La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation d'agents thérapeutiques.
Il est connu qu'un grand nombre d'acides arylalcanolques possèdent une activité antiinflammatoire et la présente invention a pour objet un procédé de préparation de ces acides.
Conformément à l'invention, on fournit xm procédé de préparation d'un acide de formule I:
EMI1.1
dans laquelle Ar est un groupe aryle, ce procédé comprenant
a) la déshydration suivie d'hydrolyse d'un composé de formule II:
EMI1.2
dans laquelle Ri et R2 sont identiques ou différents et sont un groupe alcoyle, alcényle ou aryle ou, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau ayant 5 à 7 membres pour obtenir un aldéhyde de formule III:
EMI1.3
et
b) la conversion de l'aldéhyde de formule III en l'acide de formule I.
Dans les formules II et III, Arl est Ar ou un groupe convertible en Ar au cours du stabe b), et Ar2 est Arl ou un groupe convertible en Arl pendant le stade a).
Le groupe Ar est généralement un groupe phényle substitué de formule:
EMI1.4
dans laquelle n est un nombre entier ayant la valeur 1 à 4 et de préférence 1 ou 2 et Q est identique ou différent et il est choisi parmi des groupes alcoyles, par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle (notamment isobutyle), pentyle, hexyle ramifié et heptyle; aralcoyle, par exemple benzyle; alcényle, par exemple allyle ou propényle; cycloalcoyle, ayant par exemple 3 à 7 atomes de carbone et notamment cyclohexyle:
cycloalcoyle, alcoyle-substitué; cycloalcényle, par exemple cyclohexényle; aryle, par exemple phényle ou phényle-substitué par, par exemple I ou 2 groupes alcoyle, alcoxy ou alcoylthio, par exemple méthylthio, cyano ou un atome d'halogène; alcoxy, par exemple méthoxy, isopropoxy; aralcoxy, par exemple benzyloxy; alcényloxy, par exemple allyloxy ou butényloxy; cycloalcoxy, par exemple cyclohexyloxy; cycloalcényloxy; aryloxy, par exemple phénoxy ou phénoxysubstitué, par exemple par 1 ou 2 atomes d'halogène; alcoylthio, par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio ou n-butylthio; aralcoylthio; alcénylthio; cycloalcoylthio; cycloalcénylthio; arylthio, par exemple phénylthio; arylcarbonyle, par exemple benzoyle;
arylamino ou N-alcoyl-N-arylamino dans lequel le groupe aryle est par exemple un groupe phényle ou phénylesubstitué par exemple par un ou plusieurs atomes d'halogène; N alcoylarylsulfonamido; trifluorométhyle; un atome d'halogène, par exemple de fluor, de chlore ou de brome; un groupe nitro; alcoylamino; dialcoylamino; pyridyle-substitué ou non substitué; pipéridyle, furyle; morpholino, thiamorpholino; pyrrolinyle; pyrrolidinyle, pyrrolyle; thiényle; ou deux groupes Q ensemble forment un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ces noyaux pouvant être aromatiques, par exemple naphtyle ou naphtylesubstitué.
Un groupe de composés particulièrement appropriés est celui des composés dans lequel le substituant ou un des substituants, Q, est en position 4- et est un groupe alcoyle, par exemple isobutyle, cycloalcoyle, par exemple cyclohexyle ou cyclohexényle. Des composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels Ar est:
EMI1.5
où m = 0 ou 1 et R6, R7 et R8 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, au moins un d'entre eux étant le chlore ou le fluor et de préférence le fluor. On préfère particulièrement les composés dans lesquels m = 0.
Des exemples de ces groupes Ar préférés sont les suivants:
m R6 R7
O H F H
O H H F
o H F F
O F F H
O F H F
O F F F
O F H H
1 F H H
1 F F H H H F H
1 F Cl H
1 Cl H H
O Cl H H
O Cl F F
O F F Cl
O F Cl F
D'autres groupes Ar particulièrement appropriés comprennent le groupe 2-(6-méthoxynaphtyle) et ceux où n= I et Q est en position 3- et est un groupe benzoyle ou phénoxy.
R1 et R2 sont par exemple des groupes alcoyles inférieurs et notamment tous les deux méthyle ou tous les deux éthyle. Des exemples des noyaux appropriés dont peuvent faire partie R1 et
R2 comprennent les suivants:
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ces noyaux pouvant facultativement porter un ou plusieurs substituants, par exemple alcoyle. On préfère particulièrement le noyau morpholine. Lorsque R ou R2 est un groupe aryle, c'est en général un groupe phényle, mais il peut aussi être un groupe phényle-substitué, par exemple tolyle.
On peut conduire la réaction de déshydratation et d'hydrolyse simplement en chauffant le composé de formule II puis en ajoutant de l'eau. Cependant, on préfère utiliser un agent de déshydratation, par exemple un acide polyphosphorique. D'autres agents de déshydratation qu'on peut utiliser comprennent l'acide formique; le pentoxyde de phosphore, seul ou mélangé à l'acide méthanesulfonique ou une amine tertiaire; I'iode, le chlorure de mésyle mélangé à l'anhydride sulfureux; I'acide naphtalène-p- sulfonique; I'anhydride phtalique mélangé à l'acide propionique; le sulfate acide de potassium; le chlorure de phosphoryle dans la pyridine ou le diméthylformamide; I'acide chlorhydrique concentré mélangé à l'acide acétique glacial;
I'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial; Acide propionique mélangé à l'anhydride o-sulfobenzoïque, et le sulfoxyde de diméthyle. De préférence, on conduit la déshydratation à une température par exemple de O à 300 C, avantageusement de O à 2000 C et de préférence de 80 à 150"C.
Les composés de formule II qui possèdent une activité antiinflammatoire sont des composés nouveaux et on peut les préparer en faisant réagir un composé de formule:
Ar3MgY dans laquelle Y est choisi parmi l'iode, le brome ou le chlore et Ar3 est Ar2 ou un groupe convertible en Ar2 avec
a) un composé de formule IV
EMI2.1
ou b) avec un composé de formule V
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pour obtenir un composé de formule VI
EMI2.3
qu'on traite alors avec CH3MgY. Les composés de formule VI sont nouveaux.
On peut obtenir les composés de formule II sous forme de leurs sels, par exemple le bromhydrate. Si la base libre est nécessaire, on peut l'obtenir en traitant le sel avec une base appropriée, par exemple un carbonate de métal alcalin.
On conduit généralement les réactions de Grignard à la manière usuelle, par exemple dans un milieu aprotique anhydre, de préférence un éther, par exemple de tétrahydrofuranne, le diéthyléther ou leur mélange. On conduit généralement la réaction à une température de - 20 C à + 100 C et de préférence de
- 100 C à + 70 C. Lorsque la réaction est complète, il est d'habitude nécessaire d'hydrolyser le complexe formé pour libérer le composé désiré.
Lorsque l'acide de formule I est un acide dans lequel le groupe Ar contient un groupe fonctionnel qui gênerait la formation du composé de Grignard, par exemple un groupe carbonyle, il est habituellement nécessaire de protéger ce groupe avant de préparer le composé de Grignard. On peut alors enlever le groupe protecteur, par exemple pendant la formation du composé de formule II. Un exemple d'un groupe approprié protégeant le groupe carbonyle est un cétal, par exemple gem-diméthoxy .
Dans certains cas, il est aussi possible de modifier le groupe aryle pendant la conversion de l'aldéhyde en acide (c'est-à-dire en modifiant Arl pour obtenir Ar). Ainsi par exemple, lorsque l'acide final contient un groupe carbonyle, I'aldéhyde précurseur de l'acide peut être un aldéhyde contenant un groupe hydroxymé méthylène, qu'on oxyde en un groupe carbonyle pendant l'oxydation de l'aldéhyde. Pour former le composé de formule II à partir duquel on prépare l'aldéhyde, il faut protéger le groupe hydroxyle, par exemple avec un groupe tétrahydropyranyle qu'on enlève pendant l'hydrolyse du complexe de Grignard pour former le composé II.
Des exemples des conversions de Ar2 en Arl comprennent l'élimination des groupes acides labiles, par exemple des groupes hydroxyles protecteurs qui sont cependant moins labiles que par exemple le groupe tétrahydropyranyle cité plus haut; de tels groupes comprennent les groupes benzyloxy et t-butoxy. D'autres conversions qui peuvent se produire comprennent des réactions de cyclisation, de déshydratation et de réduction.
Des conversions particulières comprennent celles du 4-(1hydroxycyclohexyl)phényle qui dans certaines conditions donnent un groupe 4-(1-cyclohexén-1-yl)phényle, et 4(1 -cyclohexén- 1-yl)phényle qui dans certaines conditions donnent le groupe 4 cyclohexylphényle.
L'aldéhyde de formule III peut être converti en l'acide de formule I de manière connue. Les procédés comprennent les suivants:
a) L'oxydation en utilisant un agent d'oxydation approprié, par exemple un permanganate, I'acide chromique de préférence en présence d'acétone, un dichromate, un peracide, I'eau oxygénée,
I'acide nitrique, un hypochlorite, I'oxyde d'argent ou l'oxygène.
Un procédé très commode comprend l'oxydation dans l'éthanol aqueux avec un alcali (par exemple un hydroxyde de métal alcalin) et l'oxyde d'argent.
b) La conversion en l'amide qu'on hydrolyse alors, par exemple en utilisant un acide ou un alcali dans l'eau, dans un milieu réactionnel liquide organique ou dans un de ces mélanges; une température de traitement de 15 à 1 SOC est avantageuse. De préférence on conduit l'hydrolyse en chauffant au reflux en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un acide minéral et le milieu réactionnel liquide organique est un alcanol inférieur.
On peut conduire la conversion en amide en passant par l'oxime, par exemple en traitant l'aldéhyde avec un mélange d'un sel d'hydroxyammonium (tel que le sulfate) et un acétate aqueux (tel que l'acétate de sodium) pour donner l'oxime qu'on traite avec un catalyseur approprié, par exemple un sel aqueux de nickel (tel que le sulfate) ou un sel cuivreux, par exemple le chlorure.
c) La conversion en nitrile qu'on hydrolyse alors en utilisant de préférence des conditions analogues à celles pour l'hydrolyse de l'amide au stade b) ci-dessus. La conversion en nitrile peut passer par l'oxime, obtenue par exemple comme décrit sous b), qu'on déshydrate alors en utilisant par exemple l'anhydride acétique.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les parties et les pourcentages sont en poids.
Exemple 1:
Préparation de composés de formule II
On a ajouté goutte à goutte 2,5 g (0,01 mole) de 4-bromo-2 fluorobiphényle dans 15 ml d'éther à 0,25 g de magnésium dans 5 ml d'éther. Après avoir chauffé à reflux pendant 2h pour compléter la formation du bromure de 2-fluoro-4-biphénylylmagnésium, on a agité rapidement la solution en continuant le chauffage à reflux pendant l'addition de 1,5 g (0,0105 mole) de morpholinoacétone dans 10 ml d'éther au cours de 2 mn. On a chauffé le mélange à reflux pendant encore 1 h, on l'a refroidi et traité avec 25 ml d'acide bromhydrique aqueux à 15%. On a poursuivi l'agitation à -10 à O C pendant 30 mn pour assurer la cristallisation complète du produit.
On l'a séparé par filtration, on l'a lavé à l'éther et avec de l'eau, on l'a séché et recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'acétone pour obtenir le bromhydrate de 4-[2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypropyl]- morpholine qui fondait à 215-217' C. (Intermédiaire A.)
De manière analogue, on a aussi préparé les composés suivants à partir du composé approprié qui était une cétone et était bromo-.
Intermédiaire B
Le bromhydrate de 1 -[2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypro- pyl]pyrrolidine, qui fond à 212-214" C.
Intermédiaire C
Le bromhydrate de 1 -[2-(2-fluoro-4biphénylyl)-2-hydroxypro- pyl]pipéridine, qui fond à 210-212 C.
Intermédiaire D
Le bromhydrate de 1-diméthylamino-2-(2-fluoro-3-biphényl- yl)propan-2-ol, qui fond à 238-240 C.
Intermédiaire E
Le bromhydrate de 2-(2-fluoro-4biphénylyl)- 1 -(N-méthyl-N- phénylamino)propan-2-ol, qui fond à 166-168-C.
Intermédiaire F
Le bromhydrate de 4-[2-(2,2'-difluoro-4-biphénylyl)-2- hydroxypropymorpholine, qui fond à 203-204,5- C.
Intermédiaire G
Le bromhydrate de 4-[2-(4-cyclohexylphényl)-2-hydroxypropyl]morpholine, qui fond à 230w230,5 C.
Intermédiaire H
On a procédé comme pour la préparation de l'intermédiaire A jusqu'à et y compris l'addition de l'acide bromhydrique. On a séparé la couche aqueuse, on l'a lavée à l'éther et on a ajouté du carbonate de potassium aqueux à 10% jusqu'à ce que la solution soit basique. On a extrait le dépôt huileux avec le dichlorométhane et on a séché et évaporé à sec l'extrait pour obtenir une huile qu'on a dissoute dans du pétrole léger chaud (point d'ébullition 40-60 C). On a filtré la solution et on l'a évaporée à sec et séchée sous vide pour obtenir le l-diéthylamino-2-(2-fluoro-4- biphénylyl)propane-2-ol en tant que verre hygroscopique.
Intermédiaire I
On a obtenu le l-di-n-propylamino-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propan-2-ol en tant qu'huile en procédant comme pour l'intermédiaire H.
Intermédiaire J
On a obtenu la 4-[2-hydroxy-2-(3-phénoxyphényl)propyl]mor- pholine, qui fond à 64 C, sous forme d'une huile en procédant comme pour l'intermédiaire H sauf qu'on a extrait le produit à l'éther au lieu de l'extraire au dichlorométhane.
Intermédiaire K
On a obtenu la 4 2-[4(2-fluorophénoxy)phényî]-2-hydroxy- propyl,morpholine sous forme d'huile en procédant comme pour l'intermédiaire J.
Intermédiaire L
On a obtenu la 4-[2-(3-benzoylphényl)-2-hydroxypropyl]mor- pholine en tant qu'huile brute en utilisant le même procédé que pour l'intermédiaire H et en partant du 3-bromobenzophénonediméthylcétal.
Intermédiaire M
On a obtenu le bromhydrate de 4-[2-(2-fluorényl)-2-hydroxypropyl]morpholine qui fond à 215-216 C en procédant comme pour l'intermédiaire A, sauf qu'on a utilisé le tétrahydrofuranne comme milieu réactionnel.
Intennédiaire N
On a procédé comme pour l'intermédiaire H mais en utilisant le tétrahydrofuranne comme milieu réactionnel au lieu de l'éther.
On a obtenu un solide jaune qu'on a recristallisé dans le méthanol pour obtenir la 4[2-hydroxy-2-(6.méthoxy-2-naphtyl)propyî]mor- pholine, qui fond à 142-1442 C.
Intermédiaire O
On a obtenu la 4-[2-(4-isobutylphényl)-2-hydroxypropyl]mor- pholine en tant qu'huile en procédant comme pour l'intermédiaire J.
Intermédiaire P
On a procédé comme pour l'intermédiaire A sauf qu'on a utilisé un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther comme milieu réactionnel, obtenant ainsi le bromhydrate de 4-C2[4-(1-cyclo- hexén-l-yl)phényl]-2-hydroxypropyl}morpholine qui fond à 211 212"C.
Intermédiaire Q
On a procédé comme pour l'intermédiaire J en utilisant l'a phényl-3-bromobenzyl-2-tétrahydropyranyléther et la morpholinoacétone, sauf qu'on a ajouté le tétrahydrofuranne pendant la formation du réactif de Grignard pour dissoudre la matière précipitée. On a obtenu la 4-(2-[3-(iI-hydroxybenzyl)phé- nyl]-2-hydroxypropyl)morpholine en tant qu'huile jaune.
On peut préparer comme suit les matières de départ bromodont les préparations ne sont pas décrites dans la littérature ou qui différent de la littérature: 4-bromo-2-fluorobiphényle
On a soumis le 2-amino-4-bromodiphényle à une réaction de
Schiemann en utilisant l'acide fluoroborhydrique. Le produit bout à 106-109"C/0,6 mm et fond à 38-39' C.
4-bromo-2,2'-difluorobiphényle
On a diazoté la 2-fluoroaniline et on l'a traitée avec l'iodure de potassium pour obtenir le l-fluoro-2-iodobenzène qui bout à 80 83 C/22 mm. On a traité celui-ci avec le 2,5-dibromo-l-nitroben zène dans les conditions de Ullmann pour obtenir le 4-bromo-2'fluoro-2-nitrobiphényle, qui bout à 138-144- C/0,5 mm (il fond à 71-73'C après recristallisation dans de l'alcool dénaturé au méthanol technique).
On a alors réduit celui-ci et on l'a soumis à une réaction de Schiemann en utilisant l'acide fluoroborhydrique pour obtenir le produit désiré qui bout à 92-96 C/0,3 mm. (I1 fond à 42-45 C après recristallisation dans du pétrole léger (bouillant à 40-60"C).) I-bromo-4-cycloAIexylbenzène
On a hydrogéné le 1-bromo-4-(1-cyclohexén-1-y )benzène dans un solvant d'éther-éthanol contenant 50% d'HBr en utilisant de l'oxyde de platine comme catalyseur pour obtenir le produit désiré qui bout à 121-126'C/3 mm.
I -bromo-4 (2-fluoroplléno.ry)benzène
On a fait réagir ensemble le 2-fluorophénol et le 2,5-dibromo
I-nitrobenzène dans les conditions d'Ullmann pour obtenir le 1bromo-4-(2-fluorophénoxy)-3-nitrobenzène qu'on a réduit puis désaminé pour obtenir le produit désiré qui bout à 112116-C/0,8 mm.
I -bromo-4-isobutylbenzene
On a traité une solution de bromure de 4-bromophénylmagné- sium dans l'éther avec l'isobutyraldéhyde pour obtenir le 1-(4bromophényl)isobutanol qui bout à 152-154 C/15 mm. On a déshydraté ce dernier avec l'acide polyphosphorique à 20 C pour obtenir le l-bromo-4-isobuténylbenzène qui bout à 110 112- C/6 mm qu'on a hydrogéné dans un solvant qui était un mélange d'éther et d'éthanol contenant de l'acide bromhydrique à 50% (2% par volume de solvant) sur de l'oxyde de platine pour obtenir le produit désiré qui bout à 120-122' C/22 mm.
-phényl-3-bromobenzyl-2-tétrahyd ropyranyléther
On a traité l'alcool x-[4-bromophenyl]benzylique avec le dihydropyranne en présence d'acide p-toluènesulfonique. On a ajouté du méthoxyde de sodium et le produit obtenu par extraction à l'éther et distillation bout à 152-154 C/0,1 mm.
Exemple 2:
On a ajouté 1 g de l'intermédiaire A à 5 g d'acide polyphosphorique agité et chauffé à une température du bain de 110 120 C. On a poursuivi le chauffage pendant 15 mn, on a ajouté de
I'eau pour obtenir une solution trouble qu'on a extraite à l'éther.
On a lavé l'extrait éthérique successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué 5N et du carbonate acide de sodium aqueux saturé, puis on a séché. Après filtration et évaporation de l'éther, on a obtenu le 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde sous forme d'une huile.
De manière analogue, on a converti les intermédiaires suivants pour obtenir les aldéhydes appropriés de la manière suivante:
Intermédiaires Aldéhyde obtenu
B, C, D, E, H et I 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde
F 2-(2,2'-difluoro-4-biphénylyl)propionaldé-
hyde
G et P 2-(4cyclohexylphényl)propionaîdéhyde
J 2(3-phénoxyphényi)propionaldéhyde
K 2.[4(2.fluorophénoxy)phényl]propionaldé.
hyde
L 2-(3-benzoylphényl)propionaldéhyde
M 2-(2-fluorényl)propionaîdéhyde
N 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionaîdéhyde
O 2-(4-isobutylphényl)propionaldéhyde
Q 2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]propionaldé-
hyde
On les a tous obtenus sous forme d'huile, sauf le 2-(6 méthoxy-2-naphtyl)propionaldéhyde, qu'on a recristallisé dans du pétrole léger (bouillant à 40-60 C) pour obtenir un solide cristallin qui fond à 62-64 C.
Exemple 3:
On a chauffé à reflux pendant 2h une solution de 1 g de l'intermédiaire A et 0,93 g d'anhydride o-sulfobenzoïque dans 20 ml d'acide propionique. On a ajouté de l'eau et du carbonate de potassium aqueux saturé pour rendre la solution basique. On a extrait la solution à l'éther et on a lavé l'extrait à l'acide chlorhydrique dilué 2N et carbonate acide de sodium aqueux saturé, on l'a séchée et évaporée pour obtenir le 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)- propionaldéhyde en tant qu'huile.
De manière analogue, I'intermédiaire P a donné le 2-[4-(1 cyclohexén-i-yl)phényl]propionaldéhyde en tant qu'huile.
Exemple 4:
On a répété l'exemple 3 avec l'intermédiaire A mais en rempla çant l'anhydride o-sulfobenzoique et l'acide propionique par une quantité équivalente d'une solution d'acide bromhydrique à 30% dans l'acide acétique glacial, et on a de nouveau obtenu le 2-(2 fluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde sous forme d'une huile.
Exemple 5:
On a dissous 1 g de l'intermédiaire A dans 10 ml de sulfoxyde de diméthyle et on a chauffé la solution à reflux pendant 6 h. On a refroidi la solution, on l'a diluée avec de l'eau et extraite à l'éther. On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé pour obtenir le 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde sous forme d'une huile.
Exemple 6:
On a ajouté 1,8 ml d'acide chromique 8N à une solution agitée et refroidie à 0 C de 1,2 g (0,0053 mole) de l'aldéhyde provenant de l'intermédiaire A dans 10 ml d'acétone. Après avoir ajouté les quelques premières gouttes de l'agent oxydant, on a agité la solution jusqu'à ce qu'on observe un changement de couleur de l'orange au vert. La réaction se poursuivait alors plus rapidement et on a ajouté l'agent oxydant à une vitesse telle que la couleur jaune orange ne persistait pas pendant plus qu'environ 15 s si on interrompait l'addition. On a agité le mélange à OC pendant encore 5 mn après l'addition puis on a enlevé le bain de glace. Après avoir agité pendant encore 5 mn, on a ajouté de l'eau et on a extrait le produit dans l'éther. On a lavé l'extrait éthérique à reau puis on l'a extrait avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10%.
L'acidification de cette solution avec de l'acide chlorhydrique concentré a donné l'acide 2-(2-íluoro-4- biphénylyl)propionique qui fond à 113-115 C.
De manière analogue, on a oxydé les aldéhydes des exemples 2 à 5 pour obtenir les acides suivants:
1. Divers échantillons d'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propio- nique qui fondent tous entre 113 et 115"C.
2. L'acide 2-(2,2'-difluoro-4-biphénylyl)propionique qui fond à 1241250 C.
3. L'acide 2-(4cyclohexylphényl)propionique qui fond à 112 113"C.
4. L'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique qui fond à 92 93o C.
5. L'acide 2-(3-phénoxyphényl)propionique qui bout à 170 172 C/0,3 mm.
6. L'acide 2-[4-(2-fluorophénoxy)phényl]propionique qui fond à 103-105 C.
7. L'acide 2-(2-fluorényl)propionique qui fond à 185-187 C.
8. L'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique qui fond à 155-156 C.
9. L'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique qui fond à 72 73,5 C.
10. L'acide 2-[4-(1-cyclohexén-1-yl)phényl]propionique qui fond à 101-105 C.
On a obtenu l'acide 4 à partir des aldéhydes provenant de l'intermédiaire L et de l'intermédiaire Q.
Exemple 7:
On a ajouté 1,5 g (0,01 mole) de morpholinoacétonitrile dans
10 ml d'éther au cours de 5 mn en agitant à 25-C à 0,01 mole de 'bromure de 2-fluoro-4-biphénylylmagnésium préparé comme dans l'exemple 1. On a agité la suspension blanche obtenue et on l'a chauffée à reflux pendant 1 h puis refroidie. On a ajouté un mélange d'acide bromhydrique dilué et de glace et on a agité le mélange pendant encore 20 mn.
On a séparé le produit par filtra
tion, on l'a lavé à l'éther, séché et recristallisé dans du méthanoléther pour obtenir des aiguilles de bromhydrate de 4-[2-(2-fluoro- 4-biphénylyl > 2-oxoéthyl]morpholine hémihydraté, qui fondait à 221-222"C. On a agité une suspension de 2,49 g de ce produit dans 5 ml d'éther pendant qu'on ajoutait de l'iodure de méthylmagnésium (préparé à partir de 2,8 g d'iodure de méthyle dans 20 ml d'éther et 0,48 g de magnésium) sous 10 ml d'éther. On a chauffé le mélange à reflux pendant 17 h, on l'a refroidi à 25 - C et on a ajouté 10 g de glace et 15 ml d'acide bromhydrique à 25%.
On a continué l'agitation pendant 20 mn à 25 - C puis pendant 20 mn à 5"C. On a récolté le solide, on l'a lavé avec 100 ml d'éther et on l'a séché pour obtenir le bromhydrate de 4-[2-(2 fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypropyl]morpholine brut. On a alors traité celui-ci comme décrit dans l'exemple 2 pour obtenir le 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionaldéhyde en tant qu'huile qu'on a alors oxydée comme décrit dans l'exemple 6 pour obtenir l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique qui fond à 113-115-C.
De manière analogue, on a aussi préparé le bromhydrate de 1 [2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-oxoéthyl]pyrrolidine hémihydraté qui fond à 218.2200 C puis on l'a converti en acide 2-(2-fluoro-4- biphénylyl)propionique qui fond à 113-115 C en passant par les intermédiaires hydroxypropylique et aldéhyde.
Exemple 8:
On a ajouté 7 g d'acétate de sodium et 5 g de chlorhydrate hydroxyammonium dans 12 ml d'eau, en agitant, à une solution de 12 g de 2-(4-isobutylphényl)propionaldéhyde provenant de l'exemple 2 dans 44 ml d'alcool dénaturé au méthanol technique.
On a agité le mélange pendant 1 h et on a ajouté Il d'eau. On a extrait le mélange avec du dichlorure de méthylène et on a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé à sec pour obtenir la 2-(4 isobutylphényl)propionaldoxime brute. On a ajouté 2,3 g de cette substance à un mélange de 2 g de chlorure cuivreux dans 15 ml d'eau et on a chauffé à reflux pendant 6 h. On a hydrolysé l'amide qui s'est formé en ajoutant 3 ml d'hydrqxyde de sodium aqueux 18 N et en chauffant le mélange à reflux pendant 48 h. On a refroidi le mélange, on Fa acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué, on ra extrait au chlorure de méthylène, on a lavé l'extrait à l'eau et on l'a extrait avec du carbonate de sodium aqueux.
On a acidifié cet extrait et on l'a extrait de nouveau au chlorure de méthylène, on l'a lavé à l'eau, séché et évaporé à sec. On a recristallisé le résidu dans du pétrole (bouillant à 60-80oC) pour obtenir l'acide 2-(4isobutyîphényl)propionique qui fond à 75-76"C.
De manière analogue, on convertit les autres aldéhydes des exemples 2 à 5 sauf l'aldéhyde provenant de l'intermédiaire Q en leurs acides respectifs qui sont décrits dans l'exemple 6.
Exemple 9:
On a mélangé 6,9 g de 2-(4-isobutylphényl)propionaldoxime de l'exemple 8 avec 10 ml d'anhydride acétique puis on a chauffé à reflux pendant 20 mn. On a versé la solution dans de l'eau, on l'a extraite au dichlorure de méthylène et on a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé à sec pour obtenir le 2-(4-isobutyl- phényl)propionitrile qui bout à 85-87"C/0,2 mm. On a hydrolysé celui-ci en chauffant à reflux avec un mélange d'acide acétique et d'acide sulfurique pendant 5 h, puis en extrayant d'abord à l'éther puis avec du carbonate de sodium aqueux, en acidifiant ce dernier extrait, et on l'a extrait à l'éther.
On a lavé cet extrait avec de l'eau, on l'a séché et évaporé à sec et recristallisé le produit dans du pétrole léger (bouillant à 60-80 C) pour obtenir l'acide 2-(4- isobutylphényl)propionique qui fond à 75-76,5 C.
De manière analogue, on convertit les autres aldéhydes des exemples 2 à 5 sauf l'aldéhyde provenant de l'intermédiaire Q en leurs acides respectifs qui sont décrits dans l'exemple 6.
Exemple 10:
On a ajouté 2 g de l'aldéhyde de l'intermédiaire A dans 5 ml d'alcool dénaturé au méthanol technique à un mélange de 4 g de nitrate d'argent, 2 ml d'hydroxyde de potassium aqueux 12 N, 4 ml d'eau et 5 ml d'alcool dénaturé au méthanol technique. On a chauffé le mélange à 40-45 C et on a ajouté encore 1 ml d'hydroxyde de potassium aqueux 12 N et 1 ml d'eau au cours de 1 h. On a agité le mélange pendant encore 1/2 h et on l'a filtré. On a acidifié le filtrat et on l'a extrait au dichlorure de méthylène. On a lavé l'extrait avec de l'eau et on a extrait avec du carbonate de sodium aqueux. On a acidifié cet extrait et on l'a extrait de nouveau avec du chlorure de méthylène. On a lavé cet extrait à l'eau, on Fa séché et évaporé à sec.
On a recristallisé le produit dans du pétrole léger (bouillant à 80-100 C) pour obtenir l'acide 2-(2 fluoro-4-diphénylyl)propionique qui fond à 110,5-1 12,5-' C.
De manière analogue, on convertit les autres aldéhydes des exemples 2 à 5 en leurs acides respectifs qui sont décrits dans l'exemple 6.
Exemple ll:
On a répété l'exemple 10 en remplaçant le mélange oxydant au nitrate d'argent par une quantité équivalente de permanganate de potassium dans le t-butanol. Lorsque l'oxydation était complète (ce qui est indiqué par la persistance de la couleur du permanganate de potassium), on a versé le mélange réactionnel dans l'eau et on l'a traité avec du bisulfite de sodium et de l'acide sulfurique pour enlever le bioxyde de manganèse. On a alors extrait le mélange avec du dichlorure de méthylène puis on l'a traité comme décrit dans l'exemple 10 pour obtenir l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique qui fond à 110-112-C.
De manière analogue, on convertit les autres aldéhydes des exemples 2 à 5 en leurs acides respectifs qui sont décrits dans l'exemple 6.
REVENDICATION I
Procédé de préparation d'un acide de formule
EMI5.1
dans laquelle Ar est un groupe aryle, caractérisé en ce que:
a) on déshydrate un composé de formule II:
EMI5.2
dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et sont un groupe alcoyle, alcényle ou aryle ou, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau ayant 5 à 7 membres, puis on hydrolyse, pour obtenir un aldéhyde de formule III:
EMI5.3
et
b) on convertit l'aldéhyde de formule III en l'acide de formule I; dans cette formule: Arl est Ar ou un groupe convertible en Ar pendant le stade b), et Ar2 est Arl ou un groupe convertible en Arl pendant le stade a).
SOUS-REVENDICATIONS
1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que Ar est un groupe phényl-substitué de formule:
EMI5.4
dans laquelle n est un nombre entier ayant la valeur 1 à 4 et Q est identique ou différent et il est choisi parmi: les groupes alcoyle, aralcoyle, alcényle, cycloalcoyle, alcoyle, cycloalcoyle-substitué, cycloalcényle, aryle, alcoxy, aralcoxy, alcényloxy, cycloalcoxy, cycloalcényloxy, aryloxy, alcoylthio, aralcoylthio, alcénylthio, cycloalcoylthio, cycloalcénylthio, arylthio, arylcarbonyle, arylamino, N-alcoyl-N-arylamino, N-alcoylarylsulfonamido, trifluorométhyle, un atome d'halogène, un groupe nitro, alcoylamino, dialcoylamino, pyridyle-substitué et non substitué, pipéridyle, furyle, morpholino, thiomorpholino, pyrrolinyle, pyrrolidinyle,
pyrrolyle, thiényle ou deux groupes Q ensemble forment un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ces noyaux pouvant être aromatiques.
2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que n est 1 et Q est en position 4- et il est un groupe alcoyle.
3. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé en ce que
Q est un groupe isobutyle.
4. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que n=l et Q est en position 4- et c'est un groupe cycloalcoyle.
5. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce que
Q est un groupe cyclohexyle.
6. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que n= 1 et Q est en position 4- et c'est un groupe l-cyclohexén-l-yl.
7. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que
Ar a la formule:
EMI5.5
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
The present invention relates to a process for the preparation of therapeutic agents.
It is known that a large number of arylalkanolic acids have anti-inflammatory activity and the present invention relates to a process for preparing these acids.
In accordance with the invention, there is provided a process for the preparation of an acid of formula I:
EMI1.1
wherein Ar is an aryl group, this process comprising
a) dehydration followed by hydrolysis of a compound of formula II:
EMI1.2
wherein R1 and R2 are the same or different and are an alkyl, alkenyl or aryl group or, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring having 5 to 7 members to obtain an aldehyde of formula III:
EMI1.3
and
b) converting the aldehyde of formula III into the acid of formula I.
In formulas II and III, Ar1 is Ar or a group convertible to Ar during step b), and Ar2 is Ar1 or a group convertible to Arl during step a).
The Ar group is generally a substituted phenyl group of the formula:
EMI1.4
in which n is an integer having the value 1 to 4 and preferably 1 or 2 and Q is the same or different and it is chosen from alkyl groups, for example methyl, ethyl, propyl, butyl (in particular isobutyl), pentyl, branched hexyl and heptyl; aralkyl, for example benzyl; alkenyl, for example allyl or propenyl; cycloalkyl, having for example 3 to 7 carbon atoms and in particular cyclohexyl:
cycloalkyl, alkyl-substituted; cycloalkenyl, for example cyclohexenyl; aryl, eg phenyl or phenyl-substituted with eg 1 or 2 alkyl, alkoxy or alkylthio groups, eg methylthio, cyano or a halogen atom; alkoxy, eg methoxy, isopropoxy; aralkoxy, for example benzyloxy; alkenyloxy, for example allyloxy or butenyloxy; cycloalkoxy, for example cyclohexyloxy; cycloalkenyloxy; aryloxy, for example phenoxy or phenoxysubstituted, for example with 1 or 2 halogen atoms; alkylthio, for example methylthio, ethylthio, propylthio or n-butylthio; aralkylthio; alkenylthio; cycloalkylthio; cycloalkenylthio; arylthio, for example phenylthio; arylcarbonyl, for example benzoyl;
arylamino or N-alkyl-N-arylamino in which the aryl group is, for example, a phenyl or phenyl group substituted for example by one or more halogen atoms; N alkylarylsulfonamido; trifluoromethyl; a halogen atom, for example fluorine, chlorine or bromine; a nitro group; alkyllamino; dialkoylamino; pyridyl-substituted or unsubstituted; piperidyl, furyl; morpholino, thiamorpholino; pyrrolinyl; pyrrolidinyl, pyrrolyl; thienyl; or two Q groups together form a carbocyclic or heterocyclic ring, these rings possibly being aromatic, for example naphthyl or substituted naphthyl.
A particularly suitable group of compounds are those compounds in which the substituent or one of the substituents, Q, is in the 4- position and is an alkyl group, for example isobutyl, cycloalkl, for example cyclohexyl or cyclohexenyl. Particularly preferred compounds are those in which Ar is:
EMI1.5
where m = 0 or 1 and R6, R7 and R8 may be the same or different and are chosen from a hydrogen, chlorine or fluorine atom, at least one of them being chlorine or fluorine and preferably fluorine. Particularly preferred are compounds in which m = 0.
Examples of such preferred Ar groups are as follows:
m R6 R7
O M F H
O H H F
o M F F
O F F H
O F M F
O F F F
O F H H
1 F H H
1 F F H H H F H
1 F Cl H
1 Cl H H
O Cl H H
O Cl F F
O F F Cl
O F Cl F
Other particularly suitable Ar groups include the 2- (6-methoxynaphthyl) group and those where n = I and Q is in the 3- position and is benzoyl or phenoxy.
R1 and R2 are for example lower alkyl groups and especially both methyl or both ethyl. Examples of suitable cores of which R1 and
R2 include the following:
EMI1.6
these rings may optionally bear one or more substituents, for example alkyl. Particularly preferred is the morpholine nucleus. When R or R2 is an aryl group, it is generally a phenyl group, but it can also be a phenyl-substituted group, for example tolyl.
The dehydration and hydrolysis reaction can be carried out simply by heating the compound of formula II and then adding water. However, it is preferred to use a dehydrating agent, for example a polyphosphoric acid. Other dehydrating agents which can be used include formic acid; phosphorus pentoxide, alone or mixed with methanesulfonic acid or a tertiary amine; Iodine, mesyl chloride mixed with sulfur dioxide; Naphthalene-p-sulfonic acid; Phthalic anhydride mixed with propionic acid; potassium acid sulfate; phosphoryl chloride in pyridine or dimethylformamide; Concentrated hydrochloric acid mixed with glacial acetic acid;
Hydrobromic acid in glacial acetic acid; Propionic acid mixed with o-sulfobenzoic anhydride, and dimethyl sulfoxide. Preferably, the dehydration is carried out at a temperature for example from 0 to 300 ° C., advantageously from 0 to 2000 ° C. and preferably from 80 to 150 ° C.
Compounds of formula II which possess anti-inflammatory activity are novel compounds and can be prepared by reacting a compound of formula:
Ar3MgY in which Y is selected from iodine, bromine or chlorine and Ar3 is Ar2 or a group convertible to Ar2 with
a) a compound of formula IV
EMI2.1
or b) with a compound of formula V
EMI2.2
to obtain a compound of formula VI
EMI2.3
which is then treated with CH3MgY. The compounds of formula VI are new.
The compounds of formula II can be obtained in the form of their salts, for example the hydrobromide. If the free base is needed, it can be obtained by treating the salt with a suitable base, for example an alkali metal carbonate.
The Grignard reactions are generally carried out in the usual manner, for example in an anhydrous aprotic medium, preferably an ether, for example of tetrahydrofuran, diethyl ether or a mixture thereof. The reaction is generally carried out at a temperature of - 20 C to + 100 C and preferably of
- 100 C to + 70 C. When the reaction is complete, it is usually necessary to hydrolyze the complex formed to release the desired compound.
When the acid of formula I is an acid in which the Ar group contains a functional group which would interfere with the formation of the Grignard compound, for example a carbonyl group, it is usually necessary to protect this group before preparing the Grignard compound. The protecting group can then be removed, for example during the formation of the compound of formula II. An example of a suitable group protecting the carbonyl group is a ketal, for example gem-dimethoxy.
In some cases, it is also possible to modify the aryl group during the conversion of the aldehyde to acid (i.e. by modifying Ar1 to obtain Ar). Thus, for example, when the final acid contains a carbonyl group, the precursor aldehyde of the acid can be an aldehyde containing a methylene hydroxym group, which is oxidized to a carbonyl group during the oxidation of the aldehyde. To form the compound of formula II from which the aldehyde is prepared, the hydroxyl group must be protected, for example with a tetrahydropyranyl group which is removed during the hydrolysis of the Grignard complex to form compound II.
Examples of conversions of Ar2 to Ar1 include the removal of labile acid groups, eg protective hydroxyl groups which are however less labile than eg the tetrahydropyranyl group cited above; such groups include benzyloxy and t-butoxy groups. Other conversions that can occur include cyclization, dehydration, and reduction reactions.
Particular conversions include those of 4- (1-hydroxycyclohexyl) phenyl which under certain conditions give a 4- (1-cyclohexen-1-yl) phenyl group, and 4 (1 -cyclohexen-1-yl) phenyl which under certain conditions give the group. cyclohexylphenyl group 4.
The aldehyde of formula III can be converted into the acid of formula I in known manner. The methods include the following:
a) Oxidation using an appropriate oxidizing agent, for example a permanganate, chromic acid preferably in the presence of acetone, a dichromate, a peracid, hydrogen peroxide,
Nitric acid, hypochlorite, silver oxide or oxygen.
A very convenient process involves the oxidation in aqueous ethanol with an alkali (eg, an alkali metal hydroxide) and silver oxide.
b) conversion to the amide which is then hydrolyzed, for example using an acid or an alkali in water, in an organic liquid reaction medium or in one of these mixtures; a treatment temperature of 15 to 1 SOC is advantageous. The hydrolysis is preferably carried out by heating under reflux in the presence of an alkali metal hydroxide or of an inorganic acid and the organic liquid reaction medium is a lower alkanol.
The conversion to the amide can be carried out via the oxime, for example by treating the aldehyde with a mixture of a hydroxyammonium salt (such as sulfate) and an aqueous acetate (such as sodium acetate) to give the oxime which is treated with a suitable catalyst, for example an aqueous nickel salt (such as sulfate) or a cuprous salt, for example chloride.
c) The conversion into nitrile which is then hydrolyzed, preferably using conditions analogous to those for the hydrolysis of the amide in stage b) above. The conversion to nitrile can take place through the oxime, obtained for example as described under b), which is then dehydrated using, for example, acetic anhydride.
The following examples illustrate the invention. Parts and percentages are by weight.
Example 1:
Preparation of compounds of formula II
2.5 g (0.01 mole) of 4-bromo-2 fluorobiphenyl in 15 ml of ether were added dropwise to 0.25 g of magnesium in 5 ml of ether. After heating at reflux for 2 h to complete the formation of 2-fluoro-4-biphenylylmagnesium bromide, the solution was stirred rapidly with continued heating at reflux during the addition of 1.5 g (0.0105 mol) of morpholinoacetone in 10 ml of ether over 2 min. The mixture was heated under reflux for a further 1 h, cooled and treated with 25 ml of 15% aqueous hydrobromic acid. Stirring was continued at -10 to 0 C for 30 min to ensure complete crystallization of the product.
It was filtered off, washed with ether and with water, dried and recrystallized from a mixture of methanol and acetone to obtain 4- hydrobromide. [2- (2-fluoro-4-biphenylyl) -2-hydroxypropyl] - morpholine which melted at 215-217 'C. (Intermediate A.)
Analogously, the following compounds were also prepared from the appropriate compound which was a ketone and was bromo.
Intermediate B
1 - [2- (2-Fluoro-4-biphenylyl) -2-hydroxypropyl] pyrrolidine hydrobromide, which melts at 212-214 "C.
Intermediate C
1 - [2- (2-Fluoro-4biphenylyl) -2-hydroxypropyl] piperidine hydrobromide, which melts at 210-212 C.
Intermediate D
1-Dimethylamino-2- (2-fluoro-3-biphenyl-yl) propan-2-ol hydrobromide, which melts at 238-240 C.
Intermediate E
2- (2-Fluoro-4biphenylyl) - 1 - (N-methyl-N-phenylamino) propan-2-ol hydrobromide, which melts at 166-168-C.
Intermediate F
4- [2- (2,2'-Difluoro-4-biphenylyl) -2-hydroxypropymorpholine hydrobromide, which melts at 203-204.5- C.
Intermediate G
4- [2- (4-Cyclohexylphenyl) -2-hydroxypropyl] morpholine hydrobromide, which melts at 230w230.5C.
Intermediate H
The procedure was as for the preparation of intermediate A up to and including the addition of hydrobromic acid. The aqueous layer was separated, washed with ether and 10% aqueous potassium carbonate was added until the solution was basic. The oily deposit was extracted with dichloromethane and the extract was dried and evaporated to dryness to obtain an oil which was dissolved in hot light petroleum (bp 40-60 C). The solution was filtered and evaporated to dryness and dried in vacuo to obtain 1-diethylamino-2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propan-2-ol as hygroscopic glass.
Intermediate I
1-Di-n-propylamino-2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propan-2-ol was obtained as an oil by proceeding as for intermediate H.
Intermediate J
4- [2-hydroxy-2- (3-phenoxyphenyl) propyl] morpholine, which melts at 64 ° C., was obtained in the form of an oil by proceeding as for intermediate H except that it was extracted. the product with ether instead of extracting it with dichloromethane.
Intermediate K
4 2- [4 (2-fluorophenoxy) phenyl] -2-hydroxy-propyl, morpholine was obtained as an oil by proceeding as for intermediate J.
Intermediate L
4- [2- (3-Benzoylphenyl) -2-hydroxypropyl] morpholine was obtained as crude oil using the same method as for intermediate H and starting from 3-bromobenzophenonedimethyl ketal.
Intermediate M
4- [2- (2-fluorenyl) -2-hydroxypropyl] morpholine hydrobromide which melts at 215-216 C was obtained by proceeding as for intermediate A, except that tetrahydrofuran was used as reaction medium.
Intermediary N
The procedure was as for intermediate H but using tetrahydrofuran as reaction medium instead of ether.
A yellow solid was obtained which was recrystallized from methanol to afford 4 [2-hydroxy-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propyl] morpholine, which melts at 142-1442 C.
Intermediate O
4- [2- (4-isobutylphenyl) -2-hydroxypropyl] morpholine was obtained as an oil by proceeding as for Intermediate J.
Intermediate P
The procedure was as for Intermediate A except that a mixture of tetrahydrofuran and ether was used as the reaction medium, thus obtaining 4-C2 [4- (1-cyclohexen-1-yl) phenyl hydrobromide. ] -2-hydroxypropyl} morpholine which melts at 211,212 "C.
Intermediate Q
The procedure was as for Intermediate J using α-phenyl-3-bromobenzyl-2-tetrahydropyranyl ether and morpholinoacetone, except that tetrahydrofuran was added during formation of the Grignard reagent to dissolve the precipitated material. 4- (2- [3- (11-hydroxybenzyl) phenyl] -2-hydroxypropyl) morpholine was obtained as a yellow oil.
The brominated starting materials can be prepared as follows, the preparations of which are not described in the literature or which differ from the literature: 4-bromo-2-fluorobiphenyl
The 2-amino-4-bromodiphenyl was subjected to a
Schiemann using hydrofluoric acid. The product boils at 106-109 "C / 0.6mm and melts at 38-39 ° C.
4-bromo-2,2'-difluorobiphenyl
2-Fluoroaniline was diazotized and treated with potassium iodide to give 1-fluoro-2-iodobenzene which boils at 8083 C / 22 mm. This was treated with 2,5-dibromo-1-nitroben zene under Ullmann's conditions to obtain 4-bromo-2'fluoro-2-nitrobiphenyl, which boils at 138-144-C / 0.5 mm (it melts at 71-73 ° C after recrystallization from alcohol denatured with technical methanol).
This was then reduced and subjected to a Schiemann reaction using hydrofluoric acid to obtain the desired product which boils at 92-96 C / 0.3 mm. (It melts at 42-45 C after recrystallization from light petroleum (boiling at 40-60 "C).) I-bromo-4-cycloAlexylbenzene
1-Bromo-4- (1-cyclohexen-1-y) benzene was hydrogenated in an ether-ethanol solvent containing 50% HBr using platinum oxide as a catalyst to obtain the desired product which butt at 121-126'C / 3 mm.
I -bromo-4 (2-fluoroplléno.ry) benzene
2-fluorophenol and 2,5-dibromo were reacted together
I-nitrobenzene under Ullmann's conditions to obtain 1bromo-4- (2-fluorophenoxy) -3-nitrobenzene which was reduced and then deaminated to obtain the desired product which boils at 112116-C / 0.8 mm.
I -bromo-4-isobutylbenzene
A solution of 4-bromophenylmagnesium bromide in ether was treated with isobutyraldehyde to afford 1- (4bromophenyl) isobutanol which boils at 152-154 C / 15 mm. The latter was dehydrated with polyphosphoric acid at 20 C to obtain 1-bromo-4-isobutenylbenzene which boils at 110 112-C / 6 mm which was hydrogenated in a solvent which was a mixture of ether and d. Ethanol containing 50% hydrobromic acid (2% by volume of solvent) on platinum oxide to obtain the desired product which boils at 120-122 ° C / 22 mm.
-phenyl-3-bromobenzyl-2-tetrahyd ropyranylether
The x- [4-Bromophenyl] benzyl alcohol was treated with the dihydropyran in the presence of p-toluenesulfonic acid. Sodium methoxide was added and the product obtained by extraction with ether and boiling at 152-154 C / 0.1 mm.
Example 2:
1 g of intermediate A was added to 5 g of polyphosphoric acid stirred and heated to a bath temperature of 110 120 C. Heating was continued for 15 min, added
Water to obtain a cloudy solution which was extracted with ether.
The ether extract was washed successively with dilute 5N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then dried. After filtration and evaporation of the ether, 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionaldehyde was obtained in the form of an oil.
Analogously, the following intermediates were converted to obtain the appropriate aldehydes as follows:
Intermediates Aldehyde obtained
B, C, D, E, H and I 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionaldehyde
F 2- (2,2'-difluoro-4-biphenylyl) propionalde-
hyde
G and P 2- (4cyclohexylphenyl) propionaïdehyde
J 2 (3-phenoxyphenyi) propionaldehyde
K 2. [4 (2.fluorophenoxy) phenyl] propionalde.
hyde
L 2- (3-benzoylphenyl) propionaldehyde
M 2- (2-fluorenyl) propionidehyde
N 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionidehyde
O 2- (4-isobutylphenyl) propionaldehyde
Q 2- [3- (a-hydroxybenzyl) phenyl] propionalde-
hyde
They were all obtained as an oil except 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionaldehyde, which was recrystallized from light petroleum (boiling at 40-60 C) to give a crystalline solid which melts at 62-64 C.
Example 3:
A solution of 1 g of intermediate A and 0.93 g of o-sulfobenzoic anhydride in 20 ml of propionic acid was refluxed for 2 h. Water and saturated aqueous potassium carbonate were added to make the solution basic. The solution was extracted with ether and the extract was washed with 2N dilute hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and evaporated to obtain 2- (2-fluoro-4- biphenylyl) - propionaldehyde as an oil.
Analogously, Intermediate P gave 2- [4- (1 cyclohexen-i-yl) phenyl] propionaldehyde as an oil.
Example 4:
Example 3 was repeated with Intermediate A but replacing the o-sulfobenzoic anhydride and propionic acid with an equivalent amount of a 30% solution of hydrobromic acid in glacial acetic acid, and 2- (2 fluoro-4-biphenylyl) propionaldehyde was again obtained as an oil.
Example 5:
1 g of intermediate A was dissolved in 10 ml of dimethyl sulfoxide and the solution was heated under reflux for 6 h. The solution was cooled, diluted with water and extracted with ether. The extract was washed with water, dried and evaporated to obtain 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionaldehyde as an oil.
Example 6:
1.8 ml of 8N chromic acid was added to a solution stirred and cooled to 0 C of 1.2 g (0.0053 mol) of the aldehyde from intermediate A in 10 ml of acetone. After adding the first few drops of the oxidizing agent, the solution was stirred until a color change from orange to green was observed. The reaction then proceeded more rapidly and the oxidizing agent was added at such a rate that the yellow-orange color did not persist for more than about 15 s if the addition was discontinued. The mixture was stirred at OC for a further 5 min after the addition and then the ice bath was removed. After stirring for a further 5 min, water was added and the product was extracted into ether. The ether extract was washed with water and then extracted with 10% aqueous potassium carbonate solution.
Acidification of this solution with concentrated hydrochloric acid gave 2- (2-Fluoro-4-biphenylyl) propionic acid which melts at 113-115 C.
Analogously, the aldehydes of Examples 2 to 5 were oxidized to obtain the following acids:
1. Various samples of 2- (2-Fluoro-4-biphenylyl) propionic acid which all melt between 113 and 115 ° C.
2. 2- (2,2'-Difluoro-4-biphenylyl) propionic acid which melts at 1241250 C.
3. 2- (4cyclohexylphenyl) propionic acid which melts at 112 113 "C.
4. 2- (3-Benzoylphenyl) propionic acid which melts at 92 93o C.
5. 2- (3-Phenoxyphenyl) propionic acid which boils at 170 172 C / 0.3 mm.
6. 2- [4- (2-Fluorophenoxy) phenyl] propionic acid which melts at 103-105 C.
7. 2- (2-Fluorenyl) propionic acid which melts at 185-187 C.
8. 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid which melts at 155-156 C.
9. 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid which melts at 72 73.5 C.
10. 2- [4- (1-Cyclohexen-1-yl) phenyl] propionic acid which melts at 101-105 C.
Acid 4 was obtained from the aldehydes from intermediate L and intermediate Q.
Example 7:
1.5 g (0.01 mole) of morpholinoacetonitrile was added to
10 ml of ether over 5 min while stirring at 25-C at 0.01 mole of 2-fluoro-4-biphenylylmagnesium bromide prepared as in Example 1. The resulting white suspension was stirred and dissolved. 'heated at reflux for 1 h then cooled. A mixture of dilute hydrobromic acid and ice was added and the mixture was stirred for a further 20 min.
The product was separated by filtration.
tion, washed with ether, dried and recrystallized from methanol ether to obtain needles of 4- [2- (2-fluoro-4-biphenylyl> 2-oxoethyl] morpholine hemihydrate, which melted at 221 -222 "C. A suspension of 2.49 g of this product in 5 ml of ether was stirred while adding methylmagnesium iodide (prepared from 2.8 g of methyl iodide in 20 ml of ether and 0.48 g of magnesium) under 10 ml of ether The mixture was heated under reflux for 17 h, cooled to 25 ° C. and 10 g of ice and 15 were added. ml of 25% hydrobromic acid.
Stirring was continued for 20 min at 25 ° C. then for 20 min at 5 ° C. The solid was collected, washed with 100 ml of ether and dried to obtain hydrobromide. Crude 4- [2- (2 fluoro-4-biphenylyl) -2-hydroxypropyl] morpholine This was then treated as described in Example 2 to obtain 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionaldehyde as an oil which was then oxidized as described in Example 6 to obtain 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid which melts at 113-115-C.
Analogously, 1 [2- (2-fluoro-4-biphenylyl) -2-oxoethyl] pyrrolidine hydrobromide hemihydrate which melts at 218.2200 C and then was converted to 2- (2-fluoro acid) was also prepared. -4- biphenylyl) propionic which melts at 113-115 C passing through the hydroxypropyl and aldehyde intermediates.
Example 8:
7 g of sodium acetate and 5 g of hydroxyammonium hydrochloride in 12 ml of water were added with stirring to a solution of 12 g of 2- (4-isobutylphenyl) propionaldehyde from Example 2 in 44 ml. of alcohol denatured with technical methanol.
The mixture was stirred for 1 h and 1 l of water was added. The mixture was extracted with methylene dichloride and the extract was washed with water, dried and evaporated to dryness to obtain crude 2- (4 isobutylphenyl) propionaldoxime. 2.3 g of this substance was added to a mixture of 2 g of cuprous chloride in 15 ml of water and heated under reflux for 6 h. The amide which formed was hydrolyzed by adding 3 ml of 18 N aqueous sodium hydrqide and heating the mixture to reflux for 48 h. The mixture was cooled, acidified with dilute hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, the extract was washed with water and extracted with aqueous sodium carbonate.
This extract was acidified and extracted again with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was recrystallized from petroleum (boiling at 60-80 ° C) to afford 2- (4isobutylphenyl) propionic acid which melts at 75-76 ° C.
Analogously, the other aldehydes of Examples 2 to 5 except the aldehyde from intermediate Q are converted to their respective acids which are described in Example 6.
Example 9:
6.9 g of 2- (4-isobutylphenyl) propionaldoxime from Example 8 were mixed with 10 ml of acetic anhydride and then refluxed for 20 min. The solution was poured into water, extracted with methylene dichloride, and the extract washed with water, dried and evaporated to dryness to obtain 2- (4-isobutyl - phenyl) propionitrile which boils at 85-87 "C / 0.2 mm. This was hydrolyzed by heating at reflux with a mixture of acetic acid and sulfuric acid for 5 h, then by first extracting with ether and then with aqueous sodium carbonate, acidifying the latter extract, and it was extracted with ether.
This extract was washed with water, dried and evaporated to dryness and the product recrystallized from light petroleum (boiling at 60-80 C) to obtain 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid which. melts at 75-76.5 C.
Analogously, the other aldehydes of Examples 2 to 5 except the aldehyde from intermediate Q are converted to their respective acids which are described in Example 6.
Example 10:
2 g of the aldehyde of intermediate A in 5 ml of alcohol denatured with technical methanol was added to a mixture of 4 g of silver nitrate, 2 ml of 12 N aqueous potassium hydroxide, 4 ml of water and 5 ml of alcohol denatured with technical methanol. The mixture was heated to 40-45 ° C and a further 1 ml of 12 N aqueous potassium hydroxide and 1 ml of water were added over the course of 1 h. The mixture was stirred for a further 1/2 hr and filtered. The filtrate was acidified and extracted with methylene dichloride. The extract was washed with water and extracted with aqueous sodium carbonate. This extract was acidified and extracted again with methylene chloride. This extract was washed with water, dried and evaporated to dryness.
The product was recrystallized from light petroleum (boiling at 80-100 C) to afford 2- (2 fluoro-4-diphenylyl) propionic acid which melts at 110.5-1 12.5- ° C.
Analogously, the other aldehydes of Examples 2 to 5 are converted to their respective acids which are described in Example 6.
Example ll:
Example 10 was repeated, replacing the oxidizing mixture with silver nitrate by an equivalent amount of potassium permanganate in t-butanol. When the oxidation was complete (which is indicated by the persistence of the color of the potassium permanganate), the reaction mixture was poured into water and treated with sodium bisulfite and sulfuric acid. to remove manganese dioxide. The mixture was then extracted with methylene dichloride and then treated as described in Example 10 to obtain 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid which melts at 110-112-C.
Analogously, the other aldehydes of Examples 2 to 5 are converted to their respective acids which are described in Example 6.
CLAIM I
Process for preparing an acid of formula
EMI5.1
in which Ar is an aryl group, characterized in that:
a) a compound of formula II is dehydrated:
EMI5.2
in which R1 and R2 are the same or different and are an alkyl, alkenyl or aryl group or, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring having 5 to 7 members, followed by hydrolysis, to obtain an aldehyde of formula III:
EMI5.3
and
b) the aldehyde of formula III is converted into the acid of formula I; in this formula: Ar1 is Ar or a group convertible to Ar during step b), and Ar2 is Ar1 or a group convertible to Ar1 during step a).
SUB-CLAIMS
1. Method according to claim I, characterized in that Ar is a phenyl-substituted group of formula:
EMI5.4
wherein n is an integer having the value 1 to 4 and Q is the same or different and it is chosen from: alkyl, aralkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkyl, cycloalkyl-substituted, cycloalkenyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, alkenyloxy groups , cycloalkoxy, cycloalkenyloxy, aryloxy, alkylthio, aralkylthio, alkenylthio, cycloalkylthio, cycloalkenylthio, arylthio, arylcarbonyl, arylamino, N-alkylthio, aralkyl-thio, alkenylthio, cycloalkylthio, cycloalkenylthio, arylthio, arylcarbonyl, arylamino, N-alkyl-N-alkyl-N-arylamino, N-alkyl-alkyl-methyl-alkyl-alkyl-atomaryls, unaryl-methyl-alkyl-alkyl-alkyl-unaryls, unaryl-methyl-alkyl-alkyl-alkyl-alkyl-unaryls, unaryl-alkyl-alkyl-alkyl-alkyl-N-arylamino , pyridyl-substituted and unsubstituted, piperidyl, furyl, morpholino, thiomorpholino, pyrrolinyl, pyrrolidinyl,
pyrrolyl, thienyl or two Q groups together form a carbocyclic or heterocyclic ring, these rings possibly being aromatic.
2. Method according to sub-claim 1, characterized in that n is 1 and Q is in position 4- and it is an alkyl group.
3. Method according to sub-claim 2, characterized in that
Q is an isobutyl group.
4. Method according to sub-claim 1, characterized in that n = 1 and Q is in position 4- and it is a cycloalkyl group.
5. Method according to sub-claim 4, characterized in that
Q is a cyclohexyl group.
6. Method according to sub-claim 1, characterized in that n = 1 and Q is in position 4- and it is a l-cyclohexen-1-yl group.
7. Method according to sub-claim 1, characterized in that
Ar has the formula:
EMI5.5
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