ES2525298T3 - Compuestos heterocíclicos como agonistas del S1P1 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y vasculares - Google Patents
Compuestos heterocíclicos como agonistas del S1P1 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y vasculares Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:**Fórmula** W es CH2 u O; Q es R1 es: (i) alquilo C3-6; (ii) cicloalquilo C3-7 sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, - CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2; (iii) fenilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2; o (iv) piridinilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2; R2 es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-7 o fenilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2; n es cero, 1 o 2; cada R3 es independientemente alquilo C1-3, F, Cl, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, -CN, C1-3 alcoxi y/o fluoroalcoxi C1-3; R4 es H o -CH3; G es: (i) -NRaRa; (ii) -NH(CRdRd)1-3C(O)ORa, -NH(CRdRd)1-4OH, -NHRe o NReRe; (iii) -NH(CRdRd)1-3CRbRcC(O)ORa, en donde Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocicloalquilo C3-6; (iv) -NRa[(CRaRa)0-3(cicloalquilo C3-6)], en donde dicho cicloalquilo C3-6 está sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)1-3C(O)ORa y/o -(CRdRd)1-4OH; (v) heterociclilo con entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo de nitrógeno, en donde dicho heterociclilo está sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)0- 3C(O)ORa y/o -(CRdRd40 )0-40H; o (vi) -NRaC(O)ORa; cada Ra es independientemente H, alquilo C1-4 y/o hidroxialquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -OH, F y/o -CH3; y cada Re es independientemente -(CRaRa)1-3C(O)ORa.
Description
Compuestos heterocíclicos como agonistas del S1P1 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y vasculares
La presente invención se refiere de forma general a compuestos bicíclicos sustituidos útiles como agonistas del S1P1. En el presente documento se proporcionan compuestos bicíclicos sustituidos, composiciones que comprenden dichos compuestos, y dichos compuestos para su uso en terapia. La invención se refiere adicionalmente a
10 composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con el agonismo S1P1, tales como enfermedades autoinmunes y enfermedades vasculares.
15 Se ha demostrado que la esfingosina-1-fosfato (S1P) induce muchos efectos celulares, incluyendo aquellos que dan como resultado una agregación de las plaquetas, proliferación celular, morfología celular, invasión de células tumorales, quimiotaxia de células endoteliales y de leucocitos, angiogénesis in vitro de células endoteliales y tráfico de linfocitos. Los receptores S1P1 son por lo tanto buenas dianas para una gran diversidad de aplicaciones
20 terapéuticas tales como la inhibición del crecimiento tumoral, enfermedades vasculares y enfermedades autoinmunes. La S1P señaliza las células en parte a través de un conjunto de receptores acoplados a proteínas G denominados S1P1 o S1P1, S1P2 o S1P2, S1P3 o S1P3, S1P4 o S1P4, y S1P5 o S1P5 (anteriormente denominados EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 y EDG-8, respectivamente).
25 La S1P es importante en todo el cuerpo humano en ya que también es un regulador importante de los sistemas vascular e inmunitario. En el sistema vascular, la S1P regula la angiogénesis, la estabilidad y la permeabilidad vasculares. En el sistema inmunitario, la S1P es reconocida como un importante regulador del tráfico de los linfocitos T y B. La interacción de la S1P con su receptor S1P1 es necesaria para la salida de las células inmunitarias desde los órganos linfáticos (tales como el timo y los nódulos linfáticos) a los vasos linfáticos. Por lo tanto, se demostró que
30 la modulación de los receptores de la S1P era crítica en la inmunomodulación, y los modulares del receptor de la S1P son nuevos agentes inmunosupresores.
El receptor S1P1 es expresado en varios tejidos. Es el miembro de la familia predominante expresado en linfocitos y juega un importante papel en el tráfico de linfocitos. La regulación por disminución del receptor S1P1 desorganiza la
35 migración de linfocitos y su migración dirigida a diversos tejidos. Esto da como resultado un secuestro de los linfocitos en los órganos linfáticos, disminuyendo así el número de linfocitos circulantes que son susceptibles de migrar hacia los tejidos afectados. Por lo tanto, el desarrollo de un agente del receptor S1P1 que suprima la migración de los linfocitos hacia los sitios diana asociada con los procesos autoinmunes e inflamatorios anómalos podría ser eficaz en varios estados patológicos autoinmunes e inflamatorios.
40 De entre los cinco receptores S1P1, el S1P1 tiene una amplia distribución y es muy abundante en las células endoteliales, donde trabaja junto con el S1P3 para regular la migración, la diferenciación y la función de barrera celulares. La inhibición de la recirculación de los linfocitos mediante una modulación no selectiva del receptor de la S1P produce una inmunosupresión clínica que evita el rechazo de trasplantes, pero dicha modulación también da
45 como resultado una bradicardia transitoria. Algunos estudios han demostrado que la actividad del S1P1 está significativamente correlacionada con la reducción en los linfocitos circulantes. Por el contrario, el agonismo del receptor S1P3 no es necesario para su eficacia. Más bien, la actividad del S1P3 juega un papel significativo en la toxicidad aguda observada con los agonistas no selectivos del receptor de la S1P, dando como resultado unos efectos cardiovasculares indeseables, tales como bradicardia e hipertensión. (Véase, por ejemplo, Hale y col.,
50 Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 3501 (2004); Sanna y col., J. Biol. Chem., 279: 13839 (2004); Anliker y col., J. Biol. Chem., 279: 20555 (2004); Mandala y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309: 758 (2004).)
Un ejemplo de un agonista del S1P1 es el FTY720. Se ha demostrado que este compuesto inmunosupresor FTY720 (documento JPI 1080026-A) reduce los linfocitos circulantes en animales y en seres humanos, y que tiene una 55 actividad moduladora de la enfermedad en modelos animales de rechazo de órganos y de trastornos inmunitarios. El uso del FTY720 en seres humanos ha sido eficaz para reducir la tasa de rechazo de órganos en trasplantes renales humanos y para aumentar las tasas de remisión en las recaídas de la esclerosis múltiple recidivante remitente (véase Brinkman y col., J. Biol. Chem., 277: 21453 (2002); Mandala y col., Science, 296: 346 (2002); Fujino y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305: 45658 (2003); Brinkman y col., Am. J. Transplant., 4: 1019 (2004); Webb y col., J. 60 Neuroimmunol., 153: 108 (2004); Morris y col., Eur. J. Immunol., 35: 3570 (2005); Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108: 308 (2005); Kahan y col., Transplantation, 76: 1079 (2003); y Kappos y col., N. Engl. J. Med.,
335: 1124 (2006)). Después de su descubrimiento, se ha establecido que el FTY720 es un profármaco, que es fosforilado in vivo por las cinasas de esfingosina a un agente más activo biológicamente que tiene actividad agonista en los receptores S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5. Es esta actividad sobre la familia de receptores S1P la que es
65 ampliamente responsable de los efectos farmacológicos del FTY720 en animales y en seres humanos.
Algunos estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con el FTY720 da como resultado una bradicardia en las primeras 24 horas de tratamiento (Kappos y col., N. Engl. J. Med., 335: 1124 (2006)). Habitualmente se cree que la bradicardia observada es debida al agonismo del receptor S1P3. Esta conclusión se basa en varios experimentos basados en células y con animales. Estos incluyen el uso de animales con el S1P3 inactivado que, al contrario que
5 los ratones naturales, no muestran bradicardia después de la administración del FTY720 y el uso de compuestos selectivos para el S1P1 (Hale y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 3501 (2004); Sanna y col., J. Biol. Chem., 279: 13839 (2004); y Koyrakh y col., Am. J. Transplant., 5: 529 (2005)).
Las siguientes solicitudes han descrito compuestos como agonistas del S1P1: el documento WO 03/061567
10 (Publicación de Patente de EE.UU. Nº 2005/0070506), el documento WO 03/062248 (Patente de EE.UU. Nº 7.351.725), el documento WO 03/062252 (Patente de EE.UU. Nº 7.479.504), el documento WO 03/073986 (Patente de EE.UU. Nº 7.309.721), el documento WO 03/105771, el documento WO 05/058848, el documento WO 05/000833, el documento WO 05/082089 (Publicación de Patente de EE.UU. Nº 2007/0203100), el documento WO 06/047195, el documento WO 06/100633, el documento WO 06/115188, el documento el documento WO
15 06/131336, el documento WO 2007/024922, el documento WO 07/109330, el documento WO 07/116866, el documento WO 08/023783 (Publicación de Patente de EE.UU. Nº 2008/0200535), el documento WO 08/029370, el documento WO 08/114157, el documento WO 08/074820, el documento WO 09/043889, el documento WO 09/057079, el documento WO2009/080728, el documento WO2010/069949, el documento WO2010/072352, el documento WO2010/081692 y la Patente de EE.UU. Nº 6.069.143. Véase también Hale y col., J. Med. Chem., 47:
Todavía existe una necesidad de compuestos útiles como agonistas del S1P1 y que tengan además selectividad sobre el S1P3.
25 Los solicitantes han encontrado potentes compuestos que tienen actividad como agonistas del S1P1. Además, los solicitantes han encontrado compuestos que tienen actividad como agonistas del S1P1 y que son selectivos sobre el S1P3. Se prevé que estos compuestos sean útiles como productos farmacéuticos con una estabilidad, una biodisponibilidad y un índice terapéutico deseables y unos valores de toxicidad que son importantes para su farmacopotencialidad.
30
La presente invención proporciona compuestos bicíclicos sustituidos que son útiles como moduladores de la actividad del S1P1, incluyendo sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
35 La presente invención también proporciona procesos e intermedios para la elaboración de los compuestos de la presente invención o de estereoisómeros o sales de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de
40 Fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno
45 asociado con la actividad del receptor S1P1 acoplado a proteínas G.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en terapia.
50 La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención, o de estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones relacionadas con el receptor S1P1, tales como enfermedades autoinmunes y vasculares.
55 Los compuestos de Fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos son agonistas del S1P1, que son selectivos para la actividad del S1P1 sobre la actividad del S1P3. Los compuestos de Fórmula (I) y las composiciones que comprenden dichos compuestos pueden usarse en el tratamiento, la prevención o la curación de varias afecciones relacionadas con el S1P1 reduciendo o minimizando los efectos secundarios debidos a la actividad del S1P3. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles en el tratamiento, la
60 prevención o la ralentización de la progresión de enfermedades o trastornos en diversas áreas terapéuticas, tales como enfermedades autoinmunes y vasculares.
Descripción detallada de la invención
65 En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I): o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
W es CH2u O; Q es
R1
es: 10
- (i)
- alquilo C3-6;
- (ii)
- cicloalquilo C3-7 sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2;
(iii) fenilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo 15 C1-4, cicloalquilo C3-6, C1-4alcoxi, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2; o
(iv) piridinilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2;
R2 es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-7 o fenilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes
20 independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2; n es cero, 1 o 2; cada R3 es independientemente alquilo C1-3, F, Cl, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, -CN, alcoxi C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-3;
25 R4esHo-CH3; G es:
- (i)
- -NRaRa;
- (ii)
- -NH(CRdRd)1-3C(O)ORa, -NH(CRdRd)1-4OH, -NHRe o NReRe;
30 (iii) -NH(CRdRd)1-3CRbRcC(O)ORa, en la que Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocicloalquilo C3-6;
- (iv)
- -NRa[(CRaRa)0-3(cicloalquilo C3-6)], en la que dicho cicloalquilo C3-6 está sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)1-3C(O)ORa y/o -(CRdRd)1-4OH;
- (v)
- heterociclilo de entre 5 y 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo de nitrógeno, en el que dicho
35 heterociclilo está sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)0-3C(O)ORa y/o -(CRdRd)0-4OH; o
(vi) -NRaC(O)ORa;
cada Ra es independientemente H, alquilo C1-4 y/o hidroxialquilo C1-3; 40 cada Rd es independientemente H, -OH, F y/o -CH3; y cada Re es independientemente -(CRaRa)1-3C(O)ORa.
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que Q es 45
Los compuestos de esta forma de realización tienen la estructura representada por la Fórmula (Ia):
en la que R1, R2, R3, R4, W, n y G se han definido en el primer aspecto de la invención. Los compuestos de esta forma de realización en los que R4 es H tienen la estructura representada por la Fórmula (IIa):
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que Q es
Los compuestos de esta forma de realización tienen la estructura representada por la Fórmula (Ib):
en la que R1, R2, R3, R4, W, n y G se han definido en el primer aspecto de la invención. Los compuestos de esta forma de realización en que R4 es H tienen la estructura representada por la Fórmula (IIb):
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que Q es
Los compuestos de esta forma de realización tienen la estructura representada por la Fórmula (Ic):
en la que R1, R2, R3, R4, W, n y G se han definido en el primer aspecto de la invención. Los compuestos de esta forma de realización en que R4 es H tienen la estructura representada por la Fórmula (IIc):
10 Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que R1 es alquilo C3-6, y Q, R2, R3, R4, W, n y G se han definido en el primer aspecto de la invención. Por ejemplo, en esta forma de realización están incluidos los compuestos en los que Q es
15 También están incluidos en esta forma de realización los compuestos en los que R2 es -CF3 y n es cero o 1.
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que R1 es cicloalquilo C3-7 sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos
20 independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2; y Q, R2, R3, R4, W, n y G se han definido en el primer aspecto de la invención. Por ejemplo, en esta forma de realización están incluidos los compuestos en los que Q es
25 También están incluidos en esta forma de realización están incluidos los compuestos en los que R2 es -CF3 y n es cero o 1.
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente R1
30 aceptables de los mismos en los que es fenilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2; y Q, R2, R3, R4, W, n y G se han definido en el primer aspecto de la invención. Por ejemplo, en esta forma de realización están incluidos los compuestos en los que Q es
35
También están incluidos en esta forma de realización están incluidos los compuestos en los que R2 es -CF3 y n es cero o 1.
40
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente R1
aceptables de los mismos en los que es piridinilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2; y Q, R2, R3, R4, W, n y G se han definido en el primer aspecto de la invención. Por ejemplo, en esta forma de realización están incluidos los compuestos en los que Q es
También están incluidos en esta forma de realización están incluidos los compuestos en los que R2 es -CF3 y n es 10 ceroo1.
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que R1 es fenilo, n es cero, R4 es H, y Q, R2, R3, R4, W, y G se han definido en el primer aspecto de la invención. Los compuestos de esta forma de realización tienen la estructura representada por
15 la Fórmula (III):
En esta forma de realización están incluidos los compuestos que tienen las estructuras representadas por las 20 Fórmulas (IIIa), (IIIb) y (IIIc):
También están incluidos en esta forma de realización los compuestos de Fórmula (III), (IIIa), (IIIb) y (IIIc) en los que 25 R2 es -CF3.
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que W es CH2. Los compuestos de esta forma de realización tienen la estructura representada por la Fórmula (IV):
30 en la que R1, R2, R3, R4, Q, n y G se han definido en el primer aspecto de la invención. En esta forma de realización están incluidos los compuestos que tienen las estructuras representadas por las Fórmulas (IVa) y (IVb):
También están incluidos en esta forma de realización los compuestos en los que R4 es H. Otros compuestos de esta forma de realización incluyen los compuestos que tienen la estructura representada por la Fórmula (IVc):
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que W es O. Los compuestos de esta forma de realización tienen la estructura representada por la Fórmula (V):
en la que R1, R2, R3, R4, Q, n y G se han definido en el primer aspecto de la invención. En esta forma de realización están incluidos los compuestos que tienen las estructuras representadas por las Fórmulas (Va) y (Vb):
También están incluidos en esta forma de realización los compuestos en los que R4 es H. Otros compuestos de esta forma de realización incluyen los compuestos que tienen la estructura representada por la Fórmula (Vc):
y los compuestos que tienen la estructura representada por la Fórmula (Vd)
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que G es -NRaRa; y Q, R1, R2, R3, R4, Ra, W, y n se han definido en el primer aspecto de la invención. Por ejemplo, en esta forma de realización están incluidos los compuestos en los que Q es
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que G es -NH(CRdRd)1-3C(O)ORa, -NH(CRdRd)1-4OH, -NHRe o NReRe; y Q, R1, R2, R3, R4, Ra, Rd, Re, W, y n se han definido en el primer aspecto de la invención. Por ejemplo, en esta forma de
15 realización están incluidos los compuestos en los que Q es
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que G es -NH(CRdRd)1-3CRbRcC(O)ORa, en la que Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de espirocicloalquilo C3-6; y Q, R1, R2, R3, R4, Ra, Rd, Re, W, y n se han
25 definido en el primer aspecto de la invención. Por ejemplo, en esta forma de realización están incluidos los compuestos en los que Q es
30 y R1 es fenilo. También están incluidos en esta forma de realización los compuestos en los que R2 es -CF3 y n es cero o 1.
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que G es -NRa[(CRaRa)0-3(cicloalquilo C3-6)], en la que dicho cicloalquilo C3-6 está
35 sustituido con entre cero y 2 sustituyen test elegidos independientemente de entre -(CRdRd)1-3C(O)ORa y/o (CRdRd)1-4OH; y Q, R1, R2, R3, R4, Ra, Rd, Re, W, y n se han definido en el primer aspecto de la invención. Por ejemplo, en esta forma de realización están incluidos los compuestos en los que Q es
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que G es un heterociclilo de entre 5 y 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo de nitrógeno, en los que dicho heterociclilo está sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)0-3C(O)ORa y/o -(CRdRd)0-4OH; y Q, R1, R2, R3, R4, Ra, Rd, W, y n se han
5 definido en el primer aspecto de la invención. Por ejemplo, en esta forma de realización están incluidos los compuestos en los que Q es
10 y R1 es fenilo. También están incluidos en esta forma de realización los compuestos en los que R2 es -CF3 y n es cero o 1.
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que G es -NRaC(O)ORa; y Q, R1, R2, R3, R4, Ra, Rd, W, y n se han definido en el 15 primer aspecto de la invención. Por ejemplo, en esta forma de realización están incluidos los compuestos en los que Q es
20 y R1 es fenilo. También están incluidos en esta forma de realización los compuestos en los que R2 es -CF3 y n es cero o 1.
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (III):
25
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que:
W es CH2u O; 30 Qes
R2 es -CF3; y 35 Ges:
- (i)
- -NRaRa;
- (ii)
- -NH(CRdRd)1-3C(O)ORa, -NHRe, o NReRe;
(iii) -NH(CH2)1-3CRbRcC(O)ORa, en la que Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman 40 un anillo de espirocicloalquilo C3-6;
- (iv)
- -NRa[(CRaRa)0-2(cicloalquilo C4-6)], en la que dicho cicloalquilo C4-6 está sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)1-3C(O)ORa y/o -(CRdRd)1-4OH;
- (v)
- piperidinilo, piperacinilo o morfolinilo, cada uno sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos
independientemente de entre -(CRdRd)0-3C(O)ORa y/o -(CRdRd)0-4OH; o 45 (vi) -NRaC(O)ORa;
cada Ra es independientemente H y/o C1-4 alquilo; cada Rd es independientemente H, -OH, F y/o -CH3; y
cada Re es independientemente -(CH2)1-3C(O)ORa. Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (IIIa):
5
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que:
W es CH2u O; 10 R2 es -CF3;
G es:
- (i)
- -NRaRa;
- (ii)
- -NH(CRdRd)1-3C(O)ORa, -NHRe, o NReRe;
15 (iii) -NH(CH2)1-3CRbRcC(O)ORa, en la que Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de espirocicloalquilo C3-6;
(iv) -NRa(C4-6 cicloalquilo), en la que dicho cicloalquilo C4-6 está sustituido con entre cero y 1 sustituyente elegido de entre -(CH2)1-3C(O)ORa;
(v) piperidinilo sustituido con entre cero y 1 sustituyente elegido de entre -(CH2)0-3C(O)ORa; o 20 (vi) -NRaC(O)ORa;
cada Ra es independientemente H y/o alquilo C1-4;
cada Rd es independientemente H y/o -CH3; y
cada Re es independientemente -(CH2)1-3C(O)ORa. 25
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (IVc):
30 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que: G es -NH2 o -NH(CH2)1-2C(O)OH.
Una forma de realización proporciona compuestos de Fórmula (Vd):
35
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que:
G es:
40
- (i)
- -NHRa o -N(CH3)2;
- (ii)
- -NH(CH2)1-3C(O)ORa, -NHCH2CH(CH3)C(O)ORa, -NHCH2C(CH3)2C(O)ORa, -NH-CH(CH3)(CH2)1-2C(O)ORa o -N(CH2CH2CH2C(O)OH)2;
(iii) -NHCH2CRbRcC(O)OR5, en la que Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de espirocicloalquilo C3-6;
(iv) -NH(cicloalquilo C4-6), en la que dicho cicloalquilo C4-6 está sustituido con entre cero y 1 sustituyente elegido de entre -C(O)ORa;
5 (v) piperidinilo sustituido con entre cero y 1 sustituyente elegido de entre -CH2C(O)ORa; o (vi) -NHC(O)O(C1-4 alquilo); y
Ra es H o alquilo C1-4.
Una forma de realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que dicho compuesto se elige de entre: 2-amino-5-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol racémico, sal del TFA (2); y ácido 3-(1-hidroxi-5-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino) propanoico racémico, sal del TFA (55).
15 Una forma de realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables mismo, en el que dicho compuesto se elige de entre: 2-amino-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol racémico, sal del TFA (3); ácido 3-(1-hidroxi-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino) propanoico racémico, sal del TFA (56); ácido 2-(1-hidroxi-6(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino) acético racémico, sal del TFA (71); y ácido 4-(1-hidroxi-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-ilamino) butanoico racémico, sal del TFA (72).
Una forma de realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables mismo,
25 en el que dicho compuesto se elige de entre: (3R*,4S*)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, TFA (1); (3R*,4R*)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, TFA (4); ácido 3-((3R*,4R*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) propanoico racémico, sal del TFA (5); (3R*,4S*)-terc-butil-4-hidroxi-7-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilcarbamato racémico (6 y 7); (3S,4R)-3-amino-7-(5(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol, sal del TFA (8); (3R,4S)-3-amino-7-(5-(3-fenil4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol, sal del TFA (9); (3R*,4S*)-3-(isopropilamino)-7-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico (10); cis-3-(ciclohexilamino)-7-(5-(3-fenil4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, sal del TFA (11); ácido 3-((3R*,4S*)-4hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) butanoico racémico, sal del
35 TFA (12); 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3ilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo racémico, sal del TFA (13); 4-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo racémico, sal del TFA (14); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3ilamino) ciclohexanocarboxílico racémico, sal del TFA (15); ácido 4-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico racémico, sal del TFA (16); (3R*,4S*)-3-(dimetilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico (17); (3R*,4S*)-3-(ciclobutilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, sal del TFA (18); (3R*,4S*)-3-(ciclopentilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4ol racémico, sal del TFA (19); 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)iso-xazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3
45 il)croman-3-ilamino)-2-metilpropanoato de etilo racémico, sal del TFA (20); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclopentanocarboxílico racémico, sal del TFA (21); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2metilpropanoico racémico, sal del TFA (22); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trif-luorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2,2-dimetilpropanoico racémico, sal del TFA (23); ácido (1S,3R)-3-((3S,4R)-4hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (24); ácido (1R,3S)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (25); ácido 3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (26); ácido 3-((3S,4R)-4hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (27);
55 ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (28); ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (29); ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclopropanocarboxílico, sal del TFA (30); ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclopropanocarboxílico sal del TFA (31); ácido (1S,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (32); ácido (1S,3s)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (33); ácido 3((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2,2dimetilpropanoico, sal del TFA (34); ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxa
65 diazol-3-il)croman-3-ilamino)-2,2-dimetilpropanoico, sal del TFA (35); ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclopentanocarboxílico, sal del TFA (36);
ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (37); ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclopentanocarboxílico, sal del TFA (38); ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA 5 (39); ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3ilamino)metil) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (40); ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (41); ácido 4,4’-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilazanediil) dibutanoico, sal del TFA (42); ácido 4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-310 il)croman-3-ilamino) pentanoico, sal del TFA (43); ácido 4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) pentanoico, sal del TFA (44); ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2-metilpropanoico, sal del TFA (45); ácido 3-((3R,4S)4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2-metilpropanoico, sal del TFA (46); (3R*,4S*)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-(piperidin-1-il)croman-4-ol 15 racémico, sal del TFA (47); ácido 2-(1-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol3-il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético racémico, sal del TFA (48); ácido 2-(-1-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético, sal del TFA (49); ácido 2-(-1((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético (50); ácido 2-(-1-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-320 il)piperidin-3-il) acético, sal del TFA (51); ácido 2-(-1-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)iso-xazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético, sal del TFA (52); ácido 3-((3R,4S)-4-Hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) propanoico, sal del TFA (53); ácido 3-((3S,4R)-4hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) propanoico, sal del TFA (54); ácido (1S,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) 25 ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (57); (1R,3S)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(tri-fluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (58); ácido (1R,3R)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (59); ácido (1R,3R)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3ilamino) ciclohexanocarboxílico (60); ácido (1S,4S)-4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)30 1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (61); ácido (1R,4R)-4-((3R,4S)-4-hidroxi-7(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (62); ácido (1R,3S)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (63); ácido (1S,3R)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (64); ácido
35 (1R,3R)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (65); ácido (1R,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (66); ácido 2-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) acético, sal del TFA (67); ácido 2-((3R,4S)4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) acético, sal del TFA (68);
40 ácido 4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (69); y ácido 4-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxa-zol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (70).
Los compuestos de Fórmula (I) dieron unos valores de CE50 del GTPγS en el S1P1 de 5 µM o menos medido
45 mediante el ensayo de unión del GTPγS al receptor S1P1 descrito más adelante en el presente documento. Preferiblemente, los compuestos de Fórmula (I) dieron unos valores de CE50 en el GTPγS del S1P1 en el intervalo de entre 0,1 nM y 5 µM, y más preferiblemente, en el intervalo de entre 0,1 nM y 1 µM. Otros compuestos preferidos de Fórmula (I) dieron unos valores de CE50 del GTPγS en el S1P1 en el intervalo de entre 0,1 nM y 100 nM.
50 Los compuestos de Fórmula (I) son selectivos para la actividad del S1P1 sobre la actividad del S1P3 medido mediante la proporción de selectividad del valor de la CE50 del GTPγS en el S1P3 con respecto al valor de la CE50 del GTPγS en el S1P1. El ensayo de unión del GTPγS al receptor S1P1 y el ensayo de unión al S1P3 se describen a continuación en el presente documento. Los compuestos de Fórmula (I) tienen unas proporciones de selectividad (GTPγS en S1P3 / S1P1) de al menos 3,5 o mayor, preferiblemente al menos 50 o mayor, y más preferiblemente al
55 menos 100 o mayor. Por ejemplo, algunos compuestos adecuados de Fórmula (I) pueden tener unas proporciones de selectividad en el intervalo de entre 50 y 50.000. Otros compuestos adecuados compuestos de Fórmula (I) pueden tener unas proporciones de selectividad en el intervalo de desde 100 hasta 50.000.
En una forma de realización, los compuestos de Fórmula (I) proporcionan unos valores de CE50 del GTPγS en el
60 S1P1 en el intervalo de entre 0,1 nM y 100 nM y unas proporciones de selectividad (GTPγS en S1P3 / S1P1) de al menos 50, y más preferiblemente, de al menos 100.
Las características y las ventajas de la invención pueden ser comprendidas más fácilmente por los expertos habituales en la técnica tras la lectura de la siguiente descripción detallada. Debe apreciarse que ciertas
5 características de la invención que se han descrito, por razones de claridad, anteriormente y se describirán a continuación, en el contexto de formas de realización individuales, también pueden combinarse para formar una única forma de realización. Por el contrario, varias características de la invención que, por razones de brevedad, se han descrito en el contexto de una única forma de realización, también pueden combinarse para formar así subcombinaciones de las mismas. Las formas de realización identificadas en el presente documento como ejemplares o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitantes.
Salvo que específicamente se establezca de otro modo en el presente documento, las referencias realizadas en singular pueden incluir también el plural. Por ejemplo, "un" y "uno/a" puede referirse a uno cualquiera, a uno o a más.
15 Salvo que se indique de otro modo, se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
Las definiciones establecidas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones establecidas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente mencionada en el presente documento.
A continuación se enumeran las definiciones de los diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos según se usan a lo largo de la memoria descriptiva (salvo que estén de otro modo limitadas en casos específicos) bien individualmente o bien como parte de un grupo mayor.
25 A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y los sustituyentes de la misma pueden ser elegidos por el experto en el campo para proporcionar fracciones y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
se usa en las fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión de la fracción o del sustituyente con el núcleo o la estructura del esqueleto.
35 Los términos "halo" y "halógeno", según se usa en este documento, se refieren a F, Cl, Br y I.
El término " alquilo", según se usa en este documento, se refiere a grupo hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como de cadena lineal que contienen, por ejemplo, entre 1 y 12 átomos de carbono, entre 1 y 6 átomos de carbono y entre 1 y 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, secbutilo, y t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparece un número en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo en particular. Por
45 ejemplo, "alquilo C1-6" representa grupos alquilo de cadena lineal y ramificada con entre uno y seis átomos de carbono.
Según se usa en este documento, "alquileno" se refiere a un radical alquilo bivalente con la fórmula general -(CH2)n-, en la que n es entre 1 y 10. Algunos ejemplos no limitantes incluyen metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno. Por ejemplo, "alquileno C1-6" representa grupos alquileno de cadena lineal y ramificada con entre uno y seis átomos de carbono. Además, por ejemplo, "alquileno C0-4" representa un enlace y grupos alquileno de cadena lineal y ramificada con entre uno y cuatro átomos de carbono.
El término "haloalquilo", según se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos
55 de hidrógeno están sustituidos por átomo(s) de halógeno, cuyo número puede variar entre uno y hasta el número total de átomos de hidrógeno que por lo demás podrían existir en el grupo alquilo parental. Algunos ejemplos representativos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo (-CH2Cl), trifluorometilo (-CF3), y 2,2,2-trfluoroetilo (-CH2CF3). Cuando aparece un número en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo en particular. Por ejemplo, "haloalquilo C1-4" representa grupos haloalquilo de cadena lineal y ramificada con entre uno y cuatro átomos de carbono.
El término "fluoroalquilo" según se usa en el presente documento pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos tanto de cadena ramificada como lineal sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de flúor. Algunos ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF3 y -CH2CF3.
El término "cloroalquilo" según se usa en el presente documento pretende incluir o grupos hidrocarbonados alifáticos
5 tanto de cadena ramificada como lineal sustituidos con uno o más átomos de cloro. Por ejemplo, "cloroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de cloro. Algunos ejemplos representativos de grupos cloroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CCl3 y -CH2CCl3.
El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados tanto de cadena ramificada como lineal sustituidos con 10 uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH2OH, -CH2CH2OH e hidroxialquilo C1-4.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "cianoalquilo" incluye grupos alquilo saturados tanto de cadena ramificada como lineal sustituidos con uno 15 o más grupos ciano. Por ejemplo, "cianoalquilo" incluye -CH2CN, -CH2CH2CN, -C(CH3)2CN y cianoalquilo C1-4.
El término "cicloalquilo", según se usa en este documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula hidrocarbonada no aromática monocíclica o policíclica mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de un anillo saturado de átomos de carbono. Algunos ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no
20 se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Cuando aparece un número en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo en particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-6" representa grupos cicloalquilo con entre tres y seis átomos de carbono.
25 El término "alcoxi", según se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo unido a la fracción molecular parental a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por ejemplo, "alcoxi C1-4" pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3 y C4.
"Fluoroalcoxi" y "-O(fluoroalquilo)" representan un grupo fluoroalquilo como se ha definido anteriormente unido a
30 través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "fluoroalcoxi C1-4" pretende incluir grupos fluoroalcoxi C1, C2, C3 y C4.
El término "arilo", según se usa en este documento, se refiere a un grupo de átomos derivado de una molécula que contiene anillo(s) aromático(s) mediante la eliminación de un hidrógeno que está unido al (los) anillo(s) aromático(s).
35 Algunos ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo e indanilo.
El término "bencilo", según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en que uno de los átomos de hidrógeno está sustituido por un grupo fenilo.
40 El término "heteroátomo" se refiere a oxígeno (O), azufre (S) y nitrógeno (N).
El término "heterociclo" o "heterociclilo" puede usarse de forma intercambiable y se refiere a grupos monocíclicos no aromáticos de entre 3 y 7 miembros y a grupos bicíclicos de entre 6 y 11 miembros, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), conteniendo dicho heteroátomo un anillo que tiene preferiblemente 45 entre 1 y 3 heteroátomos elegidos independientemente de entre O, S y/o N. Cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o entre uno y cuatro átomos de nitrógeno, siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos, y además siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los anillos
50 fusionados que completan el grupo bicíclico pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo disponible de nitrógeno o de carbono. El anillo del heterociclo puede no estar sustituido o puede contener uno o más sustituyentes, según lo permita la valencia.
55 Algunos ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluyen oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperacinilo, 2-oxopiperacinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo. Algunos ejemplos de grupos heterociclo bicíclicos incluyen quinuclidinilo.
60 La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, en el ámbito de un juicio médico razonable, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica ni otro problema o complicación, acorde con una proporción beneficio / riesgo
65 razonable.
Según se usa en este documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto parental es modificado mediante la elaboración de sales ácidas o básicas del mismo. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales 5 como ácidos carboxílicos. Algunas sales farmacéuticamente aceptables incluyen las convencionales sales no tóxicas
o de amonio cuaternario del compuesto parental formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse mediante la reacción de las formas de ácido base libre de estos
10 compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefiere un medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª Edición, pág. 1418, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985).
15 La(s) sal(es) de los compuestos de Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula (I) con, por ejemplo, una cantidad equivalente de un ácido o de una base en un medio que permita que la sal recién formada pueda, por ejemplo, precipitarse o aislarse mediante una liofilización. Algunos ejemplos de sales ácidas que pueden formar los compuestos de Fórmula (I) con ácidos inorgánicos y/u orgánicos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, incluyendo sales de acetato, ascorbato, benzoato, bencensulfonato,
20 bisulfato, bitartrato, ácido citrato, citrato, etansulfonato, formiato, fumarato, gentisinato, gluconato, glucaronato, glutamato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, isonicotinato, maleato, mesilato, metansulfonato, nitrato, pantotenato, fosfato, ácido fosfato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, p-toluensulfonato, trifluoroacetato, lactato y pamoato [es decir, 1,1’-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Dichas sales pueden formarse de acuerdo con los métodos conocidos por una persona experta habitual en la técnica.
25 Algunos ejemplos de sales básicas que pueden formar los compuestos de Fórmula (I) con bases inorgánicas y/u orgánicas incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, sales de amonio; sales de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, sales de sodio, de litio y de potasio: sales de metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, sales de calcio y de magnesio; sales formadas con bases orgánicas, tales como, por ejemplo, benzatinas, diciclohexilaminas,
30 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (trisamina o tris), hidrabaminas (tales como, por ejemplo, N,Nbis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glicamidas y t-butil aminas; sales formadas con aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina y lisina; y sales formadas mediante el uso de agentes, tales como, por ejemplo, haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, de etilo, de propilo y de butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo), haluros de cadena
35 larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo) y haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y de fenetilo) para cuaternizar los grupos que contienen nitrógenos básicos. Dichas sales pueden formarse de acuerdo con los métodos conocidos por una persona experta habitual en la técnica.
40 Además, los compuestos de Fórmula (I) son, después de su preparación, preferiblemente aislados y purificados para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o mayor al 99 % de un compuesto de Fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que después se usa o se formula según se describe en este documento. Dichos compuestos "sustancialmente puros" de Fórmula (I) también están contemplados en el presente documento como parte de la presente invención.
45 Además, los compuestos de la Fórmula (I) son, después de su preparación, preferiblemente aislados y purificados para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o mayor al 99 % Fórmula (I) compuesto ("sustancialmente puro"), que después se usa o se formula según se describe en este documento. Dichos compuestos "sustancialmente puros" de la Fórmula (I) también están contemplados en el presente documento como
50 parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
55 "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención junto con otros principios activos eficaces para actuar como un agonista del S1P1, o eficaces para tratar o prevenir una enfermedad vascular o enfermedades autoinmunes.
60 Según se usa en este documento, "tratar" o "tratamiento" cubren el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) la prevención de la aparición del estado patológico en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto al estado patológico pero todavía no ha sido diagnosticado del mismo; (b) la inhibición del estado patológico, es decir, la detención de su desarrollo; y/o (c) el
65 alivio del estado patológico, es decir, causar la regresión del estado patológico.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos adicionales de carbono asimétricos existir por lo tanto en dos o más formas estereoisómeras. La presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros individuales, las formas tautómeras individuales de los mismos, junto con mezclas de los mismos. La separación de los diastereoisómeros puede llevarse a cabo mediante técnicas convencionales, por ejemplo, 5 mediante cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estéreoisomera de un compuesto de la presente invención, o una sal o un derivado adecuado del mismo. También puede prepararse un enantiómero individual a partir del correspondiente intermedio ópticamente puro o mediante resolución, tal como mediante una HPLC del correspondiente racemato mediante el uso de un soporte quiral adecuado, o mediante una cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas mediante la reacción del correspondiente racemato con un
10 ácido o una base ópticamente activos adecuados, según sea apropiado. Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tanto en una mezcla como en una forma pura o sustancialmente pura.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos con el mismo número atómico pero diferente número
15 másico. A modo de ejemplo general, y sin limitación, algunos isótopos del hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Algunos isótopos del carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, mediante el uso de un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado habitualmente.
20 También está englobada en esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o coadyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables (denominados conjuntamente en el presente documento materiales "vehículo") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de Fórmula (I)
25 pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, mucosal o parental incluyendo por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones de dosificación unitarias que contienen vehículos, coadyuvantes y vehículos convencionales
30 farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla vehículoa puede introducirse en una cápsula de gelatina o comprimirse como un comprimido.
35 Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden ser procesados de acuerdo con los métodos convencionales de la Farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Para su administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una
40 cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica está elaborada preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad en particular del principio activo. Algunos ejemplos de dichas unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de principio activo de aproximadamente entre 0,5 y 2.000 mg, preferiblemente de aproximadamente entre 0,5 y 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente entre 0,5 y 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro
45 mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la afección del paciente y de otros factores, pero de nuevo, puede ser determinada mediante el uso de métodos rutinarios.
Las cantidades de los compuestos que se van a administrar y el régimen de dosificación para el tratamiento de una enfermedad o afección con los compuestos y/o las composiciones de esta invención dependen de varios factores, 50 incluyendo la edad, el peso, el sexo, el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y el compuesto en particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede ser determinado rutinariamente mediante el uso de métodos estándar. Puede ser apropiada una dosis diaria de entre aproximadamente 0,01 y 1.500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y lo más
55 preferiblemente de entre aproximadamente 0,1 y 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en entre una y cuatro dosis al día.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan habitualmente con uno o más coadyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos 60 pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres de alquil celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, alcohol polivinílico y/o polivinilpirrolidona, y después comprimirse o encapsularse para su administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una dispersión del compuesto
65 activo en hidroxipropilmetil celulosa.
La fase oleosa de las emulsiones que comprenden los compuestos de Fórmula (I) puede estar constituida por ingredientes conocidos, y elaborarse de una forma conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos una emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos, una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante
5 lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el (los) emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones en crema. Algunos emulsionantes y estabilizantes de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de los aceites o las grasas adecuados para la formulación se basa en la consecución de las propiedades cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que se van a usar
15 en las formulaciones farmacéuticas en emulsión es muy baja. Por lo tanto, la crema debería ser preferiblemente un producto no graso, antimanchas y lavable con una consistencia adecuada para evitar pérdidas desde los tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres de alquilo de cadena lineal o ramificada mono o dibásicos tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de elevado punto de fusión tales como parafina blanca blanda y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones para su administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o de suspensiones para
25 inyección isotónicas estériles acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles mediante el uso de uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral, o mediante el uso de otros agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en el arte farmacéutico. El principio activo también puede administrarse mediante una inyección como una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, glucosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, CAPTISOL®), solubilización con cosolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
35 La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente
o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, algunos ácidos grasos tales como el ácido oleico hallan uso en la preparación de inyectables.
Las composiciones farmacéuticas puede ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como una esterilización y/o pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes
45 humectantes, emulsionantes y tampones. Los comprimidos y las píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones también pueden comprender coadyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un agente adicional elegido de entre cualquier vehículo, coadyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Algunas composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de la Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
55 Los vehículos, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de dalfa-tocoferol polietilenglicol 1000, los tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens u otras matrices de administración polimérica similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetil celulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También
65 pueden usarse ventajosamente ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquil ciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar la administración de los compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
UTILIDAD
5 El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defender el cuerpo de microorganismos, virus y parásitos que pueden provocar infecciones, enfermedades o la muerte. Unos mecanismos reguladores complejos aseguran que los diversos componentes celulares del sistema inmunitario se dirijan a las sustancias o los organismos foráneos, sin provocar daños permanentes o significativos en el individuo. Aunque los acontecimientos desencadenantes no son bien conocidos en este momento, en los estados patológicos autoinmunes el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a órganos diana del individuo afectado. Las diferentes enfermedades autoinmunes se caracterizan normalmente por un órgano o tejido afectado predominante o inicial; tal como la articulación en el caso de la artritis reumatoide, la glándula tiroides en el caso de la tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes de tipo I, y el intestino en el caso de la enfermedad inflamatoria del intestino. Por lo tanto, se ha observado que los agentes terapéuticos que actúan sobre el sistema
15 inmunitario o sobre ciertos tipos de células del sistema inmunitario (tales como los linfocitos B y los linfocitos T) pueden ser de utilidad en más de una enfermedad autoinmune.
Está bien reconocido en la técnica, incluyendo las referencias bibliográficas mencionadas en el presente documento, que los receptores de la S1P son buenas dianas para una gran diversidad de aplicaciones terapéuticas, incluyendo las enfermedades autoinmunes. Los receptores de la S1P suponen buenas dianas farmacológicas porque los receptores individuales son específicos tanto del tejido como de la respuesta. La especificidad tisular de los receptores de la S1P es importante, porque el desarrollo de un agonista o de un antagonista selectivo para un receptor localiza la respuesta celular en los tejidos que contienen ese receptor, limitando los efectos secundarios no deseados. La especificidad de respuesta de los receptores de la S1P también es importante porque permite el
25 desarrollo de agonistas o de antagonistas que inicien o supriman ciertas respuestas celulares sin afectar a otros procesos. Por lo tanto, son deseables los compuestos que actúan sobre algún miembro de la familia de receptores de la S1P que tienen una actividad disminuida o ninguna actividad sobre otros miembros de la familia, y se espera que puedan proporcionar un efecto terapéutico con un perfil de efectos secundarios mejorado (es decir, una reducción o una eliminación de los efectos secundarios no deseados).
Según se usa en este documento, el término "agonista" en referencia al S1P1, se refiere a un agente que ejerce unos efectos farmacológicos tales como una disminución en la motilidad de los linfocitos T, una disminución en el tráfico de los linfocitos T o una disminución en la salida de los linfocitos T desde los tejidos linfáticos (Rosen et al., Trends en Immunology, 28: 102 (2007)).
35 En virtud de su actividad como agonistas del S1P1, los compuestos de la presente invención son agentes inmunorreguladores útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas. Los compuestos de la presente invención son útiles para suprimir el sistema inmunitario en los casos en los que la inmunosupresión es necesaria, tales como el rechazo de trasplantes de médula ósea o de órganos, enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas, incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes sacarina de tipo I, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide vesicular, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma.
45 Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o de un trastorno elegido de entre el grupo que consiste en: transplante de órganos o de tejidos, enfermedad del injerto contra el receptor provocadas por un trasplante, síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes de tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunes postinfecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, artritis psoriática, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide vesicular, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia
55 epitelial de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma por polvo, asma crónico o inveterado, asma tardío e hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daños vasculares provocados por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades isquémicas del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas, enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de los glóbulos rojos, anemia
65 aplasica, anemia hipoplásica, purpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía
intersticial idiopática, dermatomiositis, leucoderma vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad foto alérgica, linfoma cutáneo de linfocitos T, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome aórtico, poliarteritis nodosa, miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjögren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de las encías, del periodonto, del hueso alveolar, de la sustancia ósea dentaria, glomerulonefritis, alopecia masculina o alopecia senil evitando la 5 pérdida de cabello o proporcionando el crecimiento de cabello y/o promocionando la producción de cabello y el crecimiento de cabello, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezari, enfermedad de Addison, daños por isquemia-reperfusión en órganos producidos después de la conservación, el trasplante o una enfermedad isquémica, choque por endotoxinas, colitis pseudomembranosa, colitis provocada por fármacos o por radiación, insuficiencia renal isquémica aguda, toxinosis provocada por el oxigeno pulmonar o por fármacos, cáncer de pulmón, enfisema de pulmón, catarata, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, fibrosis vítrea, quemaduras alcalinas de la córnea, dermatitis eritema multiforme, dermatitis vesicular lineal por IgA y dermatitis cemental, gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis, enfermedades provocadas por la contaminación atmosférica, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedades provocadas por la liberación de histamina
o de leucotrienos-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante,
15 resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis provocada por toxinas, colangitis vírica, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis provocada por toxinas, hepatitis vírica, choque o anoxia, hepatitis vírica B, hepatitis C, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de aparición tardía, insuficiencia hepática "aguda y grave", aumentando el efecto quimioterapéuticos, infección por citomegalovirus, infección por el HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, trauma, dolor neuropático e infecciones bacterianas crónicas.
Una forma de realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Otra forma de realización proporciona los compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en terapia.
25 En otra forma de realización, se proporciona el uso de los compuestos de Fórmula (I) o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria. En estas formas de realización puede emplearse una cantidad terapéuticamente eficaz. Preferiblemente, en estas formas de realización, las enfermedades autoinmunes e inflamatorias se eligen de entre esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), psoriasis, y como un agente para la prevención del rechazo de órganos trasplantados.
En otra forma de realización, se proporciona al menos un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad vascular. En otra forma de realización, se
35 proporciona el uso de los compuestos de Fórmula (I) o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad vascular. En estas formas de realización puede emplearse una cantidad terapéuticamente eficaz. Preferiblemente, en estas formas de realización, la enfermedad vascular se elige de entre aterosclerosis y lesión por reperfusión isquémica.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser administrados solos o conjuntamente entre sí y/o con otros agentes terapéuticos adecuados para su uso en el tratamiento de afecciones asociadas con el S1P1. Consecuentemente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" también pretende incluir una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados que es eficaz para actuar como un agonista del receptor S1P1. La combinación de los compuestos es preferiblemente una combinación sinérgica. La sinergia, según describen, por ejemplo, Chou et al., Adv. Enzyme
45 Regul., 22: 27 -55 (1984), se produce cuando el efecto de los compuestos administrados en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran por separado como un agente individual. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente a unas concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de una menor citotoxicidad, de un aumento en la eficacia o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.
Algunos ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides o glucocorticoides tales como dexametasona, metilprednisolona, prednisolona y prednisona; inhibidores de la PDE4 tales como rolipram, cilomilast, roflumilast y oglemilast; fármacos antinflamatorios supresores de citocinas (CSAID) e inhibidores de la cinasa p38, 4[1,2-A]quinoxalinas sustituidas con imidazo según se divulga en la Patente de EE.UU. Nº 4.200.750; anticuerpos o 55 proteínas de fusión dirigidos a moléculas de la superficie celular tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD20 tales como RITUXAN®, CD25, CD30, CD40, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA, por ejemplo abatacept (ORENCIA®), belatacept, o sus ligandos, incluyendo CD154 (GP39, o CD40L); anticuerpos contra, proteínas de fusión o receptores solubles de citocinas o de factores de crecimiento humanos, por ejemplo, TNF tales como infliximab (REMICADE®), etanorcept (Embrel), adalimumab (HUMIRA®), LT, Il-1 tales como anakinra (KINERET®) (un antagonista del receptor de la IL-1), IL-2, IL-4, IL-5,Il-6, tales como CNTO 328 (un anticuerpo quimérico anti-IL6), Il-7, Il-8, Il-12, Il-15, Il-16, Il-17, Il-21, Il-23 tales como Ustekinumab (un anticuerpo monoclonal humano anti-IL12/23) e interferones tales como interferón beta 1a (AVONEX®, REBIF®), interferón beta 1b (BETASERON®); antagonistas del receptor de integrina tales como TYSABRI®; agentes poliméricos tales como acetato de glatiramer (COPAXONE®); sulfasalazina, mesalamina, hidroxicloroquina, fármacos antinflamatorios no esteroideos non65 (AINES) tales como salicilatos incluyendo ácido acetilsalicílico, salsalato y salicilato de magnesio, y no salicilatos tales como ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxib y rofecoxib; agentes antivíricos tales como abacavir;
agentes antiproliferativos tales como metotrexato, mercaptopurina, leflunomida, ciclosporina, micofenololato, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos citotóxicos tales como azatioprina y ciclofosfamida; inhibidores de la translocación nuclear, tales como deoxispergualina (DSG); productos que contienen oro tales como auronofina; penicilamina y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.
5 Los anteriores otros agentes terapéuticos, cuando se emplean junto con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en the Physicians’ Desk Reference (PDR) o determinadas de otro modo por un experto habitual en la técnica. En los métodos de la presente invención, dichos otros agentes terapéuticos pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración de los compuestos
10 inventivos.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias formas bien conocidas por el experto en la
15 técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante el uso de los métodos descritos a continuación, junto con los métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Algunos métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.
20 Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante el uso de las reacciones y las técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y los materiales empleados, y son adecuados para que se realicen las transformaciones. También debe entenderse que, en la descripción de los métodos sintéticos descritos, a continuación, todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de la reacción, la temperatura de la reacción, la duración del
25 experimento y los procedimientos de trabajo, se eligen para que sean las condiciones estándar para esa reacción, que deberían ser fácilmente reconocidas por el experto en la técnica. El experto en la técnica de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. Dichas restricciones en los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente apreciables por el experto en la técnica, y por lo tanto deben usarse entonces métodos
30 alternativos. Esto requerirá algunas veces una valoración para modificar el orden de las etapas sintéticas o para elegir un esquema de proceso en particular con respecto a otro, con objeto de obtener un compuesto deseado de la invención. También reconocerá que otra consideración importante en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una referencia imprescindible que describe las muchas
35 alternativas para el profesional cualificado es Greene et al. (protective Groups In Organic Synthesis, 3ª Edición, Wiley and Sons (1999)).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse mediante referencia a los métodos ilustrados en los siguientes Esquemas. Como se muestra en los mismos, el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula 40 estructural que la Fórmula (I). Se entenderá que puede producirse cualquier compuesto de Fórmula (I) mediante los esquemas y mediante la adecuada elección de los reactivos con una sustitución apropiada. Los disolventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reacción pueden ser fácilmente elegidos por el experto habitual en la técnica. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden ser preparados fácilmente el experto habitual en la técnica. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en el presente documento
45 o en cualquier otra parte de la memoria descriptiva.
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de Fórmula I pueden producirse partiendo de las cetonas disponibles comercialmente 1.1, 1.2 y 1.3. Por ejemplo, las cetonas 1.1 -1.3 pueden bromarse mediante una Nbromosuccinimida / ácido p-toluensulfónico con calentamiento, o en un procedimiento en dos etapas, en el que 50 interviene bis(trimetilsilil) amida de litio seguido de N-bromosuccinimida. Los compuestos de bromo resultantes 1.4
1.6 pueden convertirse en los compuestos azido 1.7 -1.9 mediante la acción de azida de sodio. Estos compuestos azido 1.7 -1.9 pueden tratarse con varios agentes reductores (por ejemplo, borhidruro de sodio) para dar los alcoholes 1.10 -1.12. Los alcoholes 1.10 -1.12 pueden hacerse reaccionar con hidroxilamina o sus sales para dar las N’-hidroxibenzoimidamidas 1.13 -1.15. Estas N’-hidroxibenzoimidamidas 1.13 -1.15 pueden tratarse con varios
55 derivados de acilo 1.16 (por ejemplo, el fluoruro de ácido) para proporcionar los compuestos oxadiazol 1.17 -1.19. Estos compuestos 1.17 -1.19 pueden convertirse en los compuestos de Fórmula I, por ejemplo 1.20 -1.22, mediante una simple reducción (por ejemplo, con SnCl2).
Esquema 1
Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de Fórmula (I) también pueden prepararse mediante
5 transformaciones partiendo de los compuestos 1.20 -1.22. Estos compuestos 1.20 -1.22 pueden tratarse con un aldehído o con una cetona en una reacción de aminación reductora para dar los compuestos de Fórmula I, los compuestos 2.1 -2.3. Puede realizarse otra aminación reductora sobre los compuestos 2.1 -2.3 para dar compuestos adicionales de Fórmula I, los compuestos 2.4 -2.6. Los compuestos 1.20 -1.22 también pueden tratarse con un dialdehído (por ejemplo, 2.7) en una reacción de aminación reductora para dar los compuestos de
10 Fórmula I, los compuestos 2.8 -2.10. Adicionalmente, los compuestos 1.20 -1.22 pueden usarse en una reacción de Michael (por ejemplo, con acrilato de metilo) para dar los compuestos 2.11 -2.13, que son los compuestos de Fórmula I. Los compuestos 2.11 -2.13 pueden convertirse en los carboxilatos 2.14 -1.16 (también en los compuestos de Fórmula I) mediante una simple hidrólisis (por ejemplo, un tratamiento con LiOH o con HCl).
15
Esquema 2
5 Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de Fórmula (I) también pueden prepararse a partir de los compuestos descritos previamente 1.17 -1.19. Por lo tanto, los compuestos 1.17 -1.19 pueden protegerse (por ejemplo, como el éter de TBS a través de un tratamiento con trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo y 2,6lutidina) en la posición del alcohol para dar los compuestos 3.1 -3.3 (R5 = TBS). Estos compuestos 3.1 -3.3 pueden convertirse en las aminas (por ejemplo, una reducción con SnCl2) y después alquilarse (por ejemplo con 2
10 bromoacetato de terc- 2CO3) para dar los compuestos 3.4 -3.6. Después, los compuestos 3.4 -3.6 pueden desprotegerse (por ejemplo, con un ácido como el HCl) para dar los compuestos 3.7 -3.9, que son los compuestos de Fórmula I.
Esquema 3
- Abreviaturas
- 5
- AcOH
- ácido acético
- BOC
- carbamato de t-butilo
- BOP
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(trimetilamino) fosfonio
- BOP-C1
- cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico
- 10
- DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
- DCE
- dicloroetano
- DCM
- diclorometano
- DIEA
- diisopropiletilamina
- DMF
- dimetilformamida
- 15
- DMSO dimetilsulfóxido
- EDC
- clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EtOAc
- acetato de etilo
- h
- hora(s)
- HCl
- ácido clorhídrico
- 20
- HOBt hidroxibenzotriazol
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión
- HMPA
- triamida hexametilfosforosa
- h
- hora(s)
- IPA
- alcohol isopropílico
- 25
- i-PrOH alcohol isopropílico
- LC/MS
- cromatografía líquida / espectroscopía de masas
- m-CPBA
- ácido 3-cloroperbenzoico
- MeCN
- acetonitrilo
- MeOH
- metanol
- 30
- min minuto(s)
- MPLC
- cromatografía líquida de media presión
- MS
- espectroscopía de masas
- NaOH
- hidróxido de sodio
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- 35
- Pd2(dba)3 tris-(dibencilidenoacetona) de dipaladio
- ta
- temperatura ambiente
- SEM
- trimetilsililoxietoximetilo
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TEA trietilamina TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo TFA ácido trifluoroacético
5 THF tetrahidrofurano TMS-Cl clorotrimetilsilano
La invención se define adicionalmente en los siguientes Ejemplos. Debe entenderse que los Ejemplos se proporcionan únicamente como ilustración. A partir del análisis anterior y de los Ejemplos, el experto en la técnica puede establecer las características esenciales de la invención, y sin desviarse del ámbito de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar la invención a varios usos y condiciones. Como resultado, la invención no está limitada por los ejemplos ilustrativos establecidos en el presente documento, sino que más bien
15 está definida por las reivindicaciones anexas a la misma.
Las abreviaturas y los símbolos químicos, así como las abreviaturas y los símbolos científicos, tienen sus significados habituales y acostumbrados, salvo que se especifique de otro modo. Las abreviaturas adicionales empleadas en los Ejemplos y en cualquier otra parte de esta memoria descriptiva se han definido anteriormente. Los intermedios habituales son generalmente útiles para la preparación de más de un Ejemplo y están identificados secuencialmente mediante el uso de números romanos (por ejemplo, Intermedio I, Intermedio II, etc.) y están abreviados como Int-1, Int-2, etc. En algunos casos, la preparación de los intermedios habituales puede requerir múltiples etapas de preparación. Cada etapa está identificada por el intermedio habitual y la etapa, por ejemplo, Int-1-A, Int-1-B, y así sucesivamente. Los compuestos de los Ejemplos están identificados por el ejemplo y la etapa en
25 los que fueron preparados (por ejemplo, "1-A" o "Preparación 1A" representa el Ejemplo 1, etapa A) o únicamente por el ejemplo cuando el compuesto es el compuesto del título del ejemplo (por ejemplo, "1" representa el compuesto del título del Ejemplo 1). En algunos casos se describen preparaciones alternativas de los intermedios o de los Ejemplos. Frecuentemente, los químicos expertos en la técnica de síntesis pueden diseñar preparaciones alternativas que pueden ser deseables basándose en una más consideraciones tales como un tiempo de reacción más corto, unos materiales de partida más baratos, facilidad de operación, tratable mediante catálisis, accesibilidad a una instrumentación especializada, menor número de etapas lineales, etc. La intención de describir preparaciones alternativas es permitir adicionalmente la preparación de los Ejemplos de esta invención.
Aquellos experimentos que específicamente se llevaron a cabo en un microondas se realizaron en un microondas
35 SmithSynthesizer fabricado por Personal Chemistry o en un DISCOVER® fabricado por CEM corporation. Los hornos de microondas generan una temperatura que puede elegirse para que esté entre 60 -250 ºC. Los microondas controlan automáticamente la presión, que es de 0 -300 PSI. Se indican los tiempos de mantenimiento de la reacción de los puntos de establecimiento de temperatura.
La purificación con gel de sílice se realizó en un instrumento de cromatografía líquida de media presión Isco Companion mediante el uso de cartuchos de gel de sílice preempaquetados REDI-SEP®) de Isco (12 g, 24 g, 40 g, 80 g, 120 g, 220, 330 g apropiados para la escala de la purificación) mediante el uso de los gradientes de disolvente descritos en cada Ejemplo, aunque en la mayoría de los casos, del 0 -100 % de EtOAc en hexanos (o del 25 100 %) durante 25 minutos.
45 Los datos de los tiempos de retención indicados para cada ejemplo usan uno de los tres siguientes métodos analíticos generales de HPLC. Todos los productos se analizaron mediante el uso del Método A, salvo que se indique de otro modo:
Método A: Columna: Waters Sunfire C18, partículas de 3,5 µm (de 3,0 x 150 mm); del 10 -100 % de gradiente de B durante 12 min, después mantener durante 3 minutos al 100 % de B. Fase móvil A = 0,05 % de TFA en CH3CN:agua (10:90), Fase móvil B = 0,1 % de TFA en CH3CN:agua (90:10); Caudal = 0,5 ml/min; detección uv a 220 nM. Método B: Columna: Xbridge Fenil C18, partículas de 3,5 µm (de 3,0 x 150 mm); del 10 -100 % de gradiente de
55 B durante 12 min, después mantener durante 3 minutos al 100 % de B. Fase móvil A = 0,05 % de TFA en CH3CN:agua (10:90), Fase móvil B = 0,1 % de TFA en CH3CN:agua (90:10); Caudal = 0,5 ml/min; detección uv a 220 nM. Método C: idéntico al Método A con una detección uv a 254 nM. Método D: idéntico al Método B con una detección uv a 254 nM. Método E: Columna: Mac-mod Halo C18, de 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 µm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 90:10 de acetonitrilo:agua con acetato amónico10 mM; Temperatura: 35 ºC; Gradiente: B al 0 -100 % durante 4 minutos, después mantener durante 1 min al 100 % de B; caudal = 4 ml/min; detección uv a 220 nM.
65 Los métodos de HPLC preparativa usan uno de los siguientes métodos, salvo que se indique de otro modo en el ejemplo específico. Método 1: Columna: PHENOMENEX® Luna C18, partículas de 5 µm (de 21,2 x 250 mm) o establecido de otro modo, Guarda Columna: ninguna; Fase móvil A: 90 % agua con un 10 % de MeOH y un 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 90 % de MeOH con un 10 % de agua un 0,1 % de TFA; Gradiente: B al 0 -100 % durante 30 minutos; Caudal: 15 ml/min, detección uv a 220 nM. Método 2: Columna: PHENOMENEX® Luna C18, partículas de 5 µm (de 21,2 x 250 mm; Guarda Columna: ninguna; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con un 0,1 % de TFA;
5 Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con un 0,1 % de TFA; Gradiente: B al 0 -100 % durante 30 minutos; Flujo: 20 ml/min, detección uv a 220 nM.
Intermedio 1
10 Ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico
Int-1-A: 4,4,4-trifluorobut-2-in-1-ol
A una solución de diisopropilamina (24,7 ml, 176 mmol) en éter (100 ml) a -78 ºC se añadió una solución de butil-litio 10 M en éter (17,6 ml, 176 mmol) durante 5 min. Después de 10 min a -78 ºC, se añadió 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop20 1-eno (14,0 g, 80 mmol) a la solución amarilla. Después de 10 min adicionales se añadió paraformaldehído (2,40 g, 80 mmol), se retiró el baño de hielo seco y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Según se aproximaba la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se volvía de un color oscuro. La reacción se inactivó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (100 ml), se diluyó con éter (500 ml), se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (2 x 100 ml), se lavó con salmuera 100 ml y se secó sobre sulfato
25 de sodio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó un líquido de color oscuro que se destiló a bajo vacío (∼ 50 Torr, ∼ 50 ºC) para dar 4,4,4-trifluorobut-2-in-1-ol (7,1 g, 57,2 mmol, 72 % de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo pálido. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s a, 1H) y 4,38 -4,42 (m, 2H).
Preparación alternativa de Int-1-A:
30 A una solución en éter (previamente secada sobre sulfato de magnesio) de fenantrolina (2,16 mg, 0,012 mmol) (indicador) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió una solución 2 M de n-butil-litio en pentano. Inmediatamente apareció un color naranja. Se burbujeó trifluorometilacetileno gaseoso a través de la solución a 78 ºC. Después de ∼ 4 min de introducción de gas, el color naranja había desaparecido casi completamente, la
35 mezcla de reacción se volvió turbia y persistía un ligero color naranja pálido. Se añadió paraformaldehído, y el baño de hielo seco / isopropanol se retiró después de 5 min y se sustituyó por un baño de hielo a 0 ºC. La agitación se continuó durante 45 min. El baño de hielo se retiró y la agitación se continuó durante 1,25 h adicionales. El matraz de reacción se sumergió en un baño de hielo a 0 ºC, y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20,0 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x), se lavó con salmuera y se secó sobre
40 sulfato de sodio anhidro. La concentración a bajo vacío (∼ 50 Torr) sin calor proporcionó un líquido de color marrón oscuro que se purificó mediante destilación a vacío (∼ 50 Torr, ∼ 50 ºC) para dar 4,4,4-trifluorobut-2-in-1-ol (7,1 g, 57,2 mmol, 72 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro.
Int-1-B: cloruro de N-hidroxibenzoimidoílo 45
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método de Liu, K. C. et al., J. Org. Chem., 45: 3916 -1918 (1980).
50 A una solución homogénea e incolora de (E)-benzaldehído oxima (24,4 g, 201 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) a la temperatura ambiente se añadió N-clorosuccinimida (26,9 g, 201 mmol) poco a poco durante 30 min. Durante cada adición, la mezcla de reacción se volvía de color amarillo y después volvía gradualmente a ser prácticamente incolora. Adicionalmente, se apreció una exotermia en cada porción añadida. (Era muy importante asegurarse de que la reacción se iniciaba después de la adición del primer ∼ 1/5 de la NCS; había fácilmente
55 disponible un baño de hielo). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción homogénea se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 250 ml de agua y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se lavaron con una solución acuosa al 10 % de cloruro de litio (2 x 100 ml) y se lavaron con salmuera (100 ml). Las capas acuosas se retroextrajeron con éter (100 ml) y las capas orgánicas combinadas (400 ml) se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó cloruro de (Z)-N-hidroxibenzoimidoílo (30,84 g, 198 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido esponjoso de color amarillo pálido. El producto tenía un tiempo de retención en la HPLC = 1,57 min. Columna: CHROMOLITH® SpeedROD de 4,6 x 50 mm (4 min); disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. LC/MS M + 1 = 155,8. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,30 -7,64 (m, 3H), 7,73 -7,87 (m, 2H) y 12,42 (s, 1H).
Int-1-C: 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il) metanol
15 A una mezcla de color amarillo pálido homogénea de cloruro de N-hidroxibenzoimidoílo (5,50 g, 35,4 mmol) y 4,4,4trifluorobut-2-in-1-ol (5,46 g, 39,6 mmol) en dicloroetano (85 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml a 70 ºC se añadió trietilamina (9,85 ml, 70,7 mmol) en 22 ml de dicloroetano durante 2,5 h mediante un embudo de adición (el primer ∼ 50 % durante 2 h y el otro 50 % durante 0,5 h). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se completó mediante una HPLC (el tiempo total a 70 ºC fue de 3 h). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche.
La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con agua (100 ml) y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. Un análisis indicó que la mezcla de
25 producto estaba formada por una mezcla 86:14 del regioisómero deseado (Int-1-C), (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol5-il) metanol, y el regioisómero no deseado, (3-fenil-5-(trifluorometil)isoxazol-4-il) metanol. La mezcla se purificó mediante una cromatografía sobre gel de sílice mediante el uso de una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 % para empaquetar y cargar un 5 % un 9 % un 12 %) para proporcionar el (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il) metanol (5,34 g, 21,96 mmol, 62,1 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de retención en la HPLC = 1,91 min. Columna: CHROMOLITH® SpeedROD de 4,6 x 50 mm (4 min); disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. LC/MS M + 1 = 244,2. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2,21 (s a, 1H), 4,97 (s, 2H), 7,47 -7,56 (m, 3H) y 7,65 (d, J = 6,60 Hz, 2H).
35 Int-1: ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico
Preparación del reactivo de Jones
A una solución homogénea de color naranja de trióxido de cromo (12,4 g, 0,123 mol) en agua (88,4 ml) a 0 ºC se añadió ácido sulfúrico (10,8 ml) gota a gota mediante un embudo de adición durante 30 min con agitación. El embudo de adición se aclaró con agua (1 ml) para dar una solución del reactivo de Jones 1,23 M (0,123 mol de reactivo en 100 ml de disolvente).
A una solución de (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il) metanol (5,24 g, 21,6 mmol) en acetona (75 ml) a la
45 temperatura ambiente (sumergida en un baño de agua) se añadió reactivo de Jones (43,8 ml, 53,9 mmol) mediante un embudo de adición lentamente durante 1,5 h. La mezcla de reacción oscura se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Mediante una HPLC, la reacción se había completado en un 93 %. Se añadieron 0,5 equivalentes adicionales (9 ml) del reactivo de Jones. Después de 1 h, la reacción se había completado en un 95 %. Después de 3 h adicionales, la reacción se había completado en un 96 %. Se añadieron 0,5 equivalentes adicionales (9 ml) del reactivo de Jones. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h adicionales. Mediante una HPLC, la reacción se había completado en un 97 %. Se añadió alcohol isopropílico (6 ml), y la mezcla se agitó durante 90 min, dando como resultado un precipitado de color verde oscuro. La mezcla se diluyó con éter (600 ml), se lavó con una solución acuosa al 2 % de hidrogenosulfito de sodio (5 x 100 ml) y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo de nuevo con éter (2 x 100 ml). Mediante una HPLC, no quedaba producto adicional en la capa acuosa. Las
55 capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se lavaron con una solución acuosa saturada de salmuera (100 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La capa acuosa se extrajo de nuevo con éter (100 ml), y la capa orgánica se añadió a las capas orgánicas previas. La solución se concentró a presión reducida para dar ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino. El sólido se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó con a una solución acuosa al 2 % de hidrogenosulfito de sodio, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó el ácido 3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico (3,84 g, 14,93 mmol, 69,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El producto tenía una pureza del 96 % mediante una HPLC con un tiempo de retención = 1,60 min. Columna: CHROMOLITH® SpeedROD de 4,6 x 50 mm (4 min); disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. LC/MS M + 1 = 258,2.
La capa acuosa de hidrogenosulfito de sodio todavía contenía una cantidad significativa de producto. La capa de
5 salmuera no contenía producto adicional y se desechó. La capa acuosa se saturó con cloruro de sodio, el pH se ajustó a ∼ 3,5, y la solución se extrajo con éter (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico adicional (1,12 g, 4,36 mmol, 20,21 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco, El producto tenía una pureza > 99 % mediante una HPLC con un tiempo de retención = 1,60 min. Columna: CHROMOLITH® SpeedROD de 4,6 x 50 mm (4 min);
10 disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. LC/MS M + 1 = 258,1. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,55 -7,63 (m, 5H).
Los productos se combinaron para dar 4,96 g (90 % de rendimiento) de ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5carboxílico.
15 Preparación alternativa del Int-1
Una mezcla de (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il) metanol (2,1 g, 8,64 mmol), TEMPO (0,094 g, 0,604 mmol) y una solución tampón de fosfato de sodio (0,67M) (32,2 ml, 21,59 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se calentó a 35 ºC. Se 20 preparó una solución reciente de tampón de fosfato de sodio (40 ml, pH ∼6.5) que consiste en 1:1 de una solución de NaH2PO4 (20 ml, 0,67 M) y Na2HPO4 (20 ml, 0,67 M) y se usó. Se añadieron simultáneamente soluciones de clorito de sodio (3,91 g, 34,5 mmol) en agua (4,5 ml) y lejía (4,3 ml, 6 % en peso) durante 40 min. La reacción se controló mediante HPLC, y después de 2 h quedaba aproximadamente el ∼ 30 % del material de partida. Después de 6 h, quedaba un 10 %. Se añadió lejía adicional (100 µl), y la mezcla de reacción se dejó a la temperatura 25 ambiente durante una noche. Se añadió lejía adicional (100 µl). La mezcla resultante se dejó en agitación a 35 ºC durante 2 h adicionales. La HPLC indicó una conversión completa. La reacción se inactivó mediante la lenta adición de una solución de sulfito de sodio (2,07 ml, 43,2 mmol) en agua (90 ml) a 0 ºC, dando como resultado la desaparición del color marrón de la reacción. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el resto del residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (8 ml),
30 se lavaron con salmuera (8 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó el ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico (2,2 g, 8,55 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Preparación alternativa del ácido 3-Ohenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico
35 Preparación del Int-1-D: 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo
40 A una mezcla de color amarillo pálido de cloruro de (Z)-N-hidroxibenzoimidoílo (1,04 g, 6,68 mmol) y 4,4,4trifluorobut-2-inoato de etilo (1,238 g, 7,45 mmol) en éter dietílico (20 ml) a la temperatura ambiente se añadió trietilamina (1,86 ml, 13,4 mmol) durante 15 min, dando como resultado un precipitado. Una vez completada la adición, la suspensión de color amarillo pálido se agitó a la temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción heterogénea se filtró a presión reducida para eliminar la sal de clorhidrato de trietilamina, y el
45 filtrado se concentró para dar la mezcla del producto en forma de un aceite viscoso de color amarillo oscuro (2,03 g). Mediante HPLC, la mezcla de reacción estaba formada por una mezcla del regioisómero deseado, 3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo, y el regioisómero no deseado, 3-fenil-5-(trifluorometil)isoxazol-4carboxilato de etilo, en una proporción aproximada de 15:85. La mezcla del compuesto se disolvió en hexano y se le aplicaron ultrasonidos durante 5 min. El hexano se eliminó mediante decantación y se averiguó que el residuo
50 oleoso de color rojo oscuro sólo contenía trazas del producto mediante una HPLC. El hexano se eliminó a presión reducida y el residuo (1,89 g) se purificó mediante una HPLC preparativa. Las fracciones deseadas que contenían el 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo se concentraron, y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó el 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo (0,087 g, 0,305
55 mmol, 4,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de retención en la HPLC = 2,88 min. Columna: CHROMOLITH® SpeedROD de 4,6 x 50 mm (4 min); disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,46 (t, J = 7,15 Hz, 3H), 4,53 (c, J = 7,03 Hz, 2H), 7,48 -7,55 (m, 3H) y 7,58 (d, J = 7,53 Hz, 2H).
60 Una preparación alternativa del Int-1-D: ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico partiendo de 4,4,4trifluorobut-2-enoato de etilo
Preparación del Int-1-E: 2,3-dibromo-4,4,4-trifluorobutanoato de etilo
Se añadió bromo (18,4 ml, 357 mmol) gota a gota durante 30 minutos a una solución de 4,4,4-trifluorobut-2-enoato de (E)-etilo (50 g, 297 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) a la temperatura ambiente en una atmósfera de 10 nitrógeno. La solución de color rojo oscuro resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió bromo adicional (2 ml) y el calentamiento continuó hasta que el análisis mediante HPLC demostró que se había consumido el material de partida. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un aceite de color marrón claro. HPLC (XBridge 5 µ C18 de 4,6 x 50 mm, 4 ml/min, disolvente A: 10 % de MeOH / agua con un 0,2 % de H3PO4, disolvente B: 90 % de MeOH / agua con un 0,2 % de H3PO4, gradiente con B a 0 -100 % durante 4 minutos): 2,96 y
15 3,19 minutos.
Int-1-F (Z/E): 2-bromo-4,4,4-trifluorobut-2-enoato de etilo
20 A una solución de 2,3-dibromo-4,4,4-trifluorobutanoato de etilo (Int-1-E) en hexano (200 ml) enfriada a 0 ºC se añadió trietilamina (49,7 ml, 357 mmol) gota a gota durante 35 minutos, tiempo durante el cual se formó un precipitado de color blanco. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales hasta que la LC indicó una conversión completa. El sólido se filtró y se aclaró con hexano (3 x 50 ml), y el filtrado se concentró y se hizo pasar a
25 través de una pequeña almohadilla de gel de sílice eluyendo con un 10 % de acetato de etilo / hexano para dar 2bromo-4,4,4-trifluorobut-2-enoato de (Z/E)-etilo (65,5 g, 265 mmol, 89 % de rendimiento para las dos etapas) en forma de un aceite incoloro. Alternativamente, el producto en bruto puede purificarse mediante una destilación (85 ºC / ∼ 60 mm de Hg). RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,41 (c, 1H, J = 7,28 Hz), 4,35 (c, 2H, J = 7,11 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,15 Hz); HPLC (XBridge 5 µ C18 de 4,6 x 50 mm, 4 ml/min, disolvente A: 10 % de MeOH / agua con un 0,2 % de
30 H3PO4, disolvente B: 90 % de MeOH / agua con un 0,2 % de H3PO4, gradiente con B al 0 -100 % durante 4 minutos): 3,09 minutos.
Preparación alternativa del Int-1-D: 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo
35
Se disolvieron 2-bromo-4,4,4-trifluorobut-2-enoato de (Z/E)-etilo, Int-1-F, (39,7 g, 161 mmol) y cloruro de Nhidroxibenzoimidoílo (30 g, 193 mmol) en acetato de etilo (150 ml), se añadió cloruro de indio (III) (8,89 g, 40,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 60 minutos a la temperatura ambiente bajo N2. Se añadió 40 hidrogenocarbonato de potasio (32,2 g, 321 mmol) a la mezcla de reacción, que se dejó en agitación durante una noche durante 14 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se resuspendió en 300 ml de hexano, se agitó durante 10 minutos y después se filtró. La torta de filtro se lavó con hexano (3 X 30 ml) y el filtrado combinado se concentró a vacío para dar el producto en bruto, que se purificó adicionalmente con una cromatografía ultrarrápida para generar 33 g de producto (72 %) en forma de un aceite amarillento claro como una
45 mezcla del isómero deseado Int-1-D y el isómero no deseado 3-fenil-5-(trifluorometil)isoxazol-4-carboxilato de etilo en una proporción de ∼ 30/1. MS m/e 286,06 (M + H+); RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,56 (m, 5H), 4,53 (c, 2H, J = 7,3 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,2 Hz); HPLC (XBridge 5 µ C18 de 4,6 x 50 mm, 4 ml/min, disolvente A: 10 % de MeOH / agua con un 0,2 % de H3PO4, disolvente B: 90 % de MeOH / agua con un 0,2 % de H3PO4, gradiente con B al 0 100 % durante 4 minutos): 3,57 minutos.
50
Preparación de la sal de litio del Int-1: ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico, sal de litio
5 Una mezcla de 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo, el Int-1-D, (0,085 g, 0,298 mmol) e hidróxido de litio hidratado (0,013 g, 0,298 mmol) en metanol (2,0 ml) y agua (1,0 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para dar el ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5carboxílico, sal de litio (0,079 g, 0,299 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de retención en la HPLC = 1,72 min. Columna: CHROMOLITH® SpeedROD de 4,6 x
10 50 mm (4 min); disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. LC/MS M + 1 = 258,0. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,49 -7,57 (m, 3H) y 7,58 -7,62 (m, 2H).
Int-1-G: fluoruro de 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbonilo 15
A una mezcla de ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico (3,00 g, 11,7 mmol) y piridina (1,132 ml, 14,0 mmol) en diclorometano (100 ml) a la temperatura ambiente se añadió 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina (fluoruro de 20 cianuro) (1,18 ml, 14,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con diclorometano (300 ml), se lavó con una solución enfriada en hielo de ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (2 x 100 ml) y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (200 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el fluoruro de 3-fenil4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbonilo (2,91 g, 11,2 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo
25 viscoso. Se averiguó que el producto reaccionaba fácilmente con metanol y en un análisis se caracterizó como el éster de metilo, que tenía un tiempo de retención en la HPLC = 2,56 min. Columna: CHROMOLITH® SpeedROD de 4,6 x 50 mm (4 min); disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,1 % de TFA; disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,1 % de TFA. LC/MS M + 1 = 272,3 (éster de metilo).
30 Intermedio 2
(3R*,4S*)-3-Azido-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico
Int-2-A: 3-bromo-4-oxocroman-7-carbonitrilo racémico
40 Se disolvió 4-oxocroman-7-carbonitrilo (11,0 g, 63,5 mmol) en THF (250 ml) y se enfrió hasta -30 ºC antes de la adición gota a gota de LiHMDS (66,7 ml, 66,7 mmol). La solución resultante se agitó durante 20 min. Después, la temperatura se disminuyó hasta -78 ºC y la solución se agitó durante 0,5 h. En otro matraz se disolvió NBS (11,3 g, 63,5 mmol) en THF (250 ml) y se enfrió hasta -78 ºC. Entonces la solución aniónica se transfirió a una solución de NBS / THF a -78 ºC mediante una cánula. La solución resultante se agitó a -78 ºC durante 40 min. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N y salmuera, se secaron (MgSO4) y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida con desde un 10 % hasta un 20 % de EtOAc / hexano en una columna 120 g ISCO para proporcionar el 3-bromo-4-oxocroman-7-carbonitrilo (10,0 g, 39,7 mmol, 62,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido: LCMS = 251,9 [M + H]+.
Int-2-B: 3-azido-4-oxocroman-7-carbonitrilo racémico
10 Se disolvió 3-bromo-4-oxocroman-7-carbonitrilo, el Int-2-A, (140 mg, 0,55 mmol) en DMF (3.627 µl) y se añadió ácido acético glacial (91,0 µl). La solución se enfrió hasta -15 ºC. A esta solución se añadió azida de sodio (54,2 mg, 0,83 mmol) en agua (725 µl) gota a gota. Después de agitar durante 2 h a -15 ºC, la mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó hasta que todo el material de partida se había consumido. El color de la solución se
15 volvió rojo oscuro. La mezcla de reacción se diluyó mediante la adición de 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 y después con salmuera, se secaron (MgSO4) y se filtraron antes de concentrar la para dar el 3-azido-4-oxocroman-7-carbonitrilo racémico (110 mg, 0,51 mmol, 92,5 % de rendimiento): LCMS = 237,02 [M + Na]+.
20 Int-2-C: (3R*,4S*)-3-azido-4-hidroxicroman-7-carbonitrilo racémico
Se disolvió 3-azido-4-oxocroman-7-carbonitrilo racémico, el Int-2-B, (2,30 g, 10,8 mmol) en THF (103 ml) y agua
25 (5,42 ml) a 0 ºC. A esta solución se añadió borhidruro de sodio (0,53 g, 14,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 45 min. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N. La solución resultante se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar el (3R*,4S*)-3-azido-4-hidroxicroman-7-carbonitrilo racémico Int-2-C (2,21 g, 10,2 mmol, 94,3 % de rendimiento): LCMS = 217,06 [M + H]+.
30 Int-2-D: (3R*,4S*,E/Z)-3-azido-N’,4-dihidroxicroman-7-carboximidamida racémico
35 Se mezclaron (3R*,4S*)-3-azido-4-hidroxicroman-7-carbonitrilo racémico, el Int-2-C, (5,08 g, 23,5 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (3,27 g, 47,0 mmol) en 2-propanol (94,0 ml). A esta suspensión se añadió bicarbonato de sodio (7,90 g, 94,0 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (250 ml) y se lavó con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se
40 concentraron para proporcionar la (3R*,4S*,E/Z)-3-azido-N’,4-dihidroxicroman-7-carboximidamida racémica, el Int-2-D, (5,71 g, 22,9 mmol, 97,5 % de rendimiento): LCMS = 250,08 [M + H]+.
Int-2: (3R*,4S*)-3-azido-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico
45 A una solución de fluoruro de 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbonilo, el Int-1-G, (273 mg, 1,05 mmol) en ACN (6,7 ml) se añadió (3R*,4S*,E/Z)-3-azido-N’,4-dihidroxicroman-7-carboximidamida racémica (250 mg, 1,0 mmol) y Base de Hunig (210 µl, 1,2 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche. Después, el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna (ISCO Combiflash Companion, 12 g de gel de sílice, 10 % de acetato de etilo -hexano durante 5 min y después ascenso hasta un 50 % de acetato de
50 etilo -hexano durante 7 min, después un 50 % de acetato de etilo -hexano durante 3 min más, el producto salió a los 8 -10 min) para dar el (3R*,4S*)-3-azido-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4ol racémico (280 mg, 0,59 mmol, 59,3 % de rendimiento): LCMS = 470,98 [M + H]+, RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,82 (1 H, dd, J = 8,03, 1,65 Hz), 7,66 -7,72 (3 H, m), 7,52 -7,62 (4 H, m), 4,96 -5,02 (1 H, m), 4,43 -4,51 (1 H, m), 4,32 -4,38 (1 H, m), 4,08 -4,17 (1 H, m).
Intermedio 3
(1S*,2R*)-2-Azido-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol racémico
Int-3-A: 6-bromo-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo racémico
15 Se trituraron 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo (1,0 g, 5,8 mmol), 1-bromopirrolidina-2,5-diona (1,04 g, 5,8 mmol) y ácido 4-metilbencensulfónico hidratado (0,111 g, 0,58 mmol) en un mortero de porcelana. El polvo resultante se puso en un vial y se calentó a 60 ºC durante 12 min. La mezcla se volvió un líquido fangoso a 60 ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se disolvió en CH2Cl2 (80 ml). La solución se lavó con
20 NaHCO3 saturado, agua y salmuera, y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó para dar el 6-bromo-5-oxo5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo racémico (1,25 g, 5,0 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo: LCMS = 249,98 [M + H]+.
Int-3-B: 6-azido-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo racémico 25
A una solución de 6-bromo-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo racémico (100 mg, 0,4 mmol) en DMF
(2.611 µl) y acético ácido (65,3 µl) se añadió una solución de azida de sodio (52,0 mg, 0,8 mmol) en agua (522 µl)
30 gota a gota a 0 ºC. Después de 1 hora, la reacción se completo. La mezcla se cargó directamente en una columna de 24 g ISCO y se purificó mediante una ISCO Combiflash Companion (0 % de acetato de etilo -hexano durante 3 min y después ascenso hasta un 20 % de acetato de etilo -hexano durante 7 min, después un 20 % de acetato de etilo-hexano durante 5 minutos más. El producto salió a los 8 -10 min) para proporcionar el 6-azido-5-oxo-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo racémico (35 mg, 0,16 mmol, 41,2 %) en forma de un sólido de color blanco: LCMS
Int-3-C: (5S*,6R*)-6-azido-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo racémico
40 Se disolvió 6-azido-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo racémico (28 mg, 0,13 mmol) en THF (1.253 µl) y agua (66,0 µl) a 0 ºC, A esta solución se añadió borhidruro de sodio (6,49 mg, 0,17 mmol). La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 45 min. Después de eso, la reacción se inactivó con varias gotas de HCl 1 N. La mezcla se cargó en una columna ISCO de 13 g directamente y se purificó mediante una ISCO Combiflash Companion (10 %
45 acetato de etilo -hexano durante 3 min después ascenso hasta un 50 % acetato de etilo-hexano durante 7 min, después un 20 % ed acetato de etilo -hexano durante 5 min más, el producto salió a los 8 -10 min) para proporcionar el (5S*,6R*)-6-azido-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo racémico (15,0 mg, 0,07 mmol, 53,1 %) en forma de un sólido de color blanco. La RMN mostró que el producto era una mezcla de aproximadamente
6:1 de dos diastereómeros; LCMS = 215,22 [M + H]+. Int-3-D: (5S*,6R*,E/Z)-6-azido-N’,5-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboximidamida racémica
Se mezclaron (5S*,6R*)-6-azido-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo racémico (400 mg, 1,9 mmol) y
10 clorhidrato de hidroxilamina (260 mg, 3,7 mmol) en 2-propanol (7,5 ml). A esta solución suspendida se añadió bicarbonato de sodio (627 mg, 7,5 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar la (5S*,6R*,E/Z)-6-azido-N’,5-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2
15 carboximidamida racémica pura (445 mg, 1,8 mmol, 96 % de rendimiento).
Int-3: (1S*,2R*)-2-azido-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol racémico
20 El Int-3 se preparó a partir del Int. D de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Int. 2. LCMS = 469,39 [M + H]+, RMN-1H (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 7,94 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,60 -7,70 (6 H, m), 6,01 (1 H, d, J = 6,16 Hz), 4,85 (1 H, d, J = 5,50 Hz), 3,86 -4,02 (1 H, m), 2,93 -3,05 (1 H, m), 2,81 -2,92 (1 H, m), 2,05 -2,16 (1 H, m), 1,94 -2,04 (1 H, m).
25 Intermedio 4
(1S*,2R*)-2-Azido-5-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol racémico
Int-4-A: 2-bromo-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-carbonitrilo racémico
35 El Int-4-A se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Int-3-A. LCMS = 235,96 [M + H]+.
Int-4-B: 2-azido-1-oxo-2,3-dihidro-1H-indene-5-carbonitrilo racémico
El Int-4-B se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Int-3-B. LCMS = 199,05 [M + H]+.
Int-4-C: (1S*,2R*)-2-azido-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indene-5-carbonitrilo racémico
El Int-4-C se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Int-3-C. LCMS = 201,07 [M + H]+.
Int-4-D: (1S*,2R*,E/Z)-2-azido-N’,1-dihidroxi-2,3-dihidro-1H-indene-5-carboximidamida racémico
El Int-4-D se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Int-3-D. LCMS = 234,09 [M + H]+.
15 Int-4: (1S*,2R*)-2-azido-5-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol racémico
El Int-4 se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Int-2. LCMS = 455,11 [M + H]+; RMN-1H (400 MHz, CDCl3 δ ppm 8,16 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 8,11 (1 H, s), 7,69 (2 H, d, J = 6,82 Hz), 7,52 -7,65 (4 20 H, m), 5,25 (1 H, dd, J = 8,80, 5,28 Hz), 4,41 -4,57 (1 H, m), 3,26 (2 H, t, J = 4,07 Hz), 2,47 (1 H, d, J = 9,02 Hz).
Intermedio 5
(1S*,2R*)-1-(Terc-butildimetilsililoxi)-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,425 tetrahidronaftalen-2-amina racémica
Int-5-A: 3-((5S*,6R*)-6-azido-5-(terc-butildimetilsililoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(3-fenil-430 (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol racémico
Se disolvió 2-azido-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol 35 racémico (130 mg, 0,28 mmol) en CH2Cl2 (694 µl). A esta solución se añadió 2,6-lutidina (129 µl, 1,1 mmol) y
trifluorometansulfonato de terc-butildimetilsililo (133 µ
5 producto salió a los 8 -10 min) para proporcionar el 3-(6-azido-5-(terc-butildimetilsililoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il)-5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol racémico (130 mg, 0,22 mmol, 80 %) en forma de un sólido de color blanco: LCMS = 605,34 [M + Na]+.
Int-5: (1S*,2R*)-1-(terc-butildimetilsililoxi)-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,410 tetrahidronaftalen-2-amina racémica
Se disolvió 3-(6-azido-5-(terc-butildimetilsililoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-5-(3-fenil-4-(trifluor-ometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol racémico (500 mg, 0,86 mmol) en MeOH (2.131 µl), acetato de etilo (2.131 µl), y CH2Cl2 (2.131 µl), A esta solución se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (1,94 mg, 8,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
15 durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió de nuevo en CH2Cl2 y se lavó con NaOH 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar la (1S*,2R*)-1-(tercbutildimetilsililoxi)-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-amina racémica (46,2 mg, 0,83 mmol, 96,5 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido: LCMS = 557,44 [M + H]+,
20 Intermedio 6
(3R*,4S*)-4-(Terc-butildimetilsililoxi)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-amina
racémica
Int-6-A: 3-(3R*,4S*)-3-Azido-4-(terc-butildimetilsililoxi)croman-7-il)-5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol
30
El Int-6-A se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Int-5-A. LCMS = 585,18 [M + H]+.
35 Int-6: (3R*,4S*)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3amina racémica
5
El Int-6 se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Int-V. LCMS = 559,19 [M + H]+. Intermedio 7
10 (3S,4R)-4-(Terc-Butildimetilsililoxi)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-amina
El Int-6-A se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Int-6. LCMS = 559,19 [M + 15 H]+.
Intermedio 8
(4R,5S)-4-Metil-3-(3-oxociclohexanocarbonil)-5-feniloxazolidin-2-ona 20
Se disolvió ácido 3-oxociclohexanocarboxílico racémico (1,0 g, 7,03 mmol) en THF (27,1 ml). A esta solución se añadió trietilamina (1,9 ml, 13,5 mmol) seguido de cloruro de pivaloílo (0,8 ml, 6,5 mmol) a -20 ºC. La mezcla 25 resultante se agitó a -20 ºC durante 1 h. Después de eso se añadieron a la solución LiCl (0,252 g, 5,9 mmol) y (4R,5S)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (0,959 g, 5,4 mmol) a -20 ºC. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche, antes la reacción se inactivó con 0,2 N HCl. El THF se eliminó y la mezcla resultante se particionó con HCl 0,2 N y EtOAc. La capa orgánica se recogió y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante una HPLC preparativa (PHENOMENEX® 30 Luna 5u C18 de 21,2 x 250 mm, elución isocrática con el Método 1-MeOH / agua que contenía un 0,1 % de ácido trifluoroacético como se ha definido anteriormente, un 51 % de B durante 30 min, 25 ml/min, 220 nM: el primer pico (tiempo de retención = 15,3 min) era la (4R,5S)-4-metil-3-((S)-3-oxociclohexanocarbonil)-5-feniloxazolidin-2-ona, Int8A, (LCMS = 302,0 [M + H]+), y el segundo pico (tiempo de retención = 19,6 min) era la (4R,5S)-4-metil-3-((R)-3oxociclohexanocarbonil)-5-feniloxazolidin-2-ona, Int-8B, LCMS = 324,1 [M + Na]+ mediante comparación con el caso
35 del ácido -3-oxociclohexanocarboxílico (Aust. J. Chem., 34: 2231 (1981)).
Ejemplo 1 (3R*,4S*)-3-Amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, TFA
5
Se disolvió (3R*,4S*)-3-azido-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, el
Int-2, (75 mg, 0,16 mmol) en MeOH (638 µl) y CH2Cl2 (638 µl). A esta solución se añadió cloruro de estaño (II)
dihidratado (180 mg, 0,8 mmol). Después de 10 h, la solución se filtró y se concentró. El residuo resultante se 10 purificó después mediante una HPLC preparativa (PHENOMENEX® Luna 5u C18 de 21,2 x 100 mm, elución en
gradiente con el Método 1-MeOH / agua que contenía un 0,1 % de ácido trifluoroacético como se ha definido
anteriormente, desde un 0 % de B hasta un 100 % de B durante 10 min, 20 ml/min, 220 nM) para dar el (3R*,4S*)-3
amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, sal del TFA del Ej. 1 (10
mg, 0,02 mmol): LCMS = 445,0 [M + H]+; RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.88 (3 H, dd, J = 8,03, 1,65 Hz), 7,71 15 7,75 (11 H, m), 7,60 -7,71 (11 H, m), 5,12 (1 H, d, J = 4,62 Hz), 4,40 -4,50 (6 H, m), 3,86 (3 H, ddd, J = 6,44, 4,57,
3,30 Hz); HPLC pico del TR = 8,6 min (Método analítico A).
Ejemplos 2 -3
20 Los Ejemplos 2 -3 se prepararon según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1.
Tabla 1
- Ej.
- R Nombre MS Ión observada (M + H)+ TR a [min]
- 2
-
imagen5 2-amino-5-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol racémico, sal del TFA 429,1 8,4
- 3
-
imagen5 2-amino-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol racémico, sal del TFA 443,0 8,4
- a HPLC analítica mediante el uso del Método A
Ejemplo 4 (3R*,4R*)-3-Amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, TFA
Se mezclaron (3R*,4S*)-3-azido-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, el Int-2, (100 mg, 0,21 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (142 mg, 0,85 mmol) y PPh3 (223 mg, 0,85 mmol) en THF (2,1 ml). Esta reacción se enfrió hasta 0 ºC y se añadió gota a gota DEAD (135 µl, 0,85 mmol). La reacción se agitó durante una noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con MeCN y se purificó mediante una HPLC 5 preparativa (Columna: PHENOMENEX® Luna 5u C18 de 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1-MeOH / agua que contenía un 0,1 % de ácido trifluoroacético como se ha definido anteriormente, desde un 0 % de B hasta un 100 % de B durante 10 min, 20 ml/min, 220 nM) para dar el 4-nitrobenzoato de (3R*,4R*)-3-azido-7-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ilo racémico [105 mg, RMN-1H 400 MHz, metanol-d4, δ ppm 8,37 -8,42 (1 H, m), 8,31 -8,36 (1 H, m), 7,79 (1 H, d, J = 1,54 Hz), 7,60 -7,76 (4 H, m), 6,22 (1 H, d, J = 3,96 10 Hz), 4,59 (1 H, s), 4,38 -4,42 (1 H, m)]. Este material se disolvió en THF (2 ml), MeOH (3 ml) y agua (1 ml) antes de la adición de LiOH acuoso 1 N (0,19 ml). Después de 2 h, la solución se concentró y se añadió EtOAc. Esto se lavó con salmuera y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El material resultante se disolvió en MeOH (1,1 ml) y CH2Cl2 (1,1 ml) y se añadió cloruro de estaño (II) deshidratado (240 mg, 1,06 mmol). Después de 10 h, la reacción se filtró y se purificó mediante una HPLC preparativa (Columna: PHENOMENEX® Luna 5u de C18 15 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1-MeOH / agua que contenía un 0,1 % de ácido trifluoroacético como se ha definido anteriormente, desde un 0 % de B hasta un 100 % de B durante 10 min, 20 ml/min, 220 nM) y el pico de producto (LCMS = 445,0 [M + H]+) se purificó después mediante una SFC preparativa (Columna: 2etilpridina, de 3 x 25 cm, temperatura de la columna 35 ºC, elución isocrática con fase móvil de un 25 % de MeOH + 0,1 % de DEA en CO2, 150 ml/min, 220 nM, retención del producto = 3,25 min) para dar el (3R*,4R*)-3-amino-7-(5
20 (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, sal del TFA del Ej 4 (10 mg): LCMS = 445,0 [M + H]+; RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,78 -7,82 (2 H, m), 7,71 -7,75 (4 H, m), 7,60 -7,68 (13 H, m), 4,52 (2 H, d, J = 5,72 Hz), 4,38 (3 H, dd, J = 11,11, 2,97 Hz), 4,11 (2 H, dd, J = 11,00, 6,38 Hz), 3,19 (2 H, td); HPLC pico del TR = 8,33 min (Método analítico A).
25 Ejemplo 5
Ácido 3-((3R*,4R*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) propanoico racémico, sal del TFA
30
Se disolvió (3R*,4R*)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, sal del TFA (16 mg, 0,036 mmol) en 2-propanol (0,72 ml). A esta solución se añadió TEA (25 µl, 0,18 mmol) y acrilato de terc-butilo (21 µl, 0,14 mmol). La solución se agitó a 80 ºC durante 3 días. Después de un periodo de 35 refrigeración, el disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió de nuevo en CH2Cl2 (1 ml). A esta solución se añadió TFA (0,5 ml). Después de 2 h, la solución se mezcló con MeCN y se purificó mediante una HPLC preparativa (Columna: PHENOMENEX® Luna C18, partículas de 5 µm (de 30 x 100 mm; Guarda Columna: ninguna; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con un 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con un 0,1 % de TFA; Gradiente: del 15 % -100 % de B durante 10 minutos; Flujo: 30 ml/min, detección uv a 254 nM) para dar el
40 ácido 3-((3R*,4R*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) propanoico racémico, sal del TFA (5 mg): LCMS [M + H]+ = 517,0; RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,92 (1 H, dd, J = 8,03, 1,65 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 1,54 Hz), 7,72 (3 H, dd, J = 7,26, 5,72 Hz), 7,60 -7,68 (3 H, m), 4,94 (1 H, d, J = 4,18 Hz), 4,58 (2 H, d, J = 3,30 Hz), 3,73 (1 H, d, J = 4,18 Hz), 3,55 (2 H, d, J = 3,96 Hz), 2,81 (2 H, t); HPLC pico del TR = 8,44 min (Método analítico A).
45 Ejemplos 6 y 7
Carbamato de (3R*,4S*)-terc-butil-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3ilo racémico
50
Se disolvió (3R*,4S*)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico (1,8 g, 4,1 mmol) en THF (13,5 ml) y agua (6,8 ml). A esta solución se añadió TEA (0,69 ml, 4,9 mmol) y Boc2O (1,03 5 ml, 4,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera antes de secarla (MgSO ), filtrarla y concentrarla para dar el carbamato de (3R*,4S*)terc-butil-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilo racémico (2,2 g), que se separó en sus enantiómeros individuales mediante una SFC preparativa en fase quiral (Lux-Cellulose-2, temperatura de la columna 35 ºC, elución isocrática con fase móvil de 20 % de EtOH + 0,1 % de TEA en CO2, 150 10 ml/min, 250 nM, pico de retención del primer producto = 8,15 min y pico de retención del segundo producto = 9,93 min) para dar los enantiómeros separados: el (3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)croman-3-ilcarbamato de terc-butilo, el Ej. 6, (729 mg) eluyó en primer lugar a los 8,15 min, [α] = -47,3° (c, = 1,29, MeOH), LCMS = 545,2 [M + H]+; y el (3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il) croman-3-ilcarbamato de terc-butilo, el Ej. 7, (966 mg) eluyó en segundo lugar a los 9,93 min, [α]=
15 56,7°(c, = 2,61, MeOH), LCMS = 545,1 [M + H]+.
Ejemplo 8
(3S,4R)-3-Amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol, sal del TFA 20
Se disolvió (3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il carbamato de terc-butilo, el Ej. 6, (400 mg, 0,735 mmol) en 30 % de TFA solución en DCM (2.939 µl). Después de 2 h la mezcla de 25 reacción se concentró para dar el 4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-ox-adiazol-3-il)croman-3ilcarbamato de (3S,4R)-terc-butilo, sal del TFA (cuant.): LCMS = 445,0 [M + H]+; RMN-1H y HPLC como en el Ej. 1.
Ejemplo 9
30 (3R,4S)-3-Amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol, sal del TFA
Se disolvió (3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il carbamato de
35 terc-butilo (500 mg) en una solución al 30 % de TFA en DCM (3.673 µl). Después de 2 h la mezcla de reacción se concentró para dar el 4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilcarbamato de v(3R,4S)-terc-butilo, sal del TFA (cuant.): LCMS = 445,0 [M + H]+; RMN-1H y HPLC como en el Ej. 1.
5
Se disolvió (3R*,4S*)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, sal del TFA (33 mg, 0,07 mmol) en CHCl3 (1 ml) antes de la adición de Et3N (0,04 ml, 0,3 ml), acetona (0,02 ml, 0,3 mmol) y NaBH(OAc)3 (31,5 mg, 0,15 mmol). Después de 2 h, la solución se filtró y se concentró. El residuo 10 resultante se purificó después mediante una HPLC preparativa: Waters XBridge C18, de 19 x 250 mm, partículas de 5 µm; Guarda Columna: Waters XBridge C18, de 19 x 10 mm, partículas de 5 µm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: del 50 -100 % de B durante 25 minutos, después se mantiene 5 minutos al 100 % de B; caudal = 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de una evaporación
15 centrífuga para dar el (3R*,4S*)-3-(isopropilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-4-ol racémico (15,2 mg): LCMS = 487,0 [M + H]+; RMN-1H (400 MHz,1:1 de CDCl3:CD3OD) δ ppm RMN-1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,26 -7,84 (8 H, m), 4,69 (1 H, d, J = 3,74 Hz), 4,07 -4,21 (2 H, m), 3,15 (1 H, dd, J = 8,25, 4,29 Hz), 3,00 -3,11 (1 H, m), 1,02 -1,17 (6 H, m); HPLC pico del TR = 8,4 min (Método analítico A).
20 Ejemplos 11 -46
Los Ejemplos 11 -46 se prepararon según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 10.
Tabla 2
- Ej.
- R Nombre MS Ión observada (M + H)+ TR a [min]
- 11
-
imagen94 cis-3-(ciclohexilamino)-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil) isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-4-ol racémico, sal del TFA 527,0 8,8
- 12
-
imagen95 ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil) isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) butanoico racémico, sal del TFA (mezcla de diastereómeros en el centro de metilo) 531,0 8,9
- 13
-
imagen97 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo racémico, sal del TFA (mezcla de estereoquímica alrededor del ciclohexano) 599,0 9,9
- 14
-
imagen98 4-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo racémico, sal del TFA (mezcla de estereoquímica alrededor del ciclohexano) 599,0 9,8
- 15
-
imagen99 ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3 -fenil-4(trifluorometil) isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico racémico, sal del TFA (mezcla de estereoquímica alrededor del ciclohexano) 571,0 8,9
- 16
-
imagen100 ácido 4-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil) isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico racémico, sal del TFA (mezcla de estereoquímica alrededor del ciclohexano) 571,0 9,0
- 17
-
imagen101 (3R*,4S*)-3-(dimetilamino)-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3 il)croman-4-ol racémico 473,0 8,3
- 18
-
imagen102 (3R*,4S*)-3-(ciclobutilamino)-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-4-ol racémico, sal del TFA 499,0 8,6
- 19
-
imagen104 (3R*,4S*)-3-(ciclopentilamino)-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-4-ol racémico, sal del TFA 513,0 8,7
- 20
-
imagen105 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)-2-metilpropanoato de etilo racémico, sal del TFA (mezcla de diastereómeros en el centro de metilo) 559,0 9,6
- 21
-
imagen106 ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3 -fenil-4(trifluorometil) isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclopentanocarboxílico racémico, sal del TFA (mezcla de estereoquímica alrededor del ciclopentano) 557,0 8,8
- 22
-
imagen107 ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil) isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)-2-metilpropanoico racémico, sal del TFA (mezcla de diastereómeros en el centro de metilo) 530,9 8,8
- 23
-
imagen108 ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil) isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)-2,2-dimetilpropanoico racémico, sal del TFA 544,9 9,0
- 24
-
imagen110 ácido (1S,3R)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3 -fenil-4(trifluorometil) isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA 543,0 8,0
- 25
-
imagen111 ácido (1R,3S)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3 -fenil-4(trifluorometil) isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA 543,0 7,4
- 26
-
imagen112 ácido 3 -((3 S,4R)-4-hidroxi-7-(5 -(3 -fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (primer isómero fuera de la HPLC) 531,0 8,2
- 27
-
imagen113 ácido 3-((3 S,4R)-4-hidroxi-7-(5 -(3 -fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (segundo isómero fuera de la HPLC, diastereómero del Ej-26) 531,0 8,3
- 28
-
imagen114 ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (primer isómero fuera de la HPLC) 531,0 8,2
- 29
-
imagen116 ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (segundo isómero fuera de la HPLC, diastereómero del Ej-28) 531,0 8,3
- 30
-
imagen117 ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)metil) ciclopropanocarboxílico, sal del TFA 543,0 7,5
- 31
-
imagen118 ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)metil) ciclopropanocarboxílico, sal del TFA 543,0 7,4
- 32
-
imagen119 ácido (1S,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3 -fenil-4(trifluorometil) isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA 543,0 7,3
- 33
-
imagen120 ácido (1S,3s)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil) isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA 543,0 7,3
- 34
-
imagen122 ácido 3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)-2,2-dimetilpropanoico, sal del TFA 545,0 7,7
- 35
-
imagen123 ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)-2,2-dimetilpropanoico, sal del TFA 545,0 7,7
- 36
-
imagen124 ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)metil) ciclopentanocarboxílico, sal del TFA 571,1 8,0
- 37
-
imagen125 ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)metil) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA 585,1 8,2
- 38
-
imagen126 ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)metil) ciclopentanocarboxílico, sal del TFA 571,1 8,0
- 39
-
imagen128 ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)metil) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA 585,1 8,2
- 40
-
imagen129 ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)metil) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA 557,0 7,8
- 41
-
imagen130 ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)metil) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA 557,0 7,8
- 42
-
imagen131 ácido 4,4’-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilazanediil) dibutanoico, sal del TFA 617,1 7,4
- 43
-
imagen132 ácido 4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) pentanoico, sal del TFA (primer isómero fuera de la HPLC) 545,1 7,3
- 44
-
imagen134 ácido 4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) pentanoico, sal del TFA (segundo isómero fuera de la HPLC, diastereómero del Ej-43 en el metilo) 545,1 7,4
- 45
-
imagen135 ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)-2-metilpropanoico, sal del TFA (primer isómero fuera de la HPLC) 531,0 7,5
- 46
-
imagen136 ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)-2-metilpropanoico, sal del TFA (segundo isómero fuera de la HPLC, diastereómero del Ej-45, en el metilo) 531,1 7,4
- a HPLC Analítica mediante el uso de Método A
Ejemplo 47
(3R S*)-7-(5-(3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-(piperidin-1-il)croman-4-ol racémico, sal del TFA
Se disolvió (3R*,4S*)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico,
10 sal del TFA (30 mg, 0,068 mmol) en 1,2-dicloroetano (1.000 µl) y tetrahidrofurano (500 µl). A esta solución se añadió ácido acético glacial (11,58 µl, 0,203 mmol) y glutaraldehído (12,22 µl, 0,068 mmol), que fueron seguidos de NaBH(OAc)3 (28,6 mg, 0,13 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche antes de añadir ácido acético glacial (7,7 µl) y NaBH(OAc)3 (28,6 mg, 0,13 mmol) adicionales. Esta mezcla se calentó a 50 ºC y se agitó durante 6
h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla resultante se filtró y se purificó mediante una HPLC preparativa
15 (PHENOMENEX® Luna 5u C18 de 21,2 x 100 mm, elución en gradiente con el Método 1-MeOH / agua que contenía un 0,1 % de ácido trifluoroacético como se ha definido anteriormente, desde el 0 % de B hasta el 100 % de B durante 10 min, 20 ml/min, 220 nM) para dar el (3R*,4S*)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol3-il)-3-(piperidin-1-il)croman-4-ol racémico, sal del TFA (2 mg): LCMS = 513,0 [M + H]+; RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,85 (1 H, dd, J = 7,92, 1,54 Hz), 7,51 -7,76 (7 H, m), 5,22 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 4,65 -4,77 (1 H, m), 4,44 (1
20 H,t, J = 10,78 Hz), 3,87 -3,98 (1 H, m), 3,69 -3,85 (2 H, m), 3,10 -3,27 (2 H, m), 1,47 -2,16 (6 H, m); HPLC pico del TT = 9,4 min (Método analítico A).
Los Ejemplos 48 -52 se prepararon según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 47. Tabla 3
- Ej.
- R Nombre MS Ión observada (M + H)+ TR a [min]
- 48
-
imagen139 ácido 2-(1-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil) isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético racémico, sal del TFA (mezcla de diastereómeros en el centro de piperidina) 571,0 9,0
- 49
-
imagen140 ácido 2-(-1-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético, sal del TFA (primer isómero fuera de la HPLC, diastereómero del Ej-50, en el centro de piperidina) 571,0 8,9
- 50
-
imagen141 ácido 2-(-1-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético (segundo isómero fuera de la HPLC, diastereómero del Ej-49, en el centro de piperidina) 571,0 9,0
- 51
-
imagen142 ácido 2-(-1-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético, sal del TFA (first primer isómero fuera de la HPLC, diastereómero del Ej-52, en el centro de piperidina) 571,0 9,0
- 52
-
imagen144 ácido 2-(-1-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético, sal del TFA (segundo isómero fuera de la HPLC, diastereómero del Ej-51, en el centro de piperidina) 571,0 9,1
- a HPLC Analítica mediante el uso de Método A
Ejemplo 53
Ácido 3-((3R,4S)-4-Hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) propanoico, sal del TFA
Se disolvió (3R,4S)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol, el Ej. 9, (80
10 mg, 0,18 mmol) en 2-propanol (1,8 ml). A esta solución se añadió TEA (125 µl, 0,9 mmol) y acrilato de terc-butilo (105 µl, 0,72 mmol). La solución se agitó a 80 ºC durante 3 días. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió de nuevo en CH2Cl (1 ml). A esta solución se añadió TFA (0,5 ml). Después de 2 h, la solución se mezcló con MeCN y se purificó mediante una HPLC preparativa (Columna: PHENOMENEX® Luna C18, partículas de 5 µm (de 30 x 100 mm; Guarda Columna: ninguna; Fase móvil A: 5:95 de
15 acetonitrilo:agua con un 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con un 0,1 % de TFA; Gradiente: del 15 % -100 % de B durante 10 minutos; Flujo: 30 ml/min, detección uv a 254 nM) para dar el ácido 3-((3R,4S)-4hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) propanoico, sal del TFA, el Ej. 53, (18 mg): LCMS [M + H]+ = 517,0; RMN-1H (400 MHz, CH3OD) δ ppm 7,90 (1 H, dd, J = 8,03, 1,65 Hz), 7,60 7,76 (7 H, m), 5,21 (1 H, d, J = 4,40 Hz), 4,46 -4,57 (2 H, m), 3,91 (1 H, ddd, J = 7,81, 4,07, 3,96 Hz), 3,50 -3,65 (2
20 H, m), 2,89 (2 H, t, J = 6,82 Hz); HPLC pico del TR = 8,7 min (Método analítico A).
Ejemplos 54 -56
Los Ejemplos 54 -56 se prepararon según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 53. 25
Tabla 4
- imagen147
- Ej.
- R Nombre MS Ión observada (M + H)+ TR a [min]
- 54
-
imagen148 ácido 3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3 il)croman-3 -ilamino) propanoico, sal del TFA 517,0 8,7
- 55
-
imagen149 ácido 3-(1-hidroxi-5-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-2-ilamino) propanoico racémico, sal del TFA 501,2 8,6
- 56
-
imagen150 ácido 3-(1-hidroxi-6-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino) propanoico racémico, sal del TFA 515,2 8,7
- a HPLC Analítica mediante el uso de Método A
Ejemplo 57
Ácido (1S,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA
10 Se disolvió (3R,4S)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol, sal del TFA, el Ej. 9, (209 mg, 0,47 mmol) en CHCl3 (4,7 ml). A esta solución se añadió TEA (0,25 ml, 1,9 mmol) y el Int-8A (12,22 µl, 0,068 mmol), que fue seguido de NaBH(OAc) (399 mg, 1,9 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche antes de una SFC preparativa quiral (Columna: ASH, de 30 x 250 mm, elución isocrática con una fase móvil del 20 % de MeOH + 0,1 % de DEA en CO2, 85 ml/min, 250 nM) dio la (4R,5S)-3-((1S,3R)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5
15 (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)ciclohexanocarbonil)-4-metil-5feniloxazolidin-2-ona (35 mg, LCMS = 730,2 [M + H]+) como el primer pico (retención = 9,1 min) y la (4R,5S)-3((1S,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3ilamino)ciclohexanocarbonil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (35 mg, LCMS = 730,2 [M + H]+) como el segundo pico (retención = 11,2 min). Se disolvió la (4R,5S)-3-((1S,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5
5 il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)ciclohexanocarbonil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (100 mg, 0,14 mmol) en THF (1,9 ml). A esta solución se añadió H2O2 (56,0 µ µl, 0,274 mmol) a 0 ºC. La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h. La reacción se inactivó después mediante la adición de una solución saturada de Na2SO3. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Después, se añadieron unas soluciones de HCl 1 N y de NaHCO3 saturado para ajustar el pH = 9. La solución resultante se agitó
10 a la temperatura ambiente durante 1,5 h y después se extrajo con EtOAc dos veces. La capa orgánica se concentró y la HPLC preparativa (Columna: PHENOMENEX® Luna C18, partículas de 5 µm, de 30 x 100 mm; Guarda Columna: ninguno; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con un 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con un 0,1 % de TFA; Gradiente: del 15 % -100 % de B durante 10 minutos; Flujo: 30 ml/min, detección uv a 254 nM) dio el ácido (1S,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4
15 oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA Ej 57 (3,5 mg): LCMS = 571,1 [M + H]+; RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,88 (1 H, dd, J = 7,92, 1,32 Hz), 7,60 -7,76 (7 H, m), 5,12 (1 H, d, J = 3,08 Hz), 4,42 4,55 (2 H, m), 4,01 -4,10 (1 H, m), 3,79 (1 H, d, J = 6,82 Hz), 3,04 (1 H, br, s,), 2,60 (1 H, d, J = 11,22 Hz), 2,15 2,33 (2 H, m), 1,87 (1 H, br, s,), 1,46 -1,79 (4 H, m); HPLC pico del RT = 7,63 min (Método analítico A).
20 Ejemplos 58 -66
Los Ejemplos 58 -66 se prepararon según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 57.
Tabla 5
- Ej.
- R Nombre MS Ión observada (M + H)+ TR a [min]
- 58
-
imagen153 (1R,3S)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA 571,0 8,8
- 59
-
imagen154 ácido (1R,3R)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA 571,0 8,7
- 60
-
imagen156 ácido (1R,3R)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico 571,0 8,8
- 61
-
imagen157 ácido (1S,4S)-4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA 571,0 8,8
- 62
-
imagen158 ácido (1R,4R)-4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA 571,0 8,7
- 63
-
imagen159 ácido (1R,3S)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA 571,0 8,8
- 64
-
imagen160 ácido (1S,3R)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA 571,0 7,5
- 65
-
imagen161 ácido (1R,3R)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA 571,0 7,5
- 66
-
imagen163 ácido (1R,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino)ciclohexanocarboxílico, sal del TFA 571,0 7,4
- a HPLC Analítica mediante el uso de Método A
Ejemplo 67
Ácido 2-((3S,4R)-4-Hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) acético, sal del TFA
Se disolvió (3S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3
10 amina (50 mg, 0,09 mmol) en acetonitrilo (716 µl). A esta solución se añadió K2CO3 (12,4 mg, 0,09 mmol) y 2bromoacetato de terc-butilo (15,9 µ
15 100 % de B durante 10 min, 20 ml/min, 220 nM) para dar el 2-((3S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) acetato de terc-butilo (LCMS [M + H]+ = 673,3), que se disolvió en CH2Cl2 (4 ml) y TFA (1,5 ml). Esta solución se agitó durante 2 h antes de concentrarla. El residuo resultante se disolvió en HCl 4 N en dioxano (1,0 ml) y una solución acuosa de HCl 6 N (0,5 ml) y se agitó durante una noche. Después, la reacción se agitó a 50 ºC durante 4 h. Después de un periodo de refrigeración, la solución
20 se mezcló con MeCN y se purificó mediante una HPLC preparativa (Columna: PHENOMENEX® Luna C18, partículas de 5 µm (de 30 x 100 mm; Guarda Columna: ninguno; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con un 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con un 0,1 % de TFA; Gradiente: del 15 % -100 % de B durante 10 minutos; Flujo: 30 ml/min, detección uv a 254 nM) para dar el ácido 2-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) acético, sal del TFA Ex 67 (44,5 mg): LCMS [M +
25 H]+ = 503,0; RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,89 (1 H, dd, J = 8,03, 1,65 Hz), 7,60 -7,76 (8 H, m), 5,17 (1 H, d, J = 4,18 Hz), 4,44 -4,58 (2 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 2,64 Hz), 3,90 -3,97 (1 H, m); HPLC pico del TR = 7,5 min (Método analítico A).
Ejemplos 68 -72
30 Los Ejemplos 68 -72 se prepararon según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 67.
Tabla 6
- imagen166
- Ej.
- R Nombre MS Ión observada (M + H)+ TR a [min]
- 68
-
imagen167 ácido 2-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) acético, sal del TFA 503,0 7,5
- 69
-
imagen168 ácido 4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA 531,0 7,4
- 70
-
imagen169 ácido 4-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA 531,0 7,4
- 71
-
imagen170 ácido 2-(1-hidroxi-6-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino) acético racémico, sal del TFA 501,1 8,7
- 72
-
imagen171 ácido 4-(1-hidroxi-6-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino) butanoico racémico, sal del TFA 529,1 8,9
- a HPLC Analítica mediante el uso de Método A
Ensayo de unión al S1P1
5 Se prepararon membranas a partir de células CHO que expresan el S1P1 humano. Las células se disociaron en un tampón que contenía HEPES 20 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, EDTA 2 mM y un cóctel inhibidor de proteasa (Roche), y se desorganizaron en hielo mediante el uso del homogeneizador Polytron. El homogeneizado se centrifugó a 20.000 rpm (48.000G) y el sobrenadante se desechó. Los sedimentos de las membranas se resuspendieron en un tampón que contenía HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, MgCl2 1 mM, EDTA 2 mM y se almacenaron en alícuotas a
10 80 ºC después de determinar la concentración de proteínas.
Se añadieron las membranas (2 µg/pocillo) y una concentración final de 0,03 nM del ligando 33P-S1P (1 mCi/ml, American Radiolabeled Chemicals) a las placas de compuesto. La unión se llevó a cabo durante 45 minutos a la temperatura ambiente, se finalizó mediante la recolección de las membranas en placas de filtro GF/B y se midió la
15 radiactividad mediante un TOPCOUNT®. Se representaron los datos de competición de los compuestos de ensayo frente a un intervalo de concentraciones como un porcentaje de la inhibición de la unión específica del radioligando. La CI50 se define como la concentración del ligando de competición necesaria para reducir la unión específica en un 50 %.
20 La Tabla A, a continuación, muestra los valores de las CI50 de la unión al S1P1 de los siguientes ejemplos de esta invención medidos en el ensayo de unión al S1P1 descrito anteriormente en este documento. Los resultados de la Tabla A se redondearon a dos dígitos.
Tabla A
- Ej.
- CI50 de la unión al S1P1 (nM)
- 4
- 23
- 5
- 12
- 9
- 39
- 13
- 630
- 25
- 24
- 30
- 13
- 39
- 541
- 41
- 20
- 50
- 57
- 53
- 14
- 57
- 0,7
- 65
- 6,6
- 68
- 3,8
25 Ensayos de unión al receptor del [35S] GTPγS
Los compuestos se cargaron en una placa 384 FALCON® con fondo en v (0,5 µl/pocillo en una dilución de 3 veces). Las membranas preparadas a partir de células S1P1/CHO o de células EDG3-Gal5-bla HEK293T se añadieron a las 30 placas de compuesto (40 µl/pocillo, proteína final 3 µl/pocillo) con MULTIDROP®. El [35S]GTP (1250 Ci/mmol, Perkin Elmer) se diluyó en tampón de ensayo: HEPES 20 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, NaCl 150 mM, EGTA 1 mM, DTT 1 mM, GDP 10 µM, 0,1 % de BSA exenta de ácidos grasos y 10 µg/ml de saponina a 0,4 nM. Se añadieron 40 µl de la solución de [35S] GTP a la placa de compuesto con una concentración final de 0,2 nM. La reacción se mantuvo a la temperatura ambiente durante 45 min. Al final de la incubación, todas las mezclas de la placa de compuesto se
35 transfirieron a unas placas de filtro FB de 384 pocillos a través de un sistema robotizado GPCR. La placa de filtro se lavó con agua 4 veces mediante el uso del lavaplacas de manivela modificado Embla y se secó a 60 ºC durante 45 min. Se añadieron 30 µl de líquido de centelleo MicroScint 20 a cada pocillo para el recuento en un Packard TOPCOUNT®. La CE50 se define como la concentración de agonista que se corresponde con el 50 % de la Ymáx (respuesta máxima) obtenida para cada compuesto individual ensayado.
40
Tabla B
- Ej.
- CE50 del GTPγS en el S1P1 (nM) CE50 del GTPγS en el S1P3 (nM)
- 4
- 80 13.000
- 5
- 8,1 25.000
- 9
- 33 8.600
- 13
- 160 31.000 *
- 25
- 7,8 12.000
- 30
- 6,5 8.000
- 39
- 85 31.000 *
- 41
- 16 8.400
- 50
- 27 24.000
- 53
- 6,0 22.000
- 57
- 1,0 7.300
- 65
- 1,1 11.000
- 68
- 5,4 5.200
- * El límite detección era de 31.250 nM en el ensayo de GTPγS del S1P3.
Un valor menor para el valor de la CE50 del GTPγS en el S1P1 indicaba una actividad mayor para el compuesto en el ensayo de unión del GTPγS al S1P1. Un valor mayor de la CE50 del GTPγS en el S1P3 indicaba menos actividad en 5 el ensayo de unión del GTPγS al S1P3.
Los compuestos de la presente invención, como se ha ejemplificado mediante los ejemplos de la Tabla B, mostraron unos valores de la CE50 del GTPγS en el S1P1 de menos de 5 µM.
10 Las proporciones entre los valores de la CE50 del GTPγS en el S1P3 y los valores de la CE50 del GTPγS en el S1P1, calculadas a partir de los datos de la Tabla B, se muestran en la Tabla C.
Tabla C
- Ej.
- GTPγS en S1P3 / S1P1
- 4
- 160
- 5
- 3.100
- 9
- 260
- 13
- 200 *
- 25
- 1.500
- 30
- 1.200
- 39
- 370 *
- 41
- 510
- 50
- 870
- 53
- 3.700
- 57
- 7.300
- 65
- 9.600
- 68
- 960
- * Nótese que el límite de detección era de 31.250 nM en el GTPγS del S1P3.
En la Tabla C, un valor mayor para la proporción entre el valor de la CE50 del GTPγS en el S1P3 y el valor de la CE50 del GTPγS en el S1P1 indica una mayor selectividad de la actividad en el S1P1 sobre la actividad en el S1P3.
Los compuestos de la presente invención, como se ha ejemplificado mediante los ejemplos de la Tabla C, muestran 5 la sorprendente ventaja como agonistas del S1P1 y son selectivos sobre el S1P3.
Los compuestos de la presente invención poseen actividad como agonistas del S1P y son selectivos sobre el S1P3, y por lo tanto pueden usarse en el tratamiento, la prevención o la curación de varias afecciones relacionadas con el receptor S1P1 produciendo o minimizando los efectos secundarios debidos a la actividad en el S1P3. La 10 sorprendente selectividad de los compuestos de la presente invención indica su potencial uso en el tratamiento, la prevención o la curación de enfermedades autoinmunes e inflamatorias tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino o psoriasis, reduciendo o minimizando los posibles efectos secundarios cardiovasculares tales como bradicardia e hipertensión. Otros potenciales usos de los compuestos de la presente invención incluyen minimizar o reducir el rechazo de órganos trasplantados, reduciendo o minimizando los
15 efectos secundarios debidos a la actividad en el S1P3.
Ensayo de reducción de los linfocitos en sangre (BLR) en roedores
Se les administró por vía oral a ratas de Lewis el artículo del ensayo (como una solución o una suspensión en el
20 vehículo) o sólo vehículo (polietilenglicol 300, "PEG300"). Se extrajo sangre a las 4 horas mediante una extracción retroorbital. Se determinaron los recuentos de linfocitos en sangre con un analizador hematológico ADVIA® 120 (Siemens Healthcare Diagnostics). Los resultados se midieron como una reducción en el porcentaje de linfocitos circulantes en comparación con el grupo tratado con vehículo en la medición a las 4 h. Los resultados representan los resultados promedio de todo los animales de cada grupo de tratamiento (n = 3 -4).
25 Los siguientes ejemplos se ensayaron en el ensayo de reducción de los linfocitos en sangre (BLR) descrito anteriormente en el presente documento, y los resultados se muestran en la Tabla D para las ratas.
Tabla D
- Ej.
- Dosis (mg/kg) % de reducción en los linfocitos a las 4 h
- 25
- 3 93
- 41
- 0,5 11
- 57
- 0,5 69
- 65
- 0,5 55
Claims (9)
-
imagen1 REIVINDICACIONES1. Un compuesto de Fórmula (I):imagen2 5o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:W es CH2u O; 10 Qesimagen3 R1es:15 (i) alquilo C3-6;(ii) cicloalquilo C3-7 sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2;(iii) fenilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2; o20 (iv) piridinilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxi C1-2;R2 es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-7 o fenilo sustituido con entre cero y 3 sustituyentes elegidos independientemente de entre halo, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-325 y/o fluoroalcoxi C1-2; n es cero, 1 o 2; cada R3 es independientemente alquilo C1-3, F, Cl, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, -CN, C1-3 alcoxi y/o fluoroalcoxi C1-3; R4 es H o-CH3;30 Ges:- (i)
- -NRaRa;
- (ii)
- -NH(CRdRd)1-3C(O)ORa, -NH(CRdRd)1-4OH, -NHRe o NReRe;
(iii) -NH(CRdRd)1-3CRbRcC(O)ORa, en donde Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos 35 forman un anillo espirocicloalquilo C3-6;- (iv)
- -NRa[(CRaRa)0-3(cicloalquilo C3-6)], en donde dicho cicloalquilo C3-6 está sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)1-3C(O)ORa y/o -(CRdRd)1-4OH;
- (v)
- heterociclilo con entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo de nitrógeno, en donde dicho
heterociclilo está sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)040 3C(O)ORa y/o -(CRdRd)0-40H; o(vi) -NRaC(O)ORa;cada Ra es independientemente H, alquilo C1-4 y/o hidroxialquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -OH, F y/o -CH3; y 45 cada Re es independientemente -(CRaRa)1-3C(O)ORa.imagen4 - 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (III):
imagen5 5 o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:R2 es -CF3; y G es:10 (i) -NRaRa; (ii) -NH(CRdRd)1-3C(O)ORa, -NHRe o NReRe;(iii) -NH(CH2)1-3CRbRcC(O)ORa, en donde Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocicloalquilo C3-6;(iv) -NRa[(CRaRa)0-2(cicloalquilo C4-6)], en donde dicho cicloalquilo C4-6 está sustituido con entre cero y 2 15 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)1-3C(O)ORa y/o -(CRdRd)1-4OH;- (v)
- piperidinilo, piperacinilo o morfolinilo, cada uno sustituido con entre cero y 2 sustituyentes elegidos independientemente de entre -(CRdRd)0-3C(O)ORa y/o -(CRdRd)0-4OH; o
- (vi)
- -NRaC(O)ORa;
20 cada Ra es independientemente H y/o alquilo C1-4; y cada Re es independientemente -(CH2)1-3C(O)ORa. - 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 con la Fórmula (IIIa):
imagen6 o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:G es:30- (i)
- -NRaRa;
- (ii)
- -NH(CRdRd)1-3C(O)ORa, -NHRe o NReRe;
(iii) -NH(CH2)1-3CRbRcC(O)ORa, en ldonde Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocicloalquilo C3-6;35 (iv) -NR(cicloalquilo C4-6), en donde dicho cicloalquilo C4-6 está sustituido con entre cero y 1 sustituyente elegido de entre -(CH2)1-3C(O)ORa;- (v)
- piperidinilo sustituido con entre cero y 1 sustituyente elegido de entre -(CH2)0-3C(O)ORa; o
- (vi)
- -NRaC(O)ORa; y
40 cada Rd es independientemente H y/o -CH3.imagen7 - 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 con la Fórmula (IVc):
imagen8 5 o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: G es -NH2 o -NH(CH2)1-2C(O)OH. - 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 con la Fórmula (Vd):10
imagen9 o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:15 Ges:- (i)
- -NHRa o -N(CH3)2;
- (ii)
- -NH(CH2)1-3C(O)ORa, -NHCH2CH(CH3)C(O)ORa, -NHCH2C(CH3)2C(O)ORa, -NH-CH(CH3)(CH2)1-2C(O)ORa o -N(CH2CH2CH2C(O)OH)2;
20 (iii) -NHCH2CRbRcC(O)ORa, en donde Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo espirocicloalquilo C3-6;(iv) -NH(cicloalquilo C4-6), en donde dicho cicloalquilo C4-6 está sustituido con entre cero y 1 sustituyente elegido de entre -C(O)ORa;(v) piperidinilo sustituido con entre cero y 1 sustituyente elegido de entre -CH2C(O)ORa; o 25 (vi) -NHC(O)O(alquilo C1-4). - 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto se elige de entre: (3R*,4S*)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-4-ol racémico, TFA (1); -2-amino-5-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro30 1H-inden-1-ol racémico, sal del TFA (2); -2-amino-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol racémico, sal del TFA (3); (3R*,4R*)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, TFA (4); ácido 3-((3R*,4R*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) propanoico racémico, sal del TFA (5); 4-hidroxi-7-(5-(3fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il-carbamato de (3R*,4S*)-terc-butilo racémico (6 y 35 7); (3S,4R)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol, sal del TFA (8); (3R,4S)-3-amino-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol, sal del TFA (9); (3R*,4S*)-3-(isopropilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico (10); cis-3-(ciclohexilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, sal del TFA (11); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-340 ilamino) butanoico racémico, sal del TFA (12); 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)ciclohexano-carboxilato de etilo racémico, sal del TFA (13); 4-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo racémico, sal del TFA (14); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico racémico, sal del TFA (15); ácido 4-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-445 (trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico racémico, sal del TFA (16); (3R*,4S*)-3-(dimetilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico (17); (3R*,4S*)-3-(ciclobutilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4-ol racémico, sal del TFA (18); (3R*,4S*)-3-(ciclopentilamino)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-4ol racémico, sal del TFA (19); 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-350 il)croman-3-ilamino)-2-metilpropanoato de etilo racémico, sal del TFA (20); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil
imagen10 4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclopentanocarboxílico racémico, sal del TFA (21); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2metilpropanoico racémico, sal del TFA (22); ácido 3-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2,2-dimetilpropanoico racémico, sal del TFA (23); ácido (1S,3R)-3-((3S,4R)-45 hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (24); ácido (1R,3S)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (25); ácido 3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (26); ácido 3-((3S,4R)-4hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (27); ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (28); ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (29); ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclopropanocarboxílico, sal del TFA (30); ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclopropanocarboxílico, sal del15 TFA (31); ácido (1S,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (32); ácido (1S,3s)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (33); ácido 3((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2,2dimetilpropanoico, sal del TFA (34); ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2,2-dimetilpropanoico, sal del TFA (35); ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclopentanocarboxílico, sal del TFA (36); ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (37); ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclopentanocarboxílico, sal del TFA (38); ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(325 fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (39); ácido 1-(((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3ilamino)metil) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (40); ácido 1-(((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)metil) ciclobutanocarboxílico, sal del TFA (41); ácido 4,4’-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilazan-ediil) dibutanoico, sal del TFA (42); ácido 4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-ox-adiazol-3il)croman-3-ilamino)pentanoico, sal del TFA (43); ácido 4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)pentanoico, sal del TFA (44); ácido 3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-2-metilpropanoico, sal del TFA (45); ácido 3((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)-235 metilpropanoico, sal del TFA (46); (3R*,4S*)-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3(piperidin-1-il)croman-4-ol racémico, sal del TFA (47); ácido 2-(1-((3R*,4S*)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético racémico, sal del TFA (48); ácido 2(-1-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il)piperi-din-3-il) acético, sal del TFA (49); ácido 2-(-1-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético (50); ácido 2-(-1-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético, sal del TFA (51); ácido 2-(-1-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-il)piperidin-3-il) acético, sal del TFA (52); ácido 3-((3R,4S)4-Hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) propanoico, sal del TFA (53); ácido 3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino)45 propanoico, sal del TFA (54); ácido -(1-hidroxi-5-(5-(3-fenil-4-(tri-fluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3dihidro-1H-inden-2-ilamino) propanoico racémico, sal del TFA (55); ácido 3-(1-hidroxi-6-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino) propanoico racémico, sal del TFA (56); ácido (1S,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)iso-xazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (57); ácido (1R,3S)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (58); ácido (1R,3R)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (59); ácido (1R,3R)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico (60); ácido (1S,4S)-4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (61); ácido55 (1R,4R)-4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (62); ácido (1R,3S)-3-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (63); ácido (1S,3R)-3-((3R,4S)-4hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (64); ácido (1R,3R)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (65); ácido (1R,3S)-3-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) ciclohexanocarboxílico, sal del TFA (66); ácido 2((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) acético, sal del TFA (67); ácido 2-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) acético, sal del TFA (68); ácido 4-((3R,4S)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-365 il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (69); ácido 4-((3S,4R)-4-hidroxi-7-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)croman-3-ilamino) butanoico, sal del TFA (70); ácido 2-(1-hidroxi-6-(5-(3-fenil-4(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino) acético racémico, sal del TFA (71); y ácido 4-(1-hidroxi-6-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2ilamino) butanoico racémico, sal del TFA (72).imagen11 5 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. - 8. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 o de un estereoisómero o una10 sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune o de una enfermedad inflamatoria crónica.
- 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 o una sal o un estereoisómerofarmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en terapia. 15
- 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune o de una enfermedad inflamatoria crónica.
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