4) δ ppm 8,10 -8,25 (4 H, m), 7,48 -7,83 (14 H, m), 6,95 -7,30 (10 H, m), 5,20 (2 H, d, J = 2,01 Hz), 4,24 -4,42 (2 H, m), 2,74 (3 H, s), 2,71 (3 H, s), 2,43 -2,68 (4 H, m), 1,88 -2,16 (4 H, m); CL-EM analítica: columna: Mac-mod Halo C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; fase móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM;
15 fase móvil B: 90 : 10 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 45 ºC; Gradiente: 0 -100 % de B a lo largo de 4 minutos, caudal = 4 ml/min, retención de producto = 2,7 min + 2,8 min (mezcla de diastereómeros).
Ejemplo 27
(R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-((S)-tetrahidrofuran-3il)acetamida
25 Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,07 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (38,2 µl, 0,348 mmol), (S)-tetrahidrofuran-3amina-HCl (15,47 mg, 0,125 mmol) y BOP (55,4 mg, 0,125 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-((S)-tetrahidrofuran-3-il)acetamida (12,9 mg, 0,026 mmol, 37,1 % de rendimiento): CL
35 EM = 501,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,05 -8,24 (4 H, m), 7,48 -7,79 (14 H, m), 5,00 -5,21 (2 H, m), 4,35 -4,47 (2 H, m), 3,91 -3,99 (2 H, m), 3,74 -3,91 (4 H, m), 3,57 -3,70 (2 H, m), 2,13 -2,33 (2 H, m), 1,80 -1,98 (2 H, m); CL-EM analítica: columna: Mac-mod Halo C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; fase móvil A:
5 : 95 acetonitrilo : agua con 0,05 % de TFA; fase móvil B: 90 : 10 acetonitrilo : agua con 0,05 % de TFA; Temperatura: 45 ºC; Gradiente: 0 -100 % de B a lo largo de 4 minutos, caudal = 4 ml/min, retención de producto = 2,4 min (mezcla de diastereómeros).
Ejemplo 28
(R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-445 il)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,07 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (38,2 µl, 0,348 mmol), tetrahidro-2H-piran-4amina (12,66 mg, 0,125 mmol) y BOP (55,4 mg, 0,125 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de 55 amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos
al 100 % de B; Caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (14,3 mg, 0,028 mmol, 40 %): CL-EM = 515,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,06 -8,25 (2 H, m), 7,49 -7,78 (7 H, m), 5,04 -5,18 (1 H, m), 3,81 -4,01 (2 H, m), 3,38 -3,58 (2 H, m), 1,73 -1,93 (2 H, m), 1,48 -1,73 (2 H, m); CL-EM analítica: columna: Mac-mod Halo C18,4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; fase móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 90 : 10 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 45 ºC; Gradiente: 0 -100 % de B a lo largo de 4 minutos, caudal = 4 ml/min, retención de producto = 2,6 min
Ejemplo 29
(R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-((R)-tetrahidrofuran-3il)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,070 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,046 ml, 0,417 mmol), R(+)-3aminotetrahidrofuran-tolueno-4-sulfonato (32,5 mg, 0,125 mmol) y BOP (55,4 mg, 0,125 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto
25 deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(R)-tetrahidrofuran-3-il)acetamida (14,9 mg, 0,029 mmol, 42,4 % de rendimiento): CL-EM = 501,1 [M+H]+; RMN de 1H (Mezcla de diastereómeros, 400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,11 -8,27 (4 H, m), 7,50 -7,78 (14 H, m), 5,13 (2 H, s), 4,33 -4,48 (2 H, m, J = 7,73, 5,91, 3,96, 3,96 Hz), 3,91 -4,00 (2 H, m), 3,84 -3,90 (2 H, m), 3,75 -3,83 (2 H, m), 3,64 (2 H, ddd, J = 16,95, 9,02, 3,74 Hz), 2,16 -2,31 (2 H, m), 1,83 -1,97 (2 H, m); CL-EM analítica: columna: Mac-mod Halo C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; fase móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 90 : 10 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 45 ºC; Gradiente: 0 -100 % de B a lo largo de 4 minutos, caudal = 4 ml/min, retención de producto = 2,6 min (mezcla de diastereómeros).
35 Ejemplo 30
N-(Azetidin-3-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 90 mg, 0,209 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (115 µl, 1,043 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-amino-azetidina-1-carboxílico (53,9 mg, 0,313 mmol) y BOP (166 mg, 0,376 mmol). Esto se agitó durante la noche antes de añadirse EtOAc. La solución se lavó con salmuera, HCl 1 N, y una solución de NaHCO3 sat. La fase 45 orgánica se secó y se concentró para dar el enantiómero individual 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (120,6 mg, 0,206 mmol, 99 % de rendimiento): CL-EM = 586,4 [M+H]+. Una porción de este 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (118 mg, 0,202 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (2 ml) y TFA (2 ml). Esto se agitó durante 1 h y, a continuación, se concentró. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C 18 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B a 100 % de B % a lo largo de 10 min, tiempo de retención de producto = 10,5 min, 20 ml/min, 220 nM) para dar el enantiómero individual N-(azetidin-3-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (30 mg, 0,046 mmol, 22,60 % de rendimiento): CL-EM = 486,0 [M+H]+; RMN 55 de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,14 -8,25 (2 H, m), 7,65 -7,78 (4 H, m), 7,54 -7,65 (3 H, m), 5,18 (1 H, s), 4,71
(1 H, t, J = 7,81 Hz), 4,16 -4,32 (4 H, m). HPLC TR pico = 8,3 min (Método Analítico A). Ejemplo 31 2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(3,3-dióxido-tetrahidrotiofen-3
il)acetamida
10 Un único enantiómero, ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 30 mg, 0,07 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (38,2 µl, 0,348 mmol), tetrahidro-3-tiofenamina 1,1-dióxido (9,40 mg, 0,070 mmol) y BOP (55,4 mg, 0,125 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal
15 como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 15 ml/min, 220 nM, tiempo de retención de producto = 32,9 min) para dar 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol3-il)fenil)-N-(3,3-dióxido-tetrahidrotiofen-3-il)acetamida (17,7 mg, 0,031 mmol, 44,5 % de rendimiento) como una mezcla de diastereómeros: CL-EM = 548,9 [M+H]+; RMN de 1H (Mezcla de diastereómeros, 400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,56 (2 H, d, J = 7,48 Hz), 8,18 (4 H, d, J = 8,36 Hz), 7,49 -7,77 (14 H, m), 5,15 (2 H, s), 4,56 -4,71 (2 H, m),
20 3,43 (2 H, ddd, J = 16,89, 13,37, 7,59 Hz), 3,25 -3,29 (2 H, m), 2,99 -3,21 (4 H, m), 2,42 -2,60 (2 H, m), 2,26 (2 H, ddd, J = 16,89, 13,37, 8,69 Hz), HPLC TR pico = 9,4 min (Método Analítico A).
Ejemplo 32
25 (R/S)-2-(2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metil( S)propanamida
30 Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,031 ml, 0,278 mmol), (S)-2-aminoN-metilpropanamida-HCl (6,43 mg, 0,046 mmol) y HATU (31,7 mg, 0,083 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C 18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10
35 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metil(S)propanamida (9,6 mg, 0,019 mmol,
40 40,2 % de rendimiento): CL-EM = 516,1 [M+H]+; RMN de 1H (Mezcla de Diastereómeros, 400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,11 -8,25 (4 H, m), 7,50 -7,78 (14 H, m), 5,16 (2 H, d, J = 3,08 Hz), 4,37 (2 H, qd, J = 7,08, 1,43 Hz), 2,75 (3 H, s), 2,72 (3 H, s), 1,39 (3 H, d, J = 7,26 Hz), 1,35 (3 H, d, J = 7,04 Hz); CL-EM analítica: columna: Mac-mod Halo C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; fase móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 90 : 10 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 45 ºC; Gradiente: 0 -100 % de B a
45 lo largo de 4 minutos, caudal = 4 ml/min, retención de producto = 2,3 min + 2,4 min (mezcla de diastereómeros).
Ejemplo 33
(R/S)-2-Hidroxi-N-(2-(1-metilazetidin-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 160 mg, 0,371 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,245 ml, 2,226 mmol), 210 aminoacetato de terc-butilo (88 mg, 0,668 mmol) y HATU (254 mg, 0,668 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche antes de añadirse EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 sat, y salmuera. La fase orgánica se secó a continuación (MgSO4) y se concentró para dar 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)acetato de (R/S)-terc-butilo (159,5 mg, 0,293 mmol): CL-EM = 546,2 [M+H]+. El 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-315 il)fenil)acetamido)acetato de (R/S)-terc-butilo (159 mg, 0,294 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (1 ml) y TFA (2,0 ml). Esto se agitó durante 1 h y, a continuación, se concentró para dar ácido 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)acético (148 mg, 0,303 mmol): CL-EM = 489,1 [M+H]+. Una porción del ácido (R/S)-2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamido)acético (30 mg, 0,061 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina 20 (0,041 ml, 0,369 mmol), 1-metilazetidin-3-amina-2HCl (17,59 mg, 0,111 mmol) y HATU (42,0 mg, 0,111 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil
B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a
25 continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-N-(2-(1metilazetidin-3-ilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (11,3 mg, 0,020 mmol, 32,4 % de rendimiento): CL-EM = 557,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,18 (2 H, d, J = 8,28 Hz), 7,66 -7,80 (4 H, m), 7,55 -7,65 (3 H, m), 5,20 (1 H, s), 4,47 (1 H, t, J = 7,28 Hz), 3,82
30 4,02 (4 H, m), 3,49 (2 H, t, J = 7,78 Hz), 2,58 (3 H, s); CL-EM analítica: columna: Mac-mod Halo C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; fase móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 90 : 10 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 45 ºC; Gradiente: 0 -100 % de B a lo largo de 4 minutos, caudal = 4 ml/min, retención de producto = 2,1 min
35 Ejemplo 34
(R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida
40 Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,031 ml, 0,278 mmol), piridin-2ilmetanamina (9,03 mg, 0,083 mmol) y BOP (36,9 mg, 0,083 mmol). Esto se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250
45 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-350 il)fenil)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida (9,9 mg, 0,019 mmol, 40,5 % de rendimiento): CL-EM = 522,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,47 (1 H, dd, J = 5,40, 1,88 Hz), 8,11 -8,23 (2 H, m), 7,62 -7,77 (5 H, m), 7,48 7,61 (3 H, m), 7,21 -7,32 (2 H, m), 5,20 (1 H, s), 4,44 -4,62 (2 H, m); CL-EM analítica: columna: Mac-mod Halo C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; fase móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua con 0,05 % de TFA; fase móvil B:
90 : 10 acetonitrilo : agua con 0,05 % de TFA; Temperatura: 45 ºC; Gradiente: 0 -100 % de B a lo largo de 4 55 minutos, caudal = 4 ml/min, retención de producto = 2,1 min
Ejemplo 35
(R/S)-2-Hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,031 ml, 0,278 mmol), 210 (metilsulfonil)etanamina (10,28 mg, 0,083 mmol) y BOP (36,9 mg, 0,083 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C 18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, 15 se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-N-(2(metilsulfonil)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (9,2 mg, 0,017 mmol, 36,2 % de rendimiento): CL-EM = 537,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4 y CDCl3) δ ppm 8,15 (2 H, d, J = 8,28 Hz), 7,66 (4 H, t, J = 7,78 Hz), 7,47 -7,60 (3 H, m), 5,13 (1 H, s), 3,73 (2 H, t, J = 6,40 Hz), 3,23 -3,31 20 (2 H, m), 2,94 (3 H, s); CL-EM analítica: columna: Mac-mod Halo C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; fase móvil
A: 5 : 95 acetonitrilo: agua con 0,05 % de TFA; fase móvil B: 90 : 10 acetonitrilo : agua con 0,05 % de TFA; Temperatura: 45 ºC; Gradiente: 0 -100 % de B a lo largo de 4 minutos, caudal = 4 ml/min, retención de producto = 2,4 min
25 Ejemplo 36
(R/S)-2-Hidroxi-N-(2-oxo-2-(1,1-dióxido-tetrahidrotiofen-3-ilamino)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)
1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,061 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,041 ml, 0,369 mmol), tetrahidro-3tiofenamina 1,1-dióxido (14,95 mg, 0,111 mmol) y HATU (42,0 mg, 0,111 mmol). La mezcla de reacción se agitó 35 durante la noche y, a continuación, se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto
40 deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-N-(2-oxo-2-(1,1dióxido-tetrahidrotiofen-3-ilamino)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (8,4 mg, 0,014 mmol, 22,4 % de rendimiento): CL-EM = 606,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4 y CDCl3) δ ppm 8,16 (2 H, d, J = 8,53 Hz), 7,61 -7,76 (4 H, m), 7,47 -7,61 (3 H, m), 5,18 (1 H, s), 4,53 4,63 (1 H, m), 3,77 -4,00 (2 H, m), 3,37 -3,49 (1 H, m), 3,22 -3,29 (1 H, m), 3,10 (1 H, dt, J = 13,49, 8,19 Hz),
45 2,91 -3,03 (1 H, m), 2,49 (1 H, dd, J = 13,43, 6,90 Hz), 2,16 (1 H, ddd, J = 13,24, 8,47, 4,64 Hz).; CL-EM analítica: columna: Mac-mod Halo C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; fase móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 90 : 10 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 45 ºC; Gradiente: 0 -100 % de B a lo largo de 4 minutos, caudal = 4 ml/min, retención de producto = 2,3 min
Ejemplo 37 (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2-(tiazol-4-il)etil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg,
0,046 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,031 ml, 0,278 mmol), 2-(tiazol-4
il)etilamina (11,89 mg, 0,093 mmol) y BOP (41,0 mg, 0,093 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche 10 y, a continuación, se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters
XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5
µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol: agua con
acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante
5 minutos al 100 % de B; Caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se 15 secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)
1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2-(tiazol-4-il)etil)acetamida (11,8 mg, 0,022 mmol, 47,0 % de rendimiento): CL-
EM = 542,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,82 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 8,13 (2 H, d, J = 8,28 Hz),
7,46 -7,69 (7 H, m), 7,08 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 5,08 (1 H, s), 3,50 -3,69 (2 H, m), 3,03 (2 H, t, J = 6,90 Hz); CL-EM
analítica: columna: Mac-mod Halo C 18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; fase móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua 20 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 90 : 10 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura:
45 ºC; Gradiente: 0 -100 % de B a lo largo de 4 minutos, caudal = 4 ml/min, retención de producto = 2,6 min
Ejemplo 38
25 (R/S)-2-Hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
30 (R/S-Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,070 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de 4-metilmorfolina (0,046 ml, 0,417 mmol), diclorhidrato de C-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metilamina (13,91 mg, 0,125 mmol) y BOP (55,4 mg, 0,125 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y, a continuación, se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge
35 C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil
B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-N-((1metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (4,9 mg, 40 0,001 mmol, 13 % de rendimiento): CL-EM = 525,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,10 -8,24 (2 H, m), 7,70 (4 H, t, J = 8,03 Hz), 7,52 -7,64 (3 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 1,25 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 1,51 Hz), 5,18 (1 H, s), 4,40 -4,58 (2 H, m), 3,60 (3 H, s); CL-EM analítica: columna: Mac-mod Halo C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; fase móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua con 0,05 % de TFA; fase móvil B: 90 : 10 acetonitrilo : agua con 0,05 % de TFA; Temperatura: 45 ºC; Gradiente: 0 -100 % de B a lo largo de 4 minutos, caudal = 4 ml/min, retención
45 de producto = 2,0 min
Ejemplo 39 N-((R)-1-Cianoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 40 mg, 0,093 mmol) y (R)-2-aminopropanonitrilo (Int-X, 13,00 mg, 0,185 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Se añadieron 4metilmorfolina (37,5 mg, 0,371 mmol) y HATU (45,8 mg, 0,121 mmol). Después de agitar 1 h, la mezcla se purificó 10 mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 2 CH3CN/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 35 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 28,5 min) para proporcionar el enantiómero individual N-((R)-1-cianoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (27 mg, 0,055 mmol, 59,6 % de rendimiento): [M+H]+= 484,0; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ
15 ppm 8,93 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 8,13 -8,24 (2 H, m), 7,50 -7,80 (7 H, m), 5,17 (1 H, s), 4,86 -4,91 (1 H, m), 1,56 (3 H, d, J = 7,04 Hz); HPLC TR pico = 9,9 min (Método A).
Ejemplo 40
20 N-((S)-1-Cianoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 37 mg, 0,086 25 mmol), (S)-2-aminopropanonitrilo (Int-XI, 9,0 mg, 0,13 mmol) [véase también, McLaughlin, M. et al., J. Org. Chem.,
68 : 50 -54 (2003)], 4-metilmorfolina (34,7 mg, 0,343 mmol) y HATU (42,4 mg, 0,112 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Después de agitar 1 h, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 38 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de
30 producto = 29,3 min) para proporcionar el enantiómero individual N-((S)-1-cianoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (12 mg, 0,023 mmol, 27,3 % de rendimiento): [M+H]+ = 484,2; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,13 -8,25 (2 H, m), 7,54 -7,77 (7 H, m), 5,19 (1 H, s), 4,87 (1 H, q), 1,54 (3 H, d, J= 7,04 Hz); HPLC TR pico = 11,1 min (Método A).
35 Ejemplo 41
N-(1-Cianociclopropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
40 Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 60 mg, 0,139 mmol), 1-aminociclopropanocarbonitrilo-HCl (24,74 mg, 0,21 mmol), HATU (68,8 mg, 0,181 mmol) y 4-metilmorfolina (56,3 mg, 0,556 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Después de agitar 1 h, esto se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® 21,0 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de
45 ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 29,8 min) para proporcionar el enantiómero individual N-(1-cianociclopropil)2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (15 mg, 0,028 mmol, 20,46 % de rendimiento): CL-EM = 496,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,12 -8,28 (2 H, m), 7,52 -7,79 (7 H, m), 5,16 (1 H, s), 1,42 -1,61 (2 H, m), 1,12 -1,34 (2 H, m); HPLC TR pico = 9,9 min (Método A).
Ejemplo 42 N-(1,3-Dihidroxipropan-2-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Un único enantiómero, ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 30 mg, 0,070 mmol), (R/S)-2-aminopropano-1,3-diol (9,51 mg, 0,104 mmol), 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 10 mmol) y HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Después de agitar 1 h, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,33 min) para proporcionar el producto N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
15 il)fenil)acetamida como una mezcla de diastereómeros (13 mg, 0,023 mmol, 32,6 % de rendimiento): CL-EM = 505,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,12 -8,27 (2 H, m), 7,92 -8,01 (1 H, m), 7,50 -7,81 (7 H, m), 5,16 (1 H, s), 3,95 (1 H, dt, J = 8,53, 5,42 Hz), 3,55 -3,79 (4 H, m); HPLC TR pico = 8,3 min (Método A).
Ejemplo 43
20 N-(2-Cianopropan-2-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
25 Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 30 mg, 0,070 mmol), 2-amino-2-metilpropanonitrilo-HCl (12,58 mg, 0,104 mmol) [Ingate, S. T. et al., Tetrahedron, 53 : 17795 17814 (1997)], HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) y 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Después de agitar 1 h, la mezcla se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 30 partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar el enantiómero individual N-(2cianopropan-2-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (3,7 mg,
35 0,007 mmol, 10,7 % de rendimiento): CL-EM = 498,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,13 -8,19 (2 H, m), 7,49 -7,70 (7 H, m), 5,13 (1 H, s), 1,71 (3 H, s), 1,67 (3 H, s); HPLC TR pico = 2,9 min (Método E).
Ejemplo 44
40 N-((S)-1-Ciano-2-metilpropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
45 Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 45 mg, 0,104 mmol), (S)-2-amino-3-metilbutanonitrilo (Int-XIII), sal de ácido fórmico (15,04 mg, 0,104 mmol), 4-metilmorfolina (42,2 mg, 0,417 mmol) y HATU (51,6 mg, 0,136 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Después de agitar 1 h, esto se purificó a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm,
partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de
5 evaporación centrífuga para dar el enantiómero individual N-((S)-1-ciano-2-metilpropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (3,8 mg, 0,007 mmol, 7,1 % de rendimiento, y su pureza fue de un 100 %): CL-EM = 512,1 [M+H]+; RMN de 1H (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,16 (2 H, d, J = 8,32 Hz), 7,48 -7,72 (7 H, m), 5,19 (1 H, s), 4,63 (1 H, d, J = 7,49 Hz), 2,01 -2,15 (1 H, m, J = 13,80, 6,83, 6,83, 6,66 Hz), 1,07 (3 H, d, J = 6,66 Hz), 0,95 (3 H, d, J = 6,94 Hz); HPLC TR pico = 3,0 min (Método E).
10 Ejemplo 45
N-((R)-1-Ciano-2-metilpropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 40 mg, 0,093 mmol), (R)-2-amino-3-metilbutanonitrilo (Int-VII, 9,10 mg, 0,093 mmol), HATU (45,8 mg, 0,121 mmol) y 420 metilmorfolina (37,5 mg, 0,371 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Después de agitar 1 h, la mezcla se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 2 CH3CN/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 35 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 30,3 min) para proporcionar el enantiómero individual N-((R)-1-ciano-2-metilpropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,425 oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (20 mg, 0,037 mmol, 40,1 % de rendimiento): CL-EM = 512,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,90 (1 H, d, J = 8,58 Hz), 8,13 -8,26 (2 H, m), 7,50 -7,81 (7 H, m), 5,21 (1 H, s), 4,54 4,69 (1 H, m), 2,05 -2,25 (1 H, m), 1,09 (3 H, d, J = 6,82 Hz), 0,98 (3 H, d, J = 6,60 Hz); HPLC TR pico = 10,5 min
(Método A).
30 Ejemplo 46
N-((S)-1-Cianoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
35 Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Vb, 25 mg, 0,058 mmol), (S)-2-aminopropanonitrilo (Int-X, 6,09 mg, 0,087 mmol), HATU (28,7 mg, 0,075 mmol)) y 4-metilmorfolina (23,45 mg, 0,232 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 250 mm elución en gradiente con el Método 2
40 CH3CN/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 25,5 min) para proporcionar el enantiómero individual N-((S)-1-cianoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (10 mg, 0,019 mmol, 32,1 % de rendimiento): CL-EM = 484,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,12 -8,26 (2 H, m), 7,50 -7,78 (7 H, m), 5,17 (1 H, s), 4,85 -4,94 (1 H, m), 1,56 (3 H, d,
45 J = 7,26 Hz); HPLC TR pico = 9,9 min (Método A).
Ejemplo 47 2-Hidroxi-N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg,
0,070 mmol), (S)-(+)-1-amino-2-propanol (7,84 mg, 0,104 mmol), HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) y 4-metilmorfolina
(28,1 mg, 0,278 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Después de agitar 1 h, la mezcla se purificó mediante HPLC 10 prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el
0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10
min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,8 min) para proporcionar 2-hidroxi-N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(4-(5
(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (19 mg, 0,031 mmol, 44,7 % de rendimiento)
como una mezcla de diastereómeros: CL-EM = 489,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,16 (2 H, d, 15 J = 8,35 Hz), 7,54 -7,74 (7 H, m), 5,15 (1 H, s), 3,80 -3,92 (1 H, m), 3,12 -3,42 (2 H, m), 1,13 (3 H, d, J = 4,83 Hz);
HPLC TR pico = 8,6 min (Método A).
Ejemplo 48
20 N-((R,S)-2,3-Dihidroxipropil)-(R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
25 Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,070 mmol), (R/S)-3-aminopropano-1,2-diol (9,51 mg, 0,104 mmol), 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) y HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B
30 a lo largo de 30 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 28,9 min) para proporcionar (R/S)-N-(2,3dihidroxipropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (15 mg, 0,022 mmol, 32,1 % de rendimiento): CL-EM = 505,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,50 -7,81 (7 H, m), 5,15 (1 H, s), 3,65 -3,79 (1 H, m), 3,41 -3,52 (2 H, m), 3,23 -3,39 (2 H, m); HPLC TR pico = 7,9 min (Método A).
35 Ejemplo 49
(R/S)-2-Hidroxi-N-(3-hidroxipropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg,
0,070 mmol), 3-aminopropan-1-ol (7,84 mg, 0,104 mmol), 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) y HATU (34,4 mg,
0,090 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante 45 HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que
contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo
largo de 30 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 29,4 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-(3
hidroxipropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (12 mg, 0,018 mmol,
26,5 % de rendimiento): CL-EM = 489,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,12 -8,30 (2 H, m), 50 7,47 -7,74 (7 H, m), 7,06 (1 H, s. a.), 5,22 (1 H, d, J = 4,83 Hz), 4,38 (1 H, t, J = 5,71 Hz), 3,56 -3,75 (2 H, m), 3,31
3,52 (2 H, m), 1,91 -2,08 (1 H, m), 1,63 -1,81 (2 H, m); HPLC TR pico = 8,4 min (Método A).
Ejemplo 50 (R/S)-2-Hidroxi-N-(2-metoxietil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg,
0,070 mmol), 3-aminopropan-1-ol (7,84 mg, 0,104 mmol), 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) y HATU (34,4 mg,
0,090 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante 10 HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que
contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo
largo de 30 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 29,4 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-(3
hidroxipropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (12 mg, 0,018 mmol,
26,5 % de rendimiento): CL-EM = 489,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 8,20 (2 H, d, 15 J = 8,35 Hz), 7,50 -7,71 (7 H, m), 6,82 -6,90 (1 H, m), 5,20 (1 H, s), 3,41 -3,62 (4 H, m), 3,34 (3 H, s) HPLC TR
pico = 9,1 min (Método A).
Ejemplo 51
20 2-(2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)etilcarbamato de (R/S)terc-butilo
25 Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 170 mg, 0,394 mmol), 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo (95 mg, 0,591 mmol), 4-metilmorfolina (159 mg, 1,577 mmol) y HATU (195 mg, 0,512 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 %
30 de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 31,6 min) para proporcionar 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamido)etilcarbamato de (R/S)-terc-butilo (80 mg, 0,133 mmol, 33,6 % de rendimiento): CL-EM = 474,1 [M+H -C5H9O2]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,51 -7,74 (7 H, m), 5,12 (1 H, s), 3,35 (2 H, s. a.), 3,17 -3,22 (2 H, m), 1,43 (9 H, s); HPLC TR pico = 9,8 min (Método A).
35 Ejemplo 52
(R/S)-N-(2-Aminoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA
2-(2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)etilcarbamato de (R/S)terc-butilo (Ejemplo 51, 80 mg, 0,139 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml). Se añadió TFA (1 ml, 12,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Todo el disolvente se retiró para proporcionar (R/S)-N-(2-aminoetil)
45 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (70 mg, 0,116 mmol, 83 % de rendimiento): CL-EM = 474,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,62 (1 H, t, J = 5,93 Hz), 8,19 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,55 -7,76 (7 H, m), 5,20 (1 H, s), 3,39 -3,64 (2 H, m), 3,07 (2 H, t, J = 6,15 Hz); HPLC TR pico = 6,3 min (Método A).
Ejemplo 53 (R/S)-2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-VII, 40 mg,
0,093 mmol), 2-aminoetanol (8,52 mg, 0,139 mmol), HATU (45,9 mg, 0,121 mmol) y 4-metilmorfolina (37,6 mg, 0,372
mmol) se añadieron a un vial. Se agitó durante 20 min y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep 10 (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el
0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10
min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,1 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5
(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (20 mg, 0,040 mmol, 43,2 % de
rendimiento): CL-EM = 474,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,46 (1 H, s), 8,12 (2 H, d, 15 J = 8,35 Hz), 7,50 -7,73 (7 H, m), 5,13 (1 H, s), 3,58 -3,69 (2 H, m), 3,35 -3,40 (2 H, m); HPLC TR pico = 6,8 min
(Método A).
Ejemplo 54
20 (R/S)-2-Hidroxi-N-(3-hidroxipropil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-VII, 40 mg,
25 0,093 mmol), 3-aminopropan-1-ol (10,47 mg, 0,139 mmol), HATU (45,9 mg, 0,121 mmol) y 4-metilmorfolina (37,6 mg, 0,372 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Se agitó durante 20 min y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,1 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-(3
30 hidroxipropil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (20 mg, 0,032 mmol, 34,4 % de rendimiento): CL-EM = 488,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,42 -8,50 (1 H, m), 8,12 (2 H, dd, J = 8,57, 3,30 Hz), 7,51 -7,73 (7 H, m), 5,11 (1 H, s), 3,58 (2 H, t, J = 6,15 Hz), 3,35 (2 H, t, J = 6,81 Hz), 1,74 (2 H, quin, J = 6,59 Hz); HPLC TR pico = 6,8 min (Método A).
35 Ejemplo 55
(R/S)-2-Hidroxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3
il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-VII, 40 mg, 0,093 mmol), 1-amina-2-metilpropan-2-ol (12,43 mg, 0,139 mmol), 4-metilmorfolina (37,6 mg, 0,372 mmol) y HATU (45,9 mg, 0,121 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Se agitó durante 20 min y, a continuación, se purificó mediante
45 HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de metanol hasta el 100 % de metanol a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,2 min) para proporcionar (R/S)-2hidroxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (20 mg, 0,036 mmol, 39,2 % de rendimiento): CL-EM = 502,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,48
50 (1H,s),8,13(2H,d, J = 8,35 Hz), 7,52 -7,76 (7 H, m), 5,16 (1 H, s), 3,25 (2 H, s), 1,17 (3 H, s), 1,14 (3 H, s); HPLC
TR pico = 7,3 min (Método A). Ejemplo 56 5 2-(2-Hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)acetato de (R/S)terc-butilo
10 Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-VII, 40 mg, 0,093 mmol), 2-aminoacetato de terc-butilo (18,29 mg, 0,139 mmol), HATU (45,9 mg, 0,121 mmol) y 4-metilmorfolina (37,6 mg, 0,372 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Se agitó durante 20 min y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo
15 largo de 15 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 16,4 min) para proporcionar 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)acetato de (R/S)-terc-butilo (20 mg, 0,035 mmol, 37,9 % de rendimiento): CL-EM = 488,1 [M+H -C4H9]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,46 (1 H, s), 8,12 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,50 -7,75 (7 H, m), 5,17 (1 H, s), 3,90 (2 H, s), 1,44 (9 H, s); HPLC TR pico = 9,1 min (Método A).
20 Ejemplo 57
2-Hidroxi-N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-VII, 40 mg, 0,093 mmol), (S)-1-aminopropan-2-ol (10,47 mg, 0,139 mmol), HATU (45,9 mg, 0,121 mmol) y 4-metilmorfolina (37,6 mg, 0,372 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Se agitó durante 20 min antes de que se añadiera HATU adicional 30 (35,3 mg, 0,093 mmol). Después de agitar durante 10 min adicionales, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 15 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto 15,1 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-((S)-2-hidroxipropil)-2(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (20 mg, 0,041 mmol, 43,8 % de
35 rendimiento) como una mezcla de diastereómeros: CL-EM = 488,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,46 (1 H, s), 8,12 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,52 -7,72 (7 H, m), 5,14 (1 H, s), 3,78 -3,94 (1 H, m), 3,13 -3,34 (2 H, m), 1,13 (3 H, d, J = 7,47 Hz); HPLC TR pico = 7,0 min (Método A).
Ejemplo 58
40 (R/S)-ácido 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)acético
45 2-(2-Hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)acetato de (R/S)terc-butilo (Ejemplo 56, 30 mg, 0,055 mmol) se disolvió en THF (3 ml) y MeOH (1,50 ml). A continuación, se añadió LiOH (2,64 mg, 0,110 mmol). Después de 20 min, se añadió LiOH adicional (2,64 mg, 0,110 mmol). Después de otros 20 min, se usó HCl 1 N para ajustar el pH a 4 -5. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió EtOAc y la mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar ácido (R/S)-2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5
50 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)acético (15 mg, 0,029 mmol, 52,2 % de
rendimiento): CL-EM = 488,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,47 (1 H, s), 8,13 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,53 -7,75 (7 H, m), 5,17 (1 H, s), 3,99 (2 H, s); HPLC TR pico = 7,1 min (Método A). Ejemplo 59 (R/S)-N-(2-Acetamidoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
10 (R/S)-N-(2-Aminoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (Ejemplo 52, 30 mg, 0,063 mmol), ácido acético (7,61 mg, 0,127 mmol), HATU (36,1 mg, 0,095 mmol) y 4metilmorfolina (32,0 mg, 0,317 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 30 min y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, 20 ml/min, 220 nM, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede,
15 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 15 min (El tiempo de retención de producto fue de 18,4 min) para dar (R/S)-N-(2-acetamidoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (10 mg, 0,019 mmol, 29,8 % de rendimiento): CL-EM = 516,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,18 (2H, d, J = 8,35 Hz), 7,54 -7,73 (7 H, m), 5,12 (1 H, s), 3,34 -3,39 (2 H, m), 3,24 -3,29 (2 H, m), 1,89 (3 H, s); HPLC TR pico = 7,4 min (Método A).
20 Ejemplo 60
(R/S)-2-Hidroxi-N-metil-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-VII, 35 mg,
0,081 mmol), metanamina-HCl (8,24 mg, 0,122 mmol), HATU (40,2 mg, 0,106 mmol) y 4-metilmorfolina (32,9 mg,
0,325 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó 30 mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua
que contiene 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a
lo largo de 12 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto 13,0 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-metil-2
(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (30 mg, 0,066 mmol, 82 % de
rendimiento): CL-EM = 444,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,46 (1 H, s), 8,07 -8,15 (2 H, m), 35 7,51 -7,71 (7 H, m), 5,11 (1 H, s), 3,35 (1 H, s), 2,79 (3 H, s); HPLC TR pico = 7,4 min (Método A).
Ejemplo 61
(R/S)-N-Etil-2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida 40
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-VII, 35 mg, 0,081 mmol), etanamina-HCl (9,95 mg, 0,122 mmol), HATU (40,2 mg, 0,106 mmol) y 4-metilmorfolina (32,9 mg, 45 0,325 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 12 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 13,3 min) para proporcionar (R/S)-N-etil-2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (30 mg, 0,063 mmol, 77 % de rendimiento): CL
EM = 458,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,46 (1 H, s), 8,11 (2 H, d, J = 8,58 Hz), 7,51 -7,72 (7 H, m), 5,09 (1 H, s), 3,24 -3,30 (2 H, m), 1,14 (3 H, t, J = 7,15 Hz); HPLC TR pico = 7,9 min (Método A). Ejemplo 62 (R/S)-2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
10 Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-IX, 30 mg, 0,070 mmol), 2-aminoetanol (6,37 mg, 0,104 mmol), HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) y 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 18
15 min, retención de producto = 17,9 min (20 ml/min, 220 nM) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (25 mg, 0,047 mmol, 68,2 % de rendimiento): CL-EM = 475,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,25 (1 H, t, J = 5,94 Hz), 8,09 -8,19 (2 H, m), 7,5 : 8 -7,84 (7 H, m), 5,14 (1 H, s), 3,60 -3,67 (2 H, m), 3,34 -3,44 (2 H, m); HPLC TR pico = 8,2 min (Método A).
20 Ejemplo 63
(R/S)-2-Hidroxi-N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-IX, 30 mg, 0,070 mmol), (S)-1-aminopropan-2-ol (7,84 mg, 0,104 mmol), HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) y 4-metilmorfolina (28,1
30 mg, 0,278 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,9 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-((S)-2hidroxipropil)-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (18 mg, 0,033 mmol,
35 47,1 % de rendimiento) como una mezcla de diastereómeros. CL-EM = 489,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,09 -8,20 (2 H, m), 7,55 -7,86 (7 H, m), 5,15 (1 H, s), 3,80 -3,94 (1 H, m, J = 9,11, 6,67, 6,67, 4,62 Hz), 3,09 -3,37 (2 H, m), 1,14 (3 H, dd, J = 6,27, 1,21 Hz); HPLC TR pico = 8,4 min (Método A).
Ejemplo 64
40 (R/S)-2-Hidroxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
45 Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-IX, 30 mg, 0,070 mmol), 1-amino-2-metilpropan-2-ol (9,30 mg, 0,104 mmol), HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) y 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,9 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-(2hidroxi-2-metilpropil)-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (20 mg, 0,037 mmol, 52,6 % de rendimiento): CL-EM = 503,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,11 -8,20 (2 H, m), 7,54 -7,85 (7 H, m), 5,17 (1 H, s), 3,25 (2 H, s), 1,17 (3 H, s), 1,15 (3 H, s); HPLC TR pico = 8,7 min (Método A).
Ejemplo 65
(R/S)-N-(3-(1H-Imidazol-1-il)propil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida, TFA
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-IX, 30 mg,
15 0,070 mmol), 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (13,06 mg, 0,104 mmol), HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) y 4metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 10,5 min) para proporcionar (R/S)-N(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (20 mg, 0,029 mmol, 42,3 % de rendimiento): CL-EM = 539,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,90 (1 H, s), 8,13 -8,19 (2 H, m), 7,52 -7,83 (9 H, m), 5,16 (1 H, s), 4,23 (2 H, td, J = 6,88, 3,41 Hz), 3,26 -3,31 (2 H, m), 2,12 (2 H, dq, J = 6,82, 6,68 Hz); HPLC TR pico = 7,8 min (Método A).
25 Ejemplo 66
(R/S)-N-(2-Amino-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-IX, 30 mg, 0,070 mmol), 2-aminoacetamida (7,73 mg, 0,104 mmol), HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) y 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 35 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,5 min) para proporcionar (R/S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-hidroxi-2(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (18 mg, 0,029 mmol, 42,2 % de rendimiento): CL-EM = 488,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,16 (2 H, d, J = 7,48 Hz), 7,58
7,87 (7 H, m), 5,20 (1 H, s), 3,81 -4,13 (2 H, m); HPLC TR pico = 8,0 min (Método A).
Ejemplo 67
(R/S)-N-Etil-2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-IX, 30 mg, 0,070 mmol), etanamina-HCl (8,51 mg, 0,104 mmol), HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) y 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto 12,1 = min) para proporcionar (R/S)-N-etil-2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (25 mg, 0,049 mmol, 69,8 % de rendimiento): CL-EM = 459,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,14 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,48 -7,85 (7 H, m), 5,10 (1 H, s), 3,28 (2 H, dd, J = 7,15, 0,99 Hz), 1,14 (3 H, t, J = 7,26 Hz); HPLC TR pico = 9,2 min (Método A).
Ejemplo 68
(R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(piridin-3-ilmetil)acetamida-TFA
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-IX, 30 mg, 0,070 mmol), piridin-3-ilmetanamina (11,28 mg, 0,104 mmol), HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) y 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC
15 prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 10,7 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(piridin-3-ilmetil)acetamida-TFA (20 mg, 0,029 mmol, 41,8 % de rendimiento): CL-EM = 522,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,72 (2 H, s. a.), 8,47 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 8,15 (2 H, d, J = 8,58 Hz), 7,99 (1 H, dd, J = 7,92, 5,94 Hz), 7,57 -7,88 (7 H, m), 5,22 (1 H, s), 4,62 (2 H, s); HPLC TR pico = 7,7 min (Método A).
Ejemplo 69
25 (R/S)-2-Hidroxi-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-IX, 30 mg, 0,070 mmol), 2-amino-N-metilacetamida (9,19 mg, 0,104 mmol), HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) y 4-metilmorfolina (70,4 mg, 0,696 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante la noche antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B
35 a lo largo de 30 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 29,0 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-(2(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (3,5 mg, 6,28 µmol, 9,03 % de rendimiento): CL-EM = 502,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,55 (1 H, s. a.), 8,17 (2 H, d, J = 8,14 Hz), 7,59 -7,85 (7 H, m), 5,20 (1 H, s), 3,78 -4,01 (2 H, m), 2,75 (3 H, s); HPLC TR pico = 8,2 min (Método A).
Ejemplo 70
(R/S)-N-(2-(Etilamino)-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-IX, 24 mg, 0,049 mmol), etanamina-HCl (6,01 mg, 0,074 mmol), 4-metilmorfolina (19,88 mg, 0,197 mmol) y HATU (24,29 mg, 0,064 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 15 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 15,7 min) para proporcionar (R/S)-N-(2-(etilamino)-2-oxoetil)-2hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (5 mg, 7,62 µmol, 15,52 % de rendimiento): CL-EM = 516,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,59
7,84 (7 H, m), 5,20 (1 H, s), 3,79 -3,99 (2 H, m), 3,15 -3,27 (2 H, m), 1,11 (3 H, t, J = 7,26 Hz); HPLC TR pico = 8,6 min (Método A).
Ejemplo 71
2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Ex-Va, 60 mg, 0,139
15 mmol), 2-aminoetanol (12,75 mg, 0,209 mmol), 4-metilmorfolina (56,3 mg, 0,556 mmol) y HATU (68,8 mg, 0,181 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). La mezcla se agitó durante 1 h antes de que esta se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 29,5 min) para proporcionar 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (40 mg, 0,078 mmol, 56,4 % de rendimiento) como un único enantiómero. CL-EM = 475,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,15 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,52 -7,73 (7 H, m), 5,14 (1 H, s), 3,64 (2 H, t), 3,38 (2 H, td, J = 5,67, 3,63 Hz), 2,15 (1 H, s); HPLC TR pico = 8,4 min (Método A).
25 Ejemplo 72
2-Hidroxi-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 60 mg, 0,139 mmol), 2-amino-N-metilacetamida (12,26 mg, 0,139 mmol), 4-metilmorfolina (56,3 mg, 0,556 mmol) y HATU (68,8 mg, 0,181 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). La mezcla se agitó durante 1 h antes de que esta se purificara
35 mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 29,4 min) para proporcionar 2-hidroxi-N-(2(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (13 mg, 0,025 mmol, 18,02 % de rendimiento) como un único enantiómero. CL-EM = 502,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanold4) δ ppm 8,10 -8,25 (2 H, m), 7,53 -7,82 (7 H, m), 5,20 (1 H, s), 3,77 -4,01 (2 H, m), 2,75 (3 H, s); HPLC TR pico = 8,4 min (Método A).
Ejemplo 73
45 (R/S)-N-((2-Aminotiazol-4-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,070 mmol), 4-(aminometil)tiazol-2-amina (13,48 mg, 0,104 mmol), 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) y HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que
5 contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,4 min) para proporcionar (R/S)-N-((2-aminotiazol-4il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (10 mg, 0,012 mmol, 17,4 % de rendimiento): CL-EM = 543,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,18 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,53 -7,78 (7 H, m), 6,54 (1 H, s), 5,21 (1 H, s), 4,32 (2 H, s); HPLC TR pico = 8,1 min (Método A).
10 Ejemplo 74
3-(2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N,Ndimetilpropanamida
Ácido 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico (Ejemplo 4, 35 mg, 0,070 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) antes de la adición de dimetilamina-HCl (11,36 mg, 0,139 20 mmol), 4-metilmorfolina (0,046 ml, 0,418 mmol) y BOP (61,6 mg, 0,139 mmol). Esto se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 21,2 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 15 ml/min, 220 nM, tiempo de retención de producto = 33,5 min) para dar 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
25 il)fenil)acetamido)-N,N-dimetilpropanamida (16,1 mg, 0,030 mmol, 42,8 % de rendimiento) como un único enantiómero. CL-EM = 530,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,69 (4 H, d, J = 8,14 Hz), 7,49 -7,65 (3 H, m), 5,11 (1 H, s), 3,51 (2 H, t, J = 6,49 Hz), 2,98 (3 H, s), 2,92 (3 H, s), 2,60 (2 H, t, J = 6,60 Hz). HPLC TR pico = 9,6 min (Método Analítico D).
30 Ejemplo 75
(R/S)-3-(2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N
metilpropanamida
Ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico
(Ejemplo 22, 22 mg, 0,044 mmol), metanamina-HCl (4,43 mg, 0,066 mmol), 4-metilmorfolina (17,72 mg, 0,175 mmol)
y HATU (21,65 mg, 0,057 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó 40 mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua
que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B
a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,6 min) para proporcionar (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4
(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metilpropanamida (9 mg, 0,015 mmol,
35,2 % de rendimiento): CL-EM = 516,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 45 7,53 -7,77 (7 H, m), 5,11 (1 H, s), 3,50 (2 H, td, J = 6,71, 2,64 Hz), 2,69 (3 H, s), 2,40 (2 H, t, J = 6,71 Hz); HPLC TR
pico = 8,3 min (Método A).
Ejemplo 76
(R/S)-N-Etil-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido) propanamida
Ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico (Ejemplo 22, 22 mg, 0,044 mmol), etanamina-HCl (5,36 mg, 0,066 mmol), 4-metilmorfolina (17,72 mg, 0,175 mmol) y
10 HATU (21,65 mg, 0,057 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 12 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto 13,4) para proporcionar (R/S)-N-etil-3-(2-hidroxi-2-(4(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanamida (8 mg, 0,015 mmol, 33,5 %
15 de rendimiento): CL-EM = 530,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,10 -8,23 (2 H, m), 7,52 -7,74 (7 H, m), 5,11 (1 H, s), 3,43 -3,57 (2 H, m), 3,17 (2 H, q, J = 7,41 Hz), 2,40 (2 H, t, J = 6,71 Hz), 1,09 (3 H, t, J = 7,26 Hz); HPLC TR pico = 8,6 min (Método A).
Ejemplo 77
20 (R/S)-3-(2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N,Ndimetilpropanamida
25 Ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico (Ejemplo 22, 22 mg, 0,044 mmol), dimetilamina-HCl (5,36 mg, 0,066 mmol), 4-metilmorfolina (17,72 mg, 0,175 mmol) y HATU (21,65 mg, 0,057 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua
30 que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 12 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 13,4 min) para proporcionar (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N,N-dimetilpropanamida (9 mg, 0,016 mmol, 36,4 % de rendimiento): CL-EM = 530,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,14 -8,19 (2 H, m), 7,55 -7,71 (7 H, m), 5,11 (1 H, s), 3,51 (2 H, t, J = 6,60 Hz), 2,98 (3 H, s), 2,92 (3 H, s), 2,60 (2 H, t, J = 6,49 Hz);
35 HPLC TR pico = 8,8 min (Método A).
Ejemplo 78
(R/S)-N-terc-Butil-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido) 40 propanamida
Ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico 45 (Ejemplo 22, 22 mg, 0,044 mmol), 2-metilpropan-2-amina (4,80 mg, 0,066 mmol), 4-metilmorfolina (17,72 mg, 0,175 mmol) y HATU (21,65 mg, 0,057 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta
el 100 % de B a lo largo de 12 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 13,9) para proporcionar (R/S)-N-tercbutil-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanamida (10 mg, 0,016 mmol, 37,1 % de rendimiento): CL-EM = 558,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,16 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,53 -7,74 (7 H, m), 5,11 (1 H, s), 3,41 -3,53 (2 H, m), 2,27 -2,41 (2 H, m), 1,30 (9 H, s); HPLC TR pico = 9,4 min (Método A).
Ejemplo 79
(R/S)-N-Ciclopropil-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamido)propanamida
Ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico
15 (Ejemplo 22, 22 mg, 0,044 mmol), ciclopropanamina-HCl (6,15 mg, 0,066 mmol), 4-metilmorfolina (17,72 mg, 0,175 mmol) y HATU (21,65 mg, 0,057 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 12 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 13,3 min) para proporcionar (R/S)-Nciclopropil-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanamida (9 mg, 0,016 mmol, 35,5 % de rendimiento): CL-EM = 542,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,54 -7,75 (7 H, m), 5,10 (1 H, s), 3,45 -3,55 (2 H, m), 2,56 -2,68 (1 H, m), 2,37 (2 H, t, J = 6,49 Hz), 0,63 -0,76 (2 H, m), 0,35 -0,49 (2 H, m); HPLC TR pico = 8,7 min (Método A).
25 Ejemplo 80
(R/S)-3-(2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-(2-hidroxi-2
metilpropil)propanamida
Ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico (Ejemplo 22, 22 mg, 0,044 mmol), 1-amino-2-metilpropan-2-ol (5,85 mg, 0,066 mmol), 4-metilmorfolina (17,72 mg, 0,175 mmol) y HATU (21,65 mg, 0,057 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se
35 purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 12 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 13,2 min) para proporcionar (R/S)-3(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-(2-hidroxi-2metilpropil)propanamida (2 mg, 2,99 µmol, 6,83 % de rendimiento): CL-EM = 574,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,50 -7,79 (7 H, m), 5,11 (1 H, s), 3,48 -3,58 (2 H, m), 3,14 -3,22 (2 H, m), 2,48 (2 H, t, J = 6,71 Hz), 1,16 (3 H, s), 1,16 (3 H, s); HPLC TR pico = 8,2 min (Método A).
Ejemplo 81
45 (R/S)-N-((1H-Imidazol-2-il)metil)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamido)propanamida, TFA
Ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico
(Ejemplo 22, 22 mg, 0,044 mmol), (1H-imidazol-2-il)metanamina-2HCl (11,17 mg, 0,066 mmol), 4-metilmorfolina (17,72 mg, 0,175 mmol) y HATU (21,65 mg, 0,057 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 12 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 13,1 min) para proporcionar (R/S)-N-((1H-imidazol-2-il)metil)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanamida-TFA (1 mg, 1,252 µmol, 2,86 % de rendimiento): CL-EM = 582,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,15 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,54 -7,74 (7 H, m), 7,41 (2 H, s), 5,13 (1 H, s), 4,59 (2 H, s), 3,46 -3,69 (2 H, m), 2,44 -2,58 (2 H, m); HPLC TR pico = 7,7 min (Método A).
Ejemplo 82
(R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(tiofen-3-ilmetil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,070 mmol), tiofen-3-ilmetanamina (11,8 mg, 0,104 mmol), 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) y HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para
25 dar (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(tiofen-3ilmetil)acetamida (12,9 mg, 0,025 mmol, 35,2 % de rendimiento): CL-EM = 527,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,16 (2 H, d, J = 8,53 Hz), 7,52 -7,76 (7 H, m), 7,26 (1 H, dd, J = 5,02, 1,25 Hz), 6,85 -7,01 (2 H, m), 5,16 (1 H, s), 4,60 (2 H, s); HPLC TR pico = 3,0 min (Método E).
Ejemplo 83
(R/S)-N-((4-Amino-2-metilpirimidin-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,070 mmol), 5-(aminometil)-2-metilpirimidin-4-amina-2HCl (22,02 mg, 0,104 mmol), 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) y HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 45 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de
45 evaporación centrífuga para dar (R/S)-N-((4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (17,5 mg, 0,032 mmol, 45,6 % de rendimiento): CL-EM = 552,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,14 (2 H, d, J = 8,53 Hz), 7,93 (1 H, s), 7,50 -7,70 (7 H, m), 5,15 (1 H, s), 4,25 (2 H, d, J = 4,02 Hz), 2,40 (3 H, s); HPLC TR pico = 2,4 min (Método E).
Ejemplo 84
(R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)metil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,070 mmol), (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanamina-HCl (18,33 mg, 0,104 mmol), 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) y HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C 18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B;
15 flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)-N-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil)acetamida (17,2 mg, 0,031 mmol, 44,8 % de rendimiento): CL-EM = 553,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,14 (2 H, d, J = 8,28 Hz), 7,50 -7,69 (8 H, m), 5,10 (1 H, s), 4,19 (2 H, d, J = 5,27 Hz), 3,65 (3 H, s), 2,17 (3 H, s), 2,12 (3. H, s); HPLC TR pico = 2,6 min (Método E).
Ejemplo 85
(R/S)-2-Hidroxi-N-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 25 mg, 0,058 mmol), 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona (22,46 mg, 0,087 mmol), 4-metilmorfolina (23,45 mg, 0,232 mmol) y HATU (28,7 mg, 0,075 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 45 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B;
35 flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-N-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (13,2 mg, 0,024 mmol, 42,0 % de rendimiento): CL-EM = 543,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,11 -8,23 (2 H, m), 7,54 -7,73 (7 H, m), 5,11 (1 H, s), 3,32 -3,49 (6 H, m), 3,21 -3,29 (2 H, m); HPLC TR pico = 2,4 min (Método E).
Ejemplo 86
(R/S)-N-((1H-Indol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol), (1H-indol-2-il)metanamina (10,17 mg, 0,070 mmol), 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) y HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (YMC S5 ODS 5u 20 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 12,3 min) para proporcionar (R/S)-N-((1H-indol-2-il)metil)-2-hidroxi2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (13 mg, 0,02 mmol, 43,7 % de
5 rendimiento): CL-EM = 560,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,15 -8,20 (2 H, m), 7,55 -7,75 (9 H, m), 7,27 -7,46 (2 H, m), 6,92 -7,08 (2 H, m), 6,29 (1 H, s), 5,20 (1 H, s), 4,48 -4,64 (2 H, m); HPLC TR pico = 10,7 min (Método A).
Ejemplo 87
10 (R/S)-N-((1H-Tetrazol-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
15 Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol), 5-(aminometil)tetrazol (6,89 mg, 0,070 mmol), 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) y HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el
20 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 29,2 min) para proporcionar (R/S)-N-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (12 mg, 0,023 mmol, 49,8 % de rendimiento): CL-EM = 513,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,11 -8,24 (2 H, m), 7,53 -7,75 (7 H, m), 5,22 (1 H, s), 4,67 -4,81 (2 H, m); HPLC TR pico = 8,8 min (Método A).
25 Ejemplo 88
(R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(pirrolidin-2ilmetil)acetamida, TFA
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 30 mg, 0,070 mmol), 2-(aminometil)-1N-Boc-pirrolidina (20,9 mg, 0,104 mmol), 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) y 35 HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 32,9 min) para proporcionar (R/S)-terc-butilo 2-((2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)metil)pirrolidina-1-carboxilato 40 (28 mg, 0,046 mmol, 65,6 % de rendimiento): CL-EM = 614,3 [M+H]+. El 2-((2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R/S)-terc-butilo (28 mg, 0,046 mmol) se añadió a TFA (1 ml, 12,98 mmol) y se agitó durante 30 min La mezcla de reacción se concentró para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(pirrolidin2-ilmetil)acetamida, TFA (24 mg, 0,037 mmol, 80 % de rendimiento): CL-EM = 514,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz,
45 metanol-d4) δ ppm 8,18 (2 H, d, J = 7,92 Hz), 7,54 -7,79 (7 H, m), 5,21 (1 H, s), 3,66 -3,81 (1 H, m), 3,48 -3,62 (2 H, m), 3,16 -3,30 (2 H, m), 1,91 -2,18 (3 H, m), 1,70 -1,82 (1 H, m); HPLC TR pico = 8,3 min (Condición A).
Ejemplo 89
(R/S)-N-(2-(1H-Imidazol-4-il)etil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida, TFA
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol), histamina-2HCl (7,73 mg, 0,070 mmol), HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) y 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con 0,05 % de TFA; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con 0,05 % de TFA; Gradiente: 35 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían
15 el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-N-(2-(1Himidazol-4-il)etil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (9,5 mg, 0,015 mmol, 32,1 % de rendimiento): CL-EM = 525,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,65 (1 H, s), 8,17 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,54 -7,75 (7 H, m), 7,16 (1 H, s), 5,09 (1 H, s), 3,57 -3,69 (1 H, m), 3,47 -3,57 (1 H, m), 2,92 (2 H, t, J = 6,71 Hz); HPLC TR pico = 2,2 min (Método E).
Ejemplo 90
(R/S)-N-((1H-Benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol), (1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanamina (10,24 mg, 0,070 mmol), HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) y 4metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 45 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B;
35 flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-N-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (12,8 mg, 0,023 mmol, 49,3 % de rendimiento): CL-EM = 561,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,19 (2 H, d, J = 8,58 Hz), 7,51 -7,79 (10 H, m), 7,34 (2 H, dd, J = 6,05, 3,19 Hz), 5,27 (1 H, s), 4,76 -4,94 (2 H, m); HPLC TR pico = 2,6 min (Método E).
Ejemplo 91
(R/S)-N-(3-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico (Int-V, 25 mg, 0,050 mmol), 3,3-difluoroazetidina-HCl (6,45 mg, 0,050 mmol), 4-metilmorfolina (20,13 mg, 0,199 mmol) y HATU (24,60 mg, 0,065 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1
MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 10,6 min) para proporcionar (R/S)-N(3-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
5 il)fenil)acetamida (5 mg, 6,53 µmol, 13,12 % de rendimiento): CL-EM = 578,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,14 -8,24 (2 H, m), 7,51 -7,74 (7 H, m), 5,11 (1 H, s), 4,49 (2 H, td, J = 11,77, 7,04 Hz), 4,29 (2 H, t, J= 12,21 Hz), 3,45 -3,58 (2 H, m), 2,38 -2,52 (2 H, m); HPLC TR pico = 9,4 min (Método A).
Ejemplo 92
10 (R/S)-2-Hidroxi-N-(3-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-l,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
15 Ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico (Int-V, 25 mg, 0,050 mmol), 4-metilmorfolina (20,13 mg, 0,199 mmol), 3-metilazetidin-3-ol, HCl (6,15 mg, 0,050 mmol) y HATU (24,60 mg, 0,065 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (Sun Fire C18 5u19 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua
20 que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,3 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-(3-(3hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (9 mg, 0,014 mmol, 27,8 % de rendimiento): CL-EM = 572,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,16 -8,20 (2 H, m), 7,54 -7,74 (7 H, m), 5,11 (1 H, s), 3,96 -4,04 (2 H, m), 3,81 -3,87 (2 H, m),
25 3,47 -3,52 (2 H, m), 2,36 -2,43 (2 H, m), 1,44 (3 H, d, J = 6,60 Hz); HPLC TR pico = 8,3 min (Método A).
Ejemplo 93
(R/S)-2-Hidroxi-N-(3-(3-hidroxiazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol30 3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico
35 (Int-V, 25 mg, 0,050 mmol), azetidin-3-ol, HCl (5,45 mg, 0,050 mmol), 4-metilmorfolina (20,13 mg, 0,199 mmol) y HATU (24,60 mg, 0,065 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (Sun Fire C 18 5u19 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, retención de producto = 11,15 min (20 ml/min, 220 nM) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-(3-(3
40 hidroxiazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (8 mg, 0,013 mmol, 26,2 % de rendimiento): CL-EM = 558,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,19 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,52 -7,78 (7 H, m), 5,11 (1 H, s), 4,40 -4,57 (1 H, m), 4,10 -4,38 (2 H, m), 3,89 (1 H, ddd, J = 9,52, 4,24, 1,21 Hz), 3,68 -3,80 (1 H, m), 3,49 (2 H, t, J= 6,27 Hz), 2,27 -2,46 (2 H, m); HPLC TR pico = 8,1 min (Método A).
45 Ejemplo 94
N-((4-Amino-2-metilpirimidin-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 50 mg, 0,116 mmol), 5-(aminometil)-2-metilpirimidin-4-amina-2 HCl (36,7 mg, 0,174 mmol), 4-metilmorfolina (46,9 mg, 0,464 mmol) 10 y HATU (57,3 mg, 0,151 mmol) se añadieron a DMF (2 ml). La mezcla se agitó durante 1 h. Metanol se añadió y la mezcla se filtró para HPLC prep. Se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,2 min) para proporcionar el enantiómero individual N-((4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil)-2-hidroxi-2
15 (4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (45 mg, 0,078 mmol, 67,6 % de rendimiento): CL-EM = 552,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,13 -8,25 (2 H, m), 7,91 (1 H, s), 7,53 -7,75 (7 H, m), 5,21 (1 H, s), 4,20 -4,39 (2 H, m), 2,51 (3 H, s); HPLC TR pico = 8,3 min (Método A).
Ejemplo 95
20 (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2-(tiazol-4-il)etil)acetamida
25 Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol), 2-(tiazol-4-il)etanamina (8,92 mg, 0,070 mmol), 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) y HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con
30 acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2-(tiazol-4il)etil)acetamida (10,1 mg, 0,019 mmol, 40,2 % de rendimiento): CL-EM = 542,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz,
35 metanol-d4) δ ppm 8,82 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 8,13 (2 H, d, J = 8,28 Hz), 7,49 -7,72 (8 H, m), 7,08 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 5,08 (1 H, s), 3,53 -3,69 (2 H, m), 3,03 (2 H, t, J= 6,78 Hz); HPLC TR pico = 2,6 min (Método E).
Ejemplo 96
40 (R/S)-2-Hidroxi-N-(3-(3-metoxiazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol3-il)fenil)acetamida
45 Ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico (Int-V, 25 mg, 0,050 mmol), 3-metoxiazetidina, HCl (6,15 mg, 0,050 mmol), 4-metilmorfolina (20,13 mg, 0,199 mmol) y HATU (24,60 mg, 0,065 mmol) se añadieron a DMF (3 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C 18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de
5 evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-N-(3-(3-metoxiazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (14,1 mg, 0,025 mmol, 49,6 % de rendimiento): CL-EM = 572,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,19 (2 H, dd, J = 8,41, 1,88 Hz), 7,54 -7,77 (7 H, m), 5,11 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 4,06 -4,31 (3 H, m), 3,84 -3,98 (1 H, m), 3,69 -3,83 (1 H, m), 3,43 -3,56 (2 H, m), 3,26 (3 H, d, J = 2,76 Hz), 2,29 -2,44 (2 H, m); HPLC TR pico = 2,4 min (Método E).
10 Ejemplo 97
(R/S)-Metilo 1-(3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido) propanoil)azetidina-3-carboxilato
Ácido (R/S)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico
(Int-V, 25 mg, 0,050 mmol), metilo azetidina-3-carboxilato-HCl (7,54 mg, 0,050 mmol), 4-metilmorfolina (20,13 mg, 20 0,199 mmol) y HATU (24,60 mg, 0,065 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se
purificara a través de CL-EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250
mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95
acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 acetonitrilo : agua con acetato de amonio 10
mM; Gradiente: 25 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de 25 B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de
evaporación centrífuga para dar (R/S)-metilo 1-(3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4
oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoil)azetidina-3-carboxilato (11,9 mg, 0,020 mmol, 39,9 % de rendimiento): CL-
EM = 600,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,14 -8,26 (2 H, m), 7,54 -7,77 (7 H, m), 5,12 (1 H,
s), 4,00 -4,34 (4 H, m), 3,73 (3 H, d, J = 5,27 Hz), 3,39 -3,56 (3 H, m), 2,36 (2 H, q, J = 6,44 Hz); HPLC TR 30 pico = 2,5 min (Método E).
Ejemplo 98
(R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(tiazol-2-ilmetil)acetamida 35
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 23 mg,
0,053 mmol), tiazol-2-ilmetanamina-HCl (12,05 mg, 0,080 mmol), 4-metilmorfolina (21,57 mg, 0,213 mmol) y HATU 40 (26,4 mg, 0,069 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante
HPLC prep (YMC S5 20 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de
ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20
ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,8 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4
(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(tiazol-2-ilmetil)acetamida (19 mg, 0,033 mmol, 62,3 % de 45 rendimiento): CL-EM = 528,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,13 -8,22 (2 H, m), 7,46 -7,78 (9 H,
m), 5,22 (1 H, s), 4,67 -4,82 (2 H, m); HPLC TR pico = 9,5 min (Método A).
Ejemplo 99 (R/S)-2-Hidroxi-N-(oxazol-2-ilmetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol), oxazol-2-ilmetanamina (6,82 mg, 0,070 mmol), 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) y HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C 18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para
15 dar (R/S)-2-hidroxi-N-(oxazol-2-ilmetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (3,7 mg, 7,23 µmol, 15,60 % de rendimiento): CL-EM = 512,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,16 (2 H, d, J = 8,28 Hz), 7,50 -7,83 (9 H, m), 7,09 (1 H, s), 5,20 (1 H, s), 4,45 -4,67 (2 H, m); HPLC TR pico = 2,6 min (Método E).
Ejemplo 100
(R/S)-2-Hidroxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol), (5-metilisoxazol-3-il)metanamina (7,80 mg, 0,070 mmol), 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) y HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C 18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de
35 evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (4,1 mg, 7,41 µmol, 15,99 % de rendimiento): CL-EM = 526,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,11 -8,25 (2 H, m), 7,50 -7,73 (8 H, m), 5,94 (1 H, s), 5,17 (1 H, s), 4,43 (2 H, d, J = 2,51 Hz), 2,36 (3 H, s); HPLC TR pico = 2,7 min (Método E).
Ejemplo 101
(R/S)-2-Hidroxi-N-((5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol), clorhidrato de metil-4H-1,2,4 triazol-3-il-metilamina (7,80 mg, 0,070 mmol), 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) y HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-N-((5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (12,6 mg, 0,024 mmol, 51,2 % de rendimiento): CL-EM = 526,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,15 (2 H, d, J = 8,28 Hz), 7,49 -7,76 (8 H, m), 5,18 (1 H, s), 4,35 -4,61 (2 H, m), 4,26 (1 H, s), 2,41 (3 H, s. a.); HPLC TR pico = 2,3 min (Método E).
Ejemplo 102
(R/S)-2-Hidroxi-N-((4-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol), clorhidrato de C-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-metilamina (5,15 mg, 0,046 mmol), 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) y HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C 18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 45 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a
25 través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-N-((4-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (5,5 mg, 10,07 µmol, 21,71 % de rendimiento): CL-EM = 525,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,15 (2 H, d, J = 8,53 Hz), 7,48 -7,72 (8 H, m), 6,64 (1 H, d, J = 1,00 Hz), 5,17 (1 H, s), 4,28 -4,53 (2 H, m), 2,18 (3 H, d, J = 1,00 Hz); HPLC TR pico = 2,5 min (Método E).
Ejemplo 103
(R/S)-2-Hidroxi-N-((3-(metoximatil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-l,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol), (3-(metoximatil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metanamina (9,96 mg, 0,070 mmol), 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) y HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; fase móvil A: 5 : 95 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: 95 : 5 metanol : agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 45 -100 % de B a lo largo de 25 minutos, a continuación, se mantuvo durante 5 minutos
45 al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R/S)-2-hidroxi-N-((3-(metoximatil)-1,2,4-oxadizol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (9,7 mg, 0,017 mmol, 37,6 % de rendimiento): CL-EM = 557,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,16 (2 H, d, J = 8,53 Hz), 7,50 -7,76 (8 H, m), 5,21 (1 H, s), 4,69 (2 H, d, J = 7,53 Hz), 4,54 (2 H, s), 3,43 (3 H, s); HPLC TR pico = 2,7 min (Método E).
Ejemplo 104
2-Ciano-2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-Nmetilacetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 20 mg, 0,046 mmol), (R/S)-2-amino-2-ciano-N-metilacetamida (7,87 mg, 0,070 mmol), 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) y 10 HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) se añadieron a DMF (2 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,5 min) para proporcionar (R/S)-2-ciano-2-(2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metilacetamida (8 mg,
15 0,012 mmol, 26,5 % de rendimiento) como una mezcla de diastereómeros. CL-EM = 527,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,12 -8,28 (2 H, m), 7,48 -7,78 (7 H, m), 5,40 -5,58 (1 H, m), 5,27 (1 H, s), 2,80 (3 H, s); HPLC TR pico = 9,4 min (Método A).
Ejemplo 105
20 N-(1-Ciano-2-feniletil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
25 Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 20 mg, 0,046 mmol), clorhidrato de (R/S)-2-amino-3-fenilpropanonitrilo (8,47 mg, 0,046 mmol), 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) y HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) se añadieron a DMF (2 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta
30 el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 12,2 min) para proporcionar (R/S)-N(1-ciano-2-feniletil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (8 mg, 0,012 mmol, 26,2 % de rendimiento) como una mezcla de diastereómeros: CL-EM = 546,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,05 -8,17 (2 H, m), 7,18 -7,72 (12 H, m), 5,08 -5,15 (1 H, m), 5,02 (1 H, t, J = 7,70 Hz), 3,11 -3,27 (2 H, m); HPLC TR pico = 11,0 min (Método A).
35 Ejemplo 106
N-(Ciano(fenil)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 20 mg, 0,046 mmol), clorhidrato de (R/S)-2-fenilglicinonitrilo (11,73 mg, 0,070 mmol), 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) y HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) se añadieron a DMF (2 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara 45 mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B
a lo largo de 10 min, retención de producto = 12,2 min (20 ml/min, 220 nM) para proporcionar N-(ciano(fenil)metil)-2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (8 mg, 0,013 mmol, 27,2 % de rendimiento) como una mezcla de diastereómeros. CL-EM = 546,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, dd, J = 8,36, 6,38 Hz), 7,32 -7,77 (12 H, m), 6,18 (1 H, d, J = 7,04 Hz), 5,24 (1 H, d, J = 8,14 Hz); HPLC TR pico = 10,9 min (Método A).
Ejemplo 107
N-(2-Amino-1-ciano-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 20 mg, 0,046
15 mmol), (R/S)-2-amino-2-cianoacetamida (4,59 mg, 0,046 mmol), 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) y HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) se añadieron a DMF (2 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,4 min) para proporcionar N-(2-amino-1-ciano-2oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (8 mg, 0,013 mmol, 28,6 % de rendimiento) como una mezcla de diastereómeros. CL-EM = 513,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,12 -8,28 (2 H, m), 7,50 -7,80 (7 H, m), 5,40 -5,63 (1 H, m), 5,27 (1 H, s); HPLC TR pico = 9,2 min (Método A).
25 Ejemplo 108
2-Hidroxi-N-(1-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
il)fenil)acetamida
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 17 mg, 0,039 mmol), (R/S)-1-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etanamina (7,46 mg, 0,059 mmol), 4-metilmorfolina (15,95 mg, 0,158 mmol) y HATU (19,48 mg, 0,051 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que
35 se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 12,2 min) para proporcionar 2hidroxi-N-(1-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (8 mg, 0,014 mmol, 34,6 % de rendimiento) como una mezcla racémica de diastereómeros. CL-EM = 540,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,90 (1 H, s), 8,16 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,52 -7,77 (7 H, m), 5,36 (1 H, q), 5,21 (1 H, s), 3,62 (3 H, s), 1,69 (3 H, d, J = 7,04 Hz); HPLC TR pico = 8,4 min (Método A).
Ejemplo 109
45 (R/S)-N-((1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 17 mg, 0,039 mmol), (1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metanamina (7,40 mg, 0,059 mmol), 4-metilmorfolina (15,95 mg, 0,158 mmol) y HATU (19,48 mg, 0,051 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1
5 MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 13,0 min) para proporcionar (R/S)-N((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida, TFA (7 mg, 10,22 µmol, 25,9 % de rendimiento): CL-EM = 539,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,11 -8,23 (2 H, m), 7,52 -7,76 (7 H, m), 6,06 (1 H, s), 5,18 (1 H, s), 4,44 (2 H, s), 3,77 (3 H, s),
10 2,21 (3 H, s); HPLC TR pico = 9,0 min (Método A).
Ejemplo 110
(R/S)-2-Hidroxi-N-((5-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-315 il)fenil)acetamida, TFA
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 17 mg,
20 0,039 mmol), C-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-metilamina (6,83 mg, 0,039 mmol), 4-metilmorfolina (15,95 mg, 0,158 mmol) y HATU (19,48 mg, 0,051 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 12,0 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-((5
25 fenil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (5 mg, 6,85 µmol, 17,38 % de rendimiento); CL-EM = 587,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,12 8,27 (2 H, m), 7,40 -7,84 (13 H, m), 5,27 (1 H, s), 4,73 (2 H, q, J = 16,29 Hz); HPLC TR pico = 9,2 min (Método A).
Ejemplo 111
30 N-((S)-1-(1H-Imidazol-2-il)etil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida, TFA
35 Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 20 mg, 0,046 mmol), (S)-1-(1H-imidazol-2-il)etanamina (5,15 mg, 0,046 mmol), HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) y 4-metilmorfolina (18,76 mg, 0,185 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que
40 contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,3 min) para proporcionar N-((S)-1-(1H-imidazol-2il)etil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (17 mg, 0,021 mmol, 44,4 % de rendimiento) como un único enantiómero. CL-EM = 525,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanold4) δ ppm 8,10 -8,27 (2 H, m), 7,42 -7,77 (11 H, m), 5,26 -5,33 (1 H, m), 5,23 (1 H, s), 1,68 (3 H, d, J = 7,26 Hz);
45 HPLC TR pico = 8,4 min (Método A).
Ejemplo 112
2-Hidroxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 25 mg, 0,058 mmol), (5-metilisoxazol-3-il)metanamina (9,75 mg, 0,087 mmol), HATU (28,7 mg, 0,075 mmol) y 4-metilmorfolina (23,45 mg, 0,232 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 12 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 14,0 min) para proporcionar 2-hidroxi-N-((5metilisoxazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (15 mg,
15 0,028 mmol, 48,2 % de rendimiento) como un único enantiómero. CL-EM = 526,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,11 -8,23 (2 H, m), 7,50 -7,82 (7 H, m), 5,98 (1 H, s), 5,18 (1 H, s), 4,43 (2 H, s), 2,36 (3 H, s); HPLC TR pico = 10,0 min (Método A).
Ejemplo 113
2-Hidroxi-N-((4-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
il)fenil)acetamida, TFA
25 Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 25 mg, 0,058 mmol), C-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-metilamina-HCl (9,66 mg, 0,087 mmol), HATU (28,7 mg, 0,075 mmol) y 4metilmorfolina (23,45 mg, 0,232 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 MeOH,/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 12 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 12,4 min) para proporcionar 2hidroxi-N-((4-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida, TFA (10 mg, 0,015 mmol, 25,2 % de rendimiento) como un único enantiómero. CL-EM = 525,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,16 (2 H, d, J= 8,36 Hz), 7,43 -7,78 (8 H, m), 6,64 (1 H, s), 5,19
35 (1 H, s), 4,29 -4,56 (2 H, m), 2,17 (3 H, s); HPLC TR pico = 8,5 min (Método A).
Ejemplo 114
2-Hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
il)fenil)acetamida, TFA
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 25 mg, 0,058
45 mmol), C-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-metilamina-HCl (9,66 mg, 0,087 mmol), HATU (28,7 mg, 0,075 mmol) y 4metilmorfolina (23,45 mg, 0,232 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 12 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 12,2 min) para proporcionar 2hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida, TFA (9 mg, 0,013 mmol, 22,15 % de rendimiento) como un único enantiómero. CL-EM = 525,3
[M+H]+ = 525,3; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,08 -8,21 (2 H, m), 7,44 -7,75 (8 H, m), 7,00 (1 H, d, J= 1,32 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 1,32 Hz), 5,18 (1 H, s), 4,37 -4,60 (2 H, m), 3,60 (3 H, s); HPLC TR pico = 8,5 min (Método A).
Ejemplo 115
2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2-(pirazin-2-il)etil)acetamida, TFA
10 Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 25 mg, 0,058 mmol), 2-pirazin-2-il-etilamina (10,71 mg, 0,087 mmol), HATU (28,7 mg, 0,075 mmol) y 4-metilmorfolina (23,45 mg, 0,232 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el
15 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 12 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 13,6 min) para proporcionar 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2-(pirazin-2-il)etil)acetamida, TFA (10 mg, 0,018 mmol, 30,6 % de rendimiento) como un único enantiómero. CL-EM = 537,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,05 -8,58 (5 H, m), 7,49 -7,78 (7 H, m), 5,06 (1 H, s), 3,67 (2 H, dt, J = 13,59, 6,74 Hz), 3,05 (2 H, t,
20 J = 6,71 Hz); HPLC TR pico = 9,1 min (Método A).
Ejemplo 116
(R/S)-N-Ciclobutil-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida 25
Ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-V, 20 mg, 0,046 mmol), ciclobutanamina (4,95 mg, 0,070 mmol), HATU (22,92 mg, 0,060 mmol) y 4-metilmorfolina (18,76 mg, 30 0,185 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 12 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 14,17 min) para proporcionar (R/S)-N-ciclobutil-2-hidroxi-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (7 mg, 0,011 mmol, 23,93 % de rendimiento):
35 CL-EM = 485,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,12 -8,23 (2 H, m), 7,53 -7,73 (7 H, m), 5,09 (1 H, s), 4,15 -4,42 (1 H, m), 2,28 (2 H, dddd, J = 10,07, 4,90, 4,62, 2,86 Hz), 1,98 -2,13 (2 H, m), 1,70 -1,79 (2 H, m); HPLC TR pico = 10,4 min (Método A).
Ejemplo 117
40 2-Hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
45 Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 30 mg, 0,070 mmol),2-(metilsulfonil)etanamina (12,85 mg, 0,104 mmol), HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) y 4-metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,5 min) para proporcionar 2-hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(4(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (15 mg, 0,027 mmol, 38,2 % de rendimiento) como un único enantiómero. CL-EM = 537,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2H, d, J = 8,58 Hz), 7,54 -7,74 (7 H, m), 5,14 (1 H, s), 3,73 (2 H, t, J = 6,60 Hz), 3,35 (2 H, t, J = 6,60 Hz), 2,97 (3 H, s); HPLC TR pico = 9,3 min (Método A).
Ejemplo 118
2-Hidroxi-N-((5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida
15 Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 30 mg, 0,070 mmol), (5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina (11,70 mg, 0,104 mmol), HATU (34,4 mg, 0,090 mmol) y 4metilmorfolina (28,1 mg, 0,278 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1 MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 10 min, 20 ml/min, 220 nM, retención de producto = 11,3 min) para proporcionar 2hidroxi-N-((5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)es-oxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (12 mg, 0,022 mmol, 31,7 % de rendimiento) como un único enantiómero. CL-EM = 526,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (2 H, d, J= 8,36 Hz), 7,51 -7,76 (7 H, m), 5,21 (1 H, s), 4,46 -4,66 (2 H, m), 2,52 (3 H, s); HPLC TR pico = 8,4 min (Método A).
25 Ejemplo 119
Etilo 5-((2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)metil)-1H-1,2,4triazol-3-carboxilato
Ácido 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acético (Int-Va, 120 mg, 0,278 mmol), etilo 5-(aminometil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato, TFA (Int-XIV, 95 mg, 0,334 mmol), 4-metilmorfolina (113
35 mg, 1,113 mmol) y HATU (138 mg, 0,362 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® Luna 5u 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 30,1 min) para proporcionar etilo 5((2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)metil)-1H-1,2,4-triazol-3carboxilato (40 mg, 0,058 mmol, 20,77 % de rendimiento) como un único enantiómero. CL-EM = 584,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,08 -8,22 (2 H, m), 7,50 -7,78 (7 H, m), 5,22 (1 H, s), 4,48 -4,72 (2 H, m), 4,42 (2 H, q, J = 7,04 Hz), 1,39 (3 H, t, J = 7,04 Hz); HPLC TR pico = 10,0 min (Método A).
Ejemplos 120 a 134
45 Los Ejemplos 120 a 134 se prepararon mediante el procedimiento de acoplamiento general que se describe en lo sucesivo: Procedimiento de acoplamiento general
Las aminas (90 µmol, 2 eq) se pesaron en tubos Wheaton de 16 x 100 individuales. Se fabricaron las siguientes soluciones de reserva, que contienen 2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-35 il)fenil)acetato de (R/S)-etilo (Int-VIII, 361 mg, 45 µmol por reacción, 1 eq) se disolvió en DMF (3 ml), y por separado, HATU (730 mg, 90 µmol por reacción, 2 eq) se disolvió en DMF (3,8 ml). A cada tubo de Wheaton que contiene una amina se añadió una solución de 2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetato de (R/S)-etilo (Int-VIII) (161 µl), seguido por una solución de HATU (180 µl) y N-etil-N-isopropilpropan2-amina (31 µl, 180 µmol, 4 eq). Las reacciones se agitaron a 400 rpm sobre un agitador de plataforma INNOVA® 10 durante la noche a t. a. Después de 16 horas, las reacciones se transfirieron a CL-EM prep como soluciones en DMF. Las muestras se purificaron sobre una columna C18 de 19 x 100 mm de Waters Xbridge a lo largo de un gradiente de 20 min desde un 0 % de B hasta el 100 % de B (disolvente A = 5 : 95 MeOH : H2O con 10 mM de NH4OAc, disolvente B = 95 : 5 MeOH : H2O con 10 mM de NH4OAc). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron durante 16 horas en un Genevac a 45 ºC para proporcionar los Ejemplos 120
15 134 como mezclas racémicas (véase la tabla 1).
Tabla 1
Ej.
Q Nombre EM ión observadaª (M+H)+ TRª [min]
120
(R/S)-2-hidroxi-N-((3-isopropilisoxazol-5il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida 553,9 2,9
121
(R/S)-N-((1-etil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-hidroxi2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida 538,9 2,6
122
(R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)-N-((1-p-tolil-1H-pirazol-4il)metil)acetamida 601,0 3,1
123
(R/S)-N-((1-bencil-1H-imidazol-2-il)metil)-2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida 601,0 2,9
124
(R/S)-2-hidroxi-N-((1-fenil-1H-pirazol-4il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida 587,0 2,8
125
(R/S)-2-hidroxi-N-((4-fenetil-4H-1,2,4-triazol-3il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida 616,0 2,7
126
(R/S)-2-hidroxi-N-(oxazol-5-ilmetil)-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida 511,9 2,5
127
(R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)-N-((5-(piridin-2-il)tiofen-2il)metil)acetamida 603,9 3,0
128
(R/S)-2-hidroxi-N-((5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida 589,0 2,8
129
(R/S)-N-((1-bencil-1H-pirazol-4-il)metil)-2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida 601 2,9
130
(R/S)-N-((1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metil)-2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida 538,0 3,0
131
(R/S)-2-hidroxi-N-((5-metil-3-fenilisoxazol-4il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida 602,0 3,1
132
(R/S)-2-hidroxi-N-((1-metil-1H-pirrol-2-il)metil)2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida 524,0 2,9
133
(R/S)-2-hidroxi-N-((3-metilisoxazol-5-il)metil)2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida 525,9 2,7
134
(R/S)-2-hidroxi-N-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida 527,2 2,4
a CL-EM analizada en un instrumento Waters Masslynx equipado con una columna de 4,6 x 50 mm 2,7 µM Macmod Halo C18 y usando un método de 0 -100 % de disolvente B a lo largo de 4 min a un caudal de 4 ml/min. El disolvente A es 5 : 95 acetonitrilo/agua; el disolvente B es 95 : 5 acetonitrilo/agua y ambos contienen acetato de amonio 10 mM.

Ejemplos 135 a 158
Los Ejemplos 135 a 158 se prepararon mediante el procedimiento de acoplamiento general que se describe en lo sucesivo:
Procedimiento de acoplamiento general
10 Las aminas (150 µmol, 3 eq) se pesaron en tubos Wheaton de 16 x 100 individuales. Se fabricaron las siguientes soluciones de reserva: ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acético (Int-VII, 494,5 mg, 50 µmol por reacción, 1 eq) se disolvió en DMF (3 ml), y por separado, HATU (541 mg, 100 µmol por reacción, 2 eq) se disolvió en DMF (3,8 ml). A cada tubo de Wheaton que contiene una amina se
15 añadió una solución de ácido (R/S)-2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acético (Int-VII) (130 µl), seguido por una solución de HATU (165 µl) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (35 µl, 200 µmol, 4 eq). Las reacciones se agitaron a 400 rpm sobre un agitador de plataforma INNOVA® durante la noche a t. a. Después de 16 horas, las reacciones se transfirieron a CL-EM prep como soluciones en DMF. Las muestras se purificaron sobre una columna C18 de 19 x 100 mm de Waters Xbridge a lo largo de un gradiente de 20 min
20 desde un 0 % de B hasta el 100 % de B (disolvente A = 5 : 95 MeOH : H2O con 10 mM de NH4OAc, disolvente B = 95 : 5 MeOH : H2O con 10 mM de NH4OAc). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron durante 16 horas en un Genevac a 45 ºC para proporcionar los Ejemplos 135 -158 como mezclas racémicas (véase la tabla 2).
Ejemplo 159 (R/S)-2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanamida
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanoico (Int-XV, 30 mg, 0,067 mmol), BOP (29,8 mg, 0,067 mmol), 4-metilmorfolina (27,3 mg, 0,269 mmol), y 2-aminoetanol (6,17 mg, 0,101 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, a continuación, se purificó mediante HPLC prep (PHENOMENEX® 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 30,0 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-(2hidroxietil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanamida (6 mg, 9,83 µmol, 14,59 % de rendimiento): CL-EM = 489,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,10 -8,21 (2 H, m),
15 7,53 -7,92 (7 H, m), 3,60 (2 H, td, J = 5,61, 3,74 Hz), 3,33 -3,43 (2 H, m), 1,80 (3 H, s); HPLC TR pico = 9,0 min (Método A).
Ejemplo 160
(R/S)-N-(Cianometil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanamida
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanoico (Int-XV, (30
25 mg, 0,067 mmol), 4-metilmorfolina (27,3 mg, 0,269 mmol) y HATU (33,3 mg, 0,088 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 30,21 min) para proporcionar (R/S)-N-(cianometil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanamida (7 mg, 0,014 mmol, 20,16 % de rendimiento): CL-EM = 484,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,81 (1 H, t, J = 5,83 Hz), 8,11 -8,23 (2 H, m), 7,51 -7,92 (7 H, m), 4,04 -4,23 (2 H, m), 1,81 (3 H, s); HPLC TR pico = 10,0 min (Método A).
Ejemplo 161
35 (R/S)-2-Hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)propanamida
Ácido (R/S)-2-Hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanoico (Int-XV, 30 mg, 0,067 mmol), 4-metilmorfolina (27,3 mg, 0,269 mmol) y HATU (33,3 mg, 0,088 mmol) se añadieron a DMF (1 ml). Esto se agitó durante 1 h antes de que se purificara mediante HPLC prep (PHENOMENEX® 21 x 250 mm, elución en gradiente con el Método 1 -MeOH/agua que contiene el 0,1 % de ácido trifluoroacético tal como se
45 definió en lo que antecede, 0 % de B hasta el 100 % de B a lo largo de 30 min, 25 ml/min, 220 nM, retención de producto = 30,07 min) para proporcionar (R/S)-2-hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanamida (6 mg, 7,74 µmol, 11,49 % de rendimiento): CL-EM = 551,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,11 -8,27 (2 H, m), 7,49 -7,81 (7 H, m), 5,16 (1 H, s), 3,22 (2 H, t, J = 6,38 Hz), 3,04 (2 H, t, J = 7,26 Hz), 2,82 (3 H, s), 1,46 (3 H, s); HPLC TR pico = 9,5 min (Método A).
Ensayos biológicos
Ensayo de unión al S1P1
5 Se prepararon membranas a partir de células CHO que expresan el S1P1 humano. Las células se disociaron en un tampón que contenía HEPES 20 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, EDTA 2 mM y un cóctel inhibidor de proteasa (Roche), y se desorganizaron en hielo mediante el uso del homogeneizador Polytron. El homogeneizado se centrifugó a 20.000 rpm (48.000G) y el sobrenadante se desechó. Los sedimentos de las membranas se resuspendieron en un tampón que contenía HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, MgCl2 1 mM, EDTA 2 mM y se almacenaron en alícuotas a
10 80 ºC después de determinar la concentración de proteínas. Se añadieron las membranas (2 µg/pocillo) y una concentración final de 0,03 nM del ligando 33P-S1P (1 mCi/ml, American Radiolabeled Chemicals) a las placas de compuesto. La unión se llevó a cabo durante 45 minutos a la temperatura ambiente, se finalizó mediante la recolección de las membranas en placas de filtro GF/B y se midió la radiactividad mediante un TOPCOUNT®. Se representaron los datos de competición de los compuestos de ensayo frente a un intervalo de concentraciones como
15 un porcentaje de la inhibición de la unión específica del radioligando. La CI50 se define como la concentración del ligando de competición necesaria para reducir la unión específica en un 50 %. La Tabla A, a continuación, muestra los valores de las CI50 de la unión al S1P1 de los siguientes ejemplos de la presente invención medidos en el ensayo de unión al S1P1 descrito en lo que antecede en el presente documento. Los resultados de la Tabla A se redondearon a dos dígitos.
20 Tabla A
Ej.
CI50 de la unión al S1P1 (nM)
6
0,46
10
2,0
17
6,7
22
29
24
350
26
910
30
4,5
31
4,5
32
2,6
41
2,6
51
31
61
8,5
62
3,2
67
17
71
0,85
74
0,30
86
180
88
29
90
13
93
2,9
116
43
126
2,1
132
42
137
4,9
152
260
Ensayos de unión al receptor del [35S] GTPγS
Los compuestos se cargaron en una placa 384 FALCON® con fondo en v (0,5 µl/pocillo en una dilución de 3 veces). Las membranas preparadas a partir de células S1P1/CHO o de células EDG3-Ga15-bla HEK293T se añadieron a las 25 placas de compuesto (40 µl/pocillo, proteína final 3 µg/pocillo) con MULTIDROP®. El [35S] GTP (1250 Ci/mmol, Perkin Elmer) se diluyó en tampón de ensayo: HEPES 20 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, NaCl 150 mM, EGTA 1 mM, DTT 1 mM, GDP 10 µM, 0,1 % de BSA exenta de ácidos grasos y 10 µg/ml de saponina a 0,4 nM. Se añadieron 40 µl de la solución de [35S] GTP a la placa de compuesto con una concentración final de 0,2 nM. La reacción se mantuvo a la temperatura ambiente durante 45 min. Al final de la incubación, todas las mezclas de la placa de 30 compuesto se transfirieron a unas placas de filtro FB de 384 pocillos a través de un sistema robotizado GPCR. La
placa de filtro se lavó con agua 4 veces mediante el uso del lavaplacas de manivela modificado Embla y se secó a 60 ºC durante 45 min. Se añadieron 30 µl de líquido de centelleo MicroScint 20 a cada pocillo para el recuento en un Packard TOPCOUNT®. La CE50 se define como la concentración de agonista que se corresponde con el 50 % de la Ymáx (respuesta máxima) obtenida para cada compuesto individual ensayado.
Tabla B
Ej.
CE50 del GTPγS en el S1P1 (nM) CE50 del GTPγS en el S1P3 (nM)
6
0,67 3135
10
4,7 13140
17
6,7 6906
22
103,4 62500*
24
1049 62500*
26
4283 6202
30
50,9 31250 **
31
11,9 9539
32
1,5 16060
41
15,7 3641
51
89,4 13630
61
34,2 62500 *
62
12,6 9213
67
17,4 17500
71
2 10468
74
1,9 3430
86
1560 31250 **
88
102,5 5943
90
31,5 5379
93
5,8 11950
116
161,6 62500*
126
13,6 20180
132
635,7 17100
137
41,4 11040
152
517,4 11227
* El límite detección era de 62.250 nM en el ensayo de GTPγS del S1P3. ** El límite detección era de 32.250 nM en el ensayo de GTPγS del S1P3.
Un valor menor para el valor de la CE50 del GTPγS en el S1P1 indicaba una actividad mayor para el compuesto en el ensayo de unión del GTPγS al S1P1. Un valor mayor de la CE50 del GTPγS en el S1P3 indicaba menos actividad en 10 el ensayo de unión del GTPγS al S1P3.
Los compuestos de la presente invención, como se ha ejemplificado mediante los ejemplos de la Tabla B, mostraron unos valores de la CE50 del GTPγS en el S1P1 de menos de 5 µM.
15 Las proporciones entre los valores de la CE50 del GTPγS en el S1P3 y los valores de la CE50 del GTPγS en el S1P1, calculadas a partir de los datos de la Tabla B, se muestran en la Tabla C.
Tabla C
Ex.
GTPγS en el S1P3/S1P1
6
4679
10
2795
17
1031
22
604*
24
60*
26
1,4
30
614**
31
802
32
10707
41
232
51
153
61
1827*
62
731
67
1006
71
5234
74
1805
86
20**
88
58
90
171
93
2060
116
387*
126
1484
132
27
137
267
152
22
* El límite detección era de 62.250 nM en el GTPγS del S1P3. ** El límite detección era de 32.250 nM en el GTPγS del S1P3.
En la Tabla C, un valor mayor para la proporción entre el valor de la CE50 del GTPγS en el S1P3 y el valor de la CE50 del GTPγS en el S1P1 indica una mayor selectividad de la actividad en el S1P1 sobre la actividad en el S1P3.
5 Los compuestos de la presente invención, como se ha ejemplificado mediante los ejemplos de la Tabla C, muestran la sorprendente ventaja como agonistas del S1P1 y son selectivos sobre el S1P3.
Los compuestos de la presente invención poseen actividad como agonistas del S1P1 y son selectivos sobre el S1P3, y por lo tanto pueden usarse en el tratamiento, la prevención o la curación de varias afecciones relacionadas con el 10 receptor de S1P1 produciendo o minimizando los efectos secundarios debidos a la actividad en el S1P3. La sorprendente selectividad de los compuestos de la presente invención indica su potencial uso en el tratamiento, la prevención o la curación de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino o psoriasis, reduciendo o minimizando los posibles efectos secundarios cardiovasculares tales como bradicardia e hipertensión. Otros potenciales usos de los compuestos de la
15 presente invención incluyen minimizar o reducir el rechazo de órganos trasplantados, reduciendo o minimizando los efectos secundarios debidos a la actividad en el S1P3.
Ensayo de reducción de los linfocitos en sangre (BLR) en roedores
20 Se les administró por vía oral a ratas de Lewis el artículo del ensayo (como una solución o una suspensión en el vehículo) o sólo vehículo (polietilenglicol 300, “PEG300”). Se extrajo sangre a las 4 horas mediante una extracción retroorbital. Se determinaron los recuentos de linfocitos en sangre con un analizador hematológico ADVIA® 120 (Siemens Healthcare Diagnostics). Los resultados se midieron como una reducción en el porcentaje de linfocitos circulantes en comparación con el grupo tratado con vehículo en la medición a las 4 h. Los resultados representan
25 los resultados promedio de todo los animales de cada grupo de tratamiento (n = 3 -4).
Los siguientes ejemplos se ensayaron en el ensayo de reducción de los linfocitos en sangre (BLR) descrito en lo que antecede en el presente documento, y los resultados se muestran en la Tabla D para las ratas.
30 Tabla D 74
Ej.
Dosis (mg/kg) % de reducción en los linfocitos a las 4 h
6
3 73
17
3 69
31
1 54
40
1 80
41
1 80
71
1
71

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q es
    R1 es:
    15 (i) alquilo C3-6;
    (ii) cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-2;
    (iii) fenilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-2; o
    (iv) piridinilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-2;
    R2 es CF3; n es cero, 1, o 2;
    25 cada R3 es independientemente alquilo C1-3, F, Cl, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, -CN, alcoxilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-3; R4 es H o-CH3; R5 es H o-CH3; y G es:
    (i)
    H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;
    (ii)
    alquilo C1-6 sustituido con -NH2, alcoxilo C1-6, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-6) o -S(O)2 alquilo C1-6;
    (iii) alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre -OH, -CN y/o ciclopropilo;
    (iv)
    -(CH2)0-3-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3-6 sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados 35 independientemente de -OH, -CN y/o -CH2OH;
    (v)
    -(CH2)0-3-Rb, en el que Rb es fenilo sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, hidroxialquilo C1-3 y/o -S(O)2NH2;
    (vi)
    -(CH2)1-3C(O)NRcRd, en el que Rc es H o -CH3; y Rd es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-6, -(CH2)0-2(heteroarilo) o -(CH2)0-2(heterociclilo);
    (vii) -CH(CN)Re, en el que Re es fenilo, bencilo, -C(O)NH2 o -C(O)NH(alquilo C1-3);
    (viii) -CHRfC(O)NH(CH3), en el que Rf es alquilo C1-6, -CN, fenilo, bencilo o -CH2CH2-fenilo;
    (ix)
    -(CH2)1-3NHC(O)Rg, en el que Rg es alquilo C1-6 u -O(alquilo C1-6);
    (x)
    -CHRh-(CH2)0-3-Ri, en el que Rh es H o -CH3 y Ri es heteroarilo;
    (xi)
    -(CH2)0-3-Rj, en el que Rj es heterociclilo; o 45 (xii) -(CH2)1-3C(O)-Rk, en el que Rk es
    y cada Rx se selecciona independientemente de H, F, -OH, -CH3, -OCH3, y/o -C(O)OCH3; en la que cada uno dichos grupos heteroarilo está sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -OH, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)Oalquilo C1-3 y/o -CH2OCH3; y en la que cada uno de dichos grupos heterociclilo está sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -OH, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)O-alquilo C1-3, =O y/o -CH2OCH3.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (II):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    10 R4esHo-CH3; R5 es H o-CH3; y G es:
    (i)
    H, alquilo C1-3 o ciclobutilo; 15 (ii) alquilo C1-2 sustituido con -NH2, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-4) o -S(O)2CH3;
    (iii) hidroxialquilo C2-6 o cianoalquilo C1-4;
    (iv) -(CH2)0-2-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3-6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre -OH, -CN y -CH2OH;
    (v)
    -(CH2)0-2-Rb, en el que Rb es fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre -OH, 20 hidroxialquilo C1-2 y -S(O)2NH2;
    (vi) -(CH2)1-2C(O)NRcRd, en el que Rc es H o -CH3; y Rd es H, alquilo C1-4, ciclopropilo, -CH2C(CH3)2(OH), CH2(imidazolilo), N-metilazetidinilo o
    (vii) -CH(CN)Re, en el que Re es fenilo, bencilo, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) o -C(O)NH(isopropilo);
    (viii) -CHRfC(O)NH(CH3), en el que Rf es -CH3, t-butilo, -CN o -CH2CH2-fenilo;
    (ix)
    -CH2CH2NHC(O)Rg, en el que Rg es -CH3 u -O(t-butilo);
    (x)
    -CHRh-(CH2)0-2-Ri, en el que Rh es H o -CH3, y Ri es pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo,
    30 oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo o bencimidazolilo, cada uno sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)OCH2CH3 y/o -CH2OCH3;
    (xi) -(CH2)0-3-Rj, en el que Rj es azetidinilo, pirrolidinilo, N-metil pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo,
    tetrahidropiranilo, imidazolidinonilo o 35
    o
    (xii) -CH2CH2C(O)-Rk, en el que Rk es
    y cada Rx se selecciona independientemente de H, F, -OH, -CH3, -OCH3 y/o -C(O)OCH3.
    45 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la Fórmula (IIIa): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    5 G es:
    (i)
    H, alquilo C1-2 o ciclobutilo;
    (ii)
    alquilo C1-2 sustituido con -NH2, -OCH3, -C(O)OH o -S(O)2CH3;
    (iii) hidroxialquilo C2-5 o cianoalquilo C1-4; 10 (iv) ciclopropilo sustituido con -CN;
    (v)
    -(CH2)1-2C(O)NRcRd, en el que Rc es H o -CH3 y Rd es H, alquilo C1-4, ciclopropilo, -CH2C(CH3)2(OH), CH2(imidazolilo), N-metilazetidinilo, o
    (vi)
    -CH(CN)Re, en el que Re es fenilo, bencilo o -C(O)NH2;
    (vii) -CHRfC(O)NH(CH3), en el que Rf es -CH3, t-butilo, -CN o -CH2CH2-fenilo;
    (viii) -CH2CH2NHC(O)Rg, en el que Rg es -CH3 u -O(t-butilo);
    (ix) -CHRh-(CH2)0-2-Ri, en el que Rh es H o -CH3, y Ri es pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo,
    20 oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo o bencimidazolilo, cada uno sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)OCH2CH3 y/o -CH2OCH3;
    (x) -(CH2)0-3-Rj, en el que Rj es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, imidazolidinonilo o
    o
    (xi) -CH2CH2C(O)-Rk, en el que Rk es
    y cada Rx es independientemente H, F, -OH, -CH3, -OCH3 y/o -C(O)OCH3.
  3. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la Fórmula (IVa): 35
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: 40 Ges:
    (i)
    etilo;
    (ii)
    hidroxialquilo C2-4;
    (iii) -CH2C(O)NHRd, en el que Rd es -CH3 o -CH2CH3; o
    (iv) -CH2(CH2)0-2-Ri, en el que Ri es imidazolilo o piridinilo.
  4. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la Fórmula (Va):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    10 G es:
    (i) alquilo C1-3;
    (ii) metilo sustituido con -C(O)OH o -C(O)O(alquilo C1-4); 15 (iii) hidroxialquilo C2-6;
    (iv)
    -(CH2)0-2-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3-6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre -OH y -CH2OH;
    (v)
    -(CH2)0-2-Rb, en el que Rb es fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre -OH,
    hidroxialquilo C1-2 y -S(O)2NH2; 20 (vi) -CH2CH2C(O)NH2;
    (viii) -CH2-(piridinilo); o
    (vii) -(CH2)2-Rj, en el que Rj es pirrolidinilo o N-metil pirrolidinilo.
  5. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    25 dicho compuesto está seleccionado de entre: 2-hidroxi-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (1); N-(2-amino-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (2); 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (3); ácido 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico (4); N-(cianometil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3
    30 fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (5); 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)propanamida (6); 2-hidroxiN-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (7); 2hidroxi-N-(oxazol-5-ilmetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (8); N((4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida
    35 (9); 2-hidroxi-N-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (10); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (11); N-(2-(etilamino)-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (12); N-etil-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (13); N(cianometil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (14); N-(3-(1H
    40 imidazol-1-il)propil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (15); 2-hidroxi-N-metil-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (16); N-((1Himidazol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (17); 2-hidroxi-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (18); 2-hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4
    45 oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (19); 2-hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (20); 2-hidroxi-N-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(4-(5(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (21); ácido 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanoico (22); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)acetamida (23); N-etil-2-hidroxi-N
    50 metil-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (24); (2S)-2-(2-hidroxi-2-(4-(5(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N,3,3-trimetilbutanamida (25); (2S)-2-(2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metil-4-fenilbutanamida (26); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-((S)-tetrahidrofuran-3il)acetamida (27); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H
    55 piran-4-il)acetamida (28); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-((R)tetrahidrofuran-3-il)acetamida (29); N-(azetidin-3-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (30); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)-N-(3,3-dióxido-tetrahidrotiofen-3-il)acetamida (31); 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metilpropanamida (32); 2-hidroxi-N-(2-(1-metilazetidin-3-ilamino)-2-oxoetil)-2(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (33); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida (34); 2-hidroxi-N-(2(metilsulfonil)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (35); 2-hidroxi-N(2-oxo-2-(1,1-dióxido-tetrahidrotiofen-3-ilamino)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (36); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2-(tiazol-4il)etil)acetamida (37); 2-hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (38); N-((R)-1-cianoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (39); N-((S)-1-cianoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (40); N-(1-cianociclopropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (41); N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (42); N-(2-cianopropan-2-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (43); N-((S)-1-ciano-2-metilpropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (44); N-((R)-1-ciano-2-metilpropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (45); N-((S)-1-cianoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (46); 2-hidroxi-N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(4-(5(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (47); N-(2,3-dihidroxipropil)-2-hidroxi-2-(4-(5(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (48); 2-hidroxi-N-(3-hidroxipropil)-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (49); 2-hidroxi-N-(2-metoxietil)-2-(4-(5-(3-fenil4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (50); 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)etilcarbamato de terc-butilo (51); N-(2-aminoetil)-2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (52); N-(2acetamidoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (59); 2hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (71); 2hidroxi-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (72); N-((2-aminotiazol-4-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida-TFA (73); 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamido)-N,N-dimetilpropanamida (74); 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metilpropanamida (75); N-etil-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanamida (76); 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol 3-il)fenil)acetamido)-N,N-dimetilpropanamida (77); N-terc-butil-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanamida (78); N-ciclopropil-3-(2-hidroxi-2-(4-(5(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanamida (79); 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)propanamida (80); N-((1H-imidazol-2-il)metil)-3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamido)propanamida, TFA (81); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)-N-(tiofen-3-ilmetil)acetamida (82); N-((4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (83); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil)acetamida (84); 2-hidroxiN-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (85); N-((1H-indol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (86); N-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (87); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)acetamida, TFA (88); N-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida, TFA (89); N-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (90); N-(3-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (91); 2-hidroxi-N-(3-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-3oxopropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (92); 2-hidroxi-N-(3-(3hidroxiazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (93); N-((4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (94); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2-(tiazol-4il)etil)acetamida (95); 2-hidroxi-N-(3-(3-metoxiazetidin-1-il)-3-oxopropil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (96); 1-(3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol3-il)fenil)acetamido)propanoil)azetidina-3-carboxilato de metilo (97); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(tiazol-2-ilmetil)acetamida (98); 2-hidroxi-N-(oxazol-2-ilmetil)2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (99); 2-hidroxi-N-((5-metilisoxazol-3il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (100); 2-hidroxi-N-((5-metil4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (101); 2hidroxi-N-((4-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (102); 2-hidroxi-N-((3-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (103); 2-ciano-2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)-N-metilacetamida (104); N-(1-ciano-2-feniletil)-2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (105); N-(ciano(fenil)metil)-2hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (106); N-(2-amino-1-ciano-2oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (107); 2-hidroxi-N(1-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (108); N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida-TFA (109); 2-hidroxi-N-((5-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (110); N-((S)-1-(1H-imidazol-2-il)etil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (111); 2-hidroxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (112); 2-hidroxi-N-((4-metil-1Himidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (113); 2hidroxi-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida, TFA (114); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2(pirazin-2-il)etil)acetamida, TFA (115); N-ciclobutil-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (116); 2-hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (117); 2-hidroxi-N-((5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (118); 5-((2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (119); 2hidroxi-N-((3-isopropilisoxazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (120); N-((1-etil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (121); 2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)N-((1-p-tolil-1H-pirazol-4-il)metil)acetamida (122); N-((1-bencil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (123); 2-hidroxi-N-((1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(4(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (124); 2-hidroxi-N-((4-fenetil-4H-1,2,4triazol-3-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (125); 2-hidroxi-N(oxazol-5-ilmetil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (126); 2-hidroxi-2(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-((5-(piridin-2-il)tiofen-2-il)metil)acetamida (127); 2-hidroxi-N-((5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (128); N-((1-bencil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (129); N-((1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (130); 2-hidroxi-N-((5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil)2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (131); 2-hidroxi-N-((1-metil-1H-pirrol2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (132); 2-hidroxi-N-((3metilisoxazol-5-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (133); 2hidroxi-N-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (134); 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)propanamida (159); N-(cianometil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)propanamida (160); y 2-hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)propanamida (161).
  6. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto está seleccionado de entre: 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (53); 2-hidroxi-N-(3-hidroxipropil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (54); 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (55); 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)acetato de terc-butilo (56); 2-hidroxi-N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (57); ácido 2-(2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)acético (58); 2-hidroxi-N-metil-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (60); N-etil-2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (61); 2-hidroxi-N-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)-2-(4(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (135); 2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)acetamida (136); 2-hidroxi-2-(4-(5-(1fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida (137); 2-hidroxi-2-(4-(5(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(piridin-3-ilmetil)acetamida (138); 2-hidroxi-2-(4(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(piridin-4-ilmetil)acetamida (139); 2-hidroxi-N(4-(2-hidroxietil)fenil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (140); 2hidroxi-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (141); 2-hidroxi-N-(4-hidroxifenetil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol3-il)fenil)acetamida (142); 2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(4sulfamoilfenetil)acetamida (143); 2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)N-(4-sulfamoilbencil)acetamida (144); N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (145); 2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)-N-propilacetamida (146); 3-(2-hidroxi-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)fenil)acetamido)propanamida (147); 2-hidroxi-N-(4-(hidroximetil)bencil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (148); 2-hidroxi-N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (149); 2-hidroxi-N-(((1R,2R)-2hidroxiciclohexil)metil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (150); 2hidroxi-N-((1R,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)acetamida (151); 2-hidroxi-N-(((1S,2R)-2-hidroxiciclohexil)metil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (152); 2-hidroxi-N-((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil)-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (153); 2-hidroxi-N-(4-hidroxibutil)-2-(4-(5-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (154); 2-hidroxi-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)-2-(4
    (5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (155); 2-hidroxi-N-(3-hidroxibencil)-2(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (156); 2-hidroxi-N-(4-hidroxibencil)2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (157); y 2-hidroxi-N-((1r,4r)-4hidroxiciclohexil)-2-(4-(5-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (158);
  7. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto está seleccionado de entre: 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (62); 2-hidroxi-N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (63); 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(4-(5-(5-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (64); N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(5fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida, TFA (65); N-(2-amino-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (66); N-etil-2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (67); 2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(piridin-3-ilmetil)acetamida-TFA (68); 2-hidroxi-N-(2(metilamino)-2-oxoetil)-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (69); y N-(2(etilamino)-2-oxoetil)-2-hidroxi-2-(4-(5-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetamida (70).
  8. 9.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 10.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica.
  10. 11.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  11. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica.
ES11717430.0T 2010-04-23 2011-04-21 Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1 Active ES2548683T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32731510P 2010-04-23 2010-04-23
US327315P 2010-04-23
PCT/US2011/033364 WO2011133734A1 (en) 2010-04-23 2011-04-21 4 - (5 - isoxazolyl or 5 - pyrrazolyl -1,2,4- oxadiazol - 3 - yl) -mandelic acid amides as sphingosin- 1 - phosphate 1 rreceptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2548683T3 true ES2548683T3 (es) 2015-10-20

Family

ID=44069927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11717430.0T Active ES2548683T3 (es) 2010-04-23 2011-04-21 Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8835470B2 (es)
EP (1) EP2560969B1 (es)
JP (1) JP5735634B2 (es)
CN (1) CN103119038B (es)
ES (1) ES2548683T3 (es)
WO (1) WO2011133734A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8822510B2 (en) 2010-07-20 2014-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 3-phenyl-1,2,4-Oxadiazole compounds
US9187437B2 (en) 2010-09-24 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds
EP2635573B1 (en) 2010-11-03 2014-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as s1p1 agonists for the treatment of autoimmune and vascular diseases
TWI613182B (zh) 2013-02-21 2018-02-01 必治妥美雅史谷比公司 雙環化合物
CA2909938A1 (en) * 2013-04-22 2014-10-30 Abbvie Inc. Thiazoles and uses thereof
EP2878339A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
MA40082B1 (fr) 2014-08-20 2019-09-30 Bristol Myers Squibb Co Nouveau compose de substitution sphingosine phosphate utile traitement maladie rhumatisme

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
DE4102024A1 (de) 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US6069143A (en) 1994-12-20 2000-05-30 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
DE60329073D1 (de) 2002-01-18 2009-10-15 Merck & Co Inc Edg-rezeptoragonisten
EP1469863A2 (en) 2002-01-18 2004-10-27 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
DE60330047D1 (en) 2002-01-18 2009-12-24 Merck & Co Inc "n-(benzyl)aminoalkyl carboxylate, phosphinate, phosphonate und tetrazole als edg rezeptoragonisten"
JP2005531506A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
DK1497019T3 (en) 2002-04-23 2015-08-03 Bristol Myers Squibb Co PYRROLO-TRIAZINANILINE COMPOSITIONS USED AS KINase INHIBITORS
CA2488117A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
DE60335827D1 (de) 2002-12-20 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme 1-(amino)indane als edg-rezeptoragonisten
BRPI0407401A (pt) 2003-02-11 2006-02-21 Irm Llc compostos bicìclicos e composições
AU2004240586A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists
US7060697B2 (en) 2003-05-19 2006-06-13 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
JP4728962B2 (ja) 2003-05-19 2011-07-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
WO2005014525A2 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
CA2539438A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Merck And Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
EP1697333A4 (en) 2003-12-17 2009-07-08 Merck & Co Inc 3,4-DISUSBSTITUTED PROPANOIC CARBOXYLATES AS S1P RECEPTOR AGONISTS (EDG)
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
CN101043887A (zh) 2004-10-22 2007-09-26 默克公司 用作s1p受体激动剂的2－(芳基)氮杂环甲基羧酸酯、磺酸酯、膦酸酯、次膦酸酯和杂环化合物
US7605269B2 (en) 2005-03-23 2009-10-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiophene derivatives as Sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
CN101203512A (zh) 2005-04-22 2008-06-18 第一三共株式会社 杂环化合物
BRPI0612028A2 (pt) 2005-06-08 2010-10-13 Novartis Ag oxadiazóis ou isodiazóis policìclicos e uso dos mesmos como ligantes de receptor s1p
CA2612661A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives
US20090221547A1 (en) 2005-08-23 2009-09-03 Irm Llc Immunosuppressant Compounds and Compositions
WO2007061458A2 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
GB0601744D0 (en) * 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
TW200806611A (en) 2006-02-09 2008-02-01 Daiichi Seiyaku Co Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same
CA2646469A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds
ES2453372T3 (es) 2006-04-03 2014-04-07 Astellas Pharma Inc. Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1
CA2654898A1 (en) * 2006-07-07 2008-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh New chemical compounds
US20100016260A1 (en) 2006-08-01 2010-01-21 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Agonists of sphingosine-1 phosphate receptor (slp)
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
JP2010504286A (ja) 2006-09-07 2010-02-12 アラーガン インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体アゴニスト及び／又はアンタゴニスト生物活性を有するヘテロ芳香族化合物
ES2400533T3 (es) 2006-09-07 2013-04-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de piridin 4-ilo como agentes inmunomoduladores
NZ576059A (en) 2006-09-08 2012-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
JP2010502675A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト リンパ球相互作用が介在する疾患または障害を処置するために有用なｎ−ビアリール（ヘテロ）アリールスルホンアミド誘導体
AU2007298593A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
WO2008037476A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Oxadiazole derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive properties
CA2669102A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
BRPI0720043A2 (pt) 2006-12-15 2014-01-07 Abbott Lab Composto oxadiazol
RU2009128062A (ru) 2006-12-21 2011-01-27 Эбботт Лэборетриз (Us) Соединения агонисты и антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
SI2125797T1 (sl) 2007-03-16 2014-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati amino-piridina kot agonisti receptorja s1p1/edg1
RU2009146851A (ru) * 2007-05-18 2011-06-27 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE) Гетероарил-замещенные пиразольные производные, которые могут использоваться для лечения гиперпролиферативных нарушений и заболеваний, связанных с ангиогенезом
EP2014653A1 (en) * 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
EP2185180A1 (en) * 2007-09-11 2010-05-19 Mondobiotech Laboratories AG Big gastrin i as a therapeutic agent
KR20100075608A (ko) 2007-10-04 2010-07-02 메르크 세로노 에스. 에이. 옥사다이졸 유도체
BRPI0817597A2 (pt) 2007-10-04 2015-04-07 Merck Serono Sa Compostos de diarila de oxadiazol, processo para sua preparação, composições farmacêuticas e kit compreendendo os mesmos, bem como seus usos
AR069146A1 (es) 2007-11-01 2009-12-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina, composicion farmaceutica que los comprende y el uso de esta para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la activacion del sistema inmunitario.
MX2010005889A (es) * 2007-12-10 2010-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno como agonistas de s1p1/edg1.
WO2010085581A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole derivatives as s1p agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
AR076984A1 (es) 2009-06-08 2011-07-20 Merck Serono Sa Derivados de pirazol oxadiazol
US8399451B2 (en) * 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2560969B1 (en) 2015-08-12
JP5735634B2 (ja) 2015-06-17
US8835470B2 (en) 2014-09-16
US20130045964A1 (en) 2013-02-21
CN103119038B (zh) 2016-05-04
JP2013525369A (ja) 2013-06-20
CN103119038A (zh) 2013-05-22
WO2011133734A1 (en) 2011-10-27
EP2560969A1 (en) 2013-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2382212B1 (en) Substituted oxadiazole derivatives as s1p agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
ES2548683T3 (es) Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1
US8389509B2 (en) Substituted pyrazole compounds
EP2592071B1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds
ES2525298T3 (es) Compuestos heterocíclicos como agonistas del S1P1 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y vasculares
ES2533095T3 (es) Agonistas de receptores de esfingosina-1-fosfato
US8404672B2 (en) Substituted heterocyclic compounds
ES2548258T3 (es) Compuestos de oxadiazol sustituidos y su uso como agonistas de S1P1