HU205891B - Process for producing 2,2-dimethyl-5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-pentanoic acid - Google Patents

Process for producing 2,2-dimethyl-5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-pentanoic acid Download PDF

Info

Publication number
HU205891B
HU205891B HU902997A HU299790A HU205891B HU 205891 B HU205891 B HU 205891B HU 902997 A HU902997 A HU 902997A HU 299790 A HU299790 A HU 299790A HU 205891 B HU205891 B HU 205891B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
dimethyl
viii
Prior art date
Application number
HU902997A
Other languages
English (en)
Other versions
HU902997D0 (en
HUT57176A (en
Inventor
Zoltan Zubovics
Gabor Feher
Lajos Toldy
Gabor Kovacs
Antal Simay
Dr Bozo Eva Kovacsne
Imre Moravcsik
Ferenc Szederkenyi
Gyoergy Krasznai
Donath Gyoergyi Vereczkeyne
Kalman Nagy
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet filed Critical Gyogyszerkutato Intezet
Priority to HU902997A priority Critical patent/HU205891B/hu
Priority to HU9200347A priority patent/HU210180B/hu
Publication of HU902997D0 publication Critical patent/HU902997D0/hu
Priority to CH1387/91A priority patent/CH683340A5/de
Priority to CS911359A priority patent/CZ282906B6/cs
Priority to JP3135444A priority patent/JP2511335B2/ja
Priority to ES09101150A priority patent/ES2036438B1/es
Priority to GB9110157A priority patent/GB2244271B/en
Priority to AT0096791A priority patent/AT400716B/de
Priority to FR9105682A priority patent/FR2661908B1/fr
Priority to FI912303A priority patent/FI912303A/fi
Priority to PL29020491A priority patent/PL290204A1/xx
Priority to KR1019910007588A priority patent/KR910019953A/ko
Priority to CN91102985A priority patent/CN1032134C/zh
Priority to BG94402A priority patent/BG60580B1/bg
Priority to YU81391A priority patent/YU48481B/sh
Priority to ITMI911290A priority patent/IT1253707B/it
Priority to DK088091A priority patent/DK88091A/da
Priority to US07/698,081 priority patent/US5155260A/en
Priority to NL9100811A priority patent/NL9100811A/nl
Priority to GR910100202A priority patent/GR1002053B/el
Priority to SU914895518A priority patent/RU2056403C1/ru
Priority to CA002042304A priority patent/CA2042304A1/en
Priority to DE4115540A priority patent/DE4115540A1/de
Publication of HUT57176A publication Critical patent/HUT57176A/hu
Priority to US07/890,781 priority patent/US5235097A/en
Publication of HU205891B publication Critical patent/HU205891B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/13—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 20 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 205 891 Β
1-2 oxigénatomot vagy helyettesített nitrogénatomot, vagy pedig piperazin-l,4-diil-csoportot tartalmazhat, többértékű alkoholt
a) izovajsavval észteresítik, és a kapott vegyületet egy
1,3-dihalogén-propánnal reagáltatják, vagy
b) a (XH) képletű 2,2-dimetil-4-penténsavval észteresítik, és a kapott vegyület kettős kötéseire egy halogén-hidrogénsavat addicionáltatnak, vagy
c) egy (XIV) általános képletű, ahol X jelentése halogénatom, karbonsavval észteresítik, majd az a)-c) eljárások bármelyikével kapott (X) általános képletű vegyületet (II) képletű 2,5-dimetil-fenol alkálifém-sójával reagáltatják, és végül az így előállított (XI) általános képletű vegyületet az (I) képletű
2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsavvá hidrolizálják.
A jelen találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav (Gemfibrozil, Lopid), valamint e vegyületeknek - az előállítása során köztitermékként használható - többértékű alkoholokkal képzett észtereinek előállítására.
Ismeretes, hogy számos ariloxi-alkánsav - és különösen a 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav - a vér lipidszintjének csökkentésére használható. Ezáltal e vegyületek értékes gyógyászati hatóanyagok, lásd például a 3 674 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és az úgynevezett Helsinki-tanulmányt: Μ. H. Frick és munkatársai The New England Journal of Medicine, 317,1237 (1987). Az (I) képletű vegyület előállítására eddig leírt, ismert szintézismódszerek két csoportba sorolhatók aszerint, hogy milyen sorrendben építik össze a molekula három fő szerkezeti elemét: a fenolból leszármaztatható részt, az 1,3-propilénláncot és az izovajsavból levezethető egységet.
A kétféle szintézisutat a mellékelt reakcióvázlattal szemléltetjük. Az ezen bemutatott A reakcióút értelmében először összekapcsolják a (Π) képletű 2,5-dimetilfenolt és a három szénatomos alkilénláncot, majd a kapott (IH) általános képletű, ahol
X jelentése Iehasadő csoport, például halogénatom vagy szulfoniloxicsoport, helyettesített étert izovajsavval vagy ennek valamely megfelelő, (IV) általános képletű, ahol W jelentése karboxilcsoport vagy karboxilcsoporttá alakítható csoport, származékával reagáltatják. Az így kapott (V) általános képletű, ahol W jelentése a fenti, vegyületet a W csoporttól függően megválasztott, önmagában ismert módszerrel alakítják át az (I) képletű célvegyületté.
Ezzel szemben, a reakcióvázlaton bemutatott másik úton, a B reakcióúton először az izovajsavhoz, ennek (IV) általános képletű származékához vagy analógjához hozzákapcsolják az alkilénláncot, és ezután a kapott (VI) általános képletű, ahol X és W jelentése a fenti, köztitermék és a (II) képletű fenol reakciója útján, az (V) általános képletű vegyületen keresztül, ahol W jelentése a fenti, jutnak az (I) képletű végtermékhez.
Az alábbiakban ebben a csoportosításban foglaljuk össze az (I) képletű Gemfibrozil előállítására szolgáló ismert eljárásokat.
A reakcióút
A célvegyületet elsőként ismertető 1 925 423 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, illetve az ezzel ekvivalens 3 674 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárás abban áll, hogy először a (Π) képletű 2,5-dimetil-fenolból aprotikus oldószerben nátrium-hídriddel sót képeznek, ezt egy 1,3-dihalogén-alkánnal reagáltatják, és a kapott (ΠΙ) általános képletű, ahol
X jelentése halogénatom, halogénalkil-aril-étert tetrahidro-furánban a (IV) általános képletű, ahol W jelentése karboxilcsoport vagy alkoxi-karbonilcsoport, izovajsavból vagy észteréből képzett alfa-karbanionnal reagáltatják.
Ezt a karbaniont lítium-diizopropil-amiddal állítják elő, míg az izovajsav esetében a karboxilátsót vagy ugyanezen bázissal, vagy pedig nátrium-hidriddel vagy magnézium-oxiddal alakítják ki. A reakciók hozamát a leírás nem adja meg, viszont a 4 665 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás analógiák alapján készített becslése szerint a kívánt (I) képletű vegyületet a 3 674836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással - a kiindulási (Π) képletű fenolra számítva csak körülbelül 39-46%-os bruttó hozammal lehet előállítani.
Saját vizsgálataink szerint e módszer hátránya az alacsony hozamon kívül az is, hogy a második reakciólépés gyenge (körülbelül 40%-os) konverzióval megy, és a visszanyert reagálatlan (III) általános képletű köztiterméket csak tisztítás után lehet újra felhasználni.
A (ΠΙ) általános képletű köztitermékben X helyén mezilcsoportot alkalmaznak az 534 473 számú spanyol szabadalmi leírás szerint, és az izovajsavval végzett zárólépést dimetil-szulfoxidban, nátrium-hidrid jelenlétében, 50 °C hőmérsékleten hajtják végre, e lépés hozama: 76%. A meziloxi-vegyület előállításának hozamát nem adják meg. Miután a dimetil-szulfoxid/nátrium-hidrid rendszer 50-60 °C hőmérsékleten robbanásveszélyes lehet (lásd például V. láger in: HoubenWeyl: Die Methoden dér organischen Chemie, 5/2a kötet, 360. oldal), e módszer ipari megvalósításra nem ajánlható.
Ha egy (III) általános képletű halogénalkil-éterrel nem az izovajsavat vagy származékát, tehát az alfahelyzetben két metilcsoportot tartalmazó ilyen vegyületet alkileznek, hanem az alfahelyzetben csak egy metilcsoportot tartalmazó analógot, pl. egy metilmalonsav-diésztert, akkor e reakció egy könnyebben kezelhető bázis, például etanolos nátrium-etilát segítségével is elvégezhető (549 469 számú spanyol szabadalmi leírás). így természetesen nem az (I) képletű
HU 205 891 Β vegyület, hanem az alfa-szénatomon egy metilcsoporttal kevesebbet tartalmazó analógja keletkezik, és a szintézis utolsó lépésében e metilcsoport beviteléhez ebben az esetben is lítium-diizopropil-amidot kell használni. Az ezen módszerrel kapott (I) képletű végtermék hozama a (III) általános képletű halogénalkiléterre számítva 70%, viszont e halogénalkil-étert az ismert módszerrel [lásd például 3 674 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, valamint J. Augstein és munkatársai, J. Med. Chem. 8, 356 (1965) alatti közleményt] csak körülbelül 30%os hozammal lehet előállítani, így e szintézis bruttó hozama gyenge, a kiindulási (II) képletű fenolra számítva mindössze 21%.
Az A szintézisút egy további változata szerint a (III) általános képletű, ahol X jelentése brómatom, halogénalkil-éterből Grignard-reagenst készítenek, és ezt acetonnal reagáltatják. A kapott (V) általános képletű, ahol W jelentése hidroxilcsoport; karbinolból tionil-kloriddal a W helyén halogénatomot tartalmazó analógot állítanak elő, majd ebből újabb Grignard-reagens képzése után, szén-dioxiddal való reakció útján jutnak el a kívánt (I) képletű célvegyülethez (549 470 számú spanyol szabadalmi leírás). Bruttó hozam a (III) általános képletű haloalkil-éterre számítva 65%, azonban a haloalkil-étemek az előző bekezdésben említett rossz hozama miatt az (I) képletű vegyület bruttó hozama a kiindulási 2,5-dimetil-fenolra számítva csak 20%.
A további analóg szintézisváltozatokban az izovajsav vagy származéka helyett a (IV) általános képletű, ahol W jelentése formilcsoport, aldehidet vagy a megfelelő Schiff-bázist (W jelentése CH = N-alkil általános képletű csoport), vagy pedig a (IV) általános képletű, ahol W jelentése cianocsoport, nitrilt alkilezik a (III) általános képletű haloalkil-éterrel, majd az így kapott, (V) általános képletű köztitermékből önmagában ismert módszerekkel alakítják ki az (I) képletű vegyületet (3 759 986 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). E reakciók hozama nem ismeretes, de a kiindulási anyagok előállításához szükséges és a fentieknél nagyobb számú reakciólépés feltehetőleg kevésbé gazdaságosan szolgáltatja a célvegyületet.
Ismeretes továbbá az (I) képletű Gemfibrozil egy olyan előállítása, amelynek során a - például az előző bekezdésben említett módon előállított - (V) általános képletű, ahol W jelentése formilcsoport, aldehidet nemesfém katalizátorok jelenlétében a levegő oxigénje segítségével oxidálják a kívánt karbonsavvá, az oxidáció hozama körülbelül 70%, az (V) általános képletű aldehid előállításának hozama azonban nem ismeretes (4 126 637 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A reakcióvázlaton A reakcióútként bemutatott szintézis valamennyi fenti változatának az ipari megvalósítás szempontjából az a komoly hátránya, hogy a köztitermékként használható (III) általános képletű, ahol X jelentése brómatom, halogénalkil-éter csak gyenge, mintegy 30-40% körüli hozammal állítható elő, így a viszonylag drága kiindulási 2,5-dimetil-fenolra számítva az (I) általános képletű vegyület bruttó hozama igen alacsony, ezért e szintézismódszerek nem gazdaságosak.
B reakcióul
Az ismert eljárásokban nem a szabad izovajsavból, hanem valamely e célra alkalmas egyéb származékból indulnak ki és ehhez kapcsolják a három szénatomos alkilénláncot, majd ezután a fenolt. így az 517665 számú spanyol szabadalmi leírásban ismertetett eljárás abban áll, hogy az (V) általános képletű, ahol W jelentése benzoilcsoport, ariloxi-alkil-ketont anizol jelenlétében kálium-tercier-butiláttal a kívánt (I) képletű savvá hasítják. A szintézis hozamát a leírás nem adja meg.
Hozam tekintetében a legkedvezőbbnek tűnő módszer a 4 665 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti (magyar ekvivalense: 195 635 számú magyar szabadalmi leírás).
Eszerint az izovajsav valamely rövid szénláncú alkil-észterét, előnyösen izobutil-észterét [(IV) általános képletű vegyület, ahol W jelentése izobutoxi-karbonilcsoport] tetrahidrofuránban, lítium-diizopropil-amid jelenlétében l-bróm-3-klór-propánnal alkilezik (hozam: 94%), majd a kapott (VI) általános képletű, ahol X jelentése klóratom és W jelentése izobutoxi-karbonilcsoport, halogénezett észtert toluol és dimetil-szulfoxid elegyében, nátrium-jodid mint katalizátor jelenlétében a (II) képletű 2,5-dimetil-fenol vízmentes nátrium-sójával reagáltatják, és végül az így előállított Gemfibrozil-észtert [(V) általános képletű vegyület, ahol W jelentése a fenti] elkülönítés nélkül, közvetlenül a reakcióelegyben, fölös lúggal (illetve az említett magyar ekvivalens szerint savval) elhidrolizálják. A kapott (I) képletű Gemfibrozilt úgy különítik el, hogy a reakcióelegyről az oldószert ledesztillálják, a só formájában jelen lévő nyersterméket vizes oldatban hexános kirázással tisztítják, majd savanyítást követően kinyerik. A fenollal való kapcsolás és a hidrolízis együttes hozama a leírás szerint 92%. így az izovajsav-izobutilészterre számítva kitűnő, 86%-os hozammal kapják az (I) képletű célvegyületet.
Saját vizsgálataink szerint mind az izovajsav-észter alkilezése, mind a fenollal való kapcsolás és hidrolízis elvégezhető a fenti leírásban megadotthoz hasonló, magas hozammal. így az irodalmi szintézismódszerek közül ez a módszer tűnne a legkedvezőbbnek, tapasztalataink szerint azonban komoly fogyatékosságai is vannak. Legnagyobb hátránya az, hogy a leírt módon kapott Gemfibrozil minősége nem felel meg a gyógyszerkönyvi követelményeknek, és a leírásban említett átkristályosítás útján sem lehet az (I) képletű vegyületet ilyen minőségben előállítani. A hatóanyag végső, gyógyszerkönyvi minőségű terméket szolgáltató tisztítása - amelyre a fenti szabadalmi leírás megoldást nem ismertet - kísérleteink szerint mintegy 15-18%-os veszteséggel jár. Az eljárás másik hibája abban rejlik, hogy a kiindulási anyagként használt izovajsav-(rövid
HU 205 891 Β szénláncú)alkil-észterek tisztítása és vízmentesítése igen körülményes. Ismeretes ugyanis, hogy az izovajsav számos rövid szénláncú alkil-észtere, így például az izobutil-észter is, jó néhány oldószerrel azeotrópot képez, és ezért ezen oldószerektől egyszerű desztilláció útján nem különíthető el, lásd például Beilstein: Handbuch dér organischen Chemie, 2. kötet, ΠΙ. kiegészítő kötet, 643-647. oldal. Bármely módszerrel állítjuk is elő ezt az észtert (például az izovajsav észteresítése, az izobutanol oxidációja vagy az izobutiraldehid Tiscsenko-reakciója útján, lásd Beilstein 2, H 291,1 128, II 260, ΙΠ 647, IV 847), a felhasználás előtt le kell desztillálni, mégpedig az említett okból kolonnán, ami tetemes veszteséggel és költséggel jár. Az említett észternek gyakorlatilag vízmentesnek kell lennie, miután a következő reakciólépéshez, a C-alkilezéshez használt bázis, a lítium-diizopropil-amid víz hatására elbomlik. Saját vizsgálataink szerint azeotróp desztillációval vagy például kalcium-kloridon való szárítással nem lehet ezt az észtert kellően vízmentesíteni, e célra csak a foszfor-pentoxidról való desztillálás felel meg, ami ipari méretekben már nehézkes, és szintén számottevő veszteséggel jár. Mindezen okokból a fenti szintézissel előállított tiszta Gemfibrozil bruttó hozama a kiindulási izovajsavra számítva - saját vizsgálataink szerint csak körülbelül 45%.
így, a mondottakat figyelembe véve reális képet akkor kaphatunk a Gemfibrozil előállításának bármely szintézisútjáról, ha a kereskedelemben kapható nyersanyagokból kiinduló teljes szintézis (tehát a 4 665 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárás esetében az izovajsavból kiinduló három lépés: észteresítés, alkilezés és fenollal való kapcsolásegyüttes) teljesítőképességét és gazdaságosságát hasonlítjuk össze, és nem csak az utolsó két lépést tekintjük.
A B reakcióút egy különleges változatának tekinthetjük a 219 117 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett eljárást, amely a (VH) képletű lakton előállítására irányul. Eszerint az izovajsav-allil-észtert [(IV) általános képletű vegyület, ahol W jelentése alliloxikarbonilcsoport] először nátrium-hídrid jelenlétében, toluolban 2,2-dimetil-4-penténsavvá rendezik át, majd ebből bróm-hidrogénsav addíciójával előállítják a (VI) általános képletű, ahol
X jelentése brőmatom és
W jelentése karboxilcsoport,
5-bróm-2,2-dimetil-pentánsavat, és ez utóbbit vizes bázissal kezelve kitűnő hozammal kapják a (VII) képletű laktont. A leírás említi ugyan, hogy ezt a vegyületet fel lehet használni többek között az (I) képletű Gemfibrozil előállítására is, azonban sem az említett közrebocsátási irat, sem más irodalmi hely nem ismerteti, hogy miként lehet ezen átalakítást végrehajtani.
A technika állásának fenti elemzéséből kitűnik, hogy az (I) képletű vegyület előállítására eddig ismert eljárások csak alacsony hozammal és/vagy gyógyszerkészítésre nem megfelelő minőségben teszik lehetővé az (I) képletű Gemfibrozil előállítását.
A fentiek alapján a találmány célja olyan racionális
Gemfibrozil-szintézis biztosítása, amely az ismert eljárások hátrányaitól mentes, és egyszerű módszerekkel előállítható és tisztítható köztitermékeken át haladva az (I) képletű vegyületet gyógyszerkészítésre alkalmas minőségben és jó hozammal szolgáltatja.
Azt találtuk, hogy az (I) képletű Gemfibrozilt technológiailag egyszerű módszerekkel és gazdaságosan elő lehet állítani oly módon, hogy az izovajsavat valamely alkalmas hordozó molekulához kapcsoljuk, majd az alábbiakban részletezett, szükséges átalakításokat elvégezzük», és végül a kialakított Gemfibrozil molekulát lehasítjuk a hordozóról.
Hordozóként célszerű olyan molekulát választani, amelyhez egynél több, például két, három vagy négy izovajsav-molekulát kapcsolhatunk. így hordozóként előnyösen használhatunk például többértékű alkoholokat, amelyekhez észteresítés útján kapcsolhatjuk az izovajsavat. Az így előállított többértékű észterekben jelen lévő izobutirilcsoportok (2-metil-propanoiI-csoportok) alfa-szénatomjához önmagában ismert módszerekkel gamma-halogén-propil-csoportot kapcsolhatunk, majd a halogénatomot önmagában ismert módszerekkel 2,5-dimetil-fenoxicsoportra cserélhetjük, és végül az észterkötés hidrolízise révén az így kialakított Gemfibrozil-molekulákat lehasíthatjuk a hordozóról. Továbbá azt találtuk, hogy hordozó molekulaként a fenti célra alkalmasak a (VIII) általános képletű, ahol
Z jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, amelynek egy vagy két metiléncsoportja helyén adott esetben egy oxigénatom, vagy egy, adott esetben helyettesített nitrogénatom - ahol a helyettesítő egy fenilcsoport vagy egy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet - vagy pedig egy piperazin-1,4diil-csoport állhat, többértékű alkoholok.
így (VIII) általános képletű alkoholként használhatunk például etilén-glikolt, 1,2-propándiolt, 1,3-propándiolt, 1,4-butándiolt, 1,6-hexándiolt, 2-metil-l,3propándiolt, 2,2-dimetil-l,3-propándiolt, 2-metil-2-(npropil)-l,3-propándiolt, 2-hidroxi-l,3-propándiolt (glicerint), 2-hidroxi-metil-2-metil-l,3-propándiolt, 2,2bisz(hidroxi-metil)-I,3-propándiolt (pentaeritritet), dietilén-glikolt, trietilén-glikolt, N-fenil-dietanolamint, N-metil-dietanolamint, trietanolamint, l,4-bisz(2-hidroxi-etil)-piperazint és más hasonlókat.
A (VHI) általános képletű többértékű alkoholok közül különösen előnyös hordozónak találtuk az 1,3-propándiolt, az 1,6-hexándiolt, az N-fenil-dietanolamint és a dietilén-glikolt.
A fenti (VIII) általános képletű többértékű alkoholokat izovajsavval észteresítve a megfelelő (IX) általános képletű többértékű észterekhez jutunk, ahol
Z jelentése azonos a (VIII) általános képletre megadottal, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport
HU 205 891 B hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (IX) általános képletű többértékű észterben e hidröxilcsoport(ok) helyén 2-metil propanoiloxicsoport szerepel.
így a (IX) általános képletű többértékű észterek - a kiindulási (VIII) általános képletű többértékű alkoholokban jelen lévő hidroxilcsoportok számától függően - legalább két, de adott esetben ennél több, például három vagy négy észtercsoportot, nevezetesen 2-metilpropanoil-oxi-csoportot tartalmaznak.
A (IX) általános képletű többértékű észterek részben ismert vegyületek, részben pedig önmagában ismert módszerekkel, például a (VIII) általános képletű többértékű alkoholokból és izovajsavból kiindulva, a szokásos észteresítési módszerek alkalmazásával előállíthatok. A (IX) általános képletű többértékű észterek nagy előnye a Gemfibrozil szintéziséhez korábban használt egyszerű alifás észterekkel szemben egyrészt abban áll, hogy sem vízzel, sem a szokásos szerves oldószerekkel nem képeznek azeotrópot, így oldatukról az oldószert egyszerű módszerekkel ledesztillálhatjuk, és magukat az észtereket is általában egyszerű desztilláció útján megtisztíthatjuk. így a (IX) általános képletű többértékű észtereket jó hozammal, a kívánt tisztaságban és vízmentes formában kaphatjuk. A (IX) általános képletű többértékű észterek további előnye abban áll, hogy tisztaságuk már nyerstermék formájában is megfelelő ahhoz, hogy a jelen találmány szerinti eljárásban felhasználhassuk őket. így az eljárás ipari megvalósítása technológiailag igen egyszerű.
Továbbá, meglepő módon, azt találtuk, hogy a (IX) általános képletű többértékű észterek acilcsoportjainak alfa-szénatomjait általában könnyebben, lényegesen rövidebb reakcióidő alatt meg lehet alkilezni, mint az izovajsavnak a Gemfibrozil előállításához korábban használt egyszerű alifás észtereit. Ha ezt az alkilezést egy 1,3-dihalogén-propánnal végezzük, akkor e reakció révén (X) általános képletű, ahol
X jelentése halogénatom, és
Z jelentése a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (X) általános képletű többértékű észterben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-5-halogénpentanoiloxicsoport szerepel, halogénezett, többértékű észterekhez jutunk. A (X) általános képletű vegyületek - a kiindulási (IX) általános képletű észterekben jelen lévő 2-metil-propanoiloxicsoportok számától függően - legalább két, de adott esetben ennél több, például három vagy négy 2,2-dimetil-5-halogén-pentanoiloxicsoportot tartalmazhatnak. Az így kapott (X) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel elkülöníthetjük és megtisztíthatjuk, de előnyösebben eljárhatunk úgy is, hogy e vegyületeket tisztítás nélkül, nyers állapotban használjuk fel a következő reakciólépésben.
A (X) általános képletű halogénezett, többértékű észterek új vegyületek. E vegyületeket előállíthatjuk például a fentiekben ismertetett módon, a (IX) általános képletű vegyületekből kiindulva, továbbá az alábbi módszerekkel is:
Ha a (XII) képletű 2,2-dimetil-4-penténsavat (amelyet például a 219 117 számú európai közrebocsátási iratban leírt módon állíthatunk elő) valamely szokásos, önmagában ismert módszer alkalmazásával egy (VIII) általános képletű, ahol Z jelentése a fenti, többértékű alkohollal észteresítjük, akkor egy (XIII) általános képletű, ahol
Z jelentése a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (ΧΙΠ) általános képletű többértékű észterben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-4-pentenoi' loxicsoport szerepel, telítetlen többértékű észterhez jutunk. A (XIII) általános képletű vegyületek - a kiindulási (VEI) általános képletű többértékű alkoholokban jelen lévő hidroxilcsoportok számától függően - legalább két, de adott esetben ennél több, például három vagy négy
2,2-dimetil-4-pentenoiloxicsoportot tartalmazhatnak. Ezen (ΧΙΠ) általános képletű, többértékű észterek kettős kötéseire önmagában ismert módon egy halogénhidrogénsavat, például bróm-hidrogénsavat addicionáltatva a (X) általános képletű halogénezett többértékű észtereket kapjuk.
Másrészt, a fenti két reakciólépés sorrendjét felcserélhetjük, vagyis eljárhatunk úgy is, hogy először a (ΧΠ) képletű 2,2-dimetil-4-penténsavra (például a 219117 számú európai közrebocsátási iratban leírt módon) egy halogén-hidrogénsavat addicionáltatunk, majd az így kapott, ismert (XIV) általános képletű, ahol X jelentése halogénatom, 2,2-dimetil-5-halogén-pentánsavat valamely alkalmas, Önmagában ismert módszerrel egy (VIII) általános képletű, ahol Z jelentése a fenti, többértékű alkohollal észteresítjük, és így jutunk a (X) általános képletű halogénezett többértékű észterhez.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a (X) általános képletű, halogénezett többértékű észterek láncvégi halogénatomjait megfelelő reakciókörülmények között lényegesen könnyebben, rövidebb idő alatt lehet nukleofil reagensekkel, például fenolokkal helyettesíteni, mint például a fentiekben említett (VI) általános képletű, ismert egyszerű észterek halogénatomjait. így, ha a (X) általános képletű vegyületeket 2,5-dimetil-fenollal vagy sójával reagáltatjuk, akkor a (XI) általános képletű, ahol
Z jelentése a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (V1H) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (XI) általános képletű többértékű észterben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentanoil-oxicsoport szerepel, megfelelő, ariloxicsoportokkal helyettesített, többértékű észterekhez jutunk. Az így kapott (XI) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel elkülöníthetjük, de célszerűen úgy járunk el, hogy e vegyületeket elkülöní5
HU 205 891 B tés nélkül, közvetlenül az előállításukra szolgáló reakcióelegyben egy önmagában ismert módszerrel, például lúgos körülmények között a kívánt végtermékké, az (I) képletű Gemfibrozillá hidrolizáljuk. Meglepő módon e hidrolízis ugyancsak rövidebb idő alatt lejátszódik, mint a fentiekben említett, ismert (V) általános képletű, ahol W jelentése alkoxi-karbonilcsoport, egyszerű észterek hidrolízise.
A fentiek alapján a jelen találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav (Gemfibrozil) előállítására, amely abban áll, hogy valamely (VIH) általános képletű, ahol
Z jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, amelynek egy vagy két metiléncsoportja helyén adott esetben egy oxigénatom vagy egy, adott esetben helyettesített nitrogénatom - ahol a helyettesítő egy fenilcsoport vagy egy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet - vagy pedig egy piperazin-l,4-diil-csoport állhat, többértékű alkoholt
a) izovajsavval észteresítünk, és a kapott (IX) általános képletű, ahol
Z jelentése a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (IX) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2-metiI-propanoiloxicsoport szerepel, többértékű észtert valamely aprotikus szerves oldószerben, egy erős szerves bázis jelenlétében, egy
1,3-dihalogén-propánnal reagáltatjuk, vagy
b) a (XH) képletű 2,2-dimetiI-4-penténsavval észteresítünk, majd a kapott (XHI) általános képletű, ahol Z jelentése a (VHI) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (ΧΙΠ) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-4-pentenoiloxicsoport szerepel, telítetlen, többértékű észter kettős kötéseire egy apoláros oldószerben, adott esetben valamely, a gyökös reakciók elősegítésére használható katalizátorjelenlétében egy halogén-hidrogénsavat addicionáltatunk, vagy
c) egy (XIV) általános képletű, ahol X jelentése halogénatom, karbonsavval észteresítünk, majd az a)-c) eljárások bármelyikével előállított (X) általános képletű, ahol
Z jelentése a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIH) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (X) általános képletben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-5-halogén-pentanoiloxicsoport - ahol a halogénatom klór- vagy brómatom lehet- szerepel, halogénezett, többértékű észtert, adott esetben egy alkálifémjodid mint katalizátor jelenlétében, a (Π) képletű 2,5-dimetil-fenol egy alkálifém-sójával reagáltatjuk, és végül az így előállított (XI) általános képletű, ahol
Z jelentése a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (XI) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentanoil-oxicsoport szerepel, ariloxicsopórtokkal helyettesített, többértékű észtert adott esetben elkülönítés nélkül, közvetlenül az előállítására szolgáló reakcióelegyben - az (I) képletű 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsavvá hidrolizáljuk.
A találmány szerinti fenti eljárások előnyös kivitelezési módjait az alábbiakban részletesen ismertetjük.
Az a) eljárás első lépésében a (IX) általános képletű többértékű észtereket - amelyek nagy része új vegyület - önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például eljárhatunk oly módon, hogy a (VHI) általános képletű többértékű alkoholokat savas katalizátor jelenlétében, egy alkalmas oldószerben közvetlenül izovajsavval észteresítjük. E célra használhatunk bármely semleges oldószert, célszerűen azonban olyan oldószert választunk, amelynek segítségével a reakció során keletkező vizet azeotróp desztilláció útján el lehet távolítani a reakcióelegyből, és ezáltal a reakció egyensúlyát a kívánt (IX) általános képletű többértékű észterek keletkezése irányába lehet eltolni. E célra jól alkalmazhatók például a benzol, toluol, xilol, 1,2-diklőretán és más hasonlók. Katalizátorként használhatunk például valamely szervetlen savat, mint például sósavat, bróm-hidrogénsavat vagy kénsavat, vagy pedig valamely szerves savat, mint például ecetsavat, p-toluol-szulfonsavat vagy más hasonlókat. A (IX) általános képletű többértékű észterek előállítása céljából eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a (VIH) általános képletű többértékű alkoholokat valamely kondenzálószer, például egy karbodiimid, mint például Ν,Ν’-diciklohexilkarbodiimid vagy más hasonlók jelenlétében reagáltatjuk az izovajsavval.
Ezenkívül, a (IX) általános képletű észterek előállításához használhatjuk a (Vin) általános képletű többértékű alkoholok aktivált származékait (például alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy halogén-hidrogénsavakkal képzett észtereit, amelyeket az izovajsav fémsójával reagáltathatunk), valamint az izovajsav aktivált származékait, például savhalogenidjeit, anhidridjét, más savakkal képzett vegyes anhidridjeit vagy aktív észtereit. A kapott (IX) általános képletű többértékű észtereket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például oldószeres kirázással, derítéssel és/vagy desztilláció útján különíthetjük el és tisztíthatjuk meg.
A kiindulási (VIII) általános képletű többértékű alkoholok ismert, a kereskedelemben kapható termékek, vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatők.
Az a) eljárás második lépésében aprotikus oldószerként használhatunk például valamely, a karbanionos reakciók kivitelezéséhez szokásosan alkalmazott oldószert, mint például tetrahidrofuránt és/vagy hexametil6
HU 205 891 B foszforsav-triamidot, továbbá például dioxánt, dietilétert, 1,2-dimetoxi-etánt, bisz(2-metoxi-etil)-étert, és más hasonlókat, valamint ezek keverékeit. Előnyösen tetrahidrofuránt, hexametil-foszforsav-triamidot vagy ezek keverékeit használjuk. Bázisként célszerűen valamely alkálifém, például lítium, nátrium vagy kálium egy di-(rövid szénláncú alkil)-aminnal képzett sóját használjuk, előnyösen lítium-diizopropil-amidot alkalmazunk, amelyet például egy szerves lítiumvegyületből, mint például n-butil-lítiumból, vagy pedig fém lítiumból és diizopropil-aminból kiindulva - és fém lítium alkalmazása esetén segédanyagként egy alkalmas diént, például sztirolt, alfa-metil-sztirolt, naftalin't vagy más hasonlókat használva - önmagában ismert módon, célszerűen közvetlenül a reakcióelegyben állíthatunk elő, lásd például: J. Mulzer és munkatársai, Tetrahedron 40, 2211 (1984); Μ. T. Reetz és W. R Maier, Annáién 1980, 1471; és K. Ziegler, Annáién 577,64(1934).
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de célszerűen mind a (IX) általános képletű többértékű észter és az említett erős bázis reakcióját (amikor az észter az acilcsoportok alfa-szénatomjain deprotonálódik és ezáltal karbaniont képez), mind pedig azt, ezt követő alkilezést -20 és 100 °C közötti, előnyösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ilyen körülmények között a reakció általában 3-20 óra alatt lejátszódik, és a fentiekben előnyösként említett (VIII) általános képletű többértékű alkoholokból kapott, megfelelő (IX) általános képletű többértékű észterek alkilezése 3 óra alatt teljesen befejeződik. A reakció termékét, a (X) általános képletű vegyületet a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például oldószeres kirázás, derítés, oszlopkromatografálás útján különíthetjük el és tisztíthatjuk meg. Az így kapott (X) általános képletű vegyületeket azonban nyerstermék formájában is felhasználhatjuk a következő reakciólépésben.
Az a) eljárás harmadik lépésében a 2,5-dimetil-fenol valamely alkálifémsóját, például káliumsóját vagy nátriumsóját használjuk. Ezt a sót elkészíthetjük és elkülöníthetjük egy külön műveletben, vagy pedig előállíthatjuk közvetlenül abban a reakcióelegyben, amelyben továbbreagáltatjuk.
Ha ezt a sót külön műveletben állítjuk elő, akkor például úgy járhatunk el, hogy 2,5-dimetil-fenol valamely alkalmas oldószerrel, például metanollal, etanollal, propanollal, butanollal, tetrahidrofuránnal, acetonitrillel vagy más hasonló oldószerrel készült oldatához hozzáadunk egy alkalmas káliumvegyületet vagy nátriumvegyületet, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidridet vagy más hasonlókat, ezután az elegyet teljes oldódásig keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott sót közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakciólépésben.
Ha az említett sót közvetlenül abban a reakcióelegyben állítjuk elő, amelyben továbbreagáltatjuk, akkor a sóképzést ugyancsak valamely, fent említett káliumvegyülettel vagy nátriumvegyülettel végezhetjük. Oldószerként használhatunk például egy poláros oldószert, így dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, vagy egy alkoholt, például etanolt, n-propanolt vagy n-butanolt. Ha a sót nátrium-hidroxiddal készítjük, akkor a semlegesítés során keletkező vizet a továbbreagáltatás előtt egy alkalmas módszerrel eltávolíthatjuk a reakcióelegyből, de elvégezhetjük a következő reakciót a víz eltávolítása nélkül is. Kívánt esetben a vizet például azeotróp desztilláció útján távolíthatjuk el, e célból a sóképzést olyan oldószerben végezzük, amelynek segítségével a reakcióelegyből a vizet azeotróposan kidesztillálhatjuk. így használhatunk például benzolt, toluolt, xilolt, klór-benzolt és más hasonlókat.
A kapott fenolsó továbbreagáltatása során kívánatos lehet, hogy e só legalább részben oldatban legyen, e célból az említett oldószerhez hozzáadhatunk egy erősen poláros segédoldószert, például dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, dimetil-acetamidot, hexametil-foszforsav-triamidot, N-metil-pirrolidont és más hasonlókat, mégpedig az említett másik oldószerre számítva körülbelül 5 és 30 térfogat%. közötti mennyiségben. A (II) képletű fenol sóját és a (X) általános képletű köztiterméket célszerűen egy alkálifém-jodid, például nátrium-jodid vagy kálium-jodid mint katalizátor jelenlétében körülbelül 70 és 130 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Ilyen körülmények között a helyettesítési reakció 1-3 óra alatt teljesen lejátszódik. Az így előállított (XI) általános képletű, ariloxicsoportokkal helyettesített, többértékű észtert a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például oldószeres kirázás, derítés és/vagy kromatografálás útján elkülöníthetjük a reakcióelegyből, majd külön műveletben elhidrolizálhatjuk. Célszerű azonban a hidrolízist az észter elkülönítése nélkül, közvetlenül a reakcióelegyben végrehajtani, és csak a hidrolízis során kapott (I) képletű végterméket elkülöníteni. A hidrolízist elvégezhetjük savas vagy célszerűen lúgos körülmények között, előnyösen egy alkálifémhidroxid, például nátrium-hidroxid segítségével. A végterméket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például - különböző pH-értékeken végzett oldószeres kirázással, majd derítéssel és kristályosítással különíthetjük el és tisztíthatjuk meg.
Azt találtuk, hogy ha a végterméket a fentiekben említett 4 665 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott módon, tehát egy erősen lúgos vizes oldat megsavanyítása után szűrés útján különítjük el, akkor szennyezettebb terméket kapunk, mint ha a savanyítást egy alkalmas szerves oldószer jelenlétében végezzük, és az így szerves oldószeres fázisba átvitt terméket (például aktívszénnel, szilikagéllel, alumínium-oxiddal vagy más hasonlókkal) derítve előtisztítjuk. A derített oldatról az oldószert ledesztillálva olyan nyersterméket kapunk, amelyből valamely alkalmas oldószerből végzett - egyszeri átkristályosítás útján gyógyszerkönyvi tisztaságú végtermékhez juthatunk.
Az átkristályosításhoz oldószerként használhatunk például acetont, 2-butanont, 3-pentanont, 4-heptanont, acetonitrilt, etil-acetátot, n-hexánt, metanolt, etanolt, izopropanolt, 2-metoxi-etanolt, 2-etoxi-etanolt és más
HU 205 891 B hasonlókat, továbbá a vízzel elegyíthető fenti oldószerek vízzel képzett keverékeit.
A b) eljárás első lépését például az a) eljárás első lépésének fenti ismertetése során megadott módszerekkel végezhetjük el.
A b) eljárás második lépését, a halogén-hidrogénsav addícióját valamely alkalmas oldószerben, például egy szénhidrogénben, mint például pentánban, hexánban, heptánban, ciklohexánban és más hasonlókban, adott esetben valamely, a gyökös reakciók elősegítésére használható katalizátor - például dibenzoil-peroxid, azo-bisz(2-metil-propionitril) vagy más hasonlók - jelenlétében vagy ezek nélkül, körülbelül -30 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Ilyen körülmények között a halogén-hidrogénsav olyan irányítással lép be a molekulába, hogy a halogénatom kizárólag a láncvégi szénatomhoz kapcsolódik, és így (X) általános képletű köztitermékekhez jutunk. Halogén-hidrogénsavként előnyösen bróm-hidrogénsavat használunk.
A b) eljárás harmadik lépését például az a) eljárás harmadik lépésére leírt módon végezhetjük.
A b) eljárásban kiindulási anyagként használt (XII) képletű 2,2-dimetil-4-penténsav ismert vegyület, amelyet például a 219 117 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módon, izovajsavból kiindulva, két lépésben kitűnő hozammal állíthatunk elő.
Ac) eljárás első lépésében a (XIV) általános képletű savak észteresítését például az a) eljárás első lépésének fenti ismertetése során megadott módszerekkel hajthatjuk végre.
A c) eljárásban kiindulási anyagként használt (XIV) általános képletű vegyületek ismertek, és például a 219117 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módon, a (ΧΠ) képletű 2,2-dimetil-4-penténsavból kiindulva kitűnő hozammal előállíthatók.
A jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak mindazon eljárásváltozatok is, amelyek során a fentiekben említett valamely kőztitermékból indulunk ki, és elvégezzük a hátralévő reakciólépéseket.
A jelen találmány szerinti új eljárás előnyösebb, mint a Gemfibrozil előállítására korábban leírt módszerek. így például az a) eljárás egyes reakciőlépéseinek együttes hozama - amint ezt az alábbi példák szemléltetik - körülbelül ugyanakkora, mint a fentiekben ismertetett, 4 665 226 számú amerikai szabadalmi leírás szerinti, legjobb irodalmi eljárással elérhető hozam. Az említett, ismert eljárással kapott tennék minősége azonban közvetlen gyógyszergyártásra nem alkalmas, a jelen találmány szerinti eljárás viszont gyógyszerkönyvi tisztaságú terméket szolgáltat. Az a) eljárásnak ezenkívül olyan technológiai előnyei vannak, amelyek az ipari megvalósítást a legjobb irodalmi eljárásnál is lényegesen gazdaságosabbá teszik, nevezetesen:
1. az eljárás a (IV) általános képletű izovajsav-(rövid szénláncú) alkil-észtereknél egyszerűbben tisztítható és vízmentesíthető (IX) általános képletű köztitermékekre épül,
2. a második reakciőlépésben kapott (X) általános képletű köztiterméket tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő reakciólépésben,
3. a második és harmadik lépésben elvégzett valamennyi reakció lényegesen rövidebb idő alatt megy végbe, mint ha a fenti anterioritás szerinti eljárásban alkalmazott izovajsav-izobutil-észterből indulnánk ki. Összehasonlításképpen közöljük az egyes lépések reakcióidejét:
Szükséges reakcióidő
Izovajsav-izobutilészterból kiindulva (a 4 665 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) A (IX) általános képletű többértékű észterből kiindulva
Alkilezés 1-bróm3-klór-propánnal 13 óra 3 óra
A klór-propilezett köztitermék reakciója a fenolsóval 13 óra 2 óra
A végtermék észterének hidrolízise 4 óra 2 óra
Összesen 30 óra 7 óra
A táblázat adataiból látható, hogy a (IX) általános képletű észterekre épülő, jelen találmány szerinti eljárás alkalmazása - a legjobb irodalmi eljáráshoz képest - igen jelentős időmegtakarítással jár.
A találmány szerinti eljárásokat a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. E példák a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési módjait írják le, de nyilvánvaló, hogy a'változatokat a szakemberek előtt ismert, szokásos módszerekkel átalakíthatjuk és/vagy egymással kombinálhatjuk anélkül, hogy eltérnénk a találmány lényegétől. Az ilyen módosítások és kombinációk ugyancsak beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
1. példa
a) lépés
1,2 -Bisz(2-metll-propanoiloxi)-etán
28,0 ml (31,0 g; 0,5 mól) etilén-glikol, 200 ml benzol, 111,6 ml (105,8 g; 1,2 mól) izovajsav és 9,5 g (0,05 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrát elegyét 2,5 órán át keverve forraljuk, és eközben a keletkező vizet egy vízleválasztó feltét segítségével folyamatosan leválasztjuk. Ezt követően a visszamaradó elegyet körülbelül 10 °C hőmérsékletre hűtjük, háromszor 100 ml jéghideg, 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A csaknem kvantitatív hozammal kapott nyersterméket csökkentett nyomáson frakcionált desztillációnak vetjük alá, ily módon olaj formájában 86,0 g (hozam: 85,0%) cím szerinti vegyületet kapunk,
HU 205 891 B fp.: 74-76 °C/107 Pa, amely a gázkromatográfiás vizsgálat szerint egységes, és víztartalma (Kari Fischer szerint meghatározva) 0,3 tömeg%. Ezt a terméket közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakciólépésben.
b) lépés
1.2- Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-etán
0,105 mól lítium-diizopropil-amid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához (amelyet például Μ. T. Reetz és W. F. Mater módszerével állíthatunk elő, lásd Annáién 1980, 1471) jeges fürdőben, 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, körülbelül 40 perc alatt hozzácsepegtetünk 10,1 g (0,050 mól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított l,2-bisz(2-metil-propanoiloxi)-etánt. Utána az elegyhez hozzáadunk 10 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidot, majd ugyancsak 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 12,8 ml (20,5 g; 0,13 mól) l-bróm-3-klór-propánt. Ezután az elegyet 1 órán át jeges fürdőben, majd további 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 50 ml vizet, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék vizes elegyet háromszor 30 ml hexánnal kirázzuk. Az egyesített hexános részeket telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor kimossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így sötétsárga olaj formájában 15,3 g (hozam: 86,1%) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke Kieselgel 60 adszorbensen, futtatóelegyként benzol és etil-acetát 8 : 1 arányú elegyét használva: 0,7. A nyersterméket egy 500 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és dietil-éter 1: 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon halványsárga színű, viszkózus olaj formájában 12,4 g (hozam: 70,0%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely a gázkromatográfiás vizsgálat szerint egységes.
c) lépés
2.2- Dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav
6,92 g (0,048 mól) 2,5-dimetil-fenol-nátrium-só, 50 ml dimetil-formamid és 0,75 g (0,005 mól) nátriumjodid elegyéhez körülbelül 100 °C hőmérsékleten hozzáadunk 9,0 g (0,0253 mól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított, tiszta l,2-bisz(2,2-dimetil-5-klórpentanoiloxi)-etánt, és az elegyet 2 órán át 115 és 120 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután körülbelül 100 °C hőmérsékletre visszahűtjük, hozzáadunk 4,0 g (0,1 mól) nátrium-hidroxidot és 2 ml vizet, majd az elegyet 2 órán át 115 és 120 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Utána, ismét körülbelül 100 °C hőmérsékleten, újabb 4,0 g (0,1 mól) nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez, és a keverést 115 és 120 °C közötti hőmérsékleten további 2 órán át folytatjuk. A kész reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 150 ml vízre öntjük, és kétszer 30 ml toluollal mossuk. A vizes részt jeges fürdőben, 50 ml hexán jelenlétében 20%-os sósavval pH - 1-re savanyítjuk, a vizes részt leválasztjuk, és további kétszer 30 ml hexánnal kirázzuk. Az egyesített hexános részeket háromszor 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, 0,5 g szilikagéllel derítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így majdnem színtelen, szilárd anyag formájában 9,9 g (hozam: 82,4%) nyers cím szerinti vegyületet kapunk, op. 48-54 °C. Ezt a nyersterméket metanol és víz 7 : 3 arányú elegyéből (20 ml) átkristályosítjuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 8,4 g (hozam: 70%) cím szerinti vegyületet kapunk (op. 5758 °C), amely megfelel az Amerikai Egyesült Államok XXII. Gyógyszerkönyvében megadott azonossági és tisztasági követelményeknek. A termék hozama a b) lépés kiindulási anyagára, az l,2-bisz(2-metil-propanoiloxi)-etánra számítva a két reakciólépésben együttesen: 49,0%, míg az a), b) és c) lépésben együttesen: 41,7%.
A fenti reakcióban használt 2,5-dimetil-fenol-nátrium-sót például az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő:
A) módszer
12,2 g (0,1 mól) 2,5-dimetil-fenol 100 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,1 kg (0,1 mól) 98%-os tisztaságú szilárd nátriumhidroxidot, és az elegyet oldódásig keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot exszikkátorban tömegállandóságig szárítjuk. Ily módon szürke színű, szilárd anyag formájában 14,4 g (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 250 °C.
B) módszer
100 ml tetrahidro-furánhoz keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,9 g (0,03 mól) 80%-os nátrium-hidridet, majd 3,66 g (0,03 mól) 2,5-dimetilfenolt. Utána az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten, majd további fél órán át forralva keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a szilárd maradékot benzollal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 3,64 g (hozam: 82%) cím szerinti vegyületet kapunk.
2. példa
a) lépés
Az l,2-bisz(2-metil-propanoiloxi)-etánt az 1. példa
a) lépésében leírt módon állítjuk elő.
b) lépés
1.2- Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxÍ)-etán
Az 1. példa b) lépésében leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az l,2-bisz(2-metil-propanoiloxi)etán beadagolása után hexametil-foszforsav-triamidot nem adunk az elegyhez. Ily módon a kromatográfiás tisztítás után 59,2%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
c) lépés
2.2- Dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav
Az 1. példa c) lépésében leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a jelen példa
HU 205 891 Β
b) pontja szerinti vegyületet használjuk. Ily módon 67,1%-os hozammal kapjuk a tiszta cím szerinti vegyületet.
A b) és c) lépés együttes hozama az l,2-bisz(2-metil-propanoiloxi)-etánra számítva: 39,7%, a három lépés együttes hozama az etilén-glikolra számítva: 33,7%.
3. példa
a) lépés
1.3- Bisz(2-metil-propanoiloxi)-propán
24,4 ml (23,2 g; 0,263 mól) izovajsav, 9 ml (9,5 g, 0,125 mól) 1,3-propándiol és 2,38 g (0,0125 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrát 100 ml benzollal készült elegyéből kiindulva, és az 1. példa a) lépésében leírt módon eljárva 93,6%-os hozammal kapjuk a nyers cím szerinti vegyületet. Ezt a nyersterméket csökkentett nyomáson ledesztillálva 87,3%-os hozammal kapjuk a tiszta cím szerinti vegyületet, fp. 92-94 °C/200 Pa.
b) lépés
1.3- Bisz(2,2-d.imetil-5-klór-perLtanoiloxi)-propán
0,42 mól lítium-düzopropil-amid 80 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához [amelyet például az 1. példa b) lépésében megadott módon állíthatunk elő] jeges fürdőben 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, körülbelül 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 43,2 g (0,20 mól) a fenti a) lépésben leírt módon előállított l,3-bisz(2-metil-propanoiloxi)-propánt, majd ugyanezen a hőmérsékleten, körülbelül 40 perc alatt beadagolunk 51,2 ml (82 g; 0,52 mól) 1brőm-3-klór-propánt. Ezután az elegyet 1 órán át jeges fürdőben, majd további 2 órán át hűtés nélkül keverjük. Utána az elegyhez hozzácsepegtetünk 10 ml vizet, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 100 ml hexánnal kirázzuk. A szerves részt háromszor 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így sötétsárga olaj formájában 74,0 g (hozam: 100%) nyers cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke Kieselgel 60 adszorbensen, futtatóelegyként benzol és etil-acetát 8:1 arányú elegyét használva: 0,8. Ez a nyerstermék a gázkromatográfiás vizsgálat szerint 77% cím szerinti vegyületet tartalmaz.
c) lépés
2,2-Dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav
Az 1. példa c) lépésében leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként az 1,2bisz(2,2-dimetil-5-klőr-pentanoiloxi)-etán helyett 12,0 g, a fenti b) lépésben leírt módon kapott nyers köztiterméket használunk, amely 0,025 mól 1,3bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propánt tartalmaz. így a b) lépés kiindulási anyagára, az l,3-bisz(2metil-propanoiloxi)-propánra számítva a két lépésben együttesen 55,2%-os hozammal kapjuk a nyersterméket, majd etanol és víz 7:3 arányú elegyéből való átkristályosítás után, ugyanígy számítva, 41,4%-os hozammal jutunk a tiszta cím szerinti vegyűlethez, op. 56-58 °C. A termék hozama a három lépésben együttesen, az 1,3-propándiolra számítva: 36,1%.
Ha fenti c) lépésben oldószerként dimetil-formamid helyett n-butanolt használunk, akkor a b) lépés kiindulási anyagára számítva 29,5%-os hozammal, a három lépésben együttesen pedig 25,7%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
4. példa
a) lépés ‘
Az l,3-bisz(2-metil-propanoiloxi)-propánta 3. példa
a) lépésében leírt módon állítjuk elő.
b) lépés
1.3- Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxÍ)-propán
A nyers, cím szerinti vegyületet a 3. példa b) lépésében leírt módon állítjuk elő, és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
c) lépés
1.3- BÍsz[2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentanoiloxij-propán
2,9 g (0,02 mól) 2,5-dimetil-fenol-nátrium-só, 50 ml dimetil-formamid és 0,3 g (0,002 mól) nátrium-jodid elegyéhez 100 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 5,0 g, a fenti b) lépés szerinti köztiterméket, amely 0,0104 mól l,3-bisz-(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propánt tartalmaz. Az elegyet 2 órán át 115 és 120 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, 150 ml vízre öntjük, és háromszor 30 ml toluollal kirázzuk. A toluolos részt háromszor 10 ml jéghideg 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk, ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sötétsárga színű olaj formájában 4,74 g cím szerinti nyers diésztert kapunk, hozama a b) lépés kiindulási anyagára számítva: 64,9%. Ezt a terméket egy 200 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és dietil-éter 80: 20 arányú elegyét használjuk. Ily módon analitikailag tiszta formában 2,63 cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke a fenti eluensben futtatva: 0,5, hozam a b) lépés kiindulási anyagára számítva: 36%.
d) lépés
2,2-Dimelil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)~pentánsav
10,8 g (0,02 mól), a fenti c) lépésben leírt módon kapott tiszta diészter, 200 ml etanol és 50 ml 2 normál vizes nátrium-hidroxid elegyét 3 órán át forraljuk. Lehűtés után az etanol zömét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk. A dietil-éteres részt nátrium-szulfáton megszárítva és az oldószert ledesztillálva 0,5 g változatlan kiindulási anyagot nyerünk vissza. A vizes részből a beoldott szerves oldószert csökkentett nyomáson kiűzzük, majd a vizes oldatot 20%-os sósavval pH = 1-re savanyítjuk. A kivált, cím szerinti vegyületet kiszűrjük, vízzel mossuk és szoba10
HU 205 891 B hőmérsékleten megszárítjuk, súlya: 7,9 g, hozam az átalakult kiindulási diészterre számítva 82,0%, op. 5657 °C. Az a), b), c) és d) lépés együttes hozama az
1,3-propándiolra számítva: 25,7%.
5. példa
a) lépés
Az l,3-bisz(2-metil-propanoiloxi)-propánt a 3. példa
a) lépésében leírt módon állítjuk elő.
b) lépés
1.3- Bisz(2,2-dÍmetil-5-klór-pentanoiloxi)propán
A nyers cím szerinti vegyületet a 3. példa b) pontjában leírt módon állítjuk elő, és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
c) lépés
4,89 g (0,04 mól) 2,5-dimetil-fenol és 100 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben hozzáadunk 1,26 g (0,042 mól) 80%-os nátrium-hidridet, az elegyet 50 és 60 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, és a gázfejlődés megszűnéséig (körülbelül 20 percig) ezen a hőmérsékleten keverjük. Utána körülbelül 100 eC hőmérsékletre melegítve hozzáadunk 0,6 g (0,004 mól) nátrium-jodidot, majd 9,6 g, a fenti b) lépés szerinti köztiterméket, amely 0,02 mól l,3-bisz(2,2-dimetil-5klór-pentanoiloxi)-propánt tartalmaz. Az elegyet 2 órán át 115 és 120 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 100 °C-ra visszahűtve hozzáadunk 3,2 g (0,08 mól) nátrium-hidroxidot és 2 ml vizet, és az elegyet ismét 2 órán át 115 és 120 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezt követően ismét 100 °C-on hozzáadunk 3,2 g (0,08 mól) nátrium-hidroxidot, és a keverést további 2 órán át 115 és 120 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet az 1. példa d) lépésében leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 5,3 g [hozam a b) lépés kiindulási anyagára, az l,3-bisz(2-metilpropanoiloxi)-propánra számítva: 40,8%] cím szerinti vegyületet kapunk.
Hozam a három lépésben együttesen: 35,6%.
6. példa
a) lépés
Az l,3-bisz(2-metil-propanoiloxi)-propánt a 3. példa
a) lépésében leírt módon állítjuk elő.
b) lépés
1.3- Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propán
A nyers cím szerinti vegyületet a 3. példa b) pontjában leírt módon állítjuk elő, és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
c) lépés
2,2-DimetÍl-5-(2,5-diinetU-fenoxi)-pentánsav
4,4 g (0,036 mól) 2,5-dimetil-fenol, 50 ml n-butanol és 1,6 g (0,04 mól) nátrium-hidroxid elegyéhez körülbelül 100 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,54 g (0,0036 mól) nátrium-jodidot, majd 8,7 g, a fenti b) lépés szerinti köztiterméket, amely 0,018 mól 1,3bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propánt tartalmaz. Az elegyet 2 órán át forralva keverjük, majd körülbelül 90 °C hőmérsékletre visszahűtjük, és hozzáadunk 2,88 g (0,072 mól) nátrium-hidroxidot. Ezután a reakcióelegyet további 2 órán át forralva keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml vízben, és kétszer 20 ml toluollal kirázzuk. A vizes részt jeges fürdőben, 50 ml hexán jelenlétében 20%-os sósavval pH= 1-re savanyítjuk, a vizes részt elválasztjuk, és további kétszer 30 ml hexánnal kirázzuk. Az egyesített hexános részeket háromszor 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, 0,5 g szilikagéllel derítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd nyersterméket [súlya: 4,9 g, hozam a b) lépés kiindulási anyagára számítva: 41,6%] acetonitrilből átkristályosítjuk, ily módon 3,05 g [a) b) és c) lépés együttes hozama: 25,9%] tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. A három lépés együttes hozama: 22,6%.
7. példa
a) lépés
Az l,3-bisz(2-metil-propanoiloxi)-propánt a 3. példa a) lépésében leírt módon állítjuk elő.
b) lépés
1,3-Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propán A nyers cím szerinti vegyületet a 3, példa b) lépésében leírt módon állítjuk elő, és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
c) lépés
2,2-Dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxÍ)-pentánsav 9,41 g (0,077 mól) 2,5-dimetil-fenol, 3,3 g (0,0825 mól) nátrium-hidroxid, 100 ml toluol és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét 2 órán át forralva keverjük, és eközben a keletkező vizet egy vízleválasztó feltéttel folyamatosan leválasztjuk. Utána az elegyhez hozzáadunk 1,16 g (0,0077 mól) nátrium-jodidot, majd 18,5 g, a fenti b) lépés szerinti köztiterméket, amely 0,0385 mól l,3-bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)propánt tartalmaz. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk, majd körülbelül 100 °C hőmérsékletre visszahűtve hozzáadunk 5,8 g (0,145 mól) nátrium-hidroxidot, majd újabb 2 órán át forraljuk. A kész elegyet lehűtjük, hozzáadunk 100 ml vizet, a vizes részt elválasztjuk, majd kétszer 30 ml toluollal mossuk. Ezt követően 100 ml hexán jelenlétében, jeges fürdőben körülbelül 40 ml 20%-os sósavval pH - 1-re savanyítjuk, A vizes részt elválasztjuk, további kétszer 30 ml hexánnal kirázzuk, az egyesített hexános részeket háromszor 30 ml vízzel kimossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A megszárított oldatot 1 g szilikagéllel fél órán át keverve derítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így majdnem színtelen, szilárd anyag formájában 15,77 g nyersterméket kapunk, amelynek hozama a b) lépés kiindulási anyagára, az l,3-bisz(2-metil-propanoiloxi)-propánra számítva a két lépésben: 63,0%. A fenti nyersterméket metanol és víz 7:3 arányú elegyéből (32 ml) átkristályosítva 13,1 tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, op. 56-58 °C. Ho11
HU 205 891 B zam a b) lépés kiindulási anyagára számítva a két lépésben: 52,3%, a három lépés együttes hozama: 45,6%.
8. példa
a) lépés
1.3- Bisz(2-metil-propanoiloxi)-propán
A nyers cím szerinti vegyületet a 3. példa a) lépésében leírt módon állítjuk elő, és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés
1.3- Bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propán
A 3. példa b) lépésében leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a fenti a) lépés szerinti, nyers l,3-bisz(2-metil-propanoiloxi)-propánt használjuk. Ily módon 18,4 g [hozam az a) lépés kiindulási anyagára, az 1,3-propándiolra számítva: 87,1%] nyers cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
c) lépés
2.2- Dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav
A 7. példa c) lépésében leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a jelen példa
b) lépésében lent módon előállított l,3-bisz(2,2-dimetil-5-klőr-pentanoiloxi)-propánt használjuk. Ily módon a három lépésben, az a) lépésben használt kiindulási anyagra, az 1,3-propándiolra számítva 32,8%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
9. példa
a) lépés
Az 1,3-bisz(2-metil-propanoiloxi)-propánt a 3. példa
a) lépésében leüt módon állítjuk elő.
b) lépés
1.3- Bisz(2,2-dímetil-5-klór-pentanoiloxi)-propán
A cím szerinti vegyületet a 3. példa b) lépésében leírt módon állítjuk elő, majd a kapott nyersterméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és dietil-éter 1: 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 76,3%-os hozammal kapjuk a tisztított cím szerinti vegyületet.
c) lépés
2,2-Dimetil-5-(2,5-dimeül-fenoxi)-pentánsav
A 7. példa c) lépésében leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a jelen példa
b) lépésében leírt módon megtisztított köztiterméket használjuk. Ily módon az l,3-bisz(2,2-dimetil-5-klőrpentanoiloxi)-propánra számítva 64,6%-os hozammal kapjuk az átkristályosított, cím szerinti vegyületet, a b) és c) lépés együttes hozama: 49,3%, míg a három lépés együttes hozama: 43,0%.
10. példa a) lépés
Az l,3-Bisz(2-metiI-propanoÍloxi)-propánt a 3. példa a) lépésében leírt módon állítjuk elő.
b) lépés ],3-(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propán 16 ml (11,2 g; 0,11 mól) diizopropil-amin és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,76 g (0,11 mól) feldarabolt fém lítiumot, majd az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és fél óra alatt hozzácsepegtetjük 8,3 g (0,065 mól) naftalin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A becsepegtetés után az elegyet további fél órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és 5 és* 10 °C közötti hőmérsékleten, fél óra alatt hozzácsepegtetünk 10,8 g (0,05 mól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott l,3-bísz(2-roetíl-propanoiloxi)propánt, majd ugyanezen a hőmérsékleten, körülbelül 20 perc alatt beadagolunk 12,8 ml (20,5 g; 0,13 mól) l-bróm-3-klór-propánt. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át jeges fürdőben, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és ezt követően a 3. példa b) lépésében leírt módon feldolgozzuk. Ily módon sötétsárga színű, viszkózus olaj formájában 28,9 g nyersterméket kapunk, amely a gázkromatográfiás vizsgálat szerint 36 tömeg% cím szerinti vegyületet tartalmaz.
c) lépés
2,2-Dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav A 7. példa c) lépésében leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 19,5 g, a jelen példa b) lépésében leírt módon kapott nyersterméket használunk, amely 0,019 mól l,3-bisz(2,2-dimetíl-5klór-pentanoiloxi)-propánt tartalmaz. így a b) lépés kiindulási anyagára számítva 32,8%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. A három lépés együttes hozama: 28,6%.
II. példa
a) lépésl,3-Bisz(2,2-dimetil-4-pentanoiloxl)'propán 2,6 g (0,02 mól) 2,2-dimetil-4-penténsav és 50 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyéhez hozzáadjuk
1,2 g (0,03 mól) nátrium-hidroxid 3,6 ml vízzel készült oldatát, a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1,2 ml (2,4 g; 0,012 mól)
1,3-dibróm-propánt. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml 5%-os vizes sósavra öntjük, és kétszer 50 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt kétszer 25 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és dietil-éter 7: 3 arányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 2,03 g (hozam: 68,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke a fenti elegyben futtatva: 0,6.
b) lépés / ,3 -Bisz(5-bróm-2,2 -dimetil-pentanoiloxi)propán 6,15 g (0,02 möl) l,3-bisz(2,2-dimetil-4-pentanoiloxi)-propán 20 ml benzollal készült oldatához 0,16 g (0,001 mól) azo-bisz(2-metil-propionitril)-t adunk, és szobahőmérsékleten keverve 2,0 g (0,025 mól) hidro12
HU 205 891 B gén-bromid gázt vezetünk az oldatba. A gázbevezetés befejezésé után az oldatot még egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 9,1 g (hozam: 95%) nyers cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke Kieselgel 60 adszorbensen, futtatóelegyként hexán és dietil-éter 1: 1 arányú elegyét használva: 0,85.
c) lépés
2.2- DÍmetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav
A 7. példa c) lépésében leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként az 1,3bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propán helyett a jelen példa b) lépésében leírt módon kapott, nyers
1.3- bisz(5-bróm-2,2-dimetil-pentanoiloxi)-propánt használjuk. Ily módon színtelen kristályos anyag formájában nyerjük a nyers, cím szerinti vegyületet, amelynek hozama a b) lépés kiindulási anyagára, az
1.3- bisz(2,2-dimetil-4-pentanoiloxi)-propánra számítva a két lépésben: 37,0%. Ezt a nyersterméket etanol és víz 7:3 arányú elegyéből átkristályositva - ab) lépés kiindulási anyagára számítva - 20,4%-os hozammal kapjuk a tiszta cím szerinti vegyületet, amely megfelel az Amerikai Egyesült Államok XXII. Gyógyszerkönyvében megadott azonossági és tisztasági követelményeknek. A három lépés együttes hozama a 2,2-dimetil-4-penténsavra számítva: 14,0%.
12. példa a) lépés
1.2- Bisz(5-bróm-2,2-dimetll-pentanolloxi)-etán
A) módszer
2,09 g (0,01 mól) 5-bróm-2,2-dimetil-pentánsav, 0,31 g (0,005 mól) etilén-glikol és 8 ml diklórmetán elegyéhez hozzáadjuk 2,07 g (0,01 mól) diciklohexilkarbodiimid és 0,12 g (0,001 mól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 8 ml diklórmetánnal készült oldatát. A kapott elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,0 g (hozam: 90%) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke Kieselgel 60 adszorbensen, futtatóelegyként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyét használva: 0,85.
A fenti módon kapott nyerstermék egy részét szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 36%-os hozammal kapjuk az analitikailag tiszta, cím szerinti vegyületet.
B) módszer
4,2 g (0,02 mól) 5-bróm-2,2-dimetil-pentánsav, 10 ml benzol és 5 ml tionil-klorid elegyét két órán kereresztül forraljuk. A tionil-klorid feleslegét és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott nyers 5-bróm-2,2-dimetil-pentánsavkloridot 5 ml száraz benzolban oldva 0,62 g (0,01 mól) etilén-glikol, 2,8 ml (2,02 g 0,02 mól) trietil-amin és 5 ml száraz benzol elegyéhez csepegtetjük 6 és 10 °C közötti hőmérsékleten. A savkloridoldat becsepegtetése után a reakcióelegyet egy órán át a fenti hőmérsékleten, majd hat órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a benzolos oldatot kétszer 5 ml jéghideg 1 normál vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd háromszor 5 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,89 g (hozam: 65,0%) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés
2,2-Dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav
A 7. példa c) lépésében leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként az 1,3bisz(2,2-dimetil-5-klór-pentanoiloxi)-propán helyett a jelen példa a) lépésében leírt B) módszerrel előállított, nyers 1,2-bisz(2,2-dimetil-5-bróm-pentanoiloxi)-etánt használjuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, amelynek hozama a két lépésben, az 5-bróm-2,2-dimetil-pentánsavra számítva 30%.
A termék megfelel az Amerikai Egyesült Államok XXII. Gyógyszerkönyvében megadott azonossági és tisztasági követelményeknek.
13-24. példa
Az alább megadott (VIII) általános képletű többértékű alkoholokból indulunk ki, ezeket a 7. példában leírt módon először a megfelelő (IX) általános képletű többértékű észterekké, majd a kapott köztitermékeket a megfelelő (X) általános képletű halogénezett többértékű észterekké alakítjuk, és végül e (X) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő a tiszta (I) képletű végterméket.
A végtermék tisztasága minden esetben megfelel az Amerikai Egyesült Államok XXII. Gyógyszerkönyvében megadott követelményeknek.
Az alábbi táblázatban megadjuk az alkalmazott (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat, a (IX) általános képletű köztitermékek hozamát és forrpontját (vagy olvadáspontját), a nyers (X) általános képletű köztitermékek hozamát és vékonyréteg-kromatográfiás rf-értékét (futtatóelegyek: A = hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegye; B = benzol és etil-acetát 8:1 arányú elegye), továbbá az (I) képletű végtermék hozamát az utolsó két lépésben, illetve a három lépésben együttesen.
HU 205 891 Β
Példa száma (VIII) (IX) Nyers (X) Tiszta (I) hozama %
hozama, % fp. °/Pa hozama, % rf-értéke a b) és c) lépésben a három lépésben
A B együt tesen
13. 1,2-propándiol 76,1 72-74/53,3 99,0 0,7 39,3 29,9
14. 1,4-butándiol 78^ 124-128/533 100 0,8 35,8 28,0
15. 1,6-hexándiol 79,7 144-150/400 98,8* 0,8 56,6 45,1
16. 2-metiI-2-(n-propil)- 1,3-propándiol 87,9 118-120/67 100 0,75 31,1 27,3
17. dietilén-glikol 84,1 122-124/106 82,2 0,6 43,8 36,8
18. trietilén-glikol 67,4 148-152/133 93,5 0,65 26,7 ' 18,0
19. glicerin 51,7 130-134/267 100 0,7 26,3 13,6
20. pentaeritrit 64,4 op. 45-48 °C (hexánból) 99,7 0,8 25,8 16,6
21. N-fenil-dietanolamin 52,0') 152-160/170 78,8 0,8 50,2 26,1
22. N-metil-dietanolamin 47,0*’ 114/40 70,4 0,2 23,3 11,0
23. trietanolamin 59,32’ 140/106 94,8 0,5 24,7 14,6
24. 1,4-bisz-(2-hidroxietil)-piperazin 68,93) 158-164/67 96,3 0,1 23,3 16,1
katalizátorként p-toluol-szulfonsav helyett a dióira számított 1,1 mól kénsavat használva 2) Y. Arai és R. Oda módszerével [J. Chem. Soc. Japan, Ind. Eng. Sect. 57, 402 (1954); CA1955, 4323] előállítva 33 a 12. példa a) lépésében leírt b) módszerrel előállítva

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás az. (I) képletű 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (VIII) általános képletű, ahol
    Z jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, amelynek egy vagy két metiléncsoportja helyén 45 adott esetben egy oxigénatom vagy egy, adott esetben helyettesített nitrogénatom - ahol a helyettesítő egy fenilcsoport vagy egy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet - vagy pedig egy 50 piperazin-l,4-diil-csoport állhat, többértékű alkoholt izovajsavval észteresítünk, és a kapott (IX) általános képletű, ahol Z jelentése a (VIH) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános 55 képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (IX) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2-metil-propanoiloxicsoport szerepel, többértékű észtert valamely aprotikus szerves oldószer- 60 ben, egy erős szerves bázis jelenlétében egy 1,3-dihalogén-propánnal reagáltatjuk, vagy
    b) a (XII) képletű 2,2-dimetil-4-pentánsavat egy 40 (VIH) általános képletű, ahol Z jelentése a fenti a) pontban megadott, többértékű alkohollal észteresítjűk, és a kapott (XIII) általános képletű, ahol Z jelentése a (VIII) általános képletre az a) pontban megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VHI) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (XIII) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-4-pentenoiloxicsoport szerepel, telítetlen, többértékű észter kettős kötéseire egy apoláros oldószerben, adott esetben valamely, a gyökös reakciók elősegítésére használható katalizátorjelenlétében, egy halogén-hidrogénsavat addicionáltatunk, vagy
    c) valamely (XIV) általános képletű, ahol X jelentése halogénatom, karbonsavat egy (VIII) általános képletű, ahol
    Z jelentése a fenti a) pontban megadott, többértékű alkohollal észteresítünk, vagy
    d) valamely (IX) általános képletű, ahol
    HU 205 891 Β
    Z jelentése a fenti a) pontban a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (IX) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2-metil-propanoiloxicsoport szerepel, többértékű észtert valamely aprotikus szerves oldószerrben, egy erős szerves bázis jelenlétében egy
    1,3-dihalogén-propánnal reagáltatunk, vagy
    e) valamely (XIII) általános képletű, ahol
    Z jelentése a fenti a) pontban a (VIII) általános - képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (XHI) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-4-pentenoiloxicsoport szerepel, telítetlen, többértékű észter kettős kötéseire egy apoláros szerves oldószerben, adott esetben valamely, a gyökös reakciók elősegítésére használható katalizátor jelenlétében egy halogén-hidrogénsavat addicionáltatunk, majd az a)-e) eljárások bármelyikével előállított (X) általános képletű, ahol
    X jelentése halogénatom, és
    Z jelentése a fenti a) pontban a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (X) általános képletű vegyületben a hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetiI-5-halogénpentanoiloxicsoport - ahol a halogénatom klóratom vagy brómatom lehet - szerepel, halogénezett, többértékű észtert, adott esetben egy alkálifém-jodid mint katalizátor jelenlétében, a (II) képletű 2,5-dimetil-fenol egy alkálifém-sójával reagáltatjuk, és végül az így előállított (XI) általános képletű, ahol
    Z jelentése a fenti a) pontban a (VIII) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha a (VIII) általános képletben szereplő Z csoport hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, akkor a (XI) általános képletű vegyületben e hidroxilcsoport(ok) helyén 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentanoiloxicsoport szerepel, ariloxicsoportokkal helyettesített, többértékű észtert - adott esetben elkülönítés nélkül, közvetlenül az előállítására szolgáló reakcióelegyben - az (I) képletű 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsavvá hidrolizáljuk.
HU902997A 1990-05-11 1990-05-11 Process for producing 2,2-dimethyl-5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-pentanoic acid HU205891B (en)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU902997A HU205891B (en) 1990-05-11 1990-05-11 Process for producing 2,2-dimethyl-5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-pentanoic acid
HU9200347A HU210180B (en) 1990-05-11 1990-05-11 Process for preparing halogeneted polybasic esters
CH1387/91A CH683340A5 (de) 1990-05-11 1991-05-08 Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethyl-5-(2,5-Dimethylphenoxy)-Pentansäure.
CS911359A CZ282906B6 (cs) 1990-05-11 1991-05-08 Způsob přípravy kyseliny 2,2-dimethyl-5-(2,5-di methyl-phenoxy)pentanové, meziprodukty a způsob přípravy meziproduktů
CA002042304A CA2042304A1 (en) 1990-05-11 1991-05-10 Process for preparing 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentanoic acid
CN91102985A CN1032134C (zh) 1990-05-11 1991-05-10 2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸的制备方法
ITMI911290A IT1253707B (it) 1990-05-11 1991-05-10 Procedimento per la preparazione di 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil fenossi)-pentanoico,intermedi per la preparazione di tale composto e procedimento per la preparazione di detti intermedi
GB9110157A GB2244271B (en) 1990-05-11 1991-05-10 Preparation of 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethyl-phenoxy)-pentanoic acid
AT0096791A AT400716B (de) 1990-05-11 1991-05-10 Neues verfahren zur herstellung von 2,2-dimethyl- 5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentansäure
FR9105682A FR2661908B1 (fr) 1990-05-11 1991-05-10 Procede pour preparer l'acide 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentanouique et nouveaux intermediaires pour la mise en óoeuvre de ce procede.
FI912303A FI912303A (fi) 1990-05-11 1991-05-10 Foerfarande foer framstaellning av 2,2-dimetyl-5-(2,5-dimetylfenoxi)-pentansyra.
PL29020491A PL290204A1 (en) 1990-05-11 1991-05-10 Method of obtaining 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-n-valeric acid
KR1019910007588A KR910019953A (ko) 1990-05-11 1991-05-10 2,2-디메틸-5(2,5-디메텔페녹시)-펜탄산의 제조방법, 그 화합물 제조의 중간 물질 및 그 중간 물질의 제조 방법
JP3135444A JP2511335B2 (ja) 1990-05-11 1991-05-10 ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタン酸の製造方法、その製造中間体、および製造中間体の製造方法
BG94402A BG60580B1 (bg) 1990-05-11 1991-05-10 Метод за получаване на 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)- пентанова киселина,междинни съединения за получаването й и метод за получаване на междинните съединения
YU81391A YU48481B (sh) 1990-05-11 1991-05-10 Postupak za dobijanje 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetilfenoksi)-pentanoinske kiseline i postupak za dobijanje intermedijera
ES09101150A ES2036438B1 (es) 1990-05-11 1991-05-10 Procedimiento para la preparacion del acido 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetelfenoxi)-pentanoico y de los productos intermedios para la obtencion del mismo.
DK088091A DK88091A (da) 1990-05-11 1991-05-10 Fremstilling af pentansyrederivater
US07/698,081 US5155260A (en) 1990-05-11 1991-05-10 Process for the preparation of 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethyl-phenoxy)-pentanoic acid, intermediates for preparing this compound and process for preparing the intermediates
NL9100811A NL9100811A (nl) 1990-05-11 1991-05-10 Werkwijze voor de bereiding van 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentaan zuur.
GR910100202A GR1002053B (en) 1990-05-11 1991-05-10 Process for the preparation of 2,2-dimethyl--(2,5-dimethyl-phenoxy)-pentanoic acid intermediates for preparing this compound and process for preparing the intermediates
SU914895518A RU2056403C1 (ru) 1990-05-11 1991-05-10 Способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановой кислоты
DE4115540A DE4115540A1 (de) 1990-05-11 1991-05-13 Verfahren zur herstellung von 2,2-di-(methyl)-5-(2',5'-di-(methyl)-phenoxy) -pentansaeure sowie di-(halogencarbonsaeure)-ester von mehrwertigen alkoholen und verfahren zur herstellung der letzteren
US07/890,781 US5235097A (en) 1990-05-11 1992-06-01 Process for the preparation of 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethyl-phenoxy)-pentanoic acid, intermediates for preparing this compound and process for preparing the intermediates

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU902997A HU205891B (en) 1990-05-11 1990-05-11 Process for producing 2,2-dimethyl-5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-pentanoic acid

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU902997D0 HU902997D0 (en) 1990-09-28
HUT57176A HUT57176A (en) 1991-11-28
HU205891B true HU205891B (en) 1992-07-28

Family

ID=10962060

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902997A HU205891B (en) 1990-05-11 1990-05-11 Process for producing 2,2-dimethyl-5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-pentanoic acid
HU9200347A HU210180B (en) 1990-05-11 1990-05-11 Process for preparing halogeneted polybasic esters

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200347A HU210180B (en) 1990-05-11 1990-05-11 Process for preparing halogeneted polybasic esters

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5155260A (hu)
JP (1) JP2511335B2 (hu)
KR (1) KR910019953A (hu)
CN (1) CN1032134C (hu)
AT (1) AT400716B (hu)
BG (1) BG60580B1 (hu)
CA (1) CA2042304A1 (hu)
CH (1) CH683340A5 (hu)
CZ (1) CZ282906B6 (hu)
DE (1) DE4115540A1 (hu)
DK (1) DK88091A (hu)
ES (1) ES2036438B1 (hu)
FI (1) FI912303A (hu)
FR (1) FR2661908B1 (hu)
GB (1) GB2244271B (hu)
GR (1) GR1002053B (hu)
HU (2) HU205891B (hu)
IT (1) IT1253707B (hu)
NL (1) NL9100811A (hu)
PL (1) PL290204A1 (hu)
RU (1) RU2056403C1 (hu)
YU (1) YU48481B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5549230B2 (ja) 2010-01-13 2014-07-16 株式会社リコー 測距装置、測距用モジュール及びこれを用いた撮像装置
JP5809390B2 (ja) 2010-02-03 2015-11-10 株式会社リコー 測距・測光装置及び撮像装置
JP5523993B2 (ja) * 2010-08-31 2014-06-18 富士フイルム株式会社 酸ハロゲン化物の製造方法、及び酸ハロゲン化物
HUE21212055T1 (hu) 2011-12-07 2022-11-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Biológiailag lebontható lipidek hatóanyagok bejuttatására

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) * 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US3759986A (en) * 1970-03-30 1973-09-18 Parke Davis & Co Esters of 2,2-dimethyl-5-(aryloxy)-1-pentanols
US3847994A (en) * 1970-03-30 1974-11-12 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-5-(aryloxy)-valeraldehydes
GB2025942A (en) * 1978-05-31 1980-01-30 Sori Soc Rech Ind Phenoxyalkylcarboxylic acids
ES533668A0 (es) * 1983-06-24 1985-10-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Un compuesto fenoxi
ES8505633A1 (es) * 1984-07-20 1985-06-01 Valles Rodoreda Enrique Procedimiento para la obtencion del acido 2, 2-dimetil-5(2, 5-xililoxi) valerico
ES8605216A1 (es) * 1985-12-02 1986-03-16 Servicios Y Suministros Farmac Procedimiento para la obtencion del acido 2,2-dimetil-5-(2, 5-dimetil-fenoxi)valerico y sus sales farmaceuticamente aceptables
ES8605217A1 (es) * 1985-12-02 1986-03-16 Servicios Y Suministros Farmac Procedimiento de obtencion del acido 2,2-dimetil-5-(2,5-di- metil-fenoxi)valerico
US4665226A (en) * 1985-12-09 1987-05-12 Warner-Lambert Company Process for preparing 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid

Also Published As

Publication number Publication date
DK88091D0 (da) 1991-05-10
GR1002053B (en) 1995-11-20
ES2036438A1 (es) 1993-05-16
GB2244271A (en) 1991-11-27
DK88091A (da) 1991-11-12
CN1032134C (zh) 1996-06-26
YU48481B (sh) 1998-09-18
KR910019953A (ko) 1991-12-19
FI912303A (fi) 1991-11-12
PL290204A1 (en) 1992-09-21
ES2036438B1 (es) 1994-05-16
CA2042304A1 (en) 1991-11-12
YU81391A (sh) 1993-11-16
CH683340A5 (de) 1994-02-28
GB2244271B (en) 1994-05-11
JPH04226936A (ja) 1992-08-17
HU210180B (en) 1995-02-28
ITMI911290A0 (it) 1991-05-10
CZ282906B6 (cs) 1997-11-12
FI912303A0 (fi) 1991-05-10
AT400716B (de) 1996-03-25
ITMI911290A1 (it) 1992-11-10
IT1253707B (it) 1995-08-23
FR2661908A1 (fr) 1991-11-15
ATA96791A (de) 1995-07-15
JP2511335B2 (ja) 1996-06-26
GR910100202A (el) 1992-07-30
BG60580B1 (bg) 1995-09-29
GB9110157D0 (en) 1991-07-03
US5155260A (en) 1992-10-13
HU902997D0 (en) 1990-09-28
FR2661908B1 (fr) 1995-10-27
NL9100811A (nl) 1991-12-02
DE4115540A1 (de) 1991-11-14
HUT57176A (en) 1991-11-28
CN1056487A (zh) 1991-11-27
CS9101359A2 (en) 1991-11-12
RU2056403C1 (ru) 1996-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4739101A (en) Method for the preparation of fibrates
HU205925B (en) Process for producing new thiochromane esters of phenols and terephtalates and pharmaceutical compositions containing them as active components
JP2005500272A (ja) カンナビノイドの合成
Padbury et al. Syntheses and Certain Reactions of 1-Isoquinolyl and 4-Isoquinolyl Methyl Ketones
EP0180126B1 (en) Process for preparing 2-(4-hydroxyphenoxy)alkanoic acid compounds
HU205891B (en) Process for producing 2,2-dimethyl-5-/2,5-dimethyl-phenoxy/-pentanoic acid
HU195478B (en) Process for the production of azulene-derivatives
US4007217A (en) Process for producing 2-hydroxy-3-butenoic acid derivatives
US5235097A (en) Process for the preparation of 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethyl-phenoxy)-pentanoic acid, intermediates for preparing this compound and process for preparing the intermediates
JPS5828877B2 (ja) 新規２，６−ジメトキシ−４−置換フエニル・ジ置換ホスフエイト類
CA1196000A (en) Process for production of methyl 2- tetradecylglycidate
HU189582B (en) Process for preparing 7-/4-substituted cyclopent-2-en-1-on-2-yl/-hept-2-trans-enoates, 2-arylthio-alkane-dicarboxylic acids and furyl derivatives thereof
US2623065A (en) Methods for producing alkoxynaphthoylalkanoic acids
JP2549997B2 (ja) 新規ハロケタール化合物
HU216093B (hu) Eljárás 2,4,6-trimetil-fenil-ecetsav előállítására
HU209281B (en) Process for producing 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-pentanoic acid
EP0204286A2 (en) Process for preparing trans-beta-benzoylacrylic acid ester
US4249015A (en) Preparation of organic acids and/or esters
JPH02290830A (ja) グルタル酸誘導体の製法
HU204488B (en) Process for producing terc-butyl-(9-hydroxy-10-dodecenyl)-ether
US3014960A (en) Process for making 2-cyclopenteneacetic acids
Goering et al. Preparation and determination of absolute configurations and rotations of 1, 2-dimethyl-5-norbornen-2-yl derivatives
JPS61263950A (ja) ２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオヒドロキサム酸の製造方法
KR920005417B1 (ko) 디벤조티에핀 유도체의 제조방법
FR2590894A1 (fr) Derives d'acide amino-4 butanoique, leur procede de preparation et leur utilisation

Legal Events

Date Code Title Description
DQB4 Licence granted & registered

Free format text: EGIS GYOGYSZERGYAR, HU

HNF4 Restoration of lapsed final prot.
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU

HC9A Change of name, address

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU

Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU; GYOGYSZERKUTATO INTEZET KOEZOES VALLALAT, HU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees