CH407088A

CH407088A - Procédé de préparation de dérivés des acides 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïques

Info

Publication number: CH407088A
Application number: CH513961A
Authority: CH
Inventors: Albert Dewald Horace; Louis Hoefle Milton
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1960-05-09
Filing date: 1961-05-02
Publication date: 1966-02-15
Also published as: US3043874A; GB915260A; ES266847A1; DE1158985B; CH406195A; BE603518A; DE1186872B; BE603519A; DE1153745B; FR1445M

Description


  
 



  Procédé de préparation de dérivés des acides   4-halo-3-sulfamoyl-benzoïques   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés des acides   4-halo-3-sulfamoyl-benzoiques    de formule générale:
EMI1.1     
 dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et X représente un groupe alcoxy inférieur ou un groupe de formule:
EMI1.2     
 dans laquelle   Rt    et   R2    représentent tous deux de l'hydrogène ou des radicaux alcoyles inférieurs ou, ensemble avec
EMI1.3     
 représentent un radical hétérocyclique monocyclique de moins de 6 atomes de carbone, tels que morpholino, méthylmorpholino, pyrrolidino, méthylpyrrolidino ou pipéridino. Les radicaux alcoyles inférieurs préférés sont les radicaux méthyle, éthyle et propyle.



   Conformément à   l'invention,    on prépare les composés de formule ci-dessus en faisant réagir un dérivé fonctionnel d'un acide   4-halo-3-sulfamoyl-benzoique    de formule:
EMI1.4     
 avec une   alcoxyamine    inférieure de formule:
   NH2-O-alcoyle    inférieur ou avec une hydrazine de formule:
EMI1.5     

 Comme exemples de dérivés fonctionnels appropriés des acides   4-halo-3-sulfamoyl-benzolques    de formule ci-dessus, on peut citer les halogénures d'acides, les esters activés et les anhydrides. On effectue la reaction avantageusement dans un solvant tel que le chloroforme, le toluène, le benzène, le dioxane, ou l'hydrazine employée dans la réaction. Le solvant préféré est le dioxane ou une solution aqueuse concentrée de l'hydrazine employée dans la réaction.



  L'hydrazine ou l'alcoxyamine est de préférence utilisée en excès par rapport à la quantité nécessaire pour transformer les dérives d'acides carboxyliques en les nouveaux composes. Lorsque le dérivé fonctionnel de l'acide 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïque est un halogénure d'acide, par exemple le chlorure, la réaction est de préférence conduite aux environs de la température ordinaire ou en dessous. Lorsque le dérivé fonctionnel est un ester active tel que l'ester cyanométhylique, il y a avantage à opérer à une température supérieure à la température ordinaire, et de préférence entre 50 et 1500 C.



   Les composés ainsi obtenus peuvent   etre    transformés en sels d'addition d'acides non toxiques, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, sulfamique, p-toluènesulfonique, acétique, lactique, citrique ou propionique.  



   Les nouveaux dérivés des acides 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïques obtenus par le procédé selon l'invention sont utiles comme diurétiques. Ils ont la propriété d'augmenter le volume d'urine ainsi que l'excrétion des cations et de l'ion chlore. Ils peuvent être administrés par voie orale. Une dose journalière orale appropriée des composés est de 0,5 à   10 mu    par kilo de poids du corps, environ. Pour l'administration par voie orale, les composés peuvent être associés avec des supports ou diluants solides ou liquides et être dispensés sous forme de comprimés, gélules, poudres, suspensions et solutions aqueuses et non aqueuses en diverses quantités.

   Pour la commodité du dosage symptomatique en fonction des besoins de chaque patient, les formes pharmaceutiques sont de préférence préparées de façon que chaque unité contienne 10, 50, 100 ou 250mg de l'ingrédient actif.



   Exemple   1   
 On ajoute 5,0 g de chlorure de 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoyle à 10,0 g d'hydrate d'hydrazine dans 35   ml    d'eau glacée et on laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'au lendemain. On ajuste ensuite le pH du mélange réactionnel à 7,5 avec de l'acide acétique glacial et on recueille l'hydrazide de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque par filtration; p. f.



     211-2120    C après recristallisation dans l'eau.



   Exemple 2
 On ajoute, par portions et en agitant, 5,5 g de l'ester cyanométhylique de l'acide 4-chloro-3-sulfa  moyl-benzoïque    à   15,0 1nul    d'hydrate d'hydrazine à 85    /o.    On continue à agiter encore 30 minutes et on dilue le mélange réactionnel avec 15,0   ml    d'eau.



  On refroidit le mélange à   0-50    C, on ajuste le pH à 7,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on recueille l'hydrazine de l'acide 4-chloro-3-sulfamoylbenzoïque par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche; p. f.   210-2120    C.



   Exemple 3
 On ajoute   2,7 g    d'ester cyanométhylique de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque, en plusieurs portions et en agitant, à 10   ml    de diméthylhydrazine dissymétrique. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 3 h et on évapore l'excès de   diméthylhydrazine    sous vide. On triture le résidu dans de l'éther, on décante la couche éthérée et on dissout le résidu dans 10,0 ml d'eau.



  On ajuste le pH de la solution aqueuse à   7,5-8,0    avec de l'acide chlorhydrique   5 N    et on recueille par filtration la N2, N2-diméthylhydrazide de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque ; p. f.   185-188  C    après recristallisation dans l'eau.



   En remplaçant les 2,7 g de l'ester cyanométhylique de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque par 2,7 g d'ester méthoxyméthylique de l'acide 4-chloro3-sulfamoyl-benzoïque dans l'exemple ci-dessus, on obtient le même produit.



   Exemple 4
 On ajoute par portions 10,0 g d'ester cyanométhylique de l'acide 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoïque à un mélange de 20,0 g d'hydrate d'hydrazine dans 20   ml    d'eau glacée et on laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ordinaire. On ajuste le pH du mélange réactionnel a une valeur de   7,5-8,0    avec de l'acide acétique glacial et on recueille par filtration l'hydrazide de l'acide 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoïque ; p. f.   202-203"C    après recristallisation dans l'eau.



   On obtient le p-toluène sulfonate de   l'hydrazide    de l'acide 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoique en dissolvant l'hydrazide de l'acide 4-bromo-3-sulfamoylbenzoïque dans de l'éthanol absolu et en ajoutant une solution éthanolique d'acide p-toluène-sulfonique.



   Exemple 5
 On ajoute 10 g d'ester cyanométhylique de l'acide   4-bromo-3-sulfamoyl-benzoïque    à 20   ml    de diméthylhydrazine dissymétrique. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 h et on évapore l'hydrazine en excès sous vide. On dissout le résidu dans 25   ml    d'eau et on neutralise avec de l'acide chlorhydrique 5 N. Un produit gommeux se sépare, et on le dissout dans 15   ml    d'éthanol. On sèche la solution alcoolique sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on ajoute à la solution alcoolique séchée 2   ml    d'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique.

   On recueille par filtration le chlorhydrate de N2,   N'-diméthyl-    hydrazide de l'acide 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoïque qui s'est séparé; p. f.   2332350    C.



   On obtient la N2, N2-diméthylhydrazide de l'acide 4-bromo-3-sulfamoyl-benzoique en dissolvant le chlorhydrate dans 5 parties d'eau et en amenant le pH à 8,0 avec de l'hydroxyde d'ammonium 1 N; p. f.   183-184     C après recristallisation dans l'eau.



   Exemple 6
 On ajoute 3,5   ml    de diéthylhydrazine dissymétrique à un mélange agité et bouillant à reflux de 4,1 g d'ester cyanométhylique de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque dissous dans 13,0   ml    de dioxane. On continue à agiter en laissant réagir le mélange au reflux jusqu'au lendemain. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel et on recueille par filtration la N2, N2-diéthylhydrazide de l'acide   4-chloro-3-sui-    famoyl-benzoïque, qui s'est séparée au refroidissement; p. f.   184-186     C après recristallisation dans le dioxane.



   On obtient le citrate de la   Ni,    N2-diéthylhydrazide de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque en dissolvant l'hydrazide de l'acide 4-chloro-3-sulfamoylbenzoïque dans du dioxane absolu et en ajoutant une solution éthanolique d'acide citrique.



   Exemple 7
 On ajoute 3,5   ml    de diéthylhydrazine dissymétrique à un mélange agité et bouillant à reflux de 4,3 g d'ester cyanométhylique de l'acide 4-bromo-3 -sulfa  moyl-benzoïque dissous dans 15,0   ml    de dioxane. On continue l'agitation et l'ébullition à reflux jusqu'au lendemain. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire et on recueille par filtration la   N2,    N2-diéthylhydrazide de l'acide 4-bromo  3- sulfamoyl - benzoïque    qui s'est séparée, et on la sèche sous vide à 500 C.



   Exemple 8
 On ajoute 10,0 g de chlorure de 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoyle à un mélange à 0-50 C d'une solution aqueuse de 6,3 g de chlorhydrate de méthoxyamine et de 3,0 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 2 h et on recueille par filtration l'ester méthylique de l'acide 4-chloro-3  sulfamoyl-benzohydroxamique;    p. f. 232-2340 C après recristallisation dans de l'éthanol aqueux à   50010.   



   On peut également préparer les composés suivants en faisant réagir, de la manière décrite, un chlorure de 4-halo-3-sulfamoyl-benzoyle et l'alcoxyamine correspondante:
 Ester méthylique de l'acide 4-bromo-3-sulfamoyl
 benzohydroxamique.



   Ester éthylique de l'acide 4-bromo-3-sulfamoyl
 benzohydroxamique.



   Ester propylique de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl
 benzohydroxamique.



   Exemple 9
 On chauffe à reflux   4,1 g    d'ester cyanométhylique de l'acide 4-chloro-3-sulfamoyl-benzoïque et 3,0 g de N-aminomorpholine dans 10   ml    de dioxane, en agitant et pendant 4 h. On arrête le chauffage à reflux et on refroidit le mélange réactionnel à la température d'un bain de glace. On recueille par filtration la   4-chloro-3 -sulfamoyl-N-morpholinobenzamide    qui s'est séparée, on la lave avec une petite quantité de dioxane et on la sèche sous vide à 600 C; p. f.



  274-2760 C après recristallisation dans un mélange aqueux de N,N-diméthylformamide.



   On peut encore préparer les composés suivants en faisant réagir, de la manière décrite, un ester cyanométhylique d'acide 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïque avec le composé hétérocyclique N-aminé correspondant:   
 4-bromo-3-sulfamoyl-N-morpholinobenzamide
 4-chloro-3 -sulfamoyl-N-pipéridinobenzamide
 4-chloro-3-sulfamoyl-N-pyrrolidinobenzamide   
 4-bromo-3 -sulfamoyl-N-pyrrolobenzamide.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de dérivés des acides 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé fonctionnel d'un acide 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïque de formule: EMI3.1 avec une alcoxyamine inférieure de formule: NH2-O-alcoyle inférieur ou avec une hydrazine de formule: EMI3.2 produisant ainsi un dérivé d'acide 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïque de formule: EMI3.3 dans lesquelles formules Hal est du brome ou du chlore, Y est un radical alcoxy inférieur ou un radical de formule: EMI3.4 R, et R2 étant tous deux de l'hydrogène ou tous deux des radicaux alcoyles inférieurs ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique monocyclique de moins de 6 atomes de carbone.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, dans lequel le dérivé fonctionnel de l'acide 4-halo-3-sulfamoylbenzoïque est l'ester cyanométhylique.

2. Procédé selon la revendication, dans lequel Hal est du chlore et Rt et R2 sont des groupes méthyles.

3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme la base obtenue en sel d'addition d'acide.