DE3514076C2 - - Google Patents

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DE3514076C2
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Hideyoshi Nagaki
Isao Kitayama
Yoriko Kobayashi
Mikako Shinagawa
Yasuo Watanabe
Akira Yotsuji
Shinzaburo Minami
Isamu Saikawa
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Nalidixinsäure, Piromidinsäure und Pipemidinsäure stellen bekannte, weitverbreitete, synthetische, antibakterielle Mittel dar. Keines dieser bekannten Mittel ist jedoch zufriedenstellend hinsichtlich der therapeutischen Effekte bei der Behandlung von Infektionen durch Ps. aeruginosa und gram-posisitive Bakterien, d. h. bei refraktären Krankheitsbildern. Man hat daher verschiedene Verbindungen vom Pyridon-carbonsäure-Typ entwickelt, z. B. 1-Ethyl- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolin-carbonsäure (Norfloxacin), mit dem Ziel, einen Ersatz für die herkömmlichen, synthetischen, antibakteriellen Mittel zu schaffen. Diese Verbindungen haben ausgzeichnete antibakterielle Aktivitäten gegen verschiedene gram-negative Bakterien einschließlich Ps. aeruginose. Sie sind jedoch nicht zufriedenstellend hinsichtlich ihrer antibakteriellen Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien. Die Entwicklung synthetischer, antibakterieller Mittel mit einem breiten antibakteriellen Spektrum ist daher äußerst erwünscht. Ein geeignetes Mittel sollte nicht nur gegenüber gram-negativen Bakterien, sondern auch gegenüber gram-positiven Bakterien wirksam sein.
Von den Erfindern wurde als Ergebnis umfangreicher Forschungen festgestellt, daß neue 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivate und Salze derselben die oben erwähnten Probleme lösen können.
Aufgabe der Erfindung ist somit die Schaffung von neuen 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivaten und Salzen derselben mit ausgezeichneten Eigenschaften, z. B. einer starken antibakteriellen Aktivität gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien, insbesondere gegenüber Antibiotika-resistrenten Bakterien. Die neuen Mittel sollten ferner bei oraler oder parenteraler Verabreichung hohe Konzentrationen im Blut erreichen und mit hoher Sicherheit anwendbar sein.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivaten und Salzen derselben zu schaffen.
Schließlich ist es Aufgabe der Erfindung, ein pharmazeutisches Mittel zu schaffen, welches brauchbar ist zur Behandlung von Bakterieninfektionen und welches ein neues 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben umfaßt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen herkömmliche Salze der basischen Gruppen, wie eine Aminogruppe, sowie Salze der sauren Gruppen, wie eine Carboxylgruppe. Die Salze der basischen Gruppen umfassen z. B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methanolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure. Die Salze der sauren Gruppen umfassen z. B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium; Ammoniumsalze; sowie Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenanin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperdin, N-Methylmorpholin, Diethylamin und Dicyclohexylamin.
Falls die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein Salz derselben Isomere aufweist (z. B. optische Isomere), so sind diese Isomere von der Erfindung ebenfalls umfaßt. Ferner umfaßt die Erfindung alle Kristallformen und Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Nschfolgend wird die antibakterielle Aktivität und akute Toxizität unter Bezugnahme der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.
Antibakterielle Aktivität, Testverfahren
Gemäß dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy, 29 (1), 76-79 (1981)] wird eine Bakterienlösung, erhalten durch Kultivieren in Herz-Infusionsbrühe (hergestellt von Eiken Kagaku) 20 Stunden bei 37°C, einem Herz-Infusionsagar eingeimpft, welches eine Droge enthält. Das Ganze wird 20 Stunden bei 37°C kultiviert. Anschließend wird der Wuchszustand der Bakterien untersucht. Auf diese Weise wird die minimale Konzentration festgestellt, bei der das Wachstum der Bakterien inhibiert wird. Dieser Wert wird als MIC (µg/ml) angegeben. Die Menge der eingeimpften Bakterien beträgt 10⁴ Zellen/Platte (10⁶ Zellen/ml). In Tabelle 1 sind die MIC-Werte für die jeweils identifizierten Testverbindungen angegeben.
Tabelle 1
2. Toxizität
Die LD₅₀-Werte werden ermittelt, indem man die oben erwähnten Testverbindungen Nr. 1 und 2 intravenös an Mäuse verabreicht (ICR-Stamm, männlich, Körpergewicht: 18 bis 24 g). Die LD₅₀-Werte betragen 200 mg/kg oder mehr.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise auf dem folgenden Herstellungsweg erhalten werden:
Dabei bedeutet R¹ die gleiche Carboxyl-Schutzgruppe; R1a bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe, wie bei R¹; R3a bedeutet ein Halogenatom; und R² bedeutet die 2,4-Difluorphenylgruppe und R³ hat die oben angegebene Bedeutung.
Die für R¹ stehende Carboxyl-Schutzgruppe umfaßt beispielsweise esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reduktion, durch chemische Reduktion oder durch andere Behandlungen unter milden Bedingungen; esterbildende Gruppen, die im lebenden Körper leicht entfernt werden können; organische, silylhaltige Gruppen, organische, phosphorhaltige Gruppen und organische, zinnhaltige Gruppen, die durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden können; sowie verschiedene andere, bekannte, esterbildende Gruppen.
Unter diesen Carboxyl-Schutzgruppen umfassen die bevorzugten Schutzgruppen beispielsweise Carboxyl-Schutzgruppen, wie sie in der JA-OS 80 665/84 beschrieben sind.
Die Salze der Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln (Ia), (Ib), (III), (IV) und (V) umfassen die gleichen Salze, wie sie oben im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erläutert wurden.
(i) Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben mit einem Acetal, wie N,N-Diethylformamidodimethylacetal und N,N-Dimethylformamidodiethylacetal, und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel R²-NH₂ (wobei R² die obige Bedeutung hat) umsetzt.
Das bei den obigen Reaktionen eingesetzte Lösungsmittel kan ein beliebiges, bei den Reaktionen inertes Lösungsmittel sein. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne für den Erfolg der Umsetzung kritisch zu sein, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol und Diethylenglykoldimethylether; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Die Menge des eingesetzten Acetals beträgt vorzugsweise 1 Mol oder mehr, insbesondere etwa 1,0 bis 1,3 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes derselben. Die Umsetzungen werden im allgemeinen durchgeführt bei 0 bis 100°C, vorzugsweise 50 bis 80°C, und zwar im allgemeinen während 20 Minuten bis 50 Stunden, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden. Das Amin wird in einer Menge von 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Obis 100°C, vorzugsweise bei 10 bis 60°C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 20 Minuten bis 30 Stunden, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden.
Als alternatives Verfahren kann man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben mit Ethyl-o-formiat oder Methyl-o-formiat in Gegenwart von Essigsäureanhydrid umsetzen und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel R²-NH₂ oder einem Salz desselben umsetzen, um die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben zu erhalten.
(ii) Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben einer Ringschlußreaktion unterwirft (vorzugsweise unter Erhitzen), und zwar in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base.
Das bei dieser Umsetzung eingesetzte Lösungsmittel kann ein beliebiges, bei der Reaktion inertes Lösungsmittel sein. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne für den Erfolg der Umsetzung kritisch zu sein, beispielsweise Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Ether, wie Dioxan, Anisol und Diethylenglykol-dimethylether; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können jeweils allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden. Die Base umfaßt beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.-butoxid und Natriumhydrid. Die Menge der einzusetzenden Base beträgt vorzugsweise 0,5 bis 5 Mol/Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (V) oder einem Salz derselben. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei 20 bis 160°C, vorzugsweise bei 100 bsi 150°C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 5 Minuten bis 30 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis eine Stunde.
(iii) Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein Salz derselben, die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ein Salz derselben mit einem cyclischen Amin der allgemeinen Formel R³-H oder einem Salz desselben umsetzt, wobei R³ die oben angegebene Bedeutung hat.
Bei dieser Reaktion kann ein beliebiges, für die Reaktion inertes Lösungsmittel eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne kritisch zu sein, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol und Diethylenglykol-diethylether; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimehtylacetamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Alkohole, wie Methanol und Ethanol; und Nitrile, wie Acetonitril. Diese Lösungsmittel können jeweils allein oder als Gemsich von zwei oder mehreren verwendet werden. Das cyclische Amin oder ein Salz desselben wird vorzugsweise im Überschuß eingesetzt, insbesondere bevorzugt in einer Menge von 2 bis 5 Mol/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II), der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben bzw. der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder eines Salzes derselben. Falls die Menge des eingesetzten, cyclischen Amins etwa 1 bis 1,3 Mol beträgt, reicht es aus, daß ein säurebindendes Mittel in einer Menge von 1 Mol/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II), der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben oder der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder eines Salzes derselben eingesetzt wird. Geeignete, säurebindende Mittel umfassen organische oder anorganische Basen, wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), Kalium-tert.-butoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrid.
Als Salze der Verbindung R³-H kommen die gleichen Salze in Frage wie die Salze der basischen Gruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Die Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei 50 bis 100°C. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 5 Minuten bis 30 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden.
Die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (Ib), bei der R1a für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, oder ein Salz derselben kann in die entsprechende freie Carbonsäure umgewandelt werden, indem man die Verbindung hydrolysiert, und zwar in Gegenwart einer herkömmlicherweise für Hydrolysezwecke eingesetzten Säure oder Base. Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 20 bis 100°C, während 5 Minuten bis 50 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 4 Stunden, durchgeführt. Ferner kann die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben, sofern gewünscht, in ein Salz der korrespondierenden Verbindung umgewandelt werden, indem man die Verbindung einer an sich bekannten Salzbildungsreaktion unterwirft. Falls die durch die allgemeine Formel (Ia), (III), (IV) oder (V) dargestellte Verbindung oder ein Salz derselben eine aktive Gruppe (z. B. eine Hydroxylgruppe oder Aminogruppe) in anderen Positionen als den Reaktionsstellen aufweist, ist es möglich, die aktive Gruppe vor der Reaktion auf herkömmliche Weise zu schützen und die Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion zu entfernen.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung kann auf herkömmliche Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Säulenchromatographie, Umkristallisation und Extraktion.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ein Salz derselben stellt auch ein brauchbares Zwischenprodukt dar, um Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) zu erhalten.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Droge oder Medikament wird die Verbindung zweckmäßigerweise mit Trägermaterialien kombiniert, wie sie bei herkömmlichen pharmazeutischen Präparationen verwendet werden. Das Mittel wird auf herkömmliche Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Granulat, Suppositorien, Salben und Injektionen verarbeitet. Die Verabreichungswege, Dosismengen und die Anzahl der Verabreichungen kann in zweckentsprechender Weise variiert werden, je nach den Symtponen der Patienten. Im allgemeinen wird das Mittel oral oder parenteral verabreicht (z. B. als Injektion, Tropf, durch rektale Verabreichung). Die Verabreichung an einen Erwachsenen erfolgt in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Portionen.
Nachfolgend wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.
Bezugsbeispiel 1
In 210 ml Chloroform löst man 21 g 2,6-Dichlor-5-fluornicotinsäure. 23,8 g Thionylchlorid und 0,1 g N,N-Dimethylformamid werden zu der resultierenden Lösung gegeben. Die resultierende Mischung wird 2 Stunden bei 70°C umgesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 21 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. In 110 ml Tetrahydrofuran löst man 25,1 g Diethylethoxy-magnesiummalonat und kühlt die Lösung auf -40 bis -30°C ab. In diese Lösung tropft man bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten eine zuvor hergestellte Tetrahydrofuranlösung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinoylchlorid. Diese gemischte Lösung wird eine Stunde bei der gleichen Temperatur gehalten. Dann wird die Temperatur der Lösung allmählich auf Zimmertemperatur gesteigert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 200 ml Chloroform und 100 ml Wasser. Der pH wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen, öligen Produkt gibt man 50 ml Wasser und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure. Dann wird das resultierende Gemisch 2 Stunden unter heftigem Rühren bei 100°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol). Man erhält 23,5 g Ethyl-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-acetat, Fp. 64 bis 65°C.
IR (KBr) cm-1: ν C = 0 1650, 1630, 1620
NMR (CDCl₃) δ: 1,25 (1,29 H, t, J = 7 Hz), 135 (1,71 H, t, J = 7 Hz), 4,07 (1,14 H, s), 4,28 (2 H, q, J = 7 Hz), 5,82 (0,43 H, s), 7,80 (1 H, d, J = 7 Hz). 12,62 (0,43 H, s).
Bezugsbeispiel 2
In 40 ml Benzol löst man 8,8 g Ethyl-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-acetat, setzt 4,5 g N,N-Dimethylformamidodimethylacetal zu und setzt das resultierende Gemisch dann 1,5 Stunden bei 70°C um. Daraufhin gibt man 4,1 g 2,4-Difluoranilin zu dem Reaktionsgemisch und setzt das resultierende Gemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt. Man erhält 9,0 g Ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)-a-crylat, Fp. 138 bis 139°C.
IR (KBr) cm-1: ν C = 0 1690
NMR (CDCl₃) δ: 1,08 (3 H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2 H, q, J = 7 Hz), 6,77-7,40 (4 H, m), 8,50 (1 H, d, J = 13 Hz), 12,70 (1 H, J = 13 Hz).
Beispiel 1
In 90 ml N,N-Dimethylformamid löst man 9,0 g Ethyl-2- (2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, gibt 3,6 g Natriumhydrogencarbonat zu der resultierenden Lösung und setzt das resultierende Gemisch 20 Minuten bei 120°C um. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und der erhaltene Rückstand in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wird nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die erhaltene, kristalline Substanz mit 30 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 7,0 g Ethyl-7-chlor-6-fluor-1- (2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat,- Fp. 220 bis 222°C.
IR (KBr) cm-1: ν C = 0 1730, 1690.
NMR (CDCl₃) δ: 1,36 (3 H, t, J = 7 Hz), 4,30 (2 H, q, J = 7 Hz), 6,80-7,60 (3 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 7 Hz), 8,42 (1 H, s).
Beispiel 2
(1) In 35 ml Chloroform löst man 3,5 g Ethyl-7- chlor-6-fluor-1-(2,4-diffluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyri-din-3-carboxylat, gibt 1,5 g N-Acetylpiperazin und 1,6 g Triethylamin zu der resultierenden Lösung und setzt das erhaltene Gemisch eine Stunde bei 60°C um. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 30/1 (Vol)] gereinigt. Man erhält 3,5 g Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)- 6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-c-arboxylat, Fp. 207 bis 209°C.
IR (KBr) cm-1: ν C = 0 1730, 1695
NMR (CDCl₃) δ: 1,38 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,05 (3 H, s), 3,53 (8 H, bs), 4,30 (2 H, q, J = 7 Hz), 6,80-7,75 (3 H, m), 8,00 (1 H, d, J = 13 Hz), 8,30 (1 H, s).
(2) In 25 ml 6N Chlorwasserstoffsäure löst man 2,5 g Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und erhitzt die erhaltene Lösung 2 Stunden unter Rückfluß, Dann wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und sein pH mit 1N wäßriger Natrimhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 30 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,8 g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
NMR (TFA-d₁) δ: 3,30-4,50 (8 H, m), 7,00-7,85 (3 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 13 Hz), 9,21 (1 H, s).
Beispiel 3
(1) In 5 ml Chloroform löst man 0,50 g Ethyl-7- chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyrid-in-3-carboxylat, versetzt die resultierende Lösung mit 0,20 g 3-Acetylaminopyrrolidin und 0,15 g Triethylamin und setzt dann die resultierende Mischung eine Stunde bei 60°C um. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 30/1 (Vol.)]. Man erhält 0,5 g Ethyl-7- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluor­ phenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 233 bis 235°C.
IR (KBr) cm-1: ν C = 0 1725, 1700
NMR (CDCl₃) δ: 1,32 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,77-2,27 (5 H, m), 2,08 (5 H, s), 3,12-3,74 (4 H, m), 4,02-4,74 (3 H, m), 4,29 (3 H, q, J = 7 Hz) 6,75-7,60 (4 H, m), 7,93 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1 H, s).
(2) In 2,5 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure löst man 0,25 g Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor- 1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxyla-t und erhitzt die erhaltene Lösung 2 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und sein pH mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 2 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,18 g 7-(3-Amino- 1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-di­ hydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
NMR (TFA-d₁) δ: 2,25-2,85 (2 H, m), 3,37-4,69 (5 H, m) 6,93-7,81 (3 H, m), 8,22 (1 H, d, J = 11 Hz), 9,16 (1 H, s).
Beispiel 4
In 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure löst man 2,0 g 7- (3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die resultierende Lösung wird dann bei Zimmertemperatur mit 200 ml Ethanol versetzt und die erhaltene Lösung 15 Minuten gerührt. Die Dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 40 ml Ethanol gewaschen. Man erhält 1,4 g Chlorwasserstoffsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 247 bis 250°C (Zers.)
IR (KBr) cm-1: ν C = 0 1730.
In ähnlicher Weise wird die in Tabelle 2 aufgeführte Verbindung erhalten.
Tabelle 2
Chlorwasserstoffsäuresalz von
Beispiel 5
In 20 ml Ethanol suspendiert man 1,0 g Dichlorwasserstoffsäuresalz von 3-Aminopyrrolidin und versetzt die resultierende Suspension mit 2,06 g Triethylamin, um eine Lösung zu bilden. Dann werden 2,0 g Ethyl-7-chlor- 6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naph­ thyridin-3-carboxylat während 15 Minuten bei 30°C zu der Lösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 3 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung gibt man 30 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 4 ml Wasser gewaschen. Die dabei erhaltene, kristalline Substanz wird in 13 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure suspendiert und die erhaltene Suspension 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Die auf diese Weise abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit zwei 2-ml-Portionen Wasser gewaschen. Man erhält 1,97 g des Chlorwasserstoffsäuresalzes von 7-(3-Amino-1- pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
IR (KBr) cm-1: ν C = 0 1730.
Beispiel 6
In 75 ml Ethanol und 75 ml Wasser suspendiert man 10,0 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difffluorphenyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die resultierende Suspension wird bei 40°C mit 5,2 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt und das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 15°C abgekühlt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus 5 ml Ethanol und 5 ml Wasser gewaschen. Man erhält 12,8 g des p-Toluolsulfonsäure-monohydratsalzes von 7-(3-Amino- 1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-di­ hydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbaonsäure, Fp. 258 bis 260°C.
IR (KBr) cm-1: ν C = 0 1735
NMR (DMSO-d₆) δ: 1,82-2,42 (5 H, m), 2,27 (5 H, s), 3,12-4,30 (5 H, m) 6,92-8,17 (8 H, m), 8,79 (1 H, s).
In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
Oxalsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6- fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naph­ thyridin-3-carbonsäure, Fp. 250 bis 253°C.
IR (KBr) cm-1: ν C = 0 1730.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 1,6 g Methansulfonsäure und 25 ml Essigsäure gibt man 5,00 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)- 6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure und rührt anschließend die resultierende Suspension bei Zimmertemperatur, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wird 30 Minuten bei 40 bis 45°C mit 100 ml Ethanol versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Die dabei ausfallenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit drei 20 ml-Portionen Ethanol gewaschen. Man erhält 3,12 g Methansulfonsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-di­ fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. <300°C.
IR (KBr) cm-1: ν C = 0 1735.
In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
Schwefelsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)- 6-fluor-1-(2,4-diffluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 220 bis 230°C.
IR (KBr) cm-1: ν C = 0 1735.
Präparationsbeispiel 1
Mit 50 g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4- oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure werden 49 g kristalline Cellulose, 50 g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird durch Pressen zu 1000 Tabletten des flachen Typs verarbeitet.
Präparationsbeispiel 2
Mit 100 g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4- oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure werden 50 g Maisstärke vermischt. Die resultierende Mischung wird verwendet, um 1000 Kapseln zu füllen. Auf diese Weise erhält man das Mittel in Kapselform.
Präparationsbeispiel 3
Mit 50 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure werden 49 g kristalline Cellulose, 50 g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird durch Pressen zu 1000 Tabletten des flachen Typs verarbeitet.
Präparationsbeispiel 4
Mit 100 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphe­ nyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbon­ säure werden 50 g Maisstärke vermischt. Die resultierende Mischung wird verwendet, um 1000 Kapseln zu füllen, wobei das Mittel in Kapselform erhalten wird.

Claims (3)

1. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel worin R³ eine 3-Amino-1-pyrrolidinyl- oder eine 1-Piperazinylgruppe bedeutet, und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • entweder in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel oder ein Salz derselben, worin R¹ für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht und R³ die oben angegebene Bedeutung hat, einer Ringschlußreaktion unterwirft und anschließend die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt, oder
  • auf an sich bekannte Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
  • oder ein Salz derselben, wobei R3a für ein Halogenatom steht; R1a für ein Wasserstofffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R³-Hoder einem Salz derselben, wobei R³ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in deren Salze überführt.
3. Pharmazeutische Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen, inerten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial.
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