HU210180B - Process for preparing halogeneted polybasic esters - Google Patents
Process for preparing halogeneted polybasic esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU210180B HU210180B HU9200347A HU34792A HU210180B HU 210180 B HU210180 B HU 210180B HU 9200347 A HU9200347 A HU 9200347A HU 34792 A HU34792 A HU 34792A HU 210180 B HU210180 B HU 210180B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- dimethyl
- compound
- viii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/13—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
- C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya eljárás az (I) képletű, 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav (Gemfibrozil, Lopid) előállítása során köztitermékként használható, új, (X) általános képletű, halogénezett, többértékű észterek előállítására. Ismeretes, hogy számos ariloxi-alkánsav - és különösen a 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav - a vér lipidszintjének csökkentésére használható. Ezáltal e vegyületek értékes gyógyászati hatóanyagok, lásd például a 3 674 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és az úgynevezett Helsinki-tanulmányt: Μ. H. Frick és munkatársai, The New England Journal of Medicine, 317, 1237 (1987). Az (I) képletű vegyület előállítására eddig leírt, ismert szintézismódszerek két csoportba sorolhatók, aszerint, hogy milyen sorrendben építik össze a molekula három fő szerkezeti elemét: a fenolból leszármaztatható részt, az 1,3-propilénláncot és izovajsavból levezethető egységet.
A kétféle szintézisutat a mellékelt reakcióvázlattal szemléltetjük. Az ezen bemutatott A-reakcióút értelmében először összekapcsolják a (Π) képletű 2,5-dimetilfenolt és a három szénatomos alkilénláncot, majd a kapott (III) általános képletű, ahol
X jelentése lehasadó csoport, például halogénatom vagy szulfoniloxicsoport, helyettesített étert izovajsavval vagy ennek valamely megfelelő, (IV) általános képletű, ahol W jelentése karboxilcsoport vagy karboxilcsoporttá alakítható csoport, származékával reagáltatják. Az így kapott (V) általános képletű, ahol W jelentése a fenti, vegyületet a W csoporttól függően megválasztott, önmagában ismert módszerrel alakítják át az (I) képletű célvegyületté.
Ezzel szemben, a reakcióvázlaton bemutatott másik úton, a B-reakcióúton először az izovajsavhoz, ennek (IV) általános képletű származékához vagy analógjához hozzákapcsolják az alkilénláncot, és ezután a kapott (VI) általános képletű, ahol X és W jelentése a fenti, köztitermék és a (II) képletű fenol reakciója útján, az (V) általános képletű vegyületen keresztül, ahol W jelentése a fenti, jutnak az (I) képletű végtermékhez.
A B-reakcióút egy különleges változatának tekinthetjük a 219 117 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett eljárást, amely a (VII) képletű lakton előállítására irányul. Eszerint az izovajsav-allil-észtert [(IV) általános képletű vegyület, ahol W jelentése allil-oxikarbonilcsoport] először nátrium-hidrid jelenlétében, toluolban 2,2-dimetil-4-penténsavvá rendezik át, majd ebből bróm-hidrogénsav addíciójával előállítják a (VI) általános képletű, ahol
X jelentése brómatom és
W jelentése karboxilcsoport,
5-bróm-2,2-dimetil-pentánsavat, és ez utóbbit vizes bázissal kezelve kitűnő hozammal kapják (VII) képletű laktont. A leírás említi ugyan, hogy ezt a vegyületet fel lehet használni többek között az (I) képletű Gemfibrozil előállítására is, azonban sem az említett közrebocsátási irat, sem más irodalmi hely nem ismerteti, hogy miként lehet ezen átalakítást végrehajtani.
A jelen találmány célja olyan új szintézisintermedierek biztosítása az (I) képletű Gemfibrozil előállítására, amelyek egyszerű módszerekkel előállítható és tisztítható köztitermékeken át nyerhetők, és adott esetben tisztítás nélkül felhasználhatók a Gemfibrozil szintézisére, továbbá amelyekből a fenti vegyület jó hozammal és közvetlenül gyógyszerkészítésre alkalmas minőségben állítható elő.
Azt találtuk, hogy az új, (X) általános képletű, halogénezett, többértékű észterek a fenti kívánalmaknak maradéktalanul eleget tesznek.
Nevezetesen azt találtuk, hogy az (I) képletű Gemfibrozilt technológialag egyszerű módszerekkel és gazdaságosan elő lehet állítani a fenti új, (X) általános képletű intermediereken keresztül oly módon, hogy az izovajsavat valamely alkalmas hordozó molekulához kapcsoljuk, majd az alábbiakban részletezett, szükséges átalakításokat elvégezzük, és végül a kialakított Gemfibrozil molekulát lehasítjuk a hordozóról.
Hordozóként célszerű olyan molekulát választani, amelyhez egynél több, például két, három vagy négy izovajsav-molekulát kapcsolhatunk. így hordozóként előnyösen használhatunk például többértékű alkoholokat, amelyekhez észteresítés útján kapcsolhatjuk az izovajsavat. Az így előállított többértékű észterekben jelenlévő izobutirilcsoportok (2-metil-propanoil-csoportok) alfa-szénatomjához önmagában ismert módszerekkel gamma-halogén-propilcsoportot kapcsolhatunk, majd a halogénatomot önmagában ismert módszerekkel 2,5-dimetil-fenoxi-csoportra cserélhetjük, és végül az észterkötés hidrolízise révén az így kialakított Gemfibrozil molekulákat lehasíthatjuk a hordozóról. Továbbá azt találtuk, hogy hordozó molekulaként a fenti célra alkalmasak a (VIII) általános képletű, ahol Z jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, vagy amelynek egy vagy két metiléncsoportja helyén adott esetben egy oxigénatom vagy egy, helyettesített nitrogénatom - ahol a helyettesítő egy fenilcsoport vagy egy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet - vagy pedig egy piperazin-1,4-diil-csoport állhat; 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely alatt esetben egy vagy két 2,2-dimetil-5-halogén-pentanoiloxi-csoporttal lehet helyettesítve, vagy többértékű alkoholok.
így (VIII) általános képletű alkoholként használhatunk például etilén-glikolt, 1,2-propándiolt, 1,3-propándiolt, 1,4-butándiolt, 1,6-hexándiolt, 2-metil-l,3propándiolt, 2,2-dimetil-1,3-propándiolt, 2-metil-2-(nproil)-l,3-propándiolt, 2-hidroxi-I,3-propándiolt (glicerint), 2-hidroxi-metil-2-metil-l,3-propándiolt, 2,2bisz(hidroxi-metil)-1,3-propándiolt (pentaeritritet), dietilén-glikolt, trietilén-glikolt, N-fenil-dietanolamint, N-metil-dietanolamint, trietanolamint, 1,4bisz(2-hidroxi-etil)-piperazint és más hasonlókat.
A (VIII) általános képletű többértékű alkoholok közül különösen előnyös hordozónak találtunk az í ,3propándiolt, az 1,6-hexándiolt, az N-fenil-dietanolamint és a dietilén-glikolt.
HU 210 180 Β
A fenti (VIII) általános képletű többértékű alkoholokat izovajsavval észteresítve a megfelelő (IX) általános képletű többértékű észterekhez jutunk, ahol Z jelentése azonos a (VIII) általános képletre megadottal, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő' Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (IX) általános képletű többértékű észterben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2-metil-propanoiloxicsoport szerepel. így a (IX) általános képletű többértékű észterek - a kiindulási (VIII) általános képletű többértékű alkoholokban jelenlévő' hidroxilcsoportok számától függően legalább két, de adott esetben ennél több, például három vagy négy észtercsoportot, nevezetesen 2-metilpropanoiloxicsoportot tartalmaznak.
A (IX) általános képletű többértékű észterek részben ismert vegyületek, részben pedig önmagában ismert módszerekkel, például a (VIII) általános képletű többértékü alkoholokból és izovajsavból kiindulva, a szokásos észteresítési módszerek alkalmazásával előállíthatok, A (IX) általános képletű többértékü észterek nagy előnye a Gemfibrozil szintéziséhez korábban használt egyszerű alifás észterekkel szemben egyrészt abban áll, hogy sem vízzel, se a szokásos szerves oldószerekkel nem képeznek azeotrópot, így oldatukról az oldószert egyszerű módszerekkel ledesztillálhatjuk, és magukat az észtereket is általában egyszerű desztilláció útján megtisztíthatjuk. így a (IX) általános képletű többértékű észtereket jó hozammal, a kívánt tisztaságban és vízmentes formában kaphatjuk. A (IX) általános képletű többértékű észterek további előnye abban áll, hogy tisztaságuk már nyerstermék formájában is megfelelő ahhoz, hogy a jelen találmány szerinti eljárásban felhasználhassuk őket. így az eljárás ipari megvalósítása technológiailag igen egyszerű.
Továbbá, meglepő módon azt találtuk, hogy a (IX) általános képletű többértékű észterek acilcsoportjainak alfa-szénatomjait általában könnyebben, lényegesen rövidebb reakcióidő alatt meg lehet alkilezni, mint az izovajsavnak a Gemfibrozil előállításához korábban használt egyszerű alifás észtereit. Ha ezt az alkilezést egy 1,3-dihalogén-propánnal végezzük, akkor e reakció révén (X) általános képletű, ahol
X jelentése halogénatom, és
Z jelentése a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIH) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (X) általános képletű többértékű észterben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-5-halogénpentanoiloxicsoport szerepel, halogénezett, többértékű észterhez jutunk. A (X) általános képletű vegyületek - a kiindulási (IX) általános képletű észterekben jelenlévő 2-metil-propanoiloxicsoportok számától függően - legalább két, de adott esetben ennél több, például három vagy négy
2,2-dimetil-5-halogén-pentanoiloxicsoportot tartalmazhatnak.
Az így kapott (X) általános képletű vegyületek önmagában ismert módszerekkel elkülöníthetjük és megtisztíthatjuk, de előnyösebben eljárhatunk úgy is, hogy e vegyületeket tisztítás nélkül, nyers állapotban használjuk fel a (I) képletű Gemfibrozil előállítására.
A (X) általános képletű halogénezett, többértékű észterek új vegyületek, amelyeket a fentiekben ismertetett reakcióúton kívül előállíthatunk például az alábbi módszerekkel is:
Ha a (XII) képletű 2,2-dimetil-4-penténsavat (amelyet például a 219 117 számú európai közrebocsátási iratban leírt módon állíthatunk elő) valamely szokásos, önmagában ismert módszer alkalmazásával egy (VIII) általános képletű, ahol Z jelentése a fenti, többértékű alkohollal észteresítjük, akkor egy (ΧΙΠ) általános képletű, ahol
Z jelentése a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben a szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (XIII) általános képletű többértékű észterben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil4-pentenoiloxicsoport szerepel, telítetlen többértékű észterhez jutunk. A (XIII) általános képletű vegyületek - a kiindulási (VIII) általános képletű többértékü alkoholokban jelenlévő hidroxilcsoportok számától függően - legalább két, de adott esetben ennél több, például három vagy négy 2,2-dimetil-4-pentenoiloxicsoportot tartalmazhatnak. Ezen (ΧΙΠ) általános képletű, többértékű észterek kettőskötéseire önmagában ismert módon egy halogén-hidrogénsavat, például bróm-hidrogénsavat addicionáltatva a (X) általános képletű halogénezett többértékű észtereket kapjuk.
Másrészt, a fenti két reakciólépés sorrendjét felcserélhetjük, vagyis eljárhatunk úgy is, hogy először a (XII) képletű 2,2-dimetil-4-penténsavra (például a 219117 számú európai közrebocsátási iratban leírt módon) egy halogén-hidrogénsavat addicionáltatunk, majd az így kapott, ismert (XIV) általános képletű, ahol X jelentése halogénatom, 2,2-dimetil-5-halogénpentánsavat valamely alkalmas, önmagában ismert módszerrel egy (VIII) általános képletű, ahol Z jelentése a fenti, többértékű alkohollal észteresítjük, és így jutunk a (X) általános képletű halogénezett többértékű észterhez.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az új, (X) általános képletű, halogénezett többértékű észterek láncvégi halogénatomjait megfelelő reakciókörülmények között lényegesen könnyebben, rövidebb idő alatt lehet nukleofil reagensekkel, például fenolokkal helyettesíteni, mint például a fentiekben említett (VI) általános képletű, ismert egyszerű észterek halogénatomjait. így, ha a (X) általános vegyületű képleteket 2,5-dimetil-fenollal vagy sójával reagáltatjuk, akkor a (XI) általános képletű, ahol
Z jelentése a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIH) általános képletben szereplő Z csoport hirdoxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (XI) általános képletű többértékü észterben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentanoil-oxicsoport szerepel, megfelelő, ariloxicsoportokkal helyettesített, többértékű észterekhez jutunk. Az így kapott (XI) általános
HU 210 180 Β képletű vegyületeket kívánt esetben valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel elkülöníthetjük, de célszerűen úgy járunk el, hogy e vegyületeket elkülönítés nélkül közvetlenül az előállításukra szolgáló reakcióelegyben egy önmagában ismert módszerrel, például lúgos körülmények között az (I) képletű Gemfibrozillá hidrolizáljuk. Meglepő módon e hidrolízis ugyancsak rövidebb idő alatt lejátszódik, mint a fentiekben említett, ismert (V) általános képletű, ahol W jelentése alkoxikarbonilcsoport, egyszerű észterek hidrolízise.
A fentiek alapján a jelen találmány tárgya eljárás a (X) általános képletű, ahol X jelentése halogénatom, és
Z jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy két 2,2-dimetil-5-halogén-pentanoiloxicsoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, amelynek egy vagy két metiléncsoportja helyén adott esetben egy oxigénatom vagy egy helyettesített nitrogénatom - ahol a helyettesítő egy fenilcsoport vagy egy adott esetben
2,2-dimetil-5-halogén-pentanoiloxicsoporttal helyettesített, IX szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet - vagy pedig egy piperazin-1,4-diil-csoport állhat, vagy 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely alatt esetben egy vagy két 2,2-dimetil-5-halogénpentanoiloxicsoporttal lehet helyettesítve halogénezett, többértékű észterek előállítására, amely abban áll, hogy valamely (VIII) általános képletű, ahol Z jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, amelynek egy vagy két metiléncsoportja helyén adott esetben oxigénatom vagy egy, helyettesített nitrogénatom - ahol a helyettesítő egy fenilcsoport vagy egy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, IX szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet vagy pedig egy piperazin-1,4-diil-csoport állhat, többértékű alkoholt
a) izovajsavval észteresítjük, és a kapott (IX) általános képletű, ahol
Z jelentése a (VTH) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VHI) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (IX) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2-metiI-propanoiloxicsoport szerepel, többértékű észtert valamely aprotikus szerves oldószerben, egy erős szerves bázis jelenlétében, egy 1,3-dihalogén-propánnal reagáltatjuk, vagy
b) a (XII) képletű 2,2-dimetil-4-penténsavval észteresítjük, majd a kapott (XIII) általános képletű, ahol
Z jelentése a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (ΧΠΙ) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-4-pentenoiloxicsoport szerepel, telítetlen, többértékű észter kettőskötéseire egy apoláros oldószerben, adott esetben valamely, a gyökös reakciók elősegítésére használható katalizátor jelenlétében egy halogén-hidrogénsavat addicionáltatunk, vagy
c) egy (XIV) általános képletű, ahol X jelentése halogénatom, karbonsavval észteresítünk, vagy
d) valamely (IX) általános képletű, ahol
Z jelentése az a) eljárásnál a (VHI) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (IX) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2-metilpropanoiloxicsoport szerepel, többértékű észtert valamely aprotikus szerves oldószerben, egy erős szerves bázis jelenlétében egy 1,3-dihalogén-propánnal reagáltatunk, vagy
e) valamely (ΧΙΠ) általános képletű, ahol
Z jelentése az a) eljárásnál a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (XIII) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-4-pentenoiloxicsoport szerepel, telítetlen, többértékű észter kettőskötéseire egy apoláros szerves oldószerben, adott esetben valamely, a gyökös reakciók elősegítésére használható katalizátor jelenlétében egy halogén-hidrogénsavat addicionáltatunk.
A találmány szerinti eljárás fenti változatainak előnyös kivitelezési módjait az alábbiakban részletesen ismertetjük.
Az a) eljárás első lépésében a (IX) általános képletű többértékű észtereket - amelyek nagy része új vegyület - önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például eljárhatunk eljárhatunk oly módon, hogy a (Vili) általános képletű többértékű alkoholokat savas katalizátor jelenlétében, egy alkalmas oldószerben közvetlenül izovajsavval észteresítjük. E célra használhatunk bármely semleges oldószert, célszerűen azonban olyan oldószert választunk, amelynek segítségével a reakció során keletkező vizet azeotróp desztilláció útján el lehet távolítani a reakcióelegyből, és ezáltal a reakció egyensúlyát a kívánt (IX) általános képletű többértékű észterek keletkezése irányába lehet eltolni. E célra jól alkalmazhatók például a benzol, toluol, xilol, 1,2-diklór-etán és más hasonlók. Katalizátorként használhatunk például valamely szervetlen savat, mint például sósavat, bróm-hidrogénsavat vagy kénsavat, vagy pedig valamely szerves savat, mint például ecetsavat, p-toluol-szufonsavat vagy más hasonlókat.
A (IX) általános képletű többértékű észterek előállítása céljából eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a (VIII) általános képletű többértékű alkoholokat valamely kondenzálószer például egy karbodiimid, mint például Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid vagy más hasonlók jelenlétében reagáltatjuk az izovajsavval. Ezenkívül, a (IX) általános képletű észterek előállításához használhatjuk a (VIII) általános képletű többértékű alkoholok aktivált származékait (például alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy halogén-hidrogénsavakkal képzett észtereit, amelyeket az izovajsav fém-sójával reagáltathatunk), valamint az izovajsav aktivált származékait, például savhalogenidjeit, anhidridjét, más savakkal képzett vegyes anhidridjeit vagy aktív észtereit.
HU 210 180 Β
A kapott (IX) általános képletű többértékű észtereket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például oldószeres kirázással, derítéssel és/vagy desztilláció útján különíthetjük el és tisztíthatjuk meg.
A kiindulási (VIII) általános képletű többértékű alkoholok ismert, a kereskedelemben kapható termékek, vagy önmagában módszerekkel előállíthatok.
Az a) eljárás második lépésében aprotikus oldószerként használhatunk például valamely, a karbanionos reakciók kivitelezéséhez szokásosan alkalmazott oldószert, mint például tetrahidro-furánt és/vagy hexametil-foszforsav-triamidot, továbbá például dioxánt, dietil-étert, 1,2-dimetoxi-etánt, bisz(2-metoxi-etil)étert, és más hasonlókat, valamint ezek keverékeit. Előnyösen tetrahidro-furánt, hexametil-foszforsav-triamidot vagy ezek keverékeit használjuk. Bázisként célszerűen valamely alkálifém, például lítium, nátrium vagy kálium egy di-(rövidszénláncú alkil)-aminnal képzett sóját használjuk, előnyösen lítium-diizopropilamidot alkalmazunk, amelyet például egy szerves lítium-vegyületből, mint például n-butil-lítiumból, vagy pedig fém lítiumból és diizopropil-aminból kiindulva és fém lítium alkalmazása esetén segédanyagként egy alkalmas diént, például sztirolt, alfa-metil-sztirolt, naftalint vagy más hasonlókat használva - önmagában ismert módon, célszerűen közvetlenül a reakcióelegyben állíthatunk elő, lásd például: J. Mulzer és munkatársai, Tetrahedron 40, 2211 (1984); Μ. T. Reetz és W. F. Maier, Annáién 1980, 1471; és K. Ziegler, Annáién K511,64 (1934).
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de célszerűen mind a (IX) általános képletű többértékű észter és az említett erős bázis reakcióját (amikor az észter az acilesoportok alfa-szénatomjain deprotonálódik és ezáltal karbaniont képez), mind pedig az ezt követő alkilezést - 20 és 100 °C közötti, előnyösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ilyen körülmények között a reakció általában 3-20 óra alatt lejátszódik, és a fentiekben előnyösként említett (VIII) általános képletű többértékű észterek alkilezése 3 óra alatt teljesen befejeződik.
A reakció termékét, a (X) általános képletű vegyületet a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például oldószeres kirázás, derítés, oszlop-kromatografálás útján különíthetjük el és tisztíthatjuk meg. Az így kapott (X) általános képletű vegyületeket azonban nyerstermék formájában is felhasználhatjuk az (I) képletű Gemfibrozil előállítására.
A b) eljárás első lépését például az a) eljárás első lépésének fenti ismertetése során megadott módszerekkel végezhetjük el.
A b) eljárás második lépését, a halogén-hidrogénsav addícióját valamely alkalmas oldószerben, például egy szénhidrogénben, mint például pentánban, hexánban, heptánban, ciklohexánban és más hasonlókban, adott esetben valamely, a gyökös reakciók elősegítésére használható katalizátor - például dibenzoil-peroxid, azo-bisz(2-metil-propionitril) vagy más hasonlók - jelenlétében vagy ezek nélkül, körülbelül -30 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Ilyen körülmények között a halogén-hidrogénsav olyan irányítással lép be a molekulába, hogy a halogénatom kizárólag a láncvégi szénatomhoz kapcsolódik, és így (X) általános képletű termékekhez jutunk. Halogén-hidrogénsavként előnyösen bróm-hidrogénsavat használunk.
A b) eljárásban kiindulási anyagként használt (ΧΠ) képletű 2,2-dimetil-4-penténsav ismert vegyület, amelyet például a 219 117 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módon, izovajsavból kiindulva, két lépésben kitűnő hozammal állíthatunk elő.
A c) eljárásban a (XTV) általános képletű savak észteresítését például az a) eljárás első lépésének fenti ismertetése során megadott módszerekkel hajthatjuk végre. A c) eljárásban kiindulási anyagként használt (XIV) általános képletű vegyületek ismertek, és például a 219 117 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módon, a (ΧΠ) képletű 2,2-dimetil-4-penténsavból kiindulva kitűnő hozammal előállíthatok.
A jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak mindazon eljárásváltozások is, amelyek során a fentiekben említett valamely köztitermékből indulunk ki, és elvégezzük a hátralévő reakciólépéseket.
A jelen találmány szerinti új, (X) általános képletű vegyületeket előnyösebben használhatjuk az (I) képletű Gemfibrozil előállítására, mint a fentiekben említett, a korábban leírt módszerekben alkalmazott, köztitermékeket.
Ugyanis, ha a (X) általános képletű vegyületeket a fenti a) eljárásváltozattal állítjuk elő, akkor ezt a (IV) általános képletű izovajsav-rövidszénláncú alkil-észtereknél egyszerűbben tisztítható és vízmentesíthető (IX) általános képletű köztitermékeken keresztül valósíthatjuk meg. E (IX) általános képletű vegyületek alkilezését rövidebb reakcióidő alatt végezhetjük el, mint például a (IV) általános képletű izovaj sav-észterekét.
A fentieken túlmenően, az új (X) általános képletű halogénezett, többértékű észterek legnagyobb előnye az, hogy belőlük az (I) képletű Gemfibrozil jó hozammal és közvetlenül gyógyszerkönyvi tisztaságban állítható elő.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. E példák a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési módjait írják le, de nyilvánvaló, hogy e változatokat a szakemberek előtt ismert, szokásos módszerekkel átalakíthatjuk és/vagy egymással kombinálhatjuk anélkül, hogy eltérnénk a találmány lényegétől. Az ilyen módosítások és kombinációk ugyancsak beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
1. példa
1.2- Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-etán
a) lépés
1.2- Bisz(2-metil-propanoiloxi)-etán
28,0 ml (31,0 g; 0,5 mól) etilén-glikol, 200 ml benzol, 111,6 ml (105,8 g; 1,2 mól) izovajsav és 9,5 g (0,05 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrát elegyét 2,5 órán át keverve forraljuk, és eközben a keletkező vizet egy vízleválasztó feltét segítségével folyamatosan le5
HU 210 180 Β választjuk. Ezt követően a visszamaradó elegyet körülbelül 10 °C hőmérsékletre hűtjük, háromszor 100 ml jéghideg, 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk, nátrium szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A csaknem kvantitatív hozammal kapott nyersterméket csökkentett nyomáson frakcionált desztillációnak vetjük alá, ily módon színtelen olaj formájában 86,0 g (hozam: 85,0%) cím szerinti vegyülete kapunk, fp: 74-76 °C/107 Pa, amely a gázkromatográfiás vizsgálat szerint egységes, és víztartalma (Kari Fischer szerint meghatározva) 0,3 tömeg%. Ezt a terméket közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakciólépésben.
b) lépés
1.2- Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-etán
0,105 mól lítium-diizopropil-amid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához (amelyet például Μ. T. Reetz és W. F. Maier módszerével állíthatunk elő, lásd Annáién 1980, 1471) jeges fürdőben, 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, körülbelül 40 perc alatt hozzácsepegtetünk 10,1 g (0,050 mól) a fenti a) lépésben leírt módon előállított l,2-bisz(2-metil-propanoiloxi)-etánt. Utána az elegyhez hozzáadunk 10 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidot, majd ugyancsak 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 12,8 ml (20,5 g; 0,13 mól) l-bróm-3-kIór-propánt. Ezután az elegyet 1 órán át jeges fürdőben, majd további 19 órán át szobahőfokon keverjük. Utána hozzáadunk 50 ml vizet, a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék vizes elegyet háromszor 30 ml hexánnal kirázzuk. Az egyesített hexános részeket telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor kimossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így sötétsárga olaj formájában 15,3 g (hozam: 86,1%) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás rfértéke Kieselgel 60 adszorbensen, futtató elegyként benzol és etil-acetát 8:1 arányú elegyét használva: 0,7. A nyersterméket egy 500 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és dietiléter 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon halványsárga színű, viszkózus olaj formájában 12,4 g (hozam: 70,0%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely a gázkromatográfiás vizsgálat szerint egységes.
2. példa
1.2- Bisz (2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-etán
a) lépés
Az l,2-bisz(2-metil-propanoiloxi)-etánt az 1. példa a) lépésében leírt módon állítjuk elő.
b) lépés
1.2- Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-etán
Az 1. példa b) lépésében leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1,2-bisz(2-metil-propanoiloxi)-etán beadagolása után hexametil-foszforsav-triamidot nem adunk az elegyhez.
Ily módon a kromatográfiás tisztítás után 59,2%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
3. példa
1.3- Bisz( 2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi )-propán
a) lépés
1.3- Bisz(2-metil-propanoiloxi )-propán
24,4 ml (23,2 g; 0,263 mól) izovajsav, 9 ml (9,5 g, 0,125 mól) 1,3-propándiol és 2,38 g (0,0125 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrát 100 ml benzollal készült elegyéből kiindulva, és az 1. példa a) lépésében leírt módon eljárva 93,6%-os hozammal kapjuk a nyers, cím szerinti vegyületet. Ezt a nyersterméket csökkentett nyomáson ledesztillálva 87,3%-os hozammal kapjuk a tiszta, cím szerinti vegyületet, fp. 9294 C/200 Pa.
b) lépés
1.3- Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propán
0,42 mól lítium-diizopropil-amid 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, [amelyet például az 1. példa b) lépésében megadott módon állíthatunk elő] jeges fürdőben 5 és 100 °C közötti hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, körülbelül 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 43,2 g (0,20 mól) a fenti a) lépésben leírt módon előállított l,3-bisz(2-metil-propanoiloxi)-propánt, majd ugyanezen a hőmérsékleten, körülbelül 40 perc alatt beadagolunk 51,2 ml (82 g; 0,42 mól) 1bróm-3-klór-propánt. Ezután az elegyet 1 órán át jeges fürdőben, majd további 2 órán át szobahőfokon keverjük. Utána az elegyhez hozzácsepegtetünk 10 ml vizet, és a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml vízzel hígítjuk és háromszor 100 ml hexánnal kirázzuk. A szerves részt háromszor 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így sötétsárga olaj formájában 74,0 g (hozam: 100%) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke Kieselgel 60 adszorbensen, futtató elegyként benzol és etil-acetát 8:1 arányú elegyét használva: 0,8. Ez a nyerstermék a gázkromatográfiás vizsgálat szerint 77 tömeg% cím szerinti vegyületet tartalmaz, s közvetlenül felhasználható a Gemfibrozil előállítására.
4. példa
1.3- Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxl)-propán
a) lépés
1.3- Bisz(2-metil-propanoiloxi)-propán
A nyers, cím szerinti vegyületet a 3. példa a) lépésében leírt módon állítjuk elő, és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés
1.3- Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propán
A 3. példa b) lépésében leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a fenti a) lépés szerinti, nyers 1,3-bisz(2-metil-propanoiloxi)-propánt használjuk. Ily módon 18,4 g [hozam az a) lépés kiindulási anyagára, az 1,3-propándiolra számítva: 87,1%]
HU 210 180 Β nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, amely tisztítás nélkül felhasználható az (I) képletű Gemfibrozil előállítására.
5. példa l,3-Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propán
a) lépés
Az l,3-bisz(2-metil-propanoiloxi)-propánt a 3. példa a) lépésében leírt módon állítjuk elő.
b) lépés
1.3- Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propán
A cím szerinti vegyületet a 3. példa b) lépésében leírt módon állítjuk elő, majd a kapott nyersterméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 76,3%-os hozammal kapjuk a tisztított, cím szerinti vegyületet.
6. példa
1.3- Bisz( 2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propán
a) lépés
Az l,3-bisz(2-metil-propanoiloxi)-propánt a 3. példa a) lépésében leírt módon állítjuk elő.
b) lépés
1.3- Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propán ml (11,2 g; 0,11 mól) diizopropil-amin és 20 ml vízmentes tetrahidro-furán elegyéhez nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,76 g (0,11 mól) feldarabolt fém lítiumot, majd az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és félóra alatt hozzácsepegtetjük 8,3 g (0,065 mól) naftalin 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. A becsepegtetés után az elegyet további félórán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten, félóra alatt hozzácsepegtetünk 10,8 g (0,05 mól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott l,3-bisz(2-metil-propanoiloxi)-propánt, majd ugyanezen a hőmérsékleten, körülbelül 20 perc alatt beadagolunk 12,8 ml (20,5 g; 0,13 mól) l-bróm-3klór-propánt. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át jeges fürdőben, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és ezt követően a 3. példa b) lépésében leírt módon feldolgozzuk. Ily módon sötétsárga színű, viszkózus olaj formájában 28,9 g nyersterméket kapunk, amely a gázkromatográfiás vizsgálat szerint 36 tömeg% cím szerinti vegyületet tartalmaz. A termék közvetlenül felhasználható az (I) képletű Gemfibrozil előállítására.
7. példa
1,3 -Bisz( 5-bróm-2,2-dimetil-pentanoiloxi)-propán a) lépés
1.3- Bisz(2,2-dimetil-4-pentenoiloxi)-propán
2,6 g (0,02 mól) 2,2-dimetil-4-penténsav és 50 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyéhez hozzáadjuk 1,2 g (0,03 mól) nátrium-hidroxid 3,6 ml vízzel készült oldatát, a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1,2 ml (2,4 g; 0,012 mól)
1,3-dibróm-propánt. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml 5%-os vizes sósavra öntjük, és kétszer 50 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt kétszer 25 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és dietil-éter 7:3 arányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 2,03 g (hozam: 68,5%) cím szerint vegyületet kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke a fenti elegyben futtatva: 0,6.
b) lépés l,3-Bisz(5-bróm-2,2-dimetil-pentanoiloxi)-propán
6,15 g (0,02 mól) l,3-bisz(2,2-dimetil-4-pentenoiloxi)-propán 20 ml benzollal készült oldatához 0,16 g (0,001 mól) azo-bisz-(2-metil-propionitril)-t adunk, és szobahőmérsékleten keverve 2,0 g (0,025 mól) hidrogén-bromid gázt vezetünk az oldatba. A gázbevezetés befejezése után az oldatot még egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 9,1 g (hozam: 95%) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke Kieselgel 60 adszorbensen, futtató elegyként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyét használva: 0,85. A termék közvetlenül felhasználható az (I) képletű Gemfibrozil előállítására.
8. példa l,2-Bisz(5-bróm-2,2-dimetil~pentanoiloxi)-etán
A) módszer
2,09 g (0,01 mól) 5-bróm-2,2-dimetil-pentánsav, 0,31 g (0,005 mól) etilén-glikol és 8 ml diklórmetán elegyéhez hozzáadjuk 2,07 g (0,01 mól) diciklohexilkarbodiimid és 0,12 g (0,001 mól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 8 ml diklórmetánnal készült oldatát. A kapott elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,0 g (hozam 90%) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke Kieselgel 60 adszorbensen, futtató elegyként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyét használva: 0,85.
A fenti módon kapott nyerstermék egy részét szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 36%-os hozammal kapjuk az analitikailag tiszta, cím szerinti vegyületet.
B) módszer
4,2 g (0,02 mól) 5-bróm-2,2-dimetil-pentánsav, 10 ml benzol és 5 ml tionil-klorid elegyét két órán keresztül forraljuk. A tionil-klorid feleslegét és az oldószert csökkentett nyomáson ledeszülláljuk. A maradékként kapott nyers 5-bróm-2,2-dimetil-pentánsav-kloridot 5 ml száraz benzolban oldva 0,62 g (0,01 mól) etilén-glikol, 2,8 ml (0,02 mól) trietil-amin és 5 ml száraz benzol elegyéhez csepegtetjük 6 és 10 °C között hőmérsékleten. A savklorid-oldat becsepegtetése után a reakcióelegyet egy órán át a fenti hőmérsékleten, majd
HU 210 180 Β hat órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a benzolos oldatot kétszer 5 ml jéghideg 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 5 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,89 g (hozam 65,0%) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, amely tisztítás nélkül felhasználható a (I) képletű Gemfibrozil előállítására.
9-20. példa
Az alább megadott (VIII) általános képletű többértékű alkoholokból indulunk ki, ezeket a 3. példában leírt módon először a megfelelő (IX) általános képletű többértékű észterekké, majd a kapott köztitermékeket a megfelelő (X) általános képletű halogénezett, többértékű észterekké alakítjuk.
Az alábbi táblázatban megadjuk az alkalmazott (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat, a (IX) általános képletű köztitermékek hozamát és forrpontját (vagy olvadáspontját), és nyers (X) általános képletű termékek hozamát és vékonyréteg-kromatográfiás rfértékét (futtató elegyek: A = hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegye; B = benzol és etil-acetát 8:1 arányú elegye).
| Példa | (VIII) | (IX) | Nyers (X) | |||
| hozama | fp· | hozama | rf-értéke | |||
| % | ”C/Pa | % | A | B | ||
| 9. | 1,2-propándiol | 76,1 | 72-74/53,3 | 99,0 | 0,7 | |
| 10. | 1,4-butándiol | 78,2 | 124-128/533 | 100,0 | 0,8 | |
| 11. | 1,6-hexándiol | 79,7 | 144-150/400 | 98,8 | 0,8 | |
| 12. | 2-metil-2-(n-propil)1,3-propándiol | 87,9 | 118-120/67 | 100,0 | 0,75 | |
| 13. | dietilén-glikol | 84,1 | 122-124/106 | 82,2 | 0,6 | |
| 14. | trietilén-glikol | 67,4 | 148—152/133 | 93,5 | 0,65 | |
| 15. | glicerin | 51,7 | 130-134/267 | 100,0 | 0,7 | |
| 16. | pentaeritrit | 64,4 | op. 45-48 °C (hexánból) | 99,7 | 0,8 | |
| 17. | N-fenil-dietanolamin | 52,0° | 152-160/170 | 78,8 | 0,8 | |
| 18. | N-metil-dietanolamin | 47,01' | 114/40 | 70,4 | 0,2 | |
| 19. | trietanolamin | 59,32) | 140/106 | 94,8 | 0,5 | |
| 20. | l,4-bisz-(2-hidroxi- etil)-piperazin | 68,93) | 158-164/67 | 96,3 | 0,1 |
katalizátorként p-toluol-szulfonsav helyett a dióira számított 1,1 mól kénsavat használva 2) Y. Arai és R. Oda módszerével [J. Chem. Soc. Japan, Ind. Eng. Sect. 57, 402 (1954); CA 1955, 4323] előállítva 3) a 8. példában leírt b) módszerrel előállítva
21. példa
2,2-Dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav (Gemfibrozil) előállítása
Az új, (X) általános képletű halogénezett, többértékű észterek átalakítását az (I) képletű Gemfibrozillá az új, l,2-bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-etán átalakítása példáján szemléltetjük.
6,92 g (0,048 mól) 2,5-dimetil-fenol-nátrium-só, 50 ml dimetil-formamid és 0,75 g (0,005 mól) nátrium-jodid el egy éhez körülbelül 100 °C hőmérsékleten hozzáadunk 9,0 g (0,0253 mól), az 1. példa b) lépésében leírt módon előállított, tiszta l,2-bisz(2,2dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-etánt, és az elegyet 2 órán át 115-120 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután körülbelül 100 °C hőmérsékletre visszahűtjük, hozzáadunk 4,0 g (0,1 mól) nátrium-hidroxidot és 2 ml vizet, majd az elegyet 2 órán át 115 és 120 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Utána, ismét körülbelül 100 °C hőmérsékleten, újabb 4,0 g (0,1 mól) nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez, és a keverést 115 és 120 °C közötti hőmérsékleten további 2 órán át folytatjuk. A kész reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 150 ml vízre öntjük, és kétszeres 30 ml toluollal mossuk. A vizes részt jeges fürdő45 ben, 50 ml hexán jelenlétében, 20%-os sósavval pH = 1-re savanyítjuk. A vizes részt leválasztjuk, és további kétszer 30 ml hexánnal kirázzuk. Az egyesített hexános részeket háromszor 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, 0,5 g szilikagéllel derítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így majdnem színtelen, szilárd anyag formájában 9,9 g (hozam: 82,4%) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, op. 48-54 °C. Ezt a nyersterméket metanol és víz 7:3 arányú elegyéből (20 ml) átkristályosítjuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 8,4 g (hozam: 70,0%) cím szerint vegyületet kapunk (op. 57-58 °C), amely megfelel az Amerikai Egyesült Államok XXII. Gyógyszerkönyvében megadott azonossági és tisztasági köve60 telményeknek.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás (X) általános képletű, ahol X jelentése halogénatom, és Z jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, amelynek egy vagy két metiléncsoportja helyén adott esetben egy oxigénatom vagy egy, helyettesített nitrogénatom ahol a helyettesítő egy fenilcsoport vagy egy adott esetben 2,2-dimetil-5-halogén-pentanoil-oxi-csoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet - vagy pedig egy piperazin-l,4-diil-csoport állhat, vagy 1-8 szénatomos alkiléncsoport amely egy vagy két 2,2-dimetil-5-halogénpentanoil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve halogénezett, többértékű észterek előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (VIII) általános képletű, ahol Z jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, vagy amelynek egy vagy két metiléncsoportja helyén adott esetben egy oxigénatom vagy egy, helyettesített nitrogénatom - ahol a helyettesítő egy fenilcsoport vagy egy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet - vagy pedig egy piperazin-l,4-diil-csoport állhat, többértékű alkoholt izovajsavval észteresítünk, és a kapott (IX) általános képletű, ahol Z jelentése a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIH) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (IX) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2-metil-propanoil-oxi-csoport szerepel, többértékű észtert valamely aprotikus szerves oldószerben, egy erős szerves bázis jelenlétében egy 1,3-dihalogén-propánnal reagáltatjuk, vagyb) a (XII) képletű 2,2-dimetil-4-penténsavat egy (VIII) általános képletű, ahol Z jelentése az a) eljárásnál megadott, többértékű alkohollal észteresítjük, és a kapott (XIII) általános képletű, aholZ jelentése a (VIII) általános képletre az a) eljárásnál megadott, azzal a megkötéssel, hogy a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (XIII) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-4-pentenoil-oxi-csoport szerepel, telítetlen, többértékű észter kettőskötéseire egy apoláros oldószerben, adott esetben valamely, a gyökös reakciók elősegítésére használható katalizátor jelenlétében, egy halogén-hidrogénsavat addicionáltatunk, vagyc) valamely (XIV) általános képletű, ahol X jelentése halogénatom, karbonsavat egy (VIII) általános képletű, ahol Z jelentése az a) eljárásnál megadott, többértékű alkohollal észteresítünk, vagyd) valamely (IX) általános képletű, aholZ jelentése az a) eljárásnál a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (IX) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2-metilpropanoil-oxi-csoport szerepel, többértékű észtert valamely aprotikus szerves oldószerben, egy erős szerves bázis jelenlétében egy 1,3-dihalogén-propánnal reagáltatunk, vagye) valamely (ΧΙΠ) általános képletű, aholZ jelentése az a) eljárásnál a (VEI) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (XIII) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-4-pentenoil-oxi-csoport szerepel, telítetlen, többértékű észter kettőskötéseire, egy apoláros szerves oldószerben, adott esetben valamely, a gyökös reakciók elősegítésére használható katalizátor jelenlétében egy halogén-hidrogénsavat addicionáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU902997A HU205891B (en) | 1990-05-11 | 1990-05-11 | Process for producing 2,2-dimethyl-5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-pentanoic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU210180B true HU210180B (en) | 1995-02-28 |
Family
ID=10962060
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200347A HU210180B (en) | 1990-05-11 | 1990-05-11 | Process for preparing halogeneted polybasic esters |
| HU902997A HU205891B (en) | 1990-05-11 | 1990-05-11 | Process for producing 2,2-dimethyl-5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-pentanoic acid |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902997A HU205891B (en) | 1990-05-11 | 1990-05-11 | Process for producing 2,2-dimethyl-5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-pentanoic acid |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5155260A (hu) |
| JP (1) | JP2511335B2 (hu) |
| KR (1) | KR910019953A (hu) |
| CN (1) | CN1032134C (hu) |
| AT (1) | AT400716B (hu) |
| BG (1) | BG60580B1 (hu) |
| CA (1) | CA2042304A1 (hu) |
| CH (1) | CH683340A5 (hu) |
| CZ (1) | CZ282906B6 (hu) |
| DE (1) | DE4115540A1 (hu) |
| DK (1) | DK88091A (hu) |
| ES (1) | ES2036438B1 (hu) |
| FI (1) | FI912303A (hu) |
| FR (1) | FR2661908B1 (hu) |
| GB (1) | GB2244271B (hu) |
| GR (1) | GR1002053B (hu) |
| HU (2) | HU210180B (hu) |
| IT (1) | IT1253707B (hu) |
| NL (1) | NL9100811A (hu) |
| PL (1) | PL290204A1 (hu) |
| RU (1) | RU2056403C1 (hu) |
| YU (1) | YU48481B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5549230B2 (ja) | 2010-01-13 | 2014-07-16 | 株式会社リコー | 測距装置、測距用モジュール及びこれを用いた撮像装置 |
| JP5809390B2 (ja) | 2010-02-03 | 2015-11-10 | 株式会社リコー | 測距・測光装置及び撮像装置 |
| JP5523993B2 (ja) * | 2010-08-31 | 2014-06-18 | 富士フイルム株式会社 | 酸ハロゲン化物の製造方法、及び酸ハロゲン化物 |
| CA3165769A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3674836A (en) * | 1968-05-21 | 1972-07-04 | Parke Davis & Co | 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof |
| US3759986A (en) * | 1970-03-30 | 1973-09-18 | Parke Davis & Co | Esters of 2,2-dimethyl-5-(aryloxy)-1-pentanols |
| US3847994A (en) * | 1970-03-30 | 1974-11-12 | Parke Davis & Co | 2,2-dimethyl-5-(aryloxy)-valeraldehydes |
| GB2025942A (en) * | 1978-05-31 | 1980-01-30 | Sori Soc Rech Ind | Phenoxyalkylcarboxylic acids |
| DK305884A (da) * | 1983-06-24 | 1984-12-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Phenoxyderivat, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat |
| ES534473A0 (es) * | 1984-07-20 | 1985-06-01 | Valles Rodoreda Enrique | Procedimiento para la obtencion del acido 2, 2-dimetil-5(2, 5-xililoxi) valerico |
| ES8605217A1 (es) * | 1985-12-02 | 1986-03-16 | Servicios Y Suministros Farmac | Procedimiento de obtencion del acido 2,2-dimetil-5-(2,5-di- metil-fenoxi)valerico |
| ES8605216A1 (es) * | 1985-12-02 | 1986-03-16 | Servicios Y Suministros Farmac | Procedimiento para la obtencion del acido 2,2-dimetil-5-(2, 5-dimetil-fenoxi)valerico y sus sales farmaceuticamente aceptables |
| US4665226A (en) * | 1985-12-09 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid |
-
1990
- 1990-05-11 HU HU9200347A patent/HU210180B/hu unknown
- 1990-05-11 HU HU902997A patent/HU205891B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-05-08 CZ CS911359A patent/CZ282906B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-08 CH CH1387/91A patent/CH683340A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 NL NL9100811A patent/NL9100811A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-05-10 GR GR910100202A patent/GR1002053B/el unknown
- 1991-05-10 FR FR9105682A patent/FR2661908B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 IT ITMI911290A patent/IT1253707B/it active IP Right Grant
- 1991-05-10 JP JP3135444A patent/JP2511335B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-10 DK DK088091A patent/DK88091A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-05-10 ES ES09101150A patent/ES2036438B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 CN CN91102985A patent/CN1032134C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 KR KR1019910007588A patent/KR910019953A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-05-10 CA CA002042304A patent/CA2042304A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-10 RU SU914895518A patent/RU2056403C1/ru active
- 1991-05-10 YU YU81391A patent/YU48481B/sh unknown
- 1991-05-10 BG BG94402A patent/BG60580B1/bg unknown
- 1991-05-10 PL PL29020491A patent/PL290204A1/xx unknown
- 1991-05-10 US US07/698,081 patent/US5155260A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 GB GB9110157A patent/GB2244271B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 FI FI912303A patent/FI912303A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-05-10 AT AT0096791A patent/AT400716B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 DE DE4115540A patent/DE4115540A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4739101A (en) | Method for the preparation of fibrates | |
| US4329507A (en) | Substituted aryl ethylenes | |
| JPS5912654B2 (ja) | 光学活性ノルピネン誘導体およびその製造法 | |
| EP0428423A2 (fr) | Nouveaux aryloxy alcoyl benzènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| HU210180B (en) | Process for preparing halogeneted polybasic esters | |
| Maloneyhuss | A useful preparation of L-(S)-glyceraldehyde acetonide | |
| AU610379B2 (en) | New heteroarotinoid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1099709A (en) | 5-(quaternary alkyl) resorcinol preparation and intermediates therefor | |
| US4007217A (en) | Process for producing 2-hydroxy-3-butenoic acid derivatives | |
| FR2462432A2 (fr) | Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| HU189582B (en) | Process for preparing 7-/4-substituted cyclopent-2-en-1-on-2-yl/-hept-2-trans-enoates, 2-arylthio-alkane-dicarboxylic acids and furyl derivatives thereof | |
| US4016196A (en) | Butenoic and pyruvic acid derivatives | |
| US4395561A (en) | Synthesis of 3-hydroxyoxetane | |
| US2374283A (en) | 1-phenoxy-3-hydroxy-propanones-(2) and a process for their manufacture | |
| US5235097A (en) | Process for the preparation of 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethyl-phenoxy)-pentanoic acid, intermediates for preparing this compound and process for preparing the intermediates | |
| KR890003787B1 (ko) | 시클로헥산온 카르복실산류의 제조방법 | |
| US4170596A (en) | Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters | |
| EP1072582B1 (en) | Intermediate for synthesis of a ring part of vitamin d derivatives having a substituent at 2-position | |
| US2623065A (en) | Methods for producing alkoxynaphthoylalkanoic acids | |
| KR100225003B1 (ko) | 비스페놀 유도체 및 그 제조방법bisphenol derivative and its manufacturing method | |
| Schaaf et al. | Structure-activity studies of configurationally rigid arylprostaglandins | |
| CS362989A3 (en) | Process for preparing lactol derivatives | |
| FR2590894A1 (fr) | Derives d'acide amino-4 butanoique, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| SU1685912A1 (ru) | Способ получени 1-метоксициклогекса-1,4-диена или его метилзамещенных | |
| US2704766A (en) | Process for the manufacture of substituted 4-methyl coumarins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HRH9 | Withdrawal of annulment decision |