TWI412360B - 作為ｍｕ類鴉片受體拮抗劑之３－羧基丙基－胺基四氫萘衍生物及相關化合物 - Google Patents

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Description

作為MU類鴉片受體拮抗劑之3-羧基丙基-胺基四氫萘衍生物及相關化合物
本發明係關於3-羧基丙基-胺基四氫萘化合物，其可用作mu類鴉片受體拮抗劑。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物來治療或改善由mu類鴉片受體活性介導之醫學病狀的方法以及可用於製備該等化合物之方法及中間物。
本申請案主張2007年12月11日申請之美國臨時申請案第61/007,220號及2008年4月30日申請之美國臨時申請案第61/049,219號的權益，該等文獻之揭示內容之全文係以引用的方式併入本文中。
現今一般認為，內源性類鴉片在胃腸生理學中起複雜作用。類鴉片受體在整個身體中表現於中樞神經系統與包括胃腸(GI)道之周邊區域中。
充當類鴉片受體促效劑之化合物(其中嗎啡(morphine)為原型實例)為用於治療中度至重度疼痛之止痛療法的支柱。不幸的是，使用類鴉片止痛劑常常伴隨有對胃腸道之不良作用，此被統稱為類鴉片誘發之腸功能障礙(OBD)。OBD包括諸如便秘、胃排空速率降低、腹部疼痛及不適、胃氣脹(bloating)、噁心及胃食道逆流之症狀。中樞與周邊類鴉片受體均有可能牽涉於減緩繼類鴉片使用後之胃腸運輸。然而，有證據表明胃腸道中之周邊類鴉片受體係造成類鴉片對胃腸功能之不良作用的主要原因。
因為類鴉片之副作用主要係由周邊受體介導，而痛覺缺失起源為中樞性的，故周邊選擇性拮抗劑可在不干擾痛覺缺失之有益中樞作用或不促成中樞神經系統戒斷症狀的情況下潛在地阻斷不合需要之胃腸相關副作用。
在三種主要之類鴉片受體亞型(表示為mu、delta及kappa)中，認為大多數臨床上使用之類鴉片止痛劑係經由mu類鴉片受體活化起作用以發揮痛覺缺失作用及改變胃腸蠕動性。因此，預期周邊選擇性mu類鴉片拮抗劑可用於治療類鴉片誘發之腸功能障礙。較佳藥劑將展現在活體外與mu類鴉片受體之顯著結合且在胃腸動物模型中於活體內具活性。
術後腸梗阻(Postoperative ileus；POI)為在腹部或其他手術後發生之胃腸道蠕動性降低之病症。POI之症狀與OBD之症狀類似。此外，因為在手術期間及手術後常常用類鴉片止痛劑來治療手術患者，所以POI之持續時間可因與類鴉片使用相關之胃腸蠕動性降低而增加。因此亦預期可用於治療OBD之Mu類鴉片拮抗劑有益於治療POI。
本發明提供具有mu類鴉片受體拮抗劑活性之新穎化合物及用於其製備之中間物。
因此，本發明提供一種式(I)化合物：
其中：R1 為-ORa 或-C(O)NRb Rc ；R2 、R3 及R4 各自獨立地為C1-3 烷基；R5 係選自C1-6 烷基、苯基、環己基、-(CH2 )1-3 -環己基及-(CH2 )1-3 -苯基；Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；且R6 為氫或C1-3 烷基；且其中在對掌性中心處標以星號之取代基呈反式組態；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。
本發明亦提供一種治療與mu類鴉片受體活性相關之疾病或病狀(例如胃腸道蠕動性降低之病症，諸如類鴉片誘發之腸功能障礙及術後腸梗阻)的方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之本發明之化合物或醫藥組合物。
本發明之化合物亦可用作研究工具，亦即用於研究生物系統或生物樣本或用於研究其他化合物之活性。因此，在其方法態樣之另一者中，本發明提供一種使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為研究工具用於研究生物系統或生物樣本或用於發現具有mu類鴉片受體活性之新穎化合物的方法，該方法包含使生物系統或生物樣本與本發明化合物接觸及測定該化合物對該生物系統或生物樣本所引起之影響。
在獨立且不同之態樣中，本發明亦提供本文中所述之合成方法及中間物，其可用於製備本發明之化合物。
本發明亦提供一種用於醫學療法中之如本文中所述之本發明化合物以及本發明化合物用於製造用以治療哺乳動物中與mu類鴉片受體活性相關之疾病或病狀(例如胃腸道蠕動性降低之病症)之調配物或藥物的用途。
本發明提供式(I)之3-羧基丙基-胺基四氫萘mu類鴉片受體拮抗劑、其醫藥學上可接受之鹽及用於其製備之中間物。以下取代基及值意欲提供本發明之各種態樣之代表性實例。該等代表性值意欲進一步定義該等態樣且並不意欲排除其他值或限制本發明之範疇。
在一特定態樣中，R1 為-ORa 或-C(O)NRb Rc 。
在另一特定態樣中，R1 為-OH或-C(O)NH2 。
在另一特定態樣中，R1 為-C(O)NH2 。
在一特定態樣中，R2 、R3 及R4 各自獨立地為C1-3 烷基。
在另一特定態樣中，R2 及R3 各自獨立地為甲基或乙基。
在其他態樣中，R2 及R3 各自為乙基；或R2 及R3 各自為甲基。
在一特定態樣中，R4 為甲基。
在一特定態樣中，R5 係選自C1-6 烷基、苯基、環己基、-(CH2 )1-3 -環己基及-(CH2 )1-3 -苯基。
在另一特定態樣中，R5 係選自C3-5 烷基、環己基、-(CH2 )1-3 -環己基及-(CH2 )1-3 -苯基。此態樣內之代表性R5 基團包括(但不限於)正戊基、正丁基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基乙基、環己基、環己基甲基、4-苯基丁基及苯基甲基。
在另一特定態樣中，R5 為環己基甲基。
在一特定態樣中，R6 為氫或C1-3 烷基。
在另一態樣中，R6 為氫，亦即該等化合物為羧酸。
已顯示本發明之羧酸為有效之mu類鴉片受體拮抗劑。
在其他態樣中，R6 為C1-3 烷基，或R6 為甲基，亦即該等化合物為酯。
如下所述，本發明之酯為可用於製備本發明羧酸之中間物。另外，已顯示R1 為-C(O)NH2 、R2 及R3 各自為乙基、R4 為甲基、R5 為2-甲基丙基或環己基甲基且R6 為甲基之酯化合物為有效之mu類鴉片受體拮抗劑。
本發明進一步提供本文中實例1-16之化合物。
針對實例1之化合物而言說明本文中所用之化學命名慣例：
根據如以AutoNom軟體所實施之IUPAC慣例(MDL Information Systems,GmbH,Frankfurt,Germany)，其為(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸。為方便起見，雙環1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基在本文中係替代性地以常用名稱"胺基四氫萘"來提及。
所有本發明化合物均關於由式(I)中之星號所示之兩個對掌性中心呈反式組態：
除胺基四氫萘基之立體化學之外，本發明化合物可在取代基R5 所連接之碳原子處含有對掌性中心。該等化合物可為純非對映異構體(例如，上述實例1之化合物之(2S ),(3S )非對映異構體)或(2S ),(3S )非對映異構體與(2R ),(3R )非對映異構體之混合物。該等非對映異構混合物在本文中係以字首反式表示。因此，除非另外指示，否則本發明包括純非對映異構體、非對映異構體之混合物、外消旋混合物及富含立體異構體之異構體混合物。在說明化合物之立體化學時，熟習此項技術者應瞭解：除非另外指示，否則在本發明之組合物中可存在少量其他立體異構體，其限制條件為組合物之任何效用總體而言不因存在該等其他異構體而消除。
在另一態樣中，本發明提供一種式(Ia)化合物：
其中對掌性中心處之立體化學為(2S ),(3S )，且其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 取上述值中之任一者。
在一特定態樣中，本發明提供一種式(Ia)化合物，其中：R1 為-C(O)NH2 ；R2 及R3 各自為乙基；R4 為甲基；R5 係選自C3-5 烷基、環己基、-(CH2 )1-3 -環己基及-(CH2 )1-3 -苯基；且R6 為氫或甲基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在投與哺乳動物時，醫藥化合物通常係藉由代謝在體內轉化為可被排泄之形式。如下文實例部分中所述，藉由將本發明化合物與經冷凍保存之人類肝細胞一起培養且將所得代謝物與已知結構之化合物進行比較來研究本發明化合物之代謝轉化。所得結果證實以下結論：實例1之化合物之主要羥基代謝物在環己基環之4位處經羥基取代。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種式(Ib)化合物，其中R為羥基：
其中R為羥基之式(Ib)化合物係藉由向人類投與R為氫之式(Ib)化合物而在活體內產生。
定義
在描述本發明之化合物、組合物及方法時，除非另外指示，否則以下術語具有以下含義。
術語"烷基"意謂可為直鏈或支鏈或其組合之單價飽和烴基。除非另外定義，否則該等烷基通常含有1至10個碳原子。代表性烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基(n -Pr)、異丙基(i -Pr)、正丁基(n -Bu)、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、2,2-二甲基戊基、2-丙基戊基及其類似基團。
術語"化合物"意謂以合成方式製備或以任何其他方式(諸如藉由活體內代謝)製備之化合物。
術語"治療有效量"意謂在投與需要治療之患者時足以實現治療之量。
如本文中使用之術語"治療"意謂諸如哺乳動物(尤其為人類)之患者之疾病、病症或醫學病狀的治療，其包括以下情形中之一或多者：
(a)預防疾病、病症或醫學病狀發生，亦即患者之預防性治療；
(b)改善疾病、病症或醫學病狀，亦即消除或引起患者之疾病、病症或醫學病狀的消退，包括抵消其他治療劑之作用；
(c)抑制疾病、病症或醫學病狀，亦即減緩或阻止患者之疾病、病症或醫學病狀的發展；或
(d)減輕患者之疾病、病症或醫學病狀的症狀。
術語"醫藥學上可接受之鹽"意謂由對於向諸如哺乳動物之患者投藥而言可接受之酸或鹼所製備的鹽。該等鹽可源自醫藥學上可接受之無機酸或有機酸及醫藥學上可接受之鹼。通常，本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽係由酸製備。
鹽所源自於之醫藥學上可接受之酸包括(但不限於)乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、草酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、羥萘甲酸(xinafoic acid)(1-羥基-2-萘甲酸)、萘-1,5-二磺酸及其類似酸。
術語"胺基保護基"意謂適於防止在胺基氮處發生不當反應之保護基。代表性胺基保護基包括(但不限於)甲醯基；醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基及三氟乙醯基；烷氧羰基，諸如第三丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，諸如苄氧基羰基(Cbz)及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，諸如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)及1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)及第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)；及其類似基團。
術語"羥基保護基"意謂適於防止在羥基處發生不當反應之保護基。代表性羥基保護基包括(但不限於)烷基，諸如甲基、乙基及第三丁基；醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；芳基甲基，諸如苄基(Bn)、對甲氧基苄基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)及二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)及第三丁基二甲基矽烷基(TBS)；及其類似基團。
通用合成程序
可使用以下通用方法及程序由易於獲得之起始物質來製備本發明化合物。儘管在下文流程中說明本發明之特定態樣，但熟習此項技術者應認識到本發明之所有態樣可使用本文中所述之方法或藉由使用熟習此項技術者已知之其他方法、試劑及起始物質來製備。亦應瞭解，除非另外說明，否則在給出典型或較佳之方法條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)的情況下，亦可使用其他方法條件。最佳反應條件可隨所用之特定反應物或溶劑而變化，但可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定該等條件。
另外，如將為熟習此項技術者所顯而易見：為防止某些官能基經歷不當之反應，習知保護基可為必需的。在此項技術中熟知對特定官能基之合適保護基以及保護及去保護之合適條件的選擇。舉例而言，眾多保護基及其引入與移除被描述於T. W. Greene及G. M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis ，第3版，Wiley,New York,1999及其中所引用之參考文獻中。
在典型合成方法中，如流程A中所示來製備R6 為C1-3 烷基之式(I)之本發明的酯。(除非另外指示，否則以下流程中所示之取代基及變數具有上文所提供之定義)。
在流程A中，使中間物(II)藉由與醛(III)反應而經還原性N -烷基化，得到產物(I)。通常藉由在介於約1當量與約5當量之間的還原劑存在下在諸如二氯甲烷、甲醇或2-甲基四氫呋喃之合適惰性稀釋劑中使中間物(II)與介於約1當量與約2當量之間的式(III)之醛接觸來進行反應。反應通常係在約0℃至周圍溫度之範圍內之溫度下進行約半小時至約3小時或直至反應大體上完成。典型還原劑包括三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉。
可自相應亞硫酸氫鹽加合物(III')藉由與諸如氫氧化鈉之鹼反應，隨後立即與胺基四氫萘(II)反應來原位產生醛(III)：
R6 為氫之式(I)之本發明羧酸係藉由使相應酯與過量鹼(例如介於約4當量與約6當量之間的鹼(諸如氫氧化鈉))於甲醇中接觸而自上述酯來製備。反應係在介於約25℃與約50℃之間的溫度下進行介於約2小時與約24小時之間的時間或直至反應大體上完成。
用於製備變數R1 為-C(O)NH2 之胺基四氫萘中間物(II)的例示性程序說明於流程B中，
其中P1 表示羥基保護基，P2 表示胺基保護基，且-OTf表示三氟甲烷磺酸酯基(通常為三氟甲磺酸酯基)。符號"Rac"指示化合物為所示特定結構之外消旋混合物且該結構在對掌性中心處具有相反的立體化學。
較小烷基可用作保護基P1 。使用烷基作為P1 ，可使氮丙啶中間物1 與HBr反應，得到中間物2 ，將該中間物2便利地以呈HBr鹽之固體形式加以分離。通常使中間物1 與過量(例如介於約12當量與約18當量之間)之HBr接觸。藉由併入相轉移催化劑來改良反應效率。反應通常係在介於約90℃與約110℃之間的溫度下進行介於約10小時與約20小時之間的時間或直至反應大體上完成。例如使用Boc作為保護基P2 ，隨後藉由用鹼處理2 (此舉於原位再形成氮丙啶環)且在習知反應條件下添加介於約1當量與約1.3當量之間的二碳酸二第三丁酯(通常為(Boc)2 O)以得到中間物3 來形成中間物3 。
或者，將氮丙啶中間物1 之P1 基團藉由與HBr或BBr3 反應且隨後用鹼處理得到中間物2a 而以兩個步驟去保護：
隨後例如藉由與(Boc)2 O反應以得到中間物3 而對氮丙啶氮進行保護。
隨後，在弱酸催化劑(諸如甲苯磺酸吡錠)存在下使胺基保護之氮丙啶3 與大大過量之醇R4 OH接觸，得到中間物4 。
可藉由中間物4 之去保護來製備R1 為-OH之式(II)之胺基四氫萘中間物。舉例而言，當保護基P2 為Boc時，藉由用酸處理4 來獲得式(II)之酚中間物。類似地，可自P1 為所需小烷基之式1 中間物起始且省略初始去保護步驟來類似地製備R1 為-ORa (其中Ra 為C1-3 烷基)之式(II)之胺基四氫萘中間物。
流程B中之其餘步驟展示經羥基取代之胺基四氫萘4 向經羧醯胺取代之中間物7 的轉化及最終去保護步驟。首先藉由在介於約1當量與約3當量之間的鹼(諸如三乙胺)存在下使4 於惰性稀釋劑中與介於約1當量與約2當量之間的三氟甲烷磺醯氯接觸得到中間物5 而使中間物4 之羥基轉化為三氟甲磺酸酯基。在過渡金屬催化劑存在下5 與氰化鋅反應，得到中間物6 。此反應通常係在介於約80℃與120℃之間的溫度下在惰性氣氛下進行約半小時至約2小時或直至反應大體上完成。
隨後，將中間物6 之腈水解為中間物7 之羧醯胺。如下文實例中所述，在一合成方法中，在諸如甲醇之惰性稀釋劑中使腈6 與介於約5當量與約8當量之間的單水合過硼酸鈉接觸。反應係在介於約50℃與約60℃之間的溫度下進行約12小時至約24小時或直至反應大體上完成。使腈水解為醯胺之替代性方法包括使用鉑催化劑、尤其氫(二甲基亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基亞膦酸酯基-kP)]鉑(II)，且包括用過氧化氫處理，如下文實例中所述。最後，藉由用酸進行習知處理而將中間物7 去保護，得到式(II)之胺基四氫萘。R1 為-C(O)NRb Rc (其中Rb 及Rc 為烷基)之式(II)中間物可藉由經由在鹼存在下發生水解使腈轉化為羧酸，接著與式HNRb Rc 之胺進行醯胺偶合而自中間物6 來製備。
可使用對掌性助劑來分離式(II)之個別對映異構體。流程C說明使用對掌性助劑碳酸4-硝基-苯酯(R )-1-苯基-乙酯(8 )：
來製備一對非外消旋非對映異構體9a 及9b ，其可加以分離。符號"Abs"指示所示特定對掌性化合物。在介於約2當量與約4當量之間的鹼(諸如三乙胺)存在下在惰性稀釋劑中使外消旋胺基四氫萘(II)與介於約0.8當量與約1.2當量之間的對掌性助劑8 接觸，以製備中間物9a 與9b 之非對映異構混合物。反應通常係在介於約80℃與約95℃之間的溫度下進行介於約4小時與約20小時之間的時間或直至反應大體上完成。可藉由高效液相層析術(HPLC)來分離非對映異構體9a 與9b 且分別地加以收集或藉由結晶來實施(其中使非對映異構體9a 優先結晶，主要留下呈溶解狀態之非對映異構體9b )。最後，可藉由用酸處理而自經分離之9a 及9b 非對映異構體移除胺基甲酸酯基，得到胺基四氫萘(II)之個別對映異構體。可藉由如下文實例中所述使(R )-1-苯基乙醇與氯甲酸對硝基苯酯反應來製備對掌性助劑8 。
流程B中所用之氮丙啶中間物1 可藉由以下步驟來製備：使經取代3,4-二氫-1H -萘-2-酮：
與烷基鹵反應以在2位處添加烷基取代基R2 及R3 ，用羥胺鹽處理以將羧基轉化為肟且隨後用氫化鋰鋁或其他還原劑處理以將肟轉化為氮丙啶1 ，如(例如)US 6,844,368及下文製備14中所述。
流程A中所用之醛(III)係如流程D中所示自相應羧酸10 來便利地製備：
其中R6 表示C1-3 烷基。對羧酸10 進行硼烷還原，得到醇11 。通常藉由在介於約-5℃與約0℃之間的溫度下於四氫呋喃中使酸10 與約2當量之硼烷-四氫呋喃錯合物接觸來進行反應。隨後將該醇11 氧化為醛(III)。有用之氧化試劑包括由三氧化硫吡啶錯合物活化之二甲亞碸及具有2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)催化劑之次氯酸鈉。必要時，可藉由在氧化步驟後添加亞硫酸氫鈉而在不分離醛(III)之情況下將醇11 轉化為亞硫酸氫鹽加合物(III')。
關於製備本發明之代表性化合物或其中間物之特定反應條件及其他程序的更多細節描述於下文實例中。
因此，在一方法態樣中，本發明提供一種製備式(I)化合物或其鹽之方法，該方法包含(a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應，其中R6 為C1-3 烷基，及(b)當R6 為氫時，使步驟(a)之產物與過量鹼接觸，得到式(I)化合物或其鹽。
在其他態樣中，本發明提供新穎之式2 中間物或其氫溴酸鹽及製備呈固體形式之化合物2 之氫溴酸鹽的方法，該方法包含使式1 化合物與HBr反應且分離呈固體形式之產物。
醫藥組合物
本發明之3-羧基丙基-胺基四氫萘化合物通常係以醫藥組合物或調配物之形式投與至患者。該等醫藥組合物可藉由任何可接受之投藥途徑投與至患者，該等途徑包括(但不限於)經口、經直腸、經陰道、經鼻、吸入、局部(包括經皮)及非經腸投藥模式。
因此，在其組合物態樣之一者中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載體或賦形劑及治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。必要時，該等醫藥組合物視情況可含有其他治療劑及/或調配劑。當論及組合物時，"本發明化合物"在本文中亦可稱作"活性劑"。如本文中所用，術語"本發明化合物"意欲包括式(I)化合物以及式(Ia)所體現之物質。除非另外指示，否則"本發明化合物"另外包括該化合物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
本發明之醫藥組合物通常含有治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。然而，熟習此項技術者應認識到醫藥組合物可含有大於治療有效量(亦即散裝組合物)或小於治療有效量(亦即經設計以多次投藥來達成治療有效量之個別單位劑量)的量。
通常，該等醫藥組合物將含有約0.1重量%至約95重量%之活性劑；較佳為約5重量%至約70重量%；且更佳為約10重量%至約60重量%之活性劑。
任何習知載劑或賦形劑可用於本發明之醫藥組合物中。特定載劑或賦形劑或者載劑或賦形劑之組合的選擇將視用於治療特定患者之投藥模式或醫學病狀類型或疾病狀態而定。就此而言，用於特定投藥模式之合適醫藥組合物之製備完全屬於熟習醫藥技術者之技能範疇內。另外，本發明之醫藥組合物中所用之載劑或賦形劑為市售者。作為進一步之說明，習知調配技術描述於Remington:The Science and Practice of Pharmacy ，第20版，Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000)；及H.C. Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ，第7版，Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)中。
可用作醫藥學上可接受之載劑之物質的代表性實例包括(但不限於)以下者：糖類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉類，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素，諸如微晶纖維素，及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，諸如丙二醇；多元醇類，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑類，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及用於醫藥組合物中之其他無毒相容性物質。
通常藉由將活性劑與醫藥學上可接受之載劑及一或多種可選成份充分且均勻地混合或摻合來製備醫藥組合物。隨後可使用習知程序及設備使所得經均勻摻合之混合物成形為錠劑、膠囊、丸劑及其類似劑型或裝入錠劑、膠囊、丸劑及其類似劑型內。
本發明之醫藥組合物較佳係以單位劑型包裝。術語"單位劑型"係指適於向患者給藥之物理離散單位，亦即，各單位含有預定量之活性劑，該等量係針對活性劑可單獨地或與一或多個額外單位相組合產生所要治療效果而計算得之。舉例而言，此等單位劑型可為膠囊、錠劑、丸劑及其類似劑型，或適於非經腸投與之單位包裝。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物適合於口服投藥。適用於口服投藥之醫藥組合物可呈以下形式：膠囊、錠劑、丸劑、口含劑、扁膠劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑；或於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油或油包水型液體乳液；或酏劑或糖漿；及其類似劑型；每一者含有預定量之本發明化合物作為活性成份。
當意欲以固體劑型(亦即以膠囊、錠劑、丸劑及其類似劑型)進行口服投藥時，本發明之醫藥組合物通常將包含活性劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)。或者或視情況，該等固體劑型亦可包含：填充劑或增量劑，諸如澱粉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；溶解延遲劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如第四銨化合物；濕潤劑，諸如十六醇及/或甘油單硬脂酸酯；吸收劑，諸如高嶺土及/或膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及/或其混合物；著色劑；及緩衝劑。
脫模劑、濕潤劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及加香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於本發明之醫藥組合物中。醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。用於錠劑、膠囊、丸劑及其類似劑型之塗佈劑包括用於腸溶衣之彼等塗佈劑，諸如酞酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸纖維素苯偏三酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯及其類似物。
亦可使用(例如)不同比例之羥丙基甲基纖維素或其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配本發明之醫藥組合物以提供活性劑之緩慢或受控釋放。另外，本發明之醫藥組合物可視情況含有遮光劑且可被調配成使得其視情況以延遲方式僅僅或優先在胃腸道之某些部分中釋放活性成份。可使用之嵌入組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性劑亦可呈(適當時)具有上述賦形劑中之一或多者的微囊封形式。
適用於口服投藥之液體劑型包括(例如)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。液體劑型通常包含活性劑；及惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(尤其棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除活性成份以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，諸如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
本發明化合物亦可非經腸投與(例如藉由靜脈內、皮下、肌肉內或腹膜內注射來投與)。就非經腸投與而言，通常將活性劑與適用於非經腸投與之媒劑混合，該等媒劑包括(例如)無菌水溶液、生理食鹽水、低分子量醇(諸如丙二醇)、聚乙二醇、植物油、明膠、脂肪酸酯(諸如油酸乙酯)及其類似物。非經腸調配物亦可含有一或多種抗氧化劑、增溶劑、穩定劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑或分散劑。可藉由使用無菌可注射介質、滅菌劑、過濾、輻射或加熱使該等調配物無菌。
或者，本發明之醫藥組合物被調配成藉由吸入投與。適用於藉由吸入投與之醫藥組合物通常將呈氣霧劑或粉末之形式。該等組合物通常係使用熟知之傳遞裝置(諸如計量吸入器、乾粉吸入器、噴霧器或類似傳遞裝置)來投與。
當使用加壓容器藉由吸入投與時，本發明之醫藥組合物通常將包含活性成份及諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適氣體之合適推進劑。另外，醫藥組合物可呈膠囊或濾筒(例如由明膠製成)之形式，其包含本發明化合物及適用於粉末吸入器之粉末。合適粉末基底包括(例如)乳糖或澱粉。
亦可使用已知之經皮傳遞系統及賦形劑將本發明化合物經皮投與。舉例而言，可將活性劑與諸如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環烷-2-酮及其類似物之滲透增強劑混合且併入貼片或類似傳遞系統中。必要時，在該等經皮組合物中可使用包括膠凝劑、乳化劑及緩衝劑之額外賦形劑。
必要時，可將本發明化合物與一或多種其他治療劑組合投與。在此實施例中，將本發明化合物與其他治療劑物理混合以形成含有兩種藥劑之組合物；或各藥劑存在於獨立且分離之組合物中，以任何次序將其同時或依次投與至患者。
舉例而言，可使用習知程序及設備將式I化合物與第二治療劑組合以形成包含式I化合物及第二治療劑之組合物。另外，可將治療劑與醫藥學上可接受之載劑組合以形成包含式I化合物、第二治療劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在此實施例中，通常將組合物之組份混合或摻合以產生物理混合物。隨後使用本文中所述途徑中之任一者將該物理混合物以治療有效量投與。
或者，在投與患者之前，治療劑可保持獨立且分離。在此實施例中，該等藥劑在投與之前並未以物理方式混合在一起，而係以獨立組合物形式，同時或以分開之時間投與。在獨立投與時，該等藥劑係以充分接近之時間投與以便提供所要治療效果。該等組合物可獨立包裝或可呈套組形式包裝在一起。套組中之兩種治療劑可藉由相同投藥途徑或藉由不同投藥途徑進行投與。
詳言之，可將本發明化合物與類鴉片止痛治療劑組合。如上所述，使用類鴉片止痛劑常常伴隨有諸如便秘、胃排空速率降低、腹部疼痛、胃氣脹、噁心及胃食道逆流之不良副作用。該等不良作用可能嚴重到足以限制僅能傳遞低於最佳濃度之類鴉片止痛劑劑量給患者。將本發明化合物與類鴉片共投與有可能減少或防止副作用，藉此增加止痛劑針對減輕疼痛之效用。
可與本發明化合物組合使用之類鴉片止痛劑包括(但不限於)嗎啡(morphine)、二氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、配西汀(pethidine)、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、奧施康定(oxycontin)、羥考酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、舒芬太尼(sufentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、曲馬多(tramadol)、美沙酮(methadone)、海洛因(heroin)、普帕西芬(propoxyphene)、嘜啶(meperidine)、左旋嗎泛(levorphenol)、戊唑星(pentazocine)，及類鴉片止痛劑與布洛芬(ibuprofen)或乙醯胺苯酚(acetaminophen)之組合。對於平均70kg之患者而言，本發明化合物當與治療劑量之類鴉片止痛劑組合時(例如當與劑量介於每天約5mg與約160mg之間的羥考酮組合時)，可以每天使用約0.05mg至約100mg之範圍內之劑量。
另外，可採用經由不同於mu類鴉片受體拮抗作用之機制起作用之促蠕動劑與本發明化合物組合。舉例而言，可使用5-HT4 受體促效劑，諸如替加色羅(tegaserod)、倫紮必利(renzapride)、莫沙必利(mosapride)、普卡必利(prucalopride)、1-異丙基-1H -吲唑-3-甲酸{(1S ,3R ,5R )-8-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺、1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S ,3R ,5R )-8-[(R )-2-羥基-3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)丙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺或4-(4-{[(2-異丙基-1H -苯并咪唑-4-羰基)胺基]甲基}-哌啶-1-基甲基)哌啶-1-甲酸甲酯用作第二治療劑。
其他有用之促蠕動劑包括(但不限於)5-HT3 受體促效劑(例如普莫塞曲(pumosetrag))、5-HT1A 受體拮抗劑(例如AGI 001)、α-2-δ配位體(例如PD-217014)、氯離子通道開放劑(例如魯比前列酮(lubiprostone))、多巴胺(dopamine)拮抗劑(例如伊托必利(itopride)、甲氧氯普胺(metaclopramide)、多潘立酮(domperidone))、GABA-B促效劑(例如氯苯胺丁酸(baclofen)、AGI 006)、kappa類鴉片促效劑(例如阿西馬朵林(asimadoline))、蕈毒鹼M1 及M2 拮抗劑(例如阿克替胺(acotiamide))、胃動素(motilin)促效劑(例如米坦西諾(mitemcinal))、鳥苷酸環化酶活化劑(例如MD-1100)及胃內激素(ghrelin)促效劑(例如Tzp 101、RC 1139)。
在此項技術中已知該等治療劑之眾多其他實例且任何此等已知治療劑可與本發明化合物組合使用。當包括時，第二藥劑係以治療有效量(亦即以在與本發明化合物共投與時產生治療有益作用之任何量)存在。與本發明化合物組合投與之其他治療劑之合適劑量通常在約0.05微克/天至約100毫克/天之範圍內。
因此，本發明之醫藥組合物視情況包括如上所述之第二治療劑。
以下實例說明本發明之代表性醫藥組合物：
調配物實例A：用於口服投與之硬明膠膠囊
將本發明化合物(50g)、經噴霧乾燥之乳糖(200g)及硬脂酸鎂(10g)充分摻合。將所得組合物裝入硬明膠膠囊中(每個膠囊260mg組合物)。
調配物實例B：用於口服投與之硬明膠膠囊
將本發明化合物(20mg)、澱粉(89mg)、微晶纖維素(89mg)及硬脂酸鎂(2mg)充分摻合且隨後使其穿過45篩號之美國篩。將所得組合物裝入硬明膠膠囊中(每個膠囊200mg組合物)。
調配物實例C：用於口服投與之明膠膠囊
將本發明化合物(10mg)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(50mg)及澱粉粉末(250mg)充分摻合且隨後裝入明膠膠囊中(每個膠囊310mg組合物)。
調配物實例D：用於口服投與之錠劑
使本發明化合物(5mg)、澱粉(50mg)及微晶纖維素(35mg)穿過45篩號之美國篩且充分混合。將聚乙烯吡咯啶酮溶液(10重量%，於水中，4mg)與所得粉末混合，且隨後使此混合物穿過14篩號之美國篩。將如此製造之顆粒在50℃-60℃下乾燥且使其穿過18篩號之美國篩。隨後將先前已穿過60篩號之美國篩之羧甲基澱粉鈉(4.5mg)、硬脂酸鎂(0.5mg)及滑石(1mg)添加至該等顆粒中。在混合後，用製錠機對混合物進行壓製，得到重100mg之錠劑。
調配物實例E：用於口服投與之錠劑
將本發明化合物(25mg)、微晶纖維素(400mg)、煙霧狀二氧化矽(10mg)及硬脂酸(5mg)充分摻合且隨後加以壓製以形成錠劑(每個錠劑440mg組合物)。
調配物實例F：用於口服投與之單刻痕錠劑
將本發明化合物(15mg)、玉米澱粉(50mg)、交聯羧甲纖維素鈉(25mg)、乳糖(120mg)及硬脂酸鎂(5mg)充分摻合且隨後加以壓製形成單刻痕錠劑(每個錠劑215mg組合物)。
調配物實例G：用於口服投與之懸浮液
將以下成份充分混合以形成每10mL懸浮液含有100mg活性成份之用於口服投與之懸浮液。
調配物實例H：乾燥粉末組合物
將經微粉化之本發明化合物(1mg)與乳糖(25mg)摻合且隨後裝入明膠吸入濾筒中。使用粉末吸入器來投與該濾筒之內含物。
調配物實例J：可注射調配物
將本發明化合物(0.1g)與0.1M檸檬酸鈉緩衝溶液(15mL)摻合。使用1N鹽酸水溶液或1N氫氧化鈉水溶液將所得溶液之pH值調節至pH 6。隨後添加檸檬酸鹽緩衝液中之無菌生理鹽水以提供20mL之總體積。
調配物實例K：用於經口投與之單刻痕錠劑
將本發明化合物(10mg)、羥考酮鹽酸鹽(10mg)、玉米澱粉(50mg)、交聯羧甲纖維素鈉(25mg)、乳糖(120mg)及硬脂酸鎂(5mg)充分摻合且隨後加以壓製形成單刻痕錠劑(每個錠劑220mg組合物)。
調配物實例L：可注射調配物
將本發明化合物(0.1g)及羥考酮鹽酸鹽(0.1g)與0.1M檸檬酸鈉緩衝溶液(15mL)摻合。使用1N鹽酸水溶液或1N氫氧化鈉水溶液將所得溶液之pH值調節至pH 6。隨後添加檸檬酸鹽緩衝液中之無菌生理鹽水以提供20mL之總體積。
應瞭解，適合於特定投藥模式之任何形式之本發明化合物(亦即游離鹼、醫藥鹽或溶劑合物)均可用於上述醫藥組合物中。
效用
本發明之3-羧基丙基-胺基四氫萘化合物為mu類鴉片受體拮抗劑且因此預期其可用於治療由mu類鴉片受體介導或與mu類鴉片受體活性相關之醫學病狀，亦即可藉由用mu類鴉片受體拮抗劑治療而改善之醫學病狀。詳言之，預期本發明化合物可用於治療與使用類鴉片止痛劑相關之不良反應，亦即諸如便秘、胃排空速率降低、腹部疼痛、胃氣脹、噁心及胃食道逆流之症狀，其統稱為類鴉片誘發之腸功能障礙。亦預期本發明之mu類鴉片受體拮抗劑可用於治療術後腸梗阻，其為在腹部或其他手術後發生之胃腸道蠕動性降低之病症。另外，已表明mu類鴉片受體拮抗劑化合物可用於逆轉類鴉片誘發之噁心及嘔吐。此外，展現一些中樞滲透性之彼等mu類鴉片受體拮抗劑可用於治療對麻醉藥、酒精或賭博之依賴性或上癮，或用於預防、治療及/或改善肥胖症。
因為本發明化合物在動物模型中增加胃腸(GI)道之蠕動性，所以預期該等化合物可用於治療哺乳動物(包括人類)中由蠕動性降低所引起之胃腸道病症。該等胃腸蠕動性病症包括(例如)慢性便秘、以便秘為主之大腸急躁症(C-IBS)、糖尿病性及特發性胃輕癱及機能性消化不良。
因此，在一態樣中，本發明提供一種增加哺乳動物之胃腸道蠕動性之方法，該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之包含醫藥學上可接受之載體及本發明化合物的醫藥組合物。
當用於治療胃腸道蠕動性降低之病症或由mu類鴉片受體介導之其他病狀時，本發明組合物通常將以單一每日劑量或每天多個劑量經口投與，不過亦可使用其他投藥形式。舉例而言，尤其當用於治療術後腸梗阻時，本發明化合物可非經腸投與。每一劑所投與之活性劑之量或每天投與之總量通常將由醫師根據相關情況確定，該等情況包括待治療之病狀、所選投藥途徑、所投與之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重性及其類似情況。
用於治療胃腸道蠕動性降低之病症或由mu類鴉片受體介導之其他病症的合適劑量將在每天約0.0007mg/kg至約20mg/kg活性劑之範圍內，其包括每天約0.0007mg/kg至約1.4mg/kg。對於平均70kg之人而言，此將相當於每天約0.05mg至約100mg之活性劑。
在本發明之一態樣中，將本發明化合物用於治療類鴉片誘發之腸功能障礙。當用於治療類鴉片誘發之腸功能障礙時，本發明化合物通常將以單一每日劑量或每天多個劑量經口投與。用於治療類鴉片誘發之腸功能障礙之劑量較佳將在每天約0.05mg至約100mg之範圍內。
在本發明之另一態樣中，將本發明化合物用於治療術後腸梗阻。當用於治療術後腸梗阻時，本發明化合物通常將以單一每日劑量或每天多個劑量經口或經靜脈內投與。用於治療術後腸梗阻之劑量較佳將在每天約0.05mg至約100mg之範圍內。
本發明亦提供一種治療患有與mu類鴉片受體活性相關之疾病或病狀之哺乳動物的方法，該方法向該哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物。
如上所述，本發明化合物為mu類鴉片受體拮抗劑。因此，本發明進一步提供一種拮抗哺乳動物中之mu類鴉片受體之方法，該方法包含向該哺乳動物投與本發明化合物。
視情況將本發明之mu類鴉片受體拮抗劑與另一治療劑或其他治療劑組合投與，詳言之與類鴉片止痛劑或經由非mu類鴉片機制起作用之促蠕動劑組合投與。因此，在另一態樣中，本發明之方法及組合物進一步包含治療有效量之類鴉片止痛劑或另一促蠕動劑。本發明之方法包括(例如)減少或防止哺乳動物中與使用類鴉片劑相關之副作用的方法，該方法包含向該哺乳動物投與類鴉片劑及本發明化合物。
另外，本發明化合物亦可用作用於調查或研究具有mu類鴉片受體之生物系統或生物樣本或用於發現具有mu類鴉片受體活性之新穎化合物的研究工具。具有mu類鴉片受體之任何合適生物系統或生物樣本可用於可活體外或活體內執行之該等研究中。適於該等研究之代表性生物系統或生物樣本包括(但不限於)細胞、細胞提取物、質膜、組織樣本、哺乳動物(諸如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、豬等)及其類似物。使用習知程序及設備(諸如本文中所述之放射性配位體結合檢定及功能檢定或此項技術中已知之其他功能檢定)來測定使包含mu類鴉片受體之生物系統或生物樣本與本發明化合物接觸之效應。該等功能檢定包括(但不限於)細胞內環狀單磷酸腺苷(cAMP)之配位體介導之變化、酶腺苷醯基環化酶活性之配位體介導之變化、經由GTP類似物與GDP類似物之受體催化交換將三磷酸鳥苷(GTP)類似物(諸如[35 S]GTPγS(5'-O-(γ-硫基)三磷酸鳥苷)或GTP-Eu)併入經分離膜中之配位體介導之變化及游離細胞內鈣離子之配位體介導之變化。用於該等研究之本發明化合物之合適濃度通常在約1奈莫耳至約500奈莫耳之範圍內。
當使用本發明化合物作為研究工具用於發現具有mu類鴉片受體活性之新穎化合物時，將測試化合物或一組測試化合物之結合或功能資料與本發明化合物之mu類鴉片受體結合或功能資料進行比較以鑑別(若存在時)具有較高結合或功能活性之測試化合物。本發明之此態樣以獨立實施例形式包括產生比較資料(使用適當檢定)與分析測試資料以鑑別所關注測試化合物。
在其他性質中，已發現本發明化合物在mu受體功能檢定中展現與mu類鴉片受體之有效結合且具有很小或不具有促效作用。因此，本發明化合物為有效之mu類鴉片受體拮抗劑。此外，本發明化合物已在動物模型中展示相較於中樞神經系統活性而言主要為具周邊活性。因此，預期該等化合物可在不干擾痛覺缺失之有益中樞作用的情況下逆轉類鴉片誘發之胃腸蠕動性降低。可使用熟習此項技術者熟知之各種活體外及活體內檢定來證實本發明化合物之該等性質以及效用。在以下實例中更詳細地描述代表性檢定。
實例
提供以下合成實例及生物實例來說明本發明，且不應將其理解為以任何方式限制本發明之範疇。在下文實例中，除非另外指示，否則以下縮寫具有以下含義。下文未定義之縮寫具有其通常公認之含義。
CAN=乙腈
AcOH=乙酸
Boc=第三丁氧羰基
(Boc)2 O=二碳酸二第三丁酯
DCM=二氯甲烷
DIPEA=N,N-二異丙基乙胺
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲亞碸
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
HATU=六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)
MeOH=甲醇
MeTHF=2-甲基-四氫呋喃
RT=室溫
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃
試劑及溶劑係購自商業供應商(Aldrich、Fluka、Sigma等)，且不經進一步純化即使用。除非另外說明，否則反應係在氮氣氣氛下進行。藉由薄層層析術(TLC)、分析型高效液相層析術(分析型HPLC)及質譜術來監控反應混合物之進程。如各反應中具體所述處理反應混合物；通常其係藉由萃取及其他純化方法(諸如溫度依賴性及溶劑依賴性沈澱)來純化。另外，反應混合物係常規地藉由製備型HPLC通常使用Microsorb C18及Microsorb BDS管柱填充物及習知溶離劑來純化。反應產物之表徵係常規地藉由質譜分析及1 H-NMR光譜測定法進行。就NMR量測而言，將樣品溶解於氘化溶劑(CD3 OD、CDCl3 或DMSO-d6 )中，且在標準觀測條件下用Varian Gemini 2000儀器(400MHz)獲得1 H-NMR光譜。化合物之質譜識別係用Applied Biosystems(Foster City，CA)API 150 EX型儀器或Agilent(Palo Alto，CA)1200 LC/MSD型儀器藉由電噴霧電離法(ESMS)進行。
製備1：7,7-二乙基-5-羥基-1a,2,7,7a-四氫-1-氮雜-環丙并[b]萘-1-甲酸第三丁酯
a.7-胺基-6-溴-8,8-二乙基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚氫溴酸鹽
向燒瓶中添加7,7-二乙基-5-甲氧基-1a,2,7,7a-四氫-1H-1-氮雜-環丙并[b]萘(268g，1.16mol)及溴化氫(1.97L，17.38mol)，接著添加溴化四-N-丁基銨(38g，0.12mol)。在攪拌下將反應混合物在100℃下加熱隔夜，冷卻至室溫且隨後傾入經攪拌之乙酸乙酯(2.5L)中。藉由過濾分離產物，將濾餅用乙酸乙酯(2×200mL)洗滌且乾燥，得到呈紫色固體狀之粗產物(370g)。將該粗產物懸浮於乙醇(1.50L)中，隨後在80℃下加熱30分鐘。經1小時將所得漿料冷卻至室溫，且過濾。將燒瓶及濾餅依次用乙醇(2×100mL)及乙酸乙酯(100mL)洗滌且乾燥隔夜，得到呈固體狀之標題化合物(275g，純度為約96%)。
b.7,7-二乙基-5-羥基-1a,2,7,7a-四氫-1-氮雜-環丙并[b]萘-1-甲酸第三丁酯
向7-胺基-6-溴-8,8-二乙基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚氫溴酸鹽(20.0g，52.8mmol)及乙酸乙酯(200mL)之漿料中添加1.0M於水(106mL)中之氫氧化鈉。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，添加在乙酸乙酯(5mL)中之二碳酸二第三丁酯(15g，68mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在移除三分之二之乙酸乙酯(135mL)後，添加庚烷(135mL)且將所得漿料在室溫下攪拌30分鐘以上且隨後在5℃下攪拌隔夜。過濾漿料，且將濾餅用水(100mL)沖洗，用庚烷(50mL)沖洗且在真空下乾燥，得到標題化合物(14.3g)。
製備2：反-(7-氰基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
a.反-(1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
向7,7-二乙基-5-羥基-1a,2,7,7a-四氫-1-氮雜-環丙并[b]萘-1-甲酸第三丁酯(170.0g，535.6mmol)及甲醇(1700mL)中之漿料中添加對甲苯磺酸吡錠(13.4g，53.6mmol)且將反應混合物在40℃下攪拌4小時。藉由旋轉蒸發將體積縮減為約300mL，產生白色稠漿料。藉由過濾分離產物；將濾餅用冷甲醇(50mL)洗滌且在空氣中乾燥3小時，得到標題化合物(150g)。將濾液縮減為約50mL且在0℃下攪拌2小時，過濾且乾燥，得到額外產物(25g)。
b.反-三氟-甲烷磺酸7-第三丁氧羰基胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基酯
將反-(1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(195.0g，0.558mol)、三乙胺(160mL，1.1mol)及乙酸乙酯(2000mL)之混合物在室溫下攪拌15分鐘且冷卻至0℃，接著在保持內部溫度低於4℃之情況下緩慢添加三氟-甲烷磺醯氯(150g，0.89mol)。將所得漿料在0℃下攪拌1小時。在保持溫度低於5℃之情況下緩慢添加額外三乙胺(16mL)，接著添加額外三氟甲烷磺醯氯(15.0g)。將反應混合物在室溫下再攪拌一小時。添加稀鹽水(1.0L)且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。分離各層；將有機層用稀NaHCO3 (1.0L)洗滌且隨後藉由在28℃下旋轉蒸發濃縮至約350mL且在室溫下攪拌30分鐘。添加庚烷(700mL)且將所得漿料在室溫下攪拌30分鐘，冷卻至4℃且攪拌1小時。將固體過濾，用庚烷洗滌且隨後在真空下乾燥，得到標題化合物(193.0g，純度>97%)。將濾液濃縮，經30分鐘於乙酸異丙酯與庚烷混合物(1:3，60mL)中製成漿料，過濾且乾燥，得到額外產物(45.0g，純度>97%)。
c.反-(7-氰基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
在室溫下將三氟-甲烷磺酸7-第三丁氧羰基胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基酯(236.6g，0.49mol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(851mL，10.99mol)及水(23.8mL，1.32mol)中。將溶液用氮氣淨化5分鐘，且隨後與室內真空連接5分鐘。將氮氣淨化及真空曝露重複兩次。在攪拌下向反應混合物中添加氰化鋅(34.2g，0.29mol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.4g，4.8mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(5.4g，9.7mmol)。將反應混合物用氮氣淨化5分鐘，在氮氣下在110℃下加熱1小時，冷卻至室溫且隨後經由矽藻土過濾。將經過濾反應混合物緩慢添加至水(3L)中，在攪拌下冷卻至0℃，在0℃下攪拌30分鐘且隨後過濾。將濾餅用水(500mL)洗滌且在空氣中乾燥2小時，在攪拌下經1小時於乙醇(1L)中製成漿料，且隨後過濾，得到標題化合物(165.0g，純度>96%)。將濾液乾燥(21.6g)且在攪拌下經1小時溶解於乙醇(110mL)中，且將所得漿料過濾且在真空下乾燥，得到額外產物(10.2g，純度>98%)。
製備3：反-(7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
將製備2之產物(160.0g，446.3mmol)及甲醇(3.3L)之漿料在55℃下加熱15分鐘，添加單水合過硼酸鈉(280g，2800mmol)及水(330mL)且將反應混合物在55℃下加熱隔夜。添加額外單水合過硼酸鈉(90g)且將反應混合物在55℃下加熱隔夜，隨後冷卻至室溫，且濾出無機固體。將濾液轉移至5L燒瓶中且藉由旋轉蒸發移除大多數溶劑。向所得漿料中添加水(1.1L)及乙酸乙酯(450mL)且將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。過濾反應混合物且將濾餅依次用水(200mL)及乙酸乙酯(200mL)洗滌且乾燥，得到標題化合物(123g，純度為約95%)。將濾液濃縮至乾燥且在真空下乾燥，得到額外產物(18g，純度為65%)。
製備4：　反-(7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
向反-(7-氰基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(33.0g，92mmol)、乙醇(45mL)、DMF(25mL)及水(7.5mL)之混合物中添加氫(二甲基亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基亞膦酸酯基-kP)]鉑(II)(0.25g，0.58mmol)且將反應混合物在80℃下加熱24小時。將反應物冷卻至室溫且在真空下濃縮至乾燥，得到標題化合物(36.3g)，其不經進一步純化即使用。(m/z):[M+H]+ C21 H32 N2 O4 之計算值為377.24；實驗值為377.8。1 H NMR(d6 -DMSO,400mHz)δ(ppm)：7.92(s,1H),7.64(m,2H),7.26(s,1H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),6.64(d,J=9.4Hz)3.81(t,J=10.0Hz),3.58(m,1H),3.30(s,3H),2.58(dd,J=16.9Hz,9.4Hz,1H),1.82(m,1H),1.56-1.45(m,4H),1.41(s,9H),0.58(m,6H)。
製備5：　反-(7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
向反-(7-氰基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(8.5g，24mmol)於DMSO(105mL)中之溶液中添加K2 CO3 (4.98g，36mmol)，且將混合物攪拌至所有固體均溶解。以保持溫度為30℃-35℃之速率經45分鐘以0.5mL份向溶液中添加30%過氧化氫(12.2mL，120mmol)。用水(200mL)及乙酸異丙酯(500mL)稀釋反應混合物，且添加偏亞硫酸氫鈉(10g)以還原過量過氧化物。分離各層且用乙酸異丙酯(3×150mL)及10% MeOH/乙酸異丙酯(2×100mL)萃取水層。將經合併有機層用水(3×150mL)及飽和NaCl(100mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到標題化合物(9.4g)。(m/z)：[M+H]+ C21 H32 N2 O4 之計算值為377.24；實驗值為377.6。
製備6：反-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺
在保持內部溫度低於20℃之情況下在-5℃下經2小時將乙醯氯(278.8mL，3920mmol)逐滴添加至乙醇(382mL，6530mmol)中。在保持內部溫度低於30℃之情況下經15分鐘將所得溶液逐份添加至已冷卻至10℃之反-(7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(123.0g，327mmol)與乙醇(500mL)之漿料中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且藉由旋轉蒸發濃縮至約200mL。添加乙酸乙酯(200mL)且將所得漿料在0℃下攪拌30分鐘，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物之鹽酸鹽(102g，純度>98%)。
製備7：碳酸4-硝基-苯酯(R)-1-苯基-乙酯
將(R)-1-苯基-乙醇(60.6g，0.496mol)、吡啶(42.5mL，0.526mol)及2-甲基-四氫呋喃(600mL)之混合物冷卻至0℃且在保持內部溫度低於5℃之情況下經15分鐘添加氯甲酸對硝基苯酯(100g，0.496mol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。向反應混合物中添加水(300mL)中之1.0MHCl。分離各層。將有機層用1N HCl(300mL)及鹽水(300mL)洗滌，過濾，藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥且在真空下乾燥，得到呈透明黃色油狀之標題化合物(140g)。
製備8：(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺
a.((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
將碳酸4-硝基-苯酯(R)-1-苯基-乙酯(102g，357mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(200mL)及三乙胺(32.7mL，235mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加反-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺鹽酸鹽(100g，320mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(320mL)及三乙胺(98.0mL，703mmol)。將反應混合物在85℃下加熱5小時且隨後在室溫下攪拌隔夜。藉由在70℃下蒸餾來移除約90%之DMF且將所得稠油狀物冷卻至室溫且隨後在乙酸乙酯(1.5L)與稀鹽水(500mL)之間分溶。將有機層用1M NaOH(3×500mL)洗滌且用Na2 SO4 乾燥。藉由旋轉蒸發移除大多數溶劑，添加3體積乙酸乙酯且將所得漿料在室溫下攪拌30分鐘，過濾且乾燥，得到標題化合物(48g，化學及光學純度>99%)。
依次用1M NaOH(200mL)及稀鹽水(2×200mL)洗滌濾液。藉由旋轉蒸發移除大多數溶劑，得到稠油狀物，向其中添加乙酸乙酯(100mL)。添加一撮標題化合物晶種且在攪拌約30分鐘後將反應混合物冷凍於0℃下。將所得稀漿料攪拌5分鐘且過濾；用乙酸乙酯(2×15mL)洗滌燒瓶及濾餅，得到額外標題化合物(4.1g，化學純度為97%且光學純度>99%，合併產率為38%)。
b.(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺
在保持內部溫度低於30℃之情況下在-5℃下經40分鐘將乙醯氯(193mL，2710mmol)逐滴添加至乙醇(260mL，4500mmol)中。在10℃下經5分鐘將所得溶液添加至((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(49.0g，115mmol)與乙醇(200mL)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且藉由旋轉蒸發濃縮至約100mL。添加乙酸乙酯(100mL)且將所得漿料在0℃下攪拌30分鐘且過濾。將濾餅用乙酸乙酯洗滌且乾燥，得到標題化合物之鹽酸鹽(30g，純度>99%)。將濾液體積幾乎縮減至乾燥。添加異丙醇(20mL)且將所得稠漿料攪拌30分鐘且過濾。將濾餅用乙酸乙酯(2×20mL)洗滌且在真空下乾燥隔夜，得到額外產物(5.5g，純度>97%)。1 H NMR(DMSO-d6 )：δppm)0.49(t,3H),0.63(t,3H),1.62(q,2H),1.89(m,1H),2.09(m,1H),2.60(dd,1H),3.22(m,1H),3.41(s,3H),3.50(dd,1H),3.82(q,1H),7.19(d,1H),7.31(br,1H),7.70(d,1H),7.71(s,1H),7.98(br,1H),8.15(br,3H)。
製備9：反-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚
經約2分鐘向反-(1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(6.0g，17.2mmol)於二氯甲烷(60mL)中之溶液中添加二噁烷(21.5mL，86mmol)中之4.0N HCl溶液。在室溫下攪拌隔夜後，將反應混合物在減壓下濃縮且在真空下乾燥，得到標題化合物之鹽酸鹽(5.5g)。(m/z)：[M+H]+ C15 H23 NO2 之計算值為250.36；實驗值為250.2。1 H NMR(d6 -DMSO,400mHz)δ(ppm)9.26(s,1H),8.09(br s,3H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.61(m,2H),3.77(m,1H),3.41(s,3H),3.30(dd,J=15.8Hz,5.9Hz,1H),3.17(m,1H),2.43(dd,J=15.5Hz,9.6Hz,1H),1.85(m,2H),1.66-1.50(m,2H),0.66(t,J=7.4Hz,3H),0.54(t,J=7.1Hz,3H)。
製備10：(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚及(6R,7R)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚
a.((2R,3R)-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(RR)及((2S,3S)-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(SS)
將反-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚鹽酸鹽(1.00g，3.5mmol)、碳酸4-硝基-苯酯(R)-1-苯基-乙酯(800mg，2.8mmol)、三乙胺(707mg，7.0mmol)及DMF(3.5mL)之混合物在90℃下加熱。在4小時後，添加另一份碳酸4-硝基-苯酯(R)-1-苯基-乙酯(200mg，0.7mmol)且再繼續加熱3小時。將反應混合物冷卻且使其在室溫下靜置隔夜。在減壓下移除DMF且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(25mL)中。將有機相用10%碳酸鈉及飽和氯化鈉洗滌，用Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於甲醇(6mL)中且添加氫氧化鈉於甲醇(3.0mL，3.0mmol)中之1.0N溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，此時添加50%乙酸水溶液(2mL)。將反應混合物濃縮至約4mL，且添加50%乙腈水溶液(15mL)。
將非對映異構體粗產物藉由製備型HPLC分離且分別收集。將粗產物溶解於1:1乙腈/水中且在以下條件下分離：管柱：Microsorb C18 100A 8μm管柱；流動速率：50mL/min；溶劑A：>99%水、0.05% TFA；溶劑B：>99%乙腈、0.05% TFA；梯度(時間(min)/% B)：0/15、4/15、8/40、60/55。彙集各純溶離份且在減壓下移除乙腈。將產物萃取入二氯甲烷(3×30mL)中，將有機萃取物用Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到標題化合物。
RR：435mg(產率為39%)(m/z):[M+H]+ C24 H31 NO4 之計算值為398.52；實驗值為398.2。1 H NMR(d6 -DMSO,400mHz)δ(ppm)9.01(s,1H),7.37-7.26(m,5H),7.05(d,J=9.8Hz,1H),6.86(d,8.2,1H),6.52(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.48(d,J=2.3Hz,1H),5.70(quar,J=6.7Hz,1H),3.77(t,J=10.3Hz,1H),3.55(m,1H),3.32(s,3H),3.17(dd,J=15.9,6.0Hz,1H),2.43(m,1H),1.57-1.52(m,2H),1.56(d,J=6.7Hz,3H),1.44-1.33(m,2H),0.60(t,J=7.4Hz,3H),0.51(t,J=7.0Hz,3H)。
SS：363mg(產率為32%)(m/z)：[M+H]+ C24 H31 NO4 之計算值為398.52；實驗值為398.2。1 H NMR(d6 -DMSO,400mHz)δ(ppm)9.02(s,1H),7.39-7.24(m,5H),7.03(d,J=9.7Hz,1H),6.85(d,8.3,1H),6.53(dd,J=8.1,2.6Hz,1H),6.48(d,J=2.2Hz,1H),5.69(quar,J=6.7Hz,1H),3.75(t,J=10.6Hz,1H),3.52(m,1H),3.27(s,3H),3.14(dd,J=15.9,5.9Hz,1H),2.37(dd,J=15.7,9.5,1H),1.65-1.41(m,4H),1.46(d,J=6.6Hz,3H),0.64-0.60(m,6H)。
b. (6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚
用二噁烷(6.0mL，24mmol)中之4.0N HCl處理((2S,3S)-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(635mg，1.60mmol)且在室溫下攪拌。3天後，在減壓下移除溶劑且將殘餘固體用庚烷(4mL)中之50%二氯甲烷濕磨。將固體用布赫納(Buchner)漏斗收集且在真空下乾燥，得到標題化合物之鹽酸鹽(462mg)。(m/z):[M+H]+ C15 H23 NO2 之計算值為250.36；實驗值為250.2。1 H NMR(d6 -DMSO,400mHz)δ(ppm)9.23(s,1H),8.02(br s,3H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.61(m,2H),3.77(m,1H),3.41(s,3H),3.30(m,1H),3.17(m,1H),2.44(dd,J=15.9Hz,9.8Hz,1H),1.85(m,2H),1.62-1.52(m,2H),0.66(t,J=7.2Hz,3H),0.55(t,J=7.0Hz,3H)。
c. (6R,7R)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚
遵循先前步驟之程序,使用((2R,3R)-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙酯來製備標題化合物之鹽酸鹽。(m/z)：[M+H]+ C15 H23 NO2 之計算值為250.36；實驗值為250.4。1 H NMR(d6 -DMSO,400mHz)δ(ppm)9.23(s,1H),8.02(br s,3H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.61(m,2H),3.77(m,1H),3.41(s,3H),3.30(m,1H),3.17(m,1H),2.44(dd,J=15.7Hz,10.2Hz,1H),1.84(m,2H),1.62-1.52(m,2H),0.66(t,J=7.4Hz,3H),0.55(t,J=7.0Hz,3H)。
製備11：((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(SS)及((2R,3R)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(RR)
將碳酸4-硝基-苯酯(R)-1-苯基-乙酯(7.35g，25.6mol)、反-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺鹽酸鹽(4.0g，13mmol)及三乙胺(5.3mL，38mol)於DMF(13mL)中之混合物在85℃下加熱。2.5小時後，將反應混合物冷卻且在室溫下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑且用DCM中之EtOAc溶離(10%至50%梯度)由矽膠層析來純化殘餘物，得到含有標題化合物之混合物(6.96g)。除使用以下梯度(時間(min)/% B)：0/5、4/5、8/37、60/42外，在製備10(a)中所述之條件下藉由製備型HPLC來分離非對映異構體之混合物。將各異構體之純溶離份彙集且凍乾，得到標題化合物。
SS：1.4g(26%)(m/z)：[M+H]+ C25 H32 N2 O4 之計算值為425.24；實驗值為425.6。
RR：1.5g(28%)(m/z)：[M+H]+ C25 H32 N2 O4 之計算值為425.24；實驗值為425.4。
非對映異構體SS之單晶X射線繞射分析
將SS(3mg)溶解於一開口HPLC瓶中之乙腈(100mL)中，將該瓶部分浸於含有1:9乙腈：水(4mL)之20mL瓶中。將該20mL瓶封蓋且保持在室溫下，得到SS之雙折射針狀大晶體。
用裝備有石墨晶體及入射光束單色器之Nonius KappaCCD繞射儀使用Mo Kα 輻射(λ=0.71073)來獲得尺寸為0.44×0.13×0.10mm之單晶的X射線繞射晶體結構資料，且用LINUX PC使用SHELX97軟體進行分析。推導出以下晶格參數：單位晶胞為具有以下尺寸之六方體：a=17.451，b=17.451，c=19.822，α=90.00°，β=90.00°，γ=120.00°，晶胞體積(V)=5228 3 ，空間群為P 31 21。該分子含有三個對掌性中心。根據帶有苯基之碳之已知R組態：
確定其餘兩個中心為S組態。
藉由粉末x射線繞射來分析剩餘晶體。根據所推導之單晶結晶資料所預測之粉末x射線繞射峰與所觀測之粉末x射線繞射峰充分一致。
製備12：(6R,7R)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺
將((2R,3R)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(1.7g，4.0mmol)用二噁烷(20mL，80mmol)中之4.0N HCl處理且在室溫下攪拌。24小時後，在減壓下移除溶劑且將殘餘固體用己烷(15mL)中之50%二氯甲烷濕磨。將該固體用布赫納漏斗收集，用己烷(10mL)中之50%二氯甲烷沖洗且在真空下乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(1.2g)。(m/z):[M+H]+ C16 H24 N2 O2 之計算值為277.19；實驗值為277.4。1 H NMR(d6 -DMSO,400mHz)δ(ppm)8.19(br s,3H),7.98(s,1H),7.70(m,2H),7.32(s,1H)7.19(d,J=7.8Hz,1H),3.83(m,1H)，3.47(m,1H),3.42(s,3H),3.23(m,1H),2.63(dd,J=16.8Hz,9.7Hz,1H)2.06(m,1H),1.88(m,1H)1.64(quar,J=7.7Hz,2H),0.62(t,J=7.5Hz,3H),0.50(t,J=7.0Hz,3H)。
製備13：(S)-4-環己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷-1-磺酸鈉
a：(S)-2-環己基甲基-4-羥基-丁酸甲酯
將(S)-2-環己基甲基-丁二酸1-甲酯(60.0g，263mmol)與四氫呋喃(600mL)之混合物在室溫下攪拌且隨後經30分鐘冷卻至-5℃。經45分鐘向反應混合物中逐滴添加四氫呋喃(520mL)中之1.0M硼烷，同時保持內部溫度低於0℃。向反應混合物中逐滴添加MeOH(100mL)以中止反應。藉由旋轉蒸發將反應混合物濃縮至約100mL。添加(三氟甲基)苯(200mL)且藉由旋轉蒸發將體積縮減至25mL。將(三氟甲基)苯(100mL)添加至所得稠油中且將體積縮減至約25mL以得到標題粗產物(56.3g)。
b.(S)-4-環己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷-1-磺酸鈉
在攪拌下將(S)-2-環己基甲基-4-羥基-丁酸甲酯(44.8g，209mmol)與DCM(310mL)之混合物冷卻至5℃。向反應混合物中添加溴化鉀(2.5g，21mmol)及碳酸氫鈉(2.4g，29mmol)於蒸餾水(130mL)中之溶液，且隨後添加2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)(0.33g，2.1mmol)，接著以130mL/h之速率添加次氯酸鈉(140mL，210mmol)，將內部溫度保持在6℃-8℃之範圍內。將反應混合物攪拌15分鐘且添加DCM(200mL)。分離各層且將有機層用飽和鹽水(200mL)洗滌，且用Na2 SO4 乾燥。
向有機層中添加EtOAc(40mL)，接著添加亞硫酸氫鈉(21.8g，209mmol)。藉由旋轉蒸發濃縮反應溶液以移除半數DCM(約175mL)。將水(2mL)添加至反應溶液中，將其在室溫下攪拌隔夜。過濾所得漿料；將濾餅在真空下乾燥隔夜，得到標題化合物(61.9g)。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ(ppm)0.78(m,2H),0.95-1.20(m,4H),1.33(m,1H),1.40-1.95(m,5H),2.45-2.65(m,1H),3.21(m,2H),3.45(s,3H),3.6-3.8(m,1H),5.18(d,1H)。
製備14：反-7-胺基-8,8-二甲基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺
a. 7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫-1H-萘-2-酮
將第三丁醇鈉(21.1g，220mmol)於THF(100mL)中之漿料冷卻至0℃。經40分鐘逐滴添加7-甲氧基-3,4-二氫-1H-萘-2-酮(17.6g，100mmol)及碘代甲烷(30.1g，220mmol)於THF(100mL)中之溶液，且在10分鐘後將反應混合物升溫至室溫。添加水(200mL)及EtOAc(600mL)。分離各層,將有機層用水(5×100mL)及飽和NaCl(100mL)洗滌，過濾且用Na2 SO4 乾燥，得到標題化合物(20g)。
b. 7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫-1H-萘-2-酮肟
向7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫-1H-萘-2-酮(25.4g，98mmol)於甲醇(175mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(20.5g，295mmol)及乙酸鈉(24.2g，295mmol)於水(175mL)中之溶液且將反應混合物在70℃下加熱3小時，且經30分鐘於冰中冷卻。將固體用布赫納漏斗收集，在50℃下用甲醇(125mL)攪拌30分鐘，且隨後在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至0℃；將固體用布赫納漏斗收集，用冷甲醇(20mL)沖洗且在真空下乾燥，得到標題化合物(14.7g)。
c. (1aS,7aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-1a,2,7,7a-四氫-1H-1-氮雜-環丙并[b]-萘
向7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氫-1H-萘-2-酮肟(15.3g，70mmol)於THF(240mL)中之溶液中添加二乙胺(18mL)。將反應混合物冷卻至0℃且經20分鐘緩慢添加氫化鋰鋁於THF(100mL，200mmol)中之2.0M溶液以控制氫放出速率。將反應混合物加熱至70℃歷時1小時，冷卻至0℃且添加Na2 SO4 ‧10 H2 O(20g)、鹽水(60mL)及EtOAc(300mL)。用EtOAc(4×100mL)洗滌固體；將經合併有機層用水(4×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到標題粗產物(14.3g)。將該粗產物溶解於EtOAc(500mL)中，依次用0.1N HCl(100mL)及0.3N HCl(225mL)萃取。將碳酸鈉(8g，75mmol)添加至水層中，用EtOAc(4×200mL)將其萃取。將有機層合併，用Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈油狀之標題化合物(10.1g)，其在靜置後結晶為淺棕色固體。(m/z)：[M+H]+ C13 H17 NO之計算值為204.14；實驗值為204.2。
d.反-(7-羥基-3-甲氧基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
使用與製備1(b)及2(a)類似之程序來製備標題化合物。1 H NMR(d6 -DMSO，400mHz)δ(ppm):9.04(s,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.69(d,J=9.4Hz,1H),6.65(d,J=2.5Hz,1H),6.52(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),3.50(m,1H),3.45(m,1H),3.30(s,3H),3.15(m,1H),2.55(m,1H),1.34(s,9H),1.16(s,3H),1.00(s,3H)。
e.反-(7-胺甲醯基-3-甲氧基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
使用與製備2(b)、2(c)及5類似之程序來製備標題化合物。(m/z)：[M+H]+ C19 H28 N2 O4 之計算值為349.21；實驗值為349.1。
f.反-(7-胺基-6-甲氧基-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸醯胺
向反-(7-胺甲醯基-3-甲氧基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(9.22g，26.4mmol)於DCM(100mL)之漿料中緩慢添加二噁烷(25mL，100mmol)中之4N HCl。將反應混合物在室溫下攪拌15小時，濃縮至乾燥，用DCM(25mL)濕磨30分鐘，過濾，用DCM(3×15mL)沖洗且在真空下乾燥。添加乙醇(100mL)且在真空下濃縮反應混合物，得到呈白色粉末狀之標題化合物之鹽酸鹽(7.17g)。(m/z):[M+H]+ C14 H20 N2 O2 之計算值為249.16；實驗值為249.1。1 H NMR(d6 -DMSO,400mHz)δ(ppm):8.18(s,3H),8.00(s,1H),7.92(d,J=1.6Hz,1H),7.66(dd,J=8.0Hz,1.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),3.70(m,1H),3.44(s,3H),3.43(m,1H),3.22(m,1H),2.67(dd,J=16.4Hz,10.2Hz),1.50(s,3H),1.24(s,3H)。
製備15：(S)-2-環己基甲基-4-側氧基-丁酸甲酯
a.(S)-2-環己基甲基-4-羥基-丁酸甲酯
將(S)-2-環己基甲基-丁二酸1-甲酯(484mg，2.12mmol)與四氫呋喃(10mL)之混合物在室溫下攪拌且隨後冷卻至0℃。經5分鐘向反應混合物中逐滴添加四氫呋喃(4.2mL)中之1.0M硼烷。2小時後，逐滴添加MeOH以中止反應。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且隨後濃縮至乾燥。將粗殘餘物懸浮於MeOH中，濃縮至乾燥且使用5%-10% MeOH/DCM作為溶離劑用SiO2 (40g)純化，得到呈透明油狀之標題化合物(0.32g)：1 H NMR(CDCl3 ,400mHz)δ(ppm):3.69-3.65(m,5H),2.65(m,1H),1.85-1.59(m,8H),1.32-1.12(m,5H),0.87(m,2H)。
b. (S)-2-環己基甲基-4-側氧基-丁酸甲酯
將先前步驟之產物(0.32g，1.49mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.65mL，3.7mmol)、二甲亞碸(0.26mL，3.7mmol)及二氯甲烷(20mL，0.3mol)之混合物冷卻至0℃且用氮沖洗。在氮氣流下添加三氧化硫-吡啶錯合物(0.59g，3.7mmol)且將反應混合物攪拌1.5小時。向反應混合物中添加0.1N HCl。將有機層用0.1N HCl及鹽水各洗滌兩次，用Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到呈透明油狀之標題化合物(0.305g)，其不經進一步純化即使用。1 H NMR(CDCl3 ,400mHz)δ(ppm):9.75(s,1H),3.69(s,3H),3.02-2.96(m,1H),2.84(dd,J=18.0,9.0Hz,1H),2.55(dd,J=18,4.7Hz,1H),1.79-1.12(m,11H),0.93-0.84(m,2H)。
製備16:醛試劑
遵循製備14之方法使用適當甲酯替代(S)-2-環己基甲基-丁二酸1-甲酯來製備以下醛:
(R)-2-環己基甲基-4-側氧基-丁酸甲酯:1 H NMR(CDCl3 ,400mHz)δ(ppm):9.76(s,1H),3.69(s,3H),3.01-2.96(m,1H),2.84(dd,J=18.0,9.0Hz,1H),2.55(dd,J=18,4.7Hz,1H),1.79-1.14(m,11H),0.92-0.96(m,2H)。
(S)-2-環己基-4-側氧基-丁酸甲酯:1 H NMR(CDCl3 ,400mHz)δ(ppm):9.78(s,1H),3.69(s,3H),2.91(dd,J=18,10Hz,1H),2.80-2.75(m,1H),2.56(dd,J=18,3.5Hz,1H),1.84-0.98(m,11H)。
(S)-2-戊基-4-側氧基-丁酸甲酯：1 H NMR(CDCl3 ,400mHz)δ(ppm):9.76(s,1H),3.70(s,3H),2.92-2.84(m,2H),2.80-2.75(m,1H),2.58-2.54(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.57-1.48(m,2H),1.28(bs,6H),0.89-0.86(m,3H)。
(S)-2-苯基丙基-4-側氧基-丁酸甲酯:1 H NMR(CDCl3 ,400mHz):9.75(s,1H)處之峰證實醛之存在。
(S)-2-異丁基-4-側氧基-丁酸甲酯:1 H NMR(CDCl3 ,400mHz)δ(ppm):9.76(s,1H),3.70(s,3H),3.1-2.94(m,1H),2.88-2.81(m,1H),2.62-2.52(m,1H),1.66-1.26(m,3H),0.97-0.88(m,6H)。
(R)-2-異丁基-4-側氧基-丁酸甲酯:1 H NMR(CDCl3 ,400mHz)δ(ppm):9.76(s,1H),3.70(s,3H),2.96-2.93(m,1H),2.84(dd,J=18,9.0Hz,1H),2.55(dd,J=18,4.5Hz,1H),1.64-1.25(m,3H),0.94-0.86(m,6H)。
(S)-2-異丙基-4-側氧基-丁酸甲酯:1 H NMR(CDCl3 ,400mHz):9.79(s,1H)處之峰證實醛之存在。
(S)-4,4-二甲基-2-(2-側氧基-乙基)-戊酸甲酯:1 H NMR(CDCl3 ,400mHz)δ(ppm):9.73(s,1H),3.69(s,3H),2.80(dd,J=17.8,8.0 Hz,1H),2.57(dd,J=18,5.8Hz,1H),1.79(dd,J=14,8.41Hz,1H),1.50-1.40(m,1H),1.25(dd,J=14,3.7Hz,1H),0.91(s,9H)。
(R)-4,4-二甲基-2-(2-側氧基-乙基)-戊酸甲酯:1 H NMR(CDCl3 ,400mHz)δ(ppm):9.73(s,1H),3.69(s,3H),2.80(dd,J=17.8,8.0Hz,1H),2.57(dd,J=17.8,5.67Hz,1H),1.79(dd,J=14.1,8.41Hz,1H),1.50-1.41(m,1H),1.25(dd,J=14.1,3.7Hz,1H),0.91(s,9H)。
(S)-苄基-4-側氧基-丁酸甲酯：l H NMR(CDCl3 ,400mHz)δ(ppm)：9.70(s,1H)處之峰證實醛之存在。
(R)-2-丁基-4-側氧基-丁酸甲酯：1 H NMR(CDCl3 ,400mHz)δ(ppm)：9.76(s,1H),3.69(s,3H),2.91-2.87(m,1H),2.57-2.54(m,1H),1.70-1.25(m,6H),0.92-0.87(m,3H)。
實例1：(S)-4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸
a.(S)-4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸甲酯
向(S)-4-環己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷-1-磺酸鈉(25.8g,81.5mmol)及2-甲基-四氫-呋喃(300mL)之漿料中添加1.0M NaOH水溶液(76.1mL)且將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物中添加(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺鹽酸鹽(17.0g,54.3mmol)；將反應混合物在室溫下攪拌40分鐘,分4份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(46.1g,217mmol)。在添加前兩份後,將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水(200mL)及MeTHF(100mL)；分離各相且將有機層用1MNaOH(2×200mL)、稀鹽水(200mL)洗滌,用Na2 SO4乾燥且移除溶劑，得到呈玻璃狀黃色固體狀之標題中間物粗產物(22g)。
使用Microsorb 100-10 BDS 4吋管柱藉由逆相層析來純化粗產物。將粗產物溶解於1:1乙腈：1M HCl水溶液(150mL)溶劑混合物中且用水(0.1% HCl)/乙腈移動相(10%-40%梯度)溶離。將純溶離份(>98%)合併，藉由旋轉蒸發移除大多數乙腈，用固體Na2 CO3 將pH值調節至pH為約12且用MeTHF(3×1L)萃取已純化之產物。用Na2 SO4 乾燥經合併有機層且移除溶劑，得到標題化合物(16.5g)。
b.(S)-4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸
向(S)-4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸甲酯(12.0g，25.4mmol)於甲醇中之溶液中添加5.0M NaOH(25mL)且將反應混合物在30℃下加熱8小時且隨後在25℃下加熱隔夜。在25℃下藉由旋轉蒸發移除大多數甲醇溶劑，添加水(100mL)及乙酸異丙酯(100mL)且將所得混合物攪拌15分鐘。用乙酸異丙酯(100mL)萃取三層中之底部兩層。取底層冷卻至-5℃且添加MeTHF(200mL)且隨後逐份添加濃HCl(約15mL)直至pH為約2。分離各相，用MeTHF(100mL)洗滌水層且用Na2 SO4 乾燥經合併之有機層。藉由旋轉蒸發移除大多數有機溶劑，添加乙酸乙酯(200mL)且將體積縮減至50mL。添加乙酸乙酯(200mL)且將所得漿料在室溫下攪拌/濕磨3小時。在氮氣下過濾產物且在真空下乾燥48小時，得到呈白色固體狀之標題化合物之鹽酸鹽(11g，純度為98.2%)。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ(ppm)0.54(t,3H),0.63(t,3H),0.82(m,2H),1.05-1.3(m,6H),1.45(m,1H),1.55-2.0(m,10H),2.40(m,1H),2.67(dd,1H),3.06(m,1H),3.22(m,1H),3.30(dd,1H),3.41(s,3H),3.45(dd,1H),4.05(m,1H),7.19(d,1H),7.50(br,1H),7.69(d,1h),7.70(s,1H),7.95(br,2H),9.26(br,1H)。
實例2:　(S)-4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸甲酯
將(S)-2-環己基甲基-4-側氧基-丁酸甲酯(822mg，3.38mmol)、(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸醯胺鹽酸鹽(1.01g，3.23mmol)及三乙胺(326mg，3.23mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)及甲醇(10mL)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.03g，4.85mmol)。經3小時以兩份添加額外三乙醯氧基硼氫化鈉(900mg，4.2mol)及(S)-2-環己基甲基-4-側氧基-丁酸甲酯(550mg，2.6mmol)，且在最後添加後將反應混合物攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉(60mL)，且用二氯甲烷(4×50mL)萃取反應混合物。將有機層用Na2 SO4 乾燥且濃縮。將所得油狀物溶解於甲醇(50mL)中且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。彙集含有純產物之溶離份且在減壓下移除乙腈。添加碳酸鈉(1.3g，12.3mmol)且將產物萃取入二氯甲烷(3×200mL)中。將另一份硫酸鈉(15g，140mmol)添加至水層中，用二氯甲烷(3×200mL)將其萃取。將有機萃取物合併，用Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈游離鹼形式之標題化合物(1.16g，產率為76%)。
(m/z):[M+H]+ C28 H44 N2 O4 之計算值為473.67；實驗值為473.4。1 H NMR(CDCl3 ,400mHz)δ(ppm):7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.50(dd,J=8.0Hz,1.9Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),3.65(s,3H),3.58(m,1H),3.47(s,3H),3.31(dd,J=16.7,6.1Hz,1H),2.97(m,1H),2.74-2.64(m,3H),2.57(m,1H),1.90-1.53(m,14H),1.33-1.11(m,6H),0.89-0.83(m,3H),0.69(t,J=7.6Hz,3H),0.59(t,J=7.3Hz,3H)。
實例3：　(S)-4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸
將實例2之產物(685mg，1.43mmol)、10N NaOH(0.87mL,8.7mmol)、甲醇(4.5mL)及水(0.45mL)之混合物在55℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，用50%乙酸水溶液稀釋且藉由製備型HPLC純化。將潔淨溶離份與來自另一操作之溶離份(0.79mmol規模)合併且凍乾，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(1.02g，產率為80%)。(m/z):[M+H]+ C27 H42 N2 O4 之計算值為459.32；實驗值為459.8。1 H NMR(d6 -DMSO,400mHz)δ(ppm):8.92(br s,1H),7.97(s,1H),7.70(m,3H),7.35(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),4.01(m,1H),3.48(dd,J=16.4,5.7Hz,1H),3.42(s,3H),3.36(m,1H),3.27(m,1H),3.10(m,1H),2.70(dd,J=16.8,10.2Hz,1H),2.43(m,1H),2.15(m,1H),1.90(m,2H),1.69-1.59(m,8H),1.49(m,1H),1.28-1.09(m,5H)0.86,(m,2H),0.66(t,J=7.4Hz,3H),0.58(t,J=7.0Hz,3H)。
實例4：(S)-4-((2R,3R)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸甲酯
遵循實例2之程序使用(6R,7R)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸醯胺鹽酸鹽，得到標題化合物。(m/z)：[M+H]+ C28 H44 N2 O4 之計算值為473.34；實驗值為473.4。
實例5：(R)-4-((2R,3R)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸甲酯
在室溫下將(6R,7R)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺鹽酸鹽(0.16g，0.51mmol)溶解於二氯甲烷(4.4mL)及甲醇(2mL)中。添加(R)-2-環己基甲基-4-側氧基-丁酸甲酯(0.22g，1.0mmol)，接著添加三乙胺(0.071mL，0.51mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.16g，0.77mmol)。經2小時之過程，添加額外三乙醯氧基硼氫化鈉(0.16g)。添加飽和碳酸氫鈉且用DCM萃取反應混合物。將有機萃取物用鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將粗產物溶解於1:1AcOH/H2 O中且藉由製備型HPLC純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(161mg，產率為53.6%)。(m/z):[M+H]+ C28 H44 N2 O4 之計算值為473.33；實驗值為473.4。1 H NMR(DMSO-d6 ,400mHz )δ(ppm)：8.92(bs,1H),7.95(s,1H),7.70(s,2H),7.68(s,1H),7.33(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),4.02-3.96(m,1H),3.61(s,1H),3.46(dd,J=16.8,5.87Hz,1H),3.40(s,3H),3.35-3.31(m,1H),3.20-3.08(m,2H),2.68(dd,J=16.4,9.78Hz,1H),2.51-2.58(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.96-1.86(m,2H),1.77-1.59(m,9H),1.50-1.44(m,1H),1.16-1.10(s,4H),0.88-0.83(m,2H),0.64(t,J=7.4Hz,3H),0.56(t,J=7.4Hz,3H)。
實例6：(R)-4-((2S,3SR)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸甲酯
遵循實例5之程序使用(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺鹽酸鹽來製備標題化合物。(m/z)：[M+H]+ C28 H44 N2 O4 之計算值為473.33；實驗值為473.4。1 H NMR(DMSO-d6,400mHz)δ(ppm)：8.90(bs,1H),7.96(s,1H),7.74(bs,1H),7.70(s,1H),7.68(s,1H),7.32(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),4.04-4.97(m,1H),3.60(s,1H),3.47(dd,J=16.8,5.67Hz,1H),3.40(s,3H),3.33-3.22(m,2H),3.03(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.17-2.11(m,1H),1.99-1.96(m,1H),1.86-1.59(m,9H),1.50-1.43(m,1H),1.32-1.25(m,1H),1.17-1.06(s,4H),0.89-0.80(m,2H),0.64(t,J=7.4Hz,3H),0.56(t,J=7.4Hz,3H)。
實例7：(S)-2-[2-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-4-甲基-戊酸甲酯(7-A)及(S)-2-[2-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-4-甲基-戊酸(7-B)
在室溫下將(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺鹽酸鹽(0.19g；0.62mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)及甲醇(1.85mL)中。添加(S)-2-異丁基-4-側氧基-丁酸甲酯(0.212g，1.23mmol)，接著添加三乙胺(0.086mL，0.62mmol)且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.20g，0.92mmol)。經3小時之過程，添加額外(S)-2-異丁基-4-側氧基-丁酸甲酯(0.070g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.15g)。添加飽和碳酸氫鈉且用DCM萃取反應混合物。將有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將粗產物殘餘物溶解於甲醇(3mL)及5N NaOH(0.15mL)中。將反應混合物在50℃下加熱17小時，隨後冷卻至室溫，用1:1 AcOH/H2 O(3mL)稀釋，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物之TFA鹽。
7-A：(35.3mg，經2個步驟之產率為10.2%)。(m/z)：[M+H]+ C25 H40 N2 O4 之計算值為433.30；實驗值為433.4。1 H NMR(DMSO-d6 ,400mHz)δ(ppm):8.94(bs,1H),7.95(s,1H),7.69(s,2H),7.68(s,1H),7.29(s,1H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),4.01(m,1H),3.61(s,3H),3.46(dd,J=16.6,5.67Hz,1H),3.40(s,3H),3.35-3.30(m,1H),3.12-3.09(m,2H),2.67(dd,J=16.4,9.78Hz,1H),2.5(m,1H),2.16-2.10(m,1H),1.92-1.87(m,2H),1.78-1.59(m,3H),1.52-1.45(m,2H),1.29-1.22(m,1H),0.85(t,J=6.7,6H),0.63(t,J=7.4Hz,3H),0.56(t,J=7.4Hz,3H)。
7-B：(30mg，經2個步驟之產率為8.8%)。(m/z)：[M+H]+ C24 H38 N2 O4 之計算值為419.28；實驗值為419.6。1 H NMR(DMSO-d6 ,400mHz)δ(ppm)：12.42(bs,1H),8.89(bs,1H),7.95(s,1H),7.70(s,2H),7.68(s,1H),7.33(s,1H),7.19(d,J=8.6Hz,1H),4.0(m,1H),3.49-3.47(m,1H),3.40(s,3H),3.36-3.30(m,1H),3.24(bs,1H),3.1(bs,1H),2.65(dd,J=16.4,9.78Hz,1H),2.42-2.41(m,1H),2.16-2.10(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.80-1.42(m,6H),1.27-1.21(m,1H),0.93-0.80(m,8H),0.64(t,J=7.4Hz,3H),0.56(t,J=7.4Hz,3H)。
實例8：
遵循實例7之程序使用適當甲酯替代(S)-2-異丁基-4-側氧基-丁酸甲酯，來製備以下化合物之TFA鹽：
8-A：(R)-2-[2-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-4-甲基-戊酸甲酯：(m/z)：[M+H]+ C25 H40 N2 O4 之計算值為433.30；實驗值為433.6。1 H NMR(DMSO-d6 ,400mHz)δ(ppm)：8.84(bs,1H),7.93(s,1H),7.68(s,2H),7.66(s,1H),7.31(s,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),3.98(m,1H),3.59(s,3H),3.46(dd,J=16.6,5.28Hz,1H),3.38(s,3H),3.32-3.23(m,2H),3.02(bs,1H),2.63(dd,J=16.2,9.4Hz,1H),2.55(m,1H),2.16-2.10(m,1H),1.97-1.95(m,1H),1.83-1.59(m,3H),1.49-1.43(m,2H),1.26-1.23(m,1H),0.84(t,J=6.1Hz,6H),0.63(t,J=7.4Hz,3H),0.54(t,J=7.4Hz,3H)。
8-B：(R)-2-[2-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-4-甲基-戊酸：(m/z)：[M+H]+ C24 H38 N2 O4 之計算值為419.28；實驗值為419.4。1 H NMR(DMSO-d6 ,400mHz)δ(ppm):12.41(bs,1H),8.88(bs,1H),7.93(s,1H),7.68(s,2H),7.66(s,1H),7.31(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),3.46(dd,J=16.6,16.6Hz,1H),3.38(s,3H),3.32-3.26(m,1H),3.04(bs,1H),2.65(dd,J=16.6,9.79Hz,1H),2.42-2.37(m,1H),2.15-2.02(m,1H),1.95-1.92(m,1H),1.81-1.42(m,6H),1.24-1.17(m,1H),0.85(t,J=6.2Hz,6H),0.63(t,J=7.4Hz,3H),0.54(t,J=7.4Hz,3H)。
8-C：(R)-2-[2-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-3-甲基-丁酸甲酯：(m/z)：[M+H]+ C24 H38 N2 O4 之計算值為419.28；實驗值為419.4。
8-D：(R)-2-[2-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-3-甲基-丁酸：(m/z)：[M+H]+ C23 H36 N2 O4 之計算值為405.27；實驗值為405.4。1 H NMR(DMSO-d6 ,400mHz)δ(ppm):112.39(bs,1H),8.92(bs,1H),7.94(s,1H),7.68(s,2H),7.67(s,1H),7.32(s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),4.01-3.96(m,1H),3.46(dd,J=16.6,5.68Hz,1H),3.39(s,3H),3.34-3.31(m,1H),3.25(bs,1H),3.04(bs,1H),2.64(dd,J=16.4,9.59Hz,1H),2.23-2.09(m,2H),1.98-1.59(m,6H),0.89-0.86(m,4H),0.63(t,J=7.4Hz,3H),0.55(t,J=7.4Hz,3H)。
8-E：(R)-2-[2-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-4,4-二甲基-戊酸甲酯：(m/z)：[M+H]+ C26 H42 N2 O4 之計算值為447.31；實驗值為447.6。
8-F:(R)-2-[2-((2S，3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-4,4- 二甲基-戊酸：(m/z):[M+H]+ C25 H40 N2 O4 之計算值為433.30；實驗值為433.2。1 H NMR(DMSO-d6 ，400mHz)δ(ppm):8.90(bs,1H)，7.94(s,1H),7.69(s,2H)，7.67(s,1H)，7.32(s,1H)，7.19(d,J=8.4Hz,1H)，4.01-3.94(m,1H),3.46(dd,J=17.0,5.87Hz,1H),3.39(s,3H),3.33-3.27(m,1H),3.25(bs,1H),3.03(bs,1H),2.64(dd,J=16.4,9.78Hz,1H),2.31-2.35(m,H),2.16-2.10(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.80-1.57(m,5H),1.18(dd,J=13.8,2.93Hz,1H),0.85(m,9H),0.65(t,J=7.4Hz,3H),0.54(t,J=7.4Hz,3H)。
實例9:　(S)-2-[2-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-庚酸
在室溫下將(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺鹽酸鹽(0.20 g；0.64 mmo1)溶解於二氯甲烷(3 mL)及甲醇(1.92 mL)中。添加(S)-2-戊基-4-側氧基-丁酸甲酯(0.24 g,1.3 mmo1),接著添加三乙胺(0.089 mL，0.64 mmo1)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.20g,0.96 mmo1)。經90分鐘之過程,添加額外三乙醯氧基硼氫化鈉(0.070 g，0.33 mmo1)。添加飽和碳酸氫鈉且用DCM萃取反應混合物。將有機層其用硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮至乾燥(0.40g)。將粗產物殘餘物溶解於MeOH(3mL)中且添加5N NaOH(0.40mL)。將反應混合物在50℃下加熱5小時，隨後在攪拌下在室溫下冷卻隔夜。將粗反應混合物用1:1AcOH/H2 O(3mL)稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(32mg，經2個步驟為8.8%)。(m/z):[M+H]+ C25 H40 N2 O4 之計算值為433.30；實驗值為433.4。1 H NMR(DMSO-d6 ,400mHz)δ(ppm):7.91(s,1H),7.66(s,2H),7.64(s,1H),7.29(s,1H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),3.97-3.91(m,1H),3.43(dd,J=16.4,5.48Hz,1H),3.36(s,3H),3.31-3.17(m,2H),3.02(m,1H),2.63(dd,J=16.4,9.78Hz,1H),2.34-2.26(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.74-1.51(m,3H),1.49-1.36(m,2H),1.20(s,6H),0.80(t,J=6.7,4H),0.60(t,J=7.4Hz,3H),0.52(t,J=7.4Hz,3H)。
實例10
遵循實例9之程序使用適當甲酯替代(S)-2-戊基-4-側氧基-丁酸甲酯來製備以下化合物之TFA鹽：
10-A：(S)-2-[2-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-5-苯基-戊酸：(m/z):[M+H]+ C29 H40 N2 O4 之計算值為481.30；實驗值為481.4。1 H NMR(DMSO-d6 ,400mHz)δ(ppm):12.39(bs,1H),8.87(bs,1H),7.92(s,1H),7.65(m,3H),7.29(s,1H),7.22-7.05(m,7H),3.98-3.91(m,1H),3.43(dd,J=16.6,5.67Hz,1H),3.35(s,3H),3.31-3.17(m,2H),3.04(bs,1H),2.63(dd,J=16.6,9.59Hz,1H),2.52(t,J=6.6Hz,2H),2.34(m,1H),2.12-2.06(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.74-1.41(m,7H),1.49-1.36(m,2H),1.20(s,6H),0.80(t,J=6.7,3H),0.60(t,J=7.4Hz,3H),0.514(t,J=7.4Hz,3H)。
10-B：(S)-2-[2-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-4,4-二甲基-戊酸：(m/z)：[M+H]+ C25 H40 N2 O4 之計算值為433.30；實驗值為433.6。1 H NMR(DMSO-d6 ,400mHz)δ(ppm)：12.39(bs,1H),8.87(bs,1H),7.93(s,1H),7.66(s,2H),7.64(s,1H),7、31(s,1H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),3.96(m,1H),3.43(dd,J=16.8,5.87Hz,1H),3.38(s,3H),3.29(bs,1H),3.18-3.10(m,1H),2.66(dd,J=16.4,9.97Hz,1H),2.32(m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.87(m,2H),1.76-1.58(m,4H),1.18(m,1H),0.84(s,9H),0.62(t,J=7.4Hz,3H),0.54(t,J=7.4Hz,3H)。
10-C：(S)-2-苄基-4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸：(m/z)：[M+H]]+ C27 H36 N2 O4 之計算值為453.27；實驗值為453.1。1 H NMR(DMSO-d6 ,400mHz)δ(ppm)：8.86(bs,1H),7.93(s,1H),7.68(s,1H),7.67(s,2H),7.31-7.16(m,5H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),4.0-3.93(m,1H),3.46(dd,J=16.8,5.87Hz,1H),3.38(s,3H),3.35-3.26(m,2H),3.04(bs,1H),2.91-2.86(m,1H),2.76-2.61(m,2H),2.17-2.07(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.72-1.55(m,3H),0.61(t,J=7.4Hz,3H),0.51(t,J=7.4Hz,3H)。
10-D：(R)-2-[2-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-己酸：(m/z):[M+H]+ C27 H36 N2 O4 之計算值為419.28；實驗值為419.3。1 H NMR(DMSO-d6 ,400mHz)δ(ppm):7.97(s,1H),7.72(s,2H),7.70(s,1H),7.34(s,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),4.04-3.98(m,1H),3.48(dd,J=16.8,5.68Hz,1H),3.42(s,3H),3.37-3.25(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.68(dd,J=16.6,9.78Hz,1H),2.44-2.40(m,1H),2.29-2.13(m,1H),2.01-1.98(m,1H),1.86-1.62(m,4H),1.55-1.46(m,2H),1.34-1.22(m,6H),0、87(t,J=6.8,4H),0.66(t,J=7.4Hz,3H),0.58(t,J=7.4Hz,3H)。
10-E：(S)-4-((2R,3R)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸：(m/z):[M+H]+ C27 H42 N2 O4 之計算值為459.31；實驗值為459.4。1 H NMR(DMSO-d6 ,400mHz)δ(ppm):12.42(bs,1H),8.84(bs,1H),7.95(s,1H),7.69-7.65(m,3H),7.33(s,1H),7.20(d,J=8.6Hz,1H),4.04-3.96(m,1H),3.47(dd,J=16.8,5.86Hz,1H),3.40(s,3H),3.35-3.22(m,2H),3.06(bs,1H),2.66(dd,J=16.4,9.39Hz,1H),2.32(m,1H),2.17-2.12(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.81-1.60(m,9H),1.50-1.44(m,1H),1.29-1.07(m,5H),0.91-0.81(m,2H),0.64(t,J=7.4Hz,3H),0.55(t,J=7.4Hz,3H)。
10-F：(R)-4-((2R,3R)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸：(m/z):[M+H]+ C27 H42 N2 O4 之計算值為459.31；實驗值為459.8。
10-G：(R)-4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸：(m/z):[M+H]+ C27 H42 N2 O4 之計算值為459.31；實驗值為459.4。1 H NMR(DMSO-d6 ,400mHz)δ(ppm)：12.4(bs,1H),8.82(bs,1H),7.91(s,1H),7.66-7.61(m,3H),7.29(s,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.06-3.93(m,1H),3.43(dd,J=17.2,6.06Hz,1H),3.36(s,3H),3.31-3.25(m,2H),3.0(bs,1H),2.65-2.58(m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.89(m,1H),1.71-1.57(m,9H),1.45-1.41(m,1H),1.28-1.03(m,5H),0.86-0.78(m,2H),0.61(t,J=7.4Hz,3H),0.52(t,J=7.4Hz,3H)。
實例11： 反-(S)-4-(7-胺甲醯基-3-甲氧基-1,1-二乙基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基-丁酸
遵循實例9之程序使用(S)-2-環己基-4-側氧基-丁酸甲酯及外消旋化合物反-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺鹽酸鹽來製備標題化合物之TFA鹽。(m/z)：[M+H]+ C26 H40 N2 O4 之計算值為445.30；實驗值為445.4。
實例12： (S)-2-環己基甲基-4-((2S,3S)-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸
a.(S)-2-環己基甲基-4-((2S,3S)-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸甲酯
向(S)-4-環己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷-1-磺酸鈉(158mg，0.5mmol)於2-MeTHF(2mL)中之漿料中添加2NNaOH(0.22mL，0.44mmol)。將反應混合物攪拌20分鐘，此時所有固體均溶解。添加(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚鹽酸鹽(100mg，0.35mmol)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。經3小時以4份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(425mg，2.0mmol)。在最後添加30分鐘後，添加EtOAc(15mL)且用5%碳酸鈉水溶液(2×5mL)及飽和氯化鈉(5mL)洗滌混合物。將有機層用Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到標題化合物(159mg)。(m/z):[M+H]]+ C27 H43 NO4 之計算值為446.33；實驗值為446.6。
b.(S)-2-環己基甲基-4-((2S,3S)-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸
在50℃下加熱先前步驟之產物(159mg，0.36mmol)、甲醇(1.5mL)、水(0.20mL)及10 N NaOH(0.21mL，2.1mmol)之溶液。4小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用50%乙酸水溶液稀釋且藉由製備型HPLC純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(110mg，經2個步驟產率為58%)。(m/z)：[M+H]+ C26 H41 NO4 之計算值為432.31；實驗值為432.8。1 H NMR(CD3 OD,400mHz)δ(ppm):6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.65(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.62(d,J=2.4Hz,1H),4.01(m,1H),3.48(s,3H),3.47-3.37(m,3H),3.22(m,1H),2.58(dd J=15.9,10.2Hz,2H),2.10(m,1H),1.97(m,2H),1.82-1.60(m,10H),1.37-1.18(m,6H),0.92(m,2H),0.80(t,J=7.4Hz,3H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)。
實例13：(S)-2-環己基甲基-4-((2R,3R)-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸
遵循實例12之程序使用步驟(a)中之(6R,7R)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚鹽酸鹽來製備標題化合物。(m/z)：[M+H]+ C26 H41 NO4 之計算值為432.31；實驗值為432.8。1 H NMR(CD3 OD,400mHz)δ(ppm)：6.97(d,J=8、2Hz,1H),6.65(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),6.62(d,J=2.6Hz,1H),4.01(m,1H),3.48(s,3H),3.47-3.37(m,3H),3.20(m,1H),2.58(dd J=16.0,10.0Hz,2H),2.13-1.95(m,2H),1.95-1.60(m,10H),1.38-1.19(m,6H),0.92(m,2H),0.80(t,J=7.4Hz,3H),0.71(t,J=7.3Hz,3H)。
實例14：(R)-2-環己基甲基-4-((2S,3S)-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸
a.(R)-2-環己基甲基-4-((2S,3S)-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸甲酯
將(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚鹽酸鹽(100mg，0.35mmol)、(R)-2-環己基甲基-4-側氧基-丁酸甲酯(90mg，0.42mmol)及三乙胺(35mg，.035mmol)溶解於二氯甲烷(2.0mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.03g，4.85mmol)且藉由HPLC來監控反應。3小時後，添加額外(R)-2-環己基甲基-4-側氧基-丁酸甲酯(20mg，0.1mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(30mg，0.14mmol)。在最後添加30分鐘後，添加EtOAc(15mL)且用5%碳酸鈉水溶液(2×5mL)及飽和氯化鈉(5mL)洗滌混合物。將有機層用Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到標題化合物(190mg)。(m/z)：[M+H]+ C27 H43 NO4 之計算值為446.33；實驗值為446.6。
b.(R)-2-環己基甲基-4-((2S,3S)-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸
遵循實例12步驟(b)之程序，分離出標題化合物之TFA鹽。(m/z):[M+H]+ C26 H41 NO4 之計算值為432.31；實驗值為432.8。1 H NMR(CD3 OD,400mHz)δ(ppm):6.97(d,J=8.5Hz,1H),6.65(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),4.01(m,1H),3.48(s,3H),3.47-3.37(m,3H),3.22(m,1H),2.58(dd J=16.0,10.0Hz,2H),2.15-1.95(m,2H),1.95-1.60(m,10H),1.38-1.18(m,6H),0.92(m,2H),0.80(t,J=7.6Hz,3H),0.71(t,J=7.5Hz,3H)。
實例15：(R)-2-環己基甲基-4-((2R,3R)-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸
遵循實例14之程序在步驟(a)中使用(6R,7R)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚鹽酸鹽來製備標題化合物。(m/z):[M+H]+ C26 H41 NO4 之計算值為432.31；實驗值為432.8。1 H NMR(CD3 OD,400mHz)δ(ppm):6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.65(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),4.01(m,1H),3.48(s,3H),3.47-3.37(m,3H),3.22(m,1H),2.58(dd J=15.7,10.2Hz,2H),2.10(m,1H),1.98(m,2H),1.79-1.60(m,10H),1.37-1.18(m,6H),0.92(m,2H),0.80(t,J=7.4Hz,3H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)。
實例16
遵循實例9之程序使用適當甲酯替代(S)-2-戊基-4-側氧基-丁酸甲酯且使用外消旋化合物反-7-胺基-8,8-二甲基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺鹽酸鹽來製備以下化合物之TFA鹽：
16-A：反-(S)-4-(7-胺甲醯基-1,1-二甲基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸：(m/z):[M+H]+ C25 H38 N2 O4 之計算值為431.28；實驗值為431.2。
16-B：反-(S)-4-(7-胺甲醯基-3-甲氧基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基-丁酸：(m/z):[M+H]]+ C24 H36 N2 O4 之計算值為417.27；實驗值為417.4。
實例17：4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-(反-4-羥基-環己基甲基)-丁酸(A)及4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-(順-4-羥基-環己基甲基)-丁酸(B)
a.2-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-環己基亞甲基]-丁二酸1-甲酯
經25分鐘將丁二酸二甲酯(730mg，5.0mmol)及4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-環己烷甲醛(1.00g，4.1mmol)之溶液添加至第三丁醇鉀於第三丁醇(4.4mL，4.4mmol)中之1.0M溶液中。將反應混合物在50℃下加熱50分鐘，冷卻至室溫且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水(25mL)中且用EtOAc(2×10mL)洗滌。將水層用6N HCl(2.0mL，12mmol)酸化且用EtOAc(2×20mL)萃取，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。藉由急驟層析(25% EtOAc/DCM)純化粗產物，得到呈烯烴異構體混合物(約1:1)及在環己基環處之順式與反式異構體之混合物(約1:1)形式的標題化合物(560mg)。1 H NMR(CDCl3 ，400mHz)δ(ppm)烯烴峰在6.88(d,J=10.2Hz)6.77(d,J=10.0Hz),CHOTBS峰在3.96ppm(br s)(順式異構體，氫赤道),3.55(m)(反式異構體，氫軸向)。
b.2-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-環己基甲基]-丁二酸1-甲酯
向先前步驟之產物(560mg，1.6mmol)於EtOAc(15mL)中之溶液中添加10% Pd/C(50%水，165mg乾重)。在50psi氫氣下將反應物震盪16小時。將反應物經由矽藻土過濾，用EtOAc(5×5mL)、MeOH(3×5mL)及DCM(3×5mL)沖洗。在減壓下將經合併濾液濃縮至乾燥。藉由急驟層析(25% EtOAc/DCM)純化粗產物，得到呈在環己基環處之順式與反式異構體之約1:1混合物的標題化合物(245mg)。1 H NMR(CDCl3 ,400mHz)6(ppm)CHOTBS峰在3.92ppm(br s)(順式異構體，氫赤道),3.50(m)(反式異構體，氫軸向)。
c. 2-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-環己基甲基]-4-羥基-丁酸甲酯
將先前步驟之產物(245mg，0.683mmol)於THF(2.0mL)中之溶液於冰中冷卻且經5分鐘添加硼烷於1.0M THF(1.4mL)中之溶液。將反應物在0℃下攪拌1.5小時，且隨後藉由逐滴添加MeOH(10mL)來中止。在減壓下濃縮混合物。添加額外MeOH(10mL)且在減壓下濃縮混合物，得到標題粗產物(228mg)，將其立即用於下個步驟中。
d. 2-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-環己基甲基1-4-側氧基-丁酸甲酯
將先前步驟之產物(228mg，0.66mmol)溶解於DCM(7.0mL)中。添加DMSO(218mg，2.8mmol)及DIPEA(361mg，2.8mmol)且將混合物冷卻至-10℃。添加呈固體形式之三氧化硫吡啶錯合物(223mg，1.4mmol)，且將反應物在-10℃下攪拌1.5小時。添加DCM(20mL)，接著添加0.5N HCl(10mL)。分離各層且用DCM(2×10mL)萃取水層。將經合併有機層用水(3×10mL)及飽和NaCl(10mL)洗滌，隨後乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，得到標題化合物(220mg)。1 H NMR(CDCl3 ,400mHz)顯示醛峰在9.81及9.75ppm處。
e. 2-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-環己基甲基1-4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸甲酯
將(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸醯胺(100mg，0.32mmol)、先前步驟之產物(140mg，0.41)、三乙胺(33mg，0.33mmol)於DCM(2.0mL)及MeOH(0.5mL)中之溶液在室溫下攪拌35分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(135mg，0.64mmol)且藉由HPLC來監控反應。在1小時(50mg)及1.5小時(100mg)時添加額外份之三乙醯氧基硼氫化鈉，且在1.75小時(80mg)時添加另一份醛。在最後添加後15分鐘，添加DCM(20mL)及飽和NaHCO3 (10mL)。分離各層且用DCM(2×10mL)萃取水層。將經合併有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，得到標題粗產物(283mg)。
f. 4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-(反-4-羥基-環己基甲基)-丁酸甲酯(f1)及4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-(順-4-羥基-環己基甲基)-丁酸甲酯(f2)
將-份先前步驟之粗產物(28mg，0.32mmol)溶解於50% AcOH水溶液(0.5mL)中。16小時後，藉由製備型HPLC來分離產物，得到標題化合物。
f1(第一次溶離)(3.3mg)(m/z):[M+H]+ C28 H44 N2 O5 之計算值為489.33；實驗值為489.6。1 H NMR(CD3 OD,400mHz)6(ppm)7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.65(d,J=8.0,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),4.02(m,1H),3.63(s,3H),3.51(dd,J=16.5,5.5Hz,1H),3.44(s,3H),3.44-3.30(m,3H),3.14(m,1H),2.70(m,1H),2.54(m,1H),2.24(m,1H),2.00-1.50(m,9H),1.30(m,2H),1.12(m,3H),0.91(m,2H),0.71(t,J=7.5Hz,3H),0.62(t,J=7.2Hz)。
f2(第二次溶離)(7.3mg)(m/z):[M+H]+ C28 H44 N2 O5 之計算值為489.33；實驗值為489.6。1 H NMR(CD3 OD,400mHz)δ(ppm)7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.65(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),4.02(m,1H),3.79(br s,1H)3.62(s,3H),3.51(dd,J=16.7,5.7Hz,1H),3.44(s,3H),3.44-3.30(m,2H),3.15(m,1H),2.68(m,1H),2.57(m,1H),2.24(m,1H),2.05-1.80(m,2H),1.70-1.55(m,6H),1.50-1.10(m,8H),0.71(t,J=7.4Hz,3H),0.62(t,J=7.3Hz,3H)。
g. 4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-(反-4-羥基-環己基甲基)-丁酸(A)
向4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-(反-4-羥基-環己基甲基)-丁酸甲酯(f1)(27.4mg,0.045mmol)於MeOH(0.50mL)中之溶液中添加水(32μL)及10N NaOH(32μL，0.32mmol)。在50℃下加熱混合物。15小時後，將反應混合物冷卻至室溫，溶解於50% AcOH水溶液(6mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到呈凍乾粉末狀之標題化合物(13.8mg)。(m/z):[M+H]]+ C27 H42 N2 O5 之計算值為475.32；實驗值為475.2。1 H NMR(CD3 OD,400mHz)δ(ppm)7.78(d,J=1.6Hz,1H),7.72(dd,J=8.0Hz,1.7Hz,1H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),4.09(m,1H),3.57(dd,J=16.7,5.9Hz,1H),3.52(s,3H),3.52-3.42(m,3H),3.23(m,1H),2.78(m,1H),2.58(m,1H),2.31(m,1H),2.05-1.60(m,10H),1.40-1.15(m,4H),1.00(m.2H),0.79(t,J=7.5Hz,3H),0.70(dt,J=7.3,1.3Hz,3H)。
h.4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-(順-4-羥基-環己基甲基)-丁酸(B)
向4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-(順-4-羥基-環己基甲基)-丁酸甲酯(f2)(56mg,0.11mmol)於MeOH(0.50mL)中之溶液中添加水(66μL)及10N NaOH(66μL,0.66mmol)。在50℃下加熱混合物。15小時後,將反應混合物冷卻至室溫,溶解於50% AcOH水溶液(6mL)中且藉由製備型HPLC純化,得到呈凍乾粉末狀之標題化合物(54mg)。(m/z)：[M+H]]+ C27 H42 N2 O5 之計算值為475.32；實驗值為475.2。l H NMR(CD3 OD,400mHz)δ(ppm)7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.72(dd,J=8.0Hz,1.7Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),4.09(m,1H),3.88(br s,1H),3.58(dd,J=16.6,5.6Hz,1H),3.52(s,3H),3.52-3.46(m,2H)3.30-3.20(m,1H),2.77(m,1H),2.59(m,1H),2.31(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.79-1.65(m,6H),1.60-1.35(m,8H),0.79(t,J=7.5Hz,3H),0.70(dt,J=7.2,1.6Hz)。
實例18：代謝物研究
在37℃下將(S)-4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸(實例1之化合物)之樣品與於DMSO中濃度為1.2百萬個細胞/毫升之經冷凍保存之人類肝細胞一起培養4小時。將所得溶液之等分試樣與一體積之97%乙腈/3% TFA混合且於-20℃下冷凍。在解凍後，將樣品在4℃下以20,800 x g離心10分鐘。將上清液收集，用3體積水稀釋且在下文所述之條件下藉由與質譜術聯用之HPLC(LC/MS)來分析。就代謝物識別而言，將稀釋後之等分試樣分別與實例17之化合物A及化合物B合併且藉由LC/MS進行分析。在475.3±0.5a.m.u.處所得之離子萃取層析圖與實例1之化合物之主要羥基代謝物為反-4-羥基化合物A之解釋說明一致，不過不能排除順-4-羥基化合物B。
具有Luna C18(2)100A 5μm管柱之Agilent 1100型HPLC；流動速率：0.25mL/min；溶劑A：95%水、5%乙腈、0.05% TFA；溶劑B：>95%乙腈、5%水、0.05% TFA；梯度(時間(min)/%B)：0/7、5/7、60/25、61/100、63.5/100、64/7、70/7。Applied Biosystems API3000型三重四極質譜儀。
檢定1：關於人類Mu類鴉片受體、人類Delta類鴉片受體及豚鼠Kappa類鴉片受體之放射性配位體結合檢定
a.膜製備
使經人類mu類鴉片或豚鼠kappa受體cDNA穩定轉染之CHO-K1(中國倉鼠卵巢)細胞在37℃下於具有5% CO2 之增濕培養器中在由補充有10% FBS、100單位/毫升盤尼西林(penicillin)-100μg/mL鏈黴素(streptomycin)及800μg/mL遺傳黴素(Geneticin)之漢姆氏F12(Ham's-F12)培養基所組成的培養基中生長。在膜放射性配位體結合檢定中使用[3 H]-二丙諾啡([3 H]-Diprenorphine)(比活性為約50-55Ci/mmol)來測定受體表現量(Bmax 分別為每毫克蛋白質約2.0pmol及每毫克蛋白質約0.414pmol)。
使細胞生長至80%-95%融合(<25繼代次數)。就細胞株繼代而言，將細胞單層在室溫下培養5分鐘且藉由機械攪拌收集於補充有5mM EDTA之10mL PBS中。在再懸浮後，將細胞轉移至40mL新鮮生長培養基中以在1000rpm下離心5分鐘且以適當分裂比再懸浮於新鮮生長培養基中。
就膜製備而言，藉由輕微機械攪拌用PBS中之5mM EDTA收集細胞，接著進行離心(以2500g離心5分鐘)。將離心塊再懸浮於檢定緩衝液(50mM 4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸N-(2-羥基乙基)哌嗪-N'-(2-乙烷磺酸)(HEPES))(pH 7.4)中，且於冰上用Polytron破碎器均質化。將所得勻漿離心(以1200g離心5分鐘)，棄去離心塊且將上清液離心(以40,000g離心20分鐘)。藉由再懸浮於檢定緩衝液中而將離心塊洗滌一次，接著進行又一次離心(以40,000g離心20分鐘)。將最終離心塊再懸浮於檢定緩衝液(當量1 T-225燒瓶/1mL檢定緩衝液)中。使用Bio-Rad Bradford蛋白質檢定套組來測定蛋白質濃度且將膜以冷凍等分試樣儲存於-80℃下，直至需要時為止。
人類delta類鴉片受體(hDOP)膜係購自Perkin Elmer。於[3 H]-納曲多勒([3 H]-Natrindole)放射性配位體結合檢定中藉由飽和分析測定之該等膜之所報導Kd 及Bmax 分別為0.14nM(pKd =9.85)及每毫克蛋白2.2pmol。使用Bio-Rad Bradford蛋白質檢定套組來測定蛋白質濃度。將膜以冷凍等分試樣儲存於-80℃下，直至需要時為止。
b.放射性配位體結合檢定
在Axygen 1.1mL深孔96孔聚丙烯檢定板中以含有適當量之膜蛋白(對於mu、delta及kappa而言分別為約3μg、約2μg及約20μg)於補充有0.025%牛血清白蛋白(BSA)之檢定緩衝液中的200μL總檢定體積執行放射性配位體結合檢定。使用8-12種在0.001nM-5nM之範圍內之不同濃度的[3 H]-二丙諾啡來執行用於測定放射性配位體之Kd 值的飽和結合研究。用對於mu、delta及kappa而言分別為0.5nM、1.2nM及0.7nM之[3 H]-二丙諾啡及在10pM-100μM範圍內之11種濃度之化合物來執行用於測定化合物之pKi 值的置換檢定。
使用單位點競爭之3參數模型用GraphPad Prism套裝軟體(GraphPad Software,Inc., San Diego,CA)以非線性回歸分析來分析結合資料。將曲線最小值定點為非特異性結合值(如在10μM納洛酮(naloxone)存在下所測定)。使用Cheng-Prusoff方程式(Ki =IC50 /(1+([L]/Kd ))，其中[L]=[3 H]-二丙諾啡之濃度)，根據最佳擬合IC50 值及放射性配位體之Kd 值，用Prism來計算測試化合物之Ki 值。以Ki 值之以10為底之負對數pKi 來表示結果。
在該等檢定中具有較高pKi 值之測試化合物對mu類鴉片受體、delta類鴉片受體或kappa類鴉片受體具有較高結合親和性。在該等檢定中測試實例1-16中所指之最終化合物。所有化合物對人類mu類鴉片受體均具有介於約8.7與約10.9之間的pKi 值。舉例而言，實例1、9、10-G及12之化合物分別具有9.4、9.2、9.6及9.7之pKi 值。本發明之化合物對人類delta類鴉片受體及豚鼠kappa類鴉片受體亦展現介於約7.5與約10.3之間的pKi 值。
檢定2：在由表現人類mu類鴉片受體之CHO-K1細胞製備之膜中mu類鴉片受體的促效劑介導之活化
在此檢定中，藉由量測在由表現人類mu類鴉片受體之CHO-K1細胞製備之膜中繼受體活化後存在的所結合之[35 S]GTPγS之量來測定測試化合物之效能及固有活性值。
a.Mu類鴉片受體膜製備：
人類mu類鴉片受體(hMOP)膜係如上所述製備或係購自Perkin Elmer。藉由在[3 H]-二丙諾啡放射性配位體結合檢定中由飽和分析測定之購買膜之所報導pKd 及Bmax 分別為每毫克蛋白質10.06pmol及每毫克蛋白質2.4pmol。使用Bio-Rad Bradford蛋白質檢定套組來測定蛋白質濃度。將膜以冷凍等分試樣儲存於-80℃下，直至需要時為止。
b.人類mu[35 S]GTPγS核苷酸交換檢定
如上所述製備膜，且在檢定開始之前，用檢定緩衝液(50mM HEPES，pH7.4，在25℃下)將等分試樣稀釋至200μg/mL之濃度，隨後使用Polytron均質器均質化10秒。將測試化合物以於DMSO中之10mM儲備溶液形式接收，用含有0.1%BSA之檢定緩衝液稀釋至400μM，且隨後進行連續(1:5)稀釋以產生在40pM-80μM之範圍內之十種濃度的化合物。用檢定緩衝液將GDP及[35 S]GTPγS分別稀釋至40μM及0.4nM。以200μL之總體積執行檢定，該總體積含有稀釋於10mM MgCl2 、25mM NaCl及0.0125%BSA中之10μg膜蛋白、在10pM-20μM範圍內之測試化合物、10μM GDP及0.1nM[35 S]GTPγS(最終檢定濃度)。每一板均包括DAMGO(Tyr-D-Ala-Gly-(甲基)Phe-Gly-ol)濃度反應曲線(在12.8pM-1 μM之範圍內)。
在檢定之前，在添加50μL NaCl/MgCl2 /GDP溶液、50μL測試化合物及50μL[35 S]GTPγS後立即製備檢定板。藉由添加50μL膜蛋白來起始檢定且使其在室溫下培養30分鐘。使用Packard Filtermate收集器藉由過濾於96孔GF/B過濾板上來終止反應，用0.3%聚伸乙基亞胺預阻斷且用冰冷檢定緩衝液(3×200μ1)洗滌。將板乾燥隔夜，隨後用Packard Topcount儀器經由液體閃爍測定所結合之計數。媒劑：DMSO不超過1%最終檢定濃度。
所結合之[35 S]GTPγS之量與測試化合物對mu類鴉片受體之活化程度成比例。以針對由測試化合物引起之活化所觀測的所結合之[35 S]GTPγS之量與針對由DAMGO(假定其為完全促效劑(IA=100))引起之活化所觀測之量的比率求得以百分比表示之固有活性(IA)。在此檢定中測試所有式(I)之羧酸化合物且證實固有活性小於約22。舉例而言，實例1、9、10-G及12之化合物分別具有-8、-2、7及-5之IA值。另外，實例2、4、5、6及7-A之酯分別展現-5、6、17、19及8之IA值。因此，已顯示本發明之化合物可充當人類mu類鴉片受體之拮抗劑。
檢定3：　活體內功效之大鼠模型
在此檢定中，在評估周邊活性之胃腸運輸模型中評估測試化合物之功效。此研究在Theravance,Inc.經動物實驗管理小組(Institutional Animal Care and Use Committee)批准且符合由國家科學院(National Academy of Sciences)出版之實驗動物管理及使用指南(Guide for the Careand Use of Laboratory Animals)(1996年)。
a.大鼠胃排空檢定
在大鼠胃排空檢定中評估測試化合物以測定其逆轉樂必寧(loperamide)誘發之延遲胃排空之能力。將大鼠禁食隔夜，然後藉由靜脈內、皮下、肌肉內或經口投藥途徑以0.001毫克/千克(mg/kg)至約30毫克/千克範圍內之劑量投與測試化合物或媒劑。在投與測試化合物後，接著皮下投與劑量為1mg/kg之樂必寧或媒劑。在投與樂必寧或媒劑後5分鐘，經由經口管飼投與非營養性、不可吸收性木炭粗粉且在60分鐘之實驗持續時間內使動物自由飲用水。隨後經由二氧化碳窒息將動物處死，接著進行胸廓切開術且小心地切取胃。將胃在下部食道括約肌及幽門括約肌處結紮以防止在組織移除期間之額外排空。隨後在移除結紮後測定胃重量。
b.資料分析及結果
使用GraphPad Prism套裝軟體(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)來分析資料。使用S形劑量反應(可變斜率)模型藉由非線性回歸分析來建構逆轉百分比曲線且計算最佳擬合ID50 值。將曲線最小值及最大值分別定點為樂必寧對照值(指示0%逆轉)及媒劑對照值(指示100%逆轉)。結果係以ID50 (樂必寧作用之50%逆轉所需之劑量)表示，以毫克/千克計。經口投與之實例1、9、10-G及12之化合物在胃排空模型中分別展現0.09mg/kg、0.10mg/kg、0.12mg/kg及0.05mg/kg之ID50 值。
儘管已根據本發明之特定實施例描述了本發明，但熟習此項技術者應瞭解可在不悖離本發明之真實精神及範疇之情況下作出各種改變且對等效體進行替代。另外，可作出許多修改以使特定情況、材料、物質組合物、方法、方法步驟適合於本發明之目標、精神及範疇。所有該等修改均意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。此外，上文中所引用之所有公開案、專利及專利文獻之全文均係以引用之方式併入本文中，就如同個別地以引用之方式併入一般。

Claims (26)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R1 為-ORa 或-C(O)NRb Rc ；R2 、R3 及R4 各自獨立地為C1-3 烷基；R5 係選自C1-6 烷基、苯基、環己基、-(CH2 )1-3 -環己基及-(CH2 )1-3 -苯基；Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；且R6 為氫或C1-3 烷基；且其中在對掌性中心處標以星號之取代基呈反式組態；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 為-OH或-C(O)NH2 。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1 為-C(O)NH2 。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2 及R3 各自獨立地為甲基或乙基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2 及R3 各自為乙基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R4 為甲基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5 係選自C3-5 烷基、環己基、-(CH2 )1-3 -環己基及-(CH2 )1-3 -苯基。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5 為環己基甲 基。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R6 為氫。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R6 為甲基。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該等對掌性中心處之立體化學為(2S ),(3S )，其如式(Ia)中所示：
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自：(S )-4-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸；(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸甲酯；(S )-4-((2R ,3R )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸甲酯；(S )-2-[2-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-4-甲基-戊酸甲酯；(S )-2-[2-((2S ,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-4-甲基-戊酸；(R )-2-[2-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-3-甲基-丁酸；(R )-2-[2-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-4,4-二甲基-戊酸； (S)-2-[2-((2S,3S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-庚酸；(S )-2-[2-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-5-苯基-戊酸；(S )-2-[2-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-4,4-二甲基-戊酸；(S )-2-苄基-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸；(R )-2-[2-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-乙基]-己酸；(S )-4-((2R ,3R )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸；(R )-4-((2R ,3R )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸；(R )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸；(S )-2-環己基甲基-4-((2S ,3S )-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸；(S )-2-環己基甲基-4-((2R ,3R )-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸；(R )-2-環己基甲基-4-((2S ,3S )-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸；及(R )-2-環己基甲基-4-((2R ,3R )-1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-丁酸； 及其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  14. 如請求項13之組合物，其中該組合物進一步包含類鴉片止痛劑。
  15. 一種用於製備式(I)化合物 或其鹽之方法，其中：R1 為-ORa 或-C(O)NRb Rc ；R2 、R3 及R4 各自獨立地為C1-3 烷基；R5 係選自C1-6 烷基、苯基、環己基、-(CH2 )1-3 -環己基及-(CH2 )1-3 -苯基；Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；且R6 為氫或C1-3 烷基；且其中在對掌性中心處標以星號之取代基呈反式組態，該方法包含：(a)使式(II)化合物： 與式(III)化合物反應： 其中R6 為C1-3 烷基；及(b)當R6 為氫時，使步驟(a)之產物與過量鹼接觸，得到式(I)化合物或其鹽。
  16. 一種式2 化合物， 或其氫溴酸鹽，其中R2 及R3 各自獨立地為C1-3 烷基，且在對掌性中心處標以星號之取代基呈反式組態。
  17. 一種用於製備呈固體形式之式2 化合物之氫溴酸鹽的方法， 其中R2 及R3 各自獨立地為C1-3 烷基，且在對掌性中心處標以星號之取代基呈反式組態，該方法包含：(a)使式1 化合物與在對掌性中心處具有相反的立體化學之化合物的外消旋混合物： (其中P1 為C1-3 烷基)與溴化氫反應，形成式2 化合物之氫溴酸鹽；及(b)分離出呈固體形式之式2 化合物之氫溴酸鹽。
  18. 如請求項17之方法，其中步驟(a)係在相轉移催化劑存在下進行。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物，其用於治療哺乳動物之可藉由用mu類鴉片受體拮抗劑治療而改善之疾病或醫學病狀。
  20. 如請求項19之化合物，其中該疾病或病狀為類鴉片誘發之腸功能障礙或術後腸梗阻。
  21. 如請求項19之化合物，其中該疾病或病狀為胃腸道蠕動性降低之病症。
  22. 一種如請求項1至12中任一項之化合物用於製備治療可藉由用mu類鴉片受體拮抗劑治療而改善之醫學病狀之藥物的用途。
  23. 如請求項22之用途，其中該醫學病狀為類鴉片誘發之腸功能障礙或術後腸梗阻。
  24. 一種如請求項1至12中任一項之化合物用於製備可減少哺乳動物中與使用類鴉片劑相關之副作用之藥物的用途。
  25. 一種研究包含mu類鴉片受體之生物系統或生物樣本的活體外方法，該方法包含：(a)使該生物系統或生物樣本在活體外與如請求項1至12中任一項之化合物接觸；及 (b)測定該化合物對該生物系統或生物樣本所引起之影響。
  26. 一種式(Ib)化合物，其中R為羥基： 其中R為羥基之該式(Ib)化合物係藉由向人類投與R為氫之式(Ib)化合物而在活體內產生。
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