DE4224402A1 - Neue Pyridin-Derivate mit Leukotrien-B¶4¶-antagonistischer Wirkung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyridin-Derivate mit Leukotrien-B₄-antagonistischer Wirkung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Leukotrien B₄(LTB₄)

wurde von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt.

Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden:

• a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980) 17, 785 (1979).
• b) C. N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).

Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B₄ wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt:

• a) The Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1984,
• b) J.W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987).
• c) B. Samuelsson et al., Science 237, 1171 (1987).
• d) C.W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB₄ ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern. Die Effekte von LTB₄ werden auf zellulärer Ebene durch die Bindung von LTB₄ an einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.

Von LTB₄ weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB₄ ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E₂ beobachtet wird. LTB₄ spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.

Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzünd­ lichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatitiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Dermatitis gemessen.

Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind auch an Erkrankungen innerer Organe beteiligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde; z. B. Gelenkerkrankungen (Arthritis); Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma, Rhinitis und Allergien); entzündliche Darmerkrankungen (Colitis); sowie Reperfusionsschäden (an Herz-, Darm-, oder Nierengewebe), die durch den zweitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen.

Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB₄ bei der Erkrankung an multipler Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extrakorporalen Perfusionstechniken).

Leukotriene und insbesondere LTB₄ haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskelzellen, von Keratinocyten und von B-Lymphozyten. LTB₄ ist daher bei Erkrankungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt.

Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z. B. Leukämie oder Arthereosklerose dar. Durch die Antagonisierung der Effekte, insbesondere von LTB₄, sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und deren Darreichungsformen spezifische Heilmittel bei Erkrankungen von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotriene eine pathologische Rolle spielen.

Die neuen Pyridin-Derivate mit Leukotrien B₄-antagonistischer Wirkung sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

worin
· · · eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung symbolisiert,
m, n und r jeweils eine Ziffer von 0 bis 5 bedeutet,
q die Ziffern 1 oder 2 darstellt,
U eine Einfachbindung oder die Gruppierung -CH₂-CH₂-, -CHOH-, -CO-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-CO- oder -CHOH-CHOH- symbolisiert,
V eine Einfachbindung, einen Phenylrest oder einen Pyridylrest bedeutet,
W ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe eine Alkylsulfonylaminogruppe, eine Trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine Arylsulfonylaminocarbonylgruppe, eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, oder eine Hydroxygruppe darstellt,
X eine freie,veresterte oder amidierte Carboxylgruppe symbolisiert,
Y ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt und
Z eine Einfachbindung ist falls q die Ziffer 2 bedeutet oder ansonsten eine Alkylgruppe oder Alkylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit maximal 4 Kohlen­ stoffatomen, 1-Oxoalkylgruppen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest, Phenoxyrest oder Styrylrest bedeutet, und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen.

Als veresterte oder amidierte Carboxylgruppen der Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I, kommen vorzugsweise solche in Betracht, die sich von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder Aminen ableiten. Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Carboxylgruppen verestert sein können, sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alkanole, (insbesondere solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) Alkenole, Alkinole, Cycloalkanole, Cycloalkyl-alkanole, Phenylalkanole, Phenylalkenole, Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren, Aminoalkenole oder Alkylaminoalkenole und Dialkylaminoalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.

Alkohole, die sich zur Veresterung der Carboxylgruppen eignen, sind beispielsweise solche, die einen Methyl-Carboxymethyl-, Ethyl-2-hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Aminoethyl-, 2-Dimethylaminoethyl-, 2-Carboxylethyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl- oder Dodecylrest besitzen. Als zur Veresterung geeignete Alkohole kommen auch solche in Betracht, die zu labilen, d. h. unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Estern führen, wie 5-Hydroxyindan, Acyloxymethanole, insbesondere Acetoxymethanol, Pivaloyloxymethanol, 5-Indanyloxycarbonylmethanol, Glykolsäure, Dialkylaminoalkanole, insbesondere Dimethylaminopropanol, sowie Hydroxyphthalid.

Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die Carboxylgruppen amidiert sein können, kommen vorzugsweise Ammoniak, Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl oder Alkanolrest oder fünf- oder sechsgliedrige N-Heterocyclen in Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise genannt: das Methylamin, das Ethylamin, das Isopropylamin, das Ethanamin, das Dimethylamin, das Diethylamin, das Diethanolamin, das Pyrrolidin, das Piperidin, das Molpholin oder das N-Methyl-piperazin.

Unter einer Alkylsulfonylaminogruppe W soll vorzugsweise eine solche Gruppe verstanden werden, die sich von einer Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen ableitet. Beispielsweise genannt sei die Methylsulfonylaminogruppe.

Unter einer Arylsulfonylaminocarbonylgruppe soll beispielsweise eine Alkylbenzolsulfonylaminocarbonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest - wie beispielsweise die 4-methylbenzolsulfonylaminocarbonylgruppe - verstanden werden.

Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe seien beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, das Trihydroxy-aminomethansalz, das Kupfer(II)-salz, das Piperazinsalz oder das Methylglukaminsalz, sowie die Salze der Pyridin-Derivate mit Aminosäuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind folgende Pyridin-Derivate besonders bevorzugt:

• a) Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I mit X in der oben genannten Bedeutung mit . . . in der Bedeutung einer Einfachbindung und unter diesen wiederum solche, mit in in der Bedeutung der Ziffer 0.
• b) Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms, n in der Bedeutung einer Ziffer von 1 bis 4, q in der Bedeutung der Ziffer 1 und Z in der Bedeutung einer Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen und unter diesen wiederum solche, in denen X, . . . und m die unter a) genannte Bedeutung besitzen.
• c) Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms, n in der Bedeutung einer Ziffer von 1 bis 4, q in der Bedeutung der Ziffer 1 und Z in der Bedeutung eines gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen und/oder 1-Oxoalkylgruppen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrestes, Phenoxyrestes oder Styrylrestes und unter diesen wiederum solche in denen X, . . . und m die unter a) genannte Bedeutung besitzen,
• d) Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms, n in der Bedeutung einer Ziffer von 1 bis 5 und q in der Bedeutung der Ziffer 2 und unter diesen insbesondere solche, in denen X, . . . und m die unter a) genannte Bedeutung besitzen,
• e) Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I mit p in der Bedeutung der Ziffer 0, U und V in der Bedeutung einer Einfachbindung und W in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines Halogenatoms (insbesondere eines Bromatoms oder Iodatoms) und unter diesen wiederum solche, in denen X, Y, z, p, q, . . . n und m die unter b), c) oder d) genannte Bedeutung besitzen und
• f) Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I mit p, U und V in der oben genannten Bedeutung und W in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer freien, veresterten oder amidierten Carboxylgruppe und unter diesen insbesondere solche, in denen X, Y, p, q, . . . n und m die unter b), c) oder d) genannte Bedeutung besitzen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

• a) zur Herstellung von Pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin m, p, r, U, V, W und X die oben genannte Bedeutung besitzen in Gegenwart von Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IVQ-(CH₂)_n-Z′ (III)Q-(CH₂)_n-Q (IV)worin
  n die oben genannte Bedeutung besitzt,
  Z′ das gleiche wie Z bedeutet, jedoch keine Einfachbindung darstellt und
  Q ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt, kondensiert, oder
• b) zur Herstellung von Pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I mit U in der Bedeutung einer Gruppierung -CO-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-CO- oder -CHOH-CHOH- eine Verbin­ dung der allgemeinen Formel V worin
  · · ·, m, n, p, q, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und Q′ ein Halogenatom oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VI, VII oder VIII worin
  p, r, V und W die oben genannte Bedeutung besitzen und
  R′ niedere Alkylreste mit maximal 4 Kohlenstoffatomen darstellen umsetzt, oder
• c) zur Herstellung von Pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I mit U in der Bedeutung der Gruppierung -CH=CH- eine Verbindung der allgemeinen Formel IX worin
  · · ·, m, n, q, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XW-(CH₂)_r-V-(CH₂)_p-CH₂-P(C₆H₅)₃ + Br- (X)worin, p, r, V und W die obengenannte Bedeutung besitzen, kondensiert, und gegebenenfalls eine vorhandene Dreifachbindung oxidiert, vorhandene Oxogruppen reduziert, vorhandene Mehrfachbindungen hydriert, vorhandene Hydroxygruppen alkyliert, vorhandene Estergruppen verseift und/oder vorhandene Carboxylgruppen verestert oder in ihre Amide oder Salze überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man konventioneller Weise zur Alkylierung von aromatischen oder hetereoaromatischen Hydroxyverbindungen verwendet. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel II in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Alkali­ metallcarbonaten, wie Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat (J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1979, 285) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV alkylieren, wobei man im letzteren Falle Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I mit q in der Bedeutung der Ziffer 2 erhält. Auch die Synthese gemäß Verfahrensvariante b) erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise indem man die Verbindungen der Formel V in Gegenwart organischer Palladium Katalysatoren mit den Verbindungen der Formel VI, VII oder VIII umsetzt (Tetrahedron Letters 50, 1975, 4467 ff, Bull. Chem. Soc. Jpn. 60, 1987, 767 ff; Angewandte Chemie 99, 1987, 1285 ff, Tetrahedron Letters 26, 1985, 2667 ff).

Das Verfahren gemäß Variante c) wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicher Weise bei den sogenannten Wittig Reaktionen anwendet (Chem. Ber. 94, 1961, 1373f).

Die Oxidation der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit U in der Bedeutung einer -C=C-Gruppierung zu Verbindungen mit U in der Bedeutung einer -CO-CO-Gruppierung erfolgt nach der Methode von Seebach (Helv. Chim. Acta. 71, 1988, 237 ff).

Die Bedingungen, unter denen die sich gegebenenfalls anschließenden Folgereaktionen durchgeführt werden, sind so konventionell, daß sie keiner näheren Erläuterung bedürfen.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Ausgangsverbindungen können ebenfalls in an sich bekannter Weise synthetisiert werden, beispielsweise indem man unter den oben erwähnten Bedingungen die gewünschten Seitenketten ausgehend von den entsprechend substituierten Halogenpyridinen, Pyridinaldehyden oder mit Trifluormethansulfonsäure veresterten Hydroxypyridinen aufbaut.

So kann man beispielsweise die Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel II mit U in der Bedeutung einer -C=C- oder -CH₂-CH₂-Gruppe herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI

worin
· · ·, m, X und Q′ die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

W-(CH₂)_r-V-(CH₂)_p-C≡CH (XII)

worin p, r, V und W die obengenannte Bedeutung besitzen umsetzt und gegebenenfalls die Dreifachbindung hydriert.

Die neuen Pyridin-Derivate sind pharmakologisch wirksame Verbindungen, die sich insbesondere durch eine Leukotrien-B₄ antagonistische Wirksamkeit auszeichnen.

Die Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I wirken demzufolge antientzündlich, antiallergisch und antiproliferativ.

Die Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeignet, da sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und unerwünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.

Die neuen Pyridin-Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilf- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Erkrankungen der Haut, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, wie zum Beispiel Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.

In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001% bis 3% verwendet.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Brochialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.

Ferner eignen sich die neuen Pyridin-Derivate auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten oder oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung von Erkrankungen innerer Organe, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, wie z. B. allergerischer Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Kolitis ulcerosa und der Kolitis granulomatosa. Außerdem sind die neuen Leukotrien B₄-antagonisten zur Behandlung der multiplen Sklerose und der Symptome des Schock geeignet.

In diesen Applikationsformen eignen sich die neuen LTB₄-Antagonisten neben der Behandlung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur Behandlung von Erkrankungen mit gesteigertem Wachstum und der Bildung von Zellen bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen. Beispiele sind Leukämie (gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Arthereosklerose (gesteigertes Wachstum glatter Muskelzellen von Blutgefäßen).

Die neuen Pyridin-Derivate können auch in Kombination, wie z. B. mit Lipoxygenase­ hemmern, Cyclooxygenasehemmern, Prostacyclinagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien D₄-antagonisten, Leukotrien E₄-antagonisten, Leukotrien F₄-antagonisten, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, PAF-Antagonisten, Glukokortikoiden oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen verwendet werden.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens und der dabei erhaltenen Verfahrensprodukte.

Beispiel 1 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure

A. Zu einer Lösung von 122 g 3-Hydroxy-2-iodpyridin und 65,7 ml Benzylbromid in 1,5 l Dimethylformamid werden 152,6 g Kaliumcarbonat und 15,3 g Cäsiumcarbonat gegeben und die Suspension unter Argonatmosphäre 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, der Filterrückstand mit Dichlormethan gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/10-20% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 146,3 g 3-Benzyloxy-2-iodpyridin als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2980, 1552, 1438, 1402, 1371, 1067, 1002, 908 cm^-1

B. Zu einer Lösung von 70 g 3-Benzyloxy-2-iodpyridin und 39,8 ml Acrylsäuremethylester in 120 ml Dimethylformamid werden 5,2 g Palladium-II-acetat, 77,8 g Kaliumcarbonat und 72, 5 g Tetrabutylammoniumbromid gegeben und die Suspension unter Argonatmosphäre 10 Stunden bei 100°C (Badtemperatur) gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gegeben und mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/10-25% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 48,2 g 3-(3-Benzyloxy-2-pyridyl)-(2E)-2-propensäuremethylester als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2955, 1708, 1640, 1577, 1440, 1310, 1167, 1110, 988 cm^-1

C. Im Autoklaven wird eine Lösung von 11,5 g 3-(3-Benzyloxy-2-pyridyl)-(2E)-2- propensäuremethylester in 125 ml Methanol in Gegenwart von 1,15 g 10%igem Palladium-Katalysator auf Aktivkohle bei einem Anfangsdruck von 32 bar 2 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionsmischung wird filtriert, der Filterrückstand mit Methanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Es werden 6,8 g 3-(3-Hydroxy-2-pyridyl)- propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 94-96°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2955, 1710, 1600, 1580, 1444, 1320, 1285, 1172, 1108, 1040, 986, 953, 912, 860 cm^-1

D. Zu einer Lösung von 300 mg 3-(3-Hydroxy-2-pyridyl)-propionsäuremethylester und 450 mg (1E)-6-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1-hexen in 6 ml Dimethylformamid werden 1,02 g Cäsiumcarbonat gegeben und die Suspension unter Argonatmosphäre 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, der Filterrückstand mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gegeben, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalz­ lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie an Reversed Phase Kieselgel (Nova-Pak HR C18) mit Methanol/Wasser = 8/2 gereinigt. Es werden 280 mg 3-{3-[6-(4-Methoxy­ phenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester als farbloses Öl erhalten.
IR(KBr): 2938, 2840, 1745, 1610, 1590, 1575, 1512, 1450, 1285, 1246, 1204, 1160, 1119, 1040, 960, 840, 810 cm^-1

Die Herstellung des im Beispiel 1 D verwendeten (1E)-6-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1- hexen ist in der deutschen Patentanmeldung P 40 28 866 beschrieben.

E. Eine Lösung von 130 mg 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}- propionsäuremethylester in 6,5 ml Methanol wird mit 6,5 ml 2 n Natronlauge versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt, die alkalische Lösung mit 2 n Schwefelsäure auf pH 5 angesäuert, mit Ethylacetat ausge­ schüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 107 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
IR(KBr): 2940, 1713, 1608, 1578, 1575, 1512, 1447, 1285, 1249, 1228, 1180, 1119, 1072, 1033, 965, 844, 810 cm^-1

Beispiel 2 3-{3-[3-(4-Acetvl-3-methoxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2-pyridyl}-propionsäure

A. Zu einer Lösung von 764 mg 3-(3-Hydroxy-2-pyridyl)-propionsäuremethylester und 2 g 2- Hydroxy-4-(3-iodpropoxy)-3-propylacetophenon (J. Med. Chem. 1989, 32, 1145) in 33 ml Dimethylformamid werden 1,34 g Kaliumcarbonat gegeben und die Suspension unter Argonatmosphäre 6 1/2 Stunden bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, der Filterrückstand mit Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gegeben, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/0-20% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 1,12 g 3-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2-pyridyl}- propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 85-87°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2950, 2865, 1725, 1623, 1442, 1368, 1266, 1115, 1055, 985 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 2 A werden 600 mg 3-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)-propoxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester in Gegenwart von 940 mg Cäsiumcarbonat statt Kaliumcarbonat mit 205 mg Iodmethan umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-10% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 570 mg 3-{3-[3-(4-Acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2-pyridyl}- propionsäuremethylester als Öl erhalten.
IR(Film): 2950, 2865, 1730, 1668, 1585, 1440, 1404, 1352, 1260, 1210, 1110, 1004, 990, 793 cm^-1

C. Eine Lösung von 200 mg 3-{3-[3-(4-Acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2- pyridyl}-propionsäuremethylester in 1 ml Methanol wird mit 1,8 ml 2 n Natronlauge versetzt und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wird analog Beispiel 1E aufbereitet und man erhält so 148 mg der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
IR(Film): 2960, 2930, 2870, 1727, 1670, 1586, 1445, 1410, 1354, 1268, 1212, 1185, 1113, 1055, 800 cm^-1

Beispiel 3 3-{6-Iod-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure

A. Eine Lösung von 15 g 3-(3-Hydroxy-2-pyridyl)-propionsäuremethylester in 250 ml Methanol wird mit 12,4 g Natriumiodid versetzt, auf 15°C gekühlt und 74 ml wäßrige Natriumhypochloritlösung (6,5% aktives Chlor) zugetropft. Die gelbe Suspension wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 2 n Schwefelsäure auf pH 4 angesäuert und mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 10%iger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/0-50% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 8,3 g 3-(3-Hydroxy-6-iod-2-pyridyl)-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 145-148°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2958, 1710, 1590, 1435, 1410, 1370, 1260, 1172, 1112, 1095, 984 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 D werden 850 mg 3-(3-Hydroxy-6-iod-2-pyridyl)­ propionsäuremethylester mit 612 mg (1E)-6-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1-hexen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-5% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 773 mg 3-{6-Iod-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5- hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester als farbloses Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2940, 1725, 1604, 1570, 1505, 1431, 1171, 1118, 1100, 1025, 962 cm^-1

C. Eine Lösung von 460 mg 3-{6-Iod-3-[6-(4-methoxyphenyl-(5E)-5-hexenyloxy]-2- pyridyl}-propionsäuremethylester in 5 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 3 ml 1 n Natronlauge versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, die alkalische Lösung mit 2 n Schwefelsäure auf pH 3 angesäuert, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 446 mg der Titelverbindung als hellgelber Feststoff vom Schmelzpunkt 95-97°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2940, 1720, 1608, 1572, 1510, 1433, 1175, 1123, 1100, 1028, 965 cm^-1

Beispiel 4 3-{6-Acetyl-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure

A. Eine Lösung von 495 mg 3-{6-Iod-3-[6-(4-methoxyphenyl-(5E)-5-hexenyloxy]-2- pyridyl}-propionsäuremethylester und 397 mg Ethoxyvinyltributylzinn in 2 ml Toluol wird mit 30 mg Bis-triphenylphosphin-palladium-II-chlorid versetzt und sechs Stunden unter Rühren auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert, der Filterrückstand mit Diethylether gewaschen, das Filtrat mit 1,5 ml 2 n Salzsäure versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 95 mg 3-{6-Acetyl-3-[6-(4- methoxyphenyl-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2930, 1725, 1680, 1604, 1568, 1506, 1450, 1359, 1171, 1118, 1097, 1028, 963, 830 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1E wird eine Lösung von 90 mg 3-{6-Acetyl-3-[6- (4-methoxyphenyl-(SE)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester in 1 ml Methanol mit 0,7 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 73 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 89-90°C erhalten.
IR(KBr): 2970, 2925, 1710, 1688, 1610, 1572, 1518, 1460, 1362, 1325, 1254, 1222, 1179, 1122, 1042, 963, 840, 820, 598 cm^-1

Beispiel 5 5-{2-(2-Carboxyethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-pyrid-yl}-4- pentinsäure

A. Zu einer Lösung von 300 mg 3-{6-Iod-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2- pyridyl}-propionsäuremethylester und 68 mg 4-Pentinsäuremethylester in 5 ml Triethyl­ amin werden 11 mg Bis-triphenylphosphinpalladium-II-chlorid und 1,5 mg Kupfer-I-iodid gegeben und die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions­ mischung wird filtriert, der Filterrückstand mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Ethylacetat ausgeschüttelt über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/0-10% Ethylacetat chromatographiert und zur vollständigen Reinigung der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie an Reversed Phase Kieselgel (Nova-Pak HR C18) mit Acetonitril/Wasser = 75/25 unterworfen. Es werden 280 mg 5-{2-(2- Methoxycarbonylethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-py-ridyl}-4- pentinsäuremethylester als farbloses Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2925, 2850, 1730, 1607, 1572, 1509, 1450, 1438, 1364, 1300, 1172, 1114, 1029, 964 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1E wird eine Lösung von 90 mg 5-{2-(2-Methoxy­ carbonylethyl)-3-[6-4-methoxyphenyl-(5E)-5-hexenyloxy]-6-pyridyl}-4-pentinsäure­ methylester in 3 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran mit 3 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 65 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 89-91°C erhalten.
IR(KBr): 3420 (breit), 2930, 1732, 1705, 1602, 1570, 1508, 1456, 1305, 1242, 1175, 1120, 1030, 805 cm^-1

Beispiel 6 3-{6-[2-(3-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexeny-loxy]-2-pyridyl}- propionsäure

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 5A wird 1 g 3-{6-Iod-3-[6-(4-methoxyphenyl)- (5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester mit 320 mg 3-Ethinylbenzoe­ säuremethylester umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-15% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 835 mg 3-{6-[2-(3-Methoxycarbonylphenyl)- ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl} -propionsäuremethylester als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2943, 1718, 1604, 1571, 1505, 1448, 1285, 1170, 1102, 1028, 962 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 70 mg 3-{6-[2-(3-Methoxycaibonyl­ phenyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl-}-propionsäure methylester in 3 ml Methanol mit 3 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 56 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 76-79°C erhalten.
IR(KBr): 2925, 2848, 2220, 1705, 1690, 1608, 1575, 1515, 1548, 1358, 1290, 1242, 1180, 1117, 1040, 828, 818, 758 cm^-1

Beispiel 7 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexeny-loxy]-2-pyridyl}­ propionsäure

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 5A wird 1 g 3-{6-Iod-3-[6-(4-methoxyphenyl)- (5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester mit 384 mg 4-Ethinylbenzoe­ säuremethylester umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-7% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 670 mg 3-{6-[2-(4-Methoxycarbonylphenyl)- ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2943, 2835, 2200, 1715, 1602, 1568, 1504, 1445, 1273, 1170, 1108, 1013, 963, 852, 820 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 600 mg 3-{6-[2-(4-Methoxycarbonyl­ phenyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl-}-propionsäure methylester in 4 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran mit 4 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 548 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 153-156°C erhalten.
IR(KBr): 2930, 2200, 1718, 1674, 1600, 1565, 1507, 1450, 1420, 1312, 1285, 1240, 1172, 1110, 964, 860, 770 cm^-1

Beispiel 8 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexeny-loxy]-2-pyridyl}- propionsäure Bis-tris-(hydroxymethyl)-aminomethan Salz

Eine Lösung von 200 mg 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)- 5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure in 24 ml Acetonitril wird auf 80°C erwärmt und mit 0,152 ml einer Lösung von 8,225 g Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan in 15 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei 80°C, eine Stunde bei 55 °C, drei Stunden bei 45°C und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Kristallisat wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es werden 218 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 108-110°C erhalten.
IR(KBr): 3300 (breit), 2930, 2205, 1603, 1575, 1508, 1450, 1385, 1245, 1172, 1110, 1060, 1028, 965, 785 cm^-1

Beispiel 9 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-decyloxy-2-pyridyl}-propionsäure

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 5A werden 6,3 g 3-(3-Hydroxy-6-iod-2-pyridyl)- propionsäuremethylester mit 3,28 g 4-Ethinylbezoesäuremethylester umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-50% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 4,1 g 3-{3-Hydroxy-6- [2-(4-methoxycarbonylphenyl)-ethinyl]-2-pyridyl}- propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 173-177°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2950, 1718, 1710, 1604, 1452, 1435, 1365, 1300, 1277, 1104, 1015, 965, 855, 835 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 500 mg 3-{3-Hydroxy-6-[2-(4- methoxycarbonylphenyl)-ethinyl]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester mit 358 mg 1- Decylbromid umgesetzt und aufbereitet. Es werden 531 mg 3-{6-[2-(4-Methoxycarbonyl­ phenyl)-ethinyl]-3-decyloxy-2-pyridyl}-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 88-90°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2930, 2860, 1720, 1608, 1575, 1450, 1310, 1279, 1112, 1020, 860 cm^-1

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 372 mg 3-{6-[2-(4-Methoxycarbonyl­ phenyl)-ethinyl]-3-decyloxy-2-pyridyl}-propionsäuremethylester in 1,6 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran mit 2,2 ml 1 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 190 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 167°C erhalten.
IR(KBr): 2920, 2850, 2210, 1708, 1690, 1605, 1672, 1450, 1420, 1285, 1243, 1171, 1112, 1019, 860, 832, 770 cm^-1

Beispiel 10 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphe-noxy)-propoxy]- 2-pyridyl}-propionsäure

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 2A wird 1 g 3-{3-Hydroxy-6-[2-(4-methoxy­ carbonylphenyl)-ethinyl]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester mit 1,39 g 2-Hydroxy-4-(3- iodpropoxy)-3-propylacetophenon umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-10% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 1,48 g 3-{6-[2-(4-Methoxy­ carbonylphenyl)-ethinyl]-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-p-ropoxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 71-73°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2960, 2878, 1722, 1675, 1627, 1608, 1575, 1500, 1450, 1370, 1270, 1116, 1060, 1018, 858, 826 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 2B werden 1,4 g 3-{6-[2-(4-Methoxy­ carbonylphenyl)-ethinyl]-3-[3-(4-acetyl-3-hydioxy-2-propylphenoxy-pr-opoxy]-2-pyridyl}- propionsäuremethylester mit 345 mg Iodmethan umgesetzt und aufbereitet. Es werden 1,28 g 3-{6-[2-(4-Methoxycarbonylphenyl)-ethinyl]-3-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2- propylphenoxy-propoxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester als gelbes Öl erhalten.
IR(Film): 2955, 2875, 2218, 1723, 1672, 1604, 1588, 1450, 1410, 1360, 1274, 1112, 1058, 1018, 858, 770, 695 cm^-1

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 1,2 g 3-{6-[2-(4-Methoxycarbonyl­ phenyl)-ethinyl]-3-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)-propoxy]--2-pyridyl}- propionsäuremethylester in 20 ml Methanol mit 14 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 1,1 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 134-135°C erhalten.
IR(KBr): 2960, 2880, 2215, 1705, 1680, 1608, 1590, 1458, 1415, 1360, 1275, 1222, 1120, 1060, 1020, 860, 830, 675 cm^-1

Beispiel 11 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-[(3RS)-3,7-dimethyl-6-octenyloxy]--2-pyridyl}- propionsäure

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 500 mg 3-{3-Hydroxy-6-[2-(4- methoxycarbonylphenyl)-ethinyl]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester mit 354 mg 1-Brom-(3RS)-3,7-dimethyl-6-octen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieslegel mit Hexan/0-10% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 522 mg 3- {6-[2-(4-Methoxycarbonylphenyl)-ethinyl]-3-[(3RS)-3,7-dimethyl-6-octe-nyloxy]-2- pyridyl}-propionsäuremethylester als gelbes Öl erhalten.
IR(Film): 2950, 2920, 2218, 1722, 1604, 1572, 1510, 1448, 1310, 1172, 1110, 1015, 858, 830, 770, 695 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 500 mg 3-{6-[2-(4-Methoxy­ carbonylphenyl)-ethinyl]-3-[(3RS)-3,7-dimethyl-6-octenyloxy]-2-pyrid-yl}-pro­ pionsäuremethylester in 10 ml Methanol mit 7,2 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 437 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 154-156°C erhalten.
IR(KBr): 2920, 2215, 1718, 1685, 1607, 1575, 1458, 1422, 1280, 1252, 1200, 1175, 1120, 1002, 860, 840, 770 cm^-1

Beispiel 12 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-(2-phenylethinyl)-2-pyri-dyl}-pro­ pionsäuremethylester

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 5A werden 500 mg 3-{6-Iod-3-[6-(4- methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester mit 102 mg Phenylacetylen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-7% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 265 mg 3-{3-[6-(4- Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-(2-phenylethinyl)-2-pyridyl}-propionsäure methylester als Öl erhalten.
IR(Film): 2955, 2840, 1738, 1605, 1575, 1510, 1450, 1282, 1245, 1175, 1115, 1035, 965, 825, 760, 690 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 260 mg 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)- (5E)-5-hexenyloxy]-6-(2-phenylethinyl)-2-pyridyl}-propionsäuremethylester in 2,5 ml Methanol und 2,5 ml Tetrahydrofuran mit 5 ml 1 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 201 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 121-123°C erhalten.
IR(KBr): 2950, 2920, 2840, 2220, 1710, 1605, 1577, 1510, 1450, 1350, 1285, 1253, 1220, 1180, 1113, 962, 760 cm^-1

Beispiel 13 3-{6-[2-(3-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexeny-loxy]-2- pyridyl}-propionsäure, Bis-tris-(hydroxymethyl)-aminomethan Salz

Unter den Bedingungen des Beispiels 8 werden 3-{6-[2-(3-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3- [6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure mit Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan umgesetzt und aufbereitet. Es werden 250 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 104-108°C erhalten.
IR(KBr): 3250 (breit), 2940, 2220, 1640, 1604, 1580, 1550, 1510, 1450, 1390, 1300, 1244, 1183, 1115, 1060, 960, 845, 808, 760, 680 cm^-1

Beispiel 14 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl)-ethyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenylo-xy]-2- pyridyl}-propionsäure

A. Eine Lösung von 300 mg 3-{3-Hydrnxy-6-[2-(4-methoxycarbonylphenyl)-ethinyl]- 2-pyridyl}-propionsäuremethylester in 3 ml Methanol werden in Gegenwart von 30 mg 10%igem Palladium-Katalysator auf Aktivkohle bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert bis zwei Äquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Die Reaktionsmischung wird filtriert, der Filterrückstand mit Methanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Es werden 290 mg 3-{6-[2-(4-Methoxycarbonylphenyl)-ethyl]- 3-hydroxy-2-pyridyl}-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 137-139°C erhalten.
IR(CHCl₃): 3320 (breit), 2950, 1710, 1612, 1468, 1440, 1370, 1284, 1180, 1110, 1022, 970 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 280 mg 3-{6-[2-(4-Methoxy­ carbonylphenyl)-ethyl]-3-hydroxy-2-pyridyl}-piopionsäuremethylester mit 220 mg (1E)-6-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1-hexen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-10% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 230 mg 3-{6-[2-(4-Methoxycarbonylphenyl)-ethyl]-3-[6-(4-methoxy­ phenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 59-61°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2945, 1715, 1608, 1580, 1510, 1460, 1435, 1283, 1175, 1115, 1020, 968 cm^-1

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 210 mg 3-{6-[2-(4-Methoxy­ carbonylphenyl)-ethyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-p-yridyl}- propionsäuremethylester in 5,4 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran mit 2,7 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 153 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 135-138°C erhalten.
IR(KBr): 3430 (breit), 2950, 1695, 1608, 1580, 1510, 1460, 1420, 1240, 1178, 1117, 1038, 965, 842, 820, 760 cm^-1

Beispiel 15 1,10-Bis-{2-(2-Carboxyethyl)-6-[2-(4-carboxyphenyl)-ethinyl]-3-pyridyloxy}-decan

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 500 mg 3-{6-[2-(4-Methoxy­ carbonylphenyl)-ethinyl]-3-hydroxy-2-pyridyl}-propionsäuremethylester mit 221 mg 1,10-Dibromdecan umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt mit Methanol ausge­ rührt. Nach dem Absaugen und Trocknen des Kristallisats werden 420 mg 1, 10-Bis- {2-(2-Methoxycarbonylethyl)-6-[2-(4-methoxycarbonylphenyl)-ethinyl]-3--pyridyl­ oxy}-decan vom Schmelzpunkt 143-145°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2940, 2860, 1722, 1608, 1574, 1452, 1310, 1280, 1112, 1020, 860 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 410 mg 1,10-Bis-{2-(2-Methoxy­ carbonylethyl)-6-[2-(4-methoxycarbonylphenyl)-ethinyl]-3-pyridyloxy}-decan in 11 ml Methanol und 25 ml Tetrahydrofuran mit 5,3 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Das Rohprodukt wird mit Methanol ausgerührt, das Kristallisat abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es werden 360 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt <300°C erhalten.
IR(KBr): 3430 (breit), 2930, 2850, 2220, 1700, 1605, 1575, 1450, 1420, 1283, 1255, 1165, 1117, 1018, 860, 830, 770, 678, 620 cm^-1

Beispiel 16 5-{2-(2-Carboxyethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-pyrid-yl}-5-oxo­ pentansäure

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 10 g 3-Hydroxy-2-iod-6- methylpyridin mit 2,7 ml Iodmethan umgesetzt und aufbereitet. Es werden 10,5 g 2- Iod-3-methoxy-6-methylpyridin vom Schmelzpunkt 45-50°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2970, 2920, 2820, 1586, 1554, 1460, 1425, 1360, 1284, 1254, 1139, 1070, 1012,990, 852 cm^-1

B. Eine Lösung von 22 g 2-Iod-3-methoxy-6-methylpyridin in 880 ml Wasser wird bei 70°C während 5 Stunden portionsweise mit 70 g Kaliumpermanganat versetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 80-90°C gerührt, heiß filtriert, der Filterrückstand mit einer heißen Mischung aus Methanol/Wasser = 1/1 gewaschen, das Filtrat zur Hälfte eingeengt, mit Ethylacetat ausgeschüttelt und die Wasserphase mit 2 n Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das Kristallisat wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es werden 11,5 g 2-Iod-3-methoxy-pyridin-6-carbon­ säure vom Schmelzpunkt 213-216°C erhalten.
IR(CHCl₃): 3330 (breit), 3030, 3005, 2970, 1760, 1560, 1460, 1420, 1377, 1355, 1260, 1121, 1065, 1010, 925, 843 cm^-1

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 9,8 g 2-Iod-3-methoxy-pyridin-6- carbonsäure mit 2,5 ml Iodmethan umgesetzt und aufbereitet. Es werden 7,4 g 2-Iod- 3-methoxypyridin-6-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 175-178°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2992, 2950, 2842, 1719, 1556, 1460, 1440, 1420, 1372, 1327, 1270, 1137, 1063, 1008, 970, 842, 616 cm^-1

D. Zu einer Lösung von 7 g 2-Iod-3-methoxypyridin-6-carbonsäuremethylester in 95 ml Toluol und 50 ml Tetrahydrofuran werden bei -70°C tropfenweise 40 ml einer 25%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei -70°C gerührt, innerhalb von zwei Stunden auf -5°C erwärmt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf -70°C gekühlt, nacheinander mit 20 ml Isopropanol und 20 ml Wasser versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird über Kieselgur abgesaugt, der Filterrückstand mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Es werden 6,54 g 6-Hydroxymethyl-2-iod-3- methoxypyridin vom Schmelzpunkt 106-108°C erhalten.
IR(CHCl₃): 3600, 3440 (breit), 2970, 2920, 2820, 1585, 1555, 1460, 1425, 1360, 1284, 1135, 1070, 1010, 820 cm^-1

E. Zu einer Lösung von 29 g 6-Hydroxymethyl-2-iod-3-methoxypyridin in 600 ml Toluol werden 175 g Mangandioxid gegeben und die Suspension unter Rühren und Rückfluß drei Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, der Filterrückstand mit Dichlormethan gewaschen, das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/0-25% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 12,9 g 2-Iod-3-methoxypyridin-6-aldehyd vom Schmelzpunkt 118-121°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2985, 2920, 2830, 1698, 1550, 1455, 1417, 1380, 1312, 1270, 1120, 1058, 1003, 865, 825 cm^-1

F. 680 mg kleingeschnittene Zinkfolie (Aldrich 0,25 mm Dicke, 99,999%) in 1 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 80 mg 1,2 Dibromethan eine Minute auf 65°C erhitzt, auf 25°C abgekühlt, mit 40 µl Chlortrimethylsilan versetzt und 15 Minuten gerührt. Zu diesem aktivierten Zink wird bei 30°C eine Lösung von 2,3 g 3-Iod­ buttersäuremethylester in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft und die Mischung 16 Stunden bei 35-40°C gerührt. 4,3 ml der so erhaltenen 2- Methoxycarbonylpropylzinkiodid-Lösung werden bei -20°C zu einer Lösung von 430 mg Kupfer-I- und 430 mg Lithiumchlorid in 1 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Reaktionsmischung wird 5 Minuten bei 0°C gerührt, wieder auf -20°C gekühlt, mit einer Lösung von 1,1 g 2-Iod-3-methoxypyridin-6-aldehyd in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Dichlormethan und 1,9 ml Bortrifluorid-Ethylether-Komplex versetzt, drei Stunden bei 0°C und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions­ mischung wird in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, der Niederschlag über Kieselgur abgesaugt, der Filterrückstand mit Ethylacetat gewaschen, die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase noch dreimal mit Ethylacetat aus­ geschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-20% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 1,11 g (5RS)-5-Hydroxy- 5-(2-iod-3-methoxy-6-pyridyl)-pentansäuremethylester als Öl erhalten.
IR(Film): 3430 (breit), 2940, 2860, 1727, 1550, 1456, 1425, 1362, 1285, 1200, 1063, 1005, 825, 615 cm^-1

G. Unter den Bedingungen des Beispiels 16 E werden 9,98 g (5RS)-5-Hydroxy-5-(2- iod-3-methoxy-6-pyridyl)-pentansäuremethylester mit 43 g Mangandioxid 6 Stunden umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-35% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 4,3 g 5-(2-Iod-3-methoxy-6-pyridyl)-5- oxopentansäuremethylester vom Schmelzpunkt 111°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2990, 2940, 2842, 1724, 1690, 1552, 1455, 1418, 1360, 1303, 1124, 1060,1005, 827 cm^-1

H. Zu einer Lösung von 3,87 g 5-(2-Iod-3-methoxy-6-pyridyl)-5-oxopentansäure­ methylester und 1,87 ml Acrylsäuremethylester in 10 ml Dimethylformamid werden 244 mg Palladiumacetat, 3,66 g Kaliumcarbonat und 3,4 g Tetrabutylammonium­ bromid gegeben und die Suspension unter Rühren und Argonatmosphäre 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über Natrium­ sulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/0-15% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 1,89 g 5-{3-Methoxy-2-[2- methoxycarbonyl-(1E)-1-ethenyl]-6-pyridyl}-5-oxopentansäuremethylester vom Schmelzpunkt 87-89°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2943, 2840, 1715, 1688, 1640, 1565, 1460, 1433, 1362, 1312, 1274, 1165,1102, 1010, 883 cm^-1

I. Unter den Bedingungen des Beispiels 1C wird eine Lösung von 1,89 g 5-[3- Methoxy-2-(2-methoxycarbonyl-(1E)-1-ethenyl)-6-pyridyl]-5-oxopentan­ säuremethylester in 75 ml Methanol und 15 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 400 mg 10%igem Palladium-Katalysator hydriert und aufbereitet. Es werden 1,9 g 5-[3-Methoxy-2-(2-methoxycarbonylethyl)-6-pyridyl]-(5RS)-5-hydroxype-ntansäure­ methylester als Öl erhalten.
IR(Film): 3440 (breit), 2948, 2840, 1720, 1580, 1463, 1435, 1364, 1263, 1202, 1165, 1112, 1018, 988, 833 cm^-1

J. Zu einer Lösung von 470 mg 5-[3-Methoxy-2-(2-methoxycarbonylethyl)-6-pyridyl]- (5RS)-5-hydroxypentansäuremethylester in 50 ml Dichlormethan werden unter Argonatmosphäre bei 0°C 2,9 g Collins-Reagenz gegeben und die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Hexan verdünnt, bis zur Breibildung mit Kieselgur versetzt, über Kieselgur filtriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-10% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 337 mg 5-[3-Methoxy-2- (2-methoxycarbonylethyl)-6-pyridyl]-5-oxopentansäuremethylester vom Schmelzpunkt 64-66°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2950, 2840, 1725, 1685, 1568, 1460, 1434, 1259, 1110, 1015 cm^-1

K. Eine Lösung von 330 mg 5-[3-Methoxy-2-(2-methoxycarbonylethyl)-6-pyridyl]-5- oxopentansäuremethylester in 3 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird 13 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Bromwasserstoffsäure wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, mit konzentrierter Ammoniaklösung auf pH 4 eingestellt, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 190 mg 5-[2-(2-Carboxyethyl)-3-hydroxy-6-pyridyl]-5- oxopentansäure als Rohprodukt vom Schmelzpunkt 134-136°C erhalten. 180 mg dieses Rohprodukts werden in 5 ml Methanol gelöst mit 60 mg Amberlyst 15 versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert, der Filterrückstand mit Ethylacetat gewaschen, das Filtrat eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-15% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 75 mg 5-[3-Hydroxy-2-(2-methoxycarbonylethyl)-6- pyridyl]-5-oxopentansäuremethylester als gelbes Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 3300 (breit), 2945, 2840, 1730, 1680, 1590, 1568, 1433, 1412, 1283, 1094, 1020, 988, 835 cm^-1

L. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 70 mg 5-[3-Hydroxy-2-(2- methoxycarbonylethyl)-6-pyridyl]-5-oxopentansäuremethylester mit 58 mg (1E)-6- Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1-hexen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-5% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 52 mg 5-{2- (2-Methoxycarbonylethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6--pyridyl}- 5-oxopentansäuremethylester als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2943, 1727, 1684, 1605, 1567, 1510, 1450, 1435, 1170, 1105, 1014, 965 cm^-1

M. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 52 mg 5-{2-(2-Methoxycarbonylethyl)- 3-6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-pyridyl}-5-oxopentansäuremethylester in 1,4 ml Methanol mit 0,5 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 30 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 99-102°C erhalten.
IR(KBr): 3420 (breit), 2940, 1705, 1695, 1607, 1572, 1515, 1458, 1335, 1248, 1220, 1380, 1110,1038, 1012, 970, 846, cm^-1

Beispiel 17 5-{2-(2-Carboxyethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-pyrid-yl}-(5RS)-5- hydroxypentansäure

Eine Lösung von 20 mg 5-{2-(2-Carboxyethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]- 6-pyridyl}-5-oxopentansäure in 0,9 ml Dioxan und 0,1 ml Wasser wird mit 6,5 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions­ mischung wird mit Eiswasser versetzt, mit Eisessig angesäuert, mit Dichlormethan ausge­ schüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird in 0,6 ml Methanol gelöst, 0,3 ml 2 n Natronlauge hinzugefügt und die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit 2 n Schwefelsäure auf pH 3 angesäuert, mit Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 15 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 3610, 3440 (breit), 2970, 1715, 1605, 1585, 1564, 1510, 1440, 1410, 1155, 1172, 1040, 967, 928, 875 cm^-1

Beispiel 18 3-{6-[2-(3-Carboxyphenyl)-(1E)-1-ethenyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5--hexenyloxy]-2- pyridyl}-propionsäure

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 16 H wird eine Lösung von 20 g 2-Iod-3- methoxypyridin-6-aldehyd in 100 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 1,73 g Palladiumacetat, 26,1 g Kaliumcarbonat und 23,8 g Tetrabutylammoniumbromid mit 33,5 ml Acrylsäuremethylester umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-50% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 11,66 g 3-(6-Formyl-3-methoxy- 2-pyridyl)-(2E)-2-propensäuremethylester vom Schmelzpunkt 132-134°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2945, 2840, 1720, 1700, 1641, 1564, 1463, 1435, 1315, 1305, 1270, 1165, 1103,1014, 884 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1C wird eine Lösung von 11 g 3-(6-Formyl-3- methoxy-2-pyridyl)-(2E)-2-propensäuremethylester in 140 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Methanol in Gegenwart von 1,2 g 10%igem Palladium-Katalysator auf Aktivkohle hydriert und aufbereitet. Es werden 11 g 3-(6-Hydroxymethyl-3-methoxy-2-pyridyl)- propionsäuremethylester als öliges Rohprodukt erhalten, das unter den Bedingungen des Beispiels 16 E mit 78 g Mangandioxid 2 1/2 Stunden umgesetzt und aufbereitet wird. Es werden 8,92 g 3-(6-Formyl-3-methoxy-2-pyridyl-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 95-97°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2940, 2838, 1725, 1695, 1564, 1460, 1432, 1323, 1267, 1108, 1015, 828 cm^-1

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 16 K werden 8,8 g 3-(6-Formyl-3-methoxy-2- pyridyl)-propionsäuremethylester in 114 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure umgesetzt und aufbereitet. Es werden 4,7 g 3-(6-Formyl-3-hydroxy-2-pyridyl)-propionsäure als Rohprodukt erhalten, das zur weiteren Umsetzung in 350 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 14,4 g Amberlyst 15 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Methanol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit konzentrierter Ammoniaklösung ausgerührt, über Kieselgur filtriert und der Filterrückstand mit konzentrierter Ammoniak­ lösung gewaschen. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, mit ver­ dünnter Salzsäure auf pH 5 eingestellt, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/0-20% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 2,5 g 3-(6-Formyl-3-hydroxy-2- pyridyl)-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 92-95°C erhalten.
IR(CHCl₃): 3220 (breit), 2950, 2825, 1702, 1685, 1568, 1460, 1440, 1370, 1097, 1034, 928, 840 cm^-1

D. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 510 mg 3-(6-Formyl-3-hydroxy-2- pyridyl)-propionsäuremethylester mit 730 mg (1E)-6-Brom- 1-(4-methoxyphenyl)-1-hexen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-10% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 284 mg 3-{6-Formyl-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5- hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 66-69°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2940, 2830, 1725, 1696, 1605, 1564, 1509, 1413, 1322, 1173, 1108, 1030, 967, 830 cm^-1

E. Zu 2,4 ml absolutem Dimethylsulfoxid werden 110 mg Natriumhydrid-Dispersion (60%ig, Fa. Fluka) gegeben und 1 Stunde bei 65°C unter Argonatmosphäre gerührt. 2,15 ml dieser Lösung werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 668 mg 3- Carboxybenzyltriphenylphosphoniumbromid in 1,75 ml absolutem Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird eine Lösung von 280 mg 3-{6-Formyl-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2- pyridyl}-propionsäuremethylester in 1 ml Dimethylsulfoxid hinzugefügt und die Mischung unter Argonatmosphäre 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Veresterung werden 0,13 ml Iodmethan zugegeben und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 206 mg 3-{6- [2-(3-Methoxycarbonylphenyl)-(1E/Z)-1-ethenyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl-)-(5E)-5- hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester als farbloses Öl erhalten, das mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie an Reversed Phase Kieselgel (Nova-Pak HR C18) mit Methanol/Wasser= 9/1 in die E- und Z-Komponente getrennt wird. Es werden 66 mg 3-{6-[2-(3-Methoxycarbonylphenyl)-(1E)-1-ethenyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl-)-(5E)-5- hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 81-83 °C und 81 mg 3-{6-[2-(3-Methoxycarbonylphenyl)-(1Z)-1-ethenyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl-)-(5E)-5- hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester als farbloses Öl erhalten.
(1E)-Verbindung:
IR(CHCl₃): 2925, 2855, 1720, 1608, 1575, 1510, 1455, 1290, 1175, 1030, 967 cm^-1
(1Z)-Verbindung:
IR(Film): 2945, 2918, 2845, 1720, 1607, 1575, 1510, 1407, 1435, 1285, 1247, 1173, 1115, 1033, 966, 837, 757 cm^-1

F. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 62 mg 3-{6-[2-(3-Methoxycarbonyl­ phenyl)-(1E)-1-ethenyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2--pyridyl}- propionsäuremethylester in 2,5 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran mit 1,8 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Der Rückstand wird mit Methanol verrührt und das Kristallisat abgesaugt. Es werden 26 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 193-195°C erhalten.
IR(KBr): 3420 (breit), 2940, 1710, 1685, 1605, 1575, 1510, 1458, 1285, 1245, 1175, 1118, 1035, 963, 820, 756 cm^-1

Beispiel 19 3-{6-[2-(3-Carboxyphenyl)-(1Z)-1-ethenyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5--hexenyloxy]-2- pyridyl}-propionsäure

Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 82 mg 3-{6-[2-(3-Methoxycarbonyl­ phenyl)-(1Z)-1-ethenyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2--pyridyl}-propion­ säuremethylester in 2,5 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran mit 2 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 69 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
IR(Film): 3500-2300, 1730, 1705, 1604, 1572, 1460, 1374, 1172, 1117, 1036, 965, 840 cm^-1

Beispiel 20 3-{6-Carboxy-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 1B wird eine Lösung von 22 g 2-Iod-3- methoxypyridin-6-carbonsäuremethylester in 50 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 5,3 g Bis-triphenylphosphinpalladium-II-chlorid, 25,9 g Kaliumcarbonat und 23,4 g Tetrabutylammoniumbromid mit 12,6 g Acrylsäuremethylester umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-30% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 11 g 3-(3-Methoxy-6-methoxycarbonyl-2-pyridyl)-(2E)-2-propensäuremethyl­ ester vom Schmelzpunkt 123-126°C erhalten.
IR(CHCl₃): 3005, 2960, 2850, 1725, 1715, 1648, 1577 1470, 1434, 1333, 1282, 1174, 1142, 1110, 1023, 847 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1C wird eine Lösung von 11 g 3-(3-Methoxy-6- methoxycarbonyl-2-pyridyl)-(2E)-2-propensäuremethylester in 600 ml Methanol in Gegenwart von 2,2 g 10%igem Palladium-Katalysator auf Aktivkohle hydriert, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-25% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 8 g 3-(3-Methoxy-6-methoxycarbonyl-2-pyridyl)-pro­ pionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 98-100°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2960, 2855, 1730, 1720, 1575, 1468, 1434, 1336, 1140, 1116, 1023, 930, 845 cm^-1

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 16 K werden 6,5 g 3-(3-Methoxy-6- methoxycarbonyl-2-pyridyl)-propionsäuremethylester in 60 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure umgesetzt und aufbereitet. Es werden 4,1 g 3-(6-Carboxy-3- hydroxy-2-pyridyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt 210-212°C erhalten.
IR(KBr): 3420, (breit), 3330-2050, 1695, 1635, 1595, 1542, 1375, 1298, 1261, 1158, 1102, 980, 953, 880, 799 cm^-1

D. 3,5 g 3-(6-Carboxy-3-hydroxy-2-pyridyl)-propionsäure werden in 25 ml Toluol suspendiert, mit 32 ml, N,N-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal versetzt und eine Stunde auf 75-80°C (Badtemperatur) erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser, 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/0-15% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 1,65 g 3-(6-tert.- Butoxycarbonyl-3-hydroxy-2-pyridyl)-propionsäure-tert.-butylester vom Schmelzpunkt 172-174°C erhalten.
IR(KBr): 2980, 2923, 1726, 1717, 1575, 1370, 1300, 1258, 1152, 1100, 1010, 848 cm^-1

E. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 440 mg 3-(6-tert.-Butoxycarbonyl-3- hydroxy-2-pyridyl)-propionsäure-tert.-butylester mit 367 mg (1E)-6-Brom-1-(4-methoxy­ phenyl)-1-hexen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-8% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 350 mg 3-{6-tert.-Butoxycarbonyl-3-[6-(4- methoxyphenyl)-(SE)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure-tert.-butylester als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2980, 2940, 1720, 1610, 1576, 1510, 1454, 1370, 1305, 1244, 1147, 1113, 1033, 970, 848 cm^-1

F. Eine Lösung von 100 mg 3-{6-ert.-Butoxycarbonyl-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5- hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure-tert.-butylester in 5 ml Methanol wird mit 5 ml 6 n Natronlauge 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum ab­ destilliert, die alkalische Lösung mit 2 n Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 80 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 120-123°C erhalten.
IR(KBr): 3005, 2930, 1730, 1605, 1578, 1540, 1512, 1460, 1365, 1280, 1248, 1175, 1118, 1038, 963, 840, 798, 761 cm^-1

Beispiel 21 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-(4-carboxymethylpheny-l)-ethinyl]-2- pyridyl}-propionsäure

A. Eine Lösung von 100 g 4-Bromphenylessigsäure in 1,5 l Methanol wird mit 232 g Amberlyst 15 versetzt und die Suspension 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur abgesaugt, der Filterrückstand mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 106 g 4-Bromphenylessigsäure­ methylester als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 3000, 2852, 1722, 1593, 1486, 1435, 1340, 1255, 1160, 1070, 1010, 832 cm^-1

B. Eine Lösung von 20 g 4-Bromphenylessigsäuremethylester und 10,3 g Trimethyl­ silylacetylen in 650 ml Triethylamin wird in Gegenwart von 1,46 g Bis-triphenylphos­ phinpalladium-II-chlorid und 227 mg Kupfer-I-iodid 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natrium­ sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/0-5% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 17,1 g 4-(2-Trimethylsilylethinyl)-phenylessig­ säuremethylester als öliges Rohprodukt erhalten.

C. Eine Lösung von 10 g 4-(2-Trimethylsilylethinyl)-phenylessigsäuremethylester in 950 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C mit 45 ml einer 1molaren Lösung von Tetrabutyl­ ammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/0-7% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 5,6 g 4-Ethinylphenylessigsäuremethylester als öliges Rohprodukt erhalten.

D. Unter den Bedingungen des Beispiels 5A werden 5 g des rohen 4-Ethinylphenylessig­ säuremethylesters mit 7,9 g 3-(3-Hydroxy-6-iod-2-pyridyl)-propionsäuremethylester umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-50% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 3,6 g 3-{3-Hydroxy-6-[2-(4- methoxycarbonylmethylphenyl)-ethinyl]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 122-125°C erhalten.
IR(CHCl₃): 2270 (breit), 2960, 2220, 1735, 1713, 1580, 1512, 1458, 1415, 1371, 1262, 1171, 1108, 1018, 840 cm^-1

E. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 600 mg 3-{3-Hydroxy-6-[2-(4- methoxycarbonylmethylphenyl)-ethinyl]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester mit 460 mg (1E)-6-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1-hexen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-10% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 504 mg 3-{3- [6- (4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-(4-methoxycarbonylmethylph-enyl)-ethinyl]- 2-pyridyl}-propionsäuremethylester als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 3000, 2950, 2840, 2220, 1732, 1610, 1575, 1510, 1452, 1283, 1244, 1178, 1117, 1035, 970, 845, 827 cm^-1

F. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 460 mg 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)- (5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-(4-methoxycarbonylmethylphenyl)-ethinyl]-2-p-yridyl}- propionsäuremethylester in 14 ml Methanol und 6 ml Tetrahydrofuran mit 11,3 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 352 mg der Titelverbindung als Schaum erhalten.
IR(KBr): 3420 (breit), 2930, 2830, 2210, 1732, 1708, 1605, 1575, 1510, 1450, 1245, 1178, 1110, 1032, 975, 822, 805 cm^-1

Beispiel 22 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-(4-carboxymethylpheny-l)-ethyl]-2- pyridyl}-propionsäure

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 14A wird eine Lösung von 500 mg 3-{3-Hydroxy-6- [2-(4-methoxycarbonylmethylphenyl)-ethinyl]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester in 5 ml Methanol in Gegenwart von 50 mg 10%igem Palladium-Katalysator auf Aktivkohle hy­ driert und aufbereitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/0-30% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 266 mg 3-{3-Hydroxy-6-[2-(4-methoxycarbonylmethyl­ phenyl)-ethyl]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 90-91°C erhalten.
IR(CHCl₃): 3300 (breit), 2955, 1730, 1715, 1467, 1440, 1368, 1258, 1114, 1110, 1015 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 235 mg 3-{3-Hydroxy-6-[2-(4- methoxycarbonylmethylphenyl)-ethyl]-2-pyridyl}-piopionsäuremethylester mit 145 mg (1E)-6-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1-hexen umgesetzt, aufbereit und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-10% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 137 mg 3-{3-[6- (4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-4-methoxycarbonylmethylphe-nyl)-ethyl]-2- pyridyl}-piopionsäuremethylester als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2940, 1730, 1608, 1580, 1508, 1458, 1173, 1117, 1030, 968 cm^-1

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 100 mg 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)- (SE)-5-hexenyloxy]-6-[2-(4-methoxycarbonylmethylphenyl)-ethyl]-2-pyr-idyl}- propionsäuremethylester in 3 ml Methanol und 2,4 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 72 mg der Titelverbindung als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2928, 2860, 1715, 1608, 1510, 1460, 1175, 1130, 967 cm^-1

Beispiel 23 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-(4-benzolsulfonamidoc-arbonylphenyl)­ ethinyl]-2-pyridyl}-propionsäure

A. Zu einer Lösung von 3,3 g Benzolsulfonamid, 2,68 g 4-Dimethylaminopyridin und 4,04 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid in 100 ml Dichlormethan werden 5 g 4-Iodbenzoesäure gegeben und die Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 400 ml Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit 400 ml Portionen 10%iger Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether/Ethylacetat = 1/1 aufgeschlämmt und das Kristallisat abgesaugt. Es werden 3,15 g N-Benzolsulfonyl-4-iodbenzoesäureamid vom Schmelzpunkt 192-193°C erhalten.
IR(KBr): 3280, 1695, 1585, 1430, 1340, 1245, 1178, 1070, 1002, 895, 822, 758, 682, 580, 560 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 5A werden 3,15 g N-Benzolsulfonyl-4-iodbenzoe­ säure mit 1,3 g Trimethylsilylacetylen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Dichlormethan/0-5% Methanol chromatographiert. Es werden 3,1 g N- Benzolsulfonyl-4-(2-trimethylsilylethinyl)-benzoesäureamid als Öl erhalten.
IR(Film): 2915, 2825, 1700, 1605, 1575, 1508, 1458, 1371, 1115, 1040, 965, 840 cm^-1

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 21C wird eine Lösung von 3,1 g N-Benzolsulfonyl- 4-(2-trimethylsilylethinyl)-benzoesäureamid in 200 ml Tetrahydrofuran mit 9,5 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran umgesetzt und aufbereitet. Es werden 3 g N-Benzolsulfonyl-4-enthinylbenzoesäureamid als Rohprodukt erhalten.

D. Unter den Bedingungen des Beispiels 5A werden 1,31 g des rohen N-Benzolsulfonyl-4- enthinylbenzoesäureamid mit 1,9 g 3-{6-Iod-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]- 2-pyridyl}-propionsäuremethylester umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Dichlormethan/0-5% Methanol chromatographiert. Es werden 750 mg 3-{3- [6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-(4-benzolsulfonamidocar-bonylphenyl)- ethinyl]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2940, 2210, 1728, 1696, 1604, 1572, 1509, 1450, 1420, 1350, 1280, 1170, 1110, 1070, 966, 890, 825 cm^-1

E. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 20 mg 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)- (5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-(4-benzolsulfonamidocarbonylphenyl)-ethinyl]--2-pyridyl}- propionsäuremethylester in 0,7 Methanol und 0,4 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 12 mg der Titelverbindung als Öl erhalten.
IR(KBr): 3430 (breit), 2930, 2860, 1708, 1608, 1578, 1515, 1455, 1250, 1177, 1118, 1075, 1020, 892, 762, 690, 582 cm^-1

Beispiel 24 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl-(1RS)-(2RS)-1,2-dihydroxyethyl]-3-decyloxy-2-p-yridyl}­ propionsäure

A. Eine Lösung von 500 mg 3-{6-[2-(4-Methoxycarbonylphenyl)-ethinyl]-3-decyloxy-2- pyridyl}-propionsäuremethylester in 4,6 ml Tetrachlormethan, 4,6 ml Acetonitril und 7 ml Wasser wird mit 303 mg Natriumperiodat versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 2 mg Ruthenium-IV-oxid, Hydrat hinzugefügt und die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegeben, mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/0-5% Ethylacetat chromato­ graphiert. Es werden 249 mg 3-{3-Decyloxy-6-[2-(4-methoxycarbonylphenyl)-1,2- dioxoethyl-2-pyridyl}-propionsäuremethylester als gelbes Öl erhalten.
IR(Film): 2930, 2860, 1730, 1695, 1565, 1455, 1440, 1410, 1363, 1344, 1280, 1215, 1108, 1020, 840 cm^-1

B. Eine Lösung von 130 mg 3-{3-Decyloxy-6-[2-(4-methoxycarbonylphenyl)-1,2-dioxoethyl- 2-pyridyl}-propionsäuremethylester in 8 ml Methanol wird mit 22 mg Natriumborhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Aceton versetzt, 30 Minuten gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 78 mg 3-{3-Decyloxy-6-[2-(4-methoxycarbonylphenyl)-(1RS)- (2RS)-1,2-dihydroxyethyl]-2-pyridyl}-piopionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 88-92°C erhalten.
IR(CHCl₃): 3400 (breit), 2925, 2855, 1720, 1614, 1582, 1460, 1438, 1282, 1115, 1018 cm^-1

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 70 mg 3-{3-Decyloxy-6-[2-(4-methoxy­ carbonylphenyl)-(1RS)-(2RS)-1,2-dihydroxyethyl]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester in 2,5 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran mit 1,9 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbe­ reitet. Es werden 49 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 162-164°C erhalten.
IR(KBr): 3420-3020, 2920, 2850, 1720, 1685, 1612, 1580, 1460, 1422, 1320, 1288, 1198,1122, 1020, 935, 860 cm^-1

Beispiel 25 3-{6[2-(5-Carboxy-3-pyridyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hex-enyloxy]-2- pyridyl}-propionsäure

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 21 B werden 5 g 5-Bromnicotinsäuremethylester mit 2,43 g Trimethylsilylacetylen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-5% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 734 mg 5-(2-Trimethylsilyl­ ethinyl)-nicotinsäuremethylester als Öl erhalten.
IR(KBr): 3045, 2955, 2160, 1724, 1585, 1560, 1445, 1430, 1298, 1250, 1216, 1160, 1110, 1020, 980, 912, 840 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 21C werden 464 mg 5-(2-Trimethylsilylethinyl)- nicotinsäuremethylester mit 2 ml einer 1molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran umgesetzt, aufbereitet und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/0-7% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 196 mg 5-Ethinylnicotinsäuremethylester als öliges Rohprodukt erhalten.

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 5A werden 184 mg des rohen 5-Ethinylnicotinsäure­ methylesters mit 500 mg 3-{6-Iod-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2- pyridyl}-piopionsäuremethylester umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-30% Ethylacetat chromatographiert und zur vollständigen Reinigung der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie an Reversed Phase Kieselgel (Nova-Pak HR C18) mit Acetonitril/Wasser = 75/25 unterworfen. Es werden 15 mg 3-{6-[2-(5-Methoxycar­ bonyl-3-pyridyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]--2-pyridyl}- propionsäuremethylester als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2957, 2930, 1728, 1605, 1573, 1510, 1455, 1292, 1112, 1030, 1015, 970 cm^-1

D. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 15 mg 3-{6-[2-(5-Methoxycarbonyl-3- pyridyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridy-l}-propionsäure­ methylester in 0,5 ml Methanol und 0,5 ml Tetrahydrofuran mit 2 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 10 mg der Titelverbindung als inneres Salz erhalten.
IR(KBr): 3440 (breit), 2930, 2855, 1575, 1580, 1458, 1262, 1110, 1030, 802 cm^-1

Beispiel 26 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-(3-trifluormethansulf-onamidophenyl)­ ethinyl]-2-pyridyl}-propionsäure

A. Zu einer Lösung von 5 g 3-Iodanilin in 60 ml Chloroform und 3 g Triethylamin werden bei 0-5°C 5,4 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid getropft und die Mischung anschließend 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, mit Dichlormethan ausgeschüttelt und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand wird in 3 n Natronlauge aufgenommen und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die Wasserphase wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert, mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 6,3 g N-(3-Iodphenyl)-1,1,1-trifluormethansulfonamid vom Schmelzpunkt 75-77°C erhalten.
IR(CHCl₃): 3360, 3280, 3120-3020, 2930, 2830, 1588, 1470, 1413, 1370, 1185, 1040, 1065, 1035, 925, 955, 825 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 5A werden 6,2 g N-(3-Iodphenyl)-1,1,1-trifluor­ methansulfonamid mit 2,07 g Trimethylsilylacetylen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-25% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 2,72 g N-[3-(2-Trimethylsilylethinyl)-phenyl]-1,1,1-trifiuormethansulfonami-d als gelbes Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 3365, 2962, 2160, 1608, 1583, 1482, 1417, 1375, 1250, 1190, 1140, 1005, 980, 850 cm^-1

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 21 C werden 2 g N-[3-(2-Trimethylsilylethinyl)- phenyl]-1,1,1-trifluormethansulfonamid mit 6,9 ml einer 1molaren Lösung von Tetrabutylammoniumflorid in Tetrahydrofuran umgesetzt und aufbereitet. Es werden 387 mg N-(3-Ethinylphenyl)-1,1,1-trifluormethansulfonamid als öliges Rohprodukt erhalten.

D. Unter den Bedingungen des Beispiels 5A werden 370 mg des rohen N-(3-Ethinylphenyl)- 1,1,1-trifluormethansulfonamids mit 735 mg 3-{6-Iod-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5- hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester umgesetzt, aufbereitet und das Rohpro­ dukt an Kieselgel mit Hexan/0-20% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 299 mg 3- {3-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-(3-trifluormethansulf-onamidophenyl)- ethinyl]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 3360, 2930, 2850, 1730, 1605, 1580, 1510, 1451, 1420, 1373, 1195, 1142, 1114, 1035, 1005, 968 cm^-1

E. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 100 mg 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)- (5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-(3-trifluormethansulfonamidophenyl)-ethinyl]--2-pyridyl}- propionsäuremethylester in 3 ml Methanol mit 2,3 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 86 mg der Titelverbindung als Öl erhalten.
IR(Film): 3700-2300, 2215, 1710, 1604, 1575, 1508, 1450, 1290, 1372, 1325, 1140, 1035, 967, 898, 829, 790 cm^-1

Beispiel 27 5-{2-(2-Carboxyethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-pyrid-yl}-pentansäure

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 5A werden 2 g 3-(3-Hydroxy-6-iod-2-pyridyl)-pro­ pionsäuremethylester mit 0,8 g 4-Pentinsäuremethylester umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-30% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 1,6 g 5-[3-Hydroxy-2-(2-methoxycarbonylethyl)-6-pyridyl]-4-pentinsäuremeth-ylester vom Schmelzpunkt 119-121°C erhalten.
IR(CHCl₃): 3280 (breit), 2955, 2235, 1730, 1577, 1460, 1439, 1170, 1108, 1035, 985, 840 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 14 A wird eine Lösung von 1 g 5-[3-Hydroxy-2-(2- methoxycarbonylethyl)-6-pyridyl]-4-pentinsäuremethylester in 10 ml Methanol in Gegenwart von 100 mg 10%igem Palladium-Katalysator auf Aktivkohle hydriert und aufbereitet. Das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-50% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 665 mg 5-[3-Hydroxy-2-(2-methoxycarbonylethyl)-6- pyridyl]-pentansäuremethylester vom Schmelzpunkt 92-95°C erhalten.
IR(CHCl₃): 3320 (breit), 2950, 2860, 1725, 1600, 1465, 1439, 1410, 1368, 1170, 1108 cm^-1

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 490 mg 5-[3-Hydroxy-2-(2-methoxy­ carbonylethyl)-6-pyridyl]-pentansäuremethylester mit 365 mg (1E)-6-Brom-1-(4- methoxyphenyl)-1-hexen umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-10% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 293 mg 5-{2-(2- Methoxycarbonylethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-py-ridyl}­ pentansäuremethylester als Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2940, 2855, 1728, 1608, 1578, 1507, 1458, 1435, 1365, 1172, 1030, 965 cm}¹

D. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 200 mg 5-{2-(2-Methoxycarbonylethyl)- 3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-pyridyl}-pentansäuremethylester in 6 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran mit 5 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 170 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 2930, 2860, 2500 (breit), 1710, 1605, 1580, 1507, 1460, 1221, 1172, 1125, 1030, 965 cm^-1

Beispiel 28 3-{6-(5-Hydroxy-1-pentinyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2--pyridyl}­ propionsäure

A. Unter den Bedingungen des Beispiels 5A werden 5 g 3-(3-Hydroxy-6-iod-2-pyridyl)- propionsäuremethylester mit 1,37 g 4-Pentin-1-ol umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-4% Methanol chromatographiert. Es werden 1,2 g 3-[3-Hydroxy-6-(5-hydroxy-1-pentinyl)-2-pyridyl]-propionsäuremethyle-ster als farbloses Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 3270, 2950, 2230, 1708, 1572, 1455, 1410, 1362, 1168, 1103, 938, 835 cm^-1

B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1D werden 400 mg 3-[3-Hydroxy-6-(5-hydroxy-1- pentinyl)-2-pyridyl]-propionsäuremethylester mit 410 mg (1E)-6-Brom-1-(4- methoxyphenyl)-1-hexan umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-27,5% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 293 mg 3-{6-(5-Hydroxy-1- pentinyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}- propionsäuremethylester als farbloses Öl erhalten.
IR(CHCl₃): 3440 (breit), 2940, 2230, 1727, 1606, 1572, 1507, 1448, 1295, 1172, 115, 1030, 965, 823 cm^-1

C. Unter den Bedingungen des Beispiels 3C werden 152 mg 3-{6-(5-Hydroxy-1-pentinyl)-3- [6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäuremethylester in 4,5 ml 2 n Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 147 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 115-117°C erhalten.
IR(CHCl₃): 3400 (breit), 2935, 2540 (breit), 2235, 1720, 1608, 1577, 1510, 1453, 1275, 1175, 1034, 968, 830 cm^-1.

Claims (33)

1. Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I worin
· · · eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung symbolisiert,
m, n und r jeweils eine Ziffer von 0 bis 5 bedeutet,
q die Ziffern 1 oder 2 darstellt,
U eine Einfachbindung oder die Gruppierung -CH₂-CH₂-, -CHOH-, -CO-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-CO- oder -CHOH-CHOH- symbolisiert,
V eine Einfachbindung, einen Phenylrest oder einen Pyridylrest bedeutet,
W ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe eine Alkylsulfonylaminogruppe, eine Trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine Arylsulfonylaminocarbonylgruppe, eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, oder eine Hydroxygruppe darstellt,
X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe symbolisiert,
Y ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt und
Z eine Einfachbindung ist falls q die Ziffer 2 bedeutet oder ansonsten eine Alkylgruppe oder Alkylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit maximal 4 Kohlen­ stoffatomen, 1-Oxoalkylgruppen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest, Phenoxyrest oder Styrylrest bedeutet, und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen.

2. 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure.

3. 3-{3-[3-(4-Acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2-pyridyl}-propionsäure.

4. 3-{6-Iod-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure.

5. 3-{6-Acetyl-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure.

6. 5-{2-(2-Carboxyethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-pyrid-yl}-4- pentinsäure.

7. 3-{6-[2-(3-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexeny-loxy]-2- pyridyl}-propionsäure.

8. 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexeny-loxy]-2- pyridyl}-propionsäure.

9. 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexeny-loxy]-2- pyridyl}-propionsäure, Bis-tris-(hydroxymethyl)-aminomethan Salz.

10. 3-{6-[2-4-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-decyloxy-2-pyridyl}-propionsäure.

11. 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-[3-(4-Acetyl-3-methoxy-2-propylphe-noxy)- propoxy]-2-pyridyl}-propionsäure.

12. 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-[(3RS)-3,7-dimethyl-6-octenyloxy]--2- pyridyl}-propionsäure.

13. 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-(2-phenylethinyl)-2-pyri-dyl}- propionsäure.

14. 3-{6-[2-3-Carboxyphenyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyl-oxy]- 2-pyridyl}-propionsäure, Bis-tris-(hydroxymethyl)-aminomethan Salz.

15. 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl)-ethyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenylo-xy]-2- pyridyl}-propionsäure.

16. 1,10-Bis-{2-(2-Carboxyethyl)-6-[2-(4-carboxyphenyl)-ethinyl]-3-pyridyloxy}- decan.

17. 5-{2-(2-Carboxyethyl)-3- [6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-pyridyl}-5- oxopentansäure.

18. 5-{2-(2-Carboxyethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-pyrid-yl}-(5RS)-5- hydroxypentansäure.

19. 3-{6-[2-(3-Carboxyphenyl)-(1E)-1-ethenyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-- hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure.

20. 3-{6-[2-(3-tCarboxyphenyl)-(1Z)-1-ethenyl]-3-[6(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-- hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure.

21. 3-{6-Carboxy-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2-pyridyl}-propionsäure.

22. 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]6-[2-4-carboxymethylphenyl)--thinyl]- 2-pyridyl}-propionsäure.

23. 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-(4-carboxymethyl)-eth-yl]-2-pyridyl}-propionsäure.

24. 3-{3-[6-(4-Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-(4-benzolsulfonamidoc-arbonyl­ phenyl)-ethinyl]-2-pyridyl}-propionsäure.

25. 3-{6-[2-(4-Carboxyphenyl)-(1RS)-(2RS)-1,2-dihydroxyethyl]-3-decyloxy-2--pyridyl}- propionsäure.

26. 3-{-6-[2-(5-Carboxy-3-pyridyl)-ethinyl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-h-exenyloxy]-2- pyridyl}-propionsäure.

27. 3-{3-[6-(4Methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-[2-(3-trifluormethansulfo-n­ amidophenyl)-ethinyl]-2-pyridyl}propionsäure.

28. 5-{2-(2-Carboxyethyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-6-pyrid-yl}- pentansäure.

29. 3-{6-(5-Hydroxy-1-pentinyl)-3-[6-(4-methoxyphenyl)-(5E)-5-hexenyloxy]-2--pyridyl}- propionsäure.

30. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ein oder zwei Pyridin- Derivaten gemäß Patentanspruch 1 bis 29.

31. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 30 mit Leukotrien-B4 antagonistischer Wirkung.

32. Verfahren zur Herstellung von Pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I worin
· · · eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung symbolisiert,
m, n und r jeweils eine Ziffer von 0 bis 5 bedeutet,
q die Ziffern 1 oder 2 darstellt,
U eine Einfachbindung oder die Gruppierung -CH₂-CH₂-, -CHOH-, -CO-, -CH=CH- oder -C =C-, -CO-CO- oder -CHOH-CHOH- symbolisiert,
V eine Einfachbindung, einen Phenylrest oder einen Pyridylrest bedeutet,
W ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe eine Alkylsulfonylaminogruppe, eine Trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine Arylsulfonylaminocarbonylgruppe, eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, oder eine Hydroxygruppe darstellt,
X eine freie,veresterte oder amidierte Carboxylgruppe symbolisiert,
Y ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt und
Z eine Einfachbindung ist falls q die Ziffer 2 bedeutet oder ansonsten eine Alkylgruppe oder Alkylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit maximal 4 Kohlen­ stoffatomen, 1-Oxoalkylgruppen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest, Phenoxyrest oder Styrylrest bedeutet, und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

• a) zur Herstellung von Pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin m, p, r, U, V, W und X die oben genannte Bedeutung besitzen in Gegenwart von Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IVQ-(CH₂)_n-Z′ (III)Q-(CH₂)_n-Q (IV)worin
  n die oben genannte Bedeutung besitzt,
  Z′ das gleiche wie Z bedeutet, jedoch keine Einfachbindung darstellt und
  Q ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt, kondensiert, oder
• b) zur Herstellung von Pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I mit U in der Bedeutung einer Gruppierung -CO-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-CO- oder -CHOH-CHOH- eine Verbin­ dung der allgemeinen Formel V worin
  · · ·, m, n, p, q, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und Q′ ein Halogenatom oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VI, VII oder VIII worin
  p, r, V und W die oben genannte Bedeutung besitzen und
  R′ niedere Alkylreste mit maximal 4 Kohlenstoffatomen darstellen umsetzt, oder
• c) zur Herstellung von Pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I mit U in der Bedeutung der Gruppierung -CH=CH- eine Verbindung der allgemeinen Formel IX worin
  · · ·, m, n, q, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XW-(CH₂)_r-V-(CH₂)_p-CH₂-P(C₆H₅)₃ + Br- (X)worin p, r, V und W die obengenannte Bedeutung besitzen, kondensiert, und gegebenenfalls eine vorhandene Dreifachbindung oxidiert, vorhandene Oxogruppen reduziert, vorhandene Mehrfachbindungen hydriert, vorhandene Hydroxygruppen alkyliert, vorhandene Estergruppen verseift und/oder vorhandene Carboxylgruppen verestert oder in ihre Amide oder Salze überführt.

33. Verfahren zur Herstellung von Pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel II gemäß Patentanspruch 32 mit U in der Bedeutung einer -C=C- oder -CH₂-CH₂-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI worin
· · · m, X und Q′ die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIIW-(CH₂)_r-V-(CH₂)_p-C≡CH (XII)worin p, r, V und W die obengenannte Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die Dreifachbindung hydriert.