KR20090095659A - 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효능제 및 길항제 화합물 - Google Patents

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alkoxy
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그리어 에이. 월러스
에릭 씨. 브레인링거
케빈 피. 쿠삭
샤논 알. 픽스-스텐젤
토마스 디. 고든
아드리안 디. 홉슨
마틴 이. 헤이스
그라함 케이. 안셀
핀티파 그롱사르드
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아보트 러보러터리즈
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Abstract

본 발명은 S1P 수용체 계통의 하나 이상의 개별적인 수용체의 효능제 또는 길항제인, 신규하고 강력한 선택적 제제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 S1P 수용체 계통의 개별적인 수용체의 효능작용 또는 길항작용과 관련된 의학적 상태의 치료를 위한 치료제로서 유용하다.
S1P 수용체, 길항제, 효능제, 중추신경계 장애, 다발성 경화증.

Description

스핑고신-1-포스페이트 수용체 효능제 및 길항제 화합물{Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds}
관련 출원의 상호 참조
본원은 2006년 12월 21일자로 출원된 미국 가특허원 제60/876,288호 및 2006년 12월 21일자로 출원된 미국 가특허원 제60/876,318호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본원에 포함된다.
발명의 배경
스핑고신-1-포스페이트(S1P)는 스핑고미엘린 생합성 경로의 일부이고, 다양한 생물학적 공정에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. S1P는 스핑고신 키나제(SK1 및 SK2)에 의한 스핑고신의 인산화를 통하여 형성되며, 팔미트알데히드 및 포스포에탄올아민을 형성하는 스핑고신 리아제에 의한 절단을 통하여 또는 인지질 포스파타제에 의한 탈인산화를 통하여 분해된다. 이는 혈청에 고농도로(~500 nM) 존재하며, 대부분의 조직에서 발견된다. 이는 사이토킨, 성장 인자 및 G 단백질- 결합된 수용체(GPCR) 리간드를 포함하는, 몇 가지 자극에 대하여 매우 다양한 세포에서 합성될 수 있다. S1P을 결합시키는 GPCR(현재 S1P 수용체 S1P1-5로 공지되어 있음)은 페르투시스 독소 민감성(Gi) 경로 및 페르투시스 독소 비민감성 경로를 통 하여 결합되어 다양한 과정을 자극한다. S1P 계통의 개별적인 수용체는 조직이면서 반응 특이성이고, 따라서 치료 목표물로서 흥미를 끌만하다.
S1P는 세포 및 조직으로부터 다수의 반응을 도출한다. 특히, S1P는 모든 다섯 개의 GPCR, S1P1(Edg-1), S1P2(Edg-5), S1P3(Edg-3), S1P4(Edg-6) 및 S1P5(Edg-8)에 대한 효능제인 것으로 나타났다. S1P 수용체에서의 S1P의 작용은 세포사멸에 대한 저항, 세포내 형태, 세포 이동, 성장, 분화, 세포 분할, 혈관 형성 및 림프구 트래피킹(trafficking)의 변경을 통한 면역 시스템의 조절에 관련되어왔다. 그러므로, S1P 수용체는 예를 들면, 신생물 질환, 자가면역 장애 및 이식에서의 조직 거부의 치료에 대한 목표이다. 당해 수용체는 또한 구조적으로 연관된 리소포스파티드산(LPA)의 세 가지 다른 리소포스포리피드 수용체인 LPA1, LPA2 및 LPA3과 50-55% 아미노산 동정을 공유하기도 한다.
GPCR은 탁월한 약제 목표물로, 다양한 질환 영역에 걸쳐 판매되는 약제의 다수의 예가 있다. GPCR은 세포의 세포외 표면 위에 호르몬을 결합시키고 신호를 세포 막을 가로질러 세포 내부로 전달한다. 내부 신호는 G 단백질과의 상호 작용을 통하여 증폭되고, 이는 차례로 다양한 제2 전령 경로와 상호 작용한다. 이러한 전달 경로는, 몇 가지 예를 들자면, 세포골격 변화, 세포 이동성, 증식, 세포사멸, 단백질 발현의 분비 및 조절을 포함하는 하부스트림 세포 반응에서 명백해진다. SIP 수용체는, 개별적인 수용체가 상이한 경로를 통하여 상이한 조직 및 신호에서 발현되어, 개별적인 수용체를 조직 특이성이면서 반응 특이성이 되도록 하기 때문에, 우수한 약제 목표물을 제조한다. SIP 수용체의 조직 특이성은, 한 수용체에 대하여 선택적인 효능제 또는 길항제의 개발이 수용체를 함유하는 조직에 대한 세포 반응을 국소화시켜, 불필요한 부작용을 제한하기 때문에, 바람직하다. SIP 수용체의 반응 특이성은, 특정한 세포 반응을 다른 반응에 영향을 미치지 않고 개시하거나 억제시키는 효능제 또는 길항제의 개발을 감안하기 때문에, 또한 중요하다. 예를 들면, SIP 수용체의 반응 특이성은 혈소판 응집을 세포 형태에 영향을 미치지 않고 개시하는 S1P 모방을 가능하게 할 수 있을 것이다.
자극하는 개별적인 SIP 수용체의 생리학적 내포는 부분적으로는 수용체 유형 선택적 리간드의 결핍으로 인하여 대체적으로 공지되어 있지 않다. S1P 수용체에 대한 잠재적 효능제 또는 길항제 활성을 갖는 SIP 유사체의 분리 및 특성화 방법이 제한되어 있다.
예를 들면, S1P1은 폭넓게 발현되며, 넉아웃은 큰 혈관 파열로 인한 태아 치명상을 발생시킨다. S1P1 넉아웃 마우스로부터의 림프구를 사용한 입양 세포 이동 실험에서는 S1P1 결핍성 림프구가 제2 림프 기관에 대하여 격리된다고 나타났다. 역으로, S1P1을 과발현하는 T 세포는 제2 림프 기관보다는 혈액 구획으로 우선적으로 격리된다. 이 실험은 S1P1이 림프구 귀소 및 제2 임파계 구획에 대한 트래피킹에 연루된 주요 스핑고신 수용체라는 증거를 제공한다.
현재, S1P 수용체 계통의 개별적인 수용체의 효능 작용 또는 길항 작용과 관련된 충족되지 않은 의학적 요구에 대처하기 위하여 S1P 수용체 계통의 개별적인 수요체의 효능제 또는 길항제인, 신규하고 잠재적이고 선택적인 제제가 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00001
위의 화학식 I에서,
D는 H, N(R5)2 또는 OR6이고,
X는 CH, C(CH3) 또는 N이고,
Y는 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소이거나 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬이고,
A는 H, 하이드록시, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(O)-OCH3, -C(OH)(CH3)2, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7), -CH=CH- P(=O)(OR7)(OR7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 또는 -R4-COOH이고, 여기서, 상기 R4는 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알케닐렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알키닐렌, (C3-C20)사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아제티디닐이고,
R1 및 R2는 수소, CF3, 할로, (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C20) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알케닐, (C2-C20) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 (C1-C20)알킬, 헤테로아릴 치환된 (C2-C20)알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, CN 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
이러한 R1 및 R2 그룹은 (C1-C20) 알킬, CF3, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시, OCF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C20) 알킬 그룹이고,
R1 및 R2 중의 하나는 수소가 아니고, R1 및 R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 -C(O)-O-(C1-C3)알킬-임의로 치환된 페닐이고,
R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고,
R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C2)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
t는 1, 2 또는 3이고,
u는 0, 1 또는 2이며,
단 A 및 D는 둘 다 동시에 H가 아니며,
화학식
Figure 112009044494918-PCT00002
의 화합물{여기서, X는 CH 또는 N이고; Y는 CH2, NH, N(CH3), S 또는 O이다}은 제외된다.
제2 양태에서, 본 발명은,
A가 H, -C(O)-OCH3, -C(O)-NR6, CN, C(O)-NHCH3, COOR6, -R4-COOH 또는 임의로 치환된 아제티디닐이고,
R4가 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알케닐렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알키닐렌이고,
R1 및 R2가 수소, 할로, (C1-C10) 알킬, (C1-C10) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C10) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C10) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C10) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 (C1-C10) 알킬, 헤테로아릴 치환된 (C1-C10) 알킬, 아릴 치환된 (C1-C10) 알콕시, 헤테로아릴 치환된 (C1-C10) 알콕시, (C1-C10) 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬 및 아릴 치환된 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
이러한 R1 및 R2 그룹이 (C1-C10) 알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C10) 알콕시 또는 CN으로 임의로 치환될 수 있고,
R1 및 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자가 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
R8이 수소 또는 (C1-C10) 알킬 그룹이고,
R1 및 R2 중의 하나가 수소가 아니고, R1 및 R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹이 옥소 또는 할로로 임의로 치환되는, 선행 양태의 화합물을 제공한다.
제3 양태에서 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 이의 이성체, 입체이성체, 에스테르, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 선행 양태 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00003
위의 화학식 Ia에서,
X는 CH이고,
Y는 CH2 또는 O이고,
A는 -C(O)-OCH3, -COOH, -R4-COOH, -C(O)-NHCH3 또는 임의로 치환된 아제티디닐이고,
R4는 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알케닐렌, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알키닐렌이고,
R1 및 R2는 수소, 할로, (C1-C10) 알킬, (C1-C10) 알콕시, (C3-C10) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C10) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C10) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C10) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 (C1-C10)알킬, 헤테로아릴 치환된 (C1-C10)알킬, 아릴 치환된 (C1-C10)알콕시, 헤테로아릴 치환된 (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬 치환된 아릴, 아릴알킬 및 아릴 치환된 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
이러한 R1 및 R2 그룹은 (C1-C10) 알킬, CF3, 할로, 하이드록시, (C1-C10) 알콕시 또는 CN으로 임의로 치환될 수 있고,
R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C10) 알킬 그룹이고,
R1 및 R2 중의 하나는 수소가 아니고,
R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
n은 1 또는 2이다.
제4 양태에서, 본 발명은
Y가 CH2이고,
A가 -CH2-COOH, COOH 또는
Figure 112009044494918-PCT00004
이고,
R1 및 R2가 수소, (C1-C10) 알킬, (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐 및 아릴 치환된 (C1-C10) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
이러한 R1 및 R2 그룹이 (C1-C10) 알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C10) 알콕시 또는 CN으로 임의로 치환될 수 있고,
R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자가 비-퍼옥사이드 산소로 독립적으로 대체될 수 있고, R1 및 R2 중의 하나가 수소가 아닌, 선행 양태 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
제5 양태에서, 본 발명은
X가 CH이고,
Y가 CH2이고,
A가 COOH이고,
R1이 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐 또는 (C2-C10)알키닐이고,
R2가 H이며,
m이 1인, 선행 양태 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
제6 양태에서, 본 발명은 화합물이
Figure 112009044494918-PCT00005
또는
Figure 112009044494918-PCT00006
인, 선행 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
제7 양태에서, 본 발명은
Y가 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소 또는 (C1-C10) 알킬이고,
A가 H, -CH2OH, -CH2OH, -C(O)-OCH3, 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7), -CH=CH-O-P(=O)(OR7)(OR7) 또는 CN이고,
R1 및 R2가 수소, 할로, 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬, (C1-C10) 알콕시, (C3-C10) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C10) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C10) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C10) 알키 닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬, 헤테로아릴 치환된 (C1-C10)알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, (C1-C10)알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, CN 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
이러한 R1 및 R2 그룹이 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시, OCF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자가 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
R8이 수소 또는 (C1-C10) 알킬 그룹이고,
R1 및 R2 중의 하나가 수소가 아니고,
R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹이 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
R6이 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R7이 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
u가 1 또는 2인, 제1 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제8 양태에서, 본 발명은 화학식 Ib로 나타내는, 제1 및 제7 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00007
위의 화학식 Ib에서,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소 또는 (C1-C20) 알킬이고,
A는 -CH2-OH, 임의로 치환된 -CH2-P(=O)(OR7)(OR7) 또는 임의로 치환된 -CH2-O-P(=O)(OR7)(OR7)이고,
R1 및 R2는 수소, 할로, (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C20) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알케닐, (C2-C20) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬, 헤테로아릴 치환된 알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬 및 아릴 치환된 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부 터 독립적으로 선택되고,
이러한 R2 그룹은 (C1-C20) 알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시 또는 CN으로 임의로 치환될 수 있고,
R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C20) 알킬 그룹이고,
R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환된다.
제9 양태에서, 본 발명은
X가 CH이고,
Y가 CH2이고,
A가 -CH2OH, 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7) 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)이고,
R1 및 R2가 수소, 할로, 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬, 아릴 치환된 (C1-C10) 알킬, 헤테로아릴 치환된 알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, (C1-C10)알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, CN 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
이러한 R1 및 R2 그룹이 (C1-C10) 알킬, 할로 및 (C1-C10) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자가 비-퍼옥사이드 산소로 독립적으로 대체될 수 있고,
R1 및 R2 중의 하나가 수소가 아니고,
R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹이 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
R6이 각각 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
u가 1 또는 2인, 제1, 제7 및 제8 양태 중의 어느 하나의 화합물을 제공한다.
제10 양태에서, 본 발명은
A가 -CH2OH 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)이고,
D가 NH2이고,
R1 및 R2가 수소, 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자가 비-퍼옥사이드 산소로 독립적으로 대체될 수 있고,
R1 및 R2 중의 하나가 수소가 아니고,
m이 1이고,
u가 1인, 제1, 제7, 제8 및 제9 양태의 화합물을 제공한다.
제11 양태에서, 본 발명은 화합물이
Figure 112009044494918-PCT00008
인, 제1, 제7, 제8, 제9 및 제10 양태의 화합물을 제공한다.
제12 양태에서, 본 발명은 화학식
Figure 112009044494918-PCT00009
의 화합물을 제공한다.
제13 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 수화물, 대사산물, 프로드럭, 거울상이성체 또는 입체이성체와 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I
Figure 112009044494918-PCT00010
위의 화학식 I에서,
D는 H, N(R5)2 또는 OR6이고,
X는 CH, C(CH3) 또는 N이고,
Y는 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소이거나 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬이고,
A는 H, 하이드록시, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(O)-OCH3, -C(OH)(CH3)2, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7), -CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 또는 -R4-COOH이고, 여기서, 상기 R4는 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알케닐렌, 선형 또는 분지 형 (C1-C20) 알키닐렌, (C3-C20)사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아제티디닐이고,
R1 및 R2는 수소, CF3, 할로, (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C20) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알케닐, (C2-C20) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬, 헤테로아릴 치환된 알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, CN 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
이러한 R1 및 R2 그룹은 (C1-C20) 알킬, CF3, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시, OCF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C20) 알킬 그룹이고,
R1 및 R2 중의 하나는 수소가 아니고, R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 -C(O)-O-(C1-C3)알킬-임의로 치환된 페닐이고,
R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고,
R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C2)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
t는 1, 2 또는 3이고,
u는 0, 1 또는 2이다.
제14 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 수화물, 대사산물, 프로드럭, 거울상이성체 또는 입체이성체를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여함을 포함하는, 장애의 치료방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112009044494918-PCT00011
위의 화학식 I에서,
D는 H, N(R5)2 또는 OR6이고,
X는 CH, C(CH3) 또는 N이고,
Y는 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소이거나 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬이고,
A는 H, 하이드록시, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(O)-OCH3, -C(OH)(CH3)2, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7), -CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 또는 -R4-COOH이고, 여기서, 상기 R4는 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알케닐렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알키닐렌, (C3-C20)사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아제티디닐이고,
R1 및 R2는 수소, CF3, 할로, (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C20) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알케닐, (C2-C20) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬, 헤테로아릴 치환된 알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알 콕시, 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, CN 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
이러한 R1 및 R2 그룹은 (C1-C20) 알킬, CF3, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시, OCF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C20) 알킬 그룹이고,
R1 및 R2 중의 하나는 수소가 아니고, R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 -C(O)-O-(C1-C3)알킬-임의로 치환된 페닐이고,
R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고,
R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C2)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
t는 1, 2 또는 3이고,
u는 0, 1 또는 2이다.
제15 양태에서, 본 발명은 장애가 류마티스 관절염, 루푸스, 크론병, 천식, 당뇨병, 통증 또는 건선인, 청구항 14의 방법을 제공한다.
제16 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 수화물, 대사산물, 프로드럭, 거울상이성체 또는 입체이성체를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여함을 포함하는, 중추신경계 장애의 치료방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112009044494918-PCT00012
위의 화학식 I에서,
D는 H, N(R5)2 또는 OR6이고,
X는 CH, C(CH3) 또는 N이고,
Y는 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소이거나 선형 또는 분지 형 (C1-C10) 알킬이고,
A는 H, 하이드록시, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(O)-OCH3, -C(OH)(CH3)2, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7), -CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 또는 -R4-COOH이고, 여기서, 상기 R4는 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알케닐렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알키닐렌, (C3-C20)사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아제티디닐이다}이고,
R1 및 R2는 수소, CF3, 할로, (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C20) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알케닐, (C2-C20) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬, 헤테로아릴 치환된 알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, CN 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
이러한 R1 및 R2 그룹은 (C1-C20) 알킬, CF3, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕 시, OCF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C20) 알킬 그룹이고,
R1 및 R2 중의 하나는 수소가 아니고, R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 -C(O)-O-(C1-C3)알킬-임의로 치환된 페닐이고,
R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고,
R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C2)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
t는 1, 2 또는 3이고,
u는 0, 1 또는 2이다.
제17 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 위의 양태들 중의 어느 하나의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 수화물, 대사산물, 프로드럭, 거울상이성체 또는 입체이성체를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여함을 포함하는, 다발성 경화증의 치료방법을 제공한다.
제18 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 수화물, 대사산물, 프로드럭, 거울상이성체 또는 입체이성체와 사용 설명서를 포함하는 포장된 약제를 제공한다.
화학식 I
Figure 112009044494918-PCT00013
위의 화학식 I에서,
D는 H, N(R5)2 또는 OR6이고,
X는 CH, C(CH3) 또는 N이고,
Y는 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소이거나 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬이고,
A는 H, 하이드록시, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(O)-OCH3, -C(OH)(CH3)2, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7), -CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 또는 -R4-COOH이고, 여기서, 상기 R4는 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알케닐렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알키닐렌, (C3-C20)사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아제티디닐이고,
R1 및 R2는 수소, CF3, 할로, (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C20) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알케닐, (C2-C20) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬, 헤테로아릴 치환된 알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, CN 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
이러한 R1 및 R2 그룹은 (C1-C20) 알킬, CF3, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시, OCF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C20) 알킬 그룹이고,
R1 및 R2 중의 하나는 수소가 아니고, R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 -C(O)-O-(C1-C3)알킬-임의로 치환된 페닐이고,
R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고,
R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C2)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
t는 1, 2 또는 3이고,
u는 0, 1 또는 2이다.
제19 양태에서, 본 발명은 화합물(들)이 치료학적 유효량으로 존재하는, 제18 양태에 따르는 포장된 약제를 제공한다.
제20 양태에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00014
제21 양태에서, 본 발명은 화학식 3의 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00015
제22 양태에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00016
제23 양태에서, 본 발명은 화학식 5의 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00017
제24 양태에서, 본 발명은 화학식 6의 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00018
제25 양태에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00019
제26 양태에서, 본 발명은 화학식 8의 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00020
제27 양태에서, 본 발명은 화학식 9의 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00021
제28 양태에서, 본 발명은 화학식 10의 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00022
제29 양태에서, 본 발명은 화학식 11의 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00023
제30 양태에서, 본 발명은 화학식 12의 화합물을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00024
또 다른 양태에서, R1 또는 R2는 독립적으로 불소 또는 염소, 또는 플루오로- 또는 클로로- 치환된 알킬이다.
또 다른 양태에서, Z는 하이드록시 또는 -OPO3H2이다.
또 다른 양태에서, α-치환된 포스포네이트는 -CHFPO3H2, -CF2PO3H2, -CHOHPO3H2, -C=OPO3H2 또는 -OPO2SH2이다.
추가의 양태에서, α-치환된 포스포네이트는 -CHFPO3H2, -CF2PO3H2, -CHOHPO3H2 또는 -C=OPO3H2이다.
또 다른 양태에서, R1은 수소이고, R2는 탄소수 5, 6, 7, 8 또는 9의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 수소이고, R2는 헵틸, 옥틸, 노닐, -O-헵틸, -O-옥틸 또는 -O-노닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 수소이고, R2는 -(CH2)n-OCH3, -(CH2)n-OCF3, -O-(CH2)n-OCH3 또는 -O-(CH2)n-OCF3{여기서, n은 1 내지 20의 정수, 바람직하게는 5, 6, 7, 8 또는 9이다}이다.
화학식 I의 화합물에서, R2 그룹은 페닐 환에서의 오르토, 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 치환체일 수 있다. R1 그룹은 페닐 환에서의 오르토, 메타 또는 파라, 바람직하게는 메타 치환체일 수 있다.
화학식 I에 따르는 화합물의 바람직한 양태는 특정한 S1P 수용체에 대한 보다 큰 특이성 또는 이전에 보고된 S1P 수용체 효능제 화합물보다 큰 효능을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 수화물, 대사산물, 프로드럭 또는 입체이성체와 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직한 측면에서, 본 발명은 화합물(들)이 치료학적 유효량으로 존재하는 약제학적 조성물을 제공한다. 관련 측면에서, 본 발명은 화합물(들)이 예방적 유효량으로 존재하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 수화물, 대사산물, 프로드럭 또는 입체이성체와 사용 설명서를 포함하는 포장된 약제를 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 화합물(들)이 치료학적 유효량으로 존재하는 포장된 약제를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물(들)이 예방적 유효량으로 존재하는 포장된 약제를 제공한다.
본 발명은 화학식 1의 신규한 화합물, 및 이의 이성체, 입체이성체, 에스테르, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009044494918-PCT00025
위의 화학식 1에서,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소 또는 (C1-C10) 알킬이고,
Z는 하이드록시, 포스페이트, 포스포네이트 또는 α-치환된 포스포네이트이고,
R1은 수소, 할로, (C1-C20) 알킬, 할로로 치환된 (C1-C20) 알킬, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소, 할로, (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C20) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알케닐, (C2-C20) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬, 헤테로아릴 치환된 알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬 및 아릴 치환된 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
이러한 R2 그룹은 (C1-C20) 알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시 또는 CN으로 임의로 치환될 수 있고,
R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR4로 독립적으로 대체될 수 있고,
R4는 수소 또는 (C1-C20) 알킬이고,
R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환된다.
본 발명에 따르는 예시적인 화합물은, 예를 들면,
[(1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥트-1-이닐-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올;
[(1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올;
{(1R,3S)-1-아미노-3-[4-(3-페녹시-프로필)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
[(1R,3R)-1-아미노-3-(4-옥트-1-이닐-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(4-페닐-부트-1-이닐)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
[(1R,3R)-1-아미노-3-(4-헥스-1-이닐-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올;
[(1R,3R)-1-아미노-3-(4-헵트-1-이닐-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(6-메톡시-헥스-1-이닐)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(3-페닐-프로프-1-이닐)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(5-페닐-펜트-1-이닐)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
[(1R,3R)-1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(4-페닐-부틸)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(3-페녹시-프로필)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(6-메톡시-헥실)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(3-페닐-프로필)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(5-페닐-펜틸)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(4-프로폭시-부틸)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
[(1R,3R)-1-아미노-3-(4-옥틸옥시-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(2-m-톨릴옥시-에톡시)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-사이클로펜틸)-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(2-p-톨릴옥시-에톡시)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
[(1R,3R)-1-아미노-3-(4-헵틸옥시-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올;
[(1R,3R)-1-아미노-3-(4-노닐옥시-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(2-펜틸옥시-에톡시)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(2-p-톨릴-에톡시)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[3-(4-메톡시-페닐)-프로폭시]-페닐}-사이클로펜틸)-메탄올;
((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-사이클로펜틸)-메탄올;
((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[2-(4-에톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-사이클로펜틸)-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(4-메탄설포닐-부톡시)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(5-메톡시-펜틸옥시)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[2-(3-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-사이클로펜틸)-메탄올;
((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[3-(3-메톡시-페닐)-프로폭시]-페닐}-사이클로펜틸)-메탄올;
((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[3-(3,5-디메톡시-페닐)-프로폭시]-페닐}-사이클로펜틸)-메탄올;
((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-에톡시]-페닐}-사이클로펜틸)-메탄올;
((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[2-(4-벤질옥시-페닐)-에톡시]-페닐}-사이클로펜틸)-메탄올;
{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올;
인산 모노-{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(4-페닐-부틸)-페닐]-사이클로펜틸메틸} 에스테르;
인산 모노-{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(3-페녹시-프로필)-페닐]-사이클로펜틸메틸} 에스테르;
인산 모노-[(1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜틸메틸] 에스테르;
인산 모노-[(1R,3R)-1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜틸메틸] 에스테르;
인산 모노-[(1R,3S)-1-아미노-3-(3-데실-페닐)-사이클로펜틸메틸] 에스테르;
인산 모노-[(1R,3R)-1-아미노-3-(4-노닐옥시-페닐)-사이클로펜틸메틸] 에스테르;
인산 모노-{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(2-p-톨릴옥시-에톡시)-페닐]-사이클로펜틸메틸} 에스테르;
인산 모노-((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-사이클로펜틸메틸) 에스테르;
인산 모노-{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(3-페닐-프로필)-페닐]-사이클로펜틸메틸} 에스테르;
인산 모노-[(1R,3R)-1-아미노-3-(4-옥틸옥시-페닐)-사이클로펜틸메틸] 에스테르;
인산 모노-{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(6-메톡시-헥실)-페닐]-사이클로펜틸메틸} 에스테르;
인산 모노-[(1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜틸메틸] 에스테르;
인산 모노-[(1R,3S)-1-아미노-3-(4-헵틸-페닐)-사이클로펜틸메틸] 에스테르;
인산 모노-{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(2-펜틸옥시-에톡시)-페닐]-사이클로펜틸메틸} 에스테르;
인산 모노-{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(2-m-톨릴옥시-에톡시)-페닐]-사이클로펜틸메틸} 에스테르;
인산 모노-{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(2-p-톨릴-에톡시)-페닐]-사이클로펜틸메틸} 에스테르;
인산 모노-[(1R,3R)-1-아미노-3-(4-헵틸옥시-페닐)-사이클로펜틸메틸] 에스테르;
인산 모노-((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[3-(4-메톡시-페닐)-프로폭시]-페닐}-사이클로펜틸메틸) 에스테르;
인산 모노-((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-사이클로펜틸메틸) 에스테르;
인산 모노-((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[2-(4-에톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-사이클로펜틸메틸) 에스테르;
인산 모노-{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-사이클로펜틸메틸} 에스테르;
인산 모노-((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[2-(3-메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-사이클로펜틸메틸) 에스테르;
인산 모노-((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[3-(3-메톡시-페닐)-프로폭시]-페닐}-사이클로펜틸메틸) 에스테르;
인산 모노-((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[3-(3,5-디메톡시-페닐)-프로폭시]-페닐}-사이클로펜틸메틸) 에스테르;
인산 모노-((1R,3R)-1-아미노-3-{4-[2-(4-하이드록시-페닐)-에톡시]-페닐}-사이클로펜틸메틸) 에스테르;
인산 모노-{(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-사이클로펜틸메틸} 에스테르;
인산 모노-{(1R,3S)-1-아미노-3-[4-(3-페녹시-프로필)-페닐]-사이클로펜틸메틸} 에스테르를 포함한다.
화학식 I의 예시적인 화합물은
(1R,3R)-1-아미노-3-(4-옥트-1-이닐-페닐)-사이클로펜탄카복실산;
(1R,3S)-1-아미노-3-(4-논-1-이닐-페닐)-사이클로펜탄카복실산
(1R,3S)-1-아미노-3-(4-노닐-페닐)-사이클로펜탄카복실산;
(1R,3S)-1-아미노-3-(4-덱-1-이닐-페닐)-사이클로펜탄카복실산;
(1R,3S)-1-아미노-3-(4-데실-페닐)-사이클로펜탄카복실산
(1R,3S)-1-아미노-3-[4-(7-메톡시-헵트-1-이닐)-페닐]-사이클로펜탄카복실산;
(1R,3R)-1-아미노-3-[4-(3-페녹시-프로필)-페닐]-사이클로펜탄카복실산;
(1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥트-1-이닐-페닐)-사이클로펜탄카복실산;
(1R,3S)-1-아미노-3-(4-헵트-1-이닐-페닐)-사이클로펜탄카복실산;
(1R,3S)-1-아미노-3-(4-헵틸-페닐)-사이클로펜탄카복실산을 포함한다.
정의
본 발명에서, 다음 정의가 적용된다:
"치료학적 유효량"은 상태의 진행을 완전히 또는 부분적으로 억제하거나 상태의 하나 이상의 증상을 적어도 부분적으로 경감시키는, 화학식 I의 화합물 또는 2개 이상의 이러한 화합물의 배합물의 양이다. 치료학적 유효량은 또한 예방적 유효량일 수도 있다. 치료학적으로 유효한 양은 환자 크기 및 성별, 치료되는 상태, 치료 중증도 및 추구되는 결과에 좌우된다. 주어진 환자에 대하여, 치료학적 유효량은 당업자에게 공지된 방법으로 결정될 수 있다.
"생리학적으로 허용되는 염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적 유효성 및 유리 염기의 특성을 보유한 염으로서, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산, 또는 유기산, 예를 들면, 설폰산, 카복실산, 유기 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 푸마르산, 말산, L-아스파르트산, L-만델산, L-석신산, 벤조산, 살리실산, 락트산, 타르타르산(예: (+) 또는 (-)-타르타르산 또는 이의 혼합물), 아미노산(예: (+) 또는 (-)-아미노산 또는 이의 혼합물) 등과의 반응으로 수득한 염을 말한다. 당해 염은 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
산성 치환체를 갖는 화학식 I의 특정 화합물은 약제학적으로 허용되는 염기와의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 리신염 및 아르기닌염을 포함한다. 당해 염은 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 특정한 화합물 및 이의 염은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 각각의 결정 형태와 이의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이의 염은 또한 용매화물, 예를 들면, 수화물의 형태로 존재할 수도 있고, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정한 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 상이한 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 2개의 거울상이성체 형태로 존재하고, 본 발명은 거울상이성체 및 거울상이성체의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물 둘 다를 포함한다. 거울상이성체는 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들면, 결정화에 의하여 분리할 수 있는 부분입체이성체 염의 형성; 예를 들면, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있는 부분입체이성체 유도체 또는 착체의 형성; 하나의 거울상이성체와 거울상이성체 특이적 제제와의 선택적 반응, 예를 들면, 효소 에스테르화; 또는 키랄 지지체, 예를 들면, 키랄 용매의 존재하에 또는 결합된 키 랄 리간드를 갖는 실리카상, 키랄 환경하의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의하여, 분해시킬 수 있다. 목적하는 거울상이성체가 위에서 기재한 분리 공정들 중의 하나에 의하여 또 다른 화합물로 전환되는 경우, 목적하는 거울상이성체 형태를 유리시키는 데 추가의 단계가 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 또 다른 방법으로, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성함으로써 또는 하나의 거울상 이성체를 비대칭 변환에 의하여 다른 이성체로 전환시킴으로써 특이적 거울상이성체를 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 초과의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이는 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성체 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화로 분리될 수 있고, 개별적인 입체이성체는 위에서 기재한 바와 같이 분리할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 부분입체이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 상이한 토토머 형태로 또는 상이한 기하 이성체로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 토토머 및/또는 기하이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 분리될 수 있는 상이한 안정성 배좌 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 입체 장애 또는 환 변형 때문에, 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전으로 인한 비틀린 비대칭은 상이한 이형태체를 분리하도록 할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 형태 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 쯔비터이온 형태 및 이의 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "프로-드럭" 또는 "프로드럭"은 몇 가지 생리학적 화학 공정에 의하여 생체 내에서 모(parent) 약제로 전환되는 제제(예: 생리학적 pH가 될 때의 프로드럭은 목적하는 약제 형태로 전환된다)를 말한다. 프로-드럭은, 몇 가지 상황에서는, 활성 대사산물보다 투여하기 용이할 수 있기 때문에, 종종 유용하다. 이는 예를 들면, 경구 투여에 의하여 생체이용 가능할 수 있는 반면, 모 약제는 그렇지 않다. 프로드럭은 또한 활성 대사산물보다 약리학적 조성물 중에서 개선된 용해도를 가질 수도 있다. 프로드럭의 비제한적인 예는 에스테르("프로-드럭")로서 투여하여 수용해도가 유리하지 않은 세포막을 가로지른 투과를 용이하게 하지만, 일단 수용해도가 유리한 세포 내에서는 대사적으로 카복실산으로 가수분해되는, 본 발명의 화합물일 것이다.
프로-드럭은 다수의 유용한 특성을 갖는다. 예를 들면, 프로-드럭은 최종 약제보다 더 수용성이어서 약제의 경구 투여를 용이하게 할 수 있다. 프로-드럭은 또한 최종 약제보다 경구 생체이용률의 수준이 높을 수도 있다. 투여 후, 프로드럭은 효소적으로 또는 화학적으로 절단되어 최종 약제를 혈액 또는 조직에 전달한다.
절단시 예시적인 프로-드럭은 상응하는 유리산을 방출하고, 본 발명의 화합물의 이러한 가수분해성 에스테르-형성 잔기는 이들로 제한되지 않지만, 카복실산 치환체(예: -(CH2)C(O)OH 또는 카복실산을 함유하는 잔기){여기서, 유리 수소는 (C1-C4) 알킬에 의하여 대체된다}, (C2-C12) 알카노일옥시메틸, (C4-C9) 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, γ-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬{예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)-알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬을 포함한다.
기타 예시적인 프로-드럭은 하이드록시 치환체의 유리 수소(예를 들면, Z는 하이드록시를 함유한다)가 포스페이트(PO4), (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시-메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노-메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실{여기서, 당해 α-아미노아실 잔기는 독립적으로 단백질에서 발견되는 천연 L-아미노산 중의 어느 하나이다}, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈의 하이드록시의 분리로부터 발생한 라디칼)에 의하여 대체된 화학식 I의 알코올을 방출한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴" 은, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 일환식, 이환식 및 삼환식 환을 포함하는 비-방향족 환 시스템을 포함하며, 이는 완전히 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있고(의심의 소지를 없애기 위해서 분명히 하자면, 불포화도는 방향족 환 시스템을 발생시키지 않는다) 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황을 포함한 3 내지 12개의 원자를 가질 수 있다. 예를 들자면, 이는 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 다음은 헤테로사이클릭 환의 예이다: 아제핀, 아제티디닐, 모르폴리닐, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리딘실, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 퀴니클루디닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 및 테트라하이드로푸라닐.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 이들로 제한되지 않지만, 일환식, 이환식 및 삼환식 환을 포함하는 방향족 환 시스템을 포함하고, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황을 포함하는 3 내지 12개의 원자를 갖는다. 예시를 위하여 다음을 들 수 있으며, 이는 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다: 아자인돌, 벤조(b)티에닐, 벤즈이미다졸, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 푸란, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인돌, 인돌릴, 인다졸, 이소인돌리닐, 이소옥사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 퀴놀린, 퀴나졸린, 트리아졸, 티아졸, 티오페닐, 테트라하이드로인돌, 테트라졸, 티아디아졸, 티에닐, 티오모르폴린, 트리아졸 또는 트로파닐.
용어 "치환된 헤테로사이클릭"(또는 헤테로사이클릴) 또는 "치환된 헤테로아릴"이 사용되는 경우, 이는 헤테로사이클릭 그룹이 당해 기술분야의 통상의 기술 중의 하나로 제조할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환되어 스핑고신 수용체 계통의 효능제 또는 길항제인 분자가 생성됨을 의미한다. 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하지만, 예시를 위하여, 본 발명의 헤테로사이클에 대한 바람직한 치환체는 각각 독립적으로 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐헤테로사이클로알콕시, 알킬, 알킬카보닐, 알킬에스테르, 알킬-O-C(O)-, 알킬-헤테로사이클릴, 알킬-사이클로알킬, 알킬-니트릴, 알키닐, 아미도 그룹, 아미노, 아미노알킬, 아미노카보닐, 카보니트릴, 카보닐알콕시, 카복스아미도, -CF3, -CN, -C(O)OH, -C(O)H, -C(O)-C(CH3)3, -OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-사이클로알킬, -C(O)O-헤테로사이클릴, -C(O)-알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 디알킬아미노알콕시, 디알킬아미노카보닐알콕시, 디알킬아미노카보닐, 할로겐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -OCF3, 옥소, 페닐, -SO2CH3, -SO2CR3, 테트라졸릴, 티에닐알콕시, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸설폰아미도, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴-S(O)p, 사이클로알킬-S(O)p, 알킬-S-, 헤테로사이클릴-S, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이콜티오, 사이클로알킬티오, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105- N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, -N(R)-C(O)R, -N(R)-C(O)OR, OR-C(O)-헤테로사이클릴-OR, Rc 및 -CH2ORc로 이루어진 임의로 치환된 그룹{여기서, R은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고; p는 0, 1 또는 2이고; Rc는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, -(C1-C6)-NRdRe, -E-(CH2)t-NRdRe, -E-(CH2)t-O-알킬, -E-(CH2)t-S-알킬 또는 -E-(CH2)t-OH이고; t는 1 내지 6의 정수이고; Z105는 각각 독립적으로 공유 결합, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고; Z200은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 알킬-페닐, 알케닐-페닐 또는 알키닐-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고; E는 직접 결합, O, S, S(O), S(O)2 또는 NRf이고; Rf는 H 또는 알킬이고; Rd 및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이거나; Rd, Re 및 이들이 결합된 질소원자는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다}으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로사이클로알킬" 그룹은 탄소수 1 내지 8의 지방족 그룹에 의하여 화합물에 연결된 헤테로사이클릭 그룹이다. 예를 들면, 바람직한 헤테로사이클로알킬 그룹은 모르폴리노메틸 그룹이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "지방족" 또는 "지방족 그룹" 또는 "(C1-C20)"과 같은 표기는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 포함하며, 따라서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 단일, 이중 및 삼중 결합의 혼합을 포함하는 탄화수소를 포함한다. 그룹이 C0인 경우, 이는 잔기가 존재하지 않거나 다른 말로 하자면 결합임을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 C1-C20을 의미하고, 완전히 포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 포함한다. 바람직한 알킬은 탄소수 20 이하의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 등 및 이들의 이성체이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐" 및 "알키닐"은 C2-C20이고 하나 이상의 불포화 단위(알케닐의 경우 하나 이상의 이중 결합, 알키닐의 경우 하나 이상의 삼중 결합)를 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 방향족 그룹(또는 아릴 그룹)은 방향족 카보사이클릭 환 시스템(예: 페닐 및 사이클로펜틸디에닐) 및 융합 폴리사이클릭 방향족 환 시스템(예: 나프틸, 비페닐레닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 결합을 갖지만 방향족 그룹에는 이르지 않는 C3-C20 일환식 또는 다환식(예: 이환식, 삼환식 등) 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 바람직한 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헥세닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포스페이트"는 -R-O-P(=O)(OH)(OH)를 의미하고, 용어 "포스포네이트"는 -R-P(=O)(OH)(OH){여기서, R는 O 또는 S가 아니다}를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴 치환된 알킬" 또는 "아릴 치환된 알케닐"은 메틸페닐, 에틸페닐, 메틸나프틸, 에틸나프틸, 에틸레닐페닐, 에틸레닐나프틸과 같은 잔기를 의미하고, 여기서 잔기의 알킬 부분은 탄소수가 1 내지 20이고 잔기의 알케닐 부분의 탄소수는 2 내지 20의 범위이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴 치환된 알킬"은 메틸피리디닐, 에틸피리디닐 등의 잔기를 의미하며, 여기서 잔기의 알킬 부분은 탄소수가 1 내지 20의 범위이고 헤테로아릴은 어떠한 헤테로아릴이라도 될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 다수의 잔기 또는 치환체는 "치환된" 또는 "임의로 치환된"이라고 명명된다. 잔기가 이들 용어 중의 하나로 변경되는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 이는 당업자에게 치환될 수 있다고 공지된 잔기의 어느 일부라도 치환될 수 있음을 나타내며, 이는 하나 이상의 치환체를 포함하고, 하나 이상의 치환체가 존재하는 경우, 각각의 치환체는 독립적으로 선택된다. 치환에 대한 이러한 의미는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있고/있거나 당해 문헌에 의하여 교시되어 있다. 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하지만, 예시를 위하여, 치환체인 그룹의 몇 가지 예는 다음과 같다: 알케닐 그룹, 알콕시 그룹(이는 그 자체가 치환될 수 있으며, 예를 들면, -O-(C1-C6)알킬-OR, -O-(C1-C6)알킬-N(R)2 및 -OCF3), 알콕시알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐피페리디닐-알콕시, 알킬 그룹(이는 그 자체가 치환될 수 있으며, 예를 들면, -C1-C6-알킬-OR, -C1-C6-알킬-N(R)2 및 -CF3), 알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬에스테르, 알킬니트릴, 알킬설포닐, 아미노, 아미노알콕시, -CF3, -COH, -COOH, -CN, 사이클로알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알콕시, 디알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐알콕시, 디알킬아미노설포닐, 에스테르(-C(O)-OR, 여기서, R은 알킬, 헤테로사이클로알킬(이는 치환될 수 있다), 헤테로사이클릴 등의 그룹이고 이는 치환될 수 있다), 할로겐 또는 할로 그룹(F, Cl, Br, I), 하이드록시, 모르폴리노알콕시, 모르폴리노알킬, 니트로, 옥소, -OCF3, 임의로 치환된 페닐, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3 및 설포닐, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(여기서, 알킬 그룹은 추가로 치환될 수 있다).
본 발명에 따르는 화합물은 아래의 실시예에서 상세히 기술한 합성 반응식에 따라 제조할 수 있다.
사용 방법
본 발명은 G 단백질-결합된 S1P 수용체 계통의 길항제 또는 효능제로서 유효한, 화학식 I에 의하여 기재한 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 순환하고 침윤하는 T- 및 B-림프구의 수를 감소시켜 유리한 면역억제 효과를 수득하도록 한다.
본 발명은 또한 S1P 수용체 계통 내에서 활성을 나타내는 화합물을 제공한다.
관련 측면에서 본 발명은 사람 피검체의 S1P 활성의 조절이 촉발되어 치료가 달성되도록, 사람 피검체에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, S1P 활성의 조절이 유리한 장애로 고통받는 사람 피검체의 S1P 계통의 수용체의 조절 방법을 제공한다.
또 다른 관련 측면에서, 본 발명은 세포를 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1(S1P1) 활성의 조절 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 치료학적 유효량의 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 중추신경계 장애, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 유년기 만성 관절염, 라임 관절염, 건선 관절염, 반응성 관절염 및 패혈성 관절염, 척추관절증, 전신성 홍반성 낭창, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기성 질환, 건선, 피부염, 경피증, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부(이들로 제한하려는 것은 아니지만, 골수 및 실질 장기 거부를 포함함), 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 유육종증, 죽상경화증, 파종성 혈관내 응고증, 가와사키(Kawasaki) 병, 그레이브(Grave) 병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너(Wegener) 육아종증, 헤노흐-쇤라인(Henoch-Schoenlein) 자반증, 신장의 현미경적 혈관염, 만성 활성 간염, 포도막염, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염증, 기생충 질환, 후천성 면역 결핍증, 급성 횡단성 척추염, 헌팅톤 무도병, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 발작, 원발성 담즙성 간경변증, 용혈성 빈혈, 악성 종양, 심장 마비, 심근경색증, 애디슨병, 산발성, I형 다분비선 결핍증후군 및 II형 다분비선 결핍증후군, 슈미트 증후군, 성인(급성) 호흡 곤란 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 음성혈청반응 관절병증, 관절병증, 라이터병, 건선 관절염, 궤양성 결장염 관절병증, 장병증성 활막염, 클 라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절병증, 죽상 질환/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 유천포창, 선형 IgA 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 쿰즈시험 양성 용혈성 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 유년기 악성 빈혈, 근육통성 뇌척수염/로얄 프리 질환(Royal Free Disease), 만성 피부점막 칸디다증, 거대세포 동맥염, 원발성 경화 간염, 원인불명의 자가면역 간염, 후천성 면역결핍증, 후천성 면역결핍 관련 질환, B형 간염, C형 간염, 공통 가변성 면역결핍증(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장성 심근병증, 여성 불임증, 난소 부전, 조기 난소 부전, 섬유성 폐 질환, 만성 창상 치유, 잠재 섬유성 폐포염, 후염증성 간질성 폐 질환, 간질성 폐렴, 연결 조직 질환 관련 간질성 폐질환, 혼합 연결 조직 질환 관련 폐 질환, 전신성 경화증 관련 간질성 폐 질환, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐 질환, 전신성 홍반성 낭창 관련 폐 질환, 피부근염/다발성근염 관련 폐 질환, 스요그렌 병 관련 폐 질환, 강직성 척추염 관련 폐 질환, 혈관염 확산 폐 질환, 헤모시데린증 관련 폐 질환, 약제 유도된 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 폐색성 세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구 침윤성 폐 질환, 감염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(고전적 자가면역 또는 유낭창 간염), 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 흑색 극세포종을 동반한 B형 인슐린 내성, 부갑상선기능저하증, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 골관절증, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구감소증, 자가면역 호중구감소, 신장 질환 NOS, 사구체신염, 신장의 현미경적 혈관염, 라임병, 원판상 홍반성 루푸스, 남성 특발성 불임 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 하부유형), 교감성 안염, 연결 조직 질환에 속발된 폐 고혈압증, 굳파스쳐 증후군, 결절성 다관절염의 폐 증상, 급성 류머티즘 열, 류마티스 척추염, 스틸 병, 전신성 경화증, 스요그렌 증후군, 다카야스병/동맥염, 자가면역 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소증, 자가면역 갑상선 질환, 갑상선 기능항진증, 갑상선종 자가면역 갑상선기능저하증(하시모토 병), 위축성 자가면역 갑상선기능저하증, 원발성 점액수종, 수정체성 포도막염, 원발성 혈관염, 백반증, 급성 간 질환, 만성 간 질환, 알코올성 경변증, 알코올 유도된 간 손상, 담즙분비중지, 특이체질성 간 질환, 약제 유도된 간염, 비알코올성 지방간염, 알레르기 및 천식, B 그룹 연쇄상구균(GBS) 감염, 정신 장애(예: 우울증 및 정신분열증), Th2형 및 Th1형 매개 질환, 급성 및 만성 통증(상이한 통증 형태), 신경병증성 통증 및 암, 예를 들면, 폐, 유방, 위, 방광, 결장, 췌장, 난소, 전립선 및 직장암 및 조혈 악성종양(백혈병 및 림프종) 및 조혈 악성종양(백혈병 및 림프종), 무베타지질단백혈증, 말단청색증, 급성 및 만성 기생충 또는 전염성 공정, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 췌장염, 급성 신장 부전, 선암, 공기 이소성 박동, AIDS 치매 합병증, 알코올 유도된 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 비염, 동종이식 거부, α-l-안티트립신 결핍증, 근위축성측삭경화증, 빈혈증, 협심증, 척수 전각 세포 변성, 항 cd3 요법, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민증 반응, 대동맥 및 말초 동맥류, 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥 누공, 운동실조증, 심방 세동(자립성 및 발작성 ), 심방 조동, 심방실 차단, B 세포 림프종, 골 이식 거부, 골수 이식(BMT) 거부, 각차단(bundle branch block), 버킷(Burkitt) 림프종, 화상, 심장성 부정맥, 심장성 실신 증후군, 심장 종양, 심근증, 심폐 우회술 염증 반응, 연골 이식 거부, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 혼돈 및 다소성 심방 빈맥, 화학 요법 관련 장애, 크롬 골수세포성 백혈병(CML), 만성 알코올 중독, 만성 염증 병리학, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 살리실레이트 중독, 대장암종, 울혈성 심부전, 결막염, 접촉성 피부염, 폐인성 심질환, 관상 동맥 질환, 크로이펠트-야콥 병, 배양 음성 패혈증, 낭포성 섬유증, 사이토킨 요법 관련 장애, 권투선수 치매, 탈수초 질환, 뎅기 출혈열, 피부염, 피부과 상태, 당뇨, 당뇨병, 당뇨병성 동맥경화성 질환, 미만성 루이 소체병, 확장성 울혈성 심근증, 기저핵의 장애, 중년의 다운 증후군, CNS 도파민 수용체를 차단하는 약제에 의하여 유도된, 약제 유도된 운동 장애, 약제 민감성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비 질환, 후두개염, 엡스타인-바(epstein-barr) 바이러스 감염, 피부홍통증, 추체외 및 소뇌 장애, 가족성 혈구탐식성 림프적아구증, 태야 흉선 이식 거부, 프리드리히(Friedreich) 운동실조증, 기능적 말초 동맥 장애, 진균성 패혈증, 가스 괴저, 위궤양, 사구체 신염, 임의 장기 또는 조직의 이식 거부, 그램 음성 패혈증, 그램 양성 패혈증, 세포내 유기체로 인한 육아종, 모발상 세포 백혈병, 할레로덴-스파츠(Hallerrorden-Spatz) 병, 하시모토(hashimoto) 갑상선염, 건초열, 심장 이식 거부, 혈색소증, 혈액투석, 용혈성 요독 증후군/혈전용해 혈소판감소성 자반증, 출혈, 간염(A), 히스 속 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨(Hodgkin) 병, 과운동성 운동 장애, 과 민성 반응, 과민성 폐렴, 고혈압, 운동부족성 운동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 특발성 애디슨병, 특발성 폐 섬유종, 항체 매개 세포독성, 무력증, 영아 척수성 근위축증, 대동맥의 감염, a형 독감, 이온화 방사선 노출, 홍채모양체염/포도막염/눈 신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 유년기 류마티스 관절염, 유년기 척수성 근위축증, 카포시(Kaposi) 육종, 신장 이식 거부반응, 레지오넬라, 리슈마이아증, 한센병, 피질 척수계의 병소, 지방부종, 간 이식 거부반응, 림프부종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 뇌막염, 수막염균혈증, 대사/특발성, 편두통, 미토콘드리아 다발적 전신 장애, 혼합 연결 조직 질환, 단클론성 감마병증, 다발성 골수증, 다발계 퇴행(Mencel Dejerine- Thomas Shi-Drager and Machado-Joseph), 중증 근무력증, 미코박테리움 아비움 세포내, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 골수이형성 증후군, 심근경색증, 심근 허혈 장애, 비인두암, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 상피성 신장증, 신경퇴행성 질환, 신경성 I 근위축증, 호중구감소성 열, 비호지킨스 림프종, 복부 대동맥 및 이의 분지의 폐색, 폐쇄성 동맥 장애, 고환염/부고환염, 고환염/정관수술 복원술, 장기종대, 골다공증, 췌장 이식 거부반응, 췌장암, 부종양 증후군/고칼슘혈증, 부갑상선 이식 거부반응, 골반 염증 질환, 다년성 비염, 심낭 질환, 말초 죽상경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈증, 주폐포자충 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(다발성 신경병증, 장기종대, 내분비 질환, 단클론성 감마병증 및 피부 변화 증후군), 후 관류 증후군, 후 펌프 증후군, 후-MI 심장절개술 증후군, 자간전증, 전진적 상핵 마비, 원발성 폐 고혈압증, 방사선 요법, 레이너드(Raynaud) 현상 및 질환, 레이너드(Raynoud) 병, 레프 섬(Refsum) 병, 규칙적 협소 QRS 빈맥증, 신혈관성 고혈압, 재관류 손상, 제한적 심근증, 육종, 경피증, 노인 무도병, 루이체형의 노인성 치매, 음성혈청 관절병증, 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈증, 피부 동종이식 거부반응, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부반응, 고형 종양, 특이적 부정맥, 척수 운동실조증, 척수소뇌 변성증, 연쇄상구균 근염, 소뇌의 구조적 병소, 아급성 경화성 범뇌염, 실신, 심혈관계의 매독, 계통적 과민증, 전신 염증성 반응 증후군, 전신성 개시 유년기 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관 확장증, 폐쇄성 혈전혈관염, 혈소판감소증, 독성, 이식, 외상/출혈, III형 과민 반응, IV형 과민증, 불안정성 협심증, 요독증, 요패혈증, 두드러기, 심장 판막증, 정맥류, 혈관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 바이러스 및 진균 감염, 생체 뇌염/무균성 뇌막염, 생체 관련 혈구탐식성 증후군, 베르니케-코르사코프(Wernicke-Korsakoff) 증후군, 윌슨(Wilson) 병, 장기 또는 조직의 이종이식 거부반응 및 불필요한 혈관신생을 수반하는 질환, 예를 들면, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 연령 관련 반점 변성으로 인한 맥락막 신생혈관 및 사람의 유아 혈관종을 포함하는 그룹으로부터 선택된 장애의 치료에 유용하다. 또한, 이러한 화합물은 예를 들면, 반점성 부종, 뇌 부종, 급성 폐 손상, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS)을 포함하는, 부종, 복수, 분출액 및 삼출액과 같은 장애, 증식성 장애, 예를 들면, 재발협착증, 섬유성 장애, 예를 들면, 간경변증 및 죽상경화증, 혈관간세포 증식 장애, 예를 들면, 사구체신염, 당뇨병성 신장병, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군 및 사구체신병증, 심근 혈관형성, 관상동맥 및 뇌 측부, 허혈성 사지 혈관생성, 허혈/재관류 손상, 소화성 궤양 헬리코박 터 관련 질환, 바이러스 유도된 맥관형성 장애, 크로우-후카세(Crow-Fukase) 증후군(POEMS), 자간전증, 과다부정 자궁출혈, 고양이 찰상열, 루베오시스, 신생혈관 녹내장 및 망막병증, 예를 들면, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 연령 관련 황반 변성 또는 중추신경계 장애의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 당해 화합물은 고형 종양, 악성 복수, 폰 히펠 린다우병, 조혈암 및 과잉증식 장애, 예를 들면, 갑상선 증식(특히 그레이브 병) 및 낭포(예를 들면, 다낭성 난소 증후군(슈타인-레벤탈 증후군)의 특징인 난소 기질의 혈관분포과다 및 다낭성 신장 질환에 대한 활성제로서 사용될 수 있는데, 이는 이러한 질환들이 성장 및/또는 전이에 대한 혈관 세포의 증식을 필요로 하기 때문이다.
병용 요법
본 발명의 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 이러한 질환을 치료하는 또 다른 치료제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 추가의 제제, 예를 들면, 치료제(당해 추가의 제제는 이의 의도하는 목적에 대하여 숙련가에 의하여 선택된다)와 함께 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들면, 추가의 제제는 본 발명의 화합물에 의하여 치료되는 질환 또는 상태를 치료하기에 유용한 것으로 인식된 치료제일 수 있다. 추가의 제제는 또한 치료 조성물에 유리한 특징을 부여하는 제제, 예를 들면, 조성물의 점도에 영향을 미치는 제제일 수도 있다.
본 발명 내에 포함되는 병용물은 이의 의도하는 목적에 유용한 배합물임을 추가로 이해하여야 한다. 아래에 기술하는 제제는 예시적인 목적이며 제한하려는 것이 아니다. 본발명의 일부인 병용물은, 본 발명의 화합물과 아래의 목록으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제제일 수 있다. 병용물은 병용물이 형성된 조성물이 이의 의도하는 기능을 수행할 수 있도록 하는 경우, 또한 하나 이상의 추가의 제제, 예를 들면, 2 또는 3종의 추가의 제제를 포함할 수도 있다.
바람직한 병용물은 이부프로펜과 같은 약제를 포함하는 NSAIDS라고도 하는 비스테로이드성 소염제(들)이다. 기타 바람직한 병용물은 프레드니솔론을 포함하는 코르티코스테로이드이며; 환자를 본 발명의 S1P 수용체 효능제 또는 길항제와 배합하여 치료시 필요로 하는 스테로이드 용량을 감쇠시킴으로써 스테로이드 사용의 익히 공지된 부작용을 감소시키거나 제거할 수도 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물이 병용될 수 있는 류마티스 관절염용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 사이토킨 억제성 소염제(들)(CSAIDs); 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 이의 길항제, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, 인터페론, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF. 본 발명의 S/T 키나제 억제제는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA 또는 CD154(gp39 또는 CD40L)를 포함하는 이의 리간드와 같은, 세포 표면 분자에 대한 항체와 병용할 수 있다.
치료제의 바람직한 병용물은 자가면역 및 후속적인 염증 케스케이드에 상이한 점에서 간섭할 수 있으며; 바람직한 예는 TNF 길항제, 예를 들면, 키메라, 인간 화 또는 사람 TNF 항체, HUMIRA™(U.S. 특허 제US 6,090,382호), CA2(REMICADE™), CDP 571, 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 이의 유도체, (p75TNFR1gG (ENBREL™) 또는 p55TNFR1gG(Lenercept), 또한 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제를 포함하고; 유사하게는 IL-1 억제제(인터류킨-1-전환 효소 억제제, IL-1RA 등)가 동일한 근거로 유효할 수 있다. 기타 바람직한 병용물은 인터류킨 11을 포함한다. 기타 바람직한 병용물은 IL-18 기능과 병행하여, IL-18 기능에 따라 또는 IL-18 기능과 함께 작용할 수 있는 자가면역 반응에서 기타 주요 역할을 하며; IL-12 항체 또는 가용성 IL-12 수용체 또는 IL-12 결합 단백질을 포함하는 IL-12 길항제가 특히 바람직하다. IL-12 및 IL-18은 중복되지만 별개의 기능을 가지며 둘 다에 대한 길항제의 병용물이 가장 효과적일 수 있다고 나타났다. 또 다른 바람직한 병용물은 비열화 항-CD4 억제제이다. 기타 바람직한 병용물은 항체, 가용성 수용체 또는 길항 리간드를 포함하는 동시-자극성 경로 CD80(B7.1) 또는 CD86(B7.2)의 길항제를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 제제, 예를 들면, 메토트렉세이트, 6-MP, 아다티오프린 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 펜실라민, 오로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 코키신, 코르티코스테로이드(경구, 흡인 및 국소 주사), 베타-2 아드레노수용체 효능제(살부타몰, 테르부탈린, 살메테랄), 크산틴(테오필린, 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로퓸 및 옥시트로퓸, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스 테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전제, 보완 억제제, 아드레날린제, 친염증성 사이토킨에 의한 신호를 방해하는 제제, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1(예: IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, T-세포 신호 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(EnbrelTM 및 p55TNFRIgG (Lenercept)), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ), 셀레콕시브, 폴산, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레페콕시브, 에타너셉트, 인플릭시마브, 나프록센, 발데콕시브, 설파살랄진, 메틸프레드니솔론, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 금 나트륨 티오말레에이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토나이드, 프로폭시펜 납실레이트/apap, 폴레이트, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 에토돌락, 디클로페낙 나트륨, 옥사프로진, 옥시코돈 HCl, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 페타닐, 아나킨라, 트라마돌 HCl, 살살레이트, 설린닥, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레드니솔론, 모르핀 설페이트, 리도카인 하이드로클로라이드, 인도메타신, 글루코사민 설프/콘드로이틴, 아미트립틸린 HCl, 설파디아진, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 올로파타딘 HCl 미소프로스톨, 나프록센 나트륨, 오메프라졸, 사이클로포스파미드, 리툭시마브, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 항-IL-12, 항-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, 로플루밀라스트, IC-485, CDC-801 및 메소프람과 병용할 수도 있다. 바람직한 병용물은 메토트렉세이트 또는 레플루노마이드 및 중간 또는 심한 류마티스 관절염의 경우, 위에서 주목한 바와 같이 사이클로스포린 및 항-TNF 항체를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 염증성 장 질환용 치료제의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 부데노시드; 표피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토푸린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 산화방지제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1β 단일클론 항체; 항-IL-6 단일클론 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 다른 사람 사이토킨 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 이의 길항제, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF; 세포 표면 분자, 예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이의 리간드; 메토트렉세이트; 사이클로스포린; FK506; 라파마이신; 마이코페놀레이트 모페틸; 레플루노마이드; NSAIDs, 예를 들면, 이부프로펜; 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론; 포스포디에스테라제 억제제; 아데노신 효능제; 항혈전제; 보완 억제제; 아드레날린제; 전염증성 사이토킨에 의한 신호를 간섭하는 제제, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1(예: IRAK, NIK, IKK 또는 MAP 키나제 억제제); IL-1β 전환 효소 억제제; TNFα 전환 효소 억제제; T-세포 신호 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제; 메탈로프로테이나제 억제제; 설파살라진; 아자티오프린; 6-머캅토푸린; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 가용성 사이 토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 항염증성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGF). 화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 크론병용 치료제의 바람직한 예는 다음을 포함한다: TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, HUMIRA™, 미국 특허 제6,090,382호; CA2(REMICADE™), CDP 571, TNFR-Ig 구성물, (p75TNFRIgG (ENBRELTM)β 및 p55TNFRIgG(LenerceptTM)) 억제제 및 PDE4 억제제. 화학식 I의 화합물은 코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데노시드 및 덱사메타손; 설파살라진, 5-아미노살리실산; 올살라진; 및 전염증성 사이토킨의 합성 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra; T 세포 신호 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제 6-머캅토푸린; IL-11; 메살라민; 프레드니손; 아자티오프린; 머캅토푸린; 인플릭시마브; 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트; 디페녹실레이트/아트로프 설페이트; 로퍼아미드 하이드로클로라이드; 메토트렉세이트; 오메프라졸; 폴레이트; 시프로플록사신/덱스트로스-물; 하이드로코돈 비타르트레이트/apap; 테트라사이클린 하이드로클로라이드; 플루오시노나이드; 메트로니다졸; 티메로살/붕산; 콜레스티라민/수크로스; 시프로플록사신 하이드로클로라이드; 하이오스시아민 설페이트; 메페리딘 하이드로클로라이드; 미다졸람 하이드로클로라이드; 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜; 프로메타진 하이드로클로라이드; 나트륨 포스페이트; 설파메톡사졸/트리메토프림; 셀레콕시브; 폴리카보필; 프로폭시펜 납실레이트; 하이드로코르티손; 멀티비타민; 발살라지드 이나트륨; 코데인 포스페이트 /apap; 콜레세벨람 HCl; 시아노코발라민; 폴산; 레보플록사신; 메틸프레드니솔론; 나탈리주마브 및 인터페론-감마와 병용할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 다발성 경화증용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 코르티코스테로이드; 프레드니솔론; 메틸프레드니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론-β1a(Avonex®; Biogen); 인터페론-β1b(Betaseron®; Chiron/Berlex); 인터페론 α-n3(인터페론 Sciences/Fujimoto), 인터페론-α(Alfa Wassermann/J&J), 인터페론 β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics), 페긴터페론 α 2b(Enzon/Schering-Plough), 공중합체 1(Cop-1; Copaxone®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈; 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 이의 길항제 및 이의 수용체, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF. 화학식 I의 화합물은 세포 표면 분자에 대한 항체, 예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 또는 이의 리간드와 배합할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전제, 보완 억제제, 아드레날린제, 전염증성 사이토킨에 의하여 신호를 방해하는 제제, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1(예: IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, TACE 억제제, T-세포 신호 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 항염증성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-13 및 TGFβ)과 같은 제제와 병용할 수도 있다.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 다발성 경화증용 치료제의 바람직한 예는 인터페론-β, 예를 들면, IFNβ1a 및 IFNβ1b; 코팍손, 코르티코스테로이드, 카스파제 억제제, 예를 들면, 카스파제-1의 억제제, IL-1 억제제, TNF 억제제 및 CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한, 제제, 예를 들면, 알렘투주마브, 드로나비놀, 다클리주마브, 미톡산트론, 크살리프로덴 하이드로클로라이드, 팜프리딘, 글라티라머 아세테이트, 나탈리주마브, 신나비돌, a-이무노킨 NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, 케모킨 수용체 길항제, BBR-2778, 칼라구알린, CPI-1189, LEM(리포솜 캡슐화 미톡산트론), THC.CBD(칸나비노이드 효능제), MBP-8298, 메소프람(PDE4 억제제), MNA-715, 항-IL-6 수용체 항체, 뉴로박스, 피르페니돈 알로트랍 1258(RDP-1258), sTNF-R1, 탈람파넬, 테리플루노마이드, TGF-베타2, 티플리모타이드, VLA-4 길항제(예: TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), 인터페론 감마 길항제 및 IL-4 효능제와 병용할 수도 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 협심증용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 아스피린, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이 트, 메토프롤올 석시네이트, 아테놀올, 메토프롤올 타르트레이트, 암로디핀 베실레이트, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 이소소르비드 디니트레이트, 클로피도그렐 비설페이트, 니페디핀, 아토르바스타틴 칼슘, 염화칼륨, 푸로세마이드, 심바스타틴, 베라파밀 HCl, 디곡신, 프로파놀올 하이드로클로라이드, 카베딜올, 리시노프릴, 스피로노락톤, 하이드로클로로티아자이드, 에날라프릴 말레이트, 나돌올, 라미프릴, 에녹사파린 나트륨, 헤파린 나트륨, 발사르탄, 소탈올 하이드로클로라이드, 페노피브레이트, 에제티미브, 부메타니드, 로사르탄 칼륨, 리시노프릴/하이드로클로로티아지드, 펠로디핀, 캅토프릴 및 비소프롤올 푸마레이트.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 강직성 척추염용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 이부프로펜, 디클로페낙, 미소프로스톨, 나프록센, 멜록시캄, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브, 로페콕시브, 설파살라진, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미노사이클린, 프레드니손, 에타네르셉트 및 인플릭시마브.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 천식용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤, 살메테롤/플루티카손, 몬텔루카스트 나트륨, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소나이드, 프레드니손, 살메테롤 크시나포에이트, 레발부티롤 HCl, 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 아지트로마이신, 피르부테롤 아세테이트, 프레드니솔론, 테오필린 무수물, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 클라리트로마이신, 자피르루카스트, 포르모테롤 푸마레이트, 독감 바이러스 백신, 아목시실린 삼수화물, 플루니솔리드, 알레르기 주사, 크로몰린 나트륨, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 플루니솔리드/멘톨, 아목시실린/클라불라네이트, 레보플락사신, 흡입 보조 장치, 구아이페네신, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 목시플록사신 HCl, 독시사이클린 하이클레이트, 구아니페네신/d-메토르판, p-에페드린/cod/클로르페니르, 가티플록사신, 세티리진 하이드로클로라이드, 모메타손 푸로에이트, 살메테롤 크시나포에이트, 벤조나테이트, 세팔렉신, pe/하이드로코돈/클로르페니르, 세티리진 HCl/수도에페드, 페닐에프린/cod/프로메타진, 코데인/프로메타진, 세프프로질, 덱사메타손, 구아이페네신/수도에페드린, 클로르페니라민/하이드로코돈, 네도크로밀 나트륨, 테르부탈린 설페이트, 에피네프린, 메틸프레드니솔론 및 메타프로테레놀 설페이트.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 COPD용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 이프라트로퓸 브로마이드, 살메테롤/플루티카손, 알부테롤, 살메테롤 크시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 프레드니손, 테오필린 무수물, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 몬테루카스트 나트륨, 부데소나이드, 포르모테롤 푸마레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 레보플록사신, 구아이페네신, 아지트로마이신, 베클로메타손 디프로피오네이트, 레발부티롤 HCl, 플루니솔리드, 세프트리악손 나트륨, 아목시실린 삼수화물, 가티플록사신, 자피르루카스트, 아목시실린/클라부라네이트, 플루니솔라이드/멘톨, 클로르페니라민/하이드로코돈, 메타프로테레놀 설페이트, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, p-에페드린/cod/클로르페니르, 피르부테롤 아세테이트, p-에페드린/로라타딘, 테르부탈린 설페이트, 티오트로퓸 브로마이드, (R,R)-포르모테롤, TgAAT, 실로 밀라스트 및 로플루밀라스트.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 HCV용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 인터페론-α-2a, 인터페론-α-2b, 인터페론-α con1, 인터페론-α-n1, 페길화 인터페론-α-2a, 페길화 인터페론-α-2b, 리바비린, 페그인터페론 α-2b + 리바비린, 우르소데옥시콜산, 글리사이리즈산, 티말파신, 맥사민, VX-497 및 다음 목표와의 개입을 통하여 HCV를 치료하는 데 사용되는 임의의 화합물: HCV 폴리머라제, HCV 프로테아제, HCV 헬리카제 및 HCV IRES(내부 리보솜 진입 부위).
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 특발성 폐 섬유증용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 프레드니손, 아자티오프린, 알부테롤, 콜키신, 알부테롤 설페이트, 디곡신, 감마 인터페론, 메틸프레드니솔론 sod succ, 로라제팜, 푸로세마이드, 리시노프릴, 니트로글리세린, 스피로노락톤, 사이클로포스파아미드, 이프라트로퓸 브로마이드, 악티노마이신 d, 알테플라스, 플루티카손 프로피오네이트, 레보플록사신, 메타프로테레놀 설페이트, 모르핀 설페이트, 옥시코돈 HCl, 염화칼륨, 트리암시놀론 아세토나이드, 타크로리무스 무수물, 칼슘, 인터페론-α, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸 및 인터페론-감마-1β.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 심근경색증용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 아스피린, 니트로글리세린, 메토프롤올 타르트레이트, 에녹사파린 나트륨, 헤파린 나트륨, 클로피도그렐 비설페이트, 카베딜올, 아테놀올, 모르핀 설페이트, 메토프롤올 석시네이트, 와파린 나트륨, 리시노프릴, 이소소르비드 모노니트레이트, 디곡신, 푸로세마이드, 심바스타틴, 라미프릴, 테넥테플라스, 에 날라프릴 말레에이트, 토르세마이드, 레타베이스, 로사르탄 칼륨, 퀴나프릴 HCl/mag carb, 부메타나이드, 알테플라스, 에날라프릴라트, 아미오다론 하이드로클로라이드, 티오피반 HCl m-수화물, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 캅토프릴, 이르베사르탄, 발사르탄, 프로프라놀올 하이드로클로라이드, 포시노프릴 나트륨, 리도카인 하이드로클로라이드, 엡티피바타이드, 세파졸린 나트륨, 아트로핀 설페이트, 아미노카프로산, 스피로노락톤, 인터페론, 소탈올 하이드로클로라이드, 염화칼륨, 도쿠세이트 나트륨, 도부타민 HCl, 알프라졸람, 프라바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴 칼슘, 미다졸람 하이드로클로라이드, 메페리딘 하이드로클로라이드, 이소소르비드 디니트레이트, 에피네프린, 도파민 하이드로클로라이드, 비발리루딘, 로수바스타틴, 에제티미브/심바스타틴, 아바시미브 및 카리포라이드.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 건선용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 칼시포트리엔, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 타자로텐 메토트렉세이트, 플루오시노나이드, 증가된 베타메타손 디프로프, 플루오시놀론 아세토나이드, 아시트레틴, 타르 샴푸, 베타메타손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발레레이트, 플루라드레놀라이드, 우레아, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에몰, 플루티카손 프로피오네이트, 아지티로마이신, 하이드로코르티손, 습윤화 제형, 폴산, 데소나이드, 피메크로리무스, 코울 타르, 디플로라손 디아세테이트, 에타너셉트 폴레이트, 락트산, 메톡스살렌, hc/비스무트 수브갈/znox/resor, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 자외선차단제, 할시노 나이드, 살리실산, 안트랄린, 클로코르톨론 피발레이트, 석탄 추출물, 코울 타르/살리실산, 코울 타르/살리실산/황, 데속시메타손, 디아제팜, 에몰리언트, 플루오시노나이드/에몰리언트, 광유/피마자유/na lact, 광유/땅콩유, 석유/이소프로필 미리스테이트, 프소랄렌, 살리실산, 비누/트리브로살란, 티메로살/붕산, 셀레콕시브, 인플릭시마브, 사이클로스포린, 알레파셉트, 에팔리주마브, 타크로리무스, 피메크로리무스, PUVA, UVB 및 설파살라진.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 건선 관절염용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 메토트렉세이트, 에타네르셉트, 로페콕시브, 셀레콕시브, 폴산, 설파살라진, 나프록센, 레플루노마이드, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 인도메타신, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 프레드니손, 설린닥, 증가된 베타메타손 딥롭, 인플릭시마브, 메토트렉세이트, 폴레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 디클로페낙, 디메틸설폭사이드, 피록시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론, 나부메톤, 톨메틴 나트륨, 칼시포트리엔, 사이클로스포린, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 플루오시노나이드, 글루코사민 설페이트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 이부프로펜, 리세드로네이트 나트륨, 설파디아진, 티오구아닌, 발데콕시브, 알레파셉트 및 에팔리주마브.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 재발협착증용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 시롤리무스, 파클리탁셀, 에베롤리무스, 타크롤리무스, ABT-578 및 아세트아미노펜.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 좌골신경통용 치료제의 비제한적인 예 는 다음을 포함한다: 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 로페콕시브, 사이클로벤자프린 HCl, 메틸프레드니솔론, 나프록센, 이부프로펜, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 셀레콕시브, 발데콕시브, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 코데인 포스페이트/apap, 트라마돌 hcl/아세트아미노펜, 메탁살론, 멜록시캄, 메토카바몰, 리도카인 하이드로클로라이드, 디클로페낙 나트륨, 가바펜틴, 덱사메타손, 카리소프로돌, 케토롤락 트로메타민, 인도메타신, 아세트아미노펜, 디아제팜, 나부메톤, 옥시코돈 HCl, 티자니딘 HCl, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 프로폭시펜 납실레이트/apap, asa/옥시코드/옥시코돈 ter, 이부프로펜/하이드로코돈 bit, 트라마돌 HCl, 에토돌락, 프로폭시펜 HCl, 아미트립틸린 HCl, 카리소프로돌/코데인 phos/asa, 모르핀 설페이트, 멀티비타민, 나프록센 나트륨, 오르페나드린 시트레이트 및 테마제팜.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 SLE(루푸스) 치료제의 바람직한 예를 다음을 포함한다: NSAIDS, 예를 들면, 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄, 인도메타신; COX2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브; 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 부데노시드, 덱사메타손; 세포독성제, 예를 들면, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트; PDE4의 억제제 또는 푸린 합성 억제제, 예를 들면, Cellcept®. 화학식 I의 화합물은 또한 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, Imuran® 등의 제제 및 전염증성 사이토킨의 합성, 생성 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra와 같은 카스파제 억제제와 병용할 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 T 세포 신호 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 또는 T 세포 활성화 분자를 대상으로 하는 분자, 예를 들면, CTLA-4-IgG 또는 항-B7 계통 항체, 항-PD-1 계통 항체와 사용될 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 IL-11 또는 항-사이토킨 항체, 예를 들면, 포노톨리주마브(항-IFNg 항체) 또는 항-수용체 수용체 항체, 예를 들면, 항-IL-6 수용체 항체 및 B-세포 표면 분자에 대한 항체와 병용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 B-세포를 고갈시키거나 불활성화시키는 LJP 394(아베티무스) 제제, 예를 들면, 리툭시마브(항-CD20 항체), 리포스타트-B(항-BlyS 항체), TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, HUMIRATM(미국 특허공보 제6,090,382호), CA2(REMICADETM), CDP 571, TNFR-Ig 구성물, (p75TNFRIgG (ENBRELTM) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)와 사용될 수도 있다.
본 발명의 조성물에서, 활성 화합물은, 필요한 경우, 기타 혼화성 약리학적 활성 성분과 결합시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료하는 것으로 공지된 또 다른 치료제와 병용하여 투여할 수 있다. 예를 들면, VEGF 또는 안지오포이에틴의 생성을 억제하거나 방지하거나, VEGF 또는 안지오포이에틴에 대한 세포내 반응을 감쇄시키거나, 세포내 신호 전달을 차단하거나, 혈관 과투과를 억제하거나, 염증을 감소시키거나, 부종 형성 또는 신혈관형성을 억제하거나 방지하는 하나 이상의 추가의 약제학적 제제를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 어느 투여 과정이 적합한지에 관계 없이, 추가의 약제학 적 제제를 투여하기 전에, 투여한 다음 또는 투여와 동시에 투여할 수 있다. 추가의 약제학적 제제는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 항-지방병성 스테로이드, NSAID, ras 억제제, 항-TNF 제제, 항-IL1 제제, 항히스타민, PAF-길항제, COX-1 억제제, COX-2 억제제, NO 신타제 억제제, Akt/PTB 억제제, IGF-1R 억제제, PKC 억제제, PI3 키나제 억제제, 칼시네우린 억제제 및 면역억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 추가의 약제학적 제제는 추가로 또는 상승적으로 작용한다. 따라서, 혈관생성, 혈관 과도투과성을 억제하고/하거나 부종 형성을 억제하는 이러한 물질의 배합물의 투여는 물질을 단독으로 투여하는 것보다 과도증식성 장애, 혈관형성, 혈관 과도투과성 또는 부종의 유해한 효과로부터의 보다 큰 경감을 제공할 수 있다. 악성 장애의 치료에서 항증식성 또는 세포독성 화학요법 또는 방사선과의 병용은 본 발명의 영역 내에 포함된다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료하거나 개선시키는 양으로, 그 자체로 사람 환자에게 투여될 수 있거나 생물학적으로 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합한 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 당해 화합물의 혼합물은 또한 단순한 혼합물로서 또는 적합한 제형화된 약제학적 조성물로 환자에게 투여될 수도 있다. 치료학적 유효량은 본원에 기재된 질환 또는 상태의 예방 또는 감쇄시키기에 충분한 화합물(들)의 양을 말한다. 당해 적용의 화합물의 제형화 및 투여 기술은 당업자에게 익히 공지된 문헌, 예를 들면, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에서 찾을 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 형태
적합한 투여 경로는, 예를 들면, 경구, 점안액, 직장용, 점막투과, 국소 또는 장내 투여; 근육내, 피하, 척수내 주사, 및 수막강내, 직접 뇌실내, 정맥내, 복강내, 비내 또는 안구내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다.
또 다른 방법으로, 전신 방식보다 국소 방식으로, 예를 들면, 화합물을 직접 부종 부위로 주사하여, 종종 디포우 또는 지연 방출 제형으로, 화합물을 투여할 수 있다.
추가로, 예를 들면, 내피 세포-특이적 항체로 피복한 리포솜 중의 목표 약제 전달 시스템으로 약제를 투여할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결 건조 공정에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 제조하기 위한 약제학적 조성물은 따라서 활성 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화시킬 수 있다. 적합한 제형화는 선택된 투여 경로에 좌우된다.
주사의 경우, 본 발명의 제제는 수용액으로, 바람직하게는 행크스 용액, 링거액 또는 생리학적 염수 완충액과 같은 생리학적으로 혼화성인 완충액으로 제형화시킬 수 있다. 점막관통 투여의 경우, 투과되는 배리어에 적합한 침투액을 제형에 사용한다. 이러한 침투액은 일반적으로 당해 기술분야에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 활성 화합물을 당해 기술분야에 익히 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 용이하게 제형화시킬 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 치료되는 환자에 의하여 경구 복용하기 위한, 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로서 제형화될 수 있게 한다. 경구용 약제학적 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 배합하고, 임의로 수득한 혼합물을 연삭하고, 과립 혼합물을 가공하고, 필요한 경우, 적합한 보조제를 가하여 정제 또는 당의정 코어를 수득하여 수득할 수 있다. 적합한 부형제는, 특히 충전제, 예를 들면, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 소맥 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 필요한 경우, 붕해제, 예를 들면, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨을 가할 수 있다.
당의정 코어에 적합한 피막을 제공한다. 이를 위하여, 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는, 농축 당 용액이 사용될 수 있다. 식별을 위하여 또는 활성 화합물 용량의 상이한 병용물을 특성화시키기 위하여 정제 또는 당의정 피막에 염료 또는 안료를 가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push- fit) 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예를 들면, 락토스, 결합제, 예를 들면, 전분 및/또는 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로, 안정제와 혼합한 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들면, 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정제를 가할 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
흡입 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 분무 제공의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 밸브를 제공함으로써 계량된 양을 전달하여 측정될 수 있다. 화합물과 적합한 분말 베이스, 예를 들면, 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는, 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들면, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의하여 비경구 투여용으로 제형화시킬 수 있다. 주사용 제형은 단위 용량 형태로, 예를 들면, 앰풀 또는 추가된 보존제와 함께 다용량 용기에 제공할 수 있다. 조성물은 유상 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 용제 또는 에멀젼으로서 이러한 형태를 취할 수 있고, 현탁, 안정화 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적합한 유상 주사 현탁제로서 제조할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들면, 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 고농축된 용액의 제조를 고려한 화합물의 용해도를 증가시키는 제제 또는 적합한 안정제를 함유할 수도 있다.
또 다른 방법으로, 활성 성분은 사용 전에는 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 무발열원 수와 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
화합물은 또한 직장용 조성물, 예를 들면, 좌제 또는 예를 들면, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유하는 정체 관장제로 제형화시킬 수도 있다.
위에서 기재한 제형 외에, 화합물은 디포우 제제로서 제형화시킬 수도 있다. 이러한 장기간 작용 제형은 이식으로(예를 들면, 피하 또는 근육내로 또는 근육내 주사로) 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물에 대한 약제학적 담체의 예는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템이다. 공용매 시스템은 VPD 공-용매 시스템일 수 있다. VPD는 무수 에탄올 중에서 용적까지 보충한 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 400의 용액이다. VPD 공-용매 시스템(VPD:5W)은 수 용액 중에서 5% 덱스트로스로 1:1 희석한 VPD로 구성된다. 이러한 공-용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 그 자체는 전신 투여시 낮은 독성을 생성한다. 당연히, 공-용매 시스템의 비율은 이의 용해도 및 독성 특성을 파괴시키지 않고 현저하게 변화될 수 있다. 추가로, 공-용매 성분 본질은 변화될 수 있다: 예를 들면, 다른 저독성 비극성 계면활성제를 폴리소르베이트 80 대신 사용할 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기는 변화될 수 있고; 다른 생혼화성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈을 대체시킬 수 있고; 기타 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대체시킬 수 있다.
또 다른 방법으로, 소수성 약제학적 화합물에 대한 기타 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼은 소수성 약제에 대한 전달 비히클 또는 담체의 익히 공지된 예이다. 특정 유기 용매, 예를 들면, 디메틸설폭사이드 또한 사용될 수도 있지만, 통상적으로 보다 큰 독성이 발생되는 면을 희생하여야 한다. 추가로, 화합물은 지연 방출 시스템, 예를 들면, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달할 수 있다. 다양한 지연 방출 물질이 확립되어 있으며, 당업자에게 익히 공지되어 있다. 지연 방출 캡슐은, 이의 화학적 특성 에 다라, 수 주 내지 100일 동안 화합물을 방출한다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 방법이 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 이들로 제한되지는 않지만, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함한다.
본 발명의 다수의 화합물은 약제학적으로 혼화성인 카운터이온(counterion)을 갖는 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적 혼화성 염은, 이들로 제한되지는 않지만, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산 등을 포함하는 다수의 산으로 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태보다 수성 또는 기타 양성자성 용매에 가용성인 경향이 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 이의 의도하는 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료학적 유효량은 치료되는 피검체의 기존 증상의 전개를 방지하거나 증상을 경감시키는 데 유효한 양을 의미한다. 유효량의 측정은 당업자의 능력 내에 있다.
투여량
본 발명의 방법에 사용되는 어느 화합물에 대해서라도, 치료학적 유효량은 세포 검정으로부터 초기에 평가될 수 있다. 예를 들면, 용량을 세포 및 동물 모델에서 제형화시켜 세포 검정에서 측정된 바와 같은 EC50(즉, 제시된 수용체 활성의 최대의 반 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 농도 범위를 달성할 수 있다. 어떤 경우에는 이러한 측정이 화합물상 혈장 단백질의 결합 효과를 근사시키므로 3 내지 5% 혈청 할부민의 존재하에 EC50을 측정하는 것이 적합하다. 이러한 정보는 사람에 있어서의 유용한 용량을 보다 정확하게 측정하는 데 사용될 수 있다. 추가로, 전신 투여에 유리한 화합물은 혈장에서 안전하게 달성 가능한 수준에서 고유산 세포의 S1P 계통의 수용체를 유효하게 조절한다.
치료학적 유효량은 환자의 증상을 개선시키는 화합물의 양을 말한다. 이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은 예를 들면, 최대 허용 용량(MTD) 및 ED50(50% 최대 반응에 대한 유효 용량)을 측정하기 위한, 세포 배양물 및 실험 동물에서의 표준 약제학적 공정에 의하여 측정될 수 있다. 독성과 치료학적 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, MTD와 ED50 사이의 비로서 나타낼 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양물 검정 및 동물 연구로부터 수득한 데이터는 사람에서의 사용에 대한 투여량 범위를 제형화하는 데 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변화될 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태에 따라 개별적인 전문의에 의하여 선택될 수 있다[예를 들면, 참조: Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1, p.1]. 위기 상황의 치료에서, 급성 볼러스(bolus)의 투여 또는 MTD에 접근하는 주입이 신속한 반응을 수득하는 데 유리할 수 있다.
투여량 및 간격을 개별적으로 조절하여 S1P 계통의 수용체를 조절하기에 충분한 활성 잔기의 혈장 수준 또는 또는 최소의 유효 농도(MEC)를 제공할 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 대하여 변화되지만 시험관내 데이터; 예를 들면, 본원에 기재된 검정을 사용한 천연 리간드의 결합 억제를 50 내지 90% 달성하는 데 필요한 농도로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 용량은 개별적인 특성 및 투여 경로에 좌우된다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물검정을 혈장 농도를 측정하는 데 사용할 수 있다.
투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 측정할 수도 있다. 화합물은 증상의 목적하는 개선이 달성될 때까지의 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 보다 바람직하게는 50 내지 90%에 대한 MEC를 초과하는 혈장 수준을 유지하는 요법을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 복용의 경우, 약제의 유효한 국소 농도는 혈장 농도에 관련되지 않을 수 있다.
조성물의 투여량은, 물론, 치료되는 피검체, 피검체의 체중, 병의 중증도, 투여 방식 및 처방하는 전문의의 판단에 좌우된다.
조성물은, 필요한 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배 장치에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들면, 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배 장치에는 투여 설명서가 들어있을 수 있다. 혼화성 약제학적 담체에 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 또한 제조되고, 적합한 용기에 넣어져 지시된 상 태의 치료에 대해 라벨을 붙일 수 있다.
예시적 제형
몇 가지 제형에서는 예를 들면, 유체 에너지 분쇄에 의하여 수득한 바와 같은, 매우 작은 크기의 입자 형태의 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
약제학적 조성물의 제조에서의 본 발명의 화합물의 사용을 다음 설명에 의하여 예시한다. 당해 설명에서 용어 "활성 화합물"은 본 발명의 임의의 화합물을 나타내지만, 특히 선행 실시예 중의 어느 하나의 최종 생성물인 임의의 화합물을 나타낸다.
a) 캡슐
캡슐의 제조에서는, 활성 화합물 10중량부 및 락토스 240중량부를 탈응집시켜 블렌딩할 수 있다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킬 수 있으며, 각각의 캡슐은 활성 화합물의 단위 용량 또는 단위 용량 일부를 함유한다.
b) 정제
예를 들면, 다음 성분으로부터 정제를 제조할 수 있다:
중량부
활성 화합물 10
락토스 190
옥수수 전분 22
폴리비닐피롤리돈 10
스테아르산마그네슘 3
활성 화합물, 락토스 및 전분 일부를 탈응집시키고, 블렌딩하고, 수득한 혼 합물을 에탄올 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액과 함께 과립화시킬 수 있다. 건조 과립을 스테아르산마그네슘 및 나머지 전분과 블렌딩할 수 있다. 이어서, 혼합물을 정제화기에서 압축하여 각각 활성 화합물의 단위 용량 또는 단위 용량의 일부를 함유하는 정제를 수득한다.
c) 장용 제피정
위의 (b)에서 기재한 방법에 의하여 정제를 제조할 수 있다. 정제는 에탄올:디클로로메탄(1:1) 중의 20% 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 3% 디에틸 프탈레이트의 용액을 사용하여 통상적인 방식으로 장용 피복할 수 있다.
d) 좌제
좌제의 제조에서는, 예를 들면, 활성 화합물 100중량부를 트리글리세라이드 좌제 베이스 1300중량부에 혼입시키고, 형성된 혼합물을 각각 치료학적 유효량의 활성 성분을 함유하는 좌제로 혼입시킬 수 있다.
본 발명은 또한 의약으로서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 포유동물, 특히 사람의 혈관 과투과성, 혈관형성 의존성 장애, 증식성 질환 및/또는 면역계의 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에게 투여함을 포함하는, 혈관 과투과성, 부적합한 신혈관신생, 증식성 질환 및/또는 면역계의 장애의 치료방법을 제공한다.
간행물의 논문, 특허 및 공개된 특허원을 포함한 모든 문헌의 교시는 전체적 으로 본원에서 참조로 인용된다.
본 발명의 화합물을 합성하고 이의 활성을 아래에 기재한 바와 같이 검정하였다.
S1P 수용체 GTP γS 검정
신틸레이션 근접 검정(SPA) 및 여과방법을 둘 다 사용하여 [35S]GTPγS 결합 검정을 수행하였다. 두 포맷 모두는 96 웰 플레이트에서 유리하게 수행하고 S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 또는 S1P5를 과발현하는 안정성 또는 일시적 CHO 사람 세포주로부터의 막을 이용한다. 화합물 보존물은 DMSO를 사용하여 10mM로 제조하고 일련의 희석은 100% DMSO를 사용하여 수행하였다. 화합물을 96 웰 플레이트로 옮겨 모든 검정에 대한 1%의 최종 DMSO 농도를 수득하였다(100ul 검정 용적에 대해 1ul). 냉동 막을 해동시키고, 20mM HEPES pH 7.4, 0.1% 지방산-유리 BSA, 100mM NaCl, 5mM MgCl2 및 10μM GDP를 함유하는 검정 완충액 중에서 희석하였다. SPA 검정을 위하여 막을 WGA-SPA 비드와 예비혼합하여 5ug 막 및 500ug 비드의 웰당 최종 농도를 수득하였다. 여과 검정을 위하여, 막을 웰당 5ug에서 배양 플레이트로 직접 가한다. 검정은 검정 플레이트의 각 웰에 막 또는 막/비드 혼합물 50ul을 가하여 시작된다. 그 다음, 0.4nM [35S]GTPγS 50ul을 각 웰에 가하고, 30분 동안 배양한다. 표지되지 않은 10uM GTPγS를 사용하여 비특이적 결합을 측정한다. SPA 검정에 대하여 플레이트를 회전시킨 다음, 탑카운트에서 판독한다. 여과 검정을 위하여 플레이트를 패커드(Packard) 96 웰 수집기를 사용하여 GF-C 여과 플레이트 위로 수집한다.
S1P 수용체에 대한 [ 33 P] S1P 결합의 억제
S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 또는 S1P5를 과발현하는 일시적으로 전달감염된 HEK 세포로부터의 막을 사용하여 방사성 리간드 결합을 수행하였다. 모든 화합물을 DMSO에 용해시키고, 검정 완충액에 가하기 전에 DMSO 중에서 일련의 희석을 수행하였다. 최종 검정 DMSO 농도는 1%(v/v)이다. 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)로부터 [33P]S1P를 구입하고, 모든 검정에서 50pM으로 사용하였다. 냉동 막을 해동시키고, 50mM HEPES pH 7.4, 100mM NaCl, 10mM MgCl2 및 0.1% 지방산 유리 BSA를 함유하는 검정 완충액에 재현탁시킨다. 막을 가하여 웰당 막 5-10ug을 제공한다. 냉 1uM S1P의 존재하에 비특이적 결합을 측정한다. 실온에서 패커드 96 웰 수집기를 사용하여 GF/C 여과 플레이트로 여과하기 전에 45 내지 60분 동안 배양을 수행한다 플레이트를 건조시킨 다음, 각각의 웰에 마이크로신트를 가하고, 밀봉하고, 탑카운트에서 계수한다.
약어
acac 아세틸아세토네이트
ACN 아세토니트릴
9-BBN 9-보라바이사이클로노난
BBr3 보란 트리브로마이드
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌
C2H4 에틸렌
CuI 요오드화구리(I)
DBAD 디-3급-부틸 아조디카복실레이트
DCC 디사이클로헥실 카보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DME 디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
DMSO-d6 중수소화 DMSO
Dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
H2 수소 가스
HCl 염산
HOAc 아세트산
HOBt 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
K2CO3 탄산칼륨
LAH 리튬 테트라하이드로알루미네이트
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
MgSO4 황산마그네슘
MeOH-d4 중수소화 메탄올
MeOH 메탄올
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NMO N-메틸모르폴린-N-옥사이드
Pd(PPh3)2Cl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
PPh3 트리페닐포스핀
PS-PPh3 중합체-지지된 트리페닐포스핀
Rh 로듐
RP 역상
Rt 보유 시간
(S)-BINAP (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌
TBAF 테트라부틸암모늄플루오라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
분석 방법
일반 공정 내에서 또는 실시예의 표에서 분석 데이터를 정의한다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 1H 또는 13C NMR 데이터는 배리언 머큐리 플러스(Varian Mercury Plus) 400MHz 또는 브루커(Bruker) DRX 400MHz 기구에서 수집하고; 화학 이동은 백반분율(ppm)로 인용한다. 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석 데이터는 실험 내에서 상세히 기재하거나 표 1의 하부 경우 방법 문자를 사용한 HPLC 조 건의 표를 참조한다.
HPLC 방법의 목록
방법 HPLC 조건 달리 지시되지 않는 한, 이동 상 A는 10mM 암모늄 아세테이트이고, 이동 상 B는 HPLC 등급의 아세토니트릴이었다.
a 3.7분에 걸쳐 5-95% B이고 1분 동안 95% B에서 유지(유량 1.3㎖/분). 4.6×50mm 워터스 조바즈(Waters Zorbaz) XDB C18 컬럼(5㎛ 입자). 검출 방법은 다이오드 어레이(DAD) 및 증발 광 산란(ELSD) 검출 뿐만 아니라 pos/neg 전기분무 이온화이다.
b 2.0분에 걸쳐 30 내지 95% B; 1.0㎖/분에서 3.5분 동안 95% B; UVλ = 190-400nm; 4.6 x 30mm 비닥 제네시스(Vydac Genesis) C8 컬럼(4㎛ 입자). 검출 방법은 다이오드 어레이(DAD) 및 증발 광 산란(ELSD) 검출 뿐만 아니라 pos/neg 전기분무 이온화이다.
c 2.7분 내에 5-95% B이고 1.0분 동안 95% B에서 유지(비닥 제네시스 C8 컬럼(4㎛ 입자)에서 유량 1.3㎖/분). 검출 방법은 다이오드 어레이(DAD) 기록 250nm(8nm BW) 및 pos/neg 대기압 화학 이온화(APCI)이다.
d 3.7분에 걸쳐 5-95% B이고 1분 동안 95% B에서 유지(유량 1.3㎖/분). 4.6×50mm 워터스 조바즈 XDB C18 컬럼(5㎛ 입자). 검출 방법은 다이오드 어레이(DAD) 및 증발 광 산란(ELSD) 검출 뿐만 아니라 pos/neg 대기압 화학 이온화(APCI)이다.
e 1.5분에 걸쳐 5-60% B, 4.6×30mm 이어서 2.5분까지 60-95% B이고 1.2분 동안 95% B에서 유지(유량 1.3㎖/분). 4.6 x 30mm 비닥 제네시스 C8 컬럼(4㎛ 입자). 검출 방법은 다이오드 어레이(DAD) 및 증발 광 산란(ELSD) 검출 뿐만 아니라 pos/neg 전기분무 이온화이다.
f 2분 내에 30-95% B, 이어서 5.7분까지 95% B에서 유지(유량 1㎖/분). 이동 상 A는 10mM 암모늄 아세테이트이고, 이동 상 B는 HPLC 등굽 아세토니트릴이었다. 크로마토그래피에 사용된 컬럼은 4.6×30mm 비닥 제네시스 C8 컬럼(4㎛ 입자)이었다. 검출 방법은 다이오드 어레이(DAD) 및 증발 광 산란(ELSD) 검출 뿐만 아니라 pos/neg 전기분무 이온화이다.
g 크로마토그래피에 사용된 컬럼은 4.6×30mm 비닥 제네시스 C8 컬럼(4㎛ 입자)이다. 구배는 1.5분 내에 5-60% B, 이어서 2.5분까지 60-95% B이고 1.2분 동안 95% B에서 유지(유량 1.3㎖/분). 이동 상 A는 물과 0.1% 포름산이고, 이동 상 B는 HPLC 등급 아세토니트릴이었다. 검출 방법은 다이오드 어레이(DAD) 및 증발 광 산란(ELSD) 검출 뿐만 아니라 pos/neg 전기분무 이온화이다.
일반적 합성 반응식
본원에 기재된 대부분의 화합물을 구성하는 데 이용되는 일반적인 합성 반응식을 아래에 기재한다(반응식 1 내지 5).
[반응식 1]
((1R,3S)-1-아미노-3-치환된 페닐-사이클로펜틸)메탄올로의 일반적 합성 경로(일반 공정 A, B, C, D, E, F, G, H)
(일반 공정은 괄호 안에 표시한다)
Figure 112009044494918-PCT00026
[반응식 2]
((1R,3R)-1-아미노-3-치환된 페닐-사이클로펜틸)메탄올로의 일반적 합성 경로(일반 공정 A, I, J, E, F, G, H)
(일반 공정은 괄호 안에 표시한다)
Figure 112009044494918-PCT00027
[반응식 3]
((1R,3R)-1-아미노-3-(4-치환된-옥시페닐)사이클로펜틸)메탄올로의 일반적 합성 경로(일반 공정 A, I, J, E, H, K, L, M, N)
(일반 공정은 괄호 안에 표시한다)
Figure 112009044494918-PCT00028
[반응식 4]
(1-아미노-3-치환된 페닐-사이클로펜틸)메틸 이수소 포스페이트로의 일반적 합성 경로(일반 공정 O)
(일반 공정은 괄호 안에 표시한다)
Figure 112009044494918-PCT00029
[반응식 5]
1-아미노-3-치환된 페닐-사이클로펜탄카복실산으로의 일반적 합성 경로(일반 공정 P)
(일반 공정은 괄호 안에 표시한다)
Figure 112009044494918-PCT00030
[반응식 6]
((1R,3R)-1-아미노-3-치환된 페닐-사이클로펜틸)메탄올로의 일반적 합성 경로(일반 공정 A, I, J, E, S, T, U, M, V, H)
(일반 공정은 괄호 안에 표시한다)
Figure 112009044494918-PCT00031
[반응식 7]
((1R,3S)-1-아미노-3-치환된 페닐-사이클로펜틸)메탄올로의 일반적 합성 경로(일반 공정 A, B, C, D, E, S, T, U, M, V, H)
Figure 112009044494918-PCT00032
[반응식 8]
에테르를 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure 112009044494918-PCT00033
[반응식 9]
(3-아미노-1-치환된 페닐-피롤리딘-3-일)-메탄올로의 일반적 합성 경로(일반 공정 BB, CC, B, D, E, H)
Figure 112009044494918-PCT00034
[반응식 10]
((1R,3R)-1-아미노-3-치환된 페닐-사이클로펜틸)메탄올로의 일반적 합성 경로(일반 공정 A, I, J, E, H, K, F, M, N)
Figure 112009044494918-PCT00035
[반응식 11]
((1R,3R)-1-아미노-3-치환된 페닐-사이클로펜틸)메탄올로의 일반적 합성 경로(일반 공정 A, I, J, E, H, K, F, G, L, M, N)
Figure 112009044494918-PCT00036
[반응식 12]
3-아미노-5-치환된 페닐-테트라하이드로-푸란-3-카복실산으로의 일반적 합성 경로(일반 공정 D)
Figure 112009044494918-PCT00037
[반응식 13]
3-치환된 페닐-사이클로펜틸치환된 아민으로의 일반적 합성 경로(일반 공정 A, F, G, DD)
Figure 112009044494918-PCT00038
[반응식 14]
(1R,3S)-1-아미노-3-(4-치환된 페닐)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르로의 일반적 합성 경로(일반 공정 A, B, C, D, E, F)
Figure 112009044494918-PCT00039
[반응식 15]
(1R,3S)-1-아미노-3-치환된 페닐-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르로의 일반적 합성 경로(일반 공정 A, B, C, D, E, F, G)
Figure 112009044494918-PCT00040
일반 공정 목록
일반 공정 A: α-β 불포화 케톤에 대한 마이클 부가반응.
일반 공정 B: 케톤으로부터의 하이단토인 형성.
일반 공정 C: N-알킬화 하이단토인의 형성.
일반 공정 D: 하이단토인의 상응하는 아미노산으로의 가수분해.
일반 공정 E: 산으로부터의 에스테르의 형성.
일반 공정 F: 아릴 브로마이드로의 교차 커플링.
일반 공정 G: 알킨의 환원.
일반 공정 H: 에스테르의 알코올로의 환원.
일반 공정 I: 케톤으로부터의 아미노-니트릴의 형성.
일반 공정 J: 니트릴의 상응하는 산으로의 가수분해.
일반 공정 K: 아미노-알코올로부터의 옥사졸리디논의 형성.
일반 공정 L: 메틸-에테르의 탈보호.
일반 공정 M: 하이드록시-그룹의 알킬화.
일반 공정 N: 옥사졸리디논의 가수분해.
일반 공정 O: 알코올의 포스포릴화에 이은 탈보호.
일반 공정 P: 에스테르의 산으로의 가수분해.
일반 공정 Q: 페놀의 알킬화.
일반 공정 R: 카복실산의 환원.
일반 공정 S: 아민의 Cbz 보호.
일반 공정 T: 아릴 브로마이드의 보론산에 대한 교차 커플링.
일반 공정 U: 알켄의 수소화붕소첨가 반응.
일반 공정 V: 아민으로부터의 Cbz 그룹의 탈보호.
일반 공정 W: α-β 불포화 케톤의 합성.
일반 공정 X: 유기금속 시약의 에스테르로의 부가.
일반 공정 Y: 3급 알코올의 알칸으로의 전환.
일반 공정 Z: 알킨의 수화.
일반 공정 AA: 알킬에테르의 합성.
일반 공정 BB: N-아릴 프롤리놀의 합성.
일반 공정 CC: 알코올의 케톤으로의 산화.
일반 공정 DD: 케톤상 환원성 아민화.
일반 공정의 사용예
일반 공정 문자 부호는 최종 생성물에 대한 합성 경로를 구성한다. 경로가 어떻게 결정되는지의 작업 예를 비제한적 예로서 실시예 D.2를 사용하여 아래에 제시한다. 실시예 D.2의 합성은 표 D에 상세히 기재한 일반 공정 H, 즉
Figure 112009044494918-PCT00041
를 사용하여 완료하였다.
출발 물질은 경로(A, B, I, J, E, F, G)를 사용하여 제조하였다(표 C에 상세히 기재한 바와 같음).
이를 다음 순서로 해석하며, 여기서 일반 공정 H에 사용된 에스테르 출발 물질은 제시된 순서대로 공정 A, I, J, E, F 및 G를 따르는 생성물이다.
Figure 112009044494918-PCT00042
일반 공정
다음은 선행 일반 공정 반응식에 의하여 예시된 합성 방법을 설명하며, 일반 공정에 의하여 합성된 화합물의 예가 후속한다. 다음에 표시된 특이 상태 및 시약 중 어느 것도 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하고 단지 예시 목적으로 제공된 것이다.
일반 공정 A: α-β 불포화 케톤에 대한 마이클 부가 반응
유기 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디옥산)(바람직하게는 디옥산)와 물 중의 치환된 페닐보론산(1-3당량, 바람직하게는 1.5당량)과 로듐 촉매, 예를 들면, 하이드록실[(S)-BINAP]로듐(I) 이량체 또는 Rh(acac)(C2H4)2/(R)-BINAP(바람직하게는 (S)-생성물에 대해서는 하이드록실[(S)-BINAP]로듐(I) 이량체, (R)-생성물에 대해서는 Rh(acac)(C2H4)2/(R)-BINAP)(1-5mol%, 바람직하게는 1.25mol%)의 용액을 질소로 탈기시킨다. 2-사이클로펜텐-1-온을 혼합물에 가한다. 반응물을 20 내지 100℃(바람직하게는 약 35℃)에서 1 내지 24시간(바람직하게는 약 16시간) 동안 불활성 대기하에 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
일반 공정 A의 예시:
(S)-3-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄온의 제조
Figure 112009044494918-PCT00043
온도 탐침 및 질소 버블러를 갖춘 3ℓ 3구 환저 플라스크에 디옥산(1667㎖)과 물(167㎖) 중의 4-브로모페닐보론산(100g, 498mmol) 및 하이드록시[(S)-BINAP]로듐(I) 이량체(6.20g, 4.17mmol)를 실온에서 충전시켰다. 수득한 현탁액을 질소로 탈기시키고, 2-사이클로펜텐-1-온(27.8㎖, 332mmol)을 한번에 가하였다. 혼합물을 5분 동안 추가로 탈기시키고, 35℃에서 약 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 갈색 잔사를 EtOAc(500㎖)로 처리하고, 여과하였다. 여액을 NaHCO3(500㎖)과 염수(500㎖)의 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암갈색 고체를 수득하였다. 조 반응 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출제로서 1:9 EtOAc:헵탄)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 아이보리색 고체로서 (S)-3-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄온(70.4g, 89%, 키랄 HPLC로 측정하여 95% ee)을 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 3.54min; m/z: 불량한 이온화; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ. 7.47 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.25 (m, 4H), 1.85 (m, 1H).
일반 공정 B: 케톤으로부터의 하이단토인의 형성
수중 탄산암모늄(1-10당량, 바람직하게는 4.5당량)과 시아나이드 염(예: 시안화칼륨 또는 시안화나트륨)(1 내지 3당량, 바람직하게는 1.1당량)과의 혼합물에 케톤(1당량)을 가한다. 반응 혼합물을 2-40시간 동안(바람직하게는 16시간 동안) 환류 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 조 생성물을 수득하고, 이를 적합한 용매로 분쇄하여 정제할 수 있다.
일반 공정 B의 예시:
(S)-7-(4-브로모-페닐)-1,3-디아자-스피로[4.4]노난-2,4-디온의 제조
Figure 112009044494918-PCT00044
탄산암모늄(268g, 2.79mol) 및 시안화칼륨(44.4g, 0.681mol)으로 충전된 환저 플라스크에 물(1500㎖, 82mol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 가열하고, 에탄올(1500㎖, 25mol) 중의 (S)-3-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄온(148.09g, 0.62mol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 에테르(1.5ℓ)로 분쇄하고, 여과시키고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 (S)-7-(4-브로모-페닐)-1,3-디아자-스피로[4.4]노난-2,4-디온(181.29g, 95%)을 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 2.24min; m/z: 307 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.14-3.35 (m, 1H), 2.45(dd, 0.5H), 1.68-2.27 (m, 5.5H).
일반 공정 C: N-알킬화 하이단토인의 형성
하이단토인(1당량)을 함유하는 플라스크에 염기(예: 탄산칼륨 또는 탄산나트륨)(1-3당량, 바람직하게는 1.5당량)와 유기 용매(예: DMF 또는 DMA)(바람직하게는 DMF)를 가한다. 혼합물을 실온에서 10 내지 30분 동안(바람직하게는 약 15분 동안) 교반한 다음, 메틸 요오다이드(1-2당량, 바람직하게는 1.1당량)를 가한다. 반응물을 실온에서 24-72시간 동안(바람직하게는 약 48시간 동안) 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 빙수욕으로 냉각시키고, 물을 가한다. 침전물을 여과하여 회수하여 조 생성물을 수득한다. 두 입체이성체를 결정화시켜 분리할 수 있다.
일반 공정 C의 예시:
(5R,7S)-7-(4-브로모-페닐)-3-메틸-1,3-디아자-스피로[4.4]노난-2,4-디온의 제조
Figure 112009044494918-PCT00045
(S)-7-(4-브로모-페닐)-1,3-디아자-스피로[4.4]노난-2,4-디온(부분입체이성체의 1:1 혼합물, 180.3g, 0.583mol)을 함유하는 플라스크에 탄산칼륨(120.9g, 0.875mol)에 이어서 DMF(1ℓ)를 가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(39.9㎖, 0.642mol)를 한번에 가하였다. 반응물을 실온에서 약 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 진공하에 부분 농축시켜, DMF 약 400㎖와 과량의 메틸 요오다이드를 제거하였다. 조 혼합물을 빙수욕으로 냉각시키고, 물(2ℓ)을 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 수득한 백색 침전물을 여과하고, 물(1ℓ)로 헹구었다. 필터 케이크를 하우스 진공상에서 밤새 건조시켜 조 (S)-7-(4-브로모-페닐)-3-메틸-1,3-디아자-스피로[4.4]노난-2,4-디온 220g을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다.
두 부분입체이성체를 다음과 같이 결정화시켜 분리할 수 있다: 물질을 각각 110g의 2배치로 분리하였다. 조 물질(110g)을 ACN(2.5ℓ)에 현탁시키고, 거의 완전한 용해가 발생될 때까지 70℃로 가열하였다. 물질을 70℃에서 신속하게 여과하고, 70℃ ACN(2×500㎖)으로 헹구었다. 합한 여액을 약 65℃로 교반하면서 재가열하였다. 투명한 용액이 수득된 후, 혼합물을 50℃로 서서히 냉각시키고, 이 온도에서 물질이 용액에서 빠져나오기 시작하였다. 용액을 교반하면서(100rpm) 서서히 30℃로 냉각시켰다. 2시간 동안 숙성시킨 후, 용액을 여과하고, 고체를 65℃에서 하우스 진공하에 3시간 동안 건조시켜 (5R,7S)-7-(4-브로모-페닐)-3-메틸-1,3-디아자-스피로[4.4]노난-2,4-디온(22.2g, 12%)을 수득하였다. (주의: 아세토니트릴로부터 재결정화시키는 동안, (S,S)-부분입체이성체에 풍부한 N-메틸 하이단토인의 혼합물(2:1 (S,S):(R,S)), 순수한 형태의 소량의 (5S,7S)-7-(4-브로모-페닐)-3-메틸-1,3-디아자-스피로[4.4]노난-2,4-디온(40㎎)을 분리하였다.)
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 2.50min; m/z: 321 (M-H)-; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.42 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.53 Hz), 3.16-3.31 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.46 (dd, 1H, J = 13.62, 8.40 Hz,), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.72-1.95 (m, 3H).
일반 공정 D: 하이단토인의 상응하는 아미노산으로의 가수분해
수중 N-알킬화 하이단토인(1당량)의 현탁액에 디옥산 및 무기 염기(예: 수산화리튬 또는 수산화나트륨)(5-15당량, 바람직하게는 8-10당량)를 가한다. 혼합물을 16-48시간 동안(바람직하게는 24시간 동안) 환류 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 산성화시키고, 여과한다. 필터 케이크를 적합한 용매로 세척하고, 진공하에 건조시켜 상응하는 아미노산을 수득한다.
일반 공정 D의 예시:
(1R,3S)-1-아미노-3-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄카복실산의 제조
Figure 112009044494918-PCT00046
수중(1ℓ) (5R,7S)-7-(4-브로모-페닐)-3-메틸-1,3-디아자-스피로[4.4]노난-2,4-디온(79g, 0.24mol)의 슬러리에 2M 수성 NaOH(1ℓ, 2mol)와 디옥산(200㎖)을 가하였다. 수득한 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(2ℓ)로 희석하고, 침전물이 형성되기 시작할 때까지(약 pH 7) 진한 HCl로 산성화시켰다. 아세트산(약 20㎖)을 가하여, 농후한 침전물을 생성하였다. 백색 침전물을 회수하고, 물(2×1ℓ) 및 EtOAc(1ℓ)로 세척하였다. 필터 케이크를 톨루엔(1ℓ)에 현탁시키고, 진공하에 45℃에서 농축하였다. 당해 공정을 1회 더 반복하였다. 백색 침전물을 진공하에 일정한 중량으로 건조시켜 (1R,3S)-1-아미노-3-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄카복실산(65g, 95%)을 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 1.56min; m/z: 284/286 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.85 (t, 1H).
일반 공정 E: 산으로부터의 에스테르의 형성
매우 과량의 메탄올에 현탁시킨 산(1당량)을 빙/수욕에 냉각시키고, 염화티오닐(5-20당량, 바람직하게는 8-12당량)을 적가한다. 수득한 혼합물을 2-48시간 동안(바람직하게는 24-36시간 동안) 환류로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 적합한 용매(예: EtOAc 또는 에테르)로 분쇄하고, 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
일반 공정 E의 예시:
(1R,3S)-1-아미노-3-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르; 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009044494918-PCT00047
MeOH(1.8ℓ)에 현탁시킨 (1R,3S)-1-아미노-3-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄카복실산(79g, 0.28mol)을 빙/수욕 중에서 냉각시키고, 염화티오닐(178㎖, 2.44mol)을 적가하였다. 반응물을 가한 다음, 환류 가열하여 거의 균질한 용액을 수득하였다. 약 36시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, MeOH(2×200㎖)로 헹구었다. 여액을 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 EtOAc(1ℓ)로 분쇄하고, 여과하여 회수하고, EtOAc(2×500㎖)로 헹구고, 진공하에 건조시켜 (1R,3S)-1-아미노-3-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르; 하이드로클로라이드를 백색 고체(79g, 96%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 3H), 1.95-2.05 (t, 1H).
일반 공정 F: 아릴 브로마이드에 대한 교차 커플링
아릴 브로마이드(1당량), 알킨 화합물(1.1-3당량, 바람직하게는 2당량), 트리페닐포스핀(2-10mol%, 바람직하게는 10mol%), 유기 염기(예: 피페리딘, 디에틸아민 또는 트리에틸아민)(바람직하게는 피페리딘)(3-8당량, 바람직하게는 4-6당량)로 충전된 플라스크에 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 DMF(바람직하게는 테트라하이드로푸란)를 가한다. 혼합물을 탈기시킨 후, 팔라듐 촉매(예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드)(2-10mol%, 바람직하게는 5mol%) 및 요오드화구리(I)(2-10mol%, 바람직하게는 5mol%)를 가한다. 반응 혼합물을 45-110℃(바람직하게는 약 60℃)에서 4-48시간(바람직하게는 24-36시간) 동안 불활성 대기하에 가열한다. 반응 동안, 추가의 알킨 화합물(1-8당량, 바람직하게는 2-4당량)을 조금씩 반응 혼합물에 가하여 반응을 완료시킨다. 반응 완료시, 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 적합한 유기 용매(예: EtOAc 또는 DCM)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 적합한 건조 시약(예: MgSO4 또는 Na2SO4)으로 건조시키고, 건조 상태로 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 타르타르산으로 공결정화시켜 추가로 정제할 수 있다.
일반 공정 F의 예시:
(1R,3S)-1-아미노-3-(4-프로프-1-이닐-페닐)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르; (2R,3R)-2,3-디하이드록시-석신산과의 화합물의 제조
Figure 112009044494918-PCT00048
2구 환저 플라스크에 (1R,3S)-1-아미노-3-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르; 하이드로클로라이드(3.94g, 0.0118mol), 1-옥틴(3.48㎖, 0.0235mol), 트리페닐포스핀(0.309g, 0.00118mol), 피페리딘(6.99㎖, 0.0706mol) 및 THF(100㎖, 1mol)를 가하였다. 혼합물을 탈기시키고, Pd(PPh3)2Cl2(0.41g, 0.00059mol)를 가하고, 혼합물을 질소 대기하에 수분 동안 교반한 다음, 요오드화구리(I)(0.11g, 0.00059mol)를 가하였다. 반응물을 질소 대기하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 1-옥틴(12㎖, 0.081mmol)을 3부분으로 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 총 약 36시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 조 물질을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에서 분별하였다. 수성 층을 EtOAc로 1회 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 이어서 EtOAc 중의 2% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물 3.38g을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 최소량의 MeOH에 용해시키고, 여기에 MeOH 중의 L-타르타르산(1.69g)을 가하였다. 이어서, 용액이 막 혼탁해질 때까지 에테르를 적가하였다. 혼합물을 결정화하도록 방치하였다. 고체를 여과시켜 회수하고, 에테르로 세척하여, (1R,3S)-1-아미노-3-(4-프로프-1-이닐-페닐)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르; (2R,3R)-2,3-디하이드록시-석신산과의 화합물 3.91g(72.6%)을 수득하였다.
(타르트레이트 염) LCMS(표 1, 방법 b) Rt = 2.17min; m/z: 328 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.89 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 0.9 (m, 3H).
(1R,3R)-1-아미노-3-(4-프로프-1-이닐-페닐)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르; (2R,3R)-2,3-디하이드록시-석신산과의 염의 제조
Figure 112009044494918-PCT00049
3구 환저 플라스크에 (1R,3R)-1-아미노-3-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르; 하이드로클로라이드(4.00g, 12.0mmol), 1-옥틴(3.54㎖, 24.0mmol), 트리페닐포스핀(314㎎, 1.20mmol), 피페리딘(7.13㎖, 72.0mmol) 및 THF(100㎖)를 가하였다. 혼합물을 탈기시키고, Pd(PPh3)2Cl2(421㎎, 0.60mmol)를 가하고, 혼합물을 수 분 동안 질소 대기하에 교반한 후, 요오드화구리(I)(114㎎, 0.60mmol)를 가하였다. 반응물을 질소 대기하에 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 1-옥틴(5.31㎖, 36.0mmol)을 2부분으로 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 총 약 30시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 조 물질을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에서 분별하였다. 수성 층을 EtOAc로 1회 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EA에 이어서 EtOAc 중의 2% MeOH를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서의 조 생성물 3.52g(90%)을 수득하였다. 조 생성물(60.0mg, 0.126mmol) 일부를 최소량의 MeOH에 용해시키고, 여기에 MeOH 중의 L-타르타르산(1.69g)을 가하였다. 이어서, 용액이 막 혼탁해질 때까지 에테르를 가하였다. 혼합물을 결정화하도록 방치하였다. 고체를 여과하여 회수하고, 에테르로 세척하여 (1R,3R)-1-아미노-3-(4-프로프-1-이닐-페닐)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르; (2R,3R)-2,3-디하이드록시-석신산과의 화합물 45.0㎎(60%)을 수득하였다. (타르트레이트 염) LCMS(표 1, 방법 b) Rt = 2.17min; m/z: 328 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.73 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.88 (m, 3H).
일반 공정 G: 알킨의 환원
탄소상 수산화팔라듐(10-30중량%, 바람직하게는 20중량%)을 충전시킨 반응 용기에 아세트산 및 알킨 화합물(1당량)을 가한다. 반응 혼합물을 배기시키고, 질소로 역충전시킨 다음, 배기 1순환 및 수소 가스로 역충전시킨다. 반응을 수소 약 30-60psi(바람직하게는 약 50psi)로 충전시키고, 실온에서 0.5-24시간(바람직하게는 약 1시간) 동안 진탕시킨다. 조 혼합물을 여과하고, 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올로 세척하고, 농축한다. 잔사를 에탄올/물 혼합물로 결정화시켜 정제하여 목적하는 생성물을 수득할 수 있다.
일반 공정 G의 예시:
(1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112009044494918-PCT00050
탄소상 수산화팔라듐 185㎎(20중량%) 및 아세트산(25㎖, 0.44mol)을 파르 진탕기로 가중시켰다. (1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥트-1-이닐-페닐)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르; (2R,3R)-2,3-디하이드록시-석신산과의 화합물(2.49g, 0.00521mol)을 가하고, 반응물을 배기시키고, 질소로 역충전시킨 다음, 배기 2순환 및 수소 가스로 역충전시켰다. 이어서, 반응물을 수소를 사용하여 약 50psi로 가압하였다. 반응물을 실온에서 50분 동안 진탕시켰다. 조 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 소량의 에탄올에 흡수시켰다. 물을 가하였다. 혼합물은 거의 투명하였다. 에탄올을 감압하에 제거하고, 잔여 수용액을 방치하였다. 수 분 후, 침상형 결정이 형성되기 시작하였다. 추가의 물을 가하고, 혼합물을 결정화하도록 방치하였다. 백색 고체를 여과하여 회수하고, 물로 3회 세척하였다. 백색 고체를 동결 건조시켜 잔여 물을 제거하였다. (1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르; (2R,3R)-2,3-디하이드록시-석신산 0.5당량과의 화합물 1.9g(90%)을 플러피 백색 고체로서 수득하였다.
(1/2 타르트레이트 염) LCMS(표 1, 방법 b) Rt = 2.56min; m/z: 332 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.3 (m, 10H), 0.9 (m, 3H).
일반 공정 H: 에스테르의 알코올 로의 환원
적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 에테르)에 용해시킨 치환된 1-아미노-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르를 실온 미만(약 0-10℃, 바람직하게는 0℃)으로 냉각시킨다. 이 용액에 LAH와 같은 환원제(1-3당량, 바람직하게는 2당량)를 서서히 가한다. 반응 혼합물을 0.5-6시간 동안(바람직하게는 0.5-2시간 동안)교반한다. 반응 혼합물에 물 n ㎖, 2M NaOH 용액 n ㎖ 및 반응에 사용된 LAH n g에 대한 물 2n ㎖를 연속적으로 가하여 후처리한다. 1-24시간(바람직하게는 2시간) 동안 교반한 후, Na2SO4를 가하고, 침전물을 여과한다. HCl을 여액에 가하여 생성물을 하이드로클로라이드로서 침전시킨다.
일반 공정 H의 예시:
[(1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00051
1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르; 하이드로클로라이드(640㎎, 0.0017mol)를 Et2O와 2M NaOH 용액 사이에서 분별하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 유리 염기를 Et2O(20㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 당해 용액에 LAH(130㎎, 0.0035mol)를 서서히 가하였다. 30분 후, 물(130㎕)을 가한 다음, 2M NaOH(130㎕)에 이어서 물(260㎕)을 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, Na2SO4를 가하고, 백색 침전물을 여과하였다. Et2O(3.4㎖) 중의 1M HCl을 여액에 가하고, 수득한 미세 침전물을 회수하여 [(1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올; 하이드로클로라이드 470㎎(79%)을 제공하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 2.64min; m/z: 304 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 3H), 7.06 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.52 (m, 3H), 2.13 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.54 (m, 3H), 1.27 (m, 12H), 0.87(t, 3H).
일반 공정 I: 케톤으로부터의 아미노-니트릴의 형성
메탄올성 암모니아 용액 중의 치환된 사이클로펜탄온에 염화암모늄(1-4당량, 바람직하게는 2당량) 및 시아나이드 염, 예를 들면, 시안화나트륨 또는 시안화칼륨(1-4당량, 바람직하게는 2당량)을 가한다. 반응을 캡핑시키고, 실온에서 12-72시간(바람직하게는 약 36시간) 동안 교반한다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, 적합한 용매(예: EtOAc 또는 DCM)와 포화 NaHCO3 수용액 사이에서 분별한다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, 적합한 건조제(예: Na2SO4 또는 MgSO4)로 건조시키고, 건조 상태로 농축시킨다. 두 입체이성체를 메탄올 중의 타르타르산으로 공결정화시켜 분리할 수 있다.
일반 공정 I의 예시:
(1R,3R)-1-아미노-3-(4-메톡시-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴; (2R,3R)-2,3-디하이드록시-석신산과의 화합물의 제조
Figure 112009044494918-PCT00052
7M 메탄올성 암모니아 용액 중의 (R)-3-(4-메톡시-페닐)-사이클로펜탄온(11.0g, 57.9mmol)의 용액을 염화암모늄(6.21g, 116mmol) 및 시안화나트륨(5.68g, 116mmol)으로 처리하였다. 반응을 중지시키고, 실온에서 약 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 포화 NaHCO3 용액(80㎖)으로 처리하고, DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. DCM 추출물을 물(40㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 오일로 농축시켜 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. (1R,3R)-이성체는 다음과 같이 분리하였다:
잔사를 메탄올(100㎖)에 용해시키고, 용액을 메탄올(100㎖) 중의 L-타르타르산(8.69g, 57.9mmol)의 용액에 가한다. 수득한 고체를 회수하고, HPLC(50×4.6mm ThermoQuest Hypercarb column, 5㎛, part # 35005-025)에 의하여 나타낸 바와 같이 추가의 가용성 이성체가 사라질 때까지 메탄올(80㎖) 부분으로 반복해서 분쇄하였다. 잔여 백색 고체를 건조시켜 (1R,3R)-1-아미노-3-(4-메톡시-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴; (2R,3R)-2,3-디하이드록시-석신산과의 화합물 6.0g(28%)을 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 2.26min; m/z: 불량한 이온화; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.41 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.6-1.75 (m, 1H).
일반 공정 J: 니트릴의 상응하는 산으로의 가수분해
6M 염산과 디옥산 중의 치환된 1-아미노-사이클로펜탄카보니트릴을 80-110℃(바람직하게는 약 100℃)에서 12-24시간(바람직하게는 16시간) 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음에서 냉각시킨다. 침전물을 여과시켜 회수하고, 물로 세척하여 목적하는 생성물을 수득한다.
일반 공정 J의 예시:
(1R,3R)-1-아미노-3-(4-메톡시-페닐)-사이클로펜탄카복실산; 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009044494918-PCT00053
6M 염산(50㎖)과 디옥산(5㎖) 중의 (1R,3R)-1-아미노-3-(4-메톡시-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴; (2R,3R)-2,3-디하이드록시-석신산과의 화합물(5.0g, 13.66mmol)의 현탁액을 100℃에서 약 16시간 동안 질소하에 가열하였다. 반응을 얼음에서 냉각시키고, 생성물을 여과하고, 물(3×5㎖)로 세척하고, 건조시켜 (1R,3R)-1-아미노-3-(4-메톡시-페닐)-사이클로펜탄카복실산; 하이드로클로라이드 2.72g(74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 1.43min; m/z: 236 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.9 (s, 1H), 8.55 (s), 3H), 7.17 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 3.40-3.52 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H).
일반 공정 K: 아미노-알코올로부터의 옥사졸리디논의 형성
디에틸 카보네이트 중의 아미노-알코올의 혼합물(10-20당량, 바람직하게는 15당량)에 탄산칼륨(1-3당량, 바람직하게는 1.15당량)을 가한다. 혼합물을 12-48시간(바람직하게는 약 20시간) 동안 환류 가열한다. 반응물을 농축하고, 잔사를 적합한 유기 용매(예: EtOAc 또는 DCM)와 물 사이에서 분별한다. 유기 층을 적합한 건조제(예: MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제한다.
일반 공정 K의 예시:
(5R,7R)-7-(4-메톡시-페닐)-3-옥사-1-아자-스피로[4.4]노난-2-온의 제조
Figure 112009044494918-PCT00054
디에틸 카보네이트 중의 [(1R,3R)-1-아미노-3-(4-메톡시-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올(6.70g, 30.3mmol)의 현탁액에 K2CO3(4.83g, 35.0mmol)를 가하고, 혼합물을 약 20시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 농축하고, EtOAc(150㎖)에 흡수시키고, 물(75㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 헵탄 중의 40 내지 80% EtOAc의 구배를 갖는 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축하여 (5R,7R)-7-(4-메톡시-페닐)-3-옥사-1-아자-스피로[4.4]노난-2-온 5.99g(80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 2.18min; m/z: 248 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s(브로드), 1H), 7.14 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.22 (dd, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 1.98 - 2.15 (m, 3H), 1.7 - 1.85 (m, 2H), 1.49 - 1.60 (m, 1H).
일반 공정 L: 메틸 -에테르의 탈보호
적합한 용매(예: 디클로로메탄 또는 디클로로에탄) 중의 메틸 에테르 화합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, BBr3(1-5당량, 바람직하게는 3당량)을 가한다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 0.5-2시간 동안(바람직하게는 0.5시간 동안) 교반한다. 반응을 양성자성 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 물로 급냉시키고, 실온으로 가온시키고, 건조 상태로 농축한다. 잔사를 물로 분쇄하고, 여과하여 목적하는 생성물을 수득한다.
일반 공정 L의 예시:
(5R,7R)-7-(4-하이드록시-페닐)-3-옥사-1-아자-스피로[4.4]노난-2-온의 제조
Figure 112009044494918-PCT00055
DCM(30㎖) 중의 (5R,7R)-7-(4-메톡시-페닐)-3-옥사-1-아자-스피로[4.4]노난-2-온(3.95g, 16.0mmol)의 용액을 빙욕 속에서 냉각시키고, DCM 용액(64.0㎖, 64.0mmol) 중의 1M BBr3을 신속한 적가 속도로 가하고, 반응물을 0℃에서 약 0.5시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응물을 메탄올(25.0㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)과 분쇄하고, 여과하고, 물(2×5.0㎖)로 헹구고, 건조시켜 (5R,7R)-7-(4-하이드록시-페닐)-3-옥사-1-아자-스피로[4.4]노난-2-온 3.14g(84%)을 회색 고체로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 1.70min; m/z: 234 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.21 (d,d, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.97-2.13 (m, 3H), 1.68-1.83 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 1H).
일반 공정 M: 하이드록시 그룹의 알킬화
적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄) 중의 페놀, 알코올(1-3당량, 바람직하게는 1.1당량) 및 수지 결합된 트리페닐포스핀(1-3당량, 바람직하게는 2.2당량)의 용액을 약 0℃로 냉각시킨다. 아조디카복실레이트(예: 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트 또는 디-3급-부틸 아조디카복실레이트)(1-3당량, 바람직하게는 1.1당량)를 혼합물에 가한다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2-24시간(바람직하게는 3시간) 동안 진탕시킨다. 수지를 여과하고, 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄)로 헹군다. 여액을 건조 상태로 농축시킨다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제한다.
일반 공정 M의 예시:
(5R,7R)-7-(4-옥틸옥시-페닐)-3-옥사-1-아자-스피로[4.4]노난-2-온의 제조
Figure 112009044494918-PCT00056
THF(4.0㎖) 중의 (5R,7R)-7-(4-하이드록시-페닐)-3-옥사-1-아자-스피로[4.4]노난-2-온(75㎎, 0.32mmol), 옥탄올(55.6, 0.35mmol) 및 수지 결합된 트리페닐포스핀(343㎎, 2mmol/g, 0.70mmol)의 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(80.5㎎, 0.35mmol)를 적가하였다. 반응을 실온으로 약 3시간 동안 가온시킨 다음, 수지를 여과하고, DCM(10㎖)으로 세척하였다. 여액을 합하고, 농축하였다. 조 생성물을 헵탄 중의 30 내지 60% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축하여 (5R,7R)-7-(4-옥틸옥시-페닐)-3-옥사-1-아자-스피로[4.4]노난-2-온 67.0㎎(61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 3.76min; m/z: 346 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (s(브로드, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.20 (dd, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 3H), 1.61-1.82 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 1H), 1.20-1.44 (m, 10H), 0.84 (t, 3H).
일반 공정 N: 옥사졸리디논의 가수분해
적합한 용매(예: 디옥산 또는 테트라하이드로푸란)에 용해시킨 옥사졸리디논에 물 및 무기 염기(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)(10-20당량, 바람직하게는 12-15당량)를 가한다. 혼합물을 2-24시간(바람직하게는 약 10시간) 동안 환류 가열한다. 반응물을 농축하고, 적합한 유기 용매(예: 에테르 또는 에틸 아세테이트)와 물 사이에서 분별한다. 유기 층을 적합한 건조제(예: Na2SO4, MgSO4)로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔사를 무기산(예: HCl)으로 처리하여 생성물을 암모늄 염으로서 분리할 수 있다.
일반 공정 N의 예시:
[(1R,3R)-1-아미노-3-(4-옥틸옥시-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올; 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009044494918-PCT00057
디옥산(3.0㎖) 중의 (5R,7R)-7-(4-옥틸옥시-페닐)-3-옥사-1-아자-스피로[4.4]노난-2-온(61.0㎎, 0.177mmol)의 용액을 수산화리튬, 수화물(100㎎, 2.38mmol) 및 물(1.0㎖)로 처리하였다. 혼합물을 약 10시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 농축하고, 물(10㎖)로 처리하고, 에테르(10㎖)로 2회 추출하였다. 에테르 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 2M HCl(2.0㎖)로 처리하여 백색 고체를 수득하고 이를 회수하고 건조시켜 [(1R,3R)-1-아미노-3-(4-옥틸옥시-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올; 하이드로클로라이드 33.0㎎(52%)을 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 2.58min; m/z: 320 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s(브로드), 3H), 7.12 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.56 (s(브로드), 1H), 3.90 (t, 2H), 3.46 (m, 1H), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 1.56 - 1.74 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 10H), 0.85 (t, 3H).
일반 공정 O: 알코올의 포스포릴화 이후의 탈보호
적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산)에 용해시킨 알코올을 강염기(예: LiHMDS, NaH)(1-2.5당량, 바람직하게는 1.1당량)로 10-30분 동안(바람직하게는 20분 동안) 불활성 대기하에 처리한다. 테트라벤질 디포스페이트(1-1.5당량, 바람직하게는 1.1당량)를 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5-4시간(바람직하게는 1시간) 동안 교반한다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축시킨다. 포스페이트 에스테르 중간체를 적합한 용매(예: 아세트산 또는 에탄올)에 용해시키고, 여기에 펄만 촉매(Pearlman's Catalyst)(5-20mol%, 바람직하게는 5-10mol%)를 가한다. 혼합물을 수소 벌룬에 부착하고, 실온에서 2-24시간(바람직하게는 14시간) 동안 교반한다. 조 반응물을 여과하고, 농축하고, 적합한 용매(예를 들면, 소량의 DMSO 및 물)로 분쇄하여 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다. 또 다른 방법으로, 포스페이트 에스테르 중간체를 아세트산 중의 HBr의 용액에 흡수시키고, 0-50℃(바람직하게는 실온)에서 1-30분(바람직하게는 5분) 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 잔사를 적합한 유기 용매, 예를 들면, 에테르, 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴(바람직하게는 아세토니트릴)과 분쇄한 다음, 묽은 암모늄 아세테이트 수용액으로 분쇄하고, 여과하고, 건조시킨다.
일반 공정 O의 예시:
인산 모노-[(1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜틸메틸] 에스테르의 제조
Figure 112009044494918-PCT00058
((1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)메탄올; 타르트레이트 염(0.250g)을 에테르와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분별하여 유리-염기화시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)메탄올(138㎎, 0.455mmol)을 백색 분말로서 수득하고, 이를 반응에 직접 사용하였다. 고무 격막 및 질소 유입 침을 갖춘 200㎖ 환저 플라스크를 ((1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)메탄올(0.138g, 0.455mmol) 및 THF(10㎖)로 충전시켜 무색 용액을 수득하였다. THF(0.459㎖, 0.500mmol) 중의 1.1M LiHMDS 용액을 시린지를 통하여 적가하였다. 수득한 용액을 실온에서 약 20분 동안 교반하였다. 테트라벤질 디포스페이트(0.269g, 0.500mmol)를 한번에 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에탄올(0.728㎖, 0.909mmol) 중의 1.25M HCl 용액을 한번에 가하였다. 수득한 용액을 농축하고, 잔사를 EtOH(10㎖)에 용해시키고, 반응 플라스크를 펄만 촉매(0.016g, 0.023mmol)로 충전시켰다. 수득한 현탁액을 수소 벌룬에 부착시키고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축하고, 물로 분쇄하여 백색 침전물을 수득하고, 이를 여과시켜 회수하고 DMSO(2×2㎖)에 이어서 물(2×10㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 분말(0.147g, 84%)로서 인산 모노-[(1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜틸메틸] 에스테르를 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 d) Rt = 2.36min; m/z: 382 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 브로드, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.56 (s, 브로드, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.46 (m, 1H), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 1.56 - 1.74 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 10H), 0.85 (t, 3H).
일반 공정 O의 예시:
알코올의 포스포릴화 후의 탈보호
적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산)에 용해시킨 알코올을 강염기(예: LiHMDS, NaH)(1-2.5당량, 바람직하게는 1.0당량)로 10-30분 동안(바람직하게는 20분) 불활성 대기하에 처리한다. 테트라벤질 디포스페이트(1-1.5당량, 바람직하게는 1.0당량)를 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5-4시간(바람직하게는 2시간) 동안 교반한다. 반응물을 약 0℃에서 짧게 냉각시키고, 침전된 고체를 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 아세트산 중의 HBr 용액에 흡수시키고, 0-50℃(바람직하게는 실온)에서 1-30분(바람직하게는 5분) 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 잔사를 적합한 유기 용매, 예를 들면, 에테르, 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴(바람직하게는 아세토니트릴)과 분쇄한 다음, 묽은 암모늄 아세테이트 수용액으로 분쇄하고, 여과하고, 건조시킨다.
일반 공정 O의 예시:
인산 모노-{(1R,3S)-1-아미노-3-[3,5-디클로로-4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-사이클로펜틸메틸} 에스테르의 제조
Figure 112009044494918-PCT00059
고무 격막 및 질소 유입 침을 갖춘 25㎖ 환저 플라스크에 {(1R,3S)-1-아미노-3-[3,5-디클로로-4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-사이클로펜틸}-메탄올(50.0㎎, 0.126mmol) 및 THF(4㎖)를 충전시켜 무색 용액을 수득하였다. THF 중의 LiHMDS 용액(1.0 M, 0.126㎖, 0.126mmol)을 시린지를 통하여 적가하였다. 수득한 용액을 실온에서 약 20분 동안 교반하였다. 테트라벤질 디포스페이트(67.9㎎, 0.126mmol)를 한번에 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 짧게 냉각시키고, 고체를 여과하고, THF(1.0㎖)로 세척하였다. 수득한 용액을 농축하고, 잔사를 아세트산(1.5㎖) 중의 33% HBr에 용해시키고, 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔사를 에테르(2×5.0㎖)와 분쇄시키고, 묽은 암모늄 아세테이트 수용액(2×5.0㎖)으로 분쇄시킨 다음, 여과하고, 건조시켜 인산 모노-{(1R,3S)-1-아미노-3-[3,5-디클로로-4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-사이클로펜틸메틸}(34㎎, 57%)을 회백색 분말로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 d) Rt = 2.73min; m/z: 476 / 478 / 480 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 3㎕ Tfa) δ 8.15 (s, 브로드, 3H), 7.40 (s, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.94 (m, 3H), 4.32 (s, 4H), 3.96 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.11 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.71(m, 2H).
일반 공정 O의 예시:
알코올의 포스포릴화 후의 HBr 을 사용한 탈보호
((1R,3R)-1-아미노-3-(4-(3-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)사이클로펜틸)메틸 이수소 포스페이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00060
((1R,3R)-1-아미노-3-(4-(3-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)사이클로펜틸)메탄올(0.05g, 0.151mmol)을 질소하에 THF(3.02㎖)에 용해시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.151㎖, 0.151mmol)(Aldrich)를 가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 테트라벤질 디포스페이트(0.081g, 0.151mmol)(Fluka)를 가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 진공 여과시켜 제거하고, THF로 세척하였다. 여액을 농축하고, 아세트산(0.030㎖, 0.151mmol)(Aldrich)과 트리이소프로필실란(0.031㎖, 0.151mmol)(Aldrich) 중의 브롬화수소의 혼합물을 가하였다. 반응물을 약 30분 동안 교반하고, 이 때 시간 LC MS는 반응 완료를 나타내었다. 반응물을 에테르(15㎖)로 희석하고, 잔사를 플라스크의 측면에 침착시키고, 에테르가 투명해질 때까지 교반하였다. 에테르를 따라내고 잔사를 에테르로 세척하였다. 1mM 암모늄 아세테이트 완충액(~5㎖)을 가하고, 플라스크를 초음파처리하였다. 밝은 황갈색 침전물이 수득되었다. 수득한 고체를 진공 여과시켜 회수하고, 물로 세척한 다음 아세토니트릴로 세척하여 ((1R,3R)-1-아미노-3-(4-(3-(티오펜-2-일)프로폭시)페닐)사이클로펜틸)메틸 이수소 포스페이트(0.024g, 0.058mmol, 수율 38.7%)를 건조시 황갈색 고체로서 수득하였다: LC/MS (표 1, 방법 A) Rt = 2.57min; MS m/z: 412.35 (M+H)+.
일반 공정 P: 에스테르의 산으로의 가수분해
적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산)에 용새히킨 에스테르에 적합한 무기 염기(예: 수산화리튬, 수산화나트륨)(5-10당량, 바람직하게는 10당량) 및 물을 가한다. 혼합물을 45-65℃(바람직하게는 50℃)에서 2-24시간(바람직하게는 4-5시간) 동안 가열한다. 조 반응물을 산으로 산성화시킨다. 침전물을 여과하여 회수하고, 에테르 및 물로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
일반 공정 P의 예시:
인산 모노-[(1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜틸메틸] 에스테르; 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009044494918-PCT00061
THF(5㎖) 중의 (1R,3S)-메틸 1-아미노-3-(4-(논-1-이닐)페닐)사이클로펜탄 카복실레이트(0.600g, 1.757mmol)의 용액에 물(5㎖)에 용해시킨 수산화나트륨(0.703g, 17.57mmol)을 가하였다. 반응물을 60℃로 4-5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 6M HCl로 pH 1-2로 산성화시켰다. 수득한 혼합물을 1:1 물과 에테르 혼합물(40㎖)과 진탕시켰다. 수득한 혼합물을 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르, 물로 수 분간 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 인산 모노-[(1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜틸메틸] 에스테르; 하이드로클로라이드 311㎎(48%)을 빛나는 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 b) Rt = 2.47min; m/z: 348 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.2 (dd, 4H), 3.48 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.33 (m, 6H), 0.99 (t, 3H).
일반 공정 Q: 페놀의 알킬화
유기 용매(예: 테트라하이드로푸란, DMF 또는 디옥산)(바람직하게는 DMF) 중의 치환된 페놀의 용액을 -10-30℃, 바람직하게는 약 0℃에서 불활성 대기하에 동일한 용매 중의 수산화나트륨의 교반 현탁액에 적가한다. 알킬화제, 예를 들면, 에틸 브로모아세테이트, 요오도메탄, 요오도에탄 또는 3급-부틸 브로모아세테이트를 교반된 음이온에 적가한 다음, 반응물을 20-100℃로, 바람직하게는 실온으로 1-24시간 동안 가온시킨다. 이어서, 반응물을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 추가로 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰다.
일반 공정 Q의 예시:
(3-플루오로-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112009044494918-PCT00062
온도 탐침 및 질소 버블러를 갖춘 50㎖ 3구 환저 플라스크에 수소화나트륨(785㎎, 19.6mmol) 및 DMF(10.0㎖)를 충전시키고 0℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 DMF(2.0㎖) 중의 3-플루오로페놀(2.00g, 17.8mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한 다음, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 에틸 브로모아세테이트(2.48㎖, 22.3mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 용출제로서 4:1 / 헵탄:에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 (3-플루오로-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(2.26g, 69%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) m/z: 불량한 이온화; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (m, 1H), 6.81 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).
(3-에톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112009044494918-PCT00063
온도 탐침 및 질소 버블러를 갖춘 100㎖ 3구 환저 플라스크에 수소화나트륨(2.89g, 72.3mmol) 및 DMF(30.0㎖)를 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 DMF(10.0㎖) 중의 (3-하이드록시-페닐)-아세트산(5.00g, 32.9mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한 다음, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 에틸 요오다이드(5.84㎖, 72.3mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하고, 용출제로서 8:1 / 헵탄:에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 (3-에톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(3.48g, 51%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) 3.64 min, m/z: 불량한 이온화; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (m, 1H), 6.83 (m, 3H), 4.15 (q, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.25 (t, 3H)
(S)-1-페녹시-프로판-2-올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00064
마이크로웨이브 용기에 (S)-2-메틸-옥시란(0.46㎖, 7.78mmol), 트리에틸아민(0.33㎖, 2.36mmol), 페놀(222㎎, 2.36mmol) 및 DMF(2.0㎖)를 충전시켰다. 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브로 20분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 감압하에 건조시켰다. 조 혼합물(약 9:1)을 DMF(3.0㎖)에 용해시키고, 실온에서 질소하에 밤새 이미다졸(160㎎, 2.36mmol) 및 트리이소프로필클로로실란(181㎎, 0.94mmol)으로 처리하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 용출제로서 3:2 / 헵탄:에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 (S)-1-페녹시-프로판-2-올(390㎎, 62%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) m/z: 불량한 이온화; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (m, 2H), 6.90 (m, 3H), 4.80 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 1.10 (d, 3H).
일반 공정 R: 카복실산의 환원
무기 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디옥산)(바람직하게는 THF) 중의 카복실산의 용액을 0-50℃, 바람직하게는 약 23℃에서 불활성 대기하에 THF 중의 보란의 교반 용액에 적가한다. 반응물을 20-50℃, 바람직하게는 실온으로 1-24시간 동안 가온시킨다. 이어서, 메탄올을 0-50℃, 바람직하게는 대략 실온에서 조심스럽게 가하여 반응물을 급냉시킨다. 조 생성물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다.
일반 공정 R의 예시:
2-(3-메톡시-페녹시)-에탄올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00065
온도 탐침 및 질소 버블러를 갖춘 250㎖ 3구 환저 플라스크에 1M 보란/THF 용액(60.4㎖, 60.4mmol)을 충전시키고, THF(2.0㎖) 중의 (3-메톡시-페녹시)-아세트산(5.00g, 27.4mmol)의 용액을 적가하고, 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 온도를 35℃ 미만으로 유지시키면서 메탄올(20㎖)을 적가하여 반응물을 급냉시켰다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 2-(3-메톡시-페녹시)-에탄올(4.51g, 98%)을 투명한 오일로서 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) 2.43 min., m/z:169 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (m, 1H), 6.48 (m, 3H), 4.81 (t, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (m, 2H).
일반 공정 S: 아민의 Cbz 보호
적합한 유기 용매(바람직하게는 아세토니트릴)와 물 혼합물(약 1:1 내지 8:1 비, 바람직하게는 4:1 비) 중의 적합하게 치환된 아민에 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(바람직하게는 1당량)에 이어서 탄산칼륨(바람직하게는 1당량)을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1-4시간(바람직하게는 1시간) 동안 교반한다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔여 수성 슬러리를 물 및 유기 용매(바람직하게는 에틸 아세테이트)에 흡수시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 수득한 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득할 수 있다.
일반 공정 S의 예시:
(1R,3R)-메틸 1-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-브로모페닐)사이클로펜탄카복실레이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00066
아세토니트릴(7.2㎖)과 물(1.800㎖) 중의 (1R,3R)-메틸 1-아미노-3-(4-브로모페닐)사이클로펜탄카복실레이트(1.5g, 5.03mmol)에 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(1.254g, 5.03mmol)를 가하고, 이어서 탄산칼륨(0.695g, 5.03mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여 수성 슬러리를 물과 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 유기 층을 제거하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3R)-메틸 1-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-브로모페닐)사이클로펜탄카복실레이트(1.4g, 3.24mmol, 수율 64.4%)를 회백색 고무로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 b) Rt = 3.01min; m/z: 433.28 (M+H)+.
일반 공정 T: 아릴 브로마이드의 보론산으로의 교차 커플링
아릴 브로마이드(1당량), 보론산(1-3당량, 바람직하게는 1당량) 및 무기 염기(탄산세슘 또는 탄산나트륨)(바람직하게는 탄산세슘)(3-8당량, 바람직하게는 3당량)로 충전된 플라스크에 유기 용매(예: 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 DMF; 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄)와 물 혼합물(약 10:1 내지 1:1 비, 바람직하게는 4:1 비)을 가한다. 혼합물을 탈기시킨 후, 팔라듐 촉매(예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드; 바람직하게는 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 팔라듐 디클로라이드)(2-10mol%, 바람직하게는 5mol%)를 가한다. 반응 혼합물을 100-200℃(바람직하게는 약 120℃)에서 20-60분 동안(바람직하게는 30분 동안) 마이크로웨이브 반응기에서 가열한다. 반응 완료시, 혼합물을 건조 상태로 농축하고, 적합한 유기 용매(예: EtOAc 또는 DCM)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 적합한 건조제(예: MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고, 건조 상태로 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
일반 공정 T의 예시:
(1R,3R)-메틸 1-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-비닐페닐)사이클로펜탄카복실레이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00067
60㎖ 마이크로웨이브 바이얼에 DME(30㎖)와 물(7.50㎖)에 현탁된 (1R,3R)-메틸 1-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-브로모페닐)사이클로펜탄카복실레이트(1.1g, 2.54mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(0.431g, 2.80mmol) 및 Cs2CO3(2.487g, 7.63mmol)을 가하였다. 반응 용기를 질소로 5분 동안 퍼징시켰다. PdCl2(dppf)(0.186g, 0.254mmol)를 가하고, 반응 용기를 질소로 1회 더 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 120℃로 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하였다. 생성물인 ((1R,3R)-메틸 1-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-비닐페닐)사이클로펜탄카복실레이트(705㎎, 1.858mmol, 수율 73.0%))를 플래쉬 크로마토그래피로 약간 무색인 오일로서 분리하였다.
LCMS(표 1, 방법 b) Rt = 2.94min; m/z: 380.43 (M+H)+.
일반 공정 U: 알켄의 수소화붕소 첨가반응
유기 용매(바람직하게는 테트라하이드로푸란) 중의 교반된 알켄의 빙욕 냉각된 용액에 9-BBN(1-8당량, 바람직하게는 4당량)을 적가한다. 반응 혼합물을 TLC로 모니터링하여 보로네이트로의 완전한 전환을 보장한다. 반응이 완료된 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 4-24시간(바람직하게는 12-20시간) 동안 불활성 대기하에 교반하도록 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 유기 용매(예: 메탄올)로 희석한다. 이어서, 수산화나트륨 수용액(약 4-12당량, 바람직하게는 8당량) 및 30% w/v 과산화수소 용액(약 4-12당량, 바람직하게는 8당량)을 반응 혼합물로 붓는다. 교반을 1-8시간(바람직하게는 2시간) 동안 지속한다. 감압하에 용매를 제거하고, 수득한 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득할 수 있다.
일반 공정 U의 예시:
(1R,3R)-메틸 1-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)사이클로펜탄카복실레이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00068
9-BBN(25㎖, 12.50mmol)을 THF(15㎖) 중의 (1R,3R)-메틸 1-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-비닐페닐)사이클로펜탄카복실레이트(0.682g, 1.797mmol)의 교반되고 냉각된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 TLC로 점검하여 보로네이트로의 완전한 전환을 보장하였다. 일단 완료되면 빙욕을 제거하고, 밤새 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(20㎖)을 가하였다. 수성 NaOH(7.30㎖, 14.59mmol) 및 H2O2(1.522㎖, 14.90mmol)를 반응 혼합물에 부었다. 2시간 동안 교반을 지속하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 생성물을 FCC로 정제하여 (1R,3R)-메틸 1-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)사이클로펜탄카복실레이트(0.507g, 1.276mmol, 수율 71.0%)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 b) Rt = 2.53min; m/z: 398.30 (M+H)+.
일반 공정 V: 아민으로부터의 Cbz 그룹의 탈보호
유기 용매(예: 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트; 바람직하게는 에탄올)에 용해시킨 Cbz-보호된 아민을 유기 용매(예: 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트; 바람직하게는 에탄올) 중의 펄만 촉매(2-10mol%, 바람직하게는 5mol%)의 슬러리에 가한다. 수소 가스를 반응물을 통하여 약 5분 동안 버블링한다. 반응물을 수소 대기하에 1-48시간 동안(바람직하게는 2-24시간 동안) 교반한다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링한다. 수득한 조 반응 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통하여 추가로 정제하거나, 다음 단계에 대하여 사용할 수 있다.
일반 공정 V의 예시:
(1R,3R)-메틸 1-아미노-3-(4-(2-(3-메톡시페녹시)에틸)페닐)사이클로펜탄카복실레이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00069
EtOH(2.0㎖) 중의 (1R,3R)-메틸 1-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-(2-(3-메톡시페녹시)에틸)페닐)사이클로펜탄카복실레이트(0.266g, 0.528mmol)의 용액을 EtOH (5.28㎖) 중의 펄만 촉매(0.019g, 0.026mmol)의 슬러리에 가하였다. 이어서, 수소 가스를 반응 혼합물을 통하여 2-3분 동안 버블링시켰다. 수득한 혼합물을 수소 대기하에 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과시키고, 여액을 진공하에 농축하여 (1R,3R)-메틸 1-아미노-3-(4-(2-(3-메톡시페녹시)에틸)페닐)사이클로펜탄카복실레이트(157㎎, 0.425mmol)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 b) Rt = 1.82min; m/z: 370.40 (M+H)+.
일반 공정 W: α-β 불포화 케톤의 합성
유기금속 시약(1-3당량, 바람직하게는 1.1당량)을 유기 용매(바람직하게는 THF) 중의 β-알콕시 에논의 용액에 -78℃ 내지 실온(바람직하게는 0℃)에서 가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 대략 실온으로 가온시킨다. 1시간 후, pH 1이 수득될 때까지 1N HCl을 가한다. 반응 혼합물을 수성 후처리를 통하여 흡수하고, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
일반 공정 W의 예시:
3-(4-옥틸페닐)사이클로헥스-2-에논의 제조
Figure 112009044494918-PCT00070
THF(56㎖) 중의 마그네슘(1.477g, 60.8mmol) 현탁액에 1-브로모-4-옥틸벤젠(15.00g, 55.7mmol)을 가하였다. 약 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 여과하면서 THF(28.0㎖) 중의 3-에톡시사이클로헥스-2-에논(7.10g, 50.6mmol)의 용액에 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, pH 1이 수득될 때까지 1N HCl을 가하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 유기 층을 분리하고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피(EtOAc/Hep)로 정제하여 3-(4-옥틸페닐)사이클로헥스-2-에논(9.5g, 33.4mmol, 수율 65.9%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 4.53min; m/z: 285 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.34 (s, 1H), 2.76 (dd, 2H), 2.60 (dd, 2H), 2.40 (dd, 2H), 2.03 (dddd, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 10H), 0.85 (t, 3H).
일반 공정 X: 유기금속 시약의 에스테르로의 부가
유기 용매(바람직하게는 THF) 중의 에스테르의 용액에 -78℃ 내지 실온(바람직하게는 0℃)에서 유기금속 시약(2-10당량, 바람직하게는 5당량)을 가한다. 약 2시간 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 조 생성물을 적합한 유기 용매(바람직하게는 에테르)로 추출한다. 조 생성물은 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
일반 공정 X의 예시:
2-((1R,3R)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)프로판-2-올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00071
THF(20㎖) 중의 (1R,3R)-메틸 1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜탄카복실레이트(640㎎, 1.931mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중의 메틸 마그네슘 요오다이드(3.22㎖, 9.65mmol)의 3M 용액을 가하였다. 2시간 후, 물을 반응 혼합물에 가하여 에멀젼을 수득하였다. 반응 혼합물을 Et2O(100㎖) 및 물(100㎖)로 희석하였다. 에멀젼에 로쉘 염(Rochelle's salt)(약 5g)을 가하였다. 수득한 에멀젼을 15분 동안 초음파처리하였다. 유기 층을 제거하였다. 수성 층을 15분 동안 초음파처리하면서 Et2O(100㎖)로 추출하여 에멀젼을 파괴하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH:HOAc:H2O(900:90:9:1)로 용출시키는 실리카 겔(40g)상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 물로 희석하고, 동결 건조시켜 2-((1R,3R)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)프로판-2-올, 아세트산 염(265㎎, 0.677mmol, 수율 35.1%)을 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 3.28min; m/z: 333 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 5.30 (bs, 3H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 10H), 1.17 (s, 6H), 0.85 (t, 3H).
일반 공정 Y: 3차 알코올의 알칸으로의 전환
유기 용매(바람직하게는 톨루엔) 중의 실리카 겔과 루이스산(바람직하게는 황산구리 수화물)의 슬러리에 3차 알코올을 가한다. 반응 혼합물을 약 50-200℃(바람직하게는 100℃)로 가열한다. 약 2일 후, 탈수제(바람직하게는 Na2SO4)를 가한다. 약 1일 후, 반응 혼합물을 여과한다. 수득한 알칸을 유기 용매(바람직하게는 메탄올) 중의 금속 촉매(바람직하게는 탄소상 수산화팔라듐)의 슬러리에 가한다. 용액을 통하여 약 5분 동안 수소를 버블링시키고, 수소 대기를 벌룬을 통하여 유지시킨다. 15시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 알칸을 수득한다.
일반 공정 Y의 예시:
(5R,7R)-7-(4-(7-메틸옥틸)페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온의 제조
Figure 112009044494918-PCT00072
톨루엔(10㎖) 중의 실리카 겔(1g)과 황산구리 수화물(1g)의 슬러리에 (5R,7R)-7-(4-(7-하이드록시-7-메틸옥틸)페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온(230㎎, 0.640mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 2일 후, Na2SO4(약 500㎎)를 가하였다. 100℃에서 추가로 1일 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 수득한 알켄을 MeOH(10.00㎖) 중의 탄소상 수산화팔라듐(4.49㎎, 0.032mmol)의 슬러리에 가하였다. 수소를 용액을 통하여 5분 동안 버블링시키고, 수소 대기를 벌룬을 통하여 유지시켰다. 15시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 알칸을 실리카 겔상 크로마토그래피(EtOAc/Hep)로 정제하여 (5R,7R)-7-(4-(7-메틸옥틸)페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온(120㎎, 0.349mmol, 수율 54.6%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.26 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.3-1.2 (m, 6H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.84 (d, 6H).
일반 공정 Z: 알킨의 수소화
알킨을 포름산에 용해시키고, 약 50-120℃(바람직하게는 80℃)로 가열한다. 4시간 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, 물로 희석하고, 약 50-120℃(바람직하게는 80℃)로 가열한다. 약 4시간 후, 반응 혼합물을 RP HPLC로 정제한다.
일반 공정 Z의 예시:
1-(4-((1R,3R)-3-아미노-3-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)페닐)-5-페닐펜탄-1-온, 아세트산 염의 제조
Figure 112009044494918-PCT00073
((1R,3R)-1-아미노-3-(4-(5-페닐펜트-1-이닐)페닐)사이클로펜틸)메탄올(900㎎, 2.70mmol)을 포름산(20㎖)에 용해시키고, 약 80℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, 물(10㎖)로 희석하고, 약 80℃로 재가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 RP HPLC로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 1-(4-((1R,3R)-3-아미노-3-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)페닐)-5-페닐펜탄-1-온, 아세트산(320㎎, 0.778mmol, 수율 28.8%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 2.19min; m/z: 352 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.29-7.15 (m, 5H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.32 (dd, 2H), 3.00 (dd, 2H), 2.61 (dd, 2H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.93-1.76 (m , 5H), 1.69-1.60 (m , 6H), 1.51-1.41 (m, 1H).
일반 공정 AA : 알킬에테르의 합성
적합한 용매(바람직하게는 DMF) 중의 강염기(바람직하게는 수소화나트륨) 0.5-2당량(바람직하게는 1당량)에 알킬화제 1-5당량(바람직하게는 1.2당량)을 가한 다음, 알코올 용액을 가한다. 반응이 실질적으로 완료된 후, 반응 혼합물을 수성 후처리를 통하여 흡수시키고, 크로마토그래피 또는 증류에 의하여 정제한다.
일반 공정 AA의 예시:
7-메톡시헵트-1-인의 제조
Figure 112009044494918-PCT00074
DMF(100㎖) 중의 수소화나트륨(7.86g, 197mmol)의 슬러리에 메틸 요오다이드(12.29㎖, 197mmol)를 가한 다음, DMF(50㎖) 중의 헵트-6-인-1-올(24.5g, 197mmol) 용액을 가하였다. 첨가 후, 반응을 TLC로 모니터링하였다. 2시간 후, 추가의 메틸 요오다이드(6㎖, 50mmol)를 가한 다음, 수소화나트륨(1g, 25mmol)을 조금씩 가하였다. 1시간 간격으로 추가의 수소화나트륨(1g, 25mmol) 부분을 알코올이 잔존하지 않을 때까지(TLC로 나타나는 바와 같이) 가하였다. Et2O(50㎖)와 물(100㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4 사용), 여과하고, 증류시켜(145-155℃) 7-메톡시헵트-1-인(18g, 121mmol, 수율 61.7%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.71 (t, 1H), 2.13 (dddd, 2H), 1.51-1.33 (m, 6H).
일반 공정 BB : N-아릴 프롤린올의 합성
마이크로웨이브 반응 바이얼에 1,4-디브로모부탄-2-올(0.5-2당량, 바람직하게는 1.1당량), 아닐린(0.5-2당량, 바람직하게는 1.0당량), 탄산칼륨(0.5-2당량, 바람직하게는 1.1당량) 및 극성 양성자성 용매(바람직하게는 물)을 가한다. 반응 바이얼을 마이크로웨이브 속에서(50-200W, 바람직하게는 100W), (50-200℃, 바람직하게는 120℃), (100-200psi, 바람직하게는 150psi), (램프 시간 2-10분, 바람직하게는 5분) 및 (유지 시간 10-30분, 바람직하게는 20분) 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 유기 용매(바람직하게는 EtOAc)를 반응 혼합물에 가한다. 유기 층을 제거하고, 진공하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
일반 공정 BB의 예시:
1-(4-옥틸페닐)피롤리딘-3-올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00075
마이크로웨이브 바이얼에 1,4-디브로모부탄-2-올(0.375㎖, 2.75mmol), 4-옥틸아닐린(0.572㎖, 2.5mmol), 탄산칼륨(0.380g, 2.75mmol) 및 물(3㎖)을 가하였다. 각각의 바이얼을 CEM 마이크로웨이브 속에서 100W, 120℃, 150psi, 램프 시간 5분 및 유지 시간 20분으로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(1㎖)를 각각의 바이얼에 가하였다. 혼합물 통하여 유기 층을 제거한 후, 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/Hep로 용출)로 정제하여 1-(4-옥틸페닐)피롤리딘-3-올(3.7g, 13.43mmol, 수율 53.7%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 밀봉된 플라스크에 질소하에 저장하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 4.88min; m/z: 276 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (d, 2H), 6.41 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.3-3.17 (m, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.43 (t, 2H), 2.06-1.98(m, 1H), 1.89-1.84(m, 1H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 10H), 0.85 (t, 3H).
일반 공정 CC : 알코올 의 케톤으로의 산화
DMSO와 유기 용매(바람직하게는 톨루엔) 중의 알코올의 용액에 -10-10℃(바람직하게는 0℃)에서 유기 약염기(바람직하게는 피리딘, 2-5당량, 바람직하게는 3.5당량)를 가한 다음, 카보디이미드(바람직하게는 DCC, 1-3당량, 바람직하게는 1.75당량) 및 유기산(바람직하게는 TFA, 0.5-2당량, 바람직하게는 1당량)을 가한다. 반응 혼합물을 가한 다음, 대략 실온으로 가온시킨다. 약 5시간 후, 포화 NaCHCO3을 반응 혼합물에 가하고, 현탁액을 여과하였다. 여액을 진공하에 부분 농축시키고, 수득한 어두운색 오일을 헵탄으로 추출한다. 헵탄 추출물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
일반 공정 CC의 예시:
1-(4-옥틸페닐)피롤리딘-3-온의 제조
Figure 112009044494918-PCT00076
0℃에서 DMSO(50㎖)와 톨루엔(50.0㎖) 중의 1-(4-옥틸페닐)피롤리딘-3-올(3.7g, 13.43mmol)의 용액에 피리딘(3.80㎖, 47.0mmol), DCC(4.85g, 23.51mmol) 및 TFA(1.035㎖, 13.43mmol)를 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 5시간 후, 포화 NaCHCO3을 반응 혼합물에 가하고, 현탁액을 여과하였다. 여액을 진공하에 부분 농축시키고, 수득한 어두운색 오일을 헵탄으로 추출하였다. 헵탄 추출물을 EtOAc/Hep으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-옥틸페닐)피롤리딘-3-온(3.1g, 11.34mmol, 수율 84%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.03 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 10H), 0.85 (t, 3H).
일반 공정 DD : 케톤상 환원적 아민화
적합한 용매(예: 디클로로메탄, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드, 바람직하게는 메탄올)에 용해시킨 케톤에 아민(1-2당량, 바람직하게는 1당량), 아세트산(1-5당량, 바람직하게는 3당량) 및 수지-결합된 나트륨 시아노보로하이드라이드(1-5당량, 바람직하게는 3당량)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12-72시간(바람직하게는 48시간) 동안 불활성 대기하에 교반한다. 이어서, 반응물을 여과하여 수지-결합된 보로하이드라이드를 제거하고, 수지를 적합한 용매(예: 디클로로메탄, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드, 바람직하게는 메탄올)로 3회 세척한다. 여액을 회수하고, 농축하고, 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득한다.
일반 공정 DD의 예시:
메틸-[3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜틸]-아미노}-아세트산의 제조
Figure 112009044494918-PCT00077
메탄올(4.0㎖)에 용해시킨 3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜탄온(0.200g, 0.734mmol)에 메틸아미노-아세트산(0.065g, 0.734mmol), 아세트산(0.125㎖, 2.20mmol) 및 수지 결합된 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.941g, 2.20mmol, 2.34mmol/g 하중)를 가하였다. 반응 혼합물을 불활성 대기하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하여 수지-결합된 보로하이드라이드를 제거하고, 수지를 MeOH(3×10㎖)로 세척하였다. 여액을 회수하고, 농축하고, RP-HPLC (A = 50mM 암모늄 아세테이트, B = 아세토니트릴; 30-80% B 30.0분에 걸쳐(유량 21.0㎖/min); 21.2×250mm Thermo Hyperprep C18 컬럼, 8㎛ 입자)로 정제하여 메틸-[3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜틸]-아미노}-아세트산을 백색 고체(0.112g, 43%)로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 f) Rt = 1.94min; m/z: 344 (M-H)-, m/z: 346 (M+H)+.
일반 공정을 이용한 표
[표 A]
일반 공정 A, B, C, D, E, F, H(반응식 1)를 따르는 실시예
Figure 112009044494918-PCT00078
Figure 112009044494918-PCT00079
[표 B]
일반 공정 A, B, C, D, E, F, G, H(반응식 1)를 따르는 실시예
Figure 112009044494918-PCT00080
Figure 112009044494918-PCT00081
`
Figure 112009044494918-PCT00082
[표 C]
일반 공정 A, I, J, E, F, H(반응식 2)를 따르는 실시예
Figure 112009044494918-PCT00083
Figure 112009044494918-PCT00084
Figure 112009044494918-PCT00085
[표 D]
일반 공정 A, I, J, E, F, G, H(반응식 2)를 따르는 실시예
Figure 112009044494918-PCT00086
Figure 112009044494918-PCT00087
Figure 112009044494918-PCT00088
Figure 112009044494918-PCT00089
[표 E]
일반 공정 A, I, J, E, H, K, L, M, N(반응식 3)을 따르는 실시예
Figure 112009044494918-PCT00090
Figure 112009044494918-PCT00091
Figure 112009044494918-PCT00092
Figure 112009044494918-PCT00093
Figure 112009044494918-PCT00094
Figure 112009044494918-PCT00095
Figure 112009044494918-PCT00096
Figure 112009044494918-PCT00097
Figure 112009044494918-PCT00098
[표 F]
일반 공정 O(반응식 4)를 따르는 실시예
아미노-알코올 전구체 아래의 괄호 안의 문자는 아미노-알코올 전구체를 제조하는 일반 공정을 나타낸다.
Figure 112009044494918-PCT00099
Figure 112009044494918-PCT00100
Figure 112009044494918-PCT00101
Figure 112009044494918-PCT00102
Figure 112009044494918-PCT00103
Figure 112009044494918-PCT00104
Figure 112009044494918-PCT00105
Figure 112009044494918-PCT00106
Figure 112009044494918-PCT00107
Figure 112009044494918-PCT00108
Figure 112009044494918-PCT00109
Figure 112009044494918-PCT00110
Figure 112009044494918-PCT00111
Figure 112009044494918-PCT00112
Figure 112009044494918-PCT00113
Figure 112009044494918-PCT00114
[표 G]
일반 공정 P(반응식 5)를 따르는 실시예
에스테르 전구체 아래 괄호 안의 문자는 에스테르를 제조하는 일반 공정을 나타낸다.
Figure 112009044494918-PCT00115
Figure 112009044494918-PCT00116
Figure 112009044494918-PCT00117
Figure 112009044494918-PCT00118
Figure 112009044494918-PCT00119
[표 H]
일반 공정 A, I, J, E, F, G, H, K, L, M, N(반응식 11)을 따르는 실시예
Figure 112009044494918-PCT00120
Figure 112009044494918-PCT00121
[표 I]
일반 공정 A, B, C, D, E, S, T, U, M, V, H(반응식 7)을 따르는 실시예
Figure 112009044494918-PCT00122
Figure 112009044494918-PCT00123
[표 J]
일반 공정 AA(반응식 8)를 따라 제조한 중간체
Figure 112009044494918-PCT00124
Figure 112009044494918-PCT00125
[표 K]
일반 공정 BB, CC, B, D, E, H(반응식 9)를 따르는 실시예
Figure 112009044494918-PCT00126
Figure 112009044494918-PCT00127
[표 L]
일반 공정 A, I, J, E, H, K, F, M, N(반응식 10)을 따르는 실시예
Figure 112009044494918-PCT00128
Figure 112009044494918-PCT00129
[표 M]
일반 공정 D(반응식 12)를 따르는 실시예
에스테르 전구체 아래 괄호 안의 문자는 에스테르를 제조하는 일반 공정을 나타낸다.
Figure 112009044494918-PCT00130
Figure 112009044494918-PCT00131
[표 N]
일반 공정 A, F, G, D(반응식 13)를 따르는 실시예
Figure 112009044494918-PCT00132
Figure 112009044494918-PCT00133
[표 O]
일반 공정 A, B, C, D, E, F(반응식 14)를 따르는 실시예
Figure 112009044494918-PCT00134
Figure 112009044494918-PCT00135
[표 P]
일반 공정 A, B, C, D, E, F, G(반응식 15)를 따르는 실시예
Figure 112009044494918-PCT00136
Figure 112009044494918-PCT00137
[표 Q]
일반 공정 A, I, J, E, H, K, L, M, N(반응식 3)을 따르는 실시예
Figure 112009044494918-PCT00138
Figure 112009044494918-PCT00139
[표 R]
일반 공정 O(반응식 4)를 따르는 실시예
아미노-알코올 전구체 아래의 괄호 안의 문자는 아미노-알코올 전구체를 제조하는 일반 공정을 나타낸다.
Figure 112009044494918-PCT00140
Figure 112009044494918-PCT00141
추가의(표에 없는) 분자의 제조:
4-벤질옥시-N-프로프-2-이닐-부티라미드의 제조
Figure 112009044494918-PCT00142
DMF(10.3㎖) 중의 4-벤질옥시-부티르산(1.00g, 5.15mmol) 및 프로파르길아민(284㎎, 5.15mmol)의 용액을 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.90㎖, 5.15mmol), 하이드록시벤조트리아졸(788㎎, 5.15mmol) 및 EDC(665㎎, 5.15mmol)로 처리하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 질소하에 밤새 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 4-벤질옥시-N-프로프-2-이닐-부티라미드(1.02g, 86%)를 점성 오일로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) min., m/z:(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (브로드 t, 1H), 7.30 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.16 (t, 2H), 1.76 (m, 2H).
2-(3-벤질옥시-프로필)-5-메틸-옥사졸의 제조
Figure 112009044494918-PCT00143
아세토니트릴(22㎖) 중의 4-벤질옥시-N-프로프-2-이닐-부티라미드(500㎎, 2.16mmol)의 용액을 염화금(III)(32.8㎎, 0.108mmol)으로 실온에서 처리하였다. 반응물을 50℃에서 8시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 잔사를 용출제로서 1:1 / 헵탄:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상에서 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜 2-(3-벤질옥시-프로필)-5-메틸-옥사졸(405㎎, 81%)을 투명 오일로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) min., m/z:(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (m, 5H), 6.67 s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.92 (m, 2H).
3-(5-메틸-옥사졸-2-일)-프로판-1-올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00144
10% Pd/C(63.9㎎, 0.06mmol)의 현탁액을 함유하는 에탄올(15㎖) 중의 2-(3-벤질옥시-프로필)-5-메틸-옥사졸(675㎎, 2.92mmol)의 용액을 실온에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트®를 통하여 여과시켜 제거한 다음, 여액을 농축시키고, 잔사를 용출제로서 1:1 / 헵탄:에틸 아세테이트 및 이어서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상에서 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 감압하에 농축하여 3-(5-메틸-옥사졸-2-일)-프로판-1-올(242㎎, 59%)을 오일로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) 1.85 min., m/z: 142 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.64 (s, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.76 (m, 2H)
5-메톡시-펜탄-1-올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00145
((5-메톡시펜틸옥시)메틸)벤젠(4.25g, 0.0204mol), Pd/C(0.5g)으로 충전된 플라스크에 에탄올(40㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 수소(벌룬)하에 1시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 셀라이트® 패드를 통하여 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 5-메톡시-펜탄-1-올(2.40g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (t, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.39-1.49 (m, 4H), 1.25-1.32 (m, 2H).
3-(3-메톡시-페닐)-프로판-1-올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00146
THF(2.0㎖) 중의 3-(3-메톡시페닐)프로판산(2.00g, 11.10mmol)의 용액을 보란-테트라하이드로푸란 착체(24.42㎖, 24.42mmol)의 교반 용액에 적가하여 반응 온도를 35℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 가시적인 반응이 중단될 때까지 메탄올을 교반 혼합물에 적가하였다. 추가의 메탄올 20㎖를 가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축하고, 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 헵탄:EtOAc 용출제로서)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 3-(3-메톡시-페닐)-프로판-1-올을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (m, 1H), 6.74 (m, 3H), 4.44 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
3-(3,5-디메톡시-페닐)-프로판-1-올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00147
THF(2.0㎖) 중의 3-(3,5-디메톡시페닐)프로판산(2.00g, 9.51mmol)의 용액을 보란-테트라하이드로푸란 착체(20.93㎖, 20.93mmol)의 교반 용액에 적가하여 반응 온도를 35℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 가시적인 반응이 중지될 때까지 교반 혼합물에 적가하였다. 추가의 메탄올 20㎖를 가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축하고, 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용출제로서 1:1 헵탄:EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 3-(3,5-디메톡시-페닐)-프로판-1-올을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.34 (d, 2H), 6.29 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.40 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
2-(4-플루오로-페녹시)-에탄올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00148
DMF(10㎖) 중의 4-플루오로페놀(2.00g, 17.84mmol)의 용액을 약 10℃에서 DMF(2.0㎖) 중의 NaH의 교반 현탁액에 적가하였다. 에틸 브로모아세테이트(2.483㎖, 22.30mmol)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 4시간 동안 가온시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조 상태로 농축하였다. 조 생성물을 (용출제로서 4:1 헵탄:EtOAc)을 사용하여 실리카 겔상에서 정제하여 에틸 2-(4-플루오로페녹시)아세테이트(3.12g, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.84 (t, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.69 (m, 2H).
에틸 2-(4-플루오로페녹시)아세테이트(3.12g, 15.74mmol)를 디에틸 에테르(50ml)에 용해시키고, 약 0℃로 냉각시켰다. 수소화리튬 알루미늄(1.792g, 47.2mmol)을 조금씩 가하는 한편, 반응 온도를 35℃ 미만으로 유지시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 에테르(50㎖)로 희석한 다음, 빙욕에서 냉각시키고, 물(6.1㎖), 이어서 2M NaOH(12.2㎖), 이어서 물(6.1㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 정제하여(용출제로서 4:1 헵탄:EtOAc) 2-(4-플루오로-페녹시)-에탄올(1.36g, 55%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08-7.13 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 4.84 (t, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.69 (m, 2H).
4-{2-[4-((1R,3R)-3-아미노-3-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-페녹시]-에틸}-페놀의 제조
Figure 112009044494918-PCT00149
에탄올(10㎖) 중의 ((1R,3R)-1-아미노-3-(4-(4-(벤질옥시)펜벤조시)페닐)사이클로펜틸) 메탄올(250㎎, 0.599mmol)의 용액에 Pd/C 10%(20㎎, 0.188mmol)를 가하였다. 혼합물을 수소로 플러슁하고, 벌룬으로 약 16시간 동안 수소화시켰다. 조 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔사를 에테르와 분쇄하였다. 고체를 회수하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 4-(2-(4-((1R,3R)-3-아미노-3-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)페녹시)에틸)페놀(169㎎, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 b) Rt = 1.75min; m/z: 328 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (m, 4H), 6.81 (dd, 2H), 6.68 (dd, 2H), 4.63 (b, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.30-1.65 (m, 5H).
4-((7S)-3-메틸-2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-7-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112009044494918-PCT00150
무수 NMP(4.00㎖) 중의 (7S)-7-(4-브로모페닐)-3-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온(일반 공정 A, B, C)(0.500g, 1.547mmol)의 현탁액을 반응 바이얼을 배기시켜 탈기시킨 다음, N2로 잠시 재충전시켰다. 이 현탁액에 주위 온도에서 아연(1.012㎎, 0.015mmol), dppf(0.027g, 0.048mmol), 시안화아연(0.145g, 1.238mmol) 및 Pd2(dba)3(0.021g, 0.023mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 120℃로 약 16시간 동안 가열하였다. 조 물질을 셀라이트®를 통하여 여과하였다. 여액을 물(70mL) 및 에틸 아세테이트(100mL)에 흡수시켰다. 유기 상을 물(50mL×2) 및 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 4-((7S)-3-메틸-2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-7-일)벤조니트릴(0.44g, 0.20mmol)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 2.04min; m/z: 270.15 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 3.52-3.39 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 3H), 2.31-2.15 (m, 3H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.45 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 2.91 Hz, 3H), 2.59-2.34 (m, 1H).
(Z)-N'-하이드록시-4-{(7S)-3-메틸-2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-7-일}벤즈이미드아미드의 제조
Figure 112009044494918-PCT00151
4-((7S)-3-메틸-2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-7-일)벤조니트릴(0.88g, 3.27mmol)을 에탄올(20㎖)에 현탁시켰다. 여기에 수중 50중량% 용액으로서 하이드록실아민(0.240㎖, 3.59mmol)을 가하고, 반응물을 60℃로 질소 대기하에 약 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 용매를 부분적으로 제거하였다. 수득한 백색 침전물을 여과하고, 냉 에탄올로 헹구고, 진공 건조시켜 (Z)-N'-하이드록시-4-{(7S)-3-메틸-2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-7-일}벤즈이미드아미드를 밝은 갈색 고체(1.12g, 3.20mmol)로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 1.47min; m/z: 303.33 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 2.96 (d, J = 3.16 Hz, 3H), 2.43-2.33 (m, 1H), 3.39 (ddd, J = 18.31, 11.00, 7.39 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.23 Hz, 2H), 2.29-1.87 (m, 6H).
(7S)-7-(4-(5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-3-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온의 제조
Figure 112009044494918-PCT00152
DMF(1.0㎖) 중의 4-이소부틸벤조산(0.130g, 0.728mmol), EDC(0.139g, 0.728mmol) 및 HOBt 수화물(0.111g, 0.728mmol)의 용액을 주위 온도에서 1-1.4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 (Z)-N'-하이드록시-4-{(7S)-3-메틸-2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-7-일}벤즈이미드아미드(0.200g, 0.662mmol)를 DMF 1.0㎖ 중의 용액으로서 주위 온도에서 가하였다. 수득한 혼합물을 약 140℃로 추가로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 아세토니트릴 중의 20-99% 50 mM NH4OAc 완충액을 사용한 제조용 HPLC 시스템에서 81㎖/min으로 정제하여 (7S)-7-(4-(5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-3-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온(0.062g, 0.139mmol)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 a) Rt = 4.48min; m/z: 445.39 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δppm 7.53-7.39 (m, 4H), 8.15-8.06 (m, 4H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.98 (d, J = 3.39 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 7.22 Hz, 2H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 3H), 2.07-1.90 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.62 Hz, 6H).
(3S)-1-아미노-3-(4-(5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-N-메틸사이클로펜탄카복스아미드의 제조
Figure 112009044494918-PCT00153
(7S)-7-(4-(5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-3-메틸-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온(0.052g, 0.117mmol)을 디옥산(1.0㎖)에 흡수시켰다. 여기에 수산화나트륨(1.0㎖, 2.000mmol)을 2M 용액으로서 가하였다. 수득한 현탁액을 120℃로 약 70시간 동안 가열하고, 그 동안 추가의 수산화나트륨 용액을 가하여 가수분해를 완료시켰다. 가열을 중단하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수득한 물질을 DMSO 1-2㎖에 흡수시키고, 여과하였다. 여액을 50mM NH4OAc 완충액 중의 30-100% 아세토니트릴을 21㎖/min로 사용하는 제조용 HPLC 시스템에서 정제하여 (3S)-1-아미노-3-(4-(5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-N-메틸사이클로펜탄카복스아미드(0.017g, 0.041mmol)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 b) Rt = 1.76min; m/z: 419.24 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (dd, J = 9.86, 8.34 Hz, 4H), 7.44 (d, J = 8.17 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.80-7.71 (m, 1H), 3.56-3.36 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.81 Hz, 3H), 2.65-2.52 (m, 4H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.05-1.86 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.61 Hz, 6H), 1.34-1.17 (m, 1H).
2-(1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)아세트산의 제조
Figure 112009044494918-PCT00154
3-(4-옥틸-페닐)-사이클로펜탄온, 말론산(0.076g, 0.734mmol), 암모늄 아세테이트(0.057g, 0.734mmol)를 냉각기를 갖춘 15㎖ 2구 환저 플라스크 중의 에탄올(1.50㎖, 25.7mmol)과 메탄올(0.50㎖, 12.36mmol)의 혼합물에 현탁시켰다. 불균질한 혼합물을 80℃에서 약 24시간 동안 환류 가열하였다. 가열을 제거하였다. 조 혼합물을 디클로로메탄/물 혼합물(20㎖/20㎖)에 흡수시켰다. 수득한 미세한 현탁액을 여과하고, 물 및 디클로로메탄으로 수 회 세척하고, 진공 건조시켜 2-(1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)아세트산(0.020g, 0.060mmol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS(표 1, 방법 b) Rt = 1.70min; m/z: 332.30 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (d, J = 18.37 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 3.54-3.00 (m, 1H), 2.85 (d, J = 10.82 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 1H), 2.11-1.59 (m, 5H), 1.48 (s, 3H), 1.20 (d, J = 11.44 Hz, 10H), 0.80 (t, J = 6.72, 6.72 Hz, 3H).
헵트-6-인-1-올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00155
N2하에 교반 바를 갖춘 환저 플라스크에 LAH(3.61g, 95mmol) 및 무수 디에틸 에테르(300㎖)를 가하였다. 혼합물을 아세토니트릴-무수 빙욕 중에서 0℃로 냉각시키고, 무수 디에틸 에테르(60.1㎖) 중의 헵트-6-이노산 용액(6.00g, 47.6mmol)을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 추가로 교반하였다. 그 다음, 1M HCl 용액(159㎖, 159mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르(150㎖)로 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수(150㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 무색 액체 5.89g을 수득하였다. 조 액체를 바이오테이지(Biotage) RS 330g 컬럼을 사용한 아날로직스(Analogix) FCC 시스템을 통하여 0-50% 에테르/pet. 에테르의 구배로 10분에 걸쳐 40㎖/min으로 정제한 다음, 50%에서 50분 동안 유지하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 헵트-6-인-1-올(4.94g, 44.0mmol)을 무색 액체로서 수득하였다. 문헌[참조: B. W. Gung et al, Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 3107-3114]에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 또한 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.66 (t, J = 6.32, 6.32 Hz, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.53-1.45 (m, 2H).
2-(3-메톡시-4-메틸페닐)에탄올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00156
2-(3-메톡시-4-메틸페닐)아세트산(1g, 5.55mmol)을 테트라하이드로푸란(27.7㎖)에 용해시켰다. 보란 테트라하이드로푸란 착체(12.21㎖, 12.21mmol)의 용액을 질소하에 서서히 가하였다. 반응물을 약 18시간 동안 교반하였다. 메탄올을 서서히 가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 로토뱁핑(rotovapping)시켰다. 추가의 메탄올을 가하였다. 혼합물을 로토뱁핑시켰다. 이를 2회 더 반복하였다. 용액을 1:1 EtOAc/헵탄으로 용출시키는 실리카 겔의 짧은 패드를 통하여 통과시킨 다음, 로토뱁핑시켜 2-(3-메톡시-4-메틸페닐)에탄올(0.800g, 4.81mmol, 수율 87%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.07 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.41 (s, 1H).
3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00157
에틸 3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)프로파노에이트(1.019g, 4.50mmol)를 질소하에 THF(22.52㎖)에 용해시켰다. 수소화리튬 알루미늄의 용액(4.50㎖, 9.01mmol)을 서서히 가하였다. TLC는 반응이 약 10분 후에 완료됨을 나타낸다. 물(0.35㎖)을 서서히 가한 다음, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1N NaOH(1.05㎖)를 가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 추가의 물(0.35㎖)을 가하고, 용액을 교반한 다음, 여과하였다. 케이크를 에테르로 세척한 다음, 로토뱁핑하였다. 에테르를 가하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 로토뱁핑시켰다. 용액을 메틸렌 클로라이드에 이어서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔로 통과시킨 다음, 로토뱁핑시켜 3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)프로판-1-올(0.753g, 4.09mmol, 수율 91%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.98 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.71 (ddd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.33 (s, 1H).
3-(2-메톡시페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00158
3-(2-메톡시페닐)프로판산(1.0g, 5.55mmol)을 THF(27.7㎖)에 용해시켰다. 보란 테트라하이드로푸란 착체(12.21㎖, 12.21mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 반응물을 약 4시간 동아 교반하였다. 메탄올을 가하고, 용매를 제거하였다. 당해 공정을 2회 반복하였다. 용액을 1:1 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카 겔의 짧은 패드로 통과시킨 다음, 로토뱁핑시켜 3-(2-메톡시페닐)프로판-1-올(0.946g, 5.69mmol, 수율 103%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 (dt, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.90 (dt, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.76 (s, 1H).
2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에탄올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00159
2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세트산(1g, 5.55mmol)을 테트라하이드로푸란(27.7㎖)에 용해시켰다. 보란 테트라하이드로푸란 착체의 용액(12.21㎖, 12.21mmol)을 질소하에 서서히 가하였다. 반응물을 약 18시간 동안 교반하였다. 메탄올을 서서히 가하여 반응을 급냉시켰다. 용액을 로토뱁핑시켰다. 추가의 메탄올을 가하였다. 용액을 로토뱁핑시켰다. 이를 2회 반복하였다. 용액을 1:1 EtOAc/헵탄으로 용출시키는 실리카 겔의 짧은 패드를 통하여 통과시킨 다음, 로토뱁핑시켜 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에탄올(0.986g, 5.93mmol, 수율 107%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.05 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.25 (s, 1H), 1.64 (s, 1H).
3-(티오펜-2-일)프로판-1-올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00160
보란 테트라하이드로푸란 착체의 용액(13.03㎖, 13.03mmol)을 THF(29.6㎖)에 가하였다. 3-(티오펜-2-일)프로판산(0.100g, 0.640mmol)을 THF(5㎖)에 용해시키고, 반응에 서서히 가하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 메탄올을 가한 다음, 용액을 로토뱁핑시켰다. 추가의 메탄올을 가하고, 용액을 로토뱁핑시켰다. 이를 1회 반복하였다. 용액을 에테르 및 이어서 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 패드로 통과시킨 다음, 로토뱁핑시켜 3-(티오펜-2-일)프로판-1-올(0.820g, 5.77mmol, 수율 97%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.81 (m, 1H), 3.71 (t, 1H), 2.95 (t, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H).
푸란 유사체의 제조에 대한 반응식은 아래에 개략한 바와 같다:
Figure 112009044494918-PCT00161
1-(4-옥틸페닐)부트-3-엔-1-올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00162
4-옥틸벤즈알데히드(10.0g, 45.8mmol)(Aldrich)를 질소하에 THF(229㎖)에 용해시켰다. 반응물을 약 0-5℃로 빙욕 속에서 냉각시켰다. 알릴마그네슘 브로마이드 용액(48.1㎖, 48.1mmol)(Aldrich)을 서서히 가하고, 반응물을 약 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄을 가한 다음, 에틸 아세테이트를 가하여 반응물을 급냉시켰다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 수성 층을 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회백색 오일로 증발시켰다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 1-(4-옥틸페닐)부트-3-엔-1-올(11.54g, 44.3mmol, 수율 97%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다: LC/MS (방법 f) Rt = 2.90min; MS m/z: 243.21 (M-물)+.
3급-부틸디메틸(1-(4-옥틸페닐)부트-3-에닐옥시)실란의 제조
Figure 112009044494918-PCT00163
1-(4-옥틸페닐)부트-3-엔-1-올(11.5g, 44.2mmol)과 이미다졸(3.16g, 46.4mmol)을 DMF(221㎖) 중에서 합하였다. 3급-부틸디메틸클로로실란(6.66g, 44.2mmol)을 가하고, 반응물을 약 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트(500㎖)를 가하여 급냉시켰다. 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 5% LiCl 용액으로 세척하였다(3x). 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3급-부틸디메틸(1-(4-옥틸페닐)부트-3-에닐옥시)실란 (19.108g, 51.0mmol, 수율 115%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS(방법 f) Rt = 5.32, 3.89min; MS m/z: 243.21 (M-OTBDMS)+.
4-(4-옥틸페닐)부탄-1,2,4-트리올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00164
3급-부틸디메틸(1-(4-옥틸페닐)부트-3-에닐옥시)실란(19.108g, 51.0mmol) 및 NMO(7.17g, 61.2mmol)를 아세톤(227㎖) 및 물(28.3㎖) 중에서 합하였다. 사산화오스뮴(32.0㎖, 2.55mmol)을 가하고, 반응물을 약 2시간 동안 교반하였다. 1:1 EtOAc/헵탄 중의 TLC는 반응 완료를 나타내었다. 티오황산나트륨(8.06g, 51.0mmol)을 가하고, 반응물을 약 3시간 동안 교반하여 조악한 흑색 침전물을 수득하였다. 용액을 실리카 겔 150㎖에 걸쳐 붓고, 생성물을 철저히 세척하거나 더이상 생성물이 TLC에 의하여 나타낸 바와 같이 용출되지 않을 때까지 생성물을 에틸 아세테이트를 통하여 세척하였다(~700㎖ EtOAc). 수득한 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-옥틸페닐)부탄-1,2-디올(14.68g, 35.9mmol) 및 분자체(5g)(Aldrich)를 질소하에 THF(359㎖) 중에서 합하였다. TBAF(35.9㎖, 35.9mmol)(Aldrich)를 가하고, 반응물을 약 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 오렌지/갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔(150㎖) 패드를 통하여 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성물을 서서히 용출시키고, 모든 생성물을 용출시키는 데 EtOAc 거의 2ℓ가 사용되었다. 용매를 감압하에 제거하여 4-(4-옥틸페닐)부탄-1,2,4-트리올(12.045g, 40.9mmol, 수율 114%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다: LC/MS (순도 QC) Rt = 3.84, 3.89min; MS m/z: 294.40, 294.02 (M+H)+.
5-(4-옥틸페닐)테트라하이드로푸란-3-올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00165
4-(4-옥틸페닐)부탄-1,2,4-트리올(12g, 40.6mmol)을 질소하에 1,2-디클로로에탄(815㎖)에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 일수화물(1.55g, 8.2mmol)(TCI)을 가하고, 반응물을 약 50℃에서 약 3시간 동안 가열하였다. 1:1 EtOAc/헵탄 중의 TLC는 반응 완료를 나타내었다(PMA 가시화). 용액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 메틸렌 클로라이드(2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 증발시켰다. 수득한 오일을 10분 동안 헵탄 중의 20% EtOAc로 용출시키는 330g redi-sep 컬럼에서 크토마토그래피시키고, 20분에 걸쳐 50%로 램핑시킨 다음, 모든 생성물이 빠져나갈 때까지 50%에서 유지시켰다(보다 긴 파장에서의 약한 발색단으로 인하여 223nm에서 모니터링함). 감압하에 용매를 제거하여 5-(4-옥틸페닐)테트라하이드로푸란-3-올(7.36g, 26.6mmol, 수율 73.3%)을 무색 오일로서 수득하였다: LC/MS (방법 A) Rt = 3.76min; MS m/z: 277.15 (M+H)+.
5-(4-옥틸페닐)디하이드로푸란-3(2H)-온의 제조
Figure 112009044494918-PCT00166
5-(4-옥틸페닐)테트라하이드로푸란-3-올(1g, 3.62mmol)을 밀봉된 바이얼 속에서 디클로로메탄(36.2㎖)에 용해시켰다. PCC(3.12g, 14.47mmol)(Aldrich)를 가하고, 반응물을 약 16시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 교반하였다. 에틸 아세테이트를 실리카 겔 패드를 통하여 여과하고(약 50㎖ 실리카), 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 이로부터 대부분의 갈색을 제거하였다. 농축시킨 다음, 40g redi-sep 컬럼 상에서 헵탄 중의 20-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 5-(4-옥틸페닐)디하이드로푸란-3(2H)-온(0.839g, 3.06mmol, 수율 85%)을 무색 오일로서 수득하였다: LC/MS (방법 a) Rt = 4.14min; MS m/z: 275.25 (M+H)+.
8-(4-옥틸페닐)-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
Figure 112009044494918-PCT00167
5-(4-옥틸페닐)디하이드로푸란-3(2H)-온(0.8g, 2.92mmol) 및 탄산암모늄(1.037g, 13.12mmol)(Aldrich)을 에탄올(12.05㎖)과 물(12.05㎖) 중에서 합하였다. 시안화칼륨(0.209g, 3.21mmol)(Fluka)을 가하고, 반응물을 약 80℃에서 약 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 산성이 될 때까지 진한 HCl을 가하였다(HCN 가스 형성 주의). 침전물을 진공 여과시켜 회수하고, 물로 세척하였다. 이를 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고, 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하여 8-(4-옥틸페닐)-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온(0.545g, 1.582mmol, 수율 54.3%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS (방법 A) Rt = 4.29min; MS m/z: 343.46 (M-H)-.
3-아미노-5-(4-옥틸페닐)테트라하이드로푸란-3-카복실산의 제조
Figure 112009044494918-PCT00168
8-(4-옥틸페닐옥틸페닐)-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온(0.5g, 1.452mmol)과 수산화나트륨(10.89㎖, 21.77mmol)을 물(8.54㎖) 중에서 합하고, 환류 냉각기를 장착하였다. 혼합물을 약 100℃에서 약 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진한 HCl로 pH가 4-5가 될 때까지 산성화시켰다. 생성물을 진공 여과시켜 회수하고, 진공하에 건조시켰다. 잔사를 1:1 EtOAc/(6:3:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 1"×6")로 정제하였다. 생성물 분획을 합하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에테르로 분쇄하였다. 수득한 고체를 진공 여과시켜 회수하고, 에테르로 세척하여 3-아미노-5-(4-옥틸페닐)테트라하이드로푸란-3-카복실산(0.280g, 0.877mmol, 수율 60.4%)을 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS (방법 A) Rt = 3.22min; MS m/z: 320.25 (M+H)+.
(3-아미노-5-(4-옥틸페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메탄올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00169
3-아미노-5-(4-옥틸페닐)테트라하이드로푸란-3-카복실산(0.246g, 0.770mmol)을 THF(15.40㎖)에 용해시켰다. 수소화리튬 알루미늄 용액(0.770㎖, 1.540mmol)(Aldrich)을 조심스럽게 가하고, 반응물을 약 3시간 동안 교반하였다. 물(60㎕)을 가하여 반응물을 급냉시키고, 약 30분 동안 교반하였다. 10% NaOH(180㎕)를 가하고, 반응물을 약 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 물(60㎕)을 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중의 10% MeOH로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 0.5"×7")로 정제하고, 생성물 분획을 합하였다. 용매를 감압하에 제거하여 (3-아미노-5-(4-옥틸페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메탄올(0.1g, 0.327mmol, 수율 42.5%)을 무색 오일로서 수득하였다: LC/MS (방법 A) Rt = 3.12min; MS m/z: 306.42 (M+H)+.
(3-아미노-5-메틸-5-(4-옥틸페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메탄올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00170
수소화리튬 알루미늄 용액(2.70㎖, 5.40mmol)(Aldrich)을 질소하에 THF(17.99㎖)에 조심스럽게 가하였다. 3-아미노-5-메틸-5-(4-옥틸페닐)테트라하이드로푸란-3-카복실산(0.6g, 1.799mmol)을 조금씩 가하여 격렬한 버블링을 발생시켰다. 반응물을 약 2시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 중의 10% MeOH 중의 TLC는 반응 완료를 나타내었다(한넨시안(Hannessian) 스테인 가시화). 물(200㎕)을 가하여 반응물을 급냉시키고, 반응물을 약 30분 동안 교반하였다. 10% NaOH(0.6㎖)를 가하고, 반응물을 약 30분 동안 교반하였다. 최종적으로, 물(200㎕)을 가하고, 반응물을 약 30분 동안 교반하였다. 수득한 고체를 진공 여과시켜 회수하고, 에테르로 세척하였다. 여액을 무색 오일로 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중의 10-20% 메탄올로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(40g Redi-Sep)로 정제하고, 생성물 분획을 합하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 재용해시키고, 시린지 필터를 통하여 바이얼로 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 (3-아미노-5-메틸-5-(4-옥틸페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메탄올(0.192g, 0.601mmol, 수율 33.4%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 방치하여 응고시켜 백색 고체를 수득하였다: LCMS (방법 f) Rt = 2.21분; MS m/z: 320.50 (M+H)+.
포스포네이트의 제조에 대한 반응식을 아래에 기재한다:
Figure 112009044494918-PCT00171
3급-부틸 (1R,3S)-1-(하이드록시메틸)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00172
((1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)메탄올(4.72g, 15.55mmol)과 피리딘(1.384㎖, 17.11mmol)(Aldrich)을 질소하에 THF(15.55㎖) 중에서 합하여 무색 용액을 수득하였다. 디-3급-부틸 디카보네이트(3.93㎖, 17.11mmol)(Fluka)를 가하고, 반응물을 약 4시간 동안 교반하고, 침전물을 형성하였다. 1:1 EtOAc/헵탄 중의 TLC는 반응 완료를 나타내었다(KMnO4 가시화). 에틸 아세테이트(150㎖)와 물(50㎖)을 가하고, 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회백색 고체로 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(120g Redi-Sep)로 정제하고, 생성물 분획을 합하였다. 감압하에 용매를 제거하여 3급-부틸 (1R,3S)-1-(하이드록시메틸)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(4.086g, 10.12mmol, 수율 65.1%)를 백색 고체로서 수득하였다: LC/MS (방법 f) Rt = 3.44min; MS m/z: 404.35 (M+H)+.
3급-부틸 (1R,3S)-1-포르밀-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00173
3급-부틸 (1R,3S)-1-(하이드록시메틸)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(3.9g, 9.66mmol)를 질소하에 디클로로메탄(193㎖)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 데스-마틴 퍼요오디난(4.51g, 10.63mmol)(Aldrich)을 가하고, 반응물을 약 3시간 동안 교반하였다. LC/MS는 반응 완료를 나타내었다. 메틸렌 클로라이드(100㎖)와 물(100㎖)을 가하고, 층을 분리하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(2×50㎖). 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회백색 고체로 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(120g Redi-Sep)로 정제하고, 생성물 분획을 합하였다. 용매를 감압하에 제거하여 3급-부틸 (1R,3S)-1-포르밀-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(3.40g, 88%)를 회백색 고체로서 수득하였다: LC/MS (방법 f) Rt = 3.58min; MS m/z: 401.36 (M+H)+.
3급-부틸 (1R,3S)-1-((E)-2-(디에톡시포스포릴)비닐)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00174
수소화나트륨(0.020g, 0.498mmol)(Aldrich)을 질소하에 THF(3.32㎖) 중에서 교반하여 무색 현탁액을 수득하였다. 테트라에틸 메틸렌디포스포네이트(0.124㎖, 0.498mmol)(ALDRICH)를 가하고, 반응물을 약 30분 동안 교반하였다. 3급-부틸 (1R,3S)-1-포르밀-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(0.2g, 0.498mmol)를 조금씩 가하고, 반응물을 약 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(10㎖)을 가하고, 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(40g Redi-Sep)로 정제하고, 생성물 분획을 합하였다. 용매를 감압하에 제거하여 3급-부틸 (1R,3S)-1-((E)-2-(디에톡시포스포릴)비닐)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(0.237g, 0.442mmol, 수율 89%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다: LC/MS (방법 f) Rt = 3.12min; MS m/z: 553.42 (M+H2O)+.
3급-부틸 (1R,3S)-1-(2-(디에톡시포스포릴)에틸)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00175
3급-부틸 (1R,3S)-1-((E)-2-(디에톡시포스포릴)비닐)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(0.237g, 0.442mmol)를 에탄올에 용해시켰다. Pd/C(0.094g, 0.088mmol)을 가하고, 반응물을 수소로 플러슁하고, 대기압하에 약 72시간 동안 수소화시켰다. 용액을 시린지 필터를 통하여 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 3급-부틸 (1R,3S)-1-(2-(디에톡시포스포릴)에틸)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(0.236g, 0.439mmol, 수율 99%)를 무색 오일로서 수득하였다: LC/MS (방법 f) Rt = 3.60min; MS m/z: 538.53 (M+H)+.
2-((1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)에틸포스폰산의 제조
Figure 112009044494918-PCT00176
3급-부틸 (1R,3S)-1-(2-(디에톡시포스포릴)에틸)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(0.236g, 0.439mmol)를 질소하에 디클로로메탄(4.39㎖)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 브로모트리메틸실란(0.569㎖, 4.39mmol)(Aldrich)을 가하고, 반응물을 약 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 메탄올(4㎖)과 물(0.2㎖)을 가하고, 용액을 약 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일/고체를 수득하였다. 물을 가하고, 용액을 초음파 처리하는 한편, 바이얼 측면을 스크랩핑하였다. 용액을 교반 바(bar)로 약 1시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 진공 여과시켜 회수하고, 물로 세척한 다음, 펜탄으로 세척하여 60℃에서 진공하에 건조시 2-((1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)에틸포스폰산(0.150g, 0.393mmol, 수율 90%)을 회백색 고체로서 수득하였다: LC/MS (방법 a) Rt = 3.15min; MS m/z: 382.27 (M+H)+.
(E)-2-((1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)비닐포스폰산의 제조
Figure 112009044494918-PCT00177
3급-부틸 (1R,3S)-1-((E)-2-(디에톡시포스포릴)비닐)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(0.2g, 0.373mmol)(10035787-0263)를 밀봉된 바이얼 속에서 디클로로메탄(3.73㎖)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 브로모트리메틸실란(0.484㎖, 3.73mmol)(Fluka)을 가하고, 반응물을 약 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 점성 오일을 수득하였다. 메탄올(4㎖)과 물(0.2㎖)을 가하였다. 용액을 초음파 처리하고, 교반하여 흐린 반응물을 수득하는데, 이때 무거운 침전물이 형성되었다. 용액을 약 4시간 동안 교반하였다. 물(5㎖)을 가하고, 추가의 생성물이 침전되었다. 수득한 고체를 진공 여과시켜 회수하고, 물 및 이어서 펜탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 (E)-2-((1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)비닐포스폰산(0.117g, 0.308mmol, 수율 83%)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (방법 a) Rt = 3.01min; MS m/z: 380.21 (M+H)+.
디에틸 2-((1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)에틸포스포네이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00178
3급-부틸 (1R,3S)-1-(2-(디에톡시포스포릴)에틸)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(0.2g, 0.372mmol)를 밀봉된 바이올 속에서 디클로로메탄(1.860㎖)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. TFA(1.860㎖)를 가하고, 반응물을 약 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 메틸렌 클로라이드(25㎖) 및 포화 중탄산나트륨(25㎖)을 가하고, 층을 분리하고, 메틸렌 클로라이드(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 증발시켰다. 오일을 에테르(15㎖)에 용해시켰다. 디옥산(3㎖) 중의 1M HCl을 가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 고체를 물에 재용해시키고, 동결 건조시켰다. 수득한 백색/황갈색 고체를 에테르에 현탁시키고, 수득한 고체를 진공 여과시켜 회수하고, 에테르에 이어서 헵탄으로 세척하여 디에틸 2-((1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)에틸포스포네이트(0.0787g, 0.180mmol, 수율 48.4%)를 진공하에 건조시 백색 고체로서 수득하였다: LCMS (방법 a) Rt = 3.46min; MS m/z: 438.48 (M+H)+.
3급-부틸 2-(4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00179
압력 방출 셉타 캡을 갖춘 5㎖ 마이크로웨이브 반응 바이얼에 실온에서 물(0.552㎖)과 DMSO(4.97㎖) 중의 3급-부틸 2-브로모아세테이트(0.408㎖, 2.76mmol)와 나트륨 아지드(0.215g, 3.31mmol)를 충전시켰다. 수득한 현탁액을 65℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음을 한번에 가하였다. 수득한 고체를 여과시켜 제거하여 3급-부틸 2-(4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트(0.868g, 2.57mmol, 수율 93%)를 수득하였다: LCMS (방법 c) Rt = 2.35분; MS m/z: 338,340 (M+H)+.
3급-부틸 2-(4-(4-(옥트-1-이닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00180
질소 유입 어댑터를 갖춘 환류 냉각기가 장착된 25㎖ 환저 플라스크에 3급-부틸 2-(4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트(0.200㎎, 0.591mmol), 비스-아세토니트릴팔라듐(II) 클로라이드(0.003g, 0.012mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.017g, 0.035mmol) 및 탄산세슘(0.674g, 2.07mmol)을 충전시켰다. 플라스크를 배기시키고, 질소에 이어서 아세토니트릴(12㎖)을 충전시키고, 1-옥틴(0.228g, 2.07mmol)을 각각 시린지를 통하여 적가하였다. 수득한 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중의 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 3급-부틸 2-(4-(4-(옥트-1-이닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트(0.115g, 0.304mmol, 수율 51%)를 고체로서 수득하였다: LCMS (방법 a) Rt = 3.89min; MS m/z: 368 (M+H)+.
3급-부틸 2-(4-(4-옥틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00181
수소-충전된 벌룬을 갖춘 고무 격막이 장착된 50㎖ 환저 플라스크에 실온에서 에탄올(4.5㎖) 중의 3급-부틸 2-(4-(4-(옥트-1-이닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트(0.083g, 0.226mmol), Pd(OH)2(3.17㎎, 0.023mmol) 및 탄산암모늄(0.217g, 2.259mmol)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc의 보조로 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시켜 3급-부틸 2-(4-(4-옥틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트(0.070g, 0.175mmol, 수율 78%)를 고체로서 수득하였다: LCMS (방법 a) Rt = 4.20min; MS m/z: 372 (M+H)+.
2-(4-(4-옥틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산의 제조
Figure 112009044494918-PCT00182
질소 유입 어댑터를 갖춘 50㎖ 환저 플라스크에 실온에서 CH2Cl2(2.261㎖) 중의 3급-부틸 2-(4-(4-옥틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트(0.042g, 0.113mmol) 및 TFA(0.044㎖, 0.565mmol)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA(0.50㎖, 6.49mmol) 부분을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 고체를 수득하고, 이를 역상 HPLC(수중 MeCN으로 용출)로 정제하여 2-(4-(4-옥틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산(0.025g, 0.079mmol, 수율 70%)을 고체로서 수득하였다: LCMS (방법 a) Rt = 3.41min; MS m/z: 316 (M+H)+.
(5R,7R)-7-(3-요오도-4-메톡시페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온의 제조
Figure 112009044494918-PCT00183
고무 격막 및 질소 유입 침을 갖춘 50㎖ 환저 플라스크에 아세토니트릴(10.2㎖) 중의 (5R,7R)-7-(4-메톡시페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온(0.504g, 2.038mmol)을 충전시켜 무색 용액을 수득하였다. 플라스크를 광으로부터 호일로 보호하였다. ICl(0.255㎖, 5.10mmol)을 시린지를 통하여 적가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3 용액을 한번에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (5R,7R)-7-(3-요오도-4-메톡시페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온(0.760g, 2.04mmol, 수율 100%)을 고체로서 수득하였다: LCMS (방법 a) Rt = 3.21min; MS m/z: 374 (M+H)+.
(5R,7R)-7-(4-하이드록시-3-요오도페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온의 제조
Figure 112009044494918-PCT00184
고무 격막 및 질소 유입 침을 갖춘 25㎖ 환저 플라스크에 디클로로메탄(5.6㎖) 중의 (5R,7R)-7-(3-요오도-4-메톡시페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온(0.209g, 0.560mmol)을 충전시켜 무색 용액을 수득하였다. DCM(1.57㎖, 1.57mmol) 중의 BBr3 용액을 시린지를 통하여 0℃에서 적가하였다. 수득한 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 샘플을 0℃에서 MeOH로 처리하고, 농축하였다. 잔사를 추가의 MeOH 20㎖로 처리하고, 각각의 첨가 후 농축하여 (5R,7R)-7-(4-하이드록시-3-요오도페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온(0.198g, 0.551mmol, 수율 98%)을 유상 고체로서 수득하였다: LCMS (방법 c) Rt = 1.77min; MS m/z: 358 (M-H)-.
(5R,7R)-7-(2-페닐벤조푸란-5-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온의 제조
Figure 112009044494918-PCT00185
고무 격막 및 질소 유입 침을 갖춘 100㎖ 환저 플라스크에 (5R,7R)-7-(4-하이드록시-3-요오도페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온(0.198g, 0.551mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.039g, 0.055mmol) 및 요오드화구리(I)(0.010g, 0.055mmol)를 충전시키고, 배기시키고, 질소로 충전시킨 다음, Et3N(3.84㎖)을 가하여 현탁액을 제공하였다. 에티닐벤젠(0.073㎖, 0.662mmol)을 시린지를 통하여 적가하고, 수득한 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 농축하였다. 잔사를 물로 분쇄하고, 물 30㎖로 3회 세척하였다. 수득한 고체를 공기 중에서 건조시켜 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중의 50-100% 에틸 아세테이트로 구배 용출)를 통하여 정제하여 (5R,7R)-7-(2-페닐벤조푸란-5-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온(0.055g, 0.165mmol, 수율 30%)을 고체로서 수득하였다: LCMS (방법 a) Rt = 3.86min; MS m/z: 351 (M+NH4)+.
((1R,3R)-1-아미노-3-(2-페닐벤조푸란-5-일)사이클로펜틸)메탄올의 제조
Figure 112009044494918-PCT00186
질소 유입 어댑터를 갖춘 환류 냉각기가 장착된 100㎖ 환저 플라스크를 디옥산(2.6㎖) 중의 (5R,7R)-7-(2-페닐벤조푸란-5-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온(0.055g, 0.165mmol)으로 충전시켰다. 수산화리튬(0.079g, 3.30mmol)을 한번에 수중(0.660㎖) 용액으로서 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 디옥산 중의 4N HCl 용액 약 1㎖를 가하였다. 용액을 농축하고, 수득한 고체를 물 2㎖ 및 EtOAc 2㎖와 분쇄하였다. 물질을 소결 유리 깔때기를 통하여 여과하고, EtOAc로 세척하고, 공기 중으로 개방하여 건조시켜 분말을 수득하고, 이를 아세트산에 현탁시키고, 5분 동안 교반하였다. 수득한 현탁액을 소결 유리 깔때기를 통하여 여과하고, 여액을 농축시켜 ((1R,3R)-1-아미노-3-(2-페닐벤조푸란-5-일)사이클로펜틸)메탄올(0.003g, 0.009mmol, 수율 5%)을 고체로서 수득하였다: LCMS (방법 a) Rt = 2.73min; MS m/z: 308 (M+H)+.
디에틸 (에톡시(메틸)포스포릴)메틸포스포네이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00187
참조: J. Organomet. Chem. 2002, 662, 83-97.
THF(30.0㎖)를 질소하에 드라이 아이스/아세톤 중에서 약 -78℃로 냉각시켰다. 2급-부틸리튬(9.39㎖, 13.15mmol)의 용액을 한번에 가하였다. THF(15㎖)에 용해된 디에틸 메틸포스포네이트(1.923㎖, 13.15mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 약 1시간 동안 교반하였다. THF(15㎖)에 용해된 메틸포스폰산 디클로라이드(0.534㎖, 5.90mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 약 2시간 동안 교반하였다. 에탄올(0.345㎖, 5.90mmol)을 가하고, 반응물을 약 16시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(50㎖)와 물(30㎖)을 가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 무색 오일로 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(80g Redi-Sep)로 정제하였다. 용매를 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 바꾸고 생성물을 용출시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 디에틸 (에톡시(메틸)포스포릴)메틸포스포네이트(0.676g, 2.62mmol, 수율 19.92%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 4.25-4.05 (m, 6H), 2.41 (dd, 2H), 1.70 (d, 3 H), 1.35 (t, 9H).
(1R,3S)-1-((E)-2-(에톡시(메틸)포스포릴)비닐)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00188
참조: Tet. Lett. 1993, 34, 1585-1588.
브롬화마그네슘 디에틸 에테레이트(0.120g, 0.465mmol)와 디에틸(에톡시(메틸)포스포릴)메틸포스포네이트(0.1g, 0.387mmol)를 밀봉된 바이얼 속에서 THF(1.174㎖) 중에서 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.060㎖, 0.434mmol)을 가하고, 반응물을 약 30분 동안 교반하였다. 3급-부틸 (1R,3S)-1-포르밀-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(0.184g, 0.457mmol)를 가하고, 반응물을 약 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.1N HCl(2㎖)을 가하여 급냉시켰다. 메틸렌 클로라이드(15㎖)를 가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 무색 오일로 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(12g Redi-Sep)로 정제하고, 생성물 분획을 합하였다. 감압하에 용매를 제거하여 3급-부틸 (1R,3S)-1-((E)-2-(에톡시(메틸)포스포릴)비닐)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(0.037g, 0.073mmol, 수율 18.89%)를 무색 오일로서 수득하였다: LCMS (방법 f) Rt = 2.92min; MS m/z: 506.42 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.12 (m, 4H), 6.86 (t, 1H), 5.77 (t,1H), 4.80 (s, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.58 (t, 2H), 2.52-2.42 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.53 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.36-1.24 (m, 14H), 0.89 (t, 3H).
(1R,3S)-1-(2-(에톡시(메틸)포스포릴)에틸)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00189
3급-부틸 (1R,3S)-1-((E)-2-(에톡시(메틸)포스포릴)비닐)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(0.037g, 0.073mmol)를 에탄올(1.463㎖)에 용해시켰다. Pd/C(7.79㎎, 7.32 μmol)을 가하고, 반응물을 수소로 플러슁하고, 대기압하에 약 16시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 시린지 필터로 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 3급-부틸 (1R,3S)-1-(2-(에톡시(메틸)포스포릴)에틸)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(0.047g, 0.093mmol, 수율 127%)를 무색 오일로서 수득하였다: LCMS (방법 f) Rt = 2.62min; MS m/z: 508.38 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.12 (dd, 4H), 4.60 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.20-1.55 (m, 13H), 1.48 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.26 (m, 14H), 0.89 (t, 3H).
2-((1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)에틸(메틸)포스핀산, 아세트산의 제조
Figure 112009044494918-PCT00190
참조: J. Med. Chem. 1995, 38, 3313-3331.
3급-부틸 (1R,3S)-1-(2-(에톡시(메틸)포스포릴)에틸)-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸카바메이트(0.047g, 0.093mmol)를 밀봉된 바이얼 속에서 디클로로메탄(0.926㎖)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 브로모트리메틸실란(0.060㎖, 0.463mmol)을 가하고, 반응물을 약 16시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 물(1㎖) 및 메탄올(5㎖)을 가하고, 반응물을 약 4시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 물(5㎖)을 가하고, 수산화암모늄으로 pH를 약 pH 5로 조절하였다. 혼합물은 투명한 겔을 형성하였다. 혼합물을 냉동시키고 동결 건조시켰다. 물을 가하여 생성물을 용해시켰다. 1mM 암모늄 아세테이트 완충액 중의 반-제조 HPLC을 수행하였다. 생성물 분획을 동결 건조시켜 점착성 백색 고체를 수득하고 이를 60℃에서 진공하에 건조시켰다. 메탄올에 재용해시키고 바이올로 옮겼다. 감압하에 용매를 제거하고, 진공하에 35℃에서 건조시켜 2-((1R,3S)-1-아미노-3-(4-옥틸페닐)사이클로펜틸)에틸(메틸)포스핀산, 아세트산 염(0.029g, 0.066mmol, 수율 71.3%)을 무색 유리상 고체로서 수득하였다: LCMS (방법 g) Rt = 1.80min; MS m/z: 508.38 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.15 (dd, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.54 (t, 2H), 2.38-2.02 (m, 8H), 1.88-1.78 (m, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 14H), 0.89 (t, 3H).
에틸 1-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(4-옥틸페녹시)사이클로펜탄카복실레이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00191
4-옥틸페놀(1.019g, 4.94mmol), 에틸 1-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시사이클로펜탄카복실레이트(0.9g, 3.29mmol)(Pharmacore) 및 트리페닐포스핀 (2.74g, 8.23mmol)(Argonaut)을 질소하에 THF(32.9㎖) 중에서 합하였다. 분자체 4A(3.29mmol)를 가하고, 반응물을 약 30분 동안 교반하였다. 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(1.137g, 4.94mmol)를 가하고, 반응물을 약 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 여과시키고, 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 감압하에 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 잔사를 EtOAc/헵탄(10-50%) 구배를 갖는 40g redi sep 컬럼에서 크로마토그래피하였다. 감압하에 용매를 제거하여 에틸 1-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(4-옥틸페녹시)사이클로펜탄카복실레이트(1.175g, 2.55mmol, 수율 77%)를 무색 오일로서 수득하였다: LCMS (방법 f) Rt = 3.58min; MS m/z: 462.44 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.13 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 5.20-4.82 (2 브로드 s, 시스/트랜스 이성체, 1 H), 4.20 (q, 1H), 2.72-1.98 (m, 3H), 2.52 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.45 (m, 5H), 1.33-1.20 (m, 12H), 0.89 (t, 3H).
에틸 1-아미노-3-(4-옥틸페녹시)사이클로펜탄카복실레이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00192
에틸 1-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(4-옥틸페녹시)사이클로펜탄카복실레이트(1.1g, 2.383mmol)를 질소하에 디클로로메탄(11.91㎖)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(11.91㎖, 155mmol)을 가하고, 반응물을 약 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 1N NaOH를 가하고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 무색 오일로 증발시켰다. 헵탄 중의 20-50% EtOAc 중의 40g redi-sep 컬럼에서 크로마토그래피하였다. 감압하에 용매를 제거하여 에틸 1-아미노-3-(4-옥틸페녹시)사이클로펜탄카복실레이트(0.554g, 1.532mmol, 수율 64.3%)를 무색 오일로서 수득하였다: LCMS (방법 f) Rt = 2.91, 3.15min; MS m/z: 363.56, 363.49 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.10 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 5.00-4.85 (2 m, 시스/트랜스 이성체, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.45-1.92 (m, 7H), 1.72-1.56 (m,2H), 1.37-1.24 (m, 14H), 0.91 (t, 3H).
(1-아미노-3-(4-옥틸페녹시)사이클로펜틸)메탄올(A-1007664.0)의 제조
Figure 112009044494918-PCT00193
에틸 1-아미노-3-(4-옥틸페녹시)사이클로펜탄카복실레이트(0.554g, 1.532mmol)를 THF(15.32㎖)에 용해시키고 공기에 개방하였다. 수소화리튬 알루미늄(1.532㎖, 3.06mmol)의 용액을 조심스럽게 가하고, 반응물을 약 2시간 동안 교반하였다. 물(0.116㎖)로 반응물을 급냉시키고, 약 30분 동안 교반하였다. 1N NaOH(0.350㎖)를 가하고, 반응물을 약 30분 동안 교반하였다. 추가량의 물(0.116㎖)을 가하고, 반응물을 30분 이상 교반하였다. 수득한 침전물을 시린지 필터로 제거하였다. 용액을 로토뱁에서 농축한 다음, 4:1 EtOAc/(6:3:1 CHCl3/MeOH/NH4OH) 중의 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 감압하에 용매를 제거하여 (1-아미노-3-(4-옥틸페녹시)사이클로펜틸)메탄올(0.335g, 1.049mmol, 수율 68.4%)을 무색 오일로서 수득하였다: LCMS (방법 a) Rt = 3.12min; MS m/z: 321.17 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.06 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 4.90-4.75 (2 m, 시스/트랜스 이성체, 1H), 3.56-3.36 (2 m, 시스/트랜스 이성체, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.25-1.66 (m, 9H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 11H), 0.89 (t, 3H).
(1-아미노-3-(4-옥틸페녹시)사이클로펜틸)메틸 이수소 포스페이트의 제조
Figure 112009044494918-PCT00194
(1-아미노-3-(4-옥틸페녹시)사이클로펜틸)메탄올(0.052g, 0.163mmol)을 밀봉된 바이얼 속에서 THF(3.26㎖)에 용해시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.163㎖, 0.163mmol)의 용액을 조심스럽게 가하고, 반응물을 약 15분 동안 교반하였다. 테트라벤질 디포스페이트(0.088g, 0.163mmol)를 가하고, 반응물을 약 20시간 동안 교반하였다. 무거운 백색 침전물을 진공 건조시켜 제거하고, THF로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 아세트산에 용해시켰다. Pd/C(0.017g, 0.016mmol)을 가하고, 반응물을 수소로 플러슁하였다. 대기압하에 수소화시켰다. 여과하고 농축시켜 아세트산을 제거하였다. 물을 가하고, 초음파처리하였다. 수득한 고체를 진공 여과로 회수하고, 물로 세척하여 (1-아미노-3-(4-옥틸페녹시)사이클로펜틸)메틸 이수소 포스페이트(0.032g, 0.080mmol, 수율 49.2%)를 60℃에서 진공하에 건조시 황갈색 고체로서 수득하였다: LCMS (방법 a) Rt = 3.10min.; MS m/z: 400.24 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.2 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.98-4.75 (2 m, 시스/트랜스 이성체, 1H), 3.85 (m, 1 H), 2.40-1.6 (m, 5H), 1.55 (m, 2H), 1.24 (m, 12H), 0.91 (t, 3H).

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112009044494918-PCT00195
    위의 화학식 I에서,
    D는 H, N(R5)2 또는 OR6이고,
    X는 CH, C(CH3) 또는 N이고,
    Y는 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소이거나 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬이고,
    A는 H, 하이드록시, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(O)-OCH3, -C(OH)(CH3)2, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7), -CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 또는 -R4-COOH이고, 여기서, 상기 R4는 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알케닐렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알키닐렌, (C3-C20)사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아제티디닐이고,
    R1 및 R2는 수소, CF3, 할로, (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C20) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알케닐, (C2-C20) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 (C1-C20)알킬, 헤테로아릴 치환된 (C2-C20)알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, CN 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    이러한 R1 및 R2 그룹은 (C1-C20) 알킬, CF3, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시, OCF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
    R8은 수소 또는 (C1-C20) 알킬 그룹이고,
    R1 및 R2 중의 하나는 수소가 아니고, R1 및 R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
    R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 -C(O)-O-(C1-C3)알킬-임의로 치환된 페닐이고,
    R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고,
    R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C2)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    t는 1, 2 또는 3이고,
    u는 0, 1 또는 2이며,
    단 A 및 D는 둘 다 동시에 H가 아니며,
    화학식
    Figure 112009044494918-PCT00196
    의 화합물{여기서, X는 CH 또는 N이고; Y는 CH2, NH, N(CH3), S 또는 O이다}은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 H, -C(O)-OCH3, -C(O)-NR6, CN, C(O)-NHCH3, COOR6, -R4-COOH 또는 임의로 치환된 아제티디닐이고,
    R4가 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알케닐렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알키닐렌이고,
    R1 및 R2가 수소, 할로, (C1-C10) 알킬, (C1-C10) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C10) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C10) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C10) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 (C1-C10) 알킬, 헤테로아릴 치환된 (C1-C10) 알킬, 아릴 치환된 (C1-C10) 알콕시, 헤테로아릴 치환된 (C1-C10) 알콕시, (C1-C10) 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬 및 아릴 치환된 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    이러한 R1 및 R2 그룹이 (C1-C10) 알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C10) 알콕시 또는 CN으로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 및 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자가 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
    R8이 수소 또는 (C1-C10) 알킬 그룹이고,
    R1 및 R2 중의 하나가 수소가 아니고, R1 및 R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹이 옥소 또는 할로로 임의로 치환되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 이성체, 입체이성체, 에스테르, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112009044494918-PCT00197
    위의 화학식 Ia에서,
    X는 CH이고,
    Y는 CH2 또는 O이고,
    A는 -C(O)-OCH3, -COOH, -R4-COOH, -C(O)-NHCH3 또는 임의로 치환된 아제티디닐이고,
    R4는 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알케닐렌, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알키닐렌이고,
    R1 및 R2는 수소, 할로, (C1-C10) 알킬, (C1-C10) 알콕시, (C3-C10) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C10) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C10) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C10) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 (C1-C10)알킬, 헤테로아릴 치환된 (C1-C10)알킬, 아릴 치환된 (C1-C10)알콕시, 헤테로아릴 치환된 (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬 치환된 아릴, 아릴알킬 및 아릴 치환된 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    이러한 R1 및 R2 그룹은 (C1-C10) 알킬, CF3, 할로, 하이드록시, (C1-C10) 알콕시 또는 CN으로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
    R8은 수소 또는 (C1-C10) 알킬 그룹이고,
    R1 및 R2 중의 하나는 수소가 아니고,
    R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
    n은 1 또는 2이다.
  4. 제3항에 있어서,
    Y가 CH2이고,
    A가 -CH2-COOH, COOH 또는
    Figure 112009044494918-PCT00198
    이고,
    R1 및 R2가 수소, (C1-C10) 알킬, (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐 및 아릴 치환된 (C1-C10) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    이러한 R1 및 R2 그룹이 (C1-C10) 알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C10) 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자가 비-퍼옥사이드 산소로 독립적으로 대체될 수 있고,
    R1 및 R2 중의 하나가 수소가 아닌 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    X가 CH이고,
    Y가 CH2이고,
    A가 COOH이고,
    R1이 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐 또는 (C2-C10)알키닐이고,
    R2가 H이며,
    m이 1인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화학식
    Figure 112009044494918-PCT00199
    또는
    Figure 112009044494918-PCT00200
    의 화합물인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Y가 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소 또는 (C1-C10) 알킬이고,
    A가 H, -CH2OH, -CH2OH, -C(O)-OCH3, 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7), -CH=CH-O-P(=O)(OR7)(OR7) 또는 CN이고,
    R1 및 R2가 수소, 할로, 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬, (C1-C10) 알콕시, (C3-C10) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C10) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C10) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C10) 알케닐, (C2-C10) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C10) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬, 헤테로아릴 치환된 (C1-C10)알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, (C1-C10)알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, 시아노 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    이러한 R1 및 R2 그룹이 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시, OCF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자가 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8(여기서, R8은 수소 또는 (C1-C10) 알킬 그룹이다)로 독립적으로 대체될 수 있고,
    R1 및 R2 중의 하나가 수소가 아니고,
    R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹이 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
    R6이 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R7이 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    u가 1 또는 2인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ib의 화합물인, 화합물.
    화학식 Ib
    Figure 112009044494918-PCT00201
    위의 화학식 Ib에서,
    X는 CH 또는 N이고,
    Y는 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소 또는 (C1-C20) 알킬이고,
    A는 -CH2-OH, 임의로 치환된 -CH2-P(=O)(OR7)(OR7) 또는 임의로 치환된 -CH2-O-P(=O)(OR7)(OR7)이고,
    R1 및 R2는 수소, 할로, (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C20) 알케닐, 아릴 치환 된 (C2-C20) 알케닐, (C2-C20) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬, 헤테로아릴 치환된 알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬 및 아릴 치환된 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    이러한 R2 그룹은 (C1-C20) 알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
    R8은 수소 또는 (C1-C20) 알킬 그룹이고,
    R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환된다.
  9. 제7항에 있어서,
    X가 CH이고,
    Y가 CH2이고,
    A가 -CH2OH, 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7) 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)이고,
    R1 및 R2가 수소, 할로, 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬, 아릴 치환된 (C1-C10) 알킬, 헤테로아릴 치환된 알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, (C1-C10)알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, CN 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    이러한 R1 및 R2 그룹이 (C1-C10) 알킬, 할로 및 (C1-C10) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자가 비-퍼옥사이드 산소로 독립적으로 대체될 수 있고,
    R1 및 R2 중의 하나가 수소가 아니고,
    R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹이 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
    R6이 각각 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    u가 1 또는 2인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    A가 -CH2OH 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)이고,
    D가 NH2이고,
    R1 및 R2가 수소, 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자가 비-퍼옥사이드 산소로 독립적으로 대체될 수 있고,
    R1 및 R2 중의 하나가 수소가 아니고,
    m이 1이고,
    u가 1인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물이 화학식
    Figure 112009044494918-PCT00202
    의 화합물인, 화합물.
  12. 화학식
    Figure 112009044494918-PCT00203
    의 화합물.
  13. 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 수화 물, 대사산물, 프로드럭, 거울상이성체 또는 입체이성체와 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112009044494918-PCT00204
    위의 화학식 I에서,
    D는 H, N(R5)2 또는 OR6이고,
    X는 CH, C(CH3) 또는 N이고,
    Y는 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소이거나 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬이고,
    A는 H, 하이드록시, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(O)-OCH3, -C(OH)(CH3)2, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7), -CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 또는 -R4-COOH이고, 여기서, 상기 R4는 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알케닐렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알키닐렌, (C3-C20)사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아제티디닐이고,
    R1 및 R2는 수소, CF3, 할로, (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C20) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알케닐, (C2-C20) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬, 헤테로아릴 치환된 알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, CN 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    이러한 R1 및 R2 그룹은 (C1-C20) 알킬, CF3, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시, OCF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
    R8은 수소 또는 (C1-C20) 알킬 그룹이고,
    R1 및 R2 중의 하나는 수소가 아니고, R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹 은 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
    R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 -C(O)-O-(C1-C3)알킬-임의로 치환된 페닐이고,
    R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고,
    R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C2)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    t는 1, 2 또는 3이고,
    u는 0, 1 또는 2이다.
  14. 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 수화물, 대사산물, 프로드럭, 거울상이성체 또는 입체이성체를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여함을 포함하는, 장애의 치료방법.
    화학식 I
    Figure 112009044494918-PCT00205
    위의 화학식 I에서,
    D는 H, N(R5)2 또는 OR6이고,
    X는 CH, C(CH3) 또는 N이고,
    Y는 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소이거나 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬이고,
    A는 H, 하이드록시, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(O)-OCH3, -C(OH)(CH3)2, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7), -CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 또는 -R4-COOH이고, 여기서, 상기 R4는 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알케닐렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알키닐렌, (C3-C20)사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아제티디닐이고,
    R1 및 R2는 수소, CF3, 할로, (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C20) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알케닐, (C2-C20) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬, 헤테로아릴 치환된 알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, CN 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    이러한 R1 및 R2 그룹은 (C1-C20) 알킬, CF3, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시, OCF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
    R8은 수소 또는 (C1-C20) 알킬 그룹이고,
    R1 및 R2 중의 하나는 수소가 아니고, R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
    R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 -C(O)-O-(C1-C3)알킬-임의로 치환된 페닐이고,
    R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고,
    R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C2)알킬 또는 임의로 치환된 페 닐이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    t는 1, 2 또는 3이고,
    u는 0, 1 또는 2이다.
  15. 제14항에 있어서, 장애가 류마티스 관절염, 루푸스, 크론병, 천식, 당뇨병, 통증 또는 건선인 방법.
  16. 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 수화물, 대사산물, 프로드럭, 거울상이성체 또는 입체이성체를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여함을 포함하는, 중추신경계 장애의 치료방법.
    화학식 I
    Figure 112009044494918-PCT00206
    위의 화학식 I에서,
    D는 H, N(R5)2 또는 OR6이고,
    X는 CH, C(CH3) 또는 N이고,
    Y는 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소이거나 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬이고,
    A는 H, 하이드록시, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(O)-OCH3, -C(OH)(CH3)2, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7), -CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 또는 -R4-COOH이고, 여기서, 상기 R4는 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알케닐렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알키닐렌, (C3-C20)사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아제티디닐이고,
    R1 및 R2는 수소, CF3, 할로, (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C20) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알케닐, (C2-C20) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬, 헤테로아릴 치환된 알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, CN 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    이러한 R1 및 R2 그룹은 (C1-C20) 알킬, CF3, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시, OCF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
    R8은 수소 또는 (C1-C20) 알킬 그룹이고,
    R1 및 R2 중의 하나는 수소가 아니고, R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
    R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 -C(O)-O-(C1-C3)알킬-임의로 치환된 페닐이고,
    R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고,
    R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C2)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    t는 1, 2 또는 3이고,
    u는 0, 1 또는 2이다.
  17. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 수화물, 대사산물, 프로드럭, 거울상이성체 또는 입체이성체를 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 피검체에게 투여함을 포함하는, 다발성 경화증의 치료방법.
  18. 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 수화물, 대사산물, 프로드럭, 거울상이성체 또는 입체이성체와 사용 설명서를 포함하는, 포장된 약제.
    화학식 I
    Figure 112009044494918-PCT00207
    위의 화학식 I에서,
    D는 H, N(R5)2 또는 OR6이고,
    X는 CH, C(CH3) 또는 N이고,
    Y는 CH2, O, S 또는 NR3이고, 여기서, 상기 R3은 수소이거나 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬이고,
    A는 H, 하이드록시, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(O)-OCH3, -C(OH)(CH3)2, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7), 임의로 치환된 -(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7), -CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 또는 -R4-COOH이고, 여기서, 상기 R4는 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알킬렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알케닐렌, 선형 또는 분지형 (C1-C20) 알키닐렌, (C3-C20)사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아제티디닐이고,
    R1 및 R2는 수소, CF3, 할로, (C1-C20) 알킬, (C1-C20) 알콕시, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알킬, (C3-C20) 사이클로알킬 치환된 알콕시, (C2-C20) 알케닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알케닐, (C2-C20) 알키닐, 아릴 치환된 (C2-C20) 알키닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬, 헤테로아릴 치환된 알킬, 아릴 치환된 알콕시, 헤테로아릴 치환된 알콕시, 알킬 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴 치환된 아릴알킬, 아릴알킬 치환된 아릴알킬, CN 및 -O-인돌리지닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    이러한 R1 및 R2 그룹은 (C1-C20) 알킬, CF3, 할로, 하이드록시, (C1-C20) 알콕시, OCF3 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
    R1 또는 R2 그룹 중의 하나 이상의 탄소원자는 비-퍼옥사이드 산소, 황 또는 NR8로 독립적으로 대체될 수 있고,
    R8은 수소 또는 (C1-C20) 알킬 그룹이고,
    R1 및 R2 중의 하나는 수소가 아니고, R2 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 옥소 또는 할로로 임의로 치환되고,
    R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 -C(O)-O-(C1-C3)알킬-임의로 치환된 페닐이고,
    R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬이고,
    R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C2)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    t는 1, 2 또는 3이고,
    u는 0, 1 또는 2이다.
  19. 제18항에 있어서, 화합물(들)이 치료학적 유효량으로 존재하는, 포장된 약제.
  20. 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물.
    화학식 2
    Figure 112009044494918-PCT00208
    화학식 3
    Figure 112009044494918-PCT00209
    화학식 4
    Figure 112009044494918-PCT00210
  21. 화학식 5, 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9 또는 화학식 10의 화합물.
    화학식 5
    Figure 112009044494918-PCT00211
    화학식 6
    Figure 112009044494918-PCT00212
    화학식 7
    Figure 112009044494918-PCT00213
    화학식 8
    Figure 112009044494918-PCT00214
    화학식 9
    Figure 112009044494918-PCT00215
    화학식 10
    Figure 112009044494918-PCT00216
  22. 화학식 11 또는 화학식 12의 화합물.
    화학식 11
    Figure 112009044494918-PCT00217
    화학식 12
    Figure 112009044494918-PCT00218
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150119352A (ko) * 2013-02-21 2015-10-23 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비시클릭 화합물
WO2019147092A1 (ko) * 2018-01-29 2019-08-01 주식회사 세종바이오메드 스핑고신-1-포스페이트 유사체 및 이의 합성 방법

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008009579A (es) * 2006-01-27 2008-09-25 Univ Virginia Metodo para el tratamiento de dolor neuropatico.
JP2009526073A (ja) 2006-02-09 2009-07-16 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 二環式スフィンゴシン−１−リン酸受容体アナログ
CA2669104A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
EP2097371A2 (en) 2006-11-21 2009-09-09 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
MX2009006748A (es) * 2006-12-21 2009-06-30 Abbott Lab Proceso para la preparacion y aislamiento de los estereoisomeros individuales de fenilciclopentan-carboxilatos 3-sustituidos de 1-amino.
CN101686672A (zh) 2007-05-31 2010-03-31 塞普拉柯公司 苯基取代的环烷胺作为一元胺再摄取抑制剂
KR20210099206A (ko) 2008-07-23 2021-08-11 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
NZ591001A (en) 2008-08-27 2012-11-30 Arena Pharm Inc Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
CA2740484C (en) 2008-10-17 2021-09-21 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators and their use thereof
AU2009304596A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators
AR074061A1 (es) * 2008-10-31 2010-12-22 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibidores de s1p liasa para el tratamiento de la malaria cerebral y formulacion farmaceutica
PE20100371A1 (es) * 2008-10-31 2010-06-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc Agonistas del receptor s1p para el tratamiento de malaria cerebral
JP2012515787A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置におけるｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体
EP2382211B1 (en) 2009-01-23 2012-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-i, 2, 4 -oxad iazole derivatives as s.phing0sine-1-ph0sphate agonists
JP2012515788A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置における、ｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
CA2786994C (en) 2010-01-27 2018-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
SG10201501575VA (en) 2010-03-03 2015-04-29 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
ES2548683T3 (es) 2010-04-23 2015-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1
TW201206893A (en) 2010-07-09 2012-02-16 Abbott Healthcare Products Bv Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators
TWI522361B (zh) 2010-07-09 2016-02-21 艾伯維公司 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物
TW201643169A (zh) 2010-07-09 2016-12-16 艾伯維股份有限公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
US9187437B2 (en) 2010-09-24 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds
JO3177B1 (ar) 2011-04-01 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول
EP3022176B8 (en) * 2013-07-15 2019-12-25 The Regents of the University of California Azacyclic constrained analogs of fty720
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
TWI689487B (zh) * 2014-08-20 2020-04-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代雙環化合物
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
CN108366990B (zh) 2015-09-24 2021-09-03 加利福尼亚大学董事会 合成的鞘脂类分子、药物、它们的合成方法及治疗方法
WO2018045149A1 (en) * 2016-09-02 2018-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
MA47503A (fr) 2017-02-16 2021-04-21 Arena Pharm Inc Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN110808093A (zh) * 2019-09-16 2020-02-18 中山大学孙逸仙纪念医院 一种放射性脑病临床预后的预测模型及其构建方法
CA3159378A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 ESCAPE Bio, Inc. Solid forms of an s1p-receptor modulator
CN117007818B (zh) * 2023-08-04 2024-04-09 徐州医科大学科技园发展有限公司 S1pr1作为靶点在开发或制备用于预防慢性疼痛相关记忆损伤疾病的药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3333510B2 (ja) * 1991-10-02 2002-10-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有するシクロペンタンおよびシクロペンテン誘導体
US5314896A (en) * 1991-11-20 1994-05-24 Warner-Lambert Company 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
US7754703B2 (en) * 2005-02-14 2010-07-13 University Of Virginia Patent Foundation Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists
KR20080096780A (ko) * 2006-02-21 2008-11-03 유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션 Ｓ１ｐ 수용체 효능제로서의 페닐-시클로알킬 및 페닐-헤테로시클릭 유도체

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150119352A (ko) * 2013-02-21 2015-10-23 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비시클릭 화합물
WO2019147092A1 (ko) * 2018-01-29 2019-08-01 주식회사 세종바이오메드 스핑고신-1-포스페이트 유사체 및 이의 합성 방법

Also Published As

Publication number Publication date
NO20092376L (no) 2009-06-22
JP2010513532A (ja) 2010-04-30
PE20081561A1 (es) 2008-10-30
AU2007338700A1 (en) 2008-07-03
EP2120575A4 (en) 2011-04-27
ECSP099435A (es) 2009-07-31
BRPI0720478A2 (pt) 2014-01-14
CO6180436A2 (es) 2010-07-19
MX2009006751A (es) 2009-06-30
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