JPH06329617A

JPH06329617A - 治療用化合物

Info

Publication number: JPH06329617A
Application number: JP6041536A
Authority: JP
Inventors: James R Empfield; ジェームズ・アール・エンプフィールド; Daniel R Mayhugh; ダニエル・アール・メイヒュー; Keith Russell; キース・ラッセル
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1993-05-17
Filing date: 1994-03-11
Publication date: 1994-11-29
Anticipated expiration: 2022-10-10
Also published as: US5510386A; DE69413118T2; EP0625516A1; CA2118822A1; EP0625516B1; JP3989562B2; US5693639A; DE69413118D1; ES2121597T3; ATE170852T1; DK0625516T3; HK1014138A1; GB9310095D0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式Ｉの化合物およびその薬剤学的に受容される
塩、それらの製造方法ならびに当該化合物またはその薬
剤学的に受容される塩を含む薬剤組成物。（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡ−Ｂは
種々の意味を有し、例えば、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ
独立して水素、（１−３Ｃ）アルキル、またはフェニル
であり、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立して（１−３
Ｃ）アルキルであり、Ｒ^５が水素、（１−４Ｃ）アルキ
ル、または（１−４Ｃ）アルコキシであり、Ａ−ＢはＮ
ＨＣＯ、ＯＣＨ₂、ＳＣＨ₂、またはＮＨＣＨ₂である）【効果】式Ｉの化合物は、ヒトなどの哺乳動物における
膀胱不安定性の治療、例えば尿失禁の治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はヒトなど哺乳動物におけ
る膀胱不安定症（bladder instability）の治療に有効
な新規な化合物群に関する。より具体的には、本発明は
上記化合物群、（ヒトを含む）哺乳動物の尿失禁の治療
への使用、上記化合物およびそれらを含む薬物組成物の
製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】膀胱組織が刺激に敏感であること、なら
びに尿失禁は抑制されないかあるいは不安定な膀胱萎縮
に原因があることは公知である。膀胱の平滑筋を思いが
けなくも弛緩でき、かくして抑制されないかあるいは不
安定な膀胱萎縮を予防あるいは改善できる化合物群が見
出だされた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】したがって、上記化合
物は例えば膀胱炎が原因の排尿筋不安定性、尿道炎、腫
瘍、結石病、憩室炎、流出物閉塞などの尿失禁や、卒中
が原因の排尿筋高反射症、痴呆、パーキンソン氏病、仙
骨上脊髄損傷（suprasacral spinalcord injury）また
は仙骨上脊髄疾患（suprasacral spinalcord disease）
の治療に役立つ。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は式Ｉ（式は実施
例に続くページに他の式とともにローマ数字を付して掲
載してある）の化合物（式中Ｒ^１およびＲ^２は各々水
素、（１−３Ｃ）アルキル、ピリジル、および未置換あ
るいは（１−Ｃ）アルキル、（１−Ｃ）アルコキシ、
（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ハロおよ
びシアノから独立して選ばれる１個もしくは２個の置換
基により置換されたフェニルから独立して選ばれるか、
あるいはＲ^１およびＲ^２はそれらが結合している窒素原
子とともにモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニ
ル、ピロリジニルあるいはイミダゾリルを形成し、Ａ−
ＢはＮＨＣＯ、ＯＣＨ_２、ＳＣＨ_２、ＮＨＣＨ_２、トラ
ンス−ビニレンおよびエチニレンから選ばれ、Ｒ^３およ
びＲ^４がともにメチルではないとして、Ｒ^３およびＲ^４
が各々独立してフルオロおよびクロロから選ばれる０な
いし（２ｋ＋１）個の原子により置換された（１−３
Ｃ）アルキル（式中ｋは（１−３Ｃ）アルキル中の炭素
原子数）であるか、あるいはＲ^３およびＲ^４はそれらが
結合している窒素原子とともに０ないし（２ｍ−２）個
のフッ素原子により任意に置換された３−５員シクロア
ルキル環（式中ｍは該環中の炭素原子数）を形成し、Ｒ
^５は水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ハロア
ルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４）ハロアル
コキシ、シアノ、ニトロ、（２−４Ｃ）アルケニルオキ
シあるいはトリフルオロメチルチオである）、あるい
は、式Ｉの該化合物の薬剤学的に受容されるインビボで
加水分解可能なエステル、または該化合物または該エス
テルの薬剤学的に受容される塩（但し、上記化合物が３
−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−モルホリノスル
ホニルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブツ−１
−インである場合を除く）を提供する。

【０００５】本発明はさらにそのような治療を必要とす
る（ヒトを含む）哺乳動物に上記式Ｉのスルホンアミ
ド、あるいは式Ｉの該化合物の薬剤学的に受容されるイ
ンビボで加水分解可能なエステルまたは該化合物または
該エステルの薬剤学的に受容される塩を有効量投与する
ことよりなる尿失禁の治療法を提供する。

【０００６】本発明はさらに上記式Ｉのスルホンアミ
ド、あるいは式Ｉの該化合物の薬剤学的に受容されるイ
ンビボで加水分解可能なエステルまたは該化合物または
該エステルの薬剤学的に受容される塩と、薬剤学的に受
容される稀釈剤またはキャリヤ−からなる薬剤組成物を
提供する。

【０００７】本明細書において「アルキル」および「ア
ルコキシ」なる語は直鎖および枝分れ鎖基の両方を含む
が、「プロピル」や「プロポキシ」など個々の基につい
ての言及は直鎖（「ノーマル」）基のみを包含し、「イ
ソプロピル」や「イソプロポキシ」など枝分れ鎖異性体
は特殊なものを意味するものと解されたい。

【０００８】「ハロ」なる語は特に注釈がないかぎりフ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを包含する。

【０００９】式Ｉの化合物のあるものは不斉に置換され
た炭素および／または硫黄原子を含むこと、したがって
光学活性体およびラセミ体で存在し単離され得ることは
当業者には理解されよう。化合物には多形現象を呈する
ものもある。本発明は尿失禁の治療に役立つ特性を有す
るいかなるラセミ体、光学活性体、多形体もしくは立体
異性体、あるいはその混合形をも包括することが理解さ
れるべきである。そして、光学活性体の調製法（例え
ば、再結晶化技術によるラセミ体分割、光学活性な出発
原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用
いるクロマトグラフによる分離）、および尿失禁の治療
の効率を以下に述べる標準試験により決定する方法は当
業界において周知である。

【００１０】Ｒ^１およびＲ^２が（１−３Ｃ）アルキル基
を示すときのＲ^１およびＲ^２の具体例はメチル、エチ
ル、プロピルである。

【００１１】Ｒ^１およびＲ^２が置換フェニルを示すと
き、フェニルの置換基の具体例はメチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、アリロキシ、ヒドロキシ、フルオロ、
クロロ、ブロモおよびシアノである。

【００１２】好ましくはＲ^１およびＲ^２は各々独立して
水素、メチル、エチル、プロピル、フェニルから選ばれ
るか、Ｒ^１とＲ^２がそれらが結合している窒素とともに
モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニルあるいはピ
ロリジニルを形成する。

【００１３】好ましくはＲ^３およびＲ^４はともにジフル
オロメチルを示すか、あるいはＲ^４がトリフルオロメチ
ルを示し、Ｒ^３がメチルもしくはフルオロメチルを示
す。特に好ましくはＲ^４がトリフルオロメチルを示し、
Ｒ^３がメチルを示す。

【００１４】Ｒ^５は水素、メチル、エチル、トリフルオ
ロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキ
シ、シアノ、ニトロ、アリロキシおよびトリフルオロメ
チルチオである。好ましくはＲ^５は水素である。

【００１５】好ましくはＡ−ＢはＮＨＣＯ、ＯＣＨ_２、
トランス−ビニレンまたはエチニレンである。特に好ま
しくはそれはＮＨＣＯ、トランス−ビニレンまたはエチ
ニレンを示す。

【００１６】Ａ−ＢがＮＨＣＯである式Ｉの化合物は本
発明の好ましい実施態様を示す。

【００１７】式Ｉの化合物は構造的に類似の化合物製造
に関する化学技術において公知の方法をも含む方法によ
り製造される。そのような方法は本発明をさらに特徴づ
けるものとして提供され、下記の手順で説明されるが、
総称基の意味はとくにことわりがないかぎり上記のとお
りである。その方法は一般に下記のごとく進められる：（ａ）“Ｐｇ”が適当なアルコール保護基、例えばベン
ジル基、シリル保護基である式ＩＩの保護された化合物
を脱保護する。Ｐｇがベンジルであるとき式ＩＩのアミ
ドをはずす適当な試薬例としては、（１）パラジウム−
炭素触媒の存在下の水素、すなわち水添分解、または
（２）臭化水素または沃化水素があげられるが、Ｐｇが
シリル保護基の場合は、（１）弗化テトラブチルアンモ
ニウム、または（２）水性弗化水素酸である。反応はエ
タノール、メタノール、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシドなどの適当な溶媒中でおこなわれ、−４０から
１００℃の温度範囲で実施される。

【００１８】（ｂ）Ａ−ＢがＮＨＣＯである式Ｉの化合
物については、式ＩＩＩのアニリンを式ＩＶの酸と結合
する。反応は適当な溶媒中で適当なカップリング試薬の
存在のもとで実施される。適当なカップリング試薬とし
ては当業界で標準的なペプチドカップリング試薬として
公知のものが使用され、例としてチオニルクロリド、カ
ルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドがあげられ、任意にジメチルアミノピリジンまたは
４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下でもよい。
適当な溶媒としてはジメチルアセタミド、ジクロロメタ
ン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミドがあげられる。カップリング反応は−４０から４０
℃の温度範囲で実施される。

【００１９】（ｃ）Ａ−Ｂがエチニレンである式Ｉの化
合物については、式Ｖの対応するアルキンをリチウムジ
イソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム、
ｔ−ブチルリチウムなどの塩基と反応させ、ついで式Ｒ
^３−ＣＯ−Ｒ^４のケトンで処理する。反応は−１００か
ら−４０℃の温度範囲で、好ましくは−７０から−４０
℃の温度範囲で，テロラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエ
チルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）な
どの溶媒中で実施される。

【００２０】（ｄ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである
式Ｉの化合物については、Ａ−Ｂがエチレンである式Ｉ
の対応化合物をリチウムアルミニウム水素化物、ビス
（メトキシエトキシ）アルミニウム水素化ナトリウムな
どの適当な還元剤で還元する。反応はＴＨＦやジエチル
エーテルなどの適当な溶媒中で適当な溶媒中で０から５
０℃の温度範囲で実施される。

【００２１】（ｅ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである
式Ｉの化合物については、式ＶＩのジオ−ルを酸性触媒
（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在下そのままあ
るいはトルエンやジクロロメタンなどの溶媒や強力な塩
基（例えば水素化ナトリウム）で、テトラヒドロフラン
などの溶媒中で０から２００℃の温度範囲で，好ましく
は２０から１００℃の温度範囲で脱水する。

【００２２】（ｆ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである
式Ｉの化合物については、式ＶＩＩのエポキシドを塩基
触媒開口する。開口はエーテル、アルコール、トルエン
などの適当な有機溶媒中で実施されるが、テトラヒドロ
フランなどのエーテルが好まれる。適当な塩基として水
酸化ナトリウム、メトキシドナトリウム、ｔ−ブトキシ
ドカリウム、水素化ナトリウムがあげられる。塩基性水
溶液が好ましく使用される。好ましい塩基は水性水酸化
ナトリウムである。開口は−５０から５０℃の温度範囲
で、好ましくは０から５０℃の温度範囲、例えば室温で
実施される。

【００２３】（ｇ）Ａ−ＢがＮＨＣＨ_２である式Ｉの化
合物については、Ａ−ＢがＮＨＣＯである式Ｉの対応化
合物を水素化リチウムアルミニウム、ボランなどの適当
な還元剤で還元する。反応は０℃から還流の温度範囲
で、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥなどの溶媒中で
実施される。

【００２４】（ｈ）Ａ−ＢがＯＣＨ_２またはＳＣＨ_２で
ある式Ｉの化合物については、式ＶＩＩＩのエチレンオ
キシドを式ＩＸの対応化合物（式中Ｊは対応的に酸素ま
たは硫黄である）と水素化ナトリウムなどの塩基の存在
下反応させる。反応は還流下、メチレンジクロリドなど
の溶媒中で実施される。

【００２５】（ｉ）Ｚが例えばフルオロ、クロロなどの
ハロゲン原子のように脱離原子または脱離基（leaving
atom or group）である式Ｘの化合物を式Ｒ^１Ｒ^２ＮＨ
のアミンと反応させる。反応は例えばジメチルアミノピ
リジンなど第三アミンを塩基として存在させて実施され
る。反応に適する溶媒の例としては、アセトニトリルな
どのニトリルや、ジメチルホルムアミドなどのアミドが
あげられる。反応は０から１２０℃の温度範囲で実施さ
れる。

【００２６】市販品が入手できない場合には、上記の手
順に必要な出発原料は標準的な有機化学技術、公知の構
造的に類似の化合物の合成に類似する技術、上記手順あ
るいは実施例に記載の手順に類似する技術から選ばれる
手順により調製できる。

【００２７】一般に、Ａ−ＢがＯＣＨ_２、ＳＣＨ_２また
はＮＨＣＨ_２である式ＩＩの化合物は、Ｊが酸素、硫黄
またはＮＨである式ＩＸの対応化合物を式ＸＩの対応化
合物（式中Ｐｒはシリルなどの保護基、Ｘはメシラート
（mesylate）、トリフラート（triflate）などの適当な
脱離基）で、アルカリ金属水素化物（例、水素化ナトリ
ウム）などの塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ＤＭＰＵなどの溶媒中でおよそ２０℃からおよそ還
流の温度で処理して調製できる。Ａ−ＢがＮＨＣＯであ
る式ＩＩの化合物は上記（ｂ）の手順で述べたのと類似
の方法、つまり対応アニリンを対応酸と結合することに
より調製できる。保護酸は常法により調製できる。例え
ば、（ｉ）式ＩＶの酸を酸性触媒（例、硫酸）の存在
下、低級アルコール（例、メタノール）との反応など従
来のエステル化法によりエステル化することにより、
（ｉｉ）かくして形成されたエステルを（ベンジル保護
基を提供するために）ベンジルクロリドなどの保護基Ｐ
ｇを提供する薬剤、またはこの目的で使用される従来公
知のシリル化剤（水酸化ナトリウムなどの適当な塩基の
存在下で２−トリメチルシリルエトキシメチル、ＳＥＭ
など、あるいは任意にＤＭＡＰなどの触媒の存在下でト
リメチルアミン）のいずれかと反応させることにより、
（ｉｉｉ）穏やかなアルカリ性条件下で（例、炭酸カリ
ウムなどの塩基を使用して）所望の保護酸を得るために
エステル基を開裂することにより可能である。

【００２８】式Ｖの化合物はＬがブロモまたはインドで
ある式ＸＩＩの対応化合物をビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムジクロリドと銅（Ｉ）沃化物の組み合
わせのような触媒の存在下ジエチルアミンまたはトリエ
チルアミン中でトリメチルシリルアセチレンと反応さ
せ、溶剤のような低級アルコ−ル中で塩基（例えばナト
リウムや水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化
物）で処理してトリメチルシリル基を除くことにより調
製できる。

【００２９】式ＶＩＩＩの化合物は式Ｒ^３−ＣＯ−Ｒ^４
を有する対応ケトンを、トリメチルスルホニウム塩（ト
リメチルスルホニウム沃化物など）の塩基（アルカリ金
属水酸化物など）との反応から誘導されるイリドと反応
させて調製される。反応はジクロロメタンなどの溶剤を
用いてワンポット工程（one-pot process）で実施され
る。

【００３０】Ｊがオキシである式ＩＸの化合物は、前述
のようにＬがアミノである式ＸＩＩの対応アニリンをジ
アゾ化し、稀釈硫酸中で加熱して対応フェノールを形成
することにより調製できる。対応チオフェノールは過剰
のメタンチオールを水素化ナトリウムの存在下で、Ｌが
クロロのような脱離基である式ＩＸの対応化合物と反応
させることにより形成される。

【００３１】Ａ−ＢがＮＨＣＯである式Ｘの化合物は、
式ＸＩＶの化合物を式ＩＶの化合物と結合し、上記工程
（ｂ）と類似の方法により調製される。

【００３２】Ｘがメシラートである式ＸＩの化合物は、
（１）式ＩＶの酸をエステル化し、（２）例えばジクロ
ロメタンなどの溶媒中で約−７８から約２５℃の温度
で、例えばトリメチルシリルクロリドで処理することに
より、アルコール基を保護し、（３）かくして得られた
保護化合物を、ジエチルエーテルやＴＨＦなどの溶媒中
で約０から約２５℃の温度で水素化リチウムアルミニウ
ムなどの適当な還元剤で処理してカルボニル基をメチレ
ンに還元し、（４）還元生成物をトリエチルアミンなど
の塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で約−７
８から約２５℃の温度で、トリフルオロメチルスルホン
酸無水物で処理することにより調製される。

【００３３】式ＶＩＩのエポキシドは例えばビス［α，
α−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノラト］
ジフェニルスルファーなどの適当な脱水剤を用いて、式
ＶＩのジオールから調製できる。

【００３４】式ＶＩのジオールはＡ−ＢがＣＨＣＯであ
る式Ｉの化合物から還元により調製できる。還元は適当
な還元剤、例えばホウ水素化物ナトリウムのような水素
化物を用いて実施される。

【００３５】Ａ−ＢがＣＨＣＯである式Ｉの化合物は、
Ｌがメチルである式ＸＩＩの化合物から、脱プロトンな
らびに、Ｒ^６およびＲ^７が各々低級アルキルであるか、
あるいはＲ^６およびＲ^７がそれらが結合している原子と
ともに５−７員環を形成している式ＸＩＩＩのアミドで
処理することにより調製される。トルエンの脱プロトン
はリチウムジイソプロピルアミドなどの適当な塩基によ
り遂行される。反応は適当な有機溶媒、例えばテトラヒ
ドロフランなどのエーテル中で実施される。反応は適当
な温度、例えば−７８から１００℃の温度範囲で実施さ
れる。

【００３６】式ＸＩＩＩのアミドは式ＩＶの酸またはそ
の反応性誘導体から対応アミンとの反応により調製され
る。

【００３７】上記の合成法のための出発原料の多くが市
販品として入手可能であり、および／または科学文献で
は広く報告されている。

【００３８】式Ｉの化合物が安定した酸もしくは塩基性
塩を形成するのに十分塩基性であるか酸性である場合に
は、塩としての化合物の投与は適切であり、薬剤学的に
受容される塩は以下に述べるような従来法により調製で
きる。薬剤学的に受容される塩の例としては、生理学的
に受諾可能なアニオンを形成する酸で形成された有機酸
付加塩、例えばトシレート（tosylate）、メタンスルホ
ン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、琥珀酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、
α−グリセロリン酸塩があげられる。また、硫酸塩、硝
酸塩および塩酸塩などの適当な無機塩も形成することも
可能である。

【００３９】薬剤学的に受容される塩は当業界で公知の
標準的な手順により得られ、例として式Ｉの十分塩基性
の化合物（あるいはそのエステル）を生理学的に受諾可
能なアニオンを生じる適当な酸と反応させることがあげ
られる。本発明のほとんどの化合物に関して、式Ｉのア
ミド（場合によってはエステル）を水性媒体中でアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物またはアル
コキシド（例、エトキシド、メトキシド）の１当量と反
応させ、従来の精製技術により対応アルカリ金属（例、
ナトリウム、カリウム、リチウム）またはアルカリ土類
金属（例、カルシウム）塩を作ることも可能である。

【００４０】本発明の化合物のインビボで加水分解可能
な可能エステルは、薬剤学的に受容されるカルボン酸も
しくはその活性化誘導体とのカップリングにより作られ
る。例えば、カップリングは式Ｉの出発アミドを適当な
酸塩化物（例、アセチルクロリド、プロピオニルクロリ
ド、ベンゾイルクロリド）または酸無水物（例、無水酢
酸、プロピオン酸無水物、安息香酸無水物）で、トリエ
チルアミンなどの適当な塩基の存在下で処理することに
より実施される。当業者はインビボで加水分解可能なエ
ステルの形成のための他の適当なカルボン酸（その活性
化誘導体も含む）が業界では公知であることを理解する
であろうが、これらもまた本発明の範囲に包括される。
４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒もまた有益に使
用される。

【００４１】尿失禁の治療に用いる場合、式Ｉの化合物
はふつう前述のように式Ｉの化合物と薬剤学的に受容さ
れる稀釈剤もしくはキャリヤーよりなる適切な薬剤組成
物として投与され、組成物は選ばれた特定の投与ルート
に合わせられる。そのような組成物は本発明のさらなる
特徴として提供される。

【００４２】組成物は従来の手順、賦形剤、バインダー
を用いて得られ、種々な投与形態をとる。例えば、経口
投与用の錠剤、カプセル、溶剤または懸濁液；直腸投与
用の座薬；静脈、膀胱内、皮下あるいは筋肉内注射また
は点滴投与用の殺菌溶液または懸濁液；経皮投与用のパ
ッチ（patch）などである。

【００４３】本発明の化合物を用いての治療は、患者の
尿失禁の発症もしくは発展にともなって化合物を投与す
ることにより治療効果がある。治療はまた、例えば過去
に失禁に苦しんだことのある患者に尿失禁の起こること
を懸念して化合物を投与することにより病気予防効果が
ある。

【００４４】さらにまた、本発明は前述のように尿失禁
の治療のための薬剤製造における式Ｉの化合物の使用も
提供する。

【００４５】本発明の化合物がカリウムチャンネルオー
プナーであることが予想外にも見出だされた。カリウム
チャンネルを開かせることによりカリウムチャンネルオ
ープニング化合物が平滑筋をゆるめる働きをすることは
公知である。

【００４６】本発明の化合物が細胞のカリウムチャンネ
ルを開く働きをするので、カリウムチャンネルを開く治
療薬剤の作用が望まれたり改善をもたらすものと知られ
ている他の症状や病気の治療にも治療薬剤として有用で
ある。そのような症状や病気としては高血症、ぜんそ
く、末梢血管症、右心不全、鬱血性心不全、アンギナ、
局所貧血心臓病、脳血管病、腎臓コリック、腎臓結石関
連疾患、感応性腸症候群、雄性禿頭症、早産、消化性潰
瘍があげられる。

【００４７】投与される式Ｉの化合物の投与量は、必然
的に投与ルートを考慮した当業界で公知の原理、失禁状
態の重大性、患者の大きさと年齢により変化する。一般
的に、式Ｉの化合物は有効な投与量が受け入れられるよ
うに（ヒトのような）温血動物に投与され、ふつう１日
約０．００５、例えば体重１ｋｇにつき約０．０１から
約１０ｍｇの範囲で投与される。

【００４８】式Ｉの化合物は他の治療薬剤や予防薬剤お
よび／または医学的には配合禁忌の薬剤とともに投与す
ることもできることは当業者にはあきらかであろう。本
発明の範囲内の化合物は、最低限有効投与量の数倍量で
の研究所での動物実験において好ましくない副作用を示
さなかった。

【００４９】カリウムチャンネルを開く作用を通じて尿
失禁を治療する治療薬剤として有用であり、膀胱排尿平
滑筋の膜電気ポテンシャルを過分極する式Ｉの化合物の
平滑筋緩和剤としての作用は、下記に述べるような適切
に設計したインビボで実験を用いて示される。

【００５０】雄性白変種ハートレーモルモット（male a
lbino Hartley guinea pig）（４５０−５００ｇ）を二
酸化炭素誘発窒息により犠牲にし、ただちに放血する。
下腹腔を開き、膀胱を分離する。膀胱から周りの連結す
る脂肪組織を取り除き、尿管口の上の部分を分離し、下
記の組成（ｍＭ）のクレブス・ヘンゼライト（Krebs-He
nseleit）緩衝液中で洗浄する：ＮａＣｌ１１８．
０、ＫＣｌ４．７、ＭｇＳＯ_４１．２、ＫＨ_２ＰＯ
_４１．２、ＣａＣｌ_２２．５、ＮａＨＣＯ_３２５．
０、ｄ−グルコース１１．１。

【００５１】溶液を３７℃まで加温し、９５％Ｏ_２およ
び５％ＣＯ_２を通す。激しく泡立てて、溶液を７．４に
近いｐＨとする。

【００５２】洗浄した膀胱のドーム状物は切り取って捨
て、残りの膀胱を緩衝液を含むペトリ皿に入れたガーゼ
の上にのせる。膀胱を開くために中腹を縦方向にはさみ
で切る。細長い小片をドームから切り取り、底部の端は
捨てる。残りの排尿筋中央部分はおよそ２．０ｍｍ幅の
２枚の水平な細長い小片にカットする。この２枚の細長
い小片をさらに中背部分で両分し、同寸法の４枚の細長
い小片を作る。各々の細長い小片は、かくして膀胱の背
と腹の両方の部分を含むことになる。

【００５３】各小片の両端をガラス製支柱と力変換器
（force-displacement transducer）（グラスモデル（G
rass model）ＦＴ０３）にそれぞれ４−０黒色の編んだ
絹の縫合糸で結びつける。

【００５４】変換器を５ｍＶ／ｃｍで検量されるポリグ
ラフ（グラスモデル（Grass model）７Ｅ）に接続し、
較正を５ｇと０．５ｇの重りで直線性について調べる。
ポリグラフからのアナログ電気出力信号は、ＩＢＭコン
パティブルＰＣでマイクロソフトＯＳ／２操業システム
で作動するバイオウインドーデータアクイゼションソフ
トウエアを使用するシステムを有するモジュールインス
トルメントミクロ５０００シグナルで計数化する。

【００５５】ガラス性ロッド上の排尿筋小片は２０ｍｌ
組織浴にゆだね、２ｇの前荷重張力の下で平衡させる。
４５分から６０分におよぶ平衡期間の間に、組織を１５
分間隔で新鮮な緩衝液で洗浄し、必要ならば張力を洗浄
前に２ｇに調整する。平衡期間後、１５ｍＭＫＣｌ
（浴における全濃度）の点火投与量を与える。張力を洗
浄前に２ｇに調整しておき、１０分後に組織を洗浄し、
１５分間隔で２度さらに洗浄する。

【００５６】最終洗浄の後組織が安定した状態にゆるん
だとき、１５ｍＭのＫＣｌを再び与える。いったん組織
の筋原性活性が安定した状態にいたったとき、３２Ｈｚ
で見本を取った筋原性データの５分を平均して、ベース
ラインデータをバイオウインドーデータアクイゼション
システムにより得る。一度ベースラインが得られると、
実験化合物は半ログユニット増分での累積法により投与
される。各投与の接触時間は１０分であり、最終の５分
は投与反応データが得られる期間である。３０μＭの実
験化合物が排尿筋機械的活性を廃さない場合には、推定
カリウムチャンネルオプナーであるクロマカリンを３０
μＭ投与して最大反応を確立する。各投与ごとの化合物
の効果は最大抑制反応の％で現すが、それはさらに化合
物ビヒクル調節の対応する効果に関して正常化される。
正常化された反応は、標準的な投与反応機能にマルカル
トの非線形反復曲線適合技術を適用することで化合物の
緩和活性のＩＣ_５０を得るために利用される。

【００５７】一般的に、本発明の化合物は、３０ミクロ
モルの濃度で上述の実験では有意義な活性を示す。好ま
しい化合物は実験で３０ミクロモル以下程度でＩＣ_５０
を典型的に示す。例えば、実施例５の化合物は６．４４
のＩＣ_５０を示すことがわかっている。ＩＣ_５０はよく
理解されている語で、上記試験に記載された膀胱組織の
生体内収縮で５０％減少をもたらす試験化合物の濃度を
意味する。

【００５８】排尿平滑筋のカリウムチャンネルを開くた
めの本発明の化合物の能力は、さらに第２のインビボ試
験により示される。

【００５９】この第２のインビボ試験は、組織の調整と
データ取得に関しては上記の試験に類似している。しか
し、下記の例外に注意されたい。この第２の試験では点
火ならびに平衡期間後の排尿筋小片の収縮は、１５ｍＭ
ではなく８０ｍＭのＫＣｌ（浴中の全濃度）で成就され
る。組織中の持続張力はこの高いＫＣｌ刺激後明らかで
あるが、これは感圧カルシウムチャンネルが開けられて
カルシウムが細胞に流入し、緊張力の発展が促されるか
らである。この張力は本試験で最大反応を確立するため
に用いられる３００μＭのパパベリンで完全に廃され
る。

【００６０】ニフェジピン（nifedipine）、ニモジピン
（nimodipine）、イスラジピン（isradipine）、ベラパ
ミル（verapamil）のような典型的なカルシウムチャン
ネル遮断薬は、両方の試験でモルモットの排尿筋小片の
筋原性活性をカルシウムチャンネルにたいする遮断作用
により緩和・減少できる。しかし、前述のカルシウムチ
ャンネル遮断薬のいずれもが、１５ｍＭのＫＣｌ使用の
第１の試験よりも８０ｍＭのＫＣｌ使用の第２の試験に
おいてより効力がある。対照的に、推定カリウムチャン
ネルオープナーであるクロマカリムがＩＣ_５０が０．６
から０．９μＭの範囲にある第１の試験で強力な弛緩活
性を有するのにたいし、３０μＭまでの濃度の第２の試
験では取るに足りない弛緩活性しか示さない。このよう
に本発明の化合物の第２よりも第１の試験でのより高い
弛緩活性の輪郭は、化合物がカリウムチャンネルオープ
ナーとして機能することを示す。

【００６１】膀胱組織にたいしてカリウムチャンネルオ
ープナーとして作用する本発明の化合物の能力は、組織
からのルビジウムの流出率にたいする試験化合物の影響
を測定する標準的な試験によりさらに示すことができ
る。

【００６２】下記は上記の試験に追従し、試験化合物が
活性であるかどうか、また試験化合物が経口投与された
場合に重大な心臓血管への作用なしに膀胱に選択性を呈
するかどうか確認するために利用されるインビボ試験の
記述である。

【００６３】雄性ウィスター（male Wistar）ラット
（４００−５００ｇ）を５０ｍｇ／ｋｇネンブタールで
麻酔をかけた。各ラットの腹部と首の前および後ろ部分
を剃り、ポビドンヨードを皮膚に塗った。頸動脈にカテ
ーテルを差し込むために、左頸動脈をわずかな腹部頸部
切開により露出させた。露出部分は脈管を弛緩させるた
めに２％リドカインＨＣｌ溶液で洗い流した。０．９％
塩水を満たしたカテーテルは、その先端が大動脈のアー
チ状部に存在するようにほぼ２．４ｃｍ動脈に導入され
た。カテーテルの末端は首の後部で体外に出され、ヘパ
リン（１０００ユニット／ｍｌ）を満たし、加熱封止さ
れた。膀胱にカテーテルを差し込むために、膀胱は正中
線腹部切開により露出させた。套管針を切開部の上端か
ら約１ｃｍの腹筋から入れ、皮膚を通って首の後部で出
てくるように皮下を貫通させた。塩水を満たしたカテー
テルを套管針により通した。膀胱のドーム状部に小さな
穴がＡｃｃｕ−Ｔｅｍｐ焼灼器で開けられた。カテーテ
ルが膀胱に入れられ、４−０絹製結紮糸で固定した。カ
テーテルは塩水で洗い流し、開存性を調べた。カテーテ
ルの外端は尿漏れを防ぐために加熱封止された。腹筋と
皮膚は縫合された。カテーテルは両方ともステンレスス
チール製アンカーボタン（インステック：Instech）で
突き通し、ボタンはその後体外に出された部分で皮下筋
に縫合された。皮膚はボタンにしっかりと縫合された。
動物は麻酔からさまされた。

【００６４】外科手術から２４−４８時間後、各ラット
を新陳代謝用おりに入れ、カテーテルが破損しないよ
う、また動物がおりの中で自由に動けるようにアンカー
ボタンでインステックスプリングつなぎ鎖および旋回台
システムに接続した。頸動脈カテーテルは血圧測定のた
めにグールド（Gould）Ｐ２３ＸＬ圧力変換器に接続し
た。膀胱カテーテルは塩水点滴のためのポンプと圧力変
換器にＰＥ５０チューブ押出と４方コック栓により接続
した。収集カップによる上部荷重秤りは、尿産出量測定
のためのおりの下に置いた。

【００６５】ラットの体重を計り、経口でみかけ投与を
行い（投与針を導入したが、流体は放出せず）、横筋塩
水点滴（．１８ｍｌ／分）を始め、試験中継続した。血
圧の変動、心拍数、膀胱内圧および尿放出量をグラスポ
リグラフもしくはグールドＴＡ４０００記録装置で記録
した。動物は放尿パターンが一貫性を示すまで平衡させ
た（およそ４５−９０分）。この時点で各試験パラメー
ターの基本レベルが記録され、ラットには体重１ｋｇに
つき１ｍｌとする濃度で化合物（７５％ＰＥＧ４００−
塩類ビヒクル中の）の適当な投与量を経口胃管栄養によ
り投与した。試験パラメーターにたいする化合物の効果
は投与後５時間持続した。

【００６６】収縮間の間隔と心拍数の両方にたいする試
験結果は、各動物をそれ自体の対照として，基本レベル
からの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（標準測定誤差）％変化とし
て現した。ＭＡＰは基本レベルからの平均±Ｓ．Ｅ．
Ｍ．ｍｍＨｇ変化として表した。

【００６７】本発明の化合物は上記の試験の一つあるい
はそれ以上において有意な活性を典型的に示す。

【００６８】本発明を以下の実施例で具体的に解説する
が、特にことわりがないかぎり、（１）温度は摂氏（℃）で表す。作業は室温または周囲
温度で、すなわち１８−２５℃で実施された。

【００６９】（２）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた。溶媒の蒸発は減圧下、６０℃までの浴温度
で回転エバポレータ（６００−４０００パスカル、４．
５−３０ｍｍＨｇ）を用いておこなわれた。

【００７０】（３）クロマトグラフィーはシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーを意味する。薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実
施された。

【００７１】（４）一般的に、各反応コースにはＴＬＣ
がつきもので、反応時間は解説のためにのみあげてあ
る。

【００７２】（５）融点は訂正されておらず、（ｄｅ
ｃ）は分解を示す。ここにあげた融点は記載通りに調製
された物質について得られたものである。重合は調製
（preparation）によっては異なる融点をもつ物質の分
離をもたらす。

【００７３】（６）最終生成物は満足すべきプロトン核
磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有していた。

【００７４】（７）収率は解説のためにのみあげてあ
り、必ずしも念入りにされた製法開発により得られるも
のではない。調製はもっと材料が必要なとき繰り返され
た。

【００７５】（８）ＮＭＲデータは主要診断プロトンの
ためのデルタ値の形で、内部標準としてテトラメチルシ
ラン（ＴＭＳ）に比例するｐｐｍで現わし、溶媒として
過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）を用
いて３００ＭＨｚで決定される。カップリング定数
（Ｊ）はＨｚで現す。Ａｒはそのような指示があったと
きに芳香族プロトンを示す。

【００７６】（９）化学記号はふつうの意味を有する。
ＳＩ単位と記号を用いる。

【００７７】（１０）減圧はパスカル（Ｐａ）を単位と
して絶対圧力としてあげる。高圧はバールを単位として
ゲージ圧としてあげる。

【００７８】（１１）溶媒の割合は容量対容量（ｖ／
ｖ）で現す。そして、（１２）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブ
を用いて化学イオン化（ＣＩ）モードで７０電子ボルト
の電子エネルギーで成され、示されたイオン化は電子衝
撃（ＥＩ）もしくはＦＡＢ（fast atom bombardment）
で成された。ｍ／ｚ値をあげる。一般に親質量を示すイ
オンのみを報告する。

【００７９】

【実施例１】３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチル−Ｎ−［４−（１−ピリジニルスルホ
ニル）フェニル］プロパンアミド３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−（フルオロスル
ホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
パンアミド（０．２ｇ）、ピペリジン（０．１ｇ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を乾燥アセト
ニトリル（４ｍｌ）に溶解した溶液を、還流下３時間加
熱した。２２℃まで冷却した後、反応混合物を水（３０
ｍｌ）で稀釈し、エチルアセテート（３ｘ１５ｍｌ）で
抽出した。結合有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、食塩水で洗
浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、溶媒は減圧下で蒸発
させた。メチル−ｔ−ブチルエーテル／ヘキサンから再
結晶して標題化合物を無色の結晶固体（０．２ｇ）とし
て得た。

【００８０】ｍｐ１６４−１６６℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３８１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）：１．４２（ｍ，２），１．６４（ｍ，４），
１．７７（ｓ，３），２．９７（ｔ，４），３．７９
（ｓ，１），７．７３（ｓ），８．６７（ｓ，１）Ｃ_１５Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓの分析：計算：Ｃ４
７．３６；Ｈ５．０３；Ｎ７．３７，実測：Ｃ
４７．３８；Ｈ５．１６；Ｎ７．３０出発原料の３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−（フ
ルオロスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロパンアミドは、下記のようにして調製され
た。

【００８１】α−トリフルオロメチル乳酸（２．０ｇ）
を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１５ｍｌ）に溶解
した冷却（−２０℃）溶液に、チオニルクロリド（０．
９７ｍＬ）を１０分かけて滴下させた。反応混合物を−
２０℃で１時間攪拌し、１時間かけて０℃まで暖め、ス
ルファニリルフロリド（２．２２ｇ）で一度に処理し、
１００℃で２４時間加熱した。２２℃まで冷却した後、
反応混合物を水（１５０ｍｌ）で稀釈し、エチルアセテ
ート（３ｘ３５ｍｌ）で抽出した。結合有機抽出物を
水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し
た。粗生成物をクロマトグラフィー（１３：１ＣＨ_２
Ｃｌ_２：Ｅｔ_２Ｏ）で精製し、メチルーｔ−ブチルエー
テルから再結晶して３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−
［４−（フルオロスルホニル）フェニル］−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロパンアミドを無色の結晶体（１．
７ｇ）として得た。

【００８２】ｍｐ１５２−１５４℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．７８
（ｓ，３），３．５１（広ｓ），７．８６−７．８９
（ｍ，２），７．９９−８．０３（ｍ，２），８．７９
（広ｓ，１）Ｃ_１０Ｈ_９Ｆ_４ＮＯ_４Ｓの分析：計算：Ｃ３８．１
０；Ｈ２．８８；Ｎ４．４４，実測：Ｃ３８．２
１；Ｈ２．９７；Ｎ４．４４

【００８３】

【実施例２】３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチル−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルスル
ホニル）フェニル］プロパンアミド３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−（フルオロスル
ホニルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ
ンアミド（０．２５ｇ）、ピロリジン（０．２８ｇ）お
よび４−ピロリジノピリジン（１２ｍｇ）を乾燥アセト
ニトリル（３ｍｌ）に溶解した溶液を、還流下２４時間
加熱した。２２℃まで冷却した後、反応混合物を水（２
５ｍｌ）で稀釈し、エチルアセテート（３ｘ１５ｍｌ）
で抽出した。結合有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、食塩水で
洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、蒸発させて油を生
成し、ヘキサンに懸濁して再結晶して標題化合物を灰色
がかった白色の結晶固体（０．２７ｇ）として得た。

【００８４】ｍｐ１８３−１８６℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３６７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：１．５９（ｓ，２），１．
６２（ｍ，４），３．１２（ｍ，４），７．５６（ｓ，
１），７．７５−７．７７（ｍ，２），８．００−８．
０３（ｍ，２），１０．４０（ｓ，１）Ｃ_１４Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓの分析：計算：Ｃ４
５．８９；Ｈ４．６８；Ｎ７．６５，実測：Ｃ
４５．９８；Ｈ４．７６；Ｎ７．５６

【００８５】

【実施例３】３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチル−Ｎ−［４−（モルホリノスルホニ
ル）フェニル］プロパンアミドピペリジンの代わりにモルホリンを用い、粗生成物をク
ロマトグラフィー（６：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：エチルアセ
テート）で精製することを除いて実施例１の方法によ
り、標題化合物を無色の固体（７６．８ｇ）として得
た。

【００８６】ｍｐ１６５−１６７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３８３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ）：１．５
９（ｓ，３），２．８１−２．８５（ｍ，４），３．６
０−３．６３（ｍ，４），７．５８（ｓ，１），７．６
６−７．７１（ｍ，２），８．０４−８．０８（ｍ，
２），１０．４５（ｓ，１）Ｃ_１４Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_５Ｓの分析：計算：Ｃ４
３．９７；Ｈ４．４８；Ｎ７．３３，実測：Ｃ
４４．１０；Ｈ４．５４；Ｎ７．１８

【００８７】

【実施例４】３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチル−Ｎ−［４−（チオモルホリノスルホ
ニル）フェニル］プロパンアミドピペリジンの代わりにチオモルホリンを用い、粗反応生
成物をメチル−ｔ−ブチルエ−テル／ヘキサンから再結
晶することを除いて実施例１の方法により、標題化合物
を無色の固体（０．２４ｇ）として得た。

【００８８】ｍｐ１８２−１８５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３９９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ）：１．６
０（ｓ，３），２．６４−２．６８（ｍ，４），３．１
６−３．２０（ｍ，４），７．５８（ｓ，１），７．６
９−７．７２（ｍ，２），８．０３−８．０７（ｍ，
２），１０．４３（ｓ，１）Ｃ_１４Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓ_２の分析：計算：Ｃ４
２．２０；Ｈ４．３０；Ｎ７．０３，実測：Ｃ
４２．５７；Ｈ４．５０；Ｎ６．９９

【００８９】

【実施例５】Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ
スルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−（フルオロスル
ホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
パンアミド（０．２ｇ）、ジ−ｎ−プロピルアミン
（０．２５ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１
３．０ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し
た溶液を、還流下４日間加熱した。反応混合物を２２℃
まで冷却し、水（３０ｍｌ）で稀釈し、エチルアセテー
ト（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。結合エチルアセテート
抽出物を１ＮのＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸
発させて油を得た。油をクロマトグラフィー（１２：１
ＣＨＣｌ_３：ジエチルエーテル）で精製して油を生成
し、ヘキサンから再結晶して標題化合物を無色の結晶固
体（８７．５ｍｇ）として得た。

【００９０】ｍｐ１３２−１３４℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３９７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：０．７７
−０．８３（ｔ，６），１．４１−１．４９（ｍ，
４），１．５８（ｓ，３），２．９６−３．０２（ｔ，
４），７．５４（ｓ，１），７．７２−７．７５（ｍ，
ｓ），７．９６−７．９８（ｍ，２），１０．３６
（ｓ，１）Ｃ_１６Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓの分析：計算：Ｃ４
８．４７；Ｈ５．８５；Ｎ７．０７、実測：Ｃ
４８．８４；Ｈ５．９０；Ｎ６．８９

【００９１】

【実施例６】Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノス
ルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド α−トリフルオロメチル乳酸（０．６９ｇ）を乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセタミド（５ｍｌ）に溶解した冷却（−
１０℃）溶液に、チオニルクロリド（０．３３ｍｌ）を
２分かけて滴下させた。混合物を−１０℃で９０分攪拌
し、続いて４−ピロリジノピリジン（１３ｍｇ）、ジ−
イソプロピルエチルアミン（０．７６ｍｌ）および４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）アニリン（０．
８８ｇ）で処理した。反応混合物を２２℃で４８時間攪
拌し、水で稀釈し、エチルアセテートで抽出した。結合
エチルアセテート抽出物を１ＮのＨＣｌ、食塩水で洗浄
し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマト
グラフィー（１２：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：エチルアセテー
ト）で精製し、メチルーｔ−ブチルエーテル／ヘキサン
から再結晶して標題化合物を無色の結晶固体（０．５６
ｇ）として得た。

【００９２】ｍｐ１３９−１４１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３４１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：１．６０
（ｓ，３），２．５８（ｓ，６），７．５８（ｓ，
１），７．６９−７．７３（ｄ，２），８．０３−８．
０６（ｄ，２）Ｃ_１２Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓの分析：計算：Ｃ４
２．３５；Ｈ４．４４；Ｎ８．２３，実測：Ｃ
４２．２１；Ｈ４．５４；Ｎ８．１５出発原料の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）
アニリンは、下記のようにして調製された。

【００９３】ｐ−アセタミドベンゼンスルホニルクロリ
ド（２．０ｇ）を乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）に２
２℃で懸濁した懸濁液に、４０％ジメチルアミン水溶液
（３０ｍｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。反応
混合物を濃縮し、エチルアセテートと水に分割した。エ
チルアセテートを食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）させ、減圧下で蒸発させ、無色の結晶固体（１．
１７ｇ）を得た。これをエタノールに溶解し、得られた
溶液を濃塩酸で処理し、還流まで加熱した。反応混合物
をついで２２℃まで冷却し、濃ＮＨ_４ＯＨでｐＨ８に調
整した。得られた懸濁液を冷却し、濾過し、溶媒を水で
洗浄して乾燥させ、淡黄かっ色の固体（０．８８ｇ）を
得た。

【００９４】ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋１）；ＮＭ
Ｒ：２．５０（ｓ，６），６．０４（広ｓ，２），６．
６５（ｄ，２），７．３５（ｄ，２）

【００９５】

【実施例７】Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニ
ル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２
−メチルプロパンアミド α−トリフルオロメチル乳酸（０．２ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセタミド（４ｍｌ）に溶解した冷却（−２
０℃）溶液に、チオニルクロリド（０．１６ｇ）を一度
に加えた。混合物を１５分攪拌し、４５分かけて−５℃
まで暖め、スルファニリルアミド（０．２１ｇ）で処理
した。混合物を２２℃まで暖め、６時間攪拌し、ついで
水（４０ｍｌ）で稀釈し、エチルアセテート（４ｘ１５
ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を結合し、食塩水で洗浄
し、乾燥させ、真空中で濃縮して油を得た。クロマトグ
ラフィー（２：１エチルアセテート：ヘキサン）での
精製とメチルーｔ−ブチルエーテル／ヘキサンからの再
結晶により標題化合物を薄黄色の結晶固体（０．１７
ｇ）として得た。

【００９６】ｍｐ１７９−１８２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３１３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：１．５８
（ｓ，３），７．２９（ｓ，２），７．５４（ｓ，
１），７．７４−７．７７（ｍ，２），８．８９−７．
９３（ｍ，２），１０．２８（ｓ，１）Ｃ_１０Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓの分析：計算：Ｃ３
８．４６；Ｈ３．５５；Ｎ８．９７，実測：Ｃ
３８．３４；Ｈ３．５１；Ｎ８．８９

【００９７】

【実施例８】Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノス
ルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド α−トリフルオロメチル乳酸（０．３７ｇ）を乾燥テト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）に２２℃で溶解した溶液
に、カルボニルジイミダゾール（０．３８ｇ）を一度に
加えた。混合物を３０分攪拌し、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノスルホニル）アニリン（０．５３ｇ）で処理
し、２２℃で１時間攪拌し、還流で１８時間加熱した。
２２℃まで冷却した後、混合物を濃縮して油を得、クロ
マトグラフィー（９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ジエチルエー
テル）で精製し、ヘキサンから結晶して標題化合物を無
色の結晶固体（０．１５ｇ）として得た。

【００９８】ｍｐ１１５−１３０℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３４１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）：１．１２（ｔ，６），１．７８（ｓ，３），
３．２２（ｓ，４），３．７３（ｓ，１），７．６７−
７．７９（ｍ，４），８．６２（広ｓ，１）Ｃ_１４Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓの分析：計算：Ｃ４
５．６４；Ｈ５．１９；Ｎ７．６１，実測：Ｃ
４５．７４；Ｈ５．２２；Ｎ７．６６出発原料の４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）
アニリンは、下記のようにして調製された。

【００９９】スルファニル酸（２．０ｇ）と五塩化燐
（５．９７ｇ）の混合物を１４０℃まで加熱し、得られ
た溶融液を１０分攪拌し、ついでオキシ塩化燐（５０ｍ
ｌ）で慎重に処理し、還流で３時間加熱した。２２℃ま
で冷却した後、反応混合物を慎重に氷（６００ｇ）に注
入し、３０分間激しく攪拌した。懸濁液を濾過し、固体
を水で洗浄し、乾燥させて２．３ｇのハイドロスコピッ
ク中間体Ｎ−（４−クロロスルホニルフェニル）ホスホ
ラミジルジクロリドを得た。ホスホラミジルジクロリド
（１．２ｇ）をジエチルエーテル（３５ｍｌ）に溶解し
た溶液をジエチルアミン（５．１７ｍｌ）で処理し、得
られた懸濁液を還流で４８時間加熱した。減圧下ジエチ
ルエーテルを蒸発した後、薄白色の固体を濃塩酸（６０
ｍｌ）で処理し、還流で８時間加熱した。０℃まで冷却
し、濃水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整し、固体懸濁
液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて４−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノスルホニル）アニリンを無色の結晶固体
（０．５４ｇ）として得た。

【０１００】ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）：１．１１（ｔ，６），３．１９（ｑ，
４），４．０８（広ｓ，２），６．６５−６．６８
（ｍ，２），７．５６−７．５９（ｍ，２）

【０１０１】

【実施例９】３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチル−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メ
チルアミノスルホニル）フェニル］プロパンアミド α−トリフルオロメチル乳酸０．２０ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセタミド（４ｍｌ）に溶解した冷却（−２０
℃）溶液に、チオニルクロリド（０．１６ｇ）を加え
た。反応混合物を１時間攪拌し、３０分かけて０℃まで
暖め、４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メスルアミノスルホニ
ル）アニリン（０．３４ｇ）で処理した。２２℃で２４
時間攪拌した後、反応混合物を水（３０ｍｌ）で稀釈
し、エチルアセテート（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。結
合エチルアセテート抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して油を得、クロマト
グラフィー（１：１ヘキサン：エチルアセテート）で
精製し、メチルーｔ−ブチルエーテル／ヘキサンから再
結晶して標題化合物を無色の固体（０．３１ｇ）として
得た。

【０１０２】ｍｐ１４７−１４９℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４０３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：１．５５
（ｓ，３），３．０９（ｓ，３），７．０５−７．０８
（ｍ，２），７．２８−７．４３（ｍ，５），７．５３
（ｓ，１），７．９１−７．９５（ｍ，２），１０．３
６（広ｓ，１）Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓの分析：計算：Ｃ５
０．７８；Ｈ４．２６；Ｎ６．９７，実測：Ｃ
５０．８０；Ｈ４．３７；Ｎ６．９３出発原料の４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノスル
ホニル）アニリンは、下記のようにして調製された。

【０１０３】Ｎ−（４−クロロスルホニルフェニル）ホ
スホラミデックジクロリド（１．０ｇ）とＮ−メチルア
ニリン（２．４９ｇ）を水（５ｍｌ）に懸濁した懸濁液
を還流で１８時間加熱した。０℃まで冷却し濃塩酸でｐ
Ｈ２に調整した後、懸濁液を還流で３０分間加熱し、０
℃まで冷却し濃水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整し
た。懸濁液をエチルアセテート（３ｘ４０ｍｌ）で抽出
し、結合有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）させ、濃縮して油を得た。クロマトグラフィー
（３：２ヘキサン：エチルアセテート）での精製によ
り、４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノスルホニ
ル）アニリンを無色の結晶固体（０．６５ｇ）として得
た。

【０１０４】ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）：３．１３（ｓ，３），４．１１（広，
２），６．５８−６．６２（ｍ，２），７．１０−７．
１３（ｍ，２），７．２３−７．３１（ｍ，ｓ）

【０１０５】

【実施例１０】４，４，４−トリフルオロ−３−ヒド
ロキシ−３−メチル−１−［４−（１−ピロリジニルス
ルホニル）フェニル］ブツ−１−イン４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニルアセチレ
ン（１．３ｇ）を、窒素雰囲気下−７８℃まで冷却した
無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解した溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンに溶解した２．５Ｍ
溶液２．４３ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。アニ
オンが−７８℃で１０分間発生した。アニオンにトリフ
ルオロアセトン（６４４ｍＬ）を無水テトラヒドロフラ
ン（１０ｍＬ）に溶解した冷却（０℃）溶液を、２０秒
間かけて加えた。氷浴を除去する前に、反応物を−７８
℃で５分間攪拌した。さらに５分後、反応物を２ＮのＨ
Ｃｌ（５０ｍＬ）で急冷した。生成物をジエチルエーテ
ルに抽出した。結合有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（１：
３アセトン：ヘキサン）で精製し、再結晶（１：１
ジエチルエーテル：ヘキサン）して標題化合物を白色固
体（１．３８ｇ）として得た。

【０１０６】ｍｐ１６７．８−１６８．７℃；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
１．７４（ｓ，３），１．７１−１．７８（ｍ，４），
３．１５（ｓ，１），３．２１−３．２６（ｍ，４），
７．５６−７．５９（ｍ，２），７．７７−７．８０
（ｍ，２）Ｃ_１５Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_３Ｓの分析：計算：Ｃ５１．
８７；Ｈ４．６４；Ｎ４．０３，実測：Ｃ５
１．８０；Ｈ４．６７；Ｎ３．８８（ａ）４−（１−ピロリジニルスルホニル）イオドベ
ンゼン４−イオドベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ）を、
窒素雰囲気下周囲温度で無水テトラヒドロフラン（１４
０ｍＬ）に溶解した溶液に、４−メチルモルホリン
（３．６ｍＬ）、４−ピロリジノピリジン（３００ｍ
ｇ）およびピロリジン（２．３ｍＬ）を加えた。反応混
合物を室温で１．５時間攪拌し、その間に揮発物質を減
圧下で除去した。粗反応混合物をエチルアセテートと水
に分割した。水性相をさらにエチルアセテートで抽出
し、結合有機層を乾燥前に２Ｎの塩酸と食塩水で洗浄し
た。物質を蒸発させ、ジエチルエーテル：ヘキサンが
１：９の結晶化で精製した。得られた固体を分離し、減
圧下で乾燥させ、スルホンアミドを白色固体（８．８
ｇ）として得た。

【０１０７】ｍｐ１２９−１３３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３３８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．７３−
１．８０（ｍ，４），３．２１−３．２６（ｍ，４），
７．５３−７．５７（ｍ，２），７．８６−７．９２
（ｍ，２）（ｂ）４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル
アセチレン４−（１−ピロリジニルスルホニル）イオドベンゼン
（５．０ｇ）を、窒素雰囲気下周囲温度でジエチルアミ
ン（１３０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリメチルシリル
アセチレン（２．９ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５２３ｍｇ）およ
び銅（Ｉ）沃化物（５７ｍｇ）を加えた。１．５時間
後、ジエチルアミンを減圧下で除去した。粗生成物につ
いでメタノール（７５ｍＬ）を、ついで２Ｎの水酸化ナ
トリウム（２０ｍＬ）を加えた。１５分後、反応物を２
Ｎの塩酸で中和し、メタノールを蒸発させた。水性相を
エチルアセテートで抽出した。結合有機相を乾燥させ、
濾過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー
（１：３アセトン：ヘキサン）で精製し、アセチレン
を灰色がかった白色固体（２．４０ｇ）として得た。

【０１０８】ｍｐ１４０−１４３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
２３６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．７２−
１．８１（ｍ，４），３．２２−３．２７（ｍ，５），
７．６１−７．６４（ｍ，２），７．７７−７．８１
（ｍ，２）

【０１０９】

【実施例１１】４，４，４−トリフルオロ−３−ヒド
ロキシ−３−メチル−１−［４−（１−ピロリジニルス
ルホニル）フェニル］トランス−ブツ−１−エンビス（メトキシエトキシ）アルミニウム水素化ナトリウ
ム（トルエンに溶解した３．４Ｍ溶液７２０ｍＬ、２．
４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下−２℃まで冷却した無
水ジエチルエーテル（６ｍＬ）に溶解した溶液に、４，
４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−
１−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］
ブツ−１−イン（５００ｍｇ）のエタノール溶液（２５
ｍＬ）を滴下した。添加速度は反応温度（内部）が１０
℃を越えないように調整した。添加完了後、反応物を０
℃近くに保った。３０分後、反応物を３Ｍの硫酸（２０
ｍＬ）の添加により急冷した。生成物をジエチルエーテ
ルに抽出した。結合有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸
発させた。粗生成物をシリカゲルに吸収させ、クロマト
グラフィー（１：８ジエチルエーテル：クロロホル
ム）で精製し、白色化合物（４４７ｍｇ）を得た。この
物質をさらにジエチルエーテル・ヘキサン（１：５）を
用いて再結晶させて精製し、標題化合物（２５１ｍｇ）
を得た。

【０１１０】ｍｐ１１９−１２１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３５０（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．５９
（ｓ，３），１．７３−１．７８（ｍ，４），２．４５
（ｓ，１），３．２２−３．２７（ｍ，４），６．４１
（ｄ，１，Ｊ＝１６．０），６．９３（ｄ，１，Ｊ＝１
６．０），７．５２−７．５５（ｍ，２），７．７７
−７．８１（ｍ，２）Ｃ_１５Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯ_３Ｓの分析：計算：Ｃ５１．
５７；Ｈ５．１９；Ｎ４．０１、実測：Ｃ５
１．４５；Ｈ５．１９；Ｎ３．９０

【０１１１】

【実施例１２】４，４，４−トリフルオロ−３−ヒド
ロキシ−３−メチル−１−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェニルアミノスルホニル）フェニル］ブツ−１−イン４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニルアセチレ
ンの代わりに４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノス
ルホニル）フェニルアセチレンを用い、粗生成物をクロ
マトグラフィー（３：１ヘキサン：エチルアセテー
ト）で精製し、ヘキサンで粉砕したことを除いて実施例
１０（ｃ）に記載の手順に類似の手順により、標題化合
物を白色固体として調製した。

【０１１２】ｍｐ１１６．５−１１８．４℃；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
１．７４（ｓ，３），２．８５（ｓ，１），３．１８
（ｓ，３），７．０６−７．０９（ｍ，２），７．２６
−７．３４（ｍ，３），７．４７−７．５３（ｍ，４）Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_３Ｓの分析：計算：Ｃ５６．
３９；Ｈ４．２１；Ｎ３．６５，実測：Ｃ５
６．５０；Ｈ４．１７；Ｎ３．６５（ａ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホ
ニル）イオドベンゼンピロリジンの代わりにＮ−メチルアニリンを用い、粗生
成物を再結晶（１：４メチル−ｔ−ブチル：ヘキサン）
で精製したことを除いて実施例１０（ａ）に記載の手順
に類似の手順により、スルホンアミドを調製した。

【０１１３】ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）：３．１８（ｓ，３），７．０８−７．
１１（ｍ，２），７．２２−７．３４（ｍ，５），７．
７８−７．８３（ｍ，２）（ｂ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホ
ニル）フェニルアセチレン４−（１−ピロリジニルスルホニル）イオドベンゼンの
代わりに４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホ
ニル）イオドベンゼンを用い、粗生成物をクロマトグラ
フィー（メチレンクロリド）で精製したことを除いて実
施例１０（ｂ）に記載の手順に類似の手順により、アセ
チレンを調製した。

【０１１４】ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）：３．１８（ｓ，３），３．４２（ｓ，
１），７．０６−７．１０（ｍ，２），７．２５−７．
３４（ｍ，３），７．４７−７．６１（ｍ，４）

【０１１５】

【実施例１３】４，４，４−トリフルオロ−３−ヒド
ロキシ−３−メチル−１−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェニルアミノスルホニル）フェニル］−トランス−ブツ
−１−エン４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニ
ル］ブツ−１−インの代わりに４，４，４−トリフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニル］ブツ
−１−インを用い、ヘキサンで粉砕して精製したことを
除いて実施例１１に記載の方法により、標題化合物を白
色固体として調製した。

【０１１６】ｍｐ１４６−１４８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３８６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．５８
（ｓ，３），３．１５（ｓ，１），３．１７（ｓ，
３），６．４０（ｄ，１，Ｊ＝１５．９），６．９０
（ｄ，１，Ｊ＝１６．０），７．０７−７．１０（ｍ，
４），７．２６−７．３３（ｍ，３），７．４２−７．
５０（ｍ，４）Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯ_３Ｓの分析：計算：Ｃ５６．
１０；Ｈ４．７１；Ｎ３．６３，実測：Ｃ５
５．７９；Ｈ４．７０；Ｎ３．５０

【０１１７】

【実施例１４】１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
スルホニル）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−
３−ヒドロキシ−３−メチルブツ−１−イン４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニルアセチレ
ンの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニ
ル）フェニルアセチレンを用い、粗生成物をクロマトグ
ラフィー（３：１ヘキサン：エチルアセテート）で精
製したことを除いて実施例１０に記載の手順に類似の手
順により、標題化合物を白色固体として調製した。

【０１１８】ｍｐ１４０．５−１４４．３℃；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
１．１１（ｔ，６），１．７３（ｓ，３），２．８７
（ｓ，１），２．２３（ｄｄ，４），７．５３−７．５
６（ｍ，２），７．７５−７．７８（ｍ，２）Ｃ_１５Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯ_３Ｓの分析：計算：Ｃ５１．
５７；Ｈ５．１９；Ｎ４．０１，実測：Ｃ５
５．３３；Ｈ５．０７；Ｎ３．９３（ａ）４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）ヨ
ードベンゼンピロリジンの代わりにジエチルアミンを用い、粗生成物
をヘキサンで粉砕して精製したことを除いて実施例１０
（ａ）に記載の手順に類似の手順により、標題化合物を
得た。

【０１１９】ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）：１．１３（ｔ，６），３．２３（ｄ
ｄ，４），７．５０−７．５４（ｍ，２），７．８３−
７．８６（ｍ，２）（ｂ）４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フ
ェニルアセチレン４−（１−ピロリジニルスルホニル）イオドベンゼンの
代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）イ
オドベンゼンを用い、粗生成物を再結晶（ジエチルエー
テル：ヘキサン）により精製したことを除いて実施例１
０（ｂ）に記載の手順に類似の手順により、標題化合物
（２３％）を得た。

【０１２０】ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）：１．１３（ｔ，６），３．２１−３．
２８（ｍ，５），７．５８−７．６１（ｍ，２），７．
７５−７．７８（ｍ，２）

【０１２１】

【実施例１５】１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
スルホニル）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−
３−ヒドロキシ−３−メチル−トランス−ブツ−１−エ
ン実施例１１で使用された４，４，４−トリフルオロ−３
−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（１−ピロリジ
ニルスルホニル）フェニル］ブツ−１−インの代わりに
１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェ
ニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−
３−メチルブツ−１−インを用いたことを除いて実施例
１１に記載の手順に類似の手順により、標題化合物を調
製した。

【０１２２】ｍｐ１１２．１−１１７．２℃；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋１）Ｃ_１５Ｈ_２０Ｆ_３ＮＯ_３Ｓの分析：計算：Ｃ５１．
２７；Ｈ５．７４；Ｎ３．９９，実測：Ｃ５
１．１７；Ｈ５．９６；Ｎ３．８７

【０１２３】

【実施例１６】３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニルアミノ
スルホニル）フェニル］プロパンアミド実施例６（ａ）で使用されたジメチルアミンの代わりに
アニリンを用いたことを除いて実施例６に記載の手順に
類似の手順により、標題化合物を調製した。

【０１２４】ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）Ｃ_１６Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓの分析：計算：Ｃ４
９．４８；Ｈ３．８９；Ｎ７．２１，実測：Ｃ
４９．５１；Ｈ３．８９；Ｎ７．１８

【０１２５】

【実施例１７】Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミ
ノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド実施例６（ａ）で使用されたジメチルアミンの代わりに
ジフェニルアミンを用いたことを除いて実施例６に記載
の手順に類似の手順により、標題化合物を調製した。

【０１２６】ｍｐ２１７−２２０℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４６５（Ｍ＋１）Ｃ_２２Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓの分析：計算：Ｃ５
６．８９；Ｈ４．１２；Ｎ６．０３，実測：Ｃ
５６．９２；Ｈ４．２５；Ｎ５．９６

【０１２７】

【実施例１８】４，４，４−トリフルオロ−３−ヒド
ロキシ−３−メチル−１−［４−（モルホリノスルホニ
ル）フェニル］−トランス−ブツ−１−エン４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−［４−（モルホリノスルホニル）フェニル］ブ
ツ−１−インを実施例１１で記載した条件に類似の条件
に委ね、標題化合物を調製した。

【０１２８】ｍｐ１４１．９−１４２．２℃；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋１）Ｃ_１５Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯ_４の分析：計算：Ｃ４９．３
１；Ｈ４．９７；Ｎ３．８３，実測：Ｃ４８．９
８；Ｈ５．０３；Ｎ３．６８出発原料の４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ
−３−メチル−１−［４−（モルホリノスルホニル）フ
ェニル］ブツ−１−インを、実施例１０で使用されたピ
ロリジンの代わりにモルホリンを用いたことを除いて、
実施例１０に記載の手順に類似の手順により調製した。

【０１２９】

【実施例１９】下記に、例えば上記実施例のいずれか
に解説したような、ヒトの治療や予防に使用するための
式Ｉの化合物（以下「化合物Ｘ」とする）を含む代表的
な薬剤投与形態を示す。

【０１３０】（ａ）錠剤ｍｇ／錠剤化合物Ｘ５０．０マニトール、ＵＳＰ２２３．７５クロスカルメロースナトリウム６．０とうもろこしの澱粉１５．０ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＵＳＰ２．２５ステアリン酸マグネシウム３．０（ｂ）カプセル化合物Ｘ１０．０マニトール、ＵＳＰ４４８．５クロスカルメロースナトリウム１５．０ステアリン酸マグネシウム１．５上記処方は薬剤技術において公知の従来手順により得ら
れる。錠剤は従来手段により、例えばセルロースアセテ
ートフタレートのコートなど表面をコートした腸溶性に
もできる。

【０１３１】化学式

【化４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＶ 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ 31/54 9454−4Ｃ 31/63 9454−4Ｃ 31/635 9454−4ＣＣ０７Ｃ 311/21 311/29 311/39 311/44 323/67 Ｃ０７Ｄ 213/76 233/56 295/22 Ｚ (72)発明者ダニエル・アール・メイヒューアメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィルミントン，コンコード・パイク・アンド・ニュー・マーフィー・ロード（番地なし），ゼネカ・インコーポレーテッド内 (72)発明者キース・ラッセルアメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィルミントン，コンコード・パイク・アンド・ニュー・マーフィー・ロード（番地なし），ゼネカ・インコーポレーテッド内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式Ｉ【化１】（式中、Ｒ^１およびＲ^２は各々水素、（１−３Ｃ）アル
キル、ピリジル、および未置換あるいは（１−４Ｃ）ア
ルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケ
ニルオキシ、ヒドロキシ、ハロおよびシアノから独立し
て選ばれる１個もしくは２個の置換基により置換された
フェニルから独立して選ばれるか、あるいはＲ^１および
Ｒ^２はそれらが結合している窒素原子とともにモルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニルある
いはイミダゾリルを形成し；Ａ−ＢはＮＨＣＯ、ＯＣＨ
_２、ＳＣＨ_２、ＮＨＣＨ_２、トランス−ビニレンおよび
エチニレンから選ばれ；Ｒ^３およびＲ^４は各々独立して
フルオロおよびクロロから選ばれる０ないし（２ｋ＋
１）個の原子により置換された（１−３Ｃ）アルキル
（式中ｋは前記（１−３Ｃ）アルキル中の炭素原子数で
ある）である（但し、Ｒ^３およびＲ^４はともにメチルで
はない）か、あるいはＲ^３およびＲ^４はそれらが結合し
ている窒素原子とともに０ないし（２ｍ−２）個のフッ
素原子により任意に置換された３−５員シクロアルキル
環（式中ｍは該環中の炭素原子数である）を形成し；Ｒ
^５は水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ハロア
ルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロア
ルコキシ、シアノ、ニトロ、（２−４Ｃ）アルケニルオ
キシあるいはトリフルオロメチルチオである）で示され
る化合物、または前記式Ｉ化合物の薬剤学的に受容され
るインビボで加水分解可能なエステル、または前記化合
物または前記エステルの薬剤学的に受容される塩（但
し、前記化合物が３−ヒドロキシ−３−メチル−１−
（４−モルホリノスルホニルフェニル）−４，４，４−
トリフルオロブツ−１−インである場合を除く）。
【請求項２】Ｒ^１とＲ^２が各々独立して水素、メチル、
エチル、プロピルおよびフェニルから選ばれるか、また
はＲ^１とＲ^２がそれらが結合している窒素とともにモル
ホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニルまたはピロリジ
ニルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^５が水素である請求項１または２に記載
の化合物。
【請求項４】Ａ−ＢがＮＨＣＯである請求項１から３の
いずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキ
シ−２−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペリジニルスルホ
ニル）フェニル］プロパンアミド；３，３，３−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（１
−ピロリジニルスルホニル）フェニル］プロパンアミ
ド；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−［４−（モルホリノスルホニル）フェニ
ル］プロパンアミド；３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（チオモルホリノ
スルホニル）フェニル］プロパンアミド；Ｎ−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノスルホニル）フェニル］−
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパンアミド；Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−
［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンア
ミド；Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニ
ル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパンアミド；３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−
（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニ
ル］プロパンアミド；４，４，４−トリフルオロ−３−
ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（１−ピロリジニ
ルスルホニル）フェニル］−ブツ−１−イン，４，４，
４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−
［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−ト
ランス−ブツ−１−エン；４，４，４−トリフルオロ−
３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニル］ブツ−１
−イン；４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−
３−メチル−１−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルア
ミノスルホニル）フェニル］−トランス−ブツ−１−エ
ン；１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）
フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキ
シ−３−メチルブツ−１−イン；１−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノスルホニル）フェニル］−４，４，４−
トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−トランス
−ブツ−１−エン；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニルアミ
ノスルホニル）フェニル］プロパンアミド；Ｎ−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノスルホニル）フェニル］−
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパンアミド；および４，４，４−トリフルオロ−
３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（モルホリノ
スルホニル）フェニル］−トランス−ブツ−１−エンか
ら選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項６】３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキ
シ−２−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペリジニルスルホ
ニル）フェニル］プロパンアミド；３，３，３−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（１
−ピロリジニルスルホニル）フェニル］プロパンアミ
ド；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−［４−（モルホリノスルホニル）フェニ
ル］プロパンアミド；３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（チオモルホリノ
スルホニル）フェニル］プロパンアミド；Ｎ−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノスルホニル）フェニル］−
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパンアミド；Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−
［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパンアミド；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニル−Ｎ
−メチルアミノスルホニル）フェニル］プロパンアミド
および３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−［４−（フェニルアミノスルホニル）フ
ェニル］プロパンアミドから選ばれる請求項１に記載の
化合物。
【請求項７】請求項１から６のいずれか１項に定義され
る式Ｉ【化２】の化合物、あるいは前記式Ｉ化合物の薬剤学的に受容さ
れるインビボで加水分解可能なエステル、あるいは前記
化合物または前記エステルの薬剤学的に受容される塩
と、薬剤学的に受容される稀釈剤またはキャリヤ−から
なる薬剤組成物。
【請求項８】請求項１から６のいずれか１項に定義され
る式Ｉの化合物の製造方法において、（ａ）式ＩＩ（式中“Ｐｇ”が適当なアルコ−ル保護基
である）の保護された化合物を脱保護すること；（ｂ）Ａ−ＢがＮＨＣＯである式Ｉの化合物について
は、式ＩＩＩのアニリンに式ＩＶの酸をカップリングさ
せること；（ｃ）Ａ−Ｂがエチニレンである式Ｉの化合物について
は、式Ｖの対応するアルキンを塩基と反応させ、ついで
式Ｒ^３−ＣＯ−Ｒ^４のケトンで処理すること；（ｄ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである式Ｉの化合物
については、Ａ−Ｂがエチレンである式Ｉの対応化合物
を適当な還元剤で還元すること；（ｅ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである式Ｉの化合物
については、式ＶＩのジオ−ルを脱水すること；（ｆ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである式Ｉの化合物
については、式ＶＩＩのエポキシドを塩基触媒により開
環すること；（ｇ）Ａ−ＢがＮＨＣＨ_２である式Ｉの化合物について
は、Ａ−ＢがＮＨＣＯである式Ｉの対応化合物を適当な
還元剤で還元すること；（ｈ）Ａ−ＢがＯＣＨ_２またはＳＣＨ_２である式Ｉの化
合物については、式ＶＩＩＩのエチレンオキシドを式Ｉ
Ｘ（式中Ｊは対応的に酸素または硫黄である）の対応化
合物と塩基の存在下で反応させること；（ｉ）Ｚが脱離原子または脱離基（ｌｅａｖｉｎｇａ
ｔｏｍｏｒｇｒｏｕｐ）である式Ｘの化合物を式Ｒ
^１Ｒ^２ＮＨのアミンと反応させること；を特徴とし（化学式Ｉ−Ｘは下記に記載してあり、式中
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡ−Ｂは請求項１
から６のいずれか１項に定義されている意味を有す
る）；その後に、インビボで加水分解可能なエステルが
必要な場合には、前記式Ｉ化合物に薬剤学的に受容され
るカルボン酸またはその活性化誘導体をカップリングさ
せ；そしてその後に、薬剤学的に受容される塩が必要な
場合には、前記式Ｉ化合物または前記インビボで加水分
解可能なエステルを常法により適当な酸または塩と反応
させることを特徴とする、前記製造方法。【化３】