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Beschreibung
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Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen mit einer wertvollen
pharmazeutischen Aktivität (Wirksamkeit); sie betrifft insbesondere neue Aminobenzamide
mit einer antihypertensiven und diuretischen Aktivität (Wirksamkeit), ein Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
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Gegenstand der Erfindung sind neue Aminobenzamide der allgemeinen
Formel
worin bedeuten: Ar und Ar ' unabhängig voneinander jeweils alicyclische Arylgruppen
oder heterocyclische Arylgruppen; R1 einen ein Wasserstoffatom am Ring ersetzenden
Substituenten, bei dem es sich jeweils handelt um Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen,
Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Sulfhydryl, Allcylmercaptos Sul fonamido,
Carboxy- Carbalkoxy oder Trihalogenmethyl; n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich
5; R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff
Alkyl,
Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Phenyl oder Cycloalkylalkyl; und R4
und R5 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen oder Trihalogenmethyl,
mit der Maßgabe, daß dann, wenn Ar und Ar' beide Phenyl und n.die Zahl 0 bedeuten,
sowohl R2 als auch R3 nicht Wasserstoff bedeuten.
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Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen enthalten vorzugsweise bis
zu 6 Kohlenstoffatome und sie können unverzweigt (geradkettig) oder verzweigt sein,
die Cycloalkylgruppen enthalten vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome und Ar' bedeutet
vorzugsweise. Phenyl.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung
eines Sulfamg æaylhalogenids, vorzugsweise -chlorids, der allgemeinen Formel
oder eines äquivalenten Säureacylierungsderivats, worin X Halogen, vorzugsweise
Chlor, bedeutet, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel
worin R1, R2, R3, R4 und R5 sowie Ar und n die oben angegebenen
Bedeutungen haben.
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Die Hydrazine sind unter Anwendung von Standardverfahren leicht herstellbar
durch Nitrosierung eines Amins der allgemeinen Formel
worin R2 nicht Wasserstoff bedeutet, unter Bildung eines Nitrosamins der allgemeinen
Formel
das dann zu dem Hydrazin der allgemeinen Formel reduziert wird
Wenn R3 nicht Wasserstoff bedeutet, kann R3 nach Standardverfahren eingeführt werden
durch Umsetzung mit einem R3 Halogenid, z.B. durch Alkylierung mit Alkylhalogeniden
zur Einführung von Alkylgruppen, oder durch Verwendung eines äquivalenten Reagens,
wie z.B. der Dialkylsulfate,
die für diese Reaktion bekannt sind.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R2 und/oder R3 nicht Wasserstoff
bedeuten, werden die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R2 und/oder
R3 Wasserstoff bedeuten, unter üblichen Bedingungen, wie sie für die Alkylierung
von Aminen angewendet werden, mit Halogeniden der Formel R2-Halogenid bzw. R3-Halogenid
umgesetzt.
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Die obengenannte Nitrosierungsreaktion wird bewirkt durch Umsetzung
des sekundären Ausgangsamins mit Salpetriger Säure, die gebildet wird durch Umsetzung
eines löslichen Nitritsalzes mit einer Mineralsäure. Die Umsetzung wird normalenveise
bei tiefer Temperatur, beispielsweise unterhalb etwa 10°C, in einem organischen
Lösungsmitçel durchgeführt, das vorzugsweise mit Wasser mischbar ist, da das Natriumnitrit
in der Regel in Form einer wäßrigen Lösung zugegeben wird. Geeignete Lösungsmittel
sind niedere Alkanole, wie Methanol und Äthanol.
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Die Reduktion der Nitrosaminverbindung der Formel (V) wird vorzugsweise
bewirkt durch Verwendung von Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumborhy
drid, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Dialkyläther, wie
Diäthyläther.
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Die obengenannten Umwandlungen der Verbindungen, -worin R2 und/oder
R3 Wasserstoff bedeuten, in solche, in denen R2 und/oder R3 eine der hier angegebenen
anderen Bedeutungen
als Wasserstoff haben, werden erzielt durch
Umsetzung mit R2-Halogenid oder R3-Halogenid, vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors,
wie Alkalimetallalkylaten, -hydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten. Die Umsetzung
kann bei Raumtemperatur bis etwa zur Rückflußtemperatur des Reaktionslösungsmittels
durchgeführt werden.
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Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit dem Hydrazin
der Formel (iii) handelt es sich um eine Acylierungsreaktion zur Herstellung des
entsprechenden Hydrazids. Zu diesem Zweck kann jedes beliebige acylierende Derivat
der dem Säurechlorid der Formel (11) entsprechenden Säure verwendet werden. Zu diesen
Derivaten gehören die niederen Alkylester, Anhydride, gemischten Anhydride und dgl.
sowie das bevorzugte Acylhalogenid. Die Hydrazidbildung, d.h. die Acylierungsreaktion,
wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, in der Regel in Gegenwart
einer Base, wie Alkalimetallalkylaten, -hydroxiden, -bicarbonaten oder -carbonaten,
durchgeführt, insbesondere dann, wenn ein Säurehalogeiiid als Acylierungsmittel
verwendet wird. Die Acylierungsreaktion wird normalerweise bei oder in der Nähe
von Raumtemperatur, beispielsweise 25 0C, bis herunter zu 50C durchgeführt.
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Höhere Temperaturen sind nicht erforderlich, sie können jedoch angewendet
werden, um eine Reaktionsdigerierung zu bewirken. Bei dem verwendeten Lösungsmittel
handelt es sich vorzugsweise um ein mit Waser mischbares organisches Lösungemittel,
wie niedere Alkanole und äquivalente organische
Lösungsmittel.
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Die ErEindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert,
ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Beispiel 1 N-Nitroso-N-isopropylanilin Eine Mischung von 36 g (0,125
Mol) N-Isopropylanilin, 45 ml Chlorwasserstoffsäure und 100 g Eis wurde bei 100C
gehalten, während über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 25 g (0,36
Mol) Natriumnitrit in 90 ml Wasser zugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde
die Mischung eine Stunde lang gerührt. Wenn das Rühren gestoppt wurde, schied sich
eine ölige Schicht ab. Das Öl wurde entfernt und mit der Waschflüssigkeit vereinigt,
die beim anschließenden Waschen der wäßrigen Schicht mit Toluol erhalten wurde.
Die resultierende Toluollösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck von dem Lösungsmittel befreit, wobei man die N-Nitroso-Verbindung
erhielt.
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Beispiel 2 l-Isopropyl-l-phenyl-hydrazin-hydrochlorid Die N-Nitroso-Verbindung
des Beispiels 1 wurde leicht reduziert durch vorsichtige Zugabe einer Lösung von
12,8 g (0,08 Mol) dieser Verbindung in 100 ml Eisessig zu einer stark gerührten
Suspension von 2R$n-Staub in 35 ml Wasser. Während dieser Zugabe wurde die Temperatur
zwischen 10 und 200C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 15
Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt
und dann auf einem Wasserdampfbad
auf 80°C erwärmt.
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Das nicht-umgesetzte Zink wurde von der heißen Reaktionsmischung abfiltriert
und mit i t-15ml-Portionen warmer 5oZO-iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die
vereinigten Waschwässer und das Filtrat wurden gekühlt und das ausgefallene Zinkhydroxid
wurde durch Zugabe von 150 ml 40%-igem Natriumhydroxid wieder aufgelöst. Die sich
abscheidende ölige Schicht wurde entfernt und mit den Waschflüssigkeiten, die beim
Waschen der wäßrigen Schicht mit Äther erhalten wurden,vereinigt. Diese ätherische
Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Ansäuern mit
gasförmiger Chlorwasserstoffsäure erhielt man das Salze des Hydrazins, das sich
in Form eines Öls abschied und aus der ätherischen Lösung entfernt wurde.
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Bespiel 3 l-Isopropyl-l-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin
Das Hydrazinhydrochlorid des Beispiels 2 wurde neutralisiert durch Rühren mit 19,6
g (0,21 Mol) Natriumbicarbonat in 100 ml Isopropanol. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung
(nach 1 1/2 Stunden) wurde das System in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und in mehreren
Portionen wurden 25 g (0,1 Mol) 3-Sulfamyl-4-chlorbenzoylchlorid zugegeben. Während
dieser Zugabe wurde die Temperatur zwischen 5 und 20°C gehalten. Nach der Zugabe
wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde dann auf 0 bis 50C abgekühlt, mit 80 ml Wasser verdünnt und weitere zwei Stunden
lang gerührt Das ausgefallene feste Material wurde gesammelt und mit
drei
40 ml-Portionen kaltem 60 %-igem Isopropanol gewaschen. Nach der Umkristallisation
aus Methylenchlorid/Äther erhielt man Kristalle, F. 112-124°C.
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Beispiel 4 l-Phenyl-l-n-propyl-hydrazin N-Nitroso-N-propylanilin,das
nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 aus N-n-Propylanilin hergestellt worden
war, wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (LAH) reduziert.Das LAH in 450 ml trockenem
Äther wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und es wurde eine Lösung von
32,8 g (0,2 Mol) der rohen Nitrosoverbindung in 250 ml trockenem Äther zugetropft.
Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden lang-gerührt, bevor sie durch Zutropfen
von 12 ml Wasser und 14 ml 20 %-igem Natriumhydroxid abgeschreckt wurde. Die dabei
erhaltene Suspension wurde durch Filtrieren von anorganischen Salzen befreit, getrocknet
und unter vermindertem Druck von dem Lösungsmittel befreit. Die Destillation des
Rückstandes ergab die gewünschte Verbindung Kp. 55 bis 570C/0,l2 mm.
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Beispiel 5 l-n-Propyl-l-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin
Eine stark gerührte Mischung von 14,0 g (0,1 Mol) l-Phenyl-l-n-propylhydrazin, 8,4
g (0,1 Mol) Natriumbicarbonat und 100 ml Isopropanol wurde auf 0 bis 50C abgeschreckt,
in einer Portion wurden 23 g (0,09 Mol) 3-Sulfamyl-4-chlorbenzoylchlorid zugegeben
und die Reaktionsmischung wurde mehrere Stunden lang gerührt, während sie sich langsam
auf
Raumtemperatur erwärmte. Nach dem Verdünnen mit Wasser und nach dem Kühlezitber
Nacht erhielt man ein festes Material, das gesammelt und aus Aceton/Wasser umkristallisiert
wurde, F. 1120C (Zersetzung).
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Beispiel 6 l-Cyclohexyl-l-phenyl-hydrazin N-Cyclohexyl-N-nitrosoanilin,
das nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren aus N-Cyclohexylanilin hergestellt
worden war, wurde anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid unter Anwendung des in
Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens zu dem Hydrazin reduziert. Das dabei erhaltene
l-Cyclohexyl- l-phenyl-hydrazin destillierte bei 102 bis 1050C/0,2 mm.
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Beispiel 7 l-Cyclohexyl-l-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)-hydrazin
Eine Mischung von 8,5 g (0,045 Mol) l-Cyclohexyl-l-phenylhydrazin in 50 ml Isopropanol
und 4,7 g (0,045 Mol) Natriumbicarbonat wurde gerührt und gekühlt, In mehreren Portionen
wurden 11,36 g (0,045 Mol) 3-Sulfamyl-4-chlorbenzoylchlorid zugegeben. Die. Mischung
wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur und 2,5 Stunden lang bei 40 bis 500C
gerührt. Nach dem Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser erhielt man ein festes
Material, das aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wurde, F. 216 bis 217°C.
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Beispiel 8 1-Phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin In einen
1 l-Rundkolben wurden 54,1 g (0,5 Mol) Phenylhydrazin, 50,5 g (0,5 Mol) Triäthylamin
und 150 ml 1,2-Dimethyloxyäthan eingeführt. Dann wurde die Mischung auf die Eisbadtemperatur
abgekühlt und unter gutem Rühren wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung
von 97,1-%-igem 3-Sulfamyl-4-chlorbenzoylchlorid in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugetropft.
Die Reaktionsmischung wurde sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach
6-tägigem Stehenlassen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand
wurde in 500 ml Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit
2n H2S04, mit Wasser und schließlich mit einer l-molaren Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die Äthyacetatphase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet,
geklärt und bis zur Kristallisation eingeengt. Dabei erhielt man 35 g Produkt, F.
189-190°C.
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Beispiel 9 t-Allyl-l-phenyl-2-(3-sulEamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin
In ein 1 1-Drei-Hals-Rundkolben-Reaktionsgefäß, das mit einem mechanischen Rührer
und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurden 48,8 g (0,15 Mol) der Verbindung
des Beispiels 8 und 125 ml Hexamethylphosphorsäuretri amid eingeführt. Die Mischung
wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 80 bis 850C erhitzt. Zu dieser Lösung wurden
126 g (1,5 Mol) Natriumbicarbonatpulver portionsweise zugegeben, danach wurden 20
g (0,17 Mol) Allylbromid
zugegeben. Nach 2,25 Stunden wurden weitere
1,8 g (0,015 Mol) Allylbromid zugegeben. Nach 29-stündigem Erhitzen wurde die Reaktionsmischung
auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 700 ml Äthylacetat verdünnt und die Aufschlämmung
wurde abwechselnd mit Wasser und einer verdünnten Salzlösung gewaschen. Das Äthylacetat
wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, geklärt und unter Vakuum zur
Trockne eingedampft. Die dabei erhaltene rohe Reaktionsmischung wurde in Chlorform
kristallisiert, wobei man 26,2 g analytisch reines Produkt erhielt, F. 99 bis 101°C.
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Beispiel 10 1-Phenyl-1-propinyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin
In ein 1 1-Drei-Hals-Rundkolbenreaktionsgefäß, das mit einem mechanischen Rührer
und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurden 97,5 g (0,3 Mol) der Verbindung
des Beispiels 8 und 200 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid eingeführt. Die Mischung
wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 80 bis 900C erhitzt, bis der Feststoff gelöst
war. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren 252 g (3 Mol) Natriumbicarbonatpulver
zugegeben. Über einen Zeitraum von etwa 0,5 Stunden wurden 29,4 mi einer 80 gew./gew.-%-igen
Lösung von Propargylbromid in Toluol (0,315 Mol Propargylbromid)zugegeben. Nach
21-stündiger Reaktion wurden weitere 4 ml der Propargylbromidlösung in Toluol (0,043
Mol Propargylbromid) zugegeben und die Umsetzung wurde weitere 68 Stunden lang fortgesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt und mit 1 1 Äthylacetat verdünnt. Die Mischung
wurde in einen Scheidetricty ter überführt, abwechselnd mit Wasser/Salzlösung, dann
mit
einer 2-molaren wäßrigen Citronensäure und erfleut mit Salzlösung gewaschen. Die
organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, geklärt und
eingedampft, wobei man 108 g eines dunklen Öls erhielt, das durch Chromatographie
an Silikagel gereinigt wurde unter Bildung eines Feststoffes, der aus Äthylacetat/Hexan
umkristallisiert wurde, F. 168 bis 170°C.
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Bei spiel 11 l-Allyl-l-phenyl-2- (3- sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin
5g (0,015 Mol) 1-Phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)-hydrazin wurden in 15-ml Dimethylformamid
gelöst. Es wurden 2,8 g (0,023 Mol) Allylbromid zugegeben und die Mischung wurde
etwa 1,5 Stunden lang auf 95 bis IOO0C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt
und mit 30 ml Isopropanol verdünnt und langsam zu etwa 900 ml kaltem Wasser zugegeben.
Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen uud unter
vermindertem Druck getrocknet, wobei man l-Allyl-1-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin,
F. 99 bis l010C, erhielt.
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Beispiel 12 l-Allyl-l-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin
In ein 12 l-Drei-Hals-Rundkolben-Reaktionsgefäß, das mit einem mechanischen Rührer
und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurden 6,1 1 isopropanol, 1,3 kg (4,1
Mol) 1-Phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin,
68,0 g (0,41
Mol) Kaliumjodid, 1,67 kg (19,9 Mol) Natriumbicarbonat und 768 g (8 Mol) Allylbromid
eingeführt.
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Diese Mischung wurde etwa 20 Stunden lang unter schwachem Rückfluß
gerührt, dann, während sie noch heiß war, durch ein Filter gesaugt. Der Kuchen wurde
mit 300 ml Isopropanol gewaschen und das vereinigte Filtrat und das Waschwasser
wurden mit 2,7 1 warmen Wasser verdünnt. Innerhalb von etwa 0,5 Stunden trat eine
Kristallisation auf. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Isopropanol/Wasser
(70 Vol./Vol.-%) gewaschen, wobei man die gewünschte Verbindung erhielt, Kp. 99
bis 101°C.
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Beispiel 13 l-Phenyl-l-propinyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin
5g (0,015 Mol) l-Phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl) hydrazin wurden in 20 ml Dimethylformamid
gelöst. Es wurden 3,6 g (0,03 Mol) Propargylbromid zugegeben und die Mischung wurde
etwa drei Stunden lang auf 95 bis 1000C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei
etwa 40 bis etwa 45 0C auf einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt.
Das Konzentrat wurde dann mit etwa 2 Volumenteilen Isopropanol verdünnt und langsam
zu etwa 600 ml stark gerührtem Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren
gesarumelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei
man 1-Phenyl-1-propinyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)-hydrazin, F.168 bis l700C,
erhielt.
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Unter Anwendung der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen
Verfahren
können Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, in denen R1 Hydroxy, Alkyl,
Alkoxy, Nitro, Halogen, Amin, Trifluormethyl, Mercapto und Alkylmercapto und R2
und R3 Alkyl, Cycloalkyl und Alkenyl bedeuten. Wenn R1 Hydroxy, Amino oder Mercapto
bedeutet, so wird diese Gruppe vor der Umsetzung mit dem Sulfamylhalogenbenzoylhalogenid
in der üblichen Weise geschützt und die Schutzgruppe wird nach der Umsetzung wieder
entfernt.
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Nach den in den obigen Beispielen angegebenen Verfahren können die
folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt werden: 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzolyl]-1-crotyl-1
phenyl-hydrazin, 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-(2-butinyl)-1-phenyl-hydrazin,
2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-(3-methyl-2-butenyl)-1-phenyl-hydrazin, 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-phenyl-1
cyclopropyl-metllylhydrazin, 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-phenyl-10 cyclopentyl-methylhydrazin,
2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-phenyl-1 cyclobutyl-methylhydrazin, 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-(2,6-dichlorphenyl)-1-cycloprpyl-methyl-hydrazin
und 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-2-methyl-1-phenyl-l -allyl-hydrazin.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen antihypertensive und diuretische
Aktivitäten (Wirksamkeiten) auf, die sie wertvoll machen für die Behandlung der
Hypertension (des Bluthochdruckes). Insbesondere die Verbindungen l-Allyl-l-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlor-ben20yl)-hydrazin
und l-Propargyl-1-phenyl-2- (3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin weisen sowohl starke
diuretische als auch starke antihypertensive Aktvitäten (Wirksamkeiten) bei Ratten
und anderen Säugetieren auf. Bei Ratten mit einem spontanen Bluthochdruck wies l-Allyl-1-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin
eine antihypertensive ED5ö von 3 mg/kg i.p. und 30 mg/kg p.o. auf.
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Die erfindungsgemäßen, therapeutisch wirksamen Verbindungen können
allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreicht
werden, wobei ihr Mengenanteil von der Löslichkeit und der chemischen Natur der
Verbindung, dem gewählten Weg der Verabreichung und der üblichen pharmazeutischen
Praxis abhängt Sie können beispielsweise oral in Form von Tabletten oder Kapseln
verabreicht werden, die Hilfsstoffe, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Typen von
Ton-und dgl., enthalten. Sie können oral in Form von Lösungen verabreicht werden,
die färbende und geschmackgebende Agentien enthalten können, oder sie können parenteral,
d.h.
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intramuskulär, intravenös oder subcutan, injiziert wer den. Bei der
parenteralen Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung verwendet werden,
die ande -re gelöste Stoffe, wie z.B. genügend Kochsalz oder Glucose, um die Lösung
isotonisch zu machen, enthalten.
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Die genaue Dosierung der erfindungsgemäßen, therapeutisch wirksamen
Verbindungen wird natürlich vom Arzt jeweils festgelegt und sie variiert in Abhängigkeit
von der Art der Verabreichung und der jeweils gewählten Verbindung sowie von dem
jeweils behandelten Patienten. Im allgemeinen ist es erwünscht, die Behandlung mit
kleinen Dosen, die wesentlich niedriger sind als die optimale Dosis der Verbindung,
zu beginnen und die Dosierung in kleinen Schritten zu erhöhen,bis der optimale Effekt
unter den gegebenen Umständen erreicht wird. Es wurde festgestellt, daß dann, wenn
das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel oral verabreicht wird, im allgemeinen
größere Mengen der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) erforderlich sind zur Erzielung
des gleichen Effektes wie eine parenteral verabreichte geringe e Menge. Die erflidungsge£näßen
Verbindungen sind in der gleichen Weise verçendbar wie andere diuretische und antihypertensive
Agentien und die Dosierungsmenge liegt in der gleichen Größenordnung wie diejenige,
die üblicherweise bei diesen anderen therapeutischen Agentien angewendet wird. Die
therapeutische Dosis beträgt im allgemeinen 10 bis 750 mg pro Tag und mehr, wobei
sie in mehreren verschiedenen Dosiseinheiten verabreicht werden kann. Tabletten,
die 10 bis 250 mg der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) enthalten, sind besonders
vorteilhaft.
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Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte
Ausführungsformen näher erLäutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich,
daß sie darauf
keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in
vielfacherHinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der
Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.