RU2056403C1 - Способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановой кислоты - Google Patents
Способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2056403C1 RU2056403C1 SU914895518A SU4895518A RU2056403C1 RU 2056403 C1 RU2056403 C1 RU 2056403C1 SU 914895518 A SU914895518 A SU 914895518A SU 4895518 A SU4895518 A SU 4895518A RU 2056403 C1 RU2056403 C1 RU 2056403C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- dimethyl
- ether
- formula
- solvent
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/13—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
- C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: продукт - 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановой кислоты БФ С15Н20О3. Тп л 57 - 58oС. Выход - 70%. Реагент 1: галогенированный эфир формулы X
в котором X - галоген, а Z - прямая или разветвленная цепь С1 - 8-алкиленовой группы, замещенной одной или двумя 2,2-диметил-5-галоидпентаноилоксигруппами, в которых галоид представлен хлором или бромом, в этиленовой группе одна или две метиленовых группы могут быть замещены гетероатомом(ами) или двухатомной гетероциклической группой. Реагент 2: соль (щелочного металла) 2,5-диметилфенола формулы
или эфир последнего, образованный с низшей алкановой кислотой, и гидролиз полученного в результате арилоксизамещенного эфира общей формулы
в котором X - галоген, а Z - прямая или разветвленная цепь С1 - 8-алкиленовой группы, замещенной одной или двумя 2,2-диметил-5-галоидпентаноилоксигруппами, в которых галоид представлен хлором или бромом, в этиленовой группе одна или две метиленовых группы могут быть замещены гетероатомом(ами) или двухатомной гетероциклической группой. Реагент 2: соль (щелочного металла) 2,5-диметилфенола формулы
или эфир последнего, образованный с низшей алкановой кислотой, и гидролиз полученного в результате арилоксизамещенного эфира общей формулы
Description
Изобретение относится к новому способу получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановой кислоты формулы (I)
O
COOH
(I) Это соединение используется для регулирования уровня липидов в крови.
(I) Это соединение используется для регулирования уровня липидов в крови.
Известен способ получения этого соединения на основе изобутилового эфира изомасляной кислоты. Однако этот способ довольно сложный и не дает продукта необходимой степени чистоты.
Цель изобретения обеспечение возможности получения соединения формулы (I) с высоким выходом и качеством, пригодным для непосредственного лекарственного применения.
Обеспечивается способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентано-вой кислоты формулы I, который включает взаимодействие галогенированного многоатомного эфира формулы (III)
X
COO
Z
OOC
X где Х представлен галогеном хлором, бромом или иодом, а Z представляет прямую или разветвленную цепь С1-8-алкиленовой группы, возможно замещенной одной или двумя 2,2-диметил-(5-галоидпентаноилокси-группой(ами), в которых галоид представлен хлором или бромом. В алкиленовой группе одна или две метиленовые группы могут быть замещены либо гетероатомом(ами), преимущественно кислородом и/или азотом, и последний может быть замещен фенилом или С1-4 алкилом, возможно замещенным 2,2-диметил-5-галоидпентаноилокси-группой, или двухатомной гетероциклической группой такой как пиперазин-1,4-диил-группа, с солью (щелочного металла) 2,5-диметилфенола формулы (II) 
H возможно в присутствии иодида щелочного металла как катализатора, и гидролиз полученного в результате арилоксизамещенного эфира общей формулы (IV)
O
COO
Z
OOC
O
где Z представлен прямой или разветвленной цепью С1-8-алкиленовой группы, возможно замещенной одной или двумя 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пента- ноилокси-группой(ами), в которой метиленовые группы (одна или две) могут быть замещены либо гетероатомом(ами), преимущественно кислородом и/или азотом, и последний может быть замещен фенилом или С1-4-алкилом, возможно замещенным 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентаноилокси-группой или двухатомной гетероциклической группой, такой как пиперазин-1,4-диил, без выделения непосредственно в реакционной смеси, в которой он был получен.
X
где Z представлен прямой или разветвленной цепью С1-8-алкиленовой группы, возможно замещенной одной или двумя 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пента- ноилокси-группой(ами), в которой метиленовые группы (одна или две) могут быть замещены либо гетероатомом(ами), преимущественно кислородом и/или азотом, и последний может быть замещен фенилом или С1-4-алкилом, возможно замещенным 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентаноилокси-группой или двухатомной гетероциклической группой, такой как пиперазин-1,4-диил, без выделения непосредственно в реакционной смеси, в которой он был получен.
Согласно другому аспекту изобретения обеспечивается способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановой кислоты формулы (I), который включает взаимодействие многоатомного эфира общей формулы (III), где Х представлен галогеном (хлором, бромом или иодом), а Z представлен прямой или разветвленной цепью С1-8 алкиленовой группы, возможно замещенной одной или двумя 2,2-диметил-5-галоидпентаноилокси-группой(ами), где галоид- хлор или бром, и в алкиленовой группе одна или две метиленовые группы могут быть замещены гетероатомом(ами) преимущественно кислородом и/или азотом, а последний может быть замещен фенилом или С1-4-алкилом, замещенным 2,2-диметил-5-галоидпентаноилокси-группой, с 2,5-диметил-фениловым эфиром
O
CO
R где R означает С1-5-алкил, в полярном, апротонном растворителе, в присутствии иодида щелочного металла как катализатора, сильного основания, и гидролиз арилоксизамещенного многоатомного эфира общей формулы (IV), полученного в результате, где Z представлен прямой или разветвленной цепью С1-8-алкиленовой группы, возможно замещенной одной или двумя 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентаноилокси-группой(ами). В алкиленовой группе одна или две метиленовых групп могут быть заменены гетероатомами, преимущественно кислородом и/или азотом, и последний может быть замещен 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентаноилокси- группой, возможно без выделения, непосредственно в реакционной смеси, в которой он был получен.
В соответствии с указанными преимуществами изобретения многоатомный эфир общей формулы (III) реагирует с калийной или натриевой солью 2,5-диметилфенола. Соль может быть получена либо в отдельной операции, либо in situ. Если ее получаю отдельно, она может быть получена, например, прибавлением подходящего соединения на основе калия или натрия (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и др. ) к раствору 2,5-диметилфенола в подходящем растворителе (например, в метаноле, этаноле, пропаноле, бутаноле, тетрагидрофуране, ацетонитриле и сходных с ними). Смесь затем перемешивают до полного растворения и отгоняют растворитель. Полученная таким образом соль может быть непосредственно использована на следующей стадии.
Если соль получают in situ, ее можно получить также с натриевым или калиевым соединением, описанным выше. В качестве растворителей могут быть применены полярные растворители (такие как диметилформамид или диметилацетамид) или спирты (такие как этанол, н-пропанол или н-бутанол). Если соль получают с использованием гидроксида натрия, образующуюся при нейтрализации, воду можно удалить из реакционной смеси подходящим методом, но можно использовать соль на последующей стадии, и не удаляя воду. Если требуется, вода может быть удалена, например, азеотропной перегонкой. В этом случае образование соли ведут в растворителе, пригодном для указанной перегонки, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и подобные им.
Для дальнейшей реакции полученную соль фенола (по крайней мере часть ее) желательно растворить. С этой целью к указанным выше растворителям может быть добавлен сильный полярный вспомогательный растворитель (такой как диметилформамид, диметилсульфоксид, диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид, N-метил-пирролидон и др.) в количестве 5-30 об. относительно другого растворителя. Соль фенола формулы (II) может взаимодействовать с соединением общей формулы (III) преимущественно в присутствии иодида щелочного металла (например иодида натрия или калия) как катализатора при температуре 70-130оС. Реакция протекает полностью за 1-3 ч. Полученный в результате арилоксизамещенный многоатомный эфир может быть выделен известными способами, например, экстракцией растворителями, осветлением и/или хроматографией, а затем в отдельной операции подвергают гидролизу, но предпочтительнее проведение непосредственно гидролиза и выделение только полученного в итоге конечного продукта формулы (I). Гидролиз может быть выполнен либо в кислой, либо в щелочной реакционной среде, предпочтительнее, с использованием гидроксида щелочного металла такого, как гидроксид натрия. Конечный продукт может быть выделен и очищен удобными методами (например, экстракцией растворителями, осветлением и кристаллизацией).
Известное выделение конечного продукта, включающее подкисление сильнощелочного раствора с последующей фильтрацией, приводит к более загрязненному продукту, чем в предложенном способе, когда подкисление ведут в присутствии подходящего органического растворителя и получаемый продукт переводится в органическую фазу с последующей очисткой осветлением. Для осветления используют, например, активированный уголь, силикагель, оксид алюминия и другие подобные вещества. После концентрирования осветленного раствора полученный сырой продукт может быть очищен простой перекристаллизацией. Перекристаллизация может быть проведена с использованием различных растворителей, например ацетона, 2-бутанола, 3-пентанона, 4-гептанона, ацетонитрила, этилацетата, н-гексана, метанола, этанола, изопропанола, 2-метоксиэтанола, 2-этоксиэтанола и др.). В случае использования смешивающихся с водой растворителей могут применяться их водные смеси.
П р и м е р 1. К смеси 6,92 г (0,048 моль) 2,5-диметилфенолята натрия, 50 мл диметилформамида и 0,75 г (0,005 моль) иодида натрия при 100оС прибавляют 9,0 г (0,0253 моль) чистого 1,2-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-этана. Смесь перемешивают при 115-120оС в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до ≈100оС, добавляют 4,0 г (0,1 моль) гидроксида натрия и 2 мл воды, перемешивают 2 ч при температуре 115-120оС. Далее при ≈100оС прибавляют 4,0 г (0,1 моль) гидроксида натрия, продолжая перемешивание при температуре 115-120оС еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, приливают 150 мл воды и дважды промывают толуолом (30 мл каждый раз). Водную фазу подкисляют 20%-ной соляной кислотой до рН 1 в присутствии 50 мл гексана (охлаждение ледяной баней). Водную фазу отделяют и проводят экстракцию толуолом (дважды по 30 мл). Гексановые фазы объединяют, промывают три раза с 30 мл воды и отгоняют при пониженном давлении растворитель. В результате получают 9,9 г требуемого соединения в виде почти бесцветного твердого вещества. Выход 82,4% Тпл. 48-54оС. Сырой продукт перекристаллизуют из 20 мл смеси (7: 3) метанола и воды. В этом случае получают 8,4 г названного соединения в форме бесцветных кристаллов. Выход 70,0% Тпл. 57-58оС. Чистота полученного таким образом продукта соответствует требованиям, определенным в фармакопее.
Натриевая соль 2,5-диметилфенола, используемая в данном синтезе, может быть получена, например, следующими методами.
М е т о д А. К раствору 12,2 г (0,1 моль) 2,5-диметилфенола в 100 мл этанола прибавляют при комнатной температуре 4,1 г (0,1 моль) твердого гидроксида натрия (чистота 98%). Реакционную смесь перемешивают до полного растворения щелочи. При пониженном давлении отгоняют растворитель, остаток сушат в эксикаторе до постоянного веса. Получают 14,4 г требуемого продукта в виде твердого серого вещества. Выход 100% Тпл. > 250оС.
М е т о д Б. К 100 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре прибавляют 0,9 г (0,03 моль) 80%-ного гидрида натрия, а затем при перемешивании 3,66 г (0,03 моль) 2,5-диметилфенола. Смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, а затем еще 30 мин нагревают с обратным холодильником. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, твердый остаток промывают бензолом и сушат при пониженном давлении. Получают в результате 3,64 г требуемого соединения. Выход 82%
П р и м е р 2. Проводят операции, описанные в примере 1, используя в качестве исходного вещества 1,2-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-этан.
П р и м е р 2. Проводят операции, описанные в примере 1, используя в качестве исходного вещества 1,2-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-этан.
В этом случае выход продукта (чистого) 67,1%
П р и м е р 3. Проводят операции, описанные в примере 1, используя вместо 1,2-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-эта- на 12,0 г (0,025 моль) сырого 1,3- бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана. Общий выход сырого продукта по двум реакционным стадиям, рассчитанный на 1,3-бис-(2-метилпропаноилокси)-пропан, равен 55,2% После перекристаллизации из смеси (7:3) этанола и воды получают требуемый продукт в чистом виде с выходом 41,4%
П р и м е р 4. Стадия а): 1,3-бис-(2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентаноил-окси)-пропан. К смеси 2,9 г (0,02 моль) 2,5-диметилфенолята натрия, 50 мл диметилформамида и 0,3 г (0,002 моль) иодида натрия при 100оС и при перемешивании прибавляют 5,0 г (0,0104 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана. Смесь перемешивают при температуре 115-120оС в течение 2 ч, охлаждают, приливают 150 мл воды и трижды экстрагируют с 30 мл толуола. Толуольную фазу три раза экстрагируют с 10 мл ледяного 1 н. раствора гидроксида натрия, промывают водой до нейтральной среды, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Получают 4,74 г требуемого продукта диэфира в виде темно-желтого масла. Выход, рассчитанный на исходное вещество, равен 64,9% Полученный таким образом продукт очищают хроматографически в колонке с силикагелем, используя в качестве растворителя смесь (80:20) гексана и диэтилового эфира. В результате получают 2,63 г аналитически чистого требуемого соединения. Согласно анализу тонкослойной хроматографией, выполненной с указанной смесью растворителей, Rf 0,5. Выход равен 36,0%
Стадия б): 2,2-Диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановая кислота. 10,8 г (0,02 моль) чистого диэфира, полученного согласно стадии а, добавляют к смеси 200 мл этанола и 50 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 3 ч. Смесь охлаждают, отгоняют при пониженном давлении растворитель (этанол), остаток смешивают с 200 мл воды и дважды промывают с 50 мл диэтилового эфира. Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая 0,5 г непрореагировавшего исходного вещества. Из водной фазы при пониженном давлении удаляют органический растворитель и водный раствор подкисляют до рН 1 20%-ной соляной кислотой. Осажденное вещество фильтруют, промывают водой и сушат при комнатной температуре, получая 7,9 г продукта с температурой плавления 56-57оС. Выход 82%
П р и м е р 5. К смеси 4,89 г (0,04 моль) 2,5-диметилфенола и 100 мл диметилформамида при перемешивании добавляют 1,26 г (0,042 моль) 80%-ного гидрата натрия. Смесь перемешивают при 50-60оС до прекращения выделения газа (около 20 мин). После нагревания до 100оС прибавляют последовательно 0,6 г (0,004 моль) иодида натрия и 9,6 г (0,02 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)- пропана. Смесь перемешивают при 115-120оС в течение 2 ч, охлаждают до 100оС, прибавляют 3,2 г (0,08 моль) гидроксида натрия и 2 мл воды, после чего продолжают перемешивать при 115-120оС еще 2 ч. Затем при 100оС добавляют 3,2 г (0,08 моль) гидроксида натрия и снова продолжают перемешивание при 115-120оС еще 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1. Получают 5,3 г требуемого продукта. Выход, рассчитанный на 1,3-бис(2-метилпропаноилокси)-пропан, 40,8%
П р и м е р 6. К смеси 4,4 г (0,036 моль) 2,5-диметилфенола, 50 мл н-бутанола и 1,6 г (0,04 моль) гидроксида натрия при 100оС последовательно добавляют 0,54 г (0,0036 моль) иодида натрия и 8,7 г (0,018 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при нагревании с обратным холодильником, охлаждают до 90оС и добавляют 2,88 г (0,072 моль) гидроксида натрия. Перемешивание продолжают (при нагревании с обратным холодильником) еще 2 ч, затем при пониженном давлении отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 100 мл воды и экстрагируют дважды с 200 мл толуола (каждый раз). Водную фазу в присутствии 50 мл гексана при охлаждении ледяной баней подкисляют 20%-ной соляной кислотой до рН 1. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют с 30 мл гексана. Гексановые вытяжки объединяют, трижды промывают с 30 мл воды, сушат над сульфатом натрия, осветляют с 0,5 г силикагеля и при пониженном давлении отгоняют растворитель. В результате получают 4,9 г сырого продукта в твердом виде с выходом 41,6% рассчитанным на 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропан. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 3,05 г требуемого вещества в чистом виде с выходом 25,9%
П р и м е р 7. Смесь 9,41 г (0,077 моль) 2,5-диметилфенола, 3,3 г (0,0825 моль) гидроксида натрия, 100 мл толуола и 10 мл диметилсульфоксида перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Для постоянного удаления образующейся воды используют прибор Дина-Старка. Затем последовательно добавляют 1,16 г (0,0077 моль) иодида натрия и 18,5 г (0,0385 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана. Реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником 2 ч, охлаждают до 100оС и прибавляют 5,8 г (0,145 моль) гидроксида натрия. Продолжают перемешивание при нагревании с обратным холодильником еще 2 ч, затем смесь охлаждают, прибавляют 100 мл воды, отделяют водную фазу и дважды промывают с 30 мл толуола. Смесь в присутствии 100 мл гексана (охлаждение ледяной баней) подкисляют до рН 1 с помощью 40 мл 20%-ной соляной кислоты. Водную фазу отделяют, дважды проводят экстракцию гексаном (по 30 мл), объединяют гексановые фазы, трижды промывают водой (по 30 мл каждый раз) и сушат над сульфатом натрия. Высушенный раствор осветляют при перемешивании с 1 г силикагеля в течение 30 мин, а затем при пониженном давлении отгоняют растворитель. В результате получают 15,8 г сырого продукта в виде почти бесцветного твердого вещества. Выход, рассчитанный на 1,3-бис-(2-метил-пропаноилокси)-пропан, 63,0% После перекристаллизации из 32 мл смеси (7:3) метанола и воды получают 13,1 г требуемого продукта в чистом виде. Тпл. 56-58оС.
П р и м е р 3. Проводят операции, описанные в примере 1, используя вместо 1,2-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-эта- на 12,0 г (0,025 моль) сырого 1,3- бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана. Общий выход сырого продукта по двум реакционным стадиям, рассчитанный на 1,3-бис-(2-метилпропаноилокси)-пропан, равен 55,2% После перекристаллизации из смеси (7:3) этанола и воды получают требуемый продукт в чистом виде с выходом 41,4%
П р и м е р 4. Стадия а): 1,3-бис-(2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентаноил-окси)-пропан. К смеси 2,9 г (0,02 моль) 2,5-диметилфенолята натрия, 50 мл диметилформамида и 0,3 г (0,002 моль) иодида натрия при 100оС и при перемешивании прибавляют 5,0 г (0,0104 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана. Смесь перемешивают при температуре 115-120оС в течение 2 ч, охлаждают, приливают 150 мл воды и трижды экстрагируют с 30 мл толуола. Толуольную фазу три раза экстрагируют с 10 мл ледяного 1 н. раствора гидроксида натрия, промывают водой до нейтральной среды, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Получают 4,74 г требуемого продукта диэфира в виде темно-желтого масла. Выход, рассчитанный на исходное вещество, равен 64,9% Полученный таким образом продукт очищают хроматографически в колонке с силикагелем, используя в качестве растворителя смесь (80:20) гексана и диэтилового эфира. В результате получают 2,63 г аналитически чистого требуемого соединения. Согласно анализу тонкослойной хроматографией, выполненной с указанной смесью растворителей, Rf 0,5. Выход равен 36,0%
Стадия б): 2,2-Диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановая кислота. 10,8 г (0,02 моль) чистого диэфира, полученного согласно стадии а, добавляют к смеси 200 мл этанола и 50 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 3 ч. Смесь охлаждают, отгоняют при пониженном давлении растворитель (этанол), остаток смешивают с 200 мл воды и дважды промывают с 50 мл диэтилового эфира. Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая 0,5 г непрореагировавшего исходного вещества. Из водной фазы при пониженном давлении удаляют органический растворитель и водный раствор подкисляют до рН 1 20%-ной соляной кислотой. Осажденное вещество фильтруют, промывают водой и сушат при комнатной температуре, получая 7,9 г продукта с температурой плавления 56-57оС. Выход 82%
П р и м е р 5. К смеси 4,89 г (0,04 моль) 2,5-диметилфенола и 100 мл диметилформамида при перемешивании добавляют 1,26 г (0,042 моль) 80%-ного гидрата натрия. Смесь перемешивают при 50-60оС до прекращения выделения газа (около 20 мин). После нагревания до 100оС прибавляют последовательно 0,6 г (0,004 моль) иодида натрия и 9,6 г (0,02 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)- пропана. Смесь перемешивают при 115-120оС в течение 2 ч, охлаждают до 100оС, прибавляют 3,2 г (0,08 моль) гидроксида натрия и 2 мл воды, после чего продолжают перемешивать при 115-120оС еще 2 ч. Затем при 100оС добавляют 3,2 г (0,08 моль) гидроксида натрия и снова продолжают перемешивание при 115-120оС еще 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1. Получают 5,3 г требуемого продукта. Выход, рассчитанный на 1,3-бис(2-метилпропаноилокси)-пропан, 40,8%
П р и м е р 6. К смеси 4,4 г (0,036 моль) 2,5-диметилфенола, 50 мл н-бутанола и 1,6 г (0,04 моль) гидроксида натрия при 100оС последовательно добавляют 0,54 г (0,0036 моль) иодида натрия и 8,7 г (0,018 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при нагревании с обратным холодильником, охлаждают до 90оС и добавляют 2,88 г (0,072 моль) гидроксида натрия. Перемешивание продолжают (при нагревании с обратным холодильником) еще 2 ч, затем при пониженном давлении отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 100 мл воды и экстрагируют дважды с 200 мл толуола (каждый раз). Водную фазу в присутствии 50 мл гексана при охлаждении ледяной баней подкисляют 20%-ной соляной кислотой до рН 1. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют с 30 мл гексана. Гексановые вытяжки объединяют, трижды промывают с 30 мл воды, сушат над сульфатом натрия, осветляют с 0,5 г силикагеля и при пониженном давлении отгоняют растворитель. В результате получают 4,9 г сырого продукта в твердом виде с выходом 41,6% рассчитанным на 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропан. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 3,05 г требуемого вещества в чистом виде с выходом 25,9%
П р и м е р 7. Смесь 9,41 г (0,077 моль) 2,5-диметилфенола, 3,3 г (0,0825 моль) гидроксида натрия, 100 мл толуола и 10 мл диметилсульфоксида перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Для постоянного удаления образующейся воды используют прибор Дина-Старка. Затем последовательно добавляют 1,16 г (0,0077 моль) иодида натрия и 18,5 г (0,0385 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана. Реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником 2 ч, охлаждают до 100оС и прибавляют 5,8 г (0,145 моль) гидроксида натрия. Продолжают перемешивание при нагревании с обратным холодильником еще 2 ч, затем смесь охлаждают, прибавляют 100 мл воды, отделяют водную фазу и дважды промывают с 30 мл толуола. Смесь в присутствии 100 мл гексана (охлаждение ледяной баней) подкисляют до рН 1 с помощью 40 мл 20%-ной соляной кислоты. Водную фазу отделяют, дважды проводят экстракцию гексаном (по 30 мл), объединяют гексановые фазы, трижды промывают водой (по 30 мл каждый раз) и сушат над сульфатом натрия. Высушенный раствор осветляют при перемешивании с 1 г силикагеля в течение 30 мин, а затем при пониженном давлении отгоняют растворитель. В результате получают 15,8 г сырого продукта в виде почти бесцветного твердого вещества. Выход, рассчитанный на 1,3-бис-(2-метил-пропаноилокси)-пропан, 63,0% После перекристаллизации из 32 мл смеси (7:3) метанола и воды получают 13,1 г требуемого продукта в чистом виде. Тпл. 56-58оС.
П р и м е р 8. Проводят операции, описанные в примере 7, используя в качестве исходного вещества 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропан.
П р и м е р 9. Проводят операции согласно описанию примера 7, используя в качестве исходного вещества 1,3-бис- (2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропан. После перекристаллизации получают требуемый продукт с выходом 64,6% рассчитанным на 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпен- таноилокси)-пропан.
П р и м е р 10. Проводят операции согласно описанию примера 7, используя в качестве исходного вещества 19,5 г (0,019 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана.
В результате получают требуемое соединение с выходом 32,8%
П р и м е р 11. Проводят операции, описанные в примере 7, используя в качестве исходного вещества вместо 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана 1,3- бис-(5-бром-2,2-диметилпентаноилокси)- пропан. В результате получают требуемый продукт в виде бесцветных кристаллов с выходом 37,0% по двум реакционным стадиям, рассчитанным на 1,3-бис-(2,2- диметил-4-пентаноилокси)-пропан. После перекристаллизации из смеси (7:3) этанола и воды получают требуемый продукт с выходом 20,4%
П р и м е р 12. Проводят операции, описанные в примере 7, используя сырой 1,2-бис-(2,2-диметил-5-бромпентаноилокси)- этан вместо 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана как исходного вещества. В результате получают требуемое соединение в виде бесцветных кристаллов с выходом 30%
П р и м е р ы 13-24. Проводят операции, описанные в примере 7, используя вместо 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)- пропана соединения формулы (III), в которых Z имеет значения, приведенные в таблице.
П р и м е р 11. Проводят операции, описанные в примере 7, используя в качестве исходного вещества вместо 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана 1,3- бис-(5-бром-2,2-диметилпентаноилокси)- пропан. В результате получают требуемый продукт в виде бесцветных кристаллов с выходом 37,0% по двум реакционным стадиям, рассчитанным на 1,3-бис-(2,2- диметил-4-пентаноилокси)-пропан. После перекристаллизации из смеси (7:3) этанола и воды получают требуемый продукт с выходом 20,4%
П р и м е р 12. Проводят операции, описанные в примере 7, используя сырой 1,2-бис-(2,2-диметил-5-бромпентаноилокси)- этан вместо 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана как исходного вещества. В результате получают требуемое соединение в виде бесцветных кристаллов с выходом 30%
П р и м е р ы 13-24. Проводят операции, описанные в примере 7, используя вместо 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)- пропана соединения формулы (III), в которых Z имеет значения, приведенные в таблице.
Claims (2)
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,2-ДИМЕТИЛ-5-(2,5-ДИМЕТИЛФЕНОКСИ)-ПЕНТАНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы 1
путем взаимодействия галогенированного эфира со щелочной солью 2,5-диметилфенола формулы II
в присутствии катализатора - иодида щелочного металла в среде растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве галогенированного эфира используют эфир общей формулы III
где Х - галоген; Z - линейная или разветвленная алкиленовая группа С1 - С8, в которой одна или две метиленовых группы могут быть замещены кислородом и/или азотом, а последний может быть замещен фенилом или С1 - С4-алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен двухатомной гетероциклической группой, такой, как пиперазин-1,4-диил группой и в качестве растворителя используют либо алифатический спирт, такой, как н-бутанол, либо ароматический углеводород, такой, как толуол, либо апротонный полярный растворитель, такой, как диметилформамид, или диметил-сульфоксид или их смесь, после чего проводят гидролиз полученного эфира непосредственно в реакционной смеси, где он был получен, или выделяют полученный эфир структурной формулы IV
где Z - линейная или разветвленная алкиленовая группа С1 - С8, в которой одна или две метиленовых группы могут быть замещены кислородом и/или азотом, а последний может быть замещен фенилом или С1 - С4-алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен двухатомной гетероциклической группой, такой, как пиперазин-1,4-диилгруппой,
а затем проводят его гидролиз.
путем взаимодействия галогенированного эфира со щелочной солью 2,5-диметилфенола формулы II
в присутствии катализатора - иодида щелочного металла в среде растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве галогенированного эфира используют эфир общей формулы III
где Х - галоген; Z - линейная или разветвленная алкиленовая группа С1 - С8, в которой одна или две метиленовых группы могут быть замещены кислородом и/или азотом, а последний может быть замещен фенилом или С1 - С4-алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен двухатомной гетероциклической группой, такой, как пиперазин-1,4-диил группой и в качестве растворителя используют либо алифатический спирт, такой, как н-бутанол, либо ароматический углеводород, такой, как толуол, либо апротонный полярный растворитель, такой, как диметилформамид, или диметил-сульфоксид или их смесь, после чего проводят гидролиз полученного эфира непосредственно в реакционной смеси, где он был получен, или выделяют полученный эфир структурной формулы IV
где Z - линейная или разветвленная алкиленовая группа С1 - С8, в которой одна или две метиленовых группы могут быть замещены кислородом и/или азотом, а последний может быть замещен фенилом или С1 - С4-алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен двухатомной гетероциклической группой, такой, как пиперазин-1,4-диилгруппой,
а затем проводят его гидролиз.
2. Способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси) - пентановой кислоты формулы I
путем взаимодействия галогенированного эфира с производным 2,5-диметилфенола в присутствии иодида щелочного металла в качестве катализатора в среде растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве галогенированного эфира используют эфир формулы III
где Х - галоген;
Z - линейная или разветвленная алкиленовая группа С1 - С8, в которой одна или две метиленовых группы могут быть замещены гетероатомами, такими, как кислород и/или азот, а последний может быть замещен фенилом или С1 - С4-алкилом,
в качестве производного 2,5-диметилфенола используют его щелочную соль или его эфир с низшей алкановой кислотой, в качестве растворителя - диметилсульфоксил и процесс проводят в случае использования эфира в присутствии сильного основания - гидроксида калия или трет-бутоксида калия, после чего проводят гидролиз полученного эфира непосредственно в реакционной смеси, где он был получен или выделяют полученный эфир структурной формулы IV
где Z - линейную или разветвленную алкиленовую группу С1 - С8, в которой одна или две метиленовых группы могут быть замещены гетероатомами, такими, как кислород и/или азот, а последний может быть замещен фенилом или С1 - С4-алкилом,
а затем проводят гидролиз.
путем взаимодействия галогенированного эфира с производным 2,5-диметилфенола в присутствии иодида щелочного металла в качестве катализатора в среде растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве галогенированного эфира используют эфир формулы III
где Х - галоген;
Z - линейная или разветвленная алкиленовая группа С1 - С8, в которой одна или две метиленовых группы могут быть замещены гетероатомами, такими, как кислород и/или азот, а последний может быть замещен фенилом или С1 - С4-алкилом,
в качестве производного 2,5-диметилфенола используют его щелочную соль или его эфир с низшей алкановой кислотой, в качестве растворителя - диметилсульфоксил и процесс проводят в случае использования эфира в присутствии сильного основания - гидроксида калия или трет-бутоксида калия, после чего проводят гидролиз полученного эфира непосредственно в реакционной смеси, где он был получен или выделяют полученный эфир структурной формулы IV
где Z - линейную или разветвленную алкиленовую группу С1 - С8, в которой одна или две метиленовых группы могут быть замещены гетероатомами, такими, как кислород и/или азот, а последний может быть замещен фенилом или С1 - С4-алкилом,
а затем проводят гидролиз.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU902997A HU205891B (en) | 1990-05-11 | 1990-05-11 | Process for producing 2,2-dimethyl-5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-pentanoic acid |
| HU2997/90 | 1990-05-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2056403C1 true RU2056403C1 (ru) | 1996-03-20 |
Family
ID=10962060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914895518A RU2056403C1 (ru) | 1990-05-11 | 1991-05-10 | Способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановой кислоты |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5155260A (ru) |
| JP (1) | JP2511335B2 (ru) |
| KR (1) | KR910019953A (ru) |
| CN (1) | CN1032134C (ru) |
| AT (1) | AT400716B (ru) |
| BG (1) | BG60580B1 (ru) |
| CA (1) | CA2042304A1 (ru) |
| CH (1) | CH683340A5 (ru) |
| CZ (1) | CZ282906B6 (ru) |
| DE (1) | DE4115540A1 (ru) |
| DK (1) | DK88091A (ru) |
| ES (1) | ES2036438B1 (ru) |
| FI (1) | FI912303A (ru) |
| FR (1) | FR2661908B1 (ru) |
| GB (1) | GB2244271B (ru) |
| GR (1) | GR1002053B (ru) |
| HU (2) | HU210180B (ru) |
| IT (1) | IT1253707B (ru) |
| NL (1) | NL9100811A (ru) |
| PL (1) | PL290204A1 (ru) |
| RU (1) | RU2056403C1 (ru) |
| YU (1) | YU48481B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5549230B2 (ja) | 2010-01-13 | 2014-07-16 | 株式会社リコー | 測距装置、測距用モジュール及びこれを用いた撮像装置 |
| JP5809390B2 (ja) | 2010-02-03 | 2015-11-10 | 株式会社リコー | 測距・測光装置及び撮像装置 |
| JP5523993B2 (ja) | 2010-08-31 | 2014-06-18 | 富士フイルム株式会社 | 酸ハロゲン化物の製造方法、及び酸ハロゲン化物 |
| CA3165769A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3674836A (en) * | 1968-05-21 | 1972-07-04 | Parke Davis & Co | 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof |
| US3847994A (en) * | 1970-03-30 | 1974-11-12 | Parke Davis & Co | 2,2-dimethyl-5-(aryloxy)-valeraldehydes |
| US3759986A (en) * | 1970-03-30 | 1973-09-18 | Parke Davis & Co | Esters of 2,2-dimethyl-5-(aryloxy)-1-pentanols |
| GB2024209B (en) * | 1978-05-31 | 1982-09-08 | Sori Soc Rech Ind | Phenoxalkylcarboxylic acids |
| ES533668A0 (es) * | 1983-06-24 | 1985-10-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Un compuesto fenoxi |
| ES8505633A1 (es) * | 1984-07-20 | 1985-06-01 | Valles Rodoreda Enrique | Procedimiento para la obtencion del acido 2, 2-dimetil-5(2, 5-xililoxi) valerico |
| ES8605217A1 (es) * | 1985-12-02 | 1986-03-16 | Servicios Y Suministros Farmac | Procedimiento de obtencion del acido 2,2-dimetil-5-(2,5-di- metil-fenoxi)valerico |
| ES8605216A1 (es) * | 1985-12-02 | 1986-03-16 | Servicios Y Suministros Farmac | Procedimiento para la obtencion del acido 2,2-dimetil-5-(2, 5-dimetil-fenoxi)valerico y sus sales farmaceuticamente aceptables |
| US4665226A (en) * | 1985-12-09 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid |
-
1990
- 1990-05-11 HU HU9200347A patent/HU210180B/hu unknown
- 1990-05-11 HU HU902997A patent/HU205891B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-05-08 CZ CS911359A patent/CZ282906B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-08 CH CH1387/91A patent/CH683340A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 DK DK088091A patent/DK88091A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-05-10 CN CN91102985A patent/CN1032134C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 JP JP3135444A patent/JP2511335B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-10 AT AT0096791A patent/AT400716B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 NL NL9100811A patent/NL9100811A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-05-10 BG BG94402A patent/BG60580B1/bg unknown
- 1991-05-10 CA CA002042304A patent/CA2042304A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-10 US US07/698,081 patent/US5155260A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 PL PL29020491A patent/PL290204A1/xx unknown
- 1991-05-10 YU YU81391A patent/YU48481B/sh unknown
- 1991-05-10 IT ITMI911290A patent/IT1253707B/it active IP Right Grant
- 1991-05-10 KR KR1019910007588A patent/KR910019953A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-05-10 ES ES09101150A patent/ES2036438B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 RU SU914895518A patent/RU2056403C1/ru active
- 1991-05-10 FR FR9105682A patent/FR2661908B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 GB GB9110157A patent/GB2244271B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 GR GR910100202A patent/GR1002053B/el unknown
- 1991-05-10 FI FI912303A patent/FI912303A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-05-13 DE DE4115540A patent/DE4115540A1/de not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент США N 4665226, кл. 562-471. опубл. 1987. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4739101A (en) | Method for the preparation of fibrates | |
| EP1274686B1 (en) | Process for preparing 2-(4-chlorobenzolamino) -3- 2(1h) -quinolinon-4-yl proprionic acid | |
| JP3701974B2 (ja) | ２，６−ジイソプロピルフェノールの精製方法 | |
| RU2056403C1 (ru) | Способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановой кислоты | |
| EP1116719B1 (en) | 3-(1-Hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one, a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| EP0271275B1 (en) | Trifluorohydroxyaromatic acid and preparation thereof | |
| WO2004087640A1 (en) | Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates | |
| AU727050B2 (en) | Process for preparing 1-alkyl-4- (2-chloro-3-alkoxy- 4-alkylsulfonylbenzoyl) -5-hydroxypyrazole and related compounds | |
| KR100517632B1 (ko) | 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로-벤조산의 제조방법 | |
| KR100199335B1 (ko) | 나부메톤의 제조방법 | |
| US5008403A (en) | Deacylative bromination process for the preparation of molluscicidal 2,4,5-tribromopyrrole-3-carbonitrile compounds | |
| JP2894804B2 (ja) | ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法 | |
| US4709082A (en) | 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
| US6479659B2 (en) | Process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives | |
| JP4148550B2 (ja) | ５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体とその製造方法 | |
| JP3869531B2 (ja) | ビフェニル誘導体の製造法 | |
| SU793379A3 (ru) | Способ получени производных -нафтилпропионовой кислоты | |
| HU208125B (en) | Process for producing 2,3-dihydro-4,6,7-trimethyl-2-(rs)-benzofuranacetic acid derivatives | |
| JP4286921B2 (ja) | ３−カルボキシ−１−フェニル−２−ピロリジノン誘導体および製造法 | |
| CA2372763C (en) | New process | |
| KR100359503B1 (ko) | 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| KR100494880B1 (ko) | 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트의 제조방법 | |
| JPH04230344A (ja) | ３−置換−２，４，５−トリフルオロ安息香酸及びその 製造方法 | |
| JPH1180076A (ja) | ２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、そのエステル類及びその製造法 | |
| JPH035381B2 (ru) |