JPH07116150B2 - 安息香酸誘導体 - Google Patents

安息香酸誘導体

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JPH07116150B2
JPH07116150B2 JP3511468A JP51146891A JPH07116150B2 JP H07116150 B2 JPH07116150 B2 JP H07116150B2 JP 3511468 A JP3511468 A JP 3511468A JP 51146891 A JP51146891 A JP 51146891A JP H07116150 B2 JPH07116150 B2 JP H07116150B2
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    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はロイコトリエンと関連する疾患の治療に有用な
アミン、エーテルまたはチオエーテル連結ピリジル−安
息香酸誘導体に関する。これらの化合物は、とりわけ、
LTB4およびLTB4−作動剤活性物質のようなヒドロキシロ
イコトリエンに帰因する疾患の治療に特に有用である。
発明の背景 ロイコトリエンとして知られている一連の生物活性な脂
質は、呼吸器系、心臓血管系および胃腸系にて薬理効果
を発揮する。このロイコトリエンは、一般に、２つのサ
ブクラス、すなわち、ペプチドロイコトリエン（ロイコ
トリエンC4、D4およびE4）とヒドロキシロイコトリエン
（ロイコトリエンB4）に分類される。本発明は、主とし
て、ヒドロキシロイコトリエン（LTB）に関するもので
あるが、この特定群のロイコトリエンに限定されるもの
ではない。
該ペピチドロイコトリエンは、「アナフィラキシーの遅
反応性物質」（SRS−Ａ）と関連する生物学的応答に関
連している。この応答は、イン・ビボにおける気管支収
縮の延長として、冠動脈収縮のような心臓血管作用およ
び多くの他の生物学的応答にて表される。該ペピチドロ
イコトリエンの薬理作用は平滑筋収縮、心筋低下、血管
浸透性の増加および粘液生成の強化を包含する。
比較によれば、LTB4は白血球およびリンパ球機能の刺激
を介してその生物学的効果を発揮する。LTB4は、多形核
白血球（PMNs）の化学走性、ケモキネシスおよび凝集を
刺激する。それは、臨界的に、多くの心臓血管、肺、皮
膚、腎臓、アレルギーおよび炎症性の疾患、例えば、喘
息、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性繊維症、乾癬、および
炎症性腸疾患の伝達に関係している。
ロイコトリエンB4(LTB4)は、最初に、ボルギートおよび
サミュエルソン（BorgeatおよびSamuelsson）により197
9年に開示され、後に、コリーと共同研究者により５
（Ｓ）,12（Ｒ）−ジヒドロキシ−（Z,E,E,Z）−6,8,1
0,14−エイコサテトラエン酸であることが明らかにされ
た。
該LTB4は、LTA4の酵素的加水分解に由来するアラキドン
酸カスケードの生成物である（図１）。それは、肥満細
胞、多形核白血球、単球およびマクロファージによって
生成されることが判明した。LTB4が、イン・ビボにおけ
るPMN白血球の強力な刺激物であり、化学走性およびケ
モキネティック移動、吸着、凝集、脱顆粒、スーパーオ
キサイド生成および細胞毒性の増加をもたらすことが明
らかにされた。LTB4の効果は、高度の立体特異性を示す
白血球細胞表面の別個の受容体部位を介して伝達され
る。ヒト血液のPMN白血球に対する薬理研究は、ペプチ
ド化学走性因子に特異的な受容体と異なる２種のLTB4−
特異的受容体の存在を指摘している。受容体の各々が、
異なる対のPMN白血球機能部位にカップリングすること
は明白である。カルシウム移動が両方の機構に関与して
いる。
LTB4が、イン・ビボにおける炎症性媒介物質であること
が確立された。さらに、それはイヌの気道高応答と関連
しており、ならびに重度の肺機能障害を有するヒトより
肺洗浄にて高レベルで見いだされた。加えて、他のロイ
コトリエンと同様に、LTB4は炎症腸疾患、リューマチ様
関節炎、痛風および乾癬に関連している。
本発明の化合物および医薬組成物は、末端器管、例え
ば、気道平滑筋でのLTB4または他の薬理学的に活性な伝
達物質の効果を拮抗することによって、ヒトまたは動物
を包含する患者における、ロイコトリエンが病因である
疾患の治療に価値がある。さらに、これらの化合物のい
くつかは、５−リポキシゲナーゼ酵素を抑制するか、ま
たはLTD4拮抗剤であるとすることができる。
発明の要約 本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、ＴはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２を
意味する）、Ｏ、NHまたはNCH3であり； ＲはC1〜C20−脂肪族基、非置換または置換フェニルC1
〜C10脂肪族基であり、ここで置換フェニルは低級アル
コキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロから
なる群より選ばれる１つ以上の基を有するか、またはＲ
はC1〜C20−脂肪族基−Ｏ−であるか、またはＲは非置
換または置換フェニルC1〜C10−脂肪族基−Ｏ−であ
り、ここで置換フェニルは低級アルコキシ、低級アルキ
ル、トリハロメチルおよびハロからなる群より選ばれる
１つ以上の基を有し； R1は−（C1〜C5脂肪族基）R4、−（C1〜C5脂肪族基）CH
O、−（C1〜C5脂肪族基）CH2OR8、−R4、−CH2OHまたは
CHOであり； R2は水素、−COR5であり、ここでR5は−OH、医薬上許容
されるエステル形成基−OR6または−OX（ここでＸは医
薬上許容されるカチオンを意味する）であるか、または
R5は−N(R7)2であり、ここでR7はＨまたは炭素数１〜10
の脂肪族基、炭素数４〜10のシクロアルキル−（CH2）
ｎ−基であり、ここでｎは０〜３であるか、または両方
のR7基が炭素数４〜６の環を形成するか、またはR2は−
CH（NH2）（R4）またはアミン、アミドもしくはスルホ
ンアミドであり； R3は水素、低級アルコキシ、ハロ、−CN、−COR5、NHCO
NH2またはOHであり； R4は−COR5であり、ここでR5は−OH、医薬上許容される
エステル形成基−OR6または−OX（ここでＸは医薬上許
容されるカチオンを意味する）であるか、またはR5は−
N(R7)2であり、ここでR7はＨまたは炭素数１〜10の脂肪
族基、炭素数４〜10のシクロアルキル−（CH2）ｎ−基
であり、ここでｎは０〜３であるか、または両方のR7基
が炭素数４〜６の環を形成し；および R8は水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アシルを意味す
る］ で示される化合物またはＮ−オキシドまたは医薬上許容
される塩である。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物と医薬上
許容される賦形剤とからなる医薬組成物を含む。
ロイコトリエン、特にLTB4、または末端器官で関連する
薬理学的に活性な伝達物質に関連する、またはそれらに
よって引き起こされる疾患の治療は本発明の範囲内にあ
る。この治療は、１種以上の式Ｉの化合物を単独で、ま
たは医薬上許容される賦形剤と組み合わせて投与するこ
とにより行うことができる。
さらにもう一つ別の態様において、本発明は以下の反応
式において、ならびに本明細書に示されている実施例に
おいて例示されている方法、すなわち、式Ｉの化合物の
製造方法に関する。
発明の詳細な記載 次の定義は本発明を記載するのに、発明者らが本明細書
に記載されている発明であると考えているものを述べる
のに用いる。
「脂肪族基」は飽和および不飽和基を包含する意図であ
る。これは、標準および分岐鎖であって、飽和またはモ
ノあるいは二重および三重の両方の結合がいずれかの組
み合わせで存在してもよいポリ不飽和鎖を包含する。
「低級アルキル」なる語は、いずれの異性体形であって
もよい炭素数１〜６のアルキル基を意味するものである
が、特に標準または線状形のものを意味する。「低級ア
ルコキシ」なる語は、低級アルキル−Ｏ−基を意味す
る。「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード
を意味する。「アシル」は末端カルボニル炭素を有する
基を意味する。
置換フェニル環に言及している場合、該環は化学合成に
適合しうるような１種以上の所定の置換基で置換できる
ことを意味する。多数の置換基は、３つのクロロ基、ま
たはクロロとアルキル基の組み合わせがあるように、さ
らにはこの後者の組み合わせで、クロロ／アルキル置換
基の場合に異なるアルキル基を有しているように、同一
または異なっていてもよい。
R2およびR3における「医薬上許容されるエステル形成
基」なる語は、これらの化合物中に存在しうる酸官能基
より製造することができるすべてのエステルを含む。得
られたエステルは、医薬的使用の用途にて許容しうるも
のである。このことは、モノまたはジエステルが親化合
物の生物学的活性を保持し、疾患の治療におけるその適
用および使用にて不適当なまたは有害な効果を有しない
ことを意味する。このようなエステルは、例えば、次に
示す基の１つで形成されるものである；C1〜C6アルキ
ル、フェニルC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルア
リールアルキル、アミノアルキル、インダニル、ピバロ
イルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシル
オキシメチルまたはチエニルグリシルオキシメチル。最
も好ましいエステル形成基は、R3がアルキル、特に、炭
素数１〜10のアルキル（すなわち、CH3−（CH2）ｎ−
（ここでｎは０〜９）またはフェニル−（CH2）ｎ−
（ここでｎは０〜４）である基である。
R2がアミンに言及している場合、それは−NH2基および
この−NH2基のモノ−またはジアルキル化誘導体を包含
する。好ましいアルキル化アミンは炭素数１〜６のモノ
−またはジ置換アミンである。R2がアミドに言及してい
る場合、NH2基のすべてのアシル化誘導体を包含する。
好ましいアミドは炭素数１〜６のものである。
酸基があると、アミドを形成することができる。最も好
ましいアミドは−R6が水素または炭素数１〜６のアルキ
ルであるものである。特に好ましくはジエチルアミドで
ある。
本発明は本発明の化合物の医薬上許容される塩を含む意
図である。これらの塩は医薬的使用への適用にて許容さ
れるものである。このことは、該塩が親化合物の生物学
的活性を保持し、該塩が疾患の治療における適用および
使用にて不適当なまたは有害な効果を有しないことを意
味する。
医薬上許容される塩は、適当な溶媒中、標準方法により
製造される。適当な溶媒中の親化合物を、塩基性基の酸
付加塩の場合、過剰の有機または無機酸と反応させる
か、またはR4がOHである場合、過剰の有機または無機塩
基と反応させる。代表的な酸は塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタン
スルホン酸である。カチオン性塩は、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅などのアル
カリ金属塩基およびアンモニアから容易に製造される。
有機塩基は、モノまたはジ置換アミン、エチレンジアミ
ン、ピペラジン、アミノ酸、カフェイン、トロメタミン
およびトリス化合物などを包含する。
さらに、Ｎ−オキシドは、選択された酸化剤により製造
することができる。これらのオキシドは式Ｉの化合物を
製造する際の中間体として有用であり、それ自体で有用
な医薬活性を有する。かくして、式ＩのＮ−オキシド
を、LTB4または類似のロイコトリエンに関連する、また
はそれらのロイコトリエンによって引き起こされる疾患
に対して感受的なまたは該疾患を患っている患者に投与
することができる。
置換基を組み合わせることによって、本発明の化合物に
てキラル中心が得られ、または他の形態の異性体中心が
得られる場合、すべての形態のこのような異性体は本発
明に含まれるものである。これらの化合物はラセミ混合
物として用いてもよく、またはそのセラミ体を分離し、
個々のエナンチオマーを単独で用いてもよい。
ロイコトリエン拮抗剤として、これらの化合物を、ロイ
コトリエン、特に、LTB4と関連する、またはその起源ま
たは影響が、ロイコトリエンに帰因する種々の疾患の治
療に用いることができる。かくして、これらの化合物
は、肺および非肺性疾患を包含するアレルギー疾患の治
療に用いることができる。例えば、これらの化合物は抗
原誘発のアナフィラキシーに有用である。該化合物は喘
息およびアレルギー鼻炎の治療に有用である。ブドウ膜
炎およびアレルギー性結膜炎のような眼の疾患もまた、
これらの化合物で治療することができる。
本発明の好ましい化合物は、Ｒがアルコキシ、特に炭素
数８〜15のアルコキシ、または置換または非置換フェニ
ル−C1〜C10−脂肪族基−Ｏ−であり；R1が−（C1〜C5
脂肪族基）R4または−（C1〜C5脂肪族基）CH2OR8であ
り；およびR2が−COOHまたはＮ（Ａ）（Ｂ）であって、
ここでＡがＨまたは炭素数１〜６のアルキルであり、Ｂ
がＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアシル
または−SO2R9（ここでR9は、−CF3、C1〜C6アルキルま
たはフェニルを意味する）である化合物である。本発明
のさらに好ましい化合物は、Ｒが炭素数８〜15のアルコ
キシまたはアルコキシ置換フェニルC1〜C8アルコキシで
あり；R1が−COR5、−CH2CH2COR4または−CH＝CH−COR4
であって；R2が−COOHまたはスルホンアミド、特に、−
NHSO2CF3である化合物である。別の好ましい化合物は、
アニリン（analine）、R2がN(R7)2であり、特に、R7が
水素である化合物である。
最も好ましい化合物を、図IIに示す。
これらの化合物の各々において、Ｔ基のメチレン炭素が
ピリジン環上で置換している。
合成 これらの化合物は、次の反応フローチャートに示されて
いる出発物質、中間体および試薬により製造することが
できる。これらのフローチャートは、公知出発物質から
所望の生成物に導くためのロードマップとして役割を果
たすものである。これらの特定の出発物質、中間体およ
び試薬は、単に、一般的なケースを説明するのに挙げら
れているにすぎず、それによって説明されている化学作
用を限定する意図ではない。試薬、中間体、温度、溶
媒、反応時間、後処理条件はすべて、個々の化合物を製
造する差異を調整し、個々の条件を最適化するのに変え
ることができる。このような変形は化学者にとっては明
らかであり、個々の工程における条件および試薬を最適
化するのに最小限の実験を必要とするにすぎない。
Ｒ基を製造するのに必要なある種の先駆体の調製例を反
応式Ｉに示す。
これらの化合物は、第１に、Ｒ基を形成し、ついで中間
形のR1基を製造し、最後にR2基を含むフェニルとピリジ
ル環をカップリングすることにより製造する。その後、
さらに、R1およびR2基を、所望により修飾してもよい。
これらの反応式をこの順序で詳細に説明する。反応式１
は商業的に入手できないＲ基を製造するのに有用な中間
体を製造する手段を説明する。反応式２それ自体は、Ｒ
基の形成方法を説明し、その後、さらにＲ基が形成され
た後のこれらの化合物の合成方法を説明する。
ここで、メトキシフェニル化合物を説明するが、この一
連の工程および試薬はＲによって示される他の置換ω−
フェニル脂肪族基を製造するのに用いることができる。
出発物質のベンズアルデヒドは商業上入手可能である
か、または公知方法により容易に製造することができ
る。
酸（ａ）を製造するのに、第１に、アルキルシラジド
を、不活性雰囲気下、不活性溶媒中に加える。ついで、
ホスホニウム塩を加える。この添加は室温またはその付
近で行うことができる。短期間の混合後、この混合物
は、通常、懸濁液であり、ベンズアルデヒドを約室温に
てゆっくりと加える。わずかにモル過剰のホスホニウム
塩を用いる。室温にてさらに短期間攪拌した後、反応物
を水でクエンチする。この溶液を酸性化して適当な有機
溶媒で抽出する。所望により、さらに分離および精製操
作を用いてもよい。
アルコール（ｂ）は、該酸を還元剤を用いて還元するこ
とにより製造する。水素化アルミニウムリチウムまたは
類似の還元剤を用いることができ、還元を行なうに必要
ならば条件を変えてもよい。
トシラート（ｃ）は、不活性溶媒中、ピリジンのような
塩基を用いて製造する。適当な条件は、室温またはその
付近で１〜５時間反応を実施することを包含する。官能
性にてトシラートと同様の他の脱離基を製造してもよ
く、Ｒ基を形成する手段として有用である。
反応式１（ｂ）は、アルコキシフェニルアルキルのＲ基
を製造する１の方法を概説している。この方法を用い、
フェニルが脂肪族鎖上のｗ基であり、置換フェニル含有
基を有する、他のＲ基を製造することができる。
ｗ−イン−１−オールが商業上入手できない場合には、
該化合物は、対応する３−イン−１−オールを強塩基で
処理することによって該アルコールから製造することが
できる。ここでは、アルカリ金属アミドを用いる。つい
で、所望のフェニル基を末端三重結合で付加するために
該アルコールを保護する。この例では、シリルエーテル
を形成させており、それは一般的なケースを説明するも
のである。
ハロ置換フェニル付加物を用い、フェニル基を三重結合
位で付加した。この時点で、該三重結合は、最も有利に
は、触媒手段により、例えば、水素下でパラジウム／炭
素により還元することができる。別法として、三重結合
を保持し、トシラートまで該中間体を介して実施するこ
とができる。シリル基を除去し、得られたアルコールを
トシラート、またはこれらの化合物の合成において、エ
ーテルを形成させるのに十分に反応性である他の基に変
える。
Ｔがエーテルである式Ｉの化合物は、反応式２に示され
る連続的工程により製造することができる。
出発物質はアルドリッチから入手可能である。該出発物
質をMnO2のような温和な酸化剤で処理し、２−ヒドロキ
シエチル基を対応するアルデヒドに酸化する。ついで、
Ｒ基を形成させる。この場合、α−ハロ中間体を用いて
塩基性条件下でエーテルを製造する。反応式１に従って
製造したトシラートもまたこの工程にて用いることがで
きる。酸官能基の２位での導入（2a）は、トリフェニル
ホスホルアニリデン試薬により達成される。ここで、ア
セタートの形態が示されているが、他の類似の試薬を用
いることができる。ついで、ペルオキソ酸を用いてＮ−
オキシドを形成させる。トリフルオロ酢酸無水物を用い
て６位のメチル基を酸化する。ついで、このヒドロキシ
メチル基を、塩化チオニルにより、（ヒドロハライド形
の）対応するハライド（2b）に、この場合、クロリドに
変える。ついでヒドロキシ安息香酸アルキルを、ヨウ化
テトラブチルアンモニウムおよび弱塩基の存在下、６−
クロロメチル化合物と反応させる。得られたジエステル
（2c）を塩に加水分解するか、またはさらに酸性化して
遊離酸（2d）を得ることができる。酸化体を用い、つい
で塩基で処理してエステルを加水分解することができる
（2f）、Ｎ−オキシド（2e）を生成することができる。
エステルは塩、遊離酸および他の誘導体に変えることが
できる。接触水素添加を用い、ここに記載のR1基中の二
重結合を還元することができる。
Ｔがチオエーテルである化合物を製造するのに、反応式
３に示す連続式を用いることができる。
出発物質のヒドロクロリドが反応式２に記載されてい
る。この塩化水素をアルコールで処理する代わりに、こ
の場合、前記のヒドロキシベンゾエートのメルカプト類
似体を用いる。得られたチオエーテル（3a）を加水分解
して塩を得るか、またはさらに処理して遊離酸を得、そ
れよりアルコールおよびアルデヒドを包含するカルボキ
シ官能基の他の誘導体を製造することができる。さら
に、R1基の二重結合を、重金属触媒および水素を用いる
触媒手段により還元することができる。
チオエーテルを製造すると、該チオエーテルを酸化剤と
処理させることにより、スルホン（3b、3c）およびスル
ホキシド（3d、3e）を製造することができる。ペルオキ
ソ酸または他の酸化剤を用いることができる。
Ｒがアルキルまたは置換アルキルである化合物の製造方
法を反応式４に示す。
この反応式においては、反応するアルコールおよび酸を
用いて該反応に触媒作用をもたらし、２−ヒドロキシピ
コリン酸をアルキルエステルに変える。ついで、無水ト
リフルオロメチルスルホン酸および塩基、例えば、ピリ
ジンによって、ヒドロキシル基をトリフルオロメチルス
ルホナート（4a）に変える。脂質の末尾を、パラジウム
カップリング条件下、適当なアルキルカテコールボロナ
ートを用いて結び付ける。例えば、１−ヨードデセンお
よびカテコールボランを反応させてアルキルカテコール
ボロナートを形成させる。ついで、アルキル化反応をPb
−(OAc)2を用いて行い、化合物4bを得る。このエステル
を、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL）のよう
な水素化物を用いて対応するアルデヒドに還元する。つ
いで、例えば、メチル（トリフェニルホスホルアニリデ
ン）アセタートを用いてウィッチヒ・オレフィン化反応
を行なう。ついで、得られたピリジルエチルアクリラー
ト（4c）を、３−クロロペルオキシ安息香酸のような酸
化剤を用いてＮ−オキシドに酸化する。ついで、このオ
キシドを無水トリフルオロ酢酸で２−ピリドンに転位さ
せる。ついで、無水トリフルオロメタンスルホン酸およ
びピリジンを用いてトリフルオロメチルスルホナートを
形成させる。ついで、Pd(OAc)2、簡単なアルコールおよ
び一酸化炭素によりカルボメチル化を行なう（4d）。
（低分子量のアルコール中、NaBH4のような水素化物を
用いて）ピリジンエステルを選択的に還元し、２−（ヒ
ドロキシメチル）−ピリジンを得る。この化合物を塩化
チオニルで処理し、式4eの６−クロロメチル化合物を形
成させる。2bの脂肪族の均等物であるこの中間体を、反
応式２および３に記載されているのと同じ方法にて式Ｉ
のエーテル（4e）またはチオエーテル（4f）に変える。
連結基がアミンである化合物は、反応式５に記載の操作
により製造することができる。
出発クロロ化合物は、反応式２および３における同一の
出発物質を用いて製造することができる。６−クロロメ
チル化合物をｔ−BOC−保護アミンまたは他の保護アミ
ンあるいは非保護アミンと反応させる；式中、R2は、好
ましくは、カルボメトキシ基のようなエステル基であ
る。ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムがアミ
ン形成に作用する。ついで、該エステル基を塩基で加水
分解して塩を得、酸性化によりｔ−BOC保護基を除去し
てもよい。この操作は、ピリジルに結合しているＲ基の
原子が炭素または酸素である化合物を製造するのに特に
有用である。
処方 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、ロイ
コトリエンの作用を抑制するに十分な量の式（Ｉ）の化
合物またはそのアルカリ金属塩のような医薬上許容され
る塩とからなる。
医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適
当な医薬担体または希釈剤の例は、以下の物質：水性系
の場合、水；非水性系の場合、エタノール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、コーン油、綿実油、落花生
油、ゴマ油、液体パラフィンおよびその水との混合物；
固体系の場合、ラクトース、カオリンおよびマンニトー
ル；およびエアロゾル系の場合、ジクロロジフオロメタ
ン、クロロトリフルオロエタンおよび加圧二酸化炭素を
包含する。さらに、医薬担体または希釈剤に加えて、本
発明の組成物は、安定化剤、酸化防止剤、保存剤、潤滑
剤、沈殿防止剤、粘度調節剤などの他の成分を含有して
もよい、ただし、該付加成分は、本発明の組成物の治療
作用に対して有害な効果を有していない。
該組成物および医薬担体または希釈剤の特性は、もちろ
ん、意図する投与経路、例えば、非経口内、局所内、経
口内または吸入による投与経路に依存する。
一般に、特に喘息の予防治療の場合、該組成物は吸入に
よる投与に適した形態である。かくして、該組成物は、
通常の噴霧器による投与の場合、活性成分の水性溶液ま
たは懸濁液からなる。別法として、該組成物は、加圧エ
アロゾル容器から投与される、通常の液化噴射剤または
加圧気体中の活性成分の懸濁物または溶液からなる。さ
らに、該組成物は、粉末吸入装置からの投与の場合、固
体希釈剤で希釈された固体活性成分からなる。前記組成
物において、担体または希釈剤の量は変化するが、好ま
しくは、活性成分の懸濁液または溶液の大部分である。
希釈剤が固体である場合、固体活性成分よりも少ない、
等しいまたは多い量にて存在してもよい。
非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルまたは水性
あるいは非水性液体懸濁液のような滅菌注射液の形態で
ある。
局所投与の場合、医薬組成物は、眼、耳または鼻への投
与に適したクリーム、軟膏、リニメント、ローション、
ペーストおよび点滴の形態である。
経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉
末、ペレット、トローチ、ロゼンジ、シロップ、液体ま
たはエマルジョンの形態である。
通常、式Ｉの化合物は、ロイコトリエンが病因である疾
患の徴候の抑制を引き起こすに十分な非毒性量を配合し
た組成物にて患者に投与される。この方法を用いる場
合、該組成物の用量は、各投与の活性成分が50mg〜1000
mgの範囲より選択される。有利には、約100mg〜約5000m
gより選ばれる１日の投与レジメに従って、等用量を１
日に１〜５回投与する。
このように記載されている医薬調製物は、適宜、製薬化
学における常法に従って、所望の最終生成物とされる。
治療上有効量の式Ｉの化合物を、好ましくは、医薬組成
物の形態にて患者に投与することからなるLTB4が介在す
る疾患の治療方法は、この開示の範囲内に含まれる。例
えば、有効量の式Ｉの化合物を投与し、伝達物質の放出
に由来するアレルギー応答の徴候を抑制することは、こ
の開示の範囲内に含まれる。投与は、適当な間隔で投与
単位にて、または必要ならば単一用量にて実施すること
ができる。通常、この方法は、該徴候の軽減が特に必要
な場合に実行される。しかし、該方法はさらに、連続的
または予防的処理として有効的に実施される。治療すべ
き症状または疾患の重篤度などの因子を考慮しながら、
前記の用量範囲から投与すべき有効用量を従来の実験に
より決定することは当業者の範囲にある。
さらに医薬組成物およびその使用方法は、式Ｉの化合物
とH1遮断剤の組み合わせを包含し、その組み合わせは抗
原誘発の呼吸系アナフィラキシーまたは同様のアレルギ
ー反応を治療するのに十分な量の両方の化合物を含有す
る。ここで有用な代表的H1遮断剤は、クロモリンナトリ
ウム、エタノールアミンから（ジフェンヒドラミン）、
エチレンジアミンから（ピリラミン）、アルキルアミン
から（クロルフェニラミン）、ピペラジンから（クロル
シクリジン）およびフェノチアジンから（プロメタジ
ン）の化合物を包含する。２−［４−（５−ブロモ−３
−メチルピリド−２−イル）ブチルアミノ］−５−
［（６−メチルピリド−３−イル）メチル］−４−ピリ
ミドンのようなH1遮断剤が、本発明の態様において特に
有用である。
生物学的検定 本発明の多くの化合物の拮抗活性の特異性を、塩化カリ
ウム、カルバコール、ヒスタミンおよびPGF2のような作
動剤に対する比較的低レベルの拮抗作用により測定す
る。
本発明の方法にて用いた化合物の受容体結合親和性を、
該化合物がヒトU937細胞膜の［3H］−LTB4結合部位に結
合する能力により測定する。本発明の方法にて用いた化
合物のLTB4拮抗剤活性は、用量依存方法にて、フラ−２
−（fura−２）、蛍光性カルシウムプローブで測定した
遷移状態のカルシウム顕在化LTB4を拮抗するその能力に
より測定する。以下に示す方法を用いた： U937細胞培養条件 U937細胞をドクター・ジョン・ボマラスキー（Dr.John
Bomalaski）（ペンシルベニア州の医科大学）およびド
クター・ジョン・リー（Dr.John Lee）（SK＆Ｆ、免疫
学部）から入手し、10％（v/v）の熱不活性化したウシ
胎児血清を補足のRPMI-1640培地中、５％CO2、95％空気
の加湿環境下、37℃にて増殖させた。細胞をＴ−フラス
コおよびスピナー培養基の両方にて増殖させた。U937細
胞をDMSOで単球様細胞に分化するのに、該細胞を1.3％D
MSOを有する前記培地中、１×105細胞/mlの濃度で接種
し、インキュベートを４日間続けた。該細胞は、一般
に、密度が0.75-1.25×106細胞/mlであり、800×ｇで10
分間遠心分離に付すことで採取した。
U937細胞膜に富むフラクションの調製 採取したU937細胞を、1mM EDTA含有の50mMトリス−HCl
（pH7.4、25℃）（緩衝液Ａ）で洗浄した。細胞を、５
×107細胞/mlの濃度で緩衝液Ａに再懸濁させ、パール
（Parr）ボンベを用い、750psi、０℃にて10分間、窒素
キャビテーションにより粉砕した。粉砕された細胞調製
物を1,000×ｇで10分間遠心分離に付した。上澄液を50,
000×ｇで30分間遠心分離に付した。そのペレットを緩
衝液Ａで２回洗浄した。該ペレットを50mMトリス−HCl
（pH7.4、25℃）を用いて約3mg膜蛋白質/mlで再懸濁さ
せ、アリコートを速やかに凍結させて−70℃で貯蔵し
た。
［3H］−LTB4のU397膜受容体への結合 ［3H］−LTB4結合検定は、種々の濃度のLTB4またはSK＆
Ｆ化合物の存在下（または不在下）、10mM CaCl2、10mM
MgCl2、［3H］−LTB4、U937細胞膜蛋白質含有の50mMト
リス−HCl（pH7.5）緩衝液中、25℃にて行った（標準条
件）。各実験評点は、同等な３つの測定の平均を示す。
［3H］−LTB4の全および非特異的結合を、各々、2mMの
非標識LTB4の不在または存在下で測定した。特異的結合
を全結合と非特異的結合の間の差異として算定した。放
射性リガンド競合実験を、標準条件下、0.2mlの反応容
量中、約0.2nM［3H］−LTB4、20〜40mgのU937細胞膜蛋
白質、増加する濃度のLTB4（0.1nM〜10nM）または他の
競合リガンド（0.1mM〜30mM）を用い、25℃にて30分間
インキュベートして行った。非結合放射性リガンドおよ
び競合薬剤を、真空濾過法により膜結合リガンドとから
分離した。フィルター上の膜結合放射能を液体シンチレ
ーション分光法により測定した。
U937細胞についての飽和結合実験を、標準条件下、0.2m
lの反応容量中、約15〜50mgのU937膜蛋白質および増加
する濃度の［3H］−LTB4（0.02〜2.0mM）を用い、22℃
にて30分間インキュベートして行った。LTB4（2mM）を
異なるセットのインキュベーション管にてインキュベー
トし、非特異的結合を測定した。飽和結合実験からのデ
ータをコンピューター補助の非線状最小二乗法曲線適合
分析に供し、さらにスカットチャード（Scatchard）法
により分析した。
分化したU937細胞によるフラー２の摂取 採取した細胞を、0.1％BSA（RIAグレード）、1.1mM MgS
O4、1.0mM CaCl2および5mM HEPES含有のクレブス・リン
ガー・ヘンシレット（Krebs Ringer Hensilet）緩衝液
（pH7.4、緩衝液Ｂ）中に２×106細胞/mlで再懸濁させ
た。フラ−２のジアセトメトキシエステル（フラ−2/A
M）を２μＭの最終濃度まで加え、細胞を暗がりで37℃
にて30分間インキュベートした。該細胞を800×ｇで10
分間遠心分離に付し、新たな緩衝液Ｂ中に２×106細胞/
mlで再懸濁させ、37℃にて20分間インキュベートし、取
り込まれたエステルを完全に加水分解した。該細胞を80
0×ｇで10分間遠心分離に付し、冷却した新たな緩衝液
Ｂに５×106細胞/mlで再懸濁させた。螢光測定に用いる
まで、細胞を氷上暗がりにて維持した。
蛍光測定−カルシウム移動 フラ−２含有のU937細胞の蛍光を、ジョンソン・ファウ
ンデーション・バイオメディカル・インストメンテーシ
ョン・グループ（Johnson Foundation Biomedical Inst
rumentation Group）により設計された蛍光計で測定し
た。蛍光計は、キュベットホルダーの下に温度調節器と
磁気攪拌器を備えている。波長を励起用に339nmに、発
光用に499nmにセットする。すべての実験は、一定状態
で混合しながら37℃にて行った。
U937細胞を１×106細胞/mlの濃度まで新たな緩衝液で希
釈し、氷上暗がりに維持した。該細胞懸濁液のアリコー
ト（2ml）を4mlキュベット中に入れ、（37℃の水浴中に
て10分間維持して）温度を37℃まで上げた。キュベット
を蛍光計に移し、蛍光を刺激剤または拮抗剤の添加前の
約１分間、つづいて刺激後の約２分間で測定した。作動
剤および拮抗剤を2mlのアリコートとして加えた。
潜在的な作動剤活性を検出するために、まず拮抗剤を蛍
光計の細胞に加えた。
ついで約１分後、10nM LTB4（ほぼ最大の有効濃度）を
加え、最大Ca2+移動［Ca2+］ｉを次式を用いて算定し
た： Ｆは試料の相対的な最大蛍光測定値である。Fmaxは、10
mlの10％トリトン（Triton）Ｘ−100（最終濃度0.02
％）で細胞を溶解することにより測定した。Fmaxを測定
した後、67mlの100mM EDTA溶液（pH10）を加えて全体的
にCa2+をキレートし、フラ−２シグナルをクエンチして
Fminを得た。拮抗剤不在下の10nM LTB4についての［Ca
2+］ｉレベルは100％であり、基底［Ca2+］ｉは０％で
あった。ＩC50濃度は、10nM LTB4誘発の［Ca2+］ｉ移動
を50％遮断する拮抗剤の濃度である。LTB4誘発の［C
a2+］ｉ移動増についてのＥC50は、最大増の半分での濃
度である。カルシウム移動のKiを次式を用いて決定し
た： 前記の実験で、LTB4濃度は10nMであり、EC50は2nMであ
った。
本発明の数種の化合物を１またはそれ以上の前記検定に
て試験した。それらの試験の結果を図IIIに示す:1回以
上試験を行なった場合には、平均結果を示す。
実施例 次に実施例を挙げて本発明の化合物の製法および使用法
を説明する。これらの実施例は単に例示であって、本発
明の範囲を制限し、さらには限定する意図ではない。こ
の資料は発明者らが保有していたことを明確にし、請求
の範囲に言及するものである。
実施例Ａ ８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−（４−ト
ルエンスルホナート） Ａ（１） ７−オクチン−１−オール アルゴン雰囲気下、鉱油中の35％KH（27g、240ミリモ
ル）をヘキサンで洗浄し、1,3−ジアミノプロパンで滴
下処理した。均質になるまで該混合物を室温にて攪拌し
た。フラスコを０℃に冷却し、３−オクチン−１−オー
ル（10g、79ミリモル、ランカスター合成（Lancaster S
ynthesis））をゆっくりと加えた。ついで、反応物を室
温にて18時間攪拌した。反応物を水（50ml）でクエンチ
し、生成物をエーテル中に抽出した。有機層を10％HCl
（３×15ml）およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾
燥させた。蒸発により標記化合物を得、それをさらに精
製することなく用いた：1 H NMR（90MHz,CDCl3）δ3.65（t,J＝5Hz,2H,OCH2）、
2,23（m,2H,CH2）、2.0（m,1H,アセチレン）、1.7〜1.2
（m,8H,(CH2)4）； IR（液膜）νmax3350、2930、2125cm-1。
Ａ（２） ７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルシ
リルエーテル ７−オクチン−１−オール（3.8g、30ミリモル）をジメ
チルホルムアミド（10ml）に溶かし、０℃にてｔ−ブチ
ルクロロジフェニルシラン（10.2ml、33ミリモル）およ
びイミダゾール（3.65g、45ミリモル）で処理した。反
応物を０℃にて10分間、室温にて３時間攪拌した。水を
加え、生成物を酢酸エチル中に抽出した。該酢酸エチル
抽出液をH2Oおよびブラインで洗浄し、（Na2SO4で）乾
燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）により精製して
黄色油を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.7（d,4H,アリール）、7.4
（m,6H,アリール）、3.63（t,2H,OCH2）、2.23（m,2H,C
H2）、1.97（t,1H,アセチレン）、1.6〜1.3（m,8H,(C
H2)4）、1.05（s,9H,t−ブチル）； IR（フィルム）νmax 3321、2940、2125cm-1。
Ａ（３） ８−（４−メトキシフェニル）−７−オクチ
ン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル アルゴン雰囲気下、フレーム乾燥したフラスコに、トリ
エチルアミン（50ml）中の４−ヨードアニソール（5.34
g、22ミリモル）を加え、つづいて７−オクチン−１−
ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（9.84g、27ミリ
モル）、(Ph3P)2PdCl2（350mg、0.44ミリモル）およびC
uI（200mg、0.88ミリモル）を加えた。得られた混合物
を50℃にて４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物
を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の
間に分配し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、（Na2S
O4で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカ、１％酢酸エチル／
ヘキサン）により精製して油を得た；1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.7（d,4H,アリール）、7.4
（m,6H,アリール）、7.35（d,2H,アリール）、6.8（d,2
H,アリール）、3.8（s,3H,OCH3）、3.7（t,2H,OCH2）、
2.4（t,2H,CH2）、1.7〜1.3（m,8H,(CH2)4）、1.05（s,
9H,t−ブチル）。
Ａ（４） ８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１
−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル エタノール（10ml）および酢酸エチル（10ml）中、８−
（４−メトキシフェニル）−７−オクチン−１−ｔ−ブ
チルジフェニルシリルエーテル（2.2g、4.6ミリモル）
に、５％/Pb/C（100mg）を加えた。混合物を75psiのH2
に４時間付した。反応物をセライト（Celite）を介して
濾過し、溶媒を蒸発させて油を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.7（d,4H,アリール）、7.4
（m,6H,アリール）、7.05（d,2H,アリール）、6.8（d,2
H,アリール）、3.8（s,3H,OCH3）、3.6（t,2H,OCH2）、
2.5（t,2H,ベンジル）、1.75〜1.3（m,12H,(CH2)6）、
1.0（s,9H,t−ブチル）。
Ａ（５） ８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１
−オール テトラヒドロフラン（20ml）中の８−（４−メトキシフ
ェニル）オクタン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエ
ーテル（2.2g、4.6ミリモル）を０℃に冷却し、フッ化
テトラブチルアンモニウム（14ml、14ミリモル、1M/テ
トラヒドロフラン）で処理した。冷却浴を取り外し、反
応物を室温で24時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希
釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、（Na2SO4で）乾燥
させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカ、０〜20％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製して白色固体を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.15（d,2H,アリール）、6.8
6（d,2H,アリール）、3.85（s,3H,OCH3）、3.68（t,2H,
OCH2）、2.62（t,2H,ベンジル）、1.75〜1.3（m,12H,(C
H2)6）。
Ａ（６） ８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１
−（４−トルエンスルホナート） ６−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−オール
（5.9g、25ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥CH2C
l2（100ml）に溶かし、０℃に冷却した。この溶液に、
ピリジン（2.5ml、30モリモル）および４−トルエンス
ルホニルクロリド（5.4g、28ミリモル）を加えた。この
反応物を０℃にて20分間、室温にて24時間攪拌した。該
反応溶液をH2Oおよびブラインで洗浄し、（Na2SO4で）
乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカ、０〜10％酢酸エチル／ヘ
キサン）により精製して白色固体を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.79（d,2H,アリール）、7.3
5（d,2H,アリール）、7.09（d,2H,アリール）、6.82
（d,2H,アリール）、4.04（s,2H,OCH2）、3.8（s,3H,OC
H3）、2.55（t,2H,ベンジル）、2.46（s,3H,CH3）、1.7
5〜1.15（m,12H,(CH2)6）。
実施例Ｂ ６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１−（４−ト
ルエンスルホナート） Ｂ（１） ５−ヘキシン−１−ｔ−ブチルジフェニルシ
リルエーテル ５−ヘキシン−１−オール（3g、30ミリモル、アルドリ
ッチ（Aldrich））をジメチルホルムアミド（10ml）に
溶かし、０℃にてｔ−ブチルクロロジフェニルシラン
（10.2ml、33ミリモル）およびイミダゾール（3.65g、4
5ミリモル）で処理した。反応物を０℃にて10分間、室
温にて３時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチル
中に抽出した。該酢酸エチル抽出液をH2Oおよびブライ
ンで洗浄し、（Na2SO4で）乾燥させた。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カ、ヘキサン）により精製して黄色油を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.7（d,4H,アリール）、7.4
（m,6H,アリール）、3.65（t,2H,OCH2）、2.2（m,2H,CH
2）、1.9（t,1H,アセチレン）、1.7（m,4H,CH2−C
H2）、1.05（s,9H,t−ブチル）； Ｂ（２） ６−（４−メトキシフェニル）−５−ヘキシ
ン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル アルゴン雰囲気下、フレーム乾燥したフラスコに、トリ
エチルアミン（50ml）中の４−ヨードアニソール（5.34
g、22ミリモル）を加え、つづいて５−ヘキシン−１−
ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（8.83g、27ミリ
モル）、(Ph3P)2PdCl2（350mg、0.44ミリモル）およびC
uI（200mg、0.88ミリモル）を加えた。得られた混合物
を50℃にて４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物
を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の
間に分配し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、（Na2S
O4で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカ、１％酢酸エチル／
ヘキサン）により精製して油を得た。；1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.7（d,4H,アリール）、7.4
（m,6H,アリール）、7.35（d,2H,アリール）、6.8（d,2
H,アリール）、3.8（s,3H,OCH3、3.7（t,2H,OCH2）、2.
4（t,2H,CH2）、1.7（m,4H,CH2−CH2）、1.05（s,9H,t
−ブチル）。
Ｂ（３） ６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１
−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル エタノール（10ml）および酢酸エチル（10ml）中、６−
（４−メトキシフェニル）−５−ヘキシン−１−ｔ−ブ
チルジフェニルシリルエーテル（2.0g、4.6ミリモル）
に、５％Pd/C（100mg）を加えた。混合物を75psiのH2に
４時間付した。反応物をセライトを介して濾過し、溶媒
を蒸発させて油を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.7（d,4H,アリール）、7.4
（m,6H,アリール）、7.05（d,2H,アリール）、6.8（d,2
H,アリール）、3.8（s,3H,OCH3）、3.6（t,2H,OCH2）、
2.5（t,2H,ベンジル）、1.55（m,4H,CH2−CH2）、1.3
（m,4H,CH2−CH2）、1.0（s,9H,t−ブチル）。
Ｂ（４） ６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１
−オール テトラヒドロフラン（20ml）中の６−（４−メトキシフ
ェニル）ヘキサン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエ
ーテル（2.0g、4.6ミリモル）を０℃に冷却し、フッ化
テトラブチルアンモニウム（14ml、14ミリモル、1M/テ
トラヒドロフラン）で処理した。冷却浴を取り外し、反
応物を室温で24時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希
釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、（Na2SO4で）乾燥
させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカ、０〜20％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製して白色固体を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.05（d,2H,アリール）、6.8
（d,2H,アリール）、3.8（s,3H,OCH3）、3.65（t,2H,OC
H2）、2.55（t,2H,ベンジル）、1.6（m,4H,CH2−C
H2）、1.4（m,4H,CH2−CH2）。
Ｂ（５） ６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１
−（４−トルエンスルホナート） ６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１−オール
（5.36g、25ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥CH2
Cl2（100ml）に溶かし、０℃に冷却した。この溶液に、
ピリジン（2.5ml、30ミリモル）および４−トルエンス
ルホニルクロリド（5.4g、28ミリモル）を加えた。この
反応物を０℃にて20分間、室温にて24時間攪拌した。該
反応溶液をH2Oおよびブラインで洗浄し、（Na2SO4で）
乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカ、０〜10％酢酸エチル／ヘ
キサン）により精製して白色固体を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.6-1.3（m,8H,(CH2)4）、2.
4（s,3H,CH3）、2.5（t,2H,ベンジル）、3.8（s,3H,OCH
3）、4.0（t,2H,OCH2）、6.80（d,2H,アリール）、7.0
（d,2H,アリール）、7.3（d,2H,アリール）、7.8（d,2
H,アリール）。
実施例Ｃ Ｅ−６−（４−メトキシフェニル）−１−（４−トルエ
ンスルホナート）−５−ヘキセン Ｃ（１） Ｅ−４−メトキシフェニル−５−ヘキセン酸 アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（30ml）中、リ
チウムヘキサメチルジシラジド（64ミリモル）の新たに
調製した溶液に、テトラヒドロフラン（45ml）中、（４
−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミ
ド（17.6g、30ミリモル）の懸濁液を室温にて加えた。
反応物を15分間攪拌し、その間に橙赤色のイリドが生じ
た。テトラヒドロフラン（30ml）中、４−アニサルデヒ
ド（4.5g、30ミリモル）の溶液を滴下し、攪拌をさらに
20分間続けた。反応物をH2O（50ml）でクエンチし、エ
ーテル（30ml）で希釈した。水層を3N HClでpH1.0に酸
性化し、生成物を酢酸エチル（３×50ml）中に抽出し
た。合した有機層を（MgSO4で）乾燥させ、生成物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１％メタ
ノール／CH2Cl2）により精製し、固体としてＥ−オレフ
ィンを得た：1 H NMR（200MHz,CDCl3）δ7.3（d,2H,アリール）、6.8
（d,2H,アリール）、6.3（d,1H,オレフィン）、6.0（m,
1H,オレフィン）、3.8（s,3H,OCH3）、2.3（m,4H,アリ
ルCH2およびCH2CO2）、1.8（q,2H,CH2）。
Ｃ（２） Ｅ−４−メトキシフェニル−５−ヘキセン−
１−オール 乾燥エーテル（10ml）中のＥ−４−メトキシフェニル−
５−ヘキセン酸（1.1g、5.0ミリモル）を、アルゴン雰
囲気下、エーテル（10ml）中、LiA1H4（240mg、6.0ミリ
モル）の懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物を45分
間還流した。室温に冷却して、該反応物をH2O（10ml）
で、つづいて6N H2SO4（7ml）でクエンチした。酢酸エ
チル（20ml）を加え、有機層を分離し、（MgSO4で）乾
燥させ、蒸発させて白色結晶固体を得た：融点65〜66
℃；1 H NMR（200MHz,CDCl3）δ7.2（d,2H,アリール）、6.8
（d,2H,アリール）、6.3（d,1H,オレフィン）、6.1（m,
1H,オレフィン）、3.8（s,3H,OCH3）、3.6（t,2H,OC
H2）、2.2（q,2H,アリル）、1.5（m,4H,CH2−CH2） 元素分析 ：C13H18O2として 計算値（％）:C,75.65;H,8.80 測定値（％）:C,75.45;H,8.95 MS（CI）:207（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ（３） Ｅ−６−（４−メトキシフェニル）−１−
（４−トルエンスルホナート）−５−ヘキセン Ｅ−４−メトキシフェニル−５−ヘキセン−１−オール
（1.6g、7.0ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥CH2
Cl2（50ml）に溶かし、４−トルエンスルホニルクロリ
ド（7.0g、36ミリモル）およびピリジン（3ml）で処理
した。この反応溶液を室温にて3.5時間攪拌した。水（4
0ml）を該反応物に加え、有機層を分離し、（MgSO4で）
乾燥させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカ、10％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
し、油を得た：1 H NMR（200MHz,CDCl3）δ7.8（d,2H,アリール）、7.3
（d,2H,アリール）、7.2（d,2H,アリール）、6.8（d,2
H,アリール）、6.2（d,1H,オレフィン）、6.0（m,1H,オ
レフィン）、4.1（t,2H,OCH2）、3.8（s,3H,OCH3）、2.
4（s,3H,CH3）、2.1（q,2H,アリル）、1.6（m,4H,CH2−
CH2） MS（CI）:361（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１ ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジル］エ
チル］安息香酸，ジリチウム塩 １（ａ） ３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジン
カルボキシアルデヒド 2,6−ルチジン−a2,3−ジオール（1.0g、7.18ミリモ
ル、アルドリッチ）を乾燥CH2Cl2（40ml）に懸濁させ、
MnO2（6.1g、70ミリモル）で処理した。この反応物を室
温にて６時間攪拌した。該反応混合物をセライト床を介
して濾過し、溶媒を真空下にて除去した。このアルデヒ
ドは、さらに精製することなく、直接、次の工程に用い
た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d10.65（s,1H,OH）、10.30
（s,1H,CHO）、7.30（dd,2H,4−ピリジル,5−ピリジ
ル）、2.55（s,3H,CH3）。
１（ｂ） ３−ドデシルオキシ−６−メチル−２−ピリ
ジンカルボキシアルデヒド 前記で得られた３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリ
ジンカルボキシアルデヒドを乾燥ジメチルホルムアミド
（10ml）に溶かし、アルゴン雰囲気下、１−ヨードドデ
カン（2.1ml、8.62ミリモル）および無水K2CO3（3.0g、
21.7ミリモル）で処理した。この反応物を90℃にて１時
間激しく攪拌しながら加熱した。室温に冷却して、該反
応混合物を酢酸エチル（100ml）中に注ぎ、該酢酸エチ
ル溶液をH2O（３×20ml）およびブラインで洗浄し、（M
gSO4で）乾燥させた。溶媒を減圧下にて除去し、その粗
製生成物を、さらに精製することなく、直接、次の工程
に用いた：1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d10.40（s,1H,COH）、7.30
（m,2H,4−ピリジル,5−ピリジル）、4.07（t,J＝6,5H
z,2H,OCH2）、2.6（s,3H,CH3）、1.85-0.89（m,23H,脂
肪族基）。
１（ｃ） ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）
−３−ドデシルオキシ−６−メチルピリジン 前記で得られた３−ドデシルオキシ−６−メチル−２−
ピリジンカルボキシアルデヒドを、アルゴン雰囲気下、
乾燥トルエン（12ml）に溶かし、メチル（トリフェニル
ホスホルアニリデン）アセタート（5.0g、15ミリモル）
で処理した。この反応物を50℃にて１時間加熱した。室
温に冷却した後、該反応物を酢酸エチル（100ml）で希
釈し、H2O（２×20ml）およびブラインで洗浄し、（MgS
O4で）乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ、7.5％酢酸エチル／石油エーテル）により
精製して無色固体を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d8.07（d,J＝15.7Hz、1H,オレ
フィン）、7.10（m,2H,4−ピリジル,5−ピリジル）、7.
05（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、3.98（t,J＝6.6Hz,
2H,OCH2）、3.80（s,3H,CO2CH3）、2.49（s,3H,CH3）、
1.88-0.85（m,23H,脂肪族基）。
１（ｄ） ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）
−３−ドデシルオキシ−６−メチルピリジンＮ−オキシ
ド ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−ドデ
シルオキシ−６−メチルピリジン（2.15g、5.95ミリモ
ル）を乾燥CH2Cl2（20ml）に溶かし、０℃に冷却し、85
％のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（1.45g、7.14ミリ
モル）を加え、この反応物を０℃にて30分間、室温にて
16時間攪拌した。この反応溶液を飽和水性NaHCO3（20m
l）中に注いだ。水相をCH2Cl2（３×20ml）で抽出し、
合したCH2Cl2抽出液をH2O（20ml）およびブラインで洗
浄し、（MgSO4で）乾燥させた。この粗製淡黄色固体を
さらに精製することなく、直接、次の工程に用いた：1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d8.23（d,J＝16,2Hz、1H,オレ
フィン）、7.58（d,J＝16.2Hz、1H,オレフィン）、7.13
（d,J＝8.8Hz、1H,5−ピリジル）、6.79（d,J＝8.8Hz,1
H,4−ピリジル）、4.06（t,J＝6.6Hz,2H,OCH2）、3.81
（s,3H,CO2CH3）、2.45（s,3H,CH3）、1.92-0.85（m,23
H,脂肪族基）； MS（CI）:378.2（Ｍ＋Ｈ）。
１（ｅ） ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）
−３−ドデシルオキシ−６−（ヒドロキシメチル）ピリ
ジン 前記で得られた２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニ
ル）−３−ドデシルオキシ−６−メチルピリジンＮ−オ
キシドを乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）に懸濁さ
せ、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した。この懸濁液
に、無水トリフルオロ酢酸（8.5ml、60.2ミリモル）を
ゆっくりと加えた。この反応物を０℃にて10分間、つい
で室温にて16時間攪拌した；薄層クロマトグラフィー
は、２種類の反応生成物（アルコールとトリフルオロア
セタート）が存在することを示した。該反応溶液を、冷
却した（０℃）飽和水性Na2CO3溶液（100ml）にゆっく
りと加えた。この水溶液を酢酸エチル（２×50ml）で抽
出し、合した酢酸エチル抽出液をH2O（２×20ml）およ
びブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥させ、溶媒を真
空下で除去した。生成混合物をメタノール（20ml）に溶
かし、無水K2CO3（500mg）で処理し、20分間激しく攪拌
した。該反応物を酢酸エチル（75ml）で希釈し、H2O（3
0ml）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×20ml）で抽
出し、合した酢酸エチル抽出液をブライン（２×20ml）
で洗浄し、（MgSO4で）乾燥させた。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカ、25％酢酸エチル／石油エ
ーテル）により精製して無色固体を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d8.09（d,J＝15.8Hz、1H,オレ
フィン）、7.24（d,J＝8.6Hz、1H,5−ピリジル）、7.16
（d,J＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、7.03（d,J＝15.8Hz,1
H,オレフィン）、4.69（d,J＝4.2Hz,2H,CH2）、4.03
（t,J＝6.6Hz,2H,OCH2）、3.82（s,3H,CO2CH3）、3.61
（t,J＝4.2Hz,1H,OH）、1.91-0.85（m,23H,脂肪族
基）； MS（CI）:378.3（Ｍ＋Ｈ）。
１（ｆ） ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）
−３−ドデシルオキシ−６−（クロロメチル）ピリジン
塩酸塩 ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−ドデ
シルオキシ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン（250m
g、0.662ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥トルエ
ン（10ml）に溶かし、０℃に冷却した。塩化チオニル
（0.50ml、6.85ミリモル）をゆっくりと加え、この溶液
を０℃にて30分間、つづいて室温にて１時間攪拌した。
溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下にて除去した。
ついで、この粗製塩酸塩をさらに精製することなく直接
用いた。
１（ｇ） メチル３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２
−カルボキシメチルエテニル）−３−ドデシルオキシ−
６−ピリジル］エチル］ベンゾアート 前記で製造した２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニ
ル）−３−ドデシルオキシ−６−（クロロメチル）ピリ
ジン塩酸塩（0.662ミリモル）を、乾燥ジメチルホルム
アミド（1ml）に溶かし、つづいてアルゴン雰囲気下、
３−メルカプト安息香酸メチル（167mg、0.993ミリモ
ル）、無水Cs2CO3（970mg、2.98ミリモル）およびヨウ
化テトラブチルアンモニウム（25mg、0.068ミリモル）
で処理した。該反応物を65℃にて45分間加熱した。室温
に冷却して、該反応物を酢酸エチル（30ml）で希釈し、
H2O（２×15ml）およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）
乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカ、石油エーテル：CH2Cl2：酢酸エチル（70:25:5）
により精製して無色油を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d8.04（s,1H,2−フェニル）、
8.03（d,J＝15、7Hz,1H,オレフィン）、7.81（d,J＝7.9
Hz,1H,4−フェニル）、7.52（d,J＝7.9Hz,1H,6−フェニ
ル）、7.31（dd,J＝7.9Hz,1H,5−フェニル）、7.29（d,
J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.12（d,J＝8.6Hz,1H,4−
ピリジル）、6.98（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、4.2
6（s,2H,CH2S）、3.97（t,J＝6.6Hz,2H,OCH2）、3.90
（s,3H,CO2CH3）、3.81（s,3H,CO2CH3）、1.85〜0.85
（m,23H,脂肪族基）。
３−メルカプトベンゾアートの代わりに適当なチオール
を用い、適宜、公知の化学操作を用いる以外、同様の方
法に従って、以下の化合物を製造した： Ｎ−［３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェニル］オ
キサミン酸、 ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテ
ニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチル
オキシ）−６−ピリジル］エチル］ベンゼン，リチウム
塩、 ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテ
ニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチル
オキシ）−６−ピリジル］エチル］アニソール，リチウ
ム塩、 Ｎ−［３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェニル］ベ
ンゼンスルホンアミド，ジリチウム塩、 Ｎ−［３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェニル］ト
リフルオロメタンスルホンアミド、ジリチウム塩、およ
び ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテ
ニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチル
オキシ）−６−ピリジル］エチル］安息香酸、ジリチウ
ム塩。
１（ｈ） メチル３−［１−オキシチア−２−［２−
（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−ドデシル
オキシ−６−ピリジル］エチル］ベンゾアート メチル３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シメチルエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジ
ル］エチル］ベンゾアート（320mg、0.606ミリモル）を
乾燥CH2Cl2（2.5ml）に溶かし、０℃に冷却した。85％
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（130mg、0.64ミリモ
ル）を加え、この溶液を０℃にて10分間攪拌した。反応
物を酢酸エチル（60ml）で希釈し、飽和水性NaHCO3（２
×20ml）およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥さ
せた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、
CH2Cl2：石油エーテル（50:25:25）により精製し、無色
固体を得た：1 N NMR（250MHz,CDCl3）:d8.11（d,J＝7.9Hz、1H,4−フ
ェニル）、8.10（s,1H,2−フェニル）、7.94（d,J＝15.
7Hz,1H,オレフィン）、7.67（d,J＝7.9Hz,1H,6−フェニ
ル）、7.53（dd,J＝7.9Hz,5−フェニル）、7.19（d,J＝
8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.14（d,J＝8.6Hz,1H,4−ピ
リジル）、6.68（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、4.21
（d,J＝12.5Hz,1H,CHS）、4.15（d,J＝12.5Hz,1H,CH′
Ｓ）、3.99（t,J＝6.6Hz,2H,OCH2）、3.93（s,3H,CO2CH
3）、3.81（s,3H,CO2CH3）、1.87〜0.85（m,23H,脂肪族
基）； 元素分析 ：C30H41O6NSとして 計算値（％）:C,66.27;H,7.60;N,2.58 測定値（％）:C,65.97;H,7.22;N,2.46; MS（CI）:544.3（Ｍ＋Ｈ）。
１（ｉ） ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２
−カルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピ
リジル］エチル］安息香酸，ジリチウム塩 メチル３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カ
ルボキシメチルエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−
ピリジル］エチル］ベンゾアート（120mg、0.221ミリモ
ル）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（1.3m
l）およびメタノール（0.66ml）に溶かし、1M LiOH（0.
66ml、0.66ミリモル）で処理した。反応物を室温にて18
時間攪拌した。テトラヒドロフランおよびメタノールを
減圧下にて除去し、生成物を逆相MPLC（RP-18シリカ、1
0〜65％メタノール／H2O）より精製し、凍結乾燥により
単離して無色の無定形固体を得た：1 H NMR（250MHz,CD3OD）:d8.27（s,1H,2−フェニル）、
8.11（d,J＝7.9Hz、1H,4−フェニル）、7.77（d,J＝15.
7Hz,1H,オレフィン）、7.60（d,J＝7.9Hz,1H,6−フェニ
ル）、7.58（dd,J＝7.9Hz,1H,5−フェニル）、7.27（d,
J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.04（d,J＝15.7Hz,1H,オ
レフィン）、7.01（d,J＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、4.3
3（d,J＝12.5Hz,1H,CHS）、4.25（d,J＝12.5Hz,1H,CH′
Ｓ）、4.04（t,J＝6.5Hz,2H,OCH2）、1.88〜0.86（m,23
H,脂肪族基）； 元素分析 ：C28H35O6NSLi2・2H2Oとして 計算値（％）:C,59.68;H,6.97;N,2.49 測定値（％）:C,59.49;H,6.98;N,2.58; FAB-MS:（＋ve）,528.5（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２ ３−［１−ジオキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボ
キシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジル］
エチル］安息香酸，ジリチウム塩 ２（ａ） メチル３−［１−ジオキシチア−２−［２−
（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−ドデシル
オキシ−６−ピリジル］エチル］ベンゾアート メチル ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボ
キシメチルエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリ
ジル］エチル］ベンゾアート（107mg、0.197ミリモル）
を乾燥CH2Cl2（2ml）に溶かし、０℃に冷却し、85％ｍ
−クロロペルオキシ安息香酸（44mg、0.217ミリモル）
で処理した。この反応物を０℃にて1.5時間攪拌した。
該反応物を酢酸エチル（30ml）で希釈し、飽和水性NaHC
O3（15ml）およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥
させた。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカ、石油エーテル：CH2Cl2：酢酸エチル（6
0:25:15））により精製して無色固体を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d8.30（s,1H,2−フェニル）、
8.26（d,J＝7.7Hz、1H,4−フェニル）、7.83（d,J＝7.7
Hz,1H,6−フェニル）、7.82（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィ
ン）、7.55（dd,J＝7.7Hz,1H,5−フェニル）、7.42（d,
J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.21（d,J＝8.6Hz,1H,4−
ピリジル）、6.28（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、4.5
2（s,2H,CH2SO2）、4.00（t,J＝6.6Hz,2H,OCH2）、3.92
（s,3H,CH2CH3）、3.78（s,3H,CO2CH3）、1.87〜0.85
（m,23H,脂肪族基）； 元素分析 ：C30H41O7NSとして 計算値（％）:C,64.38;H,7.38;N,2.50 測定値（％）:C,64.71;H,7.41;N,2.57; MS（CI）:560.3（Ｍ＋Ｈ）。
２（ｂ） ３−［１−ジオキシチア−２−［２−（Ｅ−
２−カルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−
ピリジル］エチル］安息香酸，ジリチウム塩 メチル３−［１−ジオキシチア−２−［２−（Ｅ−２−
カルボキシメチルエテニル）−３−ドデシルオキシ−６
−ピリジル］エチル］ベンゾアート（20,170mg、0.303
ミリモル）をテトラヒドロフラン（3.0ml）およびメタ
ノール（1.0ml）に溶かし、1M LiOH（1.0ml、1.0ミリモ
ル）で処理した。反応物を室温にて24時間攪拌した。テ
トラヒドロフランおよびメタノールを減圧下にて除去
し、生成物を逆相MPLC（RP-18シリカ、10〜65％メタノ
ール／H20）により精製し、凍結乾燥により単離して無
色の無定形固体を得た：1 H NMR（250MHz,CD3OD）:d8.40（s,1H,2−フェニル）、
8.22（d,J＝7.9Hz、1H,4−フェニル）、7.69（d,J＝7.9
Hz,1H,6−フェニル）、7.67（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィ
ン）、7.53（dd,J＝7.9Hz,1H,5−フェニル）、7.30（d,
J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.18（d,J＝8.6Hz,1H,4−
ピリジル）、6.85（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、4.6
2（s,2H,CH2SO2）、4.03（t,J＝6.5Hz,2H,OCH2）、1.87
〜0.86（m,23H,脂肪族基）； 元素分析 ：C28H35O7NSLi2・7/4H2Oとして 計算値（％）:C,58.48;H,6.74;N,2.44 測定値（％）:C,58.58;H,6.74;N,2.67; FAB-MS:（＋ve）,544.3（Ｍ＋Ｈ）；（−ve）,536.2
（Ｍ−Li）。
実施例３ ４−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジル］エ
チル］安息香酸，ジリチウム塩 ４−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジル］エ
チル］安息香酸，ジリチウム塩は、３−メルカプト安息
香酸メチルの代わりに４−メルカプト安息香酸メチルを
用い、３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カ
ルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジ
ル］エチル］安息香酸，ジリチウム塩に記載の操作に従
って製造した。
３（ａ） メチル４−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２
−カルボキシメチルエテニル）−３−ドデシルオキシ−
６−ピリジル］エチル］ベンゾアート1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d8.05（d,J＝15.7Hz,1H,オレ
フィン）、7.90（d,J＝8.5Hz,2H,アリール）、7.37（d,
J＝8.5Hz、2H,アリール）、7.35（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピ
リジル）、7.14（d,J＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、7.01
（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、4.29（s,2H,CH2S）、
3.98（t,J＝6.5Hz,2H,OCH2）、3.86（s,3H,CO2CH3）、
3.86（s,3H,CO2-CH3）、1.86〜0.85（m,23H,脂肪族
基）。
３（ｂ） メチル４−［１−オキシチア−２−［２−
（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−ドデシル
オキシ−６−ピリジル］エチル］ベンゾアート 融点107〜109℃；1 H NMR（250MHz,CDCl3）d8.13（d,J＝8.5Hz,2H,アリー
ル）、7.95（d,J＝15.7Hz、1H,オレフィン）、7.56（d,
J＝8.5Hz,2H,アリール）、7.18（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピ
リジル）、7.11（d,J＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、6.62
（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、4.22（d,J＝12.5Hz,1
H,CHS）、4.13（d,J＝12.5Hz,1H,CH′Ｓ）、4.03（t,J
＝6.5Hz,2H,OCH2）、3.99（s,3H,CO2CH3）、3.78（s,3
H,CO2CH3）、1.92〜0.85（m,23H,脂肪族基）； 元素分析 ：C30H41O6NSとして 計算値（％）:C,66.27;H,7.60;N,2.58 測定値（％）:C,65,99;H,7.55;N,2.27; MS（CI）:544（Ｍ＋Ｈ）。
３（ｃ） ４−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２
−カルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピ
リジル］エチル］安息香酸，ジリチウム塩 融点205〜207℃（分解）；1 H NMR（250MHz,CD3OD）:d8.09（d,J＝8.5Hz,2H,アリー
ル）、7.78（d,J＝15.7Hz、1H,オレフィン）、7.59（d,
J＝8.5Hz,2H,アリール）、7.26（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピ
リジル）、7.07（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、6.98
（d,J＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、4.33（d,J＝12.5Hz,1
H,CHS）、4.22（d,J＝12.5Hz,1H,CH′Ｓ）、4.04（t,J
＝6.5Hz,2H,OCH2）、1.88〜0.86（m,23H,脂肪族基）； 元素分析 ：C28H35O6NSLi2・3/2H2Oとして 計算値（％）:C,60.64;H,6.91;N,2.53 測定値（％）:C,60.41;H,6.73;N,2.60; FAB-NS:（＋ve）,528.5（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４ ２−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジル］エ
チル］安息香酸，ジリチウム塩 ２−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジル］エ
チル］安息香酸，ジリチウム塩は、３−メルカプト安息
香酸メチルの代わりに２−メルカプト安息香酸メチルを
用いる以外、３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−
２−カルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−
ピリジル］エチル］安息香酸，ジリチウム塩に記載の操
作に従って製造した。
４（ａ） メチル２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２
−カルボキシメチルエテニル）−３−ドデシルオキシ−
６−ピリジル］エチル］ベンゾアート1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d8.07（d,J＝15.7Hz,1H,オレ
フィン）、7.96（d,J＝7.8Hz、1H,3−フェニル）、7.56
（d,J＝7.8Hz,1H,6−フェニル）、7.43（d,J＝8.6Hz,1
H,5−ピリジル）、7.42（m,1H,アリール）、7.14（d,J
＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、7.10（m,1H,アリール）、
7.06（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、4.27（s,2H,CH
2S）、3.98（t,J＝6.6Hz,2H,OCH2）、3.91（s,3H,CO2CH
3）、3.83（s,3H,CO2CH3）、1.86〜0.86（m,23H,脂肪族
基）。
４（ｂ） メチル２−［１−オキシチア−２−［２−
（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−ドデシル
オキシ−６−ピリジル］エチル］ベンゾアート 融点60〜62℃；1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d8.13（d,J＝7.8Hz,1H,3−フ
ェニル）、7.87（d,J＝15.7Hz、1H,オレフィン）、7.68
（d,J＝7.8Hz,1H,6−フェニル）、7.53（m,2H,アリー
ル）、7.33（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.16（d,J
＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、6.46（d,J＝15.7Hz,1H,オ
レフィン）、4.42（d,J＝12.6Hz,1H,CHS）、4.30（d,J
＝12.6Hz,1H,CH′Ｓ）、4.03（s,3H,CO2CH3）、4.0（t,
J＝6.6Hz,2H,OCH2）、3.81（s,3H,CO2CH3）、1.87〜0.8
5（m,23H,脂肪族基）； 元素分析 ：C30H41O6NSとして 計算値（％）:C,66.27;H,7.60;N,2.58 測定値（％）:C,66.37;H,7.67;N,2.56; MS（CI）:544（Ｍ＋Ｈ）。
４（ｃ） ２−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２
−カルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピ
リジル］エチル］安息香酸，ジリチウム塩 融点235℃（分解）；1 H NMR（250MHz,CD3OD）:d8.07（d,J＝7.8Hz,1H,3−フ
ェニル）、7.76（d,J＝7.8Hz,1H,6−フェニル）、7.71
（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、7.53（m,2H,アリー
ル）、7.31（s,2H,ピリジル）、6.92（d,J＝15.7Hz,1H,
オレフィン）、4.72（d,J＝12.6Hz,1H,CHS）、4.12（d,
J＝12.6Hz,1H,CH′Ｓ）、4.05（t,J＝6.5Hz,2H,OC
H2）、1.88〜0.86（m,23H,脂肪族基）； FAB-MS:（＋ve）,528.3（Ｍ＋Ｈ）。
加えて、４（ａ）〜４（ｃ）に示されている試薬および
中間体の代わりに適当なものを用い、その分野において
許容される化学的操作を用いて以下の化合物を製造し
た： ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］安息香酸，ジ
リチウム塩、 Ｎ−［３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カ
ルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジ
ル］エチル］フェニル］トリフルオロメタンスルホンア
ミド，ジリチウム塩、 Ｎ−［３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カ
ルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニ
ル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェニ
ル］トリフルオロメタンスルホンアミド，ジリチウム
塩、 Ｎ−［３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カ
ルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニ
ル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェニ
ル］ベンゼンスルホンアミド，ジリチウム塩、 ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニソール，
リチウム塩、 ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］ベンゼン，リ
チウム塩、 ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−（８−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］ア
ニリン，リチウム塩、 ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−（８−フェニルオクチルオキシ）−
６−ピリジル］エチル］アニリン，リチウム塩、および ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−（８−（４−フルオロフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニリン，リ
チウム塩。
実施例５ ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエ
テニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジル］エチ
ル］安息香酸，ジリチウム塩 ５（ａ） メチル３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−
２−カルボキシメチルエテニル）−３−ドデシルオキシ
−６−ピリジル］エチル］ベンゾアート 実施例１（ａ）〜１（ｆ）に従って製造した２−（Ｅ−
２−カルボキシメチルエテニル）−３−ドデシルオキシ
−６−（クロロメチル）ピリジン・塩酸塩を乾燥ジメチ
ルホルムアミド（2ml）に溶かし、アルゴン雰囲気下、
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（152mg、1.00ミリモ
ル、アルドリッチ）、無水K2CO3（500mg、3.62ミリモ
ル）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（24.4mg、
0.066ミリモル）で逐次処理した。この反応物を90℃に
て１時間加熱した。室温に冷却後、該反応物を酢酸エチ
ル（50ml）で希釈し、H2O（３×15ml）およびブライン
で洗浄し、（MgSO4で）乾燥させた。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2：石油エーテル：
酢酸エチル（50:48:2））により精製し、無色固体を得
た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d8.09（d,J＝15.8Hz,1H,オレ
フィン）、7.69（s,1H,2−フェニル）、7.65（d,J＝7.9
Hz,1H,4−フェニル）、7.44（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジ
ル）、7.34（dd,J＝7.9Hz,1H,5−フェニル）、7.22（d,
J＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、7.16（d,J＝7.9Hz,1H,6−
フェニル）、7.07（d,J＝15.8Hz,1H,オレフィン）、5.1
8（s,2H,CH2）、4.02（t,J＝6.6Hz,2H,OCH2）、3.91
（s,3H,CO2CH3）、3.82（s,3H,CO2CH3）、1.90〜0.88
（m,23H,脂肪族基）： 元素分析 ：C30H41O6N・1/8モルのトルエンとして 計算値（％）:C,70.88;H,8.09;N,2.68 測定値（％）:C,70.98;H,8.19;N,2.64; MS（CI）:512.4（Ｍ＋Ｈ）。
５（ｂ） ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カ
ルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジ
ル］エチル］安息香酸，ジリチウム塩 メチル３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボ
キシメチルエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリ
ジル］エチル］ベンゾアート（80mg、0.156ミリモル）
をテトラヒドロフラン（1.34ml）およびメタノール（0.
50ml）に溶かし、1M LiOH（0.50ml、0.50ミリモル）で
処理した。この反応物を室温にて20時間攪拌した。テト
ラヒドロフランおよびメタノールを減圧下で除去し、生
成物を逆相MPLC（RP-18シリカ、10〜65％メタノール／H
2O）により精製し、凍結乾燥により単離して無色の無定
形固体を得た：1 H NMR（250MHz,CD3OD）:d−7.81（d,J＝15.7Hz,1H,オ
レフィン）、7.62（s,1H,2−フェニル）、7.56（d,J＝
7.9Hz,1H,4−フェニル）、7.44（d,J＝8.6Hz,5−ピリジ
ル）、7.40（d,j＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、7.26（d,J
＝7.9Hz,1H,5−フェニル）、7.07（d,J＝15.7Hz,1H,オ
レフィン）、7.05（d,J＝7.9Hz,1H,6−フェニル）、5.1
3（s,2H,CH2）、4.07（t,J＝6.5Hz,2H,OCH2）、1.89〜
0.89（m,23H,脂肪族基）； 元素分析 ：C28H35O6NLi2・5/2H2Oとして 計算値（％）:C,62.22;H,7.46;N,2.59 測定値（％）:C.62.06;H,7.37;N,2.82; FAB-MS:（＋ve）,502.3（Ｍ＋Li）；（−ve）,488.2
（Ｍ−Li）。
５（ｃ） ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カ
ルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジ
ル］エチル］安息香酸,N−オキシド，ジリチウム塩 メチル３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボ
キシメチルエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリ
ジル］エチル］ベンゾアート,N−オキシド．メチル３−
［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチル
エテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジル］エチ
ル］ベンゾアート（130mg、0.254ミリモル）を乾燥CH2C
l2（1.5ml）に溶かし、０℃に冷却し、85％ｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸（57mg、0.28ミリモル）で処理し
た。反応物を０℃にて10分間、ついで室温にて20時間攪
拌した。該反応物を酢酸エチル（30ml）で希釈し、飽和
水性NaHCO3（15ml）、H2O（10ml）およびブラインで洗
浄し、（MgSO4で）乾燥させた。この生成物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2：石油エ
ーテル：酢酸エチル（50:40:10））により精製し、無色
固体を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）:d−8.24（d,J＝16.2Hz,1H,オ
レフィン）、7.71（d,J＝8.0Hz,1H,4−フェニル）、7.6
8（s,1H,2−フェニル）、7.60（d,J＝16.2Hz,1H,オレフ
ィン）、7.46（d,J＝9.0Hz,1H,5−ピリジル）、7.38（d
d,J＝8.0Hz,1H,5−フェニル）、7.22（d,J＝8.0Hz,1H,6
−フェニル）、6.9（d,J＝9.0Hz,1H,4−ピリジル）、5.
32（s,2H,CH2）、4.10（t,J＝6.6Hz,2H,OCH2）、3.92
（s,3H,CO2CH3）、3.83（s,3H,CO2CH3）、1.94〜0.83
（m,23H,脂肪族基）； 元素分析 ：C30H41O7Nとして 計算値（％）:C,68.29;H,7.83;N,2.65 測定値（％）:C.68.27;H,7.82;N,2.66; MS（CI）:528.3（Ｍ＋Ｈ）。
５（ｄ） ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カ
ルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジ
ル］エチル］安息香酸,N−オキシド，ジリチウム塩 メチル３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボ
キシメチルエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリ
ジル］エチル］ベンゾアート,N−オキシド（110mg、0.2
08ミリモル）をテトラヒドロフラン（2ml）およびメタ
ノール（0.65ml）に溶かし、1M LiOH（0.65ml）で処理
した。反応物を室温にて20時間攪拌した。テトラヒドロ
フランおよびメタノールを減圧下で除去し、生成物を逆
相MPLC（RP-18シリカ、10〜65％メタノール／H2O）によ
り精製し、凍結乾燥により単離して無色無定形固体を得
た：1 H NMR（250MHz,CD3OD）:d7.99（d,J＝16.2Hz,1H,オレ
フィン）、7.64（s,1H,2−フェニル）、7.60（d,J＝8.0
Hz,1H,4−フェニル）、7.52（d,J＝9.0Hz,1H,5−ピリジ
ル）、7.45（d,J＝16.2Hz,1H,オレフィン）、7.30（d,J
＝9.0Hz,1H,4−ピリジル）、7.29（dd,J＝8.0Hz,1H,5−
フェニル）、7.08（d.J＝8.0Hz,1H,6−フェニル）、5.3
0（s,2H,CH2）、4.17（t,J＝6.6Hz,2H,OCH2）、1.95〜
0.86（m,23H,脂肪族基）； 元素分析 ：C28H35O7NLi2・3H2Oとして 計算値（％）:C,59.47;H,7.31;N,2.48 測定値（％）:C.59.46;H,6.91;N,2.50; FAB-MS:（＋ve）,512.2（Ｍ＋Ｈ），（−ve）,504.5
（Ｍ−Li）。
適当な中間体を代わりに用いる以外、同様の方法に従っ
て以下の化合物を製造した： ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエ
テニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチ
ルオキシ）−６−ピリジル］エチル］安息香酸,N−オキ
シド，ジリチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（E,E−４−カルボキシ
ブタ−1,3−ジエチル）−３−（８−（４−メトキシフ
ェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］安
息香酸,N−オキシド，ジリチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエ
テニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）ノニル
オキシ）−６−ピリジル］エチル］安息香酸,N−オキシ
ド，ジリチウム塩、 Ｎ−３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェニル］ト
リフルオロメタンスルホンアミド,N−オキシド，ジリチ
ウム塩、 ４−メトキシ−３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２
−カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフ
ェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］安
息香酸，ジリチウム塩、 Ｎ−３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェニル］ア
セトアミド,N−オキシド，リチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエ
テニル）−３−（７−（４−メトキシベンジルスルホニ
ル）ヘプチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］安息香
酸,N−オキシド，ジリチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエ
テニル）−３−（７−（４−メトキシフェニルスルホニ
ル）ヘプチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］安息香
酸,N−オキシド，ジリチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−ジエチルホス
ホノエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジル］
エチル］安息香酸,N−オキシド，リチウム塩、 Ｎ−［３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボ
キシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェニル］
オキサミン酸，ジリチウム塩、 Ｎ−［６−メトキシ−３−［１−オキサ−２−［２−
（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メ
トキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エ
チル］フェニル］トリフルオロメタンスルホンアミド,N
−オキシド，ジリチウム塩、 Ｎ−［６−メトキシ−３−［１−オキサ−２−［２−
（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メ
トキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エ
チル］フェニル］トリフルオロメタンスルホンアミド，
ジリチウム塩、 Ｎ−［３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボ
キシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェニル］
オキサミン酸,N−オキシド，ジリチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−エチルホスホ
ノエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピリジル］エ
チル］安息香酸,N−オキシド，ジリチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエ
テニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチ
ルオキシ）−６−ピリジル］エチル］ベンゼン，リチウ
ム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエ
テニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチ
ルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェニル尿素，リ
チウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエ
テニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチ
ルオキシ）−６−ピリジル］エチル］ベンゾニトリル，
リチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエ
テニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチ
ルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェノール，リチ
ウム塩，および ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエ
テニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチ
ルオキシ）−６−ピリジル］エチル］ベンズアミド，リ
チウム塩。
実施例６ ３−［−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテ
ニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチル
オキシ）−６−ピリジル］エチル］アニリン，リチウム
塩 ６（ａ） ７−オクチン−１−オール アルゴン雰囲気下、35％KH/鉱油（27g、240ミリモル）
をヘキサンで洗浄し、1,3−ジアミノプロパンで滴下処
理した。均質となるまで、混合物を室温にて攪拌した。
フラスコを０℃に冷却し、３−オクチン−１−オール
（10g、79ミリモル、ランカスター合成（Lancaster Syn
thesis）をゆっくりと加えた。ついで、この反応物を室
温にて18時間攪拌した。該反応物をH2O（50ml）でクエ
ンチし、生成物をエーテル中に抽出した。有機層を10％
HClおよびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥させた。
蒸発させて無色油としての生成物を得、さらに精製する
ことなく用いた：1 H NMR（90MHz,CDCl3）d3.65（t,J＝5Hz,2H,O−CH2）、
2.23（m,2H,CH2）、2.0（m,1H,アセチレン）、1.7〜1.2
（m,8H,(CH2)4）； IR（液膜）nmax3350、2930、2125cm-1。
６（ｂ） ７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルシ
リルエーテル アルゴン雰囲気下、DMF（70ml）中、７−オクチン−１
−オール（9.3g、73.7ミリモル）の冷却（０℃）溶液
に、イミダゾール（7.5g、110ミリモル）を加え、つづ
いてｔ−ブチルクロロジフェニルシランを滴下した。つ
いで、この反応物を室温にて２時間攪拌した。反応溶液
をEt2Oで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、（MgSO4
で）乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカ、３％EtOAc/ヘキサン）により精製し、無色油
として24.9gを得た（93％）：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d7.7（d,4H,アリール）、7.4
（m,6H,アリール）、3.63（t,2H,O−CH2）、2.23（m,2
H,CH2）、1.97（t,1H,アセチレン）、1.6〜1.3（m,8H,
(CH2)4）、1.05（s,9H,t−ブチル）； IR（液膜）nmax3321、2940、2125cm-1。
６（ｃ） ８−（４−メトキシフェニル）−７−オクチ
ン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリル アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（140ml）含有の
フレーム乾燥したフラスコに、４−ヨードアニソール
（13.3g、56.9ミリモル）、７−オクチン−１−ｔ−ブ
チルジフェニルシリルエーテル（24.9g、68.3ミリモ
ル）、(Ph3P)2PdCl2触媒（793mg、1.13ミリモル）およ
びCuI（431mg、2.27ミリモル）を加えた。得られた混合
物を50℃にて４時間加熱した。室温に冷却後、該反応混
合物を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、溶媒を蒸発させ
た。残渣をEt2Oで希釈し、５％HCl、H2O、NaHCO3および
ブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥させた。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２％EtOAc/ヘキ
サン）により精製し、橙色油として30gを得た（93
％）：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d7.7（d,4H,アリール）、7.4
（m,6H,アリール）、7.35（d,2H,アリール）、6.8（d,2
H,アリール）、3.8（s,3H,OMe）、3.7（t,2H,O−C
H2）、2.4（t,2H,CH2）、1.7〜1.3（m,8H,(CH2)4）、1.
05（s,9H,t−ブチル）。
６（ｄ） ８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１
−ｔ−ブチルジフェニルシリル ８−（４−メトキシフェニル）−７−オクチン−１−ｔ
−ブチルジフェニルシリルエーテル（30g、63.7ミリモ
ル）をEtOH（125ml）およびEtOAc（125ml）に溶かし、
５％Pd−Ｃ触媒（3g）で処理した。この反応物をH2雰囲
気下（バルーン圧）で４時間激しく攪拌した。反応混合
物をセライト床を介して濾過し、溶媒を蒸発させた。得
られた淡黄色油はnmr分析によれば純粋であり、次の工
程に直接使用した：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d7.7（d,4H,アリール）、7.4
（m,6H,アリール）、7.05（d,2H,アリール）、6.8（d,2
H,アリール）、3.8（s,3H,OMe）、3.6（t,2H,O−C
H2）、2.5（t,2H,ベンジル）、1.75〜1.3（m,12H,(CH2)
6）、1.0（s,9H,t−ブチル）。
６（ｅ） ８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１
−オール ８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルエーテル（63ミリモル）の冷却（０
℃）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（70ml、
70ミリモル;THFの1M溶液）を加えた。冷却浴を取り外
し、反応物を室温にて4.5時間攪拌した。溶媒を除去
し、残渣をEt2Oに溶かした。これをH2O、５％HCl、NaHC
O3およびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥させた。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、30％Et
OAc/ヘキサン）により精製し、無色固体として12.6gを
得た（85％:2工程）：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d7.15（d,2H,アリール）、6.86
（s,2H,アリール）、3.85（s,3H,OMe）、3.68（t,2H,O
−CH2）、2.62（t,2H,ベンジル）、1.75〜1.3（m,12H,
(CH2)6）； MS（CI）:254.2（Ｍ＋NH4）； 融点47〜49℃。
６（ｆ） １−ヨード−８−（４−メトキシフェニル）
オクタン アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（200ml）中、８−
（４−メトキシフェニル）オクタン−１−オール（12.3
g、52ミリモル）の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィ
ン（17.8g、67.6ミリモル）およびイミダゾール（10.6
g、156ミリモル）を加えた。該イミダゾールが溶解した
後、I2（17.1g、67.6ミリモル）を加えた。ついで、反
応物を65℃にて30分間加熱した。室温に冷却後、該反応
物を1/4容量に濃縮した。残りの溶液をEt2Oで希釈し、H
2Oおよびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥させた。
溶媒を除去し、得られた残渣をCH2Cl2に溶かし、フラッ
シュカラムクロマトグラフィーカラム（シリカ）に加え
た。２％EtOAc/ヘキサンで溶出し、無色油として生成物
16.3g（90％）を得た（トリフェニルホスフィンをわず
かに混合していた）：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d7.08（d,J＝8.6Hz,2H,アリー
ル）、6.82（d,J＝8.6Hz,2H,アリール）、3.78（s,3H,O
Me）、3.17（t,J＝7.4Hz,2H,I−CH2）、2.54（t,J＝7.6
Hz,2H,ベンジル）、1.85（m,2H,CH2）、1.60（m,2H,C
H2）、1.31（m,8H,脂肪族基）； MS（CI）:364.2（Ｍ＋NH4）； ６（ｇ） ３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジン
カルボキシアルデヒド 2,6−ルチジン−a2,3−ジオール（15g、107.8ミリモ
ル、アルドリッチ）を乾燥CH2Cl2（200ml）に懸濁さ
せ、MnO2（47g、539ミリモル）で処理した。この反応物
を室温にて６時間攪拌した。該反応混合物をセライト床
を介して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製アルデヒドを
黄褐色固体として得、それを次の工程に直接用いた：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d10.65（s,1H,OH）,10.30（s,1
H,アルデヒド）,7.30（m,2H,4,5−ピリジル）,2.55（s,
3H,メチル）。
６（ｆ） ３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチ
ルオキシ］−６−メチル−２−ピリジン カルボキシア
ルデヒド アルゴン雰囲気下、乾燥DMF（45ml）中、１−ヨード−
８−（４−メトキシフェニル）オクタン（16.3g、47.1
ミリモル）の溶液に、３−ヒドロキシ−６−メチル−２
−ピリジン カルボキシアルデヒド（7.7g、56.2ミリモ
ル）および無水K2CO3（32g、235ミリモル）を加えた。
この反応物を90℃にて1.5時間激しく攪拌した。室温に
冷却した後、該反応物をEtOAcで希釈し、H2O、水性NH4C
lおよびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥させた。蒸
発させ、暗色油として粗製アルデヒドを得、それをさら
に精製することなく用いた。
６（ｇ） ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）
−３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキ
シ］−６−メチルピリジン 前記で得られた３−［８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ］−６−メチル−２−ピリジン カルボキ
シアルデヒドを、アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（10
0ml）に溶かし、メチル（トリフェニルホスホルアニリ
デン）アセタート（16g、48ミリモル）で処理した。こ
の反応物を50℃にて１時間加熱した。室温に冷却後、該
反応物をEtOAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、
（MgSO4で）乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカ、20％EtOAc/ヘキサン）により精製
し、淡黄色油として17.2g（88％；ヨウ化物より）を得
た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d8.07（d,J＝15.7Hz,1H,オレフ
ィン）,7.10（m,4H,フェニル,4,5−ピリジル）、7.07
（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、6.81（d,J＝8.6Hz,2
H,フェニル）、3.97（t,J＝6.5Hz,2H,O−CH2）、3.79
（s,3H,メチルエステル）、3.78（s,3H,OMe）、2.54
（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、2.48（s,3H,メチル）、
1.85（m,2H,CH2）,1.60（m,2H,CH2）、1.37（m,8H,脂肪
族基）； MS（CI）:412.3（Ｍ＋Ｈ）。
６（ｈ） ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）
−３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキ
シ］−６−メチルピリジン Ｎ−オキシド ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［８
−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−６−メ
チルピリジン（17.1g、41.5ミリモル）を乾燥CH2Cl2（1
05ml）に溶かし、０℃に冷却し、50％mCPBA（15.8g、4
5.8ミリモル）を10分間にわたり３回に分けて加えた。
冷却浴を取り外し、反応物を温室にて15時間攪拌した。
該反応物を水性NaHCO3中に注ぎ、生成物をCH2Cl2中に抽
出した。この有機抽出液をH2Oおよびブラインで洗浄
し、（MgSO4で）乾燥させた。粗製生成物を黄色固体と
して得、それをさらに精製することなく用いた。
６（ｉ） ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）
−３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキ
シ］−６−ヒドロキシメチルピリジン 前記で得られた２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニ
ル）−３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオ
キシ］−６−メチルピリジン Ｎ−オキシドを乾燥DMF
（130ml）中に懸濁させ、アルゴン雰囲気下で０℃に冷
却した。この懸濁液に無水トリフルオロ酢酸（56ml、40
0ミリモル）をゆっくりと加えた。反応物を０℃にて20
分間、つづいて室温にて18時間維持した。該反応混合物
をゆっくりと飽和NaCO3水溶液に加え、１時間攪拌し
た。ついで、生成物をEtOAc中に抽出し、合した有機抽
出液をH2Oおよびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥さ
せた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、
EtOAc:ヘキサン：CH2Cl2（30:20:50））により精製し、
ワックス状固体として11g（62％;2工程）を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d8.08（d,J＝15.7Hz,1H,オレフ
ィン）,7.23（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.16（d,
J＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、7.09（d,J＝8.6Hz,2H,フ
ェニル）、7.03（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、6.82
（d,J＝8.6Hz,2H,フェニル）、4.69（d,J＝4.1Hz,2H,CH
2−OH）、4.01（t,J＝6.5Hz,2H,O−CH2）、3.82（s,3H,
メチルエステル）、3.78（s,3H,OMe）、3.62（t,J＝4.1
Hz,1H,OH）、2.55（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、1.85
（m,2H,CH2）,1.58（m,2H,CH2）、1.44（m,8H,脂肪族
基）； MS（CI）:428.2（Ｍ＋Ｈ）。
６（ｊ） ３−アミノフェノール ｔ−ブチルカルバマ
ート ３−アミノフェノール（2.0g、18.3ミリモル、アルドリ
ッチ（Aldrich））をCH2Cl2（18ml）およびDMF（6ml）
に溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（5.0ml、21.
7ミリモル）で処理した。この反応物をアルゴン雰囲気
下で18時間攪拌した。反応溶液をEtOAcで希釈し、H2Oお
よびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥させた。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、EtOAc:ヘキ
サン：CH2Cl2（15:60:25）により精製し、無色固体とし
て3.64g（95％）を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d7.15（m,2H,アリール）、6.72
（m,1H,アリール）、6.53（m,2H,アリール,OH）、6.0
（s,1H,NH）、1.54（s,9H,t−ブチル）； MS（CI）:210.2（Ｍ＋Ｈ）； 融点95〜97℃。
６（ｋ） ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）
−３−［８−（４−メトキシフェニル）オクトリオキ
シ］−６−［（３−アミノ）フェノキシメチル］ピリジ
ン ｔ−ブチルカルバマート アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（2ml）中、SOCl2（0.
51ml、7.0ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、トルエン
（5ml）中、２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニ
ル）−３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオ
キシ］−６−ヒドロキシメチルピリジン（300mg、0.70
ミリモル）の溶液を加えた。５分後、冷却浴を取り外
し、反応物を室温にて２時間攪拌した。該トルエンおよ
び過剰のSOCl2を蒸発させた。これに、乾燥DMF（0.90m
l）、３−アミノフェノール ｔ−ブチルカルバマート
（209mg、1.0ミリモル）および無水Cs2CO3（1.63g、5.0
ミリモル）を加えた。この反応物を、アルゴン雰囲気
下、90℃にて２時間加熱した。室温に冷却後、該反応物
をEtOAcで希釈し、H2O、10％NaOH、H2Oおよびブライン
で洗浄し、（MgSO4で）乾燥させた。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカ、EtOAc:ヘキサン：CH2Cl2
（7:63:30））により精製し、無色油として348mg（80
％）を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d8.09（d,J＝15.7Hz,1H,オレフ
ィン）,7.44（d,J＝8.6Hz,1H,アリール）、7.15（m,5H,
アリール）、7.05（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、6.9
0（m,1H,アリール）、6.82（d,J＝8.6Hz,2H,アリー
ル）、6.65（m,1H,アリール）、6.51（s,1H,NH）、5.12
（s,2H,CH2−Ｏ）、4.0（t,J＝6.5Hz,2H,O−CH2）、3.8
1（s,3H,メチルエステル）、3.78（s,3H,OMe）、2.54
（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、1.88（m,2H,CH2）,1.51
（s,9H,t−ブチル）、1.46（m,10H,脂肪族基）。
６（ｌ） ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カ
ルボキシメチルエテニル）−３−（８−（４−メトキシ
フェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］
アニリン ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［８
−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−６−
［（３−アミノ）フェノキシメチル］ピリジン ｔ−ブ
チルカルバマート（348mg、0.562ミリモル）を、アルゴ
ン雰囲気下、乾燥CH2Cl2（3.0ml）に溶かし、０℃に冷
却した。アニソール（0.09ml、0.83ミリモル）を加え、
つづいてトリフルオロ酢酸（0.6ml）を加えた。この反
応物を０℃にて１時間、ついで室温にて３時間攪拌し
た。該反応物を水性NaHCO3でクエンチした。生成物をCH
2Cl2中に抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、（Mg
SO4で）乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカ、EtOAc:ヘキサン：CH2Cl2（20:50:30）に
より精製し、淡黄色油として273mg（94％）を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d8.09（d,J＝15.7Hz,1H,オレフ
ィン）,7.44（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.17（d,
J＝8.6Hz,1H,4−ピリジン）、7.08（m,3H,アリール）、
7.05（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、6.88（d,J＝8.6H
z,2H,アリール）、6.42（m,1H,アリール）、6.31（m,1
H,アリール）、6.29（m,1H,アリール）、5.10（s,2H,CH
2−Ｏ）、4.02（t,J＝6.5Hz,2H,O−CH2）、3.81（s,3H,
メチルエステル）、3.78（s,3H,OMe）、3.70（ブロード
な一重項,2H,NH2）、2.54（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジ
ル）、1.88（m,2H,CH2）,1.62（m,2H,CH2）、1.40（m,8
H,脂肪族基）。
元素分析 ：C31H38N2O5・1/2H2Oとして 計算値（％）:C,70.56;H,7.45;N,5.31 測定値（％）:C,70.74;H,7.36;N,5.06; MS（CI）:519.3（Ｍ＋Ｈ）。
６（ｍ） ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カ
ルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニ
ル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニリ
ン リチウム塩 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメ
チルエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニリン
（30mg、0.0578ミリモル）をTHF（0.36ml）およびMeOH
（0.24ml）に溶かし、1.0M LiOH（0.12ml、0.12ミリモ
ル）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下で６時間攪
拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を逆相MPLC（RP-18シ
リカ、H2O‐MeOHグラジエント）により精製した。凍結
乾燥により無色無定形固体として27mg（93％）を得た：1 H NMR（250MHz,d4−MeOH）d7.80（d,J＝15.7Hz,1H,オ
レフィン）,7.38（s,2H,4,5−ピリジル）、7.06（d,J＝
15.7Hz,1H,オレフィン）、7.05（d,J＝8.6Hz,2H,フェニ
ル）、6.97（t,J＝8.0Hz,1H,5′−フェニル）、6.78
（d,J＝8.6Hz,2H,フェニル）、6.39（m,1H,2′−フェニ
ル）、6.35（m,2H,4′,6′−フェニル）、5.04（s,2H,C
H2−Ｏ）、4.04（t,J＝6.5Hz,2H,O−CH2）、3.74（s,3
H,OMe）、2.52（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、1.85（m,2
H,CH2）,1.57（m,4H,脂肪族基）、1.36（m,6H,脂肪族
基）； 元素分析 ：C30H35N2O5Li・9/4H2Oとして 計算値（％）:C,65.38;H,7.22;N,5.08 測定値（％）:C,65.39;H,7.24;N,5.23; MS（FAB）:511（Ｍ＋Ｈ）、517（Ｍ＋Li）。
実施例７ ５−カルボキシ−３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−
２−カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシ
フェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］
アニリン，ジリチウム塩 ７（ａ） ３−アミノ−５−カルボキシメチルフェノー
ル HClガスを、MeOH（50ml）中、３−アミノ−５−ヒドロ
キシ安息香酸塩酸塩（1.9g、10ミリモル；ランカスター
合成）の溶液を通し、０℃にて30分間泡立たせた。この
反応物に栓をし、５時間そのままの状態とした。溶媒を
真空下で除去し、残渣をH2Oに溶かした。この水溶液を
５％NaCO3で中和し、生成物をEtOAc中に抽出した。つい
で、この有機溶液を（MgSO4で）乾燥させ、蒸発させて
灰白色固体としてエステル1.5g（89％）を得、それをさ
らに精製することなく用いた：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d6.85（dd,J＝1.9Hz,1H,アリー
ル）、6.80（dd,J＝1.9Hz,1H,アリール）、6.30（dd,J
＝1.9Hz,1H,アリール）、3.80（s,3H,メチルエステ
ル）。
７（ｂ） ３−アミノ−５−カルボキシメチルフェノー
ル ｔ−ブチルカルバマート アルゴン雰囲気下、DMF（8ml）中、３−アミノ−５−カ
ルボキシメチルフェノール（1.5g、8.0ミリモル）の溶
液を、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（2.1g、10ミリモ
ル）で処理した。反応物を室温にて16時間攪拌した。該
反応物をEtOAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、
（MgSO4で）乾燥させた。Et2O−ヘキサンから再結晶
し、黄褐色固体として1.6g（76％）を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d7.35（dd,J＝1.9Hz,1H,アリー
ル）、7.15（dd,J＝1.9Hz,1H,アリール）、6.65（dd,J
＝1.9Hz,1H,アリール）、6.45（s,1H,NH）、3.80（s,3
H,メチルエステル）、1.4（s,9H,t−ブチル）。
７（ｃ） ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）
−３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキ
シ］−６−［（３−アミノ−５−カルボキシメチル）フ
ェノキシメチル］ピリジン ｔ−ブチルカルバマート アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（1.5ml）中、SOCl
2（0.34ml、4.6ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、トル
エン（3ml）中、２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテ
ニル）−３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチル
オキシ］−６−ヒドロキシメチルピリジン（197mg、0.4
6ミリモル）の溶液を加えた。５分後、冷却浴を取り外
し、反応物を室温にて２時間攪拌した。該トルエンおよ
び過剰のSOCl2を蒸発させた。これに、乾燥DMF（1.0m
l）、３−アミノ−５−カルボキシメチルメチルフェノ
ール ｔ−ブチルカルバマート（150mg、0.5ミリモル）
および無水Cs2CO3（1.0g、3.0ミリモル）を加えた。こ
の反応物を、アルゴン雰囲気下、90℃にて２時間加熱し
た。室温に冷却後、該反応物をEtOAcで希釈し、H2O、10
％NaOH、H2Oおよびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥
させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カ、20％EtOAc/ヘキサン）により精製し、無色油として
220mg（71％）を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d8.09（d,J＝15.7Hz,1H,オレフ
ィン）、7.55（dd,J＝1.9Hz,1H,アリール）、7.9（dd,J
＝1.9Hz,1H,アリール）、7.46（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリ
ジル）、7.38（dd,J＝1.9Hz,1H,アリール）、7.22（d,J
＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、7.12（d,J＝8.6Hz,2H,フェ
ニル）、7.07（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、6.82
（d,J＝8.6Hz,2H,フェニル）、6.58（s,1H,NH）、5.16
（s,2H,CH2−Ｏ）、4.04（t,J＝6.5Hz,2H,O−CH2）、3.
92（s,3H,メチルエステル）、3.82（s,3H,メチルエステ
ル）、3.78（s,3H,OMe）、2.58（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジ
ル）、1.88（m,2H,CH2）、1.55（s,9H,t−ブチル）、1.
46（m,10H,脂肪族基）； MS（CI）:677（Ｍ＋Ｈ）。
７（ｄ） ５−カルボキシメチル−３−［１−オキサ−
２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３
−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−
６−ピリジル］エチル］アニリン ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［８
−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−６−
［（３−アミノ−５−カルボキシメチル）フェノキシメ
チル］ピリジン ｔ−ブチルカルバマート（200mg、0.2
9ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥CH2Cl2（3.0m
l）に溶かし、０℃に冷却した。アニソール（0.05ml、
0.46ミリモル）を加え、つづいてトリフルオロ酢酸（0.
3ml）を加えた。反応物を０℃にて30分間、ついで室温
にて3.5時間攪拌した。該反応物を水性NaHCO3でクエン
チした。生成物をCH2Cl2中に抽出し、有機抽出液をブラ
インで洗浄し、（MgSO4で）乾燥させた。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカ、25％EtOAc/ヘキサ
ン）により精製し、無色油として120mg（72％）を得
た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d8.09（d,J＝15.7Hz,1H,オレフ
ィン）、7.44（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.17
（d,J＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、7.08（m,3H,アリー
ル）、7.05（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、6.96（dd,
J＝1.9Hz,1H,アリール）、6.88（d,J＝8.6Hz,2H,フェニ
ル）、6.49（dd,J＝1.9Hz,1H,アリール）、5.12（s,2H,
CH2−Ｏ）、4.04（t,J＝6.5Hz,2H,O−CH2）、3.92（s,3
H,メチルエステル）、3.82（s,3H,メチルエステル）、
3.78（s,3H,OMe）、2.54（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、
1.88（m,2H,CH2）、1.62（m,2H,CH2）、1.40（m,8H,脂
肪族基）； 元素分析 ：C33H40N2O7・1/2H2Oとして 計算値（％）:C.67.67;H,7.06;N,4.78 測定値（％）:C.67.42;H,6.96;N,4.69; MS（CI）:577（Ｍ＋Ｈ）。
７（ｅ） ５−カルボキシ−３−［１−オキサ−２−
［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（８−
（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリ
ジル］エチル］アニリン，ジリチウム塩 ５−カルボキシメチル−３−［１−オキサ−２−［２−
（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−（８−
（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリ
ジル］エチル］アニリン（120mg、0.208ミリモル）を、
THF（1.0ml）およびMeOH（0.5ml）に溶かし、1.0M LiOH
（0.5ml、0.5ミリモル）で処理した。この反応物を、ア
ルゴン雰囲気下で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生
成物を逆相MPLC（RP-18シリカ、H2O-MeOHグラジエン
ト）により精製した。凍結乾燥により無色無定形固体と
して80mg（69％）を得た：1 H NMR（250MHz,d4−MeOH）d7.80（d,J＝15.7Hz,1H,オ
レフィン）、7.42（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.3
8（d,J＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、7.06（d,J＝15.7Hz,
1H,オレフィン）、7.05（d,J＝8.6Hz,2H,フェニル）、
6.98（dd,J＝1.9Hz,1H,アリール）、6.92（dd,J＝1.9H
z,1H,アリール）、6.80（d,J＝8.6Hz,2H,フェニル）、
6.47（dd,J＝1.9Hz,1H,アリール）、5.11（s,2H,CH2−
Ｏ）、4.05（t,J＝6.5Hz,2H,O−CH2）、3.74（s,3H,OM
e）、2.52（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、1.85（m,2H,CH
2）、1.57（m,4H,脂肪族基）、1.36（m,6H,脂肪族
基）； 元素分析 ：C31H34N2O5Li2・21/5H2Oとして 計算値（％）:C.58.04;H,6.70;N,4.36 測定値（％）:C,57.87;H,6.34;N,4.22; MS（FAB）:561（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８ ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテ
ニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチル
オキシ）−６−ピリジル］エチル］アニリン，リチウム
塩 ８（ａ） ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カル
ボキシメチルエテニル）−３−（８−（４−メトキシフ
ェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］ア
ニリン アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（1ml）中、SOCl2（0.
26ml、3.5ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、トルエン
（2.5ml）中、２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニ
ル）−３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオ
キシ）−６−ヒドロキシメチルピリジン（150mg、0.35
ミリモル）の溶液を加えた。５分後、冷却浴を取り外
し、その反応物を室温にて２時間攪拌した。トルエンお
よび過剰のSOCl2を蒸発させた。粗製生成物を乾燥DMF
（1ml）に溶かし、アルゴン雰囲気下、DMF（2ml）中、
３−アミノチオフェノール（0.09ml、0.84ミリモル；ア
ルドリッチ）およびNaH（34mg、0.084ミリモル；鉱油中
にて60％）から製造したナトリウム３−アミノチオフェ
ノキシドの溶液に加えた。その反応物を室温にて３時間
攪拌した。該反応物をEtOAcで希釈し、H2Oおよびブライ
ンで洗浄し、（MgSO4で）乾燥させた。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカ、30％EtOAc/ヘキサン）
により精製し、無色油として124mg（66％）を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d8.06（d,J＝15.7Hz,1H,オレフ
ィン）、7.27（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.08
（m,5H,4−ピリジル,5′−フェニル，オレフィン，フェ
ニル）、6.81（d,J＝8.6Hz,2H,フェニル）、6.74（m,2
H,2′,4′−フェニル）、6.46（ddd,J＝8.0,1.9Hz,1H,
6′−フェニル）、4.20（s,2H,CH2−Ｓ）、3.96（t,J＝
6.5Hz,2H,O−CH2）、3.81（s,3H,メチルエステル）、3.
78（s,3H,OMe）、3.65（ブロードな一重項,2H,NH2）、
2.55（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、1.83（m,2H,CH2）、
1.60（m,2H,CH2）、1.45（m,2H,CH2）、1.35（m,6H,脂
肪族基）； 元素分析 ：C31H38N2O4S・1/4H2Oとして 計算値（％）:C,69.06;H,7.20;N,5.20 測定値（％）:C,69.02;H,7.16;N,5.21; MS（CI）:535（Ｍ＋Ｈ）； 融点57〜60℃ ８（ｂ） ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−カルボキ
シエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニリン，リ
チウム塩 ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチ
ルエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニリン（75
mg、0.14ミリモル）をTHF（0.56ml）およびMeOH（0.28m
l）に溶かし、1.0M LiOH（0.28ml、0.28ミリモル）で処
理した。その反応物をアルゴン雰囲気下で６時間攪拌し
た。溶媒を蒸発させ、生成物を逆相MPLC（RP-18シリ
カ、H2O−MeOHグラジエント）により精製した。凍結乾
燥により無色無定形固体として48mg（66％）を得た：1 H NMR（250MHz,d4−MeOH）d7.76（d,J＝15.7Hz,1H,オ
レフィン）、7.25（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.2
4（d,J＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、7.09（d,J＝8.6Hz,2
H,フェニル）、7.04（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、
6.97（dd,J＝8.0Hz,1H,5′−フェニル）、6.80（d,J＝
8.6Hz,2H,フェニル）、6.72（dd,J＝1.9Hz,1H,2′−フ
ェニル）、6.67（ddd,J＝8.0,1.9Hz,1H,4′−フェニ
ル）、6.51（ddd,J＝8.0,1.9Hz,1H,6′−フェニル）、
4.16（s,2H,CH2−Ｓ）、4.00（t,J＝6.5Hz,2H,O−C
H2）、3.74（s,3H,OMe）、2.52（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジ
ル）、1.85（m,2H,CH2）、1.49（m,4H,脂肪族基）、1.3
3（m,6H,脂肪族基）； 元素分析 ：C30H35N2O4SLi・5/2H2Oとして 計算値（％）:C,63.03;H,7.05;N,4.90 測定値（％）:C,62.67;H,6.72;N,4.72; MS（FAB）:527（Ｍ＋Ｈ）、521（Ｍ＋H;遊離酸）。
ここに示されている中間体の代わりに適当な中間体を用
い、その分野においてよく知られている化学操作に従
い、同様の方法にて以下の化合物を製造した： ３−［１−チア−２［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニ
ル）−３−（８−（４−トリフルオロメチルフェニル）
オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニリン，
リチウム塩、 ３−［１−チア−２［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニ
ル）−３−（８−フェニルオクチルオキシ）−６−ピリ
ジル］エチル］アニリン，リチウム塩。
実施例９ ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジン］エチル］アニリン，リ
チウム塩 ９（ａ） ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２
−カルボキシメチルエテニル）−３−（８−（４−メト
キシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチ
ル］アニリン アルゴン雰囲気下、CH2Cl2（4ml）中、３−［１−チア
−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−
３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）
−６−ピリジル］エチル］アニリン（150mg、0.28ミリ
モル）の冷却（−15℃）溶液に、85％mCPBA（63mg、0.3
1ミリモル）を15分間にわたり２回に分けて加えた。そ
の反応物を−15℃にて合計40分間維持した。該反応物を
NaHCO3水溶液でクエンチし、生成物をEtOAc中に抽出し
た。有機抽出液をH2Oおよびブラインで洗浄し、（MgSO4
で）乾燥させた。該生成物をEtOAc−ヘキサンから再結
晶し、無色固体として109mg（71％）を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d8.03（d,J＝15.7Hz,1H,オレフ
ィン）、7.22（dd,J＝8.0Hz,1H,5′−フェニル）、7.15
（m,2H,4,5−ピリジル）、7.11（d,J＝8.6Hz,2H,フェニ
ル）、6.92（m,1H,2′−フェニル）、6.85（d,J＝15.7H
z,1H,オレフィン）、6.80（m,3H,フェニル,4′−フェニ
ル）、6.73（ddd,J＝8.0,1.9Hz,1H,6′−フェニル）、
4.12（s,2H,CH2−Ｓ）、4.00（t,J＝6.5Hz,2H,O−C
H2）、3.99（ブロードな一重項,2H,NH2）、3.82（s,3H,
メチルエステル）、3.79（s,3H,OMe）、2.56（t,J＝7.6
Hz,2H,ベンジル）、1.85（m,2H,CH2）、1.60（m,2H,C
H2）、1.48（m,2H,CH2）、1.36（m,6H,脂肪族基）； 元素分析 ：C31H38N2O5Sとして 計算値（％）:C,67.61;H,6.95;N,5.09 測定値（％）:C,67.73;H,7.17;N,4.82; MS（CI）:551（Ｍ＋Ｈ）； 融点109〜111℃。
９（ｂ） ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２
−カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフ
ェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］ア
ニリン，リチウム塩 ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シメチルエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニ
ル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニリ
ン（109mg、0.198ミリモル）をTHF（0.80ml）およびMeO
H（0.40ml）に溶かし、1.0M LiOH（0.40ml、0.40ミリモ
ル）で処理した。その反応物をアルゴン雰囲気下で６時
間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を逆相MPLC（RP-1
8シリカ、H2O‐MeOHグラジエント）より精製した。凍結
乾燥により無色無定形固体として78mg（73％）を得た。1 H NMR（250MHz,d4−MeOH）d7.75（d,J＝15.7Hz,1H,オ
レフィン）、7.28（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.1
5（dd,J＝8.0Hz,1H,5′−フェニル）、7.03（m,4H,4−
ピリジル，オレフィン，フェニル）、6.86（dd,J＝1.9H
z,1H,2′−フェニル）、6.75（m,4H,4′,6′−フェニ
ル，フェニル）、4.20（q,J＝13Hz,2H,CH2−Ｓ）、4.02
（t,J＝6.5Hz,2H,O−CH2）、3.72（s,3H,OMe）、2.52
（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、1.85（m,2H,CH2）、1.53
（m,4H,脂肪族基）、1.37（m,6H,脂肪族基）； 元素分析 ：C30H35N2O5SLi・２H2Oとして 計算値（％）:C,62.27;H,6.79;N,4.84 測定値（％）:C,62.13;H,6.89;N,5.01; MS（FAB）:543（Ｍ＋Ｈ）、537（Ｍ＋H;遊離酸）。
２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［８
−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−６−ヒ
ドロキシメチルピリジンを製造する際の１−ヨード−８
−（４−メトキシフェニル）オクタンの代わりに、１−
ヨード−８−（４−フルオロフェニル）オクタンを用い
る以外、同様の操作に従って、３−［１−オキシチア−
２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（８
−（４−フルオロフェニル）オクチルオキシ）−６−ピ
リジル］エチル］アニリン，リチウム塩を製造した。
実施例10 ３−［１−ジオキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボ
キシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニリン，
リチウム塩 10（ａ） ３−［１−ジオキシチア−２−［２−（Ｅ−
２−カルボキシメチルエテニル）−３−（８−（４−メ
トキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エ
チル］アニリン アルゴン雰囲気下、CH2Cl2（3ml）中、３−［１−チア
−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−
３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）
−６−ピリジル］エチル］アニリン（75mg、0.14ミリモ
ル）の冷却（０℃）溶液に、85％mCPBA（63mg、0.308ミ
リモル）を加えた。１時間後、その反応物をNaHCO3水溶
液でクエンチし、生成物をEtOAc中に抽出した。有機抽
出液をH2Oおよびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥さ
せた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、
50％EtOAc/ヘキサン）により精製し、無色固体として52
mg（66％）を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d7.90（d,J＝15.7Hz,1H,オレフ
ィン）、7.39（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジン）、7.21
（t,J＝8.0Hz,1H,5′−フェニル）、7.19（d,J＝8.6Hz,
1H,4−ピリジル）、7.11（d,J＝8.6Hz,2H,フェニル）、
7.03（m,2H,2′,4′−フェニル）、6.86（m,1H,6′−フ
ェニル）、6.81（d,J＝8.6Hz,2H,フェニル）、6.54（d,
J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、4.46（s,2H,CH2−Ｓ）、
3.99（t,J＝6.5Hz,2H,O−CH2）、3.86（ブロードな一重
項,2H,NH2）、3.79（s,3H,メチルエステル）、3.78（s,
3H,OMe）、2.55（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、1.82（m,
2H,CH2）、1.60（m,2H,CH2）、1.45（m,2H,CH2）、1.35
（m,6H,脂肪族基）； 元素分析 ：C31H38N2O6S・1/3モルのC6H14として 計算値（％）:C,66.57;H,7.22;N,4.70 測定値（％）:C,66.45;H,7.24;N,4.89; MS（CI）:567（Ｍ＋Ｈ）； 融点92〜95℃。
10（ｂ） ３−［１−ジオキシチア−２−［２−（Ｅ−
２−カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシ
フェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］
アニリン，リチウム塩 ３−［１−ジオキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボ
キシメチルエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェ
ニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニ
リン（51mg、0.09ミリモル）をTHF（0.30ml）およびMeO
H（0.18ml）に溶かし、1.0M LiOH（0.18ml、0.18ミリモ
ル）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下で６時間攪
拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を逆相MPLC（RP-18シ
リカ、H2O‐MeOHグラジエント）により精製した。凍結
乾燥により無色の無定形固体として33mg（66％）を得
た：1 H NMR（250MHz,d4‐MeOH）d7.65（d,J＝15.7Hz,1H,オ
レフィン）、7.26（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.2
4（d,J＝8.6Hz,1H,4−ピリジル）、7.17（dd,J＝8.0Hz,
1H,5′−フェニル）、7.06（d,J＝8.6Hz,2H,フェニ
ル）、6.97（dd,J＝1.9Hz,1H,2′−フェニル）、6.85
（m,2H,4′,6′−フェニル）、6.78（d,J＝8.6Hz,2H,フ
ェニル）、6.75（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、4.55
（s,2H,CH2−Ｓ）、4.04（t,J＝6.5Hz,2H,O−CH2）、3.
74（s,3H,OMe）、2.52（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、1.
86（m,2H,CH2）、1.55（m,4H,脂肪族基）、1.37（m,6H,
脂肪族基）； MS（FAB）:559（Ｍ＋Ｈ）、553（Ｍ＋H;遊離酸）。
実施例11 ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテ
ニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチル
オキシ）−６−ピリジル］エチル］−N,N−ジメチルア
ニリン，リチウム塩 11（ａ） ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カル
ボキシメチルエテニル）−３−（８−（４−メトキシフ
ェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］−
N,N−ジメチルアニリン アセトニトリル（1ml）中、３−［１−チア−２−［２
−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−（８−
（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリ
ジル］エチル］アニリン（75mg、0.14ミリモル）の溶液
に、ホルムアルデヒド（0.25ml、3.1ミリモル;37％水溶
液）およびNaCNBH3（50mg、0.80ミリモル）を加えた。
反応物を室温にて15分間攪拌した。その反応溶液を氷酢
酸を添加することで中性とし、さらに２時間攪拌した。
該反応物をH2Oで希釈し、精製物をEtOAc中に抽出した。
有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、（MgSO4で）乾燥
させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カ、20％EtOAc/ヘキサン）により精製し、淡黄色油とし
て56mg（72％）を得た：1 H NMR（250MHz,CDCl3）d8.06（d,J＝15.7Hz,1H,オレフ
ィン）、7.35（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.08
（m,4H,4−ピリジル,5′−フェニル，フェニル）、7.04
（d,J＝15.7Hz,1H,オレフィン）、6.83（d,J＝8.6Hz,2
H,フェニル）、6.74（m,2H,2′,4′−フェニル）、6.52
（dd.J＝8.0,1.9Hz,6′−フェニル）、4.23（s,2H,CH2
−Ｓ）、4.00（t,J＝6.5Hz,2H,O−CH2）、3.82（s,3H,
メチルエステル）、3.78（s,3H,OMe）、2.89（s,6H,M
e2）、2.55（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、1.83（m,2H,C
H2）、1.60（m,2H,CH2）、1.45（m,2H,CH2）、1.35（m,
6H,脂肪族基）； MS（CI）:563（Ｍ＋Ｈ）。
11（ｂ） ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カル
ボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニ
ル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］−N,N
−ジメチルアニリン，リチウム塩 ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチ
ルエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］−N,N−ジメ
チルアニリン（100mg、0.178ミリモル）をTHF（0.72m
l）およびMeOH（0.36ml）に溶かし、1.0M LiOH（0.36m
l、0.36ミリモル）で処理した。反応物をアルゴン雰囲
気下で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を逆相
MPLC（RP-18シリカ、H2O‐MeOHグラジエント）より精製
した。凍結乾燥により無色の無定形固体として63mg（64
％）を得た：1 H NMR（250MHz,d4‐MeOH）d7.78（d,J＝15.7Hz,1H,オ
レフィン）、7.25（s,2H,4,5−ピリジル）、7.07（m,4
H,フェニル，オレフィン,5′−フェニル）、6.80（d,J
＝8.6Hz,2H,フェニル）、6.72（dd,J＝1.9Hz,1H,2′−
フェニル）、6.67（ddd,J＝8.0,1.9Hz,1H,4′−フェニ
ル）、6.55（ddd,J＝8.0,1.9Hz,1H,6′−フェニル）、
4.20（s,2H,CH2−Ｓ）、4.00（t,J＝6.5Hz,2H,O−C
H2）、3.76（s,3H,OMe）、2.85（s,6H,Me2）、2.52（t,
J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、1.85（m,2H,CH2）、1.55（m,
4H,脂肪族基）、1.33（m,6H,脂肪族基）； 元素分析 ：C32H39N2O4SLi・5/4H2Oとして 計算値（％）:C,66.59;H,7.25;N,4.85 測定値（％）:C,66.50;H,7.01;N,4.75; MS（FAB）:555.2（Ｍ＋Ｈ）。
実施例12 ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］−N,N−ジメ
チルアニリン，リチウム塩 12（ａ） ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２
−カルボキシメチルエテニル）−３−（８−（４−メト
キシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチ
ル］−N,N−ジメチルアニリン ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチ
ルエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オ
クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］−N,N−ジメ
チルアニリンから、３−［１−オキシチア−２−［２−
（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−（８−
（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリ
ジル］エチル］アニリンの製造についての記載方法に従
って68％の収率で製造した。1 H NMR（250MHz,CDCl2）d8.01（d,J＝15.7Hz,1H,オレフ
ィン）、7.22（dd,J＝8.0Hz,1H,5′−フェニル）、7.17
（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.13（d,J＝8Hz,1H,4
−ピリジル）、6.80（m,6H,フェニル,2′,4′,6′−フ
ェニル，オレフィン）、4.12（s,2H,CH2−Ｓ）、4.00
（t,J＝6.5Hz,2H,O−CH2）、3.82（s,3H,メチルエステ
ル）、3.79（s,3H,OMe）、2.95（s,6H,Me2）、2.55（t,
J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、1.85（m,2H,CH2）、1.60（m,
2H,CH2）、1.48（m,2H,CH2）、1.36（m,6H,脂肪族
基）； MS（CI）:579.2（Ｍ＋Ｈ）。
12（ｂ） ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２
−カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフ
ェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］−
N,N−ジメチルアニリン，リチウム塩 ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ
シメチルエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニ
ル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］−N,N
−ジメチルアニリンから、３−［１−オキシチア−２−
［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（８−
（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリ
ジル］エチル］アニリン，リチウム塩の製造に関する記
載方法に従って、70％収率で製造した。無色の無定形固
体：1 H NMR（250MHz,d4‐MeOH）d7.75（d,J＝15.7Hz,1H,オ
レフィン）、7.31（dd,J＝8.0Hz,1H,5′−フェニル）、
7.24（d,J＝8.6Hz,1H,5−ピリジル）、7.03（m,3H,4−
ピリジル，フェニル）、6.95（d,J＝15.7Hz,1H,オレフ
ィン）、6.80（m,4H,アリール）、6.70（m,1H,アリー
ル）、4.21（q,J＝13Hz,2H,CH2−Ｓ）、4.02（t,J＝6.5
Hz,2H,O−CH2）、3.74（s,3H,OMe）、2.84（s,6H,M
e2）、2.56（t,J＝7.6Hz,2H,ベンジル）、1.85（m,2H,C
H2）、1.53（m,4H,脂肪族基）、1.37（m,6H,脂肪族
基）； MS（FAB）:571.3（Ｍ＋Ｈ）。
実施例13 ３−［Ｎ−［２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニ
ル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオ
キシ）−６−ピリジル］メチル］アミノ安息香酸，ジリ
チウム塩 標記化合物は、適当なｔ−BOC−保護アミノ安息香酸を
２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−ドデ
シルオキシ−６−（クロロメチル）−ピリジン塩酸塩ま
たは類似中間体と反応させることにより、前記反応式５
に示す方法に従って製造した。
同様の方法にて、３−［Ｎ−［２−［２−（Ｅ−２−カ
ルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニ
ル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］メチル］アミノ
安息香酸,N−オキシド，ジリチウム塩および３−［Ｎ−
［２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−
（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６
−ピリジル］メチル］−Ｎ−メチル］アミノ安息香酸，
ジリチウム塩を製造した。
実施例14 遊離酸の製造 前記の実施例に記載の塩はいずれも、該塩を水に溶か
し、ついで十分な酸、例えば、HClを、pHが7.0またはそ
れ以下になるまで加えることにより遊離酸に変えること
ができる。遊離酸は、溶液より沈降するか、または当該
分野における公知の分離手段により抽出するかまたは回
収することができる。
実施例15 本発明の化合物を配合した医薬使用用の製剤は、多くの
賦形剤と共に種々の形態に調製することができる。種々
の製剤を製造する手段は、レミントンの製薬学（Eeming
tion's Pharmaceutical Science）のような基本書なら
びに同様の刊行物および実用書において見いだすことが
できる。製剤の個々の例を以下に示す。
錠剤 錠剤の製造操作： 工程１ 適当なミキサー／ブレンダー中に、No.1、No.
2、No.3およびNo.4の成分をブレンドする。
工程２ それぞれ加えた後、注意して混合しながら、工
程１のブレンドに十分な水を少しずつ加える。その塊を
湿式顆粒に変形することができる軟度まで、このように
水を加えて混合する。
工程３ 湿式塊をNo.8メッシュ（2.38mm）スクリーンを
用いる振動型顆粒装置に通して顆粒に変える。
工程４ ついで、該湿式顆粒を乾燥するまで410゜F（60
℃の）オーブン中で乾燥させる。
工程５ 該乾式顆粒をNo.5の成分でなめらかにする。
工程６ このなめらかにした顆粒を適当な錠剤プレスで
打錠する。
坐剤： 操作： 工程１ No.2およびNo.3の成分を一緒に融解し、均一に
なるまで攪拌する。
工程２ No.1の成分を工程１からの融解物中に溶かし、
均一になるまで攪拌する。
工程３ 工程２からの融解物を坐剤の型に注ぎ、冷却す
る。
工程４ この坐剤を型から取り外してラップする。
吸入製剤 式Ｉの化合物を、１〜10mg/mlで等張食塩水に溶かし、
空気流で操作する噴霧器よりエアロゾル化する。１回の
使用に付き所望量の薬剤をデリバーするように調整す
る。

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、ＴはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２を
    意味する）、Ｏ、NHまたはNCH3であり； ＲはC1〜C20−脂肪族基、非置換または置換フェニルC1
    〜C10脂肪族基であり、ここで置換フェニルは低級アル
    コキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロから
    なる群より選ばれる１つ以上の基を有するか、またはＲ
    はC1〜C20−脂肪族基−Ｏ−であるか、またはＲは非置
    換または置換フェニルC1〜C10脂肪族基−Ｏであり、こ
    こで置換フェニルは低級アルコキシ、低級アルキル、ト
    リハロメチルおよびハロからなる群より選ばれる１つ以
    上の基を有し； R1は−（C1〜C5脂肪族基）R4、−（C1〜C5脂肪族基）CH
    O、−（C1〜C5脂肪族基）CH2OR8、−R4、−CH2OHまたは
    CHOであり； R2は水素、−COR5であり、ここでR5は−OH、医薬上許容
    されるエステル形成基−OR6または−OX（ここでＸは医
    薬上許容されるカチオンを意味する）であるか、または
    R5は−N(R7)2であり、ここでR7はＨまたは炭素数１〜10
    の脂肪族基、炭素数４〜10のシクロアルキル−（CH2）
    ｎ−基であり、ここでｎは０〜３であるか、または両方
    のR7基が炭素数４〜６の環を形成するか、またはR2は−
    CH（NH2）（R4）、アミドまたはスルホンアミドであ
    り； R3は水素、低級アルコキシ、ハロ、−CN、NHCONH2また
    はOHであり；R4は−COR5であり、ここでR5は−OH、医薬
    上許容されるエステル形成基−OR6または−OX（ここで
    Ｘは医薬上許容されるカチオンを意味する）であるか、
    またはR5は−N(R7)2であり、ここでR7はＨまたは炭素数
    １〜10の脂肪族基、炭素数４〜10のシクロアルキル−
    （CH2）ｎ−基であり、ここでｎは０〜３であるか、ま
    たは両方のR7基が炭素数４〜６の環を形成し；および R8は水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アシルを意味す
    る］ で示される化合物またはＮ−オキシドまたは医薬上許容
    される塩。
  2. 【請求項２】ＴがＳ（Ｏ）ｎであり、メチレン基がピリ
    ジル環に結合している請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｎが０である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】ｎが１または２であり、Ｒが炭素数８〜15
    のアルコキシまたは非置換あるいは置換フェニル−C1〜
    C10−脂肪族基−Ｏ−であって、R1が−（C1〜C5脂肪族
    基）R3または−（C1〜C5脂肪族基）CH2OR7である請求項
    ２記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1がR4OC−CH＝CH−であって、R2が−COR4
    または−NHSO2CF3である請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−
    ２−カルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−
    ピリジル］エチル］安息香酸またはその医薬上許容され
    る塩である請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３
    −ドデシルオキシ−６−［（３−カルボキシフェニル）
    スルホニルメチル］ピリジンまたはその医薬上許容され
    る塩である請求項５記載の化合物。
  8. 【請求項８】３−［１−ジオキシチア−２−［２−（Ｅ
    −２−カルボキシエテニル）３−ドデシルオキシ−６−
    ピリジル］エチル］安息香酸またはその医薬上許容され
    る塩である請求項５記載の化合物。
  9. 【請求項９】２−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−
    ２−カルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−
    ピリジル］エチル］安息香酸またはその医薬上許容され
    る塩である請求項５記載の化合物。
  10. 【請求項１０】ＴがＯである請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒが炭素数８〜15のアルコキシまたは非
    置換あるいは置換フェニル−C1〜C10−脂肪族基−Ｏ−
    であって、R1が−（C1〜C5脂肪族基）R3または −（C1〜C5脂肪族基）CH2OR7である請求項10記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】R1がR4OC−CH＝CH−であって、R2が−CO
    OHまたは−NHSO2CF3である請求項11記載の化合物。
  13. 【請求項１３】３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２
    −カルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−ピ
    リジル］エチル］安息香酸、そのＮ−オキシドまたはそ
    の医薬上許容される塩である請求項12記載の化合物。
  14. 【請求項１４】２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−
    ３−［８−（３−メトキシフェニル）オクチル］−６−
    ［（３−カルボキシ）フェノキシメチル］ピリジン、そ
    のＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩である請
    求項12記載の化合物。
  15. 【請求項１５】ＴがNHまたはNCH3である請求項１記載の
    化合物。
  16. 【請求項１６】Ｒが炭素数８〜15のアルコキシまたは非
    置換あるいは置換フェニル−C1〜C10−脂肪族基−Ｏ−
    であって、R1が−（C1〜C5脂肪族基）R3または −（C1〜C5脂肪族基）CH2OR7である請求項15記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】R1がR4OC−CH＝CH−であって、R2が−CO
    OHまたは−NHSO2CF3である請求項16記載の化合物。
  18. 【請求項１８】式（Ｉ）： ［式中、ＴはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２を
    意味する）、Ｏ、NHまたはNCH3であり； ＲはC1〜C20−脂肪族基、非置換または置換フェニルC1
    〜C10脂肪族基であり、ここで置換フェニルは低級アル
    コキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロから
    なる群より選ばれる１つ以上の基を有するか、またはＲ
    はC1〜C20−脂肪族基−Ｏ−であるか、またはＲは非置
    換または置換フェニルC1〜C10−脂肪族基−Ｏ−であ
    り、ここで置換フェニルは低級アルコキシ、低級アルキ
    ル、トリハロメチルおよびハロからなる群より選ばれる
    １つ以上の基を有し； R1は−（C1〜C5脂肪族基）R4、−（C1〜C5脂肪族基）CH
    O、−（C1〜C5脂肪族基）CH2OR8、−R4、−CH2OHまたは
    CHOであり； R2はアミンまたは−CH（NH2）（R4）であり； R3は水素、低級アルコキシ、ハロ、−CN、COR5、NHCONH
    2またはOHであり； R4は−COR5であり、ここでR5は−OH、医薬上許容される
    エステル形成基−OR6または−OX（ここでＸは医薬上許
    容されるカチオンを意味する）であるか、またはR5は−
    N(R7)2であり、ここでR7はＨまたは炭素数１〜10の脂肪
    族基、炭素数４〜10のシクロアルキル−（CH2）ｎ−基
    であり、ここでｎは０〜３であるか、または両方のR7基
    が炭素数４〜６の環を形成し；および R8は水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アシルを意味す
    る］ で示される化合物またはＮ−オキシドまたは医薬上許容
    される塩。
  19. 【請求項１９】ＴがＯである請求項18記載の化合物。
  20. 【請求項２０】R3が水素である請求項19記載の化合物。
  21. 【請求項２１】３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２
    −カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフ
    ェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］ア
    ニリン，リチウム塩または５−カルボキシ−３−［１−
    オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−
    ３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）
    −６−ピリジル］エチル］アニリン，ジリチウム塩、そ
    の酸またはその他の医薬上許容される塩である請求項20
    記載の化合物。
  22. 【請求項２２】ＴがＳ（Ｏ）ｎであって、ｎが０、１ま
    たは２である請求項18記載の化合物。
  23. 【請求項２３】R3が水素である請求項22記載の化合物。
  24. 【請求項２４】ｎが０である請求項23記載の化合物。
  25. 【請求項２５】３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−
    カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェ
    ニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニ
    リン，リチウム塩または３−［１−チア−２−［２−
    （Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メ
    トキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エ
    チル］−N,N−ジメチルアニリン，リチウム塩、その酸
    またはその他の医薬上許容される塩である請求項24記載
    の化合物。
  26. 【請求項２６】ｎが１である請求項23記載の化合物。
  27. 【請求項２７】３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ
    −２−カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキ
    シフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチ
    ル］アニリン，リチウム塩または３−［１−オキシチア
    −２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−
    （８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６
    −ピリジル］エチル］−N,N−ジメチルアニリン，リチ
    ウム塩、その酸またはその他の医薬上許容される塩であ
    る請求項26記載の化合物。
  28. 【請求項２８】ｎが２である請求項22記載の化合物。
  29. 【請求項２９】R3が水素である請求項28記載の化合物。
  30. 【請求項３０】３−［１−ジオキシチア−２−［２−
    （Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メ
    トキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エ
    チル］アニリン，リチウム塩その酸またはその他の医薬
    上許容される塩である請求項29記載の化合物。
  31. 【請求項３１】ＴがNHまたはNCH3である請求項18記載の
    化合物。
  32. 【請求項３２】医薬担体または希釈剤と請求項１記載の
    化合物とからなることを特徴とする乾癬治療用医薬組成
    物。
  33. 【請求項３３】吸入投与、非経口投与または経口投与ま
    たは局所投与用の形態である請求項32記載の乾癬治療用
    医薬組成物。
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