DE3713123A1 - Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende, pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende, pharmazeutische zusammensetzungen

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DE3713123A1
DE3713123A1 DE19873713123 DE3713123A DE3713123A1 DE 3713123 A1 DE3713123 A1 DE 3713123A1 DE 19873713123 DE19873713123 DE 19873713123 DE 3713123 A DE3713123 A DE 3713123A DE 3713123 A1 DE3713123 A1 DE 3713123A1
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methylbenzamide
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DE19873713123
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Charles John Robert Hedgecock
David Alun Rowlands
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte Benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen.
Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden substituierte Benzamide der allgemeinen Formel I
worin R für eine Dec-1-(E)-enyl- oder Dec-1-(Z)-enyl gruppe in m- oder p-Stellung steht, und deren Salze bereitgestellt.
Es ist einzuräumen, daß für die pharmazeutische Verwendung die Salze, auf die vorstehend Bezug genommen wird, physiologisch verträgliche Salze sein werden, jedoch finden auch andere Salze, beispielsweise bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I und von deren physiologisch verträglichen Salzen, Anwendung. Geeignete Salze umfassen z. B. Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze.
Besonders bevorzugte, erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:
3-[Dec-1-(Z)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid;
3-[Dec-1-(Z)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid, Natriumsalz;
4-[Dec-1-(E)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid;
3-[Dec-1-(E)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid, Natriumsalz; und
4-[Dec-1-(Z)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden, das ein weiteres Merkmal der Erfindung darstellt:
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIA
worin R wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIB
worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet.
Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Tetrahydrofuran/ Wasser, bei niedriger Temperatur, z. B. 0°C, erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIA können zweckmäßig durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R wie vorstehend definiert ist, mit einem Chlorierungsmittel, wie z. B. Oxalylchlorid, hergestellt werden.
Die Umsetzung wird geeigneterweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, in Anwesenheit von Dimethylformamid bei niedriger Temperatur, z. B. 0°C, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden, die weitere Merkmale der Erfindung darstellen:
  • (A) Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R eine Dec-1-(Z)-enylgruppe bedeutet (d. h. Verbindungen der Formel II′) worin R′ eine Dec-1-(Z)-enylgruppe bedeutet:
    die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin R′ wie vorstehend definiert ist und Alk für eine C1-6-Alkylgruppe steht, mit einer Base in Anwesenheit von Wasser.
    Die Umsetzung wird zweckmäßig in Anwesenheit eines organischen Co-Lösungsmittels durchgeführt.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können zweckmäßig durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI worin Alk wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VIICH3(CH2)8P⁺Ph3 · Br-,6(VII)in Gegenwart einer starken Base hergestellt werden.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können zweckmäßig durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin Alk wie vorstehend definiert ist und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, steht, mit einer schwachen Base in Gegenwart von Wasser hergestellt werden.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können zweckmäßig durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV worin Alk wie vorstehend definiert ist, mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B. Chlor, Brom, N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid, in Anwesenheit eines radikalischen Initiators und in Gegenwart von Licht hergestellt werden.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können zweckmäßig durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel III oder eines funktionellen Derivats derselben mit einem C1-6-Alkanol oder einen Derivat desselben hergestellt werden.
  • (B) Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R für eine Dec-1-(E)-enylgruppe steht (d. h. Verbindungen der Formel II″) worin R″ für eine Dec-1-(E)-enylgruppe steht:
    die Isomerisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II′ worin R′ wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart von Jod und Licht.
    Die Umsetzung wird zweckmäßig in Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Methylenchlorid, durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze, beispielsweise nach herkömmlichen Methoden übergeführt werden. Derartige Salze können in situ in der Reaktionsmischung ohne die Notwendigkeit einer zwischenzeitlichen Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I selbst hergestellt werden. Umgekehrt können gewünschtenfalls die erhaltenen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I anschließend in Verbindungen der allgemeinen Formel I oder in weitere Salze derselben übergeführt werden.
Wie vorstehend erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wurden sie hinsichtlich ihrer Aktivität als Inhibitoren der Synthese von Eicosanoiden durch peritoneale Neutrophile des Meerschweinchens im Anschluß an die Addition von [14C]-Arachidonsäure und Calciumionophor unter Verwendung einer Modifikation der von J. Harvey und D. J. Osborne in J. Pharmacol. Methods, 9 [2], 147-155 (1983), veröffentlichten Methode untersucht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren selektiv die Synthese von 5-Lipoxygenaseprodukt (5-HETE). Weniger starke Wirkungen werden gegenüber der Synthese von Cyclooxygenaseprodukt (Thromboxan B2) gezeigt. Diese Daten sind der folgenden Tabelle zu entnehmen.
Derartige Verbindungen sind somit für die Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen (einschließlich Bronchialasthma, rheumatoide Arthritis, Psoriasis und Collitis), immunoregulatorischen Erkrankungen und kardiovaskulären Erkrankungen und bei anderen Syndromen, bei denen Leukotriene (Produkte des 5-Lipoxygenase- Systems) verwickelt sein können, wertvoll. Somit stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze für die Verwendung in der Therapie bereit.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern und/oder Exzipienten enthalten.
Für die pharmazeutische Verabreichung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze in herkömmliche Präparate entweder in fester oder flüssiger Form, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, eingebracht werden. Die Zusammensetzungen können beispielsweise in einer für die orale, rektale, parenterale oder topische Verabreichung geeigneten Form vorliegen.
Bevorzugte Formen umfassen z. B. einfache Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Granulate, Ampullen, Suppositorien und Lösungen, z. B. für die Injektion.
Der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe können gemeinsam mit üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzten Exzipienten verwendet werden, wie z. B. Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettsubstanzen tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und/oder Konservierungsmittel.
Die Zusammensetzungen können vorteilhaft in Form von Dosierungseinheiten formuliert werden, wobei jede Einheit geeignet ist, eine festgelegte Dosis des Wirkstoffs zu liefern. Geeignete Dosierungseinheiten für die Verabreichung an Erwachsene enthalten 10 bis 500 mg und vorzugsweise 50 bis 250 mg Wirkstoff. Die Gesamttagesdosis, die entsprechend der verwendeten Verbindung, dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung variieren kann, kann z. B. 50 bis 250 mg betragen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten bereitgestellt, der an inflammatorischen, immunoregulatorischen, kardiovaskulären oder verwandten Erkrankungen leidet oder diesen gegenüber zugänglich ist, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, oder eines physiologisch verträglichen Salzes derselben an den Patienten umfaßt.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen sind wie folgt definiert:
AIBN = 2,2′-Azo-bis-isobutyronitril
THF = Tetrahydrofuran
HMPA = Hexamethylphosphoramid.
Beispiel 1 3-[Dec-1-(Z)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid Stufe A: Methylester der m-Toluylsäure (Methyl-m-toluat)
100 g (0,73 Mol) m-Toluylsäure in 400 ml Methanol wurden mit trockenem HCl gesättigt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit einer großen Menge Wasser verdünnt. Das sich abscheidende Öl wurde entfernt und die wäßrige Lösung zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 108 g gelbes Öl zu hinterlassen, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Stufe B: Methyl-3-formylbenzoat
Man rührte 20 g (0,13 Mol) Methyl-m-tolulat in 200 ml CCl4 mit 47,5 g (0,26 Mol) N-Bromsuccinimid und 1 g AIBN unter einer Atmosphäre von trockenem N2. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 100 Watt-Wolframlampe in unmittelbarer Nachbarschaft des Kolbens bestrahlt, während unter mildem Rückfluß erhitzt wurde. Nach 40 min fand eine exotherme Reaktion statt, um eine blaßorange Lösung zu ergeben. Weiteres einstündiges Erhitzen unter Rückfluß ergab eine Lösung, die in Eis/Wasser abgekühlt und dann filtriert wurde. Das 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts zeigte die Bildung des Dibromids in einer Ausbeute von etwa 80%, begleitet von etwa 10% Monobromid, an.
NMR (CDCl3) : δ 6,70 (s, CHBr2), 4,53 (s, CH2Br).
Das rohe Dibromid wurde in 400 ml Wasser mit 40 g pulverisiertem Calciumcarbonat suspendiert und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das reine Produkt konnte entweder durch Wasserdampfdestillation oder durch Etherextraktion und Chromatographie isoliert werden. Man gewann 16,5 g Methyl- 3-formylbenzoat in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs, Fp. 56-58°C (Lit. 58°C) (Ausbeute 77,5%).
NMR (CDCl3) : δ 10,09 (s, CHO), 8,55 (s), 8,33 (dd), 8,11 (dd), 7,66 (t), aromatische Protonen, 3,99 (s, CH3O).
Stufe C: Methyl-3-[dec-1-(Z)-enyl]-benzoat
11,4 g (24,4 mMol) (n-Nonyl)-triphenylphosphoniumbromid wurden tropfenweise in 200 ml trockenem THF unter einer N2-Atmosphäre bei -72°C mit 15,5 ml (24,4 mMol) einer 1,57 M n-Butyllithiumlösung behandelt. Die Lösung wurde 20 min gerührt, bevor 20 ml HMPA langsam zugesetzt wurden. Nach 5 min gab man langsam 4 g (24,4 mMol) Methyl- 3-formylbenzoat in 50 ml trockenem THF zu. Die Reaktionsmischung ließ man rühren und sich im Verlauf von 20 h langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und gab 200 ml Petrolether (60-80°C) unter kräftigem Schütteln zu. Es wurden 80 ml Wasser zugegeben, die Petroletherschicht schied sich ab und die wäßrige Schicht wurde mit 2 × 50 ml weiterem Petrolether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und zu einem Öl eingeengt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie in Petrolether (60-80°C) gereinigt, um 5 g farbloses Öl zu ergeben (Ausbeute 75%).
NMR (CDCl3) : δ 7,28-8,06 (4H, m, Ar), 6,43 (1H, dd, J = 11,5, 1,5 Hz), 5,73 (1H, dt, J = 11,5, 1,5 Hz), 3,93 (s, CH3O), 2,32 (m, CH2-C = C), 0,88 (t, CH3)
IR (Film): 1725, 767 cm-1
Analyse: für C18H26O2
berechnet:C 78,79%   H 9,55% gefunden:C 79,03%   H 9,65%.
Stufe D: 3-[Dec-1-(Z)-enyl]-benzoesäure
Man löste 2,2 g (8 mMol) Methyl-3-[dec-1-(Z)-enyl]- benzoat in 50 ml THF/MeOH/H2O (3/2/1) bei Raumtemperatur und rührte 6 h mit 2 g (48 mMol) LiOH.H2O. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) zeigte eine vollständige Hydrolyse an. Man gab 1 Tropfen Bromcresolpurpurlösung zu und säuerte die Reaktionsmischung mit konz. HCl an, um eine dauerhafte gelbe Färbung zu erhalten. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Produkt mit 3 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und kurz über Magnesiumsulfat getrocknet. Das isolierte, gelbe Öl wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um 1,91 g farbloses Öl zu ergeben, das beim Stehenlassen kristallisierte (Ausbeute 91,5%). Das Produkt, Fp. 47 bis 49°C, wurde aus Petrolether (60-80°C)/Methylenchlorid umkristallisiert.
NMR (CDCl3) : δ 8,05 (s, H-2), 7,99 (dt, H-6, J = 7, 2 Hz), 7,50 (dt, H-4, J = 7, 2 Hz), 7,46 (dd, H-5, J = 7, 7 Hz), 6,46 (dt, HC = C-Ar, J = 11,5, 7 Hz), 5,79 (dt, -C = CHAr, J = 11,5, 7 Hz), 2,34 (ddt, CH2C = C, J = 2,7, 7 Hz), 0,86 (t, Me)
IR (KBr): 2660, 2550 (br, COOH), 1685, 1395 cm-1
Analyse: für C17H24O2 (260,78)
berechnet:C 78,42%    9,29% gefunden:C 78,14%   H 9,30%.
Stufe E: 3-[Dec-1-(Z)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid
Man hielt 4 g (15,4 mMol) 3-[Dec-1-(Z)-enyl]-benzoesäure in 40 ml trockenem Benzol, das 1,29 ml (15,4 mMol) Dimethylformamid enthielt, bei 0°C in einem Eis/Wasserbad und behandelte tropfenweise mit 2,68 ml (30,8 mMol) Oxalylchlorid. Nach 45 min wurden 100 ml Petrolether (60-80°C) zugesetzt und die Mischung kräftig geschüttelt. Die obere Schicht wurde abgetrennt und das verbliebene, gelbe Öl mit weiteren 2 × 25 ml Petrolether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und das gewonnene Öl in 45 ml THF/H2O (2/1) gelöst. Man gab 1,55 g (18,5 mMol) N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid zu der Lösung bei 0°C. Nach 20stündigem Rühren unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das THF im Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Ether aufgenommen und mit Salzlösung gewaschen. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf entaktiviertem Silikagel ergab 400 mg N,O- disubst.-Hydroxylamin-Derivat.
NMR (CDCl3): δ 7,23-7,89 (8H, m, 2xAr), 6,38 und 6,34 (2H, 2xdt, J = 11,5, 2, OHz, C = CHAr), 5,76 und 5,68 (2H, 2xdt, J = 11,5, 7, OHz, HC = C-Ar), 3,54 (s, NMe), 2,24 (4H, m, CH2-C = C), 0,86 (t, Me)
IR (Film): 1760, 1670, 1596, 1575 cm-1.
Weitere Elution mit 10-15% Ethylacetat/Petrolether (60 bis 80°C) ergab 3,32 g gewünschtes Produkt (Ausbeute 75%) in Form eines farblosen Öls.
NMR (CDCl3): δ 8,83 (br, OH), 7,43 (1H, s, Ar), 7,39 (3H, s, Ar), 6,40 (dd, J = 11,5, 1,8 Hz, C = CHAr), 5,75 (dt, J = 11,5, 7,5 Hz, HC = C-Ar), 3,43 (3H, s, MeN), 2,31 (ddt, J = 1,8, 7,5, 7,5 Hz, CH2C = C), 0,88 (t, Me)
IR (Film): 3160 (br), 1610, 1595, 1575 cm-1
Analyse: für C28H27NO2 (289,43)
berechnet:C 74,70%   H 9,40%   N 4,84% gefunden:C 74,47%   H 9,37%   N 4,73%.
Beispiel 2 3-[Dec-1-(Z)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid, Natriumsalz
Man behandelte eine Lösung von 0,78 g (2,68 mMol) 3- [Dec-1-(Z)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid in 20 ml Ethanol mit 26,8 ml 0,1 M Natriumhydroxidlösung. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und das Triturieren des Rückstands mit kaltem Petrolether (40-60°C) ergab die Titelverbindung in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs (0,45 g, 54%), Fp. 129-131°C.
NMR (CDCl3): δ 6,95-7,22 (4 H, m, aromat.), 6,12 (1H, d, J = 12,1 Hz, ArCH = C), 5,50 (1H, dt. J = 12,1, 7,3 Hz, ArCH = CH), 3,08 (3H, s, NCH3), 2,17 (2H, m, -CH 2C = C), 1,10-1,45 (12H, m, aliphat.), 0,86 (3H, t, CH3)
IR (KBr): 3700-2600 (br), 2920, 1590, 1200, 1160,980 cm-1
Analyse: für C18H26NO2Na + 1,75 Mol H2O
berechnet:C 63,04%   H 8,67%   N 4,09% gefunden:C 62,92%   H 8,50%   N 3,89.
Beispiel 3 3-[Dec-1-(E)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid, Natriumsalz Stufe A: 3-[Dec-1-(E)-enyl]-benzoesäure
Man rührte eine Lösung von 3,0 g 3-[Dec-1-(Z)-enyl]- benzoesäure und 2 Kristallen Jod in 100 ml Methylenchlorid, die mit einer 100 W-Wolframlampe bestrahlt wurde, 18 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Silikagel; n-Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um 2,9 g Titelsäure (97%) in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs zu ergeben.
NMR (CDCl3): δ 8,10 (1H, t, J = 2 Hz, H-2), 7,95 (1H, dt, J = 2,7 Hz, H-6), 7,60 (1H, dt, J = 2, 7 Hz, H-4), 7,40 (1H, dd, J = 7, 7 Hz, H-5), 6,25-6,50 (2H, m, -CH = CH-), 2,10-2,40 (2H, m, -CH 2C = C), 1,05-1,60 (12H, m, aliphat.), 0,9 (3H, t, CH3).
Stufe B: 3-[Dec-1-(E)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid
Man kühlte eine Lösung von 1 g (3,8 mMol) 3-[Dec-1-(E)- enyl]-benzoesäure und 4 Tropfen Dimethylformamid in 40 ml trockenem Benzol auf 0°C und behandelte tropfenweise mit 0,8 ml (9,2 mMol) Oxalylchlorid. Die Mischung wurde 30 min gerührt, mit Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 40 ml THF/Wasser (3/1) gelöst und mit 0,4 g (4,8 mMol) N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser zugesetzt und das Produkt mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO4 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Silikagel; n-Hexan/Ether) gereinigt, um 0,74 g Titelverbindung (67%) in Form eines farblosen Öls zu ergeben.
NMR (CDCl3): δ 7,25-7,55 (4H, m, aromat.), 6,20-6,50 (2H, m, -CH = CH-), 3,40 (3H, s, NCH3), 2,15-2,30 (2H, m, -CH 2C = C), 1,15-1,60 (12H, m, aliphat.), 0,90 (3H, t, CH3).
Stufe C: 3-[Dec-1-(E)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid, Natriumsalz
Man behandelte eine Lösung von 1,0 g (3,5 mMol) 3-[Dec- 1-(E)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid in 20 ml Ethanol mit 3,5 ml 1M Natriumhydroxidlösung. Das Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und das Triturieren des Rückstands mit kaltem n-Hexan ergab 1,0 g Titelverbindung (92%) in Form blaßgelber Kristalle, Fp. 88-91°C.
NMR (CD3OD): δ 7,25-8,00 (4H, m, aromat.), 6,20-6,50 (2H, m, -CH = CH-), 3,30 (3H, s, NCH3), 2,12-2,30 (2H, m, -CH 2C = C), 1,15-1,60 (12H, m, aliphat.), 0,90 (3H, s, CH3)
IR(KBr): 3700-2700 (br), 2920, 1560, 970 cm-1.
Beispiel 4 4-[Dec-1-(Z)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid Stufe A: 4-[Dec-1-(Z)-enyl]-benzoesäure
Man kühlte eine Lösung von 5,0 g (10,7 mMol) (n-Nonyl)- triphenylphosphoniumbromid in 50 ml trockenem THF unter trockenem N2 auf -72°C ab und behandelte mit 6,7 ml (10,7 mMol) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Nach 30minütigem Rühren tropfte man 4,5 ml HMPA und danach 25 ml einer Lösung von 1,6 g (9,7 mMol) Methyl- 4-formylbenzoat in trockenem THF zu. Die Mischung wurde 3,5 h gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt. Die Zugabe von 100 ml einer n-Hexan/Ether-Mischung (9/1) ergab einen weißen Niederschlag, der durch Filtrieren entfernt wurde. Das Eindampfen des Filtrats führte zu rohem Methyl-4-[dec-1-(Z)-enyl]-benzoat in Form eines Öls.
Das Öl wurde in 120 ml einer THF/Methanol/Wasser-Mischung (3/2/1) gelöst und 20 h bei Raumtemperatur mit 10 g LiOH.H2O gerührt. Die Mischung wurde mit konz. HCl angesäuert und die organischen Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde mit 200 ml Ether extrahiert und der organische Extrakt mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und schließlich eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der bei der Umkristallisation aus n-Hexan, 1,65 g Titelverbindung (62%) in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs, Fp. 67 bis 69°C, ergab.
NMR (CDCl3): δ 8,08 (2H, dd, J = 1,5, 7 Hz, H-2 und H-6), 7,37 (2H, dd, J = 1,5, 7 Hz, H-3 und H-5), 6,45 (1H, brd, J = 11,5 Hz, ArCH = C), 5,80 (1H, dt, J = 7,11, 5 Hz, ArCH = CH-), 2,25-2,45 (2H, m, -CH 2C = C), 1,15-1,60 (12H, m, aliphat.), 0,88 (3H, t, CH3)
IR (KBr): 3400-2100 (br), 1670, 1420, 1290, 870 cm-1.
Stufe B: 4-[Dec-1-(Z)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 1,0 g (3,8 mMol) 4-[Dec-1-(Z)-enyl]-benzoesäure mit Hilfe einer Methode hergestellt, die identisch ist mit der für die Herstellung von 3-[Dec-1-(E)-enyl]-N-hydroxy-N- methylbenzamid verwendeten. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Silikagel; n-Hexan) gereinigt, um 0,75 g Titelverbindung (68%) in Form eines niedrigschmelzenden, weißen, kristallinen Feststoffs zu ergeben.
NMR (CDCl3): δ 8,00-9,50 (1H, brs, OH), 7,47-7,55 (2H, dd, J = 1,5, 7 Hz, H-2 und H-6), 7,27-7,37 (2H, dd, J = 1,5, 7 Hz, H-3 und H-5), 6,42 (1H, brd, J = 11,5 Hz, ArCH = C), 5,80 (1H, dt, J = 7, 11,5 Hz, ArCH = CH-). 3,45 (3H, s, NCH3), 2,20-2,40 (2H, m, -CH 2C = C), 1,15-1,55 (12H, m, aliphat.), 0,88 (3H, t, CH3)
IR (KBr): 3500-2450 (br), 2920, 1600, 1215 cm-1
Analyse: für C18H27NO2
berechnet:C 74,70%   H 9,40%   N 4,84% gefunden:C 74,64%   H 9,39%   N 4,72%.
Beispiel 5 4-[Dec-1-(E)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid Stufe A: 4-[Dec-1-(E)-enyl]-benzoesäure
Die Titelverbindung wurde durch Isomerisierung von 4- [Dec-1-(Z)-enyl]-benzoesäure nach einer Methode analog derjenigen hergestellt, die für die Herstellung von 3- [Dec-1-(E)-enyl]-benzoesäure verwendet wurde, und man erhielt sie als weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 106 bis 107°C, nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (Silikagel; n-Hexan/Ether).
NMR (CDCl3): δ 8,03 (2H, dd, J = 1,5, 7 Hz, H-2 und H-6), 7,42 (2H, dd, J = 1,5, 7 Hz, H-3 und H-5), 6,30-6,52 (2H, m, -CH = CH-), 2,15-2,40 (2H, m, -CH 2C = C), 1,10-1,6 (12H, m, aliphat.), 0,90 (3H, t, CH3)
IR (KBr): 3300-2300 (br), 1670, 1420, 1285 cm-1.
Stufe B: 4-[Dec-1-(E)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 1,0 g (3,8 mMol) 4-[Dec-1-(E)-enyl]-benzoesäure nach einer Methode, analog derjenigen hergestellt, die für die Herstellung von 3-[Dec-1-(E)-enyl]-N-hydroxy-N-methylbenzamid verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie (Silikagel; n-Hexan/Ether) gereinigt, um 0,74 g Titelverbindung (67%) in Form eines weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 78-80°C, zu ergeben.
NMR (CDCl3): δ 7,47 (2H, dd, J = 1,5, 7 Hz, H-2 und H-6), 7,38 (2H, dd, J = 1,5, 7 Hz, H-3 und H-5), 6,20- 6,45 (2H, m, -CH = CH-), 3,41 (3H, s, NCH3), 2,12- 2,30 (2H, m, -CH 2C = C), 1,15-1,60 (12H, m, aliph.), 0,88 (3H, t, CH3)
IR (KBr): 3150 (br), 2920, 1595, 1210, 965 cm-1
Analyse: für C18H27NO2
berechnet:C 74,70%   H 9,40%   N 4,84% gefunden:C 74,36%   H 9,26%   N 4,79%.
Beispiel 6
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
Verbindung von Beispiel 1 20 mg Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von200 mg (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
Beispiel 7
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
Verbindung von Beispiel 4 20 mg Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von200 mg (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).

Claims (20)

1. Substituierte Benzamide der allgemeinen Formel (I) worin R eine Dec-1-(E)-enyl- oder Dec-1-(Z)-enylgruppe in der m- oder p-Stellung bedeutet, und deren Salze.
2. 3-[Dec-1-(Z)-enyl]-hydroxy-N-methylbenzamid und dessen Natriumsalz.
3. 3-[Dec-1-(E)-enyl]-hydroxy-N-methylbenzamid und dessen Natriumsalz.
4. 4-[Dec-1-(Z)-enyl]-hydroxy-N-methylbenzamid und dessen Natriumsalz.
5. 4-[Dec-1-(E)-enyl]-hydroxy-N-methylbenzamid und dessen Natriumsalz.
6. Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIA (worin R wie in Anspruch 1 definiert ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIB (worin X ein Halogenatom bedeutet) umsetzt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der allgemeinen Formel IIB ausgeht, worin X ein Chloratom bedeutet.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel IIA durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel II (worin R wie in Anspruch 1 definiert ist) mit einem Chlorierungsmittel hergestellt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Chlorierungsmittel Oxalylchlorid ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II (worin R eine Dec-1-(Z)-enylgruppe bedeutet) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin R′ eine Dec-1-(Z)-enylgruppe bedeutet und Alk für eine C1-6-Alkylgruppe steht, mit einer Base in Anwesenheit von Wasser hergestellt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel VIII durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI worin Alk wie in Anspruch 10 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel in Anwesenheit einer starken Base hergestellt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II worin R eine Dec-1-(E)-enylgruppe darstellt, durch Isomerisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R eine Dec-1-(Z)-enylgruppe bedeutet, hergestellt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierung in Anwesenheit von Jod und Licht durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine zunächst erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I anschließend in deren Salz und/oder ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I anschließend in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird.
15. Verwendung der substituierten Benzamide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung inflammatorischer, immunoregulatorischer, kardiovaskulärer oder verwandter Erkrankungen.
16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Exzipienten.
17. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 16, in denen der Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5 umfaßt.
18. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 16 oder 17 in Form von Dosierungseinheiten.
19. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 18, worin jede Dosierungseinheit 10 bis 500 mg Wirkstoff enthält.
20. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 19, worin jede Dosierungseinheit 50 bis 250 mg Wirkstoff enthält.
DE19873713123 1986-04-16 1987-04-16 Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende, pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn DE3713123A1 (de)

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