DE3044333A1

DE3044333A1 - Aminobenzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE3044333A1
Application number: DE19803044333
Authority: DE
Inventors: Joseph Auerbach; Martin L. Mamaroneck N.Y. Kantor
Original assignee: Usv Pharmaceutical Corp Tuckahoe NY; USV Pharmaceutical Corp
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1980-11-25
Filing date: 1980-11-25
Publication date: 1982-06-16

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen mit einer wertvollen pharmazeutischen Aktivität (Wirksamkeit); sie betrifft insbesondere neue Aminobenzamide mit einer antihypertensiven und diuretischen Aktivität (Wirksamkeit), ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
Gegenstand der Erfindung sind neue Aminobenzamide der allgemeinen Formel worin bedeuten: Ar und Ar ' unabhängig voneinander jeweils alicyclische Arylgruppen oder heterocyclische Arylgruppen; R1 einen ein Wasserstoffatom am Ring ersetzenden Substituenten, bei dem es sich jeweils handelt um Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Sulfhydryl, Allcylmercaptos Sul fonamido, Carboxy- Carbalkoxy oder Trihalogenmethyl; n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 5; R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Phenyl oder Cycloalkylalkyl; und R4 und R5 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen oder Trihalogenmethyl, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Ar und Ar' beide Phenyl und n.die Zahl 0 bedeuten, sowohl R2 als auch R3 nicht Wasserstoff bedeuten.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen enthalten vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome und sie können unverzweigt (geradkettig) oder verzweigt sein, die Cycloalkylgruppen enthalten vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome und Ar' bedeutet vorzugsweise. Phenyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung eines Sulfamg æaylhalogenids, vorzugsweise -chlorids, der allgemeinen Formel oder eines äquivalenten Säureacylierungsderivats, worin X Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel worin R1, R2, R3, R4 und R5 sowie Ar und n die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Hydrazine sind unter Anwendung von Standardverfahren leicht herstellbar durch Nitrosierung eines Amins der allgemeinen Formel worin R2 nicht Wasserstoff bedeutet, unter Bildung eines Nitrosamins der allgemeinen Formel das dann zu dem Hydrazin der allgemeinen Formel reduziert wird Wenn R3 nicht Wasserstoff bedeutet, kann R3 nach Standardverfahren eingeführt werden durch Umsetzung mit einem R3 Halogenid, z.B. durch Alkylierung mit Alkylhalogeniden zur Einführung von Alkylgruppen, oder durch Verwendung eines äquivalenten Reagens, wie z.B. der Dialkylsulfate, die für diese Reaktion bekannt sind. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R2 und/oder R3 nicht Wasserstoff bedeuten, werden die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R2 und/oder R3 Wasserstoff bedeuten, unter üblichen Bedingungen, wie sie für die Alkylierung von Aminen angewendet werden, mit Halogeniden der Formel R2-Halogenid bzw. R3-Halogenid umgesetzt.
Die obengenannte Nitrosierungsreaktion wird bewirkt durch Umsetzung des sekundären Ausgangsamins mit Salpetriger Säure, die gebildet wird durch Umsetzung eines löslichen Nitritsalzes mit einer Mineralsäure. Die Umsetzung wird normalenveise bei tiefer Temperatur, beispielsweise unterhalb etwa 10°C, in einem organischen Lösungsmitçel durchgeführt, das vorzugsweise mit Wasser mischbar ist, da das Natriumnitrit in der Regel in Form einer wäßrigen Lösung zugegeben wird. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol und Äthanol.
Die Reduktion der Nitrosaminverbindung der Formel (V) wird vorzugsweise bewirkt durch Verwendung von Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumborhy drid, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Dialkyläther, wie Diäthyläther.
Die obengenannten Umwandlungen der Verbindungen, -worin R2 und/oder R3 Wasserstoff bedeuten, in solche, in denen R2 und/oder R3 eine der hier angegebenen anderen Bedeutungen als Wasserstoff haben, werden erzielt durch Umsetzung mit R2-Halogenid oder R3-Halogenid, vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, wie Alkalimetallalkylaten, -hydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur bis etwa zur Rückflußtemperatur des Reaktionslösungsmittels durchgeführt werden.
Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit dem Hydrazin der Formel (iii) handelt es sich um eine Acylierungsreaktion zur Herstellung des entsprechenden Hydrazids. Zu diesem Zweck kann jedes beliebige acylierende Derivat der dem Säurechlorid der Formel (11) entsprechenden Säure verwendet werden. Zu diesen Derivaten gehören die niederen Alkylester, Anhydride, gemischten Anhydride und dgl. sowie das bevorzugte Acylhalogenid. Die Hydrazidbildung, d.h. die Acylierungsreaktion, wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, in der Regel in Gegenwart einer Base, wie Alkalimetallalkylaten, -hydroxiden, -bicarbonaten oder -carbonaten, durchgeführt, insbesondere dann, wenn ein Säurehalogeiiid als Acylierungsmittel verwendet wird. Die Acylierungsreaktion wird normalerweise bei oder in der Nähe von Raumtemperatur, beispielsweise 25 0C, bis herunter zu 50C durchgeführt.
Höhere Temperaturen sind nicht erforderlich, sie können jedoch angewendet werden, um eine Reaktionsdigerierung zu bewirken. Bei dem verwendeten Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um ein mit Waser mischbares organisches Lösungemittel, wie niedere Alkanole und äquivalente organische Lösungsmittel.
Die ErEindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1 N-Nitroso-N-isopropylanilin Eine Mischung von 36 g (0,125 Mol) N-Isopropylanilin, 45 ml Chlorwasserstoffsäure und 100 g Eis wurde bei 100C gehalten, während über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 25 g (0,36 Mol) Natriumnitrit in 90 ml Wasser zugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung eine Stunde lang gerührt. Wenn das Rühren gestoppt wurde, schied sich eine ölige Schicht ab. Das Öl wurde entfernt und mit der Waschflüssigkeit vereinigt, die beim anschließenden Waschen der wäßrigen Schicht mit Toluol erhalten wurde. Die resultierende Toluollösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck von dem Lösungsmittel befreit, wobei man die N-Nitroso-Verbindung erhielt.
Beispiel 2 l-Isopropyl-l-phenyl-hydrazin-hydrochlorid Die N-Nitroso-Verbindung des Beispiels 1 wurde leicht reduziert durch vorsichtige Zugabe einer Lösung von 12,8 g (0,08 Mol) dieser Verbindung in 100 ml Eisessig zu einer stark gerührten Suspension von 2R$n-Staub in 35 ml Wasser. Während dieser Zugabe wurde die Temperatur zwischen 10 und 200C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einem Wasserdampfbad auf 80°C erwärmt.
Das nicht-umgesetzte Zink wurde von der heißen Reaktionsmischung abfiltriert und mit i t-15ml-Portionen warmer 5oZO-iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die vereinigten Waschwässer und das Filtrat wurden gekühlt und das ausgefallene Zinkhydroxid wurde durch Zugabe von 150 ml 40%-igem Natriumhydroxid wieder aufgelöst. Die sich abscheidende ölige Schicht wurde entfernt und mit den Waschflüssigkeiten, die beim Waschen der wäßrigen Schicht mit Äther erhalten wurden,vereinigt. Diese ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Ansäuern mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure erhielt man das Salze des Hydrazins, das sich in Form eines Öls abschied und aus der ätherischen Lösung entfernt wurde.
Bespiel 3 l-Isopropyl-l-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin Das Hydrazinhydrochlorid des Beispiels 2 wurde neutralisiert durch Rühren mit 19,6 g (0,21 Mol) Natriumbicarbonat in 100 ml Isopropanol. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung (nach 1 1/2 Stunden) wurde das System in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und in mehreren Portionen wurden 25 g (0,1 Mol) 3-Sulfamyl-4-chlorbenzoylchlorid zugegeben. Während dieser Zugabe wurde die Temperatur zwischen 5 und 20°C gehalten. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0 bis 50C abgekühlt, mit 80 ml Wasser verdünnt und weitere zwei Stunden lang gerührt Das ausgefallene feste Material wurde gesammelt und mit drei 40 ml-Portionen kaltem 60 %-igem Isopropanol gewaschen. Nach der Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther erhielt man Kristalle, F. 112-124°C.
Beispiel 4 l-Phenyl-l-n-propyl-hydrazin N-Nitroso-N-propylanilin,das nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 aus N-n-Propylanilin hergestellt worden war, wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (LAH) reduziert.Das LAH in 450 ml trockenem Äther wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und es wurde eine Lösung von 32,8 g (0,2 Mol) der rohen Nitrosoverbindung in 250 ml trockenem Äther zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden lang-gerührt, bevor sie durch Zutropfen von 12 ml Wasser und 14 ml 20 %-igem Natriumhydroxid abgeschreckt wurde. Die dabei erhaltene Suspension wurde durch Filtrieren von anorganischen Salzen befreit, getrocknet und unter vermindertem Druck von dem Lösungsmittel befreit. Die Destillation des Rückstandes ergab die gewünschte Verbindung Kp. 55 bis 570C/0,l2 mm.
Beispiel 5 l-n-Propyl-l-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin Eine stark gerührte Mischung von 14,0 g (0,1 Mol) l-Phenyl-l-n-propylhydrazin, 8,4 g (0,1 Mol) Natriumbicarbonat und 100 ml Isopropanol wurde auf 0 bis 50C abgeschreckt, in einer Portion wurden 23 g (0,09 Mol) 3-Sulfamyl-4-chlorbenzoylchlorid zugegeben und die Reaktionsmischung wurde mehrere Stunden lang gerührt, während sie sich langsam auf Raumtemperatur erwärmte. Nach dem Verdünnen mit Wasser und nach dem Kühlezitber Nacht erhielt man ein festes Material, das gesammelt und aus Aceton/Wasser umkristallisiert wurde, F. 1120C (Zersetzung).
Beispiel 6 l-Cyclohexyl-l-phenyl-hydrazin N-Cyclohexyl-N-nitrosoanilin, das nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren aus N-Cyclohexylanilin hergestellt worden war, wurde anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid unter Anwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens zu dem Hydrazin reduziert. Das dabei erhaltene l-Cyclohexyl- l-phenyl-hydrazin destillierte bei 102 bis 1050C/0,2 mm.
Beispiel 7 l-Cyclohexyl-l-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)-hydrazin Eine Mischung von 8,5 g (0,045 Mol) l-Cyclohexyl-l-phenylhydrazin in 50 ml Isopropanol und 4,7 g (0,045 Mol) Natriumbicarbonat wurde gerührt und gekühlt, In mehreren Portionen wurden 11,36 g (0,045 Mol) 3-Sulfamyl-4-chlorbenzoylchlorid zugegeben. Die. Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur und 2,5 Stunden lang bei 40 bis 500C gerührt. Nach dem Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser erhielt man ein festes Material, das aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wurde, F. 216 bis 217°C.
Beispiel 8 1-Phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin In einen 1 l-Rundkolben wurden 54,1 g (0,5 Mol) Phenylhydrazin, 50,5 g (0,5 Mol) Triäthylamin und 150 ml 1,2-Dimethyloxyäthan eingeführt. Dann wurde die Mischung auf die Eisbadtemperatur abgekühlt und unter gutem Rühren wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 97,1-%-igem 3-Sulfamyl-4-chlorbenzoylchlorid in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach 6-tägigem Stehenlassen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in 500 ml Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit 2n H2S04, mit Wasser und schließlich mit einer l-molaren Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Äthyacetatphase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, geklärt und bis zur Kristallisation eingeengt. Dabei erhielt man 35 g Produkt, F. 189-190°C.
Beispiel 9 t-Allyl-l-phenyl-2-(3-sulEamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin In ein 1 1-Drei-Hals-Rundkolben-Reaktionsgefäß, das mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurden 48,8 g (0,15 Mol) der Verbindung des Beispiels 8 und 125 ml Hexamethylphosphorsäuretri amid eingeführt. Die Mischung wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 80 bis 850C erhitzt. Zu dieser Lösung wurden 126 g (1,5 Mol) Natriumbicarbonatpulver portionsweise zugegeben, danach wurden 20 g (0,17 Mol) Allylbromid zugegeben. Nach 2,25 Stunden wurden weitere 1,8 g (0,015 Mol) Allylbromid zugegeben. Nach 29-stündigem Erhitzen wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 700 ml Äthylacetat verdünnt und die Aufschlämmung wurde abwechselnd mit Wasser und einer verdünnten Salzlösung gewaschen. Das Äthylacetat wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, geklärt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Die dabei erhaltene rohe Reaktionsmischung wurde in Chlorform kristallisiert, wobei man 26,2 g analytisch reines Produkt erhielt, F. 99 bis 101°C.
Beispiel 10 1-Phenyl-1-propinyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin In ein 1 1-Drei-Hals-Rundkolbenreaktionsgefäß, das mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurden 97,5 g (0,3 Mol) der Verbindung des Beispiels 8 und 200 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid eingeführt. Die Mischung wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 80 bis 900C erhitzt, bis der Feststoff gelöst war. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren 252 g (3 Mol) Natriumbicarbonatpulver zugegeben. Über einen Zeitraum von etwa 0,5 Stunden wurden 29,4 mi einer 80 gew./gew.-%-igen Lösung von Propargylbromid in Toluol (0,315 Mol Propargylbromid)zugegeben. Nach 21-stündiger Reaktion wurden weitere 4 ml der Propargylbromidlösung in Toluol (0,043 Mol Propargylbromid) zugegeben und die Umsetzung wurde weitere 68 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt und mit 1 1 Äthylacetat verdünnt. Die Mischung wurde in einen Scheidetricty ter überführt, abwechselnd mit Wasser/Salzlösung, dann mit einer 2-molaren wäßrigen Citronensäure und erfleut mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, geklärt und eingedampft, wobei man 108 g eines dunklen Öls erhielt, das durch Chromatographie an Silikagel gereinigt wurde unter Bildung eines Feststoffes, der aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert wurde, F. 168 bis 170°C.
Bei spiel 11 l-Allyl-l-phenyl-2- (3- sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin 5g (0,015 Mol) 1-Phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)-hydrazin wurden in 15-ml Dimethylformamid gelöst. Es wurden 2,8 g (0,023 Mol) Allylbromid zugegeben und die Mischung wurde etwa 1,5 Stunden lang auf 95 bis IOO0C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 30 ml Isopropanol verdünnt und langsam zu etwa 900 ml kaltem Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen uud unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man l-Allyl-1-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin, F. 99 bis l010C, erhielt.
Beispiel 12 l-Allyl-l-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin In ein 12 l-Drei-Hals-Rundkolben-Reaktionsgefäß, das mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurden 6,1 1 isopropanol, 1,3 kg (4,1 Mol) 1-Phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin, 68,0 g (0,41 Mol) Kaliumjodid, 1,67 kg (19,9 Mol) Natriumbicarbonat und 768 g (8 Mol) Allylbromid eingeführt.
Diese Mischung wurde etwa 20 Stunden lang unter schwachem Rückfluß gerührt, dann, während sie noch heiß war, durch ein Filter gesaugt. Der Kuchen wurde mit 300 ml Isopropanol gewaschen und das vereinigte Filtrat und das Waschwasser wurden mit 2,7 1 warmen Wasser verdünnt. Innerhalb von etwa 0,5 Stunden trat eine Kristallisation auf. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Isopropanol/Wasser (70 Vol./Vol.-%) gewaschen, wobei man die gewünschte Verbindung erhielt, Kp. 99 bis 101°C.
Beispiel 13 l-Phenyl-l-propinyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin 5g (0,015 Mol) l-Phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl) hydrazin wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Es wurden 3,6 g (0,03 Mol) Propargylbromid zugegeben und die Mischung wurde etwa drei Stunden lang auf 95 bis 1000C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei etwa 40 bis etwa 45 0C auf einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde dann mit etwa 2 Volumenteilen Isopropanol verdünnt und langsam zu etwa 600 ml stark gerührtem Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesarumelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1-Phenyl-1-propinyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)-hydrazin, F.168 bis l700C, erhielt.
Unter Anwendung der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren können Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, in denen R1 Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Halogen, Amin, Trifluormethyl, Mercapto und Alkylmercapto und R2 und R3 Alkyl, Cycloalkyl und Alkenyl bedeuten. Wenn R1 Hydroxy, Amino oder Mercapto bedeutet, so wird diese Gruppe vor der Umsetzung mit dem Sulfamylhalogenbenzoylhalogenid in der üblichen Weise geschützt und die Schutzgruppe wird nach der Umsetzung wieder entfernt.
Nach den in den obigen Beispielen angegebenen Verfahren können die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt werden: 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzolyl]-1-crotyl-1 phenyl-hydrazin, 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-(2-butinyl)-1-phenyl-hydrazin, 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-(3-methyl-2-butenyl)-1-phenyl-hydrazin, 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-phenyl-1 cyclopropyl-metllylhydrazin, 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-phenyl-10 cyclopentyl-methylhydrazin, 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-phenyl-1 cyclobutyl-methylhydrazin, 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-1-(2,6-dichlorphenyl)-1-cycloprpyl-methyl-hydrazin und 2-[(4-Chlor-3-sulfamyl)-benzoyl]-2-methyl-1-phenyl-l -allyl-hydrazin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen antihypertensive und diuretische Aktivitäten (Wirksamkeiten) auf, die sie wertvoll machen für die Behandlung der Hypertension (des Bluthochdruckes). Insbesondere die Verbindungen l-Allyl-l-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlor-ben20yl)-hydrazin und l-Propargyl-1-phenyl-2- (3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin weisen sowohl starke diuretische als auch starke antihypertensive Aktvitäten (Wirksamkeiten) bei Ratten und anderen Säugetieren auf. Bei Ratten mit einem spontanen Bluthochdruck wies l-Allyl-1-phenyl-2-(3-sulfamyl-4-chlorbenzoyl)hydrazin eine antihypertensive ED5ö von 3 mg/kg i.p. und 30 mg/kg p.o. auf.
Die erfindungsgemäßen, therapeutisch wirksamen Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreicht werden, wobei ihr Mengenanteil von der Löslichkeit und der chemischen Natur der Verbindung, dem gewählten Weg der Verabreichung und der üblichen pharmazeutischen Praxis abhängt Sie können beispielsweise oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die Hilfsstoffe, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Typen von Ton-und dgl., enthalten. Sie können oral in Form von Lösungen verabreicht werden, die färbende und geschmackgebende Agentien enthalten können, oder sie können parenteral, d.h.
intramuskulär, intravenös oder subcutan, injiziert wer den. Bei der parenteralen Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung verwendet werden, die ande -re gelöste Stoffe, wie z.B. genügend Kochsalz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten.
Die genaue Dosierung der erfindungsgemäßen, therapeutisch wirksamen Verbindungen wird natürlich vom Arzt jeweils festgelegt und sie variiert in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung und der jeweils gewählten Verbindung sowie von dem jeweils behandelten Patienten. Im allgemeinen ist es erwünscht, die Behandlung mit kleinen Dosen, die wesentlich niedriger sind als die optimale Dosis der Verbindung, zu beginnen und die Dosierung in kleinen Schritten zu erhöhen,bis der optimale Effekt unter den gegebenen Umständen erreicht wird. Es wurde festgestellt, daß dann, wenn das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel oral verabreicht wird, im allgemeinen größere Mengen der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) erforderlich sind zur Erzielung des gleichen Effektes wie eine parenteral verabreichte geringe e Menge. Die erflidungsge£näßen Verbindungen sind in der gleichen Weise verçendbar wie andere diuretische und antihypertensive Agentien und die Dosierungsmenge liegt in der gleichen Größenordnung wie diejenige, die üblicherweise bei diesen anderen therapeutischen Agentien angewendet wird. Die therapeutische Dosis beträgt im allgemeinen 10 bis 750 mg pro Tag und mehr, wobei sie in mehreren verschiedenen Dosiseinheiten verabreicht werden kann. Tabletten, die 10 bis 250 mg der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) enthalten, sind besonders vorteilhaft.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erLäutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacherHinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

Claims

Aminobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel Patentansprüche Aminobenzamid, g e k e n n z e i c h n e t durch die allgemeine Formel worin bedeuten: Ar und Ar' unabhängig voneinander jeweils alicyclische Arylgruppen oder heterocyclische Arylgruppen; R1 einen eiD Wasserstoffatom am Ring ersetzenden Substi tuenten, bei dem es sich jeweils handelt um Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Sulfhydryl, Alkylmercapto, Sulfonamido, Carboxy, Carbalkoxy oder Trihalogenmethyl; n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 5.; R2 und R3 unabhangig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Phenyl oder Cycloalkylalkyl; und R4 und R5 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen oder Trihalogenmethyl, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Ar und Ar' Phenyl und n die Zahl 0 bedeuten, sowohl R2 als auch R3 nicht Wasserstoff darstellen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) Ar und Ar' unabhängig voneinander jeweils Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder-Furyl bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) die für R2 und R3 stehenden Alkylgruppen unverzweigt (geradkettig) oder verzweigt sind und 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten.
4. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) die für R2 und R3 stehenden Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen unverzweigt (geradkettig) oder verzweigt sind und 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten.
5. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) die für R2 und R3 stehenden Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Cycloalkylalkylgruppen 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten.
6. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) Ar und Ar' Phenyl bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R1 C1 und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten.
8. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (i) R4 Wasserstoff und R5 Chlor oder Trifluormethyl bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe bedeutet
10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe bedeutet
11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Phenyl und n die Zahl 0 bedeuten.
12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Phenyl und n die Zahl 0 bedeuten.
13. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Phenyl, R1 Chlor und n die Zahl 1 bedeuten.
14. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß (Rl)nAr 2,6-Dichlorphenyl bedeutet.
15. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Allyl und R3 Wasserstoff bedeuten.
16. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Allyl und R3 Wasserstoff bedeuten.
17. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Propargyl und R3 Wasserstoff bedeuten.
18. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Cyclopropylmethyl und R3 Wasserstoff bedeuten.
19. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Propargyl und R3 Wasserstoff bedeuten.
20. Verbindung'nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Allyl undR3 Methyl bedeuten.
21. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R2 CH3-C=C-CE2- und R3 Wasserstoff bedeuten.
22. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R2 (H3C)C=C(CH3) -CH2 - und R3 Wasserstoff bedeuten.
23. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Propyl und R3 Wasserstoff bedeuten.
24. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Propyl und R3- Wassersto£f bedeuten.
25. Verfahren zur Herstellung eines Aminobenzamids der allgemeinen Formel dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydrazin der allgemeinen Formel worin Ar, Ar', RI, n, R2, R3, R4 und R die in den An-5 sprüche 1 bis 24 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem geeigneten acylierenden Derivat acyliert wird unter Bildung des entsprechenden Hydrazids und das dabei erhaltene Produkt gegebenenfalls weiter umgesetzt wird zur Einführung von R3-Substituenten, die nicht Wasserstoff bedeuten.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß als acylierendes Derivat ein Acylhalogenid, vorzugsweise ein Acylchlorid, verwendet wird.
27. Verfahren nach Anspruch 25iund/oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrazin der Formel (III) hergestellt wird durch Reduzieren des entsprechenden Nitrosamins.
28 Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem Metallhydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, durchgeführt wird.
29. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 25 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung bei Umgebungstemperatur oder in der Nähe von Umgebungstemperatur durchgeführt wird.
30. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitrosamin hergestellt wird durch Umsetzung des entsprechenden sekundären Amins mit Elpetriger Säure bei einer Temperatur unterhalb etwa 10°C.
31. Therapeutisches Mittel für die Behandlung von Bluthochdruck (Hypertension), dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Aminobenzamid nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 24, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/-oder Verdünnungsmittel, enthält.
32. Mittel nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (I) enthält, worin Ar Phenyl, Art Phenyl, n die Zahl 0, R2 Allyl, R3 Wasserstoff, R4 4-Chlor und R5 Wasserstoff bedeuten und die SO 2NH 2 Gruppe sich in der 3-Position befindet.
33. Mittel nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnetS daB es eine Verbindung der Formel (I) enthält, worin Ar Phenyl, Ar' Phenyl, n die Zahl 0, R2 Propargyl, R3 Wasserstoff, R4 4-Chlor und R5 Wasserstoff bedeuten und die SO2NH2-Gruppe sich in der 3-Position befindet.