DE69908608T2

DE69908608T2 - Derivate von Imidazo[1,2-a]pyridin zur Behandlung von gastrointestinalen Krankheiten

Info

Publication number: DE69908608T2
Application number: DE69908608T
Authority: DE
Inventors: Kosrat Amin; Mikael Dahlström; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1998-08-21
Filing date: 1999-08-18
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2019-08-19
Also published as: KR20010072797A; ES2201769T3; ZA200100911B; WO2000010999A2; SE9802793D0; DK1105390T3; CN1323308A; HK1036274A1; US6613775B1; PT1105390E; MY121387A; AU5767899A; NZ509744A; EP1105390B1; NO20010861D0; CA2339372A1; BR9913102A; WO2000010999A3; EP1105390A2; JP2002523414A

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen und therapeutisch unbedenkliche Salze davon, die die exogen oder endogen stimulierte Magensäuresekretion hemmen und somit bei der Prävention und Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten verwendet werden können. In weiteren Aspekten betrifft die Erfindung erfindungsgemäße Verbindungen zur Verwendung bei der Therapie, Verfahren zur Herstellung von derartigen neuen Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein therapeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoff enthalten, und die Verwendung der Wirkstoffe bei der Herstellung von Arzneimitteln für die oben angegebene medizinische Verwendung.
STAND DER TECHNIK
Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridine, die zur Verwendung bei der Behandlung von peptischen Ulcera geeignet sind, sind aus dem Stand der Technik bekannt, z. B. aus EP-B-0033094 und US 4,450,164 (Schering Corporation), aus EP-B-0204285 und US 4,725,601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.) und aus Veröffentlichungen von J. J. Kaminski et al. im Journal of Medical Chemistry (Band 28, 876–892, 1985; Band 30, 2031–2046, 1987; Band 30, 2047–2051, 1987; Band 32, 1686–1700, 1989; und Band 34, 533–541, 1991).
Bezüglich einer Übersicht über die Pharmakologie der Magensäurepumpe (H⁺/K⁺-ATPase) siehe Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277–305.
DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen der Formel I
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Hemmer der gastrointestinalen H⁺/K⁺-ATPase und daher als Magensäuresekretionshemmer besonders wirksam sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel I
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon,
wobei
R¹ für

(a) H,
(b) CH₃ oder
(c) CH₂OH steht;

²

₁

₆

³

₁

₆

⁴

(a) H oder
(b) Halogen steht;

⁵

(a) H oder
(b) C₁-C₆-Alkyl steht;

⁶

(a) H,
(b) C₁-C₆-Alkylcarbonyl,
(c) C₃-C₆-Cycloalkylcarbonyl, worin die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist,
(d) Aryl-C₁-C₆-alkylcarbonyl, worin Aryl gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furanyl bedeutet,
(e) C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkylcarbonyl,
(f) C₁-C₆-Alkoxycarbonyl,
(g) Arylcarbonyl, worin Aryl gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furanyl bedeutet,
(h) C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₆-alkylcarbonyl, worin die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist,
(i) C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkoxycarbonyl,
(j) C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkoxy-C₁-C₆-alkylcarbonyl,
(k) eine Carbamoylgruppe der Formel
worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und H oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
(l) R⁹-C₁-C₆-Alkylcarbonyl, worin R⁹ HOC=O-, C₁-C₆-Alkyl-O-C=O- oder eine Aminogruppe der Formel
worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und für H oder C₁-C₆-Alkyl stehen, bedeutet,
(m) R⁹-hydroxyliertes-C₁-C₆-Alkylcarbonyl oder
(n) R⁹-C₁-C₆-Alkenylcarbonyl steht und

(a) NH oder
(b) O steht.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff "C₁-C₆-Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für das C₁-C₆-Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, t-Butyl und geradkettiges und verzweigtes Pentyl und Hexyl.
Unter den Begriff "Halogen" fallen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Unter den Begriff "Pyridyl" fallen die 2-, 3- und 4-Isomere, und unter die Begriffe Thienyl und Furanyl fallen die 2- und 3-Isomere.
Im Schutzbereich der Erfindung liegen sowohl die reinen Enantiomere, racemische Gemische als auch Gemische zweier Enantiomere in ungleichen Anteilen. Es versteht sich, daß alle möglichen diastereomeren Formen (reine Enantiomere, racemische Gemische und Gemische zweier Enantiomere in ungleichen Anteilen) in den Schutzbereich der Erfindung fallen. Zur Erfindung gehören außerdem Derivate der Verbindungen der Formel I, die die biologische Funktion der Verbindungen der Formel I haben.
Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man die Endprodukte der Formel I entweder in neutraler Form oder in Salzform. Sowohl die freie Base als auch die Salze dieser Endprodukte fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung von basischen Agenzien wie Alkali oder mittels Ionenaustausch in die freie Base überführt werden. Die erhaltene freie Base kann auch Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden.
Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen verwendet man vorzugsweise solche Säuren, die zweckmäßigerweise therapeutisch unbedenkliche Salze bilden. Beispiele für derartige Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, p-Hydroxybenzoesäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R¹ für CH₃ oder CH₂OH steht; R² für CH₃ oder CH₂CH₃ steht; R³ für CH₃ oder CH₂CH₃ steht; R⁴ für H, Br, Cl oder F steht und R⁵ für H oder CH₃ steht.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin;
8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin;
8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3,6-dimethyl-2-hydroxymethylimidazo[1,2-a]pyridin;
[8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methylacetat;
[8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methylethylcarbonat;
[8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methyl-N,N-dimethylcarbamat;
1-[[8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methyl]-3-ethylmalonat;
4-[[8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methoxy]-4-oxobutansäure;
4-[[8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methoxy]-4-oxobutansäure;
5-[[8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methoxy]-5-oxopentansäure;
[8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methyl-2-(dimethylamino)acetat;
8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2,3-dihydroxymethylimidazo[1,2-a]pyridin.
Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die folgenden Verfahren A und B zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Das Verfahren A zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt die folgenden Schritte:

a) Die Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen der Formel II
worin Y für eine Niederlkylgruppe steht, R für H, CH₃ oder eine Estergruppe, wie COOCH₃, COOC₂H₅ usw., steht, X₁ für NH₂ oder OH steht und R⁵ die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzt, können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV
worin Z für eine Abgangsruppe, wie Halogen, Mesyl oder Tosyl, steht, hergestellt werden.

Die Umsetzung wird unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Alkohol, N,N-Dimethylformamid usw., und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt.

b) Verbindungen der Formel II können unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der Formel V
worin R², R³ und R⁴ die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Z₁ für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Tosyl oder Mesyl, steht, zu Verbindungen der Formel VI
worin R², R³, R⁴, R⁵ und X die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Y für eine Niederalkylgruppe und R für H, CH₃ oder eine Estergruppe, wie COOCH₃, COOC₂H₅ usw., steht, umgesetzt werden.
c) Durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Red-Al, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ether oder Toluol, erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R⁶ für H steht.
d) Der Substituent R⁶ der Formel I (R⁶≠ H) kann durch unter Standardbedingungen durchgeführte Standardacylierungsmethoden eingeführt werden, z. B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R⁶ für H steht, mit der Säure, dem Säurehalogenid oder dem Anhydrid von R⁶ (R⁶ ≠ H) umsetzt.

Das Verfahren B zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt die folgenden Schritte:

a) In Verbindungen der Formel I, worin R⁶ für H steht, kann man die Hydroxymethylgruppe nach Standardmethoden in einem inerten Lösungsmittel zur entsprechenden Halogenmethylgruppe der Formel VII halogenieren
b) Der Substituent R⁶ der Formel I (R⁶ ≠ H) kann durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit der entsprechenden Säure von R⁶ (R⁶ ≠ H) eingeführt werden. Die Umsetzung erfolgt unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base.

Medizinische Verwendung
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden Verbindungen der Formel I zur Verwendung bei der Therapie, insbesondere gegen gastrointestinale entzündliche Krankheiten. Gegenstand der Erfindung ist außerdem die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Magensäuresekretion oder zur Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur Prävention und Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten und mit Magensäure verbundenen Krankheiten bei Säugetieren einschließlich Menschen, wie z. B. Gastritis, Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Refluxösophagitis und Zollinger-Ellison-Syndrom, verwendet werden. Die Verbindungen eignen sich ferner zur Behandlung von anderen gastrointestinalen Krankheiten, bei denen eine gastrische antisekretorische Wirkung erwünscht ist, z. B. bei Patienten mit Gastrinomen und bei Patienten mit akuten oberen gastrointestinalen Blutungen. Sie können auch bei Intensivpatienten sowie prä- und postoperativ zur Verhinderung von Säureaspiration und Streßulkus verwendet werden.
Die übliche Tagesdosis des Wirkstoffs variiert innerhalb eines weiten Bereichs und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise vom individuellen Bedarf jedes Patienten, vom Verabreichungsweg und von der Krankheit. Orale und parenterale Dosen liegen im allgemeinen im Bereich von 5 bis 1000 mg Wirkstoff pro Tag.
Pharmazeutische Formulierungen
Außerdem betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein therapeutisch unbedenkliches Salz davon enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Formulierungen zusammen mit anderen Wirkstoffen verwendet werden, z. B. mit Antibiotika wie Amoxicillin.
Zur klinischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Formulierungen zur oralen, rektalen, parenteralen oder anders gearteten Verabreichung formuliert. Die pharmazeutische Formulierung enthält eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Bestandteilen. Bei dem Träger kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel handeln. Diese pharmazeutischen Zubereitungen stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Die Wirkstoffmenge liegt in der Regel zwischen 0,1 und 95 Gew.-%, bezogen auf die Zubereitung, bei Zubereitungen zur parenteralen Anwendung vorzugsweise zwischen 0,1 und 20 Gew.-% und bei Zubereitungen zur oralen Verabreichung vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 Gew.-%.
Bei der Herstellung von eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung kann man die gewählte Verbindung mit festen, gepulverten Bestandteilen, wie Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder einem anderen geeigneten Bestandteil, und mit Zerfallsmitteln und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat und Polyethylenglykolwachsen, vermischen und dann zu Granulat verarbeiten oder zu Tabletten verpressen.
Weichgelatinekapseln kann man mit Kapseln herstellen, die eine Mischung aus dem erfindungsgemäßen Wirkstoff oder erfindungsgemäßen Wirkstoffen, Pflanzenöl, Fett oder einen anderen geeigneten Träger für Weichgelatinekapseln enthalten. Hartgelatinekapseln können Wirkstoffgranulat enthalten. Sie können den Wirkstoff aber auch in Kombination mit festen, gepulverten Bestandteilen, wie Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung können (i) in Form von Suppositorien, die den Wirkstoff zusammen mit einer Neutralfettbasis enthalten, (ii) in Form einer Gelatinerektalkapsel, die den Wirkstoff zusammen mit einem Pflanzenöl, einem Paraffinöl oder einem anderen hierfür geeigneten Träger enthält, (iii) in Form eines gebrauchsfertigen Mikroklistiers oder (iv) in Form einer trockenen Mikroklistierformulierung, die unmittelbar vor der Verabreichung in einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert wird, hergestellt werden.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, beispielsweise Lösungen oder Suspensionen, die 0,1 bis 20 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest aus Zucker oder Zuckeralkoholen und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und Carboxymethylcellulose oder ein anderes Verdickungsmittel enthalten. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können auch in Form eines trockenen Pulvers hergestellt werden, das vor der Anwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert wird.
Lösungen zur parenteralen Verabreichung können als Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch stabilisierend und/oder puffernd wirkende Bestandteile enthalten und werden in Einheitsdosisampullen oder -phiolen abgefüllt. Lösungen zur parenteralen Verabreichung können auch als trockene Zubereitung hergestellt werden, die unmittelbar vor der Anwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Formulierungen mit anderen Wirkstoffen verwendet werden, z. B. zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen mit Infektion der menschlichen Magenschleimhaut durch Helicobacter pylori. Bei solchen anderen Wirkstoffen kann es sich um antimikrobielle Mittel handeln, insbesondere:

– β-Lactam-Antibiotika, wie z. B. Amoxicillin, Ampicillin, Cephalothin, Cefaclor oder Cefixim;
– Makrolide, wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin;
– Tetracycline, wie z. B. Tetracyclin oder Doxycyclin;
– Aminoglycoside, wie z. B. Gentamycin, Kanamycin oder Amikacin;
– Chinolone, wie z. B. Norfloxacin, Ciprofloxacin oder Enoxacin; oder
– andere, wie z. B. Metronidazol, Nitrofurantoin oder Chloramphenicol; oder
– Zubereitungen mit Bismutsalzen, wie z. B. Bismutsubcitrat, Bismutsubsalicylat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubnitrat oder Bismutsubgallat.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch zusammen oder in Kombination zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung mit Antacida, wie z. B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat und Magnesiumhydroxid oder Alginsäure oder zusammen oder in Kombination zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung mit säuresekretionshemmenden Pharmazeutika, wie z. B. H2-Blockern (z. B. Cimetidin, Ranitidin), H⁺/K⁺-ATPase-Inhibitoren (z. B. Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol oder Rabeprazol) oder zusammen oder in Kombination zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung mit Gastroprokinetika (z. B. Cisaprid oder Mosaprid) verwendet werden.
Beispiele
1. HERSTELLUNG VON ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
Beispiel 1.1 Synthese von 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin
8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester (5,2 g, 0,015 mol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und mit LiAlH₄ (1,15 g, 0,03 mol) versetzt. Nach 45 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 1,15 ml Wasser gefolgt von 1,15 ml 15%igem Natriumhydroxid und dann 3,45 ml Wasser zugetropft. Die Feststoffe wurden abfiltriert und gründlich mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (10 : 2) als Elutionsmittel ergab 3,2 g (73%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,35 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,5 (d, 2H), 4,85 (t, 1H), 4,9 (t, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,05–7,2 (m, 3H), 7,55 (d, 1H).
Beispiel 1.2 Synthese von 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin
Eine Suspension von LiAlH₄ (0,24 g, 6,4 mmol) in wasserfreiem Tetrahydofuran (25 ml) wurde unter Argon über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise mit einer Lösung von 8-(2-Ethyl-6-dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin--2-carbonsäureethylester (1,1 g, 3,2 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) versetzt. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur wurden 0, 24 ml Wasser gefolgt von 0, 24 ml 15%igem Natriumhydroxid und dann 0,75 ml Wasser zugetropft. Die Feststoffe wurden abfiltriert und gründlich mit Tetrahydrofuran und Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Behandeln des Rückstands mit Acetontril und Filtrieren ergab 0,76 g (77%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,75 (bs, 1H), 5,45 (t, 1H), 6,2 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,05–7,25 (m, 4H).
Beispiel 1.3 Synthese von 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3,6-dimethyl-2-hydroxymethylimidazo[1,2-a]pyridin
Eine Suspension von LiAlH₄ (0,19 g, 5,1 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde unter Argon über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise mit einer Lösung von 8-(2-Ethyl-6-dimethylbenzylamino)-3,6-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester (0,9 g, 2,6 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,2 ml Wasser gefolgt von 0,2 ml 15%igem Natriumhydroxid und dann 0,6 ml Wasser zugetropft. Die Feststoffe wurden abfiltriert und gründlich mit Methylenchlorid/Methanol (1 : 1) gewaschen.
Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Behandeln des Rückstands mit Acetonitril und Filtrieren ergab 0,36 g (77%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,35 (s, 6H), 2,4 (s, 6H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,25 (t, 1H), 6,1 (s, 1H), 7,0–7,2 (m, 4H).
Beispiel 1.4 Synthese von [8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methylacetat
Zu einer Lösung von 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (0,3 g, 1,0 mmol) und Triethylamin (0,014 ml, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Acetylchlorid (0,071 ml, 1,0 mmol) getropft. Nach 1,5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel gereinigt. Umkristallisieren aus Diethylether ergab 0,16 g (47%) des gewünschten Produkts.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,05 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,05–7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 2H).
Beispiel 1.5 Synthese von (8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methylethylcarbonat
8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (0,4 g, 1,3 mmol) und Chlorameisensäureethylester (0,13 ml, 1,3 mmol) wurden in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiterem Chlorameisensäureethylester (0,13 ml, 1,3 mmol) wurde die Reaktionsmischung 20 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel und Kristallisieren aus Diethylether/Petrolether (1 : 2) ergab 0,11 g (23%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,25 (t, 1H), 2,4 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 5,25 (2H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,05–7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 1H).
Beispiel 1.6 Synthese von (8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methyl-N,N-dimethylcarbamat
8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (–0,1 g, 0,34 mmol), Dimethylcarbamylchlorid (0,03 ml, 0,34 mmol), Natriumcarbonat (0,1 g, 0,94 mmol) und eine katalytisch wirksame Menge N,N-Dimethylaminopyridin wurden zu Acetonitril (15 ml) gegeben und 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiterem Dimethylcarbamylchlorid (0,15 ml, 1,7 mmol) wurde die Reaktionsmischung 24 h unter Rückfluß erhitzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether (2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was 0,07 g (56%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,4 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,85 (d, 6H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,05–7,15 (m, 3H), 7,3 (d, 1H).
Beispiel 1.7 Synthese von 1-[[8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methyl]-3-ethylmalonat
8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (0,45 g, 1,5 mmol), Malonsäureethylesterchlorid (0,23 g, 1,5 mmol) und Natriumcarbonat (0,32 g, 3,0 mmol) wurden zu Methylenchlorid (20 ml) gegeben, wonach die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel und Kristallisieren aus Petrolether ergab 0,34 g (56%) des gewünschten Produkts.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,05–7,15 (m, 3H), 7,35 (d, 1H).
Beispiel 1.8 Synthese von 4-[[8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methoxy]-4-oxobutansäure
Eine Suspension von 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (0,2 g, 0,68 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde mit Natriumhydrid (50%ig in Öl) (0,036 g, 0,75 mol) versetzt, wonach die Mischung 5 min gerührt wurde. Nach Zugabe von Bernsteinsäureanhydrid (0,1 g, 1,0 mmol) wurde die Reaktionsmischung 20 h unter Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, wonach der angefallene Feststoff abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen wurde, was 0,24 g (89%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,35–2, 55 (m, 13H), 4,35 (s, 2H), 4,9 (bs, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,0–7,1 (m, 3H), 7,25 (d, 1H).
Beispiel 1.9 Synthese von 4-[[8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methoxy]-4-oxobutansäure
Eine Suspension von 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (0,47 g, 1,5 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde mit Natriumhydrid (50%ig in Öl) (0,081 g, 1,7 mmol) versetzt, wonach die Mischung 5 min gerührt wurde. Nach Zugabe von Bernsteinsäureanhydrid (0,23 g, 2,3 mmol) wurde die Reaktionsmischung 20 h unter Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Wasser suspendiert, wonach der pH-Wert mit 2 M HCl auf 6 eingestellt und der angefallene Feststoff abzentrifugiert wurde. Waschen mit Wasser und Acetonitril ergab 0,51 g (82%) des gewünschten Produkts.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,2 (t, 1H), 2,35–2,55 (m, 10H), 2,7 (q, 2H), 4,3 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,0–7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 1H).
Beispiel 1.10 Synthese von 5-[[8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methoxy]-5-oxopentansäure
Eine Lösung von 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (0,3 g, 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Natriumhydrid (50%ig in Öl) (0,054 g, 1,1 mmol) versetzt, wonach die Mischung 10 min gerührt wurde. Nach Zugabe von Glutarsäureanhydrid (0,13 g, 1,1 mmol) wurde die Reaktionsmischung 20 h unter Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Der pH-Wert wurde mit 2 M HCl auf 4 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (94 : 6) als Elutionsmittel ergab 0,034 g (8%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,75 (t, 2H), 2,1 (t, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,5 (bs, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,0–7,15 (m, 3H), 7,3 (d, 1H).
Beispiel 1.11 Synthese von (8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methyl-2-(dimethylamino)acetat
8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2-chlormethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (0,3 g, 1,0 mmol) und N,N-Dimethylglycin (0,1 g, 1,0 mmol) wurden zu Acetonitril (10 ml) gegeben, wonach die Mischung 20 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (10 : 2) als Elutionsmittel gereingt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergab 0,12 g (32%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 2,4 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,25 (s, 6H), 3,85 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05–7,15 (m, 3H), 7,6 (d, 1H).
Beispiel 1.12 Synthese von 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2,3-dihydroxymethylimidazo[1,2-a]pyridin
Eine eisgekühlte Lösung von 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-2,3-dicarbonsäurediethylester (2,5 g, 6,3 mmol) in Toluol (100 ml) wurde über einen Zeitraum von 3 h mit Red-Al (14 ml, 45 mmol) (65%ig in Toluol) versetzt. Dann wurde die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und eine Rochellesalzlösung (35 g Kaliumnatriumtartrat in 250 ml H₂O) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Isopropylalkohol (4 : 1) als Elutionsmittel ergab 0,09 g (5%) des gewünschten Produkts.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,4 (s, 6H), 4,45 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,05–7,2 (m, 3H), 7,75 (d, 1H).
2. HERSTELLUNG VON ZWISCHENPRODUKTEN
Beispiel 2.1
Synthese von 8-Amino-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 2,3-Diaminopyridin (6,8 g, 62 mmol) und 3-Brom-2-oxobuttersäureethylester (13 g, 62 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (150 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Natriumcarbonat (6,5 g, 62 mmol) wurde die Mischung 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Dichlormethan/Methanol (10 : 1) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der ölige Rückstand wurde mit Petrolether gewaschen und zweimal mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1) Dichlormethan/Methanol (10 : 1) und 2) Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was 4,6 g (34%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,45 (t, 3H), 2,75 (s, H), 4,5 (q, 2H), 4,65 (bs, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 7,35 (d, 1H).
Beispiel 2.2
Synthese von 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester
8-Amino-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester (4,6 g, 21 mmol), 2,6-Dimethylbenzylchlorid (3,2 g, 21 mmol), Natriumcarbonat (4,4 g, 42 mmol) und eine katalytisch wirksame Menge Kaliumiodid wurden zu Acetonitril (50 ml) gegeben und 3 h unter Rückfluß erhitzt, 20 h bei Raumtemperatur gerührt und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden die Feststoffe abfiltriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (10 : 1) als Elutionsmittel und Kristallisieren aus Essigsäureethylester ergab 4,0 g (56%) des gewünschten Produkts.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (q, 2H), 5,15 (t, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,05–7,2 (m, 3H), 7,35 (d, 1H).
Beispiel 2.3
Synthese von 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester
Eine gerührte Mischung von 8-Amino-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester (1,53 g, 7,0 mmol) in Methanol (25 ml) wurde mit 2-Ethyl-6-methylbenzaldehyd (1,1 g, 7,1 mmol), Zink(II)-chlorid (1,1 g, 8,0 mmol) in Methanol (10 ml) und Natriumcyanoborhydrid (0,5 g, 8,0 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt und dann 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Triethylamin (2,5 ml) wurde die Mischung 30 min gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstands durch zweimalige Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1) Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) und 2) Heptan/Isopropylether (1 : 5) als Elutionsmittel ergab 0,2 g (8%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,25 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,65–2,8 (m, 5H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (q, 2H), 5,15 (t, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,05–7,2 (m, 3H), 7,35 (d, 1H).
Beispiel 2.4
Synthese von 8-Amino-3,6-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 2,3-Diamino-5-methylpyridin (2,3 g, 19 mmol) und 3-Brom-2-oxobuttersäureethylester (4,3 g, 21 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Natriumcarbonat (2,6 g, 25 mmol) wurde die Mischung filtriert, wonach die Fetstsoffe mit Ethanol gewaschen wurden. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und zweimal mit Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergab 1,3 g (30%) der Titelverbindung in Form eines Öls.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,4 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 4,75 (bs, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,1 (s, 1H).
Beispiel 2.5
Synthese von 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3,6-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester
8-Amino-3,6-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester (1,3 g, 5,6 mmol), 2,6-Dimethylbenzylchlorid (0,9 g, 6,2 mmol), Kaliumcarbonat (1,5 g, 11 mmol) und Natriumiodid (0,1 g, 0,6 mmol) wurden zu Acetonitril (15 ml) gegeben und 20 h unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen, wonach die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (2 : 1) als Elutionsmittel ergab 0,9 g (47%) der Titelverbindung in Form eines Öls.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,35 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 2,7 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,4 (q, 2H), 5,05 (t, 1H), 6,1 (s, 1H), 7,05–7,2 (m, 4H).
Beispiel 2.6
Synthese von 8-Aminoimidazo[1,2-a]pyridin-2,3-dicarbonsäurediethylester
Eine Lösung von 2,3-Diaminopyridin (13,1 g, 0,12 mol), 2-Brom-3-oxobernsteinsäurediethylester (31 g, 0,12 mol) und Natriumcarbonat (13,2 g, 0,12 mol) in 1,2-Dimethoxyethan (200 ml) wurde 20 h unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Methylenchlorid suspendiert und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, was 10,9 g (33%) der Titelverbindung in Form eines Öls ergab. ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 1,5 (t, 6H), 4,5 (q, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 8,75 (d, 1H).
Beispiel 2.7
Synthese von 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-2,3-dicarbonsäurediethylester
8-Aminoimidazo[1,2-a]pyridin-2,3-dicarbonsäurediethylester (2,8 g, 10 mmol), 2,6-Dimethylbenzylchlorid (1,9 g, 12 mmol), Kaliumcarbonat (2,0 g, 15 mmol) und Natriumiodid (0,22 g, 1,5 mmol) wurden zu Acetonitril (100 ml) gegeben und 20 h unter Rückfluß erhitzt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid versetzt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel ergab 2,5 g (63%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,3–1,45 (m, 6H), 2,35 (s, 6H), 4,3 (d, 2H), 4,35–4,45 (m, 4H), 5,05 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,95–7,15 (m, 4H), 8,55 (d, 1H).
Beispiel 2.8
Synthese von 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2-chlormethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pytidin
Eine Lösung von 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (1,0 g, 3,4 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde bei 5°C tropfenweise mit einer Lösung von Thionylchlorid (0,5 g, 3,4 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 5°C gerührt. Dann wurde die Mischung mit gesättigter Hydrogencarbonatlösung gewaschen und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, was 1,0 g (93%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 6 2,4 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,05–7,15 (m, 3H), 7,25 (d, 1H).
BIOLOGISCHE TESTS
1. In-vitro-Versuche
Säuresekretionshemmung in isolierten Kaninchen-Magendrüsen
Die Bestimmung der in-vitro-Hemmwirkung auf die Säuresekretion in isolierten Kaninchen-Magendrüsen erfolgte gemäß Berglindh et al. (1976), Acta Physiol. Scand. 97, 401–414.
Bestimmung der H⁺/K⁺-ATPase-Aktivität
Membranvesikel (2,5 bis 5 μg) wurden in 18 mM Pipes/Tris-Puffer, pH 7,4, mit 2 mM MgCl₂, 10 mM KCl und 2 mM ATP 15 min bei +37°C inkubiert. Die ATPase-Aktivität wurde als Freisetzung von anorganischem Phosphat aus ATP gemäß LeBel et al. (1978) Anal. Biochem. 85, 86–89, bestimmt.
2. In-vivo-Versuche
Hemmwirkung auf die Säuresekretion bei weiblichen Ratten
Es werden weibliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm verwendet. Diese werden im Magen (Lumen) und im oberen Teil des Zwölffingerdarms mit kanülierten Fisteln zur Sammlung von Magensekretionen bzw. zur Verabreichung von Testsubstanzen versehen. Nach dem chirurgischen Eingriff wird eine vierzehntägige Genesungszeit gewährt, bevor mit der Prüfung begonnen wird.
20 h vor den sekretorischen Tests wird den Tieren das Futter, aber nicht das Wasser entzogen. Dann wird der Magen über die Magenkanüle mehrmals mit Leitungswasser (+37°C) gewaschen, wonach den Tieren 6 ml Ringer-Glucose subkutan verabreicht werden. Die Säuresekretion wird durch Infusion von Pentagastrin und Carbachol (20 bzw. 110 nmol/kg h) über einen Zeitraum von 2,5–4 h (1,2 ml/h, subkutan) stimuliert, wobei die Magensekretionen in 30-min-Fraktionen gesammelt werden. Testsubstanzen bzw. Träger werden 60 Minuten nach Beginn der Stimulation (intravenöse und intraduodenale Dosierung 1 ml/kg) bzw. 2 h vor Beginn der Stimulation (orale Dosierung, 5 ml/kg, Magenkanüle geschlossen) verabreicht. Das Zeitintervall zwischen Dosierung und Stimulation kann zur Untersuchung der Wirkdauer verlängert werden. Magensaftproben werden mit 0,1 M NaOH bis zu einem pH-Wert von 7,0 titriert, und die Säureproduktion wird als Produkt aus Titrationsmittelvolumen und -konzentration berechnet.
Weitere Berechnungen werden auf der Grundlage der mittleren Reaktionen von Gruppen von 4–6 Ratten vorgenommen. Im Fall der Verabreichung während der Stimulation wird die Säureproduktion in den Zeiträumen nach der Verabreichung von Testsubstanz bzw. Träger als Fraktionsreaktionen ausgedrückt, wobei die Säureproduktion im 30-Min.-Zeitraum vor der Verabreichung auf einen Wert von 1,0 festgelegt wird. Aus den Fraktionsreaktionen, die von der Testverbindung und dem Träger hervorgerufen werden, wird die prozentuale Hemmung berechnet. Im Fall der Verabreichung vor der Stimulation wird die prozentuale Hemmung direkt aus der nach Testverbindung und Träger aufgezeichneten Säureproduktion berechnet.
Bioverfügbarkeit bei der Ratte
Es werden erwachsene Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm verwendet. Ein bis drei Tage vor Versuchsbeginn werden alle Ratten dadurch vorbereitet, daß man die linke Carotis unter Anästhesie mit einer Hohlnadel versah. Die für die intravenösen Versuche verwendeten Ratten werden auch in der Jugularis mit einer Hohlnadel versehen (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727– 728). Die Hohlnadeln werden am Nacken herausgeführt.
In Abständen bis zu 5,5 Stunden nach der Verabreichung der Dosis werden wiederholt Blutproben (0,1–0,4 g) aus der Carotis entnommen. Die Proben werden bis zur Analyse der Testverbindung eingefroren.
Die Bioverfügbarkeit wird durch Berechnung des Quotienten zwischen der Fläche unter der Blut/Plasma konzentrationskurve (AUC) nach (i) intraduodenaler (i.d.) oder oraler (p.o.) Verabreichung und (ii) intravenöser (i.v.) Verabreichung an Ratte bzw. Hund berechnet.
Die Fläche unter der Blutkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) wird nach der log-linearen Trapezregel bestimmt und durch Division der letzten bestimmten Blutkonzentration durch die in der Schlußphase konstante Eliminationsrate gegen Unendlich extrapoliert. Die systemische Bioverfügbarkeit (F%) nach intraduodenaler oder oraler Verabreichung wird berechnet als F(%) = (AUC (p.o. oder i.d.)/AUC (i.v.)) × 100.
Hemmung der Magensäuresekretion und Bioverfügbarkeit beim wachen Hund
Es werden Labrador-Retriever oder Harrier-Hunde beiderlei Geschlechts verwendet. Sie werden zur Verabreichung von Testverbindungen oder Träger mit einer Duodenalfistel und einer kanülierten Magenfistel oder mit einem Heidenhaim-Beutel zum Auffangen der Magensekrete versehen.
Vor den sekretorischen Tests wird den Tieren ungefähr 18 h das Futter entzogen, aber freier Zugang zu Wasser gewährt. Die Magensäuresekretion wird durch Verabreichung einer Histamindihydrochlorid-Infusion (12 ml/h) über einen Zeitraum von bis zu 6,5 h in einer Dosis stimuliert, die zu etwa 80% der maximalen Sekretionsreaktion des Individuums führt, und der Magensaft wird in aufeinanderfolgenden 30-Min.-Fraktionen gesammelt. Testsubstanz bzw. Träger wird 1 bzw. 1,5 h nach Beginn der Histamininfusion in einem Volumen von 0,5 ml/kg Körpergewicht oral, i.d. oder i.v. verabreicht. Im Fall der oralen Verabreichung sei darauf hingewiesen, daß die Testverbindung in den Säure absondernden Hauptmagen des Hundes mit Heidenham-Beutel verabreicht wird.
Die Acidität der Magensaftproben wird durch Titration auf pH 7,0 bestimmt, und die Säureproduktion wird berechnet. Die Säureproduktion während der Sammelzeiträume nach der Verabreichung von Testsubstanz bzw. Träger wird als Fraktionsreaktionen ausgedrückt, wobei die Säureproduktion in der Fraktion vor. der Verabreichung gleich 1,0 gesetzt wird. Die prozentuale Hemmung wird aus den durch Testverbindung und Träger hervorgerufenen Fraktionsreaktionen berechnet.
In Intervallen von bis zu 4 h nach Gabe der Dosis werden Blutproben zur Analyse der Testverbindungskonzentration im Plasma entnommen. Das Plasma wird abgetrennt und innerhalb von 30 min nach der Isolierung eingefroren und später analysiert. Die systemische Bioverfügbarkeit (F%) nach oraler oder i. d. Verabreichung wird wie oben beim Rattenmodell berechnet.

Claims

Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei R¹ für (a) H, (b) CH₃ oder (c) CH₂OH steht ; R² für C₁-C₆-Alkyl steht; R³ für C₁-C₆-Alkyl steht; R⁴ für (a) H oder (b) Halogen steht; R⁵ für (a) H oder (b) C₁-C₆-Alkyl steht; R⁶ für (a) H, (b) C₁-C₆-Alkylcarbonyl, (c) C₃-C₇-Cycloalkylcarbonyl, worin die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, (d) Aryl-C₁-C₆-alkylcarbonyl, worin Aryl gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furanyl bedeutet, (e) C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkylcarbonyl, (f) C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, (g) Arylcarbonyl, worin Aryl gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furanyl bedeutet, (h) C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₆-alkylcarbonyl, worin die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, (i) C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkoxycarbonyl, (j) C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkoxy-C₁-C₆-alkylcarbonyl, (k) eine Carbamoylgruppe der Formel
worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und H oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten, (l) R⁹-C₁-C₆-Alkylcarbonyl, worin R⁹ HOC=O-, C₁-C₆-Alkyl-O-C=O- oder eine Aminogruppe der Formel
worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und für H oder C₁-C₆-Alkyl stehen, bedeutet, (m) R⁹-hydroxyliertes-C₁-C₆-Alkylcarbonyl oder (n) R⁹-C₁-C₆-Alkenylcarbonyl steht und X für (a) NH oder (b) O steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei R¹ für (a) CH₃ oder (b) CH₂OH steht; R² für C₁-C₆-Alkyl steht; R³ für C₁-C₆-Alkyl steht; R⁴ für (a) H oder (b) Halogen steht; R⁵ für (a) H oder (b) C₁-C₆-Alkyl steht; R⁶ für (a) C₁-C₆-Alkylcarbonyl, (b) C₃-C₇-Cycloalkylcarbonyl, worin die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, (c) Aryl-C₁-C₆-alkylcarbonyl, worin Aryl gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furanyl bedeutet, (d) C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkylcarbonyl, (e) C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, (f) Arylcarbonyl, worin Aryl gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furanyl bedeutet, (g) C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₆-alkylcarbonyl, worin die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, (h) C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkoxycarbonyl, (i) C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkoxy-C₁-C₆-alkylcarbonyl, (j) eine Carbamoylgruppe der Formel
worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und H oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten, (k) R⁹-C₁-C₆-Alkylcarbonyl, worin R⁹ HOC=O-, C₁-C₆-Alkyl-O-C=O- oder eine Aminogruppe der Formel
worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und für H oder C₁-C₆-Alkyl stehen, bedeutet, (l) R⁹-hydroxyliertes-C₁-C₆-Alkylcarbonyl oder (m) R⁹-C₁-C₆-Alkenylcarbonyl steht und X für (a) NH oder (b) O steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei R¹ für CH₃ oder CH₂OH steht; R² für CH₃ oder CH₂CH₃ steht; R³ für CH₃ oder CH2CH₃ steht; R⁴ für H, Br, Cl oder F steht; R⁵ für H oder CH₃ steht; R⁶ für (a) H, (b) C₁-C₆-Alkylcarbonyl, (c) C₃-C₇-Cycloalkylcarbonyl, worin die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, (d) Aryl-C₁-C₆-alkylcarbonyl, worin Aryl gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl , C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furanyl bedeutet, (e) C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkylcarbonyl, (f) C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, (g) Arylcarbonyl, worin Aryl gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furanyl bedeutet, (h) C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₆-alkylcarbonyl, worin die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -COOH oder -COO-C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, (i) C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkoxycarbonyl, (j) C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkoxy-C₁-C₆-alkylcarbonyl, (k) eine Carbamoylgruppe der Formel
worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und H oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten, (l) R⁹-C₁-C₆-Alkylcarbonyl, worin R⁹ HOC=O-, C₁-C₆-Alkyl-O-C=O- oder eine Aminogruppe der Formel
worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und für H oder C₁-C₆-Alkyl stehen, bedeutet, (m) R⁹-hydroxyliertes-C₁-C₆-Alkylcarbonyl oder (n) R⁹-C₁-C₆-Alkenylcarbonyl steht und X für (a) NH oder (b) O steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um [8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methylacetat; [8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methylethylcarbonat; [8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methyl-N,N-dimethylcarbamat; 1-[[8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methyl]-3-ethylmalonat; 4-[[8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methoxy]-4-oxobutansäure; 4-[[8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methoxy]-4-oxobutansäure; 5-[[8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methoxy]-5-oxopentansäure; [8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methyl-2-(dimethylamino)acetat; 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2,3-dihydroxymethylimidazo[1,2-a]pyridin; 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin; 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin; 8-(2,6-Dimethylbenzylamino)-3,6-dimethyl-2-hydroxymethylimidazo[1,2-a]pyridin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon handelt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 und mindestens ein antimikrobielles Mittel als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 und mindestens ein Protonenpumpeninhibitor als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4, bei dem man: a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
worin X¹ für NH₂ oder OH steht und R⁵ die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV
worin Z für eine Abgangsgruppe, Y für eine Niederalkylgruppe und R für H, CH₃ oder eine Estergruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel unter Standardbedingungen zu Verbindungen der Formel II
umsetzt; b) Verbindungen der allgemeinen Formel V
worin R², R³ und R⁴ die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Z₁ für eine Abgangsgruppe steht, mit Verbindungen der Formel II unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base zu Verbindungen der Formel VI
worin R², R³, R⁴, R⁵ und X die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Y für eine Niederalkylgruppe und R für H, CH₃ oder eine Estergruppe steht, umsetzt; c) Verbindungen der allgemeinen Formel VI in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R⁶ für H steht, reduziert; d) den Substituenten R⁶ der Formel I (R⁶≠ H) durch Standardacylierungsmethoden einführt, indem man Verbindungen der Formel I, worin R⁶ für H steht, mit der Säure, dem Säurehalogenid oder dem Anhydrid von R⁶ (R⁶≠ H) umsetzt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem man: a) die Hydroxymethylgruppe in Verbindungen der Formel I, worin R⁶ für H steht, nach Standardmethoden zur entsprechenden Halogenmethylgruppe der Formel VII halogeniert
b) R⁶ der Formel I (R⁶≠ H) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit der entsprechenden Säure von R⁶ (R⁶ ≠ H) unter Standardbedingungen einführt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Therapie.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Magensäuresekretion.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen mit Infektion der menschlichen Magenschleimhaut durch Helicobacter pylori, bei der das Salz auf die Verabreichung in Kombination mit mindestens einem antimikrobiellen Mittel abgestellt wird.
Pharmazeutische Formulierung zur Verwendung bei der Hemmung der Magensäuresekretion, in der es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 handelt.
Pharmazeutische Formulierung zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten, in der es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 handelt.
Pharmazeutische Formulierung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen mit Infektion der menschlichen Magenschleimhaut durch Helicobacter pylori, in der es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit mindestens einem antimikrobiellen Mittel handelt.