DE2354389C2

DE2354389C2 - 2-(4-Acyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2354389C2
Application number: DE2354389A
Authority: DE
Inventors: Hachiro Noda Chiba Sugimoto; Tohru Tokyo Takahashi
Original assignee: EISAI Co Ltd TOKYO JP
Current assignee: EISAI Co Ltd TOKYO JP
Priority date: 1972-10-30
Filing date: 1973-10-30
Publication date: 1982-07-15
Also published as: ES420046A1; FR2204424B1; FR2204424A1; JPS4966690A; AU6196973A; NL178076C; BE806626A; DE2354389A1; JPS536156B2; GB1398455A; SE406085B; JPS4966691A; US3920636A; NL7314914A

Description

N —CO —R

(D

worin R einen Propyl- oder Furylrest bedeutet
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Homoj>^:perazino-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -COOH, in der R die genannten Bedeutungen besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und erhaltene Basen in entsprechende Säureadditionssalze umwandelt.

20 Die Erfindung betrifft 2-(4-Acylhomopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazoline der allgemeinen Formel

NH₁

CH₁O

■N

J— n' n—co—r

CH₃O

worin R einen Propyl- oder Furylrest bedeutet,
sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze davon und ein Verfahren zur Herstellung dieser Chinazolinverbindungen.

Beispiele für pharmakologisch verträgliche Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure und Methansulfonsäure. Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen verschiedene pharmakologische Effekte, insbesondere einen ausgezeichneten hypotensiven Effekt auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

CH,0

CH₃O

Nh + R —CO —X

(ΙΠ)

CH₃O

N —CO —R

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X eine funktioneile Gruppe darstellt, die eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden kann, d. h., die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Umsetzung von 2-Homopiperazino-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolinen der allgemeinen Formel II mit Reaktanten der allgemeinen Formel

R -COOH III'

oder reaktionsfähigen Derivaten davon. Beispiele für reaktionsfähige Derivate der Säuren sind Säurehalogenide, Säureanhydride und reaktionsfähige Ester. Die Reaktionen können in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines organischen Reaktionslö-

NH,

CII₁O

V) sungsmittels, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z. B. in Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt werden. Wenn die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird, können Ketonlösungsmittel, wie Aceton oder Methylethylketon, verwendet werden, ohne daß Nebenreaktionen auftreten. Die Reaktion kann glatter durchgeführt werden, wenn man ein Säureentfernungsmittel, wie Triäthylamin, ein Alkalibicarbonat oder Pyridin in dem Reaktionssystem verwendet.

Die als Ausgangmaterialien in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II stellen neue Verbindungen dar, die nach dem 'folgenden Verfahren synthetisiert werden können:

HN N-CHO

(V)

CH₁O

CH₃O

NH,

(IV)

(VI)

Deformylierung

CH₁O

CH,0

NH

Die Verbindung der Formel II kann hergestellt werden durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin (IV) mit N-Formyl-homopiperazin (V) und anschließende Deformylierung des dabei erhaltenen 2-(4-Formyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolins(VI) auf an sich bekannte Weise.

Die biologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere im Hinblick auf ihre Wirksamkeit zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Hypertension, werden durch die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Versuche erläutert. Einige der erfindungsgernäßea Verbindungen der Formel I weisen eine noch bessere biologische Aktivität auf als Prazosin (US-Patentschrat 35 1! 836), das hinsichtlich seiner chemischen Formel und seiner biologischen Aktivität mit den Verbindungen der Formel I vergleichbar ist

Nachfolgend sind die chemischen Formeln von zwei repräsentativen Vertretern der erfindungsgernäßen Verbindungen und der Standardverbindung Prazosin angegeben:

Verbindung A:

2-[4-(2-Furoyl)-homopiperazino]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolinhydrochlorid

Verbindung B:

2-(4-Butyroyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolinhydrochlorid

Prazosin:

2-[4-(2-Furoyl)-piperazino]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolinhydrochlorid.

Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Die Fig. 1 bis 3 der beiliegenden Zeichnungen zeigen Diagramme, auf denen die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen dargestellt sind, die mit den beiden erfindungsgemäßen Verbindungen und Prazosin durchgeführt wurden.

Die hypol.nsive Wirkung wurde durch die folgenden Tierversuche gezeigt:

Versuch 1

Die Verbindungen wurden in einer Kochsalzlösung gelöst und intraperitoneal an normotensive Ratten (mit einem norrt.alen Blutdruck) unter Petuobarbitalnatrium-Anästhesie verabreicht. Die Verbindungen A und B sowie Prazosin verminderten den Blutdruck um 27 bis 53 mbar (20 bis 40 mm Hg) und verhinderten den blutdruckerhöhenden Eiiekt von Adrenalin (3 μg/kg. intravenös). Während bezüglich des Grades der hypotensiv>_n Wirkung zwischen den drei Verbindungen keine feststellbare Differenz bestand, war der antiadrenergische Effekt der Verbindung A stärker ausgeprägt als derjenige der Verbindung B und von Prazosin.

Versuch 2

Versuch 3

Die Verbindungen sen'Oen den Blutdruck eines durch Inzucht erzeugten Stammes einer Ratte mit einer spontanen Hypertension (SHR), der von Okamoto und Aoki gezüchtet wurde. Die F i g. 1 der beiliegenden Zeichnungen erläutert in vergleichender Weise den hypotensiven Effekt der jeweiligen Verbindungen bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg bei SHR. Die Verbindung A wirkte bei dieser Modellhypertension am stärksten und der Effekt der Verbindungen A und B hielt mehr als 12 Stunden an.

Durch einige experimentelle Daten in bezug auf ihren

in Mechanismus der hypotensiven Wirkung und die allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften wurde das folgende spezifische Merkmal der Verbindungen A und B erläutert:

15 Versuch 4

Die Kontraktion eines isolierten Vas deferens durch Noradrenalin wurde durch Behandlung mit der Verbindung A und mit der Verbindung B sowie mit Prazosin verhindert. Die Fig. 2 und 3 der beiliegenden Zeichnungen erläutern die Wechselwirkung zwischen Noradrenalin und Prazosin bzw. zwischen Noradrenalin und der Verbindung A. Die Sigmoid-Kurve der Dosis (Konzentration an Noradrenalin (in Mol/ml))-Ansprechempfindlichkeit (Kontraktion des Vas deferens) wurde unter dem Einfluß von Prazosin (1 χ 10- ⁸ bis 1 χ 10-^b Mol/mi; parallel nach rechts verschoben, d. h. es wurde ein Konkurrenzantagonismus zwischen Noradrenalin und Prazosin festgestellt (F i g. 2). Durch die Verbindung A wurde die Dosis-Ansprechempfindlirhkeitskurve von Noradrenalin in ausgeprägterem Maße als durch Prazosin nach rechts verschoben. Außer dieser Verschiebung nach rechts wurde die maximale Kontraktion durch Noradrenalin unter dem Einfluß der Verbindung A merklich vermindert. Dies bedeutet, daß die Verbindung A nicht nur eine Konkurrenzkomponente, sondern auch eine Komponente für die Nicht-Konkurrenzinhibierung gegen den Antagonisten aufweist (F i g. 3). Die Wechselwirkung zwischen der Verbindung B und Noradrenalin war, wie gefunden wurde, analog zu derjenigen mit der Verbindung A. In der folgenden Tabelle I ist die 50%-Inhibierungskonzentration (ID₅₀) der Verbindungen A, B und ven Prazosin gegen Noradrenalin, d. h. die errechnete Konzentration der jeweiligen Verbindung angegeben, welche die Hälfte der Kontraktion des Vas deferens untor dem Einfluß von Noradrenalin (1 χ 10-⁴ Mol/ml) verhindern kann. Die dabei erhaltenen relativen Wirksamkeitswerte betrugen danach bei der Verbindung A: 10, bei der Verbindung B:4 und bei Prazosin: 1 (Tabelle I).

Tabelle I

Durch chronische Behandlung mit Desoxycorlicosteronacetat und einer Kochsalzlösung wurde bei Ratten eine experimentelle Hypertension induziert. Bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg der jeweiligen Verbindungen wurde der Blutdruck um 53 bis 80 mbar (40 bis 60 mm Hg) gesenkt und der hypotensive Effekt dauerte mehr als 6 Stunden an.

f>5 Verbindung

ID<„ (Mol/mll

Verbindung A
Verbindung B
Prazosin

2 χ 10 5 χ 10 2 χ 10

Versuch 5

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen A und B einen starken Inhibierungseffekt auf die Biutplättchenaggregation aufweisen. Die Aggregation von Blutplättchen wurde durch Zugabe von Adenosindiphosphat (1 χ 10~⁶ Mol/ml) zu einem an Blutplättchen reichen Plasma induziert, d&.> durch 20minütiges Zentrifugieren bei 150 g aus Kaninchenplasma hergestellt wurde. Die Aggregation der Blutplättchen wurde in Gegenwart von 1,25 χ lO-'g/ml der Verbindung Λ sowie der Verbin

dung 15 eindeutig verhindert, während
Prazosin nicht beeinflußt wurde (Tabelle II).

sic durch

Tabelle II	Konzentration f H/'ini i	K)'	Inhlhlerung ι ' i
Verbindung	i.25 - 1.25 '	K)'' IO '	7 20
Verbindung A	1.25 .' 1.2^ y	Kl ' κι ·	Il 2}
Verbindung B	1.25 ' 1.25 '	angegebenen	(I 1
l'r.i/iisin	vorstehend		Ergebnissen
Aus den

wurdtri die folgenden Schlüsse gezogen:

1. Die Verbindung A und die Verbindung B waren in bezug auf ihre hypotensive Wirkung gleich wirksam oder etwas wirksamer als Prazosin. Es ist insbesondere bemerkenswert, daß die hypotensiven Wirkungen der Verbindungen A und B bei Ratten mit einer spontanen Hypertension ausgeprägter und länger anhaltend waren als diejenigen von Prazosin. weil die Tiere mit einer angeborenen Hypertension manchmal als stärker bevorzugtes Modell für die genuine Hypertension bezeichnet werden.

2. Die Ergebnisse des Versuchs Nr. 4 in bezug auf die Wechselwirkung mit Noradrenalin zeigen, daß die Verbindungen A und B sich hinsichtlich des Wirkungsmechanismus von Prazosin unterscheiden können: die Verbindungen A und B weisen zusätzlich zu ihrer starken vBlockierungswirkung einen direkten relaxierenden EffeKt auf die glatte Muskulatur auf.

3. Zusätzlich zu der hypotensiven Wirkung verhindern die Verbindungen A und B in wirksamer Weise eine experimentell hervorgerufene Blutplättchenaggregation. Die Aggregation von Blutplättchen ist einer der Faktoren für die Bildung von Thromben, die manchmal die Todesursache bei Störungen der Coronar- und Cerebralzirkulation in Verbindung mit einer hochfrequenten Hypertension sind. Deshalb wird der Inhibierungseffekt auf die Aggregation von Blutpläitchen als vorteilhaft angesehen. Prazosin weist eine solche Wirkung nicht auf oder seine Wirkung ist vernachlässigbar gering.

Wie oben angegeben, sind die erfindiingsgemäßen Verbindungen wksam für die Verhinderung und Behandlung von verschiedenen Typen der Hypertension, beispielsweise der genuinen, der renalen und bösartigen Hypertension. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral in geeigneten Dosierungsformer., beispielsweise in Form von Tabletten. Pillen. Körnchen. Kapseln. Pulvern. Lösungen und Süppositorien. verwendet werden. Bei einer mäßigen oder schweren Hypertension kann die für einen Erwachsenen empfohlene Dosis innerhalb des Bereic'r.es vor. \ bis 200 mg- pro Tag. vorzugsweise von 1 bis mg pro Tag. bei oraler Verabreichung liegen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Synthese von 2-[4-(2-Furoyl)hotnopiperazino]-4-amino-6,7 -dimethoxy-chinazolin

(a) Synthese von 2-1 lomopiperazino-4-amino-

6,7-dimethoxychinazolin

17 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin und 18.2 p N-Formylhomopiperazin wurden zu 170 ml Hutanol zugegeben und das Ganze wurde unter Rühren 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 25 g rohe Kristalle erhalten. 13g der so erhaltenen Kristalle wurden mit

Mischung wurde unter Rühren 60 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung abkühlen gelassen. Die auf diese Weise ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und dann aus einer Methanol/Äthanol-Mischung umkristallisiert. Ausbeute 10.7 g (80.4%). F. 246 bis 247^C C.

Elemeniaranalyse für C,,H₂]NiO₂ · 2 HCI ■ Ui H₂O:

ber.: C46.74. H 6,29. N 18.17%,

gef.: C 46,44, H 6,40, N 17,90%.

(b) Synthese von 2-[4-(2-Furovl)-homopiperazino]-4-ami no-6.7-dimethoxy-chinazolin

Eine Lösung von 3 g 2-Homopiperazino-4-amino-6.7-dimethoxy-chinazolin in 60 ml Aceton wurde zu einer Lösung von 1,3 g 2-Furancarbonsäurechlorid in 30 ml Aceton unter Rühren und unter Eiskühlung zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren eine weitere Stunde lang fortgesetzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Die dabei ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Methanol/Äthanol-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute 3,1 g (70,4%). F. 278 bis 280° C.

Elementaranalyse für C₂

ber.:
gef.:

C 55.36.
C 55.30.

H 5.59.
H 5.45.

3. · HCI:

N 16.15%.
N 16.18%.

Beispiel 2

Synthese von 2-(4-ButvroyI-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin

Aus 2-Homopiperazino-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin und Buttersäurechlorid wurde 2-(4-Butyroyl-homopiperazino)-4-amino-6.7-dimethoxy-chinazo!in vom Schmelzpunkt F = 280 bis 282" C hergestellt.

Elementaranalyse für QoH₂₇N₅O₃ ■ HCl:

ber.:
gef.:

C 55.66. H 6.90.
C 55.40. H 6.89.

N 17.09%.
N 16.79°/o.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. 2-(4-Acylhomopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazoline, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

CH₃O

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