CN112074505B - 作为PI3K-γ抑制剂的氨基吡嗪二醇化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及式(I)化合物：

Description

作为PI3K-γ抑制剂的氨基吡嗪二醇化合物
技术领域
本公开提供了氨基吡嗪二醇化合物，其调节磷酸肌醇3-激酶-γ(PI3Kγ)的活性，并且可用于治疗与PI3Kγ活性相关的疾病，包括例如自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病和神经变性疾病。
背景技术
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)属于使肌醇环的D3位置处的磷酸肌醇磷酸化的脂质信号传导激酶的大家族(Cantley,Science,2002,296(5573):1655-7)。按照结构、调控和底物特异性，PI3K分成三类(I类、II类和III类)。I类PI3K(包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ)是催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP2)的磷酸化，产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP3)的双特异性脂质和蛋白激酶家族。PIP3充当控制包括生长、存活、粘附和迁移的许多细胞过程的第二信使。四种I类PI3K同种型全部呈由催化亚基(p110)和控制其表达、活化和亚细胞定位的紧密关联的调控亚基构成的异源二聚体存在。PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ与被称为p85的调控亚基相关联，并且由生长因子和细胞因子通过酪氨酸激酶依赖性机制活化(Jimenez等人,J Biol Chem.,2002,277(44):41556-62)，而PI3Kγ与两个调控亚基(p101和p84)相关联，并且其活化由G蛋白偶合受体的活化来推动(Brock等人,J Cell Biol.,2003,160(1):89-99)。PI3Kα和PI3Kβ处处表达。相比之下，PI3Kγ和PI3Kδ主要在白血球中表达(Vanhaesebroeck等人,Trends Biochem Sci.,2005,30(4):194-204)。
PI3Kγ的表达主要局限于造血系统，不过在内皮、心脏和脑中也可以检测到较低水平的PI3Kγ。PI3Kγ敲除或激酶死亡敲入的小鼠是正常并且能繁殖的，并且未呈现任何明显不利的表型。细胞层面的分析指示，PI3Kγ是中性粒细胞中GPCR配体诱发的PtdINs(3,4,5)P3产生、趋化性和呼吸爆发所需的。无PI3Kγ的巨噬细胞和树突状细胞展现向多种化学引诱物的迁移减少。PI3Kγ不足的T细胞显示响应于抗CD3或Con A刺激的细胞因子产生减弱。在腺嘌呤核苷A3A受体下游工作的PI3Kγ对于由FCεRI与IgE交联所诱发的肥大细胞持续脱粒来说是关键的。PI3Kγ对于嗜酸性粒细胞的存活来说也是不可或缺的(Ruckle等人,Nat.Rev.Drug Discovery,2006,5,903-918)。
假设PI3Kγ具有独特的表达模式和细胞功能，已经利用遗传学和药理学工具研究PI3Kγ在多种自身免疫性疾病和炎性疾病模型中的潜在作用。在哮喘和过敏症模型中，PI3Kγ-/-小鼠或用PI3Kγ抑制剂处理的小鼠显示缺乏发起接触性超敏反应和延迟型超敏反应的能力。在这些模型中，证明PI3Kγ对于中性粒细胞和嗜酸性粒细胞募集至气道和肥大细胞脱粒来说是重要的(参见例如Laffargue等人,Immunity,2002,16,441-451；Prete等人,The EMBO Journal,2004,23,3505-3515；Pinho等人,L.Leukocyte Biology,2005,77,800-810；Thomas等人,Eur.J.Immunol.2005,35,1283-1291；Doukas等人,J.Pharmacol.ExpTher.2009,328,758-765)。
在两种不同的急性胰腺炎模型中，PI3Kγ的基因切除显著降低腺泡细胞损伤/坏死和中性粒细胞浸润的程度，并且对分离的胰腺泡的分泌功能无任何影响(Lupia等人,Am.J.Pathology,2004,165,2003-2011)。在类风湿性关节炎的四种不同模型(CIA、α-CII-IA、K/BxN血清转移和TNF转基因)中PI3Kγ-/-小鼠基本上受到保护并且PI3Kγ的抑制遏制CIA和α-CII-IA模型中关节炎症和损害的进展(参见例如Camps等人,Nat.Medicine,2005,11,939-943；Randis等人,Eur.J.Immunol,2008,38,1215-1224；Hayer等人,FASB J.,2009,4288-4298)。在人系统性红斑狼疮的MRL-lpr小鼠模型中，PI3Kγ的抑制减少血管球性肾炎并延长寿命(Barber等人,Nat.Medicine,2005,9,933-935)。
有证据表明由髓源性细胞浸润引起的慢性炎症是例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的神经变性疾病的进展中的关键成因(Giri等人,Am.J.Physiol.CellPhysiol.,2005,289,C264-C276；El Khoury等人,Nat.Med.,2007,13,432-438)。据此，PI3Kγ抑制显示减弱Aβ(1-40)诱发的活化星形细胞和小神经胶质细胞在海马区中的累积并且预防AD的小鼠模型中所述肽诱发的认知缺陷和突触功能障碍(Passos等人,BrainBehav.Immun.2010,24,493-501)。PI3Kγ不足或抑制亦显示在小鼠中实验性自身免疫性脑脊髓炎(人多发性硬化症的小鼠模型，人多发性硬化症为神经变性疾病的另一形式)中发病延迟并且减轻症状(参见例如Rodrigues等人,J.Neuroimmunol.2010,222,90-94；Berod等人,Euro.J.Immunol.2011,41,833-844；Comerford等人,PLOS one,2012,7,e45095；Li等人,Neuroscience,2013,253,89-99)。
慢性炎症已正式被公认为是许多不同类型癌症的标志之一。因此，选择性消炎药代表新颖类别的抗癌疗法(Hanahan和Weinberg,Cell,2011,144,646-674)。因为据报告PI3Kγ调节多个炎性过程，所以也已经研究了其作为免疫肿瘤学标靶的作用。近期研究报告PI3Kγ的不足遏制肺癌、胰腺癌和黑色素瘤的同基因模型(LLC、PAN02和B16)中的肿瘤生长。PI3Kγ的不足或抑制还抑制自发性乳腺癌模型中的肿瘤生长(Schmid等人,CancerCell,2011,19,715-727)。进一步研究报告PI3Kγ不足可改善患有结肠炎相关的结肠癌的小鼠中的炎症和肿瘤生长(Gonzalez-Garcia等人,Gastroenterology,2010,138,1373-1384)。详细的机械论分析指出，CD11b+骨髓细胞对肿瘤的浸润会引起肿瘤位点的促致瘤炎症并且骨髓细胞中的PI3Kγ在介导将细胞引至肿瘤的多种化学引诱物的信号传导中是关键的(Schmid等人,Cancer Cell,2011,19,715-727)。其它研究表明PI3Kγ也是天然骨髓细胞在肿瘤位点分化成M2巨噬细胞所需的。M2巨噬细胞通过分泌例如精氨酸酶1的免疫抑制因子来促进肿瘤生长和进展，精氨酸酶1耗尽精氨酸的肿瘤微环境，从而促进T细胞死亡和NK细胞抑制(Schmidt等人,Cancer Res.2012,72(增刊1：摘要，411)；Kaneda等人,CancerRes.,74(增刊19：摘要3650))。
除了促进促致瘤微环境的潜在作用外，PI3Kγ可以在癌细胞中起直接作用。据报告在小鼠肉瘤模型中PI3Kγ是从卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)相关的疱疹病毒编码的vGPCR致癌基因的信号传导和肿瘤生长所需的(Martin等人,Cancer Cell,2011,19,805-813)。还表明PI3Kγ是T-ALL(Subramanjam等人,Cancer Cell,2012,21,459-472)、PDAC和HCC细胞(Falasca和Maffucci,Frontiers in Physiology,2014,5,1-10)生长所需的。此外，在胰腺癌的驱动突变的调查中，在以前未被鉴定为胰腺癌中的驱动子的这组基因中发现PI3Kγ基因含有第二高评分的预测的驱动突变(R839C)(Carter等人,CancerBiol.Ther.2010,10,582-587)。
最后，也已经在不同心血管疾病模型中报告PI3Kγ不足为实验动物提供保护。举例来说，缺少PI3Kγ将减少血管收缩素引起的平滑肌收缩，因此，保护小鼠避免患上血管收缩素诱发的高血压(Vecchione等人,J.Exp.Med.2005,201,1217-1228)。在严格动物心肌梗塞模型中，PI3Kγ抑制提供有效的心脏保护，减少梗塞发展并且保持心肌功能(Doukas等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103,19866-19871)。
出于这些原因，需要开发可用于治疗例如癌症、自身免疫病症以及炎性和心脏疾病的疾病的新PI3Kγ抑制剂。本申请是针对这个需求和其它需求。
发明内容
本发明尤其涉及式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中构成成员在本文中定义。
本发明还提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供了抑制PI3Kγ激酶的活性的方法，所述方法包括使所述激酶与式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供了通过向患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗患者的与异常PI3Kγ激酶表达或活性相关的疾病或病症的方法。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于本文所述的任一方法中。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于制备供用于本文所述的任一方法中的药剂。
具体实施方式
化合物
本发明尤其提供了式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：
X1为N或CR1；
R1选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、OH和NH2；
R2选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cy、Cy-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa1、SRa1、NHORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)NRc1(ORa1)、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NOH)Rb1、C(＝NCN)Rb1、C(＝NRe1)NRc1R d1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NOH)NRc1Rd1、NRc1C(＝NCN)NR c1Rd1、NRc1C(＝NRe1)Rb1、NRc1S(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)(＝NRe1)Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、OS(O)(＝NRe1)Rb1、OS(O)2Rb1、SF5、P(O)Rf1Rg1、OP(O)(ORh1)(ORi1)、P(O)(ORh1)(ORi1)和BRj1Rk1，其中R2的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
Cy选自C6-14芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基和4-14元杂环烷基，所述每个基团任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
R3、R4和R5各自独立地选自H、D、卤基、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和C(O)NRcRd，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个或6个D取代；
R6、R7和R8各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)NRc3(ORa3)、C(O)ORa3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NOH)Rb3、C(＝NCN)Rb3和C(＝NRe3)NRc3Rd3，其中R6、R7和R8的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RB取代基取代；并且其中R6、R7或R8的所述C1-6卤烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的Y取代基取代；
各Y独立地选自D、卤基、C1-6烷基和C1-6卤烷基；
或R6和R7取代基连同其连接的环原子一起形成C3-10环烷基或4-7元杂环烷基，所述每个基团任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RB取代基取代；
或R7和R8取代基连同其连接的环原子一起形成C3-10环烷基或4-7元杂环烷基，所述每个基团任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RB取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Rc和Rd的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
各Ra1、Rb1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra1、Rb1、Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
各Re1独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf1和Rg1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh1和Ri1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj1和Rk1独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj1和Rk1连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra3、Rb3、Rc3和Rd3的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RB取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc3和Rd3连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RB取代基取代；
各Re3独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)Rb4、C(＝NOH)Rb4、C(＝NCN)Rb4、C(＝N Re4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)Rb4、NRc4C(＝NOH)NRc4Rd4、NRc4C(＝NCN)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、N Rc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、OS(O)(＝NRe4)Rb4、OS(O)2Rb4、SF5、P(O)Rf4Rg4、OP(O)(ORh4)(ORi4)、P(O)(ORh4)(ORi4)和BRj4Rk4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各RB独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)NRc2(ORb2)、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NOH)Rb2、C(＝NCN)Rb2、C(＝N Re2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)Rb2、NRc2C(＝NOH)NRc2Rd2、NRc2C(＝NCN)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、N Rc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、OS(O)(＝NRe2)Rb2、OS(O)2Rb2、SF5、P(O)Rf2Rg2、OP(O)(ORh2)(ORi2)、P(O)(ORh2)(ORi2)和BRj2Rk2，其中RB的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
各Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc2和Rd2连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
各Re2独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf2和Rg2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh2和Ri2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj2和Rk2独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj2和Rk2连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各Re4独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf4和Rg4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh4和Ri4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj4和Rk4独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj4和Rk4连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各RD独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa5、SRa5、N HORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NOH)Rb5、C(＝NCN)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)Rb5、NRc5C(＝NOH)NRc5Rd5、NRc5C(＝NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5R d5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(＝NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)和BRj5Rk5，其中RD的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RE取代基取代；
各Ra5、Rb5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra5、Rb5、Rc5和Rd5的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RE取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc5和Rd5连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RE取代基取代；
各Re5独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf5和Rg5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh5和Ri5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj5和Rk5独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj5和Rk5连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各RE独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(＝NRe6)Rb6、C(＝NOH)Rb6、C(＝NCN)Rb6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)Rb6、NRc6C(＝NOH)NRc6Rd6、NRc6C(＝NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(＝NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)和BRj6Rk6，其中RE的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RG取代基取代；
各Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra6、Rb6、Rc6和Rd6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RG取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc6和Rd6连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RG取代基取代；
各Re6独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf6和Rg6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh6和Ri6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj6和Rk6独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj6和Rk6连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各RG独立地选自H、D、卤基、CN、NO2、SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基；并且
各RM独立地选自H、D、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中：
X1为N或CR1；
R1选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、OH和NH2；
R2选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cy、Cy-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa1、SRa1、NHORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)NRc1(ORa1)、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NOH)Rb1、C(＝NCN)Rb1、C(＝NRe1)NRc1R d1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NOH)NRc1Rd1、NRc1C(＝NCN)NR c1Rd1、NRc1C(＝NRe1)Rb1、NRc1S(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)(＝NRe1)Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、OS(O)(＝NRe1)Rb1、OS(O)2Rb1、SF5、P(O)Rf1Rg1、OP(O)(ORh1)(ORi1)、P(O)(ORh1)(ORi1)和BRj1Rk1，其中R2的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
Cy选自C6-14芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基和4-14元杂环烷基，所述每个基团任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
R3、R4和R5各自独立地选自H、D、卤基、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和C(O)NRcRd，其中所述C1-6烷基可任选地经1个、2个、3个、4个、5个或6个D取代；
R6、R7和R8各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)NRc3(ORa3)、C(O)ORa3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NOH)Rb3、C(＝NCN)Rb3和C(＝NRe3)NRc3Rd3，其中R6、R7和R8的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RB取代基取代；并且其中R6、R7或R8的所述C1-6卤烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的Y取代基取代；
各Y独立地选自D、卤基、C1-6烷基和C1-6卤烷基；
或R6和R7取代基连同其连接的环原子一起形成C3-10环烷基或4-7元杂环烷基，所述每个基团任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RB取代基取代；
或R7和R8取代基连同其连接的环原子一起形成C3-10环烷基或4-7元杂环烷基，所述每个基团任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RB取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Rc和Rd的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
各Ra1、Rb1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra1、Rb1、Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
各Re1独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf1和Rg1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh1和Ri1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj1和Rk1独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj1和Rk1连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra3、Rb3、Rc3和Rd3的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RB取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc3和Rd3连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RB取代基取代；
各Re3独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)Rb4、C(＝NOH)Rb4、C(＝NCN)Rb4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)Rb4、NRc4C(＝NOH)NRc4Rd4、NRc4C(＝NCN)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、N Rc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、OS(O)(＝NRe4)Rb4、OS(O)2Rb4、SF5、P(O)Rf4Rg4、OP(O)(ORh4)(ORi4)、P(O)(ORh4)(ORi4)和BRj4Rk4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各RB独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)NRc2(ORb2)、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NOH)Rb2、C(＝NCN)Rb2、C(＝N Re2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)Rb2、NRc2C(＝NOH)NRc2Rd2、NRc2C(＝NCN)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、N Rc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、OS(O)(＝NRe2)Rb2、OS(O)2Rb2、SF5、P(O)Rf2Rg2、OP(O)(ORh2)(ORi2)、P(O)(ORh2)(ORi2)和BRj2Rk2，其中RB的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
各Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc2和Rd2连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
各Re2独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf2和Rg2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh2和Ri2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj2和Rk2独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj2和Rk2连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各Re4独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf4和Rg4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh4和Ri4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj4和Rk4独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj4和Rk4连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各RD独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa5、SRa5、N HORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NOH)Rb5、C(＝NCN)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)Rb5、NRc5C(＝NOH)NRc5Rd5、NRc5C(＝NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5R d5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(＝NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)和BRj5Rk5，其中RD的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RE取代基取代；
各Ra5、Rb5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra5、Rb5、Rc5和Rd5的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RE取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc5和Rd5连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RE取代基取代；
各Re5独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf5和Rg5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh5和Ri5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj5和Rk5独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj5和Rk5连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各RE独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(＝NRe6)Rb6、C(＝NOH)Rb6、C(＝NCN)Rb6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)Rb6、NRc6C(＝NOH)NRc6Rd6、NRc6C(＝NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(＝NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)和BRj6Rk6，其中RE的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RG取代基取代；
各Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra6、Rb6、Rc6和Rd6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RG取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc6和Rd6连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RG取代基取代；
各Re6独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf6和Rg6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh6和Ri6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj6和Rk6独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj6和Rk6连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各RG独立地选自H、D、卤基、CN、NO2、SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基；并且
各RM独立地选自H、D、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中：
X1为N或CR1；
R1选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、OH和NH2；
R2选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cy、Cy-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa1、SRa1、NHORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)NRc1(ORa1)、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NOH)Rb1、C(＝NCN)Rb1、C(＝NRe1)NRc1R d1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NOH)NRc1Rd1、NRc1C(＝NCN)NR c1Rd1、NRc1C(＝NRe1)Rb1、NRc1S(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)(＝NRe1)Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、OS(O)(＝NRe1)Rb1、OS(O)2Rb1、SF5、P(O)Rf1Rg1、OP(O)(ORh1)(ORi1)、P(O)(ORh1)(ORi1)和BRj1Rk1，其中R2的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
Cy选自C6-14芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基和4-14元杂环烷基，所述每个基团任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
R3、R4和R5各自独立地选自H、D、卤基、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和C(O)NRcRd，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个或6个D取代；
R6、R7和R8各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、OH、COOH和NH2；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基；
各Ra1、Rb1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra1、Rb1、Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
各Re1独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf1和Rg1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh1和Ri1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj1和Rk1独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj1和Rk1连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)Rb4、C(＝NOH)Rb4、C(＝NCN)Rb4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)Rb4、NRc4C(＝NOH)NRc4Rd4、NRc4C(＝NCN)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、OS(O)(＝NRe4)Rb4、OS(O)2Rb4、SF5、P(O)Rf4Rg4、OP(O)(ORh4)(ORi4)、P(O)(ORh4)(ORi4)和BRj4Rk4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各RB独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)NRc2(ORb2)、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NOH)Rb2、C(＝NCN)Rb2、C(＝N Re2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)Rb2、NRc2C(＝NOH)NRc2Rd2、NRc2C(＝NCN)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、N Rc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、OS(O)(＝NRe2)Rb2、OS(O)2Rb2、SF5、P(O)Rf2Rg2、OP(O)(ORh2)(ORi2)、P(O)(ORh2)(ORi2)和BRj2Rk2，其中RB的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
各Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc2和Rd2连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
各Re2独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf2和Rg2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh2和Ri2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj2和Rk2独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj2和Rk2连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各Re4独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf4和Rg4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh4和Ri4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj4和Rk4独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj4和Rk4连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各RD独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa5、SRa5、NHORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NOH)Rb5、C(＝NCN)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)Rb5、NRc5C(＝NOH)NRc5Rd5、NRc5C(＝NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(＝NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)和BRj5Rk5，其中RD的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RE取代基取代；
各Ra5、Rb5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra5、Rb5、Rc5和Rd5的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RE取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc5和Rd5连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RE取代基取代；
各Re5独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf5和Rg5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh5和Ri5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj5和Rk5独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj5和Rk5连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各RE独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(＝NRe6)Rb6、C(＝NOH)Rb6、C(＝NCN)Rb6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)Rb6、NRc6C(＝NOH)NRc6Rd6、NRc6C(＝NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(＝NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)和BRj6Rk6，其中RE的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RG取代基取代；
各Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra6、Rb6、Rc6和Rd6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RG取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc6和Rd6连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RG取代基取代；
各Re6独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf6和Rg6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh6和Ri6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj6和Rk6独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj6和Rk6连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各RG独立地选自H、D、卤基、CN、NO2、SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基；并且
各RM独立地选自H、D、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1为H、D或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1为H、D或甲基。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R2选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-14芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-14芳基-C1-6烷基-、C3-14环烷基-C1-6烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-14元杂环烷基)-C1-6烷基-、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、CN、NO2、OH、COOH和NH2，其中R2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-14芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-14芳基-C1-6烷基-、C3-14环烷基-C1-6烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-14元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cy、Cy-C1-6烷基-、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、CN、NO2、OH、COOH和NH2，其中R2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-14芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-14芳基-C1-6烷基-、C3-14环烷基-C1-6烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-14元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自Cy、Cy-C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)NRc1Rd1和C(O)ORa1；并且Cy选自C3-14环烷基、5-14元杂芳基和4-14元杂环烷基，所述每个基团任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1或C(O)ORa1。
在一些实施方案中，R2为Cy、C(O)NRc1Rd1或NRc1C(O)Rb1。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1或NRc1C(O)Rb1。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1。
在一些实施方案中，R2为Cy。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1或NRc1C(O)Rb1，其中Rc1为H；并且Rb1和Rd1各自独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，所述每个基团任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1，其中Rc1为H；并且Rd1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，所述每个基团任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1；并且各Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其中所述4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1；各Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其中所述4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代；并且
各RA独立地选自D、卤基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、CN、NO2和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1个、2个或3个独立选择的RD取代基取代。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1；各Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其中所述4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代；
各RA独立地选自D、卤基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、CN、NO2和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1个、2个或3个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基为任选地取代的CN、NO2或OH；并且
各RD为OH。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1；并且
Rc1为H；并且
Rd1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-和C3-7环烷基-C1-4烷基-，其中Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-和C3-7环烷基-C1-4烷基-各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其中所述4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1；并且
Rc1为H；并且
Rd1选自乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和硫杂环己烷基，其中Rd1的所述乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和硫杂环己烷基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基，其中所述氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1；并且
Rc1为H；并且
Rd1选自乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和硫杂环己烷基，其中Rd1的所述乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和硫杂环己烷基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基，其中所述氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1；
Rc1为H；
Rd1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-和C3-7环烷基-C1-4烷基-，其中Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-和C3-7环烷基-C1-4烷基-各自任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其中所述4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；并且
各RA独立地选自氧代基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1；
Rc1为H；
Rd1选自乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和硫杂环己烷基，其中Rd1的所述乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和硫杂环己烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基，其中所述氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；并且
各RA独立地选自氧代基、甲基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-CH2OH、CN和OH。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1；
Rc1为H；
Rd1选自乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和硫杂环己烷基，其中Rd1的所述乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和硫杂环己烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基，其中所述氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；并且
各RA独立地选自氧代基、甲基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-CH2OH、CN和OH。
在一些实施方案中，R2为C(O)NRc1Rd1；Rc1为H；并且Rd1选自4-羟基双环[2.2.1]庚烷基和四氢吡喃基。
在一些实施方案中，R2为Cy、C(O)NRc1Rd1或NRc1C(O)Rb1，其中Rc1为H；并且Rb1和Rd1各自独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，所述每个基团任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，各Ra1、Rb1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra1、Rb1、Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；并且
各RA独立地选自OH、CN、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基。
在一些实施方案中，各Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其中所述4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，Cy为任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代的C3-14环烷基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代的C3-10环烷基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代的5-14元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代的5元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代的5-14元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代的4-14元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代的4-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代的4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代的5元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy选自：
所述每个基团任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自以下部分：
在一些实施方案中，Cy选自吡唑-1-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、异噁唑-5-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基和1,2,4-三唑-1-基，所述每个基团经1个RA取代基取代。
在一些实施方案中，各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4和OS(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；并且
各RD独立地选自D、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4 、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4和OS(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤烷基，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RD取代基取代；并且
各RD独立地选自D、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN、ORa4和NRc4Rd4；其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基，其中Ra4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RD取代基取代；并且
各RD独立地选自D、OH、CN、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基。
在一些实施方案中，各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基和C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
在一些实施方案中，各RA独立地选自甲基和CD3。
在一些实施方案中，各RA为甲基。
在一些实施方案中，各RA为CD3。
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R2为C1-6烷基，其任选地经1、2或3独立选择的RA基团取代。
在一些实施方案中，R2为C1-6烷基。
在一些实施方案中，R2为丙基。
在一些实施方案中，R2为C2-6烯基，其任选地经1个、2个或3个独立选择的RA基团取代。
在一些实施方案中，R2为C2-6烯基。
在一些实施方案中，R2为丙烯基或丁烯基。
在一些实施方案中，R2为丙-1-烯基或丁-1-烯基。
在一些实施方案中，R2为C2-6炔基，其任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R2为乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基，其中所述乙炔基任选地经RA取代且所述丙炔基、丁炔基和戊炔基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA基团取代。
在一些实施方案中，R2选自乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基和戊-1-炔基，其中所述乙炔基经RA取代且所述丙-1-炔基、丁-1-炔基和戊-1-炔基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA基团取代。
在一些实施方案中，R2选自丙-1-炔基、丁-1-炔基和戊-1-炔基，其中所述丙-1-炔基、丁-1-炔基和戊-1-炔基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA基团取代。
在一些实施方案中，R2为乙炔基，其中所述乙炔基任选地经1个、2个或3个独立选择的RA基团取代。
在一些实施方案中，各RA独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-12环烷基、5-10元杂芳基、4-12元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-12环烷基、5-10元杂芳基和4-12元杂环烷基各自任选地经1、2、3、4或5独立选择的RD取代基取代。
在一些实施方案中，各RA独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-12环烷基、5-10元杂芳基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-12元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-12环烷基、5-10元杂芳基、4-12元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-12元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1、2、3、4或5独立选择的RD取代基取代并且其中C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-12元杂环烷基)-C1-6烷基-与R2(例如与R2的炔基)的连接可以通过前述环或C1-6烷基进行。
在一些实施方案中，各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD基团取代。
在一些实施方案中，各Ra4独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD基团取代；并且
各Ra4独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，各RA独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD基团取代。
在一些实施方案中，各RA独立地选自甲基、环丙基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并吡嗪基、羟基和甲氧基，其中RA的所述环丙基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和咪唑并吡嗪基各自任选地经1个或2个独立选择的RD基团取代。
在一些实施方案中，各RD独立地选自卤基、C1-6烷基、CN、氰基-C1-6烷基和ORa5。
在一些实施方案中，各Ra5独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，各RD独立地选自卤基、C1-6烷基、CN、氰基-C1-6烷基和ORa5；并且
各Ra5独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，各RA独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD基团取代；并且各RD独立地选自卤基、C1-6烷基、CN、氰基-C1-6烷基和ORa5。
在一些实施方案中，各RA独立地选自甲基、环丙基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并吡嗪基、羟基和甲氧基，其中RA的所述环丙基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和咪唑并吡嗪基各自任选地经1个或2个独立选择的RD基团取代；并且各RD独立地选自甲基、氰基、氰基甲基和甲氧基。
在一些实施方案中，R2为C1-6卤烷基。
在一些实施方案中，R2为三氟甲基。
在一些实施方案中，R2选自C3-6环烷基和4-7元杂环烷基，其中所述C3-6环烷基和4-7元杂环烷基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，各RA独立地选自D、卤基、氧代基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4和S(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和5-10元杂芳基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代。
在一些实施方案中，各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其中Ra4和Rb4的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代。
在一些实施方案中，连接于同一N原子的Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其中所述4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代。
在一些实施方案中，各RD独立地选自OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基和苯基。
在一些实施方案中，R2选自C3-12环烷基和4-12元杂环烷基，其中所述C3-12环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；并且
各RA独立地选自D、卤基、氧代基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4和S(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和5-10元杂芳基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自C3-6环烷基和4-7元杂环烷基，其中R2的所述C3-6环烷基和4-7元杂环烷基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；并且
各RA独立地选自C1-3烷基、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4和S(O)2Rb4，其中RA的所述C1-3烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自C3-6环烷基和4-7元杂环烷基，其中所述C3-6环烷基和4-7元杂环烷基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
各RA独立地选自D、卤基、氧代基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4和S(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和5-10元杂芳基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；并且
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自C3-6环烷基和4-7元杂环烷基，其中所述C3-6环烷基和4-7元杂环烷基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
各RA独立地选自D、卤基、氧代基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4和S(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和5-10元杂芳基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；
连接于同一N原子的Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其中所述4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；并且
各RD独立地选自OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基和苯基。
在一些实施方案中，R2选自氮杂环丁烷基、环丁基、哌嗪基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其中R2的所述氮杂环丁烷基、环丁基、哌嗪基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自氮杂环丁烷基和环丁基，其中R2的所述氮杂环丁烷基和环丁基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自氮杂环丁烷基、环丁基、哌嗪基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其中R2的所述氮杂环丁烷基、环丁基、哌嗪基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；并且
各RA独立地选自氧代基、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4和S(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基和5-10元杂芳基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自氮杂环丁烷基、环丁基、哌嗪基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其中R2的所述氮杂环丁烷基、环丁基、哌嗪基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
各RA独立地选自氧代基、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4和S(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基和5-10元杂芳基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；并且
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基和4-7元杂环烷基，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自氮杂环丁烷基、环丁基、哌嗪基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其中R2的所述氮杂环丁烷基、环丁基、哌嗪基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
各RA独立地选自C1-3烷基、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4和S(O)2Rb4，其中RA的所述C1-3烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基和4-7元杂环烷基，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其中所述4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；并且
各RD独立地选自OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基和苯基。
在一些实施方案中，R2选自氮杂环丁烷基和环丁基，其中R2的所述氮杂环丁烷基和环丁基各自任选地经1个、2个或3个独立地选自(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基、乙基羧酸酯基、氧代基、环丙基、丁基、乙酰基、环丙烷羰基、苯基、甲基苯基、二甲基苯基、吡啶基、噻唑基、三氟甲基苯基、氰基苯基、羟基苯基、羟基甲基、氰基乙基、氧代基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、呋喃-2-羰基、氰基吡嗪基和乙氧基苯基的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R3选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
在一些实施方案中，R3为C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
在一些实施方案中，R3为甲基或CD3。
在一些实施方案中，R3为甲基。
在一些实施方案中，R3为CD3。
在一些实施方案中，R4选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
在一些实施方案中，R4为H、D或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R4为D。
在一些实施方案中，R5选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
在一些实施方案中，R5为H、D或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
在一些实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，R5为D。
在一些实施方案中，R4和R5各为H。
在一些实施方案中，R6选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、OH、COOH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
在一些实施方案中，R6选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、OH、COOH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
在一些实施方案中，R6为H、D或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
在一些实施方案中，R6为甲基。
在一些实施方案中，R6为CD3。
在一些实施方案中，R6为H。
在一些实施方案中，R6为D。
在一些实施方案中，R6为C1-6卤烷基，其中各卤素为F，其中所述卤烷基任选地经1个或2个独立选择的Y取代基取代，其中各Y独立地选自D、卤基、C1-6烷基和C1-6卤烷基。在其它实施方案中，各Y独立地选自卤基和C1-6卤烷基。
在一些实施方案中，R6为H、CH2F、CHF2或CF3。
在一些实施方案中，R6选自CF3、CCl3、CF2H、CCl2H、CF2Y、CCl2Y、CFH2、CClH2、CFHY、CClHY、CF(Y)2和CCl(Y)2。
在一些实施方案中，R6选自CF3、CF2H、CF2Y、CFH2、CFHY和CF(Y)2。
在一些实施方案中，R6为C1-6卤烷基，其中各卤素为F。
在一些实施方案中，R6为C1-6卤烷基，其中各卤素为Cl。
在一些实施方案中，R6选自CH2F、CHF2、CF3和CF2CF3。
在一些实施方案中，R6为CH2F、CHF2或CF3。
在一些实施方案中，R6为CF3。
在一些实施方案中，R6为CH2F。
在一些实施方案中，R6为CHF2。
在一些实施方案中，R6为CF2CF3。
在一些实施方案中，R7选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、OH、COOH和NH2。
在一些实施方案中，R7选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、OH、COOH和NH2。
在一些实施方案中，R7为H、D或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R7为甲基或乙基。
在一些实施方案中，R7为CD3。
在一些实施方案中，R7为H。
在一些实施方案中，R7为D。
在一些实施方案中，R8选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、OH、COOH和NH2，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
在一些实施方案中，R8选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、OH、COOH和NH2，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
在一些实施方案中，R8为H、D或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
在一些实施方案中，R8为甲基或乙基。
在一些实施方案中，R8为CD3。
在一些实施方案中，R8为H。
在一些实施方案中，R8为D。
在一些实施方案中，R7和R8各为H。
在一些实施方案中，R7和R8连同其连接的C原子一起形成环丙基或环丁基。
在一些实施方案中，R7和R8连同其连接的C原子一起形成环丙基。
在一些实施方案中，各RD独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa5、SRa5、NHORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NOH)Rb5、C(＝NCN)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)Rb5、NRc5C(＝NOH)NRc5Rd5、NRc5C(＝NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(＝NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)和BRj5Rk5，其中RD的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RE取代基取代。
在一些实施方案中，各Ra5、Rb5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra5、Rb5、Rc5和Rd5的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RE取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc5和Rd5连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RE取代基取代。
在一些实施方案中，各RE独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(＝NRe6)Rb6、C(＝NOH)Rb6、C(＝NCN)Rb6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NR e6)Rb6、NRc6C(＝NOH)NRc6Rd6、NRc6C(＝NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(＝NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF 5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)和BRj6Rk6，其中RE的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RG取代基取代。
在一些实施方案中，各Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra6、Rb6、Rc6和Rd6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RG取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc6和Rd6连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RG取代基取代。
在一些实施方案中，所述化合物为式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物为式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物为式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物为式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X1为N或CR1；
R1为H、D或C1-6烷基；
R2为Cy、C(O)NRc1Rd1或NRc1C(O)Rb1；
Cy为5-14元杂芳基，其任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
R3、R4和R5各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
R6、R7和R8各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4和OS(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各Rb1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Rb1、Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；并且
各RD独立地选自D、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，基团X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4和RD如上所定义并且R2为Cy。
在一些实施方案中，基团X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4和RD如上所定义并且R2为C(O)NRc1Rd1。
在一些实施方案中，基团X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4和RD如上所定义并且R2为NRc1C(O)Rb1。
在一些实施方案中，
X1为N或CR1；
R1为H、D或C1-6烷基；
R2为Cy、C(O)NRc1Rd1或NRc1C(O)Rb1；
Cy为5-6元杂芳基，其任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代；
R3、R4和R5各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
R6、R7和R8各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、N Rc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4和OS(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各Rb1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Rb1、Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；并且
各RD独立地选自D、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，基团X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4和RD如上所定义并且R2为Cy。
在一些实施方案中，基团X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4和RD如上所定义并且R2为C(O)NRc1Rd1。
在一些实施方案中，基团X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4和RD如上所定义并且R2为NRc1C(O)Rb1。
在一些实施方案中：
X1为N或CH；
R2为C(O)NRc1Rd1；
各Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其中所述4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代；
各RA独立地选自D、卤基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、NO2和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1个、2个或3个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经CN、NO2或OH取代；
各RD为OH；
各R3、R4和R5独立地选自H、D、卤基、CN、OH、C1-3烷基和C1-3卤烷基，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个或6个D取代；并且
各R6、R7和R8独立地选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤烷基。
在一些实施方案中：
X1为N；
R2为C(O)NRc1Rd1；
Rc1为H；
Rd1选自乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和硫杂环己烷基，其中Rd1的所述乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和硫杂环己烷基任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基，其中所述氮杂环丁烷基或吡咯烷基任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；
各RA独立地选自氧代基、甲基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-CH2OH、CN和OH；
R3选自H、甲基和CD3。
R4和R5各为H；
R6选自CH2F、CHF2和CF3；并且
R7和R8各为H。
在一些实施方案中：
X1为N或CH；
R2选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD基团取代；
各Ra4独立地选自H和C1-6烷基；
各RD独立地选自卤基、C1-6烷基、CN、氰基-C1-6烷基和ORa5；
各Ra5独立地选自H和C1-6烷基；
各R3、R4和R5独立地选自H、D、卤基、CN、OH、C1-3烷基和C1-3卤烷基，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个或6个D取代；并且
各R6、R7和R8独立地选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤烷基。
在一些实施方案中：
X1为N或CH；
R2选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD基团取代；
各Ra4独立地选自H和C1-6烷基；
各RD独立地选自卤基、C1-6烷基、CN、氰基-C1-6烷基和ORa5；
各Ra5独立地选自H和C1-6烷基；
R3选自H和C1-6烷基；
R4选自H和C1-6烷基；
R5选自H和C1-6烷基；
R6为C1-3卤烷基，其中C1-3卤烷基的各卤素独立地选自F和Cl；并且
各R7和R8独立地选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤烷基。
在一些实施方案中：
X1为N；
R2选自三氟甲基、丙基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基，其中所述乙炔基任选地经RA取代且所述丙炔基、丁炔基和戊炔基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA基团取代；
各RA独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD基团取代；
各Ra4独立地选自H和C1-6烷基；
各RD独立地选自卤基、C1-6烷基、CN、氰基-C1-6烷基和ORa5；
各Ra5独立地选自H和C1-6烷基；
R3为C1-6烷基；
R4为H；
R5为H；
R6为C1-3卤烷基，其中C1-3卤烷基的各卤素独立地选自F和Cl；
R7为H；并且
R8为H。
在一些实施方案中：
X1为N；
R2选自三氟甲基、丙基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基，其中所述乙炔基任选地经RA取代且所述丙炔基、丁炔基和戊炔基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA基团取代；
各RA独立地选自甲基、环丙基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并吡嗪基、羟基和甲氧基，其中RA的所述环丙基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和咪唑并吡嗪基各自任选地经1个或2个独立选择的RD基团取代；
各RD独立地选自甲基、氰基、氰基甲基和甲氧基；
R3为C1-6烷基；
R4为H；
R5为H；
R6为CHF2或CF3；
R7为H；并且
R8为H。
在一些实施方案中：
X1为N或CH；
R2选自C3-12环烷基和4-12元杂环烷基，其中所述C3-12环烷基和4-12元杂环烷基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
各RA独立地选自D、卤基、氧代基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4和S(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基和5-10元杂芳基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其中Ra4和Rb4的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其中所述4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；
各R3、R4和R5独立地选自H、D、卤基、CN、OH、C1-3烷基和C1-3卤烷基，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个或6个D取代；并且
各R6、R7和R8独立地选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤烷基。
在一些实施方案中：
X1为N或CH；
R2选自C3-6环烷基和4-7元杂环烷基，其中所述C3-6环烷基和4-7元杂环烷基各自任选地经1个、2个或3个RA取代基取代；
各RA独立地选自C1-3烷基、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4和S(O)2Rb4，其中RA的所述C1-3烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基和4-7元杂环烷基，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C3-6环烷基、5-7元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其中所述4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；
各RD独立地选自OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基和苯基；
R3选自H、甲基和CD3；
R4和R5各为H；
R6选自CH2F、CHF2和CF3；并且
R7和R8各为H。
在一些实施方案中：
X1为N；
R2选自氮杂环丁烷基、环丁基、哌嗪基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其中R2的所述氮杂环丁烷基、环丁基、哌嗪基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基各自任选地经1个、2个或3个独立地选自(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基、乙基羧酸酯、氧代基、环丙基、丁基、乙酰基、环丙烷羰基、苯基、甲基苯基、二甲基苯基、吡啶基、噻唑基、三氟甲基苯基、氰基苯基、羟基苯基、羟基甲基、氰基乙基、氧代基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、呋喃-2-羰基、氰基吡嗪基和乙氧基苯基的RA取代基取代；
R3选自H、甲基和CD3；
R4和R5各为H；
R6选自CH2F、CHF2和CF3；并且
R7和R8各为H。
在一些实施方案中，
X1为N或CR1；
R1为H；
R2为Cy、C(O)NRc1Rd1或NRc1C(O)Rb1；
Cy为5元杂芳基，其任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
R3、R4和R5各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
R6、R7和R8各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4和OS(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各Rb1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Rb1、Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；并且
各RD独立地选自D、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，基团X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4和RD如上所定义并且R2为Cy。
在一些实施方案中，基团X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4和RD如上所定义并且R2为C(O)NRc1Rd1。
在一些实施方案中，基团X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4和RD如上所定义并且R2为NRc1C(O)Rb1。
在一些实施方案中，所述化合物为式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为N或CR1；
R1为H、D或C1-6烷基；
Cy为5-14元杂芳基，其任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
R3、R4和R5各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
R6、R7和R8各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4和OS(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；并且
各RD独立地选自D、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为N或CR1；
R1为H、D或C1-6烷基；
Cy为5-6元杂芳基，其任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RA取代基取代；
R3、R4和R5各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
R6、R7和R8各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4和OS(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；并且
各RD独立地选自D、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为N或CR1；
R1为H；
Cy为5元杂芳基，其任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
R3、R4和R5各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
R6、R7和R8各自独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、OH和NH2，其中C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4和OS(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-7元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；并且
各RD独立地选自D、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Cy选自5元杂芳基，其任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
R3为C1-6烷基，其任选地经1个、2个或3个D取代；
R4和R5各独立地为H、D或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
R6为H、D、C1-6烷基或C1-6卤烷基，其中各卤素为F，其中所述卤烷基任选地经1个或2个独立选择的Y取代基取代，其中各Y取代基独立地选自D、卤基、C1-6烷基和C1-6卤烷基；
R7和R8各独立地为H、D或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4和OS(O)2Rb4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤烷基，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RD取代基取代；并且
各RD独立地选自D、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Cy选自5元杂芳基，其任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
R3为C1-6烷基，其任选地经1个、2个或3个D取代；
R4和R5各独立地为H、D或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
R6为H、D、C1-6烷基或C1-6卤烷基，其中各卤素为F，其中所述卤烷基任选地经1个或2个独立选择的Y取代基取代，其中各Y取代基独立地选自D、卤基、C1-6烷基和C1-6卤烷基；
R7和R8各独立地为H、D或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN、ORa4和NRc4Rd4；其中RA的所述C1-6烷基各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤烷基，其中Ra4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RD取代基取代；并且
各RD独立地选自D、OH、CN、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Cy选自：
所述每个基团任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；
R3为甲基或CD3；
R4和R5各为H；
R6为C1-6卤烷基，其中各卤素为F；
R7和R8各为H；并且
各RA为甲基或CD3。
在一些实施方案中，所述化合物为式(VI)、(VIb)或(VIc)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物为式(VII)、(VIIb)或(VIIc)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物为式(VIII)、(VIIIb)或(VIIIc)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
2-(3-(5-氨基-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(3-甲基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(异噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(异噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(3-甲基异噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
(2-(3-(5-氨基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
3-氨基-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)-N-(4-羟基双环[2.2.1]庚-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丁-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(3-(5-氨基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇；
2-(3-(5-氨基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇；
3-氨基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基-3-甲基丁-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(3-(5-氨基-6-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
(3-(3-氨基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)环丁基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-((1s,3R)-3-氰基环丁基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-((反式)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-((1s,3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-((1s,3R)-3-羟基-1-甲基环丁基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(4-(羟基甲基)双环[2.1.1]己-1-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-((S)-1-羟基丙-2-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(2-氰基-2-甲基丙基)-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.1]庚-1-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-((R)-1-羟基丙-2-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(4-羟基双环[2.1.1]己-1-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(5-((S)-1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(5-((S)-1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)-N-((1R,2R)-2-羟基环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(4-氰基双环[2.1.1]己-1-基)-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(5-((S)-1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-(4-羟基双环[2.2.1]庚-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(3-氨基-6-(5-((S)-1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-氰基双环[2.1.1]己-1-基)-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(5-((S)-1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；和
2-(3-(5-氨基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇；
或其对映异构体、非对映异构体或互变异构体；
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物为前述化合物之一的(S)-对映异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物为前述化合物之一的(R)-对映异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明包括前面提及的化合物的所有立体异构体。
在一些实施方案中，所述化合物为式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：
X1为N或CR1；
R1选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、OH和NH2；
R2选自C(O)NRc1Rd1；
R3、R4和R5各自独立地选自H、D、卤基、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和C(O)NRcRd，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个或6个D取代；
R6、R7和R8各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)NRc3(ORa3)、C(O)ORa3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NOH)Rb3、C(＝NCN)Rb3和C(＝NRe3)NRc3Rd3，其中R6、R7和R8的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RB取代基取代；并且其中R6、R7或R8的所述C1-6卤烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的Y取代基取代；
各Y独立地选自D、卤基、C1-6烷基和C1-6卤烷基；
或R6和R7取代基连同其连接的环原子一起形成C3-10环烷基或4-7元杂环烷基，所述每个基团任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RB取代基取代；
或R7和R8取代基连同其连接的环原子一起形成C3-10环烷基或4-7元杂环烷基，所述每个基团任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RB取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Rc和Rd的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
各Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其中所述4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RA取代基取代；
各Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra3、Rb3、Rc3和Rd3的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RB取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc3和Rd3连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RB取代基取代；
各Re3独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各RA独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)Rb4、C(＝NOH)Rb4、C(＝NCN)Rb4、C(＝N Re4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)Rb4、NRc4C(＝NOH)NRc4Rd4、NRc4C(＝NCN)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、N Rc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、OS(O)(＝NRe4)Rb4、OS(O)2Rb4、SF5、P(O)Rf4Rg4、OP(O)(ORh4)(ORi4)、P(O)(ORh4)(ORi4)和BRj4Rk4，其中RA的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各RB独立地选自D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)NRc2(ORb2)、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NOH)Rb2、C(＝NCN)Rb2、C(＝N Re2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)Rb2、NRc2C(＝NOH)NRc2Rd2、NRc2C(＝NCN)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、N Rc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、OS(O)(＝NRe2)Rb2、OS(O)2Rb2、SF5、P(O)Rf2Rg2、OP(O)(ORh2)(ORi2)、P(O)(ORh2)(ORi2)和BRj2Rk2，其中RB的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
各Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc2和Rd2连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RM取代基取代；
各Re2独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf2和Rg2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh2和Ri2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj2和Rk2独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj2和Rk2连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RD取代基取代；
各Re4独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf4和Rg4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh4和Ri4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj4和Rk4独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj4和Rk4连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各RD独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa5、SRa5、NHORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NOH)Rb5、C(＝NCN)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)Rb5、NRc5C(＝NOH)NRc5Rd5、NRc5C(＝NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(＝NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)和BRj5Rk5，其中RD的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RE取代基取代；
各Ra5、Rb5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra5、Rb5、Rc5和Rd5的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RE取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc5和Rd5连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个或4个独立选择的RE取代基取代；
各Re5独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf5和Rg5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh5和Ri5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj5和Rk5独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj5和Rk5连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各RE独立地选自H、D、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、CN、NO2、ORa6、SRa6、N HORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(＝NRe6)Rb6、C(＝NOH)Rb6、C(＝NCN)Rb6、C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(＝NRe6)Rb6、NRc6C(＝NOH)NRc6Rd6、NRc6C(＝NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6R d6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(＝NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)和BRj6Rk6，其中RE的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RG取代基取代；
各Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-，其中Ra6、Rb6、Rc6和Rd6的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RG取代基取代；
或连接于同一N原子的任何Rc6和Rd6连同其连接的N原子一起形成5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基，其中所述5或6元杂芳基或4、5、6或7元杂环烷基任选地经1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个独立选择的RG取代基取代；
各Re6独立地选自H、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rf6和Rg6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rh6和Ri6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-；
各Rj6和Rk6独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；
或连接于同一B原子的任何Rj6和Rk6连同其连接的B原子一起形成任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自C1-6烷基和C1-6卤烷基的取代基取代的5或6元杂环烷基；
各RG独立地选自H、D、卤基、CN、NO2、SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基；并且
各RM独立地选自H、D、OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、氰基-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-7环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
进一步了解，为了清楚起见，在分开实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以组合提供于单个实施方案中。相反地，为了简便起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的多个特征也可以分开或呈任何合适子组合提供。
在本说明书的各个地方，描述二价连接取代基。特别意图每个二价连接取代基包括连接取代基的正向与反向形式。举例来说，-NR(CR’R”)n-包括-NR(CR’R”)n-与-(CR’R”)nNR-。在结构清楚地需要连接基团的情况下，应了解针对该基团所列出的马库什变量(Markush variable)为连接基团。
其中n为整数的术语“n元”通常被描述成环原子的数目为n的部分中的成环原子的数目。举例来说，哌啶基为6元杂环烷基环的一实例，吡唑基为5元杂芳环的一实例，吡啶基为6元杂芳环的一实例，并且1,2,3,4-四氢-萘为10元环烷基的一实例。
如本文所用，词组“任选地取代”意指未取代或取代。取代基是独立地选择的，并且取代可以在任何化学上可及的位置。如本文所用，术语“取代”意指去除氢原子并且被取代基置换。单个二价取代基(例如氧代基)可以置换两个氢原子。应了解给定原子上的取代受价数限制。
如本文所用，词组“每个‘变量’独立地选自”意指基本上与其中“‘变量’每次出现时选自”相同。
整个定义中，术语“Cn-m”指示包括终点的范围，其中n和m为整数并且指示碳数。实例包括C1-3、C1-4、C1-6等等。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn-m烷基”是指具有n至m个碳的饱和直链或支链烃基。烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)、异丙基(iPr)、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，例如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等等。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。
如本文所用，“Cn-m烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键并且具有n至m个碳的烷基。烯基实例包括(但不限于)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等等。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。
如本文所用，“Cn-m炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键并且具有n至m个碳的烷基。炔基实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn-m烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中该烷基具有n至m个碳。烷氧基实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基和叔丁氧基)等等。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨基”是指式-NH2的基团。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”是指可为单环或多环(例如具有2个、3个或4个稠环)的芳香族烃基。术语“Cn-m芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括例如苯基、萘基、蒽基、菲基、二氢茚基、茚基等等。在一些实施方案中，芳基具有5个至14个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有5个至10个碳原子。在一些实施方案中，芳基为苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基为苯基。
如本文所用，“卤基”是指F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，卤基为F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤基为F或Cl。在一些实施方案中，卤基为F。在一些实施方案中，卤基为Cl。
如本文所用，“Cn-m卤烷氧基”是指具有n至m个碳原子的式-O-卤烷基的基团。卤烷氧基实例包括OCF3和OCHF2。在一些实施方案中，卤烷氧基仅氟化。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn-m卤烷基”是指具有一个卤素原子至2s+1个可以相同或不同的卤素原子的烷基，其中“s”是烷基中的碳原子数，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，卤烷基仅氟化。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。卤烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、C2Cl5等等。
如本文所用，术语“Cn-m烷基氨基”是指式-NH(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷氧羰基”是指式-C(O)O-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷基羰基”是指式-C(O)-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷基羰基氨基”是指式-NHC(O)-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷氧羰基氨基”是指式-NHC(O)O(Cn-m烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)2-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨基磺酰基”是指式-S(O)2NH2的基团。
如本文所用，术语“Cn-m烷基氨基磺酰基”是指式-S(O)2NH(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(Cn-m烷基)氨基磺酰基”是指式-S(O)2N(烷基)2的基团，其中每个烷基独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)2NH2的基团。
如本文所用，术语“Cn-m烷基氨基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)2NH(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(Cn-m烷基)氨基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)2N(烷基)2的基团，其中每个烷基独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基独立地具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨基羰基氨基”单独或与其它术语组合使用时是指式-NHC(O)NH2的基团。
如本文所用，术语“Cn-m烷基氨基羰基氨基”是指式-NHC(O)NH(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(Cn-m烷基)氨基羰基氨基”是指式-NHC(O)N(烷基)2的基团，其中每个烷基独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基独立地具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷基氨甲酰基”是指式-C(O)-NH(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“硫基”是指式-SH的基团。
如本文所用，术语“Cn-m烷基硫基”是指式-S-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷基亚磺酰基”是指式-S(O)-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷基磺酰基”是指式-S(O)2-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨甲酰基”是指式-C(O)NH2的基团。
如本文所用，术语“羰基”单独或与其它术语组合使用时是指-C(O)-的基团。
如本文所用，术语“氰基-C1-6烷基”是指式-(C1-6亚烷基)-CN的基团。
如本文所用，术语“HO-C1-6烷基”是指式-(C1-6亚烷基)-OH的基团。
如本文所用，术语“HO-C1-3烷基”是指式-(C1-3亚烷基)-OH的基团。
如本文所用，术语“C1-6烷氧基-C1-6烷基”是指式-(C1-6亚烷基)-O(C1-3烷基)的基团。
如本文所用，术语“C1-6烷氧基-C1-3烷基”是指式-(C1-6亚烷基)-O(C1-3烷基)的基团。
如本文所用，术语“羧基”是指式-C(O)OH的基团。
如本文所用，术语“二(Cn-m烷基)氨基”是指式-N(烷基)2的基团，其中两个烷基各独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，各烷基独立地具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(Cn-m烷基)氨甲酰基”是指式-C(O)N(烷基)2的基团，其中两个烷基各独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基独立地具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨基羰基氧基”是指式-OC(O)NH2的基团。
如本文所用，术语“C1-3烷基羰基氧基”是指式-OC(O)(C1-3烷基)的基团。
如本文所用，术语“C1-3烷基氨基羰基氧基”是指式-OC(O)NH(C1-3烷基)的基团。
如本文所用，术语“二(C1-3烷基)氨基羰基氧基”是指式-OC(O)N(C1-3烷基)2的基团，其中两个烷基各独立地具有1至3个碳原子。
如本文所用，“环烷基”是指包括环化烷基和烯基的非芳香族环烃。环烷基可包括单环或多环(例如具有2个、3个或4个稠环)基团、螺环和桥环(例如桥接双环烷基)。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧代基或硫离子基取代(例如C(O)或C(S))。环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即与环烷基环共享一键)的芳香环的部分，例如环戊烷、环己烷的苯并或噻吩基衍生物等等。含有稠合芳环的环烷基可以通过任何成环原子，包括稠合芳环的成环原子进行连接。环烷基可以具有3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个或14个成环碳(即C3-14)。在一些实施方案中，环烷基为C3-14单环或双环环烷基。在一些实施方案中，环烷基为C3-7单环环烷基。在一些实施方案中，环烷基为C4-7单环环烷基。在一些实施方案中，环烷基为C4-10螺环或桥接环烷基(桥接双环烷基)。环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环已二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈烷基、立方烷、金刚烷、二环[1.1.1]戊基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、螺[3.3]庚基等等。在一些实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文所用，“杂芳基”是指具有至少一个选自N、O、S和B的杂原子环成员的单环或多环(例如具有2个、3个或4个稠环)芳香族杂环，其中任何成环N任选地为N-氧化物基团。在一些实施方案中，杂芳环具有1个、2个、3个或4个独立地选自N、O、S和B的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环N均可为N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基为具有1个、2个、3个或4个独立地选自N、O、S和B的杂原子环成员的5-10元单环或双环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为具有1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子环成员的5-14元单环、双环杂芳基或三环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为具有1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子环成员的5-10元单环或双环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为具有1个或2个独立地选自N、O、S和B的杂原子环成员的5-6元单环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为五元或六元杂芳环。在一些实施方案中，杂芳基含有3至14个、4至14个、3至7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个成环杂原子、1至3个成环杂原子、1至2个成环杂原子或1个成环杂原子。当杂芳基含有超过一个杂原子环成员时，杂原子可为相同或不同的。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、吡唑、吖唑基、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、三唑、四唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并异噁唑、咪唑并[1,2-b]噻唑、嘌呤、三嗪、噻吩并[3,2-b]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、1,5-萘啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶等等。
五元杂芳基为具有五个成环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如1个、2个或3个)成环原子独立地选自N、O、S或B。示例性五元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基和1,2-二氢-1,2-氮杂硼烷。
六元杂芳基为一环具有六个成环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如1个、2个或3个)成环原子独立地选自N、O、S和B。示例性六元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
如本文所用，“杂环烷基”是指具有至少一个非芳香族环(饱和或部分不饱和)的单环或多环杂环，其中一个或多个成环碳原子被选自N、O、S和B的杂原子置换，并且其中成环碳原子和杂原子可以任选地被一个或多个氧代基或硫化物(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2等)取代。杂环烷基包括单环和多环(例如具有2个、3个或4个稠环)系统。杂环烷基中包括单环和多环3-14元或4-14元或3-12元或4-12元或者3-10元或者4-10元或3-7元或4-7元或5-6元杂环烷基。杂环烷基还可以包括螺环和桥环(例如任选地经0至2个独立地选自N、O、S和B的额外杂原子取代的5-14元桥接双杂烷基环)。杂环烷基可以通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个双键。
杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与非芳香族杂环稠合(即与非芳香族杂环共享一键)的芳环的部分，例如哌啶、吗啉、氮杂卓的苯并或噻吩基衍生物等等。含有稠合芳环的杂环烷基可以通过任何成环原子，包括稠合芳环的成环原子进行连接。在一些实施方案中，杂环烷基含有3至14个成环原子、4至14个成环原子、3至7个成环原子或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至4个杂原子、1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基为具有1或2个独立地选自N、O、S和B的杂原子并且具有一个或多个氧化环成员的单环4-6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为具有1个、2个、3个或4个独立地选自N、O、S和B的杂原子并且具有一个或多个氧化环成员的单环或双环4-10元杂环烷基。
杂环烷基实例包括吡咯烷-2-酮、1,3-异噁唑烷-2-酮、吡喃基、四氢吡喃、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、苯并氮杂卓(benzazapene)、1,2,3,4-四氢异喹啉、氮杂双环[3.1.0]己烷基、二氮杂双环[3.1.0]己烷基、氧杂双环[2.1.1]己烷基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂双环[3.1.1]庚烷基、二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氧杂双环[2.2.2]辛烷基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氮杂金刚烷基、二氮杂金刚烷基、氧杂-金刚烷基、氮杂螺[3.3]庚烷基、二氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂-氮杂螺[3.3]庚烷基、氮杂螺[3.4]辛烷基、二氮杂螺[3.4]辛烷基、氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、二氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[4.4]壬烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、氧杂-氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、氧杂-二氮杂螺[4.4]壬烷基等等。
如本文所用，“Co-p环烷基-Cn-m烷基-”是指式环烷基-亚烷基-的基团，其中环烷基具有o至p个碳原子并且亚烷基连接基团具有n至m个碳原子。
如本文所用，“Co-p芳基-Cn-m烷基-”是指式芳基-亚烷基-的基团，其中芳基具有o至p个碳原子并且亚烷基连接基团具有n至m个碳原子。
如本文所用，“杂芳基-Cn-m烷基-”是指式杂芳基-亚烷基-的基团，其中亚烷基连接基团具有n至m个碳原子。
如本文所用，“杂环烷基-Cn-m烷基-”是指式杂环烷基-亚烷基-的基团，其中亚烷基连接基团具有n至m个碳原子。
在某些地方，定义或实施方案提及特定环(例如氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另外指示，否则这些环可以连接于任何环成员，条件是不超过原子价数。举例来说，氮杂环丁烷环可以连接在环的任何位置，而吡啶-3-基环连接在3位。
如本文所用，术语“氧代基”是指作为二价取代基的氧原子(即＝O)，当连接于碳(例如C＝O或C(O))时其形成羰基，或连接于氮或硫杂原子时，形成亚硝基、亚磺酰基或磺酰基。
如本文所用，术语“独立地选自”意指每次出现的变量或取代基，例如RM或RA在每次出现时独立地选自适用列表。
本文中描述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立构中心)。除非另外指示，否则意图例如对映异构体和非对映异构体的所有立体异构体。含有不对称取代的碳原子的本公开的化合物可以呈光学活性或外消旋形式分离。本领域中已知从无光学活性的起始物质制备光学活性形式的方法，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且本发明中涵盖所有此类稳定异构体。描述本公开化合物的顺式与反式几何异构体并且可以呈异构体混合物或呈分开的异构体形式分离。在一些实施方案中，化合物具有(R)-构型。在一些实施方案中，化合物具有(S)-构型。本文提供的式(例如式(I)等)包括化合物的立体异构体。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域中已知的许多方法中的任一种进行。一示例方法包括使用作为光学活性的成盐有机酸的手性拆分酸进行分步再结晶。适合于分步再结晶法的拆分试剂为例如光学活性酸，例如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或多种光学活性樟脑磺酸(例如β-樟脑磺酸)。适合于分步结晶法的其它拆分试剂包括α-甲基苯甲胺的立体异构性纯形式(例如S和R形式或非镜像异构性纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄素、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等等。
外消旋混合物的拆分也可以通过在填充有光学活性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适洗脱溶剂组成可由本领域技术人员决定。
本文中提供的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键交换，同时伴随质子迁移产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其为具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。示例质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，例如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚、2-羟基吡啶和2-吡啶酮以及1H-吡唑和2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡或通过适当取代而在空间上锁定成一种形式。
所有化合物和其药学上可接受的盐与例如水和溶剂的其它物质一起存在(例如水合物和溶剂合物)，或可以分离。
在一些实施方案中，化合物的制备可以涉及加入酸或碱以实现例如所需反应的催化或例如酸加成盐的盐形式的形成。
在一些实施方案中，本文中提供的化合物或其盐基本上分离。“基本上分离”意指化合物至少部分或基本上与形成或检测到其的环境分离。部分分离可包括例如富集本文中提供的化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％本文中提供的化合物或其盐的组合物。分离化合物和其盐的方法为本领域中的常规方法。
如本文所用的术语“化合物”意指包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另作说明，否则本文中通过名称或结构鉴定为一种特定互变异构形式的化合物意图包括其它互变异构形式。
本文中词组“药学上可接受”用以指在合理医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触使用，无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理利益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本申请还包括本文中描述的化合物的药学上可接受的盐。本发明还包括本文中描述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将所存在的酸或碱部分转变成其盐形式而改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)例如胺的碱性残余物的无机酸或有机酸盐；例如羧酸的酸性残余物的碱或有机盐；等等。本公开的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本公开的药学上可接受的盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。一般来说，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱与化学计算量的适当碱或酸在水中或有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备；一般来说，非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)是优选的。合适盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页和Journal of PharmaceuticalScience,66,2(1977)，各以引用的方式并入本文中。
合成
如本领域的技术人员所了解，本文中提供的化合物，包括其盐和立体异构体，可以使用已知的有机合成技术制备，并且可以根据许多可能合成路线中的任一个合成。
式(I)化合物可以如方案1中所示制备。其中Y1和Y2独立地为卤素(例如Cl、Br或I)或假卤素(例如OTf或OMs)的合适起始物质1-1可以在标准条件下(例如在二硼试剂(例如双(频哪醇根基)二硼)、钯催化剂(例如二氯双(三苯基膦)钯(II)或双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物)和碱(例如乙酸钾)存在下)转变成适当取代的金属1-2(例如M1为B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Bu)3或Zn)，并且接着在标准铃木(Suzuki)条件下(例如在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物)和碱(例如碳酸盐碱，例如碳酸钠或碳酸钾)存在下)或在标准施蒂勒(Stille)条件下(例如在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))存在下)或在标准根岸(Negishi)条件下(例如在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)存在下)与其中Y6为卤素(例如Cl、Br或I)或假卤素(例如OTf或OMs)的1-3偶合，得到化合物1-4。
中间体1-4可以通过暴露于双羟基化试剂(例如四氧化锇和再氧化剂，例如N-甲基吗啉-N-氧化物或AD-混合物α或AD-混合物β)而转变成含有二醇的中间体1-5。中间体1-5可以在标准条件下(例如在二硼试剂(例如双(频哪醇根基)二硼)、钯催化剂(例如二氯双(三苯基膦)钯(II)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物或Pd2(dba)3)和配体(例如2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)和碱(例如乙酸钾)存在下)转变成适当取代的金属1-6(例如M2为B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Bu)3或Zn)，并且接着在标准铃木条件下(例如在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物)和碱(例如碳酸盐碱，例如碳酸钠或碳酸钾)存在下)或在标准施蒂勒条件下(例如在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))存在下)或在标准根岸条件下(例如在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)存在下)与其中Y3和Y7独立地为卤素(例如Cl、Br或I)或假卤素(例如OTf或OMs)的1-7偶合，得到化合物1-8。
中间体1-8可以通过在标准铃木条件下(例如在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物)和碱(例如碳酸盐碱，例如碳酸钠或碳酸钾)存在下)或在标准施蒂勒条件下(例如在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))存在下)或在标准根岸条件下(例如在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)存在下)与适当金属R2-M(其中M为B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Bu)3或Zn)交叉偶合而转变成式(I)化合物。可替代地，式(I)化合物可由中间体1-8，通过与亲核试剂在SNAr条件下(例如通过在碳酸盐碱，例如Cs2CO3存在下加热)反应来制备。
本领域的技术人员将认识到式(I)化合物也可以通过将方案1的最后两个步骤的次序颠倒来制备。以其中Y3和Y7独立地为卤素(例如Cl、Br或I)或假卤素(例如OTf或OMs)的适当取代的中间体1-7开始，可以进行偶合以安置R2，然后与中间体1-6偶合，得到式(I)化合物。
方案1.
式(I)化合物可以如方案2所示制备。以适当取代的1,4-二溴苯2-1开始，依序在低温(例如-78℃)下与强碱(例如nBuLi)反应，接着与羧酸衍生物R6C(O)-L1，例如酯(甲酯或乙酯)(例如三氟乙酸甲酯或三氟乙酸乙酯)或韦伯酰胺(Weinreb amide)(例如2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺)反应，接着在低温(例如-78℃)下用强碱的第二同等物(例如nBuLi)当场处理，接着用第二亲电试剂R3-L2(其中L2为合适离去基(例如卤素，例如Cl、Br或I或甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基))处理，得到酮中间体2-2。本领域的技术人员应了解，两个步骤的次序可以颠倒并且两个步骤也可以逐步分别进行。中间体2-2可以通过暴露于卤化条件以引入Y2(例如溴，在AlCl3和轻度加热存在下)，或N-卤基-丁二酰亚胺(例如N-溴代丁二酰亚胺)和含硫酸的乙酸，在高温(例如80℃)下)而卤化，得到中间体2-3。中间体2-3可以在标准烯化条件(例如维蒂格(Wittig)条件，利用内鎓盐，例如2-4，其中Y9可为苯基，通过鏻盐与强碱(例如n-BuLi、叔丁醇钾或NaHMDS)反应产生或通过类似于Organic Letters,第4卷,第10期,1671-1674,2002中发现的方法产生(在三苯基膦和2-丙醇存在下由铑(I)催化三甲基硅烷基重氮甲烷分解，当场产生亚甲基三苯基磷烷))下烯化，得到中间体2-5。中间体烯烃2-5可以通过方案1中概述的方法转变成式(I)化合物。
方案2.
式(I)化合物也可以如方案3所示制备。其中Y3为卤素(例如Cl、Br或I)或假卤素(例如OTf或OMs)的适当起始物质3-1可以与适当取代的金属R2-M(其中M为B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Bu)3、Zn或ZnX(其中X为卤素，例如碘))在标准铃木条件下(例如在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物)和碱(例如碳酸盐碱，例如碳酸钠或碳酸钾)存在下)或在标准施蒂勒条件下(例如在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))存在下)或在标准根岸条件下(例如在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)存在下，任选地在例如碘化铜(I)的加入剂存在下)偶合，得到中间体3-2。接着中间体3-2可以通过与适合于引入卤素Y7的试剂(例如N-卤代丁二酰亚胺，例如N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺)反应而卤化。带有合适卤素Y7(例如Cl、Br或I)的中间体3-3可以如方案1所示加工以得到式(I)化合物。
方案3.
其中R2为酰胺或杂环的式(I)化合物也可以如方案4所示制备。经卤基取代的中间体4-1(其中Y3为Cl、Br或I)的基团Y3可以经由用氰化物来源进行亲核置换(例如在NaCN存在下加热)或通过与氰化物来源在标准根岸条件(例如在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))存在下与Zn(CN)2一起加热)下偶合而转变成腈基，得到中间体4-2。中间体4-2的腈取代基可以通过本领域的技术人员已知的方法(例如在醇盐碱存在下在醇溶剂(例如含NaOMe的MeOH或含NaOEt的EtOH)中加热适当取代的酰肼，形成三唑；与叠氮化物来源例如NaN3一起加热，形成四唑)转变成经杂环取代的式(I)化合物。含腈中间体4-2也可以通过水解(例如在酸的水溶液存在下加热；或利用含KOH的tBuOH)，接着使用标准酰胺偶合条件(例如HATU)使所得酸与Rc1Rd1NH偶合而转变成酰胺中间体4-4(其中R2为酰胺基的式(I)化合物)。
经卤基取代的中间体4-1(其中Y3为Cl、Br或I)的基团Y3可以在标准羰基化条件(例如在钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯)、一氧化碳和醇Ra1OH(例如甲醇或乙醇)存在下)下转变成酯中间体4-3。酯4-3可以使用胺化条件(例如通过在AlMe3存在下与例如Rc1Rd1NH的胺反应)转变成酰胺4-4(其中R2为酰胺基的式(I)化合物)。可替代地，酯4-3可以在标准水解条件下转变成酰胺4-4，例如暴露于氢氧化物碱(例如含LiOH、NaOH、KOH的水和共溶剂，例如THF、MeOH或EtOH)，得到羧酸，接着使用标准酰胺偶合条件(例如HATU)使所得酸与Rc1Rd1NH偶合。可替代地，经卤基取代的中间体4-1的基团Y3可以在标准羰基化条件(例如在钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯)、一氧化碳和胺Rc1Rd1NH存在下)下直接转变成酰胺4-4。合适酰胺4-4可以通过本领域的技术人员已知的方法(例如当酰胺4-4为酰肼时，其可以与N-(三苯基亚磷烷基)异氰胺或与对甲苯磺酸和原酸酯(例如原甲酸三乙酯)反应，形成1,3,4-噁二唑；适当取代的酰胺可以与α-卤基羰基化合物(例如氯乙醛)反应，得到噁唑；适当取代的酰胺可以与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺和羟胺反应，形成1,2,4-噁二唑；酰胺转变成硫酰胺(例如使用P2S5或劳森试剂(Lawesson’s reagent))，之后经受上述试剂，将产生对应噻二唑或噻唑而非噁二唑和噁唑)而转变成其中R2为杂环的式(I)化合物。
方案4.
如方案5所示，在与来自方案1的中间体1-6偶合之前，方案4的步骤可以在适当起始物质5-1上进行。此还提供可用于制备其中R2为酰胺或杂环的式(I)化合物的中间体。羧酸中间体5-4(例如Ra1＝H并且Y7＝适当卤素，例如Cl、Br或I)可以通过与胺(Rc1Rd1NH)在酰胺形成的标准条件下(例如使用偶合试剂，例如HATU，在例如二异丙基乙胺的碱存在下)反应而转变成酰胺中间体5-5。
方案5.
式(I)化合物也可以如方案6所示制备。其中Y3和Y7为合适卤素原子(例如Cl、Br或I)或假卤素(例如OTf或OMs)的合适起始物质6-1可以通过与由合适的任选地经保护的卤化物6-2(其中Y1为卤素(例如Cl、Br或I))形成的有机锌物质在标准根岸条件下(例如在Zn(其可以通过例如1,2-二溴乙烷和TMSCl的试剂活化)存在下和在合适钯催化剂(例如二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)和碘化铜(I)存在下)偶合而转变成中间体6-3。其中Y7为卤素(例如Cl、Br或I)或假卤素(例如OTf或OMs)的中间体6-3可以与适当取代的金属6-4(例如M2为B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Bu)3或Zn)在标准铃木条件下(例如在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物)和碱(例如碳酸盐碱，例如碳酸钠或碳酸钾)存在下)或在标准施蒂勒条件下(例如在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))存在下)或在标准根岸条件下(例如在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)存在下)偶合，得到化合物6-5，其本身可以是式(I)化合物，或如果被保护(被保护基P，例如Boc保护)，那么可以使用适合于去除保护基的在与分子中可能存在的其它官能团的兼容性方面也合适的条件脱除保护基，得到化合物6-6。中间体6-6可以任选地与亲电试剂RA-L1(其中L1为离去基(例如卤素，例如Cl、Br或I，或甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)反应，或RA-L1可以是通过暴露于偶合试剂(例如DCC、EDC或HATU)而活化的羧酸)在碱(例如二异丙基乙胺或三乙胺)存在下反应，得到式(I)化合物。
方案6.
式(I)化合物也可以如方案7所示制备。其中Y7为卤素(例如Cl、Br或I)或假卤素(例如OTf或OMs)的合适起始物质7-1可以通过与适当取代的金属7-2(例如M2为B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Bu)3或Zn)在标准铃木条件下(例如在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物)和碱(例如碳酸盐碱，例如碳酸钠或碳酸钾)存在下)或在标准施蒂勒条件下(例如在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))存在下)或在标准根岸条件下(例如在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)存在下)偶合而转变成7-3。含卤素的中间体7-4可以通过使中间体7-3与适合于引入卤素Y3的试剂(例如N-卤代丁二酰亚胺，例如N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺)反应来制备。带有合适卤素Y3(例如Cl、Br或I)的中间体7-4可以与衍生自合适起始物质7-5(其中Y1为合适卤素(例如Br或I))的有机锌在标准根岸条件下(例如在Zn(其可以通过例如1,2-二溴乙烷和TMSCl的试剂活化)存在下和在合适钯催化剂(例如[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))存在下)偶合，得到式(I)化合物。
方案7.
式(I)化合物也可以如方案8所示制备。含有酯的中间体8-1(例如R为甲基或乙基)可以通过暴露于氢氧化物碱(例如含LiOH、NaOH、KOH的水和共溶剂，例如THF、MeOH或EtOH)而水解，得到羧酸中间体8-2。含有羧酸的中间体可以与胺8-3在酰胺偶合试剂(例如DCC、EDC和HATU)存在下和在合适碱(例如二异丙基乙胺或三乙胺)存在下偶合，得到式(I)化合物。可替代地，含有酯的中间体可以通过在高温(例如80℃)下与胺8-3在路易氏酸(Lewisacid)催化剂(例如AlMe3)存在下反应而直接转变成含有酰胺的式(I)化合物。
方案8.
式(I)化合物也可以如方案9所示制备。含有二醇的中间体9-4可以通过与合适氧化剂反应(例如通过与氧气或空气在例如Pt的金属上反应)而加工成羧酸中间体9-1。含有羧酸的中间体9-1可以经受酯化条件(例如在例如甲醇或乙醇的醇溶剂中在例如硫酸的酸存在下回流)，得到酯中间体9-2。9-2暴露于有机金属试剂R7-M1(例如格氏试剂(Grignardreagent)，例如溴化甲基镁)可以得到经取代的二醇中间体9-3。可替代地，含有二醇的中间体9-4可以通过用适当氧化剂(例如三氧化硫-吡啶络合物或戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane))处理而转变成醛中间体9-5。醛9-5暴露于适当亲核试剂(例如有机金属试剂R7-M1，例如格氏试剂(例如溴化甲基镁)或提供氟化碳亲核试剂来源的试剂(例如适当取代的硅烷，例如三甲基(三氟甲基)硅烷或三甲基(二氟甲基)硅烷，在TBAF存在下))可以得到经取代的二醇中间体9-6。中间体9-6可以通过与适当氧化剂(例如戴斯马丁高碘烷或PCC)反应而氧化成酮9-7，并且产物酮9-7可以与适当亲核试剂(例如有机金属试剂R8-M2，例如格氏试剂(例如溴化甲基镁)或提供氟化碳亲核试剂来源的试剂(例如适当取代的硅烷，例如三甲基(三氟甲基)硅烷或三甲基(二氟甲基)硅烷，在TBAF存在下))反应，得到经取代的含有二醇的中间体9-8。中间体9-3、9-6和9-8可以用于根据方案1的方法合成式(I)化合物。
方案9.
式(I)化合物也可以如方案10所示制备。其中Y1和Y2独立地为合适卤素(例如Cl、Br或I)或假卤素(例如OTf)的适当起始物质10-1可以通过形成格氏试剂(例如通过10-1与镁在二溴乙烷存在下反应)和格氏试剂与合适亲电试剂(R6CO-L1)(其中L1为合适离去基(例如R6CO-L1为韦伯酰胺(L1＝-NMeOMe)，例如2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺))反应而转变成酮中间体10-2。中间体10-2可以经由已知方法(例如通过在催化剂(例如三(三苯基膦)氯化铑(I)和三苯基膦)存在下在含有2-丙醇的混合物中与三甲基硅烷基重氮甲烷反应；或经由彼得森烯化(Peterson olefination)，例如与((三甲基硅烷基)甲基)氯化镁，接着与三甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯反应)而转变成适当取代的烯烃10-3。中间体10-3可以如方案1所示转变成式(I)化合物。
方案10.
用于制备本文中描述的化合物的反应可以在合适溶剂中进行，有机合成领域的技术人员容易选择溶剂。合适溶剂可以基本上在进行反应的温度(例如可以在溶剂冷冻温度至溶剂沸腾温度范围内的温度)下不与起始物质(反应物)、中间体或产物反应。所给出的反应可以在一种溶剂中或超过一种溶剂的混合物中进行。视具体反应步骤而定，具体反应步骤的合适溶剂可以由技术人员来选择。
如本文所用的表述“周围温度”或“室温(room temperature)”或“室温(rt)”为本领域中所了解，并且一般是指温度、例如反应温度约为进行反应的房间的温度，例如约20℃至约30℃。
本文中描述的化合物的制备可涉及多种化学基团的保护和脱除保护基。保护和脱除保护基的需要和适当保护基的选择容易由本领域技术人员决定。保护基化学可见于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)。
可以根据本领域中已知的任何合适方法监测反应。举例来说，可以通过光谱学方式，例如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如紫外线-可见光)、质谱分析，或通过色谱法，例如高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱法-质谱分析(LCMS)或薄层色谱法(TLC)监测产物形成。可以通过本领域技术人员，利用多种方法，包括高效液相色谱法(HPLC)和正相二氧化硅色谱法来纯化化合物。
使用方法
本文中描述的化合物、其盐或立体异构体抑制PI3Kγ激酶的活性。因此，本文中描述的化合物、盐或立体异构体可用于抑制PI3Kγ激酶的方法，所述方法是通过使所述激酶与任一种或多种本文中描述的化合物、盐或组合物接触。在一些实施方案中，所述化合物或盐可用于抑制需要所述抑制的个体/患者中的PI3Kγ活性的方法，所述方法是通过施用有效量的本文中描述的化合物或盐。在一些实施方案中，调节是抑制。在一些实施方案中，接触是在体内。在一些实施方案中，接触是离体。有利地，如本文中描述的化合物在动物研究中证明效力更佳并且安全性和毒性型态良好。
在一些实施方案中，PI3Kγ包括突变。突变可以是一个氨基酸经另一氨基酸置换，或一个或多个氨基酸缺失。在此类实施方案中，突变可以存在于PI3Kγ的激酶结构域中。
在一些实施方案中，化合物或盐进一步抑制PI3Kδ。
本文中描述的化合物或盐可为选择性的。“选择性”意指化合物分别以比至少一种其它激酶大的亲和力或效力结合于或抑制PI3Kγ。在一些实施方案中，本发明的化合物是相对于PI3Kδ、PI3Kα和PI3Kβ，对PI3Kγ具选择性的抑制剂。在一些实施方案中，本发明的化合物是相对于PI3Kα和PI3Kβ，对PI3Kγ具选择性的抑制剂。在一些实施方案中，选择性可以是如本文中描述的测定所测量，超过PI3Kδ至少约2倍、3倍、5倍、10倍或20倍。在一些实施方案中，选择性可以在2μM ATP浓度的每种酶下测试。在一些实施方案中，本公开化合物的选择性可以通过与特定PI3K激酶活性有关的细胞测定来测定。
本发明的另一方面涉及治疗个体(例如患者)中激酶PI3Kγ相关的疾病或病症的方法，所述方法是通过向需要此类治疗的个体施用治疗有效量或剂量的一种或多种本公开化合物或其药物组合物。PI3Kγ相关的疾病或病症可以包括直接或间接与PI3Kγ的表达或活性有关，包括过度表达和/或异常活性水平的任何疾病、病症或疾患。
在一些实施方案中，疾病或病症为自身免疫性疾病或病症、癌症、心血管疾病或神经变性疾病。
在一些实施方案中，疾病或病症为肺癌(例如非小细胞肺癌)、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、子宫内膜癌、膀胱癌、皮肤癌、子宫癌、肾癌、胃癌或肉瘤。在一些实施方案中，肉瘤为阿斯金瘤(Askin's tumor)、葡萄状肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性血管内皮瘤、恶性神经鞘瘤、骨肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、血管肉瘤、叶状囊肉瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、上皮样肉瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纤维肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤或未分化多形性肉瘤。
在一些实施方案中，疾病或病症为间皮瘤或腺癌。在一些实施方案中，疾病或病症为间皮瘤。在一些实施方案中，疾病或病症为腺癌。
在一些实施方案中，疾病或病症为急性骨髓性白血病(例如急性单核细胞性白血病)、小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、皮肤T细胞淋巴瘤、大颗粒淋巴细胞白血病、成熟(周围)t细胞赘生物(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或淋巴母细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，成熟(周围)t细胞赘生物(PTCL)为T细胞前淋巴细胞白血病、T细胞粒状淋巴细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、蕈样真菌病/塞扎里综合征(Sezary syndrome)、间变性大细胞淋巴瘤(T细胞类型)、肠病变型T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤或血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)为全身性ALCL或原发性皮肤ALCL。
在一些实施方案中，疾病或病症为伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、急性髓母细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、套膜细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、前淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、骨髓纤维化、粘膜相关的淋巴组织(MALT)淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、脾边缘区淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞性白血病、髓外浆细胞瘤、冒烟型骨髓瘤(又称无症状骨髓瘤)、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，疾病或病症为伯基特氏淋巴瘤、急性髓母细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、套膜细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、前淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、骨髓纤维化、粘膜相关的淋巴组织(MALT)淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、脾边缘区淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞性白血病、髓外浆细胞瘤、冒烟型骨髓瘤(又称无症状骨髓瘤)、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
MDSC(髓源性抑制细胞)係来自骨髓谱系(来源于骨髓干细胞的细胞家族)的一组异质性免疫细胞。MDSC在例如慢性感染和癌症的病态情况下作为造血作用改变的结果而大大地扩增。MDSC与其它骨髓细胞类型的区别在于其具有强免疫抑制活性，而非免疫刺激性。类似于其它骨髓细胞，MDSC与包括T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的其它免疫细胞类型相互作用，以调控它们的功能。在一些实施方案中，本文所述的化合物等可以用于与具有高MDSC浸润的癌症组织(例如肿瘤)，包括高巨噬细胞和/或MDSC浸润基础水平的实体瘤相关的方法中。
在一些实施方案中，非霍奇金淋巴瘤(NHL)为复发性NHL、难治性NHL、复发性滤泡性NHL、惰性NHL(iNHL)或侵袭性NHL(aNHL)。
在一些实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤为活化B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤或生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，伯基特氏淋巴瘤为地方性伯基特氏淋巴瘤、散发性伯基特氏淋巴瘤或伯基特氏样淋巴瘤。
在一些实施方案中，疾病或病症为类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏症(例如过敏性鼻炎)、胰腺炎、牛皮癣、过敏反应、血管球性肾炎、炎性肠病(例如克罗恩氏病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎)、血栓形成、脑膜炎、脑炎、糖尿病性视网膜病、良性前列腺肥大、重症肌无力、斯耶格伦氏综合征(syndrome)、骨关节炎、再狭窄或动脉粥样硬化。
在一些实施方案中，疾病或病症为心脏肥大、心肌功能障碍、急性冠脉综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、高血压、局部缺血、局部缺血-再灌注、血管收缩、贫血(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血或纯红细胞性贫血)、细菌感染、病毒感染、移植排斥、肾病、过敏性休克纤维化、骨骼肌萎缩、骨骼肌肥大、血管生成、败血病、移植物抗宿主疾病、同种或异种移植、肾小球硬化症、进展性肾纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、特发性肺纤维化、自身免疫性溶血性贫血、血管炎、狼疮性肾炎、天疱疮或膜性肾病。
在一些实施方案中，疾病或病症为心脏肥大、心肌功能障碍、慢性阻塞性肺病(COPD)、高血压、局部缺血、局部缺血-再灌注、血管收缩、贫血(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血或纯红细胞性贫血)、细菌感染、病毒感染、移植排斥、肾病、过敏性休克纤维化、骨骼肌萎缩、骨骼肌肥大、血管生成、败血病、移植排斥、肾小球硬化症、进展性肾纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性溶血性贫血、血管炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、天疱疮或膜性肾病。
在一些实施方案中，疾病或病症为阿尔茨海默病、中枢神经系统创伤或中风。
在一些实施方案中，特发性血小板减少性紫癜(ITP)为复发性ITP或难治性ITP。
在一些实施方案中，血管炎为白塞氏病(disease)、寇甘氏综合征(Cogan's syndrome)、巨细胞性动脉炎、风湿性多肌痛(PMR)、高安氏动脉炎(Takayasu'sarteritis)、伯格氏病(Buerger's disease)(闭塞性血栓血管炎)、中枢神经系统血管炎、川崎病(Kawasaki disease)、结节性多动脉炎、查格-施特劳斯综合征(Churg-Strausssyndrome)、混合型冷球蛋白血症性血管炎(自发性或丙型肝炎病毒(HCV)诱发)、亨诺-许兰紫癜(purpura，HSP)、超敏反应血管炎、显微镜下多血管炎、韦格纳氏肉芽肿(Wegener's granulomatosis)或抗中性粒细胞胞浆抗体相关(ANCA)的全身性血管炎(AASV)。
本发明还提供了本文中描述的化合物或其药学上可接受的盐，用于本文中描述的任何方法中。
本发明还提供了本文中描述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备供用于本文中描述的任何方法中的药剂。
如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中使所指示部分在一起。举例来说，PI3K与本公开的化合物“接触”包括向例如人的具有PI3K的个体或患者施用本公开的化合物，以及例如将本公开的化合物引入含有含PI3K的细胞制剂或纯化制剂的样品中。
相信本文提供的化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或其任一实施方案可以具有令人满意的药理学概况和有前景的生物医药学特性，例如毒物学概况、代谢和药物动力学特性、溶解性和渗透性。应了解适当生物医药学特性的测定在本领域的技术人员的知识范围内，例如测定在细胞中的细胞毒性或某些标靶或通道的抑制以确定潜在毒性。
如本文所用，术语“个体”或“患者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，优选是小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选是人类。
如本文所用，词组“治疗有效量”是指活性化合物或药剂引起研究员、兽医、医学博士或其它临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中所寻求的生物或医学反应的量。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可指以下中的一种或多种：(1)抑制疾病；例如抑制经历或表现出疾病、疾患或病症的病变或症状的个体的疾病、疾患或病症(即阻止病变和/或症状进一步发展)；和(2)改善疾病；例如改善经历或表现出疾病、疾患或病症的病变或症状的个体的疾病、疾患或病症(即逆转病变和/或症状)，例如降低疾病的严重度。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于预防或降低显现本文中提及的任一疾病的风险；例如预防或降低易感染疾病、疾患或病症但尚未经历或表现出疾病的病变或症状的个体中显现疾病、疾患或病症的风险。
组合疗法
癌细胞生长和存活可能受多个信号传导通路影响。因此，可以将不同酶/蛋白质/受体抑制剂组合以治疗此类疾患，所述抑制剂展现对其调节活性的标靶的不同偏好。靶向超过一个信号传导通路(或超过一种涉及给定信号传导通路的生物分子)可以降低细胞群体中出现抗药性的可能性，和/或减少治疗毒性。
本公开的化合物可以与一种或多种其它酶/蛋白质/受体抑制剂或一种或多种用于治疗例如癌症的疾病的疗法组合使用。可以用组合疗法治疗的疾病和适应症的实例包括如本文中描述的疾病和适应症。癌症实例包括实体瘤和液体肿瘤，例如血液癌症。
一种或多种其它药剂，例如化学治疗剂、消炎剂、类固醇、免疫抑制剂、免疫肿瘤剂、代谢酶抑制剂、趋化因子受体抑制剂和磷酸酶抑制剂，以及靶向疗法，例如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF和FAK激酶抑制剂，例如WO2006/056399中所述的药剂。例如治疗性抗体的其它药剂可以与本公开的化合物组合使用，用于治疗疾病、病症或疾患，尤其PI3K相关的疾病、病症或疾患。一种或多种其它药剂可以同时或依次施用于患者。
举例来说，如本文公开的化合物可以与以下激酶的一种或多种抑制剂组合，用于治疗癌症和本文中描述的其它疾病或病症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。可以与本公开的化合物组合用于治疗癌症和本文中描述的其它疾病和病症的非限制性实例包括FGFR抑制剂(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如INCB54828、INCB62079和INCB63904)、JAK抑制剂(JAK1和/或JAK2，例如鲁索利替尼(ruxolitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制剂(例如艾帕卡斯他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205)、LSD1抑制剂(例如INCB59872和INCB60003)、TDO抑制剂、PI3K-δ抑制剂(例如INCB50797和INCB50465)、Pim抑制剂、CSF1R抑制剂、TAM受体酪氨酸激酶(Tyro-3、Axl和Mer)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)(例如HDAC8抑制剂)、血管生成抑制剂、白细胞因子受体抑制剂、含布罗莫结构域(bromo)和额外末端结构域的家族成员抑制剂(例如布罗莫结构域抑制剂或BET抑制剂，例如INCB54329和INCB57643)和腺苷受体拮抗剂或它们的组合。
在一些实施方案中，本文中描述的化合物或盐与PI3Kδ抑制剂一起施用。在一些实施方案中，本文中描述的化合物或盐与JAK抑制剂一起施用。在一些实施方案中，本文中描述的化合物或盐与JAK1或JAK2抑制剂(例如巴瑞克替尼或鲁索利替尼)一起施用。在一些实施方案中，本文中描述的化合物或盐与JAK1抑制剂一起施用。在一些实施方案中，本文中描述的化合物或盐与相对于JAK2具选择性的JAK1抑制剂一起施用。
用于组合疗法的抗体实例包括但不限于曲妥珠单抗(Trastuzumab)(例如抗HER2)、兰尼单抗(Ranibizumab)(例如抗VEGF-A)、贝伐单抗(Bevacizumab)(商标名阿瓦斯丁(Avastin)，例如抗VEGF)、帕尼单抗(Panitumumab)(例如抗EGFR)、西妥昔单抗(Cetuximab)(例如抗EGFR)、利妥昔(Rituxan)(抗CD20)和针对c-MET的抗体。
一种或多种以下药剂可以与本公开的化合物组合使用并且作为非限制性清单来呈现：细胞生长抑制剂、顺铂(cisplatin)、多柔比星(d oxorubicin)、泰索帝(taxotere)、紫杉酚(taxol)、依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、康泊达(camptostar)、拓扑替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、埃坡霉素(epothilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、甲氨蝶呤(methoxtrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS214662、IRESSATM(吉非替尼(g efitinib))、TARCEVATM(埃罗替尼(erlotinib))、EGFR抗体、GLEEVE CTM(伊马替尼甲磺酸盐(imatinib mesylate))、内含子、ara-C、亚德里亚霉素(adriamycin)、环磷酰胺(cytoxan)、吉西他滨(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基蜜胺(trieth ylenemelamine)、三伸乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲霉素(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐(fluda rabine phosphate)、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲酰四氢叶酸(leucovirin)、ELOXATINTM(奥沙利铂)、喷司他丁(pentostatine)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、博莱霉素(bleomy cin)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、光神霉素(mithramycin)、脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷(teniposide)、17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪酮(testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟烃甲基睪丸素(Fluoxymesteron e)、屈他雄酮丙酸盐(Dromostanolone propionate)、睪内酯(testolacton e)、甲地孕酮乙酸盐(megestrol acetate)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、甲基睪酮、泼尼松龙(prednisolone)、去炎松(triamcinolone)、氯三芳乙烯(chlorotrianisene)、羟孕酮(hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、雌氮芥(estramustine)、甲羟孕酮乙酸盐(medro xyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡铂(carboplatin)、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitox antrone)、左旋咪唑(levamisole)、诺维本(navelbene)、阿纳托唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafi ne)、屈洛昔芬(droloxafine)、六甲三聚氰胺、阿瓦斯丁、HERCEPTIN TM(曲妥珠单抗)、BEXXARTM(托西莫单抗(tositumomab))、VELCA DETM(硼替佐米(bortezomib))、ZEVALINTM(替伊莫单抗(ibritumoma b tiuxetan))、TRISENOXTM(三氧化二砷)、XELODATM(卡培他滨)、长春瑞滨(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、ERBITUXTM(西妥昔单抗)、噻替派(thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、美法仑、曲妥珠单抗、来曲唑、氟维司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、异环磷酰胺、利妥昔单抗(rituximab)、C225(西妥昔单抗)、Campath(阿伦单抗(alemtuz umab))、氯法拉滨(clofarabine)、克拉屈滨(cladribine)、阿非迪霉素(aphidicolon)、利妥昔、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、替扎他滨(tezacitabine)、Sml1、氟达拉滨、喷司他丁、三阿呯(triapine)、地多斯(didox)、曲多斯(trimidox)、阿多斯(amidox)、3-AP和MDL-101,731。
本公开的化合物还可以与其它癌症治疗方法，例如化学疗法、放射疗法、靶向肿瘤的疗法、辅助疗法、免疫疗法或外科手术组合使用。免疫疗法的实例包括细胞因子治疗(例如干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫疗法、癌症疫苗、单克隆抗体、过继性T细胞转移、Toll受体激动剂、STING激动剂、溶瘤病毒疗法和免疫调节小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制剂等等。化合物可以与一种或多种抗癌药物，例如化学治疗剂组合施用。化学治疗剂的实例包括以下任一种：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、巴瑞克替尼、博莱霉素、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米、静脉注射用白消安、口服用白消安、二甲睪酮(calusterone)、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达特肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼、道诺霉素、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-白喉毒素连接物(denileukindiftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西紫杉醇、多柔比星、屈他雄酮丙酸盐、依库珠单抗(eculizumab)、表柔比星、埃罗替尼、雌氮芥、依托泊苷磷酸盐、依托泊苷、依西美坦、芬太尼柠檬酸盐(fentanylcitrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、戈舍瑞林乙酸盐、组氨瑞林乙酸盐(histrelin acetate)、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼甲磺酸盐、干扰素α2a、伊立替康、拉帕替尼二甲苯磺酸盐(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林乙酸盐、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥(meclorethamine)、甲地孕酮乙酸盐、美法仑、巯基嘌呤、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、南诺龙苯丙酸盐(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥拉帕尼(olaparib)、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium)、喷司他丁、哌泊溴烷、光神霉素、丙卡巴肼、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗、鲁索利替尼、瑞卡帕布(rucaparib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素、舒尼替尼、舒尼替尼顺丁烯二酸盐、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他(vorinostat)、尼拉帕利(niraparib)、维利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)和唑来膦酸盐(zoledronate)。
化学治疗剂的其它实例包括蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、沙利度胺、来那度胺(revlimid)和DNA损伤剂，例如美法仑、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、卡莫司汀等等。
类固醇的实例包括皮质类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)或泼尼松。
Bcr-Abl抑制剂的实例包括伊马替尼甲磺酸盐(GLEEVACTM)、尼罗替尼(nilotinib)、达沙替尼、博舒替尼(bosutinib)和帕纳替尼(ponatinib)和药学上可接受的盐。其它合适Bcr-Abl抑制剂的实例包括美国专利No.5,521,184、WO 04/005281和美国序列号60/578,491中公开的属类和种类的化合物和它们药学上可接受的盐。
合适Flt-3抑制剂的实例包括米哚妥林(midostaurin)、来他替尼、利尼伐尼(linifanib)、舒尼替尼、舒尼替尼顺丁烯二酸盐、索拉非尼、奎扎替尼(quizartinib)、克莱拉尼(crenolanib)、帕克替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397和ASP2215和它们药学上可接受的盐。其它合适Flt-3抑制剂的实例包括如WO 03/037347、WO 03/099771和WO 04/046120中公开的化合物和它们药学上可接受的盐。
合适RAF抑制剂的实例包括达拉非尼(dabrafenib)、索拉非尼和威罗菲尼(vemurafenib)和它们药学上可接受的盐。其它合适RAF抑制剂的实例包括如WO 00/09495和WO 05/028444中公开的化合物和它们药学上可接受的盐。
合适FAK抑制剂的实例包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520和GSK2256098和其药学上可接受的盐。其它合适FAK抑制剂的实例包括如WO 04/080980、WO04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595和WO 01/014402中公开的化合物和其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开的化合物可以与一种或多种其它激酶抑制剂，包括伊马替尼组合使用，特别用于治疗对伊马替尼或其它激酶抑制剂有抗性的患者。
在一些实施方案中，本公开的化合物可以与治疗癌症的化学治疗剂组合使用，并且与对单独化学治疗剂的反应相比，可以提高治疗反应，而不加重其毒性作用。在一些实施方案中，本公开的化合物可以与本文中提供的化学治疗剂组合使用。举例来说，用于治疗多发性骨髓瘤的其它药剂可以包括(不限于)美法仑、美法仑加泼尼松[MP]、多柔比星、地塞米松和万珂(Velcade)(硼替佐米)。用于治疗多发性骨髓瘤的其它其它药剂包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂。在一些实施方案中，药剂为烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷基化剂的实例包括环磷酰胺(CY)、美法仑(MEL)和苯达莫司汀(bendamustine)。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松(DEX)。在一些实施方案中，免疫调节剂为来那度胺(LEN)或泊马度胺(pomalidomide)(POM)。累加效应或协同效应为本公开的PI3K抑制剂与其它药剂组合的所希望结果。
在一些实施方案中，本文中提供的PI3Kγ抑制剂可以与如本文中描述的一种或多种用于治疗癌症的免疫检查点抑制剂组合使用。在一个实施方案中，与如本文中描述的一种或多种免疫检查点抑制剂组合可以用于治疗黑色素瘤。本公开的化合物可以与一种或多种免疫检查点抑制剂组合使用。示例性免疫检查点抑制剂包括针对例如以下的免疫检查点分子的抑制剂：CD20、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、HPK1、CD137(又称4-1BB)、ICOS、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、TIGIT、PD-1、PD-L1和PD-L2。在一些实施方案中，免疫检查点分子为选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR和CD137的刺激性检查点分子。在一些实施方案中，免疫检查点分子为选自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT和VISTA的抑制性检查点分子。在一些实施方案中，本文中提供的本公开的化合物可以与一种或多种选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂的药剂组合使用。
在一些实施方案中，本文提供的PI3Kγ抑制剂可以与例如OX40、CD27、OX40、GITR和CD137(又称4-1BB)的免疫检查点分子的一种或多种激动剂组合使用。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为抗PD1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为PD-1的抑制剂，例如抗PD-1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)(又称MK-3475)、度伐单抗(durvalumab)皮利珠单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122或AMP-224。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为MGA012、纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD1单克隆抗体为MGA012。在一些实施方案中，抗PD1抗体为纳武单抗。在一些实施方案中，抗PD1抗体为派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD1抗体为SHR-1210。其它抗癌剂包括抗体治疗剂，例如4-1BB(例如乌瑞单抗(urelumab)、乌托单抗(utomilumab))。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为PD-L1的抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体为BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(又称RG7446)或MSB0010718C。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体为MPDL3280A或MEDI4736。
在一些实施方案中，本文提供的PI3Kγ抑制剂可以单独使用，或与抗PD-1组合使用，用于治疗黑色素瘤(PD-1难治性)、NSCLC(PD-1难治性)、HNSCC(PD-1难治性)、三阴性乳腺癌(未接受过PD-1治疗)、间皮瘤、腺癌或具有高水平MDSC的肿瘤。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为PD-1和PD-L1的抑制剂，例如抗PD-1/PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1/PD-L1为MCLA-136。
在一些实施方案中，抑制剂为MCLA-145。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为CTLA-4的抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体为伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为LAG3的抑制剂，例如抗LAG3抗体。在一些实施方案中，抗LAG3抗体为BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为TIM3的抑制剂，例如抗TIM3抗体。在一些实施方案中，抗TIM3抗体为INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为GITR的抑制剂，例如抗GITR抗体。在一些实施方案中，抗GITR抗体为TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为OX40的激动剂，例如OX40促效抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施方案中，抗OX40抗体为MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些实施方案中，OX40L融合蛋白为MEDI6383。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为CD20的抑制剂，例如抗CD20抗体。在一些实施方案中，抗CD20抗体为奥奴珠单抗(obinutuzumab)或利妥昔单抗。
本公开的化合物可以与双特异性抗体组合使用。在一些实施方案中，双特异性抗体的一个结构域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受体。
在一些实施方案中，本文提供的PI3K-γ抑制剂可以与一种或多种代谢酶抑制剂组合使用。在一些实施方案中，代谢酶抑制剂为IDO1、TDO或精氨酸酶的抑制剂。IDO1抑制剂的实例包括艾帕卡斯他、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099、LY338196和NGL919。
在一些实施方案中，本公开的化合物可以与JAK或PI3Kδ的抑制剂组合使用。
所述药剂可以与本发明化合物以单个或连续剂型组合，或所述剂可以呈分开剂型同时或相继施用。
本公开的化合物可以与治疗感染的一种或多种其它抑制剂或一种或多种疗法组合使用。感染的实例包括病毒感染、细菌感染、真菌感染或寄生虫感染。
在一些实施方案中，例如地塞米松的皮质类固醇与本公开的化合物组合施用于患者，其中与连续相反，地塞米松间歇施用。
式(I)或如本文中描述的任何式的化合物和本文中描述的化合物或其盐可以与另一免疫原性剂组合，所述免疫原性剂例如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和经编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞。可以使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑色素瘤抗原的肽，例如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI和/或酪氨酸酶的肽，或被转染成表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。
式(I)或如本文中描述的任何式的化合物和本文中描述的化合物或其盐可以与用于治疗癌症的疫苗接种方案组合使用。在一些实施方案中，肿瘤细胞被转导成表达GM-CSF。在一些实施方案中，肿瘤疫苗包括来自与人类癌症有关的病毒(例如人乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV))的蛋白质。在一些实施方案中，本公开的化合物可以与例如从肿瘤组织本身分离的热休克蛋白的肿瘤特异性抗原组合使用。在一些实施方案中，式(I)或如本文中描述的任何式的化合物和本文中描述的化合物或其盐可以与活化有效抗肿瘤反应的树突状细胞免疫接种组合使用。
本公开的化合物可以与使表达Feα或Feγ受体的效应细胞靶向至肿瘤细胞的双特异性大环肽组合使用。本公开的化合物也可以与活化宿主免疫反应的大环肽组合。
在一些其它实施方案中，本公开的化合物与其它治疗剂的组合可以在骨髓移植或干细胞移植之前、期间和/或之后施用于患者。本公开的化合物可以与用于治疗多种造血来源肿瘤的骨髓移植组合使用。
式(I)或如本文中描述的任何式的化合物和本文中描述的化合物或其盐可以与刺激对病原体、毒素和自体抗原的免疫反应的疫苗组合使用。这种治疗方法特别适用的病原体的实例包括当前无有效疫苗的病原体或常规疫苗不完全有效的病原体。这些病原体包括(但不限于)HIV、肝炎(甲型、乙型和丙型)、流感、疱疹、贾第鞭毛虫属(Giardia)、疟疾、利什曼原虫属(Leishmania)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、绿脓杆菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
引起本公开的方法可治疗的感染的病毒包括(但不限于)人乳头瘤病毒、流感病毒、甲型、乙型、丙型或丁型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、严重急性呼吸道综合征病毒、埃博拉病毒(ebola virus)、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II和CMV、爱泼斯坦巴尔病毒(Epstein Barr virus))、黄病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯萨奇病毒(coxsackie virus)、冠状病毒(cornovirus)、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒(dengue virus)、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒。
引起本公开的方法可治疗的感染的致病细菌包括(但不限于)披衣菌属(chlamydia)、立克次氏体细菌(rickettsial bacteria)、分枝杆菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、肺炎链球菌(pneumonococci)、脑膜炎双球菌(meningococci)和淋球菌(conococci)、克雷伯氏杆菌属(klebsiella)、变形杆菌属(proteus)、沙雷氏菌属(serratia)、假单胞菌属(pseudomonas)、军团杆菌属(legionella)、白喉细菌、沙门氏菌属(salmonella)、杆菌、霍乱细菌、破伤风细菌、肉毒中毒细菌、炭疽细菌、瘟疫细菌、钩端螺旋体病(leptospirosis)细菌和莱姆病(Lyme'sdisease)细菌。
引起本公开的方法可治疗的感染的致病真菌包括(但不限于)念珠菌属(Candida)(白色念珠菌(Candida albicans)、克柔念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、热带念珠菌(Candida tropicalis)等)、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、曲霉属(Aspergillus)(烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黑曲霉(Aspergillus niger)等)、毛霉菌目(Genus Mucorales)(毛霉属(mucor)、犁头霉属(absidia)、根霉属菌(rhizophus))、申克孢子丝菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)。引起可用本发明的方法治疗的感染的致病寄生物包括(但不限于)痢疾内变形虫(Entamoebahistolytica)、结肠小袋虫(Balantidium coli)、福氏耐格里阿米巴原虫(Naegleriafowleri)、棘阿米巴属(Acanthamoeba sp.)、蓝氏贾第鞭毛虫(Giardialambia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium sp.)、肺炎肺囊虫(Pneumocystis carinii)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、果氏巴贝虫(Babesia microti)、布氏锥虫(Trypanosomabrucei)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondi)和巴西钩虫(Nippostrongylus brasiliensis)。
本领域技术人员已知安全和有效施用大部分这些化学治疗剂的方法。另外，其施用描述于标准文献中。举例来说，许多化学治疗剂的施用描述于“Physicians'DeskReference”(PDR，例如1996版，Medical Economics Company,Montvale,NJ)，其公开内容以引用的方式并入本文中，如同其全文阐述一般。
如通篇所提供，其它化合物、抑制剂、药剂等可以与本发明的化合物呈单一或连续剂型组合，或它们可以同时或作为分开剂型相继施用。
药物制剂和剂型
当用作药物时，本公开的化合物可以呈药物组合物形式施用。这些组合物可以制药领域众所周知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，取决于需要局部还是全身治疗和待治疗的区域。施用可以是局部(包括经皮、表皮、经眼和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、经口或不经肠。不经肠施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内施用或注射或输注；或颅内，例如鞘内或心室内施用。不经肠施用可以呈单次推注剂量形式，或可以例如通过连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括经皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾、液体和粉剂。常规医药载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等等可为需要或合乎需要的。
本发明还包括药物组合物，所述药物组合物含有本公开的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)。在一些实施方案中，组合物适合于局部施用。在制造本公开的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，被赋形剂稀释，或装入此类载体内，呈例如胶囊、药囊、纸剂或其它容器形式。当赋形剂充当稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体物质，充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以呈片剂、丸剂、粉剂、糖锭、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如至多10重量％的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉剂的形式。
在制备制剂时，活性化合物在与其它成分组合前可以进行研磨，以提供适当粒度。如果活性化合物基本上不溶，那么其可以研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上溶于水，那么粒度可以通过研磨来调整以提供在制剂中基本上均匀分布，例如约40目。
本公开的化合物可以使用已知的研磨程序，例如湿磨来研磨，以获得适合于片剂形成和其它制剂类型的粒度。本公开化合物的细粉状(纳米颗粒)制剂可以通过本领域中已知的方法制备，例如参见国际申请No.WO 2002/000196号。
合适赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、褐藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。通过采用本领域中已知的程序，本公开的组合物可以被配制成使活性成分在施用患者之后快速、持续或延迟释放。
组合物可以呈单位剂型配制，每剂含有约5至约1000mg(1g)，更通常约100至约500mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合呈单一剂量用于人类受试者和其它哺乳动物的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及合适药物赋形剂。
在一些实施方案中，本公开的组合物含有约5至约50mg活性成分。本领域的一般技术人员将了解，此具体化为含有约5至约10、约10至约15、约15至约20、约20至约25、约25至约30、约30至约35、约35至约40、约40至约45或约45至约50mg活性成分的组合物。
在一些实施方案中，本公开的组合物含有约50至约500mg活性成分。本领域的一般技术人员将了解，此具体化为含有约50至约100、约100至约150、约150至约200、约200至约250、约250至约300、约350至约400或约450至约500mg活性成分的组合物。
在一些实施方案中，本发明的组合物含有约500至约1000mg活性成分。本领域的一般技术人员将了解，此具体化为含有约500至约550、约550至约600、约600至约650、约650至约700、约700至约750、约750至约800、约800至约850、约850至约900、约900至约950或约950至约1000mg活性成分的组合物。
本文中描述的化合物的类似剂量可以用于本公开的方法和用途中。
活性化合物可在宽剂量范围内是有效的，并且一般以药学上有效量施用。然而，应了解，化合物事实上施用的量通常将由医师根据有关环境来决定，包括待治疗的疾患、所选施用途径、实际施用的化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重度等等。
为了制备例如片剂的固体组合物，将主要活性成分与药物赋形剂混合，形成含有本公开化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当称这些预配制组合物为均质时，活性成分通常均匀分散在组合物中，以便组合物容易再分成同等有效单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。接着这种固体预配制剂再分成含有例如约0.1至约1000mg本公开的活性成分的上述类型的单位剂型。
本公开的片剂或丸剂可以包覆包衣或以另外方式混配，得到提供长期作用的益处的剂型。举例来说，片剂或丸剂可以包含内部配药组分和外部配药组分，后者呈在前者上的包膜形式。两种组分可以被肠溶衣层隔开，肠溶衣层用于对抗在胃中崩解，并且允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种物质可以用于此类肠溶衣层或包衣，此类物质包括许多聚合酸和聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的混合物。
可以掺入本公开的化合物和组合物以供经口或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液和含食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液，以及酏剂和类似药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过经口或经鼻呼吸途径施用以实现局部或全身作用。组合物可以通过使用惰性气体来雾化。可以直接从雾化装置呼吸雾化溶液，或雾化装置可以连接至面罩、帐或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉剂组合物可以经口或经鼻从以适当方式递送制剂的装置施用。
局部制剂可以含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏可以含有水和一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等等的疏水性载体。乳膏的载体组合物可以基于水与甘油和一种或多种其它组分(例如单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和鲸蜡硬脂醇)组合。凝胶可以使用异丙醇和水，适当地与例如甘油、羟乙基纤维素等等的其它组分组合来配制。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1wt％、至少约0.25wt％、至少约0.5wt％、至少约1wt％、至少约2wt％或至少约5wt％的本公开化合物。局部制剂可例如以100g适当包装在管内，管任选地与关于治疗例如牛皮癣或其它皮肤疾患的所选适应症的说明书相关联。
化合物或组合物施用于患者的量将视所施用的物品、施用目的(例如预防或治疗)、患者状态、施用方式等等而变。在治疗应用中，组合物可以足够治愈或至少部分阻止疾病症状和其并发症的量施用于已罹患疾病的患者。有效剂量将取决于所治疗的疾病疾患以及主治医师视例如疾病严重度、患者年龄、体重和整体状况等等的因素进行判断而定。
向患者施用的组合物可以呈上述药物组合物形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术来灭菌，或可以无菌过滤。水溶液可以包装成原样使用，或冻干，冻干制剂在施用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH值通常将在3与11之间，更优选5至9且最优选7至8。应了解某些上述赋形剂、载体或稳定剂的使用将形成药物盐。
本公开化合物的治疗剂量可以根据例如具体治疗用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况和处方医师的判断变化。药物组合物中本公开化合物的比例或浓度可以视包括剂量、化学特性(例如疏水性)和施用途径的许多因素而变化。举例来说，本公开的化合物可以呈含有约0.1％w/v至约10％w/v化合物的水性生理缓冲溶液提供以供不经肠施用。一些典型剂量范围为每日每公斤体重约1μg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围为每日每公斤体重约0.01mg至约100mg。剂量很可能取决于例如疾病或病症的类型和进展程度、具体患者的整体健康状态、所选化合物的相对生物效力、赋形剂的配制和其施用途径的变量。可以从来源于体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线外推有效剂量。
本公开的组合物还可以包括一种或多种其它药剂，例如化学治疗剂、类固醇、消炎化合物或免疫抑制剂，所述药剂的实例列于本文中。
标记化合物和测定方法
本发明的另一方面涉及本公开的标记化合物(放射性标记、荧光标记等)，其不仅可用于成像技术中，并且也可以用于体外与体内测定中，用于定位和定量包括人的组织样品中的PI3K，并且通过抑制标记化合物的结合来鉴定PI3K配体。本公开化合物的一个或多个原子的取代也可以用于产生区分ADME(吸收、分布、代谢和排泄)。因此，本公开包括含有此类标记或取代化合物的PI3K测定。
本发明还包括同位素标记的本公开化合物。“同位素或放射性标记”化合物为其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现(即天然存在)的原子质量或质量数的原子置换或取代的本公开化合物。可以掺入本公开的化合物中的合适放射性核素包括但不限于2H(氘又写成D)、3H(氚又写成T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。举例来说，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘原子置换(例如式(I)的C1-6烷基的一个或多个氢原子可以任选地经氘原子取代，例如-CD3，取代-CH3)。在一些实施方案中，所公开的式的烷基可以全氘化。
本文中呈现的化合物的一个或多个组成原子可以经天然或非天然丰度的原子同位素置换或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。举例来说，本文呈现的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘置换或取代(例如C1-6烷基的一个或多个氢原子可以被氘原子置换，例如-CD3取代-CH3)。在一些实施方案中，化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1、1-2、1-3、1-4、1-5或1-6个氘原子。在一些实施方案中，化合物中的所有氢原子可以被氘原子置换或取代。
在一些实施方案中，1、2、3、4、5、6、7或8个连接于如本文所述的任何烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基取代基或-C1-6烷基-连接基团的氢原子各任选地被氘原子置换。
用于同位素包括于有机化合物中的合成方法为本领域中已知(DeuteriumLabeling in Organic Chemistry,Alan F.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971；The Renaissance of H/D Exchange,Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey和Jochen Zimmermann,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765；The OrganicChemistry of Isotopic Labelling,James R.Hanson,Royal Society of Chemistry,2011)。同位素标记化合物可用于多种研究，例如NMR光谱学、代谢实验和/或测定法。
经例如氘的重同位素取代可以提供由更大代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如体内半衰期延长或剂量需求减少，由此在一些情况下可能是优选的。(参见例如A.Kerekes等人J.Med.Chem.2011,54,201-210；R.Xu等人J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312)。具体地说，在一个或多个代谢位点的取代可以提供所述治疗优点中的一个或多个。
掺入本发明的放射性标记化合物中的放射性核素将取决于放射性标记化合物的特定应用。举例来说，对于体外PI3K标记和竞争测定，掺入3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物可为有用的。对于放射性成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br可为有用的。
应了解“放射性标记”或“标记化合物”是掺入至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的群。
本公开还可以包括将放射性同位素掺入本公开的化合物中的合成方法。将放射性同位素掺入有机化合物中的合成方法是本领域中众所周知的，并且本领域的一般技术人员容易识别可用于本公开化合物的方法。
本公开的标记化合物可以用于筛选测定中以鉴定/评估化合物。举例来说，可以通过标记追踪，监测在与PI3K接触时的浓度变化，来评估新合成或鉴定的标记化合物(即测试化合物)结合PI3K的能力。举例来说，可以评估测试化合物(标记)减少已知结合于PI3K的另一化合物(即标准化合物)的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争与PI3K结合的能力直接与其结合亲合力相关。相反，在一些其它筛选测定中，标准化合物进行标记并且测试化合物未进行标记。因此，监测标记的标准化合物的浓度，以评估标准化合物与测试化合物之间的竞争，并且因此确定测试化合物的相对结合亲合力。
药盒
本公开还包括药盒，所述药盒可用于例如治疗或预防PI3K相关的疾病或病症，例如癌症，所述药盒包括一个或多个含有包含治疗有效量的本公开化合物的药物组合物的容器。必要时，此类药盒还可以包括多种常规药盒组件中的一个或多个，例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、额外容器等，如本领域技术人员显而易知。药盒中也可以包括作为插页或作为标签的说明书，其指示组分的施用量、施用准则和/或组分混合准则。
本发明将通过特定实施例更详细地描述。提供下列实施例以达成说明的目的，并且不意图以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易识别多个非关键参数，这些参数可以变化或修改，结果基本上相同。已经根据本文中描述的至少一种测定，发现实施例的化合物是PI3Kγ抑制剂。
实施例
在Waters质量引导的分级分离系统上，对所制备的一些化合物进行制备型LC-MS纯化。已经在文献中详细描述了用于操作这些系统的基础设备设置、方案和控制软件(参见例如“Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；“Optimizing Preparative LC-MS Configurations andMethods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；和“Preparative LC-MSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004))。
所纯化的化合物通常在一种或两种以下条件下经受分析型液相色谱质谱分析法(LCMS)以分析纯度：仪器＝Agilent 1260LC/MSD；pH 2方法：柱＝Waters Sunfire C18，5μm粒度，2.1×50mm，流动相：A＝含0.025％ TFA的水和B＝乙腈，梯度＝4分钟内2％至90％B，流速2.0mL/分钟；pH 10方法：柱＝Waters XBridge C18，5μm粒度，2.1×50mm，流动相：A＝含0.05％ NH4OH的水和B＝乙腈，梯度＝4分钟内2％至90％ B，流速2.0mL/分钟。
还通过如实施例中指示的具有MS检测器的逆相高效液相色谱法(RP-HPLC)或快速色谱法(硅胶)，以制备规模分离所制备的一些化合物。典型的制备型逆相高效液相色谱法(RP-HPLC)柱条件如下：
pH＝2纯化：Waters SunfireTMC18 5μm，30×100mm或Waters
XBridgeTMC18 5μm，30×100mm柱，用流动相A：含0.1％ TFA(三氟乙酸)的水和流动相B：乙腈洗脱；流速为60mL/分钟，分离梯度针对每种化合物，使用如文献中所述的化合物特异性方法优化方案优化(参见例如“Preparative LCMS Purification:ImprovedCompound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004))。
pH＝10纯化：Waters XBridgeTMC18 5μm，30×100mm柱，用流动相A：含0.1％ NH4OH的水和流动相B：乙腈洗脱；流速为60mL/分钟，分离梯度针对每种化合物，使用如文献中所述的化合物特异性方法优化方案优化(参见例如Blom等人)。
立体化学基本原理
已经广泛地研究烯烃的夏普莱斯不对称双羟基化(Sharpless asymmetricdihydroxylation)，并且充分建立其作为镜像选择性模型的基础(Sharpless,K.B.；Amberg,W.；Bennani,Y.L.；Crispino,G.A.；Hartung,J.；Jeong,K.-S.；Kwong,H.-L.；Morikawa,K.；Wang,Z.-M.；Xu,D.；Zhang,X.-L.J.Org.Chem.,1992,57,2768-2771；和Kolb,H.C.；VanNieuwenhze,M.S.；Sharpless,K.B.Chem.Rev.,1994,94,2483-2547)。简单地说，AD-混合物-α(含有(DHQ)2-PHAL)应用于丙-1-烯-2-基苯的双羟基化得到(S)-2-苯基丙烷-1,2-二醇。AD-混合物-β(含有(DHQD)2-PHAL)应用于丙-1-烯-2-基苯的双羟基化得到(R)-2-苯基丙烷-1,2-二醇(Sharpless和Kolb,上述)。Moreno-Dorado等人将所述方法扩展至三氟甲基情况(例如(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯当用AD-混合物-α处理时得到(S)-3,3,3-三氟-2-苯基丙烷-1,2-二醇，并且当用AD-混合物-β处理时得到(R)-3,3,3-三氟-2-苯基丙烷-1,2-二醇)，并且通过随后转变成发现比旋亮度与文献值一致的众所周知的化合物来检验立体化学结果(Moreno-Dorado,F.J.；Guerra,F.M.；Ortega,M.J.；Zubia,E.；Massanet,G.M.Tetrahedron:Asymmetry,2003,14,503-510)。虽然不希望受任一理论束缚，但在实施例中在乙烯基芳烃上进行的双羟基化中，预期用AD-混合物-α获得(S)-构型以及用AD-混合物-β获得(R)-构型。
实施例1a.2-(3-(5-氨基-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(分离的单一对映异构体)
步骤1.2-(3-氯-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
将脱气的4-溴-2-氯-1-甲基苯(12.0g，58.4mmol，Aldrich)、乙酸钾(17.2g，175mmol)、双(频哪醇根基)二硼(16.3g，64.2mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.91g，2.34mmol)于二噁烷(120mL)中的混合物在75℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，过滤并真空去除溶剂。通过快速色谱法，用己烷中0-5％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的产物(11.7g，80％)。LCMS C13H19BClO2(M+H)+:计算值m/z＝253.1；实验值253.0。
步骤2.2-氯-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯
将脱气的2-(3-氯-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(11.7g，46.6mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(11.4g，65.2mmol，Aldrich)、K2CO3(1.0M水溶液，140mL，140mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.63g，2.33mmol)于THF(300mL)中的混合物在65℃下在N2下加热3小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层用水、接着盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空去除溶剂。通过快速色谱法，用己烷洗脱来纯化，得到呈黄色油状的产物(8.56g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.27(s,2H),6.00-5.96(m,1H),5.81-5.76(m,1H),2.42(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-64.93(s)。
步骤3.2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体)
在0℃下向AD-混合物-α(54.4g，116mmol)于水(100mL)中的悬浮液中加入2-氯-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(8.56g，38.8mmol)于t-BuOH(100mL)中的溶液。接着将混合物在6℃下搅拌46小时。反应在冰浴中冷却至0℃并加入亚硫酸钠(18g)。使反应混合物升温至室温并搅拌30分钟。真空去除叔丁醇并且将水性混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空去除溶剂。通过快速色谱法，用己烷中0-40％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈无色油状的产物(8.7g，88％)。由于使用AD-混合物-α，所以相信产物富集(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),4.31(dd,J＝11.9,6.1Hz,1H),3.91-3.84(m,1H),3.70(s,1H),2.41(s,3H),1.88-1.79(dd,J＝7.1,6.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.25(s)。
步骤4.3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体)
在密封小瓶中将脱气的2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(来自步骤3，富集一种异构体(相信为(S)-对映异构体)，1.00g，3.93mmol)、双(频哪醇根基)二硼(2.99g，11.8mmol)、乙酸钾(2.31g，23.6mmol)、Pd2(dba)3(0.180g，0.196mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(0.374g，0.785mmol)于二噁烷(12mL)中的混合物在保持于120℃下的油浴中加热2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，经过滤并真空去除溶剂。产物通过快速色谱法，用己烷中0-40％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈油状的产物(1.0g，73％)。LCMS C16H26BF3NO4(M+NH4)+:计算值m/z＝364.2；实验值364.2(pH 10分析条件)。
步骤5.2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(分离的单一对映异构体)
将脱气的5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(0.163g，0.780mmol，Ark Pharm)、3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(0.300g，0.867mmol，富集一种异构体(相信为(S)-对映异构体)，来自步骤4)、Na2CO3(0.276g，2.60mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.035g，0.043mmol)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物加热至100℃，保持过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用水和EtOAc稀释并且两相混合物经过滤。分离各层并且将水层用另一部分EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法，用0-70％ EtOAc/己烷的梯度洗脱来纯化，得到呈油状的产物。LCMS C14H14ClF3N3O2(M+H)+:计算值m/z＝348.1；实验值348.1。对映异构体通过手性色谱法(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250mm，5μM，负载：5.0mL EtOH中75mg，用己烷中45％ EtOH洗脱，20mL/min，历时10分钟)分离。峰1保留时间：6.5min，峰2保留时间：8.9min。相信峰1为(S)-对映异构体，而相信峰2为(R)-对映异构体。峰1用于步骤6中。
峰1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.26(d,J＝11.9Hz,1H),3.93(d,J＝11.6Hz,1H),2.39(s,3H)。峰2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),5.09(br s,2H),4.28(d,J＝11.9Hz,1H),3.93(d,J＝11.9Hz,1H),3.84(br s,1H),2.40(s,3H),2.15(br s,1H)。
步骤6.2-(3-(5-氨基-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(制备的单一对映异构体)
将脱气的2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(0.120g，0.345mmol，来自步骤5的峰1)、1-(甲基-d3)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(219mg，1.04mmol，如Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuti cals(2012),55(13),第467-469页中制备)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(28mg，0.035mmol)于Na2CO3溶液(1.0M水溶液，1.04mL，1.04mmol)和二噁烷(3.0mL)中的混合物加热至100℃，保持5小时。混合物冷却至室温，过滤并且通过制备型HPLC-MS(pH＝2)来纯化。冻干洗脱液，得到呈白色固体状的产物(0.200g，44％)。出于以上详述的原因，相信产物为(S)-对映异构体(S)-2-(3-(5-氨基-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇。LC MS C18H16D3F3N5O2(M+H)+的计算值:m/z＝397.2,实验值:397.1。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.66(s,1H),7.57(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(s,1H),6.39(br s,2H),3.90(s,2H),2.39(s,3H)。
实施例1b.2-(3-(5-氨基-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(分离的单一对映异构体)
使用来自实施例1a步骤5的峰2，遵循实施例1a步骤6的程序。将脱气的2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(0.020g，0.058mmol，来自实施例1a步骤5的峰2)和1-(甲基-d3)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(36.4mg，0.173mmol，如Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(2012),55(13),第467-469页中制备)和PdCl2(dppf)-CH 2Cl2加合物(4.7mg，5.7μmol)于二噁烷(2mL)和Na2CO3溶液(1.0M，0.173mL，0.173mmol)中的混合物加热至100℃，保持5小时。在冷却至室温后，将反应混合物过滤并通过制备型HPLC-MS(pH＝2)纯化，得到呈白色固体状的产物(8.0mg，27％)。出于以上在实施例1a步骤5中详述的原因，相信产物为(R)-对映异构体(R)-2-(3-(5-氨基-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇。LCMS C18H16D3F3N5O2(M+H)+的计算值:m/z＝397.2,实验值:397.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.50(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(d,J＝1.9Hz,1H),6.37(br s,2H),3.91(s,2H),2.39(s,3H)。
实施例2-7.除非另外指示，否则表1中的化合物是根据针对实施例1a所述的程序利用适当硼酸酯或硼酸合成。如上所详述，分离单一对映异构体并且相信其为(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理)。
表1.
实施例9.2-(3-(5-氨基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(制备的单一对映异构体)
步骤1.2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(制备的外消旋混合物)
向2-氯-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(3.00g，13.6mmol，如实施例1a步骤2中制备)于丙酮(30mL)和水(30mL)中的溶液加入NMO(2.07g，17.7mmol)和OsO4(水中4％，5.19mL，0.816mmol)。将反应搅拌5小时。将反应混合物过滤并且浓缩。残余物分配于EtOAc与水之间。将水层用额外两部分EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法，用己烷中0-50％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈油状的产物(2.86g，76％)。
步骤2.3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(制备的外消旋混合物)
在密封小瓶中将脱气的2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(来自步骤1的外消旋混合物，1.00g，3.93mmol)、双(频哪醇根基)二硼(2.99g，11.8mmol)、乙酸钾(2.31g，23.6mmol)、Pd2(dba)3(0.180g，0.196mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(0.374g，0.785mmol)于二噁烷(12.0mL)中的混合物在120℃下的油浴中加热1.5小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，经过滤并真空去除溶剂。产物通过快速色谱法，用己烷中0-40％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈油状的产物(1.0g，73％)。LCMS C16H26BF3NO4(M+NH4)+:计算值m/z＝364.2；实验值364.2(pH 10分析条件)。
步骤3.(S)-2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇和(R)-2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(分离的单一对映异构体)
向小瓶馈入5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(0.379g，1.82mmol，Ark Pharm)和3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(0.700g，2.02mmol)和二噁烷(30mL)。将反应脱气，加入Na2CO3(0.643g，6.07mmol)于水(10mL)中的混合物，接着加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.083g，0.101mmol)并且将混合物再次脱气。将反应加热至100℃，保持过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空去除溶剂。通过快速色谱法，用己烷中0-100％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈淡黄色油状的产物(506mg，72％)。对映异构体通过手性色谱法(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250mm，5μM，负载：1.8mL EtOH中45mg，用己烷中45％EtOH洗脱，20mL/min，历时10分钟)分离。峰1保留时间：6.0min，峰2保留时间：7.7min。峰1用于步骤4中。基于实施例1a步骤5中使用的相同分离条件，相信峰1为(S)-对映异构体。LCMS C14H14ClF3N3O2(M+H)+:计算值m/z＝348.1；实验值348.1。
步骤4.2-(3-(5-氨基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(制备的单一对映异构体)
在密封小瓶中将脱气的2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(100mg，0.288mmol，来自步骤3的峰1)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噁唑(0.180g，0.863mmol，Ark Pharm)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(23.5mg，0.029mmol)于二噁烷(3mL)和Na2CO3溶液(1.0M水溶液，0.86mL，0.86mmol)中的混合物在保持在120℃下的油浴中加热过夜。基于步骤3中的测定，相信产物为(S)-对映异构体。制备型HPLC-MS(pH＝2)得到呈淡黄色固体状的产物(0.080g，54％)。相信产物为(S)-对映异构体(S)-2-(3-(5-氨基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇。LCMS C18H18F3N4O3(M+H)+的计算值:m/z＝395.1,实验值:395.1。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.64(s,1H),7.61(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),3.92(s,2H),2.54(s,3H),2.36(s,3H)。
实施例10和11.除非另外指示，否则表2中的化合物是根据针对实施例9所述的程序利用适当硼酸酯或硼酸合成。虽然不希望受任何理论束缚，但认为以下化合物为(S)-对映异构体。
表2.
实施例12.2-(3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(制备的单一对映异构体)
将2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(17mg，0.049mmol，来自实施例1a步骤5的峰1；由于实施例1a步骤3中使用AD-混合物-α，后来产生实施例1a步骤5的峰1，所以相信这里反应物为2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇的(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理)、1H-吡唑(10.0mg，0.147mmol)和碳酸铯(48mg，0.15mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物在保持于120℃下的油浴中加热过夜。在冷却至室温后，将混合物用MeOH稀释并过滤。通过制备型HPLC-MS(pH2)来纯化，得到呈白色固体状的所需产物(5.0mg，20％)。相信产物为(S)-对映异构体(S)-2-(3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇。LCMS C17H17F3N5O2(M+H)+的计算值:m/z＝380.1,实验值:380.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(dd,J＝2.6,0.5Hz,1H),8.19(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),6.66(dd,J＝2.5,1.9Hz,1H),3.93(s,2H),2.43(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.79(s),-75.54(s)。
实施例13-15.除非另外指示，否则表3中的化合物是根据针对实施例12所述的程序，利用适当杂环合成。如上所详述，由于实施例1a步骤3中使用AD-混合物-α，后来产生实施例1a步骤5的峰1，所以相信下表中的产物为(S)-对映异构体。
表3.
实施例16.2-(3-(5-氨基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(制备的单一对映异构体)
步骤1.2,2,2-三氟-1-(4-(甲基-d3)苯基)乙-1-酮
在-78℃下将含1,4-二溴苯(10.0g，42.4mmol，Aldrich)的THF(94mL)和乙醚(94mL)用正丁基锂(1.6M己烷溶液，26.5mL，42.4mmol)逐滴处理。接着加入2,2,2-三氟乙酸乙酯(6.02g，42.4mmol，Aldrich)并且将反应搅拌30分钟。加入另一部分正丁基锂(1.6M己烷溶液，26.5mL，42.4mmol)并搅拌10分钟后，加入碘甲烷-d3(6.76g，46.6mmol，Aldrich)。搅拌30分钟后，加入预先冷却的浓HCl(12.5mL)于EtOH(6.25mL)中的溶液。接着将反应混合物倾倒至2N HCl(250mL)中。分离各层并且有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到产物，其未经进一步纯化即使用。产率：7.2g，89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-71.33(s)。
步骤2.1-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
将2,2,2-三氟-1-(4-(甲基-d3)苯基)乙-1-酮(7.20g，37.7mmol)于1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液逐滴缓慢加入至氯化铝(11.0g，82.9mmol)于1,2-二氯乙烷(25mL)中的混合物中。接着将反应混合物加热至35℃并搅拌5分钟。接着将溴(1.94mL，37.7mmol)逐滴加入至热的混合物中。将反应在35℃下搅拌1.5小时，接着在45℃下搅拌7小时。在冷却至室温后，反应通过缓慢倾倒至冰冷DCM与1N HCl的混合物中而淬灭。分离各层并且水层用另外两部分DCM萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液、接着盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到产物，其未经进一步纯化即使用。(产率：9.9g，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28-8.22(m,1H),7.96-7.89(m,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-71.50(s)。
步骤3.2-溴-1-(甲基-d3)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯
在0℃下将溴化甲基三苯基鏻(12.4g，34.7mmol)于THF(30mL)中的混合物用逐滴加入的正丁基锂(1.6M己烷溶液，20.8mL，33.3mmol)处理并且将反应搅拌20分钟。逐滴加入1-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(7.50g，27.8mmol)于THF(15mL)中的溶液并且去除冷却浴。使混合物达至室温并搅拌2.5小时。将反应混合物用水稀释并且用DCM萃取三次。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空去除溶剂。通过快速色谱法(用己烷中0-10％ EtOAc的缓慢梯度洗脱)来纯化，得到呈黄色油状的产物(2.3g，23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝1.3Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),5.98(q,J＝1.2Hz,1H),5.78(q,J＝1.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-64.93(s)。
步骤4.2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体)
在0℃下向AD-混合物-α(18.1g，38.7mmol)于水(36mL)中的悬浮液中加入2-溴-1-(甲基-d3)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(3.46g，12.9mmol)于tBuOH(36mL)中的溶液。将混合物在6℃下搅拌88小时。使反应升温至室温并加入亚硫酸钠(6.0g)。搅拌15分钟后，真空去除tBuOH。接着将水性混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空去除溶剂。通过快速色谱法，用己烷中0-40％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到产物(3.2g，82％)。由于使用AD-混合物-α，所以相信产物富集(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝1.4Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),4.29(dd,J＝11.9,6.1Hz,1H),3.91-3.82(m,1H),3.77(s,1H),2.00(t,J＝6.7Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.24(s)。
步骤5.3,3,3-三氟-2-(4-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体)
在密封小瓶中将脱气的2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体，相信为如上所详述来自步骤4的(S)-异构体)，0.50g，1.6mmol)、双(频哪醇根基)二硼(1.05g，4.14mmol)、乙酸钾(0.975g，9.93mmol)和三苯基膦氯化钯(0.070g，0.099mmol)于THF(6.1mL)中的混合物在保持于120℃下的油浴中加热3小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc和水稀释并过滤。分离滤液各层并且有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法，用0-40％ EtOAc/己烷的梯度洗脱来纯化，得到产物(0.39g，67％)。LCMS C16H23D3BF3NO4(M+NH4)+:计算值m/z＝367.2；实验值367.2(pH 10分析条件)。LCMS C16H19D3BF3NaO4(M+Na)+:计算值m/z＝372.2；实验值372.1(pH 10分析条件)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),4.31(d,J＝11.5Hz,1H),3.97(d,J＝11.6Hz,1H),3.64(s,1H),1.37(s,12H)。
步骤6.2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体)
将脱气的5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(291mg，1.40mmol，Ark Pharm)和3,3,3-三氟-2-(4-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体的混合物，相信为来自步骤5的(S)-异构体，390mg，1.11mmol)于二噁烷(16mL)中的混合物用Na2CO3溶液(1.0M，4.2mL，4.2mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(57mg，0.070mmol)处理。将混合物再次脱气并接着加热至100℃，保持3小时。在冷却至室温后，将反应混合物分配于水与EtOAc之间并且分离各层。将水层用额外两部分EtOAc萃取并且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法，用0-80％EtOAc/己烷的梯度洗脱来纯化，得到产物(0.217g，56％)。LCMS C14H11D3ClF3N3O2(M+H)+:计算值m/z＝351.1；实验值351.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),5.25(s,2H),4.21(d,J＝11.9Hz,1H),3.97(d,J＝11.9Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.27(s)。对映异构体通过手性色谱法(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250mm，5μM，负载：1.9mL EtOH中90mg，用己烷中30％EtOH洗脱，20mL/min，历时20分钟)分离。峰1保留时间：8.7min，峰2保留时间：13.5min。峰1用于步骤7中。相信峰1为(S)-对映异构体(参见前面步骤)。
步骤7.2-(3-(5-氨基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(制备的单一对映异构体)
标题化合物是根据实施例9步骤4的程序使用来自实施例16步骤6的峰1制备。LCMSC18H15D3F3N4O3(M+H)+:计算值m/z＝398.1；实验值398.1。相信产物为(S)-对映异构体(S)-2-(3-(5-氨基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.14(s,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),4.09(d,J＝11.7Hz,1H),4.01(d,J＝11.7Hz,1H),2.61(s,3H)。
实施例17.3-氨基-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐(制备的单一对映异构体)
步骤1.3-氨基-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酸乙酯
将2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(0.200g，0.570mmol；来自实施例16，来自步骤6的峰1，相信为(S)-异构体)、乙醇(3mL)、三乙胺(0.32mL，2.3mmol)和二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(47mg，0.057mmol)组合在可密封反应容器中。使一氧化碳鼓泡通过反应混合物表面下5分钟，接着密封反应并且连接CO气球。将反应混合物在80℃下在CO氛围下加热2小时。真空去除挥发物并且所得残余物通过快速色谱法(用己烷中0-80％ EtOAc的梯度洗脱)来纯化，得到呈无色油状的产物(0.15g，67％)。LCMS C17H16D3F3N3O4(M+H)+:计算值m/z＝389.1；实验值389.1。
步骤2.3-氨基-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酸
向3-氨基-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酸乙酯(0.150g，0.386mmol)于甲醇(3mL)中的溶液加入含氢氧化锂(46mg，1.9mmol)的水(3.0mL)。将反应混合物搅拌2小时并接着真空去除甲醇。加入1.0N HCl溶液以实现pH＝7并且将所得混合物用两部分EtOAc萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到产物，其未经进一步纯化即使用(0.14mg粗，100％)。LCMS C15H12D3F3N3O4(M+H)+:计算值m/z＝361.1；实验值361.1。
步骤3.3-氨基-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐
向3-氨基-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酸(0.050mg，0.14mmol)于DMF(4mL)中的溶液加入HATU(79mg，0.21mmol)和DIEA(0.048mL，0.28mmol)。向此混合物加入四氢-2H-吡喃-4-胺(17mg，0.17mmol，Combi-Blocks)。将反应混合物搅拌1小时，接着用水稀释并且用两部分EtOAc萃取。蒸发合并的有机萃取物并且所得残余物通过制备型HPLC-MS(pH＝2)来纯化，得到呈淡黄色固体状的产物(0.030g，38％)。相信产物为(S)-异构体(参见上述立体化学基本原理)。LCMS C20H21D3F3N4O4(M+H)+:计算值m/z＝444.2；实验值444.4。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.41-8.37(s,1H),8.35-8.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.65-7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.51(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.36-7.31(d,J＝8.0Hz,1H),4.06-3.97(m,1H),3.97-3.90(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.44-3.35(td,J＝11.6,2.3Hz,2H),1.78-1.69(m,2H),1.69-1.57(qd,J＝11.3,4.3Hz,2H)。
实施例18.3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)-N-(4-羟基双环[2.2.1]庚-1-基)吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐(制备的单一对映异构体)
步骤1.1-溴-4-(甲基-d3)苯
在-78℃下将含1,4-二溴苯(15.0g，63.6mmol，Aldrich)的THF(280mL)用正丁基锂(1.6M己烷溶液，39.7mL，63.6mmol)逐滴处理。将反应混合物搅拌30分钟，接着加入碘甲烷-d3(10.1g，69.9mmol，Oakwood)。搅拌30分钟后，使反应混合物升温至室温并且用乙醚稀释。将混合物用水(2次)、接着盐水(1次)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到呈黄色油状的产物，其未经进一步纯化即使用(10.3g，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.10-7.05(d,J＝8.0Hz,2H)。
步骤2.2,2-二氟-1-(4-(甲基-d3)苯基)乙-1-酮
向充分搅拌的Mg粉(1.9g，78mmol，Aldrich)于THF(72.0mL)中的混合物加入1,2-二溴乙烷(两滴)。10分钟后，逐滴加入1-溴-4-(甲基-d3)苯(12.4g，71.2mmol，通过步骤1的方法制备)于THF(54.0mL)中的溶液。完全加入后，加入额外的1,2-二溴乙烷(两滴)。将混合物在周围温度下搅拌1.5小时并且接着混合物冷却至0℃。逐滴加入含2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(9.0g，65mmol，Oakwood)的THF(36.0mL)并且在0℃下搅拌混合物10分钟后，去除冰浴。40分钟后，反应通过加入2.0N HCl(315mL)淬灭。淬灭后，将反应搅拌15分钟。加入Et2O并且分离所得各层。将水性部分用Et2O萃取一次。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-10％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的产物(8.85g，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.38-7.33(d,J＝8.3Hz,2H),6.45-6.02(t,J＝53.6Hz,1H)。
步骤3.1-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-2,2-二氟乙-1-酮
使2,2-二氟-1-(4-(甲基-d3)苯基)乙-1-酮(8.45g，48.8mmol)冷却至0℃并且缓慢加入浓H2SO4(26.0mL，488mmol)。将反应混合物维持于0℃下并且用逐份加入的N-溴代丁二酰亚胺(9.12g，51.2mmol)处理并搅拌1小时。分别地，水与MTBE(1:1)的混合物冷却至0℃，接着在0℃下缓慢加入至反应混合物中。分离出水层并且用额外两部分MTBE萃取。将合并的有机萃取物用10％ Na2S2O3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-5％EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈淡黄色油状的产物(10.2g，83％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27-8.23(s,1H),7.97-7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.43-7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.41-6.10(t,J＝53.4Hz,1H)。
步骤4.2-溴-4-(3,3-二氟丙-1-烯-2-基)-1-(甲基-d3)苯
根据与Organic Letters第4卷,第10期,1671-1674,2002中所发现类似的程序，在N2下向三(三苯基膦)氯化铑(I)(3.17g，3.42mmol)和三苯基膦(19.2g，73.0mmol)于THF(140mL)中的溶液加入2-丙醇(5.62mL，73.0mmol，经分子筛干燥)，接着加入含1-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-2,2-二氟乙-1-酮(11.5g，45.6mmol)的THF(42mL)。接着将三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M乙醚溶液，39mL，78mmol)缓慢加入至混合物中。搅拌1.5小时后，混合物通过逐滴加入乙酸(5.2mL，91mmol)而淬灭。将混合物搅拌30分钟并接着将挥发物在旋转式蒸发仪上蒸发。产物通过快速色谱法，用100％己烷洗脱来纯化，得到产物与PPh3的混合物，其通过快速色谱法(用100％己烷洗脱)进一步纯化，得到呈淡黄色油状的产物(5.80g，51％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.37-7.31(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),6.55-6.19(t,J＝55.2Hz,1H),5.75-5.72(t,J＝1.9Hz,1H),5.69-5.64(t,J＝2.3Hz,1H)。
步骤5.2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体)
在0℃下将含2-溴-4-(3,3-二氟丙-1-烯-2-基)-1-(甲基-d3)苯(5.8g，23mmol)的tBuOH(60.0mL)加入至AD-混合物-α(32.5g，69.6mmol)于水(60.0mL)中的悬浮液中。接着将混合物在3-6℃下搅拌48小时。反应接着通过加入亚硫酸钠(10g)而淬灭。将混合物搅拌10分钟，接着通过旋转蒸发来浓缩以去除tBuOH。将水性混合物用水稀释并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-40％EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈无色油状的产物(5.8g，87％)。相信产物富集(S)-异构体(参见上述立体化学基本原理)。LCMS C10H8D3BrF2NaO2(M+Na)+:计算值m/z＝306.1；实验值306.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.73(d,J＝1.9Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.30-7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.08-5.74(t,J＝55.8Hz,1H),4.22-4.15(dd,J＝12.1,4.8Hz,1H),3.88-3.80(dd,J＝12.9,3.7Hz,1H),3.47-3.08(s,1H)。
步骤6.3,3-二氟-2-(4-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体)
在密封管中将脱气的2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(2.0g，7.0mmol)、双(频哪醇根基)二硼(3.22g，12.7mmol)、乙酸钾(2.07g，21.1mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.395g，0.563mmol)于THF(40.0mL)中的混合物在保持于120℃下的油浴中加热1.5小时。冷却后，将反应混合物用EtOAc稀释，经过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-40％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈淡黄色油状的产物(2.3g，99％)。LCMS C16H19D3BF2O3(M+H-H2O)+:计算值m/z＝314.2；实验值314.2。
步骤7.2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(分离的单一对映异构体，相信为(S)-异构体)
将脱气的5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(2.01g，9.63mmol)、3,3-二氟-2-(4-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(2.9g，8.7mmol，如步骤6中制备)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.358g，0.438mmol)于Na2CO3溶液(1.0M，26.3mL，26.3mmol)和二噁烷(90.0mL)中的混合物在装备有回流冷凝器的烧瓶中加热至100℃，保持1小时。在冷却至室温后，将反应混合物分配于水与EtOAc之间。分离各层并且将水层用另外两部分EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-70％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈淡黄色固体状的产物(1.84g，58％)。对映异构体通过手性色谱法(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250mm，5μM，负载：9.0mL EtOH中90mg，用己烷中45％ EtOH洗脱，20mL/min，历时16分钟)分离。峰1保留时间：9.4min，峰2保留时间：14.1min。相信峰1为(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理)，而相信峰2为(R)-对映异构体。峰1(获得1.01g)用于步骤8中。LCMSC14H12D3ClF2N3O2(M+H)+:计算值m/z＝333.1；实验值333.1。
步骤8.3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)吡嗪-2-甲酸(制备的单一对映异构体)
将2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(0.500g，1.50mmol，来自步骤7的峰1)、乙醇(20.0mL)、三乙胺(0.838mL，6.01mmol)和二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(123mg，0.150mmol)组合在可密封容器中。使一氧化碳鼓泡通过反应混合物表面下5分钟，接着反应密封并且连接气球CO。将反应混合物在80℃下在CO氛围下加热3.5小时。真空去除挥发物并且所得残余物通过快速色谱法(用己烷中0-70％ EtOAc的梯度洗脱)来纯化，得到呈油状的所需产物酯(0.440g)。LCMS C17H17D3F2N3O4(M+H)+:计算值m/z＝371.2；实验值371.1。接着使酯溶于MeOH(10.0mL)中并加入含LiOH(0.180g，7.51mmol)的水(10.0mL)。搅拌1.5小时后，真空去除MeOH。将水性混合物用1.0N HCl处理以调至pH＝3。加入固体NaCl以使溶液饱和并且将混合物用EtOAc(4次)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到呈棕色固体状的产物(386mg，75％)。LCMS C15H13D3F2N3O4(M+H)+:计算值m/z＝343.1；实验值343.1。
步骤9.3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)-N-(4-羟基双环[2.2.1]庚-1-基)吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐(制备的单一对映异构体)
向3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)吡嗪-2-甲酸(5.0mg，0.015mmol)于DMF(0.20mL)中的溶液加入HATU(8.3mg，0.022mmol)和DIEA(0.013mL，0.073mmol)。向此混合物中加入4-氨基双环[2.2.1]庚-1-醇(2.2mg，0.018mmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物用乙腈和甲醇稀释，过滤并且产物通过制备型HPLC-MS(pH＝2)来纯化。相信产物为(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理)。产率：6.6mg。LCMS C22H24D3F2N4O4(M+H)+:计算值m/z＝452.2；实验值452.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.38(s,1H),8.23-8.20(s,1H),7.60-7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.49-7.43(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.32-7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.42-5.99(t,J＝55.6Hz,1H),3.78(d,J＝11.6Hz,1H),3.69(d,J＝11.6Hz,1H),2.07-1.94(m,2H),1.91-1.79(m,4H),1.77-1.63(m,2H),1.62-1.48(m,2H)。19F{1H}NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.15(s),-129.17--130.48(d,JF-F＝277.2Hz),-133.80--135.42(d,JF-F＝277.4Hz)。
实施例19.3-氨基-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丁-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(制备的单一异构体)
步骤1.2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙醛
将含2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(5.0g，14.9mmol，来自实施例16步骤4，在手性分离前(富集一种对映异构体，相信为(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理))的DCM(80mL)用三乙胺(27.0mL，194mmol)处理并且使混合物冷却至0℃。加入溶于DMSO(67mL)中的三氧化硫-吡啶络合物(9.48g，59.6mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，去除浴，使混合物升温至室温并搅拌3.5小时。接着混合物通过旋转蒸发来浓缩以去除DCM和三乙胺并且将剩余的水性混合物浸入水浴中并且用饱和NaHCO3溶液处理，直至气体停止放出。用固体NaCl使混合物饱和并加入额外盐水。将混合物用一部分EtOAc(300mL)萃取。将EtOAc萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物与100mL乙腈混合并过滤以去除少量的固体沉淀。乙腈滤液通过旋转蒸发来浓缩，得到5.20g呈淡棕色泡沫状的粗产物。假定理论产率并且产物未经进一步纯化即使用。
步骤2.2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1-三氟丁烷-2,3-二醇(分离两种分开的非对映异构体，随后各自分成单一对映异构体)
在0℃下将溴化甲基镁(3.0M Et2O溶液，27.8mL，83mmol)逐滴加入至2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙醛(4.9g，14mmol)于THF(100mL)中的溶液中。使混合物升温至室温并搅拌4.5小时。接着使混合物在冰水浴中冷却并通过加入1.0N HCl淬灭。气体停止放出后，去除浴并加入1.0N HCl以调至pH＝3。将混合物搅拌30分钟，接着用EtOAc(2次)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法来纯化，用100％己烷，接着己烷中0-15％ EtOAc的梯度洗脱，得到两种非对映异构体：峰1，主要非对映异构体(首先洗脱)：1.84g。峰2，次要非对映异构体(其次洗脱)：0.62g。
每种非对映异构体(各自富集一种对映异构体，相信在第三醇上为(S)-构型，上述)分别进行手性纯化并且仅仅收集每次手性分离中的主要对映异构体(相信在第三醇上为(S)-构型，上述)。
在快速色谱法期间洗脱的第一非对映异构体进行手性HPLC以分离对映异构体(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250mm，5μM，负载：1.0mL EtOH中50mg，用己烷中5％EtOH洗脱，20mL/min，历时17分钟)。峰1保留时间：11.3min，峰2保留时间：12.5min。峰2为主要对映异构体，因此相信在第三醇上为(S)-构型(参见上述立体化学基本原理)。此单一对映异构体随后用于步骤3。
在快速色谱法期间洗脱的第二非对映异构体进行手性HPLC以分离对映异构体(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250mm，5μM，负载：0.9mL EtOH中30mg，用己烷中30％EtOH洗脱，20mL/min，12分钟)。峰1保留时间：6.25min，峰2保留时间：10.5min。峰1为主要对映异构体，因此相信在第三醇上为(S)-构型(参见上述立体化学基本原理)。
步骤3.1,1,1-三氟-2-(4-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁烷-2,3-二醇(制备的单一异构体)
将脱气的2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1-三氟丁烷-2,3-二醇(0.500g，1.58mmol，来自步骤2中快速色谱法的第一洗脱非对映异构体的手性分离的峰2)、双(频哪醇根基)二硼(723mg，2.85mmol)、乙酸钾(466mg，4.74mmol)和三苯基膦氯化钯(89mg，0.13mmol)于THF(10.0mL)中的混合物在密封管中在保持于120℃下的油浴中加热1.5小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，经过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-20％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈淡黄色油状的产物。假定理论产率并且产物用于步骤4中。
步骤4.2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1-三氟丁烷-2,3-二醇(制备的单一异构体)
将脱气的5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(362mg，1.74mmol，Ark Pharm)、1,1,1-三氟-2-(4-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁烷-2,3-二醇(574mg，1.58mmol，来自步骤3)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(64mg，0.079mmol)于二噁烷(15.0mL)和Na2CO3溶液(1.0M，4.74mL，4.74mmol)中的混合物加热至100℃，保持2小时。加入额外的PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(64mg，0.079mmol)并且将混合物在100℃下加热1.5小时。在冷却至室温后，将反应混合物分配于水与EtOAc之间，接着两相混合物经过滤以去除固体。分离滤液各层。将水层用EtOAc萃取并且合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-60％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈淡黄色固体状的产物(466mg，81％)。LCMS C15H13D3ClF3N3O2(M+H)+:计算值m/z＝365.1；实验值365.2。
步骤5.3-氨基-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丁-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(制备的单一异构体)
标题化合物通过根据实施例17步骤1至3中发现的程序，使用来自步骤4的2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1-三氟丁烷-2,3-二醇制备。产物通过制备型HPLC-MS(pH＝10)来纯化。相信产物为(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理)。LCMS C21H23D3F3N4O4(M+H)+:计算值m/z＝458.2；实验值458.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.38-8.35(s,1H),8.35-8.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.72-7.57(br s,1H),7.57-7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.48-7.41(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.37-7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.39-5.77(brs,1H),5.54-4.78(br s,1H),4.45-4.37(q,J＝6.3Hz,1H),4.07-3.94(m,1H),3.89-3.79(dt,J＝11.4,3.6Hz,2H),3.47-3.36(td,J＝11.5,2.3Hz,2H),1.80-1.70(m,2H),1.70-1.57(m,2H),0.90-0.79(d,J＝6.3Hz,3H)。19F NMR(471MHz,DMSO)δ-69.03--75.88(s)。
实施例20.2-(3-(5-氨基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇三氟乙酸盐(制备富集一种对映异构体的单一非对映异构体)
步骤1.2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇(分离的两种非对映异构体，各自富集一种对映异构体)
将2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙醛(0.30g，0.85mmol，来自实施例19步骤1)于无水THF(1.7mL)中的溶液冷却至0℃并加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.31mL，2.1mmol)。在0℃下将黄色混合物用TBAF(1.0M THF溶液，0.017mL，0.017mmol)处理。将反应在0℃下搅拌几分钟，去除冰浴并且将所得反应混合物搅拌40分钟，升温至室温。将反应再冷却至0℃并加入水(0.17mL，9.4mmol)和TBAF(1.0M THF溶液，0.17mL，0.17mmol)。去除冰浴并且将混合物在周围温度下搅拌30分钟。将反应混合物用盐水(20mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用1.0N HCl(2×25mL)、接着盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到黄色油状物。产物通过快速色谱法，用己烷中0-15％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到两种分开的非对映异构体(各自富集一种对映异构体，相信在第三醇上为(S)-构型(参见上述立体化学基本原理))。峰1(首先洗脱)：92mg，29％。峰2(其次洗脱)：68mg，22％。
步骤2.1,1,1,4,4,4-六氟-2-(4-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁烷-2,3-二醇(制备富集一种对映异构体的单一非对映异构体)
标题产物是使用实施例19步骤3的程序，使用2-(3-溴-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇(92mg，0.20mmol，来自步骤1的峰1)制备，得到标题化合物(15mg)。LCMS C17H23D3BF6NO4(M+NH4)+:计算值m/z＝435.2；实验值435.2。
步骤3.5-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺
向烧瓶馈入3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(0.24g，1.2mmol，D-L Chiral Chemicals)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.24g，1.2mmol，Aldrich)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.041g，0.058mmol)和氟化铯(0.53g，3.5mmol)。加入叔丁醇(6.1mL)和水(1.6mL)并且将混合物脱气且加热至60℃，保持1.5小时，接着在70℃下过夜，接着在100℃下1.5小时。冷却后，将反应混合物分配于水与EtOAc之间并分离各层。将水层用额外的两部分EtOAc萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用DCM中0-10％ MeOH的梯度洗脱来纯化，得到浅黄色固体(0.14g，58％)。LCMS C8H9ClN5(M+H)+:计算值m/z＝210.1；实验值210.1。
步骤4.2-(3-(5-氨基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇三氟乙酸盐(制备富集一种对映异构体的单一非对映异构体)
向微波小瓶馈入1,1,1,4,4,4-六氟-2-(4-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁烷-2,3-二醇(15mg，0.029mmol，来自步骤2，富集一种对映异构体的单一非对映异构体)、5-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(9.1mg，0.043mmol，来自步骤3)和二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(4.7mg，5.8μmol)。加入THF(0.5mL)，接着加入K2CO3溶液(1.0M，0.086mL，0.086mmol)。通过氮气流鼓泡通过溶液5分钟使反应混合物脱气并接着在微波中在130℃下加热30分钟。将反应混合物用乙腈和甲醇稀释，过滤并通过制备型HPLC-MS(pH＝2)纯化，得到呈TFA盐形式的产物(3.7mg)。相信产物富集第三醇上(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理)。LCMSC19H15D3F6N5O2(M+H)+:计算值m/z＝465.2；实验值465.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.04-8.00(s,1H),7.95-7.92(s,1H),7.74-7.70(s,1H),7.60-7.54(d,J＝7.3Hz,1H),7.38-7.34(d,J＝8.2Hz,1H),4.83-4.76(q,J＝7.2Hz,1H),2.46(s,3H)。19F NMR(376MHz,MeOD)δ-72.13--72.41(s),-75.50--75.75(s),-77.24--77.60(s)。
实施例21.2-(3-(5-氨基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇三氟乙酸盐(制备富集一种对映异构体的单一非对映异构体)
标题产物是使用实施例20步骤2-4的程序，使用来自实施例20步骤1的峰2制备，得到呈富集一种对映异构体的单一非对映异构体形式的标题化合物。相信产物富集第三醇上(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理)。LCMS C19H15D3F6N5O2(M+H)+:计算值m/z＝465.2；实验值465.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02-8.01(s,1H),7.95-7.94(s,1H),7.91-7.88(s,1H),7.79-7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.34-7.30(d,J＝8.2Hz,1H),4.70-4.47(q,J＝7.0Hz,1H),2.55-2.33(s,3H)。19F NMR(376MHz,MeOD)δ-72.71--73.13(s),-77.33--77.52(s),-77.58--78.04(s)。
实施例22.3-氨基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基-3-甲基丁-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐(富集一种对映异构体)
步骤1.2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酸(富集一种对映异构体)
如下进行类似于Tetrahedron:Asymmetry第5卷,第8期,第1413-1476页,1994中所公开的程序：向2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(0.70g，2.8mmol，实施例1a步骤3(富集一种对映异构体，相信为(S)-对映异构体，参见上述立体化学基本原理))、NaHCO3(0.346g，4.12mmol)和铂(碳上5％，1.07g，0.275mmol)于水(50.0mL)中的混合物加入一滴Antifoam A浓缩物100％(Aldrich目录号A5633)。接着将混合物在75℃下加热过夜，同时使缓和的空气流(通过真空吸入反应烧瓶中)鼓泡通过溶液。加入额外的铂(碳上5％，0.644g，0.165mmol)并且将混合物在相同条件下搅拌总共40小时。在冷却至室温后，混合物经过滤并且用水冲洗。加入1.0N HCl以实现pH＝2并且将水性混合物用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机萃取物用水、接着盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。产物通过快速色谱法，用己烷中0-100％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到经未反应二醇污染的淡黄色固体。
步骤2.2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯(富集一种对映异构体)
将含2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酸(0.50g，1.5mmol，来自步骤1的混合物)的EtOH(4.0mL)用加入的浓H2SO4(0.079mL，1.5mmol)处理。将混合物密封并加热至80℃，过夜。在冷却至室温后，反应混合物通过加入饱和NaHCO3溶液而中和。将混合物用EtOAc萃取并且有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-15％EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈无色油状的产物(0.33g，两步42％)。LCMS C12H11ClF3O2(M+H-H2O)+:计算值m/z＝279.0；实验值278.9。
步骤3.2-(3-氯-4-甲基苯基)-1,1,1-三氟-3-甲基丁烷-2,3-二醇(富集一种对映异构体)
在0℃下将溴化甲基镁(3.0M Et2O溶液，1.85mL，5.56mmol)逐滴加入至2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯(0.33g，1.1mmol)于THF(10mL)中的溶液中。接着混合物升高至周围温度并搅拌1.5小时。加入额外的溴化甲基镁(3.0M Et2O溶液，0.185mL，0.556mmol)。将混合物搅拌30分钟，接着用冰水浴冷却并通过小心加入1.0N HCl而淬灭。当气体停止放出时，加入额外的1.0N HCl以调至pH＝3。将混合物在室温下搅拌30分钟，接着用EtOAc(2次)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-20％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈无色油状的产物(0.22g，70％)。LCMS C12H13ClF3O(M+H-H2O)+:计算值m/z＝265.1；实验值265.0。
步骤4.3-氨基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基-3-甲基丁-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐(富集一种对映异构体)
标题化合物通过根据实施例1a步骤4-5的程序，接着实施例17步骤1-3的程序，使用2-(3-氯-4-甲基苯基)-1,1,1-三氟-3-甲基丁烷-2,3-二醇(富集一种对映异构体，相信为(S)-，参见上述立体化学基本原理)制备。LCMS C22H28F3N4O4(M+H)+:计算值m/z＝469.2；实验值469.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36-8.30(s,1H),7.80-7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.69-7.61(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.36-7.30(d,J＝8.1Hz,1H),4.17-4.05(m,1H),4.02-3.93(dt,J＝11.8,3.5Hz,2H),3.62-3.51(td,J＝11.6,2.3Hz,2H),2.46-2.38(s,3H),1.96-1.85(m,2H),1.75-1.60(m,2H),1.31-1.28(s,3H),1.28-1.24(s,3H)。
实施例23.2-(3-(5-氨基-6-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体)
步骤1.3-(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将锌粉(通过WO2011/143365中发现的程序活化，其公开内容以引用的方式整体并入本文中)(0.627g，9.59mmol)馈入干燥烧瓶中并悬浮于DMA(2.5mL)中。加入1,2-二溴乙烷(0.031mL，0.36mmol)和TMSCl(0.092mL，0.72mmol)并且将反应搅拌25分钟。将含3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.04g，7.20mmol，Oakwood)的DMA(6.0mL)缓慢加入至混合物中，浸入水浴中以维持温度低于65℃。将混合物搅拌1小时并通过氮气流鼓泡通过混合物5分钟脱气。
向另一烧瓶中馈入3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(0.50g，2.4mmol，D-L ChiralChemicals)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.118g，0.144mmol)和碘化铜(I)(0.057g，0.30mmol)。加入DMA(6.0mL)并通过氮气流鼓泡通过混合物5分钟使混合物脱气。加入含有有机锌于DMA中的溶液，排除任何剩余的锌固体。接着将反应混合物在80℃下加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合物分配于水与EtOAc之间。将水层用额外两部分EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-100％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到产物(0.62g，90％)。LCMS C12H18ClN4O2(M+H)+的计算值:m/z＝285.1,实验值:285.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.90(s,1H),4.78-4.65(s,2H),4.35-4.22(m,4H),3.79-3.69(p,J＝7.4Hz,1H),1.48-1.44(s,9H)。
步骤2.3-(3-氨基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(富集一种对映异构体)
将脱气的3-(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.615g，2.16mmol)、3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(0.748g，2.16mmol，富集相信为(S)-的一种对映异构体，上述)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.088g，0.11mmol)于二噁烷(10.8mL)和Na2CO3(1.0M水溶液，6.5mL，6.5mmol)中的混合物在密封小瓶中在保持于120℃下的油浴中加热3小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc和足够水稀释以溶解固体。分离各层并且将水层用另外两部分EtOAc萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-100％ EtOAc的缓慢梯度洗脱来纯化(产率：400mg，40％)。LCMS C22H28F3N4O4(M+H)+的计算值:m/z＝469.2,实验值:469.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-7.99(s,1H),7.68-7.57(s,1H),7.53-7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.39-7.33(d,J＝8.1Hz,1H),4.66-4.56(s,2H),4.45-4.25(m,4H),4.07-3.93(m,2H),3.87-3.78(m,1H),2.48-2.40(s,3H),1.49-1.41(s,9H)。
步骤3.2-(3-(5-氨基-6-(氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇HCl盐(富集一种对映异构体)
将3-(3-氨基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的溶液(0.32g，0.68mmol)用HCl(1.25M MeOH溶液(通过用MeOH稀释浓HCl溶液生成)，10.0mL，12.5mmol)处理并且将反应在室温下搅拌48小时。加入额外的HCl(1.25M MeOH溶液，10.0mL，12.5mmol)并且将反应搅拌72小时。蒸发挥发物，得到HCl盐且产物未经进一步纯化即使用。
步骤4.2-(3-(5-氨基-6-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体)
将含2-(3-(5-氨基-6-(氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇盐酸盐(0.010g，0.025mmol)的DCM(0.25mL)用DIPEA(0.026mL，0.15mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯(4.5mg，0.025mmol，Maybridge)处理。1小时后，反应通过加入少量的水和氢氧化铵溶液而淬灭。混合物通过旋转蒸发来浓缩以去除DCM并且将混合物用MeOH稀释并通过制备型HPLC-MS(pH＝10)来纯化，得到标题化合物(富集一种相信为(S)-的对映异构体，参见上述立体化学基本原理)(5mg，40％)。LCMS C21H24F3N6O4S(M+H)+的计算值:m/z＝513.2,实验值:513.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93-7.90(s,1H),7.63-7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),6.84-6.50(d,J＝2.3Hz,1H),4.28-4.24(m,4H),4.14-4.09(d,J＝11.8Hz,1H),4.09-4.05(d,J＝11.8Hz,1H),4.03-3.94(p,J＝8.1Hz,1H),3.56-3.46(s,3H),2.36-2.14(s,3H)。19F NMR(376MHz,MeOD)δ-78.08--78.59(s)。
实施例24.(3-(3-氨基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)环丁基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮三氟乙酸盐(制备的单一对映异构体)
步骤1.3-(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸乙酯(制备的顺式异构体与反式异构体的混合物)
使3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(545mg，2.61mmol，D-L Chiral Chemicals)和[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-基亚基](3-氯吡啶基)氯化钯(II)(178mg，0.261mmol)于DMA(18.2mL)中的混合物脱气。
分别向小瓶中馈入锌(新鲜活化并根据WO2011/143365中发现的程序干燥，1.49g，22.8mmol)并且将小瓶用N2清洗并用加热枪加热，接着加入冷的无水THF(20mL)。加入1,2-二溴乙烷(0.20mL，2.4mmol)并且将混合物用加热枪加热至回流并接着冷却至室温。此加热和冷却循环进行三次。加入TMSCl(0.60mL，4.7mmol)。将混合物在油浴中加热至50℃并逐滴加入含3-碘环丁烷-1-甲酸乙酯(2.0g，7.9mmol，如WO2014/200882中所述制备，其公开内容以引用的方式整体并入本文中)的THF(10mL)。混合物维持于50℃下约1小时，接着冷却至室温并通过氮气流鼓泡通过混合物5分钟脱气。接着将此混合物加入至以上3-溴-5-氯吡嗪-2-胺溶液中，排除锌固体。将反应加热至50℃，保持1.75小时，接着加热至80℃，保持45分钟。在冷却至室温后，将反应混合物分配于EtOAc与水之间。将水层再次用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-75％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到产物(0.35g，52％)。顺式-和反式-异构体可部分分离，然而，产物呈混合物进入下一步。LCMS C11H15ClN3O2(M+H)+的计算值:m/z＝256.1,实验值:256.0。
洗脱的第一非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.73(s,1H),4.64-4.32(s,2H),4.29-4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.72-3.52(m,1H),3.27-3.10(m,1H),2.80-2.51(m,4H),1.35-1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。
洗脱的第二非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-7.78(s,1H),4.59-4.45(s,2H),4.21-4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.47-3.35(p,J＝8.8Hz,1H),3.26-3.15(m,1H),2.77-2.57(m,4H),1.31-1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2.3-(3-氨基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸(分离的两种非对映异构体；(顺式与反式)；各自制备为单一对映异构体)
实施例1a步骤3的产物(2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇)进行手性HPLC(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250mm，5μM，负载：1.0mL EtOH中55mg，用己烷中5％ EtOH洗脱，20mL/min，历时25分钟)。峰1保留时间：19.3min，峰2保留时间：22.3min。相信峰1为(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理)，而相信峰2为(R)-对映异构体。收集峰1并且根据实施例1a步骤4的程序转变为3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇。将脱气的由此产生的3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(0.322g，0.931mmol)、3-(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸乙酯(0.119g，0.465mmol，来自步骤1的顺式与反式异构体的混合物)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.019g，0.023mmol)于二噁烷(2.3mL)和Na2CO3(1.0M水溶液，1.4mL，1.4mmol)中的混合物在密封小瓶中在保持在120℃下的油浴中加热3小时。加入呈于二噁烷(2.3mL)中的脱气溶液的额外3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(相同量)并继续加热3小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水和MeCN稀释，过滤并且通过制备型HPLC-MS(pH＝2，Waters XbridgeC18，30×100mm，5uM粒度，60mL/min，流动相A：水溶液(0.1％ TFA)，流动相B：MeCN，12分钟内16.6-42.2％ B)来纯化。将甲酸产物的两种非对映异构体分开分离。峰2随后用于步骤3。
峰1(首先洗脱，保留时间：5.9min)。LCMS C19H21F3N3O4(M+H)+的计算值:m/z＝412.1,实验值:412.3。
峰2(其次洗脱，保留时间：6.7min)。LCMS C19H21F3N3O4(M+H)+的计算值:m/z＝412.1,实验值:412.3。峰2用于步骤3中。
步骤3.(3-(3-氨基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)环丁基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(制备的单一对映异构体)
向含3-(3-氨基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸(0.011g，0.027mmol，来自步骤2的峰2)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(3.6mg，0.053mmol，Oakwood)和DIPEA(0.023mL，0.13mmol)的DMF(1.0mL)中加入HATU(0.015g，0.040mmol)。将反应搅拌30分钟，用MeOH稀释并通过制备型HPLC-MS(pH＝2)来纯化。相信产物在第三醇上为(S)-构型，上述)。LCMS C22H26F3N4O4(M+H)+的计算值:m/z＝467.2,实验值:467.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90-7.82(s,1H),7.75-7.66(s,1H),7.62-7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.41-7.28(d,J＝8.1Hz,1H),4.63-4.53(m,1H),4.39-4.31(m,1H),4.29-4.19(m,1H),4.14-4.06(d,J＝11.8Hz,1H),4.06-3.98(d,J＝11.8Hz,1H),3.95-3.84(m,1H),3.84-3.71(m,2H),2.75-2.62(m,4H),2.50-2.46(s,3H)。19F NMR(376MHz,MeOD)δ-77.26--77.60(s),-78.10--78.35(s)。
实施例25.2-(3-(5-氨基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(制备的单一对映异构体)
步骤1.5-溴-3-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
向含3-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(0.020g，0.12mmol，Oakwood)的CH2Cl2(0.5mL)中加入N-溴代丁二酰亚胺(0.022g，0.12mmol)并且将反应搅拌过夜。将反应混合物分配于DCM与水之间并且将水性部分用三部分DCM萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-25％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到白色晶状固体(0.013g，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.23(s,1H),5.22-4.98(s,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.04--69.69(s)。
步骤2.2-(3-(5-氨基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(制备的单一对映异构体)
将脱气的5-溴-3-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(0.030g，0.12mmol，如步骤1中制备)、3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(0.043g，0.124mmol，如实施例24步骤2中所述获得的单一对映异构体)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.0mg，6.2μmol)于二噁烷(0.6mL)和Na2CO3(1.0M水溶液，0.37mL，0.37mmol)中的混合物在密封小瓶中在保持于120℃下的油浴中加热3小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc和足够水稀释以溶解固体。分离各层并且将水层用另外的两部分EtOAc萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过制备型HPLC-MS(pH＝10)来纯化。相信产物在第三醇上为(S)-构型，(参见上述立体化学基本原理))。LCMSC15H14F6N3O2(M+H)+:m/z＝382.1,实验值:382.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43-8.37(s,1H),7.68-7.57(s,1H),7.53-7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.32(d,J＝8.1Hz,1H),5.19-5.08(s,2H),4.38-4.28(d,J＝11.8Hz,1H),3.99-3.91(d,J＝11.9Hz,1H),3.85-3.63(br s,1H),2.49-2.30(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.20--70.41(s),-74.01--80.34(s)。
实施例26-37.表4中的化合物是通过实施例17的方法，使用适当胺代替步骤3中的四氢-2H-吡喃-4-胺制备。在所述化合物呈TFA盐分离的情况下，制备型HPLC-MS(pH＝2)条件用于纯化。在所述化合物呈游离碱分离的情况下，制备型HPLC-MS(pH＝10)条件用于纯化。
表4.
合成实施例37所需的胺如WO2017/223414中所述来制备，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。
表5中的化合物是通过实施例18的方法，使用适当胺代替步骤9中的4-氨基双环[2.2.1]庚-1-醇制备。在所述化合物呈TFA盐分离的情况下，制备型HPLC-MS(pH＝2)条件用于纯化。在所述化合物呈游离碱分离的情况下，制备型HPLC-MS(pH＝10)条件用于纯化。
表5.
实施例40.(S)-3-氨基-N-(4-氰基双环[2.1.1]己-1-基)-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(制备的单一对映异构体)
步骤1.(4-氨甲酰基双环[2.1.1]己-1-基)氨甲酸叔丁酯
在-15℃下将4-((叔丁氧羰基)氨基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸(250mg，1.0mmol)(Spirochem目录号SPC-a643)和三乙胺(0.17mL，1.2mmol)于THF(5.0mL)中的溶液用氯甲酸乙酯(0.11mL，1.1mmol)处理并且将反应搅拌1小时。向混合物中加入氢氧化铵(15M，7.0mL，52mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂。残余物分配于水与EtOAc之间。水层用另外的两部分EtOAc萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，88％)。LCMS C12H21N2O3(M+H)+:计算值m/z＝241.2,实验值241.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(br s,1H),7.07(s,1H),6.83(s,1H),1.93(br,2H),1.70(s,4H),1.49(s,2H),1.38(s,9H)。
步骤2.(4-氰基双环[2.1.1]己-1-基)氨甲酸叔丁酯
在0℃下将三氯乙酰氯(0.54mL，4.8mmol)加入至(4-氨甲酰基双环[2.1.1]己-1-基)氨甲酸叔丁酯(290mg，1.2mmol，根据步骤1的方法制备)和三乙胺(1.4mL，9.7mmol)于DCM(20mL)中的溶液。40分钟后，反应通过加入饱和NaHCO3溶液淬灭并将水性混合物用DCM萃取。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速柱色谱法(用0-20％ EtOAc/己烷的梯度洗脱)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(230mg，86％)。LCMS C12H19N2O2(M+H)+:计算值m/z＝223.1,实验值223.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.35(br,2H),2.06-1.98(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤3.4-氨基双环[2.1.1]己烷-1-甲腈盐酸盐
使(4-氰基双环[2.1.1]己-1-基)氨甲酸叔丁酯(0.99g，4.5mmol，通过步骤2的方法制备)溶于DCM(50mL)中并加入HCl的二噁烷溶液(4.0M，11mL，44mmol)。将混合物搅拌过夜并真空去除挥发物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.7g，100％)。LCMS C7H11N2(M+H)+:计算值m/z＝123.1，实验值123.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,3H),2.26-2.20(m,2H),2.11-2.06(m,2H),1.89-1.82(m,4H)。
步骤4.3-氨基-N-(4-氰基双环[2.1.1]己-1-基)-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(制备的单一对映异构体)
向3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)吡嗪-2-甲酸(相信为(S)-对映异构体，50mg，0.15mmol，来自实施例18步骤8)于DMF(1.5mL)中的溶液加入HATU(72mg，0.19mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.10mL，0.58mmol)。向此混合物中加入4-氨基双环[2.1.1]己烷-1-甲腈HCl盐(28mg，0.18mmol)并且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并且将有机混合物用水(2次)洗涤。将合并的水层用EtOAc(2次)萃取并且与初始有机萃取物合并。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。产物通过制备型HPLC-MS(pH 10)来纯化，得到标题化合物(22mg，34％)。相信产物为(S)-对映异构体(参见以上立体化学基本原理)。LCMS C22H21D3F2N5O3(M+H)+:m/z＝447.2,实验值:447.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.36(s,1H),7.66-7.50(br s,2H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(t,J＝55.6Hz,1H),5.81(s,1H),5.09(t,J＝6.0Hz,1H),3.78(dd,J＝11.8,5.9Hz,1H),3.69(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),2.38-2.30(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.96-1.90(m,2H)。
实施例41.(S)-3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(制备的单一对映异构体)
使一氧化碳鼓泡通过(S)-2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(160mg，0.48mmol，来自实施例18步骤7的峰1，相信为(S)-对映异构体)、四氢-2H-吡喃-4-胺(0.40mL，3.9mmol，Combi-Blocks#AM-1004)、三乙胺(0.54mL，3.9mmol)和二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(79mg，0.096mmol)于二噁烷(9.6mL)中的混合物5分钟。将反应在90℃下在1atm CO下加热过夜。
真空去除挥发物并且将残余物用EtOAc和饱和NH4Cl溶液稀释。搅拌15分钟后，两相混合物经过滤且分离滤液各层。将水层用EtOAc(2次)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。进行快速色谱法，用己烷中0-100％ EtOAc的梯度洗脱，得到所需产物。产物通过制备型HPLC-MS(pH＝10)进一步纯化，得到标题化合物(0.13g，63％)。相信产物为(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理)。LCMS C20H22D3F2N4O4(M+H)+:m/z＝426.2,实验值:426.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.71-7.52(br s,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.21(t,J＝55.5Hz,1H),5.82(s,1H),5.09(s,1H),4.06-3.95(m,1H),3.85(dt,J＝11.4,3.5Hz,2H),3.78(d,J＝11.2Hz,1H),3.69(d,J＝11.1Hz,1H),3.40(td,J＝11.6,2.3Hz,2H),1.77-1.71(m,2H),1.64(qd,J＝12.5,11.9,4.4Hz,2H)。
实施例42.(S)-3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(制备的单一对映异构体)
步骤1.1-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙-1-酮
将1,2-二溴乙烷(2滴)加入至浸入室温水浴中的烧瓶中用力搅拌的Mg粉(1.2g，0.050mol)于THF(40.0mL)中的混合物中。10分钟后，逐滴加入含4-溴-2-氯-1-甲基苯(8.9g，43mmol，Aldrich 528889)的THF(30mL)。完全加入后，再加入两滴1,2-二溴乙烷。搅拌2小时后，使反应混合物冷却至0℃，搅拌5分钟并接着逐滴加入2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(5.0g，36mmol，Oakwood 034757)于THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。去除冰浴且使混合物升温至室温。反应通过加入2.0N HCl(170mL)小心淬灭并且将反应混合物搅拌15分钟。分离混合物各层。将水层用MTBE(3×120mL)萃取。将合并的有机萃取物依次用1.0N HCl、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法，用己烷中0-5％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(7.0g，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.04(m,1H),7.93-7.84(m,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),6.26(t,J＝53.5Hz,1H),2.50(s,3H)。19F{1H}NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.72(s)。
步骤2.2-氯-4-(3,3-二氟丙-1-烯-2-基)-1-甲基苯
在N2下向三(三苯基膦)氯化铑(I)(2.4g，2.6mmol)和三苯基膦(14g，55mmol)于THF(140mL)中的溶液加入无水2-丙醇(4.2mL，55mmol)，接着加入1-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙-1-酮(7.0g，34mmol)于THF(42mL)中的溶液。将三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M乙醚溶液，34mL，68mmol)加入至混合物中并且将反应在周围温度下搅拌1.5小时。反应混合物通过逐滴加入乙酸(3.9mL，68mmol)而淬灭并且将混合物搅拌30分钟。真空去除挥发物。通过快速色谱法，用100％己烷洗脱来纯化，得到标题化合物(3.8g，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(t,J＝55.2Hz,1H),5.74(t,J＝1.9Hz,1H),5.68(t,J＝2.3Hz,1H),2.41(s,3H)。19F{1H}NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.20(s)。
步骤3.2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体)
在0℃下向AD-混合物-α(26.3g，56.3mmol)于水(50.0mL)中的悬浮液中加入2-氯-4-(3,3-二氟丙-1-烯-2-基)-1-甲基苯(3.80g，18.8mmol)于t-BuOH(50.0mL)中的溶液。将反应在3-6℃下搅拌40小时。反应通过加入亚硫酸钠(8g)淬灭。将反应搅拌10分钟，接着通过旋转蒸发来浓缩以去除t-BuOH。将水性混合物用水稀释并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速色谱法，用己烷中0-40％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(3.82g，86％)。相信产物富集(S)-异构体(参见上述立体化学基本原理)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),5.91(t,J＝55.8Hz,1H),4.19(ddd,J＝11.6,6.4,1.3Hz,1H),3.91-3.75(m,1H),3.29(s,1H),2.40(s,3H),1.88(t,J＝6.3Hz,1H)。19F{1H}NMR(376MHz,CDCl3)δ-128.20(d,JF-F＝284.4Hz),-132.44(d,JF-F＝284.3Hz)。
步骤4.3,3-二氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体)
2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(来自步骤3，相信富集(S)-对映异构体，2.4g，10.mmol)、双(频哪醇根基)二硼(7.7g，30.mmol)、乙酸钾(6.0g，61mmol)、Pd2(dba)3(0.46g，0.51mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(0.97g，2.0mmol)于二噁烷(80mL)中的混合物通过喷N2 5分钟而脱气。将反应混合物在密封小瓶中在120℃下加热3.5小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，经过滤且在旋转蒸发下浓缩。通过快速色谱法，用己烷中0-40％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(4.0g，假定理论产率)。LCMS C16H27BF2NO4(M+NH4)+:m/z＝346.2,实验值:346.2。
步骤5.2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(分离的单一对映异构体，相信为(S)-异构体)
5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(2.3g，11mmol)和3,3-二氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(来自步骤4，相信富集(S)-对映异构体，3.3g，10.mmol)于二噁烷(100mL)的混合物通过喷N2 5分钟而脱气。向反应混合物中加入Na2CO3溶液(30.mL，30.mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.41g，0.51mmol)并将混合物通过喷N2 2分钟而脱气。将反应混合物在100℃下加热3小时。冷却后，将反应混合物分配于水与EtOAc之间并且两相混合物经过滤。分离各层并将水层用EtOAc(3次)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法，用己烷中0-70％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(1.3g，两步38％产率)。对映异构体通过手性HPLC(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250mm，5μM，负载：1.4mL EtOH中90mg，用己烷中45％ EtOH洗脱，20mL/min)分离。峰1保留时间：8.2min，峰2保留时间：13.2min。峰1为主要对映异构体并且相信为(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理)并用于步骤6中(0.80g)。LCMS C14H15ClF2N3O2(M+H)+:m/z＝330.1,实验值:330.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,2H),6.19(t,J＝55.6Hz,1H),5.81(s,1H),5.07(t,J＝5.5Hz,1H),3.79-3.73(m,1H),3.70-3.62(m,1H),2.33(s,3H)。
步骤6.3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸(制备的单一对映异构体)
将三乙胺(0.17mL，1.2mmol)和二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(25mg，0.031mmol)加入至2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(来自步骤5的峰1，相信为(S)-对映异构体，0.10g，0.31mmol)于乙醇(6.0mL)中的溶液中。使一氧化碳鼓泡通过溶液10分钟。将反应混合物在80℃下在1atm CO下加热1.5小时。真空去除挥发物。进行快速色谱法，用己烷中0-70％EtOAc的梯度洗脱，得到3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸乙酯(0.10g)。LCMS C17H20F2N3O4(M+H)+:m/z＝368.1,实验值:368.1。
将3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸乙酯(0.10g，0.28mmol)于MeOH(2.0mL)中的溶液用LiOH(37mg，1.5mmol)于水(2.0mL)中的溶液处理。将混合物搅拌25分钟并真空去除MeOH。通过加入1.0N HCl将水性混合物酸化至pH＝3，用NaCl饱和并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用(91mg，87％)。LCMS C15H16F2N3O4(M+H)+:m/z＝340.1,实验值:340.1。
步骤7.3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(制备的单一对映异构体)
向3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸(来自步骤6，相信为(S)-对映异构体，58mg，0.17mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液加入HATU(84mg，0.22mmol)、二异丙基乙基胺(0.090mL，0.51mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(21mg，0.21mmol，Combi-Blocks#AM-1004)。将反应混合物搅拌30分钟，用EtOAc稀释并且用水洗涤两次。将水层合并并且用EtOAc(2次)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。进行快速色谱法，用己烷上0-100％ EtOAc的梯度洗脱，得到80mg油状物。所述油状物通过制备型HPLC-MS(pH＝10)纯化并冻干，得到呈白色粉末状的标题化合物(36mg，50％)。相信产物为(S)-对映异构体(参见上述立体化学基本原理)。LCMS C20H25F2N4O4(M+H)+:m/z＝423.2,实验值:423.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.71-7.50(br s,2H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.46(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.21(t,J＝55.6Hz,1H),5.82(s,1H),5.09(s,1H),4.06-3.95(m,1H),3.90-3.81(m,2H),3.78(d,J＝11.2Hz,1H),3.69(d,J＝11.1Hz,1H),3.44-3.37(m,2H),2.36(s,3H),1.79-1.70(m,2H),1.64(qd,J＝11.4,4.3Hz,2H)。
表6中的化合物通过实施例42的方法，使用适当胺代替步骤7中的四氢-2H-吡喃-4-胺制备。在所述化合物呈TFA盐分离的情况下，制备型HPLC-MS(pH＝2)条件用于纯化。在所述化合物呈游离碱分离的情况下，制备型HPLC-MS(pH＝10)条件用于纯化。
表6.
实施例48.3-氨基-N-(4-氰基双环[2.1.1]己-1-基)-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(制备的单一对映异构体)
步骤1.2-(3-氯-4-甲基苯基)-1,1-二氟-3-(三甲基硅烷基)丙-2-醇
在0℃下将((三甲基硅烷基)甲基)氯化镁溶液(1.0M Et2O溶液，67mL，67mmol，Aldrich)逐滴加入至含1-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙-1-酮(9.1g，45mmol，如实施例42步骤1中制备)的乙醚(56ml)中。完全加入有机镁后，将混合物在0℃下搅拌10分钟，接着使反应混合物升温至周围温度并搅拌1.5小时。反应混合物冷却至0℃并通过逐滴加入HCl水溶液(2.0N，36mL，72mmol)而淬灭。使混合物升温至室温并且用水(100mL)稀释并且用MTBE(100mL)萃取。分离出水层并再次用MTBE(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物依次用2.0N HCl、水和盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。产物未经进一步纯化即使用(13g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),5.56(t,J＝57.1Hz,1H),2.37(s,3H),1.40(dt,J＝15.0,1.2Hz,1H),1.32(d,J＝15.1Hz,1H),-0.14(s,9H)。
步骤2.2-氯-4-(3,3-二氟丙-1-烯-2-基)-1-甲基苯
在0℃下将三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯(1.2mL，6.7mmol)逐滴加入至2-(3-氯-4-甲基苯基)-1,1-二氟-3-(三甲基硅烷基)丙-2-醇(13g，45mmol)于DCM(220mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌10分钟，接着升温至周围温度并搅拌1.5小时。将反应烧瓶浸入水浴中并引入饱和NaHCO3溶液(120mL)。将混合物用MTBE(180mL)萃取。分离出水层并且用额外MTBE(3×60mL)萃取。将合并的有机萃取物依次用饱和NaHCO3溶液(120mL)、水(120mL)和盐水(140mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速柱色谱法，用100％己烷洗脱来纯化，得到标题化合物(8.3g，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(t,J＝55.2Hz,1H),5.72(t,J＝1.9Hz,1H),5.66(t,J＝2.3Hz,1H),2.39(s,3H)。19F{1H}NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.19(s)。
步骤3.2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体)
在0℃下将2-氯-4-(3,3-二氟丙-1-烯-2-基)-1-甲基苯(4.8g，24mmol)于叔丁醇(64mL)中的溶液加入至AD-混合物-α(33g，72mmol，Aldrich#392758)于水(63mL)中的悬浮液中。接着将混合物在3℃下搅拌3天。加入亚硫酸钠(10g)并且将所得混合物搅拌10分钟。真空去除溶剂并且残余物分配于水与EtOAc之间。分离各层并且将水层用额外的两部分EtOAc萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。进行快速柱色谱法，用己烷中0-40％ EtOAc的梯度洗脱，得到标题化合物(5.0g，89％)。相信产物富集(S)-异构体(参见以上立体化学基本原理)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),5.91(t,J＝55.8Hz,1H),4.22-4.16(m,1H),3.88-3.81(m,1H),3.31(s,1H),2.40(s,3H),1.92(t,J＝6.4Hz,1H)。19F{1H}NMR(376MHz,CDCl3)δ-128.19(d,J＝284.2Hz),-132.47(d,JF-F＝284.2Hz)。
步骤4.3,3-二氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(富集一种对映异构体)
将脱气的2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(来自步骤3，相信富集(S)-对映异构体，2.4g，10mmol)、双(频哪醇根基)二硼(7.7g，30mmol)、乙酸钾(6.0g，61mmol)、Pd2(dba)3(0.46g，0.51mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(0.97g，2.0mmol)于二噁烷(80mL)中的混合物在密封小瓶中在120℃下加热3.5小时。冷却后，将反应混合物用EtOAc稀释，经过滤并且浓缩。产物通过快速柱色谱法，用己烷中0-40％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于步骤5。假定理论产率。LCMS C16H27BF2NO4(M+NH4)+:m/z＝346.2,实验值:346.2。
步骤5.2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(分离的单一对映异构体，相信为(S)-异构体)
向装备有回流冷凝管的烧瓶中加入5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(2.3g，11mmol，ArkPharm#AK-25099)、3,3-二氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(来自步骤4，相信富集(S)-对映异构体，3.3g，10mmol)和二噁烷(100mL)。引入碳酸钠溶液(30mL，30mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.41g，0.51mmol)并且将混合物喷N2 2分钟。将反应混合物加热至100℃，保持1小时。在冷却至室温后，加入饱和NH4Cl溶液(100mL)。将反应混合物搅拌30分钟并且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速柱色谱法，用己烷中0-70％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。对映异构体通过手性HPLC(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250mm，5μM，负载：2.8mL EtOH中128mg，用己烷中45％ EtOH洗脱，20mL/min)分离。峰1保留时间：8.3min，峰2保留时间：13.7min。峰1为主要对映异构体并且用于步骤6中(1.1g，33％)。峰1相信为(S)-对映异构体(参见以上立体化学基本原理)。LCMS C14H15ClF2N3O2(M+H)+:单同位素m/z＝330.1,实验值:330.1。
步骤6.3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸(制备的单一对映异构体)
将2-(3-(5-氨基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(来自步骤5的峰1，相信为(S)-对映异构体，1.1g，3.3mmol)于乙醇(44mL)中的溶液用三乙胺(1.9mL，13mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.27g，0.33mmol)处理。使一氧化碳鼓泡通过混合物并且将反应在75℃下在CO氛围下加热2.5小时。在冷却至室温后，真空去除溶剂。产物通过快速柱色谱法，用己烷中0-70％ EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸乙酯(1.0g)。LCMS C17H20F2N3O4(M+H)+:m/z＝368.1,实验值:368.1。
向3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸乙酯(1.0g，2.7mmol)于MeOH(22mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.40g，17mmol)于水(22mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1.5小时并真空去除甲醇。通过加入1.0N HCl将水性混合物酸化至pH＝3，用NaCl饱和并且用EtOAc(4次)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用(1.0g，88％)。LCMS C15H16F2N3O4(M+H)+:m/z＝340.1,实验值:340.1。
步骤7.3-氨基-N-(4-氰基双环[2.1.1]己-1-基)-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(制备的单一对映异构体)
向3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸(来自步骤6，相信为(S)-对映异构体，1.0g，2.9mmol)于DMF(31mL)中的溶液加入HATU(1.5g，4.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.2mL，12mmol)。向此混合物中加入4-氨基双环[2.1.1]己烷-1-甲腈HCl盐(0.59g，3.7mmol，来自实施例40步骤3)。将反应搅拌30分钟并且将混合物用EtOAc稀释。将有机溶液用水(2次)洗涤。将合并的水层用EtOAc(2次)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。产物通过快速柱色谱法，用己烷中0-70％EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到黄色油状物(1.1g)。此产物通过制备型HPLC-MS(pH 10)来纯化且冻干，得到标题化合物(0.68g，50％)。相信产物为(S)-对映异构体(参见以上立体化学基本原理)。LCMS C22H24F2N5O3(M+H)+:m/z＝444.2,实验值:444.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.35(s,1H),7.57(br s,2H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.19(t,J＝55.6Hz,1H),5.80(s,1H),5.08(s,1H),3.77(d,J＝11.2Hz,1H),3.68(d,J＝11.0Hz,1H),2.35-2.33(m,2H),2.32(s,3H),2.05-1.99(m,2H),1.97-1.95(m,2H),1.95-1.90(m,2H)。19F NMR(470MHz,DMSO-d6)δ-129.72(dd,J＝277.3,55.1Hz),-134.28(dd,J＝277.4,56.1Hz)。
实施例A.THP-1RPS6 ELISA测定
为了测量细胞溶解产物中的磷酸化核糖体蛋白S6(RPS6)，从ATCC(Manassas,VA)购得THP-1细胞(人类急性单核细胞性白血病)并维持在具有10％ FBS的RPMI(Gibco/LifeTechnologies,Carlsbad,CA)中。对于所述测定，将THP-1细胞在RPMI中血清饥饿过夜，接着在一定浓度范围的测试化合物存在或缺乏下，于RPMI(2×105个细胞/孔，90μL)中涂铺至96孔平底的经过组织培养物处理的平板(Corning,Corning,NY)中。将盖上盖子的板在37℃、5％ CO2下孵育2小时，接着在37℃、5％ CO2下用或不用10nM MCP-1(MYBioSource,SanDiego,CA)处理15分钟。将平板以1600RPM离心并去除上清液。在湿冰上使细胞溶解于具有蛋白酶抑制剂(Calbiochem/EMD,Germany)、PMSF(Sigma,St Louis MO)、HALTS(ThermoFisher,Rockford,IL)的溶解缓冲液(Cell Signaling,Danvers,MA)中，历时30分钟。在测试前细胞溶解产物冷冻在-80℃下。在人类/小鼠/大鼠磷酸化-RPS6 ELISA(R&D Systems,Inc.Minn,MN)中测试溶解产物。使用微板式读数器(SpectraMax M5-Molecular Devices,LLC Sunnyvale,CA)测量平板，读数器设定为450nm并且波长校正为540nm。通过使用GraphPad Prism 5.0软件，拟合抑制剂抑制百分比相对于抑制剂浓度对数的曲线，来确定IC50。
实施例B.PI3K-γ邻近闪烁测定
材料：从Perkin-Elmer(Waltham,MA)购得[γ-33P]ATP(10mCi/mL)和麦胚凝集素(WGA)YSi SPA闪烁珠。从Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)购得脂质激酶底物3-O-磷酸基连接的D(+)-sn-1,2-二-O-辛酰基甘油基D-myo-磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯(PtdIns(4,5)P2)(PIP2)，CAS204858-53-7)。从Life technology(Grand Island,NY)购得PI3Kγ(p110γ)重组人类蛋白。从Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)购得ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS和CHAPS。
在来自Thermo Fisher Scientific的聚苯乙烯384孔Greiner Bio-one白色板中进行激酶反应，最终体积为25μL。抑制剂首先在DMSO中连续稀释，并加入至平板中，接着加入其它反应组分。测定中DMSO的最终浓度为2％。在室温下在20mM MOPS pH 6.7、10mMMgCl2、5mM DTT和CHAPS 0.03％中进行PI3Kγ测定。通过加入ATP开始反应，最终反应混合物由20μM PIP2、2μM ATP、0.5μCi[γ-33P]ATP、13nM PI3Kγ组成。将反应孵育120分钟并通过加入悬浮在如下淬灭缓冲液中的40μL SPA珠而终止：163mM磷酸钾pH 7.8、20％甘油、25mM EDTA。SPA珠的最终浓度为1.0mg/mL。在平板密封之后，将平板在室温下震荡过夜，并且以1500rpm离心10分钟，通过在Topcount(Perkin-Elmer)上进行闪烁计数来测定产物放射性。通过使用GraphPad Prism 6.0软件，拟合溶剂对照活性百分比相对于抑制剂浓度对数的曲线，来确定IC50。
实施例C.PI3Kδ邻近闪烁测定
材料：从Perkin-Elmer(Waltham,MA)购得[γ-33P]ATP(10mCi/mL)和麦胚凝集素(WGA)YSi SPA闪烁珠。从Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)购得脂质激酶底物3-O-磷酸基连接的D(+)-sn-1,2-二-O-辛酰基甘油基D-myo-磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯(PtdIns(4,5)P2)(PIP2)，CAS204858-53-7)。从Eurofins(St Charles,MO)购得PI3Kδ(p110δ/p85α)重组人类蛋白。从Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)购得ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS和CHAPS。
在来自Thermo Fisher Scientific的聚苯乙烯384孔Greiner Bio-one白色板中进行激酶反应，最终体积为25μL。抑制剂首先在DMSO中连续稀释，并加入至平板中，接着加入其它反应组分。测定中DMSO的最终浓度为2％。在室温下在20mM MOPS pH 6.7、10mMMgCl2、5mM DTT和CHAPS 0.03％中进行PI3Kδ分析。通过加入ATP开始反应，最终反应混合物由20μM PIP2、2μM ATP、0.5μCi[γ-33P]ATP、3.4nM PI3Kδ组成。将反应孵育120分钟并通过加入悬浮在如下淬灭缓冲液中的40μL SPA珠而终止：163mM磷酸钾pH 7.8、20％甘油、25mMEDTA。SPA珠的最终浓度为1.0mg/mL。在平板密封之后，将平板在室温下震荡过夜，并且以1500rpm离心10分钟，通过在Topcount(PerkinElmer)上进行闪烁计数来测定产物放射性。通过使用GraphPad Prism 6.0软件，拟合溶剂对照活性百分比相对于抑制剂浓度对数的曲线，来确定IC50。
在实施例A、实施例B和实施例C中描述的测定中测试实施例的化合物，并且发现所述化合物具有表A中所示的IC50。
表A.
+是指IC50≤100nM；++是指IC50≤500nM；+++是指IC50<2000nM；++++是指IC50≥2000nM。
#是指IC50≤100nM；##是指IC50≤500nM；###是指IC50<1000nM；####是指IC50≥1000nM。
NA是指无法获得数据。
除本文中描述之外，本领域技术人员从以上描述将显而易见本发明的多种修改。本申请中引用的每篇参考文献，包括所有专利、专利申请和公布，均以引用的方式整体并入本文中。

Claims (63)

1.一种式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐；其中：
X1为N；
R2为C(O)NRc1Rd1；
R3、R4和R5各自独立地选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代；
R6、R7和R8各自独立地选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤烷基；
Rc1为H；
Rd1独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基和5-6元杂环烷基，其中Rd1的所述C1-6烷基、C3-10环烷基和5-6元杂环烷基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
或Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成5元杂环烷基，其中所述5元杂环烷基任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；
各RA独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基任选地经1个、2个或3个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4是H；
各RD是ORa5；和
各Ra5是H，并且
其中各杂环烷基具有一个独立地选自N、O和S的杂原子。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各RA独立地选自C1-3烷基、C1-3卤烷基、CN和ORa4，其中RA的所述C1-3烷基任选地经1个、2个或3个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4是H；和
各RD是OH。
3.如权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd1选自C3-6烷基、C3-7环烷基和5-6元杂环烷基，其中Rd1的所述C3-6烷基、C3-7环烷基和5-6元杂环烷基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
各Rd1独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基和5-6元杂环烷基，其中Rd1的所述C1-6烷基、C3-10环烷基和5-6元杂环烷基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
或Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成5元杂环烷基，其中所述5元杂环烷基任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；
各RA独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4是H；并且
各RD为OH。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Rd1选自C1-6烷基、C3-7环烷基和5-6元杂环烷基，其中Rd1的所述C1-6烷基、C3-7环烷基和5-6元杂环烷基任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；
或Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成5元杂环烷基，其中所述5元杂环烷基任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；并且
各RA独立地选自甲基、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、CN和OH。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Rd1选自乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其中Rd1的所述乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基各自任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；
或Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；并且
各RA独立地选自甲基、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、CN和OH。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基或CD3。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为CD3。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经1个、2个或3个D取代。
15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H。
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自H、D和C1-6烷基。
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自H、C1-6烷基和C1-6卤烷基。
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H、C1-6烷基或C1-6卤烷基，其中各卤素为F。
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为C1-6卤烷基，其中各卤素为F。
20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H、CH2F、CHF2或CF3。
21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为CH2F、CHF2或CF3。
22.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为CF3。
23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自H、D和C1-6卤烷基。
24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H、D或C1-6烷基。
25.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为甲基或乙基。
26.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H。
27.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自H、D和C1-6卤烷基。
28.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为H、D或C1-6烷基。
29.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为甲基或乙基。
30.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为H。
31.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1为N；
R2为C(O)NRc1Rd1；
Rd1选自C1-6烷基、C3-10环烷基和5-6元杂环烷基，其中Rd1的所述C1-6烷基、C3-10环烷基和5-6元杂环烷基各自任选地经1个、2个或3个独立选择的RA取代基取代；
或Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成5元杂环烷基，其中所述5元杂环烷基任选地经1个RA取代基取代；
各RA独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN和ORa4，其中RA的所述C1-6烷基任选地经1个或2个独立选择的RD取代基取代；
各Ra4为H；
各RD为OH；
各R3、R4和R5独立地选自H和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地经1个、2个或3个D取代；并且
各R6、R7和R8独立地选自H、D、C1-6烷基和C1-6卤烷基。
32.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1为N；
R2为C(O)NRc1Rd1；
Rc1为H；
Rd1选自乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其中Rd1的所述乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；
或Rc1和Rd1连同其连接的N原子一起形成吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选地经1个或2个独立选择的RA取代基取代；
各RA独立地选自甲基、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、CN和OH；
R3选自H、甲基和CD3；
R4和R5各为H；
R6选自CH2F、CHF2和CF3；并且
R7和R8各为H。
33.一种化合物，所述化合物选自：
3-氨基-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)-N-(4-羟基双环[2.2.1]庚-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丁-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基-3-甲基丁-2-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-((1S,3R)-3-氰基环丁基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-((反式)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-((1S,3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-((1S,3R)-3-羟基-1-甲基环丁基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(4-(羟基甲基)双环[2.1.1]己-1-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-((S)-1-羟基丙-2-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(2-氰基-2-甲基丙基)-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.1]庚-1-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-((R)-1-羟基丙-2-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-((S)-1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(4-羟基双环[2.1.1]己-1-基)-6-(2-(甲基-d3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羟基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(5-((S)-1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(5-((S)-1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)-N-((1R,2R)-2-羟基环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(4-氰基双环[2.1.1]己-1-基)-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(5-((S)-1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-(4-羟基双环[2.2.1]庚-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(3-氨基-6-(5-((S)-1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(5-((S)-1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；和
3-氨基-N-(4-氰基双环[2.1.1]己-1-基)-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
34.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为(S)-3-氨基-N-(4-氰基双环[2.1.1]己-1-基)-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)吡嗪-2-甲酰胺。
35.一种化合物，所述化合物为(S)-3-氨基-N-(4-氰基双环[2.1.1]己-1-基)-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)吡嗪-2-甲酰胺。
36.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为(S)-3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺。
37.一种化合物，所述化合物为(S)-3-氨基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺。
38.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体。
39.如权利要求1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制PI3Kγ激酶活性的药物中的用途。
40.如权利要求39所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐为相对于PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ中的一个或多个，对PI3Kγ具选择性的抑制剂。
41.如权利要求1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症与PI3Kγ激酶的异常表达或活性有关。
42.如权利要求41所述的用途，其中所述疾病或病症为自身免疫性疾病或病症、癌症、心血管疾病或神经变性疾病。
43.如权利要求41所述的用途，其中所述疾病或病症为肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、子宫内膜癌、膀胱癌、皮肤癌、子宫癌、肾癌、胃癌、精原细胞癌、畸胎癌、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或肉瘤。
44.如权利要求43所述的用途，其中所述肉瘤为阿斯金瘤、葡萄状肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性血管内皮瘤、恶性神经鞘瘤、骨肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、血管肉瘤、叶状囊肉瘤、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、上皮样肉瘤、纤维肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、血管外皮细胞瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤或未分化多形性肉瘤。
45.如权利要求44所述的用途，其中所述纤维肉瘤是隆凸性皮肤纤维肉瘤或神经纤维肉瘤。
46.如权利要求44所述的用途，其中所述软骨肉瘤为骨外软骨肉瘤。
47.如权利要求44所述的用途，其中所述软骨肉瘤为骨外骨肉瘤。
48.如权利要求41所述的用途，其中所述疾病或病症为急性骨髓性白血病、急性单核细胞性白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、皮肤T细胞淋巴瘤、大颗粒淋巴细胞白血病、成熟周围t细胞赘生物(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或淋巴母细胞淋巴瘤。
49.如权利要求48所述的用途，其中所述成熟周围t细胞赘生物(PTCL)为T细胞前淋巴细胞白血病、T细胞粒状淋巴细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、蕈样真菌病、塞扎里综合征、T细胞类型间变性大细胞淋巴瘤、肠病变型T细胞淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤或血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
50.如权利要求48所述的用途，其中所述间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)为全身性ALCL或原发性皮肤ALCL。
51.如权利要求41所述的用途，其中所述疾病或病症为伯基特氏淋巴瘤、急性髓母细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、套膜细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、前淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、骨髓纤维化、粘膜相关的淋巴组织(MALT)淋巴瘤、纵隔胸腺大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、脾边缘区淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞性白血病、髓外浆细胞瘤、冒烟型骨髓瘤(又称无症状骨髓瘤)、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
52.如权利要求51所述的用途，其中所述非霍奇金淋巴瘤(NHL)为复发性NHL、难治性NHL、惰性NHL(iNHL)或侵袭性NHL(aNHL)。
53.如权利要求52所述的用途，其中所述复发性NHL是复发性滤泡性NHL。
54.如权利要求51所述的用途，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤为活化B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤或生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤。
55.如权利要求51所述的用途，其中所述伯基特氏淋巴瘤为地方性伯基特氏淋巴瘤、散发性伯基特氏淋巴瘤或伯基特氏样淋巴瘤。
56.如权利要求41所述的用途，其中所述疾病或病症为类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎、胰腺炎、牛皮癣、血管球性肾炎、炎性肠病、血栓形成、脑膜炎、脑炎、糖尿病性视网膜病、良性前列腺肥大、重症肌无力、斯耶格伦氏综合征、骨关节炎、再狭窄或动脉粥样硬化。
57.如权利要求41所述的用途，其中所述疾病或病症为心脏肥大、心肌功能障碍、急性冠脉综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、高血压、局部缺血、局部缺血-再灌注、血管收缩、贫血、细菌感染、病毒感染、移植排斥、肾病、过敏性休克纤维化、骨骼肌萎缩、骨骼肌肥大、血管生成、败血病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血管炎、系统性红斑狼疮或天疱疮。
58.如权利要求57所述的用途，其中所述贫血是自身免疫性溶血性贫血。
59.如权利要求57所述的用途，其中所述移植排斥是移植物抗宿主疾病。
60.如权利要求57所述的用途，其中所述肾病是肾小球硬化症、进展性肾纤维化、狼疮性肾炎或膜性肾病。
61.如权利要求57所述的用途，其中所述特发性血小板减少性紫癜(ITP)为复发性ITP或难治性ITP。
62.如权利要求57所述的用途，其中所述血管炎为白塞氏病、寇甘氏综合征、巨细胞性动脉炎、风湿性多肌痛(PMR)、高安氏动脉炎、伯格氏病(闭塞性血栓血管炎)、中枢神经系统血管炎、川崎病、结节性多动脉炎、查格-施特劳斯综合征、自发性混合型冷球蛋白血症性血管炎、C型肝炎病毒(HCV)诱发性混合型冷球蛋白血症性血管炎、亨诺-许兰紫癜(HSP)、超敏反应血管炎、显微镜下多血管炎、韦格纳氏肉芽肿或抗嗜中性粒细胞胞浆抗体相关(ANCA)的全身性血管炎(AASV)。
63.如权利要求41所述的用途，其中所述疾病或病症为阿尔茨海默病、中枢神经系统创伤或中风。
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