JPH08175994A - 脂質代謝改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】脂質代謝改善剤の提供。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ａ環はさらに置換されていてもよいベンゼン環
を、Ｂ環は置換されていてもよいピリジン環を、Ｑは水
酸基、ＯＱ¹またはＱ¹（Ｑ¹は置換されていてもよい脂
肪族炭化水素基を示す）を、ｎは０または１を示す。〕
で表される化合物またはその塩を含有する脂質代謝改善
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はピリジン誘導体を含有し
てなる脂質代謝改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】高脂血症、糖尿病などの脂質・糖代謝障
害は、高血圧症とともに、冠・脳血管疾患の主要危険因
子としてあげられる。したがって、脂質代謝改善作用
（総コレステロール、ＬＤＬコレステロールやトリグリ
セリドの低下作用、ＨＤＬコレステロール増加作用な
ど）を有する薬剤が冠・脳血管疾患の治療および発症予
防に重要であることは言うまでもない。最近、ジャーナ
ル・オブ・ラボラトリー・アンド・メディシン（Ｊ．Ｌ
ab．Ｃlin．Ｍed. ）、１９８９年、１１４巻、６４６
〜６５４頁には、カリウム・チャネル開口作用を有する
シアノグアニジン誘導体であるピナシジル投与により、
高血圧症患者の総コレステロール、ＬＤＬコレステロー
ルやトリグリセリドが有意に低下し、ＨＤＬコレステロ
ールが有意に増加したこと、ドラッグズ・オブ・ザ・フ
ューチャー（Ｄrugs Ｆut．）、１９９４年、１９巻、
３９〜４７頁には、カリウム・チャネル開口作用を有す
るクロマン−３−オール誘導体であるレブクロマカリム
投与により同様の結果が得られ、かつ、高脂血症患者群
では、より有意な結果が得られたことが報告されてい
る。しかし、２−（２−ヒドロキシベンゾイル）ピリジ
ン Ｏ−置換オキシム誘導体が脂質代謝改善作用を有す
るという報告はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた効果
を有する脂質代謝改善剤を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
した結果、カリウム・チャネル開口作用を有する、式
〔I〕

【化３】 〔式中、Ａ環はさらに置換されていてもよいベンゼン環
を、Ｂ環は置換されていてもよいピリジン環を、Ｑは水
酸基、ＯＱ¹またはＱ¹（Ｑ¹は置換されていてもよい脂
肪族炭化水素基を示す）を、ｎは０または１を示す。〕
で表される新規なピリジン誘導体またはその塩（以下、
化合物〔I〕と略称する）が予想外にも優れた脂質代謝
改善作用を有することを見いだし、これに基づいて本発
明を完成した。すなわち、本発明は、化合物〔I〕を含
有する脂質代謝改善剤に関する。

【０００５】上記式〔I〕中、Ａ環はさらに置換されて
いてもよいベンゼン環を示す。Ａ環で示されるベンゼン
環は、例えば(1)ハロゲン、(2)シアノ基、(3)ニトロ
基、(4)アジド基、(5)アシル基、(6)置換されていても
よいアミノ基、(7)置換されていてもよいアルコキシ
基、(8)エステル化またはアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基、(9)エステル化またはアミド化されてい
てもよいスルフィン酸またはスルホン酸基、(10)置換さ
れていてもよいメルカプト基、および(11)置換されてい
てもよい炭化水素基等から選ばれた１ないし３個、好ま
しくは１または２個で同一もしくは異なって、あるいは
(12)カルボニル基を介していてもよい２価の炭化水素基
または(13)＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝等で、置換可能な位置に置換
されていてもよい。

【０００６】ここにおいて、(1)ハロゲンとしては、例
えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられ、好まし
くは、例えばフッ素、塩素、臭素等が用いられる。(5)
アシル基としては、例えばカルボン酸、スルフィン酸ま
たはスルホン酸から導かれるアシル基等が用いられ、好
ましくは、例えばカルボン酸から導かれるＣ_1-10アシル
基等が用いられる。カルボン酸から導かれるＣ_1-10アシ
ル基としては、例えばＣ_1-8アルカノイル（例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、ピバロイル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル
カルボニル（例えばシクロプロピルカルボニル、シクロ
ペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、
ベンゾイル等が用いられ、好ましくは、例えばＣ_1-8ア
ルカノイル等が用いられる。スルフィン酸から導かれる
アシル基としては、例えばＣ_1-6アルキルスルフィニル
（例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プ
ロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチ
ルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔ−ブチル
スルフィニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキルスルフィニル
（例えばシクロプロピルスルフィニル、シクロペンチル
スルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル等）、フェ
ニルスルフィニル等が用いられ、好ましくは、例えば低
級アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル、
エチルスルフィニル等のＣ_1-4アルキルスルフィニル
等）等が用いられる。スルホン酸から導かれるアシル基
としては、例えばＣ_1-6アルキルスルホニル（例えばメ
チルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル等）、Ｃ_3-6
シクロアルキルスルホニル（例えばシクロプロピルスル
ホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルス
ルホニル等）、 フェニルスルホニル等が用いられ、好ま
しくは、例えば低級アルキルスルホニル（例えばメチル
スルホニル、エチルスルホニル等のＣ_1-4アルキルスル
ホニル等）等が用いられる。このようなアシル基は、例
えばハロゲン、ヒドロキシ、ニトロキシ（−Ｏ−Ｎ
Ｏ₂）、フェニル等で置換可能な位置に置換されていて
もよい。

【０００７】(6)置換されていてもよいアミノ基として
は、例えばＣ_1-6アルキル（例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｔ−ブトキシ等）、ハロゲノＣ_1-4アルキル（例
えばＣＦ₃等）、Ｃ_3-6シクロアルキル（例えばシクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、水酸
基、カルバモイル、フェニル、フェニルＣ_1-4アルキル
（例えばベンジル、フェネチル等）、Ｃ_1-6アルカノイ
ル（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル等）、ハロゲ
ノＣ_2-4アルカノイル（例えばトリフルオロアセチル
等）、ヒドロキシＣ_2-4アルカノイル（例えば２−ヒド
ロキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル等）、ハ
ロゲノーヒドロキシＣ_3-5アルカノイル（例えば２−ヒ
ドロキシー２−トリフルオロメチルプロピオニル、２−
フルオロメチルー２−ヒドロキシプロピオニル、２，２
−ジ（ジフルオロメチル）−２−ヒドロキシアセチル
等）、ニトロキシＣ_2-4アルカノイル（例えば２−ニト
ロキシアセチル、３−ニトロキシプロピオニル等）、 Ｃ
_3-6シクロアルキルカルボニル（例えばシクロプロピル
カルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシ
ルカルボニル等）、 ベンゾイル、フェニルＣ_2-4アルカ
ノイル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル等）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル（例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル
等）、ニトロキシＣ_1-4アルコキシカルボニル（例えば
２−ニトロキシエトキシカルボニル、３−ニトロキシプ
ロポキシカルボニル等）、 フェノキシカルボニル、フェ
ニルＣ_1-4アルコキシカルボニル（例えばベンジロキシ
カルボニル、フェニルエトキシカルボニル等）、Ｃ_1-6
アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル、エ
チルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、イソプロピ
ルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスル
フィニル、ｔ−ブチルスルフィニル等）、ハロゲノＣ
_1-4アルキルスルフィニル（例えばトリフルオロメチル
スルフィニル等）、ヒドロキシＣ_2-4アルキルスルフィ
ニル（例えば２−ヒドロキシエチルスルフィニル、３−
ヒドロキシプロピルスルフィニル等）、ニトロキシＣ
_2-4アルキルスルフィニル（例えば２−ニトロキシエチ
ルスルフィニル、３−ニトロキシプロピルスルフィニル
等）、 Ｃ_3-6シクロアルキルスルフィニル（例えばシク
ロプロピルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニ
ル、シクロヘキシルスルフィニル等）、 フェニルスルフ
ィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例えばメチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルス
ルホニル、ｔ−ブチルスルホニル等）、ハロゲノＣ_1-4
アルキルスルホニル（例えばトリフルオロメチルスルホ
ニル等）、ヒドロキシＣ_2-4アルキルスルホニル（例え
ば２−ヒドロキシエチルスルホニル、３−ヒドロキシプ
ロピルスルホニル等）、ニトロキシＣ_2-4アルキルスル
ホニル（例えば２−ニトロキシエチルスルホニル、３−
ニトロキシプロピルスルホニル等）、 Ｃ_3-6シクロアル
キルスルホニル（例えばシクロプロピルスルホニル、シ
クロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル
等）、 Ｃ_1-6アルコキシスルホニル（例えばメトキシス
ルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニ
ル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル、
イソブトキシスルホニル、ｔ−ブトキシスルホニル等）
およびフェニルスルホニル等から選ばれる１ないし２個
で置換されていてもよいアミノ基等が用いられる。ま
た、このような置換基の２個が窒素原子と一緒になって
環状アミノ基を形成する場合もあり、このような環状ア
ミノ基としては、例えばピロリジノ、ピペリジノ、モル
ホリノ、チオモルホリノ等が用いられる。置換されてい
てもよいアミノ基としては、例えば低級アルキル（例え
ばメチル、エチル等のＣ_1-4アルキル等）で置換されて
いてもよいアミノ基等が好ましい。

【０００８】(7)置換されていてもよいアルコキシ基に
おけるアルコキシ基としては、例えばＣ_1-6アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等）等が
用いられ、好ましくは、例えば低級アルコキシ（例えば
メトキシ、エトキシ等のＣ_1-4アルコキシ等）等が用い
られる。このようなアルコキシ基は、例えば低級アルコ
キシ（例えばメトキシ、エトキシ等のＣ_1-4アルコキシ
等）、フェニル、フェノキシ、 水酸基、 ニトロ、ニトロ
キシ（−Ｏ−ＮＯ₂）、 ハロゲン（例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲノ低級アルコキシ（例え
ばＣＦ₃Ｏ、ＨＣＦ₂Ｏ等のハロゲノＣ_1-4アルコキシ
等）およびシアノから選ばれる１ないし３個の基で、同
一もしくは異なって置換可能な位置に置換されていても
よい。置換されていてもよいアルコキシ基としては、例
えばハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ等
が好ましい。(8)エステル化またはアミド化されていて
もよいカルボキシル基における、エステル化されたカル
ボキシル基としては、例えばＣ_1-6アルコキシカルボニ
ル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル等）、 ニトロキシＣ_1-4アルコキシカル
ボニル（例えば２−ニトロキシエトキシカルボニル、３
−ニトロキシプロポキシカルボニル等）、Ｃ_3-6シクロア
ルコキシカルボニル（例えばシクロペンチロキシカルボ
ニル、シクロヘキシロキシカルボニル等）、フェニルＣ
_1-4アルコキシカルボニル（例えばベンジロキシカルボ
ニル、フェネチロキシカルボニル等）等が用いられる。
アミド化されたカルボキシル基としては、例えばカルバ
モイル、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル（例えばメチ
ルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピ
ルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、
ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニ
ル、ｔ−ブチルアミノカルボニル等）、 Ｃ_3-6シクロア
ルキルアミノカルボニル（例えばシクロプロピルアミノ
カルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロ
ヘキシルアミノカルボニル等）、 ニトロキシＣ_1-4アル
キルアミノカルボニル（例えば２−ニトロキシエチルア
ミノカルボニル、３−ニトロキシプロピルアミノカルボ
ニル等）、 環状アミノカルボニル（例えばモルホリノカ
ルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジノカルボニ
ル、チオモルホリノカルボニル等）、アニリノカルボニ
ルおよびフェニルＣ_1-4アルキルアミノカルボニル（例
えばベンジルアミノカルボニル、フェネチルアミノカル
ボニル等）等が用いられる。

【０００９】(9)エステル化またはアミド化されていて
もよいスルフィン酸またはスルホン酸基における、エス
テル化されたスルフィン酸基としては、例えばＣ_1-6ア
ルコキシスルフィニル（例えばメトキシスルフィニル、
エトキシスルフィニル、プロポキシスルフィニル、イソ
プロポキシスルフィニル、ブトキシスルフィニル、イソ
ブトキシスルフィニル、ｔ−ブトキシスルフィニル
等）、Ｃ_3-6シクロアルコキシスルフィニル（例えばシ
クロペンチロキシスルフィニル、シクロヘキシロキシス
ルフィニル等）、フェニルＣ_1-4アルコキシスルフィニ
ル（例えばベンジロキシスルフィニル、フェネチロキシ
スルフィニル等）等が用いられる。アミド化されたスル
フィン酸基としては、例えばスルフィマモイル、Ｃ_1-6
アルキルアミノスルフィニル（例えばメチルアミノスル
フィニル、エチルアミノスルフィニル、プロピルアミノ
スルフィニル、イソプロピルアミノスルフィニル、ブチ
ルアミノスルフィニル、イソブチルアミノスルフィニ
ル、ｔ−ブチルアミノスルフィニル等）、Ｃ_3-6シクロ
アルキルアミノスルフィニル（例えばシクロプロピルア
ミノスルフィニル、シクロペンチルアミノスルフィニ
ル、シクロヘキシルアミノスルフィニル等）、ニトロキ
シＣ_1-4アルキルアミノスルフィニル（例えば２−ニト
ロキシエチルアミノスルフィニル、３−ニトロキシプロ
ピルアミノスルフィニル等）、環状アミノスルフィニル
（例えばモルホリノスルフィニル、ピペリジノスルフィ
ニル、ピロリジノスルフィニル、チオモルホリノスルフ
ィニル等）、アニリノスルフィニル、フェニルＣ_1-4ア
ルキルアミノスルフィニル（例えばベンジルアミノスル
フィニル、フェネチルアミノスルフィニル等）等が用い
られる。エステル化されたスルホン酸基としては、例え
ばＣ_1-6アルコキシスルホニル（例えばメトキシスルホ
ニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニル、イ
ソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル、イソブ
トキシスルホニル、ｔ−ブトキシスルホニル等）、Ｃ
_3-6シクロアルコキシスルホニル（例えばシクロペンチ
ロキシスルホニル、シクロヘキシロキシスルホニル
等）、フェニルＣ_1-4アルコキシスルホニル（例えばベ
ンジロキシスルホニル、フェネチロキシスルホニル等）
等が用いられる。アミド化されたスルホン酸基として
は、例えばスルファモイル、Ｃ_1-6アルキルアミノスル
ホニル（例えばメチルアミノスルホニル、エチルアミノ
スルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピル
アミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、イソブチ
ルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル
等）、Ｃ_{3- 6}シクロアルキルアミノスルホニル（例えば
シクロプロピルアミノスルホニル、シクロペンチルアミ
ノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル等）、
ニトロキシＣ_1-4アルキルアミノスルホニル（例えば２
−ニトロキシエチルアミノスルホニル、３−ニトロキシ
プロピルアミノスルホニル等）、環状アミノスルホニル
（例えばモルホリノスルホニル、ピペリジノスルホニ
ル、ピロリジノスルホニル、チオモルホリノスルホニル
等）、アニリノスルホニルおよびフェニルＣ_1-4アルキ
ルアミノスルホニル（例えばベンジルアミノスルホニ
ル、フェネチルアミノスルホニル等）等が用いられる。

【００１０】(10)置換されていてもよいメルカプト基と
しては、例えばＣ_1-6アルキル(例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル等）、ニトロキシＣ_1-4アルキル（例えば２−ニト
ロキシエチル、３−ニトロキシプロピル等）、 Ｃ_3-6シ
クロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等）、 フェニル、フェニルＣ_1-4ア
ルキル（例えばベンジル、フェネチル等）、ハロゲノＣ
_1-4アルキル（例えばＣＦ₃等）等で置換されていてもよ
いメルカプト基等が用いられる。好ましくは、例えば低
級アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチルチオ等のＣ
_1-4アルキルチオ等）、ニトロキシＣ_2-4アルキルチオ
（例えば、２−ニトロキシエチルチオ、３−ニトロキシ
プロピルチオ等）、Ｃ_3-6シクロアルキルチオ（例えば
シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキ
シルチオ等）、（例えばメチル、メトキシ、ハロゲン、
ニトロ、ＣＦ₃またはシアノ等で１ないし２個置換され
ていてもよい）フェニルチオ、（例えばメチル、メトキ
シ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃またはシアノ等で１ない
し２個置換されていてもよい）フェニルＣ_1-2アルキル
チオ〔例えば（例えばメチル、メトキシ、ハロゲン、ニ
トロ、ＣＦ₃またはシアノ等で１ないし２個置換されて
いてもよい）ベンジルチオ等〕、ハロゲノＣ_1-2アルキ
ルチオ（例えばトリフルオロメチルチオ、ペンタフルオ
ロエチルチオ等）等が用いられ、より好ましくは、例え
ば低級アルキルチオ等が用いられる。

【００１１】(11)置換されていてもよい炭化水素基にお
ける炭化水素基としては、例えばＣ_1-6アルキル（例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ_2-6アルケニル（例え
ばビニル、アリル、イソプロペニル、３−メチル−２−
ブテニル等）、Ｃ_2-6アルキニル（例えばエチニル、１
−プロピニル、２−プロペニル等）、Ｃ_3-6シクロアル
キル（例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等）、Ｃ_6-10アリール（例えばフェニル等）等
が用いられ、好ましくは、例えば低級アルキル（例えば
メチル、エチル等のＣ_1-4アルキル等）等が用いられ
る。このような炭化水素基は、例えば低級アルキル（例
えばメチル、エチル等のＣ_1-4アルキル等）、低級アル
コキシ（例えばメトキシ、エトキシ等のＣ_1-4アルコキ
シ等）、フェニル、フェノキシ、 水酸基、 ニトロ、 ニト
ロキシ、 ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、ハロゲノ低級アルコキシ（例えばＣＦ₃Ｏ、ＨＣ
Ｆ₂Ｏ等のハロゲノＣ_1-4アルコキシ等）およびシアノ等
から選ばれる１ないし３個の基で、同一もしくは異なっ
て置換可能な位置に置換されていてもよい。これら置換
基におけるフェニルは、さらに低級アルキル（例えばメ
チル、エチル等のＣ_1-4アルキル等）、低級アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ等のＣ_1-4アルコキシ
等）、水酸基、ニトロ、ハロゲン（例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲノ低級アルキル（例えば
ＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂等のハロゲノＣ
_1-4アルキル等）、シアノおよびハロゲノ低級アルコキ
シ（例えばＣＦ₃Ｏ、ＨＣＦ₂Ｏ等のハロゲノＣ_1-4アル
コキシ等）等から選ばれる１ないし３個の基で、同一も
しくは異なって置換可能な位置に置換されていてもよ
い。なかでもＣ_1-6アルキルの置換基としては、例えば
低級アルコキシ、 フェニル、フェノキシ、 水酸基、ニト
ロ、 ニトロキシ、 ハロゲン、 ハロゲノ低級アルコキシお
よびシアノ等から選ばれる１ないし３個の基等が用いら
れ、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_3-6シクロアルキルの置換
基としては、例えば低級アルキル、ハロゲンおよびフェ
ニル等から選ばれる１ないし３個の基等が用いられ、Ｃ
_2-6アルキニルの置換基としては、例えば低級アルキ
ル、ハロゲンおよびフェニル等から選ばれる１ないし３
個の基等のほか、トリメチルシリル基等も用いられる。
置換されていてもよい炭化水素基としては、例えばハロ
ゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換さ
れていてもよい低級炭化水素基〔例えば低級アルキル
（例えばメチル、エチル等のＣ_1-4アルキル等）、低級
アルキニル（例えばエチニル、１−プロピニル等のＣ
_2-4アルキニル等）、低級アルケニル（例えばビニル、
アリル等のＣ_2-4アルケニル等）等〕等が好ましく、例
えばハロゲノ低級アルキル（例えばＣＦ₃、ＣＦ₃Ｃ
Ｆ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂等のハロゲノＣ_1-4アルキル等）
等がより好ましい。また、置換されていてもよい炭化水
素基としては、置換イミノメチルも用いられ、このよう
な置換イミノメチルのイミノの置換基としては、例えば
水酸基、アミノ、Ｃ_1-6アルキル（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル（例えばシクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ_1-6
アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキ
シ等）、Ｃ_3-6シクロアルコキシ（例えばシクロプロポ
キシ、シクロペンチロキシ、シクロヘキシロキシ等）、
フェニルＣ_1-4アルキル（例えばベンジル、フェネチル
等）、フェニルＣ_1-4アルコキシ（例えばベンジロキ
シ、フェネロキシ等）等が用いられ、置換イミノメチル
としては、例えばヒドロキシイミノメチル等が好まし
い。

【００１２】(12)カルボニル基を介していてもよい２価
の炭化水素基としては、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−（ここで、この基は１ないし３個のＣ_1-4アルキ
ル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ
_1-4アルコキシカルボニルおよびシアノから選ばれる基
で置換されていてもよい）、−(ＣＨ₂)a−（aは３また
は４である）または−(ＣＨ₂)b−ＣＯ−（bは２または
３である）等が用いられ、好ましくは、例えば（例えば
メチル、メトキシ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ
等で置換されていてもよい）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−、−(ＣＨ₂)₃−、−(ＣＨ₂)₄−、−(ＣＨ₂)₂−ＣＯ
−、−(ＣＨ₂)₄−ＣＯ−等が用いられる。また、Ａ環が
(13)＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝で置換されている場合は、Ａ環は式

【化４】 で表わされる環を示す。ベンゼン環の置換基としては、
効果の面からは、例えば(1)ハロゲン、(2)シアノ基、
(3)ニトロ基、(4)アジド基、(5)アシル基、(6)置換され
ていてもよいアミノ基、(7)置換されていてもよいアル
コキシ基、(8)置換されていてもよいメルカプト基、(9)
置換されていてもよい炭化水素基等が好ましく、例えば
(1)ハロゲン、(2)シアノ基、(3)ニトロ基、(4)アジド
基、(5)Ｃ_1-10アシル基、(6)低級アルキルで置換されて
いてもよいアミノ基、(7)ハロゲンで置換されていても
よい低級アルコキシ基、(8)低級アルキルチオ基、(9)ハ
ロゲンで置換されていてもよい低級炭化水素基等がより
好ましく、なかでも例えばハロゲン、シアノ基等がさら
に好ましい。Ａ環としては、例えば式

【化５】 〔式中、Ｒaはハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド
基、Ｃ_1-10アシル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級
アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アル
キル基または低級炭化水素基を、Ｒbは水素原子、ハロ
ゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_1-10アシル
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、低級炭化水素基またはハロゲ
ノ低級アルキル基を示す。〕で表される環等が好まし
い。ＲaまたはＲbで示されるハロゲン、Ｃ_1-10アシル基
（カルボン酸、スルフィン酸またはスルホン酸から導か
れるＣ_1-10アシル基）、低級アルコキシ基、ハロゲノ低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級ア
ルキル基および低級炭化水素基は、Ａ環で示されるベン
ゼン環の置換基において上記した基と同様の基が用いら
れる。また、ベンゼン環の置換基としては、例えば電子
吸引性基等も好ましく、Ａ環としては、例えば式

【化６】 〔式中、ＲxおよびＲyはそれぞれ電子吸引性基を示
す。〕で表される環等も好ましい。このような電子吸引
性基としては、例えばハロゲン、シアノ基、ニトロ基、
トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリ
フルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、Ｃ
_1-10アシル基等がより好ましい。ここにおいて電子吸引
性基として示されるハロゲンおよびＣ_1-10アシル基は、
上記したＲaまたはＲbで示されるハロゲンおよびＣ_1-10
アシル基と同様の基が用いられる。

【００１３】上記式〔I〕中、Ｂ環は置換されていても
よいピリジン環を示す。Ｂ環で示されるピリジン環は、
例えば(1)ハロゲン、(2)シアノ基、(3)置換されていて
もよいアミノ基、(4)アシル基、(5)エステル化またはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基、(6)置換され
ていてもよいアルコキシ基、(7)置換されていてもよい
メルカプト基、(8)置換されていてもよい炭化水素基、
(9)ＯＲ²（Ｒ²は水素原子または水酸基の保護基を示
す）等から選ばれた１または２個で、同一もしくは異な
って置換可能な位置に置換されていてもよい。ここにお
いて、(1)ハロゲン、(3)置換されていてもよいアミノ
基、(5)エステル化またはアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基、(6)置換されていてもよいアルコキシ
基、(7)置換されていてもよいメルカプト基および(8)置
換されていてもよい炭化水素基は、上記したＡ環で示さ
れるベンゼン環の置換基と同様の基が用いられる。 (4)アシル基としては、Ａ環で示されるベンゼン環の置
換基として上記したアシル基と同様の基が用いられる
が、さらに例えば１，３−ジオキソラン−２−イル基等
も用いられる。Ｒ²で示される水酸基の保護基として
は、生体内で脱離する基であればよく、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、スクシニル、ブチリル、
イソブチリル、ピバロイル等のＣ_1-6アシル基、ＳＯ
₃Ｈ、ベンジル基等が用いられる。Ｂ環で示されるピリ
ジン環の置換基としては、効果の面からは、例えば(1)
ハロゲン、(2)シアノ基、(3)アミノ基、(4)Ｃ_1-10アシ
ルまたは１，３−ジオキソラン−２−イル基、(5)カル
ボキシル、カルバモイルまたは低級アルコキシカルボニ
ル基、(6)低級アルコキシ基、(7)低級アルキルチオ基、
(8)ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、ハロゲンまたは低
級アルコキシ基で置換されていてもよい低級炭化水素
基、(9)ＯＲ²（Ｒ²は水素原子または水酸基の保護基を
示す）等が好ましい。ここにおいて、(4)Ｃ_1-10アシ
ル、(6)低級アルコキシ基、(7)低級アルキルチオ基は、
上記したＡ環で示されるベンゼン環の置換基と同様の基
が用いられる。(5)低級アルコキシカルボニル基として
は、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等
のＣ_1-6アルコキシカルボニル等が用いられる。(8)ヒド
ロキシ、ヒドロキシイミノ、ハロゲン（例えばフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）または低級アルコキシ基（例え
ばメトキシ、エトキシ等のＣ_1-4アルコキシ等）で置換
されていてもよい低級炭化水素基〔例えば低級アルキル
（例えばメチル、エチル等のＣ_1-4アルキル等）、低級
アルキニル（例えばエチニル、２−プロピニル等のＣ
_2-4アルキニル等）、低級アルケニル（例えばビニル、
アリル等のＣ_2-6アルケニル等）等〕としては、例えば
低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル（例えばＣＦ₃、
ＣＦ₃ＣＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂等のハロゲノＣ_1-4アル
キル等）、ヒドロキシ低級アルキル（例えばヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
等のヒドロキシＣ_1-4アルキル等）、ヒドロキシイミノ
低級アルキル（例えばヒドロキシイミノメチル等のヒド
ロキシイミノＣ _1-4アルキル等）、低級アルコキシ低級
アルキル（例えばメトキシメチル、エトキシエチル等の
Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル等）、低級アルケニル、
ハロゲノ低級アルケニル（例えばＣＦ₂＝ＣＦ等のハロ
ゲノＣ_2-4アルケニル等）、低級アルキニル等が用いら
れる。

【００１４】Ｂ環としては、例えば式

【化７】 〔式中、Ｒ²は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ³は
ハロゲン、シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル
基またはハロゲノ低級アルキル基を、ｍおよびｎはそれ
ぞれ０または１を示す。〕で表される環等が好ましい。
Ｒ³で示されるハロゲン、低級アルコキシ基、低級アル
キル基およびハロゲノ低級アルキル基は、上記したＢ環
で示されるピリジン環の置換基と同様の基が用いられ
る。ｍとしては、０である場合が好ましい。また、Ｂ環
はハロゲン、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロ
ゲノ低級アルキル基およびＯＲ²（Ｒ²は水素原子または
水酸基の保護基を示す）から選ばれた１または２個で置
換されていてもよいピリジン環である場合も好ましい。

【００１５】Ｑは水酸基、ＯＱ¹またはＱ¹（Ｑ¹は置換
されていてもよい脂肪族炭化水素基を示す）を示す。Ｑ
¹で示される置換されていてもよい脂肪族炭化水素基に
おける脂肪族炭化水素基としては、例えばＣ_1-10アルキ
ル（例えばメチル、エチル、プロピル、 イソプロピル、
ブチル、 イソブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−
メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプ
ロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメ
チルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチ
ル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピ
ル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１
−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル
等）、 Ｃ_3-10アルケニル（例えばアリル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、２−ペ
ンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチ
ル−３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニ
ル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等）、 Ｃ_3-10アル
キニル（例えば２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブ
チニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２
−ブチニル、１−メチルー３−ブチニル、２−メチルー
３−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１
−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル
−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−
メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニ
ル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペ
ンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−
ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチ
ニル、１−エチル−２−ブチニル、２−エチル−３−ブ
チニル、１−プロピル−２−プロピニル、１−イソプロ
ピル−２−プロピニル、１−エチル−１−メチル−２−
プロピニル等）、Ｃ_3-8シクロアルキル（例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等）、Ｃ_5-8シクロアルケニル（例えば２−シクロ
ペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、
２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−
１−イル等）等のＣ_1-10脂肪族炭化水素基等が用いられ
る。

【００１６】Ｑ¹で示される置換されていてもよい脂肪
族炭化水素基における置換基としては、例えば（ｉ）水
酸基、（ｉi）ハロゲン、（iii）ハロゲノＣ_1-4アルキ
ル（例えばＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂等）、（iv）Ｃ_1-4
アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）、（v）Ｃ
_1-4アルキル（例えばメチル、エチル等）、Ｃ_1-4アルコ
キシ（例えばメトキシ、エトキシ等）、水酸基、ニト
ロ、ハロゲン、ハロゲノＣ_1-4アルキル（例えばＣＦ
₃等）、シアノおよびハロゲノＣ_1-4アルコキシ（例えば
ＣＦ₃Ｏ等）から選ばれる１ないし３個で置換されてい
てもよいフェニル基等から選ばれる１ないし３個が用い
られる。Ｑ¹として好ましくは、例えばＣ_3-8アルキル
（例えばプロピル等）、Ｃ_3-8アルケニル（例えばアリ
ル等）、Ｃ_3-8アルキニル（例えばプロピニル等）、Ｃ
_3-6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル等）、Ｃ_5-6
シクロアルケニル（例えばシクロヘキセニル等）または
（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるい
はシアノで置換されていてもよい）ベンジル等が挙げら
れる。Ｑとして好ましくは、ＯＱ¹’（Ｑ¹’は分岐状炭
化水素基を示す）等が挙げられる。Ｑ¹’で示される分
岐状炭化水素基としては、例えば分岐鎖を有するＣ_3-6
アルキル（例えばイソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペ
ンチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピ
ル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，１−ジ
メチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメ
チルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、２−エ
チル−１−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプ
ロピル、１，２，２−トリメチルプロピル等）またはＣ
_3-6シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。好ましく
は、イソプロピル、 ｔ−ブチル、 ネオペンチル、 ｔ−ペ
ンチル、 １，２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリ
メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等、とりわけ、ｔ−ブチル
等が繁用される。

【００１７】代表的な式〔I〕の化合物としては、例え
ば、式〔Ia〕

【化８】 〔式中、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ水素原子、ハロゲン
原子、ニトロ、シアノ、アジド、置換されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル、置換されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル、置換され
ていてもよいＣ_2-6アルキニル、置換されていてもよい
Ｃ_3-6シクロアルキル、 置換されていてもよいＣ_3-6シク
ロアルコキシ、 置換されていてもよいアミノ、置換され
ていてもよいＣ_1-10アシル、エステル化またはアミド化
されていてもよいカルボキシル、エステル化またはアミ
ド化されていてもよいスルホン酸、 置換イミノメチルま
たは置換されていてもよいメルカプト基を示すか、ある
いはＲ′とＲ″が互いに結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−（ここで、この基は１ないし３個のＣ_1-4アルキ
ル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ
_1-4アルコキシカルボニルおよびシアノから選ばれる基
で置換されていてもよい）、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、−（ＣＨ
₂）a−（aは３または４である）または−（ＣＨ₂）b−
ＣＯ−（bは２または３である）を、その他の記号は前
記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩等
が用いられる。化合物〔Ｉa〕におけるＲ′およびＲ″
は、好ましくは、ベンゼン核の４位および５位にある
（便宜上、ベンゼン核上の水酸基の位置を２位とす
る）。しかしながら、これらの基は、また３位と４位、
３位と５位、３位と６位、４位と６位あるいは５位と６
位にあってもよい。Ｒ′およびＲ″のうちの一方が水素
であり、そして他方が水素とは異なる基である場合は、
この他方の基は好ましくは５位にあるが、３位、４位、
６位にあってもよい。あるいは、Ｒ′とＲ″がどちらも
水素でない場合、または互いに結合している場合は、４
位と５位が好ましいが、３位と４位、５位と６位であっ
てもよい。

【００１８】Ｒ′およびＲ″で示される置換されていて
もよいＣ_1-6アルキル（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
等）および置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ（例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等）におけ
る置換基としては、例えばＣ_1-4アルコキシ（例えばメ
トキシ、エトキシ等）、 フェニル、フェノキシ、 水酸
基、 ニトロ、 ニトロキシ、 ハロゲン、ハロゲノＣ_1-4ア
ルコキシ（例えばＣＦ₃Ｏ等）およびシアノ等から選ば
れる１ないし３個の基が挙げられ、これら置換基におけ
るフェニルは、さらに例えばＣ_1-4アルキル（例えばメ
チル、エチル等）、Ｃ_1-4アルコキシ（例えばメトキ
シ、エトキシ等）、水酸基、ニトロ、ハロゲン、ハロゲ
ノＣ_1-4アルキル（例えばＣＦ₃等）、シアノおよびハロ
ゲノＣ_1-4アルコキシ（例えばＣＦ₃Ｏ等）等から選ばれ
る１ないし３個の基で置換されていてもよい。置換され
ていてもよいＣ_2-6アルケニル基（例えばビニル、アリ
ル、イソプロペニル、３−メチル−２−ブテニル等）の
置換基としては、例えばＣ_1-4アルキル（例えば、メチ
ル、エチル等）、 ハロゲンおよびフェニル等から選ばれ
る１ないし３個の基が挙げられる。置換されていてもよ
いＣ_2-6アルキニル基（例えばエチニル、１−プロピニ
ル、２−プロペニル等）の置換基としては、例えばＣ
_1-4アルキル（例えばメチル、エチル等）、 ハロゲンお
よびフェニル等から選ばれる１ないし３個の基のほか、
トリメチルシリル基等が挙げられる。置換されていても
よいＣ_3-6シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル等）の置換基として
は、例えばＣ_1-4アルキル（例えばメチル、エチル等）、
ハロゲンおよびフェニル等から選ばれる１ないし３個
の基が挙げられる。置換されていてもよいＣ_3-6シクロ
アルコキシ基（例えばシクロプロピロキシ、シクロペン
チロキシ、シクロヘキシロキシ等）の置換基としては、
例えばＣ_1-4アルキル（例えばメチル、エチル等）、 ハ
ロゲンおよびフェニル等から選ばれる１ないし３個の基
が挙げられる。

【００１９】置換されていてもよいアミノの置換基とし
ては、式〔I〕におけるＡ環の置換基で示される置換さ
れていてもよいアミノの置換基と同様の基が用いられ
る。置換されていてもよいＣ_1-10アシル基におけるＣ
_1-10アシル基としては、Ｃ_1-8アルカノイル（例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、ピバロイル等）、Ｃ_3-6シクロアルキ
ルカルボニル（例えばシクロプロピルカルボニル、シク
ロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル
等）、 ベンゾイル、 Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（例え
ばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピル
スルフィニル、 イソプロピルスルフィニル等）、 Ｃ_3-6
シクロアルキルスルフィニル（例えばシクロプロピルス
ルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキ
シルスルフィニル等）、 フェニルスルフィニル、 Ｃ_1-6
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−
ブチルスルホニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキルスルホニ
ル（例えばシクロプロピルスルホニル、シクロペンチル
スルホニル、シクロヘキシルスルホニル等）、 フェニル
スルホニル等が挙げられる。Ｃ_1-10アシル基の置換基と
してはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロキシ（−Ｏ−ＮＯ
₂）、フェニル等が挙げられる。エステル化またはアミ
ド化されたカルボキシル基としては、式〔I〕における
Ａ環の置換基で示されるエステル化またはアミド化され
たカルボキシル基と同様の基が用いられる。エステル化
またはアミド化されたスルホン酸基としては、式〔I〕
におけるＡ環の置換基で示されるエステル化またはアミ
ド化されたスルホン酸基と同様の基が用いられる。置換
イミノメチルのイミノの置換基としては、式〔I〕にお
いてＡ環の置換基として示される置換イミノメチルの置
換基と同様の基が用いられる。置換されていてもよいメ
ルカプトの置換基としては、式〔I〕においてＡ環の置
換基として示される置換されていてもよいメルカプト基
の置換基と同様の基が用いられる。

【００２０】Ｒ′およびＲ″は、それぞれ、好ましく
は、例えばＣ_1-4アルキル（例えばメチル、エチル等）、
Ｃ_3-6シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等）、ヒドロキシＣ_1-4アル
キル（例えばヒドロキシメチル、 １−ヒドロキシエチ
ル、 ２−ヒドロキシエチル等）、ニトロＣ_1-4アルキル
（例えばニトロメチル、 ２−ニトロエチル等）、シアノ
Ｃ_1-4アルキル（例えばシアノメチル、 ２−シアノエチ
ル等）、ニトロキシＣ_1-4アルキル（例えばニトロキシ
メチル、２−ニトロキシエチル等）、ニトロキシＣ_1-4
アルコキシＣ_1-2アルキル（例えば２−ニトロキシエト
キシメチル、 ２−ニトロキシエトキシエチル、３−ニト
ロキシプロポキシメチル、 ３−ニトロキシプロポキシエ
チル等）、 置換されていてもよいフェニルＣ_1-2アルキ
ル〔例えば（メチル、 メトキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 Ｃ
Ｆ₃あるいはシアノで１ないし２個置換されていてもよ
い）ベンジル等〕、 Ｃ_1-4アルコキシ（例えばメトキ
シ、エトキシ等）、 Ｃ_3-6シクロアルコキシ（例えばシ
クロプロピロキシ、 シクロペンチロキシ、シクロヘキシ
ロキシ等）、 ヒドロキシＣ_1-4アルコキシ（例えば２−
ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ等）、
ニトロキシＣ_1-4アルコキシ（例えば２−ニトロキシエ
トキシ、３−ニトロキシプロポキシ等）、置換されてい
てもよいフェニルＣ_1-2アルコキシ〔例えば（メチル、
メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで
１ないし２個置換されていてもよい）ベンジルオキシ
等〕、Ｃ_2-6アルケニル（例えばビニル、アリル、イソ
プロペニル、３−メチル−２−ブテニル等）、置換され
ていてもよいフェニルＣ_2-3アルケニル〔例えば（メチ
ル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシア
ノで１ないし２個置換されていてもよい）スチリル
等〕、ＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＦ₂、ＣＦ₃Ｏ、ＨＣＦ₂Ｏ、ＣＦ₂
＝ＣＦ、Ｃ_2-4アルキニル（例えばエチニル、１−プロ
ピニル、２−プロピニル等）、置換されていてもよいフ
ェニルＣ_2-3アルキニル〔例えば（メチル、メトキシ、
ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２
個置換されていてもよい）フェニルエチニル等〕、トリ
メチルシリルエチニル、Ｃ_1-6アルカノイル（例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、 イソブチ
リル、 バレリル、ピバロイル等）、Ｃ_3-6シクロアルキ
ルカルボニル（例えばシクロプロピルカルボニル、シク
ロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル
等）、ハロゲノＣ_2-4アルカノイル（例えばトリフルオ
ロアセチル等）、ヒドロキシＣ_2-4アルカノイル（例え
ば２−ヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオニ
ル等）、ニトロキシＣ_2-4アルカノイル（例えば２−ニ
トロキシアセチル、３−ニトロキシプロピオニル、４−
ニトロキシブチリル等）、（メチル、メトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで置換されていても
よい）ベンゾイル、置換されていてもよいフェニルＣ
_2-3アルカノイル〔例えば（メチル、メトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２個置換
されていてもよい）フェニルアセチル等〕、 Ｃ_1-4アル
キルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル、エチル
スルフィニル等）、ハロゲノＣ_1-4アルキルスルフィニ
ル（例えばトリフルオロメチルスルフィニル等）、ヒド
ロキシＣ_2-4アルキルスルフィニル（例えば２−ヒドロ
キシエチルスルフィニル、３−ヒドロキシプロピルスル
フィニル等）、ニトロキシＣ_2-4アルキルスルフィニル
（例えば２−ニトロキシエチルスルフィニル、３−ニト
ロキシプロピルスルフィニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキ
ルスルフィニル（例えばシクロプロピルスルフィニル、
シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィ
ニル等）、（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ
Ｆ₃あるいはシアノで１ないし２個置換されていてもよ
い）フェニルスルフィニル、置換されていてもよいフェ
ニルＣ_1-2アルキルスルフィニル〔例えば（メチル、メ
トキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１
ないし２個置換されていてもよい）ベンジルスルフィニ
ル等〕、Ｃ_1-4アルキルスルホニル（例えばメチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等）、
ハロゲノＣ_1-4アルキルスルホニル（例えばトリフルオ
ロメチルスルホニル等）、ヒドロキシＣ_2-4アルキルス
ルホニル（例えば２−ヒドロキシエチルスルホニル、３
−ヒドロキシプロピルスルホニル等）、ニトロキシＣ
_2-4アルキルスルホニル（例えば２−ニトロキシエチル
スルホニル、３−ニトロキシプロピルスルホニル等）、
Ｃ_3-6シクロアルキルスルホニル（例えばシクロプロピ
ルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキ
シルスルホニル等）、（メチル、メトキシ、ハロゲン、
ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２個置換され
ていてもよい）フェニルスルホニル、置換されていても
よいフェニルＣ_1-2アルキルスルホニル〔例えば（メチ
ル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシア
ノで１ないし２個置換されていてもよい）ベンジルスル
ホニル等〕、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル（例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル等）、 ニトロキシ
Ｃ_2-4アルコキシカルボニル（例えば２−ニトロキシエ
トキシカルボニル、 ３−ニトロキシプロポキシカルボニ
ル等）、 置換されていてもよいフェニルＣ_1-2アルコキ
シカルボニル〔例えば（メチル、メトキシ、ハロゲン、
ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２個置換され
ていてもよい）ベンジロキシカルボニル等〕、カルバモ
イル、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル（例えばメチル
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニル等）、 Ｃ
_3-6シクロアルキルアミノカルボニル（例えばシクロプ
ロピルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボ
ニル、シクロヘキシルアミノカルボニル等）、ニトロキ
シＣ_2-4アルキルアミノカルボニル（例えば２−ニトロ
キシエチルアミノカルボニル、３−ニトロキシプロピル
アミノカルボニル等）、（メチル、メトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２個置換
されていてもよい)アニリノカルボニル、 置換されてい
てもよいフェニルＣ_1-2アルキルアミノカルボニル〔例
えば(メチル、 メトキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ＣＦ₃ある
いはシアノで１ないし２個置換されていてもよい)ベン
ジルアミノカルボニル等〕、 Ｃ_1-4アルコキシスルホニ
ル（例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニル
等）、置換されていてもよいフェニルＣ_1-2アルコキシ
スルホニル〔例えば（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニ
トロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２個置換されて
いてもよい）ベンジロキシスルホニル等〕、スルファモ
イル、Ｃ_1-4アルキルアミノスルホニル（例えばメチル
アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル等）、Ｃ
_3-6シクロアルキルアミノスルホニル（例えばシクロプ
ロピルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホ
ニル、シクロヘキシルアミノスルホニル等）、ニトロキ
シＣ_2-4アルキルアミノスルホニル（例えば２−ニトロ
キシエチルアミノスルホニル、３−ニトロキシプロピル
アミノスルホニル等）、（メチル、メトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２個置換
されていてもよい）アニリノスルホニル、置換されてい
てもよいフェニルＣ_1-2アルキルアミノスルホニル〔例
えば（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃で
１ないし２個置換されていてもよい）ベンジルアミノス
ルホニル等〕、Ｃ_1-4アルキルアミノ（例えばメチルア
ミノ、エチルアミノ等）、環状アミノ（例えばモルホリ
ノ、ピペラジノ、ピロリジノ、チオモルホリノ等）、ハ
ロゲノＣ_1-2アルキルアミノ（例えばトリフルオロメチ
ルアミノ、ペンタフルオロエチルアミノ等）、Ｃ_3-6シ
クロアルキルアミノ（例えばシクロプロピルアミノ、シ
クロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等）、ウレ
イド、（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃
あるいはシアノで１ないし２個置換されていてもよい）
アニリノ、置換されていてもよいフェニルＣ_1-2アルキ
ルアミノ〔例えば（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニト
ロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２個置換されてい
てもよい）ベンジルアミノ等〕、Ｃ_1-4アルカノイルア
ミノ（例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ等）、Ｃ
_3-6シクロアルキルカルボニルアミノ（例えばシクロプ
ロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルア
ミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）、（メチ
ル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシア
ノで１ないし２個置換されていてもよい）ベンズアミ
ド、置換されていてもよいフェニルＣ_2-3アルカノイル
アミノ〔例えば（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニト
ロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２個置換されてい
てもよい）フェニルアセタミド等〕、ハロゲノＣ_2-4ア
ルカノイルアミノ（例えばトリフルオロアセチルアミノ
等）、ヒドロキシＣ_2-4アルカノイルアミノ（例えば２
−ヒドロキシアセチルアミノ、３−ヒドロキシプロピオ
ニルアミノ等）、ハロゲノーヒドロキシＣ_3-5アルカノ
イルアミノ（例えば２−ヒドロキシー２−トリフルオロ
メチルプロピオニルアミノ、２−フルオロメチルー２−
ヒドロキシプロピオニルアミノ、２，２−ジ（ジフルオ
ロメチル）−２−ヒドロキシアセチル等）、ニトロキシ
Ｃ_2-4アルカノイルアミノ（例えば２−ニトロキシアセ
チルアミノ、３−ニトロキシプロピオニルアミノ等）、
Ｃ_1-4アルコキシカルボニルアミノ（例えばメトキシカ
ルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等）、ニト
ロキシＣ_2-4アルコキシカルボニルアミノ（例えば２−
ニトロキシエトキシカルボニルアミノ、３−ニトロキシ
プロポキシカルボニルアミノ等）、（メチル、メトキ
シ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ない
し２個置換されていてもよい）フェノキシカルボニルア
ミノ、置換されていてもよいフェニルＣ_1-2アルコキシ
カルボニルアミノ〔例えば（メチル、メトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２個置換
されていてもよい）ベンジロキシカルボニルアミノ
等〕、Ｃ_1-4アルキルスルフィニルアミノ（例えばメチ
ルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ
等）、ハロゲノＣ_1-4アルキルスルフィニルアミノ（例
えばトリフルオロメチルスルフィニルアミノ等）、ヒド
ロキシＣ_2-4アルキルスルフィニルアミノ（例えば２−
ヒドロキシエチルスルフィニルアミノ、３−ヒドロキシ
プロピルスルフィニルアミノ等）、ニトロキシＣ_2-4ア
ルキルスルフィニルアミノ（例えば２−ニトロキシエチ
ルスルフィニルアミノ、３−ニトロキシプロピルスルフ
ィニルアミノ等）、Ｃ_3-6シクロアルキルスルフィニル
アミノ（例えばシクロプロピルスルフィニルアミノ、シ
クロペンチルスルフィニルアミノ、シクロヘキシルスル
フィニルアミノ等）、（メチル、メトキシ、ハロゲン、
ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２個置換され
ていてもよい）フェニルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-4ア
ルキルスルホニルアミノ（例えばメチルスルホニルアミ
ノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_3-6シクロアルキ
ルスルホニルアミノ（例えばシクロプロピルスルホニル
アミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、シクロヘキ
シルスルホニルアミノ等）、ハロゲノＣ_1-4アルキルス
ルホニルアミノ（例えばトリフルオロメチルスルホニル
アミノ等）、ヒドロキシＣ_2-4アルキルスルホニルアミ
ノ（例えば２−ヒドロキシエチルスルホニルアミノ、３
−ヒドロキシプロピルスルホニルアミノ等）、ニトロキ
シＣ_2-4アルキルスルホニルアミノ（例えば２−ニトロ
キシエチルスルホニルアミノ、３−ニトロキシプロピル
スルホニルアミノ等）、Ｃ_1-4アルコキシスルホニルア
ミノ（例えばメトキシスルホニルアミノ、エトキシスル
ホニルアミノ等）、（メチル、エトキシ、ハロゲン、ニ
トロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２個置換されて
いてもよい）フェニルスルホニルアミノ、ヒドロキシイ
ミノメチル、ヒドラジノメチル、Ｃ_1-4アルキルイミノ
メチル（例えばメチルイミノメチル、エチルイミノメチ
ル等）、Ｃ_3-6シクロアルキルイミノメチル（例えばシ
クロプロピルイミノメチル、シクロペンチルイミノメチ
ル、シクロヘキシルイミノメチル等）、Ｃ_1-4アルコキ
シイミノメチル（例えばメトキシイミノメチル、エトキ
シイミノメチル、 イソプロポキシイミノメチル、イソブ
トキシイミノメチル、ｔ−ブトキシイミノメチル等）、
Ｃ_3-6シクロアルコキシイミノメチル（例えばシクロプ
ロピロキシイミノメチル、シクロペンチロキシイミノメ
チル、シクロヘキシロキシイミノメチル等）、置換され
ていてもよいフェニルＣ_1-2アルキルイミノメチル〔例
えば（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あ
るいはシアノで１ないし２個置換されていてもよい）ベ
ンジルイミノメチル等〕、置換されていてもよいフェニ
ルＣ_1-2アルコキシイミノメチル〔例えば（メチル、メ
トキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１
ないし２個置換されていてもよい）ベンジロキシイミノ
メチル等〕、Ｃ_1-4アルキルチオ（例えばメチルチオ、
エチルチオ等）、ニトロキシＣ_2-4アルキルチオ（例え
ば２−ニトロキシエチルチオ、３−ニトロキシプロピル
チオ等）、Ｃ_3-6シクロアルキルチオ（例えばシクロプ
ロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ
等）、（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃
あるいはシアノで１ないし２個置換されていてもよい）
フェニルチオ、置換されていてもよいフェニルＣ_1-2ア
ルキルチオ〔例えば（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニ
トロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２個置換されて
いてもよい）ベンジルチオ等〕、ハロゲノＣ_1-2アルキ
ルチオ（例えばトリフルオロメチルチオ、ペンタフルオ
ロエチルチオ等）、アジド、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ン、アミノ、ＣＯ₂ＨまたはＳＨ等である。これら置換
基におけるフェニルは、例えばＣ_1-4アルキル（例えば
メチル、エチル等）、Ｃ_1-4アルコキシ（例えばメトキ
シ、エトキシ等）、水酸基、ニトロ、ハロゲン、ハロゲ
ノＣ_1-4アルキル（例えばＣＦ₃等）、シアノおよびハロ
ゲノＣ_1-4アルコキシ（例えばＣＦ₃Ｏ等）等から選ばれ
る１ないし３個の基で置換されていてもよい。

【００２１】Ｒ′およびＲ″は、より好ましくは、例え
ばメチル、エチル、ニトロキシメチル、 ２−ニトロキシ
エチル、２−ニトロキシエトキシメチル、ニトロメチ
ル、シアノメチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、ＣＦ
₃、ＣＦ₃ＣＦ₂、ＣＦ₃Ｏ、ＣＦ₂＝ＣＦ、エチニル、ホ
ルミル、 アセチル、プロピオニル、イソブチリル、シク
ロプロピルカルボニル、２−ニトロキシアセチル、３−
ニトロキシプロピオニル、（メチル、メトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで１ないし２個置換
されていてもよい）ベンゾイル、メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、２−ニトロキシ
エチルスルホニル、３−ニトロキシプロピルスルホニ
ル、（メチル、エトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あ
るいはシアノで１ないし２個置換されていてもよい）フ
ェニルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、２−ニトロキシエトキシカルボニル、カルバモ
イル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、２−ニトロキシエチルアミノカルボニル、メトキシ
スルホニル、エトキシスルホニル、スルファモイル、メ
チルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、２−
ニトロキシエチルアミノスルホニル、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、メチル
スルホニルアミノ、２−ニトロキシエチルスルホニルア
ミノ、ヒドロキシイミノメチル、メトキシイミノメチ
ル、２−ニトロキシエチルチオ、アジド、ニトロ、シア
ノ、ハロゲンまたはアミノ等である。Ｒ′とＲ″が互い
に結合している場合は、好ましくは、例えば（メチル、
メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで
置換されていてもよい）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−
（ＣＨ₂）₂ＣＯ−または−（ＣＨ₂）₃ＣＯ−等である。

【００２２】化合物〔Ｉa〕におけるＢ環は水素原子、
ハロゲン、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、
低級アルコキシ基およびＯＲ²（Ｒ²は水素原子または水
酸基の保護基を示す）から選ばれた１または２個で置換
されていてもよいピリジン環を示す。ハロゲノ低級アル
キル基としては、例えばＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＦ₂等のハロゲ
ノＣ_1-4アルキル基が用いられる。低級アルキル基とし
ては、メチル、エチル等のＣ_1-4アルキル基が用いられ
る。低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ等
のＣ_1-4アルコキシ基が用いられる。Ｒ²で示される水酸
基の保護基としては、生体内で脱離する基であればよ
く、例えばホルミル、アセチル、ピバロイル等のＣ_1-6
アシル基、ＳＯ₃Ｈ、ベンジル基等が用いられる。化合
物〔Ｉa〕におけるＱは、上記した式〔I〕におけるＱと
同意義を示す。化合物〔Ｉ〕は、とりわけ式〔I′〕

【化９】 〔式中、Ｒ¹は水素原子または置換されていてもよい脂
肪族炭化水素基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕
である化合物またはその塩または式〔I″〕

【化１０】 〔式中、Ｒ⁴は(1)ハロゲン、(2)シアノ基、(3)アミノ
基、(4)Ｃ_1-10アシルまたは１，３−ジオキソラン−２
−イル基、(5)カルボキシル、カルバモイルまたは低級
アルコキシカルボニル基、(6)低級アルコキシ基、(7)低
級アルキルチオ、(8)ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、
ハロゲンまたは低級アルコキシ基で置換されていてもよ
い低級炭化水素基を、ＹはＯまたはＣＨ₂を、ｑは０な
いし２の整数を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で
ある化合物またはその塩等が好ましい。式〔I′〕およ
び〔I″〕中のＲ¹で示される置換されていてもよい脂肪
族炭化水素基としては、上記した式〔I〕中のＱ¹と同様
の基が用いられる。

【００２３】式〔I′〕中のＲ¹としては、例えば水素原
子、Ｑ¹で例示したようなＣ_1-10アルキル基、Ｃ_3-10ア
ルケニル基、Ｃ_3-10アルキニル基、Ｃ_3-8シクロアルキ
ル基、Ｃ_5-8シクロアルケニル基またはベンジル基等が
好ましく、とりわけ例えばｔ−ブチル基等が好ましい。
式〔I″〕中のＲ¹としては、例えば分枝状Ｃ_3-8アルキ
ル基（例えばイソロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ
−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチ
ル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、
１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチ
ルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチル
ブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、２−エチル
−１−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピ
ル、１，２，２−トリプロピル等）、シクロアルキル
（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等のＣ_3-8シクロアルキル基等）等
が好ましく、とりわけ例えばｔ−ブチル基等が好まし
い。式〔I′〕中のＲ²およびＲ²で示される水酸基の保
護基としては、式〔I〕または式〔Ia〕中のＢ環の置換
基において上記したＲ²およびＲ²で示される水酸基の保
護基と同様の基が用いられる。式〔I′〕中のＲ³で示さ
れるハロゲン、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハ
ロゲノ低級アルキル基としては、式〔I〕または〔Ia〕
中のＢ環の置換基として上記したハロゲン、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基と同
様の基が用いられる。ｍとしては０である場合が好まし
いが、ｍが１の場合は、Ｒ³として好ましくは、例えば
ハロゲン、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基等が用いられ、より好ましくは、ハロ
ゲン、ＣＦ₃、メチル、メトキシ等が用いられる。式
〔I″〕中のＲ⁴で示される(1)ハロゲン、(4)Ｃ_1-10アシ
ル、(5)低級アルコキシカルボニル基、(6)低級アルコキ
シ基、(7)低級アルキルチオ、(8)ヒドロキシ、ヒドロキ
シイミノ、ハロゲンまたは低級アルコキシ基で置換され
ていてもよい低級炭化水素基としては、Ｂ環の置換基に
おいて上記した基と同様の基が用いられる。ｑとして
は、０または１である場合が好ましい。また、ｑは０で
ある場合も好ましい。Ｒ⁴としては、例えばハロゲン、
低級アルキル基、低級アルコキシ基等も好ましい。

【００２４】式〔I′〕中のＡ環としては、例えば式

【化１１】 〔式中、Ｒaはハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド
基、Ｃ_1-10アシル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級
アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級炭化水素基ま
たはハロゲノ低級アルキル基を、Ｒbは水素原子、ハロ
ゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_1-10アシル
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、低級炭化水素基またはハロゲ
ノ低級アルキル基を示す。〕で表される環等が好まし
く、式〔I″〕中のＡ環としては、例えば式

【化１２】 〔式中の記号は前記した式〔I′〕中の記号と同意義を
示す。〕で表される環等が好ましい。ＲaおよびＲbは、
上記したＡ環で示されるベンゼン環の置換基として示さ
れるＲaおよびＲbと同意義を示す。また、Ｒaがニトロ
基、シアノ基、ハロゲン、アジド基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基またはハロゲノ低級アルキル基を、Ｒ
bは水素原子、ハロゲン、シアノ基、アジド基、低級炭
化水素基またはハロゲノ低級アルキル基である場合も好
ましい。また、化合物〔I〕は、効果の面からみて、式
〔Ib〕

【化１３】 〔式中、Ｒa’およびＲb’はそれぞれ電子吸引性基を、
ｎは０または１を、Ｑ¹’は前記と同意義を示す。〕で
表される化合物またはその塩が好ましい。Ｒa’および
Ｒb’で示される電子吸引性基としては、上記Ｒxおよび
Ｒyで示される電子吸引性基と同様の基が挙げられ、好
ましくはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、シアノ等が挙げられる。

【００２５】化合物〔Ｉ〕は、オキシムまたはイミン構
造部分にピリジル基とＱ基の立体配置に基づく幾何異性
を有し、ＥおよびＺ異性体またはそれらの混合物で存在
し得る。化合物〔Ｉ〕には、個々の異性体およびそれら
の混合物を包含する。好ましくは、Ｚ異性体およびＥと
Ｚの混合物であり、より好ましくは、Ｚ異性体である。
化合物〔Ｉ〕の好ましい具体例としては、例えば式
〔I′〕に含まれる化合物として、（Ｚ）−２−（５−
ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ
ピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５
−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキ
シピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、 （Ｚ）−２−（５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキ
シベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブ
チルオキシム、（Ｚ）−２−（５−トリフルオロメチル
−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジ
ン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−
２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３
−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイ
ル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ
−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−シアノ−２−ヒ
ドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−
ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−シアノ−２−
ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ
−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、２−（５−クロ
ロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリ
ジンＯ−ｔ−ブチルオキシム、２−（５−クロロ−２−
ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジンＮ−
オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、２−（５−トリフ
ルオロメトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒ
ドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、２−（５
−トリフルオロメトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）
−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブ
チルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロ
キシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｉ−
プロピルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−ヒ
ドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−
オキシド Ｏ−ｉ−プロピルオキシム、（Ｚ）−２−
（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒド
ロキシピリジン Ｏ−エチルオキシム、（Ｚ）−２−
（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒド
ロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−エチルオキシム、
（Ｚ）−２−（２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイ
ル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシ
ム、（Ｚ）−２−（２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾ
イル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−
ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（２−ヒドロキシ−
５−ニトロベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ
−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（２−ヒドロキシ
ー５−ニトロベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン
Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−
（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒ
ドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−
２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３
−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム、（Ｚ）−２−（４，５−ジクロロ−２−ヒド
ロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ
−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（４，５−ジクロロ−
２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン
Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２
−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）
−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、
（Ｚ）−２−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベ
ンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド
Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−クロロ−
４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒド
ロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２
−（５−クロロー４−フルオロー２−ヒドロキシベンゾ
イル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−
ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−４−
クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ
ピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５
−ブロモ−４−クロロー２−ヒドロキシベンゾイル）−
３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチ
ルオキシム、（Ｚ）−２−（４−クロロ−５−フルオロ
−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジ
ン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（４−クロ
ロ−５−フルオロー２−ヒドロキシベンゾイル）−３−
ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオ
キシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシー
４−メチルベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ
−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２
−ヒドロキシー４−メチルベンゾイル）−３−ヒドロキ
シピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、
（Ｚ）−２−（５−ブロモ−４−フルオロー２−ヒドロ
キシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−
ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−４−フル
オロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピ
リジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、
（Ｚ）−２−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメチルベン
ゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオ
キシム、（Ｚ）−２−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメ
チルベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキ
シド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（４−フ
ルオロ−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル）−３
−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、
（Ｚ）−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−メ
チルベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキ
シド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−フ
ルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾイル）−３
−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メ
チルベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキ
シド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ−５−ニトロベンゾイル）−３
−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ
−４−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン
Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２
−（５−ブロモ−４−シアノ−２−ヒドロキシベンゾイ
ル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシ
ム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−４−シアノ−２−ヒド
ロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オ
キシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（４−
クロロ−５−シアノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３
−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、
（Ｚ）−２−（４−クロロ−５−シアノ−２−ヒドロキ
シベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシ
ド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、２−（５−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−メチルアミノベンゾイル）−３−ヒド
ロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、２−（５−
クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルチオベンゾイル）
−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、
（Ｚ）−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチ
ルスルフィニルベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン
Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−クロロ
−２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルベンゾイル）
−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブ
チルオキシム、（Ｚ）−２−（５−クロロ−４−シアノ
−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジ
ン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−クロ
ロ−４−シアノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒ
ドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキ
シム、（Ｚ）−２−（５−シアノ−４−フルオロ−２−
ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ
−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−シアノ−４
−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロ
キシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシ
ム、（Ｚ）−２−（４−シアノ−５−フルオロ−２−ヒ
ドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−
ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（４−シアノ−５−
フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキ
シピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、
（Ｚ）−２−（４，５−ジシアノ−２−ヒドロキシベン
ゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオ
キシム、（Ｚ）−２−（４，５−ジシアノ−２−ヒドロ
キシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキ
シド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、およびこれらの塩等が
用いられる。また、これらの３−アセトキシ体および３
−ピバロイロキシ体等も用いられる。

【００２６】式〔I″〕に含まれる化合物として、
（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイ
ル）ピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシ
ム、２−（５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシベ
ンゾイル）ピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオ
キシム、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ
ベンゾイル）ピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム、（Ｚ）−２−（５−シアノ−２−ヒドロキシ
ベンゾイル）ピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム、（Ｚ）−２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ
ベンゾイル）ピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム、（Ｚ）−２−（４，５−ジクロロ−２−ヒド
ロキシベンゾイル）ピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−
ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（４，５−ジフルオロ−
２−ヒドロキシベンゾイル）ピリジン Ｎ−オキシド
Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−
４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピリジンＮ−
オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（４
−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）
ピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、
（Ｚ）−２−〔（５−ブロモ−２−ヒドロキシ）−αー
ネオペンチルイミノベンジル〕ピリジン Ｎ−オキシ
ド、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾ
イル）−３−フルオロメチルピリジン Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ
ベンゾイル）−３−ホルミルピリジン Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ
ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチルピリジン Ｏ−ｔ
−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−ヒ
ドロキシベンゾイル）−３−トリフルオロメチルピリジ
ン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロ
モ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシイミ
ノメチルピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−
２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−
シアノピリジンＯ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−
（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ビニ
ルピリジンＯ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５
−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−クロロピ
リジンＯ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブ
ロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−エトキシカル
ボニルピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２
−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−フ
ルオロピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２
−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ジ
フルオロメチルピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、
（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイ
ル）−３−フルオロメチルピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオ
キシム、（Ｚ）−３−カルバモイル−２−（５−クロロ
−２−ヒドロキシベンゾイル）ピリジン Ｏ−ｔ−ブチ
ルオキシム、（Ｚ）−３−シアノ−２−（２−ヒドロキ
シ−５−メチルベンゾイル）ピリジンＯ−ｔ−ブチルオ
キシム、（Ｚ）−２−（５−クロロ−４−フルオロ−２
−ヒドロキシベンゾイル）−３−シアノピリジン Ｏ−
ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−シアノ−２−
ヒドロキシベンゾイル）−３−シアノピリジンＯ−ｔ−
ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−ヒド
ロキシベンゾイル）−３−メトキシメチルピリジン Ｏ
−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−３−シアノ−２−（５
−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピリジン Ｏ
−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−３−シアノ−２−（２
−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）
ピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−３−シア
ノ−２−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベ
ンゾイル）ピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）
−３−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロベン
ゾイル）ピリジンＯ−ｔ−ブチルオキシム、およびこれ
らの塩等が用いられる。

【００２７】化合物〔Ｉ〕のさらに好ましい例として
は、（Ｚ）−２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒ
ドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−
オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５
−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−
３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチ
ルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−４−フルオロ
−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジ
ン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−
２−（５−ブロモ−４−シアノ−２−ヒドロキシベンゾ
イル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキ
シム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−４−シアノ−２−ヒ
ドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−
オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５
−クロロ−４−シアノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−
３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチ
ルオキシム、（Ｚ）−２−（４，５−ジクロロ−２−ヒ
ドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−
オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（４
−シアノ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）
−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブ
チルオキシム、これらの３−アセトキシ体である、
（Ｚ）−２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロ
キシベンゾイル）−３−アセトキシピリジン Ｎ−オキ
シド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブ
ロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−
アセトキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオ
キシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−４−フルオロ−２
−ヒドロキシベンゾイル）−３−アセトキシピリジン
Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−
（５−ブロモ−４−シアノ−２−ヒドロキシベンゾイ
ル）−３−アセトキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシ
ム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−４−シアノ−２−ヒド
ロキシベンゾイル）−３−アセトキシピリジン Ｎ−オ
キシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−
クロロ−４−シアノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３
−アセトキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム、（Ｚ）−２−（４，５−ジクロロ−２−ヒド
ロキシベンゾイル）−３−アセトキシピリジン Ｎ−オ
キシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（４−
シアノ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−
３−アセトキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチ
ルオキシム、これらの３−ピバロイロキシ体である、
（Ｚ）−２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロ
キシベンゾイル）−３−ピバロイロキシピリジン Ｎ−
オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５
−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−
３−ピバロイロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−
ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−４−フル
オロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ピバロイロキ
シピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、
（Ｚ）−２−（５−ブロモ−４−シアノ−２−ヒドロキ
シベンゾイル）−３−ピバロイロキシピリジン Ｏ−ｔ
−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−４−シ
アノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ピバロイロキ
シピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、
（Ｚ）−２−（５−クロロ−４−シアノ−２−ヒドロキ
シベンゾイル）−３−ピバロイロキシピリジン Ｎ−オ
キシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、（Ｚ）−２−（４，
５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ピバ
ロイロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオ
キシム、（Ｚ）−２−（４−シアノ−５−フルオロ−２
−ヒドロキシベンゾイル）−３−ピバロイロキシピリジ
ン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、およびこ
れらの塩等が用いられる。

【００２８】本文中において、化合物〔Ｉ〕またはその
塩、またはその原料化合物あるいは合成中間体またはそ
の塩を、“またはその塩”を省略して、化合物〔Ｉ〕ま
たはその原料化合物あるいは合成中間体と略記する場合
がある。化合物〔Ｉ〕は、例えば式〔II〕

【化１４】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表される化合
物またはその塩と、式〔III〕 Ｑ−ＮＨ₂ 〔III〕 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表される化合
物またはその塩とを反応させることにより製造すること
ができる。化合物〔III〕またはその塩は化合物〔II〕
またはその塩１モルに対して通常約１から２モル用い
る。この反応は、必要に応じ、１／１０から１０倍モル
程度のトリエチルアミン、ピロリジン、酢酸ナトリウ
ム、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテルなどを触媒とし
て添加することにより、円滑に反応を進行させることも
できる。例えば、本縮合反応は、不活性溶媒、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トル
エン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢
酸、ピリジン、水など、あるいはこれらの混合溶媒の中
で行うことができる。反応は約−５０℃ないし１８０℃
の温度範囲で行われる。出発物質として用いる化合物
〔II〕は、公知の方法またはそれに準じた方法により製
造することができ、例えば後記の参考例に示す方法によ
り製造することができる。

【００２９】さらに、化合物〔Ｉ〕中の１個またはそれ
より多くの基Ｒ′および／またはＲ″を、他のＲ′およ
び／またはＲ″に変換することができる。例えばそれ自
体公知の方法に準じて、水素原子をハロゲン化によって
ハロゲン原子に置換し、または、ニトロ化によってニト
ロ基に、そしてニトロ基の還元によりアミノ基に、アミ
ノ基のアシル化あるいはスルホン化によって、アシルア
ミノ基あるいはスルホニルアミノ基に導くこともでき
る。シアノ基は、例えば水酸化ナトリウム水溶液／３０
％過酸化水素水で処理することによりカルバモイル基に
換えることもできる。また、シアノ基は、例えば水酸化
ナトリウム水溶液中で加温して加水分解してカルボキシ
ル基に、またはリン酸ナトリウムの存在下、水／酢酸／
ピリジン中でラネーニッケルを使用してホルミル基に変
換することもできる。ホルミル基は、ウイッチヒ（Ｗit
tig）反応によりビニル基に、ヒドロキシアミンとの反
応により、ヒドロキシイミノメチル基等に変換できる。
アルキル水酸基は、硫酸／硝酸によりニトロキシアルキ
ル基に変換することもできる。また、ピリジル基は、メ
タクロロ過安息香酸、過安息香酸、パラニトロ過安息香
酸、ペンタフルオロ過安息香酸、一過フタル酸、マグネ
シウム・モノパーオキシフタレート、過酢酸、過酸化水
素などで酸化することによって、ピリジン−Ｎ−オキシ
ド基に換えることができる。この酸化反応は、使用する
酸化剤により反応条件を変えることが望ましく、例えば
メタクロロ過安息香酸を用いる場合、不活性溶媒、例え
ばジクロルメタン、クロロホルム、１，２−ジクロルエ
タン、ジエチルエーテル、アセトン、酢酸エチルなど、
あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。酸
化剤はピリジン誘導体１モルに対して約１から２モル用
いる。通常−２５℃から８０℃（好ましくは−２５℃か
ら２５℃）の温度範囲で反応は行われる。

【００３０】また、例えば化合物〔Ｉ′〕またはその塩
は、例えば反応式Iで示す反応によって製造することが
できる。反応式I

【化１５】 で表される化合物と、一般式〔Ｖ〕

【化１６】 〔式中、Ｍ¹およびＭ²は一方がＣＮで、他方が脱離基
を、Ｒ^2aおよびはＲ′′′はそれぞれ水酸基の保護基
を、 その他の記号は前記と同意義である。〕で表される
化合物を反応させた後、酸加水分解して式〔VI〕

【化１７】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表されるケト
ン化合物を得、さらに、式〔III″〕 Ｒ¹−Ｏ−ＮＨ₂ 〔III″〕 〔式中、Ｒ¹は前記と同意義である。〕で表される化合
物またはその塩と反応させた後、脱保護あるいは脱保護
／酸化することにより製造することができる。式〔VI〕
で表されるケトン化合物は、例えば式〔VII〕

【化１８】 で表される化合物と、式〔VIII〕

【化１９】 〔式中、Ｍ³およびＭ⁴は一方がＣＨＯで他方が脱離基を
示し、他の記号は前記と同意義である。〕で表される化
合物とを反応させた後、酸化することにより得ることも
できる。

【００３１】また、式〔VI〕で表される化合物は、式
〔IX〕

【化２０】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表される化合
物と、塩基触媒の存在下、式〔Ｘ〕

【化２１】 〔式中、Ｗはハロゲンを示し、Ｒ³、Ｒ^2aおよびｍは前
記と同意義である。 〕で表される化合物を反応させた
後、 酸化的脱シアノ化反応を行うことによっても得るこ
ともできる。さらに、化合物〔Ｉ〕は、式〔VI〕で表さ
れる化合物とヒドロキシルアミンを反応させた後、式
〔XI〕 Ｒ¹−Ｅ 〔XI〕 〔式中、Ｅはハロゲンまたはエステル化された水酸基を
示し、Ｒ¹は前記と同意義である。〕で表される化合物
を反応させ、その後脱保護あるいは脱保護／酸化するこ
とによっても製造することもできる。上記式中、Ｍ¹な
いしＭ⁴で表される脱離基としては好ましくは、アルカ
リ金属、アルカリ土類金属またはそれらのハロゲン化物
（例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ（１／２）、ＭｇＣｌ、
ＭｇＢｒ、ＭｇI等）、亜鉛化合物（例えばＺｎＣｌ
等）、錫化合物（例えばＳｎＣｌ等）等が挙げられる。
式〔IV〕、〔VI〕、〔VII〕および〔IX〕中の
Ｒ′′′、式〔Ｖ〕、〔VI〕、〔VIII〕および〔Ｘ〕中
のＲ^2aで表される水酸基の保護基としては好ましくは、
自体公知のフェノール性水酸基の保護基、例えば、メト
キシジメチルメチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル
（ＳＥＭ）基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基等が挙げられ
る。式〔Ｘ〕中、Ｗで表されるハロゲンとしては好まし
くは、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。式〔XI〕
中、Ｅで表されるハロゲンとしては好ましくは、塩素、
臭素またはヨウ素が挙げられ、エステル化された水酸基
としては好ましくは、トリフルオロメタンスルホニル、
メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等の反応性
基でエステル化された水酸基が挙げられる。

【００３２】以下に各工程を詳細に説明する。 （工程１）本縮合反応は不活性溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキ
サン、トルエン、ベンゼン、メチレンクロリド等、ある
いはこれらの混合溶媒の中で、約−８０℃ないし７０℃
の温度範囲で行われる。本反応は好ましくは、不活性ガ
ス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。生
成するイミン化合物は、それ自体公知の手段により、例
えば加水分解や加アルコール分解により、ケトン化合物
に変換される。 （工程２）本縮合反応も工程１の縮合反応と同様に行わ
れる。生成するベンジルアルコール化合物の酸化反応
は、それ自体公知の方法、例えば酸化剤として活性二酸
化マンガンを用いる場合、約２から１０倍重量の酸化剤
を用い、不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、クロ
ロホルム、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン等、
あるいはこれらの混合溶媒の中で、約０℃ないし１００
℃の温度範囲で行われる。 （工程３）ベンジルシアニド化合物〔IX〕とハロゲノピ
リジン化合物〔Ｘ〕の縮合反応は、不活性溶媒、例えば
ベンゼン、トルエン、クロロホルム、 ジクロルメタン、
１，２−ジクロルエタン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ＤＭＦ等、あるいはこれらの混合溶媒中で
塩基の存在下、約０℃ないし１００℃の温度範囲で行わ
れる。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシド等を用いることができる。この反
応は、必要に応じ、１から３倍モル程度のベンゼンスル
フィン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリ
ウム等を添加することにより、 円滑に反応を進行させる
こともできる。本反応は好ましくは、 不活性ガス（例え
ば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。その後の酸
化的脱シアノ化反応は好ましくは、例えば不活性有機溶
媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等）、
あるいはこれらの混合溶媒（含水溶媒）中、塩基（水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等）の存在下、必要に応じ相間移動触媒（硫酸
水素テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチ
ルアンモニウム等）を加えることにより、約１０℃ない
し５０℃の温度範囲で行われる。工程１、２、３で得ら
れるケトン化合物〔VI〕は、単離精製することなく次の
反応に用いることもできる。 （工程４）ケトン化合物〔VI〕とヒドロキシアミン化合
物〔III″〕の縮合反応およびピリジル基の酸化反応
は、前記と同様に行われる。脱保護反応は、常法に従っ
て酸性加水分解またはテトラブチルアンモニウムフロリ
ド、フッ化カリウム等のフッ素化塩試薬により行われ
る。 （工程５）ケトン化合物〔VI〕とヒドロキシルアミンの
縮合反応は、前記と同様に行われる。生成するヒドロキ
シム化合物とハロゲノ（または活性エステル）化合物
〔XI〕の反応は、不活性溶媒、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等、
あるいはこれらの混合溶媒中で塩基の存在下、約０℃な
いし１００℃の温度範囲で行われる。塩基としては、水
素化リチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、
炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピ
リジン等を用いることができる。本反応は好ましくは、
不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行わ
れる。ピリジル基の酸化および脱保護反応は、前記と同
様に行われる。反応式I中の出発物質は公知であるか、
例えば後記の参考例に示す方法により製造することがで
きる。

【００３３】さらに、化合物〔Ｉ″〕またはその塩は反
応式IIで示す反応によって製造することもできる。反応
式ＩＩ

【化２２】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表される化合
物と、式〔ＩＩＩ′〕Ｒ¹−Ｙ−ＮＨ₂
〔III′〕〔式中、Ｒ¹およびＹは、前記と同意義であ
る。〕で表される化合物またはその塩とを反応させて、
式〔IV′〕

【化２３】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表される化合
物を得、さらに、酸化することにより製造することがで
きる。さらに、化合物〔Ｉ〕は、式〔Ｖ′〕

【化２４】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表される化合
物と化合物〔III′〕またはその塩とを反応させること
により製造することもできる。

【００３４】以下に各工程を詳細に説明する。 （工程１）本縮合反応は、不活性溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエ
ン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１,２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢
酸、ピリジン、水等、あるいはこれらの混合溶媒の中で
約−５０℃ないし１８０℃の温度範囲で行われる。ま
た、この反応は、必要に応じ、１／１０から１０倍モル
程度のトリエチルアミン、ピロリジン、酢酸ナトリウ
ム、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル等を触媒として
添加することにより、円滑に反応を進行させることもで
きる。 （工程２）本反応で使用する酸化剤としては、例えば、
メタクロロ過安息香酸、過安息香酸、パラニトロ過安息
香酸、ペンタフルオロ過安息香酸、一過フタル酸、マグ
ネシウム・モノパーオキシフタレート、過酢酸、過酸化
水素等が挙げられる。本反応は、使用する酸化剤により
反応条件を変えることが望ましく、例えば、メタクロロ
過安息香酸を用いる場合、不活性溶媒、例えばジクロル
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、ジエ
チルエーテル、アセトン、酢酸エチル等、あるいはこれ
らの混合溶媒の中で、−２５℃から８０℃の温度範囲で
反応は行われる。 （工程３）本縮合反応は、前記反応式II、工程１と同様
に行われる。反応式II中の出発物質は公知の方法または
それに準じた方法により製造することができ、例えば後
記の参考例に示す方法により製造することもできる。た
だし、上述のすべての製造法において、Ａ環のベンゼン
環またはＢ環のピリジン環の置換基として、カルボニル
アシル基を有する場合は、予めそれ自体公知の方法によ
りカルボニル部分を例えば１，３−ジオキソラン−２−
イル基で保護して反応を行った後、それ自体公知の方法
により例えば１，３−ジオキソラン−２−イル基の場
合、酸加水分解を行い、脱保護することによりカルボニ
ルアシル基に戻すことができる。また反応生成物中にア
ミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルの保護基が含ま
れている場合には、例えば酸による方法、塩基による方
法、ヒドラジンによる方法、還元による方法、Ｎ−メチ
ルジチオカルバミン酸ナトリウムによる方法等の公知の
手段を適宜選択して保護基を除去することができる。

【００３５】上記化合物〔Ｉ〕またはその原料化合物あ
るいは合成中間体のうち、塩基性化合物は、常法に従い
酸を使用して塩に変換することができる。この反応に対
する適当な酸は、好ましくは、薬理学的に許容されうる
塩を与える酸である。例えば塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸、硝酸またはスルファミン酸等の無機酸、酢
酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはグルタミ
ン酸等の有機酸が挙げられる。また、得られる化合物が
塩である場合は常法に従って遊離塩基へ変換してもよ
い。また、化合物〔Ｉ〕またはその原料化合物あるいは
合成中間体のうち、例えば−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂Ｈまた
は−ＳＯ₃Ｈ等の酸性基を有する化合物は常法に従い塩
に変換することができる。このような塩の好ましい例と
しては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウ
ム、置換アンモニウム等との塩が挙げられ、さらに詳し
くは、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウ
ム、トリ−Ｃ_1-4アルキルアンモニウム（例えばトリメ
チルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等）、トリ
エタノールアンモニウム等との塩が挙げられる。上記の
各反応は、特に記載されていない場合には、原料は通常
等モル用い、反応時間は通常１から２４時間程度であ
る。かくして得られる化合物〔Ｉ〕または原料化合物
は、反応混合物から通常の分離精製手段、例えば抽出、
濃縮、中和、ろ過、再結晶、カラム（あるいは薄層）ク
ロマトグラフィー等の手段を用いることによって単離で
きる。本発明の脂質代謝改善剤は、動物とりわけ哺乳動
物（例、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、、モルモッ
ト、ラットまたはマウス等）に対してカリウム・チャネ
ル開口（活性化）作用に基づくと考えられる脂質代謝改
善作用を示し、高脂血症（高トリグリセリド血症等）、
動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、脳動脈硬化症、
抹消動脈硬化症等）、糖尿病、膵障害（膵炎等）等の治
療剤および予防剤として有用である。

【００３６】本発明で有効成分として使用される化合物
〔Ｉ〕は毒性が低く、たとえば、（Ｚ）−２−（５−ブ
ロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３
−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム（化合物６９）、（Ｚ）−２−（４，５−ジク
ロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピ
リジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム（化合
物１２２）、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−４−シアノ−
２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン
Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム（化合物１２
９）および（Ｚ）−２−（５−クロロ−４−シアノ−２
−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン
Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム（化合物１３
２）を５週齢の雄性ＪＣＬ：ＩＣＲマウス１群６匹に１
０００ｍｇ／ｋｇ経口投与したが、いずれの化合物にお
いても７日後までに死亡例は全く認められなかった。さ
らに上記４化合物を６週齢のＦ３４４／ＤｕＣｒｊラッ
ト１群２匹に２０００ｍｇ／ｋｇ経口投与したが、７日
後まで死亡例は全く認められなかった。本発明で有効成
分として使用される化合物〔Ｉ〕は、経口投与でも吸収
がよく、安定性にもすぐれているので、前記の医薬とし
て用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容
される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを
含む）、液剤、注射剤、坐剤等の医薬組成物として経口
的または非経口的に安全に投与することができる。医薬
用の組成物は通常の方法に従って製剤化することができ
る。本発明の医薬組成物に含まれる化合物〔Ｉ〕の含有
割合は、約０.０１〜約２０％（Ｗ／Ｗ）である。本明
細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋
肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むもので
ある。注射用調剤、例えば、無菌注射用水性懸濁物ある
いは油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤及び懸
濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調整されう
る。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶液などの
非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶
剤中の無菌の注射のできる溶液または懸濁液であってよ
い。使用することのできるベーヒクルあるいは溶剤とし
て許されるものとしては、水、リンゲル液、等張食塩液
などがあげられる。さらに、通常溶剤または懸濁化溶媒
として無菌の不揮発性油も用いられうる。このために
は、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然ある
いは合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そして
天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジある
いはトリグリセリド類も含められる。直腸投与用の座剤
は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、例えば、ココ
アバターやポリエチレングリコール類といった常温では
固体であるが腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、
薬物を放出するものなどと混合して製造されることがで
きる。経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒
剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものがあ
げられる。そのような剤型において、活性成分化合物
は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、乳糖、
セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキストラ
ン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キ
トサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴ
ム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミ
ン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド類と混
合することができる。そのような剤型物はまた、通常の
如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば不活性
希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢剤、パラ
ベン類、ソルビン酸などの保存剤、アスコルビン酸、α
−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、崩壊
剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレー
バー付与剤、パーフューム剤などがあげられる。錠剤及
びピル剤はさらにエンテリックコーティングされて製造
されることもできる。経口投与用の液剤は、医薬として
許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル
剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは当該分野
で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含んでいて
よい。投与量は、投与対象、投与ルート、症状によって
も異なるが、例えば高脂血症、動脈硬化症、糖尿病ある
いは膵炎の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、
通常１回量として、化合物〔Ｉ〕として約０．００１な
いし１０mg／kg、好ましくは０．００１ないし０．２ｍ
ｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、０．００１ないし０．０
２ｍｇ／ｋｇ程度であり、これらの服用量を症状に応じ
て１日約１ないし３回程度投与するのが望ましい。ま
た、本発明で有効成分として使用される化合物〔Ｉ〕
は、心臓血管疾患、たとえば、高血圧症、狭心症および
心不全などを併有する患者治療目的の場合、以下記載の
薬剤と組み合わせて製剤形成することができる。たとえ
ば、カプトプリル、エナラプリル、シラザプリル、デカ
プリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害
剤、たとえば、ロサルタン、ＴＣＶ−１１６，ＧＲ−１
１７２８９，Ｄ−８７３１，ＣＧＰ−４８９３３などの
アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）拮抗薬、たとえば、プ
ロプラノロール、ピンドロール、メトプロロール、アテ
ノロールなどのβ遮断剤、たとえば、フロセミド、スピ
ロノラクトン、トリクロルメチアジド、メフルシド、ト
リパミドなどの利尿剤、たとえば、ニフェジピン、ニカ
ルジピン、ニルバジピン、マニジピン、バンニジピン、
アムロジピン、ジルチアゼムなどのカルシウム拮抗剤、
たとえば、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰ
Ａ）、ウロキナーゼなどの血栓溶解剤などの薬剤を組み
合わせることができる。このような組み合わせ薬剤は、
定形投与薬剤として製造する場合、本発明で有効成分と
して使用される化合物〔Ｉ〕を前記のような範囲の量
で、およびその一方の薬学的活性成分を是認された範囲
の量で使用する。

【００３７】

【発明の実施の形態】以下に、出発物質の製造と式
〔I〕で表わされる本発明で有効成分として使用される
化合物の製造を示す参考例、実施例および化合物〔Ｉ〕
の薬理作用を示す実験例を挙げて、本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００３８】

【実施例】

参考例１（化合物Ａ−１の製造） ２，４−ジブロモフェノール(25.7g)と２−メトキシプ
ロペン(10mL)を室温で１時間撹拌した後、ジエチルエー
テル(300mL)を加え、アルゴン雰囲気下、−78℃に冷却
した。ついで、1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液
(70mL)を滴下し、温度をそのままに保ちながら１時間撹
拌した。続いて、２−シアノ−３−トリメチルシリルオ
キシピリジン(19.1g)を滴下し、滴下後、冷却浴を取り
除き室温まで昇温しながら3時間撹拌した。その後、メ
タノール(10mL)を加え、数分間撹拌し、続いて、減圧
下、溶媒を留去した。残渣にメタノール(50mL)、ＴＨＦ
（テトラヒドロフラン）(25mL)、２Ｎ塩酸(60mL)を加
え、室温で２時間撹拌した。次に、炭酸水素ナトリウム
を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。 有機層を乾燥
(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下、溶媒を留去し、 残
渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出し精製して、２−（５−ブロモ−２−ヒド
ロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン(19.9g)
を得た（化合物Ａ−１）。物性およびスペクトルデータ
を〔表１〕、〔表３〕に示す。同様にして、〔表１〕に
示す化合物Ａ−２、Ａ−３を製造した。 参考例２（化合物Ｂ−１の製造） ２−ブロモ−４−メチルフェノール(16.6g)とＮ−エチ
ルジイソプロピルアミン(20mL)をジクロロメタン(150m
L)に溶かし、０℃に冷却し、クロロメチルメチルエーテ
ル(7.5mL)を滴下した。滴下後、室温まで昇温し、7.5時
間撹拌した。水を加えて反応を止め、クロロホルムで抽
出した。有機層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧
下、溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢
酸エチル／ヘキサン溶出）により精製し、２−ブロモ−
４−メチルフェノール メトキシメチルエーテル(19.8
g)を得た（化合物Ｂ−１）。物性を〔表７〕に示す。同
様にして、〔表７〕、〔表８〕に示す化合物Ｂ−１４、
Ｂ−２２、Ｂ−２８、Ｂ−３０を製造した。

【００３９】参考例３（化合物Ｂ−２の製造） ３−クロロ−４−フルオロフェノール(10.0g)をジクロ
ロメタン(150mL)に溶かし、臭素(3.7mL)のジクロロメタ
ン(10mL)溶液を室温で滴下した。室温で４日間撹拌した
後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で20分間
撹拌した。続いて、クロロホルムで抽出し、乾燥(無水
硫酸マグネシウム)後、減圧下、溶媒を留去した。残渣
にＮ−エチルジイソプロピルアミン(18mL)とジクロロメ
タン(200mL)を加え、０℃に冷却した後、クロロメチル
メチルエーテル(6.5mL)を滴下した。滴下後、室温まで
昇温し、終夜撹拌した。水を加えて反応を止め、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を乾燥(無水硫酸マグネシウ
ム)後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製
し、２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロフェノール
メトキシメチルエーテル(12.4g)を得た（化合物Ｂ−
２）。物性を〔表７〕に示す。同様にして、〔表７〕、
〔表８〕に示すＢ−３、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１
８、Ｂ−２０、Ｂ−４２、Ｂ−４４、Ｂ−５１を製造し
た。 参考例４（化合物Ａ−４の製造） ２−ブロモ−４−メチルフェノール メトキシメチルエ
ーテル(9.49g)のジエチルエーテル(170mL)溶液を−78℃
に冷却し、アルゴン雰囲気下、1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウ
ムヘキサン溶液(30mL)を滴下し、45分間撹拌した。続い
て、２−シアノ−３−トリメチルシリルオキシピリジン
(8.13g)を−78℃で滴下し、滴下後、冷却浴を取り除き
室温まで昇温しながら３時間撹拌した。メタノール(10m
L)を加えて反応を止め、ついで、減圧下、溶媒を留去し
た。残渣に、メタノール(100mL)、ＴＨＦ(25mL)、２Ｎ
塩酸(60mL)を加え、室温で終夜撹拌した後、２時間加熱
還流した。空冷後、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、
溶媒濃縮後、酢酸エチルで抽出した。乾燥(無水硫酸マ
グネシウム)後、減圧下、溶媒を留去し、 残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に
より精製し、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾ
イル）−３−ヒドロキシピリジン(7.72g)を得た（化合
物Ａ−４）。物性およびスペクトルデータを〔表１〕、
〔表３〕に示す。同様にして、〔表１〕に示す化合物Ａ
−５、Ａ−６、Ａ−１８、Ａ−１９、Ａ−２０を製造し
た。

【００４０】参考例５（化合物Ｂ−４の製造） ４−メトキシサリチルアルデヒド(7.54g)とＮ−エチル
ジイソプロピルアミン(17mL)のジクロロメタン(250mL)
溶液を０℃に冷却し、クロロメチルメチルエーテル(6.0
mL)を滴下した。滴下後、室温まで昇温し、終夜撹拌し
た。水を加えて反応を止め、クロロホルムで抽出した。
有機層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下、溶媒
を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出）により精製し、４−メトキシ−２
−メトキシメトキシベンズアルデヒド(8.82g)を得た
（化合物Ｂ−４）。物性を〔表７〕に示す。同様にし
て、〔表７〕、〔表８〕に示す化合物Ｂ−５、Ｂ−６、
Ｂ−１３、Ｂ−２４を製造した。 参考例６（化合物Ｂ−７の製造） ４−メチルサリチル酸(50.0g)とＮ−エチルジイソプロ
ピルアミン(170mL)のジクロロメタン(500mL)溶液を０℃
に冷却し、クロロメチルメチルエーテル(60mL)を滴下し
た。滴下後、室温まで昇温し、終夜撹拌した。水を加え
て反応を止め、クロロホルムで抽出した。 有機層を乾燥
(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下、溶媒を留去し、 残
渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサン
で溶出）により精製し、 メトキシメチルエーテル体を得
た。この化合物のＴＨＦ(150mL)溶液を水素化アルミニ
ウムリチウム(12.5g)のＴＨＦ(350mL)溶液に０℃で滴下
し、室温に昇温しながら１時間撹拌した。氷水中に反応
液を注ぎ、酢酸エチルを加えた後、セライトを用いて不
溶物を濾別した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、
減圧下、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(500m
L)に溶かし、活性二酸化マンガン(92.0g)を加え、室温
で終夜撹拌した。セライト濾過により、二酸化マンガン
を取り除き、ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精
製し、４−メチル−２−メトキシメトキシベンズアルデ
ヒド(54.4g)を得た（化合物Ｂ−７）。物性を〔表７〕
に示す。

【００４１】参考例７（化合物Ｂ−８の製造） ５−ブロモサリチルアルデヒド(25.0g)をＤＭＦ(100mL)
に溶かし、シアン化第一銅(14.4g)を加えて、アルゴン
雰囲気下、 ３時間加熱還流した。塩化第二鉄・６水和物
(55.2g)、濃塩酸(13mL)、および水(160mL)を加え室温で
40分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下、溶媒を留去し
た。残渣にＮ−エチルジイソプロピルアミン(40mL)とジ
クロロメタン(500mL)を加えて溶解し、０℃に冷却後、
クロロメチルメチルエーテル(15mL)を滴下した。滴下
後、室温まで昇温し、終夜撹拌した。水を加えて反応を
止め、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥(無水硫酸
マグネシウム)後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサンで溶
出）により精製し、５−シアノ−２−メトキシメトキシ
ベンズアルデヒド(10.4g)を得た（化合物Ｂ−８）。物
性を〔表７〕に示す。 参考例８（化合物Ｂ−９の製造） ４−メトキシサリチルアルデヒド(9.33g)のジクロロメ
タン(100mL)溶液に、臭素(3.1mL)のジクロロメタン(5m
L)溶液を室温で滴下した。室温で１時間撹拌後、亜硫酸
水素ナトリウム水溶液を加え20分間撹拌した。続いて、
クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥(無水硫酸マグネ
シウム)後、減圧下、溶媒を留去した。引き続き、その
残渣とＮ−エチルジイソプロピルアミン(20mL)をジクロ
ロメタン(300mL)に溶かし、０℃でクロロメチルメチル
エーテル(7.0mL)を滴下した。滴下後、室温まで昇温
し、終夜撹拌した。水を加えて反応を止め、クロロホル
ムで抽出し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢
酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製し、５−ブロモ
−４−メトキシ−２−メトキシメトキシベンズアルデヒ
ド(13.9g)を得た（化合物Ｂ−９）。物性を〔表７〕に
示す。同様にして、〔表７〕に示す化合物Ｂ−１０、Ｂ
−１５を製造した。

【００４２】参考例９（化合物Ｂ−１１の製造） ４−メトキシサリチルアルデヒド(9.58g)の酢酸(50mL)
溶液に、硝酸(10mL)を０℃でゆっくりと滴下し、１時間
20分間撹拌した。 酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧
下、溶媒を留去した。残渣にＮ−エチルジイソプロピル
アミン(20mL)とジクロロメタン(300mL)を加えて溶解
し、０℃でクロロメチルメチルエーテル(7.5mL)を滴下
した。滴下後、室温まで昇温し、終夜撹拌した。水を加
えて反応を止め、クロロホルムで抽出し、乾燥(無水硫
酸マグネシウム)後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサンで溶
出）により精製し、４−メトキシ−５−ニトロ−２−メ
トキシメトキシベンズアルデヒド(5.67g)を得た（化合
物Ｂ−１１）。物性を〔表７〕に示す。同様にして、
〔表７〕に示す化合物Ｂ−１２を製造した。 参考例１０（化合物Ｃ−１の製造） ２−ブロモ−３−（β−トリメチルシリルエトキシメト
キシ）ピリジン(9.13g)のＴＨＦ(100mL)溶液に、アルゴ
ン雰囲気下、1.7Ｍ ｔ−ブチルリチウムペンタン溶液(3
8mL)を−78℃で滴下し、20分間撹拌した。次に、５−メ
トキシ−２−メトキシメトキシベンズアルデヒド(6.01
g)のＴＨＦ(40mL)溶液を−78℃で滴下し、滴下後、室温
まで昇温し、３時間撹拌した。水を加えて反応を止め、
飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し、抽出(酢酸エチ
ル)、乾燥(無水硫酸マグネシウム)、溶媒濃縮、シリカ
ゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に
より精製して、 ベンジルアルコール体(7.40g)を得た
（化合物Ｃ−１）。物性およびスペクトルデータを〔表
９〕、〔表１０〕に示す。同様にして、〔表９〕に示す
化合物Ｃ−２を製造した。

【００４３】参考例１１（化合物Ｃ−３の製造） ５−ブロモ−４−メトキシ−２−メトキシメトキシベン
ズアルデヒド（５．５６ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶
液に、あらかじめ調整しておいた２−リチオ−３−セム
オキシピリジン(20.2mmol)のＴＨＦ(150mL)溶液〔２−
ブロモ−３−（β−トリメチルシリルエトキシメトキ
シ）ピリジン(6.13g)のＴＨＦ(150mL)溶液に、1.7Ｍ ｔ
−ブチルリチウムペンタン溶液(26mL)を滴下して調整し
た。〕をアルゴン雰囲気下、 −78℃で滴下した。滴下
後、1.5時間撹拌し、水を加えて反応を止めた。飽和硫
酸水素カリウム水溶液で中和し、抽出(酢酸エチル)、乾
燥(無水硫酸マグネシウム)、溶媒濃縮、シリカゲルカラ
ムクロマト（酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製
して、 ベンジルアルコール体(8.56g)を得た（化合物Ｃ
−３）。物性およびスペクトルデータを〔表９〕、〔表
１０〕に示す。同様にして、〔表９〕に示す化合物Ｃ−
４ないしＣ−１３を製造した。 参考例１２（化合物Ａ−７の製造） 化合物Ｃ−１(7.40g)のジクロロメタン(200mL)溶液に、
活性二酸化マンガン(20.3g)を加え室温で4.5時間間撹拌
した。セライト濾過により、二酸化マンガンを取り除
き、そのろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣に、アセト
ン(50mL)、 １Ｎ硫酸(36mL)を加え、50-60℃で６時間撹
拌した。飽和重曹水で中和し、溶媒濃縮後、クロロホル
ムで抽出し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)、溶媒濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出し精製して、２−（２−ヒドロキシ
−５−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン
(3.32g)を得た（化合物Ａ−７）。物性およびスペクト
ルデータを〔表１〕、〔表３〕に示す。同様にして、
〔表１〕に示す化合物Ａ−８ないしＡ−１６、Ａ−２
２、Ａ−２３を製造した。

【００４４】参考例１３（化合物Ａ−１７の製造） ４−エチルフェノール メトキシメチルエーテル(4.64
g)のジエチルエーテル(120mL)溶液に、 アルゴン雰囲気
下、 −78℃で1.7Ｍ ｔ−ブチルリチウムペンタン溶液(1
8mL)を滴下し、１時間撹拌した。 ついで、 ２−シアノ−
３−トリメチルシリルオキシピリジン(4.91g)を滴下し、
滴下後、 冷却浴を取り除き室温まで昇温しながら3時間
撹拌した。 メタノール(10mL)を加えて反応を止め、 溶媒
留去した。残渣にアセトン(200mL)、 濃硫酸(4mL)、 水(4
0mL)を加え、５時間加熱還流した。 冷却後、 水酸化ナト
リウム水溶液で中和し、 溶媒濃縮した。 クロロホルムで
抽出し、 乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、 溶媒留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出）により精製し、２−（５−エチル−２−ヒド
ロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン(4.40g)
を得た（化合物Ａ−１７）。物性およびスペクトルデー
タを〔表１〕、〔表４〕に示す。 参考例１４ 参考例４の化合物Ａ−４の製造における２−シアノ−３
−トリメチルシリルオキシピリジンのかわりに２−シア
ノピリジンを用い、参考例４に準じて反応を行い、２−
ブロモ−５−クロロ−４−フルオロフェノール(4.92g)
から２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ
ベンゾイル）ピリジン(3.59g, m.p.122-123℃)を得た。
スペクトルデータを以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃)； δ7.12(1H,d,J=6.4Hz), 7.58(1H,ddd,
J=1.4,4.8&8.7Hz),7.94-8.03(1H,m), 8.07-8.11(1H,m),
8.27(1H,d,J=10.4Hz), 8.72(1H,m), 12.74(1H,s). IR(KBr); 3440, 3090, 1840, 1625, 1590, 1480, 1455,
1430, 1400, 1040(cm^-1)

【００４５】参考例１５ ５−ブロモ−２−メトキシメトキシベンズアルデヒド
(5.00g)のメタノール(50mL)溶液に０℃で水素化ホウ素
ナトリウム(0.46g)を加えた。 同温で30分間撹拌後，濃
縮した。 残渣に酢酸エチルを加え、 硫酸水素カリウム水
溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を乾燥(無水硫
酸マグネシウム)後、 濃縮し、 ５−ブロモ−２−メトキ
シメトキシベンジルアルコール(5.04g)を淡黄色油状物
として得た。同様にして、〔表７〕に示す化合物Ｂ−２
１を製造した。 参考例１６ 60％水素化ナトリウム(1.22g)をヘキサンで洗浄し、 Ｄ
ＭＦ(30mL)に懸濁した。これに０℃で５−ブロモサリチ
ル酸(3.00g)を加え、 室温に昇温しながら1時間撹拌し
た。 続いて、 クロロメチルメチルエーテル(3.06g)を加
え、 室温で1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸エ
チルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、乾燥(無水硫酸
マグネシウム)、 濃縮して油状物(3.88g)を得た。 本油状
物のＴＨＦ(5mL)溶液を水素化リチウムアルミニウム(0.
32g)のＴＨＦ(70ml)懸濁液に室温で加え、１時間撹拌し
た。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、 酢酸エチルを加えてセ
ライト濾過した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥
(無水硫酸マグネシウム)、 濃縮し、 得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキ
サン)により精製して、５−ブロモ−２−メトキシメト
キシベンジルアルコール(2.83g)を油状物として得た。

【００４６】参考例１７ ５−ブロモ−２−メトキシメトキシベンジルアルコール
(27.2g)、 トリエチルアミン(23mL)のジクロロメタン(55
0mL)溶液に０℃でメタンスルホニルクロリド(13.9g)を
加え、 室温に昇温しながら15時間撹拌した。 反応液を水
に注ぎ、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄
後、 乾燥(無水硫酸マグネシウム)、 濃縮し、 得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶媒: 酢酸エチ
ル／ヘキサン)により精製して、５−ブロモ−２−メト
キシメトキシベンジルクロリド(21.6g)を油状物として
得た。 参考例１８ ５−ブロモ−２−メトキシメトキシベンジルクロリド(2
1.6g)、 シアン化ナトリウム(8.33g)、 ジクロロメタン(1
0mL)の混合物に、 15ないし20℃でＤＭＳＯ(80ml)を加
え、 室温で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、 乾燥(無水硫酸マ
グネシウム)、 濃縮し、 得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマト(溶出溶媒: 酢酸エチル／ヘキサン)により
精製して、５−ブロモ−２−メトキシメトキシベンジル
シアニド(20.4g)を油状物として得た。 スペクトルデー
タを以下に示す。¹ H-NMR（CDCl₃）； δ3.49(3H,s), 3.67(2H,s), 5.22(2
H,s), 7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,dd,J=8.8&2.4Hz),
7.48(1H,d,J=2.4Hz). IR(neat); 2250, 1600, 1490(cm^-1). 参考例１９（化合物Ｃ−１４の製造） ５−ブロモ−２−メトキシメトキシベンジルシアニド
(2.10g)、 ２−ブロモ−３−メトキシメトキシピリジン
(1.79g)、 ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム(0.44
g)、ＴＨＦ(30mL)の混合物に、 室温で 60％水素化ナト
リウム(0.69g)を加えた後、 アルゴン雰囲気下２時間加
熱還流した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、 酢酸エチルで
抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥(無水硫
酸ナトリウム)、濃縮し、 得られた状物をシリカゲルカラ
ムクロマト(溶出溶媒: 酢酸エチル／ヘキサン)により精
製して、２−（５−ブロモ−α−シアノ−２−メトキシ
メトキシベンジル）−３−メトキシメトキシピリジン
(2.58g)を得た（化合物Ｃ−１４）。物性およびスペク
トルデータを〔表９〕、〔表１２〕に示す。同様にし
て、〔表１３〕に示す化合物Ｄ−３を製造した。

【００４７】参考例２０ ２−（５−ブロモ−α−シアノ−２−メトキシメトキシ
ベンジル）−３−メトキシメトキシピリジン(2.40g)、
炭酸カリウム(2.53g)、 硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム(0.41g)、 ＤＭＦ(24mL)の混合物を室温で38時間撹
拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸エチルで抽出した。 抽
出液を水で洗浄後、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)、 濃縮
し、 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト(溶出
溶媒: 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、２−
（５−ブロモ−２−メトキシメトキシベンゾイル）−３
−メトキシメトキシピリジン(2.03g)を油状物として得
た。スペクトルデータを以下に示す。¹ H- NMR(CDCl₃); δ3.19(3H,s), 3.44(3H,s), 4.83(2H,
s), 5.21(2H,s), 7.03(1H,d,J=8.8Hz), 7.34(1H,dd,J=
8.4&4.8Hz), 7.55(1H,dd,J=8.8&2.6Hz), 7.58(1H,dd,J=
8.4&1.4), 7.87(1H,d,J=2.6Hz), 8.25(1H,dd,J=4.8&1.4
Hz). 同様にして、〔表１６〕に示す化合物Ｅ−３を製造し
た。 参考例２１（化合物Ａ−１の製造） ２−（５−ブロモ−２−メトキシメトキシベンゾイル）
−３−メトキシメトキシピリジン(1.89g)、 塩酸(10mL)、
メタノール(80mL)の混合液を室温で70時間撹拌した。
反応液を濃縮し、 残渣を酢酸エチル−水で分配した。 有
機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥(無水硫酸ナトリウ
ム)、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、２−（５
−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキ
シピリジン(1.34g)を得た（化合物Ａ−１）。同様にし
て、〔表２〕、〔表１６〕に示す化合物Ａ−２５ないし
Ａ−３０、Ｅ−４、Ｅ−６、Ｅ−８、Ｅ−２１を製造し
た。

【００４８】参考例２２（化合物Ｄ−１の製造） ２−ブロモピリジン(5.75g)のＴＨＦ(125mL)溶液に、 ア
ルゴン雰囲気下、 −78℃で1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘ
キサン溶液(40.0mL)を加え、 同温度で15分間撹はんし
た。 ついで、 ５−ブロモサリチルアルデヒド(3.65g)の
ＴＨＦ(20mL)溶液を加え、 同温度で20分、 さらに室温に
昇温しながら15分間撹はんした。 反応液を3Ｎ塩酸に注
ぎ、ジエチルエーテルで洗浄後、３Ｎ水酸化ナトリウム
でアルカリ性にし、再度ジエチルエーテルで洗浄後、３
Ｎ塩酸で弱酸性(pH 約５)にした。酢酸エチルで抽出し、
水洗後、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、 濃縮乾固して、
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−α−（２−ピリジル）ベ
ンジルアルコール(3.50g) を得た（化合物Ｄ−１）。 物性およびスペクトルデータを〔表１３〕、〔表１４〕
に示す。 参考例２３ ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−α−（２−ピリジル）ベ
ンジルアルコール(3.18g)のクロロホルム(60mL)溶液に
０℃で70％ ｍ−クロロ過安息香酸(3.30g)を加え、同温
度で10分間、さらに室温に昇温しながら3.5時間撹はん
した。 反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。 抽出液を炭酸ナトリウム水溶液、 飽和
食塩水で順次洗浄後、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)、 濃縮
し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸
エチル／ヘキサン）により精製して、２−（５−ブロモ
−２，α−ジヒドロキシベンジル）ピリジン Ｎ−オキ
シド(2.50g, m.p.188-189℃)を得た。 スペクトルデータ
を以下に示す。¹ H-NMR(DMSO-d₆); δ６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４
Ｈｚ）， ６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．６
Ｈｚ）， ６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．６Ｈｚ），
７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ）， ７．５６（１Ｈ，
ｔｄ，Ｊ＝８．０＆０．８Ｈｚ）， ７．７２（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．０＆２．０Ｈｚ）， ８．３５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．０＆０．８Ｈｚ）， １０．８５（１
Ｈ，ｓ）．

【００４９】参考例２４ ２−（５−ブロモ−２，α−ジヒドロキシベンジル）ピ
リジン Ｎ−オキシド(2.50g)、 活性二酸化マンガン(1
2.5g)、 クロロホルム(60mL)の混合物を室温で16時間撹
はんした。 二酸化マンガンをろ別後、 濃縮し、 残渣を酢
酸エチルから結晶化して、 ２−（５−ブロモ−２−ヒド
ロキシベンゾイル）ピリジン Ｎ−オキシド(1.26g, m.
p.160-162℃)を得た。 スペクトルデータを以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃); δ6.97(1H,d,J=9.2Hz), 7.36-7.49(4H,
m), 7.59(1H,dd,J=9.2&2.6Hz), 8.28(1H,dd,J=9.2&2.6H
z), 11.2-11.6(1H,br.s). 参考例２２と参考例２４に従って〔表１６〕に示す化合
物Ｅ−２２を製造した。 参考例２５ ３−ブロモピリジン(17.8g)のクロロホルム(500mL)溶液
に、０℃でｍ−過安息香酸(28.0g)をゆっくりと加え
た。添加後、室温まで昇温し、３時間撹拌した。亜硫酸
水素ナトリウム水溶液を加え、30分間撹拌した後、水酸
化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて抽出した。
有機層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、濃縮した。 残
渣にトリメチルシリルニトリル(50.0g)、トリエチルア
ミン(60mL)、アセトニトリル(130mL)を加えて、８時間加
熱還流した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製
して、３−ブロモ−２−シアノピリジン(14.6g)を油状
物として得た。スペクトルデータを以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃); δ7.42(1H,dd,J=4.8&8.0Hz), 8.04(1H,
dd,J=1.4&8.0Hz), 8.67(1H,dd,J=1.4&4.8Hz). 同様にして、 ３，５−ジクロロピリジンから３，５−ジ
クロロ−２−シアノピリジンを製造した。¹ H-NMR(CDCl₃)；δ7.91(1H,d,J=2.0Hz), 8.58(1H,d,J=
2.0Hz).

【００５０】参考例２６（Ｂ−１９の製造） ３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル(7.01g)のＴＨ
Ｆ(200mL)溶液を０℃に冷却し、60％水素化ナトリウム
(1.58g)を10分で加えた。その後、室温で１時間撹拌、
続いてクロロメチルメチルエーテル(2.8mL)を滴下し
た。滴下後、２時間撹拌し、水を加えて反応を止め、酢
酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト(酢酸エチル／ヘキサンで溶出)により精製
し、３−メトキシメチルオキシ−２−ナフトエ酸メチル
(7.11g)を得た（化合物Ｂ−１９）。物性を〔表７〕に
示す。 参考例２７（Ａ−２１の製造） ２−ブロモ−３−（β−トリメチルシリルエトキシメト
キシ）ピリジン(8.51g)のＴＨＦ(150mL)溶液に、アルゴ
ン雰囲気下、1.7Ｍ ｔ−ブチルリチウムペンタン溶液(3
5mL)を−78℃で滴下し、20分間撹拌した。次に、３−メ
トキシメチルオキシ−２−ナフトエ酸メチル(6.68g)の
ＴＨＦ(50mL)溶液を−78℃で滴下し、その後、室温まで
昇温し、２時間撹拌した。水を加えて反応を止め、酢酸
エチルで抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）後、減圧下、溶媒を留去した。残渣にアセトン(200
mL)、 １Ｎ硫酸(36mL)を加え、50-60℃で５時間撹拌し
た。反応液を空冷後、飽和重曹水で中和し、クロロホル
ムで抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）
後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト(酢酸エチル／ヘキサンで溶出)により精製し、２
−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイル）−３−ヒドロキ
シピリジン(3.93g)を得た（化合物Ａ−２１）。物性お
よびスペクトルデータを〔表１〕、〔表５〕に示す。 参考例２８（Ｂ−２３の製造） ２−ブロモ−４−メトキシメトキシメチルフェノール
メトキシメチルエーテル(11.18g)のジエチルーテル(400
mL)溶液を−78℃に冷却し、1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液(28mL)をアルゴン雰囲気下滴下し、温度を
そのままに保ちながら１時間撹拌した。続いて、ＤＭＦ
(5mL)を滴下し、滴下後、室温まで昇温し、終夜撹拌し
た。水、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を洗浄
（飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減
圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
(酢酸エチル／ヘキサンで溶出)により精製し、５−メト
キシメトキシメチルサリチルアルデヒド メトキシメチ
ルエーテル(7.23g)を得た（化合物Ｂ−２３）。物性を
〔表７〕に示す。同様にして、〔表８〕に示す化合物Ｂ
−２９、Ｂ−３２、Ｂ−４５、Ｂ−５２を製造した。

【００５１】参考例２９（Ｂ−２５の製造） 四臭化炭素(56.58g)、トリフェニルホスフィン(44.61
g)、および亜鉛(11.18g)にジクロロメタン(300mL)を加
え、室温で25時間撹拌した。 次いで、 ｐ−メトキシメチ
ルオキシベンズアルデヒド(13.91g)を加え、30時間撹拌
した。反応液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧
下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト(酢酸
エチル／ヘキサンで溶出)により精製し、４−（２，２
−ジブロモエテニル）フェノール メトキシメチルエー
テル(17.84g)を得た（化合物Ｂ−２５）。物性を〔表
７〕に示す。 参考例３０（Ｂ−２６の製造） ４−（２，２−ジブロモエテニル）フェノール メトキ
シメチルエーテル(16.56g)のＴＨＦ(350mL)溶液を−78
℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、1.6Ｍ ｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液(70mL)を滴下した。 滴下後、 同条件下
で１時間、次いで、 昇温し室温で１時間撹拌した。続い
て、氷冷し、 トリメチルクロロシラン(7.2mL)を滴下
し、滴下後、室温まで昇温しながら３時間撹拌した。水
を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を
洗浄（飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）
後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト(酢酸エチル／ヘキサンで溶出)により精製し、４
−（２−トリメチルシリルエチニル）フェノール メト
キシメチルエーテル(10.76g)を得た(化合物Ｂ−２
６）。物性を〔表８〕に示す。 参考例３１（Ｂ−２７の製造） ４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェノール メ
トキシメチルエーテル(6.08g)のジエチルエーテル(450m
L)溶液を−78℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、1.7Ｍ ｔ
−ブチルリチウムペンタン溶液(18mL)を滴下し、同温度
で１時間撹拌した。続いて、ＤＭＦ(5mL)を滴下し、そ
の後、室温まで昇温し終夜撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル、水を加えて抽出し、有機層を洗浄（飽和食塩水）、
乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル／
ヘキサンで溶出)により精製し、５−（２−トリメチル
シリルエチニル）−２−メトキシメトキシベンズアルデ
ヒド(5.29g)を得た（化合物Ｂ−２７）。物性を〔表
８〕に示す。

【００５２】参考例３２ ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド(12.60g)をクロロホル
ム(500mL)に溶かし、臭素(６mL)のクロロホルム(15mL)
溶液を室温で滴下した。室温で終夜撹拌した後、亜硫酸
水素ナトリウム水溶液を加え30分間撹拌した。クロロホ
ルムを加えて抽出し、有機層を乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）後、減圧下、溶媒を留去した。残渣にエチレング
リコール(10mL)、トルエン(300mL)、ｐ−トルエンスル
ホン酸(0.57g)を加え、共沸脱水を終夜行った。空冷
後、重曹水で中和し、 減圧下、トルエンを留去した。 残
渣を酢酸エチルで抽出し、洗浄（飽和食塩水）、乾燥
（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出)により精製し、２−ブロモ−４−（１，
３−ジオキソラン−２−イル）フェノール(19.17g)を得
た。融点84-87℃。 参考例３３ ２−〔５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−
メトキシメトキシ−α−ヒドロキシベンジル〕−３−セ
ムオキシピリジン(4.41g)のジクロロメタン(250mL)溶液
に活性二酸化マンガン(13.18g)を加え、室温で終夜撹拌
した。セライト濾過により、二酸化マンガンを濾去し、
濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト(酢
酸エチル／ヘキサンで溶出)により精製し、２−〔５−
（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メトキシメ
トキシベンゾイル〕−３−セムオキシピリジン(2.66g)
を油状物として得た。スペクトルデータを以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃)；δ-0.01(9H,s), 0.88-0.96(2H,m), 3.1
9(3H,s), 3.67-3.75(2H,m), 4.03-4.14(4H,m), 4.86(2
H,s), 5.21(2H,s), 5.84(1H,s), 7.07(1H,d,J=8.6Hz),
7.31-7.35(1H,m), 7.57-7.63(2H,m), 7.94(1H,d,J=2.4H
z), 8.25(1H,dd,J=1.2&4.6Hz). 同様にして、〔表１６〕、〔表１７〕、〔表２２〕に示
す化合物Ｅ−１、Ｅ−７、Ｅ−９、Ｅ−１８、Ｅ−２
３、Ｅ−２７、Ｅ−３２、Ｅ−４０、Ｅ−４２、Ｅ−４
７、Ｆ−１１を製造した。

【００５３】参考例３４（化合物Ａ−２４の製造） ３−（２−メトキシメトキシ−５−ニトロベンゾイル）
−３−セムオキシピリジン(4.31g)を水(10mL)と酢酸(50
mL)の混合溶液に溶かし、室温で鉄粉(3.63g)を15分で加
えた後、さらに２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、重曹水
で中和し、セライト濾過の後、濾液に酢酸エチルを加え
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫
酸マグネシウム）後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を
ジクロロメタン(200mL)に溶かし、０℃に冷却後、トリ
エチルアミン(15mL)と塩化アセチル(1.3mL)を順次加え
た。添加後、昇温し室温で終夜撹拌し、水とクロロホル
ムを加えて抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト(酢酸エチル／ヘキサンで溶出)により精製
し、ベンジルアルコール体(2.01g)を得た。ベンジルア
ルコール体(2.01g)をジクロロメタン(150mL)に溶かし、
活性二酸化マンガン(6.32g)を室温で加え、終夜撹拌し
た。セライト濾過により、二酸化マンガンを濾去し、濾
液を濃縮した。残渣にアセトン(100mL)、 １Ｎ硫酸(21m
L)を加え、50-60℃で５時間撹拌した。空冷後、飽和重
曹水を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層
を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下、溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル／
ヘキサンで溶出)により精製し、２−（５−アセトアミ
ノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリ
ジン(0.88g)を得た（化合物Ａ−２４）。物性およびス
ペクトルデータを〔表１〕、〔表５〕に示す。 参考例３５（化合物Ｂ−３１の製造） ５−メチルサリチル酸(3.92g)、 炭酸カリウム(8.91g)の
ＤＭＦ(50mL)懸濁液にクロロメチルメチルエーテル(5.8
3g)を30分で滴下した。 室温で一晩撹拌した後、氷水を
加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下
留去して、２−メトキシメトキシ−５−メチル安息香酸
メトキシメチル(6.19g)を得た（Ｂ−３１）。物性を
〔表８〕に示す。同様にして、４−クロロ−５−フルオ
ロサリチル酸〔融点 205℃（分解）〕から〔表８〕に示
す化合物Ｂ−３９、Ｂ−４３、Ｂ−４７、Ｂ−５０を製
造した。

【００５４】参考例３６（化合物Ｂ−３３の製造） ４−クロロサリチル酸(125g)をオルトギ酸エチル(1.2L)
に溶かし、38時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残
渣をクロロホルム(850mL)に溶かし、臭素(41mL)のクロ
ロホルム(20mL)溶液を室温で滴下した。続いて、40℃に
加温し、３日間撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウム溶液
を加え、室温で20分間撹拌した。クロロホルムを加えて
抽出し、有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減
圧下、溶媒を留去した。残渣をＤＭＦ(800mL)に溶か
し、炭酸カリウム(205.1g)を加えた後、クロロメチルメ
チルエーテル(83.5mL)を40分かけて滴下した。滴下後、
2.5時間撹拌し、セライトを用いて濾過を行った。濾液
を濃縮し、残渣に酢酸エチル、水を加えて抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマト(酢酸エチル／ヘキサンで溶出)に
より精製し、５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシメ
トキシ安息香酸エチル(161.4g)を得た（化合物Ｂ−３
３）。物性を〔表８〕に示す。同様にして、５−フルオ
ロサリチル酸から〔表８〕に示す化合物Ｂ−３６を製造
した。 参考例３７（化合物Ｂ−３４の製造） ５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシメトキシ安息香
酸エチル(161.4g)をＴＨＦ(800mL)に溶かし、水素化リ
チウムアルミニウム(19.2g)を０℃で30分にわたって加
え、さらに30分間撹拌した。反応液を飽和食塩水に注
ぎ、酢酸エチルを加えてセライト濾過した。有機層を飽
和食塩水で洗浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出)により精製して、５−ブロモ−４−クロ
ロ−２−メトキシメトキシベンジルアルコール(137.9g)
を得た（化合物Ｂ−３４）。物性を〔表８〕に示す。同
様にして、〔表８〕に示す化合物Ｂ−３７、Ｂ−４０を
製造した。

【００５５】参考例３８（化合物Ｂ−３５の製造） ５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシメトキシベンジ
ルアルコール(137.9g)、トリエチルアミン(105mL)のジ
クロロメタン(500ml)溶液に０℃でメタンスルホニルク
ロリド(45.5mL)を30分にわたって加え、次いで室温に昇
温しながら一晩(１３時間)撹拌した。反応液を水に注
ぎ、ジクロロメタンで抽出し、 抽出液を乾燥(無水硫酸
マグネシウム)、濃縮した。残渣とシアン化ナトリウム
(51.4g)のジクロロメタン(40mL)懸濁液に０℃でＤＭＳ
Ｏ(300mL)を滴下し、 その後、 室温で３時間撹拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサンで溶
出）により精製して、５−ブロモ−４−クロロ−２−メ
トキシメトキシベンジルシアニド(86.4g)を得た（化合
物Ｂ−３５）。物性を〔表８〕に示す。同様にして、
〔表８〕に示す化合物Ｂ−３８、Ｂ−４１を製造した。 参考例３９（化合物Ｃ−１５の製造） ５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシメトキシベンジ
ルシアニド(10.4g)、２−ブロモ−３−メトキシメトキ
シピリジン(7.81g)、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリ
ウム(12.7g)にＴＨＦ(150mL)懸濁液に室温で60％水素化
ナトリウム(3.63g)を加えた後、 アルゴン雰囲気下で２
時間加熱還流した。空冷後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥
（無水硫酸マグネシウム）後、濃縮した。得られた結晶
をシクロヘキサン／イソプロピルエーテル(5:1)で洗浄
して、 ２−（５−ブロモ−４−クロロ−α−シアノ−２
−メトキシメトキシベンジル）−３−メトキシメトキシ
ピリジン(10.9g)を得た（化合物Ｃ−１５）。物性およ
びスペクトルデータを〔表９〕、〔表１２〕に示す。同
様にして、〔表９〕に示す化合物Ｃ−１６、Ｃ−１７、
Ｃ−１８を製造した。

【００５６】参考例４０ ２−（５−ブロモ−４−クロロ−α−シアノ−２−メト
キシメトキシベンジル）−３−メトキシメトキシピリジ
ン(10.1g)、炭酸カリウム(9.84g)にＤＭＦ(100mL)を加
え、 酸素雰囲気下、 室温で終夜撹拌した。反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサンで
溶出）により精製して、２−（５−ブロモ−４−クロロ
−２−メトキシメトキシベンゾイル）−３−メトキシメ
トキシピリジン(9.08g, m.p. 70−72℃)を得た。スペク
トルデータを以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃) ; δ3.20(3H,s), 3.45(3H,s), 4.83(2H,
s), 5.21(2H,s), 7.27(1H,s), 7.34(1H,dd,J=4.6&8.6H
z), 7.58(1H,dd,J=1.2&8.6Hz), 7.98(1H,s), 8.24(1H,d
d,J=1.2&4.6Hz). 化合物Ｃ−１６に同様の反応を行ったところ、２−（５
−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシメトキシベンゾ
イル）−３−メトキシメトキシピリジン(４−フルオロ
体)と２−（５−ブロモ−４−シアノ−２−メトキシメ
トキシベンゾイル）−３−メトキシメトキシピリジン
(４−シアノ体)の混合物(約4:1)として得た。 スペクト
ルデータを以下に示す。 ４−フルオロ体：¹ H-NMR(CDCl₃)；δ3.20(3H,s), 3.45(3H,s), 4.82(2H,
s), 5.21(2H,s), 6.97(1H,d,J=8.0Hz), 7.34(1H,dd,J=
4.6&8.6Hz), 7.58(1H,dd,J=1.2&8.6Hz), 8.00(1H,d,J=
8.0Hz),8.25(1H,dd,J=1.2&4.6Hz). ４−シアノ体：¹ H-NMR(CDCl₃)；δ3.23(3H,s), 3.48(3H,s), 4.89(2H,
s), 5.26(2H,s), 7.39(1H,dd,J=4.4&8.4Hz), 7.47(1H,
s), 7.61-7.66(1H,m), 7.88(1H,s), 8.23-8.26(1H,m). 同様に化合物Ｃ−１７から、２−（５−クロロ−４−フ
ルオロ−２−メトキシメトキシベンゾイル）−３−メト
キシメトキシピリジン(４−フルオロ体)と２−（５−ク
ロロ−４−シアノ−２−メトキシメトキシベンゾイル）
−３−メトキシメトキシピリジン(４−シアノ体)の混合
物(約3:1)として得た。 スペクトルデータを以下に示
す。 ４−フルオロ体：¹ H-NMR(CDCl₃)：δ3.20(3H,s), 3.45(3H,s), 4.82(2H,
s), 5.21(2H,s), 6.99(1H,d,J=10.8Hz), 7.34(1H,dd,J=
4.6&8.6Hz), 7.58(1H,dd,J=1.2&8.6Hz), 7.86(1H,d,J=
8.6Hz), 8.25(1H,dd,J=1.2&4.6Hz). ４−シアノ体：¹ H-NMR(CDCl₃)；δ3.23(3H,s), 3.48(3H,s), 4.89(2H,
s), 5.26(2H,s), 7.34-7.42(1H,m), 7.47(1H,s), 7.72
(1H,s), 8.23-8.26(1H,m).

【００５７】参考例４１（化合物Ａ−８の製造） ２−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシメトキシ
ベンゾイル）−３−メトキシメトキシピリジン(7.73g)
のメタノール(250mL)溶液に塩酸(12.5mL)を加え、50℃
で５時間撹拌した。メタノールを減圧下、留去し、残渣
に酢酸エチル(5mL)を加え、 水の中に注いだ。 析出結晶
を濾取し、 酢酸エチルで洗浄後、 乾燥して、２−（５−
ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３
−ヒドロキシピリジン(5.95g)を得た(化合物Ａ−８)。
同様にして、 参考例４０の４−フルオロ体と４−シアノ
体の混合物から、化合物Ａ−１６と２−（５−ブロモ−
４−シアノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロ
キシピリジン(４−シアノ体)の混合物(約4:1)を得た。
４−シアノ体のスペクトルデータを以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃)；δ7.39(1H,s), 7.68(2H,d,J=3.0Hz),
8.29(1H,t,J=3.0Hz), 8.45(1H,s). 同様に参考例４０（後者）の４−フルオロ体と４−シア
ノ体の混合物から、化合物Ａ−５と２−（５−クロロ−
４−シアノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロ
キシピリジン(４−シアノ体)の混合物（約3:1)を得た。
４−シアノ体のスペクトルデータを以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃)；δ7.41(1H,s), 7.68(2H,d,J=3.0Hz),
8.30(1H,t,J=3.0Hz), 8.32(1H,s). 参考例４２（化合物Ｄ−２の製造） 公知の方法により合成した２−ブロモ−３−(１,３−ジ
オキソラン−２−イル)ピリジン(融点 35-40℃；3.60g)
のＴＨＦ(60mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 −78℃で1.6
Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(10.8mL)を加え、
同温で15分間撹拌した。 次いで５−ブロモ−２−メトキ
シメトキシベンズアルデヒド(3.83g)のＴＨＦ(10mL)溶
液を加え、 同温で15分、 更に室温に昇温しながら20分間
撹拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、 酢酸エチルで抽
出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥(無水硫酸
ナトリウム)、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、
２−(５−ブロモ−α−ヒドロキシ−２−メトキシメト
キシベンジル)−３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)
ピリジン(4.50g)を得た(化合物Ｄ−２)。物性およびス
ペクトルデータを〔表１３〕、〔表１４〕に示す。同様
にして、〔表１３〕に示す化合物Ｄ−７、Ｄ−８、Ｄ−
９、Ｄ−１１、Ｄ−１４を製造した。

【００５８】参考例４３（化合物Ｅ−１の製造） ２−(５−ブロモ−α−シアノ−２−メトキシメトキシ
ベンジル)−３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリ
ジン(120mg)、 炭酸カリウム(102mg)にＤＭＦ(2mL)を加
え、 室温で80時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、乾燥(無水硫酸
ナトリウム)、 濃縮して、 ２−(５−ブロモ−２−メトキ
シメトキシベンゾイル)−３−(１,３−ジオキソラン−
２−イル)ピリジン(90mg)を得た(化合物Ｅ−１)。物性
およびスペクトルデータを〔表１６〕、〔表１８〕に示
す。同様にして、〔表１６〕、〔表１７〕に示す化合物
Ｅ−５、Ｅ−３４を製造した。 参考例４４（化合物Ｅ−２の製造） ２−(５−ブロモ−２−メトキシメトキシベンゾイル)−
３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン(4.27
g)、 塩酸(9mL)、 ＴＨＦ(81mL)の混合溶液を室温で14時
間撹拌した。 水酸化ナトリウム水溶液で中和後、 酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥(無
水硫酸ナトリウム)、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム
クロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン)により精製
して、２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−
３−ホルミルピリジンと２−(５−ブロモ−２−ヒドロ
キシベンゾイル)−３−(１,３−ジオキソラン−２−イ
ル)ピリジンとの約７：２の混合物(3.22g)を得た。 本混
合物(3.22g)、 エチレングリコール(560mg)、 ｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物(170 mg)、 トルエン(40mL)の混合
物を２時間、 共沸加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 乾
燥(無水硫酸ナトリウム)、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン)により
精製して、２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイ
ル)−３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン
(2.92g)を得た(化合物Ｅ−２)。物性およびスペクトル
データを〔表１６〕、〔表１８〕に示す。同様にして、
〔表１６〕、〔表１７〕に示す化合物Ｅ−１９、Ｅ−３
３、Ｅ−４１、Ｅ−４９を製造した。

【００５９】参考例４５（化合物Ｄ−４の製造） ５−ブロモ−２−メトキシメトキシベンジルシアニド
(3.50g)、 ２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジ
ン(2.48g)、 ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム(731m
g)、 ＤＭＦ(35mL)の混合物に室温で60％水素化ナトリウ
ム(656mg)を加え、アルゴン雰囲気下、同温で30分間撹
拌した。反応液を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄、乾燥(無水硫酸ナトリウム)
後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、２−(５−
ブロモ−α−シアノ−２−メトキシメトキシベンジル)
−３−トリフルオロメチルピリジン(2.63g)を得た(化合
物Ｄ−４)。物性およびスペクトルデータを〔表１
３〕、〔表１４〕に示す。同様にして、〔表１３〕に示
す化合物Ｄ−５、Ｄ−１２を製造した。 参考例４６ 1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(35mL)とジエチ
ルエーテル(200mL)の混合物に−78℃でアルゴン雰囲気
下、 １,４−ジアザビシクロ〔２,２,２〕オクタン(6.35
g)のジエチルエーテル(200mL)溶液を加え、 −70ないし
−50℃で１時間撹拌した。 次いで、 −70℃で３−フルオ
ロピリジン(5.00g)を加え、 −70ないし−60℃で１時間
撹拌後、 −70℃でＤＭＦ(9.41g)を加えた。−70ないし−
50℃で１時間撹拌後、 反応液を飽和食塩水に注ぎ、 酢酸
エチル/クロロホルム(約４:１)で抽出した。 抽出液を飽
和食塩水で洗浄、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、 濃縮
し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸
エチル／ヘキサン)により精製して、３−フルオロ−２
−ホルミルピリジン(2.75g, m.p. 52-53℃)を得た。 参考例４７（化合物Ｄ−６の製造） ２,４−ジブロモ−１−メトキシメトキシベンゼン(3.50
g)のジエチルエーテル(50mL)溶液に−78℃でアルゴン雰
囲気下、 1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(8.1m
L)を加えた。 同温で20分間撹拌後、 ３−フルオロ−２−
ホルミルピリジン(1.48g)のＴＨＦ(10mL)溶液を加え、−
78ないし−60℃で１時間撹拌した。 反応液を飽和食塩水
に注ぎ、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で
洗浄、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、 濃縮し、 残渣をシ
リカゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキ
サン)により精製して、２−(５−ブロモ−α−ヒドロキ
シ−２−メトキシメトキシベンジル)−３−フルオロピ
リジン(1.64g)を得た(化合物Ｄ−６)。物性およびスペ
クトルデータを〔表１３〕、 〔表１４〕に示す。

【００６０】参考例４８（化合物Ｅ−１０の製造） ２−(５−クロロ−２−メトキシメトキシベンゾイル)−
３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン(3.41
g)、 塩酸(5.0mL)、 ＴＨＦ(35mL)の混合物を室温で27時
間撹拌した。 反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和
後、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、溶媒を留去して、 ２−(５−クロロ−２−ヒドロキシ
ベンゾイル)−３−ホルミルピリジン(2.03g)を得た(化
合物Ｅ−１０)。物性およびスペクトルデータを〔表１
６〕、〔表１８〕に示す。同様にして、〔表１６〕、
〔表１７〕に示すＥ−１５、Ｅ−２４、Ｅ−３５、Ｅ−
３７、Ｅ−４３、Ｅ−４８を製造した。参考例４８と参
考例５２に従って、〔表１７〕に示す化合物Ｅ−２９を
製造した。 参考例４９（化合物Ｅ−１１の製造） 予めヘキサンで洗浄した60％水素化ナトリウム(348 mg)
のＤＭＦ(25mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下、 ０℃で２−
(５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル)−３−ホルミ
ルピリジン(2.05g)を加え、 同温で40分間撹拌した。 次
いで、 80％クロロメチルメチルエーテル(867mg)を加え、
同温で40分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸エチ
ルで抽出した。 抽出液を水洗、乾燥(無水硫酸ナトリウ
ム)、 濃縮して、 ２−(５−クロロ−２−メトキシメトキ
シベンゾイル)−３−ホルミルピリジン(2.34g)を得た
(化合物Ｅ−１１)。物性およびスペクトルデータを〔表
１６〕、〔表１９〕に示す。同様にして、〔表１６〕、
〔表１７〕に示す化合物Ｅ−１６、Ｅ−２５、Ｅ−３
０、Ｅ−３８、Ｅ−４４を製造した。 参考例５０（化合物Ｅ−１２の製造） ２−(５−クロロ−２−メトキシメトキシベンゾイル)−
３−ホルミルピリジン(2.34g)、 ヒドロキシルアミン塩
酸塩(532mg)、 トリエチルアミン(775 mg)にアセトニト
リル(30mL)を加え、 室温で1.5時間撹拌した。 反応液を
濃縮し、 残渣を酢酸エチル−水で分配した。 有機層を飽
和食塩水で洗浄、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)、 濃縮し
て、 ２−(５−クロロ−２−メトキシメトキシベンゾイ
ル)−３−ヒドロキシイミノメチルピリジン(2.39g)を得
た。 本化合物と無水酢酸(15mL)の混合物を１時間加熱還
流後、 減圧下、 無水酢酸を留去した。 残渣をシリカゲル
カラムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン)によ
り精製して、２−(５−クロロ−２−メトキシメトキシ
ベンゾイル)−３−シアノピリジン(1.51g)を得た(化合
物Ｅ−１２)。同様にして、化合物Ｅ−３９、Ｅ−４
５、Ｅ−４６を製造した。物性およびスペクトルデータ
を〔表１６〕、 〔表１７〕、〔表１９〕、〔表２１
a〕、〔表２１b〕示す。

【００６１】参考例５１（化合物Ｅ−１３の製造） ２−(５−クロロ−２−メトキシメトキシベンゾイル)−
３−シアノピリジン(1.50g)、 塩酸(2.5mL)、 ＴＨＦ(17.
5mL)の混合物を室温で13時間撹拌した。 反応液を水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸エチルで抽出した。 抽
出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)
後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸
エチル／ヘキサン)により精製して、２−(５−クロロ−
２−ヒドロキシベンゾイル)−３−シアノピリジン(1.10
g)を得た(化合物Ｅ−１３)。物性およびスペクトルデー
タを〔表１６〕、〔表１９〕に示す。参考例５０と参考
例５１に従って、〔表１６〕、〔表１７〕に示す化合物
Ｅ−１７、Ｅ−２６、Ｅ−３１を製造した。 参考例５２（化合物Ｅ−１４の製造） ２−ブロモ−３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピ
リジン(3.50g)のＴＨＦ(50mL)溶液にアルゴン雰囲気下、
−78℃で1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(10.5
mL)を加え、 ２０分間撹拌した。本反応液をアルゴン雰
囲気下、同温で２−メトキシメトキシ−５−メチル安息
香酸メトキシメチルエステル(3.66g)のＴＨＦ(50mL)溶
液に加え、 40分間撹拌し、 更に室温に昇温しながら１時
間撹拌した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、 酢酸エチルで
抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥(無水硫酸
ナトリウム)後、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ
マト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン)により精製し
て、３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−２−(２−
メトキシメトキシ−５−メチルベンゾイル)ピリジン(2.
06g)を得た(化合物Ｅ−１４)。物性およびスペクトルデ
ータを〔表１６〕、〔表１９〕に示す。同様にして、
〔表１６〕、〔表１７〕に示す化合物Ｅ−２０、Ｅ−３
６を製造した。

【００６２】参考例５３（化合物Ｆ−１の製造） ２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロフェノール メ
トキシメチルエーテル(17.65g)のジエチルエーテル(400
mL)溶液を−78℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、1.6Ｍ
ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(45mL)を滴下し、同条
件下で１時間撹拌した。続いて、２−シアノ−３−トリ
メチルシリルオキシピリジン(13.18g)を−78℃で滴下
し、滴下後、冷却浴を取り除き室温まで昇温しながら終
夜撹拌した。メタノール(50mL)を加えて反応を止め、つ
いで、減圧下、溶媒を留去した。残渣にメタノール(300
mL)、濃塩酸(7mL)を加え、２時間室温で撹拌した。炭酸
カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、乾
燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキ
サンで溶出)により精製し、２−（５−クロロ−４−フ
ルオロ−２−メトキシメトキシベンゾイル）−３−ヒド
ロキシピリジン(9.18g)を得た（化合物Ｆ−１）。物性
およびスペクトルデータを〔表２２〕、〔表２３〕に示
す。 参考例５４（化合物Ｆ−２の製造） 参考例３５に従って、２−（５−クロロ−４−フルオロ
−２−メトキシメトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ
ピリジン(9.15g)をメトキシメチル化し、２−（５−ク
ロロ−４−フルオロ−２−メトキシメトキシベンゾイ
ル）−３−メトキシメトキシピリジン(9.82g)を得た
（化合物Ｆ−２）。物性およびスペクトルデータを〔表
２２〕、〔表２３〕に示す。参考例５３と参考例５４に
従って、〔表２２〕に示す化合物Ｆ−１０を製造した。

【００６３】参考例５５（化合物Ｆ−３の製造） ２−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシメトキ
シベンゾイル）−３−メトキシメトキシピリジン(1.98
g)、50％ジメチルアミン水溶液(20mL)およびDMF(50mL)
の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで
抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥
（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下、溶媒を留去し、
残渣をシリカカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキサン)に
より精製し、２−（５−クロロ−４−ジメチルアミノ−
２−メトキシメトキシベンゾイル）−３−メトキシメト
キシピリジン(1.82g)を得た（化合物Ｆ−３）。50％ジ
メチルアミン水溶液の代わりに40％メチルアミン水溶液
を用い、 エタノール中で同様の反応を行い、 ２−（５−
クロロ−２−メトキシメトキシ−４−メチルアミノベン
ゾイル）−３−メトキシメトキシピリジンを得た（化合
物Ｆ−４）。 同様に15％メチルメルカプタンナトリウ
ム水溶液を用い、 エタノール中で反応を行い、 ２−（５
−クロロ−２−メトキシメトキシ−４−メチルチオベン
ゾイル）−３−メトキシメトキシピリジンを得た（化合
物Ｆ−５）。同様に水酸化ナトリウムエタノール溶液中
で反応を行い、２−（５−クロロ−４−エトキシ−２−
メトキシメトキシベンゾイル）−３−メトキシメトキシ
ピリジンを得た（化合物Ｆ−６）。ベンジルアミン、炭
酸カリウムとＤＭＦ溶媒中、60℃で終夜反応を行い、同
様に処理して、 ２−（４−ベンジルアミノ−５−クロロ
−２−メトキシメトキシベンゾイル）−３−メトキシメ
トキシピリジンを得た（化合物Ｆ−７）。シアン化カリ
ウムとＤＭＳＯ中、40℃で終夜反応を行い、同様に処理
して、 ２−（５−クロロ−４−シアノ−２−メトキシメ
トキシベンゾイル）−３−メトキシメトキシピリジンを
得た（化合物Ｆ−８）。同様にして、化合物Ｅ−４２、
Ｆ−１２を製造した。化合物Ｆ−４ないしＦ−８、Ｆ−
１２の物性およびスペクトルデータを〔表２２〕、〔表
２３〕に示す。化合物Ｅ−４２の物性およびスペクトル
データを〔表１７〕、〔表２１a〕に示す。

【００６４】参考例５６（化合物Ｆ−９の製造） 参考例４０のＤＭＦの代わりにＤＭＳＯ／水（１０：
１）を用い、 ２−（５−ブロモ−α−シアノ−４−フル
オロ−２−メトキシメトキシベンジル）−３−ベンジル
オキシピリジン(2.53g)の酸化的脱シアノ化反応を行い、
２−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシメト
キシベンゾイル）−３−ベンジルオキシピリジン(2.46
g)を得た（化合物Ｆ−９）。物性およびスペクトルデー
タを〔表２２〕、〔表２３〕に示す。 参考例５７ ２−ブロモ−３−ホルミルピリジン(2.51g)のメタノー
ル(40mL)溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(255mg)
を加え、 同温で15分間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣
に水を加え、 酢酸エチル抽出した。 抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)、 濃縮して、 ２−
ブロモ−３−ヒドロキシメチルピリジン(2.40g)を得た。
本化合物(2.40g)、 ヨードメタン(5.44g)及びＤＭＦ(25
mL)の混合物に、 室温で60％水素化ナトリウム(613mg)を
加え同温で30分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸エ
チル抽出した。 抽出液を水で洗浄後、 乾燥(無水硫酸ナ
トリウム)、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト
(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、２−ブ
ロモ−３−メトキシメチルピリジン(2.34g)を黄色液体
として得た。 参考例５８（化合物Ｄ−１０の製造） 参考例４６のＤＭＦを添加する代わりに、２−メトキシ
メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド
のＴＨＦ溶液を加え、同様に処理して、３−フルオロ−
２−(α−ヒドロキシ−２−メトキシメトキシ−５−ト
リフルオロメトキシベンジル)ピリジン(2.38g)を得た
（化合物Ｄ−１０）。物性およびスペクトルデータを
〔表１３〕、〔表１５〕に示す。

【００６５】参考例５９（化合物Ｅ−２８の製造） ３−フルオロ−２−(２−メトキシメトキシ−５−トリ
フルオロメトキシベンゾイル)ピリジン(2.26g)、 シアン
化カリウム(525mg)およびＤＭＦ(20mL)の混合物を150℃
で８分間撹拌した。 反応液を氷冷後、 食塩水に注ぎ、 酢
酸エチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄後、 乾燥
(無水硫酸ナトリウム)、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン)で精製し
て、３−シアノ−２−(２−メトキシメトキシ−５−ト
リフルオロメトキシベンゾイル)ピリジン(0.57g)を得た
(化合物Ｅ−２８)。物性およびスペクトルデータを〔表
１７〕、〔表２０〕に示す。 参考例６０（化合物Ｄ−１３の製造） ３−クロロ−２−（５−クロロ−α−シアノ−２−メト
キシメトキシベンジル）−５−ニトロピリジン（15.0g)
を酢酸(300mL)に溶かし、 水(10mL)、 鉄粉(11.4g)を加
え、 室温で２時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残
渣に酢酸エチル、炭酸ナトリウム水を加え、不溶物をセ
ライトを通して濾去した。有機層を水、飽和食塩水で順
次洗浄後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒：酢酸エチル
／ヘキサン）により精製し、５−アミノ−３−クロロ−
２−（５−クロロ−α−シアノ−２−２−メトキシメト
キシベンジル）ピリジン（12.4g）を得た（化合物Ｄ−
１３）。物性およびスペクトルデータを〔表１３〕、
〔表１５〕に示す。 参考例６１（化合物Ｂ−４８の製造） ５−ブロモ−４−フルオロサリチル酸(17.77g)を１−メ
チル−２−ピロリドン(100mL)に溶かし、シアン化第一
銅(9.86g)を加えて、アルゴン雰囲気下、 3時間加熱還流
した。塩化第二鉄・６水和物(34.0g)、濃塩酸(9mL)、お
よび水(120mL)を加え室温で30分間撹拌した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシ
ウム)後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に炭酸カリウ
ム(62.7g)とＤＭＦ(200mL)を加えた後、クロロメチルメ
チルエーテル(26mL)を滴下し、終夜撹拌した。氷水を加
えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥
(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出）により精製し、５−シアノ−４−フルオロ−
２−メトキシメトキシ安息香酸メトキシメチル(16.6g)
を得た（化合物Ｂ−４８）。物性を〔表８〕に示す。

【００６６】参考例６２（化合物Ｂ−４９の製造） ５−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシメトキシ安息
香酸メトキシメチル(16.6g)のジエチルエーテル(500mL)
溶液を−30℃に冷やした後、水素化リチウムアルミニウ
ム(2.39g)をゆっくりと加え、30分間撹拌した。 反応液
を飽和食塩水に注ぎ、 酢酸エチルを加えてセライト濾過
した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥(無水硫酸マ
グネシウム)、 濃縮し、 得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマト(溶出溶媒: 酢酸エチル／ヘキサン)により
精製して、５−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシメ
トキシベンジルアルコール(10.0g)を得た（化合物Ｂ−
４９）。物性を〔表８〕に示す。 参考例６３（化合物Ｂ−５０の製造） ５−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシメトキシベン
ジルアルコール(10.0g)のジクロロメタン(500mL)溶液に
活性二酸化マンガン(31.4g)を加え、室温で終夜撹拌し
た。セライト濾過により、二酸化マンガンを濾去し、濾
液を濃縮した。得られた結晶をヘキサンで洗浄して、５
−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシメトキシベンズ
アルデヒド(8.01g)を得た（化合物Ｂ−５０）。物性を
〔表８〕に示す。 参考例６４（化合物Ａ−３１の製造） 化合物Ｆ−１２(0.23g)のジクロロメタン(25mL)溶液
に、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加え室温で終夜撹拌し
た。飽和重曹水で中和し、溶媒濃縮後、クロロホルムで
抽出し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、溶媒濃縮し
た。得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄して、
２−（４、５−ジシアノ−２−ヒドロキシベンゾイル）
−３−ヒドロキシピリジン(0.12g)を得た（化合物Ａ−
３１）。物性およびスペクトルデータを〔表２〕、〔表
６〕に示す。

【００６７】参考例６５（化合物Ｄ−１５の製造） ５−ブロモ−４−クロロサリチル酸エチルを原料とし
て、参考例６０、６１、６２、４２に従って反応を行
い、２−（４−クロロ−５−シアノ−α−ヒドロキシ−
２−メトキシメトキシベンジル）−３−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）ピリジンを得た（化合物Ｄ−１
５）。物性およびスペクトルデータを〔表１３〕、〔表
１５〕に示す。 参考例６６ プロピレングリコール(6.48g)、トリエチルアミン(10m
L)およびジクロロメタン(150mL)の混合物に、塩化トリ
チル(12.38g)を0℃でゆっくりと加えた後、室温で３時
間撹拌した。減圧下、溶媒を除去した後、その残渣を酢
酸エチルに溶かし、水、続いて飽和食塩水で有機層を洗
浄した。引き続き、硫酸マグネシウムによる乾燥の後、
減圧下、溶媒を除去した。その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製
し、２−ヒドロキシー１−トリチルオキシプロパン(13.
76g)を油状物として得た。 参考例６７ ２−ヒドロキシー１−トリチルオキシプロパン(13.76
g)、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(7.15g)、トリフェニ
ルホスフィン(11.53g)およびテトラヒドロフラン(250m
L)の混合物に、ジエチルアゾジホルメート(7mL)を室温
でゆっくりと滴下し、終夜撹拌した。減圧下、溶媒を除
去した後、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、Ｎ−（１−
（トリチルオキシメチル）エトキシ）フタルイミド(15.
64g)を油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃); δ1.31(d,J=6.6Hz,3H), 3.32(dd,J=4.
0,11.0Hz,1H), 3.46(dd,J=6.2,11.0Hz,1H), 4.41-4.57
(m,1H), 7.16-7.47(m,15H) 7.70-7.83(m,4H).

【００６８】参考例６８ Ｎ−（１−（トリチルオキシメチル）エトキシ）フタル
イミド(4.64g)のジクロロメタン(50mL)溶液にヒドラジ
ンヒドラート(1mL)のメタノール(3mL)溶液を室温でゆっ
くりと滴下し、30分間撹拌した後、炭酸カリウム水溶液
を加え、析出した沈殿を溶かした。続いて、ジクロロメ
タンで抽出し、硫酸マグネシウムによる乾燥の後、減圧
下、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製
し、Ｏ−（１−トリチルオキシメチル）エチルヒドロキ
シルアミン(2.76g; mp 84-85℃)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃); δ1.18(d,J=6.4Hz,3H), 3.11-3.20(m,2
H), 3.80-3.88(m,1H), 7.22-7.49(m,15H). IR(KBr); 3300, 3250, 1585, 1485, 1440, 1200(cm^-1). 参考例６９（化合物Ａ−３２製造） 2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾイル)-3-
ヒドロキシピリジン(10.0g)をジメチルスルホキシド(45
0mL)に溶かし、氷水浴上で0℃に冷やしながら撹拌し
た。この溶液にアジ化ナトリウム(14.8g)をゆっくりと
加えた。アジ化ナトリウムを添加後、反応液を室温まで
昇温し、そのまま3日間撹拌した。3日後、反応液を氷水
(1L)にあけて、析出した結晶を濾取した。さらに濾液を
酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を留去して結晶を得た。
析出した結晶と合わせて9.73gの2-(4-アジド-5-クロロ-
2-ヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシピリジンを得た
（化合物Ａ−３２）。スペクトルデータを以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃); δ６．８３（ｓ，１Ｈ）， ７．６１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）， ８．２７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３．０Ｈｚ）， ８．４７（ｓ，
１Ｈ）， １２．７０（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）； ２１３０， １５９０， １４６
０， １４２０， １２７０， １２４０， １２２
０， １１７０ （ｃｍ^−１）

【００６９】

【表１】

【００７０】

【表２】

【００７１】

【表３】

【００７２】

【表４】

【００７３】

【表５】

【００７４】

【表６】

【００７５】

【表７】

【００７６】

【表８】

【００７７】

【表９】

【００７８】

【表１０】

【００７９】

【表１１】

【００８０】

【表１２】

【００８１】

【表１３】

【００８２】

【表１４】

【００８３】

【表１５】

【００８４】

【表１６】

【００８５】

【表１７】

【００８６】

【表１８】

【００８７】

【表１９】

【００８８】

【表２０】

【００８９】

【表２１】

【００９０】

【表２１ａ】

【００９１】

【表２１b】

【００９２】

【表２２】

【００９３】

【表２３】

【００９４】参考例１’（化合物４０、４１の製造） ２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベン
ゾイル）−３−ヒドロキシピリジン(2.81g)とトリエチ
ルアミン(20mL)をエタノール(50mL)に溶かし、Ｏ−ｔ−
ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.63g)を加え、５時
間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、クロロホル
ム、 水を加えて抽出し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)し
た。 減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、 酢酸エチル／ヘキサンで溶出し精製し
て、(Ｚ)−２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒド
ロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ
−ブチルオキシム(2.35g)と(Ｅ)−２−（４−クロロ−
５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒド
ロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(1.03g)を得
た（化合物４０、４１）。同様にして、化合物１ないし
７、９ないし１０、１２ないし１４、１６ないし３０、
３６ないし３９、４２ないし４４、６０ないし６２、６
８、７０、８３ないし８６、１０６ないし１１４、１１
６、１２８、１３０、１３１、１４８ないし１５１、１
５３、１５４、１５７ないし１６４、１７８、１７９、
１９４、２１１、２１２、２２０を製造した。これらの
化合物ならびに以下の実施例にて得られる化合物の物性
およびスペクトルデータを〔表２４〕ないし〔表５９〕
に示す。 参考例２’（化合物３４、３５の製造） ２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール(7.27g)と
２−メトキシプロペン(10mL)を室温で１時間撹拌した
後、ジエチルエーテル(75mL)を加えて−78℃に冷却し
た。アルゴン雰囲気下、1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液(25mL)を滴下し、1時間撹拌した。続いて、２
−シアノ−３−トリメチルシリルオキシピリジン(7.01
g)を滴下し、滴下後、冷却浴を取り除き室温まで昇温し
ながら３時間撹拌した。エタノール(10mL)を加えて反応
を止め、 減圧下、溶媒を留去した。残渣にトリエチルア
ミン(20mL)、 Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩
(3.06g)とエタノール(50mL)を加え、５時間加熱還流し
た。溶媒を留去後、クロロホルム、水を加えて抽出し、
有機層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、減圧下、溶媒
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出）により精製し、(Ｚ)−２−（４，
５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒ
ドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(5.19g)と
(Ｅ)−２−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベン
ゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオ
キシム(1.49g)を得た（化合物３４、３５）。同様にし
て、化合物８、１１、１５、３２、３３、３６、３７を
製造した。

【００９５】参考例３’（化合物５６の製造） （Ｚ）−２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロ
キシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−
ブチルオキシム(0.82g)のクロロホルム(30mL)溶液に０
℃で70％ｍ−クロロ過安息香酸(1.01g)を加えた。 添加
後、室温まで昇温し５時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて反応を止め、 クロロホルムで抽出
し、有機層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢
酸エチル／ヘキサンついで酢酸エチル／ＴＨＦで溶出）
により精製した後、エタノール／水より再結晶を行い、
（Ｚ）−２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロ
キシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｎ−オキ
シド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(0.79g)を得た（化合物
５６）。同様にして、化合物４８ないし５５、５７ない
し５９、６３ないし６７、６９、８９ないし１０４、１
１８ないし１２７、１２９、１３２、１３３、１６９、
１７１ないし１７３、１７７、１９３、１９５、２１
０、２１５、２１７、２１９、２２１を製造した。 参考例４’（化合物４５の製造） (Ｚ)−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）
−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム
(0.86g)をエタノール(20mL)に溶解し、２Ｎ塩酸(1.4mL)
を加えた。室温で１時間撹拌後、減圧下、溶媒を留去し
た。 残渣を酢酸エチルで結晶化させ、 (Ｚ)−２−(５−
ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−３−ヒドロキシ
ピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム・塩酸塩(0.31g)を
得た(化合物４５)。

【００９６】参考例５’（化合物４６の製造） ピリジン(0.30mL)をクロロホルム(10mL)に溶かし、無水
酢酸(0.18mL)を室温で加え、50分間撹拌した。ついで、
(Ｚ)−２−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル
ベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチ
ルオキシム(0.21g)を加え、 室温で３時間撹拌した。
水、クロロホルムを加えて抽出し、有機層を乾燥(無水
硫酸マグネシウム)後、減圧下、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサンつ
いで酢酸エチル／ＴＨＦで溶出）により精製し、(Ｚ)−
３−アセトキシ−２−（２−ヒドロキシ−５−トリフル
オロメチルベンゾイル）ピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキ
シム(0.20g)を得た（化合物４６）。同様にして、化合
物１６８を製造した。 参考例６’（化合物４７の製造） (Ｚ)−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）
−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム
(1.66g)をピリジン(10mL)に溶かし、三酸化硫黄ピリジ
ニウム塩(1.02g)を加え、室温で３時間撹拌した。不溶
物を少量のシリカゲルに通して濾別した後、減圧下、溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチルで結晶化させ、(Ｚ)−２
−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒ
ドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム ３−イオ
ウ酸・ピリジニウム塩(1.14g)を得た（化合物４７）。

【００９７】参考例７’（化合物３１の製造） ２−（２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピ
リジン(9.01g)を酢酸(50mL)に溶解し、０℃で硫酸(20m
L)、硝酸(4.5mL)を順次滴下した。滴下後、１時間室温
で撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。続い
て、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥(無水硫酸マグ
ネシウム)後、減圧下、溶媒を留去した。残渣にトリエ
チルアミン(30mL)、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン
塩酸塩(5.00g)とエタノール(60mL)を加え、５時間還流
した。溶媒を留去後、クロロホルム、 水を加えて抽出
し、有機層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出し精製して、(Ｚ)−２
−（２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）−３−ヒ
ドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(1.28g)を
得た（化合物３１）。 参考例８’（化合物７１の製造） (Ｚ)−２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゾイル）
−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム
(0.98g)のエタノール(20mL)溶液に０℃で６Ｎ水酸化ナ
トリウム(0.15mL)と30％過酸化水素水(1.5mL)を加えた
後、 50−60℃で２時間撹拌した。 空冷後、 飽和硫酸水素
カリウム水溶液で中和し、 溶媒濃縮した。クロロホルム
で抽出し、 乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、 溶媒留去し
た。 残渣をクロロホルムから再結晶して、(Ｚ)−２−
（５−カルバモイル−２−ヒドロキシベンゾイル）−３
−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(0.42
g)を得た（化合物７１）。

【００９８】参考例９’（化合物７５の製造） ２，４−ジブロモフェノール(5.01g)と２−メトキシプ
ロペン(4mL)を室温で１時間撹拌した後、ジエチルエー
テル(50mL)を加え、アルゴン雰囲気下、 −78℃に冷却し
た。ついで、1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(1
4mL)を滴下し、同温度で１時間撹拌した。続いて、２−
シアノピリジン(2.1mL)を滴下し、滴下後、冷却浴を取
り除き室温まで昇温しながら３時間撹拌した。その後、
エタノール(10mL)を加えて数分間撹拌し、続いて、減圧
下、溶媒を留去した。残渣にトリエチルアミン(20mL)、
Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.5g)とエタ
ノール(50mL)を加え、５時間加熱還流した。溶媒を留去
後、クロロホルム、 水を加えて抽出し、有機層を乾燥
(無水硫酸マグネシウム)し、減圧下、溶媒留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、 酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出し精製して、(Ｚ)−２−（５−ブロモ−２
−ヒドロキシベンゾイル）ピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオ
キシム(4.24g)を得た（化合物７５）。同様にして、化
合物７２、７３、７７、８２を製造した。 参考例１０’（化合物８１の製造） 参考例９’の化合物７５の製造における２−シアノピリ
ジンのかわりに３−ブロモ−２−シアノピリジン(5.88
g)を用い、 参考例９’に準じて反応を行い、２，４−ジ
ブロモフェノール(8.01g)から(Ｚ)−２−（５−ブロモ
−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ブロモピリジン
Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(3.47g)を得た（化合物８
１）。同様にして、化合物７４、７８ないし８０を製造
した。

【００９９】参考例１１’（化合物８７の製造） ２−（２−ヒドロキシベンゾイル）ピリジン(14.1g)を
酢酸(70mL)に溶かし、氷冷下、硫酸(15mL)と硝酸(10mL)
を順次滴下した。滴下後、２時間室温で撹拌し、水酸化
ナトリウム水溶液で中和した。続いて、酢酸エチルで抽
出し、有機層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧
下、溶媒を留去した。残渣にトリエチルアミン(30mL)、
Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.0g)とエ
タノール(80mL)を加え、５時間加熱還流した。溶媒を留
去後、クロロホルム、 水を加えて抽出し、有機層を乾燥
(無水硫酸マグネシウム)し、 減圧下、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出）により精製し、(Ｚ)−２−（２−ヒドロキシ
−５−ニトロベンゾイル）ピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオ
キシム(6.17g)を得た（化合物８７）。 参考例１２’（化合物７６の製造） (Ｚ)−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）
ピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(12.7g)をＤＭＦ(10
0mL)に溶かし、シアン化第一銅(4.64g)を加え、アルゴ
ン雰囲気下、３時間加熱還流した。続いて、エチレンジ
アミン(30mL)水(200mL)溶液を加えて、室温で30分撹拌
した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥(無水硫酸
マグネシウム)し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、 酢酸エチル／ヘキサンで溶出し精
製して、(Ｚ)−２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベン
ゾイル）ピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(4.31g)を
得た（化合物７６）。

【０１００】参考例１３’（化合物８８の製造） ２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)ピリジン
〔参考例２２で得た５−ブロモ−２−ヒドロキシ−α−
（２−ピリジル）ベンジルアルコールを活性二酸化マン
ガンで酸化することにより製造した。融点71-73℃；0.8
0g〕、ネオペンチルアミン(0.50g)、三フッ化ホウ素・
ジエチルエーテル(35μL)、トルエン(15mL) の混合物を
室温で100分間撹拌した。反応液を食塩水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥
(無水硫酸ナトリウム)、濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン)により精
製し、(Ｚ)−２−〔(５−ブロモ−２−ヒドロキシ)−α
−ネオペンチルイミノベンジル〕ピリジン(0.53g)を得
た（化合物８８）。 参考例１４’（化合物１０５の製造） 参考例１３’の化合物８８の製造における２−(５−ブ
ロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピリジンのかわりに
２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピリジ
ン Ｎ−オキシド(0.35g)を用いて、 参考例１３’と同
様に反応させ、シリカゲルカラムクロマト(溶出溶媒：
酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(Ｚ)−２−
〔(５−ブロモ−２−ヒドロキシ)−α−ネオペンチルイ
ミノベンジル〕ピリジン Ｎ−オキシド(0.25g)を得た
（化合物１０５）。 参考例１５’（化合物１１５の製造） ２−〔２−ヒドロキシ−５−（２−トリメチルシリルエ
チニル）ベンゾイル〕−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−
ｔ−ブチルオキシム(0.70g)をメタノール(50mL)に溶か
し、炭酸カリウム(0.1g)を室温で加えた後、 ３時間加熱
還流した。 空冷後、溶媒を留去し、残渣にクロロホル
ム、水を加えて抽出した。有機層を乾燥(無水硫酸マグ
ネシウム)後、減圧下、溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により
精製し、（Ｚ）−２−（５−エチニル−２−ヒドロキシ
ベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチ
ルオキシム(0.21g)を得た(化合物１１５)。

【０１０１】参考例１６’（化合物１１７の製造） ２−〔２−メトキシメトキシ−５−（１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）ベンゾイル〕−３−セムオキシピリジ
ン(2.66g)とピロリジン(5mL)をエタノール(50mL)に溶か
した後、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2
8g)を加え、５時間加熱還流した。空冷後、溶媒を留去
し、クロロホルム、 水を加えて抽出した。有機層を乾燥
(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下、溶媒を留去した。
残渣にアセトン(100mL)、１Ｎ硫酸(10mL)を加え、50−6
0℃で５時間撹拌した。空冷後、飽和重曹水で中和し、酢
酸エチルで抽出した。 有機層を乾燥(無水硫酸マグネシ
ウム)後、減圧下、溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト(酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製
し、（Ｚ）−２−（５−ホルミル−２−ヒドロキシベン
ゾイル）−３−ヒドロキシピリジン(0.83g)を得た(化合
物１１７)。 参考例１７’（化合物１３４の製造） ２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−３−
(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン(2.92g)、 Ｏ
−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.09g)、ピロ
リジン(1.78g)のｎ−プロパノール(40mL)溶液を２時間
加熱還流した。 反応液を濃縮し、 水を加え、 酢酸エチル
で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(無水硫酸
ナトリウム)後、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ
マト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン)により精製し
て、(Ｚ)−２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイ
ル)−３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン
Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(2.81g)を(化合物１３４)。同
様にして、化合物１４６、１８７、１９１、１９８、２
０４を製造した。

【０１０２】参考例１８’（化合物１３５の製造） (Ｚ)−２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−
３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン Ｏ−
ｔ−ブチルオキシム(2.81g)、 ｐ−トルエンスルホン酸
一水和物(1.27g)、 アセトン(70mL)、 水(30mL)の混合物
を１６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄、乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、 濃縮し、 残渣をシリ
カゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサ
ン)により精製して、(Ｚ)−２−(５−ブロモ−２−ヒド
ロキシベンゾイル)−３−ホルミルピリジン Ｏ−ｔ−ブ
チルオキシム(2.33g)を得た(化合物１３５)。同様にし
て、化合物１９９、２０５を製造した。 参考例１９’（化合物１３６の製造） (Ｚ)−２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−
３−ホルミルピリジンＯ−ｔ−ブチルオキシム(340mg)
のメタノール(3mL)溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウ
ム(17mg)を加え、 同温で20分間撹拌した。 反応液を濃縮
し、 残渣に水を加え、 硫酸水素カリウム水溶液で中和
後、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗
浄、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、濃縮し、 残渣をシリ
カゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサ
ン)により精製して、(Ｚ)−２−(５−ブロモ−２−ヒド
ロキシベンゾイル)−３−ヒドロキシメチルピリジン Ｏ
−ｔ−ブチルオキシム(292mg)を得た(化合物１３６)。
同様にして、化合物１８８を製造した。 参考例２０’（化合物１３７の製造） ジエチルアミノスルファトリフルオリド(416mg)のジク
ロロメタン(12mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 −78℃で
(Ｚ)−２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−
３−ヒドロキシメチルピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシ
ム(653mg)のジクロロメタン(12mL)溶液を10分間で加え
た。室温に昇温しながら20分間撹拌した後、反応液を食
塩水に注ぎ、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩
水で洗浄、乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、 濃縮し、 残渣
をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／
ヘキサン)により精製して、(Ｚ)−２−(５−ブロモ−２
−ヒドロキシベンゾイル)−３−フルオロメチルピリジ
ン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(150mg)を得た(化合物１３
７)。

【０１０３】参考例２１’（化合物１３８の製造） (Ｚ)−２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−
３−ホルミルピリジンＯ−ｔ−ブチルオキシム(500mg)
のアセトン(4mL)溶液に室温でJones試薬(1mL)を加え、 3
0分間撹拌した。 反応液にジエチルエーテルを加えて、
生じた不溶物を濾去し、 濾液に少量のイソプロピルアル
コールを加えた後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム
クロマト(溶出溶媒：ジエチルエーテル)により精製し
て、(Ｚ)−２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイ
ル)ニコチン酸 Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(240mg)を得た
(化合物１３８)。 参考例２２’（化合物１３９） (Ｚ)−２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)ニ
コチン酸 Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(540mg)、 ＤＭＦ(0.
02mL)のＴＨＦ(6mL)溶液に、 室温でオキサリルクロリド
(0.33mL)を加えた。同温で２時間撹拌後、 濃縮し、 残渣
をＴＨＦ(2mL)に溶かし、 室温でエタノール(8mL)を加え
た。 同温で1.5時間撹拌後、 濃縮し、 残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾
燥(無水硫酸ナトリウム)後、 濃縮し、 残渣をシリカゲル
カラムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン)によ
り精製して、(Ｚ)−２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシ
ベンゾイル)ニコチン酸エチル Ｏ−ｔ−ブチルオキシム
(403mg)を得た(化合物１３９)。 参考例２３’（化合物１４０の製造） 60％水素化ナトリウム(170mg)をヘキサンで洗浄後、 ア
ルゴン雰囲気下でＤＭＳＯ(3.0mL)を室温で加えた。 本
混合物を30分間80℃で撹拌後、 更に室温まで冷却しなが
ら10分間撹拌した。 反応液にメチルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド(1.52g)のＤＭＳＯ(5.0mL)溶液を室温で
加え、 同温で20分間撹拌後、 (Ｚ)−２−(５−ブロモ−
２−ヒドロキシベンゾイル)−３−ホルミルピリジン
Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(400mg)のＤＭＳＯ(3.0mL)溶液
を加えた。 室温で更に30分間撹拌後、水に注ぎ、 硫酸水
素カリウム水溶液で中和して酢酸エチルで抽出した。 抽
出液を水で洗浄、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、 濃縮
し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸
エチル／ヘキサン)により精製して、(Ｚ)−２−(５−ブ
ロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−３−エテニルピリ
ジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(267mg)を得た(化合物１
４０)。

【０１０４】参考例２４’（化合物１４１の製造） ジエチルアミノスルファトリフルオリド(1.18g)のジク
ロロメタン(10mL)溶液に室温で(Ｚ)−２−(５−ブロモ
−２−ヒドロキシベンゾイル)−３−ホルミルピリジン
Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(1.10g)のジクロロメタン(5.
0mL)溶液を加えた。同温で1.5時間撹拌後、 反応液を水
に注ぎ、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で
洗浄、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、 濃縮し、 残渣をシ
リカゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキ
サン)により精製して、(Ｚ)−２−(5-フ゛ロモ-2-ヒト゛ロキシヘ゛ンソ゛イ
ル)−３−ジフルオロメチルピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオ
キシム(258mg)を得た(化合物１４１)。 参考例２５’（化合物１４２の製造） (Ｚ)−２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−
３−ホルミルピリジンＯ−ｔ−ブチルオキシム(300mg)、
ヒドロキシルアミン塩酸塩(66mg)、 トリエチルアミン
(177mg)のエタノール(5mL)溶液を2.5時間加熱還流した。
反応液を濃縮し、 水を加え、 酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)
後、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、２−(５−
ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−３−ヒドロキシ
イミノメチルピリジン (Ｚ)−Ｏ−ｔ−ブチルオキシム
(215mg)を得た(化合物１４２)。同様にして、化合物２
００を製造した。 参考例２６’（化合物１４３の製造） ２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−３−ヒ
ドロキシイミノメチルピリジン (Ｚ)−Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム(702mg)と無水酢酸(7mL)の混合物を18時間加熱
還流した。 反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロ
マト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン)により精製し
て、(Ｚ)−２−(２−アセトキシ−５−ブロモベンゾイ
ル)−３−シアノピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(64
0mg)を油状物質として得た。 本油状物質(640mg)のエタ
ノール(6mL)溶液に室温で炭酸ナトリウム(814mg)の水(3
mL)溶液を加え、 同温で８時間撹拌した。 硫酸水素カリ
ウム水溶液で中和後、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
飽和食塩水で洗浄、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、 濃縮
し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸
エチル／ヘキサン)により精製して、(Ｚ)−２−(５−ブ
ロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−３−シアノピリジ
ン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(504mg)を得た(化合物１４
３)。同様にして、化合物２０１を製造した。参考例２
５’、参考例２６’に従って、化合物１５６、１８９、
１９０、２０６を製造した。

【０１０５】参考例２７’（化合物１４４の製造） (Ｚ)−２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−
３−シアノピリジンＯ−ｔ−ブチルオキシム(630mg)、
２Ｎ水酸化ナトリウム(7mL)、 30％過酸化水素水(7mL)、
ＴＨＦ(28mL)の混合物を室温で14時間撹拌した。 反応液
を塩酸で中和後、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和
食塩水で洗浄、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、 濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチ
ル／ヘキサン)により精製して、(Ｚ)−２−(５−ブロモ
−２−ヒドロキシベンゾイル)−３−カルバモイルピリ
ジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(392mg)を得た(化合物１
４４)。 参考例２８’（化合物１４５の製造） (Ｚ)−２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−
３−シアノピリジンＯ−ｔ−ブチルオキシム(350mg)、 5
0％ｍ−クロロ過安息香酸(710mg)のクロロホルム(5mL)
溶液を50℃で６時間撹拌した。 反応液を室冷後、 亜硫酸
ナトリウム水溶液に注ぎ撹拌した。 クロロホルムで抽出
し、 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩
水で順次洗浄し、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、 濃縮
し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸
エチル／ヘキサン)により精製して、(Ｚ)−２−(５−ブ
ロモ−２−ヒドロキシベンゾイル)−３−シアノピリジ
ンＮ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(120mg)を得
た(化合物１４５)。 参考例２９’（化合物１５２の製造） ２−(５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル)−３−シ
アノピリジン(217mg)、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩(158mg)、 ピロリジン(149mg)、 ｎ−プロパノ
ール(4.0mL)の混合物を30分間加熱還流した。 反応液を
飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を硫
酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 乾燥
(無水硫酸ナトリウム)、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン)により精
製して、(Ｚ)−２−(５−クロロ−２−ヒドロキシベン
ゾイル)−３−カルバモイルピリジン Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム(251mg)を得た(化合物１５２)。

【０１０６】参考例３０’（化合物１５５の製造） ２−(５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベン
ゾイル)−３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジ
ン（1.45g)、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩
(1.69g)、 ピロリジン(9.56g)のｎ−プロパノール(20mL)
溶液を1.5時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 水を加
え、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗
浄、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、 濃縮し、 残渣をシリ
カゲルカラムクロマト(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサ
ン)により精製して、(Ｚ)−２−(５−クロロ−４−フル
オロ−２−ヒドロキシベンゾイル)−３−(１,３−ジオ
キソラン−２−イル)ピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシ
ムと(Ｚ)−２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−
(ピロリジン−１−イル)ベンゾイル〕−３−(１,３−ジ
オキソラン−２−イル)ピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキ
シムの約２:１の混合物(540mg)を得た。 本混合物(470m
g)とｐ−トルエンスルホン酸一水和物(162mg)、 アセト
ン(9.0mL)、 水(3.5 mL)の混合物を14時間加熱還流した。
反応液を濃縮し、残渣に水を加え、 酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥(無水硫酸ナトリ
ウム)後、 濃縮して油状物を得た。 本油状物をクロロホ
ルム(2.0mL)に溶かし、 室温で50％ｍ−クロロ過安息香
酸(75mg)を加えた。 同温で８分間撹拌後、 反応液を亜硫
酸ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸エチルで抽出した。 抽
出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥(無水硫酸ナトリウム)
後、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト(溶出溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(Ｚ)−２
−(５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾ
イル)−３−ホルミルピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシ
ム(230mg)を得た(化合物１５５)。 参考例３１’（化合物１６５、１６６の製造） ２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルチオベ
ンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム(0.51g; E/Z=1:1.4)、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム(0.36g)、水(30mL)およびメタノール(50mL)の混合物
を50℃で８時間撹拌した。空冷後、酢酸エチルで抽出
し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。続いて、
乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキ
サンで溶出)により精製し、２−（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルスルフィニルベンゾイル）−３−
ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム〔Z体;
0.17g, E体; 0.18g〕を得た（化合物１６５、１６
６）。

【０１０７】参考例３２’（化合物１６７の製造） ２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルチオベ
ンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム(1.82g; E/Z=1:1.4)、70％ ｍ−クロロ過安息
香酸(10.08g)およびクロロホルム(50mL)の混合物を室温
で8時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え
て反応を止め、 酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹
水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）後、減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チルから結晶化させ、２−（５−クロロ−２−ヒドロキ
シ−４−メチルスルホニルベンゾイル）−３−ヒドロキ
シピリジン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム
(1.54g; E/Z=1/1)を得た（化合物１６７）。 参考例３３’（化合物１７０の製造） 参考例５’の無水酢酸の代わりにピバロイルクロリドを
用い、 同様の反応を行い、 （Ｚ）−２−（５−ブロモ−
４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ピバ
ロイロキシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシムを得た
（化合物１７０）。 参考例３４’ ２−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシメトキ
シベンゾイル）−３−ベンジルオキシピリジン(2.46
g)、濃塩酸(0.5mL)およびメタノール(50mL)の混合物を
５時間還流した。空冷後、酢酸エチルで抽出し、有機層
を水、飽和食塩水で順次洗浄した。続いて、乾燥（無水
硫酸マグネシウム）後、減圧下、溶媒を留去し、残渣を
Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.23g)、ト
リエチルアミン(10mL)およびエタノール(50mL)と共に５
時間還流した。空冷後、酢酸エチルで抽出し、有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄した。続いて、乾燥（無水硫
酸マグネシウム）後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキサンで溶出)
により精製し、３−ベンジルオキシ−２−（５−ブロモ
−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピリジン
Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(1.98g; E/Z=3/1)を得た。ス
ペクトルデータを以下に示す。¹ H-NMR(CDCl₃); δ1.28&1.31(併せて9H,s), 5.10&5.15
(併せて2H,s), 6.76(1H,d,J=10.0Hz), 6.77-6.84&7.17-
7.38(併せて9H,m), 8.19&8.33-8.36〔併せて1H,それぞ
れdd(J=1.6&4.2Hz),m〕, 10.27&11.60(併せて1H,s).

【０１０８】参考例３５’（化合物１７６の製造） ２−（４，５−ジフルオロー２−メトキシメトキシベン
ゾイル）−３−メトキシメトキシピリジン(7.18g)、シ
アン化カリウム(4.47g)およびＤＭＳＯ(100mL)の混合物
を35-40℃で終夜撹拌した。酢酸エチル、水を加えて抽
出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。続い
て、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル/
ヘキサンで溶出)により精製し、２−（４−シアノ−５
−フルオロ−２−メトキシメトキシベンゾイル）−３−
メトキシメトキシピリジンと原料(5:1)の混合物(7.05g)
を得た。この混合物(6.98g)にメタノール(100mL)、濃塩
酸(5mL)を加え、60℃で終夜撹拌した。空冷後、飽和重
曹水を用いて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層
を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下、溶媒を留
去し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、２−（４
−シアノ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）
−３−ヒドロキシピリジンの粗結晶(4.59g)を得た。こ
の粗結晶をさらに精製することなく、参考例１’に従っ
てオキシム化反応を行い、(Ｚ)−２−（４−シアノ−５
−フルオロー２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロ
キシピリジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(2.46g)を得た
（化合物１７６）。 参考例３６’（化合物１８０の製造） 参考例１７’のｎ−プロパノールの代わりにエタノール
を溶媒として用い、 ２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ
ベンゾイル）−３−メトキシメチルピリジン(80mg)か
ら、 （Ｚ）−２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾ
イル)−３−メトキシメチルピリジン Ｏ−ｔ−ブチル
オキシム(60mg)を得た(化合物１８０)。 参考例３７’（化合物１８１、１８２の製造） 参考例１’でトリエチルアミンを用いずに同様に反応を
行い、３−シアノ−２−（５−シアノ−２−ヒドロキシ
ベンゾイル）ピリジン(0.68g)から、 (Ｚ）−３−シアノ
−２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゾイル）ピリ
ジン Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(0.29g)とその（Ｅ）体
(0.42g)を得た（化合物１８１、１８２）。

【０１０９】参考例３８’（化合物１８３、１８４の製
造） 参考例３７’と同様にして、３−シアノ−２−（２−メ
トキシメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイ
ル）ピリジン(0.54g)から一挙に（Ｚ）−３−シアノ−
２−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベン
ゾイル）ピリジンＯ−ｔ−ブチルオキシム(0.17g)とそ
の（Ｅ）体(0.25g)を得た（化合物１８３、１８４）。
同様にして、化合物１８５、１８６、１９６、１９７、
２０２、２０３を製造した。 参考例３９’（化合物１９２の製造） 化合物Ｆ−１１(2.0g)と１Ｎ硫酸(5mL)のアセトン(50m
L)溶液を５時間還流した。空冷後、飽和重曹水を加えて
中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥(無水
硫酸マグネシウム)後、溶媒濃縮した。残渣に、トリエ
チルアミン(2mL)、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン
塩酸塩(1.16g)とエタノール(20mL)を加え、５時間加熱
還流した。溶媒を留去後、クロロホルム、水を加えて抽
出し、有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、減圧
下、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
(溶出溶媒: 酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、
（Ｚ）−２−（５−シアノ−４−フルオロ−２−ヒドロ
キシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン Ｏ−ｔ−
ブチルオキシム(0.63g)を得た（化合物１９２）。 参考例４０’（化合物２０７、２０８の製造） ２−（５−ブロモー４−クロロー２−ヒドロキシベンゾ
イル）−３−ヒドロキシピリジン(2.30g)、O−（１−ト
リチルオキシメチル）エチルヒドロキシルアミン(2.66
g)、トリエチルアミン(15mL)およびエタノール(30mL)の
混合物を終夜還流した。溶媒を除去した後、酢酸エチル
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムによる乾燥の後、減圧下、溶媒を除去した。その残
渣をメタノール(30mL)に溶かし、パラトルエンスルホン
酸・１水和物(0.73g)を加え、終夜撹拌した。重曹水で
中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、続いて
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムによる乾燥の
後、減圧下、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)に
より精製し、（Ｚ）−２−（５−ブロモー４−クロロー
２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン
O−（１−ヒドロキシメチル）エチルオキシム(1.58
g)、（Ｅ）−２−（５−ブロモー４−クロロー２−ヒド
ロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン O−
（１−ヒドロキシメチル）エチルオキシム(0.70g)を得
た（化合物２０７、２０８）。

【０１１０】参考例４１’（化合物２０９の製造） （Ｚ）−２−（５−ブロモー４−クロロー２−ヒドロキ
シベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン O−（１−
ヒドロキシメチル）エチルオキシム(1.39g)のジクロロ
メタン(5mL)溶液に、ジエチルアミノサルファー・トリ
フルオリド(0.5mL)のジクロロメタン(5mL)溶液を-78℃
で滴下し、室温までゆっくりと昇温した。反応混合物を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、続いて飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムによる乾燥の後、
減圧下、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により
精製し、（Ｚ）−２−（５−ブロモー４−クロロー２−
ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン O
−（１−フルオロメチル）エチルオキシム(0.35g)を得
た（化合物２０９）。 参考例４２’（化合物２１３の製造） 硫酸銅(2.94g)をメタノール(200mL)に懸濁させ、反応液
をアルゴン雰囲気下0℃に冷却した。水素化ホウ素ナト
リウム(3.37g)のうち約4分の1量を加えた。 (Z)-2-(4-ア
ジド-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシ
ピリジン O-ｔ-ブチルオキシム(5.10g)のメタノール溶
液(140mL)を加え、 続けて残りの水素化ホウ素ナトリウ
ムを加えた。 反応液を室温まで昇温し、2時間撹拌し
た。セライト濾過後、溶媒を減圧留去し、次に水(500m
L)を加えて、硫酸水素カリウムでpHを7に調整し、酢酸
エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、 (Z)-2-(4-ア
ミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシ
ピリジン O-t-ブチルオキシム(3.50g)を得た（化合物２
１３）。 参考例４３’（化合物２１４の製造） 2-トリフルオロメチル-2-ヒドロキシプロパン酸(mp 79-
82℃；0.85g)をN,N-ジメチルアセトアミド(15mL)に溶か
し、 -20℃に冷やした。塩化チオニル(0.6ml)を加え、30
分間撹拌した。(Z)-2-(4-アミノ-5-クロロ-2-ヒドロキ
シベンゾイル)-3-ヒドロキシピリジン O-t-ブチルオキ
シム(1.07g)のN,N-ジメチルアセトアミド溶液(35mL)を5
分かけて添加し、反応液を室温まで昇温して2時間撹拌
した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。
水、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し
て、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(Z)-2-(4-
(2-トリフルオロメチル-2-ヒドロキシプロパン酸アミ
ド)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシ
ピリジン O-t-ブチルオキシム(0.33g)を得た（化合物２
１４）。2-トリフルオロメチル-2-ヒドロキシプロパン
酸の代わりに、2-ヒドロキシイソ酪酸(0.28g)を用い同
様に反応を行い、(Z)-2-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロパン酸アミド)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)-3
-ヒドロキシピリジン O-t-ブチルオキシム(0.37g)を得
た（化合物２１６）。同様に、 2-フルオロメチル-2-ヒ
ドロキシプロパン酸(mp 90-91℃)から、 (Z)-2(4-(2-フ
ルオロメチル-2-ヒドロキシプロパン酸アミド)-5-クロ
ロ-2-ヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシピリジン O-
t-ブチルオキシムを得た（化合物２１８）。

【０１１１】参考例４４’（化合物２２３の製造） （Ｚ）−２−（５−ブロモー４−シアノー２−ヒドロキ
シベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジンー１−オキシ
ド Ｏ−ｔ−ブチルオキシム(0.60g)のエタノール(50m
L)溶液に0.1N水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え４時
間撹拌した後、減圧下、溶媒を除去した。得られた残渣
をイソプロピルエーテル／エタノール(1/1)で結晶化さ
せ、（Ｚ）−２−（５−ブロモー４−シアノー２−ヒド
ロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジンー１−オ
キシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシムのナトリウム塩(0.42
g)を得た（化合物２２３）。 融点 280-282.5℃(dec.)¹ H-NMR(CD₃OD); δ1.34(s,9H), 6.85(dd,J=1.0&8.9Hz,1
H), 7.17(dd,J=6.2&8.9Hz,1H), 7.27(s,1H), 7.31(s,1
H), 7.51(dd,J=1.0&6.2Hz,1H).¹³ C-NMR(CD₃OD); δ27.6, 82.0, 113.0, 116.5, 117.9,
123.4, 123.5, 125.0,126.9, 127.1, 133.5, 134.4, 1
50.4, 158.7, 166.1. IR(KBr); 3400, 3110, 2975, 2225, 1565, 1465, 1360,
1240, 1210(cm^-1). 元素分析 (C₁₇H₁₅BrN₃O₄Na・1/4H₂O) 計算値 C: 47.19,
H: 3.61, N: 9.71. 実測値 C: 47.07, H: 3.71, N: 9.77. 参考例４５’（化合物２２２の製造） イソ酪酸(200mg)をN,N-ジメチルアセトアミド(4mL)に溶
かし、-20℃に冷やした。塩化チオニル(0.16ml)を加
え、30分間撹拌した。ピリジン(0.3mL)、4-(N,N-ジメチ
ルアミノ)ピリジン(16mg)を加え、続けて(Z)-2-(4-アミ
ノ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシピ
リジン O-t-ブチルオキシム(278mg)のN,N-ジメチルアセ
トアミド溶液(8mL)を2分かけて添加し、反応液を室温ま
で昇温して12時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸
エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過して、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)
で精製し、(Z)-2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(2-メチル
プロパン酸アミド)ベンゾイル)-3-(1-メチルエチルカル
ボニルオキシ)ピリジン O-t-ブチルオキシム(308mg)を
得た。本化合物(267mg)をクロロホルム(30mL)に溶かし、
室温でメタクロロ過安息香酸(227mg)を加え、18時間撹
拌した。 飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えた後、溶
媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶
媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、
減圧下で乾燥し、(Z)-2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(2-
メチルプロパン酸アミド)ベンゾイル)-3-(1-メチルエチ
ルカルボニルオキシ)ピリジン N-オキシド O-t-ブチル
オキシム(143mg)を得た。本化合物(98.3mg)をエタノー
ル(8mL)に溶かし、炭酸カリウム(277mg)を加えて室温で
20時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和硫酸水素
カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をイソプロピル
エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、(Z)-2-(5-クロ
ロ-2-ヒドロキシ-4-(2-メチルプロパン酸アミド)ベンゾ
イル)-3-ヒドロキシピリジン N-オキシド O-t-ブチルオ
キシム(70mg)を得た（化合物２２２）。¹ H-NMR(DMSO-d₆); δ1.04(d,J=6.2Hz,6H), 1.25(s,9H),
2.75(septet,J=6.2Hz,1H), 6.92-7.06(m,2H), 7.30-7.
45(m,2H), 7.94(d,J=6.2Hz,1H), 9.31(brs,1H),10.92
(s,1H), 11.01(s,1H). IR(KBr); 2980, 1680, 1570, 1520, 1430, 1370, 1250,
1200(cm^-1).

【０１１２】参考例４６’（化合物２２７の製造） ２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイル）−３−
ヒドロキシピリジン（0.60g）およびＯ−シクロペンチ
ルヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.42g）のエタノール
（6mL）溶液にピロリジン（0.5mL）のエタノール（1m
L）溶液で−７８℃で滴下した後、そのままの温度で１
０分間、引き続き、−２５℃で終夜撹拌した。反応混合
物を飽和硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。
続いて、硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下、溶媒の除去
を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、
（Ｚ）−２−［５−ブロモ−α−シクロペンチルオキシ
イミノ−２−ヒドロキシベンジル］−３−ヒドロキシピ
リジン（0.65g）を得た（化合物２２７）。同様にし
て、化合物６８、１２８、２２３、２２４、２２９、２
３１、２３３、２３５、２３７、２３９、２４１、２４
３、２４４を製造した。 参考例４７’（化合物２２８の製造） （Ｚ）−２−［５−ブロモ−α−シクロペンチルオキシ
イミノ−２−ヒドロキシベンジル］−３−ヒドロキシピ
リジン（0.43g）および７０％ｍ−クロロ過安息香酸
（0.56g）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液を室温で
終夜撹拌した後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温
で３０分間撹拌した。次に、酢酸エチルで抽出した後、
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。続いて、硫酸
マグネシウムによる乾燥、溶媒の除去を行い、得られた
結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、（Ｚ）−２−
［５−ブロモ−α−シクロペンチルオキシイミノ−２−
ヒドロキシベンジル］−３−ヒドロキシピリジン １−
オキシド（0.39g）を得た（化合物２２８）。同様にし
て、化合物６９、１２９、２２５、２２６、２３０、２
３２、２３４、２３６、２３８、２４０、２４２、２４
５、２４６、２４７を製造した。

【０１１３】

【表２４】

【０１１４】

【表２５】

【０１１５】

【表２６】

【０１１６】

【表２７】

【０１１７】

【表２８】

【０１１８】

【表２９】

【０１１９】

【表３０】

【０１２０】

【表３１】

【０１２１】

【表３２】

【０１２２】

【表３３】

【０１２３】

【表３４】

【０１２４】

【表３５】

【０１２５】

【表３６】

【０１２６】

【表３７】

【０１２７】

【表３８】

【０１２８】

【表３９】

【０１２９】

【表４０】

【０１３０】

【表４１】

【０１３１】

【表４２】

【０１３２】

【表４３】

【０１３３】

【表４４】

【０１３４】

【表４５】

【０１３５】

【表４６】

【０１３６】

【表４７】

【０１３７】

【表４８】

【０１３８】

【表４９】

【０１３９】

【表５０】

【０１４０】

【表５１】

【０１４１】

【表５２】

【０１４２】

【表５３】

【０１４３】

【表５４】

【０１４４】

【表５５】

【０１４５】

【表５６】

【０１４６】

【表５７】

【０１４７】

【表５８】

【０１４８】

【表５９】

【０１４９】

【表６０】

【０１５０】

【表６０a】

【０１５１】

【表６１】

【０１５２】

【表６２】

【０１５３】

【表６３】

【０１５４】

【表６４】

【０１５５】

【表６５】

【０１５６】

【表６６】

【０１５７】

【表６７】

【０１５８】 実施例１（カプセル剤） (1) (Z)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-ヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシピリジ ン N-オキシド O-t-ブチルオキシム 1mg (2) ラクトース 80mg (3) 微結晶セルロース 60mg (4) ステアリン酸マグネシウム 9mg 1カプセル 150mg (1), (2)と(3)および(4)の1/2を混和した後顆粒化し、
これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封
入した。 実施例２（錠剤） (1) (Z)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-ヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシピリジ ン N-オキシド O-t-ブチルオキシム 1mg (2) ラクトース 30mg (3) コーンスターチ 120mg (4) 微結晶セルロース 25mg (5) ステアリン酸マグネシウム 4mg 1錠 180mg (1), (2)，(3)，(4)の2/3および(5)の1/2を混和後顆粒
化し、残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加
圧成型した。

【０１５９】 実施例３（カプセル剤） (1) (Z)-2-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシピリ ジン N-オキシド O-t-ブチルオキシム 1mg (2) ラクトース 80mg (3) 微結晶セルロース 60mg (4) ステアリン酸マグネシウム 9mg 1カプセル 150mg (1), (2)と(3)および(4)の1/2を混和した後顆粒化し、
これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封
入した。 実施例４（錠剤） (1) (Z)-2-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシピリ ジン N-オキシド O-t-ブチルオキシム 1mg (2) ラクトース 30mg (3) コーンスターチ 120mg (4) 微結晶セルロース 25mg (5) ステアリン酸マグネシウム 4mg 1錠 180mg (1), (2)，(3)，(4)の2/3および(5)の1/2を混和後顆粒
化し、残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加
圧成型した。

【０１６０】実験例１（Zukker fatty ratを用いたトリ
グリセリド低下作用） ［実験方法］雄性Zukker fatty rat(１０週齢)を1週間
個別飼育し、 １１週齢のZukker fatty ratの尾静脈より
ヘパリン採血を行い血清を採取した。 トリグリセリド
(ＴＧ)値をもとに２群に群分けした。 そのうちの１群に
は0.5％メチルセルロース懸濁液を２ml/kgの用量で３週
間経口投与し、ベヒクル（Vehicle）群とした。 他の１
群は化合物１２９を0.5％メチルセルロース溶液で懸濁
し、 １mg/kgの用量で３週間経口投与した。 薬物投与前
と投与後１週毎に体重と食餌量の測定を行い、 尾静脈よ
り採血を行った。 採血前は半日以上絶食とした。 採取し
た血清を用いて、 ＴＧを測定した。 測定はＴＧ−Ｅテス
トワコーのアッセイキットを用いて行った。 ［実験結果］表６８にＴＧの測定結果を示す。

【表６８】 ｔ検定（等分散を仮定した２標本による検定） ＊：Ｐ＜０.０５ 化合物１２９は１３、１４週目に血清中のＴＧの上昇を
Vehicleと比べて有意に抑制した。この結果から抗高脂
血症剤としての本発明の有用性が示された。

【０１６１】実験例２（Triton WR-1339誘発高コレステ
ロール血症モデルにおけるコレステロール低下作用） ［実験方法］２４時間絶食したWistar-rat(８週齢，Jc
l)に薬物を経口投与し、１時間後にTriton WR-1339（300
mg/kg）を尾静脈内投与し、さらに１８時間後エーテル
麻酔下に腹部大動脈より採取した。 血漿中の総コレステ
ロール(ＴＣ)値をコレステロールＥ−テストワコーのア
ッセイキットを用いて測定した。薬物はベヒクル（Vehi
cle）（0.5％メチルセルロース）、化合物１２９（1mg/
kg）、クロフィブレート（clofibrate）（300mg/kg）を
2ml/kgの割合で経口投与した。 ［実験結果］表６９にＴＣの測定結果を示す。

【表６９】 ＊：Ｐ＜０.０５ ＊＊：Ｐ＜０.１ 化合物１２９は血中ＴＣ値の上昇をVehicleと比べて有
意に抑制した。

【０１６２】実験例３ フルクトース負荷脂質代謝異常
モデルでの血中トリグリセリド低下作用（ラット、経口
投与） ［実験方法］雄性ウイスターラット（８週齢）を用いて
１９日間の実験期間中２０％のフルクトース溶液（フル
クトース負荷群）または水（正常群）を与えて個別飼い
した。飼育開始１０日目に絶食して１１日目に採血を行
い、血中トリグリセリドを定量した。フルクトース負荷
群を血中トリグリセリドに基づいて２群に分け、１群を
ベヒクル（0.5％メチルセルロース溶液）また他の１群
を化合物６９（1mg/kg/day）投与群とした。引き続いて
薬物またはベヒクル投与を７日間行い、その後１日絶食
した後に採血を行い、血中トリグリセリドの定量を再び
行った。化合物６９（1mg/kg）はメチルセルロース溶液
（0.5%）と懸濁して、７日間連続経口投与（毎朝）し
た。有意差検定は各時点でのダネットの多量検定を行っ
た。 ［実験結果］表７０にＴＧの測定結果を示す。

【表７０】 ＊：Ｐ＜０.０５ 化合物６９は、１週間連続経口投与により、フルクトー
ス負荷による高トリグリセリド血症モデルでの血中トリ
グリセリドを有意に低下させた。この結果から抗高脂血
症剤としての本発明の有用性が示された。

【０１６３】

【発明の効果】本発明によって、カリウム・チャネル開
口作用による高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、膵炎等の
治療剤として有用な脂質代謝改善剤が提供される。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａ環はさらに置換されていてもよいベンゼン環
   を、Ｂ環は置換されていてもよいピリジン環を、Ｑは水
   酸基、ＯＱ¹またはＱ¹（Ｑ¹は置換されていてもよい脂
   肪族炭化水素基を示す）を、ｎは０または１を示す。〕
   で表される化合物またはその塩を含有する脂質代謝改善
   剤。
2. 【請求項２】ベンゼン環の置換基が電子吸引性基である
   請求項１記載の脂質代謝改善剤。
3. 【請求項３】ピリジン環の３位置換基がＯＲ²（Ｒ²は水
   素原子または水酸基の保護基を示す）である請求項１記
   載の脂質代謝改善剤。
4. 【請求項４】ＱがＯＱ¹’（Ｑ¹’は分岐状脂肪族炭化水
   素基を示す）である請求項１記載の脂質代謝改善剤。
5. 【請求項５】Ｚ異性体である請求項１記載の脂質代謝改
   善剤。
6. 【請求項６】式 【化２】 〔式中、Ｒa’およびＲb’はそれぞれ電子吸引性基を、
   Ｑ¹’は分岐状脂肪族炭化水素基を、ｎは０または１を
   示す。〕で表される化合物またはその塩を含有する請求
   項１記載の脂質代謝改善剤。
7. 【請求項７】電子吸引性基がハロゲンまたはシアノ基で
   ある請求項６記載の脂質代謝改善剤。
8. 【請求項８】Ｑ¹’がｔ−ブチルである請求項６記載の
   脂質代謝改善剤。
9. 【請求項９】（Ｚ）−２−（５−ブロモ−４−フルオロ
   −２−ヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジ
   ン Ｎ−オキシド Ｏ−ｔ−ブチルオキシムまたはその
   塩を含有する脂質代謝改善剤。
10. 【請求項１０】高脂血症、動脈硬化症、糖尿病または膵
    障害の治療剤である請求項１記載の脂質代謝改善剤。