KR920005417B1 - 디벤조티에핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

디벤조티에핀 유도체의 제조방법
본 발명은 약학적 활성 화합물로서 유용한 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로 피온산의 제조방법에 관한 것이다.
하기 일반식(Ⅰ)을 가지는 2-(10.11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산(이하, 디벤조티에핀 유도체라 칭한다)이 높은 항염작용 및 높은 진통작용을 나타냄이 공지되어 있다.
Figure kpo00001
더우기, 디벤조티에핀 유도체가 거의 부작용이 없는 실제적으로 유용한 항염제로 알려져 있다. 예를 들어, 디벤조티에핀 유도체 및 그의 약리작용이 일본국 특허 공개공보 제55(1980)-53282호에 설명되어 있다.
상기 언급된 특허 공개공보는 3-(α-시아노에틸)-6-페닐티오-페닐아세트산을 고리형성 반응시켜 디벤조티에핀-프로피온아미드 유도체를 형성하고, 이 유도체를 가수분해시키는 디벤조티에핀 유도체의 제조방법을 설명한다.
디벤조티에핀 유도체의 다른 제조방법이 일본국 특허 공개공보 제57(1982)-106678호에 설명되어 있다. 이 방법은 니트릴기를 가지는 페닐아세테이트 에스테르를 가수분해시켜 디카르복실산 유도체를 얻고, 이어서 이 디카르복실산 유도체를 황산 또는 폴리인산과 같은 축합제의 존재하에 고리형성 반응시킴을 특징으로 한다.
상기 디카르복실산 유도체의 또다른 제조방법이 일본국 특허 공개공보 제58(1983)-113168호에 설명되어 있으며, 이 방법은 프로피오페논 유도체를 일단 히드록시아세탈 화합물로 바꿈을 특징으로 한다. 상기 방법은 다음의 반응식으로 설명할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, Y는 염소 또는 브롬이고, R는 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 수소이며, R'는 탄소수 1 내지 5의 알킬기이고, R"는 메틸기 또는 p-토릴이다.
이들 공지된 방법을 디벤조티에핀 유도체의 제조에 사용할 수 있으나, 이들 방법이 복잡한 여러단계로 이루어져 있으며, KCN과 같은 독성 시액을 사용한다는 결점을 갖는다. 따라서, 이들 공지된 방법들은 산업적인 방법으로서 바람직하지 못하다.
본 발명의 목적은 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 독성시액을 사용하지 않으며, 복잡한 단계로 이루어지지 않은 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 개선된 수율로 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하여, 다음의 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법이 제공된다 :
Figure kpo00003
하기 일반식(Ⅱ)의 프로피오페논 유도체를 할로겐화제와 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 할로케톤 화합물을 형성하는 단계 ; 할로케톤 화합물과 하기 일반식(Ⅳ)의 일차 알코올 및 하기 일반식(Ⅴ)의 오르토포르메이트를 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 할로아세탈 화합물을 형성하는 단계 ; 할로아세탈 화함물을 아연할라이드의 존재하에 하기 일반식(Ⅶl)의 디카르복실산 에스테르로 변환시키는 단계 ; 디카르복실산 에스테르를 가수 분해하여 하기 일반식(Ⅷ)의 디카르복실산을 얻는 단계 ; 및 디카르복실산을 축합제의 존재하에 일반식(Ⅰ)의 디벤조티에핀 유도체로 변환시키는 단계.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서, R1은 수소 또는 저급알킬기이고, R2는 저급알킬기이며, 일반식(Ⅵ)의 R1은 일반식(Ⅱ)의 R1이 수소일때 R2와 동일하고, X는 할로겐원자이다. 더우기, 전술된 일반식(Ⅶ)의 디카르복실산 에스테르를 먼저 축합제의 존재하에 고리형성 반응시켜 디벤조티에핀 에스테르 유도체를 얻고, 이어서 이를 가수분해하여 목적하는 디벤조티에핀 유도체로 변환시킨다는 것을 제외하고 앞서와 동일한 방법으로 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 수득할 수도 있다. 더욱 상세하게, 일반식(Ⅰ)의 디벤조티에핀 유도체는 다음의 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 방법으로 수득할 수 있다 :
하기 일반식(Ⅶ)의 디카르복실산 에스테르를 축합제의 존재하에 하기 일반식(Ⅸ)의 디벤조티에핀 에스테르 유도체로 변환시키는 단계 ; 디벤조티에핀 에스테르 유도체를 가수분해하여 일반식(Ⅰ)의 디벤조티에핀 유도체를 수득하는 단계.
Figure kpo00006
상기식에서, R1및 R2는 앞서 정의한 바와 같다.
또한, 전술된 일반식(Ⅵ)의 할로아세탈 화합물을 직접 일반식(Ⅷ)의 디카르복실산으로 변환시킨다는 것을 제외하고는 앞서와 동일한 방법으로 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 수득할 수도 있다. 더욱 상세하게 일반식(Ⅰ)의 디벤조티에핀 유도체는 다음의 단계를 특징으로 하는 방법 으로 수득할 수 있다 :
하기 일반식(Ⅵ)의 할로아세탈 화합물을 프로톤 공여매질 중에서 염기성 화합물의 존재하에 일반식(Ⅷ)의 디카르복실산으로 변환시키는 단계 ; 디카르복실산을 축합제의 존재하에 일반식(Ⅰ)의 디벤조티에핀 유도체로 변환시키는 단계.
Figure kpo00007
상기식에서, R1및 R2둘다는 앞서 정의된 바와 같고, R1은 일반식 (Ⅱ)의 R1이 수소일때 R2와 동일하며, X는 할로겐원자이다.
본 발명의 디벤조티에핀 유도체의 제조에 이용되는 화합물의 일반식에서, R1및 R2각각은 같거나 서로 다르며, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. R1은 일반식(Ⅱ)의 프로피오페논 유도체에서 수소원자일 수 있다.
이 경우 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 R1은 일반으로 동일 일반식 중의 R2와 같다.
본 발명의 첫번째 단계는 일반식(Ⅱ)의 프로피오페논 유도체를 할로겐화제를 사용하여 일반식(Ⅲ)의 할로케톤 화합물로 변환시키는 것이다.
할로겐화제로서 통상 브롬화제 또는 염소화제를 사용한다. 바람직한 것은 브롬화제 특히 브롬이다.
프로피오페논 유도체 1몰당 적어도 1몰의 양으로 할로겐화제를 사용한다.
반응은 실온 내지 60℃의 온도 범위에서 0.5 내지 48시간동안 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 반응에 참가하지 않는 메탄올, 에탄올, 에틸렌테트라클로라이드, 사염화탄소, 벤젠 및 톨루엔 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.
두번째 단계는 일반식(Ⅳ)의 일차 알코올 및 일반식(Ⅴ)의 오르토포르메이트를 이용하여 일반식(Ⅲ)의 할로케톤 화합물을 일반식(Ⅵ)의 할로케탈 화합물로 변환시키는 것이다.
일차 알코올의 바람직한 예로서, 메틸알코올 및 에틸알코올이 있다. 오르토포르메이트의 바람직한 예로서, 메틸오르토포르메이트 및 에틸오르토포르메이트가 있다.
오르토포르메이트 에스테르 및 일차 알코올은 할로케톤 유도체 1몰당 각각 2몰 이상 및 1몰 이상의 양으로 사용된다.
일차 알코올 또는 오르토포르메이트의 대부분의 양은 반응 용매로서 사용함에 이용될 수 있다. 반응은 80 내지 130℃의 온도 범위에서 0.5 내지 48시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 반응에 참여하지 않는 사염화에틸렌, 사염화탄소, 벤젠 및 톨루엔과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 일반식(Ⅲ)(프로피오페논 유도체)의 R1이 수소일때, 반응 중에서 일차 알코올의 R2는 일반으로 수소로 치환된다.
필요시, 일차 단계 및 이차 단계는 일차 단계의 생성물, 즉, 일반식 (Ⅲ)이 할로케톤 화합물을 분리시키지 않고, 연속적으로 수행할 수 있다. 이 방법에서 프로피오페논 유도체를 할로겐화제, 일차 알코올 및 오르토포르메이트와 반응시켜 연속적인 반응을 수행한다.
세번째 단계는 일반식(Ⅵ)의 할로아세탈 화합물을 아연할라이드의 존재하에 일반식(Ⅶ)의 디카르복실산 에스테르로 변환시키는 것이다.
상기 전위반응은 통상 반응에 참여하지 않는 톨루엔, 메틸알코올, 메틸오르토포르메이트, 디플로로에탄 또는 트리클로로에탄과 같은 용매 중에서 실온 내지 환류온도로 0.5 내지 24시간 동안 수행된다.
아연할라이드의 바람직한 예는 브롬화아연이다. 아연할라이드는 반응 용액 중에서 아연금속으로부터 제조될 수 있다. 반응 중에 생성된 수소할라이드가 금속아연과 반응하여 아연할라이드를 생성시킨다.
아연할라이드는 적어도 촉매량으로 사용됨이 바람직하다. 필요시, 두번째 단계와 세번째 단계는 두번째 단계의 생성물, 즉, 일반식(Ⅵ)의 할로케탈 화합물을 단리시키지 않고 연속적으로 수행될 수 있다. 이 방법에서 할로케톤 화합물과 일차 알코올 및 오르토포르메이트를 반응시키고, 이어서, 아연할라이드를 가한 후 반응 흔합물을 가열한다.
또 다른 방법으로, 첫번째 단계, 두번째 단계 및 세번째 단계를 연합하여 할로케톤 화합물 및 할로아세탈 화합물의 단리시킴 없이 오르토포르메이트 유도체를 디카르복실산 에스테르로 직접 변환시킬 수 있다. 상기 방법에서, 연속적인 반응은 먼저 프로피오페논 유도체, 할로겐화제, 일차 알코올 및 오르토포르메이트를 반응시키고, 이어서 아연할라이드를 첨가한 다음 반응 흔합물을 가열시킴으로서 수행된다.
네번째 단계는 일반식(Ⅶ)의 디카르복실산 에스테르를 가수분해를 통해 일반식(Ⅷ)의 디카르복실산으로 변환시키는 것이다.
가수분해는 통상의 방법, 예를 들어, 염기성 수용액 또는 산성 수용액 중에서 디카르복실산 에스테르를 가열하여 수행한다.
다섯번째 단계는 일반식(Ⅷ)의 디카르복실산을 축합제의 존재하에 일반식(Ⅰ)의 디벤조티에핀 유도체로 변환시키는 것이다. 따라서 상기 반응은 고리닫힘 반응이다.
축합제는 디카르복실산 1중량에 대해 1-30배 중량으로 사용됨이 바람직하다. 축합제의 예로서, 황산, 폴리인산(바람직하게는 105%, 116% 또는 이들 혼합물) 및 폴리인산 에스테르가 있다. 일반으로 반응은 실온 내지 150℃의 온도 범위에서 10분 내지 15시간동안 수행된다. 반응완료 후, 반응 혼합물을 물 또는 얼음 및 물의 혼합물에 도입한다. 또 달리 물, 또는 물 및 얼음의 혼합물을 반응액에 도입시킬 수도 있다.
이어서, 수성 혼합물에 유기용매를 가하여 반응 생성물을 추출한다. 그런다음, 유기용매를 증류제거하고 반응 생성물을 회수한다. 반응 생성물을, 예를 들어, 재결정법으로 정제할 수 있다.
고리닫힘 반응에 관한 더욱 상세한 것은 전술된 일본국 특허 공개공보 제57(1982)-106678호에 설명되어 있다.
앞서 설명된 바와 같이, 가수분해와 고리닫힘반응은 뒤바뀔 수 있다. 더욱 상세하게, 일반식(Ⅶ)의 디카르르복실산 에스테르를 먼저 축합제의 존재하에 일반식(Ⅸ)의 디벤조티에핀 에스테르 유도체로 변환시키고, 이어서 디벤조티에핀 에스테르 유도체를 가수분해를 통해 일반식(Ⅰ)의 디벤조티에핀 유도체로 변환시킨다.
디카르복실산 에스테르의 고리닫힘반응 및 디벤조티에핀 에스테르 유도체의 가수분해반응은 전술된 바와 거의 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 할로아세탈 화합물은 일반식(Ⅷ)의 디카르복실산으로 직접 변환시킬 수 있다.
상기 반응은 프로톤 공여매질 중에서 염기성 화합물의 존재하에 수행될 수 있다. 프로톤 공여매질의 예로서, 물, 메틸알코올, 에틸알코올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올 및 에틸렌글리콜이 있다. 상기 프로톤 공여매질은 서로 조합하여 또는 다른 불활성 용매와 조합하여 사용할 수 있다. 다른 알코올을 사용할 수 있다. 염기성 화합물의 예로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등이 있다. 다른 염기성 화합물을 사용할 수 있다.
수산화나트륨 수용액 또는 수산화칼룸 수용액을 프로톤 공여매질 및 염기성 화합물과 조합물로서 사용함이 바람직하다.
염기성 화합물이 바람직하게는 할로아세탈 화합물의 1당량당 적어도 2당량에 상응하는 양으로 사용된다.
반응은 일반으로 50℃ 내지 환류온도 범위의 온도에서 1시간 내지 수십시간동안 수행된다.
할로케톤 화합물을 경유하여 프로피오페논 유도체를 할로아세탈 화합물로 변환시키는 전술된 반응 및 할로아세탈 화합물을 디카르복실산으로 직접 변환시키는 반응을 조합하여 할로케톤 화합물 및 할로아세탈 화합물과 같은 중간체 화합물을 단리시키지 않고 연속적으로 이들 반응을 수행할 수 있다.
하기 실시예로 본 발명을 더 상세히 설명한다.
[실시예 1]
(1) 메틸 5-(2-브로모프로피오닐)-2-페닐-티오페닐아세테이트의 합성.
메틸렌클로라이드 300mℓ 중에 메틸 5-프로피오닐-2-페닐티오페닐아세테이트 85.0g을 녹인다. 생성용액에 실온에서 브롬 40g을 적가한다. 적가를 완료한 후, 혼합물을 37분동안 교반한다. 이어서, 혼합물에 물 160ml를 가한다. 교반하여 물과 혼합물을 잘 혼합하고 유기층을 분리한다. 유기층을 물로 세척하고, 감압하 유기용매를 제거한다. 잔류물에 메틸알코올 130ml를 가하고 혼합물을 가열하여 용액을 형성시킨다.
생성용액을 15℃ 이하의 온도에서 밤새 방치하고, 침전된 결정물을 수집한다. 생성된 결정물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시켜 목적의 화합물 84g을 수득한다. m.p.67.5-68.0℃.
(2) 메틸 5-(2-브로모-1,1-디메톡시프로필)-2-페닐티오페닐아세테이트의 합성.
상기 (1)에서 수득된 메틸 5-(2-브로모프로피오닐)-2-페닐티오페닐아세테이트 15.72g 및 메틸오르토 포르메이트 12.7g, 메탄술폰산 0.38g 및 메탄올 40ml의 합물을 24시간동안 환류하고, 이어서 감압하 농축시킨다. 잔류물에 디에틸에테르 100ml를 가하고 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액 20ml, 물 20ml 및 포화식염수 20ml로 연속하여 세척한다.
이어서 혼합물을 무수황산마그네슘상에서 건조한다. 용매를 증류하여 잔류물로서 무색 오일을 수득한다.
오일을 정제하여 무색오일로서 메틸 5-(2-브로모-1, 1-디메톡시프로필) -2-페닐티오페닐아세테이트(순도 90%) 16.85g을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ: 1.52(3H,d,J=8Hz), 3.21(3H,s), 3.35(3H,s), 3.61(3H,s), 3.87(2H,s), 4.45(1H,q,J=8Hz), 7.1∼7.5(8H,m)
(3) 메틸 5-(1-메톡시카르보닐에틸)-2-페닐티오페닐아세테이트의 합성.
상기 (2)에서 수득된 메틸 5-(2-브로모-1, 1-디메톡시프로필)-2-페닐-티오페닐아세세이트[할로아세탈 화합물]에 톨루엔 38ml 및 브롬화아연 0.86g을 가하고, 생성된 혼합물을 가열하여 1시간동안 환류시킨다. 혼할물을 냉각하고, 에테르 100ml를 가한다. 생성된 혼합물을 물 30ml 및 포화 식염수 30ml로 연속하여 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 감압하 증류하여 황색 오일로서 목적의 화합물(디카르복실산 에스테르) 10.61g(수율 77%, b.p.212∼215℃/2mmHg)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ: 1.49(3H,d,J=7Hz), 3.61(3H,s), 3.67(3H,s), 3.82(2H,s), 3.5∼3.9(1H,m), 7.0∼7.4(8H, m)
(4) 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산의 합성.
상기 (3)에서 수득된 메틸 5-(1-메톡시카르보닐에틸)-2-페닐티오페닐아세테이트(디카르복실산 에스테르) 17.2g에 2N 수산화나트륨 수용액 125ml를 가하고, 생성된 혼합물을 가열하여 환류시키며, 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각 후 10% 황산으로 pH 1로 조정하고, 메틸렌쿨로라이드 150ml로 2회 추출한다. 유기층을 포화 식염수 80ml로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조한다. 건조된 층을 감압하 농축 건조하여 담갈색 조질의 결정을 얻는다. 조질의 결정을 1,2-디클로로에탄 30ml로부터 재결정하여 담황색 결정으로서 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산 14.0g(수율 89%)을 수득한다. m.p.145∼l46℃.
(5) 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 합성.
메틸렌클로라이드 63ml 중의 폴리인산(116%) 63g의 용액에 상기 (4)에서 수득된 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산 15.8g(0.05몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 40℃에서 3.5시간동안 교반한다.
반응 용액에 얼음 및 물의 혼합물을 가하고, 생성된 수성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 감압하 40℃, 이하의 온도에서 건조된 추출물로부터 증발시키고, 잔류물을 메틸렌클로라이드 및 헥산의 혼합물로부터 2회 재결정하여 담황색 결정으로서 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산 10.9g(수율 73%)을 수득한다.
[실시예 2]
(1) 메틸 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피오네이트의 합성.
실시예 1-(3)에서 수득된 메틸 5-(1-메톡시카르보닐에틸)-2-페닐티오페닐아세테이트[디카르복실산에스테르] 0.5g 및 폴리인산(116%) 5.3g의 혼합물을 60∼80℃의 온도에서 6시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각하고, 여기에 얼음 및 물의 혼합물을 가하여 과량의 폴리인산을 분해시킨다. 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고, 포화식염수, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 포화식염수로 연속하여 세척한다. 세척된 추출물을 무수황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 강압하 건조된 추출물로부터 증발시키고, 이어서 잔류물을 벤젠 및 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 메틸 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f])티에핀-2-일)프로피오네이트 0.4g(수율 89%)을 수득한다. m.p. 81.0∼82.0℃.
Figure kpo00008
NMR(CDCl3)δ: 1.44(3H,d,J=8Hz,-CH3), 3.60(3H,s-CO2CH3), 3.66(IH,q,J=8Hz,-CH), 6.96-7.60(5H,m,방향족 프로톤), 7.96∼8.20(1H,m,방향족 프로톤).
(2) 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 합성.
메틸 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피오네이트 0.36g, 메탄올 4ml 및 탄산수소나트륨 0.32g을 함유하는 수용액 3.7ml의 혼합물을 가열하여 환류시키며 약 6시간동안 교반한다. 환류 완료후, 혼합물을 냉각하고, 8% 탄산수소나트륨 수용액 20ml 및 메틸렌클로라이드 10ml와 진탕한다.
수성층을 분리하고, 농염산을 가하여 산성으로 만들고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 진탕하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨상에서 건조한다. 에틸아세테이트를 감압하 건조된 추출물로부터 증류시켜서 잔류물 0.34g을 수득한다. 잔류물을 메틸렌클로라이드 및 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산 0.31g(수율 90%)을 수득한다.
[실시예 3]
(1) 메틸 5-(1-메톡시카르보닐에틸)-2-페닐티오페닐 아세테이트의 합성.
메틸 5-프로피오닐-2-페닐티오페닐 아세테이트 15.72g(50밀리몰), 메틸오르토포르메이트 13.32g, 메탄올 20ml 및 에틸렌테트라클로라이드 20ml의 교반된 혼합물에 브롬 8.39g(53.5밀리몰)을 교반하면서 30분 동안에 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분동안 더 교반하고, 이어서 서서히 110℃로 1시간동안 가열하여 낮은 비점을 가진 물질을 증발시킨다. 반응 혼합물에 브롬화아연 0.90g(4.0밀리몰)을 가하고, 혼합물을 110℃로 가열하여 3시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 75ml 및 메틸렌클로라이드 40ml를 가한다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물을 감압하 증류하여 황색오일로서 목적의 생성물 13.78g(수율 80%, b.p.212∼215℃/2mmHg)을 수득한다.
Figure kpo00009
NMR(CDCl3)δ: 1.49(3H,d,J=Hz), 3.61(3H,s), 3.67(3H,s), 3.82(2H,s), 3.5∼3.9(1H,m), 7.0∼7.4(8H,m)
(2) 상기 수득된 메틸 5-(1-메톡시카르보닐-에틸)-2-페닐티오페닐아세테이트를 실시예 1-(4) 내지 -(5)에서와 같은 방법으로 처리하여 2-(10, 11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 수득한다.
[실시예 4]
(1) 메틸 5-(1-메톡시카르보닐에틸)-2-페닐티오페닐아세테이트의 합성.
5-프로피오닐-2-페닐티오페닐아세트산 15.0g(50밀리몰), 메틸오르토포르메이트 13.32g(125.5밀리몰), 메탄올 20ml 및 에틸렌테트라클로라이드 20ml 교반된 혼합물에 브롬 8.39g(52.5밀리몰)을 교반하면서 30분동안 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분동안 더 교반하고, 서서히 110℃로 1시간동안 가열하여 낮은 비점을 가지는 물질을 증류시킨다. 반응 혼합물에 브롬화아연 0.90g(4.0밀리몰)을 가하고, 혼합물을 110℃로 가열하여 3시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 75ml 및 메틸렌클로라이드 40ml를 가한다. 유기층을 분리하고 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물을 감압하 증류하여 황색오일로서 목적의 생성물 12.1g(수율 70%, b.p.212∼215℃/2mmHg)을 수득한다.
Figure kpo00010
NMR(CDCl3)δ: 1.49(3H,d,J=7Hz), 3.61(3H,s), 3.67(3H,s), 3.82(2H,s), 3.5∼3.9(1H,m), 7.0∼7.4(8H,m)
(2) 상기 수득된 메틸 5-(1-메톡시카르보닐에틸)-2-페닐티오페닐아세테이트를 실시예 1-(4) 내지 -(5)에서와 동일한 방법으로 처리하여 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 수득한다.
[실시예 5]
(1) 메틸 5-(1-메톡시카르보닐에틸)-2-페닐티오페닐아세테이트의 합성.
메틸 2-페닐티오-5-프로피오닐페닌아세테이트 157.1g(0.50몰), 메틸오르토포르메이트 133.2g(1.255몰), 메탄올 200ml 및 에틸렌테트라클로라이드 100ml의 혼합물에 아연분말 2.62g(0.040그람원자)을 가하고, 혼합물을 교반하면서 40 내지 45℃의 온도로 가열한다. 상기 용액에 브롬 83.6g(0.525몰)을 교반하면서 1시간동안 적가하고, 이어서 온도를 42℃ 내지 45℃의 온도로 30분동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 점차 가열하여 외부온도를 120℃까지로 가열 상승시키고 낮은 비점(b.p 32내지 65°)을 가지는 물질을 증발시킨다. 낮은 비점을 가지는 물질이 거의 대부분 증발되었을때, 내부온도를 약 80℃로 낮추고, 반응 혼합물에 에틸렌테드라클로라이드 100ml를 가한다. 이어서, 혼합물을 다시 가열하여 내부온도를 100℃ 이상으로 높여서 잔류하는 낮은 비점을 가지는 물질을 증발시킨다. 내부온도를 100 내지 110℃로 1시간동안 유지시킨 후, 반응 혼합물을 약 50℃로 냉각시킨다. 냉각된 반응 혼합물에 물 500ml를 가하고, 혼합물을 잠시동안 교반한다. 불용성 물질을 셀라이트로 여별하고, 이어서 1,2-디클로로에탄 50ml로 3회 세척한다. 여액 및 세척물로부터 유기층을 분리한다. 수성층을 1,2-디클로로에탄 150ml로 추출한다. 추출물을 상기 수득된 유기층과 합하고, 무수 황질산나트륨상에서 건조한다. 용매를 감압하 증발시키고, 이어서, 잔류물을 감압하 증류하여 황색오일로서 목적의 생성물 141g(수율 82%)을 수득한다.
(2) 상기 수득된 메틸 5-(1-메톡시카르복실-에틸)-2-페닐티오페닐아세테이트를 실시예 1-(4) 내지 -(5)에서와 같은 방법으로 처리하여 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 수득한다.
[실시예 6]
(1) 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산의 합성.
실시예 1-(2)에서 수득된 메틸 5-(2-브로모-1,1-디메톡시프로필)-2-페닐티오페닐아세테이트 4.39g(10밀리몰) 및 2N 수산화나트륨 수용액 25ml의 혼합물을 가열하여 환류하며 6시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 10% 황산으로 PH 6.0으로 조정하고, 메틸렌클로라이드 16ml로 2회 세척한다. 이어서, 혼합물을 10% 황산으로 pH 1로 조정하고, 메틸렌클로라이드 16ml로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, 물 16ml로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조한다. 이어서 용매를 증발시킨다. 잔류 조절 결정물을 1,2-디클로로에탄으로부터 재결정하여, 백색결정으로서 목적의 생성물 2.49g(수율 79%)을 수득한다. m.p. 145∼146℃.
(2) 상기 수득된 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산을 실시예 1-(5)에서와 같은 방법으로 처리하여 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 수득한다.
[실시예 7]
(1) 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산의 합성.
실시예 1-(2)에서 수득된 메틸 5-(2-브로모-1,1-디메톡시프로필)-2-페닐티오페닐아세테이트 4.39g(10밀리몰), 무수탄산칼륨 3.45g(10밀리몰), 메탄올 26ml 및 물 13ml의 혼합물을 가열하여 환류하며 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증류하여 100℃ 이하의 비점을 가지는 증류물을 제거한다. 잔류물에 물 10ml를 가하고 혼합물을 가열환류하며 12시간동안 교반한다. 반응 흔합물을 실시예 6-(1)에서와 같은 방법으로 처리하여 백색결정으로서 목적의 생성물 2.46g(수율 78%)을 수득한다. m.p.145∼146℃
(2) 상기 수득된 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산을 실시예 1-(5)에서와 같은 방법으로 처리하여 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 수득한다.
[실시예 8]
(1) 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산의 합성.
실시예 1-(2)에서 수득된 메틸 5-(2-브로모-1,1-디메톡시프로필)-2-페닐티오페닐아세테이트 4.39g(10밀리몰), 무수탄산칼륨 3.45g(25밀리몰), 메탄올 13ml 및 물 13ml의 혼합물을 가열하여 환류시키며 40시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 6-(1)에서와 같은 방법으로 처리하여 백색결정으로서 목적의 생성물 2.41g(수율 76%)을 수득한다. m.p.145∼146℃.
(2) 상기 수득된 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산을 실시예 1-(5)에서와 같은 방법으로 처리하여 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 수득한다.
[실시예 9]
(1) 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산의 합성.
실시예 1-(2)에서 수득된 5-(2-브로모-1,1-디메톡시프로필)-2-페닐티오페닐아세테이트 4.39g(10밀리몰), 탄산수소나트륨 4.20g(50밀리몰), 에탄올 57ml 및 물 37ml의 혼합물을 가열환류하여 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증류하여 100℃ 이하의 비점을 가지는 증류물을 제거한다. 이어서 잔류물을 가열하여 4시간동안 환류한다. 혼합물을 실시예 6-(1)에서와 같은 방법으로 처리하여 백색결정으로 목적의 생성물을 2.15g(수율 68%)을 수득한다. m.p.145∼146℃.
(2) 상기 수득된 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산을 실시예 1-(5)에서와 같은 방법으로 처리하여 2-(10, 11-디히드로-10-옥소디벤조[b, f]티에핀-2-일)프로피온산을 수득한다.
[실시예 10]
(1) 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산의 합성.
메틸 5-프로피오닐-2-페닐티오페닐아세테이트 78.6g, 메틸오르토포르메이트 66.3g, 메탄올 100ml 및 에틸렌테트라클로라이드 50ml로 이루어져 있으며, 약 45℃로 가열된 교반된 혼합물에, 동일 온도로 가열된 브롬 40.0g을 교반하면서 1시간동안 적가한다. 생성된 혼합물을 동일 온도에서 30분동안 더 교반한 다음, 서서히 약 100℃(내부온도)로 가열하고, 낮은 비점을 가지는 거의 모든 물질을 증발시킨다. 반응 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액 625ml를 가한다. 혼합물을 가열하여 환류하며 7시간동안 교반하고, 에틸렌테트라클로라이드를 물과 함께 공비 혼합물로서 증발시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고, 메틸렌클로라이드를 가한다. 반응 혼합물에 교반하면서 10% 황산을 가하여 pH 1로 산성화시키고, 반응 생성물을 메틴렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드층을 분리하고, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조한다. 건조된 메틸렌플로라이드층을 감압하 증발건고하여 황색조질 결정으로서 반응생성물 69.9g을 얻는다. 조질 결정을 1,2-디클로로에탄 140ml로부터 재결정하여 목적의 생성물 63.2g(수율 80%)을 수득한다.
(2) 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 합성.
디클로로에탄 120ml중에 상기 (1)에서 수득한 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산 45.0g을 가열하여 용해시킨다. 생성된 용액에 폴리인산(105%) 315g을 가한다. 혼합물을 대기압하에서 약 100℃로 가열하여 디클로로에탄을 증발시킨다. 디클로로에탄을 증발시킨후, 혼합물을 약 80℃로 냉각하고, 이 온도에서 약 3.5시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 혼합물에 디클로로에탄 180ml를 가한다. 생성된 혼합물에 물 180ml를 교반하면서 조금씩 가하고, 혼합물을 50℃(내부온도)로 유지시킨다. 유기층을 분리하고 수층을 디클로로에탄으로 반복하여 추출한다. 디클로로에탄 용액을 합하고 무수황산나트륨상에서 건조한다. 이어서 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌클로라이드 및 n-헥산으로부터 재결정시켜 목적의 생성물 36.3g(수율 86%)을 수득한다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 프로피오페논 유도체를 할로겐화제와 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 할로케톤 화합물을 형성하는 단계 ; 상기 할로케톤 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 일카 알코올 및 하기 일반식(Ⅴ)의 오르토포르메이트와 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 할로아세탈 화합물을 형성하는 단계 ; 상기 할로아세탈 화합물을 아연할라이드의 존재하에 하기 일반식(Ⅶ)의 디카르복실산 에스테르로 변환시키는 단계 ; 상기 디카르복실산 에스테르를 가수분해하여 하기 일반식(Ⅷ)의 디카르복실산을 형성하는 단계 ; 및 상기 디카르복실산을 축합제의 존재하에 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[d,f]티에핀-2-일)프로피온산으로 변환시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법.
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급알킬기이고, R2는 저급알킬기이며, 일반식(Ⅱ)에서 R1은 일반식(Ⅱ)의 R1이 수소일때 R2와 동일하고, X는 할로겐원자이다.
  2. 제1항에 있어서, 할로겐화제가 브롬임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 일차 알코올이 메틸알코올이고, 오르토포르메이트가 메틸오르토포르메이트임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 아연할라이드가 브롬화아연임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 프로피오페논 유도체의 할로케톤 화합물로의 변환 및 할로케톤 화합물의 할로아세탈 화합물로의 변환이 할로케톤 화합물의 단리시킴 없이 연속적으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 할로케톤 화합물의 할로아세탈 화합물의 변환 및 할로아세탈 화합물의 디카르복실산 에스테르로의 변환이 할로아세탈 화합물의 단리시킴 없이 연속적으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 프로피오페논 유도체의 할로케톤 화합물로의 변환, 할로케톤 화합물의 할로아세탈 화합물로의 변환 및 할로아세탈 화합물의 디카르복실산 에스테르로의 변환이 할로케톤 화합물 및 할로아세탈 화합물의 단리시킴 없이 연속적으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 하기 일반식(Ⅱ)의 프로피오페논 유도체를 할로겐화제와 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 할로케톤 화합물을 형성하는 단계 ; 상기 할로케톤 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 일차 알코올 및 하기 일반식(Ⅴ)의 오르토포르메이트와 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 할로아세탈 화합물을 형성하는 단계 ; 상기 할로아세탈 화합물을 아연할라이드의 존재하에 하기 일반식(Ⅶ)의 디카르복실산 에스테르로 변환시키는 단계 ; 상기 디카르복실산 에스테르를 축합제의 존재하에 하기 일반식(Ⅸ)의 디벤조티에핀에스테르 유도체로 변환시키는 단계 및 상기 디벤조티에핀 에스테르 유도체를 가수분해시켜 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f)티에핀-2-일)프로피온산을 수득하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법.
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급알킬기이고, R2는 저급알킬기이며, 일반식(VI)에 있어서 R1은 일반식(Ⅱ)의 R1이 수소일때 R2와 동일하고, X는 할로겐원자이다.
  9. 제8항에 있어서, 할로겐화제가 브롬임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 일차 알코올이 메틸알코올이고, 오르토포르메이트가 메틸오르토포르메이트임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 아연할라이드가 브롬화아연임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 프로피오페논 유도체의 할로케톤 화합물로의 변환 및 할로케톤 화합물의 할로아세탈 화합물로의 변환이 할로케톤 화합물의 단리시킴 없이 연속적으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 할로케톤 화합물의 할로아세탈 화합물로의 변환 및 할로아세탈 화합물의 디카르복실산 에스테르로의 변환이 할로아세탈 화합물의 단리시킴 없이 연속적으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제8항에 있어서, 프로피오페논 유도체의 할로케톤 화합물로의 변환, 할로케톤 화합물의 할로아세탈 화합물로의 변환 및 할로아세탈 화합물의 디카르복실산 에스테르로의 변환이 할로케톤 화합물 및 할로아세탈 화합물의 단리시킴 없이 연속적으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 하기 일반식(Ⅱ)의 프로피오페논 유도체를 할로겐화제와 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 할로케톤 화합물을 형성하는 단계 ; 상기 할로케톤 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 일차 알코올 및 하기 일반식(Ⅴ)의 오르토포르메이트와 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 할로아세탈 화합물을 형성하는 단계 ; 상기 할로아세탈 화합물을 프로톤 공여매질 중에서 염기성 화합물의 존재하에 하기 일반식(Ⅷ)의 디카르복실산으로 변환시키는 단계 및 상기 디카르복실산을 축합제 존재하에 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산으로 변환시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법.
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급알킬기이고, R2는 저급알킬기이며, 일반식(Ⅵ)에 있어서, R1은 일반식(Ⅱ)의 R1이 수소일때 R2와 동일하고, X는 할로겐원자이다.
  16. 제15항에 있어서, 할로겐화제가 브롬임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 일차 알코올이 메틸알코올이고, 오르토포르메이트가 메틸오르토포르메이트임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제15항에 있어서, 프로피오페논 유도체의 할로케톤 화합물로의 변환 및 할로케톤 화합물의 할로아세탈 화합물로의 변환이 할로케톤 화합물의 단리시킴 없이 연속적으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제15항에 있어서, 할로케톤 화합물의 할로아세탈 화합물로의 변환 및 할로아세탈 화합물의 디카르복실산으로의 변환이 할로아세탈 화합물의 단리시킴 없이 연속적으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 제15항에 있어서, 프로피오페논 유도체의 할로케톤 화합물로의 변환, 할로케톤 화합물의 할로아세탈 화합물로의 변환 및 할로아세탈 화합물의 디카르복실산으로의 변환이 할로케톤 화합물 및 할로아세탈 화합물의 단리시킴 없이 연속적으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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