ES2431354T3 - Derivados de 2-aminotetralina como antagonistas del receptor de opioide mu - Google Patents

Derivados de 2-aminotetralina como antagonistas del receptor de opioide mu Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en el que R1 es -ORa o -C(O)NRbRc;R2, R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente C1-3 alquilo; R5 es seleccionado entre hidrógeno, -CH2-ciclohexilo, bencilo, -CH2OH y C(O)OH; R6 es hidrógeno o C1-3 alquilo;R7 es seleccionado entre hidrógeno -C(O)R8, -C(O)NHR9, -C(S)NHR10, -S(O)2R11, y C1-6alquilo opcionalmentesustituido con -C(O)NH2, -OH, -CN, -O(CH2)2OCH3, ciclohexilo o fenilo, en el que ciclohexilo y fenilo son cada uno deellos opcionalmente sustituidos con uno o dos halo; R8 es seleccionado entre fenilo, bencilo, C5-6cicloalquilo, furanilo, tiofenilo, y C1-6alquilo, en el que fenilo, bencilo y C5-6cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos halo o con -S(O)2NH2, y C1-6alquilo está opcionalmentesustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -C(O)ORa, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, fenilo y -OCH2OCH3; R9 es seleccionado entre C1-6alquilo, fenilo, bencilo y-CH2-ciclohexilo, en el que fenilo y bencilo están cada uno deellos opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, -OCH3 y -CF3;R10 es seleccionado entre C1-6alquilo, fenilo y bencilo en los que cada uno de fenilo y bencilo están opcionalmentesustituidos por uno o dos halo; R11 es seleccionado entre C1-6alquilo, ciclohexilo y fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido por -NHC(O)CH3 o de 1 a 5 fluoro; Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o un C1-3alquilo; y n es 0 ó 1; en el que los sustituyentes en los centros quirales marcados por asteriscos se encuentran en configuración trans;a condición de que cuando R1 es -ORa, entonces, como mínimo, uno de R5 y R7 no es hidrógeno o C1-6alquilo;o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de 2-aminotetralina como antagonistas del receptor de opioide mu
5 Antecedentes de la invención
Sector de la invención
La invención está dirigida a derivados de amino y amido-aminotetralina y compuestos relacionados que son útiles
10 como antagonistas del receptor mu opioide. La invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y es utilizable en procedimientos de utilización de dichos compuestos para el tratamiento o mejora de estados médicos mediados por la actividad del receptor mu opioide. Se describen procesos e intermediarios útiles para la preparación de dichos compuestos.
15 Estado de la técnica
Se acepta en la actualidad de modo general que los opioides endógenos desempeñan un papel complejo en la fisiología gastrointestinal. Los receptores de opioides se expresan en todo el cuerpo, tanto en el sistema nervioso central como en las regiones periféricas incluyendo el tubo gastrointestinal (GI).
20 Los compuestos que funcionan como agonistas en los receptores de opioides, de los cuales un ejemplo prototipo es la morfina, son las bases de la terapia de analgésicos para el tratamiento de dolor de moderado a severo. Desafortunadamente, la utilización de analgésicos opioides está asociada frecuentemente a efectos secundarios adversos en el tubo GI, colectivamente designados disfunciones del intestino inducidas por opioides (OBD). La
25 disfunción OBD incluye síntomas tales como estreñimiento, vaciado gástrico disminuido, dolores abdominales e incomodidad, hinchamiento, náuseas y reflujo gastroesofágico. Tanto los receptores de opioides centrales como periféricos están probablemente involucrados en la ralentización del tránsito gastrointestinal después de la utilización de opioides. No obstante, las pruebas sugieren que los receptores periféricos de opioides en el tubo GI son básicamente responsables de los efectos adversos de los opioides en la función GI.
30 Dado que los efectos secundarios de los opioides están mediados predominantemente por receptores periféricos, mientras que la analgesia es central en su origen, un antagonista periférico selectivo puede potencialmente bloquear efectos secundarios indeseables relacionados con GI sin interferir con los efectos centrales benéficos de los analgésicos o precipitando síntomas de retirada del sistema nervioso central.
35 De los tres subtipos de receptores de opioides principales designados mu, delta y kappa, la mayor parte de analgésicos opioides utilizados clínicamente se cree que actúan por vía de activación del receptor de opioide mu ejerciendo efectos analgésicos y alterando la motilidad del GI. De acuerdo con ello, los antagonistas de opioides mu periféricamente selectivos se espera que sean útiles para el tratamiento de la disfunción intestinal inducida por
40 opioides. Los agentes preferentes demostrarán una unión significativa a receptores de opioides mu in vitro y serán activos in vivo en modelos animales de GI. Se describen antagonistas receptores de opioides en Grundt, P. y otros,
J. Med. Chem., vol. 47, no.21 (2004), p.5069-5075.
El íleo postoperatorio (POI) es un desorden de motilidad reducida del tubo GI que tiene lugar después de cirugía
45 abdominal o de otro tipo. Los síntomas de POI son similares a los de OBD. Además, dado que los pacientes quirúrgicos son tratados frecuentemente durante y después de la cirugía con analgésicos opioides, la duración de POI se puede combinar por la motilidad reducida de GI asociada al uso de opioides. Los antagonistas de opioides mu útiles para tratar OBD se espera, por lo tanto, que sean también beneficiosos en el tratamiento de POI.
50 Resumen de la invención
La invención da a conocer nuevos compuestos que poseen actividad antagonista del receptor de opioide mu.
De acuerdo con ello, la invención da a conocer un compuesto de fórmula (I): 55
en el que R1 es –ORa o –C(O)NRbRc;
R2, R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente C1-3 alquilo;
R5
es seleccionado entre hidrógeno, -CH2-ciclohexilo, bencilo, -CH2OH y C(O)OH; R6 es hidrógeno o C1-3 alquilo; R7 es seleccionado entre hidrógeno -C(O)R8, -C(O)NHR9, -C(S)NHR10, -S(O)2R11, y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con -C(O)NH2, -OH, -CN, -O(CH2)2OCH3, ciclohexilo o fenilo, en el que ciclohexilo y fenilo son cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno o dos halo; R8 es seleccionado entre fenilo, bencilo, C5-6cicloalquilo, furanilo, tiofenilo, y C1-6alquilo, en el que fenilo, bencilo y C5-6cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos halo
o con -S(O)2NH2, y C1-6alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -C(O)ORa, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, fenilo y -OCH2OCH3; R9 es seleccionado entre C1-6alquilo, fenilo, bencilo y-CH2-ciclohexilo, en el que fenilo y bencilo están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, -OCH3 y -CF3; R10 es seleccionado entre C1-6alquilo, fenilo y bencilo en los que fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos halo;
R11
es seleccionado entre C1-6alquilo, ciclohexilo y fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido por -NHC(O)CH3 o con 1 a 5 fluoro; Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o C1-3alquilo; y n es 0 ó 1; en el que los sustituyentes en los centros quirales marcados por asteriscos se encuentran en configuración trans; a condición de que cuando R1 es –ORa, entonces, como mínimo, uno de R5 y R7 no es hidrógeno o C1-6alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención da a conocer también una composición farmaceutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable..
La invención es utilizable en un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o estado asociado con una actividad del receptor de opioide mu, por ejemplo, un desorden de motilidad reducida del tubo gastrointestinal, tal como disfunción de intestino inducida por opioides e íleo postoperatorio, comprendiendo el procedimiento la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición farmacéutica de la invención.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados también como herramientas de investigación, es decir, para estudiar sistemas biológicos o muestras biológicas o para estudiar la actividad de otros compuestos químicos. De acuerdo con ello, la invención también es utilizable en un procedimiento de utilización de un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como herramienta de investigación para estudiar un sistema biológico o una muestra para descubrir nuevos compuestos que tienen actividad de receptor de opioide mu, comprendiendo el procedimiento el contacto de un sistema biológico o muestra con un compuesto de la invención y determinando los efectos provocados por el compuesto en el sistema biológico o en la muestra.
En aspectos separados y distintos, la invención da a conocer también procesos sintéticos e intermediarios que son útiles para preparar compuestos de la invención.
La invención facilita también un compuesto de la invención, tal como se describe en la misma, para utilización en terapia médica y es utilizable en la utilización de un compuesto de la invención en la fabricación de una formulación
o medicamento para tratar una enfermedad o estado asociado con actividad de receptor de opioide mu, por ejemplo un desorden de motilidad reducida del tubo gastrointestinal en un mamífero.
Descripción detallada de la invención
La invención da a conocer antagonistas del receptor de opioide mu de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables del mismo e intermediarios para su preparación. Los siguientes sustituyentes y valores están destinados a facilitar ejemplos representativos de varios aspectos de esta invención. Estos valores representativos están destinados a definir adicionalmente dichos aspectos y no están destinados a excluir otros valores o a limitar el alcance de la invención.
En un aspecto específico, R 1 es -ORa ó -C(O)NRbRc. En otro aspecto específico, R1 es -OH ó -C(O)NH2. En otro aspecto específico adicional, R1 es -C(O)NH2. En un aspecto específico, R2, R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente C1-3alquilo. En otro aspecto específico, R2 y R3 son cada uno de ellos independientemente metilo o etilo. En otros aspectos adicionales específicos, R2 y R3 son cada uno de ellos etilo o bien R2 y R3 son cada uno de ellos metilo. En un aspecto específico, R4 es metilo. En un aspecto específico, R5 es seleccionado entre hidrógeno, CH2-ciclohexilo, bencilo, -CH2OH y -C(O)OH.
En otro aspecto específico, R5 es seleccionado entre hidrógeno, CH2-ciclohexilo y bencilo. En otro aspecto específico, R5 es hidrógeno ó -C(O)OH. En otro aspecto específico adicional, R5 es -CH2-ciclohexilo o bencil. En otro aspecto específico adicional, R5 es hidrógeno. En un aspecto específico, R6 es hidrógeno o C1-3alquilo.
5 En otro aspecto, R6 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto adicional, R6 es hidrógeno. En un aspecto específico, R7 se selecciona entre hidrógeno, -C(O)R8, -C(O)NHR9, -C(S)NHR10, S(O)2R11 y C1-6alquilo, opcionalmente sustituido por -C(O)NH2, -OH, -CN, -O(CH2)2OCH3, ciclohexilo o fenilo, en los que ciclohexilo y fenilo están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno o dos halo; En un aspecto específico, R7 se selecciona entre hidrógeno -C(O)R8, -C(O)NHR9, -C(S)NHR10 y -S(O)2R11.
10 En otro aspecto específico, R7 es C1-6alquilo, opcionalmente sustituido por -C(O)NH2, -OH, -CN, -O(CH2)2OCH3, ciclohexilo o fenilo en los que ciclohexilo y fenilo están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con uno o dos halo.
En un aspecto específico, R7 es - C(O)R8, en el que R8 se selecciona entre fenilo, bencilo, C5-6cicloalquilo, furanilo,
15 tiofenilo y C1-6alquilo, en el que fenilo, bencilo y C5-6cicloalquilo están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con uno o dos halo o con -S (O)2NH2 y C1-6alquilo están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -C(O)ORa, -C(O)NH2,-S(O)2CH3, fenilo y -OCH2OCH3.
En otro aspecto específico, R7 es -C(O)R8 en el que R8 se selecciona entre fenilo, C5-6cicloalquilo, y C1-6 alquilo, en el 20 que fenilo y C5-6cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos halo.
En un aspecto específico, R7 es -C(O)NHR9, en el que R9 se selecciona entre C1-6alquilo, fenilo, bencilo y -CH2-ciclohexilo, en el que fenilo y bencilo están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo,-OCH3, y -CF3.
25 En otro aspecto específico, R7 es -C(S)NHR10, en el que R10 se selecciona entre C1-6alquilo, fenilo, y bencilo, en el que fenilo y bencilo están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos por uno o dos halo.
En otro aspecto específico adicional, R7 es -S(O)2R11, en el que R11 se selecciona entre C1-6alquilo, ciclohexilo, y 30 fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido por -NHC(O)CH, o por 1 a 5 fluoro;
En un aspecto específico, Ra, Rb, y Rc son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o C1-3alquilo. En otro aspecto específico Ra es hidrógeno. En otro aspecto adicional, Rb, y Rc son cada uno de ellos independientemente hidrógeno.
35 En un aspecto específico, n es 0, ó 1. En otro aspecto específico, n es 1. En otro aspecto específico adicional n es 0.
En un aspecto, la invención da a conocer compuestos de fórmula (II):
en el que R1, R2, R3, R4, R6 y R8 son los definidos anteriormente y en el que los sustituyentes en los centros quirales marcados por asteriscos se encuentran en configuración trans.
45 Se incluyen dentro de este aspecto, compuestos de fórmula (II), en los que R1 es -OH o -C(O)NH2; R2 y R3 son cada uno de ellos metilo o bien R2 y R3 son cada uno de ellos etilo;’ R4 es metilo; y R8 es seleccionado entre, C5-6cicloalquilo, y C1-6alquilo, en los que fenilo y C5-6cicloalquilo están finalmente
50 sustituidos por uno o dos halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la invención da a conocer compuestos de fórmula (III): en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son los definidos anteriormente y en el que los sustituyentes en los centros quirales marcados por asteriscos se encuentran en configuración trans.
5 En particular, la invención da a conocer compuestos de fórmula (III) en el que: R1 es -OH o bien -C(O)NH2; RZ y R3 son cada uno de ellos metilo o R2 y R3 son cada uno de ellos etilo; R4 es metilo;
10 R5 es bencilo; y R6 y R7 son cada uno de ellos hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención da a conocer además los compuestos de los Ejemplos 1 a 162. 15 La convención de designación química utilizada en esta descripción es ilustrada por el compuesto del Ejemplo 12.
20 que es amida del ácido (6S,7S)-7-[3-(3,3-dimetil-butirilamino)-propiloaminol-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico de acuerdo con las convenciones IUPAC implementado en software AutoNom, (MDL Information Systems, GmbH, Frankfurt, Alemania). A efectos de comodidad, el grupo bicíclico, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilamino se designa alternativamente por el nombre común “aminotetralina”.
25 Todos los compuestos de la invención se encuentran en configuración trans con respecto a los dos centros quirales, tal como se ha indicado por asteriscos en la fórmula (I):
30 Además de la estereoquímica del grupo de aminotetralina, los compuestos de la invención pueden contener un centro quiral en el átomo de carbono, al que está fijado el sustituyente R5. Los compuestos pueden ser un isómero puro o un diastereómero, por ejemplo, el isómero (6S),(7S) del compuesto del ejemplo 12 representado anteriormente, o una mezcla del isómero (6S),(7S) y el isómero (6R),(7R). Estas mezclas están indicadas en esta
35 descripción por el prefijo trans. De acuerdo con ello, la invención incluye isómeros puros o diastereómeros, mezclas de isómeros o diastereómeros, mezclas racémicas, y mezclas de isómeros enriquecidos con estereoisómeros, siempre que no se indique de otro modo. Cuando se especifica la estereoquímica de un compuesto, se comprenderá por los técnicos en la materia que pequeñas cantidades de otros estereoisómeros pueden encontrarse presentes en las composiciones de la invención si no se indica de otro modo, a condición de que cualquier utilización de la
40 composición en su conjunto no queda eliminada por la presencia de los otros isómeros indicados.
La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), es decir, compuestos de fórmula (I) en los que un átomo ha sido sustituido o enriquecido con un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que predomina en la naturaleza. Se incluyen entre los
45 ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto de fórmula (I), sin que quede limitado a ello, 2H, -3H, 11C, 13C, 14C, 13N ,15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 36Cl y 18F son de particular interés los compuestos de fórmula (I) enriquecidos en tritio o carbono-14, cuyos compuestos pueden ser utilizados, por ejemplo, en estudios de distribución en tejidos. Asimismo, son de particular interés compuestos de fórmula (I) enriquecidos en deuterio, especialmente en un lugar del metabolismo, cuyos compuestos se espera que tengan una mayor estabilidad
50 metabólica. Son asimismo de particular interés los compuestos de fórmula (I) enriquecidos en un isótopo emisor de positrones, tal como 11C, 18F, 15O y 13N, cuyos compuestos pueden ser utilizados, por ejemplo, en estudios de Topografía Por Emisión de Positrones (PET).
Definiciones
5 Cuando se describen los compuestos, composiciones y procedimientos de la invención, los siguientes términos tienen los significados que se indican sino se indica de otro modo.
El término “alquilo” significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado o combinaciones de los mismos. Si no se define de otro modo, estos grupos alquilo contienen de manera típica de 1 a 10 átomos de carbono. Son grupos alquilo representativos, a título de ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (n-Pr), isopropilo (i-Pr), n-butilo (n-Bu), secbutilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-etilbutilo, 2,2-dimetilpentilo, 2-propilpentilo, y similares.
15 El término “compuesto” significa un compuesto que ha sido preparado sintéticamente o preparado de cualquier otra manera, tal como, por ejemplo, por metabolismo in vivo.
El término “cantidad terapéuticamente efectiva” significa una cantidad suficiente para llevar a cabo el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita el tratamiento.
El término “tratamiento” utilizado en esta descripción, significa el tratamiento de una enfermedad, desorden, o estado médico en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un humano) que comprende uno o varios de los siguientes:
25 (a) impedir que ocurra la enfermedad, desorden, o estado médico, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;
(b)
mejora de la enfermedad, desorden o estado médico, es decir, eliminar o provocar la regresión de la enfermedad, desorden o estado médico en un paciente, incluyendo contrarrestar los efectos de otros agentes terapéuticos;
(c)
suprimir la enfermedad, desorden, o estado médico, es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad, desorden, o estado médico en un paciente; o bien
(d)
aliviar los síntomas de la enfermedad, desorden, o estado médico en un paciente.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” significa una sal preparada a partir de un ácido o una base que es aceptable para administración a un paciente, tal como un mamífero. Estas sales se pueden derivar de ácidos
35 orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables y bases farmacéuticamente aceptables. De manera típica, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la presente invención son preparadas a partir de ácidos.
Se incluyen entre las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables, sin que ello sea limitativo, ácidos acético, adípico, bencenosulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, glicólico, hidrobrómico, hidroclórico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, xinafoico (ácido 1-hidroxi-2-naftoico), ácido nafttalen-1,5-disulfónico y similares.
El término “grupo amino-protector” significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas en
45 un nitrógeno amino. Entre los grupos protectores de amino representantivos se incluyen, sin que ello sea limitativo, formilo; grupos acilo, por ejemplo, grupos alcanoilo, tales como grupos acetilo y tri-fluoracetilo; alcoxicarbonilo, tales como tert-butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y grupos 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc); grupos arilarilmetilo, tales como bencilo (Bn), tritil (Tr), y 1,1-di-(4’-metoxifenil)metilo; grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y tert-butildimetilsililo (TBDMS); y similares.
El término “grupo hidroxi-protector” significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas en un grupo hidroxi. Se incluyen entre los grupos hidroxi-protectores representativos, sin que ello sea limitativo, grupos alquilo, tales como metilo, etilo, y tert-butilo; grupos acilo, por ejemplo, alcanoilo, tal como acetilo, grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), y difenilmetilo (benzohidrilo, DPM); grupos
55 sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y tert-butildimetilsililo (TBS); y similares.
Procedimientos Sintéticos Generales
Los compuestos de la invención, se pueden preparar a partir de materiales iniciales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes procedimientos y procesos generales. Si bien, un aspecto específico de la presente invención se ha mostrado en los esquemas siguientes, los expertos en la materia reconocerán que todos los aspectos de la presente invención pueden ser preparados utilizando los métodos descritos en la presente invención
o utilizando otros métodos, reactivos y materiales iniciales, conocidos por los expertos en la materia. También se apreciará que donde se facilitan condiciones típicas o preferentes de procesos (por ejemplo, temperaturas de
65 reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.) también se pueden utilizar otras condiciones de proceso si no se indica de otro modo. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos de disolventes específicos utilizados, pero estas condiciones se pueden determinar por un experto en la materia por procedimientos de optimización rutinarios.
Además, tal como quedará evidente a los expertos en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores
5 convencionales para impedir que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional específico, así como condiciones adecuadas para protección y desprotección, son bien conocidos en esta técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación se describen en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, New York, 1999, y referencias citadas en los mismos.
10 En procedimientos típicos de síntesis, se prepararan compuestos de la invención de fórmula (I), en los que R7 es -C(O)R8, -C(O)NHR9, -C(S)NHR10, o -S(O)2R11, tal como se muestra en el esquema A. (Los sustituyentes y variables mostrados en los esquemas siguientes tienen las definiciones que se facilitan anteriormente, si no se indica de otro modo).
15 En el esquema A, R5a representa R5 o una forma protegida de R5, L representa un grupo saliente, tal como cloro o bromo, o L-C(O)R8 representa ácido carboxílico, y X representa un grupo saliente halo. Cuando R5a representa una
20 forma protegida de R5, las reacciones incluyen también una etapa de desprotección que no se ha mostrado. La reacción (i) en la que L es un grupo saliente halo, y las reacciones (ii), (iii), y (iv) pueden ser llevadas a cabo en condiciones similares de reacción. De manera típica, el intermediario (IV) recibe contacto entre 1 y 2 aproximadamente, equivalentes del reactivo haluro de ácido, isocianato, isotiocianato, o sulfonilhaluro mostrado anteriormente en un diluyente inerte, tal como diclorometano, en presencia de un exceso de una base, por ejemplo,
25 entre 2 y 5 equivalentes aproximadamente de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina. Entre los diluyentes inertes adecuados se incluyen también 1,1,2,2-tetracloroetano, terahidrofurano, dimetilacetamida, y similares. La reacción es conducida típicamente a una temperatura en un rango de unos -50ºC hasta unos 30°C durante aproximadamente un cuarto de hora hasta unas 24 horas, o hasta que la reacción se ha completado sustancialmente.
30 Cuando el reactivo L-C(O)R8 representa un ácido carboxílico, la reacción (i) es conducida típicamente por contacto del intermediario (IV) con entre aproximadamente 1 y 5 equivalentes del ácido HO-C(O)R8 en un diluyente inerte, en presencia de un exceso de una base, tal como se ha descrito anteriormente y en presencia de aproximadamente de entre 1 y 6 equivalente de un agente de activación, tal como N,N-carbonil diimidazol (CDI),
35 N,N,N’N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato (HATU) o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). La reacción es conducida típicamente a una temperatura en un rango aproximado de 25ºC hasta 100ºC durante unas 2 horas hasta unas 16 horas, o hasta que la reacción se ha completado sustancialmente.
40 El intermediario (IV) del esquema A puede ser preparado tal como se muestra en el esquema B:
en los que P representa un grupo amino-protector. Un intermediario (V) de aminotetralina es N-alquilado reductivamente por reacción con un aldehído de fórmula (VI) para proporcionar un intermediario protegido (VII) que 5 es desprotegido por procedimientos convencionales para proporcionar el intermediario (IV).
La reacción inicial se lleva a cabo típicamente por contacto del intermediario (V) con entre 1 y 2 equivalentes aproximadamente de un aldehído de fórmula (VI) de un diluyente adecuado, tal como diclorometano, en presencia de entre aproximadamente 1 y 2 equivalentes de un agente reductor. La reacción es llevada a cabo típicamente a 10 una temperatura de un rango de aproximadamente 0 ºC hasta temperatura ambiente durante aproximadamente una hora hasta unas 24 horas o hasta que la reacción se haya completado sustancialmente. Entre los agentes reductores típicos se incluyen el triacetoxiborohidruro, borohidruro de sodio, y cianoborohidruro de sodio. El producto
(VII) es aislado por medios convencionales y desprotegido para proporcionar el intermediario (IV). En la reacción del
esquema B, el intermediario (V) puede ser dispuesto en forma de base libre o en forma de sal. En este último caso, 15 se pueden utilizar opcionalmente en la reacción, entre unos 1 y 3 equivalentes de una base.
Un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula (I) sigue la ruta del esquema B utilizando el intermediario de aldehído (VIII):
en lugar del aldehído (VI).
Un proceso a título de ejemplo para la preparación de un intermediario de aminotetralina (V), en el que R1 es -C 25 (O)NH2 se muestra en el esquema C.
en las que P1 representa un grupo hidroxi-protector, P2 representa un grupo amino protector y –OTf representa sulfonato de trifluorometano (comunmente, triflato). La notación “Rac” indica que el compuesto es una mezcla 5 racémica de la estructura específica mostrada y la estructura tiene la estereoquímica opuesta en los centros quirales.
Un pequeño alquilo es útil como grupo protector P1. Utilizando un alquilo para P1 se puede hacer reaccionar el intermediario 1, aziridina, con HBr para conseguir el intermediario 2 que es aislado convenientemente como sal HBr. 10 De manera típica, el intermediario 1 se lleva a contacto con un exceso, por ejemplo, entre unos 12 y 18 equivalentes de HBr. La eficiencia de la reacción mejora al incluir un catalizador de transferencia de fase. La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura comprendida entre unos 90 y 110ºC durante aproximadamente unas 10 y 20 horas o hasta que la reacción ha quedado sustancialmente completa. Utilizando Boc, por ejemplo, para el grupo protector P2, se forma a continuación el intermediario 3, tratando 2 con una base, que reforma el anillo de aziridina in
15 situ y añadiendo entre 1 y 1,3 equivalentes aproximadamente de di-tert-butildicarbonato (comúnmente (Boc)2O) en condiciones de reacción convencionales para proporcionar el intermediario 3.
De manera alternativa, el grupo P1 del intermediario de aziridina 1 es desprotegido en dos etapas por reacción con HBr o BBr3 y subsiguientemente tratamiento con una base para conseguir el intermediario 2a: 20
que es protegido a continuación en el nitrógeno de la aziridina, por ejemplo, por reacción con (Boc)2O para proporcionar el intermediario 3.
A continuación, la aziridina amino-protegida 3 se lleva a contacto con un gran exceso de un alcohol R4OH en 5 presencia de un catalizador ácido suave, tal como tosilato de piridio para conseguir el intermediario 4.
Se puede preparar un intermediario de aminotetralina de fórmula (V) en el que R1 es OH por desprotección del intermediario 4. Por ejemplo, cuando el grupo protector P2 es Boc, el intermediario de fenol de fórmula (V) se obtiene tratando 4 con un ácido. De manera similar, se puede preparar de forma análoga un intermediario de aminotetralina
10 de fórmula (V) en el que R1 es –ORa en el que Ra es C1-3alquilo empezando con un intermediario de fórmula 1 en el que P1 es el alquilo pequeño deseado y omitiendo la etapa inicial de desprotección.
El resto de etapas del esquema C muestra la conversión de la aminotetralina 4 hidroxi sustituida en un intermediario 7 carboxamida sustituida y la etapa final de desprotección. El hidróxido de un intermediario 4 es convertido en primer 15 lugar en triflato al establecer contacto 4 en un diluyente inerte con aproximadamente entre 1 y 2 equivalentes de cloruro de trifluorometansulfonilo en presencia aproximadamente de 1 a 3 equivalentes de una base, tal como trietilamina para proporcionar el intermediario 5. La reacción de 5 con cianuro de zinc en presencia de un catalizador de metal de transición proporciona el intermediario 6. Esta reacción se lleva a cabo de manera típica a una temperatura comprendida aproximadamente entre 80ºC y 120ºC bajo una atmósfera inerte durante
20 aproximadamente desde media a 2 horas o hasta que la reacción quede completa sustancialmente.
A continuación, el nitrilo del intermediario 6 es hidrolizado a la carboxamida del intermediario 7. Tal como se ha descrito en los ejemplos indicados a continuación, en un procedimiento de síntesis, el nitrilo 6 se lleva a contacto con entre 5 y 8 equivalentes aproximadamente de perborato sódico monohidratado en un diluyente inerte tal como 25 metanol. La reacción es llevada a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50 y 60ºC durante un tiempo aproximado de 12 a 24 horas o hasta que la reacción quede sustancialmente completa. Se incluyen entre los procesos alternativos para la hidrólisis de un nitrilo pasando a una amida la utilización de platino catalizador, en particular, hidruro (ácido dimetilfosfonio-kP)[hidrógeno bis(dimetilfosfinito-kP)] platino (II) y tratamiento con peróxido de hidrógeno, tal como se ha descrito en los siguientes ejemplos. Finalmente, el intermediario 7 es desprotegido por
30 tratamiento convencional con un ácido para proporcionar la aminotetralina de la fórmula (V).
Se puede preparar un intermediario de fórmula (V) en el que R1 es –C(O)NRbRc en el que Rb y Rc son alquilo, a partir del intermediario 6 convirtiendo el nitrilo en ácido carboxílico por hidrólisis en presencia de una base seguido de acoplamiento de amida con una amina de fórmula HNRbRc.
35 Los enantiómeros individuales de fórmula (V) se pueden separar utilizando un quiral auxiliar. El esquema D muestra la utilización del quiral auxiliar ácido carbónico 4-nitro-fenil éster (R)-1-fenil-etil éster (8):
40 para preparar un par de diastereómeros no racémicos 9a y 9b que pueden ser separados. La notación “Abs” indica el compuesto quiral específico que se ha mostrado. La aminotetralina racémica (V) establece contacto con aproximadamente 0,8 a 1,2 equivalentes del auxiliar quiral 8 en un diluyente inerte en presencia entre aproximadamente 2 y 4 equivalentes de una base tal como trietilamina para preparar una mezcla diastereomérica de
45 intermediarios 9a y 9b. La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura comprendida entre 80 y 95ºC durante entre 4 y 20 horas aproximadamente o hasta que la reacción quede sustancialmente completa. Los diastereómeros 9a y 9b pueden ser separados por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y recogidos separadamente o por cristalización en el que el diastereómero 9a ha cristalizado preferentemente, dejando de manera predominante el diastereómero 9b en solución. Finalmente, el grupo carbamato puede ser eliminado de los
50 diastereómeros 9a y 9b aislados por tratamiento con un ácido para proporcionar los enantiómeros individuales de aminotetralina (V). El auxiliar quiral 8 puede ser preparado por reacción de (R)-1-feniletanol con cloroformato de p-nitrofenil, tal como se describe en los ejemplos siguientes.
El intermediario de aziridina 1, utilizado en el esquema C puede ser obtenido por reacción de 3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona sustituida:
con un haluro de alquilo para añadir los sustituyentes de alquilo R2 y R3 en posición 2, tratamiento con una sal de hidroxilamina para convertir el carboxi en oxima y tratamiento siguiente con hidruro de aluminio, litio u otro agente 10 reductor para convertir la oxima en la aziridina 1, tal como se ha descrito, por ejemplo, en los documento US
6.844.368 y en la preparación 13, más adelante.
El aldehído (VI) utilizado en el esquema B es preparado de manera conveniente a partir de materiales iniciales disponibles comercialmente, tales como el ácido carboxílico 10 o el alcohol 11, tal como se ha mostrado en el 15 esquema E.
20 En la ruta (i), la reducción de borano del ácido carboxílico 10 proporciona el alcohol 12. La reacción es conducida de manera típica por contacto del ácido 10 con aproximadamente 2 equivalentes de un complejo borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre unos -5 y unos 0ºC. El alcohol 12 es oxidado a continuación al aldehído (VI). Los reactivos de oxidación útiles incluyen dimetilsulfóxido activado por un complejo de trióxido de azufre-piridina e hipoclorito sódico con catalizador de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo
25 (TEMPO). Para algunos valores de las variables R5a y R6, se dispone de un alcohol no protegido 11, que se puede proteger, tal como se ha mostrado en la ruta (ii), para conseguir el intermediario 12.
Otros detalles respecto a las condiciones específicas de reacción y otros procesos para preparar compuestos representativos de la invención o intermediarios de la misma se describen en los ejemplos que se adjuntan más
30 adelante.
De acuerdo con ello, en un aspecto del procedimiento, la invención da a conocer un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, comprendiendo el proceso (a) la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula L-C(O)R8, O=C=N=R9, O=S=N=R10 ó X-S(O)2R11; (b) hacer reaccionar un
35 compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VIII) y cuando R5a es una forma protegida de R5, eliminar el grupo protector para proporcionar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
Composiciones farmacéuticas
40 Los compuestos aminotetralina de la invención son administrados de forma típica a un paciente en forma de una composición o formulación farmacéutica. Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar al paciente por cualquier ruta aceptable de administración, incluyendo, sin que ello sea limitativo, las vías oral, rectal, vaginal, nasal, inhalación, tópica (incluyendo transdérmica) y parenteral de administración.
45 De acuerdo con ello, en uno de sus aspectos de las composiciones, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable o excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, dichas composiciones farmacéuticas pueden contener otros agentes terapéuticos y/o de formulación en caso deseado. Cuando se explican las composiciones, el “compuesto de la invención” se puede designar también como “agente activo”. Tal como se utiliza en la descripción, el término “compuesto de la invención” está destinado a incluir compuestos de fórmula (I) así como las especies incorporadas en las fórmulas (II), (III), (Ia), Ib), (Ic) y (Id). “Compuesto de la invención” incluye además sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del compuesto si no se
5 indica de otro modo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen de manera típica una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los técnicos en la materia observarán, no obstante, que una composición farmacéutica puede comprender más de una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, composiciones en masa o menos de una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, dosis unitarias individuales diseñadas para administración múltiple para conseguir un efecto terapéuticamente efectivo.
De manera típica, estas composiciones farmacéuticas contendrán desde aproximadamente 0,1 a 95% en peso del
15 agente activo, preferentemente de 5 hasta 70% aproximadamente en peso, y más preferentemente desde 10 a 60% aproximadamente en peso del agente activo.
Se puede utilizar cualquier portador o excipiente convencional en las composiciones farmacéuticas de la invención. La elección de un portador o excipiente específico o combinaciones de portadores o excipientes dependerá de la forma de administración utilizada para tratar un paciente específico o tipo de estado médico o estado de enfermedad. A este respecto, la preparación de una composición farmacéutica adecuada para una forma particular de administración se encuentra dentro del campo de la técnica de artes farmacéuticas. De forma adicional, los portadores o excipientes utilizados en composiciones farmacéuticas de esta invención se encuentran a disposición en el comercio. De forma adicionalmente ilustrativa, se describen técnicas de formulación convencionales en
25 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); y H.C. Ansel y otros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7ª Edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Se incluyen entre los ejemplos representativos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables, sin que ello sea limitativo, los siguientes: azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata, celulosa tal como celulosa microcristalina y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa, tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de semillas de maíz, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de
35 maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilen glicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilen glicol; ésteres, tales como etil oleato y etil laurato; agar; agentes tampón, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones tampón de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas utilizadas en composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas son preparadas de manera típica por mezcla completa e íntima o combinación del agente activo con un portador farmacéuticamente aceptable y uno o varios ingredientes opcionales. La mezcla resultante uniformemente mezclada puede ser conformada o introducida en tabletas, cápsulas, pastillas y similares utilizando procedimiento y equipos convencionales.
45 Las composiciones farmacéuticas de la invención están envasadas preferentemente en forma de unidad de dosificación. El término “forma de dosis unitaria” se refiere a una unidad físicamente separada, adecuada para la dosificación de un paciente, es decir, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de agente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, sola o en combinación con una o varias unidades adicionales. Por ejemplo, dichas formas de dosis unitaria pueden ser cápsulas, tabletas, pastillas y similares o unidades de envasado adecuadas para administración parenteral.
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para administración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden adoptar forma de cápsulas, tabletas,
55 pastillas, rombos, sellos, grageas, polvos, gránulos; o como solución a la suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como emulsión aceite en agua o agua en aceite; o como elixir o jarabe y similares; conteniendo cada uno de ellos una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo.
Cuando está destinado a administración oral en forma de dosis sólida (por ejemplo, cápsulas, tabletas, pastillas y similares) las composiciones farmacéuticas de la invención comprenderán de manera típica el agente activo y uno o varios portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato dicálcico. Opcionalmente o de forma alternativa, dichas formas de dosificación sólida pueden comprender también: cargas o extendedores, tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; agentes de unión, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o acacia; humectantes, tales 65 como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y/o carbonato sódico; agentes retardantes de solución, tales como parafina; aceleradores
de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternarios; agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y/o monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y/o arcilla bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato sódico, y/o mezclas de los mismos; agentes de color y agentes tampón.
5 También se pueden encontrar presentes en las composiciones farmacéuticas de la invención agentes de liberación, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, de sabor y perfumantes, conservantes y antioxidantes. Se incluyen entre los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfato sódico, sulfito sódico y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo; hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, propil gallato, alfa-tocoferol y similares; así como agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamina tetraacético, sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares. Agentes de recubrimiento para tabletas, cápsulas, pastillas y similares, incluyendo los que se utilizan para recubrimientos entéricos tales como ftalato acetato de celulosa, ftalato acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, copolímeros de éster de
15 ácido metacrílico-ácido metacrílico, trimelitato acetato de celulosa, carboximetil etil celulosa, succinato acetato de hidroxipropil metil celulosa, y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser fórmuladas también para proporcionar liberación lenta
o controlada del agente activo utilizando, a título de ejemplo, hidroxipropil metil celulosa en proporciones variables u otras matrices de polímero, liposomas y/o microesferas. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener opcionalmente agentes de opacidad y se pueden fórmular de manera que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tubo gastrointestinal, opcionalmente de forma retardada. Son ejemplos de composiciones de incorporación que se pueden utilizar, las sustancias polímeras y ceras. El agente activo puede adoptar también forma microencapsulada, en caso apropiado, con uno o varios de los
25 excipientes anteriormente descritos.
Se incluyen entre las formas de dosificación líquida adecuadas para administración oral, a título de ilustración, emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Las formas de dosificación líquida comprenden típicamente el agente activo y un diluyente inerte, tal como por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol 1,3-butilen glicol, aceites (especialmente aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de maíz, aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de recino y aceite de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofuril, polietilen glicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Las suspensiones, además del ingrediente activo, pueden contener
35 agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearil etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Los compuestos de esta invención pueden ser también administrados parenteralmente (por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal). Para administración parenteral, el agente activo es mezclado de manera típica con un vehículo apropiado para administración parenteral, incluyendo, a título de ejemplo, soluciones acuosas estériles, soluciones salinas, alcoholes de bajo peso molecular tales como propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales, gelatina, ésteres de ácidos grasos tales como etiloleato y similares. Las fórmulaciones parenterales pueden contener también uno o varios antioxidantes, solubilizantes, estabilizantes,
45 preservantes, humectantes, emulsionantes, tampones o agentes dispersantes. Estas fórmulaciones se pueden hacer estériles por utilización de un medio inyectable estéril, un agente esterilizante, por filtración, irradiación o calor.
De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención son fórmuladas para administración por inhalación. Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración por inhalación adoptarán de manera típica forma de un aerosol o un material en polvo. Estas composiciones son administradas de manera general utilizando dispositivos de administración bien conocidos, tales como inhaladores de dosis controlada, inhaladores de polvo seco, nebulizadores o dispositivos de administración similares.
Cuando se administra por inhalación utilizando un contenedor a presión, las composiciones farmacéuticas de la
55 invención comprenderán de manera típica un ingrediente activo y un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, tricluorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. De manera adicional, la composición farmacéutica puede adoptar forma de cápsula o cartucho (preparado, por ejemplo, a partir de gelatina), comprendiendo el compuesto de la invención y un material en polvo adecuado para su utilización en un inhalador de polvo. Se incluyen entre las bases de polvo adecuadas, a título de ejemplo, lactosa o almidón.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados también por vía transdérmica utilizando sistemas de suministro transdérmico conocidos y excipientes. Por ejemplo, el agente activo se puede mezclar con incrementadores de la permeación, tales como propilen glicol, polietilen glicol monolaurato, azacicloalcan-2-onas y 65 similares y se pueden incorporar en un parche o sistema de administración similar. Se pueden utilizar excipientes
adicionales incluyendo agentes gelificantes, emulsionantes y tampones en dichas composiciones transdérmicas en caso deseado.
En caso deseado, los compuestos de la invención pueden ser administrados en combinación con uno o varios
5 agentes terapéuticos. En esta realización, un compuesto de la invención es mezclado físicamente con los otros agentes terapéuticos para formar una composición que contiene ambos agentes; o bien cada agente se encuentra presente en composiciones separadas y distintas que son administradas a pacientes simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula I puede ser combinado con un segundo agente terapéutico utilizando procedimientos y equipos convencionales para formar una composición que comprende un compuesto de fórmula I y un segundo agente terapéutico. De manera adicional, los agentes terapéuticos pueden ser combinados con un portador farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, un segundo agente terapéutico y un portador farmacéuticamente aceptable. En esta realización, los
15 componentes de la composición son mezclados o combinados de manera típica para crear una mezcla física. La mezcla física es administrada a continuación en una cantidad terapéuticamente efectiva utilizando cualquiera de las rutas que se describen.
De manera alternativa, los agentes terapéuticos pueden permanecer separados y distintos antes de la administración al paciente. En esta realización, los agentes no son mezclados físicamente entre sí antes de la administración, sino que son administrados simultáneamente o en momentos separados como composiciones separadas. Cuando se administran separadamente, los agentes son administrados con suficiente proximidad en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Estas composiciones pueden ser envasadas separadamente o pueden ser envasadas conjuntamente como kit. Los dos agentes terapéuticos del kit pueden ser
25 administrados por la misma ruta de administración o por diferentes rutas de administración.
En particular, los compuestos de la invención pueden ser combinados con agentes terapéuticos analgésicos opioides. Tal como se ha descrito en lo anterior, la utilización de analgésicos opioides se asocia frecuentemente con efectos secundarios poco deseables, tales como por ejemplo, estreñimiento, vaciado gástrico disminuido, dolor abdominal, hinchamiento, náuseas y reflujo gastroesofágico. Estos efectos adversos pueden ser suficientemente graves para limitar la dosis del analgésico opidiode que puede ser administrado a un paciente en un nivel subóptimo. La administración simultánea de un compuesto de la invención con un opioide es probable que reduzca o impida efectos secundarios, incrementando la utilidad del agente analgésico para aliviar dolores.
35 Entre los analgésicos opioides que se pueden utilizar en combinación con compuestos de la presente invención se incluyen, sin que ello sea limitativo, morfina, hidromorfona, oximorfona, petidina, codeína, dihidrocodeína, oxicontina, oxicodona, hidrocodona, sulfentanil, fentanil, remifentanil, buprenorfina, butorfanol, tramadol, metadona, heroína, propoxifeno, meperidina, levorfenol, pentazocina y combinaciones de analgésicos opioides con ibuprofeno o acetaminofeno. Se pueden utilizar compuestos de la invención en dosis comprendidas aproximadamente entre 0,05 y 100 mg por día para un paciente de peso promedio de 70 kg, en combinación con un analgésico opioide a su dosis terapéutica, por ejemplo, en combinación con oxicodona con una dosis comprendida entre unos 5 mg y unos 160 mg por día.
Además, se pueden utilizar agentes procinéticos que actúan mediante mecanismos distintos al del antagonismo del
45 receptor de opioide mu en combinación con los presentes compuestos. Por ejemplo, agonistas del receptor 5-HT4, tales como tegaserod, renzaprida, mosaprida, prucaloprida, 1-isopropil-1H-indazol-3- ácido carboxílico{(1S,3R,5R)-8-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida,1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ácido carboxílico {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metansulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida, o metil éster del ácido 4-(4-{[(2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil)amino]metil}-piperidin-1-ilmetil)piperidina-1 carboxílico como segundo agente terapéutico.
Entre los agentes procinéticos útiles adicionales se incluyen sin que ello sea limitativo, agonistas del receptor 5-HT3 (por ejemplo, pumosetrag), antagonistas del receptor 5-HT1A (por ejemplo, AGI 001), ligandos alfa-2-delta (por
55 ejemplo, PD-217014), abridores del canal del cloro (por ejemplo, lubiprostona), antagonistas de dopamina (por ejemplo, itoprida, metaclopramida, domperidona), agonistas de GABA-B (por ejemplo, baclofen, AGI 006), agonistas opioides kappa (por ejemplo, asimadolina), antagonistas muscarínicos M1 y M2 (por ejemplo, acotiamida), agonistas de motilina (por ejemplo, mitemcinal), activadores de guanilato ciclasa (por ejemplo, MD-1100) y agonistas de ghrelina (por ejemplo, Tzp 101, RC 1139).
Se conocen en la técnica numerosos ejemplos adicionales de dichos agentes terapéuticos y cualquiera de dichos agentes terapéuticos puede ser utilizado en combinación con los compuestos de esta invención. Los agentes secundarios, en caso de que existan, se encuentran presentes en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, en una cantidad que produce un efecto terapéuticamente beneficioso cuando se administran simultáneamente con 65 un compuesto de la invención. Las dosis adecuadas para los otros agentes terapéuticos administrados en
combinación con un compuesto de la invención son típicamente del rango de uno 0,05 μg/día hasta unos 100 mg/día.
De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen opcionalmente un segundo agente 5 terapéutico, tal como se ha descrito anteriormente.
Los siguientes ejemplos muestran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención:
Ejemplo de formulación A: cápsulas de gelatina dura para administración oral
10 Un compuesto de la invención (50 g), lactosa secada por pulverización (200 g) y estearato magnésico (10 g) son mezclados de modo completo. La composición resultante se carga en cápsulas de gelatina dura (260 mg de composición por cápsula).
15 Ejemplo de formulación B: cápsulas de gelatina dura para administración oral
Un compuesto de la invención (20 mg), almidón (89 mg), celulosa microcristalina (89 mg) y estearato magnésico (2 mg) son mezclados de manera completa y a continuación se hacen pasar a través de una criba de malla número 45 US. La composición resultante es cargada en cápsulas de gelatina dura (200 mg de composición por cápsula).
20 Ejemplo de formulación C: cápsulas de gelatina dura para administración oral
Un compuesto de la invención (10 mg), monooleato de polioxietilen sorbitan (50 mg) y almidón en polvo (250 mg) son mezclados de modo completo y a continuación son cargados en cápsulas de gelatina (310 mg de composición 25 por cápsula).
Ejemplo de formulación D: tabletas para administración oral
Un compuesto de la invención (5 mg), almidón (50 mg) y celulosa microcristalina (35 mg) se hacen pasar por una
30 criba de malla número 45 US y se mezclan de manera completa. Se mezcla una solución de polivinilpirrolidona (10% en peso en agua, 4 mg) con los materiales en polvo resultantes y esta mezcla es pasada a continuación a través de una criba de malla número 14 US. Los gránulos producidos de esta manera son secados a 50-60ºC y pasados por una criba de malla número 18 US. A continuación se añaden a los gránulos de almidón carboximetil sódico (4,5 mg), estearato magnésico (0,5 mg) y talco (1 mg), que han sido pasados previamente a través de una criba de malla
35 número 60 US y a continuación, se añaden los gránulos. Después de la mezcla, ésta es comprendida en una máquina de fabricación de tabletas para conseguir tabletas con un peso de 100 mg.
Ejemplo de formulación E: tabletas para administración oral
40 Un compuesto de la invención (25 mg), celulosa microcristalina (400 mg), dióxido de silicio ahumado (10 mg) y ácido esteárico (5 mg) son mezclados de manera completa y a continuación son comprimidos para formar tabletas (440 mg de composición por tableta).
Ejemplo de formulación F: tabletas con ranura única para administración oral
45 Un compuesto de la invención (15 mg), almidón de maíz (50 mg), croscarmelosa sódica (25 mg), lactosa (120 mg) y estearato magnésico (5 mg) son mezclados de manera completa y a continuación son comprimidos para formar tabletas de ranura única (215 mg de composición por tableta).
50 Ejemplo de formulación G: suspensión para administración oral
Los siguientes ingredientes son mezclados de forma completa para formar una suspensión para administración oral que contiene 100 mg de ingrediente activo por 10 ml de suspensión:
Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 0,1 gÁcido fumárico 0,5 g Cloruro sódico 2,0 g Metilparaben 0,15 g Propilparaben 0,05 g Azúcar granulado 25,5 g Sorbitol (70% solución) 12,85 g Veegum k (Vanderbilt Co.) 1,0 g Agente de sabor 0,035 ml Agentes de color 0,5 mg Agua destilada hasta 100 ml
Ejemplo de formulación H: composición en polvo seco
Un compuesto micronizado de la invención (1 mg) es mezclado con lactosa (25 mg) y a continuación es cargado en 5 un cartucho de inhalación de gelatina. El contenido del cartucho es administrado utilizando un inhalador de polvo.
Ejemplo de formulación J: formulación inyectable
Un compuesto de la invención (0,1 g) es mezclado con una solución tampón de citrato sódico 0,1 M (15 ml). El pH
10 de la solución resultante se ajusta a pH 6 utilizando ácido clorhídrico acuoso 1 N o hidróxido sódico acuoso 1N. A continuación, se añade solución salina normal en tampón citrato estéril para proporcionar un volumen total de 20 ml.
Ejemplo de formulación K: tabletas de ranura única para administración oral
15 Un compuesto de la invención (10 mg), clorhidrato de oxicodona (10 mg), almidón de maíz (50 mg), croscarmelosa sódica (25 mg), lactosa (120 mg) y estearato magnésico (5 mg) son mezclados de forma completa y a continuación comprimidos para formar tabletas de ranura única (220 mg de composiciones por tableta).
Ejemplo de formulación L: formulación inyectable
20 Un compuesto de la invención (0,1 mg) y clorhidrato de oxicodona (0,1 g) se mezclan con solución tampón de citrato sódico 0,1 M (15 ml). El pH de la solución resultante se ajusta a pH 6 utilizando ácido clorhídrico acuoso 1N o hidróxido sódico acuoso 1N. Se añade a continuación solución salina estéril normal en tampón citrato para proporcionar un volumen total de 20 ml.
25 Se comprenderá que cualquier forma de los compuestos de la invención (es decir, base libre, sal farmacéutica o solvato) que es adecuada para la forma particular de administración, puede ser utilizada en las composiciones farmacéuticas explicadas anteriormente.
30 Utilización
Los compuestos de aminotetralina de la invención son antagonistas en el receptor de opioide mu y por lo tanto, se puede esperar que sean útiles para el tratamiento de estado médicos mediados por los receptores de opioides mu o asociados con actividad de receptor de opioide mu, es decir, condiciones médicas que se mejoran por tratamiento
35 con un antagonista receptor de opioide mu. En particular, los compuestos de la invención se puede esperar que son útiles para tratar efectos adversos asociados con la utilización de analgésicos opioides, es decir, síntomas tales como estreñimiento, vaciado gástrico disminuido, dolor abdominal, hinchamiento, náuseas y reflujo gastroesofágico, designados de manera colectiva como disfunción del intestino inducida por opioides. Los antagonistas receptores de opioides mu de la invención se espera también que sean útiles para el tratamiento de íleo postoperatorio, desorden
40 de motilidad reducida del tubo gastrointestinal que tiene lugar después de cirugía abdominal o de otro tipo. Además, se ha sugerido que los compuestos antagonistas receptores de opioide mu pueden ser utilizados para invertir náuseas y vómitos inducidos por opioides. Además, los antagonistas de receptores de opioides mu que muestran cierta penetración central, pueden ser útiles en el tratamiento de la dependencia o adicción a drogas narcóticas, alcohol o juego o en la prevención, tratamiento y/o mejora de la obesidad.
45 Dado que los compuestos de la invención aumentan la motilidad del tubo gastrointestinal (GI) en modelos animales, se espera que los compuestos sean útiles para el tratamiento de desórdenes del tubo GI causados por motilidad reducida en mamíferos, incluyendo humanos. Estos desórdenes de motilidad GI incluyen, a título de ejemplo, estreñimiento crónico, síndrome de intestino irritable de estreñimiento predominante (C-IBS), gastroparesis diabética
50 e idopática y dispepsia funcional.
Por lo tanto, según un aspecto, la invención es útil en un procedimiento de incremento de la motilidad del tubo gastrointestinal en un mamífero, comprendiendo dicho procedimiento la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un portador
55 farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención.
Cuando se utiliza para tratar desórdenes de motilidad reducida del tubo GI u otros estados mediados por receptores de opioides mu, los compuestos de la invención serán administrados típicamente de forma oral en una dosis diaria única o en dosis múltiples diarias si bien se pueden utilizar otras formas de administración. Por ejemplo,
60 particularmente, cuando se utiliza para tratar íleo postoperatorio, los compuestos de la invención pueden ser administrados por vía parenteral. La cantidad de agente activo administrada por dosis o cantidad total administrada por día será determinada de manera típica por un médico, en base a circunstancias relevantes, incluyendo la enfermedad a tratar, la ruta de administración escogida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y otros similares.
65 Las dosis adecuadas para el tratamiento de desórdenes de motilidad reducida del tubo GI u otros desórdenes mediados por receptores de opioides mu estarán comprendidas entre aproximadamente 0,0007 a aproximadamente 20 mg/kg/día de agente activo, incluyendo desde aproximadamente 0,0007 a aproximadamente 1,4 mg/kg/día. Para un humano con un peso promedio de 70 kg, esto significaría una cantidad de 0,05 a unos 100 mg por día de agente
5 activo.
En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención son utilizables cuando se utilizan para tratar disfunción del intestino inducida por opioides. Cuando se utiliza para tratar disfunción del intestino inducida por opioides, los compuestos de la invención son administrados de manera típica oralmente en una única dosis diaria o en múltiples dosis diarias. Preferentemente, la dosis para el tratamiento de disfunción del intestino inducida por opioides está comprendida desde aproximadamente 0,05 a 100 mg por día.
Según otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención son utilizables cuando se utilizan para tratar íleo postoperatorio. Cuando se utilizan para tratar íleo postoperatorio, los compuestos de la invención serán
15 administrados de manera típica por vía oral o intravenosa en una sola dosis diaria o en múltiples dosis por día. Preferentemente, la dosis para tratamiento de íleo postoperatorio estará comprendida desde aproximadamente 0,05 a unos 100 mg por día.
Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la invención son antagonistas de receptores de opioides mu. La invención es utilizable, por lo tanto, en un procedimiento de antagonizar un receptor de opioides mu en un mamífero, comprendiendo el procedimiento la administración de un compuesto de la invención al mamífero.
Los antagonistas de receptor de opioide mu de la invención son administrados opcionalmente en combinación con otros agentes terapéuticos, en particular, en combinación con analgésicos opioides o con agentes procinéticos que
25 actúan a través de mecanismos opioides no mu. De acuerdo con ello, según otro aspecto, los compuestos a utilizar en terapia y las composiciones de la invención comprenderán además una cantidad terapéuticamente efectiva de un analgésico opioide o de otro agente procinético. La invención es utilizable, por ejemplo, en un procedimiento para la reducción o prevención de efectos secundarios asociados con la utilización de un agente opioide en un mamífero, comprendiendo el procedimiento la administración del agente opioide a un mamífero y un compuesto de la invención.
Además, los compuestos de la invención son útiles también como herramientas de investigación para investigar o estudiar sistemas biológicos o muestras biológicas que tienen receptores de opioides mu o para descubrir nuevos compuestos que tienen actividad de receptor de opioide mu. Cualquier sistema biológico adecuado o muestra 35 biológica que tiene receptores de opioides mu que se pueden utilizar en estudios que pueden ser conducidos in vitro
o in vivo. Los sistemas biológicos o muestras representativas adecuados para dichos estudios, incluyen sin que ello sea limitativo, células, extractos celulares, membranas de plasma, muestras de tejidos, mamíferos (tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, etc) y similares. Los efectos de establecer contacto de un sistema o muestra biológica que comprende un receptor de opioide mu con un compuesto de la invención, están determinados utilizando procedimientos y equipos convencionales, tal como la prueba de unión de radioligandos y la prueba funcional que se describe u otros ensayos funcionales conocidos en la técnica. Estas pruebas funcionales, incluyen sin que ello sea limitativo, cambios mediados por ligandos en monofosfato de adenosina cíclico intracelular (cAMP), cambios mediados por ligandos en la actividad de la enzima adenilil ciclasa, cambios mediados por ligandos en la incoporación de análogos de trifosfato de guanosina (GTP) tales como [35S]GTPyS (5’-O-(y-tio)trifosfato de
45 guanosina) o GTP-Eu en membranas aisladas mediante intercambio de análogos de GTP catalizados por receptor para análogos de GDP y cambios mediados por ligandos en iones calcio intracelular libres. Una concentración adecuada del compuesto de la invención para dichos estudios está comprendida de manera típica desde aproximadamente 1 nanomolar hasta aproximadamente 500 nanomolar.
Cuando se utilizan los compuestos de la invención como herramientas de investigación para descubrir nuevos compuestos que tienen actividad de receptor de opioide mu, se comparan datos de unión o datos funcionales para un compuesto de prueba o grupo de compuestos de prueba a los datos de unión o funcionales del receptor de opioide mu para un compuesto de la invención para identificar compuestos de prueba que tienen una actividad de unión o funcional superior. Este aspecto de la invención incluye, como realizaciones separadas, tanto la generación
55 de datos de comparación (utilizando los ensayos apropiados) y los análisis de datos de prueba para identificar compuestos de prueba de interés.
Entre otras propiedades, los compuestos de la invención se ha observado que muestran una potente unión a receptores de opioides mu y poco o ningún agonismo en ensayos funcionales de receptores mu. Por lo tanto, los compuestos de la invención son potentes antagonistas de receptores de opioides mu. Además, los compuestos de la invención han demostrado actividad periférica predominante en comparación con la actividad en el sistema nervioso central en modelos animales. Por lo tanto, estos compuestos se puede esperar que inviertan las reducciones de motilidad GI inducidas por opioides sin interferir con los efectos beneficiosos centrales de los analgésicos. Estas propiedades, así como la utilidad de los compuestos de la invención, se pueden utilizar demostrando diferentes
65 ensayos in vitro e in vivo bien conocidos para los técnicos en la materia. Se describen ensayos representativos en mayor detalle en los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se muestran para ilustrar de la invención. En los siguientes ejemplos, 5 las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados si no se indica lo contrario. Las abreviaciones no definidas a continuación tienen el significado generalmente aceptado.
AcOH = ácido acético Boc = tert-butoxicarbonilo
10 (Boc)2O = di-tert-butil dicarbonato DCM = diclorometano DIPEA = N,N-diisopropiletilamina DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetil sulfóxido
15 EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol HATU = N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato MeOH = metanol MeTHF = 2-metil-tetrahidrofurano
20 TA = temperatura ambiente TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano
Se compararon reactivos y disolventes de suministradores comerciales (Aldrich, Fluka, Sigma, etc.) y se utilizaron
25 sin purificación adicional. Se realizaron las reacciones en atmósfera de nitrógeno si no se indica de otro modo. El avance de las mezclas de reacción fue controlado por cromatografía de capa delgada (TLC), cromatografía líquida de alto rendimiento analítica (anal. HPLC) y espectrometría de masas. Las mezclas de reacción fueron preparadas tal como se describe de manera específica en cada reacción; de forma común fueron purificadas por extracción y otros procedimientos de purificación tales como cristalización dependiente de temperatura y de disolvente y
30 precipitación. Además, las mezclas de reacción fueron purificadas de forma rutinaria mediante HPLC preparativo, utilizando de manera típica rellenos de columna Microsorb C18 y Microsorb BDS y eluyentes convencionales. La caracterización de los productos de reacción fue llevada a cabo de forma rutinaria por espectrometría de masas y 1H-RMN. Para medición de RMN, se disolvieron las muestras en disolvente deuterado (CD3OD, CDCl3 o DMSO-d6) y se consiguieron espectros 1H-RMN con un aparato Varian Gemini 2000 (400 MHz) en condiciones de observación
35 estándar. La identificación espectrométrica de masas de los compuestos fue llevada a cabo por un procedimiento de ionización de electropulverización (ESMS) con un aparato de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo API 150 EX o un aparato Agilent (Palo Alto, CA) modelo 1200 LC/MSD.
Preparación 1: tert-butil éster del ácido 7,7-dietil-5-hidroxi-1a,2,7,7a-tetrahidro-1-azaciclopropa[b]naftalen-140 carboxílico
a. bromhidrato de 7-amino-6-bromo-8,8-dietil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
Se añadió 7,7-dietil-5-metoxi-1a,2,7,7a-tetrahidro-1H-1-azaciclopropa[b]naftaleno (268 g, 1,16 mol) y bromuro de
45 hidrógeno (1,97 L, 17,38 mol) a un matraz, seguido por bromuro de tetra-N-butilamonio (38 g, 0,12 mol). La mezcla de reacción fue calentada a 100ºC durante una noche con agitación, se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en acetato de etilo con agitación (2,5 L). El producto fue aislado por filtración, la torta de filtración fue lavada con acetato de etilo (2 x 200 mL) y secada para producir producto en bruto (370 g) como sólido purpúreo. El producto en bruto fue suspendido en etanol (1,50 L) después se calentó a 80ºC durante 30 min. La suspensión
50 resultante se enfrió a temperatura ambiente durante 1 h, y se filtró. El matraz y la torta de filtración se lavaron con etanol (2 x 100 mL) y después con acetato de etilo (100 mL) y se secaron durante una noche para proporcionar el compuesto del título (275 g, ~96% pureza).
b. tert-butil éster del ácido 7,7-dietil-5-hidroxi-1a,2,7,7a-tetrahidro-1-aza-ciclopropa[b]naftalen-1-carboxílico
55 A una suspensión de bromhidrato de 7-amino-6-bromo-8,8-dietil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (20,0 g, 52,8 mmol) y acetato de etilo (200 mL) se añadió hidróxido sódico 1,0 M en agua (106 mL). La mezcla de reacción fue agitada a 25ºC durante 2 h, se añadió di-tert-butildicarbonato (15 g, 68 mmol) en acetato de etilo (5 mL) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la eliminación de dos tercios del acetato de
60 etilo (135 mL), se añadió heptano (135 mL) y la suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min y después a 5ºC durante una noche. La suspensión fue filtrada, y la torta de filtración fue aclarada con agua (100 mL), aclarada con heptano (50 mL) y secada en vacío para proporcionar el compuesto del título (14,3 g).
Preparación 2: tert-butil éster del ácido trans-(7-ciano-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-carbámico
a. tert-butil éster del ácido trans-(1,1-dietil-7-hidroxi-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico
5 A una suspensión de tert-butil éster del ácido 7,7-dietil-5-hidroxi-1a,2,7,7a-tetrahidro-1-azaciclopropa[b]naftalen-1carboxílico (170,0 g, 535,6 mmol) y metanol (1700 mL) se añadió p-toluensulfonato de piridinio (13,4 g, 53,6 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 40ºC durante 4 h. El volumen fue reducido por evaporación rotatoria a ~300 mL resultando en una suspensión blanca espesa. El producto fue aislado por filtración; la torta de filtración fue lavada con metanol frío (50 mL) y secada en aire durante 3 h para proporcionar el compuesto del título (150 g). El filtrado fue reducido a ~50 mL y agitado a 0ºC durante 2 h, filtrado y secado para proporcionar producto adicional (25 g).
b. 7-tert-butoxicarbonilamino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il éster del ácido trans-trifluorometansulfónico
15 Se agitó una mezcla de tert-butil éster del ácido trans-(1,1-dietil-7-hidroxi-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)carbámico (195,0 g, 0,558 mol), trietilamina (160 mL, 1,1 mol) y acetato de etilo (2000 mL) a temperatura ambiente durante 15 min y se enfrió a 0ºC seguido por adición lenta de cloruro de trifluoro-metansulfonilo (150 g, 0,89 mol) manteniendo la temperatura interna por debajo de 4ºC. La suspensión resultante fue agitada a 0ºC durante 1 h. Se añadió lentamente trietilamina adicional (16 mL) seguido por cloruro de trifluorometansulfonilo adicional (15.0 g) manteniendo una temperatura inferior a 5ºC. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante otra hora. Se añadió salmuera diluida (1,0 L) y la mezcla de reacción fue agitada durante 10 min a temperatura ambiente. Las capas fueron separadas; la capa orgánica fue lavada con NaHCO3 diluido (1.0 L) y después concentrada a ~350 mL por evaporación rotatoria a 28ºC y agitada a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió heptano (700 mL) y la suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min, enfriada a 4ºC y agitada durante 1 h.
25 Los sólidos fueron filtrados, lavados con heptano, y después secados en vacío para proporcionar el compuesto del título (193,0 g, >97% pureza). El filtrado fue concentrado, suspendido en una mezcla de acetato de isopropilo y heptano (1:3, 60 mL) durante 30 min, filtrado y secado para proporcionar producto adicional (45,0 g, >97% pureza).
c. tert-butil éster del ácido trans-(7-ciano-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroftalen-2-il)-carbámico
Se disolvió 7-tert-butoxicarbonilamino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il éster del ácido trifluorometansulfónico (236,6 g, 0,49 mol) en N,N-dimetilformamida (851 mL, 10,99 mol) y agua (23,8 mL, 1,32 mol) a temperatura ambiente. La solución fue purgada con nitrógeno durante 5 min, y después conectada al vacío del laboratorio durante 5 min. El purgado con nitrógeno y exposición a vacío del se repitió dos veces. A la mezcla de
35 reacción se añadió cianuro de zinc (34,2 g, 0,29 mol), tris(dibenciliden acetona)dipaladio(0) (4,4 g, 4,8 mmol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (5,4 g, 9,7 mmol) con agitación. La mezcla de reacción fue purgada con nitrógeno durante 5 min, calentada bajo nitrógeno a 110ºC durante 1 h, enfriada a temperatura ambiente y después filtrada mediante celita. La mezcla de reacción filtrada se añadió lentamente a agua (3 L), se enfrió a 0ºC con agitación, se agitó durante 30 min a 0ºC, y después se filtró. La torta de filtración fue lavada con agua (500 mL) y secada en aire durante 2 h, se suspendió en etanol (1 L) con agitación durante 1 h, y después se filtró para proporcionar el compuesto del título (165,0 g, >96% pureza). El filtrado fue secado (21,6 g) y se disolvió en etanol (110 mL) con agitación durante 1 h, y la suspensión resultante fue filtrada y secada en vacío para proporcionar producto adicional (10,2 g, >98% pureza).
45 Preparación 3: tert-butil éster del ácido trans-(7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)carbámico
Una suspensión del producto de la preparación 2 (160,0 g, 446,3 mmol) y metanol (3,3 L) se calentaron a 55ºC durante 15 min, se añadió perborato sódico monohidratado (280 g, 2800 mmol) y agua (330 mL) y la mezcla de reacción fue calentada a 55ºC durante una noche. Se añadió perborato sódico monohidratado adicional (90 g) y la mezcla de reacción fue calentada a 55ºC durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente, y los sólidos inorgánicos fueron separados por filtración. El filtrado fue transferido a un matraz de 5 L y se eliminó la mayor parte del disolvente por evaporación rotatoria. Se añadió agua (1,1 L) y acetato de etilo (450 mL) a la suspensión resultante y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min. Se filtró la
55 mezcla de reacción y la torta de filtración fue lavada con agua (200 mL) y después con acetato de etilo (200 mL) y secada para proporcionar el compuesto del título (123 g, ~95% pureza). El filtrado fue concentrado hasta sequedad y se secó en vacío para proporcionar producto adicional (18 g, 65% pureza).
Preparación 4: tert-butil éster del ácido trans-(7-Carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)carbámico
Se añadió hidruro(ácido dimetilfosfonio-kP) [hidrógeno bis(dimetilfosfinito-kP)]platinio(II) (0,25 g, 0,58 mmol) a una mezcla de tert-butil éster del ácido trans-(7-ciano-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (33,0 g, 92 mmol), etanol (45 mL), DMF (25 mL) y agua (7,5 mL) y la mezcla de reacción fue calentada a 80ºC 65 durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad en vacío para proporcionar el compuesto del título (36,3 g) que se usó sin purificación adicional. (m/z): [M+H]+ calculado para
C21H32N2O4 377,24; encontrado 377,8. 1H NMR (d6-DMSO, 400 mHz) 5 (ppm): 7,92 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,14 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J=9,4 Hz) 3,81 (t, J=10,0 Hz), 3,58 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,58 (dd, J=16,9 Hz, 9,4 Hz, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,56-1,45 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 0,58 (m, 6H).
5 Preparación 5: tert-butil éster del ácido trans-(7-Carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)carbámico
Se añadió K2CO3 (4,98 g, 36 mmol) a una solución de tert-butil éster del ácido trans-(7-ciano-1,1-dietil-3-metoxi1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (8,5 g, 24 mmol) en DMSO (105 mL), y la mezcla fue agitada hasta disolverse todos los sólidos. Se añadió 30% de peróxido de hidrógeno (12,2 mL, 120 mmol) a la solución en partes de 0,5 mL durante 45 min a una velocidad para mantener la temperatura 30-35ºC. La mezcla de reacción fue disuelta con agua (200 mL) y acetato de isopropilo (500 mL), y se añadió metabisulfito sódico (10 g) para reducir excesos de peróxidos. Las capas fueron separadas y se extrajo la capa acuosa con acetato de isopropilo (3 x 150 mL) y 10% de MeOH/acetato de isopropilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con
15 agua (3 x 150 mL) y NaCl saturado (100 mL), secadas con Na2SO4 y concentradas para proporcionar el compuesto del título (9,4 g). (m/z): [M+H]+ calculado para C21H12N2O4 377,24; encontrado 377,6.
Preparación 6: amida del ácido trans-7-amino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (278,8 mL, 3920 mmol) a etanol (382 mL, 6530 mmol) a -5ºC durante 2 h manteniendo la temperatura interna por debajo de 20ºC. Se añadió la solución resultante en porciones durante 15 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30ºC, a una suspensión de tert-butil éster del ácido trans-(7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (123,0 g, 327 mmol) y etanol (500 mL) que se había enfriado a 10ºC. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h, y
25 concentrada a ~200 mL por evaporación rotatoria. Se añadió acetato de etilo (200 mL) y la suspensión resultante fue agitada a 0ºC durante 30 min, filtrada y secada para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto del título (102 g, >98% pureza) como sólido blanco.
Preparación 7: 4-nitro-fenil éster (R)-1-fenil-etil éster del ácido carbónico
Una mezcla de (R)-1-fenil-etanol (60,6 g, 0,496 mol), piridina (42,5 mL, 0,526 mol) y 2-metil-tetrahidro-furano (600 mL) se enfrió a 0ºC y se añadió p-nitrofenil cloroformato (100 g, 0,496 mol) durante 15 min manteniendo la temperatura interna por debajo de 5ºC. La mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 2 h. Se añadió HCl 1,0 M en agua (300 mL) a la mezcla de reacción. Las capas fueron separadas. La capa
35 orgánica fue lavada con HCl 1N (300 mL) y salmuera (300 mL), filtrada, concentrada hasta sequedad por evaporación rotatoria, y secada en vacío para proporcionar el compuesto del título (140 g) como aceite amarillo claro.
Preparación 8: amida del ácido (6S,7S)-7-Amino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico
a. (R)-1-fenil-etil éster del ácido ((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico
Se agitó una mezcla de 4-nitro-fenil éster (R)-1-fenil-etil éster del ácido carbónico (102 g, 357 mmol), N,N-dimetilformamida (200 mL) y trietilamina (32,7 mL, 235 mmol) a temperatura ambiente durante una noche. Se
45 añadió a la mezcla de reacción clorhidrato de amida del ácido trans-7-amino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (100 g, 320 mmol), N,N-dimetilformamida (320 mL) y trietilamina (98,0 mL, 703 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 85ºC durante 5 h y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminó aproximadamente el 90% del DMF por destilación a 70ºC y el aceite espeso resultante fue enfriado a temperatura ambiente y después se dividió entre acetato de etilo (1,5 L) y salmuera diluida (500 mL). La capa orgánica fue lavada con NaOH 1M (3 x 500 mL) y secada con Na2SO4. La mayor parte del disolvente fue eliminado por evaporación rotatoria, se añadieron 3 volúmenes de acetato de etilo y las suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min, filtrada y secada para proporcionar el compuesto del título (48 g, >99% pureza química y óptica).
55 El filtrado fue lavado con NaOH 1 M (200 mL) y después con salmuera diluida (2 x 200 mL). La mayor parte del disolvente fue eliminada por evaporación rotatoria proporcionando un aceite espeso al que se le se añadió acetato de etilo (100 mL). Se añadió una pequeña cantidad de semillas del compuesto del título y la mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC después de agitación durante ~30 min. La suspensión diluida resultante fue agitada durante 5 min y filtrada; el matraz y la torta de filtración fueron lavados con acetato de etilo (2 x 15 mL) para proporcionar compuesto del título adicional (4,1 g, 97% pureza química y >99% óptica, 38% rendimiento combinado).
b. amida del ácido (6S,7S)-7-Amino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico
Se añadió gota a gota acetil cloruro (193 mL, 2710 mmol) a etanol (260 mL, 4500 mmol) a -5ºC durante 40 min
65 manteniendo la temperatura interna por debajo de 30ºC. La solución resultante se añadió durante 5 min, a 10ºC, a una mezcla de (R)-1-feniletil éster del ácido ((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (49,0 g, 115 mmol) y etanol (200 mL). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una noche, y concentrada a ~100 mL por evaporación rotatoria. Se añadió acetato de etilo (100 mL) y la suspensión resultante fue agitada a 0ºC durante 30 min y filtrada. La torta de filtración fue lavada con acetato de etilo y secada para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto del título (30 g, >99% pureza). El
5 volumen del filtrado fue reducido casi hasta sequedad. Se añadió alcohol isopropílico (20 mL) y la suspensión espesa resultante fue agitada durante 30 min y filtrada. La torta de filtración fue lavada con acetato de etilo (2 x 20 mL) y secada en vacío durante una noche para proporcionar compuesto del título adicional (5,5 g, >97% pureza). 1H NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 0,49 (t, 3H), 0,63 (t, 3H), 1,62 (q, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,60 (dd, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H), 3,82 (q, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,31 (br, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,98 (br, 1H), 8,15 (br, 3H).
Preparación 9: trans-7-Amino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol
Se añadió una solución de 4,0 N HCl en dioxano (21,5 mL, 86 mmol) a una solución de tert-butil éster del ácido
15 trans-(1,1-dietil-7-hidroxi-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (6,0 g, 17,2 mmol) en diclorometano (60 mL) durante aproximadamente 2 min. Después de agitación a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida y secada en vacío para proporcionar el compuesto del título (5,5 g) (m/z): [M+H]+ calculado para C15H23NO2 250,36; encontrado 250,2. 1H NMR (d6-DMSO, 400 mHz) 5 (ppm) 9,26 (s, 1H), 8,09 (br s, 3H), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,61 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,30 (dd, J=15,8 Hz, 5,9 Hz, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,43 (dd, J=15,5 Hz, 9,6 Hz, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 2H), 0,66 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,54 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Preparación 10: (6S,7S)-7-amino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol y (6R,7R)-7-amino-8,8-dietil-6metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol
a. (R)-1-fenil-etil éster (RR) del ácido ((2R,3R)-1,1-dietil-7-hidroxi-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico y (R)-1-fenil-etil éster (SS) del ácido ((2S,3S)-1,1-dietil-7-hidroxi-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico
Una mezcla de sal de clorhidrato de trans-7-amino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol (1,00 g, 3.5 mmol), 4-nitro-fenil éster (R)-1-fenil-etil éster del ácido carbónico (800 mg, 2,8 mmol), trietilamina (707 mg, 7,0 mmol) y DMF (3,5 mL) fue calentada a 90ºC. Después de 4 h se añadió una parte adicional de 4-nitro-fenil éster (R)-1-fenil-etil éster del ácido carbónico (200 mg, 0,7 mmol), y se calentó a continuación durante otras 3 h. La mezcla de reacción fue enfriada y se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminó el DMF a presión reducida y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (25 mL). Los productos orgánicos fueron lavados con
35 10% de carbonato sódico y cloruro sódico saturado, se secó con Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo fue disuelto en metanol (6 mL) y se añadió 1,0 N de solución de hidróxido sódico en metanol (3,0 mL, 3,0 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el que se añadió el 50% del ácido acético acuoso (2 mL). La mezcla de reacción fue concentrada a aproximadamente 4 mL, y se añadió el 50% acetonitrilo acuoso (15 mL).
Los diastereómeros en bruto fueron separados por HPLC preparativa y recogidos separadamente. Se disolvió el producto en bruto en 1:1 acetonitrilo/agua y se separó bajo las condiciones siguientes: columna: columna Microsorb C18 100A 8mm; velocidad de flujo: 50 mL/min; Disolvente A: >99% agua, 0,05% TFA; Disolvente B: >99% acetonitrilo, 0,05% TFA; Gradiente (tiempo(min)/% B): 0/15, 4/15, 8/40, 60/55. Las fracciones puras de cada uno se
45 agruparon y se eliminó el acetonitrilo a presión reducida. Se extrajo el producto en diclorometano (3 x 30 mL), se secaron los extractos orgánicos con Na2SO4 y se concentró para proporcionar los compuestos del título.
RR: 435 mg (39% rendimiento) (m/z): [M+H]+ calculado para C24H31NO4 398,52; encontrado 398,2. 1H NMR (d6-DMSO, 400 mHz) 5 (ppm) 9,01 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 5H), 7,05 (d, J=9,8 Hz, 1H), 6,86 (d, 8,2, 1 H), 6,52 (dd, J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,70 (q, J=6,7 Hz, 1H), 3,77 (t, J=10,3 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,17 (dd, J=15,9, 6,0 Hz, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,57-1,52 (m, 2H), 1,56 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,44-1,33 (m, 2H), 0,60 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,51 (t, J=7,0 Hz, 3H).
SS: 363 mg (32% rendimiento) (m/z): [M+H]+ calculado para C24H31NO4 398,52; encontrado 398,2. 1H NMR
55 (d6-DMSO, 400 mHz) 5 (ppm) 9,02 (s, 1H), 7,39-7,24 (m, 5H), 7,03 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,85 (d, 8,3, 1H), 6,53 (dd, J=8,1, 2,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,69 (quar, J=6,7 Hz, 1H), 3,75 (t, J=10,6 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,14 (dd, J=15,9, 5,9 Hz, 1H), 2,37 (dd, J=15,7, 9,5, 1H), 1,65-1,41 (m, 4H), 1,46 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,64-0,60 (m, 6H).
b. (6S,7S)-7-amino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol
Se trató (R)-1-feniletil éster del ácido ((2S,3S)-1,1-Dietil-7-hidroxi-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (635 mg, 1,60 mmol) con 4,0 N HCl en dioxano (6,0 mL, 24 mmol) y se agitó a TA. Después de 3 días, el disolvente fue eliminado a presión reducida y el sólido residual fue triturado con 50% diclorometano en heptano (4 mL). El 65 sólido fue recogido en un embudo Buchner y secado en vacío para proporcionar el compuesto del título (462 mg). (m/z): [M+H]+ calculado para C15H23NO2 250,36; encontrado 250,2. 1H NMR (d6-DMSO, 400 mHz) 5 (ppm) 9,23 (s,
1H), 8,02 (br s, 3H), 6,92 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,61 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,44 (dd, J=15,9 Hz, 9,8 Hz, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H), 0,66 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,55 (t, J=7,0 Hz, 3H).
c. (6R,7R)-7-amino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol
5 Siguiendo el procedimiento de la etapa anterior utilizando (R)-1-feniletil éster del ácido ((2R,3R)-1,1-dietil-7-hidroxi-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico, se preparó el compuesto del título. (m/z): [M+H]+ calculado para C15H23NO2 250,36; encontrado 250,4. 1H NMR (d6-DMSO, 400 mHz) 5 (ppm) 9,23 (s, 1H), 8,02 (br s, 3H), 6,92 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,61 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,17 (m, I H), 2,44 (dd, J=15,7 Hz, 10,2 Hz, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H), 0,66 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,55 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Preparación 11: (R)-1-fenil-etil éster (SS) del ácido ((2S,3S)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-carbámico y (R)-1-fenil-etil éster (RR) del ácido ((2R,3R)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico
15 Una mezcla de 4-nitro-fenil éster (R)-1-fenil-etil éster del ácido carbónico (7,35 g, 25,6 mol), clorhidrato de amida del ácido trans-7-amino-8,8dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico (4,0 g, 13 mmol) y trietilamina (5,3 mL, 38 mol) en DMF (13 mL) fue calentada a 85ºC. Después de 2,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluído con EtOAc en DCM (10% a 50% gradiente) para proporcionar una mezcla que contenía los compuestos del título (6,96 g). La mezcla de diastereómeros fue separada por HPLC preparativa bajo las condiciones descritas en la preparación 10 (a) excepto para el uso del siguiente gradiente (tiempo(min)/% B): 0/5, 4/5, 8/37, 60/42. Las fracciones puras de cada isómero fueron agrupadas y liofilizadas para proporcionar los compuestos del título.
25 SS: 1,4 g (26%) (m/z): [M+H]+ calculado para C25H32N2O4 425,24; encontrado 425,6. RR: 1,5 g (28%) (m/z): [M+H]+ calculado para C25H32N2O4 425,24; encontrado 425,4.
Análisis por difracción de rayos X de cristal único del diastereómero SS
Se disolvió SS (3 mg) en acetonitrilo (100 mL) en un vial de HPLC abierto, que fue sumergido parcialmente en un vial de 20 mL que contenía 1:9 acetonitrilo:agua (4 mL). El vial de 20 mL fue capsulado y se mantuvo a temperatura ambiente para proporcionar cristales grandes aciculares birefringeuter de SS.
Los datos de estructura del cristal de difracción de rayos X fueron obtenidos por un cristal único de dimensiones 0,44
35 x 0,13 x 0,10 mm utilizando radiación de Mo Ka (A = 0,71073 Å) en un difractómetro Nonius KappaCCD equipado con cristal de grafito y monocromador de haz incidente, y se analizó en un PC LINUX utilizando el software SHELX97. Los siguientes parámetros de la retícula fueron deducidos: la célula unitaria es hexagonal con dimensiones a = 17,451 Å, b = 17,451 Å, c = 19,822 Å, a = 90,00º, � = 90,00º, Y = 120,00º, volumen de célula (V) = 5228 Å3, el grupo espacial es P 3121. La molécula contiene tres centros quirales. A partir de la conocida configuración R del carbono que lleva grupo fenilo:
los dos centros restantes fueron determinados para estar en la configuración S.
45 Se analizaron los cristales restantes por difracción de rayos X en polvo. Los picos de difracción de rayos X en polvo previstos de los datos cristalográficos derivados del cristal único estaban de acuerdo con los picos de difracción de rayos X en polvo observados.
Preparación 12: amida del ácido (6R,7R)-7-amino-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico
Se trató (R)-1-feniletil éster del ácido ((2R,3R)-7-carbamoil-1,1-dietil-3-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)carbámico (1,7 g, 4,0 mmol) con 4,0 N HCl en dioxano (20 mL, 80 mmol) y se agitó a TA. Después de 24 h, se eliminó el disolvente a presión reducida y el sólido residual se trituró con 50% de diclorometano en hexano (15 mL).
55 El sólido fue recogido en un embudo Buchner, se aclaró con 50% de diclorometano en hexano (10 mL) y se secó en vacío para proporcionar el compuesto del título como sal de clorhidrato (1,2 g). (m/z): [M+H]+ calculado para C16H24N2O2 277,19; encontrado 277,4. 1H NMR (d6-DMSO, 400 mHz) 5 (ppm) 8,19 (br s, 3H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,32 (s, 1H) 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,63 (dd, J=16,8 Hz, 9,7 Hz, 1H) 2,06 (m, 1H), 1,88 (m, 1H) 1,64 (quar, J=7,7 Hz, 2H), 0,62 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,50 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Preparación 13: amida del ácido trans-7-Amino-8,8-dimetil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico
a. 7-Metoxi-1,1-dimetil-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
5 Una suspensión de tert-butóxido sódico (21,1 g, 220 mmol) en THF (100 mL) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota durante 40 min una solución de 7-metoxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (17,6 g, 100 mmol) y yoduro de metilo (30,1 g, 220 mmol) en THF (100 mL), y la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente después de 10 min. Se añadió agua (200 mL) y EtOAc (600 mL). Las capas fueron separadas, la capa orgánica fue lavada con agua (5 x 100 mL) y NaCl saturado (100 mL), filtrada y secada con Na2SO4 para proporcionar el compuesto del título (20 g).
b. Oxima de 7-metoxi-1,1-dimetil-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
Se añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (20,5 g, 295 mmol) a una solución de 7-metoxi-1,1-dimetil-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (25,4 g, 98 mmol) en metanol (175 mL) y acetato sódico (24,2 g,
15 295 mmol) en agua (175 mL) y la mezcla de reacción fue calentada a 70ºC durante 3 h, y se enfrió en hielo durante 30 min. El sólido fue recogido en un embudo Buchner, agitado con metanol (125 mL) a 50ºC durante 30 min, y después agitado a TA durante una noche. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC; se recogió el sólido en un embudo Buchner, se aclaró con metanol frío (20 mL) y se secó en vacío para proporcionar el compuesto del título (14,7 g).
c. (1aS,7aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-1a,2,7,7a-tetrahidro-1H-1-aza-ciclopropa[b]-naftaleno
Se añadió dietilamina (18 mL) a una solución de oxima de 7-metoxi-1,1-dimetil-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (15,3 g, 70 mmol) en THF (240 mL). La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió lentamente 2,0 M de una solución
25 de hidruro de litio y aluminio en THF (100 mL, 200 mmol) durante 20 min para controlar la velocidad de evolución de hidrógeno. La mezcla de reacción fue calentada a 70ºC durante 1 h, enfriada a 0ºC y se añadió Na2SO4 10H2O (20 g), salmuera (60 mL), y EtOAc (300 mL). El sólido fue lavado con EtOAc (4 x 100 mL); las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (4 x 100 mL) y salmuera (100 mL), secadas con Na2SO4, y concentradas para proporcionar producto del título en bruto (14,3 g). El producto en bruto fue disuelto en EtOAc (500 mL), extraído con HCl 0,1 N (100 mL), después con HCl 0,3 N (225 mL). Se añadió carbonato sódico (8 g, 75 mmol) a la capa acuosa que fue extraída con EtOAc (4 x 200 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como aceite (10,1 g) que se cristalizó en reposo en un sólido de color canela. (m/z): [M+H]+ calculado para C13H17NO 204,14; encontrado 204,2.
35 d. tert-butil éster del ácido trans-(7-Hidroxi-3-metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico
Utilizando un procedimiento similar al de las preparaciones 1(b) y 2(a), se preparó el compuesto del título. 1H NMR (d6-DMSO, 400 mHz) 5 (ppm): 9,04 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J= 8,2, 2,5 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,16 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
e. tert-butil éster del ácido trans-(7-Carbamoil-3-metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico Utilizando un procedimiento similar al de las preparaciones 2(b), 2(c), y 5, se preparó el compuesto del título. (m/z): [M+H]+ calculado para C19H28N2O4 349,21; encontrado 349,1.
f. clorhidrato de la amida del ácido trans-(7-Amino-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico Se añadió 4 N de HCl en dioxano (25 mL, 100 mmol) lentamente a una suspensión de tert-butil éster del ácido trans-(7-carbamoil-3-metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (9,22 g, 26,4 mmol) en DCM (100 mL). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 15 h, concentrada hasta sequedad, triturada con DCM (25 mL) durante 30 min, filtrada, aclarada con DCM (3 x 15 mL) y secada en vacío. Se añadió etanol (100 mL) y la mezcla de reacción se concentró en vacío para proporcionar la sal de HCl del compuesto del título (7,17 g) como polvo blanco. (m/z): [M+H]+ calculado para C14H20N2O2 249,16; encontrado 249,1. 1H NMR (d6-DMSO, 400 mHz) 5 (ppm): 8,18 (s, 3H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,0 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,67 (dd, J=16,4 Hz, 10,2 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
55 Preparación 14: tert-butil éster del ácido (3-oxo-propil)-carbámico
Una mezcla de tert-butil éster del ácido (3-hidroxi-propil)-carbámico (3,0 g, 0,017 mol), N,N-diisopropiletilamina (7.31 mL, 0,042 mol) y dimetil sulfóxido (1,84 mL, 0,026 mol) en diclorometano (100 mL) fue enfriada a 0ºC y sometida a atmósfera de nitrógeno. Se añadió un complejo de trióxido de azufre-piridina (6.68 g, 0,042 mol) bajo corriente de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción fue interrumpida utilizando 0,1 N de HCl. La capa acuosa se descartó. Se lavó el extracto orgánico con 0,1 N de HCl adicional (2 x) y salmuera (2 x), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (2.8 g) como aceite claro que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (DMSO, 400 mHz) 5 (ppm): 9,57 (s, 1H), 6,81 (bs, 1H),
65 3,19-3,14 (m, 2H), 2,49-2,44 (m, 2H), 1,3 (s, 9H).
Preparación 15: tert-butil éster del ácido Metil-(3-oxo-propil)-carbámico
a. (3-Hidroxi-propil)-metil amina
5 Se disolvió tetrahidrofurano (100 mL) en tert-butil éster del ácido (3-Hidroxi-propil)-carbámico (5,0 g, 0,028 mol) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (2,0 M en THF, 21,4 mL, 0,043 mol) durante 20 min. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 17 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se interrumpió con sulfato sódico decahidratado. La suspensión se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en bruto como aceite claro (2,3 g, 90% rendimiento).
b. tert-butil éster del ácido (3-Hidroxi-propil)-metil-carbámico
Se disolvió el producto de la etapa anterior (2,3 g, 0,026 mol) en diclorometano y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de di-tert-butil dicarbonato (5,67 g, 0,026 mol) en diclorometano (10 mL) durante 5 min. La
15 reacción se agitó durante 1 h después se interrumpió con HCl 0,1N y se extrajo con diclorometano (2x). El producto en bruto fue lavado con salmuera (2x), secado sobre sulfato sódico, filtrado, y concentrado hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (DMSO, 400 mHz) 5 (ppm): 4,39 (t, J=4,89 Hz, 1H), 3,37 (q, J=6,46 Hz, 2H), 3,17 (t, J=7,24 Hz, 2H), 2,75 (bs, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
c. tert-butil éster del ácido metil-(3-oxo-propil)-carbámico
Siguiendo el procedimiento de la preparación 14, se preparó el compuesto del título. 1H NMR (DMSO, 400 mHz) 5 (ppm): protón aldehído @ 9,62 (s, 1H).
25 Preparación 16: tert-butil éster del ácido (2-oxo-etil)-carbámico
Siguiendo el procedimiento de la preparación 14, se preparó el compuesto del título. 1H NMR (DMSO, 400 mHz) 5 (ppm): 9,44 (s, 1H).
Preparación 17: bencil éster del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico
Se disolvió 1-bencil éster del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-succínico (2,62 g, 8,10 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno en THF (40 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota 1.0 M de un complejo borano-THF en THF (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h, se interrumpió cuidadosamente con MeOH (20 mL) y se agitó
35 durante 20 min. La mezcla de reacción se trató con MeOH (2 x 15 mL) y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1N (10 mL), bicarbonato sódico saturado (10 mL) y salmuera (10 mL). Se secó el extracto orgánico sobre sulfato sódico, se filtro y se purificó sobre SiO2 para proporcionar el intermediario bencil éster del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4hidroxi-butírico como aceite transparente e incoloro (1,2 g), que se utilizó en el procedimiento de la preparación 14 para preparar el compuesto del título.
Preparación 18: amida del ácido trans-7-(3-amino-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2carboxílico
a. tertbutil éster del ácido (3-(trans-7-carbamoil-3-metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-propil]45 carbámico
Se disolvieron clorhidrato de amida del ácido trans-7-Amino-8,8-dimetil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen2-carboxílico (0,75 g, 2,64 mmol), tert-butil éster del ácido (3-oxo-propil)-carbámico (0,55 g, 3,16 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,38 mL, 7,92 mmol) en diclorometano (15 mL) a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,03 g, 4,85 mmol) y la reacción se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato sódico saturado, y la mezcla de reacción fue extraída con diclorometano. El extracto orgánico fue secado con Na2SO4 y concentrado para proporcionar el compuesto del título como base libre en bruto (1,07 g, 100% rendimiento, 79% pureza). (m/z): [M+H]+ calculado para C22H35N3O4, 406,3; encontrado, 406,5.
55 b. amida del ácido trans-7-(3-Amino-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico
Se añadió 4,0 M de HCl en dioxano (3,3 mL, 13,2 mmol) a una suspensión del producto de la etapa anterior (1,07g, 2,64 mmol) en diclorometano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se trituró con hexanos, y se filtró para proporcionar el compuesto del título como sal de HCl. (m/z): [M+H]+ calculado para C17H27N3O2, 306,2; encontrado, 306,5.
Preparación 19: intermediarios de amina
Siguiendo el procedimiento de la preparación 18, se prepararon los siguientes intermediarios de amina.
65 clorhidrato de amida del ácido trans-7-(3-amino-propilamino)-6-metoxi-8,8-dietil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2carboxílico (m/z): [M+H]+ calculado para C19H31N3O2, 334,24; encontrado, 334,5.
clorhidrato de amida del ácido trans-6-metoxi-8,8-dimetil-7-(3-metilamino-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2carboxílico (m/z): [M+H]+ calculado para C18H29N3O2, 320,23; encontrado, 320,4. clorhidrato de amida del ácido trans-7-(2-Amino-etilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2carboxílico (m/z): [M+H]+ calculado para C16H25N3O2, 292,19; encontrado, 292,5.
5 clorhidrato de amida del ácido trans-8,8-dietil-6-metoxi-7-(3-metilamino-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2carboxílico (m/z): [M+H]+ calculado para C20H33N3O2, 348,26; encontrado, 348,2. clorhidrato de amida del ácido trans-8,8-Dietil-6-metoxi-7-(2-metilamino-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2carboxílico (m/z): [M+H]+ calculado para C19H31N3O2, 334,24; encontrado, 334,2. bencil éster TFA del ácido (S)-2-Amino-4-((2S,3S)-7-carbamoil-3-metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2ilamino)-butírico (m/z): [M+H]+ calculado para C25H33N3O4, 440,25; encontrado, 440,4.
Preparación 20: amida del ácido trans-7-((R)-2-Amino-3-hidroxi-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico
15 Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,10 g, 0,80 mmol) seguido por tert-butil (4S)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oxazolidin3-carboxilato (0,18 g, 0,80 mmol) a una suspensión de clorhidrato de la amida del ácido trans-7-amino-6-metoxi-8,8dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (229,3 mg, 0,81 mmol) en una mezcla de diclorometano (2,0 mL) y metanol (0,3 mL). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,20 g, 0,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se disolvió en acetato de etilo (40 mL). La suspensión fue lavada con bicarbonato sódico saturado (15 mL) y salmuera (15 mL), secada sobre sulfato sódico, filtrada y concentrada para proporcionar una espuma blanca. Se trató la espuma blanca con AcOH (1,0 mL) y 6N HCl (1,0 mL) a 70ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se evaporó con acetato de etilo (3 x 2 mL) para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto del título como polvo verdoso oscuro (304 mg, 96% rendimiento). (m/z): [M+H]+ calculado para C17H27N3O3, 322,21; encontrado, 322,2.
25 Preparación 21: tert-butil éster del ácido (R)-1-bencil-2-(trans-7-carbamoil-3-metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-etil]-carbámico
Se agitó una mezcla de sal de HCl de amida del ácido trans-7-amino-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2carboxílico (1,0 g, 3,51 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,36 g, 10.5 mmol), (R)-(+)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3fenilpropanal (875 mg, 3,51 mmol) y DCM (35 mL) a TA durante 15 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,49 g, 7,02 mmol) y la reacción se agitó a TA. Después de 2 días, se añadió NaHCO3 saturado (10 mL). Las capas fueron separadas y la capa acuosa se extrajo con DCM (10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con NaCl saturado (10 mL), secadas (Na2SO4) y concentradas para proporcionar el compuesto del título (2,2 g).
35 Ejemplo 1: amida del ácido trans-7-[3-(Ciclohexancarbonil-amino)-propilamino]-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxílico
Se disolvió clorhidrato de amida del ácido trans-7-(3-Amino-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxílico (0,05 g, 0,16 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (0,085 mL, 0,49 mmol) y diclorometano (2 mL). La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió cloruro de ciclohexancarbonilo (0,022 mL, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 17 h y después se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en 1:1 AcOH/H2O (1,5 mL), se filtró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como sal de TFA (7,3 mg, 8,4% rendimiento). (m/z): [M+H]+ calculado para C24H17N3O3, 416,28; encontrado,
45 416,4.
Ejemplo 2: amida del ácido trans-6-Metoxi-8,8-dimetil-7-[3-(3-fenil-ureido)-propilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2carboxílico
Se disolvió clorhidrato de amida del ácido trans-7-(3-Amino-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxílico (50 mg, 0,16 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (0,085 mL, 0,49 mmol) y diclorometano (2 mL). La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió isocianato de fenilo (0,018 mL, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 17 h y después se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en 1:1 AcOH/H2O (1,5 mL), se filtro y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título
55 como sal de TFA (14 mg, 15,9% rendimiento). (m/z): [M+H]+ calculado para C24H32N4O3, 425,25; encontrado, 425,3.
Ejemplo 3: amida del ácido trans-7-(3-Ciclohexanesulfonilamino-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxílico
Se disolvió clorhidrato de amida del ácido trans-7-(3-Amino-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxílico (50 mg, 0,16 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (0,085 mL, 0,49 mmol) y diclorometano (2 mL). La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió cloruro deciclohexansulfonilo (0,03 g, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 17 h y después se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en 1:1 AcOH/H2O (1,5 mL), se filtró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del
65 título como sal de TFA (2,3 mg, 2,5% rendimiento). (m/z): [M+H]+ calculado para C23H37N3O45, 452,25; encontrado, 452,2.
Ejemplo 4: amida del ácido trans-7-[3-(3-bencil-tioureido)-propilamino]-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico
5 Se disolvió clorhidrato de amida del ácido trans-7-(3-amino-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxílico (50 mg, 0,16 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (0,085 mL, 0,49 mmol) y diclorometano (2 mL). La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió isotiocianato de bencilo (0,022 mL, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 17 h y después se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en 1:1 AcOH/H2O (1,5 mL), se filtró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como sal de TFA (14 mg, 15,9% rendimiento). (m/z): [M+H]+ calculado para C25H34N4O2S, 455,24; encontrado, 455,2.
Ejemplo 5: ácido (S)-4-((2S,3S)-7-carbamoil-3-metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-2(ciclohexancarbonil-amino)-butírico
15 Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,019 mL, 0,11 mmol) seguido por cloruro de ciclohexilcarbonilo (0,0098 mL, 0,072 mmol) a una solución de bencil éster TFA del ácido (S)-2-amino-4-((2S,3S)-7-carbamoil-3-metoxi-1,1-dimetil1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-butírico (20 mg, 0,036 mmol) en una mezcla de MeOH (0,2 mL) y DCM (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y después se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en MeOH (0,5 mL) y agua (0,1 mL) y se trató con hidróxido de litio monohidratado (9,1 mg, 0,22 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 17 h y después se concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo en bruto en 1:1 AcOH/H2O (1,5 mL) y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como sal de TFA (9,7 mg, 58% rendimiento). (m/z): [M+H]+ calculado para C25R37N3O5, 460,27; encontrado, 460,4
25 Ejemplo 6: ácido (S)-4-((2S,3S)-7-Carbamoil-3-metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-2-(3,5difluoro-benzoilamino)-butírico
Siguiendo el proceso del ejemplo 5 utilizando cloruro de 3,5 difluorobenzoil se preparó la sal de TFA del compuesto del título. (m/z): [M+H]+ calculado para C25H29F2N3O5, 490,21; encontrado, 490,4
Ejemplo 7: amida del ácido trans-7-((R)-2-Benzoilamino-3-hidroxi-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxílico
35 Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,009 mL, 0,51 mmol) seguido por cloruro de benzoílo (18,1 mg, 0,13 mmol) a una solución de clorhidrato de amida del ácido trans-7-((R)-2-amino-3-hidroxi-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (33,8 mg, 0,085 mmol) en diclorometano (0,5 mL) y metanol (0,2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, se concentró, y se disolvió en MeOH (0,5 mL). La solución fue tratada con hidróxido de litio (12,2 mg, 0,51 mmol) en agua (0,1 mL) a temperatura ambiente durante 30 min y después se concentró hasta sequedad. El residuo en bruto se disolvió en 1:1 H2O/ACN (1,5 mL) y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como sal de TFA (4,8 mg, 10,4% rendimiento). (m/z): [M+H]+ calculado para C24H31N3O4, 426,2; encontrado, 426,2.
Ejemplo 8: amida del ácido trans-7-((R)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen45 2-carboxílico
Una solución de tert-butil éster del ácido [(R)-1-bencil-2-(trans-7-carbamoil-3-metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-etil]-carbámico (2,20 g, 3,36 mmol) en DCM (20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota 4,0 M de HCl en 1,4-dioxano (3,36 mL, 13,4 mmol). La solución transparente se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 h, el matraz de reacción fue almacenado a -20ºC durante 4 días. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como sólido blancuzco (2,4 g).
El compuesto del título se disolvió en una mezcla de agua (5 mL) y ácido acético (3 mL) y se purificó por preparativa
55 HPLC. Se recogió cada diastereómero separadamente y se liofilizó hasta sequedad para proporcionar diastereómeros separados del compuesto del título como sales de TFA. Más isómero polar (560 mg). (m/z): [M+H]+ calculado para C23H31N3O2 382,25; encontrado 382,4; menos isómero polar (510 mg). (m/z): [M+H]+ calculado para C23H31N3O2 382,25; encontrado 382,2.
Ejemplo 9: amida del ácido trans-7-(R)-2-13-(4-cloro-bencil)-tioureido]-3-fenil-propilamino-6-metoxi-8,8-dimetil5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico (diastereómero único)
Se añadió 4-isotiocianato de clorobencilo (38,9 mg, 0,20 mmol) a una solución de sal de TFA de amida del ácido 7((R)-2-amino-3-fenil-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico (diastereómero polar
65 mayor del ejemplo 7) (100 mg, 0,20 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (106 uL, 0,60 mmol) en DCM (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA. Después de 18 h, los disolventes fueron eliminados en vacío y el producto en bruto se disolvió en 50% de AcOH/agua (8 mL) y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA (68 mg). (m/z): [M+H]+ calculado para C3H37ClN4O2S; 565,24; encontrado 565,4.
Ejemplo 10: amida del ácido trans-7-{2-[(4,4-Difluoro-ciclohexilmetil)-amino]-etilamino}-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,85 tetrahidro-naftalen-2-carboxílico
a. tert-butil éster del ácido [2-(trans-7-Carbamoil-3-metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-etil]-(4,4difluoro-ciclohexilmetil) carbámico
10 Se añadió la sal de clorhidrato de amida del ácido de trans-7-amino-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2carboxílico (300 mg, 1,05 mmol) a 10% de Na2CO3 (3 mL) y se extrajo en DCM (10 x 30 mL). La capa orgánica fue secada (Na2SO4) y se concentró para proporcionar la base libre de amida del ácido trans-7-amino-6-metoxi-8,8dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (238 mg, 0,96 mmol). Se añadió DCM (5 mL), metanol (5 mL), tertbutil éster del ácido (4,4-difluoro-ciclohexilmetil)-(2-oxo-etil)-carbámico (305 mg, 1,05 mmol) y ácido acético (58 mg,
15 0,96 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (425 mg, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Se añadió otra parte de tert-butil éster del ácido (4,4-difluoro-ciclohexilmetil)(2-oxo-etil)-carbámico (100 mg, 0,34 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro sódico (60 mg, 0,28 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Se añadió bicarbonato sódico saturado (25 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (5 x 25 mL). Los extractos orgánicos fueron secados (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto del
20 título (850 mg). (m/z): [M+H]+ calculado para C28H43F2N3O4, 524,33; encontrado 524,6.
b. amida del ácido trans-7-{2-[(4,4-Difluoro-ciclohexilmetil)-amino]-etilamino}-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico
25 Se disolvió el producto de la etapa anterior (0,96 mmol) en DCM (5 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (5 mL). La reacción se agitó a TA durante 14 h, y después se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (455 mg) como sal de TFA. (m/z): [M+H]+ calculado para C23H35F2N3O2, 424,28; encontrado 424,2
30 Ejemplo 11: amida del ácido trans-7-[3-(3,3-Dimetil-butirilamino)-propilamino]-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxílico
a. N-(3-hidroxi-propil)-3,3-dimetil-butiramida
35 Se disolvió 3-Amino-1-propanol (6,0 mL, 0,078 mol) en diclorometano (68 mL) después se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota durante 10 min una solución de cloruro de tert-butilacetilo (2,7 mL, 0,020 mol) en diclorometano (25 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h después se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAC (100 mL) y se lavó con salmuera (3x). El extracto orgánico fue secado sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como aceite transparente (3,1 g, 91%rendimiento). 1H NMR
40 (DMSO, 400 mHz) 5 (ppm): 7,64 (bs, 1H), 4,36 (t, J=5,3 Hz, 1H), 3,38-3,33 (m, 2H), 3,02 (q, J=6,8 Hz, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,52-1,45 (m, 2H), 0,90 (s, 9H).
b. 3,3-Dimetil-N-(3-oxo-propil)-butiramida
45 Una mezcla del producto de la etapa anterior (1,4 g, 8,1 mmol), dimetil sulfóxido (1,4 mL, 20 mmol), y N,Ndiisopropiletilamina (3,5 mL, 20 mmol) en diclorometano (50 mL) se enfrió a -15ºC y después se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (3,2 g, 20 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con 0,1N HCl y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico fue lavado con salmuera (3 x), secado con Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar el intermediario del título (1,0 g, 72% rendimiento) que se utilizó
50 sin purificación adicional. 1H NMR (DMSO, 400 mHz) 5 (ppm): protón aldehído @ 9,59 (s, 1H).
c. amida del ácido trans-7-[3-(3,3-dimetil-butirilamino)-pronilamino]-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2carboxílico
55 Una mezcla de clorhidrato de amida del ácido trans-7-amino-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2carboxílico (0,50 g, 1,76 mmol), el producto de la etapa anterior (0,466 g, 2,72 mmol), y trietilamina (0,24 mL, 1,8 mol) en diclorometano (10 mL) y metanol (7,2 mL) se agitó durante 15 min a temperatura ambiente después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,56 g, 2,6 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado y el producto en bruto se extrajo con exceso de diclorometano. El extracto orgánico
60 fue lavado con salmuera (2 x), secado con Na2SO4, filtrado y se concentró hasta sequedad. El residuo en bruto se disolvió en 1:1 H2O/ACN (10 mL) y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como sal de TFA (0,408 g, 43,8% rendimiento). (m/z): [M+H]+ calculado para C23H37N3O3, 404,28; encontrado, 404,8.
Ejemplo 12: amida del ácido (6S,7S)-7-[3-(3,3-Dimetil-butirilamino)-propilaminol-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxílico
Siguiendo el proceso del ejemplo 11(c) utilizando amida del ácido (6S,7S)-7-amino-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,85 tetrahidronaftalen-2-carboxílico y 3,3-dimetil-N-(3-oxo-propil)-butiramida se preparó la sal de TFA del compuesto del título. (m/z): [M+H]+ calculado para C23H37N3O3, 404,28; encontrado, 404,4.
Ejemplo 13: amida del ácido (6R,7R)-7-[3-(3,3-Dimetil-butirilamino)-propilamino]-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidro-naftalen-2-carboxílico
10 Siguiendo el proceso del ejemplo 11(c) utilizando amida del ácido (6R,7R)-7-amino-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxílico y 3,3-dimetil-N-(3-oxo-propil)-butiramida se preparó la sal de TFA del compuesto del título. (m/z): [M+H]+ calculado para C23H37N3O3, 404,28; encontrado, 404,8.
15 Ejemplo 14: amida del ácido (6S,7S)-7-[3-(Ciclohexancarbonil-amino)-propilamino]-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidro-naftalen-2-carboxílico
a. (3-oxo-propil)-amida del ácido ciclohexancarboxílico
20 Siguiendo el proceso del ejemplo 11 (a) y (b) utilizando cloruro de ciclohexancarbonilo se preparó el compuesto del título. 1H NMR (DMSO, 400 mHz) 5 (ppm): protón aldehído @ 9,81 (s, 1H).
b. amida del ácido (6S,7S)-7-[3-(ciclohexancarbonil-amino)-propilamino]-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico
25 Siguiendo el proceso del ejemplo 11(c) utilizando amida del ácido (6S,7S)-7-amino-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxílico y (3-oxo-propil)-amida del ácido ciclohexancarboxílico se preparó la sal de TFA del compuesto del título. (m/z): [M+H]+ calculado para C24H37N3O3, 416,28; encontrado, 416,6.
30 Ejemplo 15: amida del ácido (6R,7R)-7-[3-(Ciclohexancarbonil-amino)-propilamino]-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidro-naftalen-2-carboxílico
Siguiendo el proceso del ejemplo 11(c) utilizando amida del ácido (6R,7R)-7-amino-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxílico y (3-oxo-propil)-amida del ácido ciclohexancarboxílico se preparó la sal de TFA del 35 compuesto del título. (m/z): [M+H]+ calculado para C24H17N3O3, 416,28; encontrado, 416,5.
Ejemplo 16: amida del ácido trans-7-(3-Benzoilamino-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2carboxílico
40 Se disolvió ácido benzoico (18 mg, 0,15 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1il)uronio (56 mg, 0,15 mmol) en DMF (1,0 mL) y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Se añadió HCl de amida del ácido trans-7-(3Amino-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 17 h y después se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en 1:1 AcOH/H2O (1,5 mL), se filtró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del
45 título como sal de TFA (15 mg, 19% rendimiento). (m/z): [M+H]+ calculado para C24H31N3O3, 410,24; encontrado, 410,4.
Ejemplos 17-162
50 Siguiendo los procedimientos de las preparaciones y los ejemplos anteriores, se prepararon los compuestos de las tablas 1 a 10.
Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3
Ejemplo núm.
R2,R3 R6 R8 Fórmula Calculado [M+H]+ Encontrado [M+H]+
17
Et, Et H Me C21R33N3O3 376,25 376,0
18
Et, Et H chexil C26H41N3O3 444,32 444,2
19
Et, Et H -CH2-t-butil C25H41N3O3 432,32 432,2
20
Et, Et H 3,5-di-F-fenil C26H33F2N3O3 474,25 474,0
21
Et, Et Me Me C22H35N3O3 390,27 390,2
22
Et, Et Me chexil C27H43N3O3 458,33 458,2
23
Et, Et Me -CH2-t-butil C26H43N3O3 446,33 446,2
24
Et, Et Me 3,5-di-F-fenil C27H35F2N3O3 488,26 488,0
25
Me, Me H Me C19H29N3O3 348,22 348,2
26
Me, Me H 3,5-di-F-fenil C24H29F2N3O3 446,22 446,2
27
Me, Me H 2-tiofenil C22H29N3O3S 416,19 416,2
28
Me, Me H 3-furanil C22H29N3O4 400,22 400,2
29
Me, Me H 3-F-fenil C24H30FN3O3 428,23 428,2
30
Me, Me H 4-F-fenil C24H30FN3O3 428,23 428,2
31
Me, Me H 2,3-di-F-fenil C24H29F2N3O3 446,22 446,2
32
Me, Me H 2,4-di-F-fenil C24H29F2N3O3 446,22 446,2
33
Me, Me H 2,5-di-F-fenil C24H29F2N3O3 446,22 446,2
34
Me, Me H 3,5-di-metoxi-fenil C26H35N3O5 470,26 470,2
35
Me, Me H 3,5-di-metilfenil C26H35N3O3 438,27 438,2
36
Me, Me H 3,5-di-F-fenil C25H31F2N3O3 460,23 460,2
37
Me, Me H fenil C23H30N4O3 411,23 411,2
38
Me, Me H 3,5-di-Cl-fenil C24H29Cl2N3O3 478,16 479,2
39
Me, Me H 3,5-di-CF 3-fenil C26H29F6N3O3 546,21 546,2
40
Me, Me H 3-tiofenil C22H29N3O3S 416,19 416,3
41
Me, Me H -CH2-(4-Cl-fenil) C25H32ClN3O3 458,21 459,2
42
Me, Me H 2,6-di-F-fenil C24H29F2N3O3 446,22 446,2
43
Me, Me Me fenil C25H33N3O3 424,25 424,2
44
Me, Me Me 3,5-di-F-fenil C25H31F2N3O3 460,23 460,2
45
Me, Me Me 3-furanil C23H31N3O4 414,23 414,2
46
Me, Me Me 2-furanil C23H31N3O4 414,23 414,2
47
Me, Me Me chexil C25H39N3O3 430,30 430,2
48
Me, Me Me 4,4-di-F-chexil C25H17F2N3O3 466,28 466,2
49
Me, Me H 2-etilbutil C24H39N3O3 418,30 418,4
50
Me, Me H 1-etilpropil C23H37N3O3 404,28 404,2
51
Me, Me H 1-metilbutil C23H37N3O3 404,28 404,2
52
Me, Me H 1,1-di-metilpropil C23H37N3O3 404,28 404,2
53
Me, Me H 1-propilbutil C25H41N3O3 432,32 432,4
54
Me, Me H 1-metilpropil C22H35N3O3 390,27 390,2
55
Me, Me H butil C22H35N3O3 390,27 390,2
56
Me, Me H cpentil C23H35N3O3 402,27 402,2
57
Me, Me H etil C20H31N3O3 362,24 362,2
58
Me, Me Me etil C21H33N3O3 376,25 376,2
59
Me, Me Me 2-etilbutil C25H41N3O3 432,32 432,4
60
Me, Me Me 1-etilpropil C24H39N3O3 418,30 418,2
61
Me, Me Me 1-metilbutil C24H39N3O3 418,30 418,2
62
Me, Me Me 1,1-di-metilpropil C24H39N3O3 418,30 418,2
63
Me, Me Me 1-propilbutil C26H43N3O3 446,33 446,4
64
Me, Me Me 1-metilpropil C23H37N3O3 404,28 404,2
65
Me, Me Me butil C23H37N3O3 404,28 404,2
66
Me, Me Me cpentil C24H37N3O3 416,28 416,2
67
Me, Me Me propil C22H35N3O3 390,27 390,2
Ejemplo núm.
R2,R3 R9 Fórmula Calculado [M+H]+ Encontrado [M+H]+
68
Me, Me isopropil C21H34N4O3 391,26 391,3
69
Me, Me 1-metilpropil C22H36N4O3 405,28 405,2
70
Me, Me -CH2-chexil C25H40N4O3 445,31 445,4
71
Me, Me -CH2-fenil C25H34N4O3 439,26 439,2
72
Me, Me 4-Cl-fenil C24H31ClN4O3 459,21 459,2
73
Me, Me -CH2-(4-Cl-fenil) C25H33ClN4O3 473,22 473,2
74
Me, Me -CH2-(2-Cl-fenil) C25H33ClN4O3 473,22 473,2
75
Me, Me -CH2-(3-Cl-fenil) C24H31ClN4O3 459,21 460,2
76
Me, Me 2-Cl-fenil C24H31ClN4O3 459,21 460,2
77
Me, Me 4-metoxi-fenil C25H34N4O4 455,26 455,2
78
Me, Me 4-F-fenil C24H31FN4O3 443,24 443,2
79
Me, Me 4-metilfenil C25H34N4O3 439,26 439,2
80
Me, Me 4-isopropilfenil C27H38N4O3 467,29 467,2
81
Me, Me 4-Cl-fenil C23H29ClN4O3 445,19 446,2
82
Me, Me 2,4-di-Cl-fenil C24H30Cl2N4O3 493,17 494,2
83
Me, Me 4,5-di-Cl-fenil C24H30Cl2N4O3 493,17 494,2
Ejemplo núm.
R2,R3 R6 R11 Fórmula Calculado [M+H]+ Encontrado [M+H]+
84
Et, Et Me 4-F-fenil C25H34FN3O4S 492,23 492,4
85
Et, Et H 4-F-fenil C25H34FN3O4S 492,23 492,4
86
Et, Et H metil C20H33N3O4S 412,22 412,0
87
Et, Et H isopropil C22H37N3O4S 440,25 440,0
88
Et, Et H chexil C25H41N3O4S 480,28 480,0
89
Me, Me H 4-F-fenil C23H30N3O4S 464,19 464,0
90
Et, Et Me metil C21H35N3O4S 426,24 426,0
91
Et, Et Me isopropil C23H39N3O4S 454,27 454,0
92
Et, Et Me chexil C26H43N3O4S 494,30 494,2
93
Me, Me H 4-NHC(O)CH3-fenil C25H34N4O5S 503,23 503,2
94
Me, Me H penta-F-fenil C23H26F5N3O4S 536,16 536,2
95
Et, Et H 4-NHC(O)CH3-fenil C27H38N4O5S 531,26 531,3
96
Et, Et H penta-F-fenil C25H30F5N3O4S 564,19 564,5
97
Me, Me H fenil C23H31N3O4S 446,20 446,2
Tabla 4
Ejemplo núm.
R2,R3 R10 Fórmula Calculado [M+H]+ Encontrado [M+H]+
98
Me, Me -CH2-fenil C25H34N4O2S 455,24 455,2
99
Me, Me isopropil C21H34N4O2S 407,24 407,2
100
Me, Me 4-Cl-fenil C24H31ClN4O2S 475,19 476,2
101
Me, Me fenil C24H32N4O2S 441,22 441,2
Tabla 5
Ejemplo núm.
R1 R5a # R8 Fórmula Calculado [M+H]+ Encontrado [M+H]+
102
-OH fenil (R) chexil C29H40N2O3 465,30 465,4
103
-OH fenil (R) -(CH2)2chexil C31H44N2O3 493,34 493,6
104
-OH fenil (R) -(CH2)2-C(O)OH C26H34N2O5 455,25 455,4
105
-OH fenil (R) -CH2C(CH3)2-CH2C(O)OH C29H40N2O5 497,29 497,4
106
-OH fenil (R) -(CH2)2-C(O)NH2 C26H35N3O4 454,26 454,4
107
-OH fenil (R) -(CH2)2fenil C31H38N2O3 487,29 487,4
108
-OH fenil (R) fenil C29H34N2O3 459,26 459,4
109
-OH fenil (R) -CH2OH C24H32N2O4 413,24 413,4
110+
-C(O)NH2 chexil (S) -CH2-S(O)2CH3 C26H41N3O5S 508,28 508,2
111+
-C(O)NH chexil (S) (4-S(O)2NH2)-fenil C30H42N4O5S 571,29 571,2
112
-C(O)NH2 fenil (R) -CH2C(CH3)(OH)CH2C(O)OH C29H39N3O6 526,28 526,4
113
-C(O)NH2 fenil (R) -(CH2)2-C(C(O)OH)fenil C34H41N3O5 572,30 572,4
114
-C(O)NH2 fenil (R) -(CH2)4C(O)OCH3 C30H41N3O5 524,30 524,4
115
-C(O)NH2 -OH (R) fenil C24H29Cl2N3O4 494,15 494,2
116
-C(O)NH2 -OH (R) 3-Cl-fenil C24H30ClN3O4 460,19 460,2
117
-C(O)NH2 -OH (R) chexil C24H37N3O4 432,28 432,2
118
-C(O)NH2 -OH (R) isopropil C22H35N3O4 406,26 406,2
119
-C(O)NH2 -OH (R) 2,2-di-metilpropil C23H37N3O4 420,28 420,2
+ Diastereómeros preparados individualmente
Tabla 6
Ejemplo núm.
R1 R5a # R9 Fórmula Calculado [M+H]+ Encontrado [M+H]+
120
-OH fenil (R) -CH2-fenil C30H37N3O3 488,28 488,4
121+
-C(O)NH2 fenil (R) -CH2-chexil C31H44N4O3 521,34 521,2
122+
-C(O)NH2 fenil (S) -CH2-chexil C31H44N4O3 521,34 521,2
123+
-C(O)NH2 chexil (S) -CH2-chexil C31H50N4O3 527,39 527,4
124+
-C(O)NH2 fenil (R) -CH2-(4-F-fenil) C31H37FN4O3 533,29 533,4
125
-C(O)NH2 fenil (R) 2-CF3-6-F-fenil C31H34F4N4O3 587,26 587,4
126
-C(O)NH2 fenil (R) -CH2-3,4-di-Cl-fenil) C31H36Cl2N4O3 583,22 583,2 584,2 585,2
+ Diastereómeros preparados individualmente
Tabla 7 Tabla 8
Ejemplo núm.
R1 R5a # R11 Fórmula Calculado [M+H]+ Encontrado [M+H]+
127
-OH fenil (R) fenil C28H34N2O4S 495,22 495,4
128
-OH fenil (R) metil C23H32N2O4S 433,21 433,2
129+
-C(O)NH2 chexil (S) metil C24H39N3O4S 466,27 466,2
+ Diastereómeros preparados individualmente
Ejemplo núm.
R2, R3 R10 Fórmula Calculado [M+H]+ Encontrado [M+H]+
130+
Me, Me -CH2-(4-Cl-fenil) C31H37ClN4O2S 565,23 565,4
131
Me, Me -CH2-isopropil C28H40N4O2S 497,29 497,4
132+
Et, Et -CH2-(4-Cl-fenil) C33H41ClN4O2S 593,26 593,4
+ Diastereómeros preparados individualmente
Tabla 9
Ejemplo núm.
R2, R3 R5a # R7 Fórmula Calculado [M+H]+ Encontrado [M+H]+
133+
Me, Me chexil (S) -(CH2)2-C(O)fenil C32H51N3O3 526,39 526,4
134+
Me, Me chexil (S) -(CH2)2(3-F-fenil) C31H44FN3O2 510,34 510,2
135+
Me, Me fenil (R) -(CH2)3fenil C32H41N3O2 500,32 500,32
136a
Me, Me fenil (R) -CH2-(2,6-di-F-fenil) C32H40F2N4O2 551,31 551,2
137a
Me, Me fenil (R) -(CH2)2-(4-F-fenil) C31H38FN3O2 504,30 504,2
138a
Me, Me fenil (R) -(CH2)5-CN C29H40N4O2 477,32 477,2
139a
Me, Me fenil (R) -CH2CH(CH3)OH C26H37N3O3 440,28 440,4
140a
Me, Me fenil (R) -(CH2)2O(CH2)2-OCH3 C28H41N3O4 484,31 484,4
141+
Me, Me fenil (R) -(CH2)5C(O)NH2 C29H42N4O3 495,33 495,4
142b
Me, Me fenil (R) -CH2C(O)NH2 C25H34N4O3 439,26 439,4
143a
Me, Me fenil (R) -(CH2)2OH C25H35N3O3 426,27 426,5
144+
Et, Et fenil (R) -(CH2)2OH C27H39N3O3 454,30 454,4
145+
Me, Me fenil (R) H C22H30N2O2 355,23 355,5
146+
Me, Me fenil (S) H C23H31N3O2 382,24 382,5
147+
Me, Me chexil (S) H C23H37N3O2 388,29 388,4
148+
Et, Et fenil (R) H C25H35N3O2 410,27 410,2
149+
Et, Et fenil (S) H C25H35N3O2 410,27 410,5
+ Diastereómeros preparados individualmente a Preparado a partir del isómero polar mayor del ejemplo 8 b Preparado a partir del isómero polar menor del ejemplo 8
Tabla 10
Ejemplo núm.
R1 R2, R3 R4 R7 Fórmula Calculado [M+H]+ Encontrado [M+H]+
150
-OH Me, Me Me -CH2-chexil C22H36N2O2 361,28 361,2
151
-C(O)NH2 Me, Me Me -(CH2)2-C(O)NH2 C19H30N4O3 363,23 363,3
152
-C(O)NH2 Et, Et Me -(CH2)2-C(O)NH2 C21H34N4O3 391,26 391,5
153
-C(O)NH2 Et, Et Me -S(O)2-fenil C24H33N3O4S 460,22 460,3
154
-OH Me, Me iPr -CH2-chexil C24H40N2O2 389,31 389,6
155
-OH Me, Me iPr -CH2-(4,4,-di-F-chexil) C24H38F2N2O2 425,29 425,4
156
-C(O)NH2 Me, Me Me 2-etilbutil C22H37N3O2 376,29 376,5
157
-C(O)NH Me, Me Me -C(O)-(3,5-di-F-fenil) C23H27F2N3O3 432,20 432,2
158
-C(O)NH2 Me, Me Me -C(O)CH2-(3,5-di-F-fenil) C24H29F2N3O3 446,22 446,2
159
-C(O)NH2 Me, Me Me -C(S)NH-(3,5-di-F-fenil) C23H28F2N4O2S 463,19 463,2
160
-C(O)NH2 Me, Me Me -C(O)NH-(3,5-di-F-fenil) C23H28F2N4O3 447,21 447,2
161
-C(O)NH2 Me, Me Me -C(O)NH-(4-Cl-fenil) C23H29ClN4O3 445,19 446,2
162
-C(O)NH2 Me, Me Me -S(O)2-fenil C22H29N3O4S 432,19 432,2
Ensayo 1: Ensayo de unión de radioligando en receptores de opioides Mu de humano, Delta de humano y Kappa de 5 cobaya
a. Preparación de membrana
Células CHO-K1 (Ovario de Hámster Chino) establemente transfectadas con receptor de opioide Mu de humano o
10 de kappa cADN de cobaya y se cultivaron en un medio consistente en medio de Ham F12 suplementado con 10% FBS, 100 unidades/ml de penicilina-100 μg/ml de streptomicina y 800 μg/ml de Geneticina en un incubador humidificado con 5% de CO2 @ 37ºC. Se determinaron niveles de expresión del receptor (Bmax ~ 2,0 y ~ 0,414 pmol/mg proteína, respectivamente) utilizando [3H]-Diprenorfina (actividad específica ~ 50-55 Ci/mmol) en un ensayo de unión de radioligando de membrana.
15 Las células se cultivaron hasta una confluencia de 80-95% (<25 pasos subcultivo). Para paso de línea celular, la monocapa celular fue incubada durante 5 minutos a temperatura ambiente y recogida por agitación mecánica en 10 ml de PBS suplementado con 5 mM EDTA. Después de la resuspensión, las células fueron transferidas a 40 ml de medio de crecimiento nuevo para centrifugación durante 5 minutos a 1000 rpm y resuspensión en medio de
20 crecimiento nuevo con la proporción apropiada de distribución.
Para preparación de la membrana, las células fueron recogidas por agitación mecánica suave con 5 mM EDTA en PBS seguido de centrifugación (2500 g durante 5 minutos). Las pastillas fueron suspendidas de nuevo en tampón de ensayo (50 mM ácido 4- (2-hidroxietil)piperazina-1-etansulfónico, N-(2-hidroxietil)piperazin–N’-(ácido 2-etansulfónico) 25 (HEPES)), pH 7,4 y fue homogeneizado con un dispositivo rompedor politron sobre hielo. Los homogeneizados resultantes fueron centrifugados (1200 g durante 5 minutos), las pastillas fueron descartadas y el sobrenadante fue centrifugado (40000 g durante 20 minutos). Las pastillas fueron lavadas una vez por resuspensión en tampón de ensayo seguido por una centrifugación adicional (40000 g durante 20 minutos). Las pastillas finales fueron resuspendidas en tampón de ensayo (tampón de ensayo equivalente I matraz T-225/I ml). Se determinó la
30 concentración de proteínas utilizando un equipo de Ensayo de Proteínas Bradford Bio-Rad y se almacenaron membranas en cantidades alícuotas congeladas a -80ºC, hasta su utilización.
Se adquirieron membranas de receptor de opioide delta humano (hDOP) de Perkin-Elmer. El Kd y Bmax indicados para estas membranas determinados por análisis de saturación en ensayos de unión de radioligandos de
35 [3H]-Natrindol fueron de 0,14 nM (pKd = 9,85) y 2,2 pmol/mg de proteína, respectivamente. La concentración de proteína fue determinada utilizando un Aparato de Ensayo de Proteínas Bradford Bio-Rad. Las membranas fueron almacenadas en cantidades alícuotas congeladas a -80ºC, hasta su utilización.
b. Ensayos de una unión de radioligandos
40 Los ensayos de unión de radioligandos fueron llevados a cabo en una placa de ensayos de polipropileno de 96 pocillos, de pocillos profundos, de 1,1 ml Axygen con un volumen total de ensayos de 200μl conteniendo la cantidad apropiada de proteína de membrana (�3, �2 y �20 μg para mu, delta y kappa, respectivamente) en tampón de ensayo, suplementado con 0,025% de albúmina de suero bovino (BSA). Se llevaron a cabo estudios de unión por
45 saturación para la determinación de valores Kd del radioligando utilizando [3H]-Diprenorfina a 8-12 concentraciones diferentes en el intervalo de 0,001 nM - 5 nM. Se llevaron a cabo ensayos de desplazamiento para determinar valores de pKi de compuestos con [3H]-Diprenorfina a 0,5, 1,2, y 0,7 nM para mu, delta y kappa, respectivamente, y once concentraciones de compuesto comprendidas en el rango de 10 pM - 100 μM.
50 Los datos de unión fueron analizados por regresión no lineal con el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando el modelo de 3 parámetros para competición de un lugar. El mínimo de la curva fue fijado al valor para unión no específica, determinado en presencia de naloxona 10 μM. Se calcularon valores de Ki para compuestos de prueba, en el equipo Prism, a partir de los valores de mejor correspondencia de IC50, y el valor Kd del radioligando, utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Ki= IC50/(1+([L]/Kd)) en la que [L] =
55 concentración de [3H]-Diprenorfina. Los resultados se expresan como logaritmo decádico negativo de los valores Ki, pKi.
Los compuestos de prueba que tienen un valor pKi más elevado en estos ensayos tienen una afinidad de unión más elevada para el receptor de opioide mu, delta o kappa. Los compuestos finales indicados en los ejemplos 1-162 fueron comprobados en estos ensayos. Todos los compuestos tenían un valor de pKi comprendido entre aproximadamente 7,6 y 10,3 en el receptor de opioide humano mu. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 1,
5 8, 11, 12, y 16 tenían valores de pKi de 9,8, 8,8, 9,7, 10,2 y 9,9, respectivamente. Los compuestos de la invención mostraron también valores de pKi comprendidos entre 6,8 y 10,3 aproximadamente en los receptores de opioides delta humano y kappa de cobaya.
Ensayo 2: Activación mediada por agonista del receptor de opioide mu en membranas preparadas a partir de células CHO-K1 que expresan el receptor de opioide mu humano
En este ensayo, se determinaron la potencia y la actividad intrínseca de compuestos de prueba por medición de la cantidad de [35S] GTPYS unido presente después de la activación del receptor en membranas preparadas a partir de células CHO-K1 expresando el receptor de opioide mu humano.
a. Preparación de la membrana de receptor de opioide Mu:
Se prepararon membranas receptoras de opioide mu humano (hMOP) tal como se ha descrito anteriormente o se adquirieron de Perkin Elmer. Los valores de pKd y Bmax indicados para las membranas adquiridas, determinados por análisis de saturación en ensayos de unión de radioligando de [3H]-Diprenorfina fueron de 10,06 y 2,4 pmol/mg de proteína, respectivamente. La concentración de proteína se determinó utilizando un equipo de ensayo de proteínas Bio-Rad Bradford. Las membranas fueron almacenadas en partes alícuotas congeladas a -80ºC, hasta su utilización.
b. Ensayo de intercambio de nucleótidos mu humano [35S]GTPYS
25 Se prepararon membranas, tal como se ha descrito anteriormente, y antes del inicio del ensayo se diluyeron partes alícuotas hasta una concentración de 200 μg/mL en Tampón de Ensayo (50mM HEPES, pH 7,4 a 25°C), a continuación se homogeneizaron durante 10 segundos utilizando un homogeneizador Polytron. Los compuestos de prueba fueron recibidos en forma de soluciones de material 10 mM en DMSO, diluidas a 400 μM en Tampón de Ensayo conteniendo 0,1% BSA, y se llevaron a cabo diluciones en serie (1:5) para generar diez concentraciones de compuestos comprendidos entre 40 pM - 80 μM. GDP y [35S]GTPYS se diluyeron a 40 μM y 0,4 nM, respectivamente, en Tampón de Ensayo. El ensayo fue llevado a cabo en un volumen total de 200 μL conteniendo 10 μg de proteína de la membrana, variando el compuesto de prueba de 10 pM - 20μM), 10 μM GDP, y 0,1 nM [35S]GTPYS diluidos en 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl y 0,0125% BSA (concentraciones finales de ensayo). Se incluyó
35 en cada placa una curva de respuesta a la concentración DAMGO (Tyr-D-Ala-Gly-(metil)Phe-Gly-ol) (con rango de 12,8 pM - 1 μM).
Se prepararon placas de ensayo inmediatamente antes del ensayo después de la adición de 50 μl de la solución NaCl/MgCl2/GDP, 50 μl de compuesto de prueba y 50 μl de [35S]GTPYS. El ensayo fue iniciado por la adición de 50 μl de proteína de membrana y se dejó incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción fue terminada por filtración sobre placas de filtrado de 96 pocillos GF/B, prebloqueadas con 0,3% de polietilenimina utilizando un recolector Packard Filtermate y lavando con tampón de ensayo enfriado en hielo (3 x 200 μl). Las placas se secaron durante una noche antes de la determinación de contajes unidos por centelleo de líquido en un instrumento Packard Topcount. Vehículo: DMSO sin superar 1% de la concentración del ensayo final.
45 La cantidad de [35S]GTPYS unido es proporcional al grado de activación de los receptores de opioides mu por el compuesto de prueba. La actividad intrínseca (AI) expresada como porcentaje fue determinada como proporción de la cantidad de [35S]GTPYS unido observada para la activación por el compuesto de prueba con respecto a la cantidad observada para la activación por DAMGO que se supone que es un agonista completo (AI=100). Todos los compuestos de la invención fueron comprobados en este ensayo y mostraron actividades intrínsecas de menos de aproximadamente 30. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 1, 8, 11 y 16 tenían valores AI de 10,-7, 1 y -2, respectivamente. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se ha demostrado que actúan como antagonistas en el receptor de opioide mu de humano.
55 Ensayo 3: Eficacia del modelo de rata in vivo
En este ensayo se evaluó la eficacia de los compuestos de prueba en un modelo de tránsito gastrointestinal que evalúa la actividad periférica. Este estudio fue aprobado por el Institutional Animal Care and Use Committee at Theravance, Inc., y conformado a la Guía para el Cuidado y la Utilización de Animales de Laboratorio publicada por la National Academy of Sciences (©1996).
a. Ensayo de vaciado gástrico en ratas
Se evaluaron compuestos de prueba en el ensayo de vaciado gástrico de ratas para determinar su capacidad en
65 invertir vaciado gástrico retardado inducido por loperamida. Las ratas fueron sometidas a ayuno durante la noche anterior de la administración de los compuestos de prueba o vehículo por rutas intravenosa, subcutánea, intramuscular u oral de administración a dosis comprendidas entre 0,001 a 30 milígramos/kilo (mg/kg) aproximadamente. La administración del compuesto de prueba fue seguida por administración subcutánea de loperamida con una dosis de 1 mg/kg o vehículo. Cinco minutos después de la administración de loperamida o vehículo, se administró por vía oral una comida de carbón vegetal, no nutritiva, no absorbible y los animales tuvieron
5 acceso libre al agua para los sesenta minutos de duración del experimento. Los animales fueron eutanizados a continuación mediante asfixia por dióxido de carbono seguido de toracotomía y el estómago fue cuidadosamente seccionado. El estómago fue ligado en el esfínter esofágico inferior y el esfínter pilórico para impedir vaciado adicional durante la eliminación de tejido. Se determina entonces el peso gástrico después de la eliminación de los ligados.
b. Análisis de datos y resultados
Se analizaron los datos utilizando el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Se construyeron curvas de inversión porcentual mediante regresión no lineal utilizando la respuesta de 15 dosis sigmoide (pendiente variable) y se calcularon los valores ID50 que se ajustaban mejor. Se fijaron mínimo y máximo de las curvas a valores de control de loperamida (indicando 0% inversión) y valores de vehículo (indicando 100% inversión), respectivamente. Los resultados se expresaron como ID50, es decir, dosis requerida para inversión de 50% de los efectos de loperamida, en milígramos por kilo. Los compuestos de los ejemplos 1, 11, 12 y 16 administrados oralmente mostraron valores ID50 de 0,5 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,11 mg/kg y 0,63 mg/kg,
20 respectivamente, en el modelo de vaciado gástrico.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I):
    en el que R1 es –ORa o –C(O)NRbRc; R2, R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente C1-3 alquilo;
    R5
    es seleccionado entre hidrógeno, -CH2-ciclohexilo, bencilo, -CH2OH y C(O)OH; R6 es hidrógeno o C1-3 alquilo;
    10 R7 es seleccionado entre hidrógeno -C(O)R8, -C(O)NHR9, -C(S)NHR10, -S(O)2R11, y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con -C(O)NH2, -OH, -CN, -O(CH2)2OCH3, ciclohexilo o fenilo, en el que ciclohexilo y fenilo son cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno o dos halo; R8 es seleccionado entre fenilo, bencilo, C5-6cicloalquilo, furanilo, tiofenilo, y C1-6alquilo, en el que fenilo, bencilo y C56cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos halo o con -S(O)2NH2, y C1-6alquilo está opcionalmente
    15 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -C(O)ORa, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, fenilo y -OCH2OCH3; R9 es seleccionado entre C1-6alquilo, fenilo, bencilo y-CH2-ciclohexilo, en el que fenilo y bencilo están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, -OCH3 y -CF3; R10 es seleccionado entre C1-6alquilo, fenilo y bencilo en los que cada uno de fenilo y bencilo están opcionalmente
    20 sustituidos por uno o dos halo;
    R11
    es seleccionado entre C1-6alquilo, ciclohexilo y fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido por -NHC(O)CH3 o de 1 a 5 fluoro; Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o un C1-3alquilo; y n es 0 ó 1;
    25 en el que los sustituyentes en los centros quirales marcados por asteriscos se encuentran en configuración trans; a condición de que cuando R1 es –ORa, entonces, como mínimo, uno de R5 y R7 no es hidrógeno o C1-6alquilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
    30 2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R1 es –OH ó -C(O)NH2.
  2. 3. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R1 es -C(O)NH2.
  3. 4.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 y R3 son cada uno de ellos 35 independientemente metilo o etilo.
  4. 5. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 y R3 son cada uno etilo.
  5. 6.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es metilo. 40
  6. 7. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (II), en el que los sustituyentes en los centros quirales marcados por asteriscos se encuentran en configuración trans o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    5 8. Compuesto, según la reivindicación 7, en el que R1 es –OH ó -C(O)NH2; R2 y R3 son cada uno de ellos metilo o etilo; R4 es metilo; y R8 es seleccionado de entre fenilo, C5-6cicloalquilo y C1-6alquilo, en el que fenilo y C5-6cicloalquilo están
    10 opcionalmente sustituidos por uno o dos halo.
  7. 9. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula
    15 en el que los sustituyentes en los centros quirales marcados por asteriscos se encuentran en configuración trans o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo;
  8. 10. Compuesto de la reivindicación 9, en el que R1 es -OH o bien -C(O)NH2;
    20 RZ y R3 son cada uno de ellos metilo o R2 y R3 son cada uno de ellos etilo; R4 es metilo; R5 es bencilo; y R6 y R7 son cada uno de ellos hidrógeno;
    25 11. Compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
    amida del ácido trans-7-[3-(3,3-Dimetil-butirilamino)-propilamino]-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2carboxílico, amida del ácido (6S,7S)-7-[3-(3,3-Dimetil-butirilamino)-propilaminol-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2
    30 carboxílico, amida del ácido (6R,7R)-7-[3-(3,3-Dimetil-butirilamino)-propilamino]-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen2-carboxílico, amida del ácido trans-7-[3-(ciclohexancarbonil-amino)-propilamino]-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2carboxílico,
    35 amida del ácido (6S,7S)-7-[3-(ciclohexancarbonil-amino)-propilamino]-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico, amida del ácido trans-7-(3-Benzoilamino-propilamino)-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico, amida del ácido trans-7-[3-(3,5-difluoro-benzoilamino)-propilamino]-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2carboxílico,
    40 amida del ácido (6S,7S)-7-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2carboxílico, amida del ácido (6R,7R)-7-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-8,8-dietil-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2carboxílico, amida del ácido trans-7-{2-[(4,4-Difluoro-ciclohexilmetil)-amino]-etilamino}-6-metoxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    5 12. Composición farmacéutica que comprende el compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un portador farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con uno o más agentes terapéuticos.
  9. 13. Composición de la reivindicación 12, que comprende un agente analgésico opioide.
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n son definidos como en la reivindicación 1 y en el que los sustituyentes en los centros quirales marcados por asteriscos se encuentran en configuración trans, el proceso comprende:
    (a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV)
    en el queR5a es R5 o una forma protegida de R5 con un compuesto de la fórmula: 20 (i) L-C(O)R8, en el que L es un grupo saliente o L-C(O)R8 representa un ácido carboxílico,
    (ii) O=C=N=R9,
    (iii) O=S=N=R10, o
    (iv) X-S(O)2R11, en el que X es un grupo saliente halo; o
    con un compuesto de fórmula (VIII):
    y,
    (c) cuando R5a es una forma protegida de R5, retirando el grupo protector para proporcionar un compuesto
    de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5
  10. 15.
    Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para utilización en terapia.
  11. 16.
    Compuesto, según la reivindicación 15, para utilización en el tratamiento de disfunciones del intestino inducidas
    por opioides o íleo postoperatorio. 10
  12. 17. Compuesto, según la reivindicación 15, para utilización en la reducción o prevención de efectos secundarios asociados con la utilización de un agente opioide en un mamífero
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