CH636875A5

CH636875A5 - 4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5-c)pyridinderivate und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH636875A5
Application number: CH1159678A
Authority: CH
Inventors: Giuliana Arcari; Luigi Bernardi; Giovanni Falconi; Ugo Scarponi
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1978-08-07
Filing date: 1978-11-10
Publication date: 1983-06-30
Also published as: AT357533B; GB2028798B; JPS5810387B2; NL7811125A; FR2433022B1; AU520102B2; AU4149078A; CA1113468A; NL181657C; DK502678A; US4223146A; NL181657B; DE2849572A1; ATA811778A; IT1098015B; FR2433022A1; DE2849572C2; ZA786388B; SE7811761L; BE871985A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridinderivate der Formel worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Benzylchlorformiat umsetzt und das so erhaltene 5-N-Carbo-benzoxyderivat in einem Zweiphasensystem Benzol-18N wässriges Natriumhydroxyd in Anwesenheit eines Phasenübergangskatalysators mittels eines Alkylierungsmittels zur Einführung der Gruppe Ri, wobei Ri wie im Patentanspruch 1 definiert ist, alkyliert, wobei regiospezifisch das 1-alkylierte Zwischenprodukt der Formel

T

.2 -1 ,

V/

N

5 M_C-NH-IU

(I)

H R,

45

Vi

50

-0-CH

worin Ri Nieder-Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder Nieder-Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und R3 gesättigtes oder ungesättigtes gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

In der BE-PS 850 130 sind als wertvolle Mittel bei der Therapie von Magen- und Duodenumgeschwüren 4,5,6,7-Tetra-hydroimidazo[4,5-c]pyridine der Formel

55

(VIII1}

60

erhalten wird, aus dem nach Behandlung mit einer Lösung von 20% wasserfreier HBr in Eisessig bei Zimmertemperatur während 1 Stunde zur Entfernung der Carbobenzoxy-N-Schutzgruppe oder aber nach Hydrogenolyse in äthanolischer Lösung bei 55 bis 60°C und einem Druck von 2,1 bar während 4 bis 5 Stunden über 10% Pd/C als Katalysator die Zwischenprodukte 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]-pyri-dine der Formel

_ NH-1L. </ J

(II)

es worin Ri, R2 und R3 u.a. die oben angegebene Bedeutung haben, beschrieben, welche durch Umsetzen von substituierten Imidazo-[4,5-c]pyridinen (IV) mit geeigneten N-Alkyl-isothiocyanaten (V)

« A

R, " *2

(IV)

R3N = c =

(V)

R

1

6

.2

. 5,

H R.

636875

(II)

erhalten werden. Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten 3,4-substituierten Imidazo[4,5-c]pyridine der Formel (IV) werden ihrerseits durch Alkylierung der 4-substituierten oder unsubstituierten 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine (VI) gemäss folgendem Schema hergestellt:

5 NU h/

Cl-Ç-0-CH2-^ %

8

(VI)

N-C-0-Clk-<f \

Ii ^ V--/

(VII )

H13 roder H^/Pd

1 ) n-Bu Li oder (CI!3)3COK

2) R1 Hai oderR ^O-SO^-OR 1

\ 3

-C-0--C!lo

Ò 2

S %

R1 H R2

(VIII)

N-

/\

\3

^N-H

H R.

(IV)

Wie aus dem obigen Schema hervorgeht, werden die Verbindungen (VI) zuerst mit Benzylchlorformiat umgesetzt, um das sekundäre Aminostickstoffatom zu schützen, worauf die so erhaltenen geschützten Derivate der Formel (VI I ) nach 55 Behandlung mit einer starken organischen Base, wie n-Butyl-lithium oder Kalium-tert.-butylat, unter Verwendung eines Alkylhalogenids oder Dialkylsulfats alkyliert werden. Die Chromatographie des alkylierten Produktes auf Silikagel ergibt die reine Verbindung (VI 11) als Öl, die bei Dünn- 60 schichtchromatographie auf Silikagelplatten einen einzigen Fleck zeigt.

Die darauffolgende Hydrogenolyse der so erhaltenen 3-alkylierten Verbindungen der Formel (VIII) ergibt unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle als Katalysator oder 65 durch eine Behandlung mit 20%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure die gewünschten Zwischenprodukte der Formel (IV), die anschliessend mit den Alkylisothiocyanaten der

Formel (V) unter Bildung der Endprodukte der Formel (II) kondensiert werden.

Eine sorgfältige Prüfung der bei Chromatographie der rohen Verbindung (VIII) erhaltenen ersten Fraktionen zeigt die Anwesenheit einer weniger polaren Substanz mit einem grösseren Rf-Wert im System Chloroform-Methanol (9:1), die isoliert wird und sich als das isomere 1-Alkylderivat (VIII') erweist, aus dem das isomere Amin (IV') durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit 20%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure erhalten wird. Die Kondensation der Verbindung (IV') mit verschiedenen Alkylisothiocyanaten ergibt die Endprodukte der Formel (I), die überraschenderweise im Vergleich mit den isomeren Produkten der Formel (II) eine erhöhte pharmakologische Wirksamkeit und eine sehr niedrige Toxizität aufweisen.

Es kann weiterhin festgestellt werden, dass die neuen Verbindungen (I) sich bei Dünnschichtchromatographie klar

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von den isomeren 3-AIkylanaloga (II) unterscheiden, da die Verbindungen (I) im System Chloroform-Methanol (9:1) immer einen grösseren Rf-Wert besitzen als die Isomeren der Formel (II); auch bei NMR-Spektrometrie unterscheiden sich die Verbindungen (I) und (II) deutlich voneinander.

Tatsächlich ergibt das Proton oder das Methylen (wenn R:=H) des C-4 für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im Vergleich mit den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ein Resonanzsignal bei stärkerem Magnetfeld.

Nach Feststellung, dass die Verbindungen der Formel (I) hervorragende pharmakologische Eigenschaften aufweisen, wurde nun ein neues Verfahren - und dies ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - zur regiospezifi-schen Herstellung von l-Alkyl-4,5,6,7-tetrahydroimi-dazo[4,5-c]pyridinen der Formel

V

N

S

6

!H

/i

II R

(TV* )

2

und nicht der aus dem oben beschriebenen Verfahren resultierenden 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine (IV) gefunden.

Unter Verwendung der Verbindungen der Formel (VII) als Ausgangsmaterial wird die neue Alkylierungsstufe nunmehr in einem Zweiphasensystem Benzol-18 N wässriges Natriumhydroxyd in Anwesenheit eines Phasenübergangskatalysators, wie n-Tetrabutylammoniumbromid, Triäthylbenzyl-ammoniumchlorid oder anderen verschiedenen quaternären

20 Alkylammoniumsalzen (Synthesis, 441; 1973) mittels der üblichen Alkylierungsmittel (Alkylhalogenide, Alkyl-p-tolu-olsulfonate, Alkylsulfate) durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist die Alkylierungsstufe hoch regiospezifisch und führt als Hauptprodukt zu den 1-alkylierten Zwischenpro-25 dukten der Formel (VIII'), die gemäss dem obigen Reaktionsschema anschliessend in die neuen Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden.

Ï.'

c

N

H1Hal

,• Ucnzol/NaOlI 10 N N+ ÜP-

(VII)

r 1 -i-r

Vi

N

H

r-c..2-0

Hp/Pd cxkirll Bi-

Um » )

(iv' )

(V)

(I)

636875

Die Ausbeuten der Endprodukte der Formel (I) betragen .sogar 70 bis 75%.

Die neuen Produkte der Formel (I), die entweder als freie Basen oder als Salze von pharmazeutisch verwendbaren Säuren isoliert werden können, zeigen eine höhere pharmazeutische Wirksamkeit und eine geringere Toxizität als die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (II) in der Therapie von Magen- und Duodenumgeschwüren.

Die Aktivität dieser Verbindungen wurde bei Ratten in Antigeschwür- und Antisekretionsversuchen festgestellt. Methiamid, das wegen seiner antisekretorischen Wirksamkeit bekannt ist (Wyllie et al.: Gut, 1973,14,424) und als eine der aktivsten Substanzen auf diesem Gebiet (S. Dai et al.: Eur.J. Pharm., 1975,33,277) angesehen wird, wurde als Bezugsstandard verwendet.

1) Hemmung von Geschwüren in Ratten (Bonfils et al.: Therapie, 1960,15, 1096)

Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (100 bis 120 g), die 24 Stunden gefastet hatten, wurden für jede Gruppe verwendet. Ein quadratisches flexibles kleinmaschiges Drahtnetz wurde für die Immobilisierung verwendet. Nach 4 Stunden Immobilisierung wurden die Ratten getötet, ihre Mägen entfernt und die Verletzungen unter einem Seziermikroskop gezählt.

Die erhaltenen Ergebnisse gehen aus Tabelle I hervor, worin die Werte als EDso angegeben sind.

Die Verbindungen wurden subkutan (s.c.) unmittelbar vor der Immobilisierung oder oral (os) eine Stunde vorher verabreicht.

2) Hemmung der Magensekretion bei Ratten (Shay:

Gastroentérology, 1945,43, 5)

Die gastrische antisekretorische Wirksamkeit wurde bei Ratten mittels der Pylorusligaturtechnik festgestellt.

Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (110 bis 130 g) wurden für jede Gruppe verwendet. 24 Stunden vor dem Versuch wurde den Ratten kein Futter mehr gegeben, doch wurde ihr Wasservorrat aufrechterhalten. Am Tag der Opera-tion wurde der Pylorus unter Ätheranästhesie abgebunden. 4 Stunden nach der Ligatur wurden die Ratten getötet, die Magensekretion gesammelt und 10 Minuten lang bei 3500 UpM zentrifugiert, worauf das Volumen minus Sediment bestimmt wurde.

15 Die Menge an freier Salzsäure im Magensaft wurde durch Titrieren gegen 0,01N Natriumhydroxyd unter Verwendung eines Topfer-Indikators bestimmt. Jede Verbindung wurde zum Zeitpunkt der Ligatur subkutan injiziert.

3) Anticholinergische Wirksamkeit bei Ratten

20 Unter Bedachtnahme darauf, dass viele Antigeschwür-mittel, wie Atropin, eine bemerkenswerte, jedoch unerwünschte anticholinergische Wirksamkeit zeigen, wurden einige Derivate auf ihren Antagonismus gegen durch Carba-cholin bei Ratten induzierte Chromodacryorrhoe geprüft

25 (Winburg M. et al.: J.Pharm.Exp.Therap.,1949,95,53).

3 bis 5 männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 g wurden für jede Gruppe verwendet.

Die Tabelle I zeigt die erhaltenen Ergebnisse, ausgedrückt als EDso.

(I)

Tabelle I

N-C-NH-H.

EDso (mg/kg) bei Ratten

(II)

Formel

R2

Rj

Antigeschwürwirksamkeit antisekretorische Wirksamkeit anticholinergische Wirksamkeit

I

ch3

h i.Pr.

1,2

4,5

26

25

100

II

cha h

i.Pr.

0,85

8,5

34

7

50

I

c2h5

i.Pr

2

3,5

6

>200

>400

II

c2h5

i.Pr

3,5

4

10

>100

I

ch3

H

ch3

15

25

30

>100

II

ch3

H

ch3

50

100

I

ch3

c2h5

i.Pr

4

2,5

20

>100

II

ch3

C2HS

i.Pr.

10

50

40

60

Methiamid

14

64

60

65

85

Vier Verbindungen wurden auch auf ihre Wirksamkeit auf durch Acetylsalicylsäure und Cysteamin hervorgerufene Geschwüre untersucht; weiterhin wurde ihre Toxizität bei Mäusen festgestellt.

4) Hemmung von durch Acetylsalicylsäure hervorgerufenen Magengeschwüren bei Ratten

Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (200 bis 250 g) wurden für jede Gruppe verwendet. 24 Stunden vor dem Versuch wurde den Ratten kein Futter mehr gegeben, doch wurde ihr Wasservorrat aufrechterhalten. Acetylsalicylsäure

(100 mg/kg), suspendiert in 5%iger Gummi arabicum-Lösung, wurde den Ratten oral verabreicht. Antagonisten wurden in 3 Dosen oral 60 Minuten und subkutan 30 Minuten vor der Behandlung mit Acetylsalicylsäure verabreicht.

Nach dem Töten der Tiere, vier Stunden nach Verabreichung des Antagonisten, wurden die Mägen entfernt, leicht aufgeblasen und zur Fixierung 10 Minuten in eine l%ige For-malinlösung getaucht.

Danach wurden die Mägen längs der grossen Curvatur ein60

65

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geschnitten und die Länge der Verletzungen unter einem Seziermikroskop (10 X) mit einem quadratischen Gitter gemessen. Die Summe der Längen (mm) der Verletzungen pro Ratte wurden als Geschwürindex verwendet. Die prozentuelle Hemmung wurde in bezug auf den Geschwürindex der Kontrollgruppe berechnet.

5) Hemmung von durch Cysteamin induzierten krankhaften Veränderungen des Duodenums bei Ratten

Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (200 bis 225 g) wurden für jede Gruppe verwendet. 24 Stunden vor dem Versuch wurde den Ratten kein Futter mehr gegeben, doch hatten sie frei Zugang zu Wasser. Cysteamin HCl (400 mg/ kg), gelöst in physiologischer Kochsalzlösung, wurde subkutan verabreicht.

Antagonisten wurden oral 60 Minuten und subkutan 30 Minuten vor der Behandlung mit Cysteamin verabreicht. Die Tiere wurden nach der Verabreichung des Cysteamins 18 bis 24 Stunden vollständig fasten gelassen und dann durch eine s Ätherüberdosis getötet. Der Magen und das Duodenum jeder Ratte wurden herausgeschnitten, um das Vorhandensein von Schäden des Magen-Duodenumtrakts zu bestimmen. Die Summe der Fläche (mm2) an Schäden bei jeder Ratte wurde unter einem Seziermikroskop (10 X) mit einem quadratischen io Gitter gemessen und dann als Geschwürindex verwendet. Die prozentuelle Hemmung wurde im Hinblick auf den Geschwürindex der Kontrollgruppe berechnet.

Die Testergebnisse gehen aus Tabelle II hervor.

Tabelle II

R-j-N

(I)

Wv^1

/T\

1 s

D,H-!i-NII-R.

H R.

EDso (mg/kg) bei Ratten

LDso

Formel

R.

r2

Ra

Acetylsalicylsäure s.c.

OS

Cysteamin s.c.

OS

os (bei Mäusen)

I

C2H5

c2h5

i.Pr.

0,7

0,5

10

> 2500

II

c2h5

C2HJ

i.Pr.

6,5

9

5,5

40

870

I

ch3

c2h5

i.Pr.

10

20

40

> 2500

II

ch3

c2h5

i.Pr.

25

40

50

100

980

Aus den Daten der Tabellen I und II geht hervor, dass die Verbindungen der Formel (I) eine höhere Antigeschwür- und antisekretorische Wirksamkeit aufweisen als die Bezugsverbindung.

Ausserdem zeigen die Verbindungen mit einem 1-Alkyl-substituenten (Formel I) eine höhere Wirksamkeit sowohl als Antigeschwürmittel als auch als antisekretorische Mittel als die entsprechenden 3-Alkylderivate (Formel II).

Es sei auch bemerkt, dass die anticholinergische Wirksamkeit, die unerwünscht ist, da sie für unangenehme Nebenwirkungen verantwortlich ist, bei den 1-Alkylderivaten (Formel I) gegenüber den 3-Alkylderivaten (Formel II) geringer ist.

Schliesslich zeigt der Vergleich der Wirksamkeit der 1-Alkyl- und 3-Alkylderivate beim Schutz vor durch Acetylsalicylsäure und Cysteamin hervorgerufenen Geschwüren (Tabelle II), dass die 1-Alkylderivate (Formel I) den entsprechenden 3-Alkylderivaten (Formel II) eindeutig überlegen sind.

Weiterhin sind die 1-Alkylderivate auch weniger toxisch als die 3-Alkylderivate; daher ist der therapeutische Index erheblich besser.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

l,4-Diäthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetra-hydroimidazo[4,5-c]pyridin

Eine Mischung von 3,024 g 4-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydroimi-dazo-[4,5-c]pyridin (Farmaco, Ed.Sci. 1967,22,821), 5,80 g Kaliumcarbonat, 30 ml Wasser und 22 ml Chloroform wird mit Eiswasser gekühlt und stark gerührt.

Eine Lösung von 7,165 g Benzylchlorformiat in 30 ml Chloroform wird innert etwa 8 Stunden zugesetzt.

40 Dann wird das Eisbad entfernt und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, im Vakuum eingedampft und zum öligen Rückstand, gelöst in 60 ml Methanol, werden 20 ml 2N Natriumhydroxyd unter Rühren zugesetzt. 45 Nach 1 Stunde wird die Lösung neutralisiert und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 20 ml 1N Salzsäure gelöst. Die Salzsäurelösung wird danach zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 30 ml einer so Mischung von Äthyläther und Äthylacetat (95:5 V/V) behandelt, wobei 4-Äthyl-5-benzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahy-droimidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid ausgefällt wird, das filtriert und getrocknet wird. Es werden 5,39 g Produkt erhalten, Fp. 162°C.

55 Das Hydrochlorid wird in 25 ml Wasser gelöst und die Lösung neutralisiert und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 72 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden 10,8 ml 18N Natri-60 umhydroxyd unter Rühren zugesetzt. Zu der erhaltenen Mischung werden 0,468 g n-Tetrabutylammoniumbromid und 2,18 g Äthylbromid nacheinander unter starkem Rühren zugesetzt. Nach 4 Stunden werden weitere 1,09 g Äthylbromid zugesetzt. Nach 8 Stunden wird die organische 65 Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft und der aus 1,4-Diäthyl-5-carbo-benzyloxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]pyridin, Rf = 0,54 im System Chloroform: Methanol (9:1), und geringen

Mengen 3,4-Diäthyl-5-carbobenzyloxy-4,5,6,7-tetrahydroi-midazo[4,5-c]pyridin, Rf = 0,45 im gleichen System, bestehende ölige Rückstand auf einer Silikagelsäule Chromatographien, wobei 4,8 g 1,4-Diäthyl-5-carbobenzyloxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]pyridin (VIII': Ri = R2=C2Hs) als Öl erhalten werden.

NMR (CDCb): 1,05 8 (t, CH>C(H2)-C), 1,40 8 (t, CHj-C(H2)-N), 3,86 8 (q, C(Hj)-CH2-N), 5,19 8 (s,COOCH2-), 7,36 8 (s, aromatische und Imidazolprotonen).

Dieses Öl (A) wird in 57 ml 20%iger HBr in Eisessig gelöst und 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird anschliessend im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst; die dabei erhaltene wässrige Lösung wird zweimal mit Äther gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird in 18 ml 2N Natriumhydroxyd gelöst und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, das abgetrennte Natriumbromid abfiltriert und das Filtrat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird. Andererseits wird der ölige Rückstand (A) in Äthanol gelöst und bei einem Druck von etwa 2,1 bar und einer Temperatur von 55 bis 60°C während 4 bis 5 Stunden über 10% Pd/C als Katalysator hydriert.

Bei Abdampfen des Lösungsmittels wird 1,4-Diäthyl-4,5,6,7-imidazo[4,5-c]pyridin (IV': Ri = R2=C2Hs) in Form eines Öls erhalten.

NMR-Spektrum (CDCb): 1,05 Ô (t, CH3-C(H;)-C), 1,38 8 (t, CHj-C(H2)-N), 1,95 8 (s, NH), 3,86 6 (q, C(H3)-CH2N), 7,35 8 (s, Imidazolproton).

Dieses Öl wird in 27 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und mit 2,7 g Isopropylisothiocyanat behandelt, 7 Stunden am Rückfluss gehalten, über Nacht bei — 15°C stehen gelassen und schliesslich filtriert, wobei 3,88 g l,4-Diäthyl-5-(N-iso-propylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin erhalten werden, Fp. 196°C.

NMR(DMSO-dô): 0,93 8 (t, CH3-C(H:)-C-4), 1,08 8(d, Iso-propyl Oft), 1,23 8 (t, CH3-C(H2)-N), 5,52 8 (t, C-4-H), 7,44 8 (s, C-2-H).

Für Vergleichszwecke wird das NMR-Spektrum des bekannten 3,4-Diäthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]pyridins angegeben:

NMR (DMSO-ds): 0,89 8 (t, CH3-C(H:)-C-4), 1,10 8 (d, Isopropyl CH.i), 1,30 8 (t, CH3-C(H:)-N), 6,16 8 (t, C-4-H), 7,45 8 (s, C-2-H).

636875

Beispiel 2

l-Methyl-4-äthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch Methyl-jodid verwendet wird; dabei wird die im Titel genannte Verbindung in 76%iger Ausbeute erhalten, Fp. 186°C.

NMR (DMSO-dô): 0,93 8 (t, Äthyl CH3), 1,10 8 (d, Isopropyl CHb), 3,46 8 (s, CKb-N), 5,55 8 (t, C-4-H), 7,39 8 (s, C-2-H).

Für Vergleichszwecke ist das NMR-Spektrum des bekannten 3-Methyl-4-äthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridins angegeben:

NMR (DMSO-da): 0,90 8 (t, Äthyl CHb), 1,12 8 (d, Isopropyl CH3), 3,50 8 (s, CH3-N), 6,01 8 (t, C-4-H), 7,27 8 (s, C-2-H).

Beispiel 3

l-Methyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahy-droimidazo[4,5-c]pyridin

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch von 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin ausgegangen und Methyljodid verwendet wird; dabei wird die im Titel genannte Verbindung in 75%iger Ausbeute erhalten, Fp. 200°C.

NMR (CDCb): 1,27 8 (d, CHj Isopropyl), 3,57 8 (s, CHa-N), 4,55 8 (s, C-4-H2), 7,38 8 (s, C-2-H).

Für Vergleichszwecke ist das NMR-Spektrum des bekannten 3-Methyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]pyridins angegeben:

NMR (CDCb): 1,25 8 (d, Isopropyl CHs), 3,58 8 (s, CHi-N), 5,00 8 (s, C-4-H2), 7,38 8 (s, C-2-H).

Beispiel 4

l-Methyl-5-(N-methylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroi-midazo[4,5-c]pyridin

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch von 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin und Methyljodid ausgegangen wird; dabei wird als Zwischenprodukt 1 -Methyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin erhalten, das anschliessend mit Methylisothiocyanat zu der im Titel genannten Verbindung umgesetzt wird; Ausbeute 78%, Fp. 238°C.

NMR des Hydrochlorids (in D2O): 2,81 8 (t, C-6-H2), 3,00 8 (s, CHs-NH), 3,78 8 (s, CHs-N-l), 4,12 8 (t, C-7-H2), 4,64 8 (s, C-4-H2), 8,46 8 (s, C-2-H).

7

s

10

' 15

20

25

30

35

40

45

B

Claims

636875

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel

S

5' 8 N-C-NH-R.

1* 1 -N

/X

1

(I)

(IV«)

H p

10

worin Ri Alkyl mit 1 -4 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen und R3 einen gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 -4 C-Atomen bedeuten.
2. 1,4-Diäthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin nach Anspruch 1.
3. l-Methyl-4-äthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin nach Anspruch 1.
4. l-Methyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetra-hydroimidazo[4,5-c]pyridin nach Anspruch 1.
5. l-Methyl-5-(N-methylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahy-droimidazo[4,5-c]pyridin nach Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin der Formel erhalten werden, die anschliessend einige Stunden lang bei Rückflusstemperatur in wasserfreiem Acetonitril mit N-Alkylisothiocyanat der Formel

15

R3NCS,

worin R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, unter Bildung der Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden. 20 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phasenübergangskatalysator n-Tetrabutylam-moniumbromid, Triäthylbenzylammoniumchlorid oder ein anderes Ammoniumsalz und als Alkylierungsmittel ein solches der Formel

25 RiX, R1-O-SO2 CH3 oder R1O-SO2-OR1,

wobei X für Chlor, Brom oder Jod steht, verwendet.

30

(VI)