CN101610674A - 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂和拮抗剂化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的有效和选择性的药物，所述药物是S1P受体家族的一种或多种单独受体的激动剂或拮抗剂。本发明的化合物可作为治疗剂用于治疗与S1P受体家族各受体的激动或拮抗有关的疾病。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2006年12月21日提交的美国临时申请序列号60/876,288和2006年12月21日提交的美国临时申请序列号60/876,318的权益，其内容结合到本文中。
发明背景
鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)是鞘磷脂生物合成途径的一部分，已知可影响多种生物学过程。S1P由鞘氨醇激酶(SK1和SK2)使鞘氨醇磷酸化形成，由鞘氨醇裂解酶分裂形成棕榈醛和磷酸乙醇胺降解或者通过磷脂磷酸酶脱磷酸降解。它以高水平(～500nM)出现在血清中，可见于大多数组织。它可由多种细胞响应几种刺激(包括细胞因子、生长因子和G蛋白偶联受体(GPCR)配体)而合成。结合S1P的GPCR(目前称为S1P受体S1P1-5)通过百日咳毒素敏感(Gi)途径和百日咳毒素不敏感途径刺激各种过程。S1P家族的各种受体都呈组织和反应特异性，因此可作为治疗靶位。
S1P引起细胞和组织的许多反应。具体来讲，已显示S1P是所有5种GPCR，S1P1(Edg-1)、S1P2(Edg-5)、S1P3(Edg-3)、S1P4(Edg-6)和S1P5(Edg-8)的激动剂。S1P在S1P受体的作用与以下有关：耐受凋亡、细胞形态改变、细胞迁移、生长、分化、细胞分裂、血管生成和通过改变淋巴细胞运输调节免疫系统。因此，S1P受体是治疗例如肿瘤性疾病、自身免疫性疾病和移植组织排斥的目标。这些受体也与结构相关溶血磷脂酸(LPA)的三种其它溶血磷脂受体LPA1、LPA2和LPA3具有50-55％氨基酸同一性。
GPCR是优良的药物靶位，市场上已有多种药物治疗多种疾病。GPCR是细胞表面受体，与细胞的细胞外表面上的激素结合，将信号跨细胞膜转导至细胞内部。内信号通过与G蛋白相互作用被扩增，转而与各种第二信使途径相互作用。这种转导途径表现在下游细胞反应，包括细胞骨架改变、细胞运动、增殖、凋亡、分泌和蛋白表达的调节等。S1P受体是良好的药物靶位，因为具体的受体表达于不同组织内，通过不同途径传导信号，使具体受体既呈组织特异性，也呈反应特异性。S1P受体的组织特异性是有利的，因为研制选择性针对一种受体的激动剂或拮抗剂，可将细胞反应定位于包含该受体的组织，限制不需要的副反应。S1P受体的反应特异性也很重要，因为它允许研制在不影响其它反应的情况下启动或抑制某些细胞反应的激动剂或拮抗剂。例如，S1P受体的反应特异性可允许S1P模拟物在不影响细胞形态的情况下引起血小板聚集。
人们对刺激具体S1P受体的生理意义知之甚少，部分是由于缺乏受体类型选择性配体。分离和鉴定对S1P受体具有有效激动剂或拮抗剂活性的S1P类似物已受到限制。
例如S1P1表达广泛，敲除后由于大血管破裂而导致死胎(embryonic lethality)。使用取自S1P1敲除小鼠的淋巴细胞的过继细胞转移实验已经显示S1P1缺陷的淋巴细胞汇集至(sequester to)次级淋巴器官。相反，过度表达S1P1的T细胞优选分配入血液室而不是次级淋巴器官内。这些实验证明S1P1是涉及淋巴细胞归巢和运输至次级淋巴腔室的主要鞘氨醇受体。
目前，需要一种新的、有效和选择性的药物，该药物是S1P受体家族各单独受体的激动剂或拮抗剂，以满足与S1P受体家族各单独受体的激动或拮抗有关的未能解决的医疗需求。
发明概述
本发明提供式I化合物
式I
其中
D是H、N(R5)2或OR6；
X是CH、C(CH3)或N；
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氢，或者直链或支链(C1-C10)烷基；
A是H、羟基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基、(C3-C20)环烷基，或者任选取代的氮杂环丁烷基；
R1和R2独立选自氢、CF3、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C20)烷基、杂芳基取代的(C2-C20)烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；
其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C20)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C20)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；其中R1和R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
每个R5独立是H、任选取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任选取代的苯基；
每个R6独立是H或任选取代的(C1-C2)烷基；
每个R7独立是H、任选取代的(C1-C2)烷基或任选取代的苯基；
m是1或2；
n是1、2或3；
t是1、2或3；和
u是0、1或2；
前提是A和D不同时为H；和
前提是所述化合物不是
其中X是CH或N；
Y是CH2、NH、N(CH3)、S或O。
在第2个实施方案中，本发明提供前一实施方案的化合物，其中
A是H、-C(O)-OCH3、-C(O)-NR6、CN、C(O)-NHCH3、COOR6、-R4-COOH或任选取代的氮杂环丁烷基，
其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基；
R1和R2独立选自氢、卤代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C10)环烷基取代的烷氧基、(C2-C10)链烯基、芳基取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、杂芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、杂芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；
其中此类R1和R2基团可被(C1-C10)烷基、卤代基、羟基、(C1-C10)烷氧基或CN任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C10)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；其中R1和R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代。
在第3个实施方案中，本发明提供上述实施方案中任一项的化合物，其中化合物是式Ia化合物：
式Ia
及其异构体、立体异构体、酯、前药和药学上可接受的盐，其中：
X是CH；
Y是CH2或O；
A是-C(O)-OCH3、-COOH、-R4-COOH、-C(O)-NHCH3或任选取代的氮杂环丁烷基；
其中R4是直链或支链(C1-C10)亚烷基、直链或支链(C1-C10)亚烯基或者直链或支链(C1-C10)亚炔基；
R1和R2独立选自氢、卤代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷基取代的烷基、(C3-C10)环烷基取代的烷氧基、(C2-C10)链烯基、芳基取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、杂芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、杂芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；
其中此类R1和R2基团可被(C1-C10)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C10)烷氧基或CN任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C10)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；
其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；和
n是1或2。
在第4个实施方案中，本发明提供上述实施方案中任一项的化合物，其中
Y是CH2；
A是-CH2-COOH、COOH或
R1和R2独立选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基和芳基取代的(C1-C10)烷基；
其中此类R1和R2基团可被(C1-C10)烷基、卤代基、羟基、(C1-C10)烷氧基或CN任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧独立代替；其中R1和R2其中之一不是氢。
在第5个实施方案中，本发明提供上述实施方案中任一项的化合物，其中
X是CH；
Y是CH2；
A是COOH；
R1是(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基或(C2-C10)炔基；
R2是H；m是1。
在第6个实施方案中，本发明提供上述实施方案中任一项的化合物，其中化合物是
在第7个实施方案中，本发明提供第1个实施方案的化合物，其中
Y是CH2、O、S或NR3；
其中R3是氢或(C1-C10)烷基；
A是H、-CH2OH、-CH2OH、-C(O)-OCH3、-任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、-CH＝CH-O-P(＝O)(OR7)(OR7)或CN；
R1和R2独立选自氢、卤代基、直链或支链(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷基取代的烷基、(C3-C10)环烷基取代的烷氧基、(C2-C10)链烯基、芳基取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；
其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自直链或支链(C1-C10)烷基、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C10)烷基；其中R1和R2其中之一不是氢；其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
R6独立选自H或任选取代的(C1-C2)烷基；
R7独立选自H或任选取代的(C1-C2)烷基；和
u是1或2。
在第8个实施方案中，本发明提供实施方案1和7的化合物，其中化合物是式Ib化合物：
式Ib
其中：
X是CH或N；
Y是CH2、O、S或NR3；
其中R3是氢或(C1-C20)烷基；
A是-CH2-OH、任选取代的-CH2-P(＝(O)(OR7)(OR7)或任选取代的-CH2-O-P(＝(O)(OR7)(OR7)；
R1和R2独立选自氢、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；
其中此类R2基团可被(C1-C20)烷基、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基或CN任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；其中R8是氢或(C1-C20)烷基；和
其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代。
在第9个实施方案中，本发明提供实施方案1、7和8任一项的化合物，其中
X是CH；
Y是CH2；
A是-CH2OH、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)或任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)；
R1和R2独立选自氢、卤代基、直链或支链(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；
其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C10)烷基、卤代基和(C1-C10)烷氧基的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧独立代替；其中R1和R2其中之一不是氢；和
其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
每个R6独立选自H或任选取代的(C1-C2)烷基；和
u是1或2。
在第10个实施方案中，本发明提供实施方案1、7、8和9的化合物，其中
A是-CH2OH或任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)；
D是NH2；
R1和R2独立选自氢、任选取代的(C1-C10)烷基；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧独立代替；
其中R1和R2其中之一不是氢；
m是1；和
u是1。
在第11个实施方案中，本发明提供实施方案1、7、8、9和10的化合物，其中化合物是
在第12个实施方案中，本发明提供下式化合物
在第13个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，所述药用组合物包含式I化合物
式I
其中
D是H、N(R5)2或OR6；
X是CH、C(CH3)或N；
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氢或者直链或支链(C1-C10)烷基；
A是H、羟基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基、(C3-C20)环烷基或任选取代的氮杂环丁烷基；
R1和R2独立选自氢、CF3、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C20)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C20)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
每个R5独立是H、任选取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任选取代的苯基；
每个R6独立是H或任选取代的(C1-C2)烷基；
每个R7独立是H、任选取代的(C1-C2)烷基或任选取代的苯基；
m是1或2；
n是1、2或3；
t是1、2或3；和
u是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体和药学上可接受的稀释剂或载体。
在第14个实施方案中，本发明提供治疗疾病的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的一种或多种式I化合物
式I
其中
D是H、N(R5)2或OR6；
X是CH、C(CH3)或N；
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氢或者直链或支链(C1-C10)烷基；
A是H、羟基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基、(C3-C20)环烷基或任选取代的氮杂环丁烷基；
R1和R2独立选自氢、CF3、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C20)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C20)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
每个R5独立是H、任选取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任选取代的苯基；
每个R6独立是H或任选取代的(C1-C2)烷基；
每个R7独立是H、任选取代的(C1-C2)烷基或任选取代的苯基；
m是1或2；
n是1、2或3；
t是1、2或3；和
u是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体。
在第15个实施方案中，本发明提供权利要求14的方法，其中疾病是类风湿性关节炎、狼疮、克罗恩病、哮喘、糖尿病、疼痛或银屑病。
在第16个实施方案中，本发明提供治疗中枢神经系统疾病的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的一种或多种式I化合物，其中
D是H、N(R5)2或OR6；
X是CH、C(CH3)或N；
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氢或者直链或支链(C1-C10)烷基；
A是H、羟基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基、(C3-C20)环烷基或任选取代的氮杂环丁烷基；
R1和R2独立选自氢、CF3、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C20)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C20)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
每个R5独立是H、任选取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任选取代的苯基；
每个R6独立是H或任选取代的(C1-C2)烷基；
每个R7独立是H、任选取代的(C1-C2)烷基或任选取代的苯基；
m是1或2；
n是1、2或3；
t是1、2或3；和
u是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体。
在第17个实施方案中，本发明提供治疗多发性硬化的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的一种或多种上述实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体。
在第18个实施方案中，本发明提供一种包装药物，该包装药物包含一种或多种式I化合物
式I
其中
D是H、N(R5)2或OR6；
X是CH、C(CH3)或N；
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氢或者直链或支链(C1-C10)烷基；
A是H、羟基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基、(C3-C20)环烷基或任选取代的氮杂环丁烷基；
R1和R2独立选自氢、CF3、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C20)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C20)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
每个R5独立是H、任选取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任选取代的苯基；
每个R6独立是H或任选取代的(C1-C2)烷基；
每个R7独立是H、任选取代的(C1-C2)烷基或任选取代的苯基；
m是1或2；
n是1、2或3；
t是1、2或3；和
u是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体，和使用说明书。
在第19个实施方案中，本发明提供实施方案18的包装药物，其中存在治疗有效量的一种或多种化合物。
在第20个实施方案中，本发明提供式2化合物
式2
在第21个实施方案中，本发明提供式3化合物
式3
在第22个实施方案中，本发明提供式4化合物
式4
在第23个实施方案中，本发明提供式5化合物
式5
在第24个实施方案中，本发明提供式6化合物
式6
在第25个实施方案中，本发明提供式7化合物
式7
在第26个实施方案中，本发明提供式8化合物
式8
在第27个实施方案中，本发明提供式9化合物
式9
在第28个实施方案中，本发明提供式10化合物
式10
在第29个实施方案中，本发明提供式11化合物
式11
在第30个实施方案中，本发明提供式12化合物
式12
在另一个实施方案中，R1或R2独立是氟或氯或者氟代-或氯代-取代的烷基。
在另一个实施方案中，Z是羟基或-OPO3H2。
在另一个实施方案中，α-取代的膦酸酯是-CHFPO3H2、-CF2PO3H2、-CHOHPO3H2、-C＝OPO3H2或-OPO2SH2。
在又一个实施方案中，α-取代的膦酸酯是-CHFPO3H2、-CF2PO3H2、-CHOHPO3H2或-C＝OPO3H2。
在另一个实施方案中，R1是氢，R2是具有5、6、7、8或9个碳原子的烷基、链烯基或炔基。
在另一个实施方案中，R1是氢，R2是庚基、辛基、壬基、-O-庚基、-O-辛基或-O-壬基。
在另一个实施方案中，R1是氢，R2是-(CH2)n-OCH3、-(CH2)n-OCF3、-O-(CH2)n-OCH3或-O-(CH2)n-OCF3，其中n是整数1-20，优选5、6、7、8或9。
在式I化合物中，R2基团可以是苯环上的邻位、间位或对位取代基，优选对位。R1基团可以是苯环上的邻位、间位或对位取代基，优选间位。
式I化合物的优选实施方案与先前报道的S1P受体激动剂化合物相比，对具体S1P受体表现更大的特异性或更强功效。
另一方面，本发明提供一种药用组合物，所述药用组合物包含一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、代谢物、前药或立体异构体，和药学上可接受的稀释剂或载体。在优选方面，本发明提供一种药用组合物，其中存在治疗有效量的一种或多种化合物。在相关方面，本发明提供一种药用组合物，其中存在预防有效量的一种或多种化合物。
又一方面，本发明提供一种包装药物，所述包装药物包含一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、代谢物、前药或立体异构体和使用说明书。在一个实施方案中，本发明提供一种包装药物，其中存在治疗有效量的一种或多种化合物。在另一个实施方案中，本发明提供一种包装药物，其中存在预防有效量的一种或多种化合物。
发明详述
本发明提供新的式I化合物：
式I
及其异构体、立体异构体、酯、前药和药学上可接受的盐，其中：
X是CH或N；
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氢或(C1-C10)烷基；
Z是羟基、磷酸基，膦酸基或α-取代的膦酸基；
R1选自氢、卤代基、(C1-C20)烷基、被卤代基取代的(C1-C20)烷基、羟基、(C1-C20)烷氧基或CN；和
R2选自氢、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；其中此类R2基团可被(C1-C20)烷基、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基或CN任选取代；其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR4独立代替；其中R4是氢或(C1-C20)烷基；其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代。
本发明的例示性化合物包括，例如：
[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-环戊基]-甲醇；
[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊基]-甲醇；
{(1R，3S)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-环戊基]-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(4-苯基-丁-1-炔基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-己-1-炔基-苯基)-环戊基]-甲醇；
[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-庚-1-炔基-苯基)-环戊基]-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(6-甲氧基-己-1-炔基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基丙-1-炔基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(5-苯基戊-1-炔基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊基]-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(4-苯基-丁基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(6-甲氧基-己基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基-丙基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(5-苯基-戊基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(4-丙氧基-丁基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛氧基-苯基)-环戊基]-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-间甲苯氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-环戊基)-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-对甲苯氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-庚氧基-苯基)-环戊基]-甲醇；
[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-壬氧基-苯基)-环戊基]-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-戊氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-对甲苯基-乙氧基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-环戊基)-甲醇；
((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-环戊基)-甲醇；
((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-环戊基)-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(4-甲磺酰基-丁氧基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(5-甲氧基-戊氧基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-环戊基)-甲醇；
((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-环戊基)-甲醇；
((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-环戊基)-甲醇；
((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-乙氧基]-苯基}-环戊基)-甲醇；
((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-环戊基)-甲醇；
{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-环戊基}-甲醇；
磷酸单-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(4-苯基-丁基)-苯基]-环戊基甲基}酯；
磷酸单-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-环戊基甲基}酯；
磷酸单-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊基甲基]酯；
磷酸单-[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊基甲基]酯；
磷酸单-[(1R，3S)-1-氨基-3-(3-癸基-苯基)-环戊基甲基]酯；
磷酸单-[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-壬氧基-苯基)-环戊基甲基]酯；
磷酸单-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-对甲苯氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基甲基}酯；
磷酸单-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-环戊基甲基)酯；
磷酸单-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基-丙基)-苯基]-环戊基甲基}酯；
磷酸单-[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛氧基-苯基)-环戊基甲基]酯；
磷酸单-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(6-甲氧基-己基)-苯基]-环戊基甲基}酯；
磷酸单-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊基甲基]酯；
磷酸单-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-庚基-苯基)-环戊基甲基]酯；
磷酸单-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-戊氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基甲基}酯；
磷酸单-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-间甲苯氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基甲基}酯；
磷酸单-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-对甲苯基-乙氧基)-苯基]-环戊基甲基}酯；
磷酸单-[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-庚氧基-苯基)-环戊基甲基]酯；
磷酸单-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-环戊基甲基)酯；
磷酸单-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-环戊基甲基)酯；
磷酸单-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-环戊基甲基)酯；
磷酸单-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基甲基}酯；
磷酸单-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-环戊基甲基)酯；
磷酸单-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-环戊基甲基)酯；
磷酸单-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-环戊基甲基)酯；
磷酸单-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-环戊基甲基)酯；
磷酸单-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-环戊基甲基}酯；
磷酸单-{(1R，3S)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-环戊基甲基}酯。
例示性式I化合物包括：
(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-环戊烷羧酸；
(1R，3S)-1-氨基-3-(4-壬-1-炔基-苯基)-环戊烷羧酸；
(1R，3S)-1-氨基-3-(4-壬基-苯基)-环戊烷羧酸；
(1R，3S)-1-氨基-3-(4-癸-1-炔基-苯基)-环戊烷羧酸；
(1R，3S)-1-氨基-3-(4-癸基-苯基)-环戊烷羧酸；
(1R，3S)-1-氨基-3-[4-(7-甲氧基-庚-1-炔基)-苯基]-环戊烷羧酸；
(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-环戊烷羧酸；
(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-环戊烷羧酸；
(1R，3S)-1-氨基-3-(4-庚-1-炔基-苯基)-环戊烷羧酸；
(1R，3S)-1-氨基-3-(4-庚基-苯基)-环戊烷羧酸。
定义
在本发明，适用下列定义：
“治疗有效量”是式I化合物或者两种或多种此类化合物的组合完全或部分地抑制疾病进展或者至少部分缓解疾病的一种或多种症状的量。治疗有效量也可以是有效预防的量。治疗有效的量将取决于患者体型和性别、将治疗的疾病、疾病严重度和需要的结果。对于特定患者，可用本领域技术人员已知的方法确定治疗有效量。
“生理学上可接受的盐”或“药学上可接受的盐”指保留游离碱的生物学效应和性质且通过与无机酸或有机酸反应获得的那些盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，所述有机酸如磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、L-天冬氨酸、L-扁桃酸、L-琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、酒石酸(如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)、氨基酸(如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)等。这些盐可用本领域已知的方法制备。
具有酸性取代基的某些式I化合物可作为与药学上可接受的碱的盐存在。本发明包括此类盐。此类盐的实例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可用本领域已知的方法制备。
某些式I化合物及其盐可存在不止一种晶形，本发明包括每种晶形及其混合物。
某些式I化合物及其盐也可存在溶剂合物形式，例如水合物，本发明包括每种溶剂合物及其混合物。
某些式I化合物可包含一个或多个手性中心，存在不同的旋光活性形式。当式I化合物包含一个手性中心时，化合物存在两种对映体形式，本发明包括两种对映体及对映体的混合物，如外消旋混合物。可用本领域技术人员已知的方法拆分对映体，例如通过形成可以例如通过结晶分离的非对映体盐；形成可以例如通过结晶、气相-液相或液相层析分离的非对映体衍生物或复合物；一种对映体与对映体特异性试剂的选择性反应，例如酶酯化；或者在手性环境(如在例如具有结合手性配体的硅石的手性载体上或在手性溶剂的存在下)中气相-液相或液相层析。应理解其中通过上文描述的一种分离方法将所需对映体转化为另一种化学实体时，可用其它步骤释放所需对映体形式。或者，可通过用旋光活性剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过不对称转换将一种对映体转化为另一种对映体，合成具体对映体。
当式I化合物包含不止一个手性中心时，可存在非对映体形式。可用本领域技术人员已知的方法例如层析或结晶分离非对映体化合物，可如上所述分离各立体异构体。本发明包括式I化合物的每种非对映体及其混合物。
某些式I化合物可存在不同互变异构形式或呈不同的几何异构体，本发明包括式I化合物的每种互变异构体和/或几何异构体及其混合物。
某些式I化合物可以存在可分离的不同的稳定构象。在不对称单键周围旋转受限(例如由于空间位阻或环张力)引起的扭转不对称，可允许分离不同的构象异构体。本发明包括式I化合物的每种构象异构体及其混合物。
某些式I化合物可存在两性离子形式，本发明包括式I化合物的每种两性离子形式及其混合物。
用于本文时，术语“前-药”或“前药”指通过一些生理学化学过程在体内转化为母体药物的药物(如前药在达到生理学pH后被转化为所需药物形式)。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比活性代谢物更容易给药。例如，它们口服给药时可能是可生物利用的，但母体药物则不是。前药在药理学组合物中的溶解度也可能优于活性代谢物。前药的非限制性实例将是以下的本发明化合物，其中化合物作为酯(“前药”)给药以促进跨细胞膜(其中水溶性是无益的)转运，但一旦进入细胞内(其中水溶性是有益的)则代谢水解为羧酸。
前药具有许多有用的性质。例如，前药可能比最终的药物更容易溶于水，从而促进药物的口服给药。前药的口服生物利用度水平还可能高于最终的药物。给药后，前药被酶或化学裂解以便将最终的药物递送至血液或组织中。
例示性前药在裂解后释放相应的游离酸，本发明化合物的此类形成可水解酯的残基包括但不限于羧酸取代基(如-(CH2)C(O)OH或包含羧酸的部分)，其中游离氢被下列基团代替：(C1-C4)烷基，(C2-C12)烷酰氧基甲基，(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基，具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基，具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基，具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-巴豆内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
其它例示性前药释放式I的醇，其中羟基取代基(如Z包含羟基)的游离氢被磷酸基(PO4)、(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基-甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或者α-氨基酰基-α-氨基酰基代替，其中所述α-氨基酰基部分独立是可见于蛋白质的任何天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团由碳水化合物的半缩醛脱除羟基产生)。
术语“杂环的”或“杂环基”用于本文，包括非芳族环系统，包括但不限于单环、双环和三环的环，可以完全饱和或可包含一个或多个不饱和单位(为避免疑惑，不饱和度不导致芳族环系统)，具有3-12个包括至少一个杂原子如氮、氧或硫在内的原子。例如(不应视为限制本发明的范围)，以下为杂环的实例：氮杂卓类、氮杂环丁烷基、吗啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基(oxopyrrolidinesyl)、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。
术语“杂芳基”用于本文，包括芳族环系统，包括但不限于单环、双环和三环的环，具有3-12个包括至少一个杂原子如氮、氧或硫在内的原子。例如(不应视为限制本发明的范围)：氮杂吲哚、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、呋喃类、咪唑类、咪唑并吡啶、吲哚、二氢吲哚基、吲唑类、异二氢吲哚基、异噁唑类、异噻唑类、噁二唑类、噁唑类、嘌呤、吡喃类、吡嗪类、吡唑类、吡啶类、嘧啶类、吡咯类、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶、喹啉类、喹唑啉类、三唑类、噻唑类、噻吩基、四氢吲哚、四唑类、噻二唑类、噻吩基、硫代吗啉类、三唑类或托烷基。
当使用术语“取代的杂环的”(或杂环基)或“取代的杂芳基”时，指该杂环基团被本领域技术人员可制备的一个或多个取代基取代，所得分子是鞘氨醇受体家族的激动剂或拮抗剂。例如(不应视为限制本发明的范围)，本发明杂环的优选取代基各自独立选自下列任选取代的基团：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基杂环烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基酯、烷基-O-C(O)-、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-腈、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、腈、羰基烷氧基、羧酰氨基、-CF3、-CN、-C(O)OH、-C(O)H、-C(O)-C(CH3)3、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、环烷基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、卤素、杂环基、杂环烷基、杂环氧基、羟基、羟基烷基、硝基、-OCF3、氧代基、苯基、-SO2CH3、-SO2CR3、四唑基、噻吩基烷氧基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、杂环基烷氧基、杂环基-S(O)p、环烷基-S(O)p、烷基-S-、杂环基-S、杂环烷基、环烷基烷基、杂环硫基、环烷硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、-N(R)-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、OR-C(O)-杂环基-OR、Rc和-CH2ORc；
其中R是C1-C4烷基、C3-C6环烷基或苯基；
其中p是0、1或2；
其中Rc每次出现独立是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、-(C1-C6)-NRdRe、-E-(CH2)t-NRdRe、-E-(CH2)t-O-烷基、-E-(CH2)t-S-烷基或-E-(CH2)t-OH；
其中t是1-6的整数；
Z105每次出现独立是共价键、烷基、链烯基或炔基；和
Z200每次出现独立选自选自下列的任选取代基团：烷基、链烯基、炔基、苯基、烷基-苯基、链烯基-苯基或炔基-苯基；
E是直键、O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf是H或烷基，Rd和Re独立是H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或者Rd、Re与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环。
“杂环烷基”用于本文是通过具有1-8个碳原子的脂族基团与化合物连接的杂环基团。例如，优选杂环烷基是吗啉代甲基。
用于本文时，“脂族”或“脂族基团”或符号例如“(C1-C20)”包括完全饱和或包含一个或多个不饱和单元的直链或支链烃，因此包括烷基、链烯基、炔基和同时含有单键、双键和三键的烃。当基团是C0时，指该部分不存在，或者换句话说，它是键。用于本文时，“烷基”指C1-C20，包括完全饱和的直链或支链烃。优选烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等至多20个碳原子的烷基，及其异构体。用于本文时，“链烯基”和“炔基”指C2-C20，包括含有一个或多个不饱和单元的直链或支链烃，链烯基含一个或多个双键，炔基含一个或多个三键。
用于本文时，芳族基团(芳基基团)包括芳族碳环系统(如苯基和环戊二烯基)和稠合多环芳族环系统(如萘基、亚联苯基和1，2，3，4-四氢萘基)。
用于本文时，“环烷基”指C3-C20单环或多环(如双环、三环等)烃，所述烃完全饱和或具有一个或多个不饱和键但不是芳族基团。优选环烷基实例是环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。
用于本文时，术语“磷酸基”指-R-O-P(＝O)(OH)(OH)，术语“膦酸基”指-R-P(＝O)(OH)(OH)，其中R不是O或S。
用于本文时，术语“芳基取代的烷基”或“芳基取代的链烯基”指例如甲基苯基、乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、乙烯基苯基、乙烯基萘基等部分，其中所述部分的烷基段为1-20个碳，所述部分的烯基段为2-20个碳。
用于本文时，术语“杂芳基取代的烷基”指例如甲基吡啶基、乙基吡啶基等部分，其中所述部分的烷基段为1-20个碳，杂芳基可以是任何杂芳基。
用于本文时，将许多部分或取代基称为“取代的”或“任选取代的”。除非另外说明，否则当用这些术语其中之一修饰部分时，指本领域技术人员已知可供取代的部分的任何节段都可被取代，包括一种或多种取代基，其中如果不止一种取代基，则独立选择每种取代基。此类取代方式已为本领域熟知和/或由本公开说明。例如(不应视为限制本发明的范围)，作为取代基的一些基团实例是：链烯基、烷氧基(本身可被取代，如-O-(C1-C6)烷基-OR、-O-(C1-C6)烷基-N(R)2和-OCF3)、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基哌啶基-烷氧基、烷基(本身也可被取代，如-C1-C6-烷基-OR、-C1-C6-烷基-N(R)2和-CF3)、烷基氨基、烷基羰基、烷基酯、烷基腈、烷基磺酰基、氨基、氨基烷氧基、-CF3、-COH、-COOH、-CN、环烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基磺酰基、酯(-C(O)-OR，其中R是基团例如烷基、杂环烷基(可被取代)、杂环基等，可被取代)、卤素或卤代基(F、Cl、Br、I)、羟基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷基、硝基、氧代基、-OCF3、任选取代的苯基、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3和磺酰基、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可被取代)。
可用以下实施例详细列出的合成流程制备本发明的化合物。
使用方法
本发明提供通式I描述的化合物，所述化合物有效作为G蛋白偶联S1P受体家族的拮抗剂或激动剂。这些化合物减少循环和浸润的T-和B-淋巴细胞数，提供有益的免疫抑制作用。
本发明还提供在S1P受体家族内表现活性的化合物。
在相关方面，本发明提供调节人类患者的S1P家族受体的方法，调节S1P活性对患者所患疾病有益，所述方法包括给予人类患者式I化合物，以便引起对人类患者S1P活性的调节，完成治疗。
在另一个相关方面，本发明提供调节鞘氨醇-1-磷酸酯受体1(S1P1)活性的方法，包括使细胞与一种或多种式I化合物接触。
式I化合物或其盐或者包含治疗有效量的式I化合物的药用组合物可用于治疗疾病，所述疾病选自CNS系统疾病、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关节炎、Lyme关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎和脓毒性关节炎、脊椎关节病、系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、银屑病、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥(包括但不限于骨髓和实体器官排斥)、与器官移植有关的急性或慢性免疫疾病、结节病、动脉粥样硬化、弥漫性血管内凝血、Kawasaki′s病、Grave′s病、肾病综合征、慢性疲劳综合征、Wegener′s肉芽肿病、Henoch-Schoenlein紫癜、肾的显微镜下血管炎、慢性活动型肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒症综合征、恶病质、感染性疾病、寄生虫疾病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、Huntington′s舞蹈病、Parkinson′s病、Alzheimer′s病、中风、原发性胆汁性肝硬化、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison′s病、散发性I型多腺体缺陷和II型多腺体缺陷、Schmidt′s综合征、成人(急性)呼吸窘迫综合征、脱发、斑秃、血清阴性关节病、关节病、Reiter′s病、银屑病关节病、溃疡性结肠炎关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关性关节病、动脉粥样化疾病/动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫性大疱病、寻常天疱疮、落叶性天疱疮、类天疱疮、线状IgA病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年恶性贫血、肌痛性脑炎/Royal Free Disease、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞动脉炎、原发性硬化性肝炎、原因不明的自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关疾病、乙型肝炎、丙型肝炎、常见的各种免疫缺陷(常见的各种低丙种球蛋白血症)、扩张型心肌病、女性不孕症、卵巢衰竭、卵巢早衰、纤维化肺病、慢性伤口愈合、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺病、混合结缔组织病相关性肺病、系统性硬化症相关性间质性肺病、类风湿性关节炎相关性间质性肺病、系统性红斑狼疮相关性肺病、皮肌炎/多肌炎相关性肺病、Sjogren′s病相关性肺病、强直性脊柱炎相关性肺病、血管炎弥漫性肺病、含铁血黄素沉着病相关性肺病、药物诱发的间质性肺病、放射性纤维化、梗阻性细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞浸润性肺病、感染后间质性肺病、痛风关节炎、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎(典型的自身免疫性或类狼疮肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖症、伴随黑棘皮症的B型胰岛素抵抗、甲状旁腺功能减退症、与器官移植有关的急性免疫疾病、与器官移植有关的慢性免疫疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、1型银屑病、2型银屑病、特发性白细胞减少症、自身免疫性中性粒细胞减少症、肾病NOS、肾小球肾炎、肾的显微镜下血管炎、Lyme病、盘状红斑狼疮、特发性或NOS男性不育症、精液自身免疫、多发性硬化(所有亚型)、交感性眼炎、继发于结缔组织病的肺动脉高压、Goodpasture′s综合征、结节性多动脉炎的肺部表现、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、Still′s病、系统性硬化症、Sjogren′s综合征、Takayasu′s病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、甲状腺功能亢进、甲状腺肿大的自身免疫性甲状腺功能减退(Hashimoto′s病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、原发性粘液水肿、晶状体源性葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬化、酒精诱导性肝损伤、胆汁郁积、特应性肝病、药物诱导性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、变态反应和哮喘、B族链球菌(GBS)感染、精神障碍(如抑郁症和精神分裂症)、Th2型和Th1型介导性疾病、急性和慢性疼痛(不同形式的疼痛)、神经痛和癌症如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌和造血系统恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、Abetalipoprotemia、手足发绀症、急性和慢性寄生虫或感染过程、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾功能衰竭、腺癌、动脉异搏、AIDS痴呆综合征、酒精诱导性肝炎、变应性结膜炎、变应性接触性皮炎、变应性鼻炎、同种异体移植排斥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎缩性脊髓侧索硬化、贫血、心绞痛、前角细胞变性、抗cd3疗法、抗磷脂综合征、抗受体超敏反应、主动脉和周围动脉瘤、主动脉夹层、高动脉压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、房颤(持续或阵发性)、房扑、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支传导阻滞、Burkitt′s淋巴瘤、烧伤、心律失常、cardiac stun syndrome、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流术炎症反应、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑疾病、紊乱性或多源性房性心动过速、化疗相关性疾病、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性疾病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水杨酸盐中毒、结肠直肠癌、充血性心衰、结膜炎、接触性皮炎、肺心病、冠心病、Creutzfeldt-Jakob病、培养阴性的脓毒症、囊性纤维化、细胞因子疗法相关性疾病、拳击员痴呆、脱髓鞘疾病、登革出血热、皮炎、皮肤病、糖尿病、糖尿病、糖尿病动脉粥样硬化性疾病、弥漫性Lewy小体疾病、扩张型充血性心肌病、基底核疾病、中年Down′s综合征、由阻断CNS多巴胺受体的药物诱发的药物诱发性运动障碍、药物敏感性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛病、锥体外系和小脑病变、家族性噬血细胞淋巴组织细胞增多症、胎儿胸腺移植排斥、Friedreich′s共济失调、功能性周围动脉疾病、真菌脓毒症、气性坏疽、胃溃疡、肾小球肾炎、任何器官或组织的移植排斥、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、细胞内生物体引起的肉芽肿、毛细胞白血病、Hallerrorden-Spatz病、hashimoto′s甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥、血色素沉着症、血液透析、溶血性尿毒症综合征/溶血性血小板减少性紫癜、出血、肝炎(A)、His束心律失常、HIV感染/HIV神经病变、Hodgkin′s病、多动性运动障碍、过敏反应、过敏性肺炎、高血压、少动性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评估、特发性Addison′s病、特发性肺纤维化、抗体介导的细胞毒性、虚弱、婴儿脊髓性肌萎缩、主动脉炎症、a型流感、电离辐射暴露、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/眼神经炎、缺血-再灌注损伤、缺血性中风、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩、Kaposi′s肉瘤、肾移植排斥、军团菌病、利什曼病、麻风病、皮质脊髓系统损伤、脂肪水肿、肝移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增多症、恶性黑素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、代谢性/特发性、偏头痛、线粒体多系统疾病、混合性结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性(MencelDejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph)、重症肌无力、鸟型细胞内分枝杆菌、结核分枝杆菌、骨髓增生异常综合征、心肌梗死、心肌缺血性疾病、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、肾病、神经变性疾病、I型神经原性肌萎缩、中性粒细胞减少性发热、非霍奇金淋巴瘤、腹主动脉及其分支阻塞、阻塞性动脉疾病、睾丸炎/epidydimitis、睾丸炎/输精管切除逆转术、脏器肿大、骨质疏松症、胰腺移植排斥、胰腺癌、副肿瘤综合征/恶性高钙血症、甲状旁腺移植排斥、骨盆炎症疾病、常年性鼻炎、心包疾病、周围动脉粥样硬化性疾病、周围血管疾病、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺囊虫性肺炎、肺炎、POEMS综合征(多发性神经病变、脏器肿大、内分泌障碍、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变综合征)、灌注后综合征、泵后综合征、MI心脏切开后综合征、先兆子痫、进行性核上性麻痹、原发性肺动脉高压、放疗、Raynaud′s现象和疾病、Raynaud′s病、Refsum′s病、规则变窄的QRS心动过速、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小体型老年型痴呆、血清阴性关节病、休克、镰状细胞贫血、皮肤同种移植排斥、皮肤改变综合征、小肠移植排斥、实体瘤、特殊心律失常、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、链球菌性肌炎、小脑结构损害、亚急性硬化性全脑炎、晕厥、心血管系统梅毒、系统性过敏反应、系统性炎症反应综合征、青少年发病的系统性类风湿性关节炎、T-细胞或FAB ALL、毛细血管扩张、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、中毒、移植、创伤/出血、III型超敏反应、IV型超敏反应、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒症、荨麻疹、心脏瓣膜病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静脉血栓形成、室颤、病毒和真菌感染、致命性脑炎/无菌性脑膜炎、致命性噬血细胞综合征(vital-associatedhemaphagocytic syndrome)、Wernicke-Korsakoff综合征、Wilson′s病、任何器官或组织的异种移植排斥，和涉及不适当血管生成的疾病，例如糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、与年龄相关的黄斑变性引起的脉络膜新生血管，和人类婴儿型血管瘤。另外，此类化合物可用于治疗例如水肿、腹水、渗出液和分泌物的疾病，包括例如黄斑水肿、脑水肿、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，增殖性疾病如再狭窄，纤维化疾病如肝硬化和动脉粥样硬化，肾小球膜细胞增殖性疾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征和肾小球病，心肌血管新生、冠脉和脑血管侧枝、缺血性肢体血管生成，缺血/再灌注损伤，消化性溃疡螺杆菌相关性疾病，病毒诱导的血管生成性疾病，Crow-Fukase综合征(POEMS)，先兆子痫，月经过多，猫抓热，潮红，新生血管性青光眼和视网膜病如与糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性或中枢神经系统疾病有关的视网膜病。另外，这些化合物可作为活性剂用于对抗实体瘤、恶性腹水、von Hippel Lindau病、造血细胞癌和过度增殖性疾病如甲状腺增生(特别是Grave′s病)和囊肿(如以卵巢间质血管过度生成为特征的多囊卵巢综合征(Stein-Leventhal综合征)和多囊性肾病)，因为此类疾病需要血管细胞增殖用于生长和/或转移。
联合疗法
本发明的式I化合物可以单独使用或与另一种治疗剂联合用于治疗此类疾病。应理解本发明化合物可单独使用或与另外的物质如治疗剂联合使用，所述另外的物质由技术人员根据其预期目标选择。例如，另外的物质可以是本领域公认可用于治疗本发明化合物正在治疗的疾病或病症的治疗剂。另外的物质也可以是将有益特性赋予治疗组合物的物质，如影响组合物粘度的物质。
还应理解本发明包括的组合是可用于其预期目标的那些组合。下文列举的物质用于举例说明，并非限制性。作为本发明一部分的组合可以是本发明化合物与选自以下名单的至少一种另外的物质的组合。如果组合形成的组合物可实施其预期功能，组合也可包括不止一种另外的物质，如两种或三种另外的物质。
优选组合是非甾体抗炎药物(也称为NSAIDS)，包括药物例如布洛芬。其它优选组合是包括泼尼松龙在内的皮质激素；当与本发明的S1P受体激动剂或拮抗剂联合治疗患者时，通过逐渐减少所需甾体的剂量，可减轻或甚至消除使用甾体时众所周知的副反应。可与本发明式I化合物组合的类风湿性关节炎治疗剂的非限制性实例包括：细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)；其它人类细胞因子或生长因子如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干扰素、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂。本发明的S/T激酶抑制剂可与细胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或其配体包括CD154(gp39或CD40L)的抗体组合。
优选治疗剂的组合可干扰自身免疫及后续炎症级联的不同点；优选实例包括TNF拮抗剂如嵌合、人化或人TNF抗体，HUMIRATM(美国专利号US 6,090,382)，CA2(REMICADETM)，CDP 571，和可溶性p55或p75TNF受体、其衍生物(p75TNFRIgG(ENBRELTM)或p55TNFRIgG(Lenercept)，以及TNFα转化酶(TACE)抑制剂；类似地IL-1抑制剂(白介素-1-转化酶抑制剂，IL-IRA等)可因相同原因而有效。其它优选组合包括白介素11。还有其它优选组合是自身免疫反应(类似、依赖IL-18功能或与IL-18功能一致)的其它关键参与物；特别优选IL-12拮抗剂，包括IL-12抗体或可溶性IL-12受体，或IL-12结合蛋白。业已显示IL-12和IL-18具有重叠但不同的功能，针对两者的拮抗剂组合可能最有效。还有另一种优选组合是非消耗性抗-CD4抑制剂。还有其它优选组合包括共刺激途径CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗性配体。
本发明的式I化合物还可与以下药物组合，例如甲氨喋呤，6-MP，硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶，美沙拉嗪，奥沙拉嗪，氯喹/羟基氯喹，青霉胺，金硫苹果酸盐(肌内和口服)，硫唑嘌呤，秋水仙碱，皮质激素(口服，吸入和局部注射)，β-2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)，黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)，色甘酸盐，奈多罗米，酮替芬，异丙托铵和氧托铵，环孢霉素，FK506，雷帕霉素，麦考酚酸吗乙酯，来氟米特，NSAID如布洛芬，皮质激素如泼尼松龙，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓剂，补体抑制剂，肾上腺素能剂，干扰促炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号的药物(如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，T-细胞信号抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(Lenercept))，sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)，抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)，塞来昔布，叶酸，羟基硫酸氯喹，罗非昔布，依那西普，infliximab，萘普生，伐地考昔，柳氮磺胺吡啶，甲基泼尼松龙，美洛昔康，乙酸甲基泼尼松龙，硫代苹果酸金钠，阿司匹林，曲安奈德，萘磺酸右丙氧芬/对乙酰氨基酚，叶酸盐，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯芬酸钠，奥沙普嗪，盐酸羟考酮、重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚，双氯芬酸钠/米索前列醇，芬太尼，阿那白滞素，盐酸曲马多，双水杨酸酯，舒林酸，氰钴胺素/fa/吡哆醇，对乙酰氨基酚，阿仑膦酸钠，泼尼松龙，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，吲哚美辛，硫酸葡糖胺/软骨素，盐酸阿米替林，磺胺嘧啶，盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚，盐酸奥洛他定米索前列醇，萘普生钠，奥美拉唑，环磷酰胺，利妥昔单抗，IL-1TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18BP，抗-IL-12，抗-IL15，BIRB-796，SCIO-469，VX-702，AMG-548，VX-740，罗氟司特，IC-485，CDC-801和Mesopram。优选组合包括甲氨喋呤或来氟米特，在中度或重度类风湿性关节炎的情况下包括环孢霉素和如上所述的抗-TNF抗体。
可与本发明式I化合物联合治疗炎性肠病的治疗剂的非限制性实例包括：布地奈德；表皮生长因子；皮质激素；环孢霉素，柳氮磺胺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉嗪；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓素抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其它人类细胞因子或生长因子如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂；细胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体；甲氨喋呤；环孢霉素；FK506；雷帕霉素；麦考酚酸吗乙酯；来氟米特；NSAID，如布洛芬；皮质激素如泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓剂；补体抑制剂；肾上腺素能剂；干扰促炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号的药物(如IRAK、NIK、IKK或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号抑制剂如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺胺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。可与式I化合物组合治疗克罗恩病的治疗剂优选实例包括：TNF拮抗剂，如抗-TNF抗体，HUMIRATM，美国专利号US 6,090,382；，CA2(REMICADETM)，CDP 571，TNFR-Ig结构，(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LenerceptTM))抑制剂和PDE4抑制剂。式I化合物可与下列药物组合：皮质激素，如布地奈德和地塞米松；柳氮磺胺吡啶，5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；和干扰促炎性细胞因子如IL-1的合成或作用的药物，如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号抑制剂，如酪氨酸激酶抑制剂6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪；泼尼松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；infliximab；甲基泼尼松龙琥珀酸钠；地芬诺酯/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；甲氨喋呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/右旋糖-水；重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚；盐酸四环素；醋酸氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；考来烯胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶；盐酸咪哒唑仑；盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄氨嘧啶；塞来昔布；聚卡波非；萘磺酸右丙氧芬；氢化可的松；多种维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/对乙酰氨基酚；盐酸考来维仑；氰钴胺素；叶酸；左氧氟沙星；甲基泼尼松龙；那他珠单抗和γ-干扰素。
可与式I化合物联合治疗多发性硬化的治疗剂的非限制性实例包括：皮质激素；泼尼松龙；甲基泼尼松龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢霉素；甲氨喋呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(
Biogen)；干扰素-β1b(
Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)，干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)，干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)，Peg干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)，共聚物1(Cop-1；
TevaPharmaceutical Industries，Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；其它人类细胞因子或生长因子及其受体如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂。式I化合物可与细胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD 19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配体的抗体组合。式I化合物还可与下列药物联合，例如甲氨喋呤，环孢霉素，FK506，雷帕霉素，麦考酚酸吗乙酯，来氟米特，NSAID如布洛芬，皮质激素如泼尼松龙，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓剂，补体抑制剂，肾上腺素能剂，干扰促炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号传导的药物(如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，TACE抑制剂，T-细胞信号抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。
可与式I化合物联合治疗多发性硬化的治疗剂的优选实例包括干扰素-β，如IFNβ1a和IFNβ1b；Copaxone，皮质激素，caspase抑制剂如caspase-1抑制剂，IL-1抑制剂，TNF抑制剂，和抗CD40配体和CD80的抗体。
式I化合物还可与下列药物组合，例如阿仑单抗，屈大麻酚，达克珠单抗，米托蒽醌，盐酸扎利罗登，氨吡啶，乙酸格拉默，那他珠单抗，sinnabidol，a-免疫因子NNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，趋化因子受体拮抗剂，BBR-2778，calagualine，CPI-1189，LEM(脂质体包囊的米托蒽醌)，THC.CBD(大麻素激动剂)，MBP-8298，mesopram(PDE4抑制剂)，MNA-715，抗-IL-6受体抗体，neurovax，吡非尼酮四倍体1258(RDP-1258)，sTNF-R1，他仑帕奈，特立氟胺，TGF-β2，替利莫肽，VLA-4拮抗剂(如TR-14035、VLA4Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)，干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可与本发明式I化合物联合治疗心绞痛的治疗剂的非限制性实例包括：阿司匹林，硝酸甘油，单硝酸异山梨酯，琥珀酸美托洛尔，阿替洛尔，酒石酸美托洛尔，苯磺酸氨氯地平，盐酸地尔硫卓，二硝酸异山梨酯，硫酸氢氯吡格雷，硝苯地平，阿托伐他汀钙，氯化钾，呋塞米，辛伐他汀，盐酸维拉帕米，地高辛，盐酸普萘洛尔，卡维地洛，赖诺普利，螺内酯，氢氯噻嗪，马来酸依那普利，纳多洛尔，雷米普利，依诺肝素钠，肝素钠，缬沙坦，盐酸索他洛尔，非诺贝特，依泽替米贝，布美他尼，洛沙坦钾，赖诺普利/氢氯噻嗪，非洛地平，卡托普利和富马酸比索洛尔。
可与式I化合物联合治疗强直性脊柱炎的治疗剂的非限制性实例包括：布洛芬，双氯芬酸，米索前列醇，萘普生，美洛昔康，吲哚美辛，双氯芬酸，塞来昔布，罗非昔布，柳氮磺胺吡啶，甲氨喋呤，硫唑嘌呤，米诺环素，泼尼松，依那西普和infliximab。
可与式I化合物联合治疗哮喘的治疗剂的非限制性实例包括：沙丁胺醇，沙美特罗/氟替卡松，孟鲁司特钠，丙酸氟替卡松，布地奈德，泼尼松，昔萘酸沙美特罗，盐酸左旋沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇/异丙托铵，泼尼松龙磷酸钠，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，异丙托溴铵，阿齐霉素，乙酸吡布特罗，泼尼松龙，无水茶碱，甲基泼尼松龙琥珀酸钠，克拉霉素，扎鲁司特，富马酸福莫特罗，流感病毒疫苗，阿莫西林三水合物，氟尼缩松，过敏反应排斥，色甘酸钠，盐酸非索非那定，氟尼缩松/薄荷醇，阿莫西林/克拉维酸钾，左氧氟沙星，吸入剂辅助装置，愈创甘油醚，地塞米松磷酸钠，盐酸莫西沙星，盐酸多西环素，愈创甘油醚/d-甲吗喃，p-麻黄碱/cod/氯苯那敏，加替沙星，盐酸西替利嗪，糠酸莫米松，昔萘酸沙美特罗，苯佐那酯，头孢氨苄，pe/氢可酮/氯苯那敏，盐酸西替利嗪/伪麻黄碱，去氧肾上腺素/cod/异丙嗪，可待因/异丙嗪，头孢丙烯，地塞米松，愈创甘油醚/伪麻黄碱，氯苯那敏/氢可酮，奈多罗米钠，硫酸特布他林，肾上腺素，甲基泼尼松龙和硫酸间羟异丙肾上腺素。
可与式I化合物联合治疗COPD的治疗剂的非限制性实例包括：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵，异丙托溴铵，沙美特罗/氟替卡松，沙丁胺醇，昔萘酸沙美特罗，丙酸氟替卡松，泼尼松，无水茶碱，甲基泼尼松龙琥珀酸钠，孟鲁司特钠，布地奈德，富马酸福莫特罗，曲安奈德，左氧氟沙星，愈创甘油醚，阿齐霉素，二丙酸倍氯米松，盐酸左旋沙丁胺醇，氟尼缩松，头孢曲松钠，阿莫西林三水合物，加替沙星，扎鲁司特，阿莫西林/克拉维酸钾，氟尼缩松/薄荷醇，氯苯那敏/氢可酮，硫酸间羟异丙肾上腺素，甲基泼尼松龙，糠酸莫米松，p-麻黄碱/cod/氯苯那敏，乙酸吡布特罗，p-麻黄碱/氯雷他定，硫酸特布他林，噻托溴铵，(R，R)-福莫特罗，TgAAT，西洛司特和罗氟司特。
可与式I化合物联合治疗HCV的治疗剂的非限制性实例包括：干扰素-α-2a，干扰素-α-2b，干扰素-αcon1，干扰素-α-n1，聚乙二醇干扰素-α-2a，聚乙二醇干扰素-α-2b，利巴韦林，聚乙二醇干扰素α-2b+利巴韦林，熊去氧胆酸，甘草酸，胸腺法新，二盐酸组胺，VX-497和通过干预下列目标用于治疗HCV的任何化合物，所述目标为：HCV聚合酶，HCV蛋白酶，HCV解旋酶，和HCV IRES(内部核糖体进入位点)。
可与式I化合物联合治疗特发性肺纤维化的治疗剂的非限制性实例包括：泼尼松，硫唑嘌呤，沙丁胺醇，秋水仙碱，硫酸沙丁胺醇，地高辛，γ干扰素，甲基泼尼松龙琥珀酸钠，劳拉西泮，呋塞米，赖诺普利，硝酸甘油，螺内酯，环磷酰胺，异丙托溴铵，放线菌素d，阿替普酶，丙酸氟替卡松，左氧氟沙星，硫酸间羟异丙肾上腺素，硫酸吗啡，盐酸羟考酮，氯化钾，曲安奈德，无水他克莫司，钙，干扰素-α，甲氨喋呤，麦考酚酸吗乙酯和干扰素-γ-1β。
可与式I化合物联合治疗心肌梗死的治疗剂的非限制性实例包括：阿司匹林，硝酸甘油，酒石酸美托洛尔，依诺肝素钠，肝素钠，硫酸氢氯吡格雷，卡维地洛，阿替洛尔，硫酸吗啡，琥珀酸美托洛尔，华法林钠，赖诺普利，单硝酸异山梨酯，地高辛，呋塞米，辛伐他汀，雷米普利，替奈普酶，马来酸依那普利，托塞米，瑞替普酶，氯沙坦钾，盐酸奎那普利/mag carb，布美他尼，阿替普酶，依那普利拉，盐酸胺碘酮，盐酸替罗非班单水合物，盐酸地尔硫卓，卡托普利，厄贝沙坦，缬沙坦，盐酸普萘洛尔，福辛普利钠，盐酸利多卡因，依替巴肽，头孢唑啉钠，硫酸阿托品，氨基己酸，螺内酯，干扰素，盐酸索他洛尔，氯化钾，多库酯钠，盐酸多巴酚丁胺，阿普唑仑，普伐他汀钠，阿托伐他汀钙，盐酸咪哒唑仑，盐酸哌替啶，二硝酸异山梨酯，肾上腺素，盐酸多巴胺，比伐卢定，罗苏伐他汀，依泽替米贝/辛伐他汀，阿伐麦布，和卡立泊来德。
可与式I化合物联合治疗银屑病的治疗剂的非限制性实例包括：卡泊三烯，丙酸氯倍米松，曲安奈德，丙酸卤倍他索，他扎罗汀，甲氨喋呤，醋酸氟轻松，增强的二丙酸倍他米松，氟轻松，阿曲汀，焦油香波，戊酸倍他米松，糠酸莫米松，酮康唑，普莫卡因/氟轻松，戊酸氢化可的松，氟氢缩松，尿素，倍他米松，丙酸氯倍米松/emoll，丙酸氟替卡松，阿齐霉素，氢化可的松，湿化剂，叶酸，地索奈德，吡美莫司，煤焦油，醋酸双氟拉松，叶酸依那西普，乳酸，甲氧沙林，hc/铋subgal/znox/resor，乙酸甲基泼尼松龙，泼尼松，遮光剂，哈西奈德，水杨酸，蒽林，新戊酸氯可托龙，煤提取物，煤焦油/水杨酸，煤焦油/水杨酸/硫磺，去羟米松，地西泮，软化剂，乙酸氟轻松/软化剂，矿物油/蓖麻油/na lact，矿物油/花生油，石油/肉豆蔻酸异丙酯，补骨脂素，水杨酸，皂/三溴沙仑，硫柳汞/硼酸，塞来昔布，infliximab，环孢霉素，alefacept，efalizumab，他克莫司，吡美莫司，PUVA，UVB，和柳氮磺胺吡啶。
可与式I化合物联合治疗银屑病关节炎的治疗剂的非限制性实例包括：甲氨喋呤，依那西普，罗非昔布，塞来昔布，叶酸，柳氮磺胺吡啶，萘普生，来氟米特，乙酸甲基泼尼松龙，吲哚美辛，硫酸羟基氯喹，泼尼松，舒林酸，增强的二丙酸倍他米松，infliximab，甲氨喋呤，叶酸盐，曲安奈德，双氯芬酸，二甲基亚砜，吡罗昔康，双氯芬酸钠，酮洛芬，美洛昔康，甲基泼尼松龙，萘丁美酮，托美丁钠，卡泊三烯，环孢霉素，双氯芬酸钠/米索前列醇，乙酸氟轻松，硫酸葡糖胺，硫代苹果酸金钠，重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚，布洛芬，利塞膦酸钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地考昔，alefacept和efalizumab。
可与式I化合物联合治疗再狭窄的治疗剂的非限制性实例包括：西罗莫司，紫杉醇，依维莫司，他克莫司，ABT-578，和对乙酰氨基酚。
可与式I化合物联合治疗坐骨神经痛的治疗剂的非限制性实例包括：重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚，罗非昔布，盐酸环苯扎林，甲基泼尼松龙，萘普生，布洛芬，盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚，塞来昔布，伐地考昔，乙酸甲基泼尼松龙，泼尼松，磷酸可待因/对乙酰氨基酚，盐酸曲马多/对乙酰氨基酚，美他沙酮，美洛昔康，美索巴莫，盐酸利多卡因，双氯芬酸钠，加巴喷丁，地塞米松，卡立普多，酮洛酸氨丁三醇，吲哚美辛，对乙酰氨基酚，地西泮，萘丁美酮，盐酸羟考酮，盐酸替扎尼定，双氯芬酸钠/米索前列醇，萘磺酸右丙氧芬/对乙酰氨基酚，asa/oxycod/羟考酮ter，布洛芬/氢可酮bit，盐酸曲马多，依托度酸，盐酸右丙氧芬，盐酸阿米替林，卡立普多/磷酸可待因/asa，硫酸吗啡，多种维生素，萘普生钠，柠檬酸奥芬那君，和替马西泮。
可与式I化合物联合治疗SLE(狼疮)的治疗剂的优选实例包括：NSAIDS，例如双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛；COX2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔；抗疟剂，例如羟基氯喹；类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙、布地奈德、地塞米松；细胞毒性剂，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、麦考酚酸吗乙酯、甲氨喋呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如
式I化合物还可与例如下列药物组合：柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、
和干扰促炎性细胞因子如IL-1的合成、产生或作用的药物，例如caspase抑制剂如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。式I化合物还可与T细胞信号抑制剂如酪氨酸激酶抑制剂使用；或者与靶向T细胞活化分子的分子如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体使用。式I化合物可与IL-11或抗-细胞因子抗体如fonotolizumab(抗-IFNg抗体)，或抗-受体受体抗体如抗-IL-6受体抗体和抗B细胞表面分子的抗体组合。式I化合物还可与LJP 394(阿贝莫司)、耗尽或灭活B细胞的药物如利妥昔单抗(抗-CD20抗体)、lymphostat-B(抗-BlyS抗体)、TNF拮抗剂如抗-TNF抗体、HUMIRATM(美国专利号US 6,090,382；)、CA2(REMICADETM)、CDP 571、TNFR-Ig结构，(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)一起使用。
在本发明的组合物中，如果需要，可使活性化合物与其它相容的药学活性成分组合。例如，可将本发明化合物与已知可治疗本文所述疾病或病症的另一种治疗剂联合给药。例如，使用一种或多种抑制或预防VEGF或血管生成素产生，减弱对VEGF或血管生成素的细胞内反应，阻断细胞内信号转导，抑制血管渗透性过高，减轻炎症，或者抑制或预防水肿形成或新生血管形成的附加药物。本发明化合物可在附加药物之前、之后或同时给药，任何一种给药过程都适合。附加药物包括但不限于抗水肿类固醇、NSAIDS、ras抑制剂、抗-TNF剂、抗-IL1剂、抗组胺剂、PAF-拮抗剂、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂、NO合酶抑制剂、Akt/PTB抑制剂、IGF-1R抑制剂、PKC抑制剂、PI3激酶抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂和免疫抑制剂。本发明化合物和附加药物叠加或协同作用。因此，给予此类药物(抑制血管生成、血管渗透性过高和/或抑制水肿形成)组合可以比单独给予其中一种药物更大程度地缓解过度增殖性疾病、血管生成、血管渗透性过高或水肿的有害作用。在治疗恶性疾病时，本发明范围包括与抗增殖或细胞毒性疗法或放疗的组合。
可将一种或多种本发明化合物以其本身或药用组合物的形式给予人类患者，在所述组合物中使其以治疗或改善本文所述疾病或病症的剂量与生物学上合适的载体或赋形剂混合。也可将这些化合物的混合物作为简单混合物或者适当配制的药用组合物给予患者。治疗有效量指足以预防或减轻本文所述疾病或病症的一种或多种化合物的量。本申请的化合物的配制和给药技术可参阅本领域技术人员熟知的文献，如″Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版。
药用组合物和给药方式
合适的给药途径可以是例如包括口服、滴眼、直肠、经粘膜、体表或肠内给药；胃肠外递药，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
或者，可通过局部而不是全身的方式给予化合物，例如通过将化合物直接注入水肿部位，通常为贮库型或持续释放制剂。
而且，可使药物在靶向药物递送系统例如在用内皮细胞特异性抗体包衣的脂质体中给药。
可用已知方法制备本发明的药用组合物，例如通过常规混合、溶解、粒化、成锭、磨细、乳化、包囊、包埋或冻干过程。
因此可用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方法配制用于本发明的药用组合物，所述载体包括便于将活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和助剂。根据选择的给药途径正确配制。
用于注射时，可将本发明药物配制成水溶液，优选在生理学相容性缓冲液如Hanks′液、Ringer′s液或生理盐水缓冲液中。经粘膜给药时，在制剂中使用适合待渗透阻挡层的渗透剂。本领域熟知此类渗透剂。
口服给药时，通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合可以很容易配制化合物。此类载体使本发明化合物能够被配制为片剂、丸剂、糖衣片、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬液等，由待治疗患者口服摄入。通过将活性化合物与固体赋形剂组合，任选研磨所得混合物，如果需要则在加入合适助剂后加工粒料混合物以获得片剂或糖衣片核心(dragee cores)，可获得口服药用制剂。具体来讲，合适的赋形剂是填充剂如糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或海藻酸或其盐如藻酸钠。
可为糖衣片核心提供合适的包衣。对此目的，可使用浓糖溶液，所述溶液可任选包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、涂漆溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入片剂或糖衣片包衣中用于识别或表征活性化合物剂量的不同组成。
可口服使用的药用制剂包括用明胶制备的推动配合(push-fit)胶囊，以及用明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制备的软密封胶囊。推动配合胶囊可容纳活性成分，与其混合的是填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，和任选稳定剂。在软胶囊，可使活性化合物溶解或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液状石蜡或液状聚乙二醇。此外，可加入稳定剂。所有口服给药的制剂都应采用适合这样给药的剂量。
口腔给药时，组合物可采用以常规方法配制的片剂或锭剂形式。
吸入给药时，用合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，将本发明化合物以喷雾剂的形式从加压包装或雾化器中方便地递药。在加压气雾剂的情况下，可通过提供递送预定计量的阀门确定剂量单位。可配制容纳化合物和合适的粉状基质如乳糖或淀粉的粉状混合物、用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊或药筒(cartridge)。
可将化合物配制用于通过注射如弹丸式注射(bolus injection)或连续输注胃肠外给药。注射制剂可采用单位剂量形式，如在加有防腐剂的安瓿或多剂量容器内。组合物可采用在油性或水性溶媒中的例如混悬液、溶液或乳液形式，可包含配方剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
胃肠外给药的药用制剂包括水溶性形式活性化合物的水溶液。另外，可将活性化合物混悬液制备成合适的油性注射混悬液。合适的亲脂溶剂或溶媒包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。含水注射混悬液可包含增加混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。混悬液还可任选包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度以制备高度浓缩溶液的物质。
或者，活性成分可采用粉剂形式，在使用前用合适溶媒如无菌无热原的水配制。
还可将化合物配制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂，如包含常规栓剂基质如可可豆脂或其它甘油酯。
除了上述制剂之外，还可将化合物配制成贮库型制剂。此类长效制剂可通过植入(如皮下或肌内或者通过肌内注射)给药。因此，例如可将化合物用合适的聚合物或疏水材料(如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或者作为稍微溶解的衍生物，如作为稍微溶解的盐配制。
本发明疏水化合物的药用载体实例是包含苄醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相的共溶剂系统。共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80和65％w/v聚乙二醇400的溶液，用无水乙醇补足体积。VPD共溶剂系统(VPD：5W)由用5％葡萄糖水溶液以1∶1稀释的VPD组成。这种共溶剂系统充分溶解疏水化合物，在全身给药后本身产生低毒性。很自然，共溶剂系统的比例可在不破坏其溶解度和毒性特征的情况下进行相当大的改变。而且，可改变共溶剂组分本身：例如，可用其它低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨酯80；可改变聚乙二醇的份数大小；其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；可用其它糖或多糖代替葡萄糖。
或者，可用疏水药用化合物的其它递药系统。脂质体和乳液是众所周知用于疏水药物的递药溶媒或载体实例。也可使用某些有机溶剂如二甲基亚砜，但代价通常是毒性较大。另外，可用持续释放系统递送化合物，如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质。业已建立各种持续释放材料并为本领域技术人员熟知。根据化学性质的不同，持续释放胶囊可释放化合物几周至100天以上。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可用其它策略使蛋白质稳定。
药用组合物还可包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
可用药学上相容的反离子将本发明的许多化合物提供为盐。药学上相容的盐可用许多酸形成，所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐比相应的游离碱形式更容易溶解在水性或其它质子溶剂中。
适用于本发明的药用组合物包括其中包含有效量完成其预期目标的活性成分的组合物。更具体来讲，治疗有效量指有效预防发生或减轻被治疗患者现有症状的量。确定有效量完全在本领域技术人员的能力范围内。
剂量
对于用于本发明方法的任何化合物，最初可用细胞测定估计治疗有效剂量。例如，可用细胞和动物模型制定剂量，以获得包括如细胞测定确定的EC50(即达到指定受体活性被最大程度抑制的一半时的待测化合物浓度)的循环浓度范围。有时适合在3-5％血清白蛋白的存在下测定EC50，因为这种测定接近血浆蛋白对化合物的结合作用。此类信息可用于更精确地测定在人类的有用剂量。而且，全身给予有利的化合物有效地调节完整细胞中S1P家族的受体，所述调节水平可在血浆中安全地获得。
治疗有效剂量指改善患者症状的化合物的量。此类化合物的毒性和治疗功效可用标准药学规程在细胞培养物或实验动物中测定，如测定最大耐受剂量(MTD)和ED50(50％最大效应的有效剂量)。毒性与治疗作用之间的剂量比是治疗指数，可用MTD与ED50之间的比率表示。优选表现高治疗指数的化合物。可用来自这些细胞培养测定和动物研究的数据制定用于人类的剂量范围。此类化合物的剂量优选在毒性小或无毒性的包括ED50在内的循环浓度范围内。剂量可根据所用剂型和所用给药途径在该范围内变动。可由具体医生根据患者病情选择正确制剂、给药途径和剂量。(参阅如Fingl等，1975，在″The PharmacologicalBasis of Therapeutics″，Ch.1，p.1)。在治疗危象时，给予接近MTD的急性弹丸式注射或输注可有利于快速起效。
可以个体化调节给药量和间隔，以提供足以调节S1P家族受体的活性部分的血浆水平，或最小有效浓度(MEC)。每种化合物的MEC将不同，但可根据体外数据估计：如用本文描述的测定达到天然配体结合的50-90％抑制所需要的浓度。达到MEC需要的剂量将取决于个体特征和给药途径。但是，可用HPLC测定或生物测定确定血浆浓度。
还可用MEC值确定给药间隔。应当用以下方案给予化合物：在10-90％、优选30-90％且更优选50-90％时间维持血浆水平高于MEC，直至实现症状的所需改善。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
当然，给予组合物的量将取决于被治疗的患者、患者体重、病痛严重度、给药方式和处方医生的判断。
如果需要，可将组合物装在包装或分配装置中，所述装置可容纳含有活性成分的一个或多个单位剂型。包装可以例如包含金属或塑料箔，如泡罩包装。包装或分配装置可附送给药说明书。还可制备包含配制在相容性药用载体中的本发明化合物的组合物，放在合适容器内，标上治疗适应症的标签。
例示性制剂
在一些制剂中，可能优选使用尺寸非常小的微粒形式的本发明化合物，如用流能研磨获得的微粒。
用下列描述说明本发明化合物在制备药用组合物中的用途。在本说明书中术语“活性化合物”指任何本发明化合物，但特别是指作为上述实施例之一的终产物的任何化合物。
a)胶囊剂
在制备胶囊剂时，可将10份重量活性化合物和240份重量乳糖解聚集和掺和。可将混合物填入硬明胶胶囊内，各胶囊装有单位剂量或单位剂量一部分的活性化合物。
b)片剂
可制备片剂，例如使用下列成分：
重量份数
活性化合物 10
乳糖 190
玉米淀粉 22
聚乙烯吡咯烷酮 10
硬脂酸镁 3
可将活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚集、掺和，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液使所得混合物粒化。可将干粒料与硬脂酸镁和剩余淀粉掺和。然后在压片机中压紧混合物，得到各自包含单位剂量或单位剂量一部分活性化合物的片剂。
c)肠溶衣片
可用上文(b)描述的方法制备片剂。可用20％邻苯二甲酸乙酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液以常规方法将片剂肠溶包衣。
d)栓剂
在制备栓剂时，例如，可将100份重量活性化合物掺入1300份重量甘油三酯栓剂基质中，混合物形成栓剂，各自含有治疗有效量的活性成分。
本发明还包括式I化合物作为药物的用途。
本发明又一方面提供式I化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物特别是人的血管渗透性过高、血管生成依赖性疾病、增殖性疾病和/或免疫系统疾病。
本发明还提供治疗血管渗透性过高、不适当的新生血管形成、增殖性疾病和/或免疫系统疾病的方法，包括将治疗有效量的式I化合物给予有需要的哺乳动物，特别是人。
所有文献包括期刊文章、专利和公开的专利申请书的内容都通过引用全部结合到本文中。
实施例
如下描述合成本发明化合物并测定其活性。
S1P受体GTPγS测定
用闪烁亲近测定(SPA)和过滤法进行[35S]GTPγS结合测定。两种方法都有利地在96孔板中进行，使用过度表达S1P1、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5的稳定或暂时的CHO人细胞系的膜。用DMSO将化合物原液制备成10mM，用100％DMSO连续稀释。将化合物转移至96孔板内，得到1％的DMSO终浓度用于所有测定(1ul用于100ul测定体积)。将冷冻膜解冻，稀释在测定缓冲液中，所述缓冲液包含20mMHEPES pH 7.4、0.1％无脂肪酸BSA、100mM NaCl、5mM MgCl2和10μMGDP。SPA测定时，使膜与WGA-SPA珠预混合以得到终浓度为每孔5ug膜和500ug珠。过滤测定时，将膜以每孔5ug直接加入培养板内。将50ul膜或膜/珠混合物加入测定板各孔内开始测定。接着，将50ul0.4nM[35S]GTPγS加入各孔内，培养30分钟。用10uM未标记GTPγS测量非特异性结合。SPA测定时，使板旋转，然后在Topcount上读数。过滤测定时，用Packard 96孔收集器将板收集在GF-C过滤板上。
抑制[33P]S1P与S1P受体结合
用过度表达S1P1、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5的暂时转染HEK细胞的膜进行放射性配体结合。使所有化合物溶于DMSO中，在DMSO中连续稀释，然后加入测定缓冲液内。最终的测定DMSO浓度是1％(v/v)。[33P]S1P购自Perkin Elmer，以50pM用于所有测定。将冷冻膜解冻，再悬浮于测定缓冲液中，所述缓冲液含有50mM HEPES pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2和0.1％无脂肪酸BSA。加入膜以得到每孔5-10ug膜。在冷的1uM S1P的存在下测定非特异性结合。在室温下培养45-60分钟，然后用Packard 96孔收集器过滤在GF/C过滤板上。将板干燥，接着将Microscint加入各孔内，密封，在Topcount上计数。
缩写
acac 乙酰丙酮根(acetylacetonate)
ACN 乙腈
9-BBN 9-硼杂双环壬烷
BBr3 三溴硼烷
BINAP 2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘
C2H4 乙烯
CuI 碘化铜(I)
DBAD 偶氮二羧酸二叔丁酯
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIEA N，N-二异丙基乙胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘化DMSO
Dppf 1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
EDC (3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺
Et3N 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
H2 氢气
HCl 盐酸
HOAc 乙酸
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑
HPLC 高效液相层析
K2CO3 碳酸钾
LAH 四氢铝酸锂
LCMS 液相层析质谱
LDA 二异丙基氨基锂
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
MgSO4 硫酸镁
MeOH-d4 氘化甲醇
MeOH 甲醇
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)氯化钯(II)
PPh3 三苯基膦
PS-PPh3 聚合物支持的三苯基膦
Rh 铑
RP 反相
Rt 保留时间
(S)-BINAP (S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘
TBAF 四丁基氟化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
分析方法
在通用程序或实施例表格中确定分析数据。除非另外说明，否则所有1H或13C NMR数据都在Varian Mercury Plus 400MHz或BrukerDRX 400MHz仪器上收集；将化学位移以百万分数(ppm)表示。高压液相层析(HPLC)分析数据详见实验或参考HPLC条件的表格，在表1中使用小写字母。
表1.HPLC方法目录
| 方法 | HPLC条件除非另外说明，否则流动相A是10mM乙酸铵，流动相B是HPLC级乙腈。 |
| a | 用3.7分钟完成5-95％B，在95％B保持1分钟(1.3mL/min流速)。4.6×50mm Waters Zorbaz XDB C18柱(5um颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷雾离子化。 |
| b | 用2.0分钟完成30％至95％B；在95％B以1.0mL/min保持3.5分钟；UVλ＝190-400nm；4.6×30mm Vydac Genesis C8柱(4um颗粒)；检测方法是二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷雾离子化。 |
| c | 2.7分钟内完成5-95％B，在95％B保持1.0分钟(1.3mL/min流速)，在4.6×30mm Vydac Genesis C8柱(4um颗粒)上。检测方法是记录250nm(8nm BW)的二极管阵列(DAD)和正/负大气压化学离子化(APCI)。 |
| d | 用3.7分钟完成5-95％B，在95％B保持1.0分钟(1.3mL/min流速)。4.6×50mm Waters Zorbaz XDB C18柱(5um颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负大气压化学离子化(APCI)。 |
| e | 用1.5分钟完成5-60％B，然后到2.5分钟时完成60-95％B，在95％B保持1.2分钟(1.3mL/min流速)。4.6×30mm VydacGenesis C8柱(4um颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷雾离子化。 |
| f | 2分钟内完成30-95％B，然后在95％B保持至5.7分钟时(1 |
| mL/min流速)。流动相A是10mM乙酸铵，流动相B是HPLC级乙腈。用于层析的柱是4.6×30mm Vydac Genesis C8柱(4um颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷雾离子化。 | |
| g | 用于层析的柱是4.6×30mm Vydac Genesis C8柱(4um颗粒)。梯度是1.5分钟内完成5-60％B，然后到2.5分钟时完成60-95％B，在95％B保持1.2分钟(1.3mL/min流速)。流动相A是含0.1％甲酸的水，流动相B是HPLC级乙腈。检测方法是二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷雾离子化。 |
通用合成流程
以下(流程1-5)描述用于制成公开于本申请的大部分化合物的通用合成流程。
流程1.((1R，3S)-1-氨基-3-取代的苯基-环戊基)甲醇的通用合成途径(通用程序A，B，C，D，E，F，G，H)
(括号内标出通用程序).
流程2.((1R，3R)-1-氨基-3-取代的苯基-环戊基)甲醇的通用合成途径(通用程序A，I，J，E，F，G，H)
(括号内标出通用程序).
流程3.((1R，3R)-1-氨基-3-(4-取代的氧基苯基-环戊基)甲醇的通用合成途径(通用程序A，I，J，E，H，K，L，M，N)
(括号内标出通用程序).
流程4.(1-氨基-3-取代的苯基-环戊基)甲基磷酸二氢酯的通用合成途径(通用程序O)
(括号内标出通用程序).
流程5.1-氨基-3-取代的苯基-环戊烷羧酸的通用合成途径(通用程序P)
(括号内标出通用程序).
流程6.((1R，3R)-1-氨基-3-取代的苯基-环戊基)甲醇的通用合成途径(通用程序A，I，J，E，S，T，U，M，V，H)
(括号内标出通用程序).
流程7.((1R，3S)-1-氨基-3-取代的苯基-环戊基)甲醇的通用合成途径(通用程序A，B，C，D，E，S，T，U，M，V，H)
流程8.醚制备的通用合成途径
流程9.(3-氨基-1-取代的苯基-吡咯烷-3-基)-甲醇通用合成途径(通用程序BB，CC，B，D，E，H)
流程10.((1R，3R)-1-氨基-3-取代的苯基-环戊基)甲醇的通用合成途径(通用程序A，I，J，E，H，K，F，M，N)
流程11.((1R，3R)-1-氨基-3-取代的苯基-环戊基)甲醇的通用合成途径(通用程序A，I，J，E，H，K，F，G，L，M，N)
流程12.3-氨基-5-取代的苯基-四氢-呋喃-3-羧酸的通用合成途径(通用程序D)
流程13.3-取代的苯基-环戊基取代的胺的通用合成途径(通用程序A，F，G，DD)
流程14.(1R，3S)-1-氨基-3-(4-取代的苯基)-环戊烷羧酸甲酯的通用合成途径(通用程序A，B，C，D，E，F)
流程15.(1R，3S)-1-氨基-3-取代的苯基-环戊烷羧酸甲酯的通用合成途径(通用程序A，B，C，D，E，F，G)
通用程序目录
通用程序A：对α-β不饱和酮的Micheal加成。
通用程序B：用酮形成乙内酰脲。
通用程序C：形成N-烷基化乙内酰脲。
通用程序D：将乙内酰脲水解为相应的氨基酸。
通用程序E：用酸形成酯。
通用程序F：与芳基溴交叉耦合。
通用程序G：还原炔烃。
通用程序H：将酯还原为醇。
通用程序I：用酮形成氨基-腈。
通用程序J：将腈水解为相应的酸。
通用程序K：用氨基-醇形成噁唑烷酮。
通用程序L：使甲基-醚脱保护。
通用程序M：烷化羟基。
通用程序N：水解噁唑烷酮。
通用程序O：使醇磷酸化然后脱保护。
通用程序P：将酯水解为酸。
通用程序Q：使酚烷化。
通用程序R：还原羧酸。
通用程序S：胺的Cbz保护。
通用程序T：使芳基溴与硼酸交叉耦合。
通用程序U：烯烃的硼氢化反应。
通用程序V：使胺的Cbz基团脱保护。
通用程序W：合成α-β不饱和酮。
通用程序X：有机金属试剂对酯的加成。
通用程序Y：将叔醇转化为烷烃。
通用程序Z：水合炔烃。
通用程序AA：合成烷基醚。
通用程序BB：合成N-芳基脯氨醇(prolinol)
通用程序CC：使醇氧化为酮
通用程序DD：使酮还原性胺化
通用程序的使用实例
通用程序字母编码构成制备终产物的合成途径。以下用实施例D.2作为非限制性实例说明如何确定途径的实例。用如表D详述的通用程序H完成实施例D.2的合成，即
用途径(A，B，I，J，E，F，G)制备原料(如表C详述)。
该途径变成以下顺序，其中用于通用程序H的酯原料是以特定顺序实施程序A，I，J，E，F和G后得到的产物。
通用程序
下文描述由以上通用程序流程说明的合成方法，然后描述由通用程序合成的化合物实例。下文提及的任何具体条件和试剂都不应视为限制本发明的范围，只用于举例说明的目的。
通用程序A：对α-β不饱和酮的Micheal加成
用氮气使取代的苯基硼酸(1-3当量，优选1.5当量)和铑催化剂如羟基[(S)-BINAP]铑(I)二聚体，或Rh(acac)(C2H4)2/(R)-BINAP(优选羟基[(S)-BINAP]铑(I)二聚体用于(S)-产物，Rh(acac)(C2H4)2/(R)-BINAP用于(R)-产物)(1-5mol％，优选1.25mol％)在有机溶剂(如四氢呋喃或二氧六环)(优选二氧六环)和水中的溶液脱气。将2-环戊烯-1-酮加入混合物内。在约20-100℃(优选约35℃)和惰性气氛下将反应物搅拌1-24小时(优选约16小时)。减压浓缩反应混合物，将粗产物快速层析纯化。
通用程序A举例：
制备(S)-3-(4-溴代-苯基)-环戊酮
在室温下将二氧六环(1667mL)和水(167mL)中的4-溴苯基硼酸(100g，498mmol)和羟基[(S)-BINAP]铑(I)二聚体(6.20g，4.17mmol)装入配备温度传感器和氮气鼓泡器的3L三颈圆底烧瓶内。用氮气使所得混悬液脱气，一次性加入2-环戊烯-1-酮(27.8mL，332mmol)。将混合物再脱气5分钟，在35℃加热约16小时。使反应混合物冷却至室温和浓缩。将棕色残留物用EtOAc(500mL)处理和过滤。将滤液用饱和NaHCO3溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到深棕色固体。将粗反应产物用硅胶层析纯化(1∶9EtOAc∶庚烷为洗脱剂)。将含产物的流分合并和浓缩，得到(S)-3-(4-溴代-苯基)-环戊酮(70.4g，89％，95％ee如手性HPLC测定)，为乳白色固体。
LCMS(表1，方法a)Rt＝3.54min；m/z：弱电离；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.47(d，2H)，7.27(d，2H)，3.35(m，1H)，2.55(m，1H)，2.25(m，4H)，1.85(m，1H)
通用程序B：用酮形成乙内酰脲
向碳酸铵(1-10当量，优选4.5当量)和氰化物盐(如氰化钾或氰化钠)(1-3当量，优选1.1当量)在水中的混合物内加入酮(1当量)。使反应混合物加热回流2-40小时(优选16小时)。使反应混合物冷却至室温，将固体过滤收集，用水洗涤，得到粗产物，可将其用合适溶剂研磨纯化。
通用程序B举例：
制备(S)-7-(4-溴代-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2，4-二酮
向装有碳酸铵(268g，2.79mol)和氰化钾(44.4g，0.681mol)的圆底烧瓶内加入水(1500mL，82mol)。在80℃加热混合物，加入(S)-3-(4-溴代-苯基)-环戊酮(148.09g，0.62mol)在乙醇(1500mL，25mol)中的溶液。使反应混合物加热回流过夜。使反应混合物冷却至室温。将粗反应混合物过滤，用水洗涤。将固体用醚(1.5L)研磨，过滤，用醚洗涤，真空干燥，得到(S)-7-(4-溴代-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2，4-二酮(181.29g，95％)，为非对映体的1∶1混合物。
LCMS(表1，方法a)R1＝2.24min；m/z：307(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.29(s，1H)，8.24(s，1H)，7.49(d，2H)，7.27(d，1H)，7.24(d，1H)，3.14-3.35(m，1H)，2.45(dd，0.5H)，1.68-2.27(m，5.5H)
通用程序C：形成N-烷基化乙内酰脲
向装有乙内酰脲(1当量)的烧瓶内加入碱(如碳酸钾或碳酸钠)(1-3当量，优选1.5当量)和有机溶剂(如DMF或DMA)(优选DMF)。在室温下将混合物搅拌10-30分钟(优选约15分钟)，然后加入甲基碘(1-2当量，优选1.1当量)。在室温下将反应物搅拌24-72小时(优选约48小时)。将反应混合物浓缩，用冰水浴冷却，加入水。过滤收集沉淀物，得到粗产物。结晶分离两种立体异构体。
通用程序C举例：
制备(5R，7S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2，4-二酮
向装有(S)-7-(4-溴代-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2，4-二酮(1∶1的非对映体混合物，180.3g，0.583mol)的烧瓶内先后加入碳酸钾(120.9g，0.875mol)和DMF(1L)。在室温下搅拌15分钟后，一次性加入甲基碘(39.9mL，0.642mol)。在室温下将反应物搅拌约48小时。将反应混合物在25℃真空部分浓缩，除去约400mL DMF和过量甲基碘。将粗混合物用冰水浴冷却，加入水(2L)。搅拌1小时后，将所得白色沉淀物过滤，用水(1L)冲洗。将滤饼清扫真空(house vacuum)干燥过夜，得到220g粗(S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2，4-二酮，为非对映体混合物。
如下通过结晶分离两种非对映体：将材料分成2批，每批各110g。使粗材料(110g)悬浮于ACN(2.5L)中，加热至70℃，直至几乎完全溶解。将材料在70℃快速过滤，用70℃ACN(2×500mL)冲洗。搅拌使合并的滤液再加热至约65℃。获得澄清溶液后，让混合物缓慢冷却至50℃，此时材料开始从溶液中析出。搅拌(100rpm)下让溶液缓慢冷却至30℃。老化2小时后，将溶液过滤，将固体在65℃清扫真空干燥3小时，得到(5R，7S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2，4-二酮(22.2g，12％)。(注意：在试图由乙腈使富含(S，S)-非对映体(2∶1(S，S)∶(R，S))的N-甲基乙内酰脲混合物再结晶时，分离出小量纯形(5S，7S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2，4-二酮(40mg).)
LCMS(表1，方法a)Rt＝2.50min；m/z：321(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，7.50(d，2H，J＝8.42Hz)，7.27(d，2H，J＝8.53Hz)，3.16-3.31(m，1H)，2.84(s，3H)，2.46(dd，1H，J＝13.62，8.40Hz，)，2.02-2.18(m，2H)，1.72-1.95(m，3H)
通用程序D：
将乙内酰脲水解为相应的氨基酸
向N-烷化乙内酰脲(1当量)在水中的混悬液内加入二氧六环和无机碱(如氢氧化锂或氢氧化钠)(5-15当量，优选约8-10当量)。使混合物加热回流16-48小时(优选24小时)。冷却至室温后，将反应混合物酸化和过滤。将滤饼用合适溶剂洗涤，真空干燥，得到相应的氨基酸。
通用程序D举例：
制备(1R，3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-环戊烷羧酸
向(5R，7S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2，4-二酮(79g，0.24mol)在水(1L)中的浆料内加入2M NaOH水溶液(1L，2mol)和二氧六环(200mL)。使所得混合物加热回流24小时。使反应混合物冷却至室温，用水(2L)稀释，用浓HCl酸化，直至开始形成沉淀物(约pH 7)。加入乙酸(约20mL)，得到浓稠的沉淀物。将白色沉淀物收集，用水(2×1L)和EtOAc(1L)洗涤。使滤饼悬浮于甲苯(1L)中，45℃真空浓缩。将该过程重复1次。将白色沉淀物真空干燥至恒重，得到(1R，3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-环戊烷羧酸(65g，95％)。
LCMS (表1，方法a)Rt＝1.56min；m/z：284/286(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，2H)，7.3(d，2H)，3.3(m，1H)，2.65(m，1H)，2.3(m，1H)，2.1-2.2(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，1.85(t，1H)
通用程序E：用酸形成酯
用冰/水浴冷却悬浮于大大过量的甲醇中的酸(1当量)，滴加亚硫酰氯(5-20当量，优选8-12当量)。使所得混合物加热回流2-48小时(优选24-36小时)。使反应混合物冷却至室温，过滤和浓缩至干。将残留物用合适溶剂(如EtOAc或醚)研磨，真空干燥，得到所需产物。
通用程序E举例：
制备(1R，3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-环戊烷羧酸甲酯；盐酸盐
用冰/水浴冷却悬浮于MeOH(1.8L)中的(1R，3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-环戊烷羧酸(79g，0.28mol)，滴加亚硫酰氯(178mL，2.44mol)。添加后使反应物加热回流，得到几乎均匀的溶液。回流约36小时后，使反应混合物冷却至室温，过滤，用MeOH(2×200mL)冲洗。真空浓缩滤液，得到白色固体。将白色固体用EtOAc(1L)研磨，过滤收集，用EtOAc(2×500mL)冲洗，真空干燥，得到(1R，3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-环戊烷羧酸甲酯；盐酸盐(79g，96％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，2H)，7.35(d，2H)，3.82(s，3H)，3.3(m，1H)，2.65(m，1H)，2.3(m，1H)，2.1-2.2(m，3H)，1.95-2.05(t，1H)
通用程序F：与芳基溴交叉耦合
向装有芳基溴(1当量)、炔烃化合物(1.1-3当量，优选2当量)、三苯基膦(2-10mol％，优选10mol％)、有机碱(如哌啶、二乙胺或三乙胺)(优选哌啶)(3-8当量，优选4-6当量)的烧瓶内加入有机溶剂如四氢呋喃、二氧六环或DMF(优选四氢呋喃)。使混合物脱气，然后加入钯催化剂(如四(三苯基膦)氯化钯或双(三苯基膦)氯化钯(II))(2-10mol％，优选5mol％)和碘化铜(I)(2-10mol％，优选5mol％)。在惰性气氛下将反应混合物在45-110℃(优选约60℃)加热4-48小时(优选24-36小时)。反应过程中，将更多炔烃化合物(1-8当量，优选2-4当量)分批加入反应混合物内以促进反应完成。反应完成后，将混合物浓缩至干，溶于合适的有机溶剂(如EtOAc或DCM)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用合适的干燥剂(如MgSO4或Na2SO4)干燥，浓缩至干，得到粗产物。将粗产物快速层析纯化，可与酒石酸共结晶进一步纯化。
通用程序F举例：
制备(1R，3S)-1-氨基-3-(4-丙-1-炔基-苯基)-环戊烷羧酸甲酯；化合物与(2R，3R)-2，3-二羟基-琥珀酸
向二颈圆底烧瓶内加入(1R，3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-环戊烷羧酸甲酯；盐酸盐(3.94g，0.0118mol)、1-辛炔(3.48mL，0.0235mol)、三苯基膦(0.309g，0.00118mol)、哌啶(6.99mL，0.0706mol)和THF(100mL，1mol)。将混合物脱气，加入Pd(PPh3)2Cl2(0.41g，0.00059mol)，在氮气气氛下将混合物搅拌几分钟，然后加入碘化铜(I)(0.11g，0.00059mol)。在60℃和氮气气氛下将反应物搅拌2小时。分3批加入更多1-辛炔(12mL，0.081mmol)。在60℃将反应混合物加热合计约36小时。然后除去溶剂，使粗材料分配在EtOAc与饱和NaHCO3之间。用EtOAc反提取水层1次。将有机层合并，用MgSO4干燥，减压除去溶剂。将残留物先后用EtOAc和2％MeOH/EtOAc通过硅胶层析纯化，得到3.38g粗产物，为黄色油状物。使粗产物溶于最小量MeOH中，向其内加入MeOH中的L-酒石酸(1.69g)。然后滴加醚，直至溶液刚好变混浊。让混合物结晶。将固体过滤收集，用醚洗涤，得到3.91g(72.6％)(1R，3S)-1-氨基-3-(4-丙-1-炔基-苯基)环戊烷羧酸甲酯；化合物与(2R，3R)-2，3-二羟基-琥珀酸。
(酒石酸盐)LCMS(表1，方法b)Rt＝2.17min；m/z：328(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)δ7.30(m，2H)，7.24(m，2H)，4.4(s，2H)，3.89(m，3H)，3.42(m，1H)，2.7(m，1H)，2.46(m，1H)，2.39(m，2H)，2.22(m，1H)，2.15(m，1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.55(m，2H)，1.45(m，2H)，1.33(m，4H)，0.9(m，3H).
制备(1R，3R)-1-氨基-3-(4-丙-1-炔基-苯基)-环戊烷羧酸甲酯；化合物与(2R，3R)-2，3-二羟基-琥珀酸
向三颈圆底烧瓶内加入(1R，3R)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-环戊烷羧酸甲酯；盐酸盐(4.00g，12.0mmol)、1-辛炔(3.54mL，24.0mmol)、三苯基膦(314mg，1.20mmol)、哌啶(7.13ml，72.0mmol)和THF(100mL)。使混合物脱气，加入Pd(PPh3)2Cl2(421mg，0.60mmol)，在氮气气氛下将混合物搅拌几分钟，然后加入碘化铜(I)(114mg，0.60mmol)。在60℃和氮气气氛下将反应物搅拌4小时。分2批加入更多1-辛炔(5.31mL，36.0mmol)，在60℃将反应混合物加热合计约30小时。然后除去溶剂，使粗材料分配在EtOAc与饱和NaHCO3之间。用EtOAc反提取水层1次。将有机层合并，用MgSO4干燥，减压除去溶剂。将残留物先后用EA和2％MeOH/EtOAc通过硅胶层析纯化，得到3.52g(90％)粗产物，为黄色油状物。使一部分粗产物(60.0mg，0.126mmol)溶于最小量MeOH中，向其内加入MeOH中的L-酒石酸(1.69g)。然后滴加醚，直至溶液刚好变混浊。让混合物结晶。将固体过滤收集，用醚洗涤，得到45.0mg(60％)(1R，3R)-1-氨基-3-(4-丙-1-炔基-苯基)-环戊烷羧酸甲酯；化合物与(2R，3R)-2，3-二羟基-琥珀酸。(酒石酸盐)LCMS(表1，方法b)
Rt＝2.17min；m/z：328(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)δ7.30(m，2H)，7.22(m，2H)，4.01(s，2H)，3.73(m，3H)，3.43(m，1H)，2.40(m，1H)，2.31(m，1H)，2.20(m，1H)，2.11(m，2H)，1.76(m，2H)，1.52(m，2H)，1.41(m，2H)，1.29(m，4H)，0.88(m，3H).
通用程序G：还原炔烃
向装有氢氧化钯/碳(10-30％重量，优选20％重量)的反应器内加入乙酸和炔烃化合物(1当量)。将反应混合物抽真空，用氮气反填充，然后抽真空和用氢气反填充2个周期。将氢气加至反应，达到约30-60psi(优选约50psi)，在室温下振荡0.5-24小时(优选约1小时)。将粗混合物过滤，用合适溶剂如乙醇洗涤，浓缩。可将残留物用乙醇/水混合物结晶纯化，得到所需产物。
通用程序G举例：
制备(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊烷羧酸甲酯
将185mg氢氧化钯/碳(20％重量)和乙酸(25mL，0.44mol)装入Parr振荡器内。加入(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-环戊烷羧酸甲酯；化合物与(2R，3R)-2，3-二羟基-琥珀酸(2.49g，0.00521mol)，将反应物抽真空，用氮气反填充，接着抽真空和用氢气反填充2个周期。然后用氢气将反应物加压至约50psi。在室温下将反应物振荡50分钟。将粗混合物用
过滤，用乙醇洗涤。浓缩滤液，将残留物用小量乙醇吸收。加入水。混合物几乎透明。减压除去乙醇，让剩余的水溶液静置。几分钟后，开始形成针状晶体。加入更多水，让混合物结晶。将白色固体过滤收集，用水洗涤3次。将白色固体冷冻干燥以除去剩余的水。得到1.9g(90％)(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊烷羧酸甲酯；化合物与0.5当量(2R，3R)-2，3-二羟基-琥珀酸，为蓬松的白色固体。
(1/2酒石酸盐)LCMS(表1，方法b)Rt＝2.56min；m/z：332(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.2(m，2H)，7.1(m，2H)，4.35(s，1H)，3.86(s，3H)，3.33(m，1H)，2.67(m，1H)，2.57(m，2H)，2.4(m，1H)，2.19(m，1H)，2.13(m，2H)，1.95(m，1H)，1.59(m，2H)，1.3(m，10H)，0.9(m，3H)
通用程序H：将酯还原为醇
使溶于合适溶剂(如四氢呋喃或醚)中的取代的1-氨基-环戊烷羧酸甲酯冷却至室温以下(约0-10℃，优选0℃)。向该溶液内缓慢加入还原剂如LAH(1-3当量，优选2当量)。将反应混合物搅拌0.5-6小时(优选0.5-2小时)。对于n g用于反应的LAH，按顺序加入n mL水、n mL2M NaOH溶液和2n mL水处理反应混合物。搅拌1-24小时(优选2小时)后，加入Na2SO4，滤出沉淀物。将HCl加入滤液内，沉淀出呈盐酸盐的产物。
通用程序H举例：
制备[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊基]-甲醇
使1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊烷羧酸甲酯；盐酸盐(640mg，0.0017mol)分配在Et2O与2M NaOH溶液之间。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。使游离碱溶于Et2O(20mL)中，冷却至0℃。向该溶液内缓慢加入LAH(130mg，0.0035mol)。30分钟后，加入水(130uL)，接着先后加入2M NaOH(130uL)和水(260uL)。搅拌2小时后，加入Na2SO4，滤出白色沉淀物。将1M HCl/Et2O(3.4mL)加入滤液内，收集所得精细的沉淀物，得到470mg(79％)[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊基]-甲醇；盐酸盐。
LCMS(表1，方法a)Rt＝2.64min；m/z：304(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(bs，3H)，7.06(d，2H)，7.02(d，2H)，3.79(s，2H)，3.62(m，1H)，2.52(m，3H)，2.52(m，3H)，2.13(m，3H)，1.76(m，1H)，1.64(m，1H)，1.54(m，3H)，1.27(m，12H)，0.87(t，3H)
通用程序I：用酮形成氨基-腈
向甲醇氨溶液中的取代的环戊酮内加入氯化铵(1-4当量，优选2当量)和氰化物盐如氰化钠或氰化钾(1-4当量，优选2当量)。将反应物封盖，在室温下搅拌12-72小时(优选约36小时)。使粗反应混合物浓缩，分配在合适溶剂(如EtOAc或DCM)与NaHCO3的饱和水溶液之间。将有机层合并，用水洗涤，用合适的干燥剂(如Na2SO4或MgSO4)干燥，浓缩至干。可用酒石酸在甲醇中通过共结晶分离两种立体异构体。
通用程序I举例：
制备(1R，3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-环戊烷甲腈；化合物与(2R，3R)-2，3-二羟基-琥珀酸
将(R)-3-(4-甲氧基-苯基)-环戊酮(11.0g，57.9mmol)在7M甲醇氨溶液中的溶液用氯化铵(6.21g，116mmol)和氰化钠(5.68g，116mmol)处理。将反应物用塞子塞住，在室温下搅拌约48小时。将反应物浓缩，用饱和NaHCO3溶液(80mL)处理，用DCM(2×100mL)提取。将DCM提取物用水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩成油状物，得到的产物为非对映体混合物。如下分离(1R，3R)-异构体：
使残留物溶于甲醇(100mL)中，将溶液加入L-酒石酸(8.69g，57.9mmol)在甲醇(100mL)中的溶液内。将所得固体收集，用多批甲醇(80mL)反复研磨，直至清除更多可溶性异构体，如HPLC(50×4.6mmThermoQuest Hypercarb柱，5μm，part#35005-025)显示。将剩余的白色固体干燥，得到6.0g(28％)(1R，3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-环戊烷甲腈；化合物与(2R，3R)-2，3-二羟基-琥珀酸。
LCMS(表1，方法a)Rt＝2.26min；m/z：弱电离；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18(d，2H)，6.85(d，2H)，4.22(s，2H)，3.72(s，3H)，3.30-3.41(m，1H)，2.10-2.30(m，3H)，1.8-2.0(m，2H)，1.6-1.75(m，1H).
通用程序J：将腈水解为相应的酸
将6M盐酸和二氧六环中的取代的1-氨基-环戊烷甲腈在80-110℃(优选约100℃)加热12-24小时(优选16小时)。在冰上冷却反应混合物。将沉淀物过滤收集，用水洗涤，得到所需产物。
通用程序J举例：
制备(1R，3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-环戊烷羧酸；盐酸盐
在氮气下将(1R，3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-环戊烷甲腈；化合物与(2R，3R)-2，3-二羟基-琥珀酸(5.0g，13.66mmol)在6M盐酸(50mL)和二氧六环(5mL)中的混悬液在100℃加热约16小时。在冰上冷却反应物，将产物滤出，用水(3×5mL)洗涤，干燥得到2.72g(74％)(1R，3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-环戊烷羧酸；盐酸盐，为白色固体。
LCMS(表1，方法a)Rt＝1.43min；m/z：236(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.9(s，1H)，8.55(s)，3H)，7.17(d，2H)，6.88(d，2H)，3.40-3.52(m，1H)，2.28-2.40(m，2H)，2.13-2.20(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，1.74-1.85(m，1H).
通用程序K：用氨基-醇形成噁唑烷酮
向氨基-醇在碳酸二乙酯(10-20当量，优选15当量)中的混合物内加入碳酸钾(1-3当量，优选1.15当量)。使混合物加热回流12-48小时(优选约20小时)。浓缩反应物，使残留物分配在合适的有机溶剂(如EtOAc或DCM)与水之间。将有机层用合适的干燥剂(如MgSO4或Na2SO4)干燥，过滤和浓缩。将粗产物用快速层析进一步纯化。
通用程序K举例：
制备(5R，7R)-7-(4-甲氧基-苯基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-2-酮
向[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-环戊基]-甲醇(6.70g，30.3mmol)在碳酸二乙酯中的混悬液内加入K2CO3(4.83g，35.0mmol)，使混合物回流加热约20小时。将反应物浓缩，用EtOAc(150mL)吸收，用水(75mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将粗产物快速层析进一步纯化，所用梯度为40％至80％EtOAc/庚烷。将纯流分合并和浓缩，得到5.99g(80％)(5R，7R)-7-(4-甲氧基-苯基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-2-酮，为白色固体。
LCMS(表1，方法a)Rt＝2.18min；m/z：248(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s(宽)，1H)，7.14(d，2H)，6.84(d，2H)，4.22(dd，2H)，3.71(s，3H)，3.17(m，1H)，1.98-2.15(m，3H)，1.7-1.85(m，2H)，1.49-1.60(m，1H)
通用程序L：将甲基-醚脱保护
用冰浴冷却在合适溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中的甲基醚化合物，加入BBr3(1-5当量，优选3当量)。在约0℃将反应混合物搅拌0.5-2小时(优选0.5小时)。将反应物用质子溶剂如甲醇或水猝灭，温热至室温，浓缩至干。将残留物用水研磨，过滤，得到所需产物。
通用程序L举例：
制备(5R，7R)-7-(4-羟基-苯基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-2-酮
用冰浴冷却(5R，7R)-7-(4-甲氧基-苯基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-2-酮(3.95g，16.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液，以快速滴加速率加入1M BBr3在DCM中的溶液(64.0mL，64.0mmol)，将反应物在约0℃继续搅拌约0.5小时。滴加甲醇(25.0mL)猝灭反应物。让反应物温热至室温，然后浓缩。将残留物用水(50mL)研磨，过滤，用水(2×5.0mL)冲洗，干燥得到3.14g(84％)(5R，7R)-7-(4-羟基-苯基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-2-酮，为灰色固体。
LCMS(表1，方法a)Rt＝1.70min；m/z：234(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.01(d，2H)，6.67(d，2H)，4.21(d，d，2H)，3.11(m，1H)，1.97-2.13(m，3H)，1.68-1.83(m，2H)，1.46-1.58(m，1H)
通用程序M：使羟基烷化
使酚、醇(1-3当量，优选1.1当量)和树脂结合三苯基膦(1-3当量，优选2.2当量)在合适溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷)中的溶液冷却至约0℃。将偶氮二羧酸酯(如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯)(1-3当量，优选1.1当量)加入混合物内。使反应物温热至室温，振荡2-24小时(优选3小时)。将树脂滤出，用合适溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷)冲洗。将滤液浓缩至干。将粗产物快速层析进一步纯化。
通用程序M举例：
制备(5R，7R)-7-(4-辛基氧基-苯基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-2-酮
将(5R，7R)-7-(4-羟基-苯基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-2-酮(75mg，0.32mmol)、辛醇(55.6μL，0.35mmol)和树脂结合三苯基膦(343mg，2mmol/g，0.70mmol)在THF(4.0mL)中的溶液冷却至约0℃，滴加偶氮二羧酸二叔丁酯(80.5mg，0.35mmol)。让反应物温热至室温约3小时，然后滤出树脂，用DCM(10mL)洗涤。合并和浓缩滤液。将粗产物用硅胶纯化，梯度为30％至60％EtOAc/庚烷。将纯流分合并和浓缩，得到67.0mg(61％)(5R，7R)-7-(4-辛基氧基-苯基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-2-酮，为白色固体。
LCMS (表1，方法a)Rt＝3.76min；m/z：346(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(s(宽1H)，7.10(d，2H)，6.81(d，2H)，4.20(dd，2H)，3.89(t，2H)，3.15(m，1H)，1.99-2.13(m，3H)，1.61-1.82(m，4H)，1.46-1.59(m，1H)，1.20-1.44(m，10H)，0.84(t，3H)
通用程序N：水解噁唑烷酮
向溶于合适溶剂(如二氧六环或四氢呋喃)中的噁唑烷酮内加入水和无机碱(如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)(10-20当量，优选12-15当量)。使混合物加热回流2-24小时(优选约10小时)。将反应物浓缩，分配在合适有机溶剂(如醚或乙酸乙酯)与水之间。将有机层用合适的干燥剂(如Na2SO4、MgSO4)干燥，过滤和浓缩。通过用无机酸(如HCl)处理残留物可分离呈铵盐的产物。
通用程序N举例：
制备[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基氧基-苯基)-环戊基]-甲醇；盐酸盐
将(5R，7R)-7-(4-辛基氧基-苯基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-2-酮(61.0mg，0.177mmol)在二氧六环(3.0mL)中的溶液用水合氢氧化锂(100mg，2.38mmol)和水(1.0mL)处理。使混合物加热回流约10小时。将反应物浓缩，用水(10mL)处理，用醚(10mL)提取2次。将醚提取物用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用2M HCl(2.0mL)处理以得到白色固体，将其收集和干燥得到33.0mg(52％)[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基氧基-苯基)-环戊基]-甲醇；盐酸盐。
LCMS(表1，方法a)Rt＝2.58min；m/z：320(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s(宽)，3H)，7.12(d，2H)，6.83(d，2H)，5.56(s(宽)，1H)，3.90(t，2H)，3.46(m，1H)，1.96-2.10(m，2H)，1.56-1.74(m，4H)，1.32-1.42(m，2H)，1.18-1.32(m，10H)，0.85(t，3H)
通用程序O：使醇磷酸化然后脱保护
在惰性气氛下将溶于合适溶剂(如四氢呋喃、二氧六环)中的醇用强碱(如LiHMDS、NaH)(1-2.5当量，优选1.1当量)处理10-30分钟(优选20分钟)。将二磷酸四苄酯(1-1.5当量，优选1.1当量)加入混合物内，在室温下将反应混合物搅拌0.5-4小时(优选1小时)。过滤反应物，浓缩滤液。使磷酸酯中间体溶于合适溶剂(如乙酸或乙醇)中，向其内加入Pearlman′s催化剂(5-20mol％，优选5-10mol％)。使混合物连接氢气囊，在室温下搅拌2-24小时(优选14小时)。将粗反应物过滤，浓缩，用合适溶剂(如小量DMSO和水)研磨纯化，得到所需产物。或者，使磷酸酯中间体吸收在HBr的乙酸溶液内，在0-50℃(优选室温)搅拌1-30分钟(优选5分钟)，然后浓缩。将残留物用合适的有机溶剂如醚、乙酸乙酯或乙腈(优选乙腈)研磨，然后用稀释的乙酸铵水溶液研磨，过滤和干燥。
通用程序O举例：
制备磷酸单-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊基甲基]酯
通过使((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)甲醇；酒石酸盐(0.250g)分配在醚与饱和NaHCO3溶液之间使其游离碱化，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)甲醇(138mg，0.455mmol)，为白色粉末状物，直接用于反应。将((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)甲醇(0.138g，0.455mmol)和THF(10mL)装入配备橡胶隔片和氮气进气针的200mL圆底烧瓶内，得到无色溶液。用注射器滴加1.1M LiHMDS的THF溶液(0.459mL，0.500mmol)。在室温下将所得溶液搅拌约20分钟。一次性加入二磷酸四苄酯(0.269g，0.500mmol)。在室温下将所得溶液搅拌1小时。一次性加入1.25MHCl的乙醇溶液(0.728mL，0.909mmol)。浓缩所得溶液，使残留物溶于EtOH(10mL)中，将Pearlman′s催化剂(0.016g，0.023mmol)装入反应烧瓶内。使所得混悬液连接氢气囊，在室温下搅拌14小时。用
垫过滤反应混合物。将滤液浓缩，用水研磨，得到白色沉淀物，将其过滤收集，先后用DMSO(2×2mL)和水(2×10mL)洗涤，真空干燥，得到呈白色粉末状物的磷酸单-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊基甲基]酯(0.147g，84％)。
LCMS(表1，方法a)Rt＝2.36min；m/z：382(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，宽，3H)，7.12(d，2H)，6.83(d，2H)，5.56(s，宽，1H)，3.90(t，2H)，3.46(m，1H)，1.96-2.10(m，2H)，1.56-1.74(m，4H)，1.32-1.42(m，2H)，1.18-1.32(m，10H)，0.85(t，3H)
通用程序O举例：
使醇磷酸化然后脱保护
在惰性气氛下将溶于合适溶剂(如四氢呋喃、二氧六环)中的醇用强碱(如LiHMDS、NaH)(1-2.5当量，优选1.0当量)处理10-30分钟(优选20分钟)。将二磷酸四苄酯(1-1.5当量，优选1.0当量)加入混合物内，在室温下将反应混合物搅拌0.5-4小时(优选2小时)。使反应物暂时冷却至约0℃，过滤除去沉淀的固体，浓缩滤液。将残留物用HBr/乙酸溶液吸收，在0-50℃(优选室温)搅拌1-30分钟(优选5分钟)，然后浓缩。将残留物用合适的有机溶剂如醚、乙酸乙酯或乙腈(优选乙腈)研磨，接着用稀释的乙酸铵水溶液研磨，过滤和干燥。
举例通用程序O：
制备磷酸单-{(1R，3S)-1-氨基-3-[3，5-二氯代-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基甲基}酯
将{(1R，3S)-1-氨基-3-[3，5-二氯代-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基}-甲醇(50.0mg，0.126mmol)和THF(4mL)装入配备橡胶隔片和氮气进气针的25mL圆底烧瓶内，得到无色溶液。用注射器滴加LiHMDS的THF溶液(1.0M，0.126mL，0.126mmol)。在室温下将所得溶液搅拌约20分钟。一次性加入二磷酸四苄酯(67.9mg，0.126mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。暂时冷却至0℃，滤出固体，用THF(1.0ml)洗涤。浓缩所得溶液，使残留物溶于33％HBr/乙酸(1.5ml)中，在室温下搅拌5分钟，然后浓缩。将残留物用醚(2×5.0ml)研磨，用稀释的乙酸铵水溶液(2×5.0ml)研磨，然后过滤和干燥，得到磷酸单-{(1R，3S)-1-氨基-3-[3，5-二氯代-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-环戊基甲基}酯(34mg，57％)，为灰白色粉末状物。
LCMS(表1，方法d)Rt＝2.73min；m/z：476/478/480(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6+3uL Tfa)δ8.15(s，宽，3H)，7.40(s，2H)，7.29(m，2H)，6.94(m，3H)，4.32(s，4H)，3.96(m，2H)，3.33(m，1H)，2.11(m，3H)，1.85(m，1H)，1.71(m，2H)
通用程序O举例：
使醇磷酸化然后用HBr脱保护
制备((1R，3R)-1-氨基-3-(4-(3-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)环戊基)甲基磷酸二氢酯
在氮气下使((1R，3R)-1-氨基-3-(4-(3-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)环戊基)甲醇(0.05g，0.151mmol)溶于THF(3.02ml)中。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.151ml，0.151mmol)(Aldrich)，将反应物搅拌30分钟。加入二磷酸四苄酯(0.081g，0.151mmol)(Fluka)，将反应物搅拌16小时。将所得固体真空过滤除去，用THF洗涤。浓缩滤液，加入溴化氢/乙酸(0.030ml，0.151mmol)(Aldrich)和三异丙基硅烷(0.031ml，0.151mmol)(Aldrich)的混合物。将反应物搅拌约30分钟，此时LCMS显示反应完成。将反应物用醚(15mL)稀释，使残留物沉积在烧瓶侧面，搅拌直至醚变澄清。将醚轻轻倒出，用醚洗涤残留物。加入1mM乙酸铵缓冲液(～5mL)，对烧瓶进行声处理。得到淡褐色沉淀物。将所得固体真空过滤收集，先后用水和乙腈洗涤，干燥后得到((1R，3R)-1-氨基-3-(4-(3-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)环戊基)甲基磷酸二氢酯(0.024g，0.058mmol，38.7％收率)，为褐色固体：LC/MS(表1，方法A)Rt＝2.57min.；MS m/z：412.35(M+H)+.
通用程序P：将酯水解为酸
向溶于合适溶剂(如四氢呋喃、二氧六环)的酯内加入合适的无机碱(如氢氧化锂、氢氧化钠)(5-10当量，优选10当量)和水。将混合物在45-65℃(优选50℃)加热2-24小时(优选4-5小时)。用酸酸化粗反应物。将沉淀物过滤收集，用醚和水洗涤，干燥得到所需产物。
通用程序P举例：
制备磷酸单-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊基甲基]酯；盐酸盐
向(1R，3S)-1-氨基-3-(4-(壬-1-炔基)苯基)环戊烷羧酸甲酯(0.600g，1.757mmol)在THF(5mL)中的溶液内，加入溶于水(5mL)的氢氧化钠(0.703g，17.57mmol)。将反应物加热至60℃4-5小时。用6M HCl使反应混合物酸化至pH 1-2。使所得混合物与1∶1水和醚混合物(40mL)振荡。过滤所得混合物。将固体用乙醚、水洗涤几次，风干得到311mg(48％)磷酸单-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-环戊基甲基]酯；盐酸盐，为有光泽的白色固体。
LCMS(表1，方法b)Rt＝2.47min；m/z：348(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.2(dd，4H)，3.48(m，1H)，2.73(m，1H)，2.51(m，1H)，2.39(m，1H)，2.26(m，1H)，2.13(m，1H)，2.03(m，1H)，1.85(m，1H)，1.59(m，2H)，1.47(m，2H)，1.33(m，6H)，0.99(t，3H)
通用程序Q：使酚烷化
在惰性气氛和-10-30℃、优选约0℃下，将取代的酚在有机溶剂(如四氢呋喃、DMF或二氧六环)(优选DMF)中的溶液滴加入氢化钠在相同溶剂中的搅拌混悬液内。将烷化剂如溴乙酸乙酯、碘甲烷、碘乙烷或溴乙酸叔丁酯滴加入搅拌的阴离子内，然后使反应物温热至20-100℃，优选在室温1-24小时。接着减压浓缩反应物，将粗产物用乙酸乙酯吸收，用水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，快速层析进一步纯化。
通用程序Q举例：
制备(3-氟代-苯氧基)-乙酸乙酯
将氢化钠(785mg，19.6mmol)和DMF(10.0ml)装入配备温度传感器和氮气鼓泡器的50ml三颈圆底烧瓶内，冷却至0℃。滴加3-氟苯酚(2.00g，17.8mmol)在DMF(2.0ml)中的溶液，保持反应温度低于10℃。将混合物再搅拌15分钟，然后滴加溴乙酸乙酯(2.48ml，22.3mmol)，保持反应温度低于10℃。将反应物在室温下搅拌4小时。然后减压浓缩反应物，将粗产物用乙酸乙酯吸收，用水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，用4∶1/庚烷∶乙酸乙酯为洗脱剂快速层析进一步纯化。将含有产物的流分合并和浓缩，得到(3-氟代-苯氧基)-乙酸乙酯(2.26g，69％)，为透明油状物。
LCMS(表1，方法a)m/z：弱电离；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.32(m，1H)，6.81(m，3H)，4.81(s，2H)，4.17(q，2H)，1.21(t，3H)
制备(3-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯
将氢化钠(2.89g，72.3mmol)和DMF(30.0ml)装入配备温度传感器和氮气鼓泡器的100ml三颈圆底烧瓶内，冷却至0℃。滴加(3-羟基-苯基)-乙酸(5.00g，32.9mmol)DMF(10.0ml)中的溶液，保持反应温度低于10℃。将混合物再搅拌15分钟，然后滴加乙基碘(5.84ml，72.3mmol)，保持反应温度低于10℃。将反应物在室温下搅拌过夜。然后减压浓缩反应物，将粗产物用乙酸乙酯吸收，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，用8∶1/庚烷∶乙酸乙酯为洗脱剂快速层析进一步纯化。将含有产物的流分合并和浓缩，得到(3-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯(3.48g，51％)，为透明油状物。
LCMS(表1，方法a)3.64min，m/z：弱电离；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.22(m，1H)，6.83(m，3H)，4.15(q，2H)，4.03(q，2H)，3.57(s，2H)，1.40(t，3H)，1.25(t，3H)
制备(S)-1-苯氧基-丙-2-醇
将(S)-2-甲基-环氧乙烷(0.46ml，7.78mmol)、三乙胺(0.33ml，2.36mmol)、酚(222mg，2.36mmol)和DMF(2.0ml)装入微波容器内。将混合物在150℃微波加热20分钟。减压浓缩和干燥反应物。使粗混合物(约9∶1)溶于DMF(3.0ml)中，在氮气和室温下用咪唑(160mg，2.36mmol)和三异丙基氯硅烷(181mg，0.94mmol)处理过夜。减压浓缩反应物，将粗产物用3∶2/庚烷∶乙酸乙酯为洗脱剂快速层析纯化。将含有产物的流分合并和浓缩，得到(S)-1-苯氧基-丙-2-醇(390mg，62％)，为透明油状物。
LCMS(表1，方法a)m/z：弱电离；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.30(m，2H)，6.90(m，3H)，4.80(d，1H)，3.90(m，1H)，3.80(m，2H)，1.10(d，3H)
通用程序R：还原羧酸
在惰性气氛和0-50℃、优选约23℃下，将羧酸在有机溶剂(如四氢呋喃或二氧六环)(优选THF)中的溶液滴加入硼烷在THF中的搅拌溶液内。将反应物搅拌加温至20-50℃、优选至室温1-24小时。然后在0-50℃、优选约室温下小心地加入甲醇猝灭反应物。将粗产物减压浓缩，用乙酸乙酯吸收，用水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。
通用程序R举例：
制备2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙醇
将1M硼烷/THF溶液(60.4ml，60.4m mol)加入配备温度传感器和氮气鼓泡器的250ml三颈圆底烧瓶内，滴加(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸(5.00g，27.4mmol)在THF(2.0ml)中的溶液，保持反应温度低于30℃。将反应物在室温下搅拌过夜。滴加甲醇(20ml)猝灭反应物，保持反应温度低于35℃。将反应物在室温下搅拌4小时，减压浓缩，得到2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙醇(4.51g，98％)，为透明油状物，不需再纯化即可使用。
LCMS(表1，方法a)2.43min.，m/z：169(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.15(m，1H)，6.48(m，3H)，4.81(t，1H)，3.94(t，2H)，3.71(s，3H)，3.68(m，2H)
通用程序S：胺的Cbz保护
将N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(优选1当量)和碳酸钾(优选1当量)先后加入合适的有机溶剂(优选乙腈)和水混合物(约1∶1至8∶1比率，优选4∶1比率)中适当取代的胺内。将反应混合物在环境温度下搅拌1-4小时(优选1小时)。然后除去溶剂，将剩余的含水浆料用水和有机溶剂(优选乙酸乙酯)吸收。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。可将所得粗产物柱层析纯化，得到所需产物。
通用程序S举例：
制备(1R，3R)-1-(苄氧羰基氨基)-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯
将N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(1.254g，5.03mmol)和碳酸钾(0.695g，5.03mmol)先后加入乙腈(7.2ml)和水(1.800ml)中的(1R，3R)-1-氨基-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯(1.5g，5.03mmol)内。将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，使剩余的含水浆料吸收在水和乙酸乙酯中。将有机层取出，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将粗产物快速层析纯化，得到(1R，3R)-1-(苄氧羰基氨基)-3-(4-溴苯基)-环戊烷羧酸甲酯(1.4g，3.24mmol，64.4％收率)，为灰白色胶状物。LCMS(表1，方法b)Rt＝3.01min；m/z：433.28(M+H)+.
通用程序T：使芳基溴与硼酸交叉耦合
向装有芳基溴(1当量)、硼酸(1-3当量，优选1当量)和无机碱(碳酸铯或碳酸钠)(优选碳酸铯)(3-8当量，优选3当量)的烧瓶内加入有机溶剂(如1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环或DMF；优选1，2-二甲氧基乙烷)和水混合物(约10∶1至1∶1比率；优选4∶1比率)。使混合物脱气，然后加入钯催化剂(如四(三苯基膦)钯、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯或双(三苯基膦)氯化钯(II)；优选1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯)(2-10mol％，优选5mol％)。在微波反应器中使反应混合物在100-200℃(优选约120℃)加热20-60分钟(优选30分钟)。反应完成后，使混合物浓缩至干，溶于合适的有机溶剂(如EtOAc或DCM)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用合适干燥剂(如MgSO4或Na2SO4)干燥，浓缩至干，得到粗产物。快速层析纯化粗产物，得到所需产物。
通用程序T举例：
制备(1R，3R)-1-(苄氧羰基氨基)-3-(4-乙烯基苯基)环戊烷羧酸甲酯
在60-mL微波瓶内使(1R，3R)-1-(苄氧羰基氨基)-3-(4-溴苯基)环戊烷羧酸甲酯(1.1g，2.54mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.431g，2.80mmol)和Cs2CO3(2.487g，7.63mmol)悬浮于DME(30ml)和水(7.50ml)中。用氮气将反应器吹扫5分钟。加入PdCl2(dppf)(0.186g，0.254mmol)，用氮气再吹扫反应器1次。将反应混合物微波加热至120℃30分钟。快速层析分离产物((1R，3R)-1-(苄氧羰基氨基)-3-(4-乙烯基苯基)环戊烷羧酸甲酯(705mg，1.858mmol，73.0％收率))，为浅色油状物。
LCMS(表1，方法b)Rt＝2.94min；m/z：380.43(M+H)+.
通用程序U：烯烃的硼氢化反应
将9-BBN(1-8当量，优选4当量)滴加入烯烃在有机溶剂(优选四氢呋喃)中的搅拌和冰浴冷却的溶液内。用TLC监测反应混合物以确保完全转化为硼酸酯。反应完成后，撤除冰浴，在惰性气氛和环境温度下将反应物搅拌4-24小时(优选12-20小时)。然后使反应混合物冷却至约0℃，用有机溶剂(如甲醇)稀释。然后将氢氧化钠水溶液(约4-12当量，优选8当量)和30％w/v过氧化氢溶液(约4-12当量，优选8当量)倒入反应混合物内。继续搅拌1-8小时(优选2小时)。减压除去溶剂，快速层析纯化所得粗产物得到所需产物。
通用程序U举例：
制备(1R，3R)-1-(苄氧羰基氨基)-3-(4-(2-羟基乙基)苯基)环戊烷羧酸甲酯
将9-BBN(25ml，12.50mmol)滴加入(1R，3R)-1-(苄氧羰基氨基)-3-(4-乙烯基苯基)环戊烷羧酸甲酯(0.682g，1.797mmol)在THF(15mL)中的搅拌和冷却溶液内。用TLC检测反应混合物以确保完全转化为硼酸酯。-旦完成即撤除冰浴，继续搅拌过夜。使反应混合物冷却至0℃，加入甲醇(20ml)。将NaOH水溶液(7.30ml，14.59mmol)和H2O2(1.522ml，14.90mmol)倒入反应混合物内。继续搅拌2小时。减压除去溶剂，用FCC纯化产物，得到(1R，3R)-1-(苄氧羰基氨基)-3-(4-(2-羟基乙基)苯基)环戊烷羧酸甲酯(0.507g，1.276mmol，71.0％收率)，为无色油状物。LCMS(表1，方法b)Rt＝2.53min；m/z：398.30(MH+H)+.
通用程序V：由胺的Cbz基团脱保护
将溶于有机溶剂(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯；优选乙醇)中的Cbz-保护的胺加入Pearlman′s催化剂(2-10mol％，优选5mol％)在有机溶剂(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯；优选乙醇)中的浆料内。使氢气在反应物中鼓泡约5分钟。在氢气气氛下将反应物搅拌1-48小时(优选2-24小时)。用LCMS监测反应进展。将所得粗反应混合物用
过滤，真空浓缩滤液得到粗产物，可将其用柱层析进一步纯化或直接用于下一步。
通用程序V举例：
制备(1R，3R)-1-氨基-3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)苯基)环戊烷羧酸甲酯
将(1R，3R)-1-(苄氧羰基氨基)-3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)苯基)环戊烷羧酸甲酯(0.266g，0.528mmol)在EtOH(2.0ml)中的溶液加入Pearlman′s催化剂(0.019g，0.026mmol)在EtOH(5.28ml)中的浆料内。再使氢气在反应混合物中鼓泡2-3分钟。在氢气气氛下将所得混合物搅拌过夜。将粗混合物用过滤，真空浓缩滤液，得到(1R，3R)-1-氨基-3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)苯基)环戊烷羧酸甲酯(157mg，0.425mmol)，为无色油状物。
LCMS(表1，方法b)Rt＝1.82min；m/z：370.40(M+H)+.
通用程序W：合成α-β不饱和酮
在约-78℃-室温(优选0℃)将有机金属试剂(1-3当量，优选1.1当量)加入β-烷氧基烯酮在有机溶剂(优选THF)中的溶液内。添加后，让反应混合物温热至约室温。1小时后加入1N HCl，直至达到pH为1。用水后处理(work-up)吸收反应混合物，可层析纯化粗产物。
通用程序W举例：
制备3-(4-辛基苯基)环己-2-烯酮
向镁(1.477g，60.8mmol)在THF(56mL)中的混悬液内加入1-溴代-4-辛基苯(15.00g，55.7mmol)。搅拌约6小时后，在0℃将反应混合物过滤加入3-乙氧基环己-2-烯酮(7.10g，50.6mmol)在THF(28.0mL)中的溶液内。添加后，让反应混合物温热至室温。1小时后，加入1N HCl直至pH达到1。用Et2O稀释反应混合物，将有机层分离，用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。将粗产物用硅胶层析(EtOAc/Hep)纯化，得到3-(4-辛基苯基)环己-2-烯酮(9.5g，33.4mmol，65.9％收率)，为无色油状物。
LCMS(表1，方法a)Rt＝4.53min；m/z：285(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(d，2H)，7.25(d，2H)，6.34(s，1H)，2.76(dd，2H)，2.60(dd，2H)，2.40(dd，2H)，2.03(dddd，2H)，1.58-1.55(m，2H)，1.27-1.24(m，10H)，0.85(t，3H).
通用程序X：有机金属试剂对酯的加成
在约-78℃-室温(优选0℃)下向酯在有机溶剂(优选THF)中的溶液内加入有机金属试剂(2-10当量，优选5当量)。约2小时后，用水猝灭反应混合物，将粗产物提取入合适的有机溶剂(优选醚)内。可层析纯化粗产物。
通用程序X举例：
制备2-((1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)丙-2-醇
在0℃向(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊烷羧酸甲酯(640mg，1.931mmol)在THF(20mL)中的溶液内加入甲基碘化镁(3.22mL，9.65mmol)在THF中的3M溶液。2小时后，将水加入反应混合物内，得到乳状物。用Et2O(100mL)和水(100mL)稀释反应混合物。向乳状物内加入Rochelle′s盐(约5g)。对所得乳状物声处理15分钟。取出有机层。将水层用Et2O(100mL)提取，声处理15分钟以分散乳状物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。将粗产物用硅胶(40g)层析纯化，用DCM∶MeOH∶HOAc∶H2O(900∶90∶9∶1)洗脱。将含有产物的流分合并，真空浓缩。将所得残留物用水稀释，冻干得到2-((1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)丙-2-醇，乙酸盐(265mg，0.677mmol，35.1％收率)
LCMS(表1，方法a)Rt＝3.28min；m/z：333(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(d，2H)，7.08(d，2H)，5.30(bs，3H)，3.40-3.25(m，1H)，2.52-2.50(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，1.90-1.78(m，4H)，1.70-1.60(m，1H)，1.51-1.49(m，3H)，1.40-1.30(m，1H)，1.30-1.25(m，10H)，1.17(s，6H)，0.85(t，3H).
通用程序Y：将叔醇转化为烷烃
将叔醇加入硅胶和路易士酸(优选水合硫酸铜)在有机溶剂(优选甲苯)中的浆料内。将反应混合物加热至约50-200℃(优选100℃)。约2天后加入脱水剂(优选Na2SO4)。约1天后，过滤反应混合物。将所得烯烃加入金属催化剂(优选氢氧化钯/碳)在有机溶剂(优选甲醇)中的浆料内。使氢气在溶液中鼓泡约5分钟，用气囊维持氢气气氛。15小时后将反应混合物过滤和真空浓缩，得到烷烃。
通用程序Y举例：
制备(5R，7R)-7-(4-(7-甲基辛基)苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
向硅胶(1g)和水合硫酸铜(1g)在甲苯(10mL)中的浆料内加入(5R，7R)-7-(4-(7-羟基-7-甲基辛基)苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(230mg，0.640mmol)。将反应混合物加热至100℃。2天后，加入Na2SO4(约500mg)。在100℃又一天后，使反应混合物冷却至室温，过滤，用EtOAc冲洗。将所得烯烃加入氢氧化钯/碳(4.49mg，0.032mmol)在MeOH(10.00mL)中的浆料内。使氢气在溶液中鼓泡5分钟，用气囊维持氢气气氛。15小时后，过滤和真空浓缩反应混合物。将粗烷烃用硅胶层析(EtOAc/Hep)纯化，得到(5R，7R)-7-(4-(7-甲基辛基)苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(120mg，0.349mmol，54.6％收率)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，1H)，7.13(d，2H)，7.08(d，2H)，4.26(d，1H)，4.19(d，1H)，3.23-3.16(m，1H)，2.55-2.50(m，2H)，2.16-2.00(m，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.60-1.45(m，4H)，1.3-1.2(m，6H)，1.15-1.10(m，2H)，0.84(d，6H).
通用程序Z：炔烃的水合
使炔烃溶于甲酸中，加热至约50-120℃(优选80℃)。约4小时后使反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用水稀释，加热至约50-120℃(优选80℃)。约4小时后，用RP HPLC纯化反应混合物。
通用程序Z举例：
制备1-(4-((1R，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)苯基)-5-苯基戊-1-酮，乙酸盐
使((1R，3R)-1-氨基-3-(4-(5-苯基戊-1-炔基)苯基)环戊基)甲醇(900mg，2.70mmol)溶于甲酸(20mL)中，加热至约80℃。4小时后，使反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用水(10mL)稀释，再加热至约80℃。4小时后用RP HPLC纯化反应混合物。将含有所需产物的流分浓缩，得到1-(4-((1R，3R)-3-氨基-3-(羟基甲基)环戊基)苯基)-5-苯基戊-1-酮，乙酸(320mg，0.778mmol，28.8％收率)，为灰白色泡沫状物。
LCMS(表1，方法a)Rt＝2.19min；m/z：352(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，2H)，7.36(d，2H)，7.29-7.15(m，5H)，3.46-3.35(m，1H)，3.32(dd，2H)，3.00(dd，2H)，2.61(dd，2H)，2.13-2.08(m，1H)，1.93-1.76(m，5H)，1.69-1.60(m，6H)，1.51-1.41(m，1H).
通用程序AA：合成烷基醚
将烷化剂1-5当量(优选1.2当量)和醇溶液先后加入合适溶剂(优选DMF)中的强碱(优选氢化钠)0.5-2当量(优选1当量)内。反应基本完成后，将反应混合物用水后处理吸收，层析或蒸馏纯化。
通用程序AA举例：
制备7-甲氧基庚-1-炔
向氢化钠(7.86g，197mmol)在DMF(100mL)中的浆料内先后加入甲基碘(12.29mL，197mmol)和庚-6-炔-1-醇(24.5g，197mmol)在DMF(50mL)中的溶液。添加后，用TLC监测反应物。2小时后先后加入附加的甲基碘(6mL，50mmol)和氢化钠(1g，25mmol)部分。每隔1小时加入附加的氢化钠(1g，25mmol)部分，直至TLC显示无醇残留。将Et20(50mL)和水(100mL)加入反应混合物内，分离各层。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸馏(145-155℃)，得到7-甲氧基庚-1-炔(18g，121mmol，61.7％收率)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.3.28(t，2H)，3.19(s，3H)，2.71(t，1H)，2.13(dddd，2H)，1.51-1.33(m，6H).
通用程序BB：合成N-芳基脯氨醇
向微波反应瓶内加入1，4-二溴丁-2-醇(0.5-2当量，优选1.1当量)、苯胺(0.5-2当量，优选1.0当量)、碳酸钾(0.5-2当量，优选1.1当量)和极性质子溶剂(优选水)。将反应瓶在微波中加热(50-200瓦特，优选100瓦特)、(50-200℃，优选120℃)、(100-200psi，优选150psi)、(斜坡时间2-10min，优选5min)和(保持时间10-30min，优选20min)。冷却至室温后，将有机溶剂(优选EtOAc)加入反应混合物内。取出有机层，真空浓缩。将粗产物用硅胶快速层析纯化。
通用程序BB举例：
制备1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-醇
向10个微波瓶内加入1，4-二溴丁-2-醇(0.375mL，2.75mmol)、4-辛基苯胺(0.572mL，2.5mmol)、碳酸钾(0.380g，2.75mmol)和水(3mL)。将各瓶在CEM微波中以100瓦特、120℃、150psi加热，斜坡时间为5分钟，保持时间为20分钟。冷却至室温后，将EtOAc(1mL)加入各瓶内。充分混合后，将有机层取出，合并和真空浓缩。将产物用硅胶快速层析(用EtOAc/Hep洗脱)纯化，得到1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-醇(3.7g，13.43mmol，53.7％收率)，为白色固体，在氮气下贮存于密封烧瓶中。
LCMS(表1，方法a)Rt＝4.88min；m/z：276(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.6.95(d，2H)，6.41(d，2H)，4.88(d，1H)，4.37(m，1H)，3.36(dd，1H)，3.3-3.17(m，3H)，3.01(dd，1H)，2.43(t，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.52-1.47(m，2H)，1.29-1.24(m，10H)，0.85(t，3H).
通用程序CC：将醇氧化为酮
在-10-10℃(优选0℃)向醇在DMSO和有机溶剂(优选甲苯)中的溶液内加入弱有机碱(优选吡啶，2-5当量，优选3.5当量)，接着加入碳二亚胺(优选DCC，1-3当量，优选1.75当量)和有机酸(优选TFA，0.5-2当量，优选1当量)。添加后，让反应混合物温热至约室温。约5小时后，将饱和NaCHCO3加入反应混合物内，过滤混悬液。使滤液部分真空浓缩，将所得黑色油状物用庚烷提取。用硅胶层析纯化庚烷提取物。
通用程序CC举例：
制备1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-酮
在0℃向1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-醇(3.7g，13.43mmol)在DMSO(50ml)和甲苯(50.0ml)中的溶液内加入吡啶(3.80ml，47.0mmol)、DCC(4.85g，23.51mmol)和TFA(1.035ml，13.43mmol)。添加后，让反应混合物温热至室温。5小时后将饱和NaCHCO3加入反应混合物内，过滤混悬液。将滤液部分真空浓缩，用庚烷提取所得黑色油状物。将庚烷提取物用EtOAc/Hep洗脱通过硅胶层析纯化，得到1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-酮(3.1g，11.34mmol，84％收率)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.03(d，2H)，6.61(d，2H)，3.61(s，2H)，3.56(t，2H)，2.66(t，2H)，2.47(t，2H)，1.55-1.48(m，2H)，1.30-1.20(m，10H)，0.85(t，3H).
通用程序DD：酮的还原性胺化
向溶于合适溶剂(如二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃或二甲基甲酰胺，优选甲醇)中的酮内加入胺(1-2当量，优选1当量)、乙酸(1-5当量，优选3当量)和树脂结合的氰基硼氢化钠(1-5当量，优选3当量)。将反应混合物在室温和惰性气氛下搅拌12-72小时(优选48小时)。然后过滤反应物以除去树脂结合的硼氢化物，用合适溶剂(如二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃或二甲基甲酰胺，优选甲醇)洗涤树脂3次。将滤液收集，浓缩和层析，得到所需产物。
通用程序DD举例：
制备甲基-[3-(4-辛基-苯基)-环戊基]-氨基}-乙酸
向溶于甲醇(4.0mL)中的3-(4-辛基-苯基)-环戊酮(0.200g，0.734mmol)内加入甲基氨基-乙酸(0.065g，0.734mmol)、乙酸(0.125mL，2.20mmol)和树脂结合的氰基硼氢化钠(0.941g，2.20mmol，2.34mmol/g负载量)。将反应混合物在室温和惰性气氛下搅拌72小时。然后过滤反应物以除去树脂结合的硼氢化物，用MeOH(3×10mL)洗涤树脂。将滤液收集，浓缩，用RP-HPLC(A＝50mM乙酸铵，B＝乙腈；30.0min内30-80％B(21.0mL/min流速)；21.2×250mm ThermoHyperprep C 18柱，8μm颗粒)纯化，得到甲基-[3-(4-辛基-苯基)-环戊基]-氨基}-乙酸(0.112g，43％)，为白色固体。
LCMS(表1，方法f)Rt＝1.94min；m/z：344(M-H)-，m/z：346(M+H)+
应用通用程序的表格
表A.按照通用程序A，B，C，D，E，F，H(流程1)制备的实施例
表B.按照通用程序A，B，C，D，E，F，G，H(流程1)制备的实施例
表C.按照通用程序A，I，J，E，F，H(流程2)制备的实施例
表D.按照通用程序A，I，J，E，F，G，H(流程2)制备的实施例
表E.按照通用程序A，I，J，E，H，K，L，M，N(流程3)制备的实施例
表F.按照通用程序O(流程4)制备的实施例
氨基-醇前体下方括号内的字母表示制备氨基-醇前体的通用程序。
表G.按照通用程序P(流程5)制备的实施例
酯前体下方括号内的字母表示制备酯的通用程序.
表H.按照通用程序A，I，J，E，F，G，H，K，L，M，N(流程11)制备的实施例
表I.按照通用程序A，B，C，D，E，S，T，U，M，V，H(流程7)制备的实施例
表J.按照通用程序AA(流程8)制备的中间体
表K.按照通用程序BB，CC，B，D，E，H(流程9)制备的实施例
表L.按照通用程序A，I，J，E，H，K，F，M，N(流程10)制备的实施例
表M.按照通用程序D(流程12)制备的实施例
酯前体下方括号内的字母表示制备酯的通用程序。
表N.按照通用程序A，F，G，D(流程13)制备的实施例
表O.按照通用程序A，B，C，D，E，F(流程14)制备的实施例
表P.按照通用程序A，B，C，D，E，F，G(流程15)制备的实施例
表Q.按照通用程序A，I，J，E，H，K，L，M，N(流程3)制备的实施例
表R.按照通用程序O(流程4)制备的实施例
氨基-醇前体下方括号内的字母表示制备氨基-醇前体的通用程序。
其它分子(表中未列出)的制备：
制备4-苄氧基-N-丙-2-炔基-丁酰胺
在室温下用二异丙基乙胺(0.90ml，5.15mmol)、羟基苯并三唑(788mg，5.15mmol)和EDC(665mg，5.15mmol)处理4-苄氧基-丁酸(1.00g，5.15mmol)和炔丙胺(284mg，5.15mmol)在DMF(10.3ml)中的溶液。在氮气和室温下将所得混合物搅拌过夜。减压浓缩反应物，将粗产物吸收在乙酸乙酯中，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到4-苄氧基-N-丙-2-炔基-丁酰胺(1.02g，86％)，为粘稠油状物。
LCMS(表1，方法a)min.，m/z：(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.8.24(宽t，1H)，7.30(m，5H)，4.43(s，2H)，3.82(m，2H)，3.40(t，2H)，3.31(s，1H)，2.16(t，2H)，1.76(m，2H)
制备2-(3-苄氧基-丙基)-5-甲基-噁唑
在室温下用氯化金(III)(32.8mg，0.108mmol)处理4-苄氧基-N-丙-2-炔基-丁酰胺(500mg，2.16mmol)在乙腈(22ml)中的溶液。将反应物在50℃加热8小时，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应物，将残留物用1∶1/庚烷∶乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶纯化。将含有产物的流分合并，减压浓缩，得到2-(3-苄氧基-丙基)-5-甲基-噁唑(405mg，81％)，为透明油状物。
LCMS(表1，方法a)min.，m/z：(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.32(m，5H)，6.67(s，1H)，4.45(s，2H)，3.47(t，2H)，2.73(t，2H)，2.23(s，3H)，1.92(m，2H)
制备3-(5-甲基-噁唑-2-基)-丙-1-醇
在室温下使含有10％Pd/C混悬液(63.9mg，0.06mmol)的2-(3-苄氧基-丙基)-5-甲基-噁唑(675mg，2.92mmol)在乙醇(15ml)中的溶液氢化过夜。用
过滤除去催化剂，然后浓缩滤液，将残留物先后用1∶1/庚烷∶乙酸乙酯和乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶纯化。将含有产物的流分合并，减压浓缩，得到3-(5-甲基-噁唑-2-基)-丙-1-醇(242mg，59％)，为油状物。
LCMS(表1，方法a)1.85min.，m/z：142(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.6.64(s，1H)，4.50(t，1H)，3.41(m，2H)，2.67(t，2H)，2.22(s，3H)，1.76(m，2H)
制备5-甲氧基-戊-1-醇
向装有((5-甲氧基戊氧基)甲基)苯(4.25g，0.0204mol)、钯/碳(0.5g)的烧瓶内加入乙醇(40mL)。在氢气(气囊)和室温下将混合物搅拌1小时。将粗混合物用
垫过滤，浓缩和真空干燥，得到5-甲氧基-戊-1-醇(2.40g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(t，3H)，3.37(m，2H)，3.31(m，1H)，3.21(s，3H)，1.39-1.49(m，4H)，1.25-1.32(m，2H)
制备3-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-醇
将3-(3-甲氧基苯基)丙酸(2.00g，11.10mmol)在THF(2.0mL)中的溶液滴加入硼烷-四氢呋喃复合物的搅拌溶液(24.42mL，24.42mmol)内，以便维持反应温度低于35℃。在室温下将混合物搅拌过夜。将甲醇滴加入搅拌混合物内，直至可见的反应停止。加入另外20mL甲醇，将反应物搅拌4小时。将粗混合物浓缩，过滤，硅胶层析(1∶1庚烷∶EtOAc为洗脱剂)纯化。将含有产物的流分合并和浓缩，得到3-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-醇，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(m，1H)，6.74(m，3H)，4.44(t，1H)，3.72(s，3H)，3.40(m，2H)，2.57(m，2H)，1.69(m，2H)
制备3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙-1-醇
将3-(3，5-二甲氧基苯基)丙酸(2.00g，9.51mmol)在THF(2.0mL)中的溶液滴加入硼烷-四氢呋喃复合物的搅拌溶液(20.93mL，20.93mmol)内，以便维持反应温度低于35℃。在室温下将混合物搅拌过夜。将甲醇滴加入搅拌混合物内，直至可见的反应停止。加入另外20mL甲醇，将反应物搅拌4小时。将粗混合物浓缩，过滤，硅胶层析(1∶1庚烷∶EtOAc为洗脱剂)纯化。将含有产物的流分合并和浓缩，得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙-1-醇，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.34(d，2H)，6.29(t，1H)，4.43(t，1H)，3.71(s，6H)，3.40(m，2H)，2.57(m，2H)，1.69(m，2H).
制备2-(4-氟代-苯氧基)-乙醇
在约10℃将4-氟苯酚(2.00g，17.84mmol)在DMF(10mL)中的溶液滴加入NaH在DMF(2.0mL)中的搅拌混悬液内。滴加溴乙酸乙酯(2.483mL，22.30mmol)，然后让反应混合物温热至室温4小时。真空除去溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中，用水洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤和浓缩至干。将粗产物用(4∶1庚烷∶EtOAc为洗脱剂)硅胶纯化，得到2-(4-氟苯氧基)乙酸乙酯(3.12g，95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.09(m，2H)，6.94(m，2H)，4.84(t，1H)，3.94(t，2H)，3.69(m，2H)
使2-(4-氟苯氧基)乙酸乙酯(3.12g，15.74mmol)溶于乙醚(50ml)中，冷却至约0℃。分批加入氢化铝锂(1.792g，47.2mmol)，同时维持反应温度低于35℃。将反应物在室温下搅拌1小时。将粗反应物用醚(50mL)稀释，然后在冰浴中冷却，先后滴加水(6.1mL)、2M NaOH(12.2mL)和水(6.1mL)猝灭。过滤和浓缩混合物。将粗产物用硅胶(4∶1庚烷∶EtOAc为洗脱剂)纯化，得到2-(4-氟代-苯氧基)-乙醇(1.36g，55％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.08-7.13(m，2H)，6.92-6.96(m，2H)，4.84(t，1H)，3.95(t，2H)，3.69(m，2H).
制备4-{2-[4-((1R，3R)-3-氨基-3-羟基甲基-环戊基)-苯氧基]-乙基}-苯酚
向((1R，3R)-1-氨基-3-(4-(4-(苄氧基)苯乙氧基)苯基)环戊基)甲醇(250mg，0.599mmol)在乙醇(10mL)中的溶液内加入Pd/C 10％(20mg，0.188mmol)。将混合物用氢气冲洗(flush)，用气囊氢化约16小时。将粗混合物过滤，浓缩，用醚研磨残留物。将固体收集，在50℃真空干燥，得到4-(2-(4-((1R，3R)-3-氨基-3-(羟甲基)环戊基)苯氧基)乙基)苯酚(169mg，86％)，为白色固体。
LCMS(表1，方法b)Rt＝1.75min；m/z：328(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(m，4H)，6.81(dd，2H)，6.68(dd，2H)，4.63(b，1H)，4.05(t，2H)，3.31(s，3H)，2.88(t，2H)，1.98-2.07(m，1H)，1.77-1.84(m，1H)，1.30-1.65(m，5H).
制备4-((7S)-3-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)苯甲腈
通过将反应瓶抽真空然后用N2反填充几次，使(7S)-7-(4-溴苯基)-3-甲基-1，3-氮杂螺[4.4]壬-2，4-二酮(通用程序A，B，C)(0.500g，1.547mmol)在无水NMP(4.00ml)中的混悬液脱气。在环境温度下向该混悬液内加入锌(1.012mg，0.015mmol)、dppf(0.027g，0.048mmol)、氰化锌(0.145g，1.238mmol)和Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol)。将所得混合物加热至120℃约16小时。用
过滤粗材料。用水(70mL)和乙酸乙酯(100mL)吸收滤液。将有机相用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，得到4-((7S)-3-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)苯甲腈(0.44g，0.20mmol)，为浅棕色固体。
LCMS(表1，方法a)Rt＝2.04min；m/z：270.15(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 3.52-3.39(m，1H)，2.10-1.85(m，3H)，2.31-2.15(m，3H)，7.69-7.64(m，2H)，7.50(t，J＝8.45Hz，2H)，2.96(d，J＝2.91Hz，3H)，2.59-2.34(m，1H).
制备(Z)-N′-羟基-4-{(7S)-3-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-7-基}苯甲脒
使4-((7S)-3-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)苯甲腈(0.88g，3.27mmol)悬浮于乙醇(20ml)中。向其内加入50％重量羟胺的水溶液(0.240ml，3.59mmol)，在氮气气氛下将反应物加热至60℃约20小时。让反应混合物冷却至环境温度。部分除去溶剂。将所得白色沉淀物过滤，用冷乙醇冲洗，真空干燥得到(Z)-N′-羟基-4-{(7S)-3-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-7-基}苯甲脒，为浅棕色固体(1.12g，3.20mmol)。
LCMS(表1，方法a)Rt＝1.47min；m/z：303.33(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.96(d，J＝3.16Hz，3H)，2.43-2.33(m，1H)，3.39(ddd，J＝18.31，11.00，7.39Hz，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.58(d，J＝8.23Hz，2H)，2.29-1.87(m，6H).
制备(7S)-7-(4-(5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2，4-二酮
在环境温度下将4-异丁基苯甲酸(0.130g，0.728mmol)、EDC(0.139g，0.728mmol)和HOBt水合物(0.111g，0.728mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液搅拌1-1.5小时。在环境温度下向混合物内加入(Z)-N′-羟基-4-{(7S)-3-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-7-基}苯甲脒(0.200g，0.662mmol)的1.0ml DMF溶液。将所得混合物再加热至约140℃2小时。真空除去溶剂。将粗产物用20-99％50mM NH4OAc缓冲液/乙腈以81mL/min在Prep HPLC系统上纯化，得到(7S)-7-(4-(5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2，4-二酮(0.062g，0.139mmol)，为浅棕色固体。
LCMS(表1，方法a)Rt＝4.48min；m/z：445.39(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.53-7.39(m，4H)，8.15-8.06(m，4H)，3.52-3.41(m，1H)，2.98(d，J＝3.39Hz，3H)，2.61(d，J＝7.22Hz，2H)，2.46-2.37(m，1H)，2.35-2.20(m，3H)，2.07-1.90(m，3H)，0.95(d，J＝6.62Hz，6H).
制备(3S)-1-氨基-3-(4-(5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-甲基环戊烷甲酰胺
使(7S)-7-(4-(5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2，4-二酮(0.052g，0.117mmol)吸收在二氧六环(1.0ml)中。向其内加入2M氢氧化钠溶液(1.0ml，2.000mmol)。将所得混悬液加热至120℃约70小时，在此期间加入更多氢氧化钠溶液促进水解完成。停止加热，真空浓缩反应混合物。将所得材料用1-2mLDMSO吸收和过滤。将滤液用30-100％乙腈/50mM NH4OAc缓冲液以21mL/min在Prep HPLC系统上纯化，得到(3S)-1-氨基-3-(4-(5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-甲基环戊烷甲酰胺(0.017g，0.041mmol)，为灰白色固体。
LCMS(表1，方法b)Rt＝1.76min；m/z：419.24(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.11(dd，J＝9.86，8.34Hz，4H)，7.44(d，J＝8.17Hz，2H)，7.32(d，J＝8.16Hz，2H)，7.80-7.71(m，1H)，3.56-3.36(m，1H)，2.86(d，J＝4.81Hz，3H)，2.65-2.52(m，4H)，2.35-2.23(m，1H)，2.05-1.86(m，4H)，1.65-1.55(m，1H)，0.94(d，J＝6.61Hz，6H)，1.34-1.17(m，1H).
制备2-(1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)乙酸
在配备冷凝器的15-mL、2颈圆底烧瓶内，使3-(4-辛基-苯基)-环戊酮、丙二酸(0.076g，0.734mmol)、乙酸铵(0.057g，0.734mmol)悬浮于乙醇(1.50mL，25.7mmol)和甲醇(0.50mL，12.36mmol)的混合物中。将不均匀的混合物在80℃回流加热约24小时。停止加热。用二氯甲烷/水混合物(20mL/20mL)吸收粗混合物。将所得精细的混悬液过滤，用水和二氯甲烷洗涤几次，真空干燥，得到2-(1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)乙酸(0.020g，0.060mmol)，为灰白色固体。
LCMS(表1，方法b)Rt＝1.70min；m/z：332.30(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.48(d，J＝18.37Hz，3H)，7.17(d，J＝8.01Hz，2H)，7.06(d，J＝7.89Hz，2H)，3.54-3.00(m，1H)，2.85(d，J＝10.82Hz，2H)，2.49-2.44(m，2H)，2.32-2.17(m，1H)，2.11-1.59(m，5H)，1.48(s，3H)，1.20(d，J＝11.44Hz，10H)，0.80(t，J＝6.72，6.72Hz，3H)
制备庚-6-炔-1-醇
在N2下向配备搅拌棒的圆底烧瓶内加入LAH(3.61g，95mmol)和无水乙醚(300ml)。使混合物在乙腈-干冰浴中冷却至0℃，滴加庚-6-炔酸(6.00g，47.6mmol)在无水乙醚(60.1ml)中的溶液，同时剧烈搅拌。然后让混合物温热至环境温度，再搅拌1小时。接着，滴加1M HCl溶液(159ml，159mmol)，在环境温度下将反应混合物搅拌渡过周末。然后分离各层。用乙醚(150mL)反提取水层。将合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，得到5.89g无色液体。通过Analogix FCC系统纯化粗液体，使用Biotage RS 330g柱，梯度为10分钟内0-50％醚/石油醚，40mL/min，然后在50％保持50分钟。将含有产物的流分合并和浓缩，得到庚-6-炔-1-醇(4.94g，44.0mmol)，为无色液体。还通过描述于B.W.Gung等，Tetrahedron：Asymmetry，2005，16，3107-3114的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.66(t，J＝6.32，6.32Hz，2H)，2.26-2.17(m，2H)，1.98-1.92(m，1H)，1.66-1.53(m，4H)，1.53-1.45(m，2H)
制备2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙醇
使2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸(1g，5.55mmol)溶于四氢呋喃(27.7ml)中。在氮气下缓慢加入硼烷四氢呋喃复合物溶液(12.21ml，12.21mmol)。将反应物搅拌约18小时。用甲醇缓慢猝灭反应物。旋转蒸发混合物。加入更多甲醇。旋转蒸发混合物。将此过程再重复2次。使溶液通过短硅胶垫，用1∶1EtOAc/庚烷洗脱，然后旋转蒸发，得到2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙醇(0.800g，4.81mmol，87％收率)，为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.07(dd，1H)，6.73(dd，1H)，6.69(s，1H)，3.86(t，2H)，3.30(s，3H)，2.84(t，2H)，2.14(s，3H)，1.41(s，1H)
制备3-(4-氟代-3-甲氧基苯基)丙-1-醇
在氮气下使3-(4-氟代-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(1.019g，4.50mmol)溶于THF(22.52ml)中。缓慢加入氢化铝锂溶液(4.50ml，9.01mmol)。约10分钟后TLC显示反应完成。缓慢加入水(0.35mL)，然后将混合物搅拌30分钟。加入1N NaOH(1.05mL)，将反应物搅拌30分钟。再加入水(0.35mL)，将溶液搅拌然后过滤。用醚洗涤滤饼，然后旋转蒸发。加入醚。将溶液用硫酸镁干燥，然后过滤和旋转蒸发。先后用二氯甲烷和乙酸乙酯使溶液通过硅胶，然后旋转蒸发，得到3-(4-氟代-3-甲氧基苯基)丙-1-醇(0.753g，4.09mmol，91％收率)，为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.98(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.71(ddd，1H)，3.89(s，3H)，3.68(t，2H)，2.68(t，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.33(s，1H)
制备3-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇
使3-(2-甲氧基苯基)丙酸(1.0g，5.55mmol)溶于THF(27.7ml)中。缓慢加入硼烷四氢呋喃复合物溶液(12.21ml，12.21mmol)。将反应物搅拌约4小时。加入甲醇，除去溶剂。将该过程重复2次。用1∶1乙酸乙酯/庚烷使溶液通过短硅胶垫，然后旋转蒸发，得到3-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇(0.946g，5.69mmol，103％收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.19(dt，1H)，7.15(dd，1H)，6.90(dt，1H)，6.86(d，1H)，3.84(s，3H)，3.60(t，2H)，2.73(t，2H)，1.92-1.79(m，2H)，1.76(s，1H).
制备2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙醇
使2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸(1g，5.55mmol)溶于四氢呋喃(27.7ml)中。在氮气下缓慢加入硼烷四氢呋喃复合物溶液(12.21ml，12.21mmol)。将反应物搅拌约18小时。缓慢加入甲醇以猝灭反应物。旋转蒸发溶液。加入更多甲醇。旋转蒸发溶液。将该过程重复2次。使溶液通过短硅胶垫，用1∶1EtOAc/庚烷洗脱，然后旋转蒸发，得到2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙醇(0.986g，5.93mmol，107％收率)，为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.05(m，1H)，7.04(m，1H)，6.80(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84(t，2H)，2.81(t，2H)，2.25(s，1H)，1.64(s，1H)
制备3-(噻吩-2-基)丙-1-醇
将硼烷四氢呋喃复合物溶液(13.03ml，13.03mmol)加入THF(29.6ml)内。使3-(噻吩-2-基)丙酸(0.100g，0.640mmol)溶于THF(5mL)中，缓慢加入反应物内。将溶液搅拌过夜。加入甲醇，然后旋转蒸发溶液。加入更多甲醇，旋转蒸发溶液。将该过程重复1次。使溶液通过硅胶垫，先后用醚和乙酸乙酯洗脱，然后旋转蒸发，得到3-(噻吩-2-基)丙-1-醇(0.820g，5.77mmol，97％收率)，为浅黄色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.12(m，1H)，6.92(dd，1H)，6.81(m，1H)，3.71(t，1H)，2.95(t，1H)，2.02-1.87(m，1H)
下文列出的呋喃类似物的制备流程：
制备1-(4-辛基苯基)丁-3-烯-1-醇
在氮气下使4-辛基苯甲醛(10.0g，45.8mmol)(Aldrich)溶于THF(229ml)中。使反应物在冰浴中冷却至约0-5℃。缓慢加入烯丙基溴化镁溶液(48.1ml，48.1mmol)(Aldrich)，将反应物搅拌约2小时。先后加入饱和氯化铵和乙酸乙酯猝灭反应物。分离各层，用乙酸乙酯提取水层。将合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到灰白色油状物。使残留物溶于醚中，用硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，得到1-(4-辛基苯基)丁-3-烯-1-醇(11.54g，44.3mmol，97％收率)，为浅黄色油状物：LC/MS(方法f)Rt＝2.90min.；MS m/z：243.21(M-水)+.
制备叔丁基二甲基(1-(4-辛基苯基)丁-3-烯基氧基)硅烷
将1-(4-辛基苯基)丁-3-烯-1-醇(11.5g，44.2mmol)和咪唑(3.16g，46.4mmol)合并在DMF(221ml)中。加入叔丁基二甲基氯硅烷(6.66g，44.2mmol)，将反应物搅拌约72小时。加入水和乙酸乙酯(500mL)猝灭反应物。分离各层。用乙酸乙酯(2×100mL)提取水层。将合并的乙酸乙酯提取物用5％LiCl溶液(3×)洗涤。将合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到叔丁基二甲基(1-(4-辛基苯基)丁-3-烯基氧基)硅烷(19.108g，51.0mmol，115％收率)，为无色油状物。LC/MS(方法f)Rt＝5.32，3.89min.；MS m/z：243.21(M-OTBDMS)+.
制备4-(4-辛基苯基)丁-1，2，4-三醇
将叔丁基二甲基(1-(4-辛基苯基)丁-3-烯基氧基)硅烷(19.108g，51.0mmol)和NMO(7.17g，61.2mmol)合并在丙酮(227ml)和水(28.3ml)中。加入四氧化锇(32.0ml，2.55mmol)，将反应物搅拌约2小时。在1∶1EtOAc/庚烷中TLC显示反应完成。加入硫代硫酸钠(8.06g，51.0mmol)，将反应物搅拌约3小时，产生粗糙的黑色沉淀物。将溶液倒在150mL硅胶上，彻底洗涤产物，或用乙酸乙酯洗涤产物，直至TLC(～700mL EtOAc)显示不再有产物洗脱。在氮气下将所得4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-辛基苯基)丁-1，2-二醇(14.68g，35.9mmol)和分子筛(5g)(Aldrich)合并在THF(359ml)中。加入TBAF(35.9ml，35.9mmol)(Aldrich)，将反应物搅拌约16小时。过滤混合物，蒸发溶剂，得到橙色/棕色油状物。使油状物通过硅胶垫(150mL)，用乙酸乙酯洗涤。缓慢洗脱产物，用接近2L EtOAc洗脱所有产物。减压除去溶剂，得到4-(4-辛基苯基)丁-1，2，4-三醇(12.045g，40.9mmol，114％收率)，为橙色油状物：LC/MS(纯度QC)Rt＝3.84，3.89min.；MS m/z：294.40，294.02(M+H)+.
制备5-(4-辛基苯基)四氢呋喃-3-醇
在氮气下使4-(4-辛基苯基)丁-1，2，4-三醇(12g，40.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷(815ml)中。加入对甲苯磺酸单水合物(1.55g，8.2mmol)(TCI)，将反应物在约50℃加热约3小时。在1∶1EtOAc/庚烷中TLC显示(PMA显影)反应完成。将溶液用饱和碳酸氢钠洗涤，用二氯甲烷(2×)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到黄色油状物。将所得油状物用330g redi-sep柱层析，用20％EtOAc/庚烷洗脱10分钟，20分钟内达到50％，然后保持在50％，直至洗脱出所有产物(因为较长波长的发色团(chromaphore)弱，所以在223nm监测)。减压除去溶剂，得到5-(4-辛基苯基)四氢呋喃-3-醇(7.36g，26.6mmol，73.3％收率)，为无色油状物：LC/MS(方法A)Rt＝3.76min.；MS m/z：277.15(M+H)+.
制备5-(4-辛基苯基)二氢呋喃-3(2H)-酮
在密封瓶中使5-(4-辛基苯基)四氢呋喃-3-醇(1g，3.62mmol)溶于二氯甲烷(36.2ml)内。加入PCC(3.12g，14.47mmol)(Aldrich)，将反应物搅拌约16小时。蒸发二氯甲烷，用乙酸乙酯搅拌残留物。用硅胶垫(约50mL硅胶)过滤乙酸乙酯，用乙酸乙酯洗脱产物。大部分棕色消退。浓缩，然后用含有20-50％乙酸乙酯/庚烷的40g redi-sep柱层析。减压除去溶剂，得到5-(4-辛基苯基)二氢呋喃-3(2H)-酮(0.839g，3.06mmol，85％收率)，为无色油状物：LC/MS(方法a)Rt＝4.14min.；MS m/z：275.25(M+H)+.
8-(4-辛基苯基)-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2，4-二酮
将5-(4-辛基苯基)二氢呋喃-3(2H)-酮(0.8g，2.92mmol)和碳酸铵(1.037g，13.12mmol)(Aldrich)合并在乙醇(12.05ml)和水(12.05ml)中。加入氰化钾(0.209g，3.21mmol)(Fluka)，将反应物在约80℃加热约16小时。冷却反应物，加入浓HCl直至呈酸性(注意HCN气体形成)。将沉淀物真空过滤收集，用水洗涤。使其悬浮于二氯甲烷中，过滤，用二氯甲烷洗涤，得到8-(4-辛基苯基)-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2，4-二酮(0.545g，1.582mmol，54.3％收率)，为白色固体：LC/MS(方法A)Rt＝4.29min.；MS m/z：343.46(M-H)-.
制备3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氢呋喃-3-羧酸
将8-(4-辛基苯基)-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2，4-二酮(0.5g，1.452mmol)和氢氧化钠(10.89ml，21.77mmol)合并在水(8.54ml)中，装备回流冷凝器。将混合物在约100℃加热约72小时。冷却反应物，用浓HCl酸化直至pH＝4-5。将产物真空过滤收集，真空干燥。将残留物快速柱层析(1″×6″硅胶)纯化，用1∶1EtOAc/(6∶3∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)洗脱。合并产物流分。减压除去溶剂，用醚研磨残留物。将所得固体真空过滤收集，用醚洗涤，得到3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氢呋喃-3-羧酸(0.280g，0.877mmol，60.4％收率)，为白色固体：LC/MS(方法A)Rt＝3.22min.；MS m/z：320.25(M+H)+.
制备(3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氢呋喃-3-基)甲醇
使3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氢呋喃-3-羧酸(0.246g，0.770mmol)溶于THF(15.40ml)中。小心地加入氢化铝锂溶液(0.770ml，1.540mmol)(Aldrich)，将反应物搅拌约3小时。加入水(60uL)猝灭反应物，搅拌约30分钟。加入10％NaOH(180uL)，将反应物搅拌约1小时。最后，加入水(60uL)，将反应物搅拌过夜。用
过滤混合物，减压除去溶剂。将残留物快速柱层析(0.5″×7″硅胶)纯化，用10％MeOH/二氯甲烷洗脱，合并产物流分。减压除去溶剂，得到(3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氢呋喃-3-基)甲醇(0.1g，0.327mmol，42.5％收率)，为无色油状物：LC/MS(方法A)Rt＝3.12min.；MS m/z：306.42(M+H)+.
制备(3-氨基-5-甲基-5-(4-辛基苯基)四氢呋喃-3-基)甲醇
在氮气下将氢化铝锂溶液(2.70ml，5.40mmol)(Aldrich)小心地加入THF(17.99ml)内。分批小量加入3-氨基-5-甲基-5-(4-辛基苯基)四氢呋喃-3-羧酸(0.6g，1.799mmol)，导致剧烈起泡。将反应物搅拌约2小时。10％MeOH/二氯甲烷的TLC显示(Hannessian′s着色显影)反应完成。加入水(200uL)猝灭反应物，将反应物搅拌约30分钟。加入10％NaOH(0.6mL)，将反应物搅拌约30分钟。最后，加入水(200uL)，将反应物搅拌约30分钟。将所得固体真空过滤收集，用醚洗涤。使滤液浓缩为无色油状物。将残留物快速柱层析(40g Redi-Sep)纯化，用10-20％甲醇/二氯甲烷洗脱，合并产物流分。减压除去溶剂。使残留物再溶于二氯甲烷中，用注射滤器过滤入瓶内，用二氯甲烷洗涤。减压除去溶剂，得到(3-氨基-5-甲基-5-(4-辛基苯基)四氢呋喃-3-基)甲醇(0.192g，0.601mmol，33.4％收率)，为无色油状物，静置后固化为白色固体：LCMS(方法f)Rt＝2.21min.；MS m/z：320.50(M+H)+.
下文列出的膦酸酯的制备流程：
制备(1R，3S)-1-(羟基甲基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯
在氮气下将((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)甲醇(4.72g，15.55mmol)和吡啶(1.384ml，17.11mmol)(Aldrich)合并在THF(15.55ml)中，得到无色溶液。加入二碳酸二叔丁酯(3.93ml，17.11mmol)(Fluka)，将反应物搅拌约4小时，形成沉淀物。在1∶1EtOAc/庚烷中TLC显示(KMnO4显影)反应完成。加入乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)，分离各层，用乙酸乙酯(2×25mL)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到灰白色固体。将残留物快速柱层析(120g Redi-Sep)纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，合并产物流分。减压除去溶剂，得到(1R，3S)-1-(羟基甲基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(4.086g，10.12mmol，65.1％收率)，为白色固体：LC/MS(方法f)Rt＝3.44min.；MS m/z：404.35(M+H)+.
制备(1R，3S)-1-甲酰基-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯
在氮气下使(1R，3S)-1-(羟基甲基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(3.9g，9.66mmol)溶于二氯甲烷(193ml)中，得到无色溶液。加入Dess-Martin Periodinane(4.51g，10.63mmol)(Aldrich)，将反应物搅拌约3小时。LC/MS显示反应完成。加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，分离各层，用二氯甲烷(2×50mL)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到灰白色固体。将残留物快速柱层析(120g Redi-Sep)纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，合并产物流分。减压除去溶剂，得到(1R，3S)-1-甲酰基-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(3.40g，88％)，为灰白色固体：LC/MS(方法f)Rt＝3.58min.；MSm/z：401.36(M+H)+.
制备(1R，3S)-1-((E)-2-(二乙氧基磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯
在氮气下将氢化钠(0.020g，0.498mmol)(Aldrich)在THF(3.32ml)中搅拌，得到无色混悬液。加入亚甲基二膦酸四乙酯(0.124ml，0.498mmol)(ALDRICH)，将反应物搅拌约30分钟。分批小量加入(1R，3S)-1-甲酰基-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.498mmol)，将反应物搅拌约16小时。减压除去溶剂。加入乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)，分离各层，用乙酸乙酯(2×10mL)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发为黄色油状物。将残留物快速柱层析(40g Redi-Sep)纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，合并产物流分。减压除去溶剂，得到(1R，3S)-1-((E)-2-(二乙氧基磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.237g，0.442mmol，89％收率)，为橙色油状物：LC/MS(方法f)Rt＝3.12min.；MS m/z：553.42(M+H2O)+.
制备(1R，3S)-1-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯
使(1R，3S)-1-((E)-2-(二乙氧基磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.237g，0.442mmol)溶于乙醇中。加入钯/碳(0.094g，0.088mmol)，用氢气冲洗反应物，在大气压下氢化约72小时。将溶液用注射滤器过滤，用甲醇洗涤。减压除去溶剂，得到(1R，3S)-1-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.236g，0.439mmol，99％收率)，为无色油状物：LC/MS(方法f)Rt＝3.60min.；MS m/z：538.53(M+H)+.
制备2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)乙基膦酸
在氮气下使(1R，3S)-1-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.236g，0.439mmol)溶于二氯甲烷(4.39ml)中，得到无色溶液。加入溴代三甲基硅烷(0.569ml，4.39mmol)(Aldrich)，将反应物搅拌约4小时。减压除去溶剂。加入甲醇(4mL)和水(0.2mL)，将溶液搅拌约16小时。减压除去溶剂，得到棕色油状物/固体。加入水，对溶液声处理，同时刮擦瓶的侧壁。用搅拌棒将溶液搅拌约1小时。将所得固体真空过滤收集，先后用水和戊烷洗涤，60℃真空干燥后得到2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)乙基膦酸(0.150g，0.393mmol，90％收率)，为灰白色固体：LC/MS(方法a)Rt＝3.15min.；MS m/z：382.27(M+H)+.
制备(E)-2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)乙烯基膦酸
在密封瓶中使(1R，3S)-1-((E)-2-(二乙氧基磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.373mmol)(10035787-0263)溶于二氯甲烷(3.73ml)内，得到无色溶液。加入溴代三甲基硅烷(0.484ml，3.73mmol)(Fluka)，将反应物搅拌约16小时。减压除去溶剂得到浓稠的油状物。加入甲醇(4mL)和水(0.2mL)。将溶液声处理和搅拌，得到混浊反应物，其中形成重沉淀物。将溶液搅拌约4小时。加入水(5mL)，更多产物沉淀。将所得固体真空过滤收集，先后用水和戊烷洗涤，真空干燥，得到(E)-2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)乙烯基膦酸(0.117g，0.308mmol，83％收率)，为白色固体：LCMS(方法a)Rt＝3.01min.；MS m/z：380.21(M+H)+.
制备2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)乙基膦酸二乙酯
在密封瓶中使(1R，3S)-1-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.372mmol)溶于二氯甲烷(1.860ml)内，得到无色溶液。加入TFA(1.860ml)，将反应物搅拌约1小时。减压除去溶剂。加入二氯甲烷(25mL)和饱和碳酸氢钠(25mL)，分离各层，用二氯甲烷(2×10mL)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发成黄色油状物。使油状物溶于醚(15mL)中。加入1MHCl/二氧六环(3mL)。减压除去溶剂。使固体再溶于水中，冷冻干燥。使所得白色/褐色固体悬浮于醚中，将所得固体真空过滤收集，先后用醚和庚烷洗涤，真空干燥后得到2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)乙基膦酸二乙酯(0.0787g，0.180mmol，48.4％收率)，为白色固体：LCMS(方法a)Rt＝3.46min.；MS m/z：438.48(M+H)+.
制备2-(4-(4-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯
在室温下将水(0.552ml)和DMSO(4.97ml)中的2-溴乙酸叔丁酯(0.408ml，2.76mmol)和叠氮化钠(0.215g，3.31mmol)装入配备压力释放隔帽的5mL微波反应瓶内。将所得混悬液在65℃加热15小时。让反应物冷却至室温，一次性加入冰。将所得固体过滤除去，得到2-(4-(4-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.868g，2.57mmol，93％收率)：LCMS(方法c)Rt＝2.35min.；MS m/z：338，340(M+H)+.
制备2-(4-(4-(辛-1-炔基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯
将2-(4-(4-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.200mg，0.591mmol)、双乙腈氯化钯(II)(0.003g，0.012mmol)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯基-2-基)膦(0.017g，0.035mmol)和碳酸铯(0.674g，2.07mmol)装入配有装备氮气入口接头的回流冷凝器的25mL圆底烧瓶内。将烧瓶抽真空，用氮气填充，然后分别用注射器滴加乙腈(12mL)和1-辛炔(0.228g，2.07mmol)。将所得混合物在100℃加热72小时。让反应物冷却至室温，用硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，用硅胶层析纯化(用乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到2-(4-(4-(辛-1-炔基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.115g，0.304mmol，51％收率)，为固体：LCMS(方法a)Rt＝3.89min.；MS m/z：368(M+H)+.
制备2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯
在室温下将乙醇(4.5ml)中的2-(4-(4-(辛-1-炔基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.083g，0.226mmol)、Pd(OH)2(3.17mg，0.023mmol)和碳酸铵(0.217g，2.259mmol)装入配有配备充满氢气的气囊的橡胶隔膜的50mL圆底烧瓶内。将反应混合物在室温下搅拌6小时。在EtOAc的辅助下用硅藻土垫过滤所得混合物。将滤液浓缩得到2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.070g，0.175mmol，78％收率)，为固体：LCMS(方法a)Rt＝4.20min.；MS m/z：372(M+H)+.
制备2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸
在室温下将CH2Cl2(2.261ml)中的2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.042g，0.113mmol)和TFA(0.044ml，0.565mmol)装入配备氮气入口接头的50mL圆底烧瓶内。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入另外一批TFA(0.50ml，6.49mmol)，将所得混合物在室温下再搅拌24小时。浓缩混合物，将得到的固体用反相HPLC(用MeCN/水洗脱)纯化，得到2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸(0.025g，0.079mmol，70％收率)，为固体：LCMS(方法a)Rt＝3.41min.；MS m/z：316(M+H)+.
制备(5R，7R)-7-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
将乙腈(10.2mL)中的(5R，7R)-7-(4-甲氧基苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.504g，2.038mmol)装入配备橡胶隔膜和氮气进气针的50mL圆底烧瓶内，得到无色溶液。用箔片使烧瓶避光。用注射器滴加ICl(0.255ml，5.10mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。一次性加入饱和Na2S2O3溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物。将有机相分离，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到(5R，7R)-7-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.760g，2.04mmol，100％收率)，为固体：LCMS(方法a)Rt＝3.21min.；MS m/z：374(M+H)+.
制备(5R，7R)-7-(4-羟基-3-碘苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
将二氯甲烷(5.6ml)中的(5R，7R)-7-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.209g，0.560mmol)装入配备橡胶隔膜和氮气进气针的25mL圆底烧瓶内，得到无色溶液。在0℃用注射器滴加BBr3的DCM溶液(1.57ml，1.57mmol)。将所得溶液在0℃搅拌1小时。将样品在0℃用MeOH处理并浓缩。将残留物用另外3批20-mLMeOH处理，每次添加后均浓缩，得到(5R，7R)-7-(4-羟基-3-碘苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.198g，0.551mmol，98％收率)，为油性固体：LCMS(方法c)Rt＝1.77min.；MS m/z：358(M-H)-.
制备(5R，7R)-7-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
将(5R，7R)-7-(4-羟基-3-碘苯基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.198g，0.551mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.039g，0.055mmol)和碘化铜(I)(0.010g，0.055mmol)装入配备橡胶隔膜和氮气进气针的100mL圆底烧瓶内，抽真空，用氮气填充，然后加入Et3N(3.84mL)，得到混悬液。用注射器滴加乙炔苯(0.073ml，0.662mmol)，将所得混悬液在室温下搅拌6小时。将混悬液用硅藻土垫过滤和浓缩。将残留物用水研磨，用3批30-mL水洗涤。风干所得固体，将得到的固体用硅胶层析纯化(用50％-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)，得到(5R，7R)-7-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.055g，0.165mmol，30％收率)，为固体：LCMS(方法a)Rt＝3.86min.；MS m/z：351(M+NH4)+.
制备((1R，3R)-1-氨基-3-(2-苯基苯并呋喃-5-基)环戊基)甲醇
将二氧六环(2.6ml)中的(5R，7R)-7-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(0.055g，0.165mmol)装入配有配备氮气进气接口的回流冷凝器的100mL圆底烧瓶内。一次性加入氢氧化锂(0.079g，3.30mmol)在水(0.660ml)中的溶液。将反应混合物在100℃加热16小时，然后加入大约1mL 4N HCl在二氧六环中的溶液。浓缩溶液，将所得固体用2mL水和2mL EtOAc研磨。将材料用烧结玻璃漏斗过滤，用EtOAc洗涤，风干，得到粉末，悬浮于乙酸中，搅拌5分钟。将所得混悬液用烧结玻璃漏斗过滤，浓缩滤液，得到((1R，3R)-1-氨基-3-(2-苯基苯并呋喃-5-基)环戊基)甲醇(0.003g，0.009mmol，5％收率)，为固体：LCMS(方法a)Rt＝2.73min.；MS m/z：308(M+H)+.
制备(乙氧基(甲基)磷酰基)甲基膦酸二乙酯
文献：J.Organomet.Chem.2002，662，83-97.
在氮气下用干冰/丙酮浴使THF(30.0ml)冷却至约-78℃。一次性加入仲丁锂溶液(9.39ml，13.15mmol)。滴加甲基膦酸二乙酯(1.923ml，13.15mmol)溶于THF(15mL)中的溶液，将反应物搅拌约1小时。加入甲基膦酰二氯(methylphosphonic dichloride)(0.534ml，5.90mmol)溶于THF(15mL)中的溶液，将反应物搅拌约2小时。加入乙醇(0.345ml，5.90mmol)，将反应物搅拌约16小时。加入二氯甲烷(50mL)和水(30mL)，分离各层。用二氯甲烷(2×20mL)提取水层。将合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发为无色油状物。将残留物快速柱层析(80g Redi-Sep)纯化，用EtOAc洗脱。将溶剂转换为10％甲醇/二氯甲烷，洗脱产物。减压除去溶剂，得到(乙氧基(甲基)磷酰基)甲基膦酸二乙酯(0.676g，2.62mmol，19.92％收率)，为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.25-4.05(m，6H)，2.41(dd，2H)，1.70(d，3H)，1.35(t，9H).
制备(1R，3S)-1-((E)-2-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸酯
文献：TeL Lett.1993，34，1585-1588.
在密封瓶中将溴化镁乙醚络合物(magnesium bromide diethyletherate)(0.120g，0.465mmol)和(乙氧基(甲基)磷酰基)甲基膦酸二乙酯(0.1g，0.387mmol)合并在THF(1.174ml)内，得到白色混悬液。将混合物搅拌约15分钟。加入三乙胺(0.060ml，0.434mmol)，将反应物搅拌约30分钟。加入(1R，3S)-1-甲酰基-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.184g，0.457mmol)，将反应物搅拌约72小时。加入0.1N HCl(2mL)猝灭反应物。加入二氯甲烷(15mL)，分离各层。用二氯甲烷(2×10mL)提取水层。将合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发为无色油状物。将残留物快速柱层析纯化(12g Redi-Sep)，用EtOAc洗脱，合并产物流分。减压除去溶剂，得到(1R，3S)-1-((E)-2-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.037g，0.073mmol，18.89％收率)，为无色油状物：LCMS(方法f)Rt＝2.92min.；MS m/z：506.42(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.12(m，4H)，6.86(t，1H)，5.77(t，1H)，4.80(s，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.22(m，1H)，2.58(t，2H)，2.52-2.42(m，1H)，1.60(m，3H)，1.53(d，3H)，1.43(s，9H)，1.36-1.24(m，14H)，0.89(t，3H).
制备(1R，3S)-1-(2-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸酯
使(1R，3S)-1-((E)-2-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.037g，0.073mmol)溶于乙醇(1.463ml)中。加入钯/碳(7.79mg，7.32μmol)，将反应物用氢气冲洗，在大气压下氢化约16小时。将混合物用注射滤器过滤，用甲醇洗涤。减压除去溶剂，得到(1R，3S)-1-(2-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.047g，0.093mmol，127％收率)，为无色油状物：LCMS(方法f)Rt＝2.62min.；MS m/z：508.38(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.12(dd，4H)，4.60(s，1H)，4.09(m，2H)，3.12(m，1H)，2.57(t，2H)，2.30(m，1H)，2.20-1.55(m，13H)，1.48(d，3H)，1.45(s，9H)，1.35-1.26(m，14H)，0.89(t，3H).
制备2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)乙基(甲基)次膦酸，乙酸
文献：J.Med.Chem.1995，38，3313-3331.
在密封瓶中使(1R，3S)-1-(2-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(0.047g，0.093mmol)溶于二氯甲烷(0.926ml)内，得到无色溶液。加入溴代三甲基硅烷(0.060ml，0.463mmol)，将反应物搅拌约16小时。减压除去溶剂。加入水(1mL)和甲醇(5mL)，将反应物搅拌约4小时。减压除去溶剂。加入水(5mL)，用氢氧化铵将pH调节至约pH＝5。混合物形成透明凝胶状物。将混合物冷冻和冻干。加入水以溶解产物。在1mM乙酸铵缓冲液中进行半制备HPLC。将产物流分冻干成粘稠的白色固体，将其在60℃真空干燥。再溶于甲醇中，转移至瓶内。减压除去溶剂，在35℃真空干燥，得到2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)环戊基)乙基(甲基)次膦酸，乙酸盐(0.029g，0.066mmol，71.3％收率)，为无色玻璃状固体：LCMS(方法g)Rt＝1.80min.；MS m/z：508.38(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.15(dd，4H)，3.03(m，1H)，2.54(t，2H)，2.38-2.02(m，8H)，1.88-1.78(m，3H)，1.60-1.53(m，2H)，1.38-1.22(m，14H)，0.89(t，3H).
制备1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-辛基苯氧基)环戊烷羧酸乙酯
在氮气下将4-辛基苯酚(1.019g，4.94mmol)、1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基环戊烷羧酸乙酯(0.9g，3.29mmol)(Pharmacore)和三苯基膦(2.74g，8.23mmol)(Argonaut)合并在THF(32.9ml)中。加入分子筛4A(3.29mmol)，将反应物搅拌约30分钟。加入偶氮二羧酸二叔丁酯(1.137g，4.94mmol)，将反应物搅拌约18小时。将反应物用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。减压除去溶剂得到油状物。将残留物用梯度为EtOAc/庚烷(10-50％)的40g redi sep柱层析。减压除去溶剂，得到1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-辛基苯氧基)环戊烷羧酸乙酯(1.175g，2.55mmol，77％收率)，为无色油状物：LCMS(方法f)Rt＝3.58min.；MS m/z：462.44(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.13(m，2H)，6.77(m，2H)，5.20-4.82(2个宽s，顺式/反式异构体，1H)，4.20(q，1H)，2.72-1.98(m，3H)，2.52(t，2H)，1.58(m，2H)，1.45(m，5H)，1.33-1.20(m，12H)，0.89(t，3H).
制备1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)环戊烷羧酸乙酯
在氮气下使1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-辛基苯氧基)环戊烷羧酸乙酯(1.1g，2.383mmol)溶于二氯甲烷(11.91ml)中。加入三氟乙酸(11.91ml，155mmol)，将反应物搅拌约2小时。减压除去溶剂。加入1N NaOH，用乙酸乙酯(2×)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发为无色油状物。用20-50％EtOAc/庚烷的40gredi-sep柱层析。减压除去溶剂，得到1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)环戊烷羧酸乙酯(0.554g，1.532mmol，64.3％收率)，为无色油状物：LCMS(方法f)Rt＝2.91，3.15min.；MS m/z：363.56，363.49(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.10(m，2H)，6.82(m，2H)，5.00-4.85(2m，顺式/反式异构体，1H)，4.26-4.18(m，2H)，2.65-2.54(m，3H)，2.45-1.92(m，7H)，1.72-1.56(m，2H)，1.37-1.24(m，14H)，0.91(t，3H).
制备(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)环戊基)甲醇(A-1007664.0)
使1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)环戊烷羧酸乙酯(0.554g，1.532mmol)溶于THF(15.32ml)中，对空气开放。小心地加入氢化铝锂溶液(1.532ml，3.06mmol)，将反应物搅拌约2小时。用水(0.116mL)猝灭反应物，搅拌约30分钟。加入1N NaOH(0.350mL)，将反应物搅拌约30分钟。加入另外的水(0.116mL)，将反应物搅拌30分钟以上。用注射滤器除去产生的沉淀物。将溶液在旋转蒸发器上浓缩，用4∶1EtOAc/(6∶3∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)硅胶层析。减压除去溶剂，得到(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)环戊基)甲醇(0.335g，1.049mmol，68.4％收率)，为无色油状物：LCMS(方法a)Rt＝3.12min.；MS m/z：321.17(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.06(m，2H)，6.76(m，2H)，4.90-4.75(2m，顺式/反式异构体，1H)，3.56-3.36(2m，顺式/反式异构体，2H)，2.52(t，2H)，2.25-1.66(m，9H)，1.61-1.50(m，2H)，1.35-1.22(m，11H)，0.89(t，3H).
制备(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)环戊基)甲基磷酸二氢酯
在密封瓶中使(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)环戊基)甲醇(0.052g，0.163mmol)溶于THF(3.26ml)内。小心地加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(0.163ml，0.163mmol)，将反应物搅拌约15分钟。加入二磷酸四苄酯(0.088g，0.163mmol)，将反应物搅拌约20小时。将重的白色沉淀物真空过滤取出，用THF洗涤。使滤液浓缩，溶于乙酸中。加入钯/碳(0.017g，0.016mmol)，将反应物用氢气冲洗，在大气压下氢化过夜。过滤和浓缩以除去乙酸。加入水并声处理。将所得固体真空过滤收集，用水洗涤，在60℃真空干燥后得到(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)环戊基)甲基磷酸二氢酯(0.032g，0.080mmol，49.2％收率)，为褐色固体：LCMS(方法a)Rt＝3.10min.；MS m/z：400.24(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.2(d，2H)，6.83(d，2H)，4.98-4.75(2m，顺式/反式异构体，1H)，3.85(m，1H)，2.40-1.6(m，5H)，1.55(m，2H)，1.24(m，12H)，0.91(t，3H).
Claims (22)
1.一种式I化合物
其中
D是H、N(R5)2或OR6；
X是CH、C(CH3)或N；
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氢，或者直链或支链(C1-C10)烷基；
A是H、羟基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基、(C3-C20)环烷基，或者任选取代的氮杂环丁烷基；
R1和R2独立选自氢、CF3、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C20)烷基、杂芳基取代的(C2-C20)烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；
其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C20)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C20)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；且其中R1和R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
每个R5独立是H、任选取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任选取代的苯基；
每个R6独立是H或任选取代的(C1-C2)烷基；
每个R7独立是H、任选取代的(C1-C2)烷基或任选取代的苯基；
m是1或2；
n是1、2或3；
t是1、2或3；和
u是0、1或2；
前提是A和D不同时为H；和
前提是所述化合物不是
其中X是CH或N；
Y是CH2、NH、N(CH3)、S或O。
2.权利要求1的化合物，其中
A是H、-C(O)-OCH3、-C(O)-NR6、CN、C(O)-NHCH3、COOR6、-R4-COOH或任选取代的氮杂环丁烷基，
其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基；
R1和R2独立选自氢、卤代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C10)环烷基取代的烷氧基、(C2-C10)链烯基、芳基取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、杂芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、杂芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；
其中此类R1和R2基团可被(C1-C10)烷基、卤代基、羟基、(C1-C10)烷氧基或CN任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C10)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；其中R1和R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代。
3.权利要求2的化合物，其中化合物是式Ia化合物：
式Ia
及其异构体、立体异构体、酯、前药和药学上可接受的盐，其中：
X是CH；
Y是CH2或O；
A是-C(O)-OCH3、-COOH、-R4-COOH、-C(O)-NHCH3或任选取代的氮杂环丁烷基；
其中R4是直链或支链(C1-C10)亚烷基、直链或支链(C1-C10)亚烯基或者直链或支链(C1-C10)亚炔基；
R1和R2独立选自氢、卤代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷基取代的烷基、(C3-C10)环烷基取代的烷氧基、(C2-C10)链烯基、芳基取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、杂芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、杂芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；
其中此类R1和R2基团可被(C1-C10)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C10)烷氧基或CN任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C10)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；
其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；和
n是1或2。
4.权利要求3的化合物，其中
Y是CH2；
A是-CH2-COOH、COOH或
R1和R2独立选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基和芳基取代的(C1-C10)烷基；
其中此类R1和R2基团可被(C1-C10)烷基、卤代基、羟基、(C1-C10)烷氧基或氰基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧独立代替；其中R1和R2其中之一不是氢。
5.权利要求4的化合物，其中
X是CH；
Y是CH2；
A是COOH；
R1是(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基或(C2-C10)炔基；
R2是H；和
m是1。
6.权利要求5的化合物，其中化合物是
7.权利要求1的化合物，其中
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氢或(C1-C10)烷基；
A是H、-CH2OH、-CH2OH、-C(O)-OCH3、-任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、-CH＝CH-O-P(＝O)(OR7)(OR7)或CN；
R1和R2独立选自氢、卤代基、直链或支链(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷基取代的烷基、(C3-C10)环烷基取代的烷氧基、(C2-C10)链烯基、芳基取代的(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、氰基和-O-吲嗪基；
其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自直链或支链(C1-C10)烷基、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C10)烷基；其中R1和R2其中之一不是氢；其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
R6独立选自H或任选取代的(C1-C2)烷基；
R7独立选自H或任选取代的(C1-C2)烷基；和
u是1或2。
8.权利要求1的化合物，其中化合物是式Ib化合物：
式Ib
其中：
X是CH或N；
Y是CH2、O、S或NR3；
其中R3是氢或(C1-C20)烷基；
A是-CH2-OH、任选取代的-CH2-P(＝(O)(OR7)(OR7)或任选取代的-CH2-O-P(＝(O)(OR7)(OR7)；
R1和R2独立选自氢、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；
其中此类R2基团可被(C1-C20)烷基、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基或氰基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；其中R8是氢或(C1-C20)烷基；且
其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代。
9.权利要求7的化合物，其中
X是CH；
Y是CH2；
A是-CH2OH、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)或任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)；
R1和R2独立选自氢、卤代基、直链或支链(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；
其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C10)烷基、卤代基和(C1-C10)烷氧基的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧独立代替；其中R1和R2其中之一不是氢；和
其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
每个R6独立选自H或任选取代的(C1-C2)烷基；和
u是1或2。
10.权利要求9的化合物，其中
A是-CH2OH或任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)；
D是NH2；
R1和R2独立选自氢、任选取代的(C1-C10)烷基；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧独立代替；
其中R1和R2其中之一不是氢；
m是1；和
u是1。
11.权利要求10的化合物，其中化合物是
12.下列各式的化合物
13.一种药用组合物，所述药用组合物包含式I化合物
式I
其中
D是H、N(R5)2或OR6；
X是CH、C(CH3)或N；
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氢，或者直链或支链(C1-C10)烷基；
A是H、羟基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基、(C3-C20)环烷基或任选取代的氮杂环丁烷基；
R1和R2独立选自氢、CF3、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C20)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C20)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
每个R5独立是H、任选取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任选取代的苯基；
每个R6独立是H或任选取代的(C1-C2)烷基；
每个R7独立是H、任选取代的(C1-C2)烷基或任选取代的苯基；
m是1或2；
n是1、2或3；
t是1、2或3；和
u是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体和药学上可接受的稀释剂或载体。
14.一种治疗疾病的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的一种或多种式I化合物
式I
其中
D是H、N(R5)2或OR6；
X是CH、C(CH3)或N；
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氢或者直链或支链(C1-C10)烷基；
A是H、羟基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基、(C3-C20)环烷基或任选取代的氮杂环丁烷基；
R1和R2独立选自氢、CF3、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C20)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C20)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
每个R5独立是H、任选取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任选取代的苯基；
每个R6独立是H或任选取代的(C1-C2)烷基；
每个R7独立是H、任选取代的(C1-C2)烷基或任选取代的苯基；
m是1或2；
n是1、2或3；
t是1、2或3；和
u是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体。
15.权利要求14的方法，其中疾病是类风湿性关节炎、狼疮、克罗恩病、哮喘、糖尿病、疼痛或银屑病。
16.一种治疗中枢神经系统疾病的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的一种或多种式I化合物，其中
D是H、N(R5)2或OR6；
X是CH、C(CH3)或N；
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氢或者直链或支链(C1-C10)烷基；
A是H、羟基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基、(C3-C20)环烷基或任选取代的氮杂环丁烷基；
R1和R2独立选自氢、CF3、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C20)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C20)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
每个R5独立是H、任选取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任选取代的苯基；
每个R6独立是H或任选取代的(C1-C2)烷基；
每个R7独立是H、任选取代的(C1-C2)烷基或任选取代的苯基；
m是1或2；
n是1、2或3；
t是1、2或3；和
u是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体。
17.一种治疗多发性硬化的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体。
18.一种包装药物，含有一种或多种式I化合物，其中
式I
D是H、N(R5)2或OR6；
X是CH、C(CH3)或N；
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氢或者直链或支链(C1-C10)烷基；
A是H、羟基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任选取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直链或支链(C1-C20)亚烷基、直链或支链(C1-C20)亚烯基、直链或支链(C1-C20)亚炔基、(C3-C20)环烷基或任选取代的氮杂环丁烷基；
R1和R2独立选自氢、CF3、卤代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)环烷基取代的烷基、(C3-C20)环烷基取代的烷氧基、(C2-C20)链烯基、芳基取代的(C2-C20)链烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、杂芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此类R1和R2基团可被一个或多个独立选自(C1-C20)烷基、CF3、卤代基、羟基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任选取代；
其中R1或R2基团中的一个或多个碳原子可被非过氧化物氧、硫或NR8独立代替；
其中R8是氢或(C1-C20)烷基；
其中R1和R2其中之一不是氢；其中R2中的烷基、链烯基和炔基被氧代基或卤代基任选取代；
每个R5独立是H、任选取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任选取代的苯基；
每个R6独立是H或任选取代的(C1-C2)烷基；
每个R7独立是H、任选取代的(C1-C2)烷基或任选取代的苯基；
m是1或2；
n是1、2或3；
t是1、2或3；和
u是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、代谢物、前药、对映体或立体异构体和使用说明书。
19.权利要求18的包装药物，其中存在治疗有效量的一种或多种化合物。
20.式2、式3或式4的化合物
式2 式3 式4
21.式5、式6、式7、式8、式9或式10的化合物
式5 式6 式7
式8 式9 式10
22.式11或式12的化合物
式11 式12
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