La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation d'agents thérapeutiques.
Il est connu qu'un grand nombre d'acides arylalcanolques possèdent une activité antiinflammatoire et la présente invention a pour objet un procédé de préparation de ces acides.
Conformément à l'invention, on fournit xm procédé de préparation d'un acide de formule I:
EMI1.1
dans laquelle Ar est un groupe aryle, ce procédé comprenant
a) la déshydration suivie d'hydrolyse d'un composé de formule II:
EMI1.2
dans laquelle Ri et R2 sont identiques ou différents et sont un groupe alcoyle, alcényle ou aryle ou, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau ayant 5 à 7 membres pour obtenir un aldéhyde de formule III:
EMI1.3
et
b) la conversion de l'aldéhyde de formule III en l'acide de formule I.
Dans les formules II et III, Arl est Ar ou un groupe convertible en Ar au cours du stabe b), et Ar2 est Arl ou un groupe convertible en Arl pendant le stade a).
Le groupe Ar est généralement un groupe phényle substitué de formule:
EMI1.4
dans laquelle n est un nombre entier ayant la valeur 1 à 4 et de préférence 1 ou 2 et Q est identique ou différent et il est choisi parmi des groupes alcoyles, par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle (notamment isobutyle), pentyle, hexyle ramifié et heptyle; aralcoyle, par exemple benzyle; alcényle, par exemple allyle ou propényle; cycloalcoyle, ayant par exemple 3 à 7 atomes de carbone et notamment cyclohexyle:
cycloalcoyle, alcoyle-substitué; cycloalcényle, par exemple cyclohexényle; aryle, par exemple phényle ou phényle-substitué par, par exemple I ou 2 groupes alcoyle, alcoxy ou alcoylthio, par exemple méthylthio, cyano ou un atome d'halogène; alcoxy, par exemple méthoxy, isopropoxy; aralcoxy, par exemple benzyloxy; alcényloxy, par exemple allyloxy ou butényloxy; cycloalcoxy, par exemple cyclohexyloxy; cycloalcényloxy; aryloxy, par exemple phénoxy ou phénoxysubstitué, par exemple par 1 ou 2 atomes d'halogène; alcoylthio, par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio ou n-butylthio; aralcoylthio; alcénylthio; cycloalcoylthio; cycloalcénylthio; arylthio, par exemple phénylthio; arylcarbonyle, par exemple benzoyle;
arylamino ou N-alcoyl-N-arylamino dans lequel le groupe aryle est par exemple un groupe phényle ou phénylesubstitué par exemple par un ou plusieurs atomes d'halogène; N alcoylarylsulfonamido; trifluorométhyle; un atome d'halogène, par exemple de fluor, de chlore ou de brome; un groupe nitro; alcoylamino; dialcoylamino; pyridyle-substitué ou non substitué; pipéridyle, furyle; morpholino, thiamorpholino; pyrrolinyle; pyrrolidinyle, pyrrolyle; thiényle; ou deux groupes Q ensemble forment un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ces noyaux pouvant être aromatiques, par exemple naphtyle ou naphtylesubstitué.
Un groupe de composés particulièrement appropriés est celui des composés dans lequel le substituant ou un des substituants, Q, est en position 4- et est un groupe alcoyle, par exemple isobutyle, cycloalcoyle, par exemple cyclohexyle ou cyclohexényle. Des composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels Ar est:
EMI1.5
où m = 0 ou 1 et R6, R7 et R8 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, au moins un d'entre eux étant le chlore ou le fluor et de préférence le fluor. On préfère particulièrement les composés dans lesquels m = 0.
Des exemples de ces groupes Ar préférés sont les suivants:
m R6 R7
O H F H
O H H F
o H F F
O F F H
O F H F
O F F F
O F H H
1 F H H
1 F F H H H F H
1 F Cl H
1 Cl H H
O Cl H H
O Cl F F
O F F Cl
O F Cl F
D'autres groupes Ar particulièrement appropriés comprennent le groupe 2-(6-méthoxynaphtyle) et ceux où n= I et Q est en position 3- et est un groupe benzoyle ou phénoxy.
R1 et R2 sont par exemple des groupes alcoyles inférieurs et notamment tous les deux méthyle ou tous les deux éthyle. Des exemples des noyaux appropriés dont peuvent faire partie R1 et
R2 comprennent les suivants:
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ces noyaux pouvant facultativement porter un ou plusieurs substituants, par exemple alcoyle. On préfère particulièrement le noyau morpholine. Lorsque R ou R2 est un groupe aryle, c'est en général un groupe phényle, mais il peut aussi être un groupe phényle-substitué, par exemple tolyle.
On peut conduire la réaction de déshydratation et d'hydrolyse simplement en chauffant le composé de formule II puis en ajoutant de l'eau. Cependant, on préfère utiliser un agent de déshydratation, par exemple un acide polyphosphorique. D'autres agents de déshydratation qu'on peut utiliser comprennent l'acide formique; le pentoxyde de phosphore, seul ou mélangé à l'acide méthanesulfonique ou une amine tertiaire; I'iode, le chlorure de mésyle mélangé à l'anhydride sulfureux; I'acide naphtalène-p- sulfonique; I'anhydride phtalique mélangé à l'acide propionique; le sulfate acide de potassium; le chlorure de phosphoryle dans la pyridine ou le diméthylformamide; I'acide chlorhydrique concentré mélangé à l'acide acétique glacial;
I'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial; Acide propionique mélangé à l'anhydride o-sulfobenzoïque, et le sulfoxyde de diméthyle. De préférence, on conduit la déshydratation à une température par exemple de O à 300 C, avantageusement de O à 2000 C et de préférence de 80 à 150"C.
Les composés de formule II qui possèdent une activité antiinflammatoire sont des composés nouveaux et on peut les préparer en faisant réagir un composé de formule:
Ar3MgY dans laquelle Y est choisi parmi l'iode, le brome ou le chlore et Ar3 est Ar2 ou un groupe convertible en Ar2 avec
a) un composé de formule IV
EMI2.1
ou b) avec un composé de formule V
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pour obtenir un composé de formule VI
EMI2.3
qu'on traite alors avec CH3MgY. Les composés de formule VI sont nouveaux.
On peut obtenir les composés de formule II sous forme de leurs sels, par exemple le bromhydrate. Si la base libre est nécessaire, on peut l'obtenir en traitant le sel avec une base appropriée, par exemple un carbonate de métal alcalin.
On conduit généralement les réactions de Grignard à la manière usuelle, par exemple dans un milieu aprotique anhydre, de préférence un éther, par exemple de tétrahydrofuranne, le diéthyléther ou leur mélange. On conduit généralement la réaction à une température de - 20 C à + 100 C et de préférence de
- 100 C à + 70 C. Lorsque la réaction est complète, il est d'habitude nécessaire d'hydrolyser le complexe formé pour libérer le composé désiré.
Lorsque l'acide de formule I est un acide dans lequel le groupe Ar contient un groupe fonctionnel qui gênerait la formation du composé de Grignard, par exemple un groupe carbonyle, il est habituellement nécessaire de protéger ce groupe avant de préparer le composé de Grignard. On peut alors enlever le groupe protecteur, par exemple pendant la formation du composé de formule II. Un exemple d'un groupe approprié protégeant le groupe carbonyle est un cétal, par exemple gem-diméthoxy .
Dans certains cas, il est aussi possible de modifier le groupe aryle pendant la conversion de l'aldéhyde en acide (c'est-à-dire en modifiant Arl pour obtenir Ar). Ainsi par exemple, lorsque l'acide final contient un groupe carbonyle, I'aldéhyde précurseur de l'acide peut être un aldéhyde contenant un groupe hydroxymé méthylène, qu'on oxyde en un groupe carbonyle pendant l'oxydation de l'aldéhyde. Pour former le composé de formule II à partir duquel on prépare l'aldéhyde, il faut protéger le groupe hydroxyle, par exemple avec un groupe tétrahydropyranyle qu'on enlève pendant l'hydrolyse du complexe de Grignard pour former le composé II.
Des exemples des conversions de Ar2 en Arl comprennent l'élimination des groupes acides labiles, par exemple des groupes hydroxyles protecteurs qui sont cependant moins labiles que par exemple le groupe tétrahydropyranyle cité plus haut; de tels groupes comprennent les groupes benzyloxy et t-butoxy. D'autres conversions qui peuvent se produire comprennent des réactions de cyclisation, de déshydratation et de réduction.
Des conversions particulières comprennent celles du 4-(1hydroxycyclohexyl)phényle qui dans certaines conditions donnent un groupe 4-(1-cyclohexén-1-yl)phényle, et 4(1 -cyclohexén- 1-yl)phényle qui dans certaines conditions donnent le groupe 4 cyclohexylphényle.
L'aldéhyde de formule III peut être converti en l'acide de formule I de manière connue. Les procédés comprennent les suivants:
a) L'oxydation en utilisant un agent d'oxydation approprié, par exemple un permanganate, I'acide chromique de préférence en présence d'acétone, un dichromate, un peracide, I'eau oxygénée,
I'acide nitrique, un hypochlorite, I'oxyde d'argent ou l'oxygène.
Un procédé très commode comprend l'oxydation dans l'éthanol aqueux avec un alcali (par exemple un hydroxyde de métal alcalin) et l'oxyde d'argent.
b) La conversion en l'amide qu'on hydrolyse alors, par exemple en utilisant un acide ou un alcali dans l'eau, dans un milieu réactionnel liquide organique ou dans un de ces mélanges; une température de traitement de 15 à 1 SOC est avantageuse. De préférence on conduit l'hydrolyse en chauffant au reflux en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un acide minéral et le milieu réactionnel liquide organique est un alcanol inférieur.
On peut conduire la conversion en amide en passant par l'oxime, par exemple en traitant l'aldéhyde avec un mélange d'un sel d'hydroxyammonium (tel que le sulfate) et un acétate aqueux (tel que l'acétate de sodium) pour donner l'oxime qu'on traite avec un catalyseur approprié, par exemple un sel aqueux de nickel (tel que le sulfate) ou un sel cuivreux, par exemple le chlorure.
c) La conversion en nitrile qu'on hydrolyse alors en utilisant de préférence des conditions analogues à celles pour l'hydrolyse de l'amide au stade b) ci-dessus. La conversion en nitrile peut passer par l'oxime, obtenue par exemple comme décrit sous b), qu'on déshydrate alors en utilisant par exemple l'anhydride acétique.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les parties et les pourcentages sont en poids.
Exemple 1:
Préparation de composés de formule II
On a ajouté goutte à goutte 2,5 g (0,01 mole) de 4-bromo-2 fluorobiphényle dans 15 ml d'éther à 0,25 g de magnésium dans 5 ml d'éther. Après avoir chauffé à reflux pendant 2h pour compléter la formation du bromure de 2-fluoro-4-biphénylylmagnésium, on a agité rapidement la solution en continuant le chauffage à reflux pendant l'addition de 1,5 g (0,0105 mole) de morpholinoacétone dans 10 ml d'éther au cours de 2 mn. On a chauffé le mélange à reflux pendant encore 1 h, on l'a refroidi et traité avec 25 ml d'acide bromhydrique aqueux à 15%. On a poursuivi l'agitation à -10 à O C pendant 30 mn pour assurer la cristallisation complète du produit.
On l'a séparé par filtration, on l'a lavé à l'éther et avec de l'eau, on l'a séché et recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'acétone pour obtenir le bromhydrate de 4-[2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypropyl]- morpholine qui fondait à 215-217' C. (Intermédiaire A.)
De manière analogue, on a aussi préparé les composés suivants à partir du composé approprié qui était une cétone et était bromo-.
Intermédiaire B
Le bromhydrate de 1 -[2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypro- pyl]pyrrolidine, qui fond à 212-214" C.
Intermédiaire C
Le bromhydrate de 1 -[2-(2-fluoro-4biphénylyl)-2-hydroxypro- pyl]pipéridine, qui fond à 210-212 C.
Intermédiaire D
Le bromhydrate de 1-diméthylamino-2-(2-fluoro-3-biphényl- yl)propan-2-ol, qui fond à 238-240 C.
Intermédiaire E
Le bromhydrate de 2-(2-fluoro-4biphénylyl)- 1 -(N-méthyl-N- phénylamino)propan-2-ol, qui fond à 166-168-C.
Intermédiaire F
Le bromhydrate de 4-[2-(2,2'-difluoro-4-biphénylyl)-2- hydroxypropymorpholine, qui fond à 203-204,5- C.
Intermédiaire G
Le bromhydrate de 4-[2-(4-cyclohexylphényl)-2-hydroxypropyl]morpholine, qui fond à 230w230,5 C.
Intermédiaire H
On a procédé comme pour la préparation de l'intermédiaire A jusqu'à et y compris l'addition de l'acide bromhydrique. On a séparé la couche aqueuse, on l'a lavée à l'éther et on a ajouté du carbonate de potassium aqueux à 10% jusqu'à ce que la solution soit basique. On a extrait le dépôt huileux avec le dichlorométhane et on a séché et évaporé à sec l'extrait pour obtenir une huile qu'on a dissoute dans du pétrole léger chaud (point d'ébullition 40-60 C). On a filtré la solution et on l'a évaporée à sec et séchée sous vide pour obtenir le l-diéthylamino-2-(2-fluoro-4- biphénylyl)propane-2-ol en tant que verre hygroscopique.
Intermédiaire I
On a obtenu le l-di-n-propylamino-2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propan-2-ol en tant qu'huile en procédant comme pour l'intermédiaire H.
Intermédiaire J
On a obtenu la 4-[2-hydroxy-2-(3-phénoxyphényl)propyl]mor- pholine, qui fond à 64 C, sous forme d'une huile en procédant comme pour l'intermédiaire H sauf qu'on a extrait le produit à l'éther au lieu de l'extraire au dichlorométhane.
Intermédiaire K
On a obtenu la 4 2-[4(2-fluorophénoxy)phényî]-2-hydroxy- propyl,morpholine sous forme d'huile en procédant comme pour l'intermédiaire J.
Intermédiaire L
On a obtenu la 4-[2-(3-benzoylphényl)-2-hydroxypropyl]mor- pholine en tant qu'huile brute en utilisant le même procédé que pour l'intermédiaire H et en partant du 3-bromobenzophénonediméthylcétal.
Intermédiaire M
On a obtenu le bromhydrate de 4-[2-(2-fluorényl)-2-hydroxypropyl]morpholine qui fond à 215-216 C en procédant comme pour l'intermédiaire A, sauf qu'on a utilisé le tétrahydrofuranne comme milieu réactionnel.
Intennédiaire N
On a procédé comme pour l'intermédiaire H mais en utilisant le tétrahydrofuranne comme milieu réactionnel au lieu de l'éther.
On a obtenu un solide jaune qu'on a recristallisé dans le méthanol pour obtenir la 4[2-hydroxy-2-(6.méthoxy-2-naphtyl)propyî]mor- pholine, qui fond à 142-1442 C.
Intermédiaire O
On a obtenu la 4-[2-(4-isobutylphényl)-2-hydroxypropyl]mor- pholine en tant qu'huile en procédant comme pour l'intermédiaire J.
Intermédiaire P
On a procédé comme pour l'intermédiaire A sauf qu'on a utilisé un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther comme milieu réactionnel, obtenant ainsi le bromhydrate de 4-C2[4-(1-cyclo- hexén-l-yl)phényl]-2-hydroxypropyl}morpholine qui fond à 211 212"C.
Intermédiaire Q
On a procédé comme pour l'intermédiaire J en utilisant l'a phényl-3-bromobenzyl-2-tétrahydropyranyléther et la morpholinoacétone, sauf qu'on a ajouté le tétrahydrofuranne pendant la formation du réactif de Grignard pour dissoudre la matière précipitée. On a obtenu la 4-(2-[3-(iI-hydroxybenzyl)phé- nyl]-2-hydroxypropyl)morpholine en tant qu'huile jaune.
On peut préparer comme suit les matières de départ bromodont les préparations ne sont pas décrites dans la littérature ou qui différent de la littérature: 4-bromo-2-fluorobiphényle
On a soumis le 2-amino-4-bromodiphényle à une réaction de
Schiemann en utilisant l'acide fluoroborhydrique. Le produit bout à 106-109"C/0,6 mm et fond à 38-39' C.
4-bromo-2,2'-difluorobiphényle
On a diazoté la 2-fluoroaniline et on l'a traitée avec l'iodure de potassium pour obtenir le l-fluoro-2-iodobenzène qui bout à 80 83 C/22 mm. On a traité celui-ci avec le 2,5-dibromo-l-nitroben zène dans les conditions de Ullmann pour obtenir le 4-bromo-2'fluoro-2-nitrobiphényle, qui bout à 138-144- C/0,5 mm (il fond à 71-73'C après recristallisation dans de l'alcool dénaturé au méthanol technique).
On a alors réduit celui-ci et on l'a soumis à une réaction de Schiemann en utilisant l'acide fluoroborhydrique pour obtenir le produit désiré qui bout à 92-96 C/0,3 mm. (I1 fond à 42-45 C après recristallisation dans du pétrole léger (bouillant à 40-60"C).) I-bromo-4-cycloAIexylbenzène
On a hydrogéné le 1-bromo-4-(1-cyclohexén-1-y )benzène dans un solvant d'éther-éthanol contenant 50% d'HBr en utilisant de l'oxyde de platine comme catalyseur pour obtenir le produit désiré qui bout à 121-126'C/3 mm.
I -bromo-4 (2-fluoroplléno.ry)benzène
On a fait réagir ensemble le 2-fluorophénol et le 2,5-dibromo
I-nitrobenzène dans les conditions d'Ullmann pour obtenir le 1bromo-4-(2-fluorophénoxy)-3-nitrobenzène qu'on a réduit puis désaminé pour obtenir le produit désiré qui bout à 112116-C/0,8 mm.
I -bromo-4-isobutylbenzene
On a traité une solution de bromure de 4-bromophénylmagné- sium dans l'éther avec l'isobutyraldéhyde pour obtenir le 1-(4bromophényl)isobutanol qui bout à 152-154 C/15 mm. On a déshydraté ce dernier avec l'acide polyphosphorique à 20 C pour obtenir le l-bromo-4-isobuténylbenzène qui bout à 110 112- C/6 mm qu'on a hydrogéné dans un solvant qui était un mélange d'éther et d'éthanol contenant de l'acide bromhydrique à 50% (2% par volume de solvant) sur de l'oxyde de platine pour obtenir le produit désiré qui bout à 120-122' C/22 mm.
-phényl-3-bromobenzyl-2-tétrahyd ropyranyléther
On a traité l'alcool x-[4-bromophenyl]benzylique avec le dihydropyranne en présence d'acide p-toluènesulfonique. On a ajouté du méthoxyde de sodium et le produit obtenu par extraction à l'éther et distillation bout à 152-154 C/0,1 mm.
Exemple 2:
On a ajouté 1 g de l'intermédiaire A à 5 g d'acide polyphosphorique agité et chauffé à une température du bain de 110 120 C. On a poursuivi le chauffage pendant 15 mn, on a ajouté de
I'eau pour obtenir une solution trouble qu'on a extraite à l'éther.
On a lavé l'extrait éthérique successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué 5N et du carbonate acide de sodium aqueux saturé, puis on a séché. Après filtration et évaporation de l'éther, on a obtenu le 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde sous forme d'une huile.
De manière analogue, on a converti les intermédiaires suivants pour obtenir les aldéhydes appropriés de la manière suivante:
Intermédiaires Aldéhyde obtenu
B, C, D, E, H et I 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde
F 2-(2,2'-difluoro-4-biphénylyl)propionaldé-
hyde
G et P 2-(4cyclohexylphényl)propionaîdéhyde
J 2(3-phénoxyphényi)propionaldéhyde
K 2.[4(2.fluorophénoxy)phényl]propionaldé.
hyde
L 2-(3-benzoylphényl)propionaldéhyde
M 2-(2-fluorényl)propionaîdéhyde
N 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionaîdéhyde
O 2-(4-isobutylphényl)propionaldéhyde
Q 2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]propionaldé-
hyde
On les a tous obtenus sous forme d'huile, sauf le 2-(6 méthoxy-2-naphtyl)propionaldéhyde, qu'on a recristallisé dans du pétrole léger (bouillant à 40-60 C) pour obtenir un solide cristallin qui fond à 62-64 C.
Exemple 3:
On a chauffé à reflux pendant 2h une solution de 1 g de l'intermédiaire A et 0,93 g d'anhydride o-sulfobenzoïque dans 20 ml d'acide propionique. On a ajouté de l'eau et du carbonate de potassium aqueux saturé pour rendre la solution basique. On a extrait la solution à l'éther et on a lavé l'extrait à l'acide chlorhydrique dilué 2N et carbonate acide de sodium aqueux saturé, on l'a séchée et évaporée pour obtenir le 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)- propionaldéhyde en tant qu'huile.
De manière analogue, I'intermédiaire P a donné le 2-[4-(1 cyclohexén-i-yl)phényl]propionaldéhyde en tant qu'huile.
Exemple 4:
On a répété l'exemple 3 avec l'intermédiaire A mais en rempla çant l'anhydride o-sulfobenzoique et l'acide propionique par une quantité équivalente d'une solution d'acide bromhydrique à 30% dans l'acide acétique glacial, et on a de nouveau obtenu le 2-(2 fluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde sous forme d'une huile.
Exemple 5:
On a dissous 1 g de l'intermédiaire A dans 10 ml de sulfoxyde de diméthyle et on a chauffé la solution à reflux pendant 6 h. On a refroidi la solution, on l'a diluée avec de l'eau et extraite à l'éther. On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé pour obtenir le 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde sous forme d'une huile.
Exemple 6:
On a ajouté 1,8 ml d'acide chromique 8N à une solution agitée et refroidie à 0 C de 1,2 g (0,0053 mole) de l'aldéhyde provenant de l'intermédiaire A dans 10 ml d'acétone. Après avoir ajouté les quelques premières gouttes de l'agent oxydant, on a agité la solution jusqu'à ce qu'on observe un changement de couleur de l'orange au vert. La réaction se poursuivait alors plus rapidement et on a ajouté l'agent oxydant à une vitesse telle que la couleur jaune orange ne persistait pas pendant plus qu'environ 15 s si on interrompait l'addition. On a agité le mélange à OC pendant encore 5 mn après l'addition puis on a enlevé le bain de glace. Après avoir agité pendant encore 5 mn, on a ajouté de l'eau et on a extrait le produit dans l'éther. On a lavé l'extrait éthérique à reau puis on l'a extrait avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10%.
L'acidification de cette solution avec de l'acide chlorhydrique concentré a donné l'acide 2-(2-íluoro-4- biphénylyl)propionique qui fond à 113-115 C.
De manière analogue, on a oxydé les aldéhydes des exemples 2 à 5 pour obtenir les acides suivants:
1. Divers échantillons d'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propio- nique qui fondent tous entre 113 et 115"C.
2. L'acide 2-(2,2'-difluoro-4-biphénylyl)propionique qui fond à 1241250 C.
3. L'acide 2-(4cyclohexylphényl)propionique qui fond à 112 113"C.
4. L'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique qui fond à 92 93o C.
5. L'acide 2-(3-phénoxyphényl)propionique qui bout à 170 172 C/0,3 mm.
6. L'acide 2-[4-(2-fluorophénoxy)phényl]propionique qui fond à 103-105 C.
7. L'acide 2-(2-fluorényl)propionique qui fond à 185-187 C.
8. L'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique qui fond à 155-156 C.
9. L'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique qui fond à 72 73,5 C.
10. L'acide 2-[4-(1-cyclohexén-1-yl)phényl]propionique qui fond à 101-105 C.
On a obtenu l'acide 4 à partir des aldéhydes provenant de l'intermédiaire L et de l'intermédiaire Q.
Exemple 7:
On a ajouté 1,5 g (0,01 mole) de morpholinoacétonitrile dans
10 ml d'éther au cours de 5 mn en agitant à 25-C à 0,01 mole de 'bromure de 2-fluoro-4-biphénylylmagnésium préparé comme dans l'exemple 1. On a agité la suspension blanche obtenue et on l'a chauffée à reflux pendant 1 h puis refroidie. On a ajouté un mélange d'acide bromhydrique dilué et de glace et on a agité le mélange pendant encore 20 mn.
On a séparé le produit par filtra
tion, on l'a lavé à l'éther, séché et recristallisé dans du méthanoléther pour obtenir des aiguilles de bromhydrate de 4-[2-(2-fluoro- 4-biphénylyl > 2-oxoéthyl]morpholine hémihydraté, qui fondait à 221-222"C. On a agité une suspension de 2,49 g de ce produit dans 5 ml d'éther pendant qu'on ajoutait de l'iodure de méthylmagnésium (préparé à partir de 2,8 g d'iodure de méthyle dans 20 ml d'éther et 0,48 g de magnésium) sous 10 ml d'éther. On a chauffé le mélange à reflux pendant 17 h, on l'a refroidi à 25 - C et on a ajouté 10 g de glace et 15 ml d'acide bromhydrique à 25%.
On a continué l'agitation pendant 20 mn à 25 - C puis pendant 20 mn à 5"C. On a récolté le solide, on l'a lavé avec 100 ml d'éther et on l'a séché pour obtenir le bromhydrate de 4-[2-(2 fluoro-4-biphénylyl)-2-hydroxypropyl]morpholine brut. On a alors traité celui-ci comme décrit dans l'exemple 2 pour obtenir le 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionaldéhyde en tant qu'huile qu'on a alors oxydée comme décrit dans l'exemple 6 pour obtenir l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique qui fond à 113-115-C.
De manière analogue, on a aussi préparé le bromhydrate de 1 [2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-2-oxoéthyl]pyrrolidine hémihydraté qui fond à 218.2200 C puis on l'a converti en acide 2-(2-fluoro-4- biphénylyl)propionique qui fond à 113-115 C en passant par les intermédiaires hydroxypropylique et aldéhyde.
Exemple 8:
On a ajouté 7 g d'acétate de sodium et 5 g de chlorhydrate hydroxyammonium dans 12 ml d'eau, en agitant, à une solution de 12 g de 2-(4-isobutylphényl)propionaldéhyde provenant de l'exemple 2 dans 44 ml d'alcool dénaturé au méthanol technique.
On a agité le mélange pendant 1 h et on a ajouté Il d'eau. On a extrait le mélange avec du dichlorure de méthylène et on a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé à sec pour obtenir la 2-(4 isobutylphényl)propionaldoxime brute. On a ajouté 2,3 g de cette substance à un mélange de 2 g de chlorure cuivreux dans 15 ml d'eau et on a chauffé à reflux pendant 6 h. On a hydrolysé l'amide qui s'est formé en ajoutant 3 ml d'hydrqxyde de sodium aqueux 18 N et en chauffant le mélange à reflux pendant 48 h. On a refroidi le mélange, on Fa acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué, on ra extrait au chlorure de méthylène, on a lavé l'extrait à l'eau et on l'a extrait avec du carbonate de sodium aqueux.
On a acidifié cet extrait et on l'a extrait de nouveau au chlorure de méthylène, on l'a lavé à l'eau, séché et évaporé à sec. On a recristallisé le résidu dans du pétrole (bouillant à 60-80oC) pour obtenir l'acide 2-(4isobutyîphényl)propionique qui fond à 75-76"C.
De manière analogue, on convertit les autres aldéhydes des exemples 2 à 5 sauf l'aldéhyde provenant de l'intermédiaire Q en leurs acides respectifs qui sont décrits dans l'exemple 6.
Exemple 9:
On a mélangé 6,9 g de 2-(4-isobutylphényl)propionaldoxime de l'exemple 8 avec 10 ml d'anhydride acétique puis on a chauffé à reflux pendant 20 mn. On a versé la solution dans de l'eau, on l'a extraite au dichlorure de méthylène et on a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé à sec pour obtenir le 2-(4-isobutyl- phényl)propionitrile qui bout à 85-87"C/0,2 mm. On a hydrolysé celui-ci en chauffant à reflux avec un mélange d'acide acétique et d'acide sulfurique pendant 5 h, puis en extrayant d'abord à l'éther puis avec du carbonate de sodium aqueux, en acidifiant ce dernier extrait, et on l'a extrait à l'éther.
On a lavé cet extrait avec de l'eau, on l'a séché et évaporé à sec et recristallisé le produit dans du pétrole léger (bouillant à 60-80 C) pour obtenir l'acide 2-(4- isobutylphényl)propionique qui fond à 75-76,5 C.
De manière analogue, on convertit les autres aldéhydes des exemples 2 à 5 sauf l'aldéhyde provenant de l'intermédiaire Q en leurs acides respectifs qui sont décrits dans l'exemple 6.
Exemple 10:
On a ajouté 2 g de l'aldéhyde de l'intermédiaire A dans 5 ml d'alcool dénaturé au méthanol technique à un mélange de 4 g de nitrate d'argent, 2 ml d'hydroxyde de potassium aqueux 12 N, 4 ml d'eau et 5 ml d'alcool dénaturé au méthanol technique. On a chauffé le mélange à 40-45 C et on a ajouté encore 1 ml d'hydroxyde de potassium aqueux 12 N et 1 ml d'eau au cours de 1 h. On a agité le mélange pendant encore 1/2 h et on l'a filtré. On a acidifié le filtrat et on l'a extrait au dichlorure de méthylène. On a lavé l'extrait avec de l'eau et on a extrait avec du carbonate de sodium aqueux. On a acidifié cet extrait et on l'a extrait de nouveau avec du chlorure de méthylène. On a lavé cet extrait à l'eau, on Fa séché et évaporé à sec.
On a recristallisé le produit dans du pétrole léger (bouillant à 80-100 C) pour obtenir l'acide 2-(2 fluoro-4-diphénylyl)propionique qui fond à 110,5-1 12,5-' C.
De manière analogue, on convertit les autres aldéhydes des exemples 2 à 5 en leurs acides respectifs qui sont décrits dans l'exemple 6.
Exemple ll:
On a répété l'exemple 10 en remplaçant le mélange oxydant au nitrate d'argent par une quantité équivalente de permanganate de potassium dans le t-butanol. Lorsque l'oxydation était complète (ce qui est indiqué par la persistance de la couleur du permanganate de potassium), on a versé le mélange réactionnel dans l'eau et on l'a traité avec du bisulfite de sodium et de l'acide sulfurique pour enlever le bioxyde de manganèse. On a alors extrait le mélange avec du dichlorure de méthylène puis on l'a traité comme décrit dans l'exemple 10 pour obtenir l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique qui fond à 110-112-C.
De manière analogue, on convertit les autres aldéhydes des exemples 2 à 5 en leurs acides respectifs qui sont décrits dans l'exemple 6.
REVENDICATION I
Procédé de préparation d'un acide de formule
EMI5.1
dans laquelle Ar est un groupe aryle, caractérisé en ce que:
a) on déshydrate un composé de formule II:
EMI5.2
dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et sont un groupe alcoyle, alcényle ou aryle ou, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau ayant 5 à 7 membres, puis on hydrolyse, pour obtenir un aldéhyde de formule III:
EMI5.3
et
b) on convertit l'aldéhyde de formule III en l'acide de formule I; dans cette formule: Arl est Ar ou un groupe convertible en Ar pendant le stade b), et Ar2 est Arl ou un groupe convertible en Arl pendant le stade a).
SOUS-REVENDICATIONS
1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que Ar est un groupe phényl-substitué de formule:
EMI5.4
dans laquelle n est un nombre entier ayant la valeur 1 à 4 et Q est identique ou différent et il est choisi parmi: les groupes alcoyle, aralcoyle, alcényle, cycloalcoyle, alcoyle, cycloalcoyle-substitué, cycloalcényle, aryle, alcoxy, aralcoxy, alcényloxy, cycloalcoxy, cycloalcényloxy, aryloxy, alcoylthio, aralcoylthio, alcénylthio, cycloalcoylthio, cycloalcénylthio, arylthio, arylcarbonyle, arylamino, N-alcoyl-N-arylamino, N-alcoylarylsulfonamido, trifluorométhyle, un atome d'halogène, un groupe nitro, alcoylamino, dialcoylamino, pyridyle-substitué et non substitué, pipéridyle, furyle, morpholino, thiomorpholino, pyrrolinyle, pyrrolidinyle,
pyrrolyle, thiényle ou deux groupes Q ensemble forment un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ces noyaux pouvant être aromatiques.
2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que n est 1 et Q est en position 4- et il est un groupe alcoyle.
3. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé en ce que
Q est un groupe isobutyle.
4. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que n=l et Q est en position 4- et c'est un groupe cycloalcoyle.
5. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce que
Q est un groupe cyclohexyle.
6. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que n= 1 et Q est en position 4- et c'est un groupe l-cyclohexén-l-yl.
7. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que
Ar a la formule:
EMI5.5
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.