DE2849572A1 - 4,5,6,7-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu pyridin- derivate - Google Patents

4,5,6,7-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu pyridin- derivate

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DE2849572A1
DE2849572A1 DE19782849572 DE2849572A DE2849572A1 DE 2849572 A1 DE2849572 A1 DE 2849572A1 DE 19782849572 DE19782849572 DE 19782849572 DE 2849572 A DE2849572 A DE 2849572A DE 2849572 A1 DE2849572 A1 DE 2849572A1
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Description

u.Z.: M 906-Case: G
Societä" Farmaceutici Italia S.p.A. Mailand, Italien 10
" 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo/'4,5-c/pyridin-Derivate
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In der BE-PS 850 130, entsprechend der DE-OS 27 00 012, sind ^,S^^-Tetrahydroimidazo/I^-gZpyridine der allgemeinen Formel D/
(D)
beschrieben, in der die Reste R1, R^ und R- unter anderem die vorstehend im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen haben antiulzeröse Wirkung. Sie werden hergestellt durch Umsetzen von substituierten Imidazo/"4,5-c/pyridinen der allgemeinen Formel II mit entsprechenden N-AlkyIisothiocyanaten der allgemeinen Formel VI
030008/0553
- N = C = S
(II)
(VI)
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten 3,4-substituierten ImidazöZ4,5-c7pyridine der allgemeinen Formel II werden ihrerseits durch Alkylierung von in 4-Stellung gegebenenfalls substituierten 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo/4, 5-c/pyridinen der allgemeinen Formel A nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
A\
(A)
N-C-Or-CH
(B)
1) n-Bu Li oder(CH7)^COK
2)
Hal
HBr oder
N-C-O-CH2
(C)
(ID
030008/0553
Wie aus diesem Reaktionsschema hervorgeht, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel A zuerst mit Chlorameisensäurebenzylester umgesetzt. Sodann wird die erhaltene geschützte Verbindung der allgemeinen Formel B mit einer starken organischen Base, wie n-Butyllithium oder Kalium-tert.-butylat, behandelt und mit einem Alky!halogenid oder Dialkylsulfat alkyliert. Die Chromatographie des erhaltenen alkylierten Produktes an Kieselgel ergibt die reine Verbindung der allgemeinen Formel C als öl, die bei der Dünnschicht-Chromatographie an Kieselgel einen einzigen Fleck zeigt.
Bei der Hydrogenolyse der Verbindung der "allgemeinen Formel C in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator oder durch Behandlung mit einer 20prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II erhalten, das mit einem N-Alkylisothiocyanat der allgemeinen Formel VI zum Endprodukt der allgemeinen Formel D umgesetzt wird.
Eine nähere Untersuchung der bei der Chromatographie der rohen Verbindung der allgemeinen Formel C erhaltenen ersten Fraktionen ergab die Anwesenheit einer weniger polaren Substanz mit einem größeren Rp-Wert im System Chloroform-Methanol (9 : 1), die isoliert wurde und sich als das isonere 1~Alkylderivat· der allgemeinen Formel IV erwies, aus dem das isomere Amin der allgemeinen Formel V durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit einer 20prozentigen Lösung von wasserfreiem Bromwasserstoff in Eisessig erhalten wurde. Die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem N-Alkylisothiocyanat der allgemeinen Formel VI ergab die erfindungsgemäßen Endprodukte der allgemeinen Formel I, die überraschenderweise im Vergleich mit den isomeren Produkten der allgemeinen Formel D eine erhöhte pharmakologische Wirksamkeit und eine sehr niedrige Toxizität aufweisen.
030008/0553
Es konnte weiterhin festgestellt werden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sich bei der Dünnschichtchromatographie klar von den isomeren 3-Alkylanaloga der allgemeinen Formel D unterscheiden, da die Verbindungen der allgemeinen Formel I im System Chloroform-Methanol (9:1) immer einen größeren Rf-Wert besitzen, als die Isomeren der allgemeinen Formel D; auch bei der NMR-Spektrometrie unterscheiden sich die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und D deutlich voneinander.
Tatsächlich ergibt das Proton oder die Methylengruppe (wenn R2 ein Wasserstoffatom darstellt) des C-4 für Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich mit den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel D ein Resonanzsignal bei stärkerem Magnetfeld.
Die Erfindung betrifft ferner ein neues Verfahren zur regiospezifischen Herstellung von 1-Alkyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5-q7pyridinen der allgemeinen Formel V
(V)
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben.
Bei Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel III als Ausgangsmaterial wird die neue Alkylierungsstufe nunmehr in einem Zweiphasensystem Benzol-18 η Natronlauge in Anwesenheit eines Phasenübergangskatalysators, wie n-Tetrabutylammoniumbromid, Triäthylbenzylammoniumchlorid oder anderen verschiedenen quaternären Alky!ammoniumsalzen (Synthesis, 441, 1973) mittels der üblichen Alkylierungsmittel,wie Alkylhalogenide, p-Toluolsulfonsäurealkylester oder Alkylsulfate, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen verläuft die Al-
030008/0553
kylierungsstufe streng regiospezifisch und führt zu den
1-alkylierten Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IV als Hauptprodukt, die nach dem vorstehenden Reaktionsschema anschließend in die Verbindungen der allgemeinen Formel I
5 überführt werden.
Y- " I Λ °
J, H R0
(III)
5-Benzol/' 18 η NaOH η-(CxHn),. N+Br" ·
Rr."T
-C-O-CH2-^ \ H2/Pd odgrH Br
H K-
(IV)
25 Rifi
NH + R3NCS
(V)
(VI)
(D
Die Ausbeuten an den Endprodukten der allgemeinen Formel I betragen 70 bis 75 % der Theorie.
03 0 0 08/0553
Zur Salzbildung können anorganische oder organische Säuren verwendet werden. Spezielle Beispiele für diese Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure/Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure,
5 Oxalsäure und Essigsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die entweder als freie Basen öder als Salze mit Säuren isoliert werden, zeigen eine höhere pharmakol'ogische Wirksamkeit und eine gerin-■jO gere Toxizität als die in der BE-PS beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel D bei der Therapie von Magen- und Duodenumgeschwüren.
Die Hemmung der Bildung von Magengeschwüren und die magen-■J5 sekretionshemmende Wirkung dieser Verbindungen wurde an Ratten bestimmt. Methiamid, das wegen seiner Hemmung der Saureproduktion bekannt ist (Wyllie et al., Gut, Bd. 14 (1973), S. 424) und als eine der aktivsten Substanzen auf diesem Gebiet(S. Dai et al., Eur.J.Pharm., Bd. 33 (1975), S. 277) angesehen wird, wurde als Bezugsstandard verwendet.
1) Hemmung der Bildung von Magengeschwüren bei Ratten (Bonfils et al., Therapie, Bd. 15 (1960), S. 1096)..
Für jeden Versuch wurden sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (100 bis 120 g) verwendet. Die Tiere kommen 24 Stunden nüchtern in den Versuch. Die Tiere werden in Bollmann-Käfigen immobilisiert. Nach 4 Stunden Immobilisierung werden die Ratten getötet, ihre Mägen entfernt und die Schleimhautläsionen unter einem Seziermikroskop gezählt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die Verbindungen werden subcutan (s.c.) unmittelbar vor der Immobilisierung oder oral (p.o.) eine Stunde vorher verabreicht.
2) Hemmung der MagensäureSekretion bei Ratten (Shay, Gastroenterology, Bd. 43 - (1945), S. 5)..
Die magensekretionshemmende Wirksamkeit wurde bei Ratten mit
030008/0553
1 Pylorusligatur bestimmt.
Für jede Versuchsgruppe werden sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (110 bis 130 g) verwendet. Die Tiere kommen 24 Stunden nüchtern in den Versuch, haben aber freien Zugang zu Trinkwasser. Der Pylorus wird den Ratten unter Äthernarkose abgebunden. 4 Stunden nach der Ligatur werden die Ratten getötet, der Magensaft wird gesammelt und 10 Minuten bei 3500 U/min zentrifugiert. Sodann wird das Volumen minus ^Q Sediment bestimmt.
Die Menge an freier Salzsäure im Magensaft wird durch Titrieren gegen 0,01 η Natronlauge mit einem Topfer-Indikator bestimmt. Jede Verbindung wird zum Zeitpunkt der Ligatür subcütan injiziert.
3) Anticholinerge Wirkung bei Ratten
Da viele Ulcushemmer, wie Atropin, eine signifikante jedoch unerwünschte anticholinerge Wirksamkeit besitzen, werden einige Derivate auf ihren Antagonismus gegen durch Carbächol bei Ratten induzierte Chromodacryorrhoe geprüft. M. Winburg et al., J. Pharm.Exp. Therap., Bd. 95 (1949), S. 53.
Für jeden Versuch werden 3 bis 5 männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 g verwendet. In Tabelle I sind die Ergebnisse, ausgedrückt durch die EDgQ zusammengefaßt.
030008/0553
cn
οι
cn cn co
Tabelle
Formel
I II
I II
I II
I II
-C-NH-R.
U)
R.
CH
CH
2H5
CH, CH,
CH.
',■ · CH.
H H
H H C
Methiamid
2H5
C2H5
ED50 (rag/kg) bei Ratten
R.
vhemmung
s.c.
pTb
antisekreto- anticholinrischeJWirkerg.'e üng Wirkung
s. c.
s1 . c. ρ.ο.
i-i' Pr. i- Pr. i-Pr. i-Pr. CH3 CH3 ir Pr. i- Pr.
1,2
0,85
4,5 8,5 3,5 4
25
50 2,5
50
64
26
34
10
30
50
20
50
60
25 100
7 50
•>200 >400
>100 >100
>100 >100
50 100 >100 ?100
40 60
65 85
Vier Verbindungen werden auch auf ihre Wirksamkeit bei durch Acetylsalicylsäure und Cysteamin ausgelösten Erosionen im Drüsenmagen untersucht; weiterhin wird ihre Toxizität an Mäusen bestimmt.
4) Hemmung der durch Acetylsalicylsäure ausgelösten Erosionen im Drüsenmagen bei Ratten
Für jeden Versuch werden 6 männliche Spraque-Dawley-Ratten (200 bis 250 g) verwendet. Die Tiere kommen 24 Stunden
nüchtern in den Versuch, haben aber freien Zugang zu Trinkwasser. Acetylsalicylsäure (ASS; 100 mg/kg, suspendiert in 5prozentiger Gummiarabicumlösung, wird den Ratten oral verabreicht. Antagonisten werden in 3 Dosen oral 60 Minuten und subcutan 30 Minuten vor der Behandlung mit ASS verab-
15 reicht.
4 Stunden nach der Verabreichung des Antagonisten werden die Tiere getötet, die Mägen entfernt, leicht aufgeblasen und zur Fixierung 10 Minuten in eine Iprozentige Formaldehydlösung getaucht.
Danach werden die Mägen entlang der großen Kurvatur aufge-· schnitten und die Geschwürlänge wird unter einem Seziermikroskop (10 X) mit einem quadratischen Gitter gemessen. Die Summe der Längen (mm) der Ulzerationen pro Ratte wird als Geschwürindex verwendet. Die prozentuale Hemmung wird im Bezug auf den Geschwürindex der Kontrollgruppe berechnet.
5) Hemmung von durch Cysteamin-HCl hervorgerufenen Duodenalulzera
Für jeden Versuch werden 6 männliche Spraque-Dawley-Ratten (200 bis 225 g) verwendet. Die Tiere kommen 24 Stunden nüchtern in den Versuch, haben aber freien Zugang zu Trinkwasser. Cysteamin-hydrochlorid (400 mg/kg, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung, wird subcutan verabreicht. 35
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Antagonisten werden oral 60 Minuten und subcutan 30 Minuten vor der Behandlung mit Cysteamin verabreicht. Die Tiere werden nach der Verabreichung des Cysteamins 18 bis 24 Stunden vollständig fasten gelassen und dann durch eine überdosis Äther getötet. Der Magen und das Duodenum jeder Ratte wird herausgeschnitten, um das Vorhandensein von Ulzerationen des Magen-Duodenumtrakts zu bestimmen. Die Summe der Fläche (mm2j an Läsionen bei jeder Ratte wird unter einem Seziermikroskop (10 X) mit einem quadratischen Gitter gemessen und dann als Geschwürindex verwendet. Die prozentuale Hemmung wird im Hinblick auf den Geschwürindex der Kontrollgruppe berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt:
Tabelle
H R
(I)
ED50 (mg/kg) bei Ratten.
25 ' R1.
For- '
mel
l3 ASS,
s.c.
II
N-C-NH-R.
(II) . LD
Qisteamin-HCl s. c. Ρ·°"
50
I ΪΙ Γ II
C2H5
C2HS
C2H5
i-Pr. i-Pr.
C2H5 CH C H i Pr
O 2 D
CH- C0H i-Pr.
J Δ 5
10
25
0,7
9
20
0,5
5,5
20
100
>25O0 870
>25OO 980
030008/0B53
Aus Tabelle I und II geht hervor, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine höhere antiulzerative- und magensekretionshemmende Wirksamkeit aufweisen als die Bezugsverbindung.
Außerdem zeigen die Verbindungem mit einem Alkylrest in der 1-Stellung eine höhere Wirksamkeit als die entsprechenden 3-Alkylderivate der allgemeinen Formel D.
•jO Die unerwünschte anticholinerge Wirksamkeit ist bei den 1-Alkylderivaten gegenüber den 3-Alkylderivaten geringer. Schließlich zeigt der Vergleich der Wirksamkeit der 1-Alkyl- und 3-Alkylderivate beim Schutz vor durch Acetylsalicylsäure und Cysteamin-hydrochlorid hervorgerufenen Magenerosionen
■J5 bzw. Duodenalulzera (Tabelle II) , daß die 1-Alkylderivate den entsprechenden 3-Alkylderivaten eindeutig überlegen sind. Weiterhin sind die 1-Alkylderivate auch weniger toxisch als die 3-Alkylderivate; daher ist der therapeutische Index erheblich besser.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 1,4-Diäthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
25 imidazo/4,5-c_7pyridin
Ein Gemisch von 3,024 g 4-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo £4,5-c7pyridin (Farmaco, Ed.Sei, Bd. 22 (1967), S. 821), 5,80 g Kaliumcarbonat, 30 ml Wasser und 22 ml Chloroform wird mit Eiswasser gekühlt und stark gerührt. Sodann wird eine Lösung von 7,165 g Chlorameisensäurebenzylester in 30 ml Chloroform innerhalb etwa 8 Stunden eingetropft. Hierauf wird das Eisbad entfernt und das Gemisch etwa 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 60 ml Methanol gelöst und unter Rühren mit 20 ml 2 η Natronlauge versetzt.
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.. Nach 1 Stunde wird die Lösung neutralisiert und wiederholt mit Chloxofo33a;· extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml 1 η Salzsäure gelöst. Die Salζsäurelösung wird
g. danach zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 30 ml eines Gemisches aus Diäthyläther und Äthylacetat (Volumen-' verhältnis 95 : 5) digeriert. Es fällt das 4-Äthyl-5-benzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo^4,S-c/pyridin-hydro- Chlorid aus. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 5,39 g vom F. 1620C.
. Das, Hydrochlorid wird in 25. ml Wasser gelöst und-die Lösung. -.. neutralisiert und wiederholt mit Chloroform extrahiert.Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem ..jg Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 72 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit 10,8 ml 18 η Natronlauge versetzt. Das erhaltene Gemisch wird nacheinander unter starkem Rühren mit 0,468 g n-Tetrabutylammoniumbromid und 2,18 g Äthylbromid versetzt. Nach 4 Stunden werden wei-
2Q tere 1,09 g Äthylbromid zugesetzt. Nach 8 Stunden wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drupk eingedampft. Der aus 1,4-Diäthyl-5-carbobenzyloxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo /f4,5-c/pyridin (Rf = 0,54 im 9:1 Gemisch Chloroform/Methanol), und geringen Mengen 3,4-Diäthyl-5-carbobenzyloxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/"4,5-c7pyridin (Rf = 0,45 im gleichen System) bestehende ölige Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chrOmatographiert. Es werden 4,8 g 1,4-diäthyl-5-7-carbobenzyloxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/*4,5-c_7pyridin
30 (VIII1: R1=R2=C2H5) als öl erhalten.
NMR (CDCl3): 1,05 cT(t, CH3-C(H2J-C)/ 1 ,40 cT(t, CH3-C(H2J-N) ,
3,86 oT(q, c(H3)-CH2-N), 5,1 9 cT(s, COOCH2) , 7,36cT(s, aromatische und Imidazo!protonen).
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1 Dieses öl (A) wird in 57 ml einer 20prozentigen Lösung von
Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird anschließend unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst; die dabei erhaltene wäßrige Lösung wird zweimal mit Diäthyläther gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird in 18 ml 2 η Natronlauge gelöst und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, das ausgefällte Natriumbromid abfiltriert und das Filtrat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Es wird ein öliger Rückstand erhalten. Andererseits wird der ölige Rückstand*(A) in Äthanol gelöst und bei einem" Druck von etwa 2,1 bar und einer Temperatur von 55 bis 6O°C während 4 bis 5 Stunden über 10 % Pd/c als Katalysator hydriert.
Bei Abdampfen des Lösungsmittels wird 1,4-Diäthyl-4,5,6,7-imidazo-/4,5-c/pyridin (IV': R1=R2=C3H5) in Form eines Öls erhalten. NMR-Spektrum (CDCl3): 1,05 cf(t, CH3-C(H3J-C), 1,38 <f (t; CH3-C (H3J-N), 1,95<f(s, NH)7 3,86</"(q, C(Hj-CH3N), 7,35 cT(s, Imidazolproton). ·
Dieses öl wird in 27 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, mit 2,7 g Isopropylisothiocyanat versetzt, 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann 15 bis 18 Stunden bei -150C stehen gelassen und schließlich filtriert. Es werden 3,88 g 1,4-Diäthyl-5-(ISf-isopropylthiocarbam.oyl) -4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4/ 5-c/ pyridin vom F. 1.960C erhalten.
30 NMR (DMSO-d6): 0,93 oT(t, CH3-C (H3)-C-4), 1,08 <T(d, Isopropyl CHj, 1,23 cf(t, CH3-C(H3)"^, 5,52 cT(t, C-4-H), 7,44 cT(s, C-2-H).
Für Vergleichszwecke wird das NMR-Spektrum des bekannten 3,4-Diäthyl-
35 angegeben:
NMR (DMSO-dg): 0,89 cf(t, CH3-C(H3)-C-4), 1,iOcf(d, Isopropyl CH3), T J ft
1,30 cT(t, CH3-C(Hj-N), 6,16 JKt, C-4-H), 7,45 efts, C-2-H).
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Beispiel 2 1 -Methyl-4-äth.yl-S- (N-isopropylthiocarbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydroimidazo/*4,5-c7pyridin
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch Methyljodid verwendet wird; dabei wird die Titelverbindung in 76prozentiger Ausbeute vom F. 1860C erhalten.
NMR (DMSO-dg) : 0,93 cf(t, Äthyl CH3), 1,iOeT(d, Isopropyl CH3), 3r46eT(s# CH3-N), 5,55 cf(t, C-4-H) , 7,39</" (s, C-2-H).
Für Vergleichszwecke ist das NMR-Spektrum des bekannten 3-Methyl-4-äthy1-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo£4,5-q7pyridins angegeben:
NMR (DMSO-dg): 0,90cT(t, Äthyl CH3), 1,12i/"(d, Isopropyl CH3), 3,5OiT(S, CH3-N), 6,01 cT(t, C-4-H) , 7,27 «As, C-2-H).
Beispiel 3
1-Methyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydror imidazo/"4,5-c7pyridin
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch 4,5,6,7-TetrahydroimidazoZ*4,5-c7pyridin und Methyl jodid verwendet werden. Es wird die Titelverbindung in 75prozentiger Ausbeute vom
F. 2000C erhalten.
25
NMR (CDCl3): 1,27 oT(d, CH3 Isopropyl), 3,57 cT(s, CH3-N), 4,55</(s, C-4-H2), 7,38 cT(s, C-2-H).
Für Vergleichszwecke ist das NMR-Spektrum des bekannten 3-Methyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5-c/pyridins angegeben:
NMR (CDCl3): 1,25 cT(d, Isopropyl CH3)ZS7SS^(S, CH3-N), / T
5,00</(s, C-4-H2), 7,38 cT(s, C-2-H)
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1 Beispiel 4
1-Methy1-5-(N-methylthiocarbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/215-c_7pyridin
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo/4,5-c_7pyridin und Methyljodid verwendet werden.
Als Zwischenprodukt wird 1-Methyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo Z4,5-c_7pyridin erhalten, das anschließend mit Methylisothiocyanat zur Titelverbindung umgesetzt wird; Ausbeute 78 %, F. 238°C.
10
NMR des Hydrochlorids (in D3O): 2,81 <T(tf C-6-H2), 3,00 cT(s, CH3-NH), 3,78 oT(s, CH3-N-I), 4,12</(t, C-7-H2) , 4,64 <f(s, C-4-H2), 8,46 cT(s, C-2-H).
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Claims (7)

  1. Societä Farmaceutici Italia S.p.A.
    Mailand,- Italien
    " 4,5,6,.7-Tetrahydroimidazo^i^-cypyridin-Derivate " Priorität: 7.8.1978, Italien, Nr. 26 562 A/78
    Patentansprüche
    \ \4 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo/4/5-c/pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I
    1J-C-NH-R3
    , (D
    in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R^ einen gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. 1,4-Diäthyl-5-{N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5/6,7-tetrahydroimidazo/"4,5-c/pyridin.
    030008/0553
    ORIGINAL INSPECTED
  3. 3. 1-Methyl-4-äthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4f5/6/7-tetrahydroimidazo/4/5-c_7pyridin.
  4. 4. 1 -Methyl-5- (N-isopropylthiocarbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5-q7pyridin.
  5. 5. 1 -Methyl-5- (N-methylthiocarbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5-c_7pyridin.
  6. 6- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo/4,5-c_/pyridin der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Chlorameisensäurebenzylester umsetzt, die erhaltene 5-N-Carbobenzyloxyverbindung in dem Zweiphasensystem Benzol-18 η Natronlauge in Anwesenheit eines Phasenübergangskatalysators mit einem den Rest R1 liefernden Alkylierungsmittel alkyliert, wobei R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, aus dem erhaltenen 1-alkylierten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    030008/0553
    10
    in der R1 und R- die vorstehende Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer 20prozentigen Lösung von wasserfreier Bromwasserstoffsäure in Eisessig bei Raumtemperatur während 1 Stunde oder durch Hydrogenolyse in Äthanol als Lösungsmittel bei 55 bis 6O°C und einem Druck von 2,1 bar während 4 bis 5 Stunden über lOprozentigeiti Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator die Carbobenzyloxy-N-Schutzgruppe abspaltet und das erhaltene 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo/"4,5-c/pyridin der allgemeinen Formel V
    H B,
    15 20
    in wasserfreiem Acetonitril bei der Rückflußtemperatur mit einem N-Alkylisothiocyanat der allgemeinen Formel VI
    R3-N=C=S
    in der R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  7. 7. Arzneimittel mit antiulzeröser Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
    30 35
    030008/0553
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2700012A1 (de) * 1976-01-07 1977-07-21 Farmaceutici Italia 4,5,6,7-tetrahydroimidazo- eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu -pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2700012A1 (de) * 1976-01-07 1977-07-21 Farmaceutici Italia 4,5,6,7-tetrahydroimidazo- eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu -pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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