Procédé de préparation de nouveaux esters d'acides 4-lialo-3-sulfamoyl-benzoïques
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux esters d'acides 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïques de formule générale
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dans laquelle Hal représente un atome de brome ou de chlore ; R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Rt représente un radical alcoyle inférieur, alcoxyaicoyle inférieur, alcoylthioalcoyle inférieur, le radical allyle, le radical - CH2C ¯ N, N, le radical
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un radical
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<tb> <SEP> O
<tb> -CH,-C- <SEP> (alcoxy <SEP> inférieur)
<tb> ou un radical dialcoylaminoalcoyle inférieur contenant moins de 7 atomes de carbone. Les radicaux alcoyles inférieurs préférés sont les radicaux méthyle, éthyle et propyle.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide 4-halo-3-sulfamoyl-ben zoïque de formule
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ou un dérivé fonctionnel de celui-ci, avec un composé de formule X-R
Hal, R et Rt ayant les mêmes significations qu'indiqué ci-dessus et X représentant un atome d'halogène ou le radical hydroxyle. Comme exemples de dérivés fonctionnels appropriés des acides 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïques de formule ci-dessus, on peut citer les halogénures, les esters activés et les anhydrides.
Lorsque X représente le radical hydroxyle, il convient d'effectuer la réaction au moyen de l'halogénure de l'acide 4-halo-3 -sulfamoyl-benzoïque de formule cidessus, et de préférence au moyen du chlorure d'acide.
Il est avantageux d'opérer dans un solvant, tel que le benzène, le toluène, le chloroforme et les solvants organiques non réactifs semblables, ou le composé HO -Rt utilisé dans la réaction. Les proportions des réactifs ne sont pas critiques et le composé HO - R1 est de préférence employé en excès par rapport à la quantité nécessaire pour transformer le groupe halogénure d'acyle en groupe carboxyester. Les nouveaux esters sont formés en bon rendement à la température ordinaire, quoique la réaction soit favorisée par les températures supérieures à 500 C et soit de préférence effectuée entre 50 et 1500 C. Si désiré, une base telle que la pyridine peut être ajoutée pour fixer l'acide halogènhydrique formé au cours de la réaction.
Lorsque X représente un atome d'halogène réactif, l'estérification du groupe carboxylique libre s'effectue facilement dans un solvant, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou le carbonate de potassium. Le mélange réactionnel contient de préférence un excès de base par rapport à la quantité nécessaire pour fixer l'acide halogènhydrique formé au cours de la réaction. Les solvants convenant à la réaction sont les cétones aliphatiques à bas poids moléculaire telles que l'acétone et la méthyléthylcétone. Pour cette réaction, il convient en général d'utiliser des quantités sensiblement équivalentes des réactifs. La durée et la température ne sont pas critiques, quoique la réaction soit favorisée par les températures supérieures à 500 C et soit de préférence effectuée entre 50 et 1500 C.
Les halogénures d'acyle employés comme matières de départ peuvent être préparés par traitement d'un acide 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïque de formule ci-dessus avec un halogénure d'acide inorganique approprié, par exemple le chlorure de thionyle, le tribromure de phosphore ou l'oxychlorure de phosphore. Le chlorure de thionyle est le réactif préféré.
Les acides 4-halo-3-sulfamoyl-benzoiques de formule ci-dessus peuvent être préparés par chlorosulfonation d'un acide 4-bromo- ou 4-chloro-benzoïque avec un excès d'acide chlorosulfonique à 100-1500 C, suivie de réaction de l'acide 4-halo-3-(chlorosulfonyl)-benzoïque avec au moins trois équivalents d'ammoniac ou de méthylamine dans un solvant tel que l'eau ou un alcool à bas poids moléculaire, à une température comprise entre 15 et 300 C.
Les nouveaux esters d'acides 4-halo-3 -sulfamoylbenzoïques obtenus par le procédé selon l'invention sont utiles comme diurétiques. Ils ont la propriété d'augmenter le volume d'urine, ainsi que l'excrétion des cations et de l'ion chlore. Ils peuvent être administrés par voie orale. La dose journalière orale appropriée de ces composés est de 2,5 à 30 mg par kilo du poids du corps. Pour l'administration par voie orale, les composés peuvent être associés avec des supports ou diluants solides ou liquides et être dispensés sous forme de comprimés, gélules, poudres, suspensions et solutions aqueuses et non aqueuses en diverses quantités. Pour la commodité du dosage symptomatique en fonction des besoins de chaque patient, les formes pharmaceutiques sont de préférence préparées de façon que chaque unité contienne 50, 100, 150, 250 ou 500 mg de l'ingrédient actif.
Exemple 1
On ajoute 25,0 g de chlorure de 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoyle, en plusieurs portions, à 100 ml de méthanol absolu bouillant à reflux. On continue à chauffer à reflux pendant encore une demi-heure, puis on évapore le méthanol sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau chaude, on refroidit la solution aqueuse et on recueille par filtration l'ester méthylique de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide à 500 C ; p.f. 1291300 C après recristallisation dans du méthanol aqueux.
En remplaçant les 25,0 g de chlorure de 4-chloro3-sulfamoyl-benzoyle par 25,0 g de chlorure de 4 bromo-3-(méthylsulfamoyl)-benzoyle dans l'exemple ci-dessus, on obtient l'ester méthylique de l'acide 4bromo-3-(méthylsulfamoyl)-benzoïque.
Le chlorure de 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoyle employé comme matière de départ peut être préparé par la méthode suivante: on mélange 78,2 g d'acide 4-chloro-benzoïque et 330 mol d'acide chlorosulfonique et on chauffe pendant 6 heures à 1400 C. On laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'au lendemain et on décompose l'acide chlorosulfonique non transformé en ajoutant le mélange réactionnel goutte à goutte à un mélange d'eau et de glace pilée.
On recueille par filtration l'acide 4-chloro-3-(chloro sulfonyl)-benzoïque, on le lave à l'eau et on le dissout dans de l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur du chlorure de calcium et on chasse le solvant par distillation.
On ajoute 143 g d'acide 4-chloro-3-(chlorosulfonyl)-benzoïque à 250 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré, en agitant et en refroidissant. On laisse réagir le mélange à la température ordinaire pendant 2 heures. On précipite l'acide 4-chloro-3-sulfamoylbenzoïque dans le mélange réactionnel refroidi en ajoutant de l'acide chlorhydrique, on le recueille par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide à 600 C; p.f. 255-2600 C.
On chauffe à reflux 20 g d'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque et 200 ml de chlorure de thionyle pendant 4 3/4 h. On chasse l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite et on obtient le chlorure de 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoyle.
Exemple 2
On ajoute 22,2 g de chlorure de 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoyle en plusieurs portions à 100 ml d'éthanol absolu bouillant à reflux. On maintient le mélange réactionnel à la température de reflux pendant encore une demi-heure, puis on concentre à sec sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau chaude, on refroidit la solution aqueuse et on recueille l'ester éthylique de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide à 600 C ; p.f. 132-1330 C après recristallisation dans un mélange éthanol-eau.
En remplaçant les 22,2 g de chlorure de 4-chloro3-(méthylsulfamoyl)-benzoyle dans cet exemple, on obtient l'ester éthylique de l'acide 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)-benzoïque.
Exemple 3
On ajoute, par portions, 25,0 g de chlorure de 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoyle à 100 ml d'éthanol absolu bouillant à reflux. On continue le chauffage à reflux pendant encore une demi-heure et on évapore l'éthanol en excès sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau chaude et on refroidit la solution aqueuse.
On recueille par filtration l'ester éthylique de l'acide 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoïque qui s'est séparé au refroidissement, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide à SOC ; p.f. 127-128OC après recristallisation de l'éthanol aqueux.
En remplaçant les 100 ml d'éthanol par 100 ml d'alcool isopropylique dans cet exemple, on obtient l'ester isopropylique de l'acide 4-bromo-3-sulfamoylbenzoïque.
Le chlorure de 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoyle de départ peut être préparé de la manière suivante: on chauffe 100,5 g d'acide 4-bromo-benzoïque et 330 mi d'acide chlorosulfonique à 1450 C pendant 8 heures et on laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'au lendemain. On décompose l'acide chlorosulfonique non transformé en ajoutant le mélange réactionnel goutte à goutte à un mélange de glace pilée et d'eau. On recueille l'acide 4-bromo-3-(chlorosulfonyl)-benzoïque par filtration et on le dissout dans de l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur du chlorure de calcium et on chasse le solvant par distillation. On sèche le solide résultant à la température ordinaire, sous vide.
On ajoute, par portions, 50 g d'acide 4-bromo-3chlorosulfonyl-benzoïque à 250 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré à une température de 150 C. Après avoir laissé reposer 3 heures à la température ordinaire, on chauffe le mélange réactionnel au bainmarie pour chasser l'ammoniac en excès. On refroidit la solution et on l'acidule avec de l'acide acétique.
On recueille par filtration l'acide 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoïque qui a précipité, et on le sèche.
On chauffe à reflux 20 g d'acide 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoïque pendant 6 heures dans 125 ml de chlorure de thionyle. On laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ordinaire, on le refroidit, on recueille par filtration le chlorure de 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoyle qui s'est séparé et on l'utilise sans autre purification.
Exemple 4
On ajoute, par portions, 10,0 g de chlorure de 4 chloro-3-sulfamoyl-benzoyle à 50ml d'alcool allylique bouillant à reflux. On maintient le mélange réactionnel à la température de reflux pendant encore une demi-heure. On évapore l'alcool allylique sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau chaude.
Après refroidissement, on recueille par filtration l'ester allylique de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque qui s'est séparé, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide à 500 C; p.f. 96-970 C après recristallisation dans de l'éthanol aqueux.
Exemple S
On ajoute 4,2 ml de triéthylamine à une suspension agitée de 4,7 g d'acide 4-chloro-3-sulfamoylbenzoïque et de 2,4 g d'éther chlorométhyl-méthylique dans 50 ml d'acétone. On continue à agiter pendant encore 5 heures et on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine qui s'est formé au cours de la réaction. On dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux, du bicarbonate de sodium aqueux saturé, et enfin avec de l'eau. On sèche le filtrat lavé sur du sulfate de magnésium et on évapore l'acétate d'éthyle sous vide.
On triture le résidu dans de l'éther de pétrole, on recueille par filtration l'ester méthoxyméthylique de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque et on le recristallise dans un mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle; p.f. 122-1240 C.
En remplaçant les 2,4 g d'éther chlorométhylméthylique par 2,9 g d'éther chlorométhyl-éthylique dans cet exemple, on obtient l'ester éthoxyméthylique de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque.
Exemple 6
On ajoute 4,2 ml de triéthylamine à une suspension agitée de 4,7 g d'acide 4-chloro-3-sulfamoylbenzoïque et 2,3 g de chloroacétonitrile dans 40 ml d'acétone. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 5 heures, on le refroidit et on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine qui s'est formé au cours de la réaction. On évapore l'acétone sous vide et on triture le résidu semi-solide dans de l'acide chlorhydrique 5N. On recueille par filtration l'ester cyanométhylique de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque, et on le lave successivement à l'eau, au bicarbonate de sodium aqueux dilué et à l'eau; p.f. 185-1870C après recristallisation dans un mélange acétonitrile-éther.
Exemple 7
On ajoute 4,2 ml de triéthylamine à une suspension agitée de 5,6 g d'acide 4-bromo-3-sulfamoylbenzoïque et de 2,3 g de chloroacétonitrile dans 40 ml d'acétone. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à reflux pendant 5 heures, puis on le refroidit. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine qui s'est formé au cours de la réaction et on évapore l'acétone sous vide. On triture le résidu dans de l'acide chlorhydrique 5N, on recueille par filtration l'ester cyanométhylique de l'acide 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoïque, et on le lave successivement avec de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux dilué et avec de l'eau ; p.f. 199-200 C après recristallisation dans de l'acétone aqueuse.
Exemple 8
On ajoute 7,0 g d'acide 4-chloro-3-sulfamoylbenzoïque à un mélange de 5,1 g de chlorhydrate de chlorure de diéthylaminoéthyle et 6 g de carbonate de potassium dans un mélange de 10 ml de N,N-di- méthylformamide et 25 mi d'acétate d'éthyle. On chauffe le mélange réactionnel à reflux jusqu'au lendemain en agitant, on le refroidit, on recueille par filtration le précipité qui s'est formé, et on le lave avec de l'acétate d'éthyle. On extrait le précipité solide séché avec du méthanol absolu bouillant On chasse le méthanol par évaporation sous vide des extraits méthanoliques et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On amène le pH de la solution dans l'acétate d'éthyle entre 7,5 et 8,0 avec de l'acide acétique glacial et on refroidit le mélange.
On recueille par filtration l'acétate de l'ester diéthylaminoéthylique de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque qui s'est séparé au refroidissement, et on le sèche; p.f. 153-1560 C après recristallisation dans de l'acé- tate d'éthyle.
Les composés suivants peuvent aussi être préparés en faisant réagir, de la manière décrite, un acide 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïque avec l'halogénure de dialcoylaminoalcoyle inférieur correspondant :
Ester diméthylaminoéthylique de l'acide 4-chloro3-sulfamoyl-benzoïque.
Ester diéthylamineéthylique de l'acide 4-bromo3-sulfamoyl-benzoïque.
Exemple 9
On ajoute 3,0 ml de triéthylamine à une suspension agitée de 4,7 g d'acide 4-chloro-3-sulfamoylbenzoïque et de 3,1 g de chlorure de benzyloxyméthyle dans 50 ml d'acétone. On maintient le mélange réactionnel à la température de reflux jusqu'au lendemain, puis on le refroidit. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine qui s'est formé au cours de la réaction et on chasse l'acétone par évaporation sous vide. On triture le résidu dans de l'acide chlorhydrique 5N, on recueille par filtration l'ester benzyloxyméthylique de l'acide 4-chloro-3sulfamoyl-benzoïque, et on le lave successivement à l'eau, au bicarbonate de sodium aqueux dilué et à l'eau; p.f. 82-840 C après recristallisation dans un mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle.
En remplaçant les 4,7 g d'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque par 5,6 g d'acide 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoïque dans cet exemple, on obtient l'ester benzyloxyméthylique de l'acide 4-bromo-3 -sulfamoylbenzoïque.
Exemple 10
On ajoute 4,2 ml de triéthylamine à une suspension de 4,7 g d'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque et de 3,0 g de sulfure de chlorométhyl-méthyle dans 50 ml d'acétone, sous agitation. On continue à agiter en chauffant à reflux pendant 5 heures et on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine qui s'est formé au cours de la réaction. On chasse l'acétone par évaporation sous vide et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux, du bicarbonate de sodium aqueux saturé et de l'eau. On sèche la solution lavée sur du sulfate de magnésium et on chasse l'acétate d'éthyle par évaporation sous vide.
On triture le résidu dans de l'éther de pétrole, on recueille par filtration l'ester méthylthiométhylique de l'acide 4chloro-3-sulfamoyl-benzoïque et on le recristallise dans un mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle; p.f. 120-1220 C.
En remplaçant les 4,7 g d'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque par 5, 82 g d'acide 4-bromo-3 (méthylsulfamoyl)-benzoïque dans l'exemple ci-dessus, on obtient l'ester méthylthiométhylique de l'acide 4-bromo-3-(méthylsulfamoyl)-benzoïque.
Exemple il
On ajoute 5,6 ml de triéthylamine à une suspension de 8,4 g d'acide 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoïque et de 3,2 g d'éther chlorométhyl-méthylique dans 100 ml d'acétone, sous agitation. On continue à agiter à la température ordinaire jusqu'au lendemain et on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine qui s'est formé au cours de la réaction. On dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux, du bicarbonate de sodium aqueux saturé et de l'eau.
On sèche le filtrat lavé sur du sulfate de magnésium et on chasse l'acétate d'éthyle par évaporation sous vide. On triture le résidu dans de l'éther de pétrole, on recueille par filtration l'ester méthoxy-méthylique de l'acide 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoïque et on le recristallise dans un mélange éther de pétrole-acé- tate d'éthyle ; p.f. 127-129t) C.
Exemple 12
On ajoute 3 ml de triéthylamine à une suspension de 4,7 g d'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque et de 3,3 g de bromoacétate d'éthyle dans 60 ml d'acétone, sous agitation. On chauffe le mélange réaction nel à reflux pendant 15 heures, on le refroidit et on sépare par filtration le bromhydrate de triéthylamine qui s'est formé au cours de la réaction. On chasse l'acétone par évaporation sous vide et on triture le résidu semi-solide dans de l'acide chlorhydrique 5N.
On recueille par filtration l'ester éthoxycarbonylméthylique de l'acide 4-chloro-3 -sulfamoyl-benzoïque qui s'est séparé et on le lave successivement avec de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux dilué et de l'eau ; p.f. 124-1260 C après recristallisation dans un mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle.
Exemple 13
On ajoute 5,6 ml de triéthylamine à une suspension de 7,5 g d'acide 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)benzoïque et de 3,2 g d'éther chlorométhyl-méthylique dans 100 ml d'acétone, sous agitation. On chauffe le mélange réactionnel à reflux en agitant pendant 8 heures, on le refroidit et on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine qui s'est formé au cours de la réaction. On évapore le filtrat sous vide et on recristallise l'ester méthoxyméthylique de l'acide 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)-benzoïque dans un mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle; p.f. 81830 C.
L'acide 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)-benzoïque employé comme matière de départ peut être préparé comme suit: on mélange 78,2 g d'acide chloroben zoïque et 330 ml d'acide chlorosulfonique et on chauffe pendant 6 heures à 1400 C. On laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'au lendemain et on décompose l'acide chlorosulfonique non transformé en ajoutant le mélange réactionnel goutte à goutte à un mélange de glace pilée et d'eau. On recueille l'acide 4-chloro-3 -(chlorosulfonyl)-benzoïque par filtration, on le lave à l'eau et on le dissout dans de l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur du chlorure de calcium et on chasse le solvant par distillation.
On ajoute 30,0 g de l'acide 4-chloro-3-(chlorosulfonyl)-benzoïque à 100 ml d'une solution aqueuse glacée de méthylamine à 25 0/o. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 4 heures, puis on distille le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 ml d'eau et on clarifie la solution avec du charbon actif. On acidule la solution au pH 6 avec de l'acide acétique, on filtre pour séparer le précipité formé lors de l'acidification et on précipite l'acide 4-chloro-3-(méthyl sulfamoyl)-benzoïque désiré dans le filtrat par addition d'acide chlorhydrique. On recueille le produit par filtration et on le recristallise dans de l'alcool aqueux ; p.f. 230-2320 C.
Exemple 14
On ajoute 3,0 ml de triéthylamine à une suspension de 4,7 g d'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque et de 2,5 g d'éther chlorométhyl-n-butylique dans 60 ml d'acétone, sous agitation. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 15 heures sous agitation, on le refroidit et on sépare le chlorhydrate de triéthylamine par filtration. On évapore le filtrat sous vide, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'eau et du bicarbonate de sodium aqueux. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore l'acétate d'éthyle sous vide.
On recristallise l'ester butoxyméthylique de l'acide 4chloro-3-sulfamoyl-benzoïque dans de l'éther de pétrole ; p.f. 85 > C.