ES2613262T3 - Compuestos bicíclicos - Google Patents

Compuestos bicíclicos Download PDF

Info

Publication number
ES2613262T3
ES2613262T3 ES14709822.2T ES14709822T ES2613262T3 ES 2613262 T3 ES2613262 T3 ES 2613262T3 ES 14709822 T ES14709822 T ES 14709822T ES 2613262 T3 ES2613262 T3 ES 2613262T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
salt
compound
mmol
compounds
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14709822.2T
Other languages
English (en)
Inventor
T. G. Murali Dhar
Hai-Yun Xiao
Alaric J. Dyckman
Eric J. Chan
Marta Dabros
Daniel Richard Roberts
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2613262T3 publication Critical patent/ES2613262T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/50—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C07C25/22—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons with condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de la Formula (I):**Fórmula** y/o una sal del mismo; en la que R es -OH u -OP(O)(OH)2.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Compuestos bidclicos
La presente invencion se refiere, en general, a compuestos bidclicos utiles como agonistas de S1Pi. En el presente documento se proporcionan compuestos bidclicos, composiciones que comprenden dichos compuestos, y dichos compuestos para su uso en terapia. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, que es util para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulacion de S1Pi, tales como enfermedades autoinmunitarias y enfermedades vasculares.
La esfingosina-1-fosfato (S1P) es un metabolito lisofosfolipidico zwitterionico de la esfingosina (Sph) que, a su vez, se obtiene de la escision enzimatica de las ceramidas. La fosforilacion enzimatica de Sph por parte de dos quinasas (SphKI y SphK2) conduce a la produccion de S1P en gran medida de los eritrocitos, pero tambien de una fuente resistente a la radiacion, posiblemente el endotelio linfatico (Pappu, R. et al. Science 2007, 316, 295-298). Si bien en un principio se pensaba que S1P funcionaba unicamente como una molecula de senalizacion intracelular, posteriormente se identifico como un ligando de alta afinidad de cinco miembros de la clase de genes de diferenciacion endotelial (EDG) de los receptores acoplados a la proteina G (GPCR) denominados S1Pi o S1P1, SIP2 o S1P2, SIP3 o S1P3, SIP4 o S1P4, y SIP5 o SlP5 (antes denominados EdG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 y EDG-8, respectivamente) (Chun, J. et al. Pharmacological Rev. 2010, 62, 579-587). La interaccion entre S1P y los receptores de S1P cumple una funcion fisiologica fundamental en una gran cantidad de procesos, que incluyen la proliferacion celular, la morfologia celular, la invasion de celulas tumorales, la angiogenesis, la tumorigenesis, la redisposicion citoesqueletica, el desarrollo vascular y el trafico de linfocitos (Olivera, A; Rivera, J. Adv Exp Med Biol. 2011, 716, 123-142). Por lo tanto, los receptores de S1P son dianas de interes para una amplia variedad de aplicaciones terapeuticas, tales como la inhibicion del crecimiento tumoral, las enfermedades vasculares y las enfermedades autoinmunitarias.
Entre los cinco receptores de S1P, S1Pi esta ampliamente distribuido. Es el miembro predominante de la familia que se expresa en los linfocitos y tiene una funcion importante en el trafico de linfocitos. La interaccion entre S1P y su receptor S1Pi es necesaria para que las celulas inmunitarias salgan de los organos linfaticos (tales como el timo y los ganglios linfaticos) e ingresen en los vasos linfaticos. La regulacion descendente del receptor S1Pi (que se puede lograr mediante el tratamiento con agonistas de S1Pi por medio de la internalizacion del receptor) interrumpe la migracion y el retorno de los linfocitos en varios tejidos. Esto produce el secuestro de los linfocitos en los organos linfaticos, lo cual disminuye la cantidad de linfocitos en circulacion capaces de migrar a los tejidos afectados. El desarrollo de un agente modulador del receptor S1Pi que suprima la migracion linfodtica a los sitios diana asociados a los procesos inflamatorios anomalos y autoinmunitarios podria ser de utilidad en varias condiciones patologicas autoinmunitarias e inflamatorias.
Las siguientes solicitudes han descrito compuestos como agonistas de S1Pi: WO 03/061567 (publicacion de patente de Estados Unidos n.° 2005/0070506), wO 03/062248 (patente de Estados Unidos n.° 7.351.725), WO 03/062252 (patente de Estados Unidos n.° 7.479.504), WO 03/073986 (patente de Estados Unidos n.° 7.309.721), WO 03/105771, WO 05/058848, WO 05/000833, WO 05/082089 (publicacion de patente de Estados Unidos n.° 2007/0203100), WO 06/047195, WO 06/100633, WO 06/115188, WO 06/131336, WO 2007/024922, WO 07/109330, WO 07/116866, WO 08/023783 (publicacion de patente de Estados Unidos n.° 2008/0200535), WO 08/029370, WO 08/074820, WO 08/079382, WO 08/114157, WO 09/043889, WO 09/057079, y patente de Estados Unidos n.° 6.069.143. Vease tambien Hale et al., J. Med. Chem., 47: 6662 (2004).
Aun es necesario obtener compuestos que sean utiles como agonistas de S1Pi y al mismo tiempo tengan selectividad sobre S1P3. Ademas, aun es necesario obtener compuestos utiles como agonistas de S1Pi que tengan selectividad sobre S1P3 y tambien tengan un efecto pulmonar minimo o ningun efecto deseable.
Los solicitantes han descubierto compuestos potentes que tienen actividad como agonistas de S1Pi. Asimismo, los solicitantes han descubierto compuestos que tienen actividad como agonistas de S1Pi y son selectivos sobre S1P3. Aun adicionalmente, los solicitantes han descubierto compuestos que tienen actividad como agonistas de S1Pi, son selectivos con respecto a S1P3 y no tienen efectos pulmonares indeseables o cuyos efectos pulmonares no deseables son minimos. Estos compuestos se proporcionan por ser de utilidad como compuestos farmaceuticos con valores deseables de estabilidad, biodisponibilidad, indice terapeutico y toxicidad, que son importantes para su accesibilidad a farmacos.
Resumen de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos bidclicos, que son utiles como moduladores de la actividad de S1Pi, incluyendo sales de los mismos.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la Formula (I) y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La presente invencion tambien proporciona un compuesto de Formula (I) y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a la actividad del receptor de S1Pi acoplado a la proteina G.
La presente invencion tambien proporciona procesos e intermediarios para obtener los compuestos de la Formula (I) y/o sus sales.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto de la Formula (I) y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
La presente invencion tambien proporciona el uso de los compuestos de la Formula (I) y/o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones relacionadas con el receptor de S1Pi, tales como enfermedades autoinmunitarias y vasculares.
Los compuestos de la Formula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de la Formula (I) se pueden usar para el tratamiento, la prevencion o la cura de varias afecciones relacionadas con S1Pi. Las composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos son utiles para el tratamiento, la prevencion o la ralentizacion del avance de enfermedades o trastornos en varias areas terapeuticas, tales como enfermedades autoinmunitarias y vasculares.
Estas y otras caracteristicas de la invencion se explicaran en mas detalle a lo largo de la divulgacion.
Breve descripcion de los dibujos
La invencion se ilustra con referencia a los dibujos adjuntos que se describen a continuation.
La figura 1 muestra los datos experimentales y los patrones de PXRD simulados (CuKa A = 1,5418 A aproximadamente a 25 °C) de la Forma N-1 del compuesto del Ejemplo 2.
La figura 2 muestra los datos experimentales y los patrones de PXRD simulados (CuKa A = 1,5418 A aproximadamente a 25 °C) de la Forma H-1 monohidrato de la sal mono-HCl del compuesto del Ejemplo 2.
La figura 3 muestra los datos experimentales y los patrones de PXRD simulados (CuKa A = 1,5418 A aproximadamente a 25 °C) de la Forma H-2 monohidrato de la sal mono-HCl del compuesto del Ejemplo 2.
La figura 4 muestra los datos experimentales y los patrones de PXRD simulados (CuKa A = 1,5418 A
aproximadamente a 25 °C) de la Forma N-3 de la sal mono-HCl del compuesto del Ejemplo 2.
La figura 5 muestra los datos experimentales y los patrones de PXRD simulados (CuKa A = 1,5418 A
aproximadamente a 25 °C) de la Forma N-4 de la sal mono-HCl del compuesto del Ejemplo 2.
La figura 6 muestra los datos experimentales y los patrones de PXRD simulados (CuKa A = 1,5418 A
aproximadamente a 25 °C) de la Forma H-1 monohidrato de la sal hemi-L-malica del compuesto del Ejemplo 2.
La figura 7 muestra los datos experimentales y los patrones de PXRD simulados (CuKa A = 1,5418 A aproximadamente a 25 °C) de la Forma H-1 monohidrato de la sal hemi-malonica del compuesto del Ejemplo 2.
La figura 8 muestra los datos experimentales y los patrones de PXRD simulados (CuKa A = 1,5418 A aproximadamente a 25 °C) de la Forma H-33-1 1/3-hidrato de la sal del acido 2/3-fosforico del compuesto del Ejemplo 2.
La figura 9 muestra el patron de PXRD simulado, calculado a -70 °C (CuKa A = 1,5418 A) de la Forma N-1 de la sal del acido R-(+)-mandelico del compuesto del Ejemplo 2.
Descripcion detallada
El primer aspecto de la presente invencion proporciona al menos un compuesto de la Formula (I):
imagen1
2
(I)
y/o una sal del mismo; en la que R es -OH u -OP(O)(OH)2.
Una realization proporciona compuestos de la Formula (I) y/o sales de los mismos, en la que R es -OP(O)(OH)2. Los compuestos de esta realizacion tienen la estructura de la Formula (II):
imagen2
5
imagen3
y el compuesto de la Formula (IIb):
10
15
imagen4
selectivos de S1Pi.
Una realizacion proporciona compuestos de la Formula (I) y/o sales de los mismos, en la que R es -OH. Los compuestos de esta realizacion tienen la estructura de la Formula (III):
imagen5
2
(III).
En esta realizacion se incluye el compuesto de la Formula (IIIa) y
imagen6
y el compuesto de la Formula (IIIb):
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen7
2
(IIIb).
Los compuestos de la Formula (III) y/o las sales de los mismos son utiles como profarmacos de los compuestos de la Formula (II). Los compuestos de la Formula (III) se activan in vivo mediante la fosforilacion para proporcionar los compuestos de la Formula (II). Los compuestos de la Formula (II) son activos como agonistas selectivos de S1Pi.
Una realizacion proporciona compuestos de la Formula (I) y/o sales de los mismos que tienen la estructura de la Formula (IV):
imagen8
2
(IV)
en la que R es -OH u -OP(O)(OH)2. En esta realizacion se incluyen los compuestos de la Formula (IIa) y la Formula (IIIa).
Una realizacion proporciona compuestos de la Formula (I) y/o sales de los mismos que tienen la estructura de la Formula (V):
imagen9
2
(V)
en la que R es -OH u -OP(O)(OH)2. En esta realizacion se incluyen los compuestos de la Formula (IIb) y la Formula (IIIb).
Una realizacion proporciona el compuesto de la Formula (IIa) y/o las sales del mismo.
Una realizacion proporciona el compuesto de la Formula (IIb) y/o las sales del mismo.
Una realizacion proporciona el compuesto de la Formula (IIIa) y/o las sales del mismo.
Una realizacion proporciona el compuesto de la Formula (IIIb) y/o las sales del mismo.
Una realizacion proporciona el compuesto de la Formula (IIa).
Una realizacion proporciona el compuesto de la Formula (IIb).
Una realizacion proporciona el compuesto de la Formula (IIIa).
Una realizacion proporciona el compuesto de la Formula (IIIb).
Una realizacion proporciona una o mas sales del compuesto de la Formula (IIa).
Una realizacion proporciona una o mas sales del compuesto de la Formula (IIb).
Una realizacion proporciona una o mas sales del compuesto de la Formula (IIIa).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Una realizacion proporciona una o mas sales del compuesto de la Formula (Illb).
Una realizacion proporciona el compuesto de Una realizacion proporciona el compuesto de Una realizacion proporciona el compuesto de Una realizacion proporciona el compuesto de Una realizacion proporciona el compuesto de Una realizacion proporciona el compuesto de Una realizacion proporciona el compuesto de Una realizacion proporciona el compuesto de Una realizacion proporciona el compuesto de Una realizacion proporciona el compuesto de Una realizacion proporciona el compuesto de
la Formula (III) como una sal HCl.
la Formula (IIIa) como una sal HCl.
la Formula (IIIb) como una sal HCl.
la Formula (III) como una sal del acido fosforico.
la Formula (IIIa) como una sal del acido fosforico.
la Formula (IIIb) como una sal del acido fosforico.
la Formula (IIIb) como una sal del acido L-malico.
la Formula (III) como una sal del acido malonico.
la Formula (IIIa) como una sal del acido malonico.
la Formula (IIIb) como una sal del acido malonico.
la Formula (IIIb) como una sal del acido R-(+)-mandelico.
Una realizacion proporciona el compuesto de la Formula (III) como una sal seleccionada de sal HCl, sal del acido fosforico y sal del acido malonico.
Una realizacion proporciona el compuesto de la Formula (IIIa) como una sal seleccionada de sal HCl, sal del acido fosforico y sal del acido malonico.
Una realizacion proporciona el compuesto de la Formula (IIIb) como una sal seleccionada de sal HCl, sal del acido fosforico, sal del acido L-malico, sal del acido malonico y sal del acido R-(+)-mandelico.
Una realizacion proporciona un compuesto seleccionado de ((1R,3R)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol y ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-
il)ciclopentil)metanol; y sales de los mismos.
Una realizacion proporciona un compuesto seleccionado de dihidrogenofosfato de ((1R,3R)-1-amino-3-((R)-6-hexil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo y dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; y sales de los mismos.
Una realizacion proporciona un compuesto seleccionado de ((1R,3R)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol y dihidrogenofosfato de ((lR,3R)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; y sales de los mismos.
Una realizacion proporciona un compuesto seleccionado de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol y dihidrogenofosfato de ((lR,3S)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo; y sales de los mismos.
Sales y formas cristalinas del compuesto del Ejemplo 2
Tabla 1
Sales y formas cristalinas del Ejemplo 2
Ejemplo 2
Forma
Base libre
N-1
sal mono-HCl (monohidrato)
H-1
sal mono-HCl (monohidrato)
H-2
sal mono-HCl
N-3
sal mono-HCl
N-4
sal del acido hemi-L-malico (monohidrato)
H-1
sal del acido hemi-malonico (monohidrato)
H-1
sal del acido 2/3-fosforico (1/3-hidrato)
H.33-1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Sal del acido R-(+)-mandelico
N-1
Forma N-1 del Ejemplo 2, base libre
En una realizacion, el compuesto del Ejemplo 2
imagen10
se proporciona como un material cristalino que comprende la primera forma cristalina. La primera forma cristalina del compuesto del Ejemplo 2 comprende una forma cristalina pura que, en el presente documento, se denomina "Forma N-1" del Ejemplo 2.
En una realizacion, la Forma N-1 del Ejemplo 2 se caracteriza por parametros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de la celda:
a = 5,54 A b = 7,37 A c = 48,85 A a = 90,0° p = 90,0°
Y = 90,0°
Grupo espacial: P2i2i2i Moleculas del Ejemplo 2/unidad asimetrica: 1 Volumen/cantidad de moleculas en la celda unitaria = 499 A3 Densidad (calculada) = 1,098 g/cm3,
Ejemplo 2 se miden a una temperatura de
un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) simulado sustancialmente de acuerdo con el patron de la figura 1 y/o por un patron de PXRD observado sustancialmente de acuerdo con el patron de la figura 1.
Aun en otra realizacion, la Forma N-1 del Ejemplo 2 se caracteriza por un patron de PXRD (CuKa A = 1,5418 A a una temperatura de aproximadamente 25 °C) que comprende cuatro o mas, preferiblemente, cinco o mas valores 20 seleccionados entre: 3,6 ± 0,2, 7,2 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 14,0 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 17,5 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,4 ± 0,2 y 23,8 ± 0,2, en la que el patron de PXRD de la Forma N-1 se mide a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Aun en otra realizacion, la forma N-1 del Ejemplo 2 es sustancialmente pura.
Aun en otra realizacion, la Forma N-1 del Ejemplo 2 contiene al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferiblemente, al menos aproximadamente el 95 % en peso y, mas preferiblemente, al menos aproximadamente el 99 % en peso, en funcion del peso de la Forma N-1 del Ejemplo 2.
Aun en otra realizacion, una Forma N-1 sustancialmente pura del Ejemplo 2 tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente el 10 %, preferiblemente, menos de aproximadamente el 5 % y, mas preferiblemente, menos de aproximadamente el 2 % del area pico total del patron de PXRD medido de manera experimental que surge de picos que estan ausentes en el patron de PXRD simulado. Mas preferiblemente, la Forma N-1 cristalina sustancialmente pura del Ejemplo 2 tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente el 1 % del area pico total del patron de PXRD medido de manera experimental que surge de picos que estan ausentes en el patron de PXRD simulado.
En otra realizacion, la forma cristalina del Ejemplo 2 consiste basicamente en la Forma N-1. La forma cristalina de esta realizacion puede comprender al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferiblemente, al menos aproximadamente el 95 % en peso y, mas preferiblemente, al menos aproximadamente el 99 % en peso, en funcion del peso de la forma cristalina, la Forma N-1 del Ejemplo 2.
en la que los parametros de celda unitaria de la Forma N-1 del aproximadamente -70 °C.
En otra realizacion, la Forma N-1 del Ejemplo 2 se caracteriza por
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Aun en otra realizacion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende la Forma N-1 del Ejemplo 2, y al menos un vehnculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Aun en otra realizacion, una composicion farmaceutica comprende la Forma N-1 sustancialmente pura del Ejemplo 2, y al menos un vehiculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Aun en otra realizacion, una cantidad terapeuticamente eficaz de la Forma N-1 del Ejemplo 2 se combina con al menos un vehiculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable, a fin de proporcionar al menos una composicion farmaceutica.
Sales de HCl del Ejemplo 2
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como una sal del acido clorhidrico.
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como una sal del acido monoclorhidrico que comprende 1 mol de HCl por cada mol del Ejemplo 2.
En una realizacion, la sal del acido monoclorhidrico del Ejemplo 2 se proporciona como un material cristalino que comprende una o mas formas cristalinas. Los ejemplos de las formas cristalinas adecuadas de la sal del acido monoclorhidrico del Ejemplo 2 incluyen las Formas H-1, H-2, N-3 y N-4.
En una realizacion, la sal del acido monoclorhidrico del Ejemplo 2 se proporciona como un monohidrato.
En una realizacion, la sal del acido monoclorhidrico monohidrato del Ejemplo 2 se proporciona como un material cristalino que comprende una o mas formas cristalinas. Los ejemplos de las formas cristalinas adecuadas de la sal del acido monoclorhidrico monohidrato del Ejemplo 2 incluyen las Formas H-1 y H-2.
En una realizacion, la sal del acido monoclorhidrico monohidrato del Ejemplo 2 se proporciona en una segunda forma cristalina denominada en el presente documento "Forma H-1" del Ejemplo 2, sal HCl. La Forma H-1 del Ejemplo 2, sal HCl comprende una molecula de agua y una molecula de HCl por cada molecula del Ejemplo 2.
En una realizacion, la Forma H-1 de la sal del acido monoclorhidrico del Ejemplo 2 se caracteriza por parametros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de la celda:
a = 6,30 A b = 6,42 A c = 55,28 A a = 90,0° p = 90,0°
Y = 90,0°
Grupo espacial: P2i2i2i Moleculas del Ejemplo 2/unidad asimetrica: 1 Volumen/cantidad de moleculas en la celda unitaria = 560 A3 Densidad (calculada) = 1,14 g/cm3,
en la que los parametros de celda unitaria de la Forma H-1 de la sal del acido monoclorhidrico del Ejemplo 2 se miden a una temperatura de aproximadamente -70 °C.
En otra realizacion, la Forma H-1 de la sal del acido monoclorhidrico del Ejemplo 2 se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) simulado sustancialmente de acuerdo con el patron de la figura 2 y/o por un patron de PXRd observado sustancialmente de acuerdo con el patron de PXRD de la figura 2.
Aun en otra realizacion, la Forma H-1 monohidrato de la sal mono-HCl del Ejemplo 2 se caracteriza por un patron de PXRD (CuKa A = 1,5418 A a una temperatura de aproximadamente 25 °C) que comprende cuatro o mas, preferiblemente, cinco o mas valores 20 seleccionados entre: 3,2 ± 0,2, 6,4 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,9 ± 0,2 y 24,5 ± 0,2, en la que el patron de PXRD se mide a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Aun en otra realizacion, la Forma H-1 de la sal del acido monoclorhidrico del Ejemplo 2 es sustancialmente pura.
Aun en otra realizacion, la Forma H-1 de la sal del acido monoclorhidrico del Ejemplo 2 contiene al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferiblemente, al menos aproximadamente el 95 % en peso y, mas preferiblemente, al menos aproximadamente el 99 % en peso, en funcion del peso de la segunda forma cristalina, la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Forma H-1 del Ejemplo 2, sal HCl.
Aun en otra realization, una segunda forma cristalina sustancialmente pura tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente el 10 %, preferiblemente, menos de aproximadamente el 5 % y, mas preferiblemente, menos de aproximadamente el 2 % del area pico total del patron de PXRD medido de manera experimental que surge de picos que estan ausentes en el patron de PXRD simulado. Mas preferiblemente, una segunda forma cristalina sustancialmente pura tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente el 1 % del area pico total del patron de PXRD medido de manera experimental que surge de picos que estan ausentes en el patron de PXRD simulado.
En otra realizacion, la segunda forma cristalina de la sal mono-HCl del Ejemplo 2 consiste basicamente en la Forma H-1. La segunda forma cristalina de esta realizacion puede comprender al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferiblemente, al menos aproximadamente el 95 % en peso y, mas preferiblemente, al menos aproximadamente el 99 % en peso, en funcion del peso de la segunda forma cristalina, la Forma H-1.
En una realizacion, la sal del acido monoclorhidrico monohidrato del Ejemplo 2 se proporciona en una tercera forma cristalina denominada en el presente documento "Forma H-2" del Ejemplo 2, sal HCl. La Forma H-2 del Ejemplo 2, sal HCl comprende una molecula de agua y una molecula de HCl por cada molecula del Ejemplo 2.
En una realizacion, la Forma H-2 de la sal del acido monoclorhidrico del Ejemplo 2 se caracteriza por parametros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de la celda:
a = 6,30 A b = 6,43 A c = 27,88 A a = 90,0° p = 96,0°
Y = 90,0°
Grupo espacial: P2i
Moleculas del Ejemplo 2/unidad asimetrica: 1 Volumen/cantidad de moleculas en la celda unitaria = 562 A3 Densidad (calculada) = 1,135 g/cm3,
en la que los parametros de celda unitaria de la Forma H-2 del Ejemplo 2, sal HCl se miden a una temperatura de aproximadamente -70 °C.
En otra realizacion, la Forma H-2 del Ejemplo 2, sal HCl se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) simulado sustancialmente de acuerdo con el patron de la figura 3 y/o por un patron de PXRD observado sustancialmente de acuerdo con el patron de la figura 3.
Aun en otra realizacion, la Forma H-2 monohidrato de la sal mono-HCl del Ejemplo 2 se caracteriza por un patron de PXRD (CuKa A = 1,5418 A a una temperatura de aproximadamente 25 °C) que comprende cuatro o mas, preferiblemente, cinco o mas valores 20 seleccionados entre: 3,2 ± 0,2, 6,4 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 22,6 ± 0,2 y 26,6 ± 0,2, en la que el patron de PXRD se mide a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Aun en otra realizacion, la Forma H-2 del Ejemplo 2, sal HCl es sustancialmente pura.
Aun en otra realizacion, la Forma H-2 del Ejemplo 2, sal HCl contiene al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferiblemente, al menos aproximadamente el 95 % en peso y, mas preferiblemente, al menos aproximadamente el 99 % en peso, en funcion del peso de la tercera forma cristalina.
Aun en otra realizacion, una Forma H-2 sustancialmente pura del Ejemplo 2, sal de HCI tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente el 10 %, preferiblemente, menos de aproximadamente el 5 % y, mas preferiblemente, menos de aproximadamente el 2 % del area pico total del patron de PXRD medido de manera experimental que surge de picos que estan ausentes en el patron de PXRD simulado. Mas preferiblemente, la Forma H-2 sustancialmente cristalina del Ejemplo 2, sal de HCI tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente el 1 % del area pico total del patron de PXRD medido de manera experimental que surge de picos que estan ausentes en el patron de PXRD simulado.
En otra realizacion, la tercera forma cristalina del compuesto del Ejemplo 2 consiste basicamente en la Forma H-2 del Ejemplo 2, sal HCl. La tercera forma cristalina de esta realizacion puede comprender al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferiblemente, al menos aproximadamente el 95 % en peso y, mas preferiblemente, al menos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aproximadamente el 99 % en peso, en funcion del peso de la tercera forma cristalina.
En una realizacion, la sal del acido monoclorhidrico del Ejemplo 2 se proporciona como un material cristalino puro que comprende una o mas formas cristalinas. Los ejemplos de las formas cristalinas adecuadas de la sal del acido monoclorhidrico puro del Ejemplo 2 incluyen las Formas N-3 y N-4.
En una realizacion, la sal del acido monoclorhidrico puro del Ejemplo 2 se proporciona en una cuarta forma cristalina denominada en el presente documento "Forma N-3" del Ejemplo 2, sal HCl. La Forma N-3 del Ejemplo 2, sal HCl comprende una molecula de HCl por cada molecula del Ejemplo 2.
En una realizacion, la Forma N-3 de la sal HCl del Ejemplo 2 se caracteriza por parametros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de la celda:
a = 5,98 A b = 7,24 A c = 25,74 A a = 90,0° p = 91,7°
Y = 90,0°
Grupo espacial: P2i
Moleculas del Ejemplo 2/unidad asimetrica: 1 Volumen/cantidad de moleculas en la celda unitaria = 556 A3 Densidad (calculada) = 1,092 g/cm3,
en la que los parametros de celda unitaria de la Forma N-3 de la sal de HCI del Ejemplo 2 se miden a una temperatura de aproximadamente 27 °C.
En una realizacion, la Forma N-3 de la sal HCl del Ejemplo 2 se caracteriza por parametros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de la celda:
a = 5,93 A b = 7,20 A c = 25,24 A a = 90,0° p = 90,2°
Y = 90,0°
Grupo espacial: P2i
Moleculas del Ejemplo 2/unidad asimetrica: 1 Volumen/cantidad de moleculas en la celda unitaria = 538 A3 Densidad (calculada) = 1,128 g/cm3,
en la que los parametros de celda unitaria de la Forma N-3 de la sal de HCI del Ejemplo 2 se miden a una temperatura de aproximadamente -70 °C.
En otra realizacion, la Forma N-3 del Ejemplo 2, sal HCl se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) simulado sustancialmente de acuerdo con el patron de la figura 4 y/o por un patron de PXRD observado sustancialmente de acuerdo con el patron de la figura 4.
Aun en otra realizacion, la Forma N-3 de la sal mono-HCl del Ejemplo 2 se caracteriza por un patron de PXRD (CuKa A = 1,5418 A a una temperatura de aproximadamente 25 °C) que comprende cuatro o mas, preferiblemente, cinco o mas valores 20 seleccionados entre: 3,4 ± 0,2, 6,9 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 14,0 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, 22,1 ± 0,2 y 24,0 ± 0,2, en la que el patron de PXRD se mide a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Aun en otra realizacion, la Forma N-3 de la sal HCl del Ejemplo 2 es sustancialmente pura.
Aun en otra realizacion, la Forma N-3 de la sal de HCI del Ejemplo 2 contiene al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferiblemente, al menos aproximadamente el 95 % en peso y, mas preferiblemente, al menos aproximadamente el 99 % en peso, en funcion del peso de la cuarta forma cristalina, la Forma N-3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Aun en otra realizacion, una Forma N-3 sustancialmente pura de la sal de HCI del Ejemplo 2 tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente el 10 %, preferiblemente, menos de aproximadamente el 5 % y, mas preferiblemente, menos de aproximadamente el 2 % del area pico total del patron de PXRD medido de manera experimental que surge de picos que estan ausentes en el patron de PXRD simulado. Mas preferiblemente, la Forma N-3 sustancialmente cristalina de la sal de HCI del Ejemplo 2 tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente el 1 % del area pico total del patron de PXRD medido de manera experimental que surge de picos que estan ausentes en el patron de PXRD simulado.
Aun en otra realizacion, la Forma N-3 de la sal HCl del Ejemplo 2 es sustancialmente pura.
En otra realizacion, la forma cristalina del Ejemplo 2 consiste basicamente en la Forma N-3. La forma cristalina de esta realizacion puede comprender al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferiblemente, al menos aproximadamente el 95 % en peso y, mas preferiblemente, al menos aproximadamente el 99 % en peso, en funcion del peso de la forma cristalina, la Forma N-3 del Ejemplo 2.
Aun en otra realizacion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende la Forma N-3 del Ejemplo 2, y al menos un vehiculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Aun en otra realizacion, una composicion farmaceutica comprende la Forma N-3 sustancialmente pura del Ejemplo 2, y al menos un vehiculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Aun en otra realizacion, una cantidad terapeuticamente eficaz de la Forma N-3 del Ejemplo 2 se combina con al menos un vehiculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable, a fin de proporcionar al menos una composicion farmaceutica.
En otra realizacion, la cuarta forma cristalina de la sal HCl del Ejemplo 2 consiste basicamente en la Forma N-3. La cuarta forma cristalina de esta realizacion puede comprender al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferiblemente, al menos aproximadamente el 95 % en peso y, mas preferiblemente, al menos aproximadamente el 99 % en peso, en funcion del peso de la cuarta forma cristalina, la Forma N-3.
En una realizacion, la sal del acido monoclorhidrico puro del Ejemplo 2 se proporciona en una quinta forma cristalina denominada en el presente documento "Forma N-4" del Ejemplo 2, sal HCl. La Forma N-4 del Ejemplo 2, sal HCl comprende una molecula de HCl por cada molecula del Ejemplo 2.
En una realizacion, la Forma N-4 de la sal HCl del Ejemplo 2 se caracteriza por parametros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de la celda:
a = 5,95 A b = 7,27 A c = 51,60 A a = 90,0° p = 90,0°
Y = 90,0°
Grupo espacial: P2i2i2i Moleculas del Ejemplo 2/unidad asimetrica: 1 Volumen/cantidad de moleculas en la celda unitaria = 558 A3 Densidad (calculada) = 1,088 g/cm3,
en la que los parametros de celda unitaria de la Forma N-4 del Ejemplo 2, sal HCl se miden a una temperatura de aproximadamente 27 °C.
En una realizacion, la Forma N-4 de la sal HCl del Ejemplo 2 se caracteriza por parametros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de la celda:
a = 5,92 A b = 7,25 A c = 50,61 A a = 90,0° p = 90,0°
Y = 90,0°
Grupo espacial: P2i2i2i
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Moleculas del Ejemplo 2/unidad asimetrica: 1 Volumen/cantidad de moleculas en la celda unitaria = 543 A3 Densidad (calculada) = 1,119 g/cm3,
en la que los parametros de celda unitaria de la Forma N-4 del Ejemplo 2, sal HCl se miden a una temperatura de aproximadamente -70 °C.
En otra realizacion, la Forma N-4 del Ejemplo 2, sal HCl se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) simulado sustancialmente de acuerdo con el patron de la figura 5 y/o por un patron de PXRD observado sustancialmente de acuerdo con el patron de la figura 5.
Aun en otra realizacion, la Forma N-4 de la sal mono-HCl del Ejemplo 2 se caracteriza por un patron de PXRD (CuKa A = 1,5418 A a una temperatura de aproximadamente 25 °C) que comprende cuatro o mas, preferiblemente, cinco o mas valores 20 seleccionados entre: 3,4 ± 0,2, 6,9 ± 0,2, 10,3 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,9 ± 0,2 y 24,9 ± 0,2, en la que el patron de PXRD se mide a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Aun en otra realizacion, la Forma N-4 de la sal HCl del Ejemplo 2 es sustancialmente pura.
Aun en otra realizacion, la Forma N-4 de la sal de HCI del Ejemplo 2 contiene al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferiblemente, al menos aproximadamente el 95 % en peso y, mas preferiblemente, al menos aproximadamente el 99 % en peso, en funcion del peso de la cuarta forma cristalina, la Forma N-4.
Aun en otra realizacion, una Forma N-4 sustancialmente pura de la sal de HCI del Ejemplo 2 tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente el 10 %, preferiblemente, menos de aproximadamente el 5 % y, mas preferiblemente, menos de aproximadamente el 2 % del area pico total del patron de PXRD medido de manera experimental que surge de picos que estan ausentes en el patron de PXRD simulado. Mas preferiblemente, la Forma N-4 sustancialmente cristalina de la sal de HCI del Ejemplo 2 tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente el 1 % del area pico total del patron de PXRD medido de manera experimental que surge de picos que estan ausentes en el patron de PXRD simulado.
Aun en otra realizacion, la Forma N-4 de la sal HCl del Ejemplo 2 es sustancialmente pura.
En otra realizacion, la forma cristalina del Ejemplo 2 consiste basicamente en la Forma N-4. La forma cristalina de esta realizacion puede comprender al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferiblemente, al menos aproximadamente el 95 % en peso y, mas preferiblemente, al menos aproximadamente el 99 % en peso, en funcion del peso de la forma cristalina, la Forma N-4 del Ejemplo 2.
Aun en otra realizacion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende la Forma N-4 del Ejemplo 2, y al menos un vehiculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Aun en otra realizacion, una composicion farmaceutica comprende la Forma N-4 sustancialmente pura del Ejemplo 2, y al menos un vehiculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Aun en otra realizacion, una cantidad terapeuticamente eficaz de la Forma N-4 del Ejemplo 2 se combina con al menos un vehiculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable, a fin de proporcionar al menos una composicion farmaceutica.
En una realizacion, se proporciona una composicion que comprende la Forma N-3, Forma N-4 o una mezcla de estas de la sal del acido monoclorhidrico puro del Ejemplo 2.
Sal del acido L-malico
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como una sal del acido L-malico.
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como una sal del acido hemi-L-malico que comprende 0,5 moles de acido L-malico por cada mol del Ejemplo 2.
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como una sal del acido hemi-L-malico monohidrato que comprende 1 mol de agua y 0,5 moles de acido L-malico por cada mol del Ejemplo 2.
En una realizacion, la sal del acido hemi-L-malico monohidrato del Ejemplo 2 se proporciona en una sexta forma cristalina denominada en el presente documento "Forma H-1" del Ejemplo 2, sal del acido hemi-L-malico. La Forma H-1 del Ejemplo 2, sal del acido hemi-L-malico comprende una molecula de agua y 0,5 de molecula de acido L- malico por cada molecula del Ejemplo 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En una realization, la Forma H-1 de la sal del acido hemi-L-malico del Ejemplo 2 se caracteriza por parametros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de la celda:
a = 6,13 A b = 13,83 A c = 28,75 A a = 103,4° p = 94,0°
Y = 92,6°
Grupo espacial: P1
Moleculas del Ejemplo 2/unidad asimetrica: 4 Volumen/cantidad de moleculas en la celda unitaria = 591 A3 Densidad (calculada) = 1,165 g/cm3,
en la que los parametros de celda unitaria de la Forma H-1 de la sal del acido hemi-L-malico del Ejemplo 2 se miden a una temperatura de aproximadamente -70 °C.
En otra realizacion, la Forma H-1 de la sal del acido hemi-L-malico del Ejemplo 2 se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) simulado sustancialmente de acuerdo con el patron de la figura 6 y/o por un patron de PXRd observado sustancialmente de acuerdo con el patron de PXRD de la figura 6.
Aun en otra realizacion, la Forma H-1 de la sal del acido hemi-L-malico del Ejemplo 2 se caracteriza por un patron de PXRD (CuKa A = 1,5418 A a una temperatura de aproximadamente 25°C) que comprende cuatro o mas, preferiblemente, cinco o mas valores 20 seleccionados entre: 3,2 ± 0,2, 6,3 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 22,4 ± 0,2 y 24,8 ± 0,2, en la que el patron de PXRD se mide a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Sal del acido malonico
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como una sal del acido malonico.
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como una sal del acido hemi-malonico que comprende 0,5 moles de acido malonico por cada mol del Ejemplo 2.
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como una sal del acido hemi-malonico monohidrato que comprende 1 mol de agua y 0,5 moles de acido malonico por cada mol del Ejemplo 2.
En una realizacion, la sal del acido hemi-malonico monohidrato del Ejemplo 2 se proporciona en una septima forma cristalina denominada en el presente documento "Forma H-1" del Ejemplo 2, sal del acido hemi-malonico. La Forma H-1 del Ejemplo 2, sal del acido hemi-malonico comprende una molecula de agua y 0,5 de molecula de acido malonico por cada molecula del Ejemplo 2.
En una realizacion, la Forma H-1 de la sal del acido hemi-malonico del Ejemplo 2 se caracteriza por parametros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de la celda:
a = 14,73 A b = 6,27 A c = 25,36 A a = 90,0° p = 93,8°
Y = 90,0°
Grupo espacial: P2i
Moleculas del Ejemplo 2/unidad asimetrica: 2 Volumen/cantidad de moleculas en la celda unitaria = 584 A3 Densidad (calculada) = 1,137 g/cm3,
en la que los parametros de celda unitaria de la Forma H-1 se miden a una temperatura de aproximadamente -70 °C.
En otra realizacion, la Forma H-1 de la sal del acido hemi-malonico del Ejemplo 2 se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) simulado sustancialmente de acuerdo con el patron de la figura 7 y/o por un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
patron de PXRD observado sustancialmente de acuerdo con el patron de PXRD de la figura 7.
Aun en otra realization, la Forma H-1 de la sal del acido hemi-malonico del Ejemplo 2 se caracteriza por un patron de PXRD (CuKa A = 1,5418 A a una temperatura de aproximadamente 25 °C) que comprende cuatro o mas, preferiblemente, cinco o mas valores 20 seleccionados entre: 3,5 ± 0,2, 7,1 ± 0,2, 12,3 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, 21,7 ± 0,2 y 23,8 ± 0,2, en la que el patron de PXRD se mide a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Sal del acido fosforico
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como una sal del acido fosforico.
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como 1/3-hidrato de la sal del acido fosforico.
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como una sal del acido fosforico que comprende 0,67 moles de acido fosforico por cada mol del Ejemplo 2.
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como 1/3-hidrato de la sal del acido fosforico que comprende 0,33 moles de agua y 0,67 moles de acido fosforico por cada mol del Ejemplo 2.
En una realizacion, 1/3-hidrato de la sal del acido fosforico del Ejemplo 2 se proporciona en una octava forma cristalina denominada en el presente documento "Forma H-33.1" del Ejemplo 2, sal del acido fosforico. La Forma H- 33.1 del Ejemplo 2, sal del acido fosforico comprende 0,33 de molecula de agua y 0,67 de molecula de acido fosforico por cada molecula del Ejemplo 2.
En una realizacion, la Forma H.33-1 se caracteriza por parametros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de la celda:
a = 59,12 A b = 6,89 A c = 16,62 A a = 90,0° p = 94,7°
Y = 90,0°
Grupo espacial: C2
Moleculas del Ejemplo 2/unidad asimetrica: 3 Volumen/cantidad de moleculas en la celda unitaria = 563 A3 Densidad (calculada) = 1,181 g/cm3,
en la que los parametros de celda unitaria de la Forma H.33-1 se miden a una temperatura de aproximadamente - 70 °C.
En otra realizacion, la Forma H-33.1 de la sal 1/3 del acido fosforico del Ejemplo 2 se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) simulado sustancialmente de acuerdo con el patron de la figura 8 y/o por un patron de PXRd observado sustancialmente de acuerdo con el patron de PXRD de la figura 8.
Aun en otra realizacion, la Forma H-33.1 de la sal 1/3 del acido fosforico del Ejemplo 2 se caracteriza por un patron de PXRD (CuKa A = 1,5418 A a una temperatura de aproximadamente 25 °C) que comprende cuatro o mas, preferiblemente, cinco o mas valores 20 seleccionados entre: 2,9 ± 0,2, 5,9 ± 0,2, 8,8 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 17,4 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,4 ± 0,2 y 20,4 ± 0,2, en la que el patron de PXRD se mide a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Sal del acido R-(+)-mandelico
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como una sal del acido R-(+)-mandelico.
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como un acido R-(+)-mandelico monohidrato.
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como una sal del acido R-(+)-mandelico que comprende 1 mol de acido R-(+)-mandelico por cada mol del Ejemplo 2.
En una realizacion, el Ejemplo 2 se proporciona como una sal del acido R-(+)-mandelico monohidrato que comprende 1 mol de agua y 1 mol de acido R-(+)-mandelico por cada mol del Ejemplo 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En una realizacion, la sal del acido R-(+)-mandelico monohidrato del Ejemplo 2 se proporciona en una novena forma cristalina denominada en el presente documento "Forma N-1" del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico. La Forma N-1 del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico comprende una molecula de agua y una molecula de acido R-(+)-mandelico por cada molecula del Ejemplo 2.
En una realizacion, la Forma N-1 del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico se caracteriza por parametros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de la celda:
a = 6,31 A b = 10,03 A c = 21,79 A a = 98,2° p = 91,3°
Y = 91,7°
Grupo espacial: P1
Moleculas del Ejemplo 2/unidad asimetrica: 2 Volumen/cantidad de moleculas en la celda unitaria = 683 A3 Densidad (calculada) = 1,171 g/cm3,
en la que los parametros de celda unitaria de la Forma N-1 del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico se miden a una temperatura de aproximadamente -70 °C.
En otra realizacion, la Forma N-1 del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X (PXRD) simulado sustancialmente de acuerdo con el patron de la figura 9.
Aun en otra realizacion, la Forma N-1 del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico es sustancialmente pura.
Aun en otra realizacion, la Forma N-1 del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico contiene al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferiblemente, al menos aproximadamente el 95 % en peso y, mas preferiblemente, al menos aproximadamente el 99 % en peso, en funcion del peso de la Forma N-1 del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico.
Aun en otra realizacion, una Forma N-1 sustancialmente pura del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente el 10 %, preferiblemente, menos de aproximadamente el 5 % y, mas preferiblemente, menos de aproximadamente el 2 % del area pico total del patron de PXRD medido de manera experimental que surge de picos que estan ausentes en el patron de PXRD simulado. Mas preferiblemente, la Forma N-1 cristalina sustancialmente pura del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente el 1 % del area pico total del patron de PXRD medido de manera experimental que surge de picos que estan ausentes en el patron de PXRD simulado.
En otra realizacion, la forma cristalina del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico consiste basicamente en la Forma N-1. La forma cristalina de esta realizacion puede comprender al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferiblemente, al menos aproximadamente el 95 % en peso y, mas preferiblemente, al menos aproximadamente el 99 % en peso, en funcion del peso de la forma cristalina, la Forma N-1 del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico.
Aun en otra realizacion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende la Forma N-1 del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico; y al menos un vehiculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Aun en otra realizacion, una composicion farmaceutica comprende la Forma N-1 sustancialmente pura del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico; y al menos un vehiculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Aun en otra realizacion, una cantidad terapeuticamente eficaz de la Forma N-1 del Ejemplo 2, sal del acido R-(+)- mandelico se combina con al menos un vehiculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable, a fin de proporcionar al menos una composicion farmaceutica.
DEFINICIONES
Las caracteristicas y ventajas de la invencion pueden comprenderlas con mas facilidad los expertos en la tecnica mediante la lectura de la siguiente descripcion detallada. Debe tenerse en cuenta que ciertas caracteristicas de la invencion que, a fin de que resulten mas claras, se describen anteriormente y mas adelante en el contexto de realizaciones separadas, tambien pueden combinarse para formar una unica realizacion. Por otra parte, varias caracteristicas de la invencion que, con fines de brevedad, se describen en el contexto de una unica realizacion,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tambien se pueden combinar, a fin de formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como a modo de ejemplo o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitantes.
A menos que, en el presente documento, se indique espedficamente otra cosa, las referencias en singular tambien pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno o mas.
Como se usa en el presente documento, la expresion "compuestos y/o sales de los mismos" se refiere al menos a un compuesto, al menos una sal de los compuestos o una combination de esto. Por ejemplo, los compuestos de la Formula (I) y/o las sales de los mismos incluyen un compuesto de la Formula (I); dos compuestos de la Formula (I); una sal de un compuesto de la Formula (I); un compuesto de la Formula (I) y una o mas sales del compuesto de la Formula (I); y dos o mas sales de un compuesto de la Formula (I).
A menos que se indique otra cosa, debe asumirse que cualquier atomo con valencias insatisfechas tiene suficientes atomos de hidrogeno como para satisfacer las valencias.
A continuation, se enumeran definiciones sobre varios terminos usados para describir la presente invention. Estas definiciones se aplican a los terminos como se usan en toda la memoria descriptiva (a menos que se limiten en casos especificos), ya sea individualmente o como parte de un grupo mas grande.
En toda la memoria descriptiva, el experto en la tecnica puede elegir los grupos y sus sustituyentes, para proporcionar compuestos y restos estables.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que, dentro del alcance del buen criterio medico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritation, reaction alergica u otros problemas o complicaciones proporcionales con una relation riesgo/beneficio razonable.
Los compuestos de la Formula (I) pueden formar sales que tambien se encuentran dentro del alcance de la presente invencion. A menos que se indique otra cosa, la referencia a un compuesto de la invencion pretende incluir la referencia a una o mas sales del mismo. El termino "sal(es)" indica sales acidas y/o basicas formadas con acidos y bases organicas y/o inorganicas. Ademas, el termino "sal(es)" puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de la Formula (I) contiene un resto basico, tal como una amina o un anillo de piridina o imidazol, y un resto acido, tal como un acido carboxilico. Se prefieren sales farmaceuticamente aceptables (es decir, sales no toxicas fisiologicamente aceptables), por ejemplo, sales de metal y de amina aceptables en las que el cation no contribuye considerablemente a la toxicidad ni a la actividad biologica de la sal. Sin embargo, otras sales tambien pueden ser utiles, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purification que se pueden usar durante la preparation y, por ello, estan contempladas dentro del alcance de la invencion. Las sales de los compuestos de la Formula (I) se pueden formar, por ejemplo, mediante la reaccion de un compuesto de la Formula (I) con una cantidad de acido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilizacion.
Las sales de adicion de acidos a modo de ejemplo incluyen acetatos (tales como los que se forman con acido acetico o acido trihaloacetico, por ejemplo, acido trifluoroacetico), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con acido clorhidrico), bromhidratos (formados con hidrogenobromuro), yodhidratos, maleatos (formados con acido maleico), 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, metanosulfonatos (formados con acido metansulfonico), 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los que se forman con acido sulfurico), sulfonatos (tales como los que se mencionan en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos, tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Los ejemplos de sales basicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinoterreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales de bario, cinc y aluminio; sales con bases organicas (por ejemplo, aminas organicas), tales como trialquilaminas, tales como trietilamina, procaina, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilen-diamina, dehidroabietilamina, N- etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas y sales farmaceuticamente aceptables similares con aminoacidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrogeno basico se pueden cuaternizar con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Las sales preferidas incluyen sales de monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los compuestos de la Formula (I) pueden proporcionarse como solidos amorfos o solidos cristalinos. Puede emplearse la liofilizacion para proporcionar los compuestos de la Formula (I) en forma de un solido.
Ademas, cabe destacar que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la Formula (I) tambien se encuentran dentro del alcance de la presente invencion. El termino "solvato" significa una asociacion fisica de un compuesto de la Formula (I) con una o mas moleculas disolventes, organicas o inorganicas. Esta asociacion fisica incluye la union al hidrogeno. En ciertos casos, el solvato es capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o mas moleculas disolventes se incorporan en la red cristalina del solido cristalino. El "solvato" incluye tanto solvatos en fase de solucion como solvatos que se pueden aislar. Los solvatos de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los metodos de solvatacion se conocen en el estado de la tecnica.
En el estado de la tecnica, se conocen varias formas de profarmacos, y estas se describen en:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., capitulo 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. Capitulo 5, paginas 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
Ademas, los compuestos de la Formula (I), despues de su preparacion, se pueden aislar y purificar para obtener una composition que contiene una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto de la Formula (I) ("sustancialmente puro"), que despues se usa o se formula como se describe en el presente documento. Los compuestos "sustancialmente puros" de la Formula (I) tambien se contemplan en el presente documento como parte de la presente invencion.
Las expresiones "compuesto estable" y "estructura estable" se refieren a un compuesto que es lo suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en un grado util de pureza de una mezcla de reaction, y a la formulation en un agente terapeutico eficaz. La presente invencion pretende comprender compuestos estables.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invencion solo o en una cantidad de la combination de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invencion en combinacion con otros ingredientes activos eficaces para actuar como agonista de S1Pi, o eficaz para el tratamiento o la prevention de condiciones patologicas autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como esclerosis multiple y artritis reumatoide.
Como se usan en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluyen el tratamiento de una patologia en un mamifero, en particular, un ser humano, e incluyen: (a) evitar que ocurra la enfermedad en un mamifero, en particular, cuando el mamifero tiene predisposition a la enfermedad, pero aun no se le ha diagnosticado; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo y/o (c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresion de la enfermedad.
Los compuestos de la presente invencion pretenden incluir todos los isotopos de atomos que se producen en los presentes compuestos Los isotopos incluyen los atomos que tienen el mismo numero atomico, pero diferentes numeros masicos. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitation, los isotopos de hidrogeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isotopos de carbono incluyen 13C y 14C. Por lo general, los compuestos de la invencion etiquetados de manera isotopica se pueden preparar mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o mediante procesos analogos a los que se describen en el presente documento, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotopica en lugar de un reactivo no etiquetado.
Los compuestos de acuerdo con la Formula (I) y/o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afeccion que se desea tratar, que puede depender de la necesidad de un tratamiento especifico del sitio o de la cantidad del compuesto de la Formula (I) que debe administrarse.
Esta invencion tambien incluye una clase de composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de la Formula (I) y/o sales del mismo farmaceuticamente aceptables; y uno o mas vehiculos y/o diluyentes y/o adyuvantes no toxicos farmaceuticamente aceptables (denominados, en forma conjunta, materiales "portadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de la Formula (I) pueden administrarse mediante cualquier via adecuada, preferiblemente, en forma de una composicion farmaceutica adaptada a dicha via y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y las composiciones de la presente invencion pueden administrarse, por ejemplo, de manera oral, a traves de la mucosa o de manera parenteral, que incluye la administration intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutanea, intramuscular e intraesternal en formulaciones de unidad de dosis que contienen portadores, adyuvantes y vehiculos farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, el portador farmaceutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa, y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales, tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, y un agente de desintegracion, tal
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
como crospovidona. La mezcla del portador puede cargarse en una capsula de gelatina o puede tener forma de comprimido. La composicion farmaceutica puede administrate en forma de dosificacion oral o, por ejemplo, como una infusion.
Para la administracion oral, la composicion farmaceutica puede ser en forma, por ejemplo, de un comprimido, una capsula, una capsula liquida, una suspension o un liquido. Preferiblemente, la composicion farmaceutica presenta una forma de unidad de dosificacion que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composicion farmaceutica puede proporcionarse como un comprimido o una capsula que comprende una cantidad del principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,25 a 250 mg y, mas preferiblemente, de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamifero puede variar ampliamente, en funcion de la afeccion del paciente y de otros factores, pero puede determinarse usando metodos de rutina.
Todas las composiciones farmaceuticas que se contemplan en el presente documento pueden administrarse, por ejemplo, de manera oral a traves de cualquier preparacion oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales de ejemplo incluyen, entre otras, comprimidos, pastillas, caramelos, suspensiones acuosas y aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras y blandas, capsulas liquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmaceuticas para la administracion oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para fabricar composiciones farmaceuticas para la administracion oral. A fin de proporcionar preparaciones farmaceuticas de sabor agradable, una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion puede contener, al menos, un agente seleccionado de agentes edulcorantes, agentes saporiferos, agentes colorantes, emolientes, antioxidantes y agentes conservantes.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse mezclando al menos un compuesto de la Formula (I) y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con al menos un excipiente no toxico farmaceuticamente aceptable, adecuado para la fabricacion de comprimidos. Por ejemplo, los excipientes incluyen, entre otros, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulacion y desintegracion, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidon de maiz y acido alginico; agentes de fijacion, tales como almidon, gelatina, polivinil-pirrolidona y acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, acido estearico y talco. Ademas, un comprimido puede estar no recubierto o recubierto mediante tecnicas conocidas, a fin de disimular el sabor desagradable de un farmaco o de retrasar la desintegracion y la absorcion del principio activo en el tracto gastrointestinal y, de esa manera, prolongar los efectos del principio activo durante mas tiempo. Los ejemplos de materiales hidrosolubles para disimular el sabor, incluyen, entre otros, hidroxipropil-metilcelulosa e hidroxipropil-celulosa. Los ejemplos de materiales retardantes incluyen, entre otros, etilcelulosa y acetato butirato de celulosa.
Las capsulas de gelatina dura pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Formula (I) y/o al menos una sal del mismo con al menos un diluyente solido inerte, tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio y caolin.
Las capsulas de gelatina blanda pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Formula (I) y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con al menos un portador hidrosoluble, tal como polietilenglicol, y al menos un medio oleoso, tal como aceite de mani, parafina liquida y aceite de oliva.
Una suspension acuosa puede prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Formula (I) y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con al menos un ejemplo adecuado para la fabricacion de una solucion acuosa. Los ejemplos de excipientes adecuados para la fabricacion de una suspension acuosa incluyen, entre otros, agentes de suspension, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, acido alginico, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, tales como una fosfatido natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensation de oxido de alquileno con acidos grasos, tales como estearato de polioxietileno; productos de condensation de oxido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, tales como heptadecaetilen-oxicetanol; productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y hexitol, tales como monooleato de polioxietileno sorbitol; y productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhidridos de hexitol, tales como monooleato de polioxietileno sorbitan. Una suspension acuosa tambien puede contener, al menos, un conservante, tal como p-hidroxibenzoato de etilo y n- propilo; al menos, un agente colorante; al menos, un agente saporifero; y/o al menos, un agente edulcorante, incluidos, entre otros, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden prepararse, por ejemplo, suspendiendo, al menos un compuesto de la Formula (I) y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo y aceite de coco; o en un aceite mineral, tal como parafina liquida. Una suspension oleosa tambien puede contener, al menos, un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina solida y alcohol de cetilo. A fin de obtener una suspension oleosa de sabor agradable, puede anadirse, al menos, uno de los agentes edulcorantes descritos anteriormente y/o, al menos, un agente saporifero a la suspension oleosa. Una suspension oleosa tambien puede contener, al menos, un conservante, incluidos, entre otros, un antioxidante, tal como
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y granulos dispersables pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Formula (I) y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con al menos un agente dispersante y/o humectante, al menos un agente de suspension y/o al menos un conservante. Los agentes dispersantes, agentes humectantes y agentes de suspension adecuados son como se describieron anteriormente. Los ejemplos de conservantes incluyen, entre otros, antioxidantes, por ejemplo, acido ascorbico. Ademas, los polvos y granulos dispersables tambien pueden contener, al menos, un excipiente, incluido, entre otros, agentes edulcorantes, agentes saporiferos y agentes colorantes.
Una emulsion de al menos un compuesto de la Formula (I) y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede prepararse, por ejemplo, como una emulsion de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de la Formula (I) puede formarse con ingredientes conocidos en una forma conocida. Por ejemplo, la fase oleosa puede proveerse mediante un aceite vegetal, tal como aceite de oliva y aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como parafina liquida, y mezclas de estos. Si bien la fase puede comprender solo un emulsionante, puede comprender una mezcla de, al menos, un emulsionante con una grasa o con un aceite, o con ambos. Los agentes emulsionantes incluyen, entre otros, fosfatidos naturales, por ejemplo, lecitina de soja, esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhidridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitan, y productos de condensacion de esteres parciales con oxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilen sorbitan. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrofilo junto con un emulsionante que actua como estabilizador. Tambien se prefiere incluir un aceite y una grasa. Juntos, el emulsionante con o sin el estabilizador constituye la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de unguento emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones cremosas. Una emulsion tambien puede contener un agente edulcorante, un agente saporifero, un agente conservante y/o un agente antioxidante. Los emulsionantes y los estabilizantes de emulsion adecuados para usar en una formulacion de la presente invencion incluyen Tween 60, Span 80, alcohol de cetoestearilo, alcohol de miristilo, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, distearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales conocidos en la tecnica.
Los compuestos de la Formula (I) y/o al menos una sal de los mismos farmaceuticamente aceptable, tambien se pueden administrar, por ejemplo, por via intravenosa, subcutanea y/o intramuscular mediante cualquier forma inyectable adecuada y farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de formas inyectables incluyen, entre otros, soluciones acuosas esteriles que comprenden disolventes y vehiculos aceptables, tales como agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico; microemulsiones esteriles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para la administracion parenteral pueden ser en forma de soluciones o suspensiones inyectables isotonicas esteriles acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse de polvos o granulos esteriles usando uno o mas de los vehiculos o diluyentes mencionados para usar en formulaciones para la administracion oral o usando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maiz, aceite de algodon, aceite de mani, aceite de sesamo, alcohol bencilico, cloruro sodico, goma tragacanto y/o varios tampones. En la tecnica farmaceutica, se conocen ampliamente otros adyuvantes y modos de administracion. El principio activo tambien puede administrarse mediante inyeccion como una composicion con vehiculos adecuados, que incluyen solucion salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilizacion codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilizacion micelar (es decir, Tween 80).
La preparation inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente aceptable para la administracion parenteral no toxico, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehiculos y disolventes aceptables que se pueden usar, se encuentran agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean de manera convencional como un disolvente o medio de suspension. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluidos los monogliceridos o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos, tales como el acido oleico, pueden usarse en la preparacion de inyectables.
Una microemulsion de aceite en agua esteril inyectable puede prepararse, por ejemplo, 1) disolviendo, al menos, un compuesto de la Formula (I) en una fase oleosa, tal como una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) combinando la Formula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combination para formar una microemulsion.
Una suspension acuosa u oleaginosa esteril puede prepararse de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, una solucion o suspension acuosa esteril puede prepararse con un diluyente o disolvente no toxico aceptable para la administracion parenteral, tal como 1,3-butanodiol; y una suspension oleaginosa esteril puede prepararse con un disolvente o medio de suspension no toxico esteril, tal como aceites fijos esteriles, por ejemplo, monogliceridos o digliceridos sinteticos; y acidos grasos, tales como acidos oleico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los portadores, adyuvantes y vehiculos farmaceuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas de esta invention incluyen, entre otros, intercambiadores ionicos, alumina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas autoemulsionantes de administration de farmacos (SEDDS), tales como succionato de d-alfa- tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosificacion farmaceutica, tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado, tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF), u otras matrices de administracion polimerica, proteinas sericas, tales como albumina de suero humana, sustancias tamponantes, tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrogeno disodico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sodico, sales de cinc, silice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polimeros del bloque polietileno- polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Las ciclodextrinas, tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, o los derivados quimicamente modificados, tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluidas 2 y 3-hidroxipropil- ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, tambien pueden usarse de manera beneficiosa para mejorar la administracion de compuestos de las formulas descritas en el presente documento.
Los compuestos farmaceuticamente activos de esta invencion pueden procesarse de acuerdo con metodos farmaceuticos convencionales, a fin de producir agentes medicinales para la administracion a pacientes, incluidos los seres humanos y otros mamiferos. Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a operaciones farmaceuticas convencionales, tales como esterilizacion y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Las pastillas y las pildoras pueden prepararse de manera adicional con recubrimientos entericos. Dichas composiciones tambien pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saporiferos y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y el regimen de dosificacion para tratar una afeccion con los compuestos y/o las composiciones de esta invencion dependen de varios factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo, la afeccion medica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la via y la frecuencia de administracion y el compuesto particular que se emplea. Por ello, el regimen de dosificacion puede variar ampliamente, pero puede determinarse de rutina usando metodos estandares. Puede ser adecuada una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente, de entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y, con maxima preferencia, de entre aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis por dia. Otras programaciones de dosificacion incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos dias.
Los compuestos activos de esta invencion se combinan de manera ordinaria con uno o mas adyuvantes adecuados para la via de administracion indicada con fines terapeuticos. Si se administran de manera oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, almidon en polvo, esteres de celulosa de acidos alcanoicos, alquilesteres de celulosa, talco, acido estearico, estearato de magnesio, oxido de magnesio, sales de sodio y calcio de acido fosforico y sulfurico, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol de polivinilo, y luego, se producen comprimidos y capsulas para la administracion conveniente. Dichas capsulas o comprimidos pueden contener una formulation para la liberation controlada en una dispersion del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden al menos un compuesto de la Formula (I) y/o al menos una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un agente adicional seleccionado de cualquier portador, adyuvante y vehiculo farmaceuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invencion comprenden un compuesto de la Formula (I) que se describe en el presente documento y un portador, adyuvante o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
UTILIDAD
El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defender al cuerpo de microorganismos, virus y parasitos que pueden causar infecciones, enfermedades o la muerte. Los mecanismos reguladores complejos garantizan que los diversos componentes celulares del sistema inmunitario se dirijan a las sustancias u organismos exogenos sin causar danos permanentes o significativos al individuo. Si bien actualmente no se comprenden totalmente los eventos de initiation, en las condiciones patologicas autoinmunitarias el sistema inmunitario dirige la respuesta inflamatoria a los organos diana en el individual afectado. En general, las diferentes enfermedades autoinmunitarias se caracterizan por los organos o tejidos diana predominantes o iniciales afectados, tales como la articulation en el caso de la artritis reumatoide, la glandula tiroidea en el caso de la tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis multiple, el pancreas en el caso de la diabetes tipo I, y el intestino en el caso de la enfermedad intestinal inflamatoria. Por ello, se ha observado que los agentes terapeuticos que actuan en el sistema inmunitario o en ciertos tipos de celulas del sistema inmunitario (tales como linfocitos B y linfocitos T) pueden ser de utilidad en mas de una enfermedad autoinmunitaria.
Se sabe en la tecnica, incluso en las referencias de bibliografia citadas en el presente documento, que los receptores de S1P son dianas de interes para una amplia variedad de aplicaciones terapeuticas, que incluyen enfermedades autoinmunitarias. Los receptores de S1P son dianas farmacologicas de interes porque los receptores
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
individuals son espedficos de tejido y de respuesta. La especificidad de tejido de los receptores de S1P es importante, porque el desarrollo de un agonista o antagonista selectivo de un receptor localiza la respuesta celular a los tejidos que contienen ese receptor, lo cual limita los efectos secundarios no deseados. La especificidad de respuesta de los receptores de S1P tambien es importante, porque permite el desarrollo de agonistas o antagonistas que inician o suprimen ciertas respuestas celulares sin afectar otros procesos. Por lo tanto, los compuestos que actuan en algunos miembros de la familia de receptores de S1P son deseables, si bien tienen una actividad nula o disminuida en otros miembros de la familia, y se espera que proporcionen un efecto terapeutico con un mejor perfil de efectos secundarios (es decir, reduccion o eliminacion de los efectos terapeuticos no deseados).
Como se usa en el presente documento, el termino "agonista", con respecto a S1Pi, se refiere a un agente que ejerce efectos farmacologicos, tales como una menor motilidad de los linfocitos T, un menor trafico de los linfocitos T o un menor egreso de los linfocitos T de los tejidos linfaticos. (Rosen et al., Trends in Immunology, 28:102 (2007)).
Gracias a su actividad de S1Pi como agonistas, los compuestos de la presente invencion son agentes inmunorreguladores utiles para el tratamiento o la prevencion de enfermedades inflamatorias autoinmunitarias o cronicas. Los compuestos de la presente invencion son utiles para suprimir el sistema inmunitario en casos donde la inmunosupresion esta en orden, tales como el rechazo de medula osea, organos o trasplantes, enfermedades inflamatorias autoinmunitarias y cronicas, que incluyen lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, diabetes melitus tipo I, enfermedad intestinal inflamatoria, cirrosis biliar, uveitis, esclerosis multiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmunitaria, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatia de Graves y asma.
Mas en particular, los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o un trastorno seleccionados del grupo que consiste en: trasplante de organos o tejido, enfermedades del injerto contra el huesped causadas por el trasplante, sindromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoide, artritis idiopatica juvenil, lupus eritematoso sistemico, lupus eritematoso cutaneo (lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso subagudo) y nefritis lupica, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis multiple, miastenia grave, diabetes tipo I, uveitis, uveitis posterior, encefalomielitis alergica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunitarias posinfecciosas, que incluyen fiebre reumatica y glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedades cutaneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, artritis psoriasica, dermatitis atopica, dermatitis por contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, penfigo, penfigoide ampolloso, epidermolisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, que incluye vasculitis asociada a ANCA, arteritis de celulas gigantes, arteritis de Takayasu, poliangiitis microscopica, vasculitis del sistema nervioso central, sindrome de Churg-Strauss y vasculitis reumatoide, eritema, eosinofilia cutanea, acne, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveitis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpetica, queratocono, distrofia corneal epitelial, leucoma corneal, penfigo ocular, ulcera de Mooren, escleritis, oftalmopatia de Graves, sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergia al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vias aereas, asma bronquial, asma alergica, asma intrinseca, asma extrinseca, asma por polvo, asma cronica o inveterada, asma tardia e hiperreactividad de las vias aereas, bronquitis, ulceras gastricas, dano vascular causado por enfermedades isquemicas y trombosis, enfermedades intestinales isquemicas, enfermedades intestinales inflamatorias, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras termicas, enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinofilica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migrana, rinitis, eczema, nefritis intersticial, sindrome de Goodpasture, sindrome hemolitico-uremico, nefropatia diabetica, miositis multiple, sindrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis multiple, mononeuritis, radiculopatia, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de globulos rojos, anemia aplasica, anemia hipoplasica, purpura trombocitopenica idiopatica, anemia hemolitica autoinmunitaria, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblastica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonia intersticial idiopatica, dermatomiositis, vitiligo vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalergica, linfoma cutaneo de linfocitos T, arterioesclerosis, ateroesclerosis, sindrome aortico, poliarteritis nudosa, miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, sindrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofilica, lesiones gingivales, del periodonto y hueso alveolar, perdida sustancial de los dientes, glomerulonefritis, alopecia de patron masculino o alopecia senilis al prevenir la epilacion o facilitar la germinacion del cabello y/o promover la generacion y el crecimiento del cabello, distrofia muscular; sindrome de Pyoderma y Sezary, enfermedad de Addison, lesiones de organos por isquemia-revascularizacion que se produce despues de la conservacion, el trasplante o enfermedad isquemica, choque de endotoxinas, colitis seudomembranosa, colitis causada por farmacos o radiacion, insuficiencia renal aguda isquemica, insuficiencia renal cronica, toxinosis causada por oxigeno en los pulmones o farmacos, cancer pulmonar, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis, pigmentosa, degeneracion macular senil, cicatrizacion de la camara posterior del ojo, quemadura corneal por alcali, dermatitis y eritema multiforme, dermatitis ampollar por IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por la contamination ambiental, envejecimiento, carcinogenesis, metastatis de carcinoma e hipobaropatia, enfermedad causada por la liberation de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, hepatectomia parcial, necrosis hepatica aguda, necrosis causada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia, hepatitis B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcoholica, insuficiencia hepatica, insuficiencia hepatica fulminante, insuficiencia hepatica de inicio tardio, insuficiencia hepatica "aguda y cronica", aumento del efecto quimioterapeutico, infection por citomegalovirus, infeccion por HCMV, SIDA, cancer, demencia senil, traumatismo, dolor neuropatico, infeccion bacteriana cronica, trombocitopenia, nefropatia por IgA, glomerulonefritis mesangioproliferativa, enfermedad
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
relacionada con IgG4, espondilitis anquilosante y policondritis recidivante. La artritis idiopatica juvenil incluye artritis idiopatica juvenil cuya forma de inicio es la oligoartritis, artritis idiopatica juvenil cuya forma de inicio es la poliartritis, artritis idiopatica juvenil de inicio sistemico, artritis psoriasica juvenil y artritis idiopatica juvenil relacionada con la entesitis.
Una realizacion proporciona los compuestos de la Formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para su uso en la terapia para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. En otra realizacion, se proporciona el uso de los compuestos de la Formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. En estas realizaciones se puede usar una cantidad terapeuticamente eficaz. Preferiblemente, en estas realizaciones, las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias se seleccionan de esclerosis multiple, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (que incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), psoriasis, y como agente para evitar el rechazo de los organos trasplantados.
En otra realizacion, se proporciona al menos un compuesto de la Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad vascular. Otra realizacion proporciona los compuestos de la Formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para su uso en la terapia para el tratamiento de enfermedades vasculares. En otra realizacion, se proporciona el uso de los compuestos de la Formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades vasculares. En estas realizaciones se puede usar una cantidad terapeuticamente eficaz. Preferiblemente, en estas realizaciones, la enfermedad vascular se selecciona de ateroesclerosis y lesion por isquemia/revascularizacion.
En otra realizacion, se proporciona al menos un compuesto de la Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal. Otra realizacion proporciona los compuestos de la Formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para su uso en la terapia para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias. En otra realizacion, se proporciona el uso de los compuestos de la Formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias. En estas realizaciones se puede usar una cantidad terapeuticamente eficaz. Preferiblemente, en estas realizaciones, la enfermedad intestinal inflamatoria se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocitica, colitis isquemica, colitis diverticular, enfermedad de Behget y colitis indeterminada.
En otra realizacion, se proporciona al menos un compuesto de la Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del lupus. Otra realizacion proporciona los compuestos de la Formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para su uso en la terapia para el tratamiento del lupus. En otra realizacion, se proporciona el uso de los compuestos de la Formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del lupus. En estas realizaciones se puede usar una cantidad terapeuticamente eficaz. El lupus incluye lupus eritematoso sistemico, lupus eritematoso cutaneo, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso subagudo y nefritis lupica.
En otra realizacion, se proporciona al menos un compuesto de la Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la esclerosis multiple. Otra realizacion proporciona los compuestos de la Formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para su uso en la terapia para el tratamiento de la esclerosis multiple. En otra realizacion, se proporciona el uso de los compuestos de la Formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la esclerosis multiple. En estas realizaciones se puede usar una cantidad terapeuticamente eficaz. Preferiblemente, en estas realizaciones, la esclerosis multiple incluye esclerosis multiple remitente recidivante, esclerosis multiple progresiva primaria, esclerosis multiple progresiva secundaria y esclerosis multiple progresiva recidivante.
Cuando se tratan afecciones asociadas a S1P1, los compuestos de la Formula (I) pueden administrarse en solitario o combinados entre si y/u otros agentes terapeuticos adecuados utiles para el tratamiento de esas afecciones. En consecuencia, "cantidad terapeuticamente eficaz" tambien incluye una cantidad de la combinacion de los compuestos reivindicados, que es eficaz para actuar como agonista del receptor de S1P1. La combinacion de los compuestos es, preferiblemente, una combinacion sinergica. La sinergia, como la describe, por ejemplo, Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984), ocurre cuando el efecto de los compuestos administrados en combinacion es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran individualmente como un solo agente. En general, el efecto sinergico se demuestra con mayor claridad en concentraciones suboptimas de los compuestos. La sinergia se puede expresar en terminos de menor citotoxicidad, mayor eficacia o algun otro efecto benefico de la combinacion en comparacion con los componentes individuales.
Los ejemplos de estos otros agentes terapeuticos incluyen corticoesteroides o glucocorticoides, tales como dexametasona, metilprednisolona, prednisolona y prednisona; inhibidores de PDE4, tales como rolipram, cilomilast, roflumilast y oglemilast; farmacos antiinflamatorios supresores de citocina (CSAID) e inhibidores de cinasa p38, imidazo [1,2-A]quinoxalinas 4-sustituidas como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 4.200.750; anticuerpos o proteinas de fusion dirigidas a las moleculas de la superficie celular, tales como CD2, CD3, CD4, CD8,
5
10
15
20
25
30
CD20, tal como RITUXAN®, CD25, CD30, CD40, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA, por ejemplo, abatacept (ORENCIA®), belatacept o sus ligandos, que incluyen CD154 (GP39 o CD40L); anticuerpos, proteinas de fusion o receptores solubles de citocinas o factores de crecimiento humanos, por ejemplo, TNF, tales como infliximab (REMICADE®), etanercept (Embrel), adalimumab (HUMIRA®), LT, Il-1, tales como anakinra (KINERET®) (un antagonista del receptor de IL-1), IL-2, IL-4, IL-5, Il-6, tales como CNTO 328 (un anticuerpo anti-IL-6 quimerico), Il-7, Il-8, Il-12, Il-15, Il-16, Il-17, Il-21, Il-23, tales como Ustekinumab (un anticuerpo monoclonal anti-IL-12/23 humano), e interferones, tales como interferon beta 1a (AVONEX®, REBiF®), interferon beta 1b (BETASERON®); antagonistas del receptor de integrina, tales como TYSABRI®; agentes polimericos, tales como glatiramer acetato (COPAXONE®); sulfasalazina, mesalamina, hidroxicloroquina, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como salicilatos, que incluyen aspirina, salsalato y salicilato de magnesio, y no salicilatos, tales como ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxib y rofecoxib; agentes antivirales, tales como abacavir; agentes antiproliferativos, tales como metotrexato, mercaptopurina, leflunomida, ciclosporina, micofenololato, FK506 (tacrolimo, PROGRAF®); farmacos citotoxicos, tales como azatioprina y ciclofosfamida; inhibidores de la translocacion nuclear, tales como desoxiespergualina (DSG); productos que contienen oro, tales como auronofin; penicilamina y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®), o derivados de los mismos.
Los otros agentes terapeuticos anteriores, cuando se usan en combinacion con los compuestos de la presente invention, se pueden emplear, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el manual de referencia para medicos Physicians' Desk Reference (PDR) o segun lo determine un experto en la tecnica. Dichos otros agentes terapeuticos se pueden administrar antes, durante o despues de la administration de los compuestos de la invencion.
La invencion tambien se define en los siguientes Ejemplos. Debe comprenderse que los Ejemplos unicamente se incluyen con fines ilustrativos. Mediante el analisis anterior y los Ejemplos, el experto en la tecnica puede determinar las caracteristicas esenciales de la invencion y, sin apartarse del alcance de la misma, puede realizar varios cambios y modificaciones, a fin de adaptar la invencion a varios usos y condiciones. Como resultado, la invencion no se limita a los ejemplos ilustrativos indicados a continuation, sino que se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos
Abreviaturas
Ac
anhid.
ac.
acetilo
anhidro
acuoso
bencilo
butilo
ferc-butoxicarbonilo
volumenes de columna
diclorometano
dietilamina
N,N-dimetilacetamida
dimetilformamida
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona
dimetilsulfoxido
acetato de etilo
etilo
trietilamina
etanol
hidrogeno
hora(s)
hexano
iso
acido acetico
cromatografia de liquidos de alta presion
cromatografia de liquidos
diisopropilamida de litio
bis(trimetilsilil)amida de litio
molar
milimolar
metilo
acetonitrilo
metanol
megaherzio
minuto(s)
(M+H)+
espectrometria de masa
Bn
Bu
Boc
VC
DCM
DEA
DMA
DMF
DMPU
DMSO
EtOAc
Et
Et3N EtOH H o H2 h
hex
HOAc
HPLC
LC
LDA
LiHMDS
M
mM
Me
MeCN
MeOH
MHz
min
M+1
MS
+
5
10
15
20
25
30
35
40
45
n o N
nM
NMP
Pd/C
Pd2(dba)3
Ph
Pr
PSI
R-BINAP
Tiempo de ret. o TR sat.
S-BINAP
SFC
TFA
THF
normal
nanomolar
N-metilpirrolidina
paladio sobre carbon
tris-(dibencilidenacetona)dipaladio
fenilo
propilo
libras por pulgada cuadrada
(R) -(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo tiempo de retencion
saturado
(S) -(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo cromatografia de fluido supercritico acido trifluoroacetico tetrahidrofurano
Condiciones de HPLC:
Condicion C: Columna: YMC CombiScreen S5 50 x 4,6 mm (gradiente lineal de 0 a 100 % de disolvente B en 4 min, despues 1-4 min de retencion a 100 % de B; disolvente A = agua al 90 %/MeOH al 10 %/H3PO4 al 0,2 %; disolvente B = MeOH al 90 %/agua al 10 %/ H3PO4 al 0,2 %. Caudal: 4 ml/min; productos detectados a 220 nm.
Condicion G: Columna: Waters Acquity BEH C18 2,1 x 50 mm 1,7 |jm; gradiente lineal de 0-100 % de disolvente B en 3 min, despues 0,75 min de retencion a 100 % de B; caudal: 1,11 ml/min; disolvente A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; disolvente B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura = 50 °C; productos detectados a 220 nm de longitud de onda.
Condicion H: Columna: Sunfire C18 (150 x 3,0 mm), 3,5 jm; gradiente lineal de 10 a 100 % de disolvente B en 25 min, despues 5 min de retencion a 100 % de B; caudal: 1 ml/min; tampon: TFA al 0,5 %, en agua con pH ajustado a 2,5 usando amoniaco diluido; disolvente A: tampon: acetonitrilo (95: 5); disolvente B: tampon: acetonitrilo (5:95); productos detectados a 220 nm.
Condicion I: Columna: Waters Acquity SD BEH C18, 2,1 x 50 mm, particulas de 1,7 |jm; fase movil A: 100 % de H2O con TFA al 0,05 %; fase movil B: 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 50 °C; gradiente de 98:2 a 2:98 (A%:B%) en 1 min y retencion 2:98 durante 0,5 min; flujo: 0,800 ml/min; productos detectados a 220 nm.
Condicion J: Columna: Chromolith SpeedROD (4,6 x 50 mm); gradiente lineal de 0 a 100 % de disolvente B en 4 min, con 1 min de retencion a 100 % de B; disolvente A: MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %; disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %; caudal: 4 ml/min; productos detectados a 220 nm.
Intermedio 1
1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3S)-metilo
Br
imagen11
// %
NH20CH3
o
(I-1)
Intermedio 1A: (S)-3-(4-bromofenil)ciclopentanona
...
(I-1A)
Una solucion de acido 4-bromofenilboronico (20 g, 100 mmol) en 1,4-dioxano (120 ml) en un matraz de 500 ml se purgo con nitrogeno durante 5 min. Se anadieron secuencialmente S-BINAP (0,992 g, 1,593 mmol) y tetrafluoroborato de bis(norbornadieno)rodio (I) (0,559 g, 1,494 mmol) a la solucion en una presion positiva de nitrogeno. Despues de 2 horas de agitacion a temperatura ambiente, se anadio agua (20 ml) y despues ciclopent-2- enona (8,06 ml, 100 mmol) y Et3N (13,88 ml, 100 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Los solidos oscuros resultantes se eliminaron por filtracion, y el filtrado se vertio en 250 ml de acetato de etilo. La solucion se lavo con agua dos veces, y la capa organica se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia de columna ultrarrapida (dividida en dos lotes, cada uno se realizo en una columna de silice de 330 g de acetato de etilo al 0 % - 25 % en hexano) para obtener 12,1 gramos de (S)-3-(4-bromofenil)ciclopentanona. La pureza de HPLC fue de >98 %, y el analisis de HPLC quiral indico aproximadamente un 90 % de e.e. El material se volvio a purificar en las condiciones de SFC quiral que se describen a continuacion. Detalles experimentales:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Instrumento: Berger SFC MGIII; condiciones preparativas: Columna: ChiralPak AD-H 25 x 5 cm, 5 ^m; temperatura de columna: 40 °C; caudal: 200 ml/min; fase movil: CO2/MeOH = 80/20; longitud de onda del detector: 225 nm; volumen de inyeccion: 1,0 ml; preparacion de la muestra: 12,1 g en; 210 ml de MeOH (conc.60 mg/ml); condiciones analiticas: Columna: ChiralPak AD 25 x 0,46 cm , 10 ^m; temperatura de columna: 40 °C; caudal: 2,0 min; fase movil: CO2/MeOH = 70/30; longitud de onda del detector: 220 nm; volumen de inyeccion: 5 ^l.
El enantiomero deseado (isomero principal) se aislo y se denomino "PK2" en funcion del orden de elucion. Se determino que la pureza enantiomerica del isomero aislado era mayor del 99,6 % en el % de area de SFC/UV a 220 nm. Despues de la evaporacion, se recuperaron 10,5 gramos del enantiomero deseado. Tiempo de retencion de HPLC = LC/MS M+1 = 239/241. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,43-7,51 (2 H, m), 7,10-7,19 (2 H, m), 3,32-3,46 (1 H, m), 2,67 (1 H, dd, J=18,27, 7,48 Hz), 2,39-2,54 (2 H, m), 2,23-2,39 (2 H, m), 1,97 (1 H, ddd, J=12,98, 11,00, 9,02 Hz).
Intermedio 1B: (7S)-7-(4-bromofenil)-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-diona
imagen12
(I-1B)
Se uso un total de 9,8 g de (S)-3-(4-bromofenil)ciclopentanona, dividida en 2 lotes, y cada uno contenia 4,9 g. Los dos lotes se procesaron en condiciones identicas, como se describe a continuacion.
A una mezcla de (S)-3-(4-bromofenil)ciclopentanona (I-1A, 4,9 g, 20,49 mmol) y cianuro de potasio (1,935 g,
29,7 mmol) en EtOH (40 ml) y agua (20 ml) en un recipiente de vidrio a presion, se le anadio carbonato de amonio (4,92 g, 51,2 mmol). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente y se puso en un bano de aceite calentado a 80 °C durante 24 horas, que dio como resultado la formacion de un solido de color blanco. Despues de enfriar el recipiente de reaccion en un bano de hielo, el recipiente se abrio y se anadieron 30 ml de agua, lo que genero la formacion de solidos adicionales. Los solidos se recogieron mediante filtracion, se lavaron dos veces con 5 ml de agua y despues se secaron a alto vacio. Los dos lotes se combinaron para obtener 13,9 g de (7S)-7-(4-bromofenil)- 1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-diona), que se usaron para las reacciones posteriores sin purificacion adicional. Tiempo de retencion de HPLC = 0,82 min (condicion G) LC/MS M+Na = 331, 2M+H = 619.
Intermedio 1C: Acido (3S)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxNico
imagen13
(I-1C)
A (7S)-7-(4-bromofenil)-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-diona (I-1B, 13,9 g, 45,0 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) en un matraz de fondo redondo, se le anadio NaOH acuoso (2 N, 100 ml, 200 mmol). La mezcla se calento a 95 °C y se agito durante 24 horas. Se anadio mas cantidad de NaOH (25 ml, 50 mmol), y el calentamiento continuo durante dos dias mas. La solucion se enfrio con un bano de hielo y se neutralizo con HCl 5 N aproximadamente a pH 7, lo que genero la formacion de un precipitado de color blanco. Los solidos se recogieron mediante filtracion y se secaron a alto vacio durante 2 dias para obtener 14 g de acido (3S)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilico en forma de un solido de color blanco que se uso tal cual para la siguiente etapa sin purificacion adicional. Tiempo de retencion de HPLC = 0,64 min (condicion G) LC/MS M+1 = 284/ 286.
Intermedio 1D: 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (3S)-metilo
Br
imagen14
nh2
och
3
0 (I-1D)
A una mezcla heterogenea de acido (3S)-1-amino-3-(4-bromofenil) ciclopentancarboxilico (I-1C, 14 g, 49,3 mmol) en MeOH (250 ml), se le anadio gota a gota cloruro de tionilo (36,0 ml, 493 mmol) durante 20 minutos a temperatura ambiente mediante un embudo de adicion (exotermia). La mezcla de reaccion se puso en un bano de aceite y se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
calento a 70 °C durante 4 horas. El disolvente se retiro al vado, y el residuo se disolvio en acetato de etilo (200 l) y se lavo dos veces con NaOH 1 N. Despues, la capa organica se seco en Na2SO4 y se concentro para obtener 10,8 g de 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (3S)-metilo. Tiempo de retencion de HPLC = 0,68 min (condicion G); LC/MS M+1 = 298/ 300.
Intermedio 1: 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3S)-metilo
imagen15
La mezcla de diastereomeros (I-1D, 9,5 g) se separo mediante SFC quiral. La asignacion estereoqmmica absoluta del Intermedio 1 y su diastereomero se ha descrito previamente (Wallace, G. A. et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 48864889). Detalles experimentales: Instrumento: Preparativo: Thar SFC350; analitico: SFC analitica Berger; condiciones preparativas: Columna: Lux-Cellulose-4 25 x 3 cm , 5 ^m; temperatura de columna: 35 °C; caudal: 200 ml/min; fase movil: CO2/(MeOH con DEA al 0,1 %) = 87/13; longitud de onda del detector: 220 nm; volumen de inyeccion: 0,6 ml; preparacion de la muestra: 9,5 g en 400 ml de MeOH (conc. 23,7 mg/ml). Condiciones analiticas: Columna: Lux- Cellulose-4 25 x 0,46 cm , 5 ^m; temperatura de columna: 35 °C; caudal: 3 ml/min; fase movil: CO2/(MeOH con DEA al 0,1 %) = 85/15; longitud de onda del detector: 220 nm; volumen de inyeccion: 5 ^l.
Intermedio 1: Pico 2: 4,06 g; tiempo de retencion = 6,64 min en las condiciones de SFC quiral analitica anteriores. Pureza optica: 98,2 %; LC/MS M+1 = 298/300; pico 1: 3,96 g; tiempo de retencion = 5,47 min en las condiciones de SFC quiral analitica anteriores. Pureza optica: 99,4 %.
Preparacion alternativa: Sal HCl del Intermedio 1
Br
imagen16
Hi.
nh2 HCi ' och3
o
imagen17
(I-1 sal
HCl)
Una solucion de acido (3S)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilico (10,2 g, 35,9 mmol) en MeOH (100 ml) se enfrio en un bano de hielo y despues se anadio gota a gota SOCh (15,72 ml, 215 mmol). Una vez que se completo la adicion, la solucion se sometio a reflujo durante 3 h, en cuyo momento se determino que la reaccion estaba completa, segun el analisis por HPLC. La solucion se concentro para retirar el metanol y obtener un solido. El solido se absorbio en 50 ml de H2O al 3 % en EtOAc y se agito bien durante 30 min. El solido de color blanco formado se recogio mediante filtracion. El solido de color blanco humedo se absorbio en 50 ml de H2O al 4 % en 1,2- dimetoxietano y se calento a 50 °C durante 3 h; despues se agito a temperatura ambiente durante la noche. El solido de color blanco resultante se recogio mediante filtracion y se seco para obtener clorhidrato de 1-amino-3-(4- bromofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3S)-metilo (3,5 g, 10,35 mmol). Tiempo de retencion de HPLC = 6,6 min (condicion H) LC/MS M+1 = 298/ 300. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 8,95 (s a, 3H) 7,50-7,53 (m, 2H), 7,35-7,37 (m, 2H), 3,81 (s, 3H) 3,17-3,28 (m, 1H), 2,57 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 2,0-2,28 (m, 5H).
Intermedio 2
1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3R)-metilo
Br
NH2
imagen18
OCH
3
O
(I-2)
Intermedio 2A: (R)-3-(4-bromofenil)ciclopentanona
Br
imagen19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Una solucion de acido 4-bromofenilboronico (20 g, 100 mmol) en 1,4-dioxano (120 ml) se purgo con nitrogeno durante 10 min. Se anadieron secuencialmente (R)-BINAP (0,992 g, 1,593 mmol) y tetrafluoroborato de bis(norbornadieno)rodio (I) (0,559 g, 1,494 mmol), y la suspension se sometio a ultrasonido durante 5 min. La mezcla se agito durante 20 min. Se anadio agua (20 ml), y la mezcla de reaccion se volvio homogenea. Despues de 10 minutos, se anadio ciclopent-2-enona (8,06 ml, 100 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. El analisis mediante HPLC y LCMS indico que la reaccion habia continuado, pero habia mas material de inicio que producto. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite, y el Celite se lavo con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se diluyo con mas acetato de etilo (150 ml), se lavo con agua (2 x) y con salmuera, y se seco en sulfato de sodio anhidro. La mezcla de producto se purifico mediante cromatografia ultrarrapida en gel de silice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano para obtener (R)-3-(4- bromofenil)ciclopentanona (6,09 g, 25,5 mmol) en forma de un solido de color blanco. El producto fue 98 % puro, segun el analisis por HPLC, con un tiempo de retencion = 2,11 min. - (condicion J). LC/MS M+1 = 241 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,57-7,39 (m, 2H), 7,22-7,06 (m, 2H), 3,39 (ddd, J=10,9, 6,8, 4,1 Hz, 1H), 2,67 (dd, J=18,2, 7,4 Hz, 1H), 2,57-2,38 (m, 2H), 2,38-2,21 (m, 2H), 1,99-1,85 (m, 1H).
La HPLC quiral indico que el compuesto era un 90-95 % enantiomericamente puro. El compuesto (6,03 g) se volvio a purificar mediante SFC quiral en las condiciones que se enumeran a continuacion. El enantiomero deseado se aislo y se denomino "PK1" en funcion del orden de elucion. Se determino que la pureza enantiomerica del isomero aislado era mayor del 99,9 % en el % de area de SFC/UV a 220 nm. Se recuperaron 5,45 gramos del enantiomero deseado despues de la concentracion. Detalles experimentales: Instrumento: Berger SFC MGIII; condiciones preparativas; columna: ChiralPak AD-H 25 x 3 cm, 5 ^m; temperatura de columna: 40 °C; caudal: 180 ml/min; fase movil: CO2/MeOH = 87/13; longitud de onda del detector: 225 nm; volumen de inyeccion: 0,5 ml; preparacion de la muestra: 6,03 g en 100 ml de MeOH (conc. 60 mg/ml). Condiciones analiticas: Columna: ChiralPak AD 25 x 0,46 cm, 10 ^m; temperatura de columna: 40 °C; caudal: 2,0 min; fase movil: CO2/MeOH = 70/30; longitud de onda del detector: 220 nm; volumen de inyeccion: 5 ^l.
Intermedio 2B: (7R)-7-(4-bromofenil)-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-diona
imagen20
(I-2B)
A una mezcla de (R)-3-(4-bromofenil)ciclopentanona (I-2A, 5,4 g, 22,58 mmol) y cianuro de potasio (2,132 g,
32,7 mmol) en EtOH (40 ml) y agua (20 ml) en un recipiente de vidrio a presion, se le anadio carbonato de amonio (5,42 g, 56,5 mmol). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente y se puso en un bano de aceite calentado a 80 °C durante 20 horas. Se formo una gran cantidad de solido de color blanco fluido en la solucion de color amarillo palido. El analisis mediante LCMS indico restos del material de inicio, por lo que la reaccion continuo durante 24 horas mas. Debido a que la conversion estaba incompleta, se aumento la temperatura del bano de aceite a 120 °C. El solido de color blanco se disolvio por completo a una mayor temperatura. Despues de 3 horas, la solucion se enfrio a temperatura ambiente. La solucion se siguio enfriando en un bano de hielo, se anadio agua (30 ml), y el solido de color blanco resultante se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, se seco al aire y despues se coloco a alto vacio para obtener el compuesto diana (6,9 g, 22,32 mmol) que se uso para la reaccion posterior sin purificacion adicional. Tiempo de retencion de HPLC = 0,81 min (condicion G); LC/MS MH = 309/ 311; 2M+H = 619.
Intermedio 2C: Acido (3R)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxNico
imagen21
(I-2C)
Una solucion de (7R)-7-(4-bromofenil)-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-diona (I-2B, 6,80 g, 22 mmol) en dioxano (20 ml) y NaOH (2 N acuoso) (120 ml, 240 mmol) se calento en un bano de aceite a 95 °C. La solucion resultante de color amarillo palido transparente se agito durante el fin de semana. La solucion se enfrio en un bano de hielo y se neutralizo aproximadamente a pH 7 con HCl 6 N, lo que genero la formacion de un precipitado. Los solidos se recolectaron y se secaron al aire durante la noche. El solido de color blanco se suspendio en etanol caliente (~100 ml) y se volvio a recolectar mediante filtracion, y el solido se seco al aire y despues se coloco a alto vacio. (5,8 g, 20,41 mmol). Tiempo de retencion de HPLC = 0,64 min (condicion G); LC/mS M+1 = 284/ 286. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 8 7,52-7,38 (m, 2H), 7,31-7,17 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 1H), 2,68 (dd, J=13,3, 6,7 Hz, 1H de un solo diastereomero), 2,58-2,39 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 1H), 1,70 (dd, J=13,2,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
11,8 Hz, 1H de un solo diastereomero).
Intermedio 2D: 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (3R)-metilo
NH2
och3 3
O (I-2D)
En un matraz de fondo redondo de 500 ml que contema una barra agitadora, se suspendio acido (3R)-1-amino-3-(4- bromofenil)ciclopentancarboxNico (I-2C, 5,4 g, 19,00 mmol) en metanol (100 ml) para obtener una suspension de color blanco. Se cargo cloruro de tionilo (13,87 ml, 190 mmol) en un embudo de goteo, y el reactivo se anadio gota a gota a una velocidad tal que evitase que la mezcla alcanzara la temperatura de reflujo. Una vez que se completo la adicion, la solucion lechosa de color amarillo palido se puso en un bano de aceite a 70 °C y se equipo con un condensador de reflujo enfriado con aire. La solucion se calento durante varias horas y despues se enfrio a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporo al vacio. El residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con NaOH 1 N (ac.) y con agua y despues se seco en MgSO4 antes de filtrarlo y concentrarlo. El solido amarillo resultante se suspendio en acetato de etilo caliente, se sometio a ultrasonido y despues se filtro. El solido se seco al aire y se coloco al vacio, y el filtrado se evaporo para obtener el solido 1: solido de color blanco, 4,28 g; el analisis por LCMS mostro >98 % AP. El filtrado se evaporo para obtener un solido amarillo (1,89 g). El solido del filtrado se suspendio en una cantidad minima de acetato de etilo caliente, se sometio a ultrasonido, despues se enfrio (bano de hielo) y se filtro frio. El solido se seco al aire y se coloco al vacio para obtener el solido 2: 1,44 g de solido de color blanco. Solidos combinados (5,7 g).
Intermedio 2: 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3R)-metilo
Br
imagen22
imagen23
Los solidos combinados de 1-amino-3-(4-bromofenil) ciclopentancarboxilato de (3R)-metilo (I-2D, 4 g) se separaron mediante separacion de SFC quiral de los diastereomeros. La asignacion estereoquimica absoluta del Intermedio 2 y su diastereomero se ha descrito previamente (Wallace, G. A. et al. J. Organic Chem. 2009, 74, 4886-4889). Detalles experimentales: Instrumento: Preparativo: Thar SFC350; analitico: MDS analitico Thar. Condiciones preparativas: Columna: ChiralPak AD-H 25 x 5 cm, 5 ^m; temperatura de columna: 35 °C; caudal: 300 ml/min; fase movil: CO2/(MeOH con DEA al 0,1 %) = 82/18; longitud de onda del detector: 230 nm; volumen de inyeccion: 0,4-0,5 ml; preparacion de la muestra: 4 g en 120 ml de MeOH (conc. 33 mg/ml). Condiciones analiticas: Columna: ChiralPak AD-H 25 x 0,46 cm, 5 ^m; temperatura de la columna: 35 °C; caudal: 3 ml/min; fase movil: CO2/(MeOH con DEA al 0,1 %) = 80/20; longitud de onda del detector: 222 nm; volumen de inyeccion: 5 ^l.
Intermedio 2 (pico 1): 1,56 g (99,3 % de pureza optica a 222 nm); tiempo de retencion = 7,18 min en SFC quiral analitica. 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) 8 7,45-7,39 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,40-3,48 (m, 1H), 2,40 (ddd, J=13,0, 8,9, 3,6 Hz, 1H), 2,28-2,21 (m, 1h), 2,18 (dd, J=13,0, 11,7 Hz, 1H), 2,04 (dd, J=13,0, 7,2 Hz, 1h), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 1H).
Pico 2: 1,8 g (97,2 % de pureza optica a 222 nm). Tiempo de retencion = 7,71 min en SFC quiral analitica. 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) 8 7,45-7,38 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,25 (ddd, J=12,8, 11,0, 7,2 Hz, 1H), 2,10 (dt, J=12,2, 6,8 Hz, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,84 (ddd, J=13,0, 7,8, 2,2 Hz, 1H), 1,65 (dd, J=13,3, 11,1 Hz, 1H).
Intermedio 3
(5R,7S)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona
O
-CV ^ p
imagen24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Intermedio 3A: ((1R,3S)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentil)metanol
/.—, NH2
BrO.cw>h
\—1 (I-3A)
A una mezcla de 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3S)-metilo, HCl (I-1 HCl, 15 g, 44,8 mmol) en MeOH (100 ml) a 0 °C, se le anadio en porciones borohidruro de sodio (4 g, 106 mmol). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente, y se anadio borohidruro de sodio en porciones hasta que se determino que la reaccion se habia completado, segun el analisis de HPLC. Se anadio agua para inactivar la reaccion. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con NaCl saturado. La capa organica se volvio a extraer varias veces. Las capas organicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto (11 g) se recupero despues de la concentracion. Tiempo de retention de HPLC = 0,65 min (condition G); Lc/MS M+1 = 272: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 7,51-7,40 (m, 2H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,32-3,20 (m, 2H), 3,09-2,92 (m, 1H), 2,11 (dd, J=12,9, 8,7 Hz, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,80 (cd, J=11,1, 7,9 Hz, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,48 (ddd, J=12,4, 7,9, 2,2 Hz, 1H), 1,32 (dd, J=12,8, 10,1 Hz, 1H).
Intermedio 3: (5R,7S)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona
A una mezcla de ((1R,3S)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentil)metanol (11 g, 40,7 mmol) y piridina (I-3A, 3,29 ml, 40,7 mmol) en dioxano (300 ml), se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (19,81 g, 122 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 4 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con HCl 1 M, salmuera y NaHCO3 saturado. La mezcla se volvio a extraer varias veces. La capa organica se seco en MgSO4, se filtro y se concentro para obtener 10,5 g del producto deseado en forma de un solido de color blanquecino. Tiempo de retencion de HPLC = 0,87 min (condicion G). LC/MS M+1 = 297,9; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,45 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,42 (s a, 1H), 4,41-4,21 (m, 2H), 3,17-2,91 (m, 1H), 2,34 (dd, J=13,3, 7,4 Hz, 1H), 2,23-2,11 (m, 2H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,88-1,74 (m, 1H).
Intermedio 4
(5R,7R)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona
imagen25
Intermedio 4A: ((1R,3R)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentil)metanol
OH
(I-4A)
Se disolvio 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentancarboxilato de (1R,3R)-metilo (I-2, 3,88 g, 13,01 mmol) en MeOH (65,1 ml), y se anadio en porciones borohidruro de sodio (1,477 g, 39,0 mmol). Se anadio en porciones mas borohidruro de sodio (0,5 equiv. cada 1 h) hasta que se determino que la reaccion se habia completado, segun el analisis de HPLC. Se descubrio que la reaccion estaba completa despues de 2 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se diluyo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvio a extraer tres veces con EtOAc. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con NaCl saturado, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener ((1R,3R)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentil)metanol (3,19 g, 11,81 mmol). Tiempo de retencion de HPLC = 0,68 min; LC/MS M+1 = 272: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 7,42 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,32-3,41 (m, 1H), 2,19-2,25 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 1H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 1H).
Intermedio 4: (5R,7R)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona
Se disolvio ((1R,3R)-1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentil)metanol (I-4A, 3,19 g, 11,81 mmol) en THF (59,0 ml). Se anadieron en porciones piridina (0,955 ml, 11,81 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (5,74 g, 35,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 4 h y despues se sometio a LCMS. Una vez que se completo la reaccion, la mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con HCl 1 M. La capa acuosa se volvio a extraer dos veces con EtOAc. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con NaCl saturado, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener (5R,7R)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona (2,5 g, 8,44 mmol) despues de la cromatografia ultrarrapida (columna de gel de silice de 24 g; eluyente: hexano 2 VC seguido de un gradiente a 100 % de EtOAc en
imagen26
5
10
15
20
25
30
35
40
45
15 VC)
Tiempo de retencion de HPLC = 0,91 min; LC/MS M+1 = 298: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,46 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,72- 5,81 (m, 1H), 4,35 (dd, J=13 Hz, 8 Hz, 2H), 3,19-3,24 (m, 1H), 2,38-2,44 (m, 1H), 2,152,26 (m, 1H), 2,11-2,14 (m, 1h), 1,99-2,05 (m, 1H), 1,79-1,85 (m, 1H), 1,65-1,72 (m, 1H).
Intermedio 5
(5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona
imagen27
(I-5)
Intermedio 5A: 2-(4-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-7-il) fenil)acetato de terc-butilo
imagen28
(I-5A)
A una mezcla de (5R,7S)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona (I-3, 1 g, 3,38 mmol) en dioxano (10 ml) a temperatura ambiente, se anadio le bis(trimetilsilil)amida de litio (3,71 ml, 3,71 mmol). La mezcla se agito durante 30 minutos, y despues se anadieron 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-t-butilfosfino)ferroceno (0,121 g, 0,169 mmol), Pd2(dba)3 (0,155 g, 0,169 mmol) y cloruro de (2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)cinc(II) (8,10 ml, 4,05 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 2 horas, despues se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con HCl 1 M. La capa organica se seco en MgSO4, se filtro y se concentro. El material en bruto se purifico en un cartucho de gel de silice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc al 0-100 % en 20 minutos) para obtener 950 mg de trifluorometanosulfonato de 2-(4-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-7- il)fenil)acetato de terc-butilo. Tiempo de retencion de HPLC = 0,93 min (condicion G); LC/MS M+1 = 332.
Intermedio 5B: Acido 2-(4-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-7-il)fenil)acetico
O
Ho-fO.
o (I-5B)
A una mezcla de 2-(4-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-7-il) fenil)acetato de terc-butilo (I-5A, 1 g, 3,02 mmol) en DCM (20 ml), se le anadio TFA (10 ml). Despues de 2 h, la solucion se concentro al vacio y se uso tal cual para la etapa posterior sin purificacion adicional. Tiempo de retencion de HPLC = 0,65 min (condicion G); LC/MS M+1 = 276.
Intermedio 5: (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona
A una mezcla de acido 2-(4-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-7-il)fenil) acetico (I-5B, 800 mg, 2,91 mmol) en DCM (20 ml), se le anadio cloruro de oxalilo (1 ml, 11,42 mmol) y unas pocas gotas de DMF. Despues de una hora, la mezcla de reaccion se concentro al vacio. El residuo se volvio a disolver en DCM (20 ml) en un recipiente de vidrio a presion. Se anadio cloruro de aluminio granular (1550 mg, 11,62 mmol), y la mezcla de reaccion se enfrio a - 78 °C. Se hizo burbujear etileno a traves de la solucion durante 5 minutos, y despues el recipiente de reaccion se cerro hermeticamente. La mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 4 horas. La mezcla se vertio en hielo, se diluyo con diclorometano y se lavo con HCl 1 M. La capa organica se seco en MgSO4, se filtro y se concentro. El material en bruto se purifico en un cartucho de gel de silice (80 g) usando un gradiente de MeOH/DCM (0-10 % de MeOH en 13 VC). Las fracciones que contenian el producto se recolectaron y se secaron al vacio para obtener 770 mg de (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1- azaspiro[4.4]nonan-2-ona. Tiempo de retencion de HPLC = 0,74 min (condicion G); LC/MS M+1 = 286: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,20-7,00 (m, 3H), 5,49 (s a, 1H), 4,45-4,25 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,08 (t, J=6,8 Hz, 3H), 2,58 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,38 (dd, J=13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,27-2,11 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,92-1,74 (m, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Intermedio 6
Trifluorometanosulfonato de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-7-il)-3,4-dihidronaftalen-2-ilo
imagen29
(I-6)
A una mezcla de (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona (I-5, 340 mg, 1,192 mmol) y DMPU (0,43l ml, 3,57 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C, se le anadio LdA (1,456 ml, 2,62 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos, y despues se anadio 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometil)sulfonilmetansulfonamida (639 mg, 1,787 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reaccion se calento a 0 °C. Despues de 1 h, la reaccion se inactivo con agua. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con NaCl acuoso saturado. La capa organica se seco en MgSO4, se filtro y se concentro. El material en bruto se purifico en un cartucho de gel de s^lice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc al 0-100 % en 20 minutos) para obtener 400 mg de trifluorometanosulfonato de 6-((5R,7S)-2-oxo-3-oxa-1-azaspiro[4.4] nonan-7-il)- 3,4-dihidronaftalen-2-ilo. Tiempo de retencion de HPLC = 1,01 min (condicion G); LC/MS M+1 = 418. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,17-6,95 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,48-4,20 (m, 2H), 3,17-2,95 (m, 3H), 2,81-2,60 (m, 2H), 2,33 (dd, J=13,3, 7,2 Hz, 1H), 2,24-2,08 (m, 2H), 2,05-1,74 (m, 3H).
Intermedio 7
(5R,7R)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona
imagen30
imagen31
(I-7A)
A una solucion de (5R,7R)-7-(4-bromofenil)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona (Intermedio 4, 2,1 g, 7,09 mmol) en THF (25,3 ml) a temperatura ambiente, se le anadio LiHMDS (7,80 ml, 7,80 mmol). La solucion se agito durante 15 min. Despues, se anadieron secuencialmente Pd2(dba)3 (0,195 g, 0,213 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-t- butilfosfino)ferroceno (0,151 g, 0,213 mmol) y bromuro de (2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)cinc(II), tetrahidrofurano (7,07 g, 21,27 mmol). La suspension se agito a 24 °C durante 2 h. El analisis de LCMS mostro que el material de inicio se habia consumido por completo. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con HCl 1 M. La capa organica se seco en MgSO4, se filtro y se concentro. El material en bruto se purifico en un cartucho de gel de silice (40 g) usando 100:0 a 0:100 de hexano:acetona en 25 VC. Se aislo 2-(4-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan- 7-il)fenil)acetato de terc-butilo (2,35 g, 7,09 mmol). Tiempo de retencion de HPLC = 0,95 min (condicion I): LC/MS M+1 = 332: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,27-7,21 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 2H), 5,11 (s a, 1H), 4,40-4,26 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,22-3,01 (m, 1H), 2,36 (dd, J=13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,911,76 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Intermedio 7: (5R,7R)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona
Se disolvio 2-(4-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-7-il)fenil)acetato de terc-butilo liquido de color pardo (I- 7A, 2,35 g, 7,09 mmol) en DCM (60 ml) y despues se anadio acido trifluoroacetico (20 ml, 260 mmol). La mezcla de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, en cuyo momento el disolvente se retiro a presion reducida. El material resultante se diluyo en DCM (60 ml), se purifico mediante la extraccion de acido/base y se coloco al vado durante 1 h. El acido 2-(4-((5R,7R)-2-oxo-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-7-il)fenil)acetico gomoso de color pardo resultante (1,952 g, 7,09 mmol) se disolvio en DCM (60 ml), y despues se anadieron cloruro de oxalilo (1,862 ml, 21,27 mmol) y DMF (0,027 ml, 0,355 mmol). La solucion resultante se agito hasta que la evolucion de gas ceso (alrededor de 30 min) a temperatura ambiente. El analisis por LCMS de una alicuota inactivada con MeOH mostro el consumo completo del acido (TR = 0,65 min, condicion I) y la aparicion del supuesto ester metilico debido a la inactivacion con metanol (TR = 0,77 min, condicion I) como el unico producto. El disolvente se retiro a presion reducida, y el producto se coloco en vacio. La goma de color pardo se transfirio a un tubo sellado con DCM (60 ml) (no se disolvio por completo; se obtuvo una suspension de color pardo). La mezcla de reaccion se enfrio a -78 °C y despues se anadio cloruro de aluminio granular (2,84 g, 21,27 mmol). Se hizo burbujear etileno a traves de la solucion durante 7 min, y el tubo se cerro hermeticamente. Se formo un precipitado, y la mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 15 min y despues se llevo a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a temperatura ambiente y despues se despresurizo. El analisis de LCMS mostro la desaparicion del material de inicio y la aparicion del producto de tetralona. La mezcla de reaccion se vertio en hielo, se diluyo con DCM y se agito hasta que se derritio el hielo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco y se concentro a presion reducida. La purificacion en gel de silice produjo (5R,7R)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2- ona (1,05 g, 3,68 mmol). Tiempo de retencion de HPLC = 0,74 min (condicion I); LC/MS M+1 =286; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,23-7,11 (m, 3H), 5,68 (s a, 1H), 4,45-4,30 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,31-3,18 (m, 1H),
3,08 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,58 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,42-2,39 (m, 1H), 2,32-2,15 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1h).
Intermedio 8
(1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol
imagen32
2
(8)
Intermedio 8A: 6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
(I-8A)
A una solucion transparente agitada de 6-amino-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (15 g, 93 mmol) en acido acetico (150 ml) y agua (150 ml), se le anadio gota a gota acido sulfurico (5,5 ml, 101 mmol) a 0 °C. despues, se anadio gota a gota una solucion de nitrito de sodio (12,90 g, 187 mmol) en agua (100 ml) durante 40 min a la misma temperatura. La mezcla se agito a 0 °C durante 10 min antes de anadirla lentamente a una solucion agitada de yoduro de sodio (55,8 g, 372 mmol) en agua (600 ml) durante 2 h a 0 °C. La suspension de color pardo resultante se agito a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (400 ml, 2 x 100 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua (60 ml) y solucion acuosa saturada de Na2S2O3 hasta que el color marron desaparecio, y solucion acuosa saturada de K3PO4 (60 ml), se seco en sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida (columna de gel de silice de 330 g, gradiente de elucion de acetato de etilo del 5 al 15 % en hexanos) produjo 6-yodo-3,4- dihidronaftalen-1(2H)-ona (17,3 g, 63,6 mmol) en forma de un solido. LC/MS M+1 = 273.
Intermedio 8B: (S)-N-(6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-iliden)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-amina
imagen33
imagen34
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A una mezcla agitada de 6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (I-8A, 20,90 g, 77 mmol), acido p-toluensulfonico monohidrato (0,584 g, 3,07 mmol) y ciclohexano (40 ml), se le anadio gota a gota (S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1- amina (10 g, 77 mmol) a temperatura ambiente en nitrogeno. La mezcla se calento con eliminacion azeotropica de agua durante 5 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml) y se mezclo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las soluciones organicas combinadas se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida (columna de gel de silice de 330 g, gradiente de elucion de EtOAc del 0 % al 20 % en hexanos) produjo (S)-N-(6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-iliden)-2-(metoximetil)pirrolidin- 1-amina (29,1 g, 76 mmol) como un liquido amarillo. lC/MS M+1 = 385.
Intermedio 8C: (R)-2-hexil-6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
H3C
imagen35
(I-8C)
A una solucion agitada de diisopropilamina (19,43 ml, 136 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml), se le anadio gota a gota una solucion de butil litio (2,5 M en hexanos, 39,4 ml, 98 mmol) a 0 °C en nitrogeno. La solucion resultante se agito a la misma temperatura durante 15 min antes de que se anadiera por goteo una solucion de (S)- N-(6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-iliden)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-amina (I-8B, 29,1 g, 76 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (100 ml). La solucion de reaccion se agito a 0 °C durante 2 h. Se anadio gota a gota una solucion de 1-yodohexano (22,35 ml, 151 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78 °C, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 h. La temperatura se elevo a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se inactivo con solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y agua (50 ml). La mezcla se extrajo con hexanos (200 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presion reducida para obtener un aceite. El aceite se disolvio en THF (200 ml). Se anadio gota a gota una solucion de cloruro cuprico, dihidrato (52 g) en agua (220 ml) a 0 °C, y la mezcla se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio solucion acuosa de amoniaco para aumentar el pH aproximadamente a 9. La mezcla se extrajo con hexano (100 ml) y eter dietilico (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida (columna de gel de silice de 330 g, gradiente de elucion de EtOAc del 0 al 15 % en hexanos) produjo (R)-2-hexil-6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (21,6 g, 60,6 mmol) en forma de un solido de color blanco que contenia parte del isomero (S), que se retiro en la siguiente etapa. LC/MS M+1 = 357.
Intermedio 8D: (R)-2-hexil-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
H3C.
imagen36
(I-8D)
A una solucion agitada de (R)-2-hexil-6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (I-8C, 21,6 g, 60,6 mmol) en diclorometano (10 ml) y EtOH al 100 % (100 ml), se anadio en porciones borohidruro de sodio (4,59 g, 121 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h antes de inactivarla mediante la adicion lenta de acetona (enfriada con un bano de agua). La mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se mezclo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y agua (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 2 x 50 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presion reducida para obtener un aceite. El aceite se disolvio en trietilsilano (70 ml, 438 mmol). Se anadio TFA (100 ml, 1298 mmol) con agitacion vigorosa. La mezcla se agito a temperatura ambiente en nitrogeno durante 2,5 h. Despues de que se anadio agua (150 ml), la mezcla se extrajo con hexanos (100 ml, 2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml) y despues con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener un liquido amarillo. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida (columna de gel de silice de 330 g, gradiente de elucion de EtOAc del 0 al 12 % en hexanos) produjo (R)-2-hexil-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (18,4 g, 53,8 mmol) como un liquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,41 (s, 1H), 7,38 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,1 Hz, 1H), 2,82-2,71 (m, 3H), 2,31 (dd, J=16,5, 10,6 Hz, 1H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 1H), 1,41-1,24 (m, 11H), 0,92-0,85 (m, 3H). La separacion mediante SFC quiral (ChiralPak AS-H 25 x 3,0 cm, 5 ^m, CO2/MeOH = 95/5, 180 ml/min, 230 nm) produjo (R)-2- hexil-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (11,8 g, PK2) y su isomero (S) (1,4 g, PK1) en forma de liquidos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Intermedio 8E: 3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentanona
imagen37
O
(I-8E)
Se hizo burbujear gas nitrogeno a traves de una mezcla de (R)-2-hexil-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (I-8D,
11,8 g, 34,5 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (9,58 g, 34,5 mmol), acetato de potasio (10,15 g, 103 mmol), acetato de paladio (II) (0,774 g, 3,45 mmol) y DMF anhidro (100 ml) durante 3 min antes de anadir ciclopent-2-enol (6,8 g, 81 mmol, preparado de acuerdo con R.C. Larock et al., Tetrahedron, 1994 50(2), 305-321). Se hizo burbujear gas nitrogeno a traves de la solucion durante 2 min mas. La mezcla se agito a 80 °C en nitrogeno durante 2,5 h y despues se concentro para retirar DMF. El residuo se mezclo con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Las soluciones combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua (30 ml), se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron a traves de una almohadilla de gel de silice y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida (columna de gel de silice de 220 g, gradiente de elucion de acetato de etilo del 5 al 50 % en hexanos) produjo 3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentanona (5,96 g, 19,97 mmol) LC/MS M+1 = 299.
Intermedio 8F: 1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentancarboxilato de metilo
imagen38
3
(I-8F)
Una mezcla de 3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentanona (I-8E, 5,96 g, 19,97 mmol), cloruro de amonio (5,34 g, 100 mmol), cianuro de sodio (4,89 g, 100 mmol), solucion 7 M de amoniaco en metanol (28,5 ml, 200 mmol) y diclorometano (15 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 dia. Se anadio mas cantidad de una solucion 7 M de amoniaco en metanol (15 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 dia y despues se concentro. El residuo se dividio en acetato de etilo (70 ml) y solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las soluciones combinadas de acetato de etilo se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presion reducida para obtener 1-amino- 3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentancarbonitrilo como un semisolido. El material semisolido se mezclo con una mezcla de acido clorhidrico concentrado (56 ml, 1843 mmol), agua (28 ml, 1554 mmol), acido acetico (35 ml) y dioxano (35 ml). La mezcla se agito a 100 °C en nitrogeno durante 10 h y despues se concentro para producir un solido. El solido se disolvio en metanol (20 ml) y se mezclo con tolueno (20 ml). La mezcla se concentro hasta secarse. Este procedimiento de secado se repitio una vez mas para obtener un solido seco. El solido se disolvio en metanol anhidro (300 ml). Se anadio gota a gota cloruro de tionilo (11,66 ml, 160 mmol) a 0 °C en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 70 °C durante 7 h antes de concentrarla. El residuo se volvio basico con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y parte de carbonato de potasio solido, y se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 3 x 30 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida (columna de gel de silice de 80 g, gradiente de elucion de acetato de etilo del 20 al 100 % en hexanos) produjo 1-amino-3- ((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentancarboxilato de metilo (5,7 g, 15,94 mmol) como un liquido. LC/MS M+1 = 358.
Intermedio 8:
Se disolvio 1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentancarboxilato de metilo (I-8F, 5,7 g, 16 mmol) en EtOH (60 ml) y cloruro de metileno (15 ml). Se anadio borohidruro de sodio (2,5 g, 67 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio lentamente acido clorhidrico (6 N acuoso, 40 ml) a 0 °C para que el pH fuera aproximadamente de 1. Despues de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 60 min, se anadio hidroxido de sodio (10 g en 20 ml de agua) para que el pH fuera aproximadamente de 12, La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 min antes de concentrarla para retirar los disolventes organicos. El residuo acuoso se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml, 2 x 50 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron en sulfato de sodio anhidro, se decoloraron con carbon, se filtraron a traves de una almohadilla de Celite y se concentraron a presion reducida para obtener (1-amino-3-((R)-6-hexil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (5,0 g, 15 mmol) en forma de un solido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
Ejemplos 1 y 2, y compuestos 3 y 4
El Intermedio 8 se separo en 3 fracciones: F1 (Pico 1), F2 (Pico 2 y Pico 3), F3 (Pico 4) usando SFC quiral (columna: ChiralPak AD-H 25 x 3 cm, 5 ^m; fase movil: CO2/(MeOH + DEA al 0,1 %) = 88/12; caudal: 200 ml/min; longitud de onda del detector: 220 nm; temperatura de columna: 35 °C). La segunda fraccion (F2) se separo nuevamente usando SFC quiral (columna: ChiralPak AS-H 25 x 3 cm, 5 ^m; fase movil:CO2/[MeOH-MeCN (1:1) + DEA al 0,5 %] = 88/12; caudal: 180 ml/min; longitud de onda del detector: 220 nm; temperatura de columna: 35 °C) para obtener el Pico 2 y el Pico 3. Los cuatro isomeros son solidos blancos con LC/MS M+1 = 330.
Ejemplo 1 (Pico 2): 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,07-6,95 (m, 3H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,34 (tt, J=11,0, 7,0 Hz, 1H), 2,92-2,74 (m, 3H), 2,39 (dd, J=16,4, 10,7 Hz, 1H), 2,29-2,14 (m, 1H), 2,08-1,84 (m, 3H), 1,76-1,65 (m, 3H), 1,46-1,26 (m, 12H), 0,99-0,85 (m, 3H).
Ejemplo 2 (Pico 4): 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,06-6,92 (m, 3H), 3,52-3,37 (m, 2H), 3,09-2,93 (m, 1H), 2,88-2,72 (m, 3H), 2,35 (dd, J=15,8, 10,6 Hz, 1H), 2,26 (dd, J=12,7, 7,8 Hz, 1H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,78-1,60 (m, 3h), 1,43-1,22 (m, 12H), 0,95-0,83 (m, 3H).
Compuesto 3 (Pico 1): 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,03-6,92 (m, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,39-3,24 (m, 1H), 2,88-2,72 (m, 3H), 2,36 (dd, J=16,3, 10,8 Hz, 1H), 2,27-2,13 (m, 1H), 2,08-1,82 (m, 3H), 1,76-1,63 (m, 3H), 1,43-1,20 (m, 12H), 0,94-0,85 (m, 3H).
Compuesto 4 (Pico 3): 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,02-6,92 (m, 3H), 3,51-3,37 (m, 2H), 3,08-2,94 (m, 1H), 2,87-2,71 (m, 3H), 2,35 (dd, J=16,2, 11,1 Hz, 1H), 2,25 (dd, J=13,1, 7,8 Hz, 1H), 2,12-1,97 (m, 1H), 1,97-1,83 (m, 2H), 1,81-1,59 (m, 3H), 1,43-1,21 (m, 12H), 0,96-0,74 (m, 3H).
Los compuestos 5-8 se prepararon de acuerdo con la sintesis general y los procedimientos de separacion del Intermedio 8, Ejemplos 1-2, y los compuestos 3-4 usando el enantiomero (S) (PK1) del Intermedio de yoduro I-8D. Los cuatro isomeros (compuestos 5-8) presentaron un PM = 329,5; LC/MS M+1 = 330; condicion de HPLC: C.
Tabla 1
Ejemplo n.°
Estructura Nombre TR de HPLC (min)
1
pyNH2 ((1R,3R)-1-amino-3-((R)-6-hexil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)ciclopentil)metanol 3,78
2
rVNH2 1 II J OH ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-hexil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)ciclopentil)metanol 3,78
Tabla 2
Comparativo n.°
Estructura Nombre Tiempo de retencion de HPLC (min)
3
rVNH2 H3C S OH ((1S,3S)-1-amino-3-((R)-6-hexil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)ciclopentil)metanol 3,78
4
r\,.NH2 69 “ ((1S,3R)-1-amino-3-((R)-6-hexil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)ciclopentil)metanol 3,78
5
1—VsNH2 h3^ ((1S,3S)-1-amino-3-((S)-6-hexil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)ciclopentil)metanol 3,78
6
pyNH 2 H3C^ 69 OH ((1R,3R)-1-amino-3-((S)-6-hexil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)ciclopentil)metanol 3,78
7
rAjNH2 h3^i cjc£P OH ((1S,3R)-1-amino-3-((S)-6-hexil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)ciclopentil)metanol 3,77
8
r-vNH2 HsC. 69 OH ((1R,3S)-1-amino-3-((S)-6-hexil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)ciclopentil)metanol 3,77
Preparacion alternativa del Ejemplo 2
Preparacion 2A: (5R,7S)-7-(6-hexil-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona
imagen39
2-ilo (Intermedio 6, 1 g, 2,396 mmol) y NMP (2,306 ml, 23,96 mmol) en THF (20 ml) a -40 °C, se le anadio una 10 solucion de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (2,396 ml, 2,396 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos, y despues se anadieron acetilacetonato ferrico (0,042 g, 0,120 mmol) y bromuro de hexilmagnesio en eter (2,396 ml, 4,79 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos y se inactivo con agua. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con HCl 1 M. La capa organica se seco en MgSO4, se filtro y se concentro. El material en bruto se purifico en un cartucho de gel de silice (40 g) usando un gradiente de 15 EtOAc/hexano (EtOAc al 0-100 % en 12 VC) para obtener 662 mg de (5R,7S)-7-(6-hexil-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3- oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona en forma de un solido de color blanco. Tiempo de retencion de HPLC = 1,28 min (condicion G); LC/MS M+1 = 354: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,03-6,88 (m, 3H), 6,21 (s, 1H), 5,16 (s a, 1H), 4,44-4,15 (m, 2H), 3,13-2,96 (m, 1H), 2,80 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,47-2,08 (m, 6H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,90-1,73 (m, 1 h), 1,68-1,43 (m, 4H), 1,41-1,22 (m, 5H), 1,01-0,83 (m, 3h).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Preparacion 2B: (5R,7S)-7-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona
imagen40
2,15 mmol) y tetrafluoroborato de (-)-2,3-bis[(2R,5R)-2,5-dimetilfosfolanil]-N-[3,5-
bis(trifluorometil)fenil]maleicimida(1,5-cidooctadien)rodio(I) (273 mg, 0,43 mmol) en MeOH (27 ml) se hidrogeno a 850 psi (5,86 MPa) durante 1000 minutos usando un autoclave de 100 ml de HEL. La mezcla de reaccion se filtro y se concentro al vado. El material en bruto se purifico en un cartucho de gel de s^lice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc al 0-100 % durante 20 minutos) para obtener 640 mg de (5R,7S)-7-(6-hexil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona en una relacion 1:2 de los dos isomeros. El isomero principal deseado se separo usando una columna CHIRALPAK® AS-H en condiciones de SFC (35% de MeOH en CO2). Tiempo de retencion = 5,14 min. Se recuperaron 400 mg de (5R,7S)-7-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,02-6,91 (m, 3H), 4,47-4,20 (m, 2H), 3,02 (tt, J=11,0, 7,2 Hz, 1H), 2,87-2,74 (m, 3H), 2,41-2,24 (m, 2H), 2,17-2,03 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 3H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,73-1,61 (m, 1H), 1,51-1,28 (m, 11H), 0,99-0,88 (m, 3H).
Preparacion alternativa de la Preparacion 2B
Una mezcla de (5R,7S)-7-(6-hexil-7,8-dihidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona (2A, 2,1 g, 5,94 mmol) en DCM (10 ml) se anadio gota a gota a una solucion de ((1R,2S,3R,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il)borano en DCM (30 ml) a -35 °C en nitrogeno. (El reactivo de borano se obtuvo de la siguiente manera: A una mezcla de S- Alpine-boramina (8,4 g, 20,18 mmol) en THF (35 ml), se le anadio eterato de BF3 (5,11 ml, 40,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h, se filtro en nitrogeno, y la torta se lavo con THF frio (2 x 6 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron al vado. Al residuo se anadio DCM (20 ml), y la solucion se volvio a concentrar. El reactivo obtenido se volvio a disolver en DCM (30 ml) y se uso directamente para la etapa de hidroboracion). Despues de agitar a una temperatura de -35 °C a -30 °C durante 4 h y de -25 °C a - 20 °C durante 2 h, se anadio MeOH (3,6 ml), y la mezcla de reaccion se agito a -10 °C durante 10 min y a 0 °C durante 10 min. La mezcla se diluyo con tHf (25 ml), luego se anadio gota a gota una solucion de NaOH (6 N, 9,9 ml, 59,4 mmol) y despues H2O2 (30 %, 6,07 ml, 59,4 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla se anadieron DCM (100 ml) y agua (50 ml). La solucion entera se filtro a traves de una almohadilla de Celite, y la torta se lavo con DCM. Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM (50 ml), que se combino con la capa organica. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron en Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El material en bruto se purifico en un cartucho de gel de silice (40 g) usando un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc al 0-50 % en 55 minutos) para obtener 1,9 g (86%) de (5R,7S)-7-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona en una relacion 8:1 de los dos isomeros. La mezcla se uso en la siguiente etapa sin separacion de los diastereomeros.
A (5R,7S)-7-(6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona (3,2 g, 8,61 mmol) en MeOH (30 ml), se le anadio Pd/C (10 %, 1,1 g). Se aplico un leve vado al matraz de reaccion, y despues se volvio a llenar con hidrogeno de un globo de hidrogeno. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 6 h, se anadio EtOAc (20 ml) para disolver el precipitado. Se aplico un leve vado al matraz de reaccion, despues se volvio a llenar con hidrogeno de un globo de hidrogeno, y el contenido se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite, y la torta se lavo con EtOAc, DCM, MeOH y EtOAc. Los disolventes combinados se concentraron al vado para obtener la mezcla cruda (3,06 g) como una mezcla diastereomerica 8:1. El isomero principal se separo usando una columna CHIRALPAK® AS-H en condiciones de SFC (MeOH al 35% en CO2). Tiempo de retencion = 4,64 min. Se recuperaron 2,35 g (77%) de (5R,7S)-7-((R)-6-hexil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona.
Ejemplo 2:
A una mezcla de (5R,7S)-7-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona (400 mg, 1,125 mmol) en dioxano (30 ml), se anadio NaOH acuoso (1 N, 20 ml). La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 3 dias, se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. La capa organica se seco en MgSO4, se filtro y se concentro. El material en bruto se purifico en un cartucho de gel de silice (24 g) usando un gradiente de 20 % (2 N de NH3/MeOH) en DCM/DCM (0-75% de 20 % (2 N de NH3/MeOH) en DCM en 13 VC) para obtener 290 mg de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
il)ciclopentil)metanol. Tiempo de retention de HPLC = 10,09 min (condition H); LC/MS M+1 = 330; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,03-6,91 (m, 3H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,01 (tt, J=11,1, 7,2 Hz, 1H), 2,87-2,69 (m, 3H), 2,34 (dd, J=16,2, 10,5 Hz, 1H), 2,20 (dd, J=13,0, 7,5 Hz, 1H), 2,07-1,84 (m, 3H), 1,83-1,60 (m, 3H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,47-1,25 (m, 11H), 1,00-0,88 (m, 3H).
Ejemplo 2, base libre, Forma N-1
El Ejemplo 2, base libre, Forma N-1 se obtuvo preparando una solution de reserva que contenia 385 mg del Ejemplo 2 disuelto en una mezcla de 18 ml de THF y 1,25 ml de H2O (20 mg/ml). Despues, se evaporaron 52 |jl de la solucion de reserva hasta secarse. Al material seco, se anadieron 52 jl de una relation 50:50 de solucion de etanol:heptano. La solucion resultante se evaporo para obtener placas de material cristalino.
Ejemplo 2, sal mono-HCl, monohidrato, Forma H-1
La sal mono-HCl, monohidrato del Ejemplo 2, Forma H-1 se obtuvo preparando una solucion 50:50 de metanol acuoso (200 jl) que contenia 3,2 mg del Ejemplo 2. Despues, se anadieron por goteo 400 jl de una solucion de HCl acuoso 0,025 M con agitation. La solucion resultante se evaporo para obtener placas de material cristalino.
Ejemplo 2, sal mono-HCl, monohidrato, Forma H-2
La sal mono-HCl, monohidrato del Ejemplo 2, Forma H-2 se obtuvo preparando una solucion 50:50 acuosa de THF (200 jl) que contenia 3,2 mg del Ejemplo 2. Despues, se anadieron por goteo 400 jl de una solucion de HCl acuoso 0,025 M con agitacion. La solucion despues se evaporo para obtener placas de la Forma H-2 monohidrato de la sal mono-HCl del Ejemplo 2.
Ejemplo 2, sal mono-HCl, Forma N-3
La sal mono-HCl del Ejemplo 2, Forma N-3 se obtuvo preparando 200 jl de una solucion de alcohol de isopropilo que contenia 3,2 mg del Ejemplo 2. Despues, se anadieron por goteo 400 jl de HCl 0,025 M en solucion alcoholica con agitacion. La solucion se evaporo para obtener placas de la Forma N-3 de la sal mono-HCl del Ejemplo 2.
Ejemplo 2, sal mono-HCl, Forma N-4
La sal mono-HCl del Ejemplo 2, Forma N-3 se obtuvo preparando 200 jl de una solucion 50:50 de metanol/THF que contenia 3,2 mg del Ejemplo 2. Despues, se anadieron por goteo 400 jl de HCl 0,025 M en solucion alcoholica con agitacion. La solucion resultante se evaporo para obtener placas de la Forma N-4 de la sal mono-HCl del Ejemplo 2.
Ejemplo 2, sal del acido hemi-L-malico, monohidrato, Forma H-1
La sal del acido hemi-L-malico, monohidrato, Forma H-1 se obtuvo preparando 200 jl de una solucion 50:50 acuosa de THF que contenia 3,2 mg del Ejemplo 2. Despues, se anadieron por goteo 240 jl de acido-L-malico 0,042 M en solucion alcoholica con agitacion. La solucion resultante se evaporo para obtener placas de la Forma H-1 de la sal del acido hemi-L-malico del Ejemplo 2.
Ejemplo 2, sal del acido hemi-malonico, monohidrato, Forma H-1
La sal del acido hemi-malonico, monohidrato, Forma H-1 se obtuvo preparando 200 jl de una solucion 50:50 acuosa de THF que contenia 3,2 mg del Ejemplo 2. Despues, se anadieron por goteo 193 jl de acido malonico 0,052 M en solucion alcoholica con agitacion. La solucion resultante se evaporo para obtener placas de la Forma H-1 de la sal del acido hemi-malonico del Ejemplo 2.
Ejemplo 2, 1/3-hidrato, sal del acido fosforico, Forma H.33-1
Se obtuvo 1/3 hidrato de la sal del acido fosforico, Forma H.33-1 preparando 200 jl de una solucion 50:50 acuosa de metanol que contenia 3,2 mg del Ejemplo 2. Despues, se anadieron por goteo 136 jl de acido fosforico 0,073 M en solucion alcoholica con agitacion. La solucion resultante se evaporo para obtener placas de la Forma H.33-1 de la sal del acido fosforico del Ejemplo 2.
Ejemplo 2, sal del acido R-(+)-mandelico, Forma N-1
La sal del acido R-(+)-mandelico, Forma N-1 se preparo anadiendo el Ejemplo 2 y una cantidad equimolar de acido R-(+)-mandelico a una mezcla de metanol y acetonitrilo. La solucion se evaporo para obtener placas de la Forma N- 1 de la sal del acido mono-R-(+)-mandelico del Ejemplo 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 9
Dihidrogenofosfato de ((1R,3R)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo
^NH2
\
OP(O)(OH)2
(9)
A una solucion agitada de ((1R,3R)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)cidopentil)metanol (Ejemplo 1, 10 mg, 0,030 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 ml) a 0 °C, se le anadio cloruro de pirofosforilo (0,042 ml, 0,303 mmol). La solucion transparente obtenida se agito a la misma temperatura durante 5 min y a temperatura ambiente durante la noche. Despues de anadir agua (0,4 ml), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La purificacion mediante HPLC de fase inversa (Luna AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10 min, gradiente de 40 % a 100 % de disolvente B, disolvente A: TFA al 0,1 % en agua, disolvente B: TFA al 0,1 % en MeCN), la concentracion y la liofilizacion produjeron dihidrogenofosfato de ((1R,3R)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)ciclopentil)metilo (2 mg, 4,15 |jmol, 13,68 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanco. HPLC tiempo de retention = 3,94 min (condition C); LC/MS M+1 = 410; 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4 + KOH) 8 6,97-6,87 (m, 3H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,71-3,66 (m, 1H), 2,83-2,70 (m, 3H), 2,32 (dd, J=16,2, 10,7 Hz, 1H), 2,14-1,98 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 3H), 1,59-1,49 (m, 1H), 1,45-1,26 (m, 11H), 0,94-0,87 (m, 3H), un proton en pico de disolvente metanol (~3,3 ppm).
Ejemplo 10
Dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo
imagen41
imagen42
imagen43
100 °C en nitrogeno durante 1 h antes de anadir ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)ciclopentil)metanol (Ejemplo 1, 6 mg, 0,018 mmol). La solucion se agito a la misma temperatura durante 3 h. Se anadio agua (0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La purificacion mediante HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10 minutos de ejecucion, disolvente A: MeOH al 10 %: 90 % de H2O: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, 10 % de H2O, TFA al 0,1 %), la concentracion y la liofilizacion produjeron dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo (4 mg, 9,38 jmol) en forma de un solido de color blanco. LC/MS M+1 = 410. Tiempo de retencion de HPLC = 3,96 min (condicion C). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4+CDCb) 8 7,10-6,83 (m, 3H), 4,06-3,77 (m, 2H), 3,20-3,06 (m, 1H), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,48 (dd, J=12,9, 6,9 Hz, 1H), 2,40-2,28 (m, 1h), 2,192,08 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 4H), 1,80-1,62 (m, 2h), 1,48-1,22 (m, 12H), 0,95-0,86 (m, 3H).
Preparation alternativa del Ejemplo 10
Preparation alternativa 10A: ((1R,3S)-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1-
(hidroximetil)ciclopentil)carbamato de terc-butilo
imagen44
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solucion agitada de ((1R,3S)-1-amino-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metanol (Ejemplo 2, 270 mg, 0,819 mmol) en diclorometano anhidro (6 ml), se le anadio dicarbonato de di-terc-butilo (536 mg, 2,458 mmol). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentro. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida (columna de gel de silice de 24 g, gradiente de elucion de acetato de etilo del 10 al 60 % en hexanos) produjo ((1R,3S)-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1- (hidroximetil)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (337 mg, 0,784 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanco. LC/MS M+1 = 430.
Preparacion alternativa 10B: ((1R,3S)-1-(((bis(2-(trimetilsilil)etoxi)fosforil)oxi)metil)-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)carbamato de terc-butilo
imagen45
A una solucion agitada de ((1R,3S)-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1-(hidroximetil)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (Preparacion 10A, 336 mg, 0,782 mmol) en cloruro de metileno anhidro (7 ml), se le anadio en una porcion bis(2-(trimetilsilil)etil)diisopropilfosforamidito (858 mg, 2,346 mmol) a 0 °C en nitrogeno. Despues, se anadio 1,2, 4-1H-triazol (162 mg, 2,346 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 18 h. La solucion se enfrio a 0 °C antes de anadir peroxido de hidrogeno (0,781 ml, 7,82 mmol). La mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 h antes de anadir metanol (3 ml) para que la mezcla fuera una solucion homogenea. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio una solucion acuosa saturada de tiosulfato de sodio (5 ml) para inactivar la reaccion. La mezcla se concentro a presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (3 x 4 ml). Las soluciones organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida (columna de gel de silice de 24 g, gradiente de elucion de acetato de etilo del 5 al 25 % en hexanos) produjo ((1 R,3S)-1-(((bis(2-(trimetilsilil)etoxi)fosforil)oxi)metil)-3-((R)-6- hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (514 mg, 0,724 mmol) como un liquido.
Ejemplo 10:
A una solucion agitada de ((1R,3S)-1-(((bis(2-(trimetilsilil)etoxi) fosforil)oxi)metil)-3-((R)-6-hexil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (Preparacion 10B, 500 mg, 0,704 mmol) en diclorometano (6 ml), se le anadio lentamente TFA (6 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h antes de anadir 90 ml de heptanos. La solucion se concentro a presion reducida. Despues, se anadieron 70 ml de metanol al residuo solido, y despues NaOH acuoso 1 N (4 ml). Despues, se anadio HOAc (0,4 ml) a 60 °C para acidificar la solucion a pH = 4. La mezcla de solido-liquido se agito a 60 °C durante 1 h. El solido se separo, se lavo con metanol, agua, metanol, acetato de etilo y metanol. La liofilizacion produjo dihidrogenofosfato de ((1R,3S)-1-amino-3-(®-6- hexil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopentil)metilo (257 mg, 0,619 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanco. LC/MS M+1 = 410; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4)(+KOH) 5 7,00-6,86 (m, 3H), 3,78-3,62 (m, 2H), 3,09-2,97 (m, 1H), 2,84-2,67 (m, 3H), 2,38-2,22 (m, 2H), 2,03-1,74 (m, 4H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,50 (t, J=12,3 Hz, 1H), 1,44-1,27 (m, 11H), 0,95-0,86 (m, 3H).
Compuesto comparativo 11
(1R,3R)-1-amino-3-(6-(pentiloxi)naftalen-2-il)ciclopentil)metanol
H3C
imagen46
El compuesto comparativo 11 se desvelo en WO 2008/079382, Ejemplo Q.1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Intermedio 11A: (5R,7R)-7-(6-(pentiloxi)naftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona
O
H3C
imagen47
(I-11A)
Una mezcla de 1-pentanol (6,13 ml, 56,4 mmol), acido p-toluensulfonico monohidrato (4,60 mg, 0,024 mmol) y trimetoximetano (0,353 ml, 3,22 mmol) se agito a 100 °C durante 3 h con un flujo lento de aire sobre la mezcla para retirar el metanol y parte del pentanol. El liquido residual obtenido se mezclo con (5R,7R)-7-(6-oxo-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona (Intermedio 7, 230 mg, 0,806 mmol) y se agito a 100 °C en nitrogeno durante 2,5 h. La solucion se enfrio a temperatura ambiente antes de anadir paladio sobre carbon (172 mg, 0,081 mmol) y despues acetato de etilo (4 ml). La mezcla se agito en un globo a presion de hidrogeno a temperatura ambiente durante la noche. Las mezclas resultantes se filtraron a traves de un filtro de membrana, y el filtrado se concentro. La purification mediante cromatografia ultrarrapida (columna de gel de silice de 24 g, acetato de etilo del 0 % al 70 % en hexanos) produjo 180 mg de material que requeria purificacion adicional. La separation cromatografica de fluido supercritico produjo una fraction principal mediante el analisis de UV identificado como (5R,7R)-7-(6-(pentiloxi)naftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona (36 mg) en forma de un solido. Instrumento: SFC-MS analitica Thar 350; condiciones: condiciones analiticas: columna analitica: AD-H (0,46 x 25 cm, 5 |jm); presion BPR: 100 bar; temperatura: 45 °C; caudal: 3,0 ml/min; fase movil: CO2/MeOH (70/30); longitud de onda del detector: UV 200-400 nm. Condiciones preparativas: columna preparativa: AD-H (3 x 25 cm, 5 jm); presion BPR: 100 bar; temperatura: 35 °C; caudal: 120 ml/min; fase movil: CO2/MeOH (70/30); longitud de onda del detector: 220 nm; programa de separacion: inyeccion apilada; inyeccion: 2,5 ml con tiempo de ciclo de 480 s (tiempo de retention de SFC analitica = 11,68 min, pureza >99,5%). Tiempo de retention de HPLC = 1,11 min (condition G); LC/MS M+1 = 354. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,68 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,217,04 (m, 2H), 6,48 (s a, 1H), 4,50-4,28 (m, 2H), 4,07 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,49-3,31 (m, 1H), 2,46 (dd, J=13,3, 7,6 Hz, 1H), 2,39-2,24 (m, 1H), 2,24-2,12 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 3H), 1,58-1,30 (m, 4H), 0,96 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Compuesto comparativo 11:
A una solucion de (5R,7R)-7-(6-(pentiloxi)naftalen-2-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-ona (36 mg, 0,102 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,8 ml), se le anadio LiOH (36,6 mg, 1,528 mmol). La solucion se calento a 90 °C y se agito durante 15 horas. La mezcla de reaction se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. Despues, el material en bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa [columna: Luna Axia 30 x 100 mm; tiempo de gradiente: 10 min; caudal = 40 ml/min; disolvente A = MeOH al 10 %-agua al 90 %-TFA al 0,1 %; disolvente B = MeOH al 90 %-agua al 10 %-TFA al 0,1 %; % de inicio de B = 20; % final de B = 100]. Las fracciones que contenian el producto se recolectaron y se secaron a alto vacio para obtener ((1R,3R)-1-amino-3-(6- (pentiloxi)naftalen-2-il)ciclopentil)metanol, TFA (31 mg) en forma de un solido. Tiempo de retencion de HPLC = 0,90 min (condicion G); LC/MS M+1 = 328. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,75-7,66 (m, 2H), 7,66-7,59 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,17 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,07 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,74-3,60 (m, 2H), 3,59-3,41 (m, 1H), 2,39-2,22 (m, 3H), 2,04-1,80 (m, 5H), 1,55-1,34 (m, 4H), 1,01-0,89 (m, 3H).
ENSAYOS BIOL6GICOS
Ensayo de fosforilacion de sangre entera (WBP) de raton:
Los compuestos de la Formula (III) requieren de bioactivacion mediante la fosforilacion del alcohol, a fin de proporcionar un compuesto de ester de fosfato activo de la Formula (II). De acuerdo con Brinkmann, V. et al. (J. Biological Chem. 2002, 277, 21453-21457), la configuration estereoisomerica del centro de carbono que contiene la amina puede influir en el alcance relativo en el que se produce esta fosforilacion.
El alcance relativo de la fosforilacion de los Ejemplos 1-2 y los compuestos 3-8 se evaluo mediante la incubation de los compuestos de alcohol en la sangre entera de un raton. La apariencia del compuesto fosforilado se midio despues de 4 horas para determinar el alcance relativo de la formation del ester de fosfato. La sangre entera se obtuvo de manera inmediata de ratones BALB/C mediante sangrado retroorbital y se recolecto en tubos que contenian EDTA. La sangre entera tratada con EDTA se dividio en alicuotas en tubos de 1,4 ml de polipropileno en formato de 96 pocillos (100 ^l por muestra) y se le anadio el compuesto de prueba (1 mM en DMSO) para obtener una concentration final de 10 ^M (n = 2 por compuesto). Los tubos se sellaron, se agitaron vorticialmente y despues se transfirieron a un agitador orbital para la incubacion a 37 °C, 225 rpm durante 4 horas. Al final de la incubacion, se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
colocaron gotas de las muestras en papel de recoleccion de muestras sin tratar Ahlstrom 226 (25 ^l por gota n = 2) y se secaron durante la noche. Las tarjetas de gotas de sangre seca (DBS) se almacenaron a temperatura ambiente en bolsas de plastico selladas, y se anadio desecante. Cuando estuvieron listas para el analisis, se tomo una muestra con un punzon de 6 mm (equivalente a 12,5 ^l de sangre humeda) a n = 1 y se coloco en una placa de filtro de 96 pocillos poco profunda. Despues, se anadieron 105 ^l de una mezcla de acetonitrilo al 75 % y estandar interno que contenia agua al 25 %, se agito suavemente vorticialmente durante 30 min y despues se centrifugo. El sobrenadante se separo del sedimento de protema, y se inyectaron 5 ^l. Los compuestos de origen (alcohol) y ester de fosfato activo se analizaron cuantitativamente, usando una curva de calibracion DBS, mediante lC/MS/MS en un instrumento de triple cuadrupolo. Se determinaron las relaciones de area del compuesto fosforilado con respecto al compuesto de origen (alcohol). El valor superior de la relacion entre el compuesto fosforilado y el compuesto de origen (alcohol) indico una mayor formacion del compuesto de ester de fosfato en comparacion con el compuesto de origen (alcohol). La Tabla 2 muestra los resultados (promedio de dos experimentos) de los Ejemplos 1-2 y los compuestos 3-8 a las 4 horas. Para los Ejemplos 1-2 y el compuesto 6, las relaciones de area de la formacion del compuesto de ester de fosfato de los compuestos de origen (alcohol) a las 4 horas fueron de al menos 0,59. Por el contrario, las relaciones de area de la formacion del compuesto de ester de fosfato de los compuestos de origen (alcohol) para los compuestos 3-5 y 7-8 fueron de 0,17 o menos. En este estudio, se descubrio que los Ejemplos 1-2 y el compuesto 6 se sometieron a fosforilacion en un mayor alcance que los compuestos 3-5 y 7-8.
Tabla 2
Fosforilacion de sangre entera de raton - Alcance de la fosforilacion
Ejemplo o compuesto n.°
Relacion de area de fosfato de sangre entera de raton a 4 h
1
1,60
2
0,59
3
0,07
4
0,14
5
0,03
6
0,60
7
0,02
8
0,17
Formacion de ester de fosfato in vivo en ratones
Los ratones BALB/c recibieron dosis por via oral del Ejemplo 1, Ejemplo 2, compuesto 3 y compuesto 4 (10 mg/kg como una solucion o suspension en el vehiculo, polietilenglicol 300, "PEG300"). Se extrajeron muestras de sangre a las 24 h, se colocaron en forma de gotas en las tarjetas de gotas de sangre seca (DBS) y se analizaron como se describio para el ensayo WBP. El material de referencia (alcohol de origen y ester de fosfato) se analizo para optimizar el ensayo de LC-MS/MS y permitir el informe de datos en cuanto a las concentraciones. Las curvas estandares DBS que contenian los compuestos de alcohol de origen y de ester de fosfato se prepararon y se analizaron de la misma manera que las muestras del estudio, y se analizaron mediante LC-MS/MS optimizada para cuantificar la cantidad de compuesto de ester de fosfato formado. Los resultados en la Tabla 3 representan los resultados promedio de todos los animales en cada grupo de tratamiento (n = 3). El valor superior de la concentracion del compuesto de ester de fosfato indico una formacion del compuesto de ester de fosfato mayor que la del compuesto de origen (alcohol). En este estudio, se descubrio que los Ejemplos 1-2 se sometieron a la formacion de ester de fosfato en un mayor alcance que los compuestos 3-4. Los resultados de este estudio in vivo son coherentes con los resultados obtenidos en el estudio de fosforilacion de sangre entera de raton anterior.
Tabla 3
Formacion de fosfato in vivo en ratones
Ejemplo o compuesto n.°
Dosis (mg/kg) Fosfato a las 24 h (nM)
1
10 475
2
10 202
3
10 14
4
10 46
Ensayo de fijacion de S1Pi:
Las membranas se prepararon de celulas CHO que expresaban S1Pi humano. Los sedimentos celulares (1 x 109 celulas/sedimento) se suspendieron en un tampon que contenia HEPES 20 mM (acido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinetansulfonico), pH 7,5, NaCl 50 mM, EDTA 2 mM (acido etilendiaminatetraacetico) y coctel de inhibidor de proteasa (Roche), y se alteraron en hielo usando el homogeneizador Polytron. El homogenado se centrifugo a 20.000 rpm (48.000 g), y el sobrenadante se descarto. Los sedimentos de membrana se volvieron a suspender en tampon que contenia HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, MgCl2 1 mM, EDTA 2 mM y se almacenaron en alicuotas a -80 °C despues de la determinacion de la concentracion proteica.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se anadieron membranas (2 |jg/pocillo) y 0,03 nM de concentracion final de ligando 33P-S1P (1 mCi/ml, Perkin elmer
0 American Radiolabeled Chemicals) diluido en tampon del ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,4, MgCh 5 mM, CaCl2
1 mM, albumina de suero bovino (BSA) al 0,5 % libre de acidos grasos, NaF 1 mM) a las placas de compuestos (placa Falcon de 384 pocillos con fondo en forma de V (0,5 jl/pocillo en una dilucion de 11 puntos, de 3 veces). La fijacion se llevo a cabo durante 45 minutos a temperatura ambiente y finalizo con la recoleccion de las membranas en placas de filtro de 384 pocillos Millipore FB; la radioactividad se midio mediante TOPCOUNT®. Los datos de competencia de los compuestos de prueba en un rango de concentraciones se graficaron como porcentaje de inhibicion de la fijacion especifica de radioligandos. La IC50 se define como la concentracion de ligandos competidores necesaria para reducir la fijacion especifica en un 50 %. Se determino que la IC50 del Ejemplo 10 era de 0,01 nM.
Ensayos de fijacion del receptor [35S] GTPyS:
Los compuestos se cargaron en una placa Falcon de 384 pocillos con fondo en forma de V (0,5 jl/pocillo en una dilucion de 11 puntos, de 3 veces). Las membranas preparadas de celulas S1P1/CHO o celulas EDG3-Ga15-bla HEK293T (EDG3 equivalente S1P3) se anadieron a la placa de compuestos (40 jl/pocillo, 3 jg/pocillo de proteina final) con MULTIDROP®. Se diluyo [35S]GTP (1250 Ci/mmol, Perkin Elmer) en un tampon de ensayo: HEPES 20 mM, pH 7,5, MgCh 10 mM, NaCl 150 mM, EGTA 1 mM (acido etilenglicol tetraacetico), DTT 1 mM (Ditiotreitol), GDP 10 jM, BSA al 0,1 % libre de acidos grasos y 10 jg/ml de saponina a 0,4 nM. Se anadieron 40 jl de la solucion [35S] GTP a la placa de compuestos con una concentracion final de 0,2 nM. La reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 45 min. Al final de la incubacion, todas las mezclas en la placa de compuestos se transfirieron a las placas de filtro de 384 pocillos Millipore FB mediante el distribuidor de liquidos VELOClTY11® Vprep. La placa de filtro se lavo con agua 4 veces usando la lavadora de placas Embla y se seco a 60 °C durante 45 min. Se anadio fluido de centelleo MicroScint 20 (30 jl) a cada pocillo para el conteo en Packard TOPCOUNT®. EC50 se define como la concentracion de agonista que corresponde al 50 % de Ymax (respuesta maxima) obtenida para cada compuesto analizado. Se determino que la EC50 del Ejemplo 10 era de 0,9 nM en el ensayo, utilizando membranas preparadas de celulas S1P1/CHO. Se determino que la EC50 del Ejemplo 10 era de >62.500 nM en el ensayo, utilizando membranas preparadas de celulas EDG3-Ga15-bla HEK293T.
El valor mas bajo del valor GTPyS S1Pi EC50 indico mayor actividad del compuesto en el ensayo de fijacion de GTPyS S1 Pi. El valor mas alto del valor GTPyS S1P3 EC50 indico menor actividad en el ensayo de fijacion de GTPyS S1P3. El Ejemplo 10, que es el ester de fosfato activo del Ejemplo 2, presento actividad como agonista de S1 Pi y es selectivo de S1P3. Por ende, los compuestos de la presente invencion, que incluyen los Ejemplos 1-2 y 9-10, se pueden usar para tratar, prevenir o curar varias afecciones relacionadas con el receptor S1Pi, a la vez que reducen o minimizan los efectos secundarios causados por la actividad de S1P3. La sorprendente selectividad de los compuestos de la presente invencion indica su uso potencial para el tratamiento, la prevencion o la cura de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus o psoriasis, a la vez que reducen o minimizan los posibles efectos secundarios causados por la actividad de S1P3. Otros posibles usos de los compuestos de la presente invencion incluyen minimizar o reducir el rechazo a los organos trasplantados y, al mismo tiempo, reducir o minimizar los efectos secundarios causados por la actividad de S1P3.
Ensayo de internalizacion del receptor S1Pi:
Las celulas CHO-K1 que expresaban un receptor S1Pi etiquetado con GFP se colocaron en placas de cultivo tisular de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina a razon de 4 x 103 celulas/pocillo en 50 |jl de un medio de ensayo (F12 con L-glutamina, 10 % de carbon/FBS tratado con dextrano, 1x de penicilina-estreptomicina, HEPES 1 M). Las placas celulares se incubaron durante la noche a 37 °C/5% de CO2. El compuesto de prueba se introdujo en la placa celular de una placa de origen del compuesto en diluciones seriales de 11 puntos, de 3 veces, y despues las placas de ensayo se incubaron a 37 °C/5% de CO2 durante 45 min. Las celulas se fijaron y se tineron con formaldehido al 6 % y 15 jg/ml de colorante Hoechst en PBS (libre de Ca2+/Mg2+) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las placas celulares se lavaron 4 veces con PBS (libres de Ca2+/Mg2+), y se anadieron 50 jl/PBS antes de sellar las placas. Las imagenes se tomaron mediante el generador de imagenes de alto contenido Cellomics ArrayScan VTI. El analisis de datos para la determinacion de EC50 con respecto al compuesto de control interno se obtuvo usando CompartmentalAnalysis BioApplication en Array Scan. La EC50 se define como la concentracion de agonista que corresponde al 50 % de Ymax (respuesta maxima) obtenida para cada compuesto evaluado y se cuantifico usando la ecuacion logistica de 4 parametros para ajustar los datos. Se determino que la EC50 del Ejemplo 9 era de 361 nM en el ensayo
Ensayo de reduccion de linfocitos en sangre (BLR) en roedores:
Las ratas Lewis recibieron dosis orales con el vehiculo en solitario (polietilenglicol 300, "PEG300") o con 2-amino-2- [2-(4-octilfenil)etil]-1,3-propanodiol, clorhidrato (CAS: 162359-56-0) como una solucion en el vehiculo en dosis de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg y 3,0 mg/kg ajustadas para reflejar la cantidad libre del articulo de prueba. Los resultados se proporcionan en la Tabla 4a, y el nivel de reduccion linfocitica a las 24 h despues de la dosis alcanzo el maximo a 3,0 mg/kg. El porcentaje de reduccion de linfocitos esta relacionado con la dosis, pero la relacion no es lineal; es
5
10
15
20
25
30
35
necesario que se produzcan aumentos no proporcionales de la dosis para provocar reducciones secuencialmente mayores en los recuentos de linfocitos. Por ejemplo, en este estudio, para demostrar un cambio del 13% (de 69% de reduccion a 82% de reduccion) fue necesario un aumento de la dosis de 5 veces (de 0,1 mg/kg a 0,5 mg/kg). Ademas, para demostrar un cambio adicional de 7% en este estudio (de 82% de reduccion a 89% de reduccion) fue necesario un aumento de la dosis de 6 veces (de 0,5 mg/kg a 3,0 mg/kg). Los ratones BALB/c recibieron dosis orales con el vehiculo solo (polietilenglicol 300, "PEG300") o con el Ejemplo 1, Ejemplo 2, compuesto 6, compuesto 8 o compuesto comparativo 11. Se administraron dosis de los compuestos como una solucion o suspension en el vehiculo, ajustadas para reflejar la cantidad libre del articulo de prueba en caso que se utilicen formas de sales. Se extrajeron muestras de sangre a las 24 h, y se determinaron los recuentos de linfocitos en sangre en un analizador hematologico ADVIA 120 (Siemens Healthcare Diagnostics). Los resultados se analizaron como una reduccion del porcentaje de linfocitos en circulacion en comparacion con el grupo tratado con el vehiculo al momento de la medicion. Los resultados representan los resultados promedio de todos los animales en cada grupo de tratamiento (n = 2-4). Los resultados del ensayo de reduccion de linfocitos en sangre (BLR) en ratones descrito anteriormente se muestran en la Tabla 4b.
Tabla 4a
2-amino-2-[2
(4-octilfenil)etil1-1,3-propanodiol, clorhidrato
Dosis
Ensayo de reduccion de linfocitos en sangre en ratas 24 h despues de
la dosis
(mg/kg)
Compuesto Vehiculo de control Porcentaje de reduccion frente a control
Media
SEM Media SEM
0,1
2,78 0,17 9,01 0,19 69%
0,5
1,64 0,25 9,01 0,19 82%
3,0
1,02 0,06 9,01 0,19 89%
Tabla 4b
Ejemplo o compuesto n.°
Dosis (mg/kg) Ensayo de reduccion de linfocitos en sangre en ratones 24 h despues de la dosis
Compuesto
Vehiculo de control Porcentaje de reduccion frente a control
Media
SEM Media SEM
1
1
0,7 0,11 5,39 0,67 88%
2
1 0,54 0,20 5,39 0,67 90 %
6
1 1,2 0,21 5,9 1,75 78%
8
1 2,4 0,35 5,9 1,75 59%
11
1 2,18 0,63 4,58 0,14 52%
Ensayo de toxicidad pulmonar
Los analisis de los niveles proteicos en el fluido de lavado broncoalveolar (BAL) obtenido de un animal se usaron para evaluar los efectos secundarios pulmonares. El aumento de los niveles de proteinas en el fluido BAL indicaron efectos pulmonares no deseados, tales como edema pulmonar. Se administraron en forma oral el Ejemplo 1, Ejemplo 2, compuesto 6, compuesto 8 y compuesto 11 a los ratones en una dosis de 30 mg/kg. Los ratones se sometieron a eutanasia 24 h despues de la dosis con una sobredosis de barbituricos intraperitoneales. Los animales se colocaron en posicion supina, se realizo una incision en la piel y se produjo una diseccion roma para exponer la traquea. Se realizo una incision en la traquea, y se coloco un cateter de 4-6 mm en la traquea. Se administro una infusion de solucion salina amortiguada con fosfato (PBS; 1 ml/raton) en los pulmones y despues se aspiro. La concentracion de la proteina BAL en el fluido BAL recuperado se determino en un analizador quimico Advia 1800 (Siemens Healthcare Diagnostics). Los resultados del ensayo de lavado broncoalveolar (BAL) se muestran en la Tabla 5. Los resultados representan los resultados promedio de todos los animales en cada grupo de tratamiento (n = 2-4).
Tabla 5
Ejemplo o compuesto n.°
Dosis (mg/kg) Nivel de proteinas BAL en ratones (mg/dl) (24 h despues de la dosis)
Compuesto
Vehiculo de control Proteina BAL relativa frente control
Media
SEM Media SEM
1
30 8,25 1,0 8,3 0,33 0,99
2
30 8,0 0,0 8,3 0,33 0,96
6
30 14,3 2,0 7,3 1,3 1,96
8
30 7,5 1,0 7,3 1,0 1,03
11
30 13,3 0,5 10,0 1,0 1,33
La Tabla 5 muestra los niveles de proteina BAL relativa a las 24 h para los compuestos evaluados, en comparacion con la administracion de vehiculo solamente. El valor de la proteina BAL relativa con respecto al control mayor de 1 indico el aumento de la toxicidad pulmonar en comparacion con la administracion del vehiculo solamente. En este
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
estudio, como se informo en la Tabla 5, la administracion de los Ejemplos 1 y 2 produjo niveles de protema BAL relativa de 0,99 y 0,96, lo cual indico que no se produjo un aumento de la toxicidad pulmonar. La administracion del compuesto 8 produjo un nivel de proteina BAL relativa de 1,03, lo cual indico un aumento leve o nulo de la toxicidad pulmonar. Por el contrario, la administracion del compuesto 6 y del compuesto 11 produjo niveles de proteina BAL relativa de 1,94 y 1,33, lo cual indico el aumento de la toxicidad pulmonar.
Los compuestos de la presente invencion, como se ejemplifica mediante los Ejemplos 1 y 2, se compararon con a) los compuestos 6 y 8; y b) el compuesto comparativo 11, desvelado en el documento WO 2008/079382, y se descubrio que son especialmente ventajosos. Los compuestos de la presente invencion presentaron la sorprendente ventaja de combinar la actividad reductora de linfocitos en sangre y minimizar los efectos secundarios pulmonares, tales como el edema pulmonar. Como se muestra en las Tablas 4b y 5, en las pruebas informadas, los Ejemplos 1 y 2 de la presente invencion muestran la sorprendente ventaja en cuanto a la eficacia de reducir los linfocitos en sangre sin aumentar la proteina BAL, una medicion de los efectos secundarios pulmonares. Por ejemplo, en comparacion con los compuestos 6, 8 y 11, los compuestos ejemplificados de la invencion informados en las Tablas 4b y 5 redujeron los linfocitos en sangre en un 88 % y 90 %, y produjeron niveles de proteina BAL relativa de 0,99 y 0,96, respectivamente, lo cual indico que no se produjo un aumento de los efectos secundarios pulmonares. Por el contrario, en pruebas similares, el compuesto 6 y el compuesto comparativo 11 redujeron los linfocitos en sangre en 78 % y 52 %, y produjeron niveles de proteina BAL relativa de 1,96 y 1,33, respectivamente, lo cual indico un aumento del riesgo de efectos secundarios pulmonares. El compuesto 8 redujo los linfocitos en sangre en 59 % y produjo niveles de proteina BAL relativa de 1,03, lo cual indico un aumento leve o nulo de los efectos secundarios pulmonares.
Tabla 6
Reduccion de linfocitos en sangre en ratones y niveles de proteina BAL en ratones de las Tablas 4b y 5
Ejemplo o compuesto n.°
Ensayo de reduccion de linfocitos en sangre en ratones 24 h despues de la dosis (porcentaje de reduccion frente a control) a 1 mg/kg Nivel de proteinas BAL en ratones (24 h despues de la dosis) Proteina BAL relativa frente a control a 30 mg/kg
1
88% 0,99
2
90 % 0,96
6
78% 1,96
8
59% 1,03
11
52% 1,33
Los compuestos de la presente invencion tienen actividad como agonistas del receptor S1Pi, lo que produce la reduccion de linfocitos en circulation en sangre y, por ende, se pueden usar para el tratamiento, la prevention o la cura de diversas afecciones relacionadas con el receptor S1Pi, a la vez que reducen o minimizan los efectos secundarios pulmonares, tales como el edema pulmonar. La sorprendente selectividad de los compuestos de la presente invencion indica su uso potencial para el tratamiento, la prevencion o la cura de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus o psoriasis, a la vez que reducen o minimizan los posibles efectos secundarios pulmonares. Otros posibles usos de los compuestos de la presente invencion incluyen minimizar o reducir el rechazo a los organos trasplantados y, al mismo tiempo, reducir o minimizar los posibles efectos secundarios pulmonares.
Ensayo de artritis inducida por adyuvante en ratas (AA)
El modelo de artritis inducida por adyuvante en ratas es un modelo animal para la artritis reumatoide en humanos.
Las ratas macho Lewis (150-175 g; Harlan, n = 8 grupo de tratamiento) se inmunizaron en la base de la cola con 100 ^l de 10 mg/ml de Mycobacterium butyricum recientemente molido (Difco Laboratories) en adyuvante de Freund incompleto (Sigma). Los animales recibieron dosis diarias del articulo de prueba (como solution o suspension en el vehiculo) o del vehiculo en solitario (polietilenglicol 300, "PEG300") desde el dia de la inmunizacion. Los volumenes en las patas traseras se midieron en un pletismometro de desplazamiento de agua (Ugo Basile, Italia). Las mediciones de referencia de las patas se tomaron antes del inicio de la enfermedad (entre el dia 7 y el dia 10). Las mediciones de las patas se tomaron 3 veces por semana hasta el final del estudio, del dia 20 al 21. Todos los procedimientos donde hubo animales involucrados fueron evaluados y aprobados por el Comite Institucional para el Cuidado y Uso de Animales (Institutional Animal Care Use Committee).
El Ejemplo 2 de la presente invencion se evaluo en el ensayo de artritis inducida por adyuvante en ratas descrito anteriormente, y los resultados se muestran en la Tabla 7. El compuesto de la presente invencion, como se indico en el Ejemplo 2, en el ensayo informado, mostro la inhibition de la progresion de la enfermedad, medida segun la reduccion de la inflamacion de las patas en ratas Lewis usando un regimen de dosis oral profilactico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Tabla 7
Grupo
Inflamacion de las patas (ml) el dia 20
Vehiculo
Media 1,78
SEM
0,14
Ejemplo 2 (0,15 mg/kg)
Media 1,64
SEM
0,10
Ejemplo 2 (0,5 mg/kg)
Media 0,70
SEM
0,13
Ejemplo 2 (1,5 mg/kg)
Media 0,16
SEM
0,04
Ensayo de colitis inducida por la transferencia de linfocitos T en ratones
El ensayo de colitis inducida por la transferencia de linfocitos T en ratones es un modelo animal de colitis humana.
La colitis se indujo en ratones CB-17 SCID mediante la transferencia adoptiva de linfocitos T CD4+CD45RBalto clasificados segun FACS de ratones BALB/c (3 x 105/raton, i.p.). La actividad de la enfermedad se controlo una vez por semana durante las primeras 3 semanas y 3 veces por semana las siguientes semanas, en funcion del peso corporal, las heces blandas o diarrea, y el prolapso rectal. Los animales recibieron dosis orales dia por medio (q.o.d.) con el articulo o vehiculo de prueba desde el dia de la transferencia de linfocitos T. Los ratones se sacrificaron 6 semanas despues de la reconstitucion de los linfocitos T y se analizaron para determinar la inflamacion intestinal en funcion del examen histologico de los tejidos de colon tenidos con H&E. Todos los procedimientos donde hubo animales involucrados fueron evaluados y aprobados por el Comite Institucional para el Cuidado y Uso de Animales (Institutional Animal Care Use Committee).
El Ejemplo 2 se evaluo en el modelo de colitis inducida por la transferencia de linfocitos T en ratones descrito anteriormente, y los resultados se muestran en la Tabla 8. El compuesto de la presente invencion, como se indico en el Ejemplo 2, en el ensayo informado, mostro la inhibicion de la progresion de la enfermedad, medida segun la reduccion de la perdida de peso corporal o el aumento de peso corporal, y la reduccion de la inflamacion y del dano en el ensayo de colitis inducida por la transferencia de linfocitos T en ratones.
Tabla 8
Grupo
% de cambios en el peso corporal a las 6 semanas Inflamacion/dano (histologico)
Vehiculo
Media 100 % ^ 96,8% Media 6,79
SD
2,4% SEM 0,36
Ejemplo 2 (1 mg/kg; q.o.d.)
Media 100 % ^ 98,7% Media 5,46
SD
1,5% SEM 0,32
Ejemplo 2 (5 mg/kg; q.o.d.)
Media 100 % ^ 103,7% Media 3,71
SD
1,3% SEM 0,50
Ensayo de modelo de raton MRL/lpr de lupus eritematoso espontaneo
El ensayo de modelo de raton MRL/lpr de lupus eritematoso espontaneo es un modelo animal de lupus eritematoso espontaneo.
Los ratones macho MRL/lpr (14 semanas de edad; Jackson Laboratories; n = 12-13) recibieron dosis orales del Ejemplo 2 (como una solucion en vehiculo) o del vehiculo solo (polietilenglicol 300) dos veces por semana durante 11 semanas, desde el dia 0. Los niveles de proteina en la orina (mediante Albustix) se midieron el dia 0 y durante todo el estudio. La Tabla 9 indica el porcentaje de ratones en cada grupo de tratamiento que presento niveles altos de proteinurea (superiores a 100 mg/dl) a las 25 semanas de edad. Otros grupos de ratones recibieron una dosis oral diaria de dexametasona (Dex) ya sea independientemente o en combinacion con una dosis del Ejemplo 2 dos veces por semana. Los niveles de proteina en la orina (mediante Albustix) se midieron el dia 0 y durante todo el estudio. La Tabla 9 indica el porcentaje de ratones en cada grupo de tratamiento que presento niveles altos de proteinurea (superiores a 100 mg/dl) a las 24 semanas de edad. Todos los procedimientos donde hubo animales involucrados fueron evaluados y aprobados por el Comite Institucional para el Cuidado y Uso de Animales (Institutional Animal Care Use Committee).
El Ejemplo 2 se evaluo en el ensayo de modelo de raton MRL/lpr de lupus eritematoso espontaneo descrito anteriormente, y los resultados se muestran en la Tabla 9. El compuesto de la presente invencion, como se indico en el Ejemplo 2, en el ensayo informado, mostro la inhibicion de la progresion de la enfermedad, medida segun un porcentaje mas bajo de ratones con un nivel de proteinurea superior a 100 mg/dl.
5
10
15
20
25
30
Tabla 9
Proteinurea a las 25 semanas de edad
Grupo
% de ratones con proteinurea >100 mg/dl
Vehiculo
54
Ejemplo 2 (0,05 mg/kg; 2x semana)
25
Ejemplo 2 (0,4 mg/kg; 2x semana)
17
Ejemplo 2 (2 mg/kg; 2x semana)
10
El Ejemplo 2 y dexametasona (Dex.), ya sea independientemente o en combinacion, se evaluaron en el ensayo de modelo de raton MRL/lpr de lupus eritematoso espontaneo descrito anteriormente, y los resultados se muestran en la Tabla 10. Tanto el compuesto de la presente invencion, como se indico en el Ejemplo 2, y dexametasona en el ensayo informado, mostraron la inhibicion de la progresion de la enfermedad, medida segun un porcentaje mas bajo de ratones con un nivel de proteinurea superior a 100 mg/dl. En esta prueba, ninguno de los ratones a los que se les administro el Ejemplo 2 y dexametasona presentaron un nivel de proteinurea superior a 100 mg/ml.
Tabla 10
Proteinurea a las 24 semanas de edad
Grupo
% de ratones con proteinurea >100 mg/dl
Vehiculo
64
Dex. (0,1 mg/kg q.d.)
50
Dex. (0,5 mg/kg q.d.)
10
Ejemplo 2 (2 mg/kg; 2x semana)
20
Ejemplo 2 (2 mg/kg; 2x semana) + Dex. (0,1 mg/kg q.d.)
0
Difractometria de rayos X de monocristales
Se recolectaron datos de los monocristales en un sistema Bruker-AXS APEX2 CCD usando radiacion Cu Ka (X =
1.5418 A). El indexado y el procesamiento de los datos de intensidad medida se realizaron con el programa de software APEX2. Cuando se indica, los cristales se enfriaron en el flujo frio de un sistema criogenico Oxford durante la recoleccion de datos. Las estructuras se resolvieron mediante metodos directos y se refinaron sobre la base de las reflexiones observadas usando el programa SHELXTL. Los parametros atomicos derivados (coordinadas y factores de temperatura) se refinaron mediante cuadrados minimos de matriz completa. La funcion que se minimizo en los refinamientos fue Zw(|Fo| - |Fc|)2. R se define como Z ||Fo| - |Fc||/Z |Fo|, mientras que Rw = [Zw( |Fo| - |Fc|)2/Zw |Fo|2]1/2, donde w es una funcion de pesaje adecuada basada en errores en las intensidades observadas. En general, todos los atomos que no son H se refinaron de manera anisotropica, y todos los atomos H que no eran los que estaban unidos a los atomos N y O se calcularon mediante metodos geometricos y se refinaron con un modelo de cabalgata.
Difractometria de rayos X en polvo
Los datos de la difraccion de polvo de rayos X (PXRD) se obtuvieron usando un goniometro de plataforma chi manual Bruker GADDS (General Area Detector Diffraction System). Las muestras de polvo se colocaron en capilares de vidrio de paredes delgadas de 0,7 mm de diametro; los capilares se rotaron durante la recoleccion de datos. La distancia entre la muestra y el detector se mantuvo a 17 cm. Los datos se recolectaron con radiacion Cu Ka (X =
1.5418 A) en el rango 2,5 < 20 < 35° con un tiempo de exposicion de la muestra de 600 segundos.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la Formula (I):
    imagen1
    2
    (I)
    y/o una sal del mismo; en la que R es -OH u -OP(O)(OH)2.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal del mismo, en el que R es -OH.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal del mismo, en el que R es -OP(O)(OH)2.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal del mismo, que tiene la estructura:
    imagen2
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal del mismo, que tiene la estructura:
    imagen3
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5 o una sal del mismo, en donde dicho compuesto o dicha sal son un solido cristalino.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal del mismo, que tiene la estructura:
    imagen4
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal del mismo, que tiene la estructura:
    imagen5
  9. 9. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, para su uso en terapia.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente 5 aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociados a la actividad del
    receptor S1 Pi acoplado a la proteina G.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad
    10 inflamatoria cronica.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que dichas enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria cronica se seleccionan entre lupus, esclerosis multiple, enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoide.
    15
ES14709822.2T 2013-02-21 2014-02-21 Compuestos bicíclicos Active ES2613262T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361767531P 2013-02-21 2013-02-21
US201361767531P 2013-02-21
PCT/US2014/017534 WO2014130752A2 (en) 2013-02-21 2014-02-21 Bicyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2613262T3 true ES2613262T3 (es) 2017-05-23

Family

ID=50272738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14709822.2T Active ES2613262T3 (es) 2013-02-21 2014-02-21 Compuestos bicíclicos

Country Status (35)

Country Link
US (3) US9115054B2 (es)
EP (1) EP2958888B1 (es)
JP (1) JP6277210B2 (es)
KR (1) KR102242265B1 (es)
CN (1) CN105026362B (es)
AR (1) AR094851A1 (es)
AU (1) AU2014218883B2 (es)
BR (1) BR112015019919A2 (es)
CA (1) CA2902168C (es)
CL (1) CL2015002358A1 (es)
CY (1) CY1118641T1 (es)
DK (1) DK2958888T3 (es)
EA (1) EA025294B1 (es)
ES (1) ES2613262T3 (es)
HK (1) HK1218111A1 (es)
HR (1) HRP20170247T1 (es)
HU (1) HUE031626T2 (es)
IL (1) IL240613B (es)
LT (1) LT2958888T (es)
MA (1) MA38425B1 (es)
MX (1) MX2015010347A (es)
MY (1) MY173990A (es)
PE (1) PE20151746A1 (es)
PH (1) PH12015501793B1 (es)
PL (1) PL2958888T3 (es)
PT (1) PT2958888T (es)
RS (1) RS55703B1 (es)
SG (1) SG11201506408TA (es)
SI (1) SI2958888T1 (es)
SM (1) SMT201700115B (es)
TN (1) TN2015000356A1 (es)
TW (1) TWI613182B (es)
UY (1) UY35338A (es)
WO (1) WO2014130752A2 (es)
ZA (1) ZA201506965B (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015009731A2 (en) 2013-07-15 2015-01-22 The Regents Of The University Of California Azacyclic constrained analogs of fty720
UY36274A (es) 2014-08-20 2016-02-29 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos bicíclicos sustituidos como agonistas selectivos de la actividad del receptor s1p1 acoplado a la proteína g
CN108366990B (zh) * 2015-09-24 2021-09-03 加利福尼亚大学董事会 合成的鞘脂类分子、药物、它们的合成方法及治疗方法
EP3507278B1 (en) 2016-09-02 2021-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
WO2019032632A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company ALKYLPHENYL COMPOUNDS
US11059784B2 (en) 2017-08-09 2021-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Oxime ether compounds
WO2021062168A1 (en) * 2019-09-25 2021-04-01 The Regents Of The University Of California Synthetic sphingolipid inspired molecules with heteroaromatic appendages, methods of their synthesis and methods of treatment

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
US6069143A (en) 1994-12-20 2000-05-30 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
US7351725B2 (en) 2002-01-18 2008-04-01 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists
WO2003061567A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
US7309721B2 (en) 2002-03-01 2007-12-18 Merck + Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as Edg receptor agonists
EP1549640A4 (en) 2002-06-17 2008-08-06 Merck & Co Inc 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) AZETIDINE-3-CARBOXYLATE AND 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) PYRROLIDIN-3-CARBOXYLATE AS EDG RECEPTOR AGONISTS
BRPI0410439A (pt) 2003-05-19 2006-06-06 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
CA2547198A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
AU2005299851B2 (en) 2004-10-22 2011-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists
WO2006088944A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 University Of Virginia Patent Foundation Sphingosine 1- phos phate agonists comprising cycloalkanes and 5 -membered heterocycles substituted by amino and phenyl groups
JP2008530197A (ja) 2005-02-18 2008-08-07 イノディア インク． ４−ヒドロキシイソロイシンの類似体及びその使用
JP2008532950A (ja) 2005-03-08 2008-08-21 バイオタ サイエンティフィック マネージメント ピーティーワイ リミテッド 治療薬としての二環式ヌクレオシドおよび二環式ヌクレオチド
KR20070116645A (ko) 2005-03-23 2007-12-10 액테리온 파마슈티칼 리미티드 스핑고신-1-포스페이트-1 수용체 길항제로서의 신규한티오펜 유도체
TW200642683A (en) 2005-04-22 2006-12-16 Sankyo Co Heterocyclic compound
US20080306124A1 (en) 2005-06-08 2008-12-11 Rainer Albert Polycyclic Oxadiazoles or I Soxazoles and Their Use as Sip Receptor Ligands
KR20080047410A (ko) 2005-08-23 2008-05-28 아이알엠 엘엘씨 면역억제제 화합물 및 조성물
NZ569630A (en) 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
JP2009528274A (ja) 2006-01-27 2009-08-06 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 神経因性疼痛の治療法
WO2007088450A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Chromane antagonist of the h-3 receptor
CA2646469A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds
AU2007229850A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
BRPI0709866B8 (pt) 2006-04-03 2021-05-25 Astellas Pharma Inc compostos héteros e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
WO2008029370A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
US8217027B2 (en) 2006-12-21 2012-07-10 Abbott Laboratories Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
CN101610674A (zh) * 2006-12-21 2009-12-23 艾博特公司 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂和拮抗剂化合物
CA2672727A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Abbott Laboratories Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
RU2473545C2 (ru) 2007-02-02 2013-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1 для заболеваний цнс
SI2125797T1 (sl) 2007-03-16 2014-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati amino-piridina kot agonisti receptorja s1p1/edg1
KR20100075608A (ko) 2007-10-04 2010-07-02 메르크 세로노 에스. 에이. 옥사다이졸 유도체
RU2010121969A (ru) 2007-11-01 2011-12-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Новые производные пиримидина
GB0725105D0 (en) 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2431354T3 (es) 2008-04-01 2013-11-26 Theravance, Inc. Derivados de 2-aminotetralina como antagonistas del receptor de opioide mu
AU2009304596A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators
ES2543205T3 (es) 2008-12-18 2015-08-17 Merck Serono S.A. Derivados heteroácidos funcionales de oxidiazol
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8354398B2 (en) 2009-01-23 2013-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoxazole compounds
ES2405054T3 (es) 2009-01-23 2013-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de pirazol-1,2,4-oxadiazol como agonistas de esfingosina-1-fosfato
JP2012515788A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置における、ｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体
JP2012517445A (ja) 2009-02-10 2012-08-02 アボット・ラボラトリーズ Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびアンタゴニストを調製するための方法
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
ES2759949T3 (es) 2009-10-29 2020-05-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterocíclicos tricíclicos
ES2548683T3 (es) 2010-04-23 2015-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1
CN102260178A (zh) 2010-05-25 2011-11-30 中国医学科学院药物研究所 羟基丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
CN102260177A (zh) 2010-05-25 2011-11-30 中国医学科学院药物研究所 丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
EP2595969B1 (en) 2010-07-20 2015-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 3-phenyl-1,2,4-oxadiazole compounds
EP2619190B1 (en) 2010-09-24 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists
WO2012061459A1 (en) 2010-11-03 2012-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as s1p1 agonists for the treatment of autoimmune and vascular diseases
EP2685971A4 (en) 2011-03-18 2014-01-22 Univ Virginia Patent Found COMPOSITIONS AND METHODS FOR TISSUE PROCESSING AND CELL-BASED THERAPIES
WO2012147311A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 パナソニック株式会社 暖房システム及び暖房システム制御方法
GB201107325D0 (en) * 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
EP2706999B1 (en) 2011-05-13 2019-08-28 Celgene International II Sàrl Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
JP6324380B2 (ja) 2012-07-27 2018-05-16 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｓ１ｐ調節剤および／またはａｔｘ調節剤である化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014218883B2 (en) 2017-05-11
BR112015019919A2 (pt) 2017-07-18
EA025294B1 (ru) 2016-12-30
EP2958888A2 (en) 2015-12-30
MA38425B1 (fr) 2019-03-29
US20160251309A1 (en) 2016-09-01
EP2958888B1 (en) 2016-11-23
CN105026362B (zh) 2017-07-14
PH12015501793A1 (en) 2015-11-09
SG11201506408TA (en) 2015-09-29
LT2958888T (lt) 2017-02-10
KR20150119352A (ko) 2015-10-23
TWI613182B (zh) 2018-02-01
TW201444786A (zh) 2014-12-01
PH12015501793B1 (en) 2015-11-09
IL240613A0 (en) 2015-10-29
CN105026362A (zh) 2015-11-04
US20150315128A1 (en) 2015-11-05
US20140235591A1 (en) 2014-08-21
CA2902168A1 (en) 2014-08-28
IL240613B (en) 2018-06-28
DK2958888T3 (en) 2017-03-06
PL2958888T3 (pl) 2017-07-31
HRP20170247T1 (hr) 2017-04-07
MY173990A (en) 2020-03-03
AU2014218883A1 (en) 2015-10-15
ZA201506965B (en) 2017-08-30
SMT201700115B (it) 2017-03-08
MA38425A1 (fr) 2017-12-29
EA201591409A1 (ru) 2015-12-30
PE20151746A1 (es) 2015-12-02
KR102242265B1 (ko) 2021-04-19
MX2015010347A (es) 2015-11-16
JP2016513124A (ja) 2016-05-12
CA2902168C (en) 2019-01-08
RS55703B1 (sr) 2017-07-31
AR094851A1 (es) 2015-09-02
US9359286B2 (en) 2016-06-07
US9115054B2 (en) 2015-08-25
CL2015002358A1 (es) 2016-02-26
JP6277210B2 (ja) 2018-02-07
TN2015000356A1 (en) 2017-01-03
HUE031626T2 (en) 2017-07-28
CY1118641T1 (el) 2017-07-12
WO2014130752A2 (en) 2014-08-28
UY35338A (es) 2014-08-29
HK1218111A1 (zh) 2017-02-03
PT2958888T (pt) 2017-02-03
US9487481B2 (en) 2016-11-08
WO2014130752A3 (en) 2014-10-23
SI2958888T1 (sl) 2017-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2613262T3 (es) Compuestos bicíclicos
AU2017259887B2 (en) Arginase inhibitors and their therapeutic applications
JP5739446B2 (ja) ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
JP2018531216A6 (ja) 抗ウイルス性ベータ−アミノ酸エステルホスホジアミド化合物
JP2018531216A (ja) 抗ウイルス性ベータ−アミノ酸エステルホスホジアミド化合物
ES2877627T3 (es) Compuestos bicíclicos sustituidos
ES2525298T3 (es) Compuestos heterocíclicos como agonistas del S1P1 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y vasculares
KR20170023798A (ko) 디피콜릴아민 유도체 및 이들의 약제학적 용도
US11046646B2 (en) Alkylphenyl compounds
ES2859478T3 (es) Compuestos heterocíclicos tricíclicos sustituidos
US11059784B2 (en) Oxime ether compounds
WO2023244946A1 (en) Prodrugs of stat3 inhibitors
BR112017002641B1 (pt) Compostos bicíclicos substituídos, uso dos mesmos e composição farmacêutica