DE2700012A1 - 4,5,6,7-tetrahydroimidazo- eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu -pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

4,5,6,7-tetrahydroimidazo- eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu -pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2700012A1
DE2700012A1 DE19772700012 DE2700012A DE2700012A1 DE 2700012 A1 DE2700012 A1 DE 2700012A1 DE 19772700012 DE19772700012 DE 19772700012 DE 2700012 A DE2700012 A DE 2700012A DE 2700012 A1 DE2700012 A1 DE 2700012A1
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Luigi Bernardi
Giovanni Falconi
Fulvio Luini
Giorgio Palamidessi
Ugo Scarponi
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Pfizer Italia SRL
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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Description

u.Z.: M 017 (Vo/kä)
Case: G 360 + a
SOCIETÄ FARMACEUTICI ITALIA S.p.A.
Mailand, Italien
" ^jSte^-Tetrahydro-Zi^-cZ-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel n
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
15
Spezielle Beispiele für heterocyclische Reste R2 sind die Furyl- und Thienylgruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere Äthanol, Acetonitril oder Dioxan, durch k bis 12 stündiges Rückflußkochen durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Kristallisation als freie Basen oder als Salze mit Säuren isoliert werden. Zur Salzbildung können anorganische und organische Säuren verwendet werden, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Maleinsäure.
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Γ 8 η
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Arzneistoffe, die die Magensäuresekretion hemmen und die Bildung von Magengeschwüren unterdrucken.
Die Wirksamkeit dieser Verbindungen zur Unterdrückung der Bildung von Magengeschwüren und die Hemmung der Magensäuresekretion wurde an Ratten bestimmt. Metiamid, d.h. N-Methyl-N1 -{2-/~(5-methylimidazol-4-yl)-methylthio/-äthyl} -thioharnstoff, ein bekannter Histamin H^-Receptorblocker (J.H.Wyllie u. Mitarb., Gut, Bd. 14 (1973) S. 424), wurde als Vergleichsverbindung verwendet.
1. Hemmung, von Geschwüren bei Ratten (Bonfils u. Mitarb., Therapie, Bd, 15 (1960), S. 1096)
Für jede Gruppe werden sechs männliche Sprague-Dowley-Ratten mit
die einem Gewicht von 100 bis 120 g verwendet,/24 Stunden hungern gelassen werden. Ein rechteckiges, flexibles Drahtnetz mit kleiner Maschenweite wird zur Immobilisierung verwendet. Nach 4 Stunden Immobilisierung werden die Ratten getötet, ihre Mägen entfernt und die Magenschleimhautläsionen unter einem Seziermikroskop gezählt.
Die Verbindungen werden subkutan (10 mg/kg) unmittelbar vor der Immobilisierung oder oral (50 mg/kg) eine Stunde vorher verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
2. Hemmung der Magensäuresekretion bei Ratten (Shay, Gastroenterology, Bd. 43 (1945), S. 5).
L_ Die Hemmung der Magensäuresekretion wurde bei Ratten nach der_j
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Pylorusligaturmethode bestimmt.
PUr jede Gruppe werden sechs männliche Sprague-Dowley-Ratten mit einem Gewicht von 110 bis 130 g verwendet. 24 Stunden vor dem Versuch erhalten die Ratten keine Nahrung mehr, Wasser steht ihnen jedoch zur Verfügung.
Am Tag der Operation wird der Pylorus unter leichter Ätheranästhesie abgebunden. Vier Stunden danach werden die Ratten getötet, der Magensaft wird gesammelt und 10 Minuten bei 3500 UpM zentrifugiert. Das Volumen des Uberstands wird bestimmt. Die Menge an freier Salzsäure im Magensaft wird durch Titrieren gegen 0,01N Natronlauge unter Verwendung eines Töpfer-Indikators bestimmt. Jede Verbindung wird in einer Dosis von 50 mg/kg subkutan zum Zeitpunkt der Ligatur injiziert. In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Die Codenummern der Verbindungen sind in Tabelle III erklärt.
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Tabell 9 I oral Hemmung der Magen
säuresekretion,
ED50
64 subkutan
Verbindung Unterdrückung
der Bildung von
Magengeschwüren,
ED50		 3,1 60
Metiamid sub
kutan		 2,4 6
386/1087 14 34 5O
1068 0,9 11 23
1116 0,6 8,5 22
1184 10 50 34
1286 0,64 25 50
1287 0,85 1,8 8
1293 19 5,6 40
1359 6 25 19
1360 5 6 50
1361 10 6,6 50
1367 10 0,55 50
1316 3,3 5,6 18
1348 0,75 3,8 50
1350 0,1 3,8 50
1365 6,5 17
1366 2
0,75
Auf Grund der Tatsache, daß viele Verbindungen, die die Bildung von Magengeschwüren unterdrücken, eine signifikante anticholinergische (cholinolytische ) Wirksamkeit zeigen, wurden einige Derivate an Ratten nach oraler Gabe auf ihren Antagonismus gegen durch Carbachol (ein Cholinergicium) induzierte Cromodacriorrhea geprüft (Winburg M. u. Mitarb., J. Pharm. Exp. Therap., Bd. 95 (19^9), S. 53).
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Aus Tabelle II, welche die Verhältnisse zwischen den EDcq-Werten für die cholinolytische Wirkung und die Wirkung der Unterdrückung der Bildung von Magengeschwüren zeigt, geht hervor,daß einige Verbindungen der Erfindung bei Dosen, die 5- bis 25-mal niedriger sind als jene, die cholinolytisch wirksam sind, eine signifikante Wirkung der Unterdrückung der MagengeschwUrbildung aufweisen.
Für Atropin und Methiamid beträgt ein derartiges Verhältnis etwa 2.
Tabelle II
q in Ratten per os
Verbindung cholinolytische
Wirkung		 cholinolytische
Wirkung ED5 /
Nennung der Magen
geschwürbildung
EDSO
Atropin
Methiamid
386/1286
1359
1360
1316
1348
1350
1365		 0,8
85
50
45,5
76
70
7,8
100
21		 2
1,33
5,88
25,28
13,57
10,61
14,18
17,86
5,53
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispieli
5-(N-Methvlthiocarbamovl)-4.5.6. 7- tetrahydroimidazo-/4. 5-c7- pvridin (386/1068)
Eine Lösung von 1 g 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-/5,5-c7-pyridin (Farmaco, Ed. Sei., Bd. 22 (1967), S. 821) und 0,65 g Methyliso thiocyanat in 20 ml Äthanol wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und filtriert. Ausbeute 1,15 g der Titelverbindung vom F. 228°C.
Beispiel2
5- (N-Äthvlthiocarbamovl )-4.5.6.7-tetrahvdroimidazo-/4.5-c7-pvridin (386/1295)
Eine Lösung von 1,85 g 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-/5,5-c/-pyridin und 2 g Äthylisothiocyanat in 15 ml Acetonitril wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und filtriert. Ausbeute 2,5 g der Titelverbindung vom F. 1850C.
Beispiel 3 5-(N-n-Propvlthiocarbamovl)-4. 5.6.7-tetrahydroimidazo-/4.5-c7-pvridin (386/1561)
Beispiel 1 wird mit Propylisothiocyanat wiederholt. Die Titelverbindung wird in 81prozentiger Ausbeute erhalten; F. 1510C.
Beispiel 4
5- (N- Isopropvl thiocarbamovl )-4.5.6.7- tetrahydro imidazo-/4.5-c7- pyridin (386/1087)
Eine Lösung von 2 g 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-/5,5-c7-pyri-
l_ din-hydrochlorid und 2,5 £ Isopropylisothiocyanat in 20 ml _j
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- 13- 27000Ί2
Acetonitril und 5 ml Äthanol wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 1 Äquivalent einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g des Hydrochlorids der Titelverbindung vom F. 170°C.
Beispiel 5
5-(N-n-Butylthiocarbamovl)-4.5.6.7-tetrahvdroimidazo-A.5-c7-pvridin (586/1331)
Beispiel 1 wird mit Butylisothiocyanat wiederholt. Die Titelverbindung wird in 75prozentiger Ausbeute erhalten; F. 1300C.
Beispiel 6
Jj)- (N- Cyclohexyl thiocarbamovl)-4, 5.6.7-tetrahvdroimidazo- A.5-c7-pyridin (386/1294).
Beispiel 2 wird mit Cyclohexylisothiocyanat wiederholt. Die Titelverbindung wird in 82prozentiger Ausbeute erhalten;
P. 1830C. 20
Beispiel 7
fr-Äthvl-5-(N-methvlthiocarbamovl)-4? p,6, 7-tetrahydroimidazo- /ft.5-c7-pvridin (386/1214)
Eine Lösung von 2,9 g 4-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/4,5-c7-pyridin (Farmaco, Ed. Sei., Bd. 22 (1967), S. 821) und 3 g Methylisothiocyanat in 32 ml Acetonitril und 8 ml Äthanol wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Diäthyl-
L -J
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äther umkristallisiert. Ausbeute 3 g der Titelverbindung vom F. 23O0C.
B e i s ρ i el 8
5-(N-Allylthiocarbainovl)-4,5.6.7-tetrahydroimidazo-/4,5~c7-pyridin (386/1185)
Beispiel 2 wird mit Allylisothiocyanat wiederholt. Die Titelverbindung wird in 71prozentiger Ausbeute erhalten; F. 1720C.
Beispiel9
4-Äthyl-5- (N-isoproOvlthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo· Ä.5-c7-pvridin (386/1184)
Beispiel 7 wird mit Isopropylisothiocyanat wiederholt. Die Titelverbindung wird in 79prozentiger Ausbeute erhalten; F. 215°C.
Beispiel 10
4-Äthvl-5-(N-allvlthiocarbamovl)-4. 5, 6.7-tetrahydro imidazo-
(386/1216)
Beispiel 7 wird mit Allylisothiocyanat wiederholt. Die Titelverbindung wird in 70prozentiger Ausbeute erhalten; F. 205°C.
Beispiel 11
4-Äthvl-5-(N-butvlthiocarbamoyl)-4,5 «6,7- tetrahydro imidazoifl.5-c7-pvridin (386/1215)
Beispiel 7 wird mit Butylisothiocyanat wiederholt. Die Titel verbindung wird in 75prozentiger Ausbeute erhalten;
F. 1800C.
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Beispiel 12 4-Phenvl-5-(N-methvlthiocarbamovl)-4.5.6.7-tetrahydroimidazo- /S.5-c7-pvridin (586/1254)
Eine Lösung von 3,5 g 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/£,5-c/-pyridin (Farmaco, Ed. Sei., Bd. 22 (1967), S. 821) und 3,5 g Methylisothiocyanat in 55 ml Dioxan wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und filtriert. Es werden 3,6 g der Titelverbindung erhalten;
P. 2280C.
10
Beispiel 13
4-Phenvl-5- (N-isopropylthiocarbamovl )-4,5« 6.7-tetrahvdroimidazo-A.5-c7-Pvridin (386/1253)
Beispiel 12 wird mit Isopropylisothiocyanat wiederholt. Die Ti telverbindung wird in 80prozentiger Ausbeute erhalten; F.198°C
Beispiel 14
4-Isopropvl-5-(N-methvlthiocarbamovl)-4,5.6.7-tetrahvdroimidazo-Z4.5-c7-Pvridin, (386/1257)
Eine Lösung von 20 g Histamin-dihydrochlorid in 54 ml Wasser und 440 ml Methanol wird mit 19,6 g Natriumhydroxid, gelöst in 54 ml Wasser, und 25 ml Isobutyraldehyd versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung mit 200 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen.
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Die Methanollösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 23 g 4-Isopropyl-4,5»6,7-tetrahydroimidazo-/4,5-c/-pyridin-dihydrochlorid vom F. 23O0C. Aus dem Hydrochlorid wird die freie Base vom F. 112°C durch Ionenaustausch an einem Anionenaustauscher erhalten. Eine Lösung von 1,3 g der Base in 10 ml Dioxan wird mit 1,3 g Methylisothiocyanat versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und filtriert. Ausbeute 1,4 g der Titelverbindung vom F. 2400C.
10
Beispiel 15
4-Isopropvl-ft-(N-isopropvlthiocarbamovl)-4.^.6.7-tetrahydroimidazo-/4.5-c7-pvridin (386/1258)
Beispiel 14 wird mit Isopropylisothiocyanat wiederholt. Die Titelverbindung wird in 80prozentiger Ausbeute erhalten; F. 2O3°C.
Beispiel 16 3-Methvl-5-(N-methvlthiocarbamovl)-4.5.6.7-tetrahvdroimidazo- A.5-c7-Pvridin (386/1276)
Eine Lösung von 1 g 3-Methy 1-4,5,6,7- tetrahydro imidazo-^, 5-c/-pyridin und 1 g Methylisothiocyanat in 10 ml Acetonitril wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und filtriert. Ausbeute 0,9 g der Titelverbindung vom
F. 2350C
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Beispiel 17 3-Methvl-5-(N-isopropvlthiocarbamovl)-4.5.6.7-tetrahvdro imidazo-A.5-c7-Pvridin (386/1286)
Beispiel 16 wird mit Isopropylisothiocyanat wiederholt. Die Titelverbindung wird in 66prozentiger Ausbeute erhalten;
F. 2050C.
Beispiel 18
p- (N-Phenylthiocarbamovl)-4.5.6.7-tetrahydroimidazo-A.5-c7-pvridin (386/1116)
Beispiel 2 wird mit Phenylisothiocyanat wiederholt. Die Titel verbindung wird in 82prozentiger Ausbeute erhalten; F. 2050C.
Beispiel 19 5-(N-CvBnO-N*-methvlguanvl)-4.5,6.7-tetrahydroimidazo-/4.5-c7 pvridln (386/1347)
Eine Lösung von 1,23 g 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-/4,5-c7-pyri din und 1,29 g N,S-Dimethyl-N'-cyanoisothioharnstoff
(CH5-NH-C=N-CN) in 15 ml Acetonitril wird 21 Stunden SCH
S3
unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Xthylacetat-Äthanol als Eluierungsmittel Chromatograph!ert. Ausbeute 630 mg der Titelverbindung vom F. 2400C.
Beispiel 20
5-Guanyl-4,5 , 6 , 7-tetrahydroimidazo-/3,5-c7~pyridin (386/1289) Eine Lösung von 1,23 g 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-/4,5-c7-pyridin und 0,9 g S-Methylisothioharnstoff in 15 ml Aceto-
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nitril wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 1 Äquivalent einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen werden 1,4 g des Monohydrochlorids der Titelverbindung erhalten; F. 31O0C.
Beispiel 21
4-Äthvl-5-guanyl-4.5.6. 7- tetrahydro imidazo-/4,5-c7-Pvridin (386/1284)
Gemäß Beispiel 20 werden 1,5g Monohydrochlorid der Titelverbindung vom F. 300°C (Zers.), aus 1,51 g 4-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro imidazo-^,5-c7-pyridin hergestellt.
Beispiel 22 4-Äthvl-5- (N-äthvlguanvl)-4.5.6.7-tetrahvdroimidazo-/4.5-c7-pyridin (586/1336)
Eine Lösung von 1,51 g 4-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/4,5-c/-pyridin und 1,18 g N-Äthyl-S-methylisothioharnstoff in 15 ml Acetonitril wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand mit 1 Äquivalent einer Lösung von Bromwasserstoff in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen werden 1,5g des Monohydrobromids der Titelverbindung erhalten; F. 275°C.
Beispiel 23 4-Äthvl-5- ( N-isopropvl guanyl )-4,5,6,7-tetrahydrolmidazo- /4.5-c7-pyridin (386/1337)
Beispiel 22 wird mit N-Isopropyl-S-methylisothioharnstoff wie-
l_ derholt. Ausbeute 1,6 g des Monohydrobromids der Titelverbin- _j
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dung vom F. 28O0C (Zers.).
Beispiel 24
5-(N-Äthvlpuanyl)-4.5 , 6,7-tetrahydroimidazo-/^.5-c7-pyridin
Gemäß Beispiel 22 wird das Monohydrobromid der Titelverbindung in 50prozentiger Ausbeute aus 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-Z^»5-c7-pyridin hergestellt.
Beispiel 25
p- (N-Isopropylguanyl)-4 ,5,6,7- tetrahvdroimidazo-/4.5-c7-pvridin Gemäß Beispiel 23 wird das Uonohydrobroinid der Titelverbindung in 55prozentiger Ausbeute aus 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo~/4,5-c7-pyridin )iergestellt.
Beispiel 26
4-Phenvl-5-(N-methvlcarbamovl )-h,5,6, 7-tetrahvdroimidazo- A.5-c7-pyridin (586/1261)
Eine Lösung von 3 g A-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/^^-c/-pyridin und 3,42 g Methylisocyanat in 40 ml wasserfreiem Dioxan wird 11/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockene werden 4,72 g eines Feststoffes erhalten, der mit Äthylacetat gewaschen, in 60 ml Methanol gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 15 ml 2N Natronlauge behandelt wird. Nach dem Neutralisieren wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat digeriert. Ausbeute 2,5 g der Titelverbindung vom F. 180°C.
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Beispiel 27 4-Phenvl-5-(N-isopropvlcarbamovl)-4,5.6.7-tetrahvdroimidazo ß\ .5-c7-Pvridin (386/1551)
Beispiel 26 wird mit Isopropylisocyanat wiederholt. Ausbeute 3,11 g der Titelverbindung vom F. 2450C.
Beispiel 28
4-Äthvl-5-(N-methvlcarbamovl)-4.5.6.7-tetrahydroimidazo-/4.5-c7-pyridin (386/1295)
Eine Lösung von 1,51 g 4-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/4,5-c/-pyridin und 2,28 g Methylisocyanat in 20 ml wasserfreiem Dioxan wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird in 30 ml Methanol gelöst und mit 7 ml 2N Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Nach dem Neutralisieren wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat digeriert. Ausbeute 1,05 g der Titelverbindung vom F. 2400C.
Beispiel 29 4-Äthvl-5-(N-isopropvlcarbamoyl)-4.5.6,7-tetrahydroimidazo-/4".5-c?-Pvridin (386/1316)
Beispiel 28 wird mit Isopropylisocyanat wiederholt. Die Titelverbindung wird in 70prozentiger Ausbeute erhalten; F. 1700C.
Beispiel 30
5-(N-Methylcarbamoyl)-4,5.6,7-tetrahydroimldazo-/4t 5-θ7-ρντ1-din (386/1550)
Gemäß Beispiel 28 werden 1,8 g der Titelverbindung vom F.2130C
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aus 2,46 g 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-/4,5-c7-pyridin hergestellt.
Beispiel 31
5- (N-Isopropvlcarbamovl )-4.5.6.7-tetrahydro imidazo-A. 5-c7-pvridin (386/1348)
Eine Lösung von 2,46 g 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-/4,5-q7-pyri- din und 6,8 g Isopropylisocyanat in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 25 ml Methanol gelöst und mit 12,5 ml 2N Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Nach dem Neutralisieren wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Es werden 2,21 g eines Rückstandes in Form eines Öls
1^ erhalten, der mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt wird. Nach dem Abkühlen werden 1,7 g des Hydrochloride der Titelverbindung erhalten; F. 1900C.
Beispiel 32
ft-(N-Cvclopropvlcarbamovl)-4.5.6.7-tetrahydroimidazo-/4,5-c7-pvrldin (386/1365)
Eine Lösung von 3,69 g 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-/4,5-c/- pyridin und 7,47 g Cyclopropylisocyanat in 20 ml wasserfreiem Dioxan wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 44 ml Methanol gelöst und mit 11 ml 2N Natronlauge 11/2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Nach dem Neutralisieren wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird
L. eingedampft und der Rückstand in Acetonitril digeriert. Aus- J
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beute 2,12 g der Titelverbindung vom F. 215°C.
Beispiel 33
5-(N-Cvclopentylcarbamovl)-41 5. 6,7-tetrahydroimidazo-A. 5-c7-pyridin (386/1366)
Beispiel 32 wird mit Cyclopentylisocyanat wiederholt. Ausbeute 3,46 g der Titelverbindung vom F. 225°C.
Beispiel 34 ^-(N-Cyclopentvlthiocarbamoyl)~4, 5,6,7- tetrahydro imidazo- /415-c7-pyridin (386/1360)
Beispiel 2 wird mit Cyclopentylisothiocyanat wiederholt. Die Titelverbindung wird in 60prozentiger Ausbeute erhalten;
F. 185°C.
15
Beispiel 35
5-(N-Cvclopropvlthiocarbamovl )-h,5, 6,7-tetrahvdroimidazo-/4.5-a7-pvridin (386/1359) Eine Lösung von 2,462 g A^o^-Tetrahydroimidazo-ZA^-c/-pyridin und 2,97 g Cyclopropylisothiocyanat in 20 ml Acetonitril wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Äthylacetat-Äthanol als' Eluierungsmittel chromatographiert.
Ausbeute 1,42 g der Titelverbindung vom F. 185°C.
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Beispiel 36
4-Cvclohexvl-5- (N-methvlthiocarbamoyl )-4,5.6,7-tetrahydro imidazo-/5.5-c7-Pvridin (586/1368)
Gemäß Beispiel 14 werden 15,5 g 4-Cyclohexyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/5,5-c/-pyridin vom F. 15O0C aus 18,4 g Histamin-dihydrochlorid und 24,4 ml Hexahydrobenzaldehyd hergestellt. Eine Lösung von 2,05 g 4-Cyclohexyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/4,5-c7-pyridin und 1,1 g Methylisothiocyanat in 30 ml Acetonitril wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die W Lösung abgekühlt und filtriert. Ausbeute 2,5 g der Titelverbindung vom F. 232°C.
Beispiel 37
4-Cvclohexvl-5-(N-isopropvlthiocarbamovl)-4,5.6,7-tetrahydroimidazo-/4.5-c7-pyridin (386/1567)
Gemäß Beispiel 36 werden 2,53 g der Titelverbindung vom
F. 2180C aus 2,05 g 4-Cyclohexyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo- ^i5-q7-pyridin und 1,52 g Isopropylisothiocyanat hergestellt.
Beispiel 38 4-(2-Thienvl)-5-(N-isopropvlthiocarbamovl)-4.5.6.7-tetrahydroimidazo-/5.5-c7-pvridin (586/1369)
Gemäß Beispiel 14 werden 15 g 4-(2-Thienyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/5,5-c7-pyridin vom F. 1700C aus 18,4 g Histamin-dihydrochlorid und 18,4 ml 2-Thiophenaldehyd hergestellt. Eine Lösung aus 2,05 g 4-(2-Thienyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/4,5-c_7-pyridin und 1,52 g Isopropylisothiocyanat in 30 ml Acetonitril wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird
L J
709829/1039
die Losing abgekühlt und filtriert. Ausbeute 2,18 g der Titelverbindung vom F. 2O5°C.
Beispiel 39
4-(2-Thlenvl)-5-(N-methvlthiocarbamovl)-4.5,6.7-tetrahydroimidazo-A.5-c7-pvridin (386/1583)
Gemäß Beispiel 38 wird die Titelverbindung in 66prozentiger Ausbeute hergestellt; F. 2150C.
Beispiel 40
4-(2-Furvl)-5-(N-methvlthiocarbamovl)~4.5.6.7-tetrahvdroimidazo-A,5-c7-Pvrldin (386/1372)
Gemäß Beispiel 14 werden 12 g 4-(2-Furyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/4,5-c7-pyridin (Öl) aus 18,4 g Histamin-dihydrochlorid und 16,6 ml Furfural hergestellt. Eine Lösung von 1,89 g 4-(2-Furyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/4,5-c/-pyridin und 1,1 g Methylisothiocyanat in 20 ml Acetonitril wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und filtriert. Ausbeute 1,54 g der Titelverbindung vom F. 2000C.
Beispiel 41
4-(2-Furvl)-5-(N-isopropvlthiocarbamovl)-4.5.6.7-tetrahvdroimldazo-A. 5-c7-Pvridin (586/1375)
Gemäß Beispiel 40 werden 1,61 g der Titelverbindung vom p> 1950C aus 1,89 g 4-(2-Furyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-Z5i5-c7-pyridin und 1,52 g Isopropylisothiocyanat hergestellt.
709829/1039
Beispiel 42 4-Cvclohexvl-5- (N-methvlcarbamovl )-4. 5.6.7-tetrahydroinidazo- A.5-c7-Pvridin (386/1374)
Gemäß Beispiel 28 werden 3t1 g der Titelverbindung vom F.25O°C aus 4,1 g 4-Cyclohexyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/4,5-c7-pyridin hergestellt.
Beispiel 43
ft-Cyclohexyl-ft- (N-isopropvlcarbamoyl)-4, 5.6,7-tetrahydroimidazo-/5.5-c7-Pvridin (386/1375)
Gemäß Beispiel 29 werden 3»45 g der Titelverbindung aus 4,1 g 4-Cyclohexyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/^,5-c7-pyridin hergestellt; F. nach Umkristallisation aus Äthanol 254°C.
Beispiel 44 4-(2-Thienvl)-5-(N-isopropvlcarbamovl)-4.5.6.7-tetrahvdro imidazo-/5.5-c7-pvridin (386/1376)
Beispiel 26 wird mit Isopropylisocyanat und 3,5 g 4-(2-Thienyl) 4t5t6,7-tetrahydroimidazo-/4,5-c7-pyridin wiederholt. Ausbeute 2,3 g der Titelverbindung vom F. 223°C (Zers.) nach Umkristallisatlon aus Äthanol.
Beispiel 45
4-18OPrOPVl-S-(N-isopropvlcarbamovl)-4.5« 6.7-tetrahydroimida-20-A,5-c/-pvridin (386/1377)
Beispiel 26 wird mit 2,48 g 4-Isopropyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-^4,5-c/-pyridin und Isopropylisocyanat wiederholt. Ausbeute 2,8 g der Titelverbindung vom F. 202°C nach Umkristal«- L lisation aus Acetonitril. ,
709829/1039
Beispiel 46
4- (2-Thienvl )-5- (N-methvlcarbamovl )-4 .5.6.7-tetrahydro imidazo-A. 5-c7-pvridin (386/1578)
Beispiel 26 wird mit 3,5 g 4-(2«-Thienyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-^,5-c7-pyridin wiederholt. Ausbeute 1,14 g der Titelverbindung vom F. 23O0C nach Umkristallisation aus Acetonitril.
Beispiel 47
4- (2-Furvl)-5- (N-methvlcarbamovl )-4. 5.6,7-tetrahydroinidazo-A.5-c?-pvridin (386/1379)
Beispiel 26 wird mit 1,89 g 4-(2-Furyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-/4,5-c7-pyridin wiederholt. Ausbeute 1,55 g der Titelverbindung vom F. 2050C nach Umkristallisation aus Acetonitril.
B e i s ρ i e 1 48
4-(2-Furyl)-5-(N-isopropvlcarbamovl)-4,5.6.7-tetrahydro iraidazo-/4".5-c7-pvridin (386/1382)
Beispiel 26 wird mit 2,84 g 4-(2-Furyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-^,5-c7-pyridin und Isopropylisocyanat wiederholt. Ausbeute 2,23 g der Titelverbindung vom F. 237°C (Zers.) nach Umkristallisation aus Acetonitril.
Beispiel 49
3-Methvl-4-äthvl-5- (N-isopropvlthiocarbamovl )-4.5» 6.7-tetrahydroimidazo-/4.5-c7-Pvridin (386/1391) Gemäß Beispiel 17 wird die Titelverbindung in 50prozentiger Ausbeute hergestellt; F. 1960C nach Umkristallisation aus Äthanol.
709829/1039
Beispiel 50 4-PhenYl-r5-fgianvl-4.5.6.7-totrahvdro imidazo-A« ^-c7-pv^idin (586/1401)
Gemäß Beispiel 20 wird das Monohydrochlorid der Titelverbindung in 80prozentiger Ausbeute erhalten; F. 2880C (Zers.) nach Urakristallisation aus Äthanol.
Beispiel 51
4-Cyclohexyl-^-guanyl-4, 3, 6,7- tetrahydro imidazo-/^, 5-c/-pyridin (386/1405)
Gemäß Beispiel 20 wird das Monohydrochlorid der Titelverbindung in 60prozentiger Ausbeute erhalten; F. 3050C (Zers.) nach Umkristallisation aus Äthanol.
v\ 6 Code- R1 Tabelle III R3 R4 X
15
Bei		 7 Nr.
386		 H CH3 S
spiel 8 1068 H R2 C2H5 S
1 9 1293 H H ^3C7H S
2 10 1361 H H S
3 25 11 1087 H H n-C4Hg S
12 1331 H H cyclohexyl S
13 1294 H H CH3 S
14 1214 H H allyl S
15 1185 H C2H5 LC3H7 S
16 1184 H H allyl S
1216 H C2H5 η-C4H9 S
1215 H C2H5 CH3 S
1254 H LC3H7 S
1253 H phenyl CH3 S
1257 H phenyl LC3H7 S
1258 CH3 1-C3H7 CH3 S
1276 LC3H7
H
709829/1039
Tabelle III - Fortsetzung
Bei Code- R1 R2 R3 R4 X
spiel Nr.
386		 CH, H !-C3H7 S
17 1286 H H phenyl S
18 1116 H H CH3 CN NR4
19 1347 H H H H NR4
20 1289 H C2H5 H H NR4
21 1284 H C2H5 C2H5 C2H5 NR4
22 1336 H C2H5 !-C7H7 i-C3H7 NR4
23 1337 H H C2H5 C2H5 NR4
24 - H H !-C3H7 i-C3H7 NR4
25 - H phenyl CH3 0
26 1261 H phenyl i-C3H7 0
27 1351 H C2H5 CH3 0
28 1295 H C2H5 i-C3H7 0
29 1316 H H CH3 O
30 1350 H H i-C3H7 0
31 1348 H H cyclopropyl 0
32 1365 H H cyclopentyl 0
33 1366 H H cyclopentyl S
34 1360 H H cyclopropyl S
35 1359 H cyclohexyl CH3 S
36 1368 H cyclohexyl 1-C3H7 S
37 1367 H thienyl i-C3H7 S
38 1369 H thienyl CH3 S
39 1383 H furyl CH3 S
40 1372 H furyl i-C3H7 S
41 1373 H cyclohexyl CH3 0
42 1374 H cyclohexyl 1-C3H7 0
43 1375 H thienyl 1-C3H7 0
44 1376 H i-C3H7 i-C3H7 0
45 1377 H thienyl CH3 0
46 1378 H furyl CH3 0
47 1379 H furyl i-C3H7 0
48 1382 CH3 C2H5 1-C3H7 S
49 1391 H Ohenyl H H NRi
*♦**
50 1401 H cyclohexyl H H NR|
51 1405 709829/1039

Claims (54)

  1. Societa Farmaceutici Italia S.p.A. Mailand, Italien
    w 4,5f6,7-Tetrahydroimidazo-/4,5-c7-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
    Priorität: 7- 1. 1976, Großbritannien, Nr. 573/76 29. 6. 1976, Großbritannien, Nr. 27 071/76
    Patentansprüche
    4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-/4,5-c/-pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I
    -C-NHR.
    (D
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen; Rp ein Wasserstoff a torn, einen /\lkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe oder einen heterocyclischen Rest, R, ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen
    Γ "1
    1 oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen oder eine Phenylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NR^ bedeutet, wobei R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Amino-, Cyan-, Nitro- oder Acylaminogruppe darstellt, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. 5- (N-Methylthiocarbamoyl)-4,5,6 ,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  3. 3. 5-(N-Äthylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  4. 4 . 5- (N-n-Propylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  5. 5. 5- (N-Isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-
    [4,5-c]-pyridin.
  6. 6. 5-(N-n-Butylthiocarbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-
    [4,5-c]-pyridin.
  7. 7. 5-(N-Cyclohexylthiocarbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4/5-c]-pyridin.
  8. 8. 4-Äthyl-5-(N-methylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  9. 9. 5-(N-Allylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  10. 10. 4-Äthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydro-JC imidazo-[4,5-c]-pyridin.
  11. 11. 4-Xthy1-5-(N-allylthiocarbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4 ,.5-c]-pyridin.
  12. 12. 4-Äthyl-5-(N-butylthiocarbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
    709829/1039
    r -S-
  13. 13. 4-Phenyl-5-(N-inethy lthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4 ,5-c]-pyridin.
  14. 14. 4-Phenyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  15. 15. 4-IsOPrOPyI-S-(N-methylthiocarbamoy1)-4, 5,6,7-tetrahydroiraidazo-[4,5-c]-pyridin.
  16. 16. 4~Isopropyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  17. 17. 3-Methy1-5-(N-methylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  18. 18. 3-Methy1-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  19. 19. 5-(N-Phenylthiocarbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-
    [4,5-c]-pyridin.
  20. 20. 5-(N-Cyano-N'-methylguanyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-
    t4,5-c]-pyridin.
  21. 21. 5-Guanyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  22. 22. 4-Äthyl-5-guanyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-Μ pyridin.
  23. 23. 4-Xthy1-5-(N-äthylguanyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-14,5-c]-pyridin.
  24. 24. 4-Äthyl-5-(N-isopropylguanyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  25. 25. 5-(N-Äthylguanyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  26. 26. 5-(N-Isopropylguanyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
    709829/1039
  27. 27. 4-Phenyl-5-(N-methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-14,5-c]-pyridin.
  28. 28. 4-Phenyl-5-(N-isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  29. 29. 4-Äthyl-5-(N-methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  30. 30. 4-Äthyl-5-(N-isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  31. 31. 5-(N-Methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-
    pyridin.
  32. 32. 5- (N-Isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  33. 33. 5-(N-Cyclopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-
    [4,5-c]-pyridin. 15
  34. 34. 5-(N-Cyclopentylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  35. 35. 5-(N-Cyclopentylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  36. 36. 5- (N-Cyclopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  37. 37. 4-Cyclohexyl-5-(N-methylthiocarbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  38. 38. 4-Cyclohexyl-5-(N-isopropy1thiocarbamoy1)-4,5,6,7-tetra-
    hydroimida zo-14,5-c]-pyridin.
  39. 39. 4- (2-Thienyl)-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
    709829/1039
    Γ "I
  40. 40. 4-(2-Thienyl)-5-(N-methylthiocarbamoyl)-4,5,6,7--tetrahydroimidazo-[4,5~c]-pyridin.
  41. 41. 4-(2-Furyl)-5-(N-raethylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-(4,5-c]-pyridin.
  42. 42. 4-(2-Furyl)-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  43. 43. 4-Cyclohexyl-5-(N-methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroiraidazo-[4,5-c]-pyridin.
  44. 44. 4-Cyclohexyl-5-(N-isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  45. 45. 4-(2-Thienyl)-5-(N-isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin·
  46. 46. 4-Isopropy1-5-(N-isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
    iraidazo-[4,5-c]-pyridin. 15
  47. 47. 4-(2-Thieny1)-5-(N-methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4 ,5-c] -pyridin.
  48. 48. 4-(2-Furyl)-5- (N-methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  49. 49. 4-(2-Furyl)-5-(N-isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4 ,5-c]-pyridin.
  50. 50. 3-Methyl-4-äthyl-5-(N-isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  51. 51. 4-Phenyl-5-guanyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
  52. 52. 4-Cyclohexyl-5-guany1-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridin.
    709829/1039
  53. 53. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4,5,6,7-Tetrahydroiraidazo-/4, 5-c/-pyridin der allgemeinen Formel II
    (II)
    mit einem den Rest R, enthaltenden Isocyanat, Isothiocyanat oder einem den Rest R, und NR^ enthaltenden S-Methylthioharnstoff umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  54. 54. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 52.
    709829/1039
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