DE4115540A1 - Verfahren zur herstellung von 2,2-di-(methyl)-5-(2',5'-di-(methyl)-phenoxy) -pentansaeure sowie di-(halogencarbonsaeure)-ester von mehrwertigen alkoholen und verfahren zur herstellung der letzteren - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her­ stellung von 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]- pentansäure (Gemfibrozil, Lopid®) der Formel

sowie als Zwischenprodukte bei der Herstellung dieser Ver­ bindung verwendbare Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen und ein Verfahren zur Herstellung der letzteren.

Es ist bekannt, daß zahlreiche Aryloxyalkansäuren, insbesondere die 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)- phenoxy]-pentansäure, zur Herabsetzung des Blutlipidspiegels verwendet werden können. Dadurch sind diese Verbindungen wertvolle therapeutische Wirkstoffe {siehe zum Beispiel die US-PS 36 74 836 und die sogenannte Helsinkier Studie: M. H. Frick und Mitarbeiter, The New England Journal of Medicine, 317, [317], 1237}.

Die bekannten Syntheseverfahren zur Herstellung der 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I können in 2 Gruppen eingeteilt werden, je nachdem, in welcher Reihenfolge die 3 Hauptstrukturelemente des Moleküls zusammengesetzt werden: Der vom Phenol herstammende Teil, die 1,3-Propylenkette und die von der Isobuttersäure herstammende Einheit.

Die beiden Synthesewege werden durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht.

Gemäß dem vorstehend dargestellten Reaktionsweg A werden zuerst das 2,5-Di-(methyl)-phenol der Formel II und die Alkylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen miteinander verbunden und dann wird der erhaltene substituierte Äther der allgemeinen Formel III,
worin
X⁰ für eine abspaltbare Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe steht,
mit Isobuttersäure oder einem entsprechenden Derivat derselben der allgemeinen Formel IV,
worin
W für eine Carboxylgruppe oder eine bestimmte, in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe (siehe unten) steht,
umgesetzt. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V,
worin
W die obige Bedeutung hat,
wird mittels einer je nach der Gruppe W gewählten, an sich bekannten Verfahrensweise in das Endprodukt der Formel I überführt.

Im Gegensatz dazu wird beim anderen im Reaktionsschema aufgezeigten Weg, dem Reaktionsweg B, an die Isobuttersäure oder an deren Derivat der allgemeinen Formel IV oder an deren Analogon die Alkylenkette gebunden, und danach gelangt man durch Umsetzen des erhaltenen Zwischenproduktes der allgemeinen Formel IV,
worin
X⁰ und W die obige Bedeutung haben,
und des Phenols der Formel II über die Verbindung der allgemeinen Formel V,
worin
W die obige Bedeutung hat,
zu dem Endprodukt der Formel I.

Im folgenden sind in dieser Gruppeneinteilung die der Herstellung der 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]- pentansäure [des Gemfibroziles] der Formel I dienenden Verfahren zusammengefaßt.

Reaktionsweg A

Das Verfahren gemäß der das Endprodukt zum ersten Mal beschreibenden DE-PS 19 25 423 bzw. der dieser äquivalenten US-PS 36 74 836 besteht darin, daß zuerst aus dem 2,5-Di-(methyl)-phenol der Formel II in einem aprotischen Lösungsmittel mit Natriumhydrid ein Salz gebildet wird, dieses mit einem 1,3-Di-(halogen)-alkan umgesetzt wird und der erhaltene Halogenalkyl-aryl-äther der allgemeinen Formel III,
worin
X⁰ für ein Halogenatom steht,
in Tetrahydrofuran mit einem aus Isobuttersäure oder deren Ester der allgemeinen Formel IV,
worin
W für eine Carboxylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe steht,
gebildeten α-Carbanion umgesetzt wird.

Dieses Carbanion wird mit Lithium-diisopropylamid hergestellt, wobei im Falle der Isobuttersäure das Carboxylatsalz mit derselben Base oder aber mit Natriumhydrid oder Magnesiumoxyd hergestellt wird. Die Reaktionsausbeute ist in der Beschreibung nicht angegeben, auf Analogien mit der US-PS 46 65 226 beruhenden Schätzungen kann jedoch die gewünschte 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di- (methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I mit dem in der US-PS 36 74 836 beschriebenen Verfahren in einer Bruttoausbeute von nur 39 bis 46%, bezogen auf das Ausgangs- Phenol der Formel II, hergestellt werden.

Eigenen Untersuchungen zufolge besteht ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens außer in der geringen Ausbeute auch darin, daß der zweite Reaktionsschritt mit einer schwachen (etwa 40%igen) Umsetzung vor sich geht und das zurückgewonnene unveränderte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III nur nach einer Reinigung wiederverwendet werden kann.

Gemäß der ES-PS 5 34 473 wird im Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III als X⁰ eine Methylsulfonylgruppe (Mesylgruppe) verwendet, und der Schritt mit Isobuttersäure erfolgt bei 50°C in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Natriumhydrid. Ausbeute dieses Schrittes: 76%. Die Ausbeute bei der Herstellung der Methylsulfonylverbindung (Mesyloxyverbidung) ist nicht angegeben. Da beim Dime­ thylsulfoxid-Natriumhydrid-System bei einer Temperatur von 50 bis 60°C Explosionsgefahr besteht (siehe zum Beispiel V. Jäger in Houben-Weyl: Die Methoden der organischen Chemie, Band 5/2a, Seite 360), empfiehlt es sich nicht, dieses Verfahren technisch bzw. industriemäßig durchzuführen.

Wenn mit dem Halogenalkyl-aryl-äther nicht die Iso­ buttersäure oder deren Derivat, also eine in der α-Stellung 2 Methylgruppen aufweisende Verbindung, alkyliert wird, sondern ein in der α-Stellung nur 1 Methylgruppe aufweisendes Analogon, zum Beispiel ein Methyl-malonsäurediester, kann diese Umsetzung auch mit Hilfe einer leichter behandelbaren Base, beispielsweise mit äthanolischem Natriumäthylat, vorgenommen werden (ES-PS 5 49 469). Damit wird natürlich nicht die 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)- phenoxy]-pentansäure der Formel I, sondern ein am α-Koh­ lenstoffatom um 1 Methylgruppe weniger aufweisendes Ana­ logon derselben erhalten, es muß aber auch in diesem Fall in einem weiteren Syntheseschritt zum Einbringen der zweiten Methylgruppe Lithium-diisopropylamid verwendet werden. Die Ausbeute des mit diesem Verfahren erhaltenen Endproduktes 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I beträgt 70%, bezogen auf den Halo­ genalkyl-aryl-äther der allgemeinen Formel III. Dieser Ha­ logenalkyl-aryl-äther kann aber mit dem bekannten Verfahren (siehe zum Beispiel die US-PS 36 74 836 sowie die Ver­ öffentlichung von Augstein und Mitarbeitern, J. Med. Chem. 8 [1965], 356) nur in einer Ausbeute von etwa 30% hergestellt werden, weswegen die Bruttoausbeute der Synthese gering, nämlich insgesamt 21%, bezogen auf das Ausgangs- Phenol der allgemeinen Formel II.

Gemäß einer weiteren Variante des Syntheseweges A wird aus dem Halogenalkyl-aryl-äther der allgemeinen Formel III,
worin
X⁰ für ein Bromatom steht,
ein Grignard-Reagens gebildet und dieses wird mit Aceton umgesetzt. Aus dem erhaltenen Carbinol der allgemeinen Formel V,
worin
W für eine Hydroxygruppe steht,
wird ein als W ein Halogenatom aufweisendes Analogon hergestellt und dann gelangt man von diesem nach erneuter Bildung eines Grignard-Reagens durch Umsetzen mit Kohlen­ dioxyd zum gewünschten Endprodukt 2,2-Di-[methyl]-5- [2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I (ES-PS 5 49 470). Die Bruttoausbeute 65%, bezogen auf den Halogenalky-aryl-äther der allgemeinen Formel III, wegen der im vorhergehenden Absatz erwähnten schlechten Ausbeute am Halogenalkyl-aryl-äther beträgt aber die Bruttoausbeute, bezogen auf das als Ausgangsstoff dienende 2,5-Di-(methyl)-phenol, nur 20%.

In weiteren analogen Synthesevarianten wird statt der Isobuttersäure oder deren Derivat ein Aldehyd der allgemeinen Formel IV,
worin
W für eine Formylgruppe steht,
oder eine entsprechende Schiffsche Base,
worin
W für eine Gruppe der allgemeinen Formel

steht, oder ein Nitril der allgemeinen Formel IV,
worin
W für eine Cyangruppe steht,
mit einem Halogenalkyl-aryl-äther der allgemeinen Formel III alkyliert, worauf aus dem so erhaltenen Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V mittels an sich bekannter Verfahrensweisen die 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)- phenoxy]-pentansäure der Formel I hergestellt wird (US-PS 37 59 986 und 38 47 994). Die Ausbeuten dieser Reaktionen sind nicht bekannt, die für die Herstellung der Ausgangsstoffe notwendige größere Anzahl von Reaktionsschritten als oben liefert jedoch das Endprodukt wohl weniger wirtschaftlich.

Ferner ist es bekannt, daß bei der Herstellung der 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I, bei welchem der, beispielsweise in der im vorhergehenden Absatz erwähnten Weise hergestellte - Aldehyd der allgemeinen Formel V,
worin
W für eine Formylgruppe steht
- in Gegenwart von Edelmetall-Katalysatoren, mit Hilfe des Luftsauerstoffes zu der gewünschten Carbonsäure oxydiert wird, die Ausbeute der Oxydation etwa 70% beträgt, die Ausbeute der Herstellung des Aldehydes der allgemeinen Formel V ist jedoch nicht bekannt (US-PS 41 26 637).

Ein beträchtlicher Nachteil aller im Reaktionsschema als Reaktionsweg A erörterten obigen Synthesevarianten besteht darin, daß der als Zwischenprodukt verwendbare Halogenalkyl-aryl-äther der allgemeinen Formel III,
worin
X⁰ für ein Bromatom steht,
nur in geringen Ausbeuten von insgesamt etwa 30 bis 40% hergestellt werden kann, weswegen die Bruttoausbeute, bezogen auf das als Ausgangsstoff verwendete, mit verhältnismäßig hohem Aufwand verbundene 2,5-Di-(methyl)-phenol, sehr gering ist und daher sind diese Syntheseverfahren nicht wirtschaftlich.

Reaktionsweg B

Bei den bekannten Verfahren wird nicht von der Iso­ buttersäure, sondern von einem für diesen Zweck geeigneten Derivat ausgegangen, und an dieses wird zunächst die Alkylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen und dann das Phenol gebunden. So besteht das in der ES-PS 5 17 665 beschriebene Verfahren darin, daß das Aryloxy-alkyl-aryl-keton der allgemeinen Formel V,
worin
W für eine Benzoylgruppe steht,
in Gegenwart von Anisol mit Kalium-tert.-butylat in die gewünschte 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]- pentansäure der Formel I aufgespalten wird. Die Ausbeute der Synthese ist in der Beschreibung nicht angegeben.

Das hinsichtlich der Ausbeute am günstigsten erscheinende Verfahren ist in der US-PS 46 65 226 (äquivalente ungarische Patantschrift 1 95 635) beschrieben. Gemäß diesem wird ein niederer Alkylester der Isobuttersäure, vorzugsweise deren Isobutylester [Verbindung der allgemeinen Formel IV,
worin
W für eine Isobutoxycarbonylgruppe steht],
in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Lithium-diisopropylamid mit 1-(Brom)-3-(chlor)-propan alkyliert (Ausbeute 94%), dann wird der erhaltene Halogenalkylcarbonsäureester der allgemeinen Formel VI,
worin
X für ein Chloratom und
W für eine Isobutoxy-carbonylgruppe steht,
in einem Gemisch von Toluol und Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Natriumjodid als Katalysator mit dem wasserfreien Natriumsalz von 2,5-Di-(methyl)-phenol der Formel II umgesetzt und schließlich der so hergestellte 2,2- Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure- isobutylester [Verbindung der allgemeinen Formel V,
worin
W die obige Bedeutung hat]
ohne Isolieren direkt im Reaktionsgemisch mit überschüssiger Lauge (bzw. gemäß dem erwähnten ungarischen Äquivalent mit Säure) hydrolysiert. Die erhaltene 2,2-Di-[methyl]- 5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I wird in der Weise isoliert, daß das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abdestilliert, das in Form eines Salzes vorliegende Rohprodukt in wäßriger Lösung durch Ausschütteln mit n-Hexan gereinigt und dann nach Ansäuern das Produkt gewonnen wird. Die Gesamtausbeute der Umsetzung mit dem 2,5-Di-(methyl)-phenol und der Hydrolyse beträgt laut Beschreibung 92%. So wird das Endprodukt in einer ausgezeichneten Ausbeute von 86%, bezogen auf den Isobuttersäure-isobutylester, erhalten.

Eigenen Untersuchungen zufolge kann sowohl die Alkylierung des Isobuttersäureesters als auch die Umsetzung mit dem 2,5-Di-(methyl)-phenol und die Hydrolyse mit einer den Angaben der obigen Beschreibung ähnlichen hohen Aus­ beute vorgenommen werden. Damit erschiene unter den Syn­ theseverfahren des Schrifttums dieses Verfahren als am günstigsten, eigenen Erfahrungen gemäß hat es aber auch ernsthafte Mängel. Der größte Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die Qualität der auf die beschriebene Weise erhaltenen 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)- phenoxy]-pentansäure nicht den Anforderungen des Arznei­ mittelbuches genügt und sie selbst nach dem in der Be­ schreibung erwähnten Umkristallisieren nicht in einer solchen Qualität hergestellt werden kann. Die Reinigung dieses Wirkstoffes, welche ein Endprodukt von dem Arzneimittelbuch entsprechender Qualität liefert und für welche die in der genannten Patentschrift keine Lösung beschrieben wird, geht eigenen Versuchen zufolge mit einem Verlust von 15 bis 18% einher. Ein anderer Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß die Reinigung und Entwässerung der als Ausgangssubstanz dienenden niederen Alkylester der Isobuttersäure sehr umständlich ist. Bekanntlich bilden nämlich zahlreiche niedere Alkylester der Isobutteräure, beispielsweise auch der Isobutylester, mit mehreren Lösungsmitteln azeotrope Gemische, weshalb sie von diesen Lösungsmitteln nicht durch einfache Destillation getrennt werden können (siehe zum Beispiel Beilstein: Handbuch der organischen Chemie, Band 2, Ergänzungsband III, Seiten 643 bis 647). Unabhängig davon, nach welchem Verfahren dieser Ester hergestellt wird (zum Beispiel durch Verestern der Isobuttersäure, durch Oxydation von Isobutanol oder durch die Tischtschenko-Reaktion von Isobutyraldehyd [siehe Beilstein 2, H 291, I 128, II 260, III 647, IV 847]), muß er vor der Verwendung destilliert werden, und zwar aus dem erwähnten Grund durch eine Kolonne, was erhebliche Verluste und einen erheblichen Aufwand mit sich bringt. Der genannte Ester muß praktisch wasserfrei sein, da sich die beim nächsten Reaktionsschritt, beim C-Alkylieren, verwendete Base, das Lithium-diisopropylamid, auf Einwirkung von Wasser zersetzt. Eigenen Untersuchungen zufolge kann dieser Ester durch azetrope Destillation oder beispielsweise durch Trocknen über Calciumchlorid nicht ausreichend wasserfrei gemacht werden, zu diesem Zwecke eignet sich nur das Destillieren über Phosphorpentoxyd, was jedoch unter technischen bzw. industriellen Bedingungen schon schwierig ist und ebenfalls mit bedeutenden Verlusten einhergeht. Aus all diesen Gründen beträgt eigenen Unter­ suchungen gemäß die Bruttoausbeute am mit der obigen Synthese hergestellten reinen 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di- (methyl)-phenoxy]-pentansäure nur etwa 45%, bezogen auf die Ausgangs-Isobuttersäure.

Somit wird ein reales Bild unter Berücksichtigung des Dargelegten über die einzelnen Synthesewege zur Herstellung der 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]- pentansäure erhalten, wenn die Leistungsfähigkeit und Wirtschaftlichkeit der von den handelsüblichen Rohstoffen ausgehenden vollständigen Synthese (das heißt beim Ver­ fahren gemäß der US-PS 46 65 226 die von der Isobuttersäure ausgehenden 3 Schritte: Verestern, Alkylieren und Kuppeln mit dem 2,5-Di-(methyl)-phenol) verglichen und nicht nur die letzten 2 Schritte betrachtet werden.

Als besondere Variante des Reaktionsweges B kann das in der EP-OS 2 19 117 beschriebene Verfahren, welches der Herstellung des Lactones der Formel

dient, angesehen werden. Nach diesem wird der Isobuttersäure- allylester [Verbindung der allgemeinen Formel IV,
worin
W für eine Allyloxy-carbonylgruppe steht],
zunächst in Gegenwart von Natriumhydrid in Toluol zu 2,2- Di-(methyl-pent-4-ensäure umgesetzt, dann wird aus dieser durch Addition von Bromwasserstoffsäure die 5-(Brom)- 2,2-di-(methyl)-pentansäure der allgemeinen Formel VI,
worin
X für ein Bromatom steht und
W eine Carboxylgruppe bedeutet,
hergestellt und bei deren Umsetzung mit einer wäßrigen Base wird in ausgezeichneter Ausbeute das Lacton der Formel VII erhalten. Die Beschreibung erwähnt zwar, daß diese Verbindung unter anderem auch zur Herstellung der 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I verwendet werden kann, es ist jedoch weder in der EP-OS 2 19 117 noch in einer anderen Literaturstelle beschrieben, wie diese Umsetzung vorgenommen werden kann.

Aus der obigen Analyse des Standes der Technik geht hervor, daß die zur Herstellung der 2,2-Di-[methyl]-5- [2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I bekannten Verfahren die Herstellung dieser Verbindung nur mit einer geringen Ausbeute und/oder in einer für die Arzneimittelherstellung nicht geeigneten Qualität gestatten.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein rationelles Verfahren zur Herstellung von 2,2-Di-[methyl]-5- [2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I, durch welches diese in einer zur Arzneimittelherstellung geeigneten Qualität und mit guter Ausbeute über Zwischenprodukte, welche mit die Mängel der bekannten Verfahren ausschließenden und einfachen Verfahren hergestellt und gereinigt werden können, erhalten werden können, sowie solche Zwischenprodukte und ein Verfahren zu deren Herstellung zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

In eigenen Versuchen wurde festgestellt, daß die 2,2- Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I mit verfahrenstechnisch bzw. technologisch einfachen Verfahren und wirtschaftlich hergestellt werden kann, wenn die Isobuttersäure an ein geeignetes Trägermolekül gebunden wird und dann die im folgenden ausführlich dargelegten, notwendigen Umsetzungen vorgenommen werden und schließlich das erhaltene 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di- (methyl)-phenoxy]-pentansäure-Molekül vom Träger abgespalten wird.

Es ist zweckmäßig, als Träger ein Molekül zu wählen, an das mehr als 1, beispielsweise 2, 3 oder 4, Isobutter­ säuremoleküle gebunden werden können. So können als Träger mehrwertige Alkohole, an welche die Isobuttersäure durch Verestern gebunden werden kann, verwendet werden. An das α-Kohlenstoffatom der in den so hergestellten Estern von mehrwertigen Alkoholen vorhandenen Isobutyrylgruppen [2-(Methyl)-propanoylgruppen] kann eine γ-(Halogen)- propylruppe gebunden werden, dann kann das Halogenatom gegen eine 2,5-Di-(methyl)-phenoxygruppe ausgetauscht werden und schließlich können durch Hydrolyse der Esterbindungen die entstandenen 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di- (methyl)-phenoxy]-pentansäure-Moleküle vom Träger abgespalten werden.

Ferner wurde festgestellt, daß sich als Trägermoleküle zu diesem Zwecke die mehrwertigen Alkohole der allgemeinen Formel

HO-Z′′-OH (VIII)

worin
Z′′ einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxygruppen substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en), bei welchem gegebenenfalls an Stelle von 1 oder 2 seiner Methylengruppen ein Heteroatom sein kann, oder einen 2-wertigen heterocyclischen Rest bedeutet,
eignen.

So können als mehrwertiger Alkohol der allgemeinen Formel VIII zum Beispiel Äthylenglykol, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,6-n-Hexandiol, 2-(Methyl)- 1,3-propandiol, 2,2-Di-(methyl)-1,3-propandiol, 2-(Methyl)-2-(n-propyl)-1,3-propandiol, 2-(Hydroxy)-1,3- propandiol (Glycerin), 2-(Hydroxymethyl)-2-(methyl)-1,3- propandiol, 2,2-bis-(Hydroxymethyl)-1,3-propandiol (Pen­ taerythrit), Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, N-(Phenyl)- diäthanolamin, N-(Methyl)-diäthanolamin, Triäthanolamin und 1,4-bis-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-piperazin dienen.

Unter den mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel VIII sind besonders vorteilhafte Träger des 1,3-Propandiol, das 1,6-n-Hexandiol, das N-(Phenyl)-diäthanolamin und das Diäthylenglykol.

Beim Verestern der obigen mehrwertigen Alkohole der allgemeinen Formel VIII mit Isobuttersäure werden die entsprechenden Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel

worin
Z′′′ die für Z′′ im Abschnitt a) angegebene Bedeutung hat, jedoch mit der Abweichung, daß, im Falle, daß Z′′ in der allgemeinen Formel VIII (eine) Hydroxygruppe(n) aufwies, im Di-(carbonsäure)-ester des mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel IX an Stelle dieser Hydroxygruppe(n) (eine) 2-(Methyl)-propanoyloxygruppe(n) steht be­ ziehungsweise stehen,
erhalten.

So weisen die Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel IX je nach der Anzahl der in den als Ausgangssubstanz dienenden mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel VIII vorhandenen Hydroxygruppen mindestens 2, gegebenenfalls mehr als 2, beispielsweise 3 oder 4, Estergruppen, namentlich 2-(Methyl)- propanoyloxygruppen, auf.

Die Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel IX sind zum Teil bekannte Verbindungen und zum Teil können sie mittels an sich bekannter Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Anwendung von gebräuchlichen Veresterungsverfahrensweisen, ausgehend von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel VIII und von Isobuttersäure, hergestellt werden. Ein großer Vorteil der Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel IX gegenüber den bisher zur Synthese der 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]- pentansäure verwendeten einfachen aliphatischen Estern besteht darin, daß sie weder mit Wasser noch mit den üblichen organischen Lösungsmitteln azeotrope Gemische bilden, so daß von ihrer Lösung das Lösungsmittel durch einfache Verfahrensweisen abdestilliert werden kann und auch die Ester selbst im allgemeinen durch einfache Destillation gereinigt werden können. So können die Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel IX in guter Ausbeute, in der gewünschten Reinheit und wasserfrei erhalten werden. Ein weiterer Vorteil der Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel IX ist, daß ihre Reinheit bereits in Form des Rohproduktes ausreichend ist, um im Verfahren zur Herstellung der 2,2-Di-[methyl]- 5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure verwendet werden zu können. Damit ist die technische bzw. industrielle Durchführung des Verfahrens verfahrenstechnisch bzw. technologisch gesehen sehr einfach.

In eigenen Versuchen wurde außerdem überraschenderweise festgestellt, daß die α-Kohlenstoffatome der Acylgruppen der Di-(carbonsäure)-ester der allgemeinen Formel IX im allgemeinen leichter und in einer wesentlich kürzeren Reaktionszeit alkyliert werden können als die bisher zur Herstellung der 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)- phenoxy]-pentansäure verwendeten einfachen aliphatischen Ester der Isobuttersäure. Wenn dieses Alkylieren mit einem 1,3-Di-(halogen)-propan durchgeführt wird, werden über diese Reaktion Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel

worin
X für ein Halogenatom steht und
Z einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 2,2-Di-(methyl)-5-(halogen)-pentanoyloxyrest(e) mit einem Chlor-, Brom- oder Jodatom als Halogenatom substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en), bei welchem gegebenenfalls an Stelle von 1 oder 2 seiner Methylengruppen ein Heteroatom sein kann, oder einen 2-wertigen heterocyclischen Rest bedeutet,
erhalten.

Die Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X können je nach der Zahl der in den als Ausgangssubstanzen dienenden Di-(halogencarbonsäure)- estern der allgemeinen Formel IX vorhandenen 2-(Methyl)-propanoyloxyresten mindestens 2, gegebenenfalls mehr als 2, beispielsweise 3 oder 4, 2,2-Di-(methyl)- 5-(halogen)-pentanoyloxyreste enthalten.

Die so erhaltenen Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X können mittels an sich bekannter Verfahrensweisen isoliert und gereinigt werden, vorteilhaft kann aber auch in der Weise verfahren werden, daß diese Verbindungen ohne Reinigung im Rohzustand im folgenden Reaktionsschritt verwendet werden.

Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß die Halogenatome am Kettenende der Di-(halogencarbonsäure)- ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X bedeutend leichter, in kürzerer Zeit durch nukleophile Reagenzien, zum Beispiel Phenol, substituiert werden können als beispielsweise die Halogenatome der oben erwähnten bekannten einfachen Halogenalkylcarbonsäureester der allgemeinen Formel VI. Somit werden also, wenn die Di- (halogencarbonsäure)-ester von mehwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X mit 2,5-Di-(methyl)-phenol oder einem Salz derselben umgesetzt werden, die entsprechenden durch 2,5-Di-(methyl)-phenoxyreste substituierten Di- (carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel

worin
Z′ für einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]- pentanoyloxyrest(e) substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en), bei welchem gegebenenfalls an Stelle von 1 oder 2 seiner Methylengruppen ein Heteroatom sein kann, oder einen 2-wertigen heterocyclischen Rest steht,
erhalten.

Die so erhaltenen durch 2,5-Di-(methyl)-phenoxyreste substituierten Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel XI können gegebenenfalls mittels üblicher an sich bekannter Verfahrenweisen isoliert werden, zweckmäßigerweise wird jedoch in der Weise verfahren, daß diese Verbindungen ohne Isolieren direkt in dem zu ihrer Herstellung dienenden Reaktionsgemisch mittels einer an sich bekannten Verfahrensweise, beispielsweise unter basischen Bedingungen, zu dem gewünschten Endprodukt der 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure [Gemfibrozil] der Formel I, hydrolysiert werden. Überraschenderweise läuft diese Hydrolyse ebenfalls in kürzerer Zeit ab als die Hydrolyse der oben erwähnten bekannten einfachen 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)- phenoxy]-pentansäureisobutylester der allgemeinen Formel V,
worin
W für eine Alkoxycarbonylgruppe steht.

Ferner wurde überraschenderweise festgestellt, daß die endständigen Halogenatome in den Di-(halogencarbonsäure)- estern von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X noch leichter, unter sehr milden Reaktionsbedingungen und in einer auffallend kurzen Zeitdauer gegen 2,5-Di-(methyl)-phenoxygruppen ausgetauscht werden können, wenn die Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X, vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken organischen Base, mit Estern des 2,5-Di-(methyl)-phenoles der allgemeinen Formel

worin
R für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) steht,
umgesetzt werden. Dadurch werden die durch 2,5-Di-(methyl)-phenoxyreste substituierten Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel XI erhalten.

Aus dem Schrifttum sind nur wenige Beispiele für die Reaktion dieses Typs, das heißt Herstellung eines Aryl- alkyl-äthers durch Umsetzen eines Arylesters mit einem Alkylhalogenid, bekannt (S. F. Mc.Donald, Chem. Soc. 1948, 376; S. K. Banerjee, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982, 815; A. Yamashita und A. Toy, Synth. Commun. 19 [1989], 755). Es sei aber betont, daß in diesen Beispielen die Ätherbildung Rückflußtemperatur oder langfristiges (24 bis 48 Stunden langes) Rühren bei Zimmertempatur benötigt. Im erfindungsgemäß überraschend festgestellten Verfahren verläuft hingegen die Reaktion des Esters des 2,5-Di-(methyl)-phenoles der allgeimeinen Formel XV mit dem Di-(halogencarbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel X schon ohne äußeres Erhitzen innerhalb 10 Minuten. Die Vorteile der genannten erfindungsgemäß überraschend festgestellten Umsetzung werden ferner durch die eigene experimentelle Beobachtung, daß unter den gleichen Bedingungen die Verwendung eines Alkalimetallsalzes des 2,5-Di-(methyl)-phenoles statt seines Esters der allgemeinen Formel XV das Endprodukt 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I in einer um 20% niedrigeren Ausbeute liefert.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]- pentansäure der Formel

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Di-(halogencarbonsäure)- ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel

worin
X für ein Halogenatom steht und
Z einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 2,2-Di-(methyl)-5-(halogen)-pentanoyl­ oxyrest(e) mit einem Chlor-, Brom- oder Jodatom als Halogenatom substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 insbesondere 1 bis 6, ganz besonders 1 bis 4, vor allem 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en), bei welchem gegebenenfalls an Stelle von 1 oder 2 seiner Methylengruppen ein Heteroatom sein kann, oder einen 2-wertigen heterocyclischen Rest bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetalljodides als Katalysator, mit einem Alkalimetallsalz von 2,5-Di-(methyl)-phenol der Formel

oder, falls Z von einem heterocyclischen Rest verschieden ist, wahlweise mit einem Ester des letzteren der allgemeinen Formel

worin
R für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) steht,
umgesetzt wird und der erhaltene durch 2,5-Di-(methyl)-phenoxyreste substituierte Di-(carbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel

worin
Z′ für einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)- phenoxy]-pentanoyloxyrest(e) substiuierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), bei welchem gegebenenfalls an Stelle von 1 oder 2 seiner Methylengruppen ein Heteroatom sein kann, oder einen 2-wertigen heterocyclischen Rest steht,
gegebenenfalls ohne Isolieren, direkt in dem Reaktionsgemisch zu seiner Herstellung zu 2,2-Di-[methyl]- 5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure hydrolysiert wird.

Vorteilhaft wird als Heteroatom, welches an Stelle von 1 oder 2 der Methylengruppen des Alkylenrestes, für welche Z oder Z′ stehen kann, sein kann, ein Sauerstoffatom oder ein, gegebenenfalls durch einen Phenylrest oder einen, gegebenenfalls durch einen 2,2-Di-(methyl)-5-(halogen)- pentanoyloxyrest {bei Z} bzw. 2,2-Di-[methyl]- 5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentanoyloxyrest {bei Z′} substituierten, Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) substituiertes, Stickstoffatom gewählt.

Es ist auch vorteilhaft, als heterocyclischen Rest, für den Z oder Z′ stehen kann, einen Piperazin-1,4-Diylrest oder Piperazin-1,4-di-(alkyl)-rest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) in den Alkylgruppen zu wählen.

Zweckmäßig wird die Umsetzung des Di-(halogencarbonsäure)- esters des mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel X mit dem Alkalimetallsalz des 2,5-Di- (methyl)-phenoles der Formel II oder dem Ester des letzteren der allgemeinen Formel XV in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt.

Vorzugsweise wird für die Umsetzung des Di-(halogencarbonsäure)- esters des mehrwertigen Alkoholes der all­ gemeinen Formel X mit dem Alkalimetallsalz des 2,5-Di-(methyl)-phenoles der Formel II als Lösungsmittel ein, aliphatischer Alkohol, insbesondere -Butanol, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, insbesondere Toluol, oder ein polares aprotisches Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, oder ein Gemisch von solchen verwendet. Weitere Beispiele für aliphatische Alkohole sind Äthanol und n-Propanol, für aromatische Kohlenwasserstoffe Benzol, Xylole und Chlorbenzol und für polare aprotische Lösungsmittel Dimethylacetamid, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid und N-(Methyl)-pyrolidon.

Vorteilhaft wird als Alkalimetallsalz von 2,5-Di-(methyl)- phenol der Formel II das Kalium- oder Natriumsalz eingesetzt. Dieses Salz kann in einem gesonderten Schritt hergestellt und isoliert werden oder direkt im Reaktionsgemisch, in welchem es weiter umgesetzt wird, hergestellt werden.

Wenn dieses Salz gesondert hergestellt wird, kann beispielsweise in der Weise verfahren werden, daß einer Lösung von 2,5-Di-(methyl)-phenol in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Tetrahydrofuran und/oder Acetonitril, eine Kalium- oder Natriumverbindung, zum Beispiel Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Na­ triumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, zugesetzt wird und dann das Gemisch bis zum vollständigen Lösen gerührt und danach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Das so erhaltene Salz kann direkt im folgenden Reaktionsschritt verwendet werden.

Wenn das genannte Salz direkt in dem Reaktionsgemisch, in dem es weiter umgesetzt wird, hergestellt wird, wird die Salzbildung ebenfalls vorzugsweise mit einer der oben erwähnten Kalium- oder Natriumverbindungen durchgeführt. Auch bei dieser Ausführungsform sind natürlich die weiter oben für die Umsetzung des Di-(halogencarbonsäure)-esters des mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel X mit dem Al­ kalimetallsalz des 2,5-Di-(methyl)-phenoles der Formel II oder dem Ester des letzteren der allgemeinen Formel XV als bevorzugt angegebenen Lösungsmittel bevorzugt. Wenn das Salz mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd gebildet wird, kann das beim Neutralisieren entstehende Wasser vor dem weiteren Umsetzen aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, die folgende Umsetzung kann aber auch erfolgen, ohne daß vorher das Wasser entfernt wird. So kann das Wasser zum Beispiel mittels azeotroper Destillation entfernt werden; in diesem Fall wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, mit dessen Hilfe das Wasser aus dem Reaktionsgemisch azeotrop herausdestilliert werden kann, zum Beispiel in Benzol, Toluol, Xylol und/oder Chlorbenzol, durchgeführt.

Beim weiteren Umsetzen des erhaltenen Alkalimetallsalzes von 2,5-Di-(methyl)-phenol kann es wünschenswert sein, daß sich dieses Salz zumindest zum Teil in Lösung befindet. Zu diesem Zwecke wird entweder nur ein polares Lösungsmittel verwendet oder, wenn ein anderes Lösungsmittel verwendet wird, diesem ein stark polares Hilfslösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid und/oder N-Methylpyrrolidon, zugesetzt, wobei eine Menge von 5 bis 30 Vol.-%, bezogen auf das andere Lösungsmittel, bevorzugt ist. Vorteilhaft wird bei der Umsetzung des Di-(halogencarbonsäure)-esters eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel X mit dem 2,5-Di-(methyl)-phenol der Formel II als Alkalimetalljodid, in dessen Gegenwart bevorzugt gearbeitet wird, Natriumjodid oder Kaliumjodid verwendet. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 70 bis 130°C durchgeführt. Unter solchen Bedingungen läuft die Substituentenreaktion innerhalb 1 bis 3 Stunden vollständig ab. Der so hergestellte Di-(carbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel XI kann mittels üblicher an sich bekannter Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Ausschütteln mit einem Lösungsmittel, Klären und/oder Chromatographieren, aus dem Reaktionsgemisch isoliert und dann in einem gesonderten Schritt hydrolysiert werden. Es ist jedoch zweckmäßig, die Hydrolyse ohne Isolieren des Esters direkt im Reaktionsgemisch vorzunehmen und nur das bei der Hydrolyse erhaltene Endprodukt 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]- pentansäure der Formel I zu isolieren. Die Hydrolyse kann unter sauren oder vorzugsweise basischen Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxydes, zum Beispiel von Natriumhydroxyd, durchgeführt werden. Das End­ produkt 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure kann mittels üblicher an sich bekannter Verfahrensweisen, beispielsweise durch bei verschiedenen pH-Werten vorgenommenes Ausschütteln mit Lösungsmitteln und darauffolgendes Klären und Kristallisieren, isoliert und gereinigt werden.

In eigenen Versuchen wurde festgestellt, daß wenn das Endprodukt 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]- pentansäure auf die in der oben genannten US-PS 46 65 226 beschriebenen Weise, also nach Ansäuern einer stark basischen wäßrigen Lösung durch Filtrieren isoliert wird, ein unreineres Produkt erhalten wird, als wenn das Ansäuern in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vorgenommen und das so in die organische Lösungsmittel-Phase überführte Produkt durch Klären, zum Beispiel mit Aktivkohle, Silicagel oder Aluminiumoxyd, vorgereinigt wird. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels von der geklärten Lösung wird ein Rohprodukt, von dem sich durch 1maliges Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel ein Endprodukt mit dem Arzneimittelbuch entsprechender Reinheit ergibt, erhalten.

Zum Umkristallisieren können als Lösungsmittel beispielsweise Aceton, n-Butan-2-on, n-Pentan-3-on, n-Heptan- 4-on, Acetonitril, Äthylacetat, n-Hexan, Methanol, Äthanol, Isopropanol, 2-(Methoxy)-äthanol und/oder 2-(Äthoxy)-äthanol, und ferner Gemische der obigen mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden.

Vorzugsweise wird für die Umsetzung des Di-(halogencarbonsäure)- esters des mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel X mit dem Ester des 2,5-Di-(methyl)-phenols der allgemeinen Formel XV als Lösungsmittel ein polares aprotisches, insbesondere Dimethylsulfoxyd verwendet und in Gegenwart einer starken Base, insbesondere von Kalium-tert.-butylat oder Kaliumhydroxyd, gearbeitet. Weitere Beispiele für Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäuretriamid und N-Methylpyrrolidon. Das Lösungsmittel soll nicht unbedingt wasserfrei sein, ein Wassergehalt unterhalb 1 Gew.-% übt keinen ungünstigen Einfluß auf die Reaktion aus. Weitere Beispiele für Basen sind weitere Hydroxyde und Alkoholate von Alka­ limetallen, wie Natriumhydroxyd, Natriummethylat und Natriumäthylat.

Die Base spielt im Verfahren zweierlei Rollen. Erstens fördert sie die Reaktion des Esters des 2,5-Di-(methyl)-phenoles der allgemeinen Formel XV mit dem Di-(halogencarbonsäure)- ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel X. Zu diesem Zeitpunkt werden 1 bis 4 Äquivalent(e), vorzugsweise 2 bis 3 Äquivalente, der Base bezogen auf den Ester des 2,5-Di-(methyl)-phenoles der allgemeinen Formel XV, verwendet. Nach dem Ende der Ätherbildung wird zum Auslösen der Hydrolyse zweckmäßig eine weitere Menge (ungefähr die gleiche wie oben) der Base zusammen mit 2 bis 5 Mol Wasser, bezogen auf den Ester des 2,5-Di-(methyl)-phenoles der allgemeinen Formel XV, dem Gemisch zugesetzt.

Falls X in der allgemeinen Formel X nicht für ein Jodatom steht, wird die obige Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalljodides, Beispielsweise von Natriumjodid oder Kaliumjodid, insbesondere in einer Menge von 0,1 bis 2,0 Äquivalent(en), bezogen auf den Di-(halogencarbonsäure)- ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel X, durchgeführt. Zur Durchführung der Umsetzung werden zweckmäßig die Reaktionsteilnehmer bei Zimmertemperatur vermischt (worauf eine mäßige Erwärmung des Reaktionsgemisches erfolgt) und das Gewmisch wird ohne Erhitzen von außen so lange gerührt, bis die Ätherbildung gemäß Dünn­ schichtchromatographie vollständig abgelaufen ist. Dieser Vorgang spielt sich innerhalb 5 bis 10 Minuten ab (während bei den weiter oben geschilderten bekannten Verfahren für die Umsetzung des Alkalimetallsalzes des 2,5-Di-(methyl)-phenoles mit den entsprechenden Halogeniden bei 110 bis 150°C 6 bis 13 Stunden benötigt werden). Wie oben erwähnt, kann der so erhaltene durch 2,5-Di-(methyl)-phenoxyreste substituierte Di-(carbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel XI gegebenenfalls isoliert und in einem weiteren Schritt zum Endprodukt 2,2-Di-[methyl]- 5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I hydrolysiert werden, vorzugsweise wird aber die Hydrolyse in situ, insbesondere durch Zugabe einer weiteren Menge der Base (und von Wasser) und Weiterrühren bei Zimmertemperatur durchgeführt. Überraschenderweise verläuft diese Hydrolyse unter solchen Bedingungen innerhalb etwa 1 Stunde im Gegensatz zu den bekannten Verfahren, bei welchen die Hydrolyse der Zwischenprodukte bei 110 bis 150°C 4 bis 6 Stunden in Anspruch nimmt.

Das so erhaltene Endprodukt 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′- di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I kann, wie oben beschrieben, nach üblichen an sich bekannten Verfahrensweisen isoliert und gereinigt werden. Die oben beschriebene Verfahrensvariante der Umsetzung des Di-(halogencarbonsäure)- esters eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel X mit dem Ester des 2,5-Di-(methyl)-phenoles der allgemeinen Formel XV liefert 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]- pentansäure in hoher, den Anforderungen des US-Arzneimittelbuches entsprechender Reinheit und in Ausbeute, welche mit dem günstigsten bekannten Verfahren (siehe US-PS 46 65 226) vergleichbar sind.

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Ester des 2,5- Di-(methyl)-phenoles der allgemeinen Formel XV sind bekannte oder können durch einfache an sich bekannte Verfahren (zum Beispiel F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 1931, 2495; E. Baumgarten, J. Am. Chem. Soc. 66 [1944], 303) von 2,5- Di-(methyl)-phenol ausgehend in ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt worden sein.

Die Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung des Endproduktes 2,2-Di-[methyl]- 5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I durch ein chemisch eigenartiges Verfahren.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Di-(halogen­ carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel

worin
X für ein Halogenatom steht und
Z einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 2,2-Di-(methyl)-5-(halogen)-pentanoyloxyrest(e) mit einem Chlor-, Brom- oder Jodatom als Halogenatom substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en), bei welchem gegebenenfalls an Stelle von 1 oder 2 seiner Methylengruppen ein Heteroatom sein kann, oder einen 2-wertigen heterocyclischen Rest bedeutet.

Vorzugsweise ist in den erfindungsgemäßen Di-(halogen­ carbonsäure)-estern von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X das Heteroatom, welches an Stelle von 1 oder 2 der Methylengruppen des Alkylenrestes, für welchen Z stehen kann, sein kann, ein Sauerstoffatom oder ein, gegebenenfalls durch einen Phenylrest oder einen, gegebenenfalls durch einen 2,2-Di-[methyl]-5-(halogen)- pentanoyloxyrest substituierten, Alkylrest mit 1 bis 4, insbesodnere 1 oder 2 Kohlen­ stoffatom(en) substituiertes, Stickstoffatom.

Ferner ist es bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, für den Z stehen kann, ein Piperazin-1,4- diylrest oder Piperazin-1,4-di-(alkyl)-rest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) in den Alkylgruppen ist.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X sind
1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]- propan,
1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(jod)-pentanoyloxy]- propan,
1,6-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]- hexan und
bis{2-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]- äthyl}-äther.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

• a) ein mehrwertiger Alkohol der allgemeinen Formel HO-Z′′-OH (VIII)worin
  Z′′ einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hyroxygruppen substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en), bei welchem gegebenenfalls an Stelle von 1 oder 2 seiner Methylengruppen ein Heteroatom sein kann, oder einen 2wertigen heterocyclischen Rest bedeutet,
  oder ein aktiviertes Derivat desselben mit Isobuttersäure oder Salzen oder aktivierten Derivaten derselben umgesetzt wird und der erhaltene Di-(carbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel worin
  Z′′′ die für Z′′ im Abschnitt a) angegebene Bedeutung hat, jedoch mit der Abweichung, daß, im Falle, daß Z′′ in der allgemeinen Formel VIII (eine) Hydroxygruppe(n) aufwies, im Di-(carbonsäure)- ester des mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel IX an Stelle dieser Hydroxygruppe(n) (eine) 2-(Methyl)-propanoyloxygruppe(n) steht beziehungsweise stehen,
  in einem aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken organischen Base mit einem 1,3-Di-(halogen)-propan umgesetzt wird oder
• b) 2,2-Di-(methyl)-pent-4-ensäure der Formel mit einem mehrwertigen Alkohol der allgemeinen Formel VIII, bei welchem Z die im obigen Abschnitt a) für die allgemeine Formel VIII angegebene Bedeutung hat, oder einem aktivierten Derivat desselben umgesetzt wird und an die Doppelbindungen des erhaltenen ungesättigten Di-(carbonsäure)-esters eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel worin
  Z′′′′ die im Abschnitt a) für Z′′ der allgemeinen Formel VIII angegebene Bedeutung hat, mit der Abweichung, daß, im Falle daß Z′′ in der allgemeinen Formel VIII (eine) Hydroxygruppe(n) aufwies, im ungestättigten Di-(carbonsäure)- ester des mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel XIII an Stelle dieser Hydroxygruppe(n) (eine) 2,2-Di-(methyl)-pent-4- -enoyloxygruppe(n) steht beziehungsweise stehen,
  in einem apolaren Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators zur Förderung der radikalischen Reaktionen, eine Halogenwas­ serstoffsäure addiert wird, wobei die beiden Schritte dieser Variante auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, oder
• c) eine 2,2-Di-(methyl)-5-(halogen)-pentansäure der allgemeinen Formel worin
  X für ein Halogenatom steht, mit einem mehrwertigen Alkohol der allgemeinen Formel VIII, worin Z die im obigen Abschnitt a) für die allgemeine Formel VIII angegebene Bedeutung hat, oder einem aktivierten Derivat desselben umgesetzt wird oder
• d) ein Di-(carbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel worin
  Z′′′ die für Z′′ im Abschnitt a) angegebene Bedeutung hat, jedoch mit der Abweichung, daß, im Falle, daß Z′′ in der allgemeinen Formel VIII (eine) Hydroxygruppe(n) aufwies, im Di-(carbonsäure)-ester des mehr­ wertigen Alkoholes der allgemeinen Formel IX an Stelle dieser Hydroxy­ gruppe(n) (eine) 2-(Methyl)-pro­ panoyloxygruppe(n) steht bezie­ hungsweise stehen,
  in einem aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken organischen Base mit einem 1,3-Di-(halogen)-propan umgesetzt wird,
• e) an die Doppelbindungen eines ungesättigten Di- (carbonsäure)-esters eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel worin
  Z′′′′ die im Abschnitt a) für Z′′ der allge­ meinen Formel VIII angegebene Be­ deutung hat, mit der Abweichung, daß, im Falle daß Z′′ in der allgemeinen Formel VIII (eine) Hydroxygruppe(n) aufwies, im un­ gesättigten Di-(carbonsäure)-ester des mehrwertigen Alkoholes der all­ gemeinen Formel XIII an Stelle dieser Hydroxygruppe(n) (eine) 2,2- Di-(methyl)-pent-4-enoyloxygruppe(n) steht beziehungsweise stehen,
  in einem apolaren Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators zur Förderung der radikalischen Reaktionen, eine Halogenwas­ serstoffsäure addiert wird.

Vorzugsweise wird als Heteroatom, welches an Stelle von 1 oder 2 der Methylengruppen des Alkylenrestes, für welches Z′′ stehen kann, sein kann, ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls durch einen Phenylrest oder einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten, Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) substituiertes, Stickstoffatom gewählt. Entsprechende Bevorzugungen gelten für Z′′′ und Z′′′′, nur daß der Alkylrest statt durch eine Hydroxygruppe durch eine 2-(Methyl)-propanoyloxygruppe [Z′′′] bzw. eine 2,2-Di-(methyl)-pent-4-enoylgruppe [bei Z′′′′] gegebenenfalls substituiert sein kann.

Es ist auch bevorzugt, als heterocyclischen Rest, für den Z′′, Z′′′ oder Z ′′′′ stehen kann, einen Piperazin-1,4-diylrest oder Piperazin-1,4-di-(alkyl)-rest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) in den Alkylgruppen, zu wählen.

Die Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X können nach dem genannten erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise wie folgt hergestellt werden:

Im ersten Schritt der Verfahrensvariante a) können die Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel IX, von denen ein großer Teil neue Verbindungen sind, mittels an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden.

So kann zum Beispiel in der Weise vorgegangen werden, daß die mehrwertigen Alkohole der allgemeinen Formel VIII in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem Lösungsmittel direkt mit Isobuttersäure verestert werden. Zu diesem Zweck kann jedes beliebige inerte Lösungsmittel verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch ein Lösungsmittel gewählt, mit dessen Hilfe das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt und auf diese Weise das Reaktionsgleichgewicht zu Gunsten des Entstehens der gewünschten Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel IX verschoben werden kann. Dafür können beispielsweise Benzol, Toluol, Xylole und/oder 1,2-Di-(chlor)-äthan gut verwendet werden. Als Katalysator kann eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und/oder Schwefelsäure und/oder eine organische Säure, wie Essigsäure und/oder p-Toluolsulfonsäure, verwendet werden.

Die Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel IX können auch durch Umsetzen der mehrwertigen Alkohole der allgemeinen Formel VIII mit Isobuttersäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, zum Beispiel eines Carbodiimides, wie N,N′-Di-(cyclohexyl)- carbodiimid, hergestellt werden.

Außerdem können, wie bereits gesagt, zur Herstellung der Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel IX aktivierte Derivate der mehrwertigen Alkohole der allgemeinen Formel VIII, zum Beispiel mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder Halogenwasserstoffsäuren gebildete Ester, welche mit Metallsalzen von Isobuttersäure umgesetzt werden können, sowie aktivierte Derivate der Isobuttersäure, beispielsweise ihre Säurehalogenide, ihr Anhydrid, ihre mit anderen Säuren gebildeten gemischten Anhydride oder deren aktive Ester, verwendet werden.

Die erhaltenen Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel IX können mittels üblicher an sich bekannter Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Ausschütteln mit einem Lösungsmittel, Klären und/oder Destillation, isoliert und gereinigt werden.

Die als Ausgangssubstanzen dienenden mehrwertigen Alkohole der allgemeinen Formel VIII sind bekannte handelsübliche Produkte oder können mittels an sich bekannter Verfahren hergestellt worden sein.

Im zweiten Schritt der Verfahrensvariante a), bei der Umsetzung des Di-(carbonsäure)-esters eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel IX in einem aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken organischen Base mit dem 1,3-Di-(halogen)-propan, kann als aprotisches Lösungsmittel ein zur Durchführung von Carbanion- Reaktionen allgemein gebräuchliches Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran und/oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid und/oder ferner Dioxan, Diäthyläther, 1,2-Di- (methoxy)-äthan, bis-[2-(Methoxy)-äthyl]-äther bzw. ein Gemisch von solchen Lösungsmitteln verwendet werden. Vorzugsweise werden Tetrahydrofuran oder Hexamethyl-phosphor­ säuretriamid oder deren Gemische verwendet. Als Base wird vorzugsweise ein Salz eines Di-(niederalkyl)-amines mit einem Alkalimetall, zum Beispiel Lithium, Natrium oder Kalium, insbesondere Lithium-diisopropylamid, verwendet, welches zum Beispiel von einer organischen Lithiumverbindung, beispielsweise n-Butyllithium, oder metallischem Lithium und Diisopropylamin ausgehend (bei Verwendung vom metallischem Lithium wird als Hilfsstoff ein Dien, zum Beispiel Styrol, α-Methylstyrol oder Naphthalin, verwendet) auf an sich bekannte Weise, vorteilhaft direkt im Reaktionsgemisch hergestellt worden sein kann (siehe zum Beispiel J. Mulzer und Mitarbeiter, Tetrahedron 40 [1984], 2211; M. T. Reetz und W. F. Maier, Annalen 1980, 1471; K. Ziegler, Annalen 511 [1934], 64).

Die Reaktionstemperatur spielt keine entscheidende Rolle, es ist aber vorteilhaft, sowohl die Umsetzung des Di- (carbonsäure)-esters eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel IX mit der starken Base (während an den α-Kohlenstoffatomen der Acylgruppen des Esters eine Deprotonierung erfolgt und dadurch Carbanionen entstehen) als auch die darauffolgende Alkylierung bei Temperaturen von -20 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 30°C, durchzuführen. Unter solchen Bedingungen läuft die Reaktion im allgemeinen innerhalb 3 bis 20 Stunden ab und die Alkylierung insbesondere der aus den oben als vorteilhaft genannten mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel VIII erhaltenen entsprechenden Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel IX ist innerhalb 3 Stunden vollständig beendet. Das Reaktionsprodukt, Di-(halogencarbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel X, kann mittels üblicher an sich bekannter Verfahrensweisen, beispielsweise durch Ausschütteln mit Lösungsmitteln, Klären und/oder Säulenchromatographie, isoliert und gereinigt werden. Die so erhaltenen Di-(halogen­ carbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel X können jedoch auch in Form eines Rohproduktes im folgenden Reaktionsschritt Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen eingesetzt werden.

Der erste Schritt der Verfahrensvariante b), die Umsetzung des mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel VIII mit der 2,2-Di-(methyl)-pent-4-ensäure der Formel XII, welche gemäß der EP-OS 2 19 117 hergestellt worden sein kann, zum ungesättigten Di-(carbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel XIII, kann unter Anwendung einer üblichen an sich bekannten Verfahrensweise, zum Beispiel einer beim ersten Schritt der Verfahrensvariante a) erwähnten, durchgeführt werden. Als aktiviertes Derivat des mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel VIII kann beispielsweise ein Di-(halogen)-alkan, wie Di-(brom)-alkan, verwendet werden. In diesem Falle erfolgte die Durchführung zweckmäßig analog wie beim zweiten Schritt der Verfahrensvariante b), jedoch vorzugsweise unter Verwendung einer starken anorganischen Base, insbesondere von Natriumhydroxyd und/oder Kaliumhydroxyd.

Beim zweiten Schritt der Verfahrensvariante b), der Addition einer Halogenwasserstoffsäure an die Doppelbindungen des ungesättigten Di-(carbonsäure)-esters eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel XIII, können als apolares Lösungsmittel vorteilhaft ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan und/oder Cyclohexan, und als gegebenenfalls verwendeter Katalysator zur Förderung der radikalischen Reaktion vorteilhaft Dibenzoylperoxyd oder Azo-bis-[2-(methyl)-propionitril] eingesetzt werden. Als Temperatur werden zweckmäßig etwa -30 bis +30°C angewandt. Unter solchen Bedingungen tritt die Halogenwasserstoffsäure mit solcher hoher Lenkungsselektivität in das Molekül ein, daß sich das Halogenatom ausschließlich an das Kohlenstoffatom am Kettenende bindet, wodurch das Zwischenprodukt Di-(halogencarbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel X erhalten wird. Als Halogenwasserstoffsäure wird vorzugsweise Bromwasserstoffsäure verwendet.

Die bei der Verfahrensvariante b) als Ausgangssubstanz verwendete 2,2-Di-(methyl)-pent-4-ensäure der Formel XII ist eine bekannte Verbindung, die beispielsweise auf die in der EP-OS 2 19 117 beschriebene Weise von Isobuttersäure ausgehend in zwei Schritten in ausgezeichneter Ausbeute hergestellt worden sein kann.

Andererseits kann, wie bereits gesagt, die Reihenfolge der obigen beiden Reaktionsschritte umgekehrt werden, das heißt, zuerst eine Halogenwasserstoffsäure an die Doppelbindung der 2,2-Di-(methyl)-pent-4-ensäure der Formel XII, (zum Beispiel auf die in der EP-OS 2 19 117 beschriebene Weise, addiert und dann die erhaltene bekannte 2,2-Di-(methyl)-5- (halogen)-pentansäure der allgemeinen Formel

worin
X für ein Halogenatom steht,
durch Verestern mit dem mehrwertigen Alkohol der allgemeinen Formel VIII in den Di-(halogencarbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel X überführt werden.

Der zweite Schritt der letzteren Vertauschvariante der Verfahrensvariante b) ist die Verfahrensvariante c). Diese kann unter Verwendung einer üblichen an sich bekannten Ver­ fahrensweise, zum Beispiel einer der beim ersten Schritt der Verfahrensvariante a) erwähnten Verfahrensweisen, durchgeführt werden. Als aktivierte Derivate der 2,2-Di-(methyl)- 5-(halogen)-pentansäure der allgemeinen Formel XIV können beispielsweise ihre Säurehalogenide, wie Säurechloride, ihre Anhydride, ihre mit anderen Säuren gebildeten gemischten Anhydride oder deren aktive Ester verwendet werden. Die bei der Verfahrensvariante c) als Ausgangssubstanz verwendeten 2,2-Di-(methyl)-5-(halogen)-pentansäuren der allgemeinen Formel XIV sind bekannt und können beispielsweise auf die in der EP-OS 2 19 117 beschriebene Weise, ausgehend von der 2,2-Di-(methyl)-pent-4-ensäure der Formel XII in ausgezeichneter Ausbeute hergestellt werden.

Die Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X,
bei welchen
X für ein Jodatom steht,
können zum Beispiel auch durch Halogenaustausch aus den auf die oben beschriebene Weise erhaltenen entsprechenden Chlor- oder Bromverbindungen, zweckmäßig in der Weise hergestellt werden, daß die letzteren Verbindungen in einem Lösungsmittel, wie Aceton und/oder Acetonitril, mit 1 bis 3 Äquivalent(en) eines Alkalimetalljodides, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, 5 bis 15 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und die erhaltenen Jod aufweisenden Produkte Di-(jodcarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X durch an sich bekannte Verfahrensweisen isoliert werden.

Die Reinheit der Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X kann zum Beispiel mittels Gaschromatographie geprüft werden.

Unter die Erfindung fallen auch alle Verfahrensvarianten, bei denen von einem oben erwähnten Zwischenprodukt ausgegangen wird und nur die restlichen Reaktionsschritte durchgeführt werden. Solche sind die Verfahrensvarianten d) und e).

Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorteilhafter als die für die Herstellung der 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-]-di- (methyl)-phenoxy]-pentansäure beschriebenen bekannten Verfahren. Falls das Zwischenprodukt Di-(halogencarbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkoholes der allgemeinen Formel X nach der oben beschriebenen Verfahrensvariante a) hergestellt und mit einem Alkalimetallsalz oder mit einem Ester des 2,5-Di-(methyl)-phenoles umgesetzt wird, fällt die Ausbeute am Endprodukt 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-]-di-(methyl)- phenoxy]-pentansäure der Formel I in denselben Bereich wie bei Verwendung des günstigsten bekannten, in der US-PS 46 65 226 beschriebenen Verfahrens. (Dies wird auch in den nachfolgenden Beispielen erläutert). Das mit diesem bekannten Verfahren hergestellte Produkt eignet sich jedoch qualitätsmäßig nicht direkt zur Arzneimittelherstellung, das erfindungsgemäße Verfahren liefert dagegen ein Produkt mit einer den Anforderungen des Arzneimittelbuches genügenden Qualität.

Die zur Herstellung der Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X verwendbare Verfahrensvariante a) weist außerdem verfahrens­ technische bzw. technologische Vorteile, durch welche die technische bzw. industrielle Durchführung wesentlich wirtschaftlicher als die des besten Verfahrens aus dem Schrifttum ist, auf. Solche sind wie folgt:

• A) Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf die Zwischenprodukte Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel IX, welche leichter als die niederen Alkylester von Isobuttersäure gereinigt und entwässert werden können, gegründet.
• B) Das weitere Zwischenprodukt Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X kann ohne Reinigung im folgenden Reaktionsschritt verwendet werden.
• C) Der der Herstellung der letztgenannten Verbindung dienende Reaktionsschritt bzw. die der Herstellung des Endproduktes Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel I [Gemfibrozil] dienende Reaktion läuft innerhalb bedeutend kürzerer Zeit ab, als wenn von dem im Verfahren gemäß der obigen Veröffentlichung verwendeten Isobuttersäureisobutylester ausgegangen werden würde. Als Vergleich seien in der folgenden Tabelle 1 die Reaktionszeiten der einzelnen Schritte angegeben:

Tabelle 1

Aus der obigen Tabelle 1 geht hervor, daß das erfindungsgemäße Verfahren im Vergleich zum günstigsten Verfahren des Schrifttums eine bedeutende Zeiteinsparung mit sich bringt.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

In den Beispielen 1 bis 24 wird die Herstellung der 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel I durch Umsetzen der Zwischenprodukte Di-(halogencarbonsäure)- ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X, mit einem Alkalimetallsalz des 2,5-Di-(methyl)-phenols erläutert. Die Beispiele 25-44 betreffen die Synthese der neuen Zwischenprodukte Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X, während die Umsetzung dieser letzteren Verbindungen mit den 2,5-Di-(methyl)-phenylestern der allgemeinen Formel XV durch die Beispiele 45 bis 53 erläutert wird.

Beispiel 1 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Dem Gemisch von 6,92 g (0,048 Mol) des Natriumsalzes von 2,5-Di-(methyl)-phenol, 50 ml Dimethylformamid und 0,75 g (0,005 Mol) Natriumjodid werden bei einer Temperatur von etwa 100°C 9,0 g (0,0253 Mol) gemäß Schritt b) des Beispiels 25 hergestelltes, reines 1,2-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]- äthan (X) zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 115-120°C gerührt. Danach wird auf etwa 100°C abgekühlt, dann werden 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd und 2 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 115-120°C gerührt. Danach wird das Gemisch auf eine Temperatur von 100°C abgekühlt, 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd werden zugesetzt, und das Rühren wird bei 115-120°C weitere 2 Stunden lang fortgesetzt. Das fertige Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, auf 150 ml Wasser gegossen und zweimal mit je 30 ml Toluol gewaschen. Der wäßrige Teil wird im Eisbad in Gegenwart von 50 ml n-Hexan mit 20gew.-%iger Salzsäure auf einen pH von 1 angesäuert, der wäßrige Teil wird abgetrennt und zweimal mit je 30 ml n-Hexan ausgeschüttelt. Die vereinigten n-Hexan-Auszüge werden dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. So erhält man in Form eines fast farblosen, festen Stoffs 9,9 g (Ausbeute: 82,4%) der rohen Titelverbindung. Schmelzpunkt: 48-54°C.

Dieses Rohprodukt wird aus 20 ml eines Gemischs von Methanol und Wasser im Volumenverhältnis von 7 : 3 umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man in Form eines farblosen, kristallinen Stoffs 8,4 g (Ausbeute: 70,0%) der Titelverbindung (Schmelzpunkt: 57-58°C), welche den im XXII. Arzneimittelbuch der USA angegebenen Anforderungen an Identität und Reinheit entspricht. Die Ausbeute des Produkts beträgt auf den Ausgangsstoff des Schritts b) des Beispiels 25, das 1,2-bis-[2′-(Methyl)-propanoyloxy]-äthan (IX), bezogen in den beiden Reaktionsschritten zusammen 49,0%. Die Ausbeute des Produkts beträgt in den drei Schritten [Schritt a) und b) des Beispiels 25+Beispiel 1] zusammen auf das Äthylenglykol (VIII) bezogen 41,7%.

Das in der obigen Reaktion verwendete Natriumsalz vom 2,5-Di-(methyl)-phenol kann beispielsweise wie folgt hergestellt worden sein:

Methode A)

Der mit 100 ml Methanol bereiteten Lösung von 12,2 g (0,1 Mol) 2,5-Di-(methyl)-phenol werden bei Raumtemperatur 4,1 g (0,1 Mol) festes Natriumhydroxyd (Reinheit: 98 Gew.-%) zugesetzt, und das Gemisch wird bis zum Lösen gerührt. Dann wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einem Exsikkator bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Auf diese Weise erhält man in Form eines grauen, festen Stoffes 14,4 g der Titelverbindung (Ausbeute: 100%). Schmelzpunkt: <250°C.

Methode B)

100 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren, bei Raumtemperatur 0,9 g (0,03 Mol) 80gew.-%iges Natriumhydrid, dann 3,66 g (0,03 Mol) 2,5-Di-(methyl)-phenol zugesetzt. Danach wird das Gemisch eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur, dann eine weitere halbe Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Danach wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert, der feste Rückstand mit Benzol gewaschen und bei verringertem Druck getrocknet. So erhält man 3,64 g (Ausbeute: 82%) der Titelverbindung.

Beispiel 2 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff die Verbindung der Formel (X) gemäß Punkt b) des Beispiels 26 verwendet wird. Auf diese Weise erhält man in einer Ausbeute von 67,1% die reine Titelverbindung.

Die Ausbeute des Produkts beträgt in den beiden Reaktionsschritten zusammen, auf den Ausgangsstoff des Schritts b) des Beispiels 26, das 1,2-bis-[2′-(Methyl)-propanoyloxy]- äthan (IX), bezogen 39,7%. Die Ausbeute des Produkts in den drei Schritten zusammen [Schritte a) und b) des Beispiels 26+Beispiel 2] beträgt, auf das Äthylenglykol (VIII) bezogen 33,8%.

Beispiel 3 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff statt des 1,2-bis-[2′,2′- Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-äthans 12,0 g des gemäß Schritt b) des Beispiels 27 erhaltenen Zwischenprodukts (X), welches 0,025 Mol 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]- propan enthält, verwendet werden. So erhält man in den beiden Schritten zusammen, auf den Ausgangsstoff des Schritts b) des Beispiels 27, das 1,3-bis-[2-(Methyl)-propanoyloxy]- propan (IX), bezogen, das Rohprodukt in einer Ausbeute von 55,2%, dann gelangt man durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser im Volumenverhältnis von 7 : 3, auf denselben Bezugspunkt bezogen, zu einer Ausbeute von 41,4% der reinen Titelverbindung. Schmelzpunkt: 56-58°C. Die Ausbeute des Produkts beträgt in den drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 27+Beispiel 3] zusammen, auf das 1,3-Propandiol (VIII) bezogen 36,1%.

Beispiel 4 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure Schritt a) 1,3-bis-{2′,2′-Di-[methyl]-5-[2′′,5′′-di-(methyl)-phenoxy]-pentanoyloxy}- propan (XI)

Dem Gemisch von 2,9 g (0,02 Mol) des Natriumsalzes von 2,5-Di-(methyl)-phenol, 50 ml Dimethylformamid und 0,3 g (0,002 Mol) Natriumjodid werden bei 100°C unter Rühren 5,0 g des Zwischenprodukts gemäß Schritt b) des Beispiels 27 zugesetzt, welches 0,0104 Mol 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]- propan (X) enthält. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 115-120°C gerührt, dann abgekühlt, auf 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 30 ml Toluol ausgeschüttelt. Die Toluol-Phase wird dreimal mit je 10 ml eiskalter 1 normaler Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt, dann mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise erhält man in Form eines dunkelgelben Öls 4,74 g rohem Diester gemäß dem Titel, die Ausbeute beträgt auf den Ausgangsstoff des Schritts b) des Beispiels 27 (IX) bezogen 64,9%. Dieses Produkt wird durch Chromatografieren an einer mit 200 g Silikagel gefüllten Säule gereinigt, als Eluiermittel wird ein Gemisch von n-Hexan und Diäthyläther im Volumenverhältnis von 80 : 20 verwendet. So erhält man in analytisch reiner Form 2,63 g der Titelverbindung, deren Rf-Wert in der Dünnschichtchromatografie bei Verwendung des obigen Eluiermittels 0,5 beträgt; die Ausbeute auf den Ausgangsstoff des Schritts b) des Beispiels 27 bezogen beträgt 36,0%.

Schritt b) 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Das Gemisch aus 10,8 g (0,02 Mol) des gemäß dem obigen Schritt a) erhaltenen reinen Diesters, 200 ml Äthanol und 50 ml 2 normalem wäßrigem Natriumhydroxyd wird 3 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wird der größte Teil des Äthanols bei verringertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 50 ml Diäthyläther gewaschen. Nach Trocknen der ätherischen Phase über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels gewinnt man 0,5 g unveränderten Ausgangsstoff zurück. Aus dem wäßrigen Teil wird das darin gelöste Lösungsmittel bei verringertem Druck ausgetrieben, dann wird die wäßrige Lösung mit 20gew.-%iger Salzsäure auf einen pH von 1 angesäuert. Die abgeschiedene Titelverbindung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Gewicht: 7,9 g, Ausbeute auf den umgesetzten Ausgangs- Diester (XI) bezogen: 82,0%, Schmelzpunkt: 56-57°C. Die Ausbeute des Produkts beträgt in den vier Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 27+Schritte a) und b) des Beispiels 4] zusammen, auf das 1,3-Propandiol (VIII) bezogen 25,7%.

Beispiel 5 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Dem Gemisch von 4,89 g (0,04 Mol) 2,5-Di-(methyl)-phenol und 100 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 1,26 g (0,042 Mol) 80gew.-%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von 50-60°C erhitzt und bis zum Stillstand der Gasentwicklung (etwa 20 Minuten lang) bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden nach Erhitzen auf etwa 100°C 0,6 g (0,004 Mol) Natriumjodid, danach 9,6 g des Zwischenprodukts gemäß Schritt b) des Beispiels 27, welches 0,02 Mol 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]- propan (X) enthält, zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 115-120°C gerührt, dann werden nach Abkühlen auf 100°C 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxyd und 2 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird weitere 2 Stunden lang bei 115-120°C gerührt. Danach werden wiederum bei 100°C 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxyd zugesetzt, und das Rühren wird weitere 2 Stunden lang bei 115-120°C fortgesetzt. Darauffolgend wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. So erhält man 5,3 g der Titelverbindung in einer auf den Ausgangsstoff des Schritts b) des Beispiels 27, das 1,3-bis-[2′-(Methyl)- propanoyloxy]-propan (IX), bezogenen Ausbeute von 40,8%. Die Ausbeute des Produkts in den drei Schritten zusammen [Schritte a) und b) des Beispiels 27+Beispiel 5] beträgt auf das 1,3-Propandiol (VIII) bezogen 5,6%.

Beispiel 6 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Dem Gemisch von 4,4 g (0,036 Mol) 2,5-Di-(methyl)-phenol, 50 ml n-Butanol und 1,6 g (0,04 Mol) Natriumhydroxyd werden bei etwa 100°C 0,54 g (0,0036 Mol) Natriumjodid, dann 8,7 g des Zwischenprodukts gemäß Schritt b) des Beispiels 27, welches 0,018 Mol 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]- propan (X) enthält, zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt, dann auf etwa 90°C abgekühlt, und es werden 2,88 g (0,072 Mol) Natriumhydroxyd zugegeben. Dann wird das Gemisch weitere 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und zweimal mit je 20 ml Toluol ausgeschüttelt. Der wäßrige Teil wird im Eisbad, in Gegenwart von 50 ml n-Hexan mit 20gew.-%iger Salzsäure auf einen pH von 1 angesäuert, der wäßrige Teil wird abgetrennt und nochmals zweimal mit 30 ml n-Hexan ausgeschüttelt. Die vereinigten n-Hexan-Auszüge werden dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 0,5 g Silikagel geklärt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Das erhaltene feste Rohprodukt [Gewicht: 4,9 g, Ausbeute auf den Ausgangsstoff des Schritts b) des Beispiels 27 (IX) bezogen: 41,6%] wird aus Acetonitril umkristallisiert. So erhält man 3,05 g [Ausbeute auf den Ausgangsstoff des Schritts b) des Beispiels 27 bezogen: 25,9%] der reinen Titelverbindung. Die Ausbeute des Produkts beträgt in den drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 27+Beispiel 6] zusammen, auf das 1,3-Propandiol (VIII) bezogen 22,6%.

Beispiel 7 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Das Gemisch von 9,41 g (0,077 Mol) 2,5-Di-(methyl)-phenol, 3,3 g (0,0825 Mol) Natriumhydroxyd, 100 ml Toluol und 10 ml Dimethylsulfoxyd wird 2 Stunden lang unter Erhitzen gerührt und das dabei entstehende Wasser in einem Aufsatz ständig abgeschieden. Danach werden dem Gemisch 1,16 g (0,0077 Mol) Natriumjodid und 18,5 g des Zwischenprodukts gemäß Schritt b) des Beispiels 27, welches 0,0385 Mol 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan (X) enthält, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann werden nach Abkühlen auf etwa 100°C 5,8 g (0,145 Mol) Natriumhydroxyd zugesetzt, und es wird weitere 2 Stunden lang gekocht. Das fertige Gemisch wird abgekühlt, es werden 100 ml Wasser zugegeben, der wäßrige Teil wird abgetrennt, dann wird zweimal mit je 30 ml Toluol gewaschen. Danach wird in Gegenwart von 100 ml n-Hexan, im Eisbad mit 40 ml 20gew.-%iger Salzsäure auf einen pH von 1 angsäuert. Der wäßrige Teil wird abgetrennt, es wird nochmals zweimal mit je 30 ml n-Hexan ausgeschüttelt, die vereinigten n-Hexan-Auszüge werden dreimal mit je 30 ml Wasser ausgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird mit 1 g Silikagel, unter halbstündigem Rühren geklärt, dann wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise erhält man in Form eines fast farblosen, festen Stoffes 15,8 g Rohprodukt, dessen Ausbeute auf den Ausgangsstoff des Schritts b) des Beispiels 27, das 1,3- bis-[2′-(Methyl)-propanoyloxy]-propan (IX), bezogen in zwei Schritten 63,6% beträgt. Nach Umkristallisieren des obigen Rohprodukts aus 32 ml eines Gemisches von Methanol und Wasser im Volumenverhältnis von 7 : 3 erhält man 13,1 g reine Titelverbindung. Schmelzpunkt: 56-58°C. Ausbeute in zwei Schritten auf den Ausgangsstoff des Schritts b) des Beispiels 27 bezogen: 52,3%. Die Ausbeute des Produkts in drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 27+Beispiel 7] zusammen beträgt auf das 1,3-Propandiol (VIII) bezogen 45,6%.

Beispiel 8 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Es wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise verfahren, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff das auf die im Schritt b) des Beispiels 28 beschriebene Weise hergestellte 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]- propan (X) verwendet wird. So beträgt die Ausbeute des Produkts in den drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 28+Beispiel 8] zusammen, auf das 1,3-Propandiol (VIII) bezogen 32,8%.

Beispiel 9 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Es wird wie in Beispiel 7 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff das auf die im Schritt b) des Beispiels 29 beschriebene Weise gereinigte Zwischenprodukt (X) verwendet wird. So erhält man, auf das 1,3- bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan (X) bezogen, die umkristallisierte Titelverbindung in einer Ausbeute von 64,6%. Die Ausbeute des Produkts in den drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 29+Beispiel 9] zusammen beträgt, auf das 1,3-Propandiol (VIII) bezogen 43,0%.

Beispiel 10 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Es wird wie in Beispiel 7 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 19,5 g des auf die im Schritt b) des Beispiels 30 beschriebene Weise erhaltenen Rohprodukts, welches 0,019 Mol 1,3-bis-[2′,2′-Di- (methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan (X) enthält, verwendet wird. Auf diese Weise erhält man die Titelverbindung auf den Ausgangsstoff (IX) des Schritts b) des Beispiels 30 bezogen, in einer Ausbeute von 32,8%. Die Ausbeute des Produkts in den drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 30+Beispiel 10] zusammen beträgt, auf das 1,3-Propandiol (VIII) bezogen 28,6%.

Beispiel 11 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Es wird wie in Beispiel 7 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff statt 1,3-bis- [2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan das auf die im Schritt b) des Beispiels 31 beschriebene Weise erhaltene, rohe 1,3-bis-[5′-(Brom)-2′,2′-di-(methyl)-pentanoyloxy]-propan (X) verwendet wird. Auf diese Weise erhält man in Form eines farblosen kristallinen Stoffes die rohe Titelverbindung, deren Ausbeute in zwei Schritten, auf den Ausgangsstoff des Schritts b) des Beispiels 31, das 1,3-bis-[2′,2′- Di-(methyl)-pent-4′-enoyloxy]-propan (XIII), bezogen 37,0% beträgt. Nach Umkristallisieren dieses Rohprodukts aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser im Volumenverhältnis von 7 : 3 erhält man - auf den Ausgangsstoff des Schritts b) des Beispiels 31 bezogen - die reine Titelverbindung in einer Ausbeute von 20,4%. Die Ausbeute des Produkts in den drei Schritten [Schritte a) und b) des Beispiels 31+Beispiel 11] zusammen beträgt, auf die 2,2-Di-(methyl)-pent-4-ensäure (XII) bezogen 14,0%.

Beispiel 12 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Es wird wie in Beispiel 7 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff statt 1,3-bis- [2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan das mit der im Beispiel 32 beschriebenen Methode B) hergestellte, rohe 1,2-bis-[5′-(Brom)-2′,2′-di-(methyl)-pentanoyloxy]-äthan (X) verwendet wird. Auf diese Weise gewinnt man in Form eines farblosen, kristallinen Stoffes die Titelverbindung, deren Ausbeute in den beiden Schritten, auf die 5-(Brom)-2,2-di- (methyl)-pentansäure (XIV) bezogen 30% beträgt.

Beispiele 13 bis 24 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Es wird wie in Beispiel 7 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff statt des 1,3- bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propans die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) gemäß den in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Beispielen verwendet werden. In der Tabelle 2 wird die Ausbeute des reinen Endprodukts der Formel I auf das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X bezogen bzw. die Ausbeute in den drei Schritten zusammen, auf die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bezogen angegeben (siehe auch die Beispiele 33 bis 44).

Tabelle 2

Beispiel 25 1,2-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-äthan (X) Schritt a) 1,2-bis-[2′-(Methyl)-propanoloxy]-äthan (IX)

Das Gemisch von 28,0 ml (31,0 g; 0,5 Mol) Äthylenglykol (VIII), 200 ml Benzol, 111,6 ml (105,8 g; 1,2 Mol) Isobuttersäure und 9,5 g (0,05 Mol) p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat wird 2,5 Stunden lang unter Rühren erhitzt, und dabei wird das entstehende Wasser mit Hilfe eines Aufsatzes ständig abgeschieden. Danach wird das zurückbleibende Gemisch auf eine Temperatur von etwa 10°C abgekühlt, dreimal mit je 100 ml eiskalter, 1 normaler wäßriger Natriumhydroxydlösung augeschüttelt, dann mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Das in fast quantitativer Ausbeute erhaltene Rohprodukt wird bei verringertem Druck einer fraktionierten Destillation unterworfen. So erhält man in Form eines farblosen Öls 86,0 g (Ausbeute: 85,0%) der Titelverbindung (Siedepunkt: 74-76°C/107 Pa), welche der gaschromatographischen Untersuchung zufolge einheitlich ist und einen Wassergehalt (nach Karl Fischer bestimmt) von 0,3 Gewichts-% aufweist. Dieses Produkt kann im folgenden Reaktionsschritt direkt verwendet werden.

Schritt b) 1,2-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-äthan (X)

Der mit 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bereiteten Lösung von 0,105 Mol Lithium-diisopropylamid (welche beispielsweise mit der Methode von M. T. Reetz und W. F. Maier hergestellt werden kann, siehe Annalen 1980, 1471) werden im Eisbad, bei einer Temperatur von 5-10°C, in Stickstoffatmosphäre, innerhalb von etwa 40 Minuten 10,1 g (0,050 Mol) des im obigen Schritt a) hergestellten 1,2- bis-[2′-(Methyl)-propanoloxy]-äthans zugetropft. Dann werden dem Gemisch 10 ml wasserfreies Hexamethyl-phosphorsäuretriamid zugesetzt, und danach werden, ebenfalls bei einer Temperatur von 5-10°C 12,8 ml (20,5 g; 0,13 Mol) 1-(Brom)- 3-(chlor)-propan zugetropft. Dann wird das Gemisch eine Stunde lang im Eisbad und weitere 19 Stunden lang ohne Kühlen gerührt. Es werden 50 ml Wasser zugesetzt, das Tetrahydrofuran wird bei verringertem Druck abdestilliert und das restliche wäßrige Gemisch dreimal mit n-Hexan ausgeschüttelt. Die vereinigten n-Hexan-Auszüge werden dreimal mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. So erhält man in Form eines dunkelgelben Öls 15,3 g (Ausbeute: 86,1%) rohe Titelverbindung, deren dünnschichtchromatographischer Rf-Wert (Adsorbens: Kieselgel 60, Laufmittel: ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis von 8 : 1) 0,7 beträgt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer mit 500 g Silikagel gefüllten Säule gereinigt, als Eluiermittel dient ein Gemisch von n-Hexan und Diäthyläther im Volumenverhältnis von 1 : 1. Auf diese Weise erhält man in Form ei 18739 00070 552 001000280000000200012000285911862800040 0002004115540 00004 18620nes blaßgelben, viskosen Öls 12,4 g (70%) Titelverbindung, welche der gaschromatographischen Untersuchung nach einheitlich ist.

Beispiel 26 1,2-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-äthan (X) Schritt a) 1,2-bis-[2′-(Methyl)-propanoyloxy]-äthan (IX)

Die Titelverbindung wird auf die im Schritt a) des Beispiels 25 beschriebene Weise hergestellt.

Schritt b) 1,2-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-äthan (X)

Es wird auf die im Schritt b) des Beispiels 25 beschriebene Weise vorgegangen, mit dem Unterschied, daß dem Gemisch nach Zugabe des 1,2-bis-[2′-(Methyl)-propanoyloxy]- äthans kein Hexamethyl-phosphorsäuretriamid zugesetzt wird. Auf diese Weise erhält man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung in einer Ausbeute von 59,2%.

Beispiel 27 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan (X) Schritt a) 1,3-bis-[2′-(Methyl)-propanoyloxy]-propan (IX)

Es wird von dem mit 100 ml Benzol bereiteten Gemisch von 24,4 ml (23,3 g; 0,263 Mol) Isobuttersäure, 9 ml (9,5 g; 0,125 Mol) 1,3-Propandiol (VIII) und 2,38 g (0,0125 Mol) p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat ausgegangen und auf die im Schritt a) des Beispiels 25 beschriebene Weise verfahren. So erhält man in einer Ausbeute von 93,6% die rohe Titelverbindung. Nach Abdestillieren des Rohprodukts bei verringertem Druck erhält man die reine Titelverbindung in einer Ausbeute von 87,3%. Siedepunkt: 92-94°C/200 Pa.

Schritt b) 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan (X)

Der mit 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bereiteten Lösung von 0,42 Mol Lithium-diisopropylamid [welche beispielsweise auf die im Schritt b) des Beispiels 25 angegebene Weise hergestellt werden kann] werden im Eisbad, bei einer Temperatur von 5-10°C in Stickstoffatmosphäre, innerhalb von etwa einer Stunde 43,2 g (0,20 Mol) des auf die im obigen Schritt a) beschriebene Weise hergestellten 1,3-bis-[2′-(Methyl)-propanoyloxy]-propans zugetropft, dann werden bei derselben Temperatur innerhalb von etwa 40 Minuten 51,2 ml (82 g; 0,52 Mol) 1-(Brom)-3-(chlor)-propan zugesetzt. Danach wird das Gemisch eine Stunde lang im Eisbad und weitere 2 Stunden lang ohne Kühlen gerührt. Dann werden dem Gemisch 10 ml Wasser zugetropft, und das Tetrahydrofuran wird bei verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 100 ml n-Hexan ausgeschüttelt. Der organische Teil wird dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. So erhält man in Form eines dunkelgelben Öls 74,0 g (Ausbeute: 100%) rohe Titelverbindung, deren dünnschichtchromatographischer Rf-Wert (Adsorbens: Kieselgel 60, Laufmittel: Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis von 8 : 1) 0,8 beträgt. Dieses Rohprodukt enthält der gaschromatographischen Untersuchung zufolge 77% Titelverbindung.

Beispiel 28 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan (X) Schritt a) 1,3-bis-[2′-(Methyl)-propanoyloxy]-propan (IX)

Die rohe Titelverbindung wird auf die im Schritt a) des Beispiels 27 beschriebene Weise hergestellt und ohne Reinigung im folgenden Reaktionsschritt verwendet.

Schritt b) 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan (X)

Es wird auf die im Schritt b) des Beispiels 27 beschriebene Weise verfahren, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff das rohe 1,3-bis-[2′-(Methyl)-propanoyloxy]-propan gemäß dem obigen Schritt a) verwendet wird. So erhält man 18,4 g [Ausbeute auf den Ausgangsstoff des Schritts a), das 1,3-Propandiol (VIII), bezogen 87,1%] der rohen Titelverbindung, welche ohne Reinigung im folgenden Reaktionsschritt Verwendung findet.

Beispiel 29 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan (X) Schritt a) 1,3-bis-[2′-(Methyl)-propanoyloxy]-propan (IX)

Die Titelverbindung wird auf die im Schritt a) des Beispiels 27 beschriebene Weise hergestellt.

Schritt b) 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan (X)

Die Titelverbindung wird auf die im Schritt b) des Beispiels 27 beschriebene Weise hergestellt, dann wird das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an einer mit Silikagel gefüllten Säule gereinigt; als Eluiermittel wird ein Gemisch aus n-Hexan und Diäthyläther im Volumenverhältnis von 1 : 1 verwendet. Auf diese Weise erhält man die gereinigte Titelverbindung in einer Ausbeute von 76,3%.

Beispiel 30 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan (X) Schritt a) 1,3-bis-[2′-(Methyl)-propanoyloxy]-propan (IX)

Die Titelverbindung wird auf die im Schritt a) des Beispiels 27 beschriebene Weise hergestellt.

Schritt b) 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan (X)

Dem Gemisch von 16 ml (11,2 g; 0,11 Mol) Diisopropylamin und 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden in Stickstoffatmosphäre 0,76 g (0,11 Mol) zerstückeltes metallisches Lithium zugesetzt, dann wird das Gemisch auf 40°C erwärmt, und innerhalb einer halben Stunde wird die mit 15 ml Tetrahydrofuran bereitete Lösung von 8,3 g (0,065 Mol) Naphthalin zugetropft. Nach dem Zutropfen wird das Gemisch eine weitere halbe Stunde lang bei 60°C gerührt, dann abgekühlt, und innerhalb einer halben Stunde werden bei 5-10°C 10,8 g (0,05 Mol) des auf die im obigen Schritt a) beschriebene Weise erhaltenen 1,3-bis-[2′-(Methyl)- propanoyloxy]-propans zugetropft. Dann werden bei derselben Temperatur, innerhalb von etwa 20 Minuten 12,8 ml (20,5 g; 0,13 Mol) 1-(Brom)-3-(chlor)-propan zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eine Stunde lang im Eisbad und dann weitere zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und schließlich auf die im Schritt b) des Beispiels 27 beschriebene Weise aufgearbeitet. So erhält man in Form eines dunkelgelben, viskosen Öls 28,9 g Rohprodukt, welches der gaschromatographischen Untersuchung zufolge 36 Gewichts-% Titelverbindung enthält.

Beispiel 31 1,3-bis-[5′-(Brom)-2′,2′-di-(methyl)-pentanoyloxy]-propan (X) Schritt a) 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-pent-4′-enoyloxy]-propan (XIII)

Dem Gemisch von 2,6 g (0,02 Mol) 2,2-Di-(methyl)- pent-4-ensäure (XII) und 50 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird die mit 3,6 ml Wasser bereitete Lösung von 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxyd zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 1,2 ml (2,4 g; 0,012 Mol) 1,3-Di-(brom)-propan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 100 ml 5gew.-%ige wäßrige Salzsäure gegossen und zweimal mit je 50 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Der organische Teil wird zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel ein Gemisch von n-Hexan und Diäthyläther im Volumenverhältnis von 7 : 3 verwendet wird. So erhält man in Form eines farblosen Öls 2,03 g (Ausbeute: 68,5%) Titelverbindung, deren dünnschichtchromatographischer Rf-Wert beim Entwickeln im obigen Gemisch 0,6 beträgt.

Schritt b) 1,3-bis-[5′-(Brom)-2′,2′-di-(methyl)-pentanoyloxy]-propan (X)

Der mit 20 ml Benzol bereiteten Lösung von 6,15 g (0,02 Mol) 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-pent-4′-enoyloxy]-propan (XIII) werden 0,16 g (0,001 Mol) Azo-bis-[2-(methyl)-propionitril] zugegeben, und unter Rühren werden bei Raumtemperatur 2,0 g (0,025 Mol) gasförmige Bromwasserstoffsäure in die Lösung geleitet. Nach dem Ende der Zuleitung des Gases wird die Lösung noch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei verringertem Druck erhält man 9,1 g (Ausbeute 95%) der rohen Titelverbindung. Der dünnschichtchromatographische Rf-Wert (Adsorbens: Kieselgel 60, Laufmittel: Gemisch aus n-Hexan und Diäthyläther im Volumenverhältnis von 1 : 1) beträgt 0,85.

Beispiel 32 1,2-bis-[5′-(Brom)-2′,2′-di-(methyl)-pentanoyloxy]-propan (X) Methode a)

Dem Gemisch von 2,09 g (0,01 Mol) 4-(Brom)-2,2-di-(methyl)- pentansäure (XIV), 0,31 g (0,005 Mol) Äthylenglykol (VIII) und 8 ml Dichlormethan wird eine mit 8 ml Dichlormethan bereitete Lösung von 2,07 g (0,01 Mol) Dicyclohexyl- carbodiimid und 0,12 g (0,001 Mol) 4-[N,N-Di-(methyl)- amino]-pyridin zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird vom Filtrat bei verringertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise erhält man 2,0 g (Ausbeute: 90%) rohe Titelverbindung, deren dünnschichtchromatographischer Rf-Wert (Adsorbens: Kieselgel 60, Laufmittel: Gemisch aus n-Hexan und Diäthyläther im Volumenverhältnis von 1 : 1) 0,85 beträgt.

Ein Teil des auf die obige Weise erhaltenen Rohprodukts wird durch Chromatographie an einer mit Silikagel gefüllten Säule gereinigt, als Eluiermittel wird ein Gemisch aus n-Hexan und Diäthyläther im Volumenverhältnis von 1 : 1 verwendet. So erhält man in Form eines farblosen Öls die analytisch reine Titelverbindung in einer Ausbeute von 36%.

Methode B)

Das Gemisch von 4,2 g (0,02 Mol) 5-(Brom)-2,2-di-(methyl)- pentansäure (XIV), 10 ml Benzol und 5 ml Thionylchlorid wird zwei Stunden lang erhitzt. Der Überschuß an Thionylchlorid und das Lösungsmittel werden bei verringertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene, rohe 5- (Brom)-2,2-di-(methyl)-pentansäurechlorid wird in 5 ml trockenem Benzol gelöst und bei einer Temperatur von 6-10°C dem Gemisch von 0,62 g (0,01 Mol) Äthylenglykol (VIII), 2,8 ml (2,02 g; 0,02 Mol) Triäthylamin und 5 ml trockenem Benzol zugetropft. Nach Zugabe der Säurechloridlösung wird das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei der obigen Temperatur, dann 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die benzolische Lösung zweimal mit je 5 ml eiskalter, 1 normaler wäßriger Natriumhydroxydlösung, dann dreimal mit je 5 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. So erhält man 2,89 g (Ausbeute: 65%) rohe Titelverbindung, die ohne Reinigung im folgenden Reaktionsschritt verwendet wird.

Beispiele 33 bis 44

Es wird von den in der folgenden Tabelle 3 angegebenen mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel VIII ausgegangen. Diese werden auf die im Beispiel 27 beschriebene Weise zuerst in Di-(carbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel IX überführt, dann werden die erhaltenen Zwischenprodukte in die entsprechenden Di-(halogencarbonsäure)-ester der allgemeinen Formel X überführt.

In der folgenden Tabelle 3 werden die verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII, die Ausbeute und der Siedepunkt (oder Schmelzpunkt) der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IX sowie die Ausbeute und die dünnschichtchromatographischen Rf-Werte (Laufmittel: A=Gemisch aus n-Hexan und Diäthyläther im Volumenverhältnis von 1 : 1, B= Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis von 8 : 1 der rohen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel X angegeben.

Tabelle 3

Beispiel 45 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Zu einer Lösung von 13,3 g (0,0183 Mol) rohem 1,3- bis-(2′,2′-di-(methyl)-5′-(jod)-pentanoyloxy)-propan (gaschromatographische Reinheit: 76%) in 100 ml Dimethylsulfoxyd werden 6,0 g (0,0366 Mol) 2,5-Di-(methyl)-phenyl-acetat hergestellt nach R. J. Highet und P. F. Highet, J. Org. Chem. 30, 902 (1965)] und dann 12,3 g (0,11 Mol) Kalium-tert.- butylat unter Rühren zugegeben. Nach 10 Minuten werden weitere 12,3 g (0,11 Mol) Kalium-tert.-butylat und 1,5 ml Wasser zugesetzt, das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde lang gerührt und dann auf 400 ml Wasser gegossen. Nach dreimaligem Waschen mit je 80 ml n-Hexan wird die wäßrige Phase mit 20gew.-%igem HCl auf pH=1 angesäuert und wiederum dreimal mit je 80 ml n-Hexan ausgeschüttelt. Die letzteren n-Hexan-Auszüge werden vereinigt, dreimal mit je 80 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 0,8 g Silikagel geklärt und eingedampft. Auf diese Weise werden 7,61 g (Ausbeute: 84,1%) rohe Titelverbindung als beinahe farbloser Feststoff erhalten. Schmp. 48-54°C. Nach Umkristallisieren aus 15 ml Acetonitril erhält man 6,32 g (Ausbeute: 70,2%) Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 57-58°C. Dieses Produkt entspricht den Anforderungen an Identität und Reinheit des US- Arzneimittelbuchs Nr. XXII.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,3-bis-[2′,2′-di- (methyl)-5′-(jod)-pentanoyloxy]-propan kann z. B. auf folgende Weise hergestellt worden sein.

Ein Gemisch von 10,0 g (0,021 Mol) rohem, gemäß Schritt b) in Beispiel 27 gewonnenem 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)- 5′-(chlor)-pentanoyloxy]-propan (gaschromatographische Reinheit: 77%) und 12,5 g (0,084 Mol) Natriumjodid in 100 ml Aceton wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat bei verringertem Druck eingedampft. Auf diese Weise werden 14,9 g (Ausbeute: 99%) rohes 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(jod)- pentanoyloxy]-propan erhalten, gaschromatographische Reinheit: 76%.

Beispiel 46 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Zu einer Lösung von 2,4 g (0,005 Mol) rohem, gemäß Schritt b) in Beispiel 27 gewonnenem 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′- (chlor)-pentanoyloxy]-propan (gaschromatographische Reinheit: 77%) in 30 ml Dimethylsulfoxyd werden 1,64 g (0,01 Mol) 2,5-Di-(methyl)-phenyl-acetat, 1,5 g (0,01 Mol) Natriumjodid und 3,36 g (0,03 Mol) Kalium-tert.-butylat in dieser Reihenfolge zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt, wonach weitere 3,36 g (0,03 Mol) Kalium-tert.-butylat und 0,5 ml Wasser zugefügt werden, und das Rühren wird während einer weiteren Stunde fortgesetzt. Die auf die im Beispiel 45 beschriebene Weise isolierte und gereinigte Titelverbindung wird mit einer Ausbeute von 41,8% erhalten.

Beispiel 47 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Es wird wie im Beispiel 45 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß statt 2,5-Di-(methyl)-phenyl-acetat 2,5-Di-(methyl)-phenyl-isobutyrat (hergestellt gemäß E. Baumgarten, J. Am. Chem. Soc. 66, [1944], 303, Ausbeute: 91%, Siedepunkt: 81-82°C/80 Pa, gaschromatographische Reinheit: 98,5%) verwendet wird. Die reine Titelverbindung wird mit einer Ausbeute von 63,2% erhalten.

Beispiel 48 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure

Es wird wie im Beispiel 45 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß statt Kalium-tert.-butylat Kaliumhydroxyd verwendet wird. Die Ausbeute am reinen Produkt beträgt 69,0%.

Beispiele 49-53

Es wird wie im Beispiel 45 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß die angegebenen Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X, bei welchen X für ein Jodatom steht und Z jeweils die in der folgenden Tabelle 4 angegebene Bedeutung hat, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Die Ausbeute am auf diese Weise erhaltenen Endprodukt der Formel I ist in der Tabelle 4 angegeben. Die Herstellung der jodhaltigen Ausgangsmaterialien erfolgt auf die im Beispiel 45 angegebene Weise durch Halogenaustausch, ausgehend von den oben beschriebenen Chlor-Analoga. Dünnschichtchromatographische Rf-Werte dieser Di-(jodcarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X sind in der Tabelle 4 ebenfalls angegeben.

Claims (16)

1. Verfahren zur Herstellung von 2,2-Di-[methyl]-5- [2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man einen Di-(halogencarbonsäure)- ester eines mehrwertigen Alkohols der allgemeinen Formel worin
X für ein Halogenatom steht und
Z einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 2,2-Di-(methyl)-5-(halogen)-pentanoyloxyrest(e) mit einem Chlor-, Brom- oder Jodatom als Halogenatom substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), bei welchem gegebenenfalls an Stelle von 1 oder 2 seiner Methylengruppen ein Heteroatom sein kann, oder einen 2wertigen heterocyclischen Rest bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetalljodids als Katalysator, mit einem Alkalimetallsalz von 2,5-Di-(methyl)-phenol der Formel oder, falls Z von einem heterocyclischen Rest verschieden ist, wahlweise mit einem Ester des letzteren der allgemeinen Formel worin
R für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) steht,
umsetzt und den erhaltenen durch 2,5-Di-(methyl)-phenoxyreste substituierten Di-(carbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkohols der allgemeinen Formel worin
Z′ für einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 2,2-Di-[methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)- phenoxy]-pentanolyoxyrest(e) substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), bei welchem gegebenenfalls an Stelle von 1 oder 2 seiner Methylengruppen ein Heteroatom sein kann, oder einen 2wertigen heterocyclischen Rest steht,
gegebenenfalls ohne Isolieren, direkt in dem Reaktionsgemisch zu seiner Herstellung zu 2,2-Di-[methyl]- 5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentansäure hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Heteroatom, welches an Stelle von 1 oder 2 der Methylengruppen des Alkylenrests, für welchen Z oder Z′ stehen kann, sein kann, ein Sauerstoffatom oder ein, gegebenenfalls durch einen Phenylrest oder einen, gegebenenfalls durch einen 2,2-Di-(methyl) -5-(halogen)-pentanoyloxyrest {bei Z} bzw. 2,2-Di- [methyl]-5-[2′,5′-di-(methyl)-phenoxy]-pentanoyloxyrest {bei Z′} substituierten, Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituiertes, Stickstoffatom wählt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als heterocyclischen Rest, für den Z oder Z′ stehen kann, einen Piperazin-1,4-diylrest oder Piperazindi- (alkyl)-rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in den Alkylgruppen wählt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Di-(halogencarbonsäure)- esters des mehrwertigen Alkohols der allgemeinen Formel X mit dem Alkalimetallsalz des 2,5-Di- (methyl)-phenols der Formel II oder dem Ester des letzteren der allgemeinen Formel XV in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung des Di-(halogencarbonsäure)- esters des mehrwertigen Alkohols der allgemeinen Formel X mit dem Alkalimetallsalz des 2,5- Di-(methyl)-phenols der Formel II als Lösungsmittel einen aliphatischen Alkohol, insbesondere n-Butanol, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Toluol, oder ein polares aprotisches Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, oder ein Gemisch von solchen verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung des Di-(halogencarbonsäure)- esters des mehrwertigen Alkohols der allgemeinen Formel X mit dem Ester des 2,5-Di-(methyl)-phenols der allgemeinen Formel XV als Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd verwendet und in Gegenwart einer starken Base, insbesondere von Kalium- tert.-butylat oder Kaliumhydroxyd, arbeitet.

7. Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel worin
X für ein Halogenatom steht und
Z einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 2,2-Di-(methyl)-5-(halogen)-pentanoyloxyrest(e) mit einem Chlor-, Brom- oder Jodatom als Halogenatom substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), bei welchem gegebenenfalls an Stelle von 1 oder 2 seiner Methylengruppen ein Heteroatom sein kann, oder einen 2wertigen heterocyclischen Rest bedeutet.

8. Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Heteroatom, welches an Stelle von 1 oder 2 der Methylengruppen des Alkylenrests, für welchen Z stehen kann, sein kann, ein Sauerstoffatom oder ein, gegebenenfalls durch einen Phenylrest oder einen, gegebenenfalls durch einen 2,2-Di-(methyl)-5-(halogen)- pentanoyloxyrest substituierten, Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituiertes, Stickstoffatom ist.

9. Di-(halogencarbonsäure)-ester von mehrwertigen Alkoholen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für den Z stehen kann, ein Piperazin-1,4-diylrest oder Piperazindi- (alkyl)-rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in den Alkylgruppen ist.

10. 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]- propan.

11. 1,3-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(jod)-pentanoyloxy]- propan

12. 1,6-bis-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]- hexan.

13. bis-{2-[2′,2′-Di-(methyl)-5′-(chlor)-pentanoyloxy]- äthyl}-äther.

14. Verfahren zur Herstellung der Di-(halogencarbonsäure)- ester von mehrwertigen Alkoholen der allgemeinen Formel X, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) einen mehrwertigen Alkohol der allgemeinen Formel HO-Z′′-OH (VIII)worin
  Z′′ einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxygruppen substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), bei welchem gegebenenfalls an Stelle von 1 oder 2 seiner Methylengruppen ein Heteroatom sein kann, oder einen 2wertigen heterocyclischen Rest bedeutet,
  oder ein aktiviertes Derivat desselben mit Isobuttersäure oder Salzen oder aktivierten Derivaten derselben umsetzt und den erhaltenen Di- (carbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkohols der allgemeinen Formel worin
  Z′′′ die für Z′′ im Abschnitt a) angegebene Bedeutung hat, jedoch mit der Abweichung, daß, im Falle, daß Z′′ in der allgemeinen Formel VIII (eine) Hydroxygruppe(n) aufwies, im Di-(carbonsäure)-ester des mehrwertigen Alkohols der allgemeinen Formel IX an Stelle dieser Hydroxygruppe(n) (eine) 2-(Methyl)-propanoyloxygruppe(n) steht beziehungsweise stehen,
  in einem aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken organischen Base mit einem 1,3-Di-(halogen)-propan umsetzt oder
• b) 2,2-Di-(methyl)-pent-4-ensäure der Formel mit einem mehrwertigen Alkohol der allgemeinen Formel VIII, bei welchem Z die im obigen Abschnitt a) für die allgemeine Formel VIII angegebene Bedeutung hat, oder einem aktivierten Derivat desselben umsetzt und an die Doppelbindungen des erhaltenen ungesättigten Di-(carbonsäure)-esters eines mehrwertigen Alkohols der allgemeinen Formel worin
  Z′′′′ die im Abschnitt a) für Z′′ der allgemeinen Formel VIII angegebene Bedeutung hat, mit der Abweichung, daß, im Falle daß Z′′ in der allgemeinen Formel VIII (eine) Hydroxygruppe(n) aufwies, im ungesättigten Di-(carbonsäure)-ester des mehrwertigen Alkohols der allgemeinen Formel XIII an Stelle dieser Hydroxygruppe(n) (eine) 2,2-Di-(methyl)-pent-4- enoyloxygruppe(n) steht beziehungsweise stehen,
  in einem apolaren Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators zur Förderung der radikalischen Reaktionen, eine Halogenwasserstoffsäure addiert, wobei man die beiden Schritte dieser Variante auch in umgekehrter Reihenfolge durchführen kann, oder
• c) eine 2,2-Di-(methyl)-5-(halogen)-pentansäure der allgemeinen Formel worin
  X für ein Halogenatom steht, mit einem mehrwertigen Alkohol der allgemeinen Formel VIII, worin Z die im obigen Abschnitt a) für die allgemeine Formel VIII angegebene Bedeutung hat, oder einem aktivierten Derivat desselben umsetzt oder
• d) einen Di-(carbonsäure)-ester eines mehrwertigen Alkohols der allgemeinen Formel worin
  Z′′′ die für Z′′ im Abschnitt a) angegebene Bedeutung hat, jedoch mit der Abweichung, daß im Falle, daß Z′′ in der allgemeinen Formel VIII (eine) Hydroxygruppe(n) aufweist, im Di-(carbonsäure)-ester des mehrwertigen Alkohols der allgemeinen Formel IX an Stelle dieser Hydroxygruppe(n) (eine) 2-(Methyl)-propanoyloxygruppe(n) steht beziehungsweise stehen,
  in einem aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken organischen Base mit einem 1,3-Di-(halogen)-propan umgesetzt,
• e) an die Doppelbindungen eines ungesättigten Di- (carbonsäure)-esters eines mehrwertigen Alkohols der allgemeinen Formel worin
  Z′′′′ die im Abschnitt a) für Z′′ der allgemeinen Formel VIII angegebene Bedeutung hat, mit der Abweichung, daß, im Falle daß Z′′ in der allgemeinen Formel VIII (eine) Hydroxygruppe(n) aufweist, im ungesättigten Di-(carbonsäure)-ester des mehrwertigen Alkohols der allgemeinen Formel XIII an Stelle dieser Hydroxygruppe(n) (eine) 2,2- Di-(methyl)-pent-4-enoyloxygruppe(n) steht beziehungsweise stehen,
  in einem apolaren Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators zur Förderung der radikalischen Reaktionen, eine Halogenwasserstoffsäure addiert.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Heteroatom, welches an Stelle von 1 oder 2 der Methylengruppen des Alkylenrests, für welchen Z′′ stehen kann, sein kann, ein Sauerstoffatom oder ein, gegebenenfalls durch einen Phenylrest oder einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten, Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituiertes, Stickstoffatom wählt.

16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als heterocyclischen Rest, für den Z′′ stehen kann, einen Piperazin-1,4-diylrest oder Piperazin- 1,4-di-(alkyl)-rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in den Alkylgruppen wählt.