DD216010A5 - Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydro-4-oxochinolin- oder -naphthyridin-3-carbonsaeure-derivaten - Google Patents

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Abstract

1,4-Dihydro-4-oxo-chinolin- oder -napthyridin-3-carbonsaeure-Derivate, die in 7-Stellung eine Aminogruppierung aufweisen, werden u. a. hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, bei der sich in 7-Stellung eine austretende Gruppe befindet mit dem den gewuenschten Substituenten liefernden Amin. Die so erhaltenen Verbindungen sind wertvolle antibakterielle Mittel.

Description

Verfahren zur Herstellung von 1 , 4-Dihydro-4-oxo-chinolin- oder -naphthyridin-S-carbonsäure-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung:
> j Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydro-4-oxo-chinolin- oder-naphthyridin-' carbonsäuren. Die so erhaltenen Verbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind geeignet als antibakterielle Mittel. ''. · .
Charakterisitk der bekannten technischen Lösungen: /
15 - : .
Die US-PS 4 341 784 beschreibt bestimmte substituierte 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäuren der allgemeinen Formel
CO0H
25 V^1 C2H5
NHR
1.0
Es ist angegeben, daß diese Verbindungen antibakterielle Wirkung besitzen.
In The Journal of Medicinal Chemistry, 23, 1358 (1980) werden bestimmte substituierte Chinolin-3-carbonsäuren der Strukturformel beschrieben ·
in der C N- eine Pyrrolidinylgruppe sein kann (siehe •15 auch US-PS 4 146 719). Es ist angegeben, daß die Verbindungen antibakterielle Wirksamkeit besitzen,
Die EP-Anmeldung 81 106 747, Veröffentlichungsn.ummer 047 005 offenbart bestimmte Benzoxazinderivate der Strukturformel
.CO2H
• , B
25
in der A ein Halogenatom ist und B ein cyclischer Amin- t substituent. wie ein Pyrrolidin- oder Piperidinrest sein
" S
0 kann. . ,
Bestimmte in 7-Stellung heterocyclisch substituierte 1,8-NapHthyridine sind beschrieben in Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 29, 27 (1977) . Die US-PS 3 753 993 und 3 907 808 beschreiben bestimmte 7-Pyridylchinoline.
Auch diese Verbindungen sollen antibakterielle Wirksamkeit besitzen.
Ziel der Erfindung:
Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung neuer antibakterieller Mittel zu entwickeln und dadurch neue wirksame antibakterielle, Mittel zur Verfügung zu stellen. _. .
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die Erfindung betrifft, in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von 1,^Dihydro-^-oxo-chinolin- oder -haphthyridin-3-carbonsäuren der Strukturformel I
Z'7-jc- -N
R-.
in
der Z = -Z1-(CR5R6)H1'NR3R4,
-N
N~R:
.n, A. (CH2) n
oder .-Ν"
-CH-(CH2)n>ι·Χ : I N-R3 bedeutet,
CH CH2 --^ ... .
/4
wobei Z1 "= -N /^ \
(CH2) η' ' Ν-^\
S Tv
oder
ίθ X = CH, CCl, CF, C-OH, CO-Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, ; C-NH-Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder N; Y=H, F, Cl oder Br; , . η = 1, 2, 3 oder 4; .
η' = 1, 2, 3 oder 4, wobei η + n' -2, 3, 4 oder- 5 ist;
n1' = 0, 1 oder 2 und
η' ' ' = 1 oder 2 bedeutet..
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Kation, R„ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Vinyl-, Halogenalkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, R_. ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, R. ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 ' C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Trifluorethyl- oder R7CO-Gruppe bedeutet, wobei R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alköxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, mit der Maßgabe, daß wenn X= N ist und Z eine Gruppe der Formel -
/(2n -N , V-NR3R
bedeutet, in der η + η1 ·= 3 ist,
R-, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R. eine Alkylgruppe mit "I bis 4 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Trichlorethylgruppe ist; .
R,- .Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, , und wenn X--C-OH ist, das Wasserstoff atom der C-OH-Gruppe und R_ von N-R- ersetzt sein können durch den Ring Abildenden Rest
-CH-CH- . - '
R8 R9
bei dem RR Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R„ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen ist - ' sowie derenpharmakologisch annehmbaren.Säureadditionssalzen oder Basensalzen. * -
Das Symbol ^/ ist nur so zu verstehen, daß es den Punkt einer Anbindung des Restes an andere Atome des restlichen Teils des Moleküls anzeigt
5 . " . ' .
Verbindungen, bei denen X = COH ist und bei denen das Wassertoffatom und R- von NR_ ersetzt sind durch den Ring bildenden Rest ,-CH-CH- besitzen die folgende Formel
' I I
30 R8 R9
' . .
Ia
Die bevorzugten erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen sind solche, bei denen Z1
•
oder Jl
^ (CH2) r ist, sowie solche, bei denen Z
^(C2)n ^ (CR5R6)n» x -N λ ν " 3
20 . :
bedeutet.
Andere bevorzugte 'erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind solche, bei denen Y ein Fluoratom bedeutet;
25 solche bei denen X.: N, CH oder C-F ist;
solche cyclischen Derivate, bei denen C-O an das 1-Stickstoff atom über den -CHRoCHRp-Rest gebunden ist und RR und R„ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten; ,
solche/bei denen R, ein Wasserstoffatom ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Basensalz wie ein Metalloder Aminsalz;
solche, bei denen R- eine Ethyl-. Vinyl- oder 2-Fluorethylgruppe bedeutet sowie solche, bei denen n11 1;
R^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und R., R1. und R, jeweils Wasserstoff atome darstellen . ' -
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen X-N oder CF ist, Z
N-R3.
"CH2-NHR3 oder
-N
bedeutet, R, ein Wasserstoffatom, R2 eine Ethyl-, Vinyl- oder 2-Fluprethylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder;die pharmazeutisch verträglichenSäure - Additionssalze oder Basensalze davon. ' -
Besonders bevorzuge Verbindungen -sind 7-[3-{Aminomethyl)-l-pyrrplidinyl]-l-ethyl-6-flupr 1, 4-dihydrp-4-oxo-l, 8-naphthyr idin:-3-carbcnsäure; 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-l-ethyl-6,8-difluor -1,4-dihydro-4-PXP-3-ch.inplincarbonsäure; 7-[3-(Aminomethyl)-l*-pyrrolidinyl] -6 ,8-dif lupr -1-(2-fluproethyl)-1,4-dihydrp-4-pxo-3-chinolin carbonsäure; 7-[3-(Aminomethyl)-l-pyrrolidinyl]-6,8-difluor· -1-ethenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinplincarbonsäure; l-Ethyl-7-[3-[(ethylaminp)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6-f luor -1, 4-dihydro-4-pxo-l, 8-naphthyridin ,'-3-carbonsäure; :
l-Ethyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-dif luor -1, 4-dihydro-4-oxo-3-ch inolinc.arbonsäure ; 7-[3-[(Ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor -l-(2-fluor ethyl)-1, 4-dihydro-4-oxo-3-chinplincarbonsäure; .. ·
7-[3-t(Ethylamino)methyl-l-pyrrolidinyl]-6,8-difluor 1-ethenyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon-
säure;
l-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- [3-[[(1-methylethyl)-amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-l,8-naphthyridin -
3-carbonsäure;
l-Ethyl-7-[3-[[(1-methylethyl)amino]methyl]-!- .
pyrrolidinyl]-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-
chinolincarbonsäure; 10 9-Fluor -2,3-dihydro-3-methyl-10-(7-methyl-2r7-
diazaspiro[4.4]non-2-yl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-
1,4-benzoxazin -6-carbönsäure; l-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(7-methyl-2,7-
diazaspiro[4.4]non-2-yl)-4-oxo-l,8-naphthyridin -3-1'5 carbonsäure;
l-Ethyl-6', 8-dif luor -1, 4-dihydro-7-'( 7-ethyl-2 , 7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)-4-oxo-3-chinolincar-
bonsäure;
l-Ethyl-6 , 8-dif luoro-1, 4-dihydro-7- (7-methyl-2 , 7^-
20 diazaspiro[4.4]non-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
' 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6,8-difluor -1,4-dihydro-4roxo-3-chinolincarbonsäure; ^-(S-Amino-l-azetidinyD-l-e-thyl-e-fluor. -1, 4-dihydro-
25 4-oxo-l,8-naphthyridiri -3-carbonsäure; ;
und die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze oder Basensalze davon.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die Zwischenprodukte Ethyl[(3-pyrrolidinyl)methyl] carbamat,^N-Ethyl- und N-Methyl-3-pyrrolidinmethanamin, 2-Methyl- und 2-Ethyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan und deren Säureadditionssalze bevorzugt verwendet. '
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
III
in der R,, R-, X, Y und Z die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, umfaßt die Umsetzung einer Verbindung
710
der folgenden Strukturformeln
oder
IV
mit einem Amin, entsprechend der Gruppe Z, in der Z eine Verbindung der Strukturformel ' "
R4R3N-(CR5Rg)nH
NH /H-N
N-R3,
VIa
n,/V (CH2Jn..' VIb
oder H-N.
(CH2) ok—CH-(CH2) tu
CH2 -CH-
VIc
N-R:
-CH2
ist, wobei alle· Symbole die in Formel I angegebene Bedeutung haben und L eine austretende Gruppe bedeutet, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom.
pie erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in Form von Arzneimitteln angewandt werden, die eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der ,Struk turformel I und von deren pharmakologisch annehmbaren Salzen in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
Mit Hilfe der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen oder der Mittel, können bakterielle Infektionen bei
/Π.
Säugetieren behandelt werden durch Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung oder -eines solchen Mittels.
Die Verbindungen der Strukturformel III können leicht hergestellt werden durch Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Strukturformel IV oder V mit dem gewünscht cyclischen Amin VIa, VIb oder VIc. Für diese Reaktion kann der Alkylaminsub-
TO stituent der Verbindung Via, VIb oder VIc, wenn dies erwünscht wird, durch eine Gruppe geschützt werden, die ihn gegenüber den Reaktionsbedingungen im wesentlichen inert macht. Zum Beispiel können Schutzgruppen wie die folgenden angewandt werden:
Acylgruppen von Carbonsäuren wie Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl;
Alkoxycarbonylgruppen wie Ethoxycarbonyl, tert.-Bütoxycarbonyl, ß ,ß,ß-Trichlor ethoxycarbonyl, ß-Iodethoxycarbonyl; -
Aryloxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxy- , benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl; Silylgruppen wie Trimethylsilyl und Gruppen wie Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycärbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Diphenylphosphinyl, p^Toluolsulfonyl und Benzyl. ,-5 Die Schutzgruppe kann nach der Umsetzung zwischen der Verbindung IV oder V mit der Verbindung Via, VIb oder VIc1 wenn dies erwünscht wird,durch an sich bekannte Verfahren entfernt werden. Zum Beispiel kann die Ethoxycarbonylgruppe entfernt werden durch saure oder basische Hydrolyse und die Tritylgruppe kann entfernt werden durch Hydrogenolyse.
Die Reaktion zwischen der Verbindung der Strukturformel IV oder V xand einer gegebenenfalls geschützten Verbindung der Formel Via, VIb und VIc kann durchgeführt werden mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter
/12
Temperatur, eine ausreichende Zeit, so daß die Reaktion im wesentlichen vollständig ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors wie eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats oder-bicarbonats,eines tertiären Amins wie Triethylamin, Pyridin oder Picolin durchgeführt. Wahlweise kann auch ein Überschuß der Verbindung der Formel VI als Säureakzeptor angewandt werden.
Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktionen sind nicht reaktionsfähige Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Ethanol, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Pyridin, Picolin, Wasser und ähnliches. Lösungsmittelgemische können ebenfalls angewandt werden.
Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20 bis etwa 1500C, wobei höhere Temperaturen ifli allgemeinen kürzere Reaktionszeiten erfordern.,
Die Entfernung der Schutzgruppe R. kann entweder vor oder nach der Isolierung des Produktes III durchgeführt werden. Die Schutzgruppe R. muß auch nicht entfernt werden . . .
Die Ausgangsverbiridungen der Formeln IV und V sind be- , .25 kannt. So sind die folgenden Verbindungen in den angegebenen Druckschriften erwähnt:
/13
CO2H
EP-Anmeldung 80 40 1369
CO2H
C2H5 J. Med. Chem., 23, 1358 ,(1980)
CO2H
EP-A2 0 000 203
- 14 -
CO-,Η
2 057 440
EP-Anrneiötfogv.81 10 6747
Die Verbindungen der Strukturformeln Via, VIb oder VIc sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können aus bekannten Ausgangssubstanzen nach Standardverfahren oder durch eine Variation derartiger Verfahren hergestellt . werden. Zum Beispiel können 3-Pyrrolidinmethanamine der Strukturformel D · .
CHoNHR-
leicht hergestellt werden aus der bekannten Ausgangssubstanz Methyl-5-oxo-l - (phenylmethyl) -3-pyrrolidi-ncarboxylat, A, [_J. Org . Chem., 26_, 1519 (196I)J nach dem folgenden Reaktionsschema
CO2CH3
CH2C6H5
N H
CH2NHR3
NH2R3
^CONHR^
CH2C6H5
CH2C6H5 C
/16
.'·' ; ' .' - ie -
Die Verbindung, in der R- Wasserstoff ist, d.h. 3-Pyrrolidinmethanamin, ist angegeben in J. Org. Chem., ^6, 4955 (1961). :
So kann die VerbindungA in das entsprechende Amid B umgewandelt werben durch Behandlung mit R-NH,,; z.B. kann eine gesättigte Lösung γοη Ethylamin in einem Alkanol wie Methanol angewnadt werden. Das Diamid B kann anschließend reduziert werden unter Bildung des entsprechenden Diamins C. piese Reduktion kann beispielsweise' durchgeführt werden unter Verwendung von Lithium-aluminiumr-hydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Die Verbindung C kann anschließend debenzy- e liert werden, .z.B, unter- Anwendung von Wasserstoff und 20 % Palladium auf Kohle unter Bildung des piamins D.
wahlweise kann, wenn bqi der Verbindung C R=H ist,die primäre Aminfunktion mit einer Gruppe R. wie angegeben geschützt werden. Zum Beispiel kann die primäre Aminfunktion acyliert werden mit einem Acylhalogeriid wie Acetyl-chlorid*nach bekannten Verfahren, Die primäre 0 Aminfunktion der Verbindung C kann auch in einen Carbamatester wie den Ethyl-ester überführt werden durch Behandlung mit Ethyl-chlorformiat in Gegenwart einer starken Base wie 1 , 8- Diazabicyclop, 4 , (TJ undec^7-en in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylen-chlorid. Die Benzylgruppe kann anschließend entfernt werden, z.B. wie oben für die Verbindung C beschrieben, wodurch die Verbin-
' .
dung D entsteht, in der R -CO-C7H1. ist, die nach Umwandlung in eine Verbindung vom Typ VIa oder VIb mit einer Verbindung der Strukturformel IV oder V umgesetzt werden kann unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Strukturformeln I oder Ia. Die -CO^CpH1--Gruppe kann
nach Standardverfahren entfernt werden.
Ähnlich können Spiroaminöverbindungen der Strukturformel VIb leicht hergestellt werden aus der bekannten Ausgangssubstanz B-Ethoxycarbonyl-S-oxo-S—pyrr olidin-essigsäure-ethylester [j. Org. Chem., 46, 2757 (1981)") nach dem folgenden Reaktionsschema ] \
ex
CH2CO2Et
C6H5CH2-N,
N-R3
-N
H-N
N-R3
N-R3
Die Verbindung 2 , 7-Diazaspiro-[4 , 4_] nonan, in der R, ='H ist> ist in dieser Druckschrift beschrieben. So kann die Verbindung E in das entsprechende Amid F umgewandelt werden durch Behandlung mit R^NH-, z.B. Methylamin in Wasser und anschließende Benzylierung, die mit Natriumhydrid und Benzylchlorid durchgeführt werden kann unter. Bildung von G. Die Reduktion des Diamins H kann erreicht
/18
werden mit Hilfe von Lithium^-aluminium-hydrid. Die anschließende Debenzylierung, z.B. mit Wasserstoff und 20 % Palladium auf Kohle ergibt das Diamin J.
5 Die erfindungsgemäße Herstellung von Verbindungen der Formel
Y ^ JL CO2Ri
umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Strukturformel
'.' ' ' ' :' ~' ' - " ' 0 , ' . . '
Y ^ Jl CO2R1
CH/
N-CH=CH-C^X '^ N
' -.. ι ν
25 mit einem Amidin der Strukturformel
NH H2N-C-(CR5R6)^u
30 VIII
wobei X, Y, R,-Rß und n" die bei Formel I angegebene Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäße Herstellung von Verbindungen der Strukturformel
7 ' . : . 7 . ο .·. ."
R4R3N (GR5Rg)n
Ic
umfaßt:'
a) Umsetzung einer Verbindung der Strukturformel
CO2R1
IX
mit einem Dihalogenketon der Formel
Il
HaI-CH0-C-(CR1-R,) „-Hai £ D ο η
wobei X, Y, R, R_, R5 und Rg die bei Formel I angegebene Bedeutung haben; n" 1 oder 2 ist und Hai irgendein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet unter Bildung des Halogenmethylthiazols; . ' . .
Hal
/20
- 20 -
b) Ersatz des Halogenatoms X durch eine Aminogruppe der Formel R3R4N- oder ein Azidion,
c) Reduktion der Azidgruppe unter Bildung der Verbindung Ib, in der R-, und R. Wasserstoff bedeuten,.
d) gegebenenfalls Alkylierung der primären Aminogruppe unter Bildung von Verbindungen Ic, wobei R, und /oder R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten.
Die erfindungsgemäße Herstellung von Verbindungen der Strukturformel
P°2R1
R4R3N(CR5R6)n»
Id
umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Strukturformel
20 . : 0 :
.·.. \ : .. ' . - 'XI mit einem Thioamid der Strukturformel XII
H2NC-(CR5Rg)nMNR3R4
XII
wobei X, Y, R1-R, und η" die bei Formel I angegebene Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen Z
ist, können hergestellt werden,aus dem entsprechend substituierten Methylketon - /
' Q ' ' ' ' . ·
XIII wobei X, Y, R-j-Rg und n" die oben angegebene Bedeutung haben. Die Verbindung XIII kann mit tert.-Butoxy-bisdimethylaminomethan behandelt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel XIV
25 30
CH 3>
CH-.
N-CH=CH-C Il 0
XIV
/22
; ... ; ., ..'... - 22 - -.'
Diese Reaktion kann durchgeführt werden durch Vermischen der beiden Reaktionspartner in einem nichtreagierenden Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur .
Die Verbindung XIV kann dann mit irgendeinem von verschiedenen substituierten Amidinen der Strukturformel .- ' ' NH- ' - ' - * : .· -. . - '
v · .: . ii". . ' " . - ' .
H2N-C-(CR5Rg)n-NR3R4 i·
..'·. · XV
umgesetzt werden, wobei R1-R6 und n" die bei, Formel I angegebene Bedeutung haben, unter Bildung der ehtsprechend substituierten Pyrimidine.Die Reaktion kann durchgeführt werden durch Vermischen der beiden Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel wie tert .-Butanol in Gegenwart^ einer Base wie Kalium-tert.-butoxid bei erhöhter Temperatur. Eine Variation dieser Reaktionen, z.B. um die Ausbeute an einer speziellen Verbindung zu maximieren, liegt im fachmännischen Können.
\ Die Verbindungen der Strukturformel I, bei denen 1Z
;, ^ sj^,~~ π \ J1IiNR3R4
ist, können auch hergestellt werden aus dem entsprechend substituierten Methylketon XIII. So wird die Ver bindung XIII zunächst bromiert unter Bildung des c ketons XVI. , ·
/23
BrCH2-C
XVI : · . .
^ Diese Reaktion kann durchgeführt werden durch Behandlung der Verbindung XIII mit Kaliumbromat und Bromwasserstoff säure in einem nichtreagierenden Lösungsmittel wie Essigsäure. Die Verbindung XVI wird dann mit irgendeinem einer Vielzahl von Thioamiden der Strukturformel
1 5 S
Il
In1'NR3R4
, XVII
umgesetzt, wobei R,-R, und n" die oben angegebene Bedeutung haben.unter Bildung der entsprechend substituierten 2-(substituierten)-Thiazol-4-yl-Verbindung. Diese Reaktion kann durchgeführt werden durch Vermischen der Verbindungen XVI und XVII in einem nichtreagierenden Lösungsmittel wie Ethanol oder Dimethylformamid, üblicherweise bei Raumtemperatur. Variationen dieser.Reaktionen, z.B. um die Ausbeute an einer speziellen Verbindung zu maximieren, liegen im fachmännischen Können.
30 Die Verbindungen der Formel I, bei denen Z
N^ (CR5Rg)n-NR3R4
ist, können hergestellt werden aus dem entsprechend 5 substituierten Thioamid .
/24
ι xviii ;
IQ indem man zunächst die Verbindung XVIII umsetzt mit einem Dihalogenketon
Hal-CH2-C-CH2-Hal 15 unter Bildung des Halogenmethylthiazols
HaICH2
[rVxT
XIX
Bei einer bevorzugten Arbeitsweise wird 1,3-Dichloraceton mit der Verbindung XVIII in einem nichtreagierenden Lösungsmittel wie N,N^Dimethylformamid vermischt und ungefähr 4 h auf etwa 1000C erwärmt. Das Produkt XIX, bei dem Hai ein Chloratom bedeutet, kann nach Standardverfahren isoliert und gereinigt werden. Diese Verbindung wird dann mit dem Azidion, vorzugsweise mit Natriumazid in einem üblichen nichtreagierenden Lösungsmittel wie N,to-Dimethylformamid behandelt, jdurch etwa 4 h langes Erwärmen auf ungefähr 1000C. Die so gebildete Azido-
verbindung 'l
R2 XX
kann dann reduziert werden unter Bildung des entsprechenden primären Amins Ic, bei dem .R_, R., R^ und R, Wasserstoff atome bedeuten. Bei der bevorzugten Arbeitsweise wird das Azid in Essigsäure gelöst und bei Atmosphärendruck unter Verwendung von 10 % Palladium auf Kohle als Katalysator mit Wasserstoff behandelt. Die entsprechenden sekundären und tertiären Amine können erhalten werden durch Umsetzung von XIX mit dem entsprechenden Arnin. Wenn Z VIS, VIb oder VIc in Formel I ist, können Verbindungen , bei denen R~ eine Cycloalkylgruppe ist, her-
20 gestellt werden nach Verfahren wie sie in der
US-PS 4 359 578 angegeben sind oder nach dem Verfahren wie es beschrieben ist in der EP-PS 00078362.
Verbindungen der Formel Ia, bei denen Z 2 5
(CR5Rg)n-NR3R4
30 .
, oder
Ν>- (CR5R6).η.,NR3R4
ist, können hergestellt wenden nach Verfahren wie sie oben für Verbindungen der Formel Ib und Id beschrieben worden sind, ausgehend von einem Methylketon der Formel
CO2R1
R9 10
wobei R1#i Rgi Rq und Y die oben1 angegebene Bedeutung haben. ·
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen antibakterielle Aktivität, wenn sie nach dem Mikrotitrations-Verdünnungs-Verfahren untersucht werden s. Hei- ι fetz, et al in Antimicr. Agents & Ch'emoth., 6, 124 (1974), worauf ausdrücklich.' verwiesen wird.
Bei Anwendung dieses Verfahrens wurden die folgenden Werte für die minimale Hemmkonzentration (MIC-Werte in Aig/ml) für representative Verbindungen nach der Erfindung ,und die bekannte Verbindung 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-,
25- 1-ethyl-6~fluor-1 ,4~dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsaure (in der Tabelle als ** bezeichnet) erhalten.
'" .' ' . *
Die Verbindungsnummern entsprechen den später angegebenen Beispielen.
ANTIBAKTERIELLE AKTIVITÄT IN VITRO Minimale Hemmkonzentratxon MIC (^g/ml)
Organismus
Enterobacter cloaoae MA 2646 Escherichia coli Vogel Klebsiella pneumoniae MGH-2 Proteus rettgeri M 1771 Pseudomonas aeruginosa UI-18 Staphylococcus aureus H 228 Staphylococcus aureus UC-76 Streptococcus faecalis MGH-2 Streptococcus pneumoniae SV-I Streptococcus pyogenes C-203
0,05 0,05 0,1
0,1 0,1
0,00 3
0,025 0,013
0,013
0,2 0f 02 5 0, 2
1,6
0,4 0f2 0,025
V 0,2
0,2
0f2
0,025
0,2
1,6
1,6
0 f 2
0,003
V 0,1. "
0,05
0,4
< or ι
0, 8
3,1 6,3 1,6 0fl lr6 0,4 1,6
0,2 0,8
6,3
0,4
<
0,2
0,4
ANTIBAKTERIELLE AKTIVITÄT IN VITRO Minimale Hernmkonzentration
MIC Qug/ml) . « .!
Lf) Organismus 6 7 8 9 4 10 - 1 TOa 2
Enterobacter cloacae MA 2646 i 0,2 .-1I6" 1.6 o, 1 < of V°r 1 o, 2
Escherichia coli Vogel °r2 Of4 0, 2 o] 8 < -O1 < °r 4 0T 8
Klebsiella pneümoniae MGH-2 0,8 1,6 1T6 * 0I 6 °t < 0, 4 °r 8
Proteus rettgeri M 1771 -T3,i 3,1 6,3 1, 1 < o-r 2 of 8
10 Pseudomonas aeruginosa UI-18 6,3 0f 8 V6 . 3f 4 °r 1 Of 4
Staphylococcus aureus H 228 lf6 0,8 0. 8 Of 0 5 1 Of 1
Staphylococcus aureus UC-76 0, 8 0,05 0f013 .2 - 1 < 0, 1
Streptococcus faecalis MGH-2 3,1 Of4 1,6 °r 2 1 < 0, 4
Streptococcus pneümoniae SV-I 0,4 0,2 0,4 0/ 1 1- °r 1
15 Streptococcus pyogenes C-20_3 ' 1;6 0,05 0,1 ; °/ 5 0/
ANTIBAKTERIELLE AKTIVITÄT IN VITRO Minimale Hemmkonzentration MIC Qig/ml) .
5 Organismus Π Ha 12 12a 12b - 8 13 1
Enterobacter cloacae MA 2646 0,1 0r2 0,4 V Of 2 Λ 8
Escherichia coli Vogel 0r05 < 0,1 0.2 1,6 0J 4 °r 1
Klebsiella pneumoniae MGH-2 0.1 0f4 °r4 6,3 °f 8 3 Γ 5
Proteus rettgeri M 1771 0,2/ 0,8. 0,8 6,3. 0.J 6 12. 1
10 Pseudomonas aeruginosa UI-18 0f 8 1I6 1.6 12,5 1 3t 1
Staphylococcus aureus H 228 0,013, 0,4 0,4 < OjI < 0, 1 3f 8
Staphylococcus aureus UC-76 0,003 < ori < 0.1 < 0,1 1 0I 6
Streptococcus faecalis MGH-2 σΓοΐ3 0I2 < 0,1 0.8 < of 1 11 1
Streptococcus pneumoniae SV-I 0,013 < O1I < 0fl 1 . -3I 4
15 Streptococcus pyogenes C-203 0,013 . < 0,1 < 0,1 Of8 Oj
ANTIBAKTERIELLE AKTIVITÄT IN VITRO Minimale Hemmkonzentra-tion _ MIC (/ug/ml)
' -- - ' . 5 Organismus 14 16, 1 I- 17 - 6 17a °f 4 17b 6 18
Enterobacter cloacae MA 2646 , 3,1 ' °t i ." >f 8 0I 8 4 0I1..
Escherichia coli Vogel 0,8 < -0, 4 6 6 °' 1 0,2
Klebsiella pneumoniae MGH-2 . 3J1- °. 6 Ir 3 6f 3 3T 1 0(4
Proteus rettgeri M 1771 6,3 1I 4 6f 6 3I 1 3I 3 0,8
10 Pseudomonas aeruginosa UI-18 I 6f3 0I 4 1| 2 1I 6 6 0^8
Staphylococcus aureus H 228 1,6 2 °r 1 -. "0I 2 2 0(2
Staphylococcus aureus UC-76 0,05 0J 6 < ff, 2 3A 1 0^006-
Streptococcus faecalis MGH-2 0,8 1I 1 °f 6 3I 1 3^ 3 0,1
Streptococcus pneumoniae SV-I 0,4 3, 1 h 8 1. 6 6< 1. : 0.025
15 ^Streptococcus pyogenes C-203 0f4 3I 3I 0,006
ANTIBAKTERIELLS AKTIVITÄT IN VITRO Minimale Hemmkonzentrabion MIC (/ug/ml)
5 ... Organismus 19 0fl 20 22 8 23 2 24 24a 5
Enterobacter cloacae MA 2646 0f2 0,05 0I2 8 Of 1 0,4 2 5
Escherichia coli Vogel 0,1 0,1 Of 1 < 0, 2 Of1 12f
Klebsieila pneumoniae MGH-2 0,4 V 3f 5 °t 6 0,4 25
Proteus rettgeri M 1771 3I1 .0,4 12, 8 1I 8 1,6 ",100 3 .
10 Pseudomonas aeruginosa UI-18 ι:. o,8 0,8 °t 1. Of 1 1T6 50 if 1
Staphylococcus aureus H 228 0,4 0. 2 3r 4 < o, 1 0,1 6f 5
Staphylococcus aureus UC-76 0.006 I 0,006 °< 6 < of 2 0f025 3I 5
Streptococcus faecalis MGH-2 0f05 1I 8 -.0I 2 0.2 I 12I
Streptococcus pneumoniae SV-I 0,025 0I 2 ' Of 1 ' 0,8 12,
15 Streptococcus pyogenes C-203 0,006 °f < 0, . 0I4 50
AHTIBAKTETvIELLE AKTIVITÄT IN VITRO Minimale Hetunkonzentration
Mit: pug/ml)
5 Organismus 25 I " I 26 26a 27 2 8 6 2 9 4
Enterobacter cloacae MA 2646 I 2 j 0.1' 6f3 0.2* lf 4 Of 2
Escherichia coli Vogel ' 2- I 0.006 I 0,025 o( 1 4 °! 2
Klebsiella pneumoniae MGH-2 0I 8 I ι Of1 6,3 0I 3 0I 6
Proteus rettgeri M 1771- Λ I ι ι ι 0,8 25 0f 4 · 6f 1 1I 1
10 Pseudomonas aeruginosa UI-18 3I I 1. I 0f8 12,5' 0,8 3r 4 3I 2
Staphylococcus aureus H 228 0I 8 I I Of1 0,1 Of 2 -'0I 1
Staphylococcus aureus ÜC-76 < 0, 1 1 I 0f006 0,4 0. 006, 0I 8 0I 2
Streptococcus faecalis MGH-2 0I 4 I 0. 1 3I1 ö 11- 0F 6 0I 8
Streptococcus pneumoniae SV-I 0I 4 ! 0.4 6,3 0,2 1I 6 0I 4
15 Streptococcus pyogenes C-203 0I 4 I 0,2 3r1 0fl 1I
ANTIBAKTERIELLE AKTIVITÄT IN VITRO Minimale Heannkonzentration MI-C (ug/ml)
5 Organismus 30 ! 31 32 6 33 3 34 6 35 1
Enterobacter cloacae MA 2646 I 0,1 0,4 1I 2 6r 6 1I 8 °r 013
Escherichia coli Vogel 0,05 0,2 4 1 8 °r 1
Klebsiella pneumoniae MGH-2 0,05 0,4 °( 6 . 3( 5 0I 1 °f 2
Proteus rettgeri M 1771 0r2 0,4 1I 5 ".ι 3t °r 8
10 Pseudomonas aeruginosa UI-18 I 1,6 6,3 12T 05 100 8 25 6 °f 1
Staphylococcus aureus H 228 O1I 0,4 °f 025 °r 2 2 < °f 025
Staphylococcus aureus UC-76 0,013 0,1 0I 4 0I 8 o, 6 0I 2
Streptococcus faecalis MGH-2 I .0,2 0,8 °f 4 0I 4 -0I 6
Streptococcus pneumoniae SV-I 0,4 0,8 0I 8 0I 4 3 h 1
15 Streptococcus pyogenes C-203 V 1,6 °' '.0I
ANTIBAKTERIELLE AKTIVITÄT IN VITRO Minimale Hemmkonzentration MIC (/ig/ml)
5 Organismus 35a 35b I 35c I 35d 35e 35f
Enterobacter cloacae MA 2646 0, 2 I- 0,05 f\ Q vJ « ö 0,2 0f 2 0f8
Escherichia coli Vogel, 0,013 0J1 0,4 0,05 V 0,4
Klebsieila pneumoniae MGH-2 ofi > 0,4 0r4- : 0,1 0,8 0,8
t Proteus rettgeri M 1771 0,8 6,3 0 4 °f2 , 0,8 1C6
10 Pseudomonas aeruginosa UI-18 3,1 O1I 6,3 3I1 6f3 6,3
Staphylococcus aureus H 228 0,2 0.05 0.-8 0,2 0, 4 0I4
Staphylococcus aureus UC-76 • 0.05 I 0,4 < P,l 0,025 < 0.0 5 < 0.1
Streptococcus faecalis MGH-2 0,8 1I6- 0,4 0", 2 0 4 1,6
Streptococcus pneumoniae SV-I 3I1 1,6 6,3 ; O CA \ 1,6 6,3
15 Streptococcus pyogenes C-203 3,1 3T1 1I6 3,1 ""1I6"
ANTIBAKTERIELLE. AKTIVITÄT IN VITRO Minimale Hemmkonzentration MIC
c Organismus 36 1 i 37 8 37a 38 1 38a 1 3 9 8
Enterobacter cloacae MA 2646 0, 025 °r 2 0r 8 3I 8 3r 1 °r 2
Escherichia coli Vogel 2 0I 8 < 0,1 °( 1 < o( 4 °. 8
Klebsiella pneumoniae MGH-2 o. 2 °r 3 ι °'4 3» 1 °r 3 I °( 6
Proteus rettgeri M 1771 1 lf6 3I 5 6I 6
10 Pseudomonas aeruginosa UI-18 3, 4 50 4 6f3 12f 05 25 1 6
Staphylococcus aureus H 228 1 0T 2 0f8 < 0, 05 < ot 1 h 05
Staphylococcus aureus UC-76 0I 4 °r 1 < O1I < 0, 2 K °\ 1 8
Streptococcus faecalis MGH-2 I o, 1 3r 3 1,6 °r 8 < 0, Q 0I 2
- Streptococcus pneumoniae SV-I 3I 1 6, 3 6,3 °r 6 °f 6 ,. 0I 2
ω 15 Streptococcus pyogenes C-203 6I S1 3 0I
ANTIBAKTSRIELLE AKTIVITÄT IN VITRO Minimale Hemmkonzentration
MIC (yg/ml)
- 5 Organismus 40 41 8 42 42a 4 42b 42c 8
Enterobacter cloacae MA 2646 Γ 0, 8 °r 4 0,2 1 0.4 °f 2
Escherichia coli Vogel °r2 0I 6 0,2 < or 2 0,05 0T 4
Klebsiella pneumoniae MGH-2 0,8 1I 6 .0,4 "0I 2 0,2 °r 8
Proteus rettgeri M 1771 0f8 If 5 0,4 0I 1 0,1 °t 6
1.0 Pseudomonas aeruginosa UI-18 6,3 12 r - 8 1,6 3, 8 0,8 .1I
Staphylococcus aureus H 228 0,8 °r 2 V 0I 1 6,3 50 6
, Staphylococcus aureus UC-7.6 0,025 6 0,025 < 0, 8 0.4 1I 5
Streptococcus faecalis MGH-2 0,8 i« 8 0,2 °< 5 1I6 12I
Streptococcus pneumoniae SV-I 0,8 0I 6 3,1 12t 5 l',6 25
15 Streptococcus pyogenes C-203 °f4 11 0,2 12, 0,8 25
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können
ϊ
pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze und/foder Basensalze bilden. Basensalze werden gebildet mit Metallionen oder Aminen wie Alkali- oder Erdalkalimetallen oder organischen Aminen. Beispiele für als Kationen geeignete Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und ähnliches. Beispiele für geeignete Amine sind N,N1-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanol-' amin, Ethylendiamin, N-Methylglucamiri und Procain.
1 0 - .
Pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze werden gebildet mit organischen und anorganischen Säuren.
Beispiele für geeignete Säuren zur Salzbildung sind SaIzsäure, Schwefelsäure , Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salicylsäure*,) Ascorbinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und ähnliches. Die Salze werden hergestellt durch Zusammenbringen der freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure unter Bildung entweder eines Mono- oder Di-usw. Salzes auf übliche Weise. Die freien Basen können wieder, erhalten werden durch Behandlung des Salzes mit einer Base. Zum Beispiel können verdünnte Lösungen einer wäßrigen Base angewandt werden. Verdünnte wäßrige Lösungen von Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat sind für diesen Zweck geeignet. Die freien Basen unterscheiden sich von den jeweiligen Salzen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die SaI-
0. ze sind sonst den entsprechenden freien Basen für die erfindungsgemäß vorgesehenen Zwecke äquivalent. Die Anwendung eines Überschusses an einer Base, wenn R' ein Wasserstoffatom ist, führt zu dem entsprechenden Basensalz
·*) Apfelsäure,Gluconsäure,Fumarsäure,Bernsteinsäure
/38
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in nichtsolvatisierter sowie in solvatisierter einschließlich hydratisierter Form vorliegen. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich den hydratisier-' ten Formen den nichtsolvatisierten Formen äquivalent.
Die in Frage kommenden Alkylgruppen umfassen sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, wenn nicht speziell längere Ketten angegeben sind. Beispiele für derartige Gruppen sind die Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und ähnliche Gruppen.
Die Cycloalkylgruppen umfassen solche mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie die Cyclopropyl-fCyclobutyl-,Cyclopentyl- und , Cycl'ohexylgruppe .
Die Alkoxygruppen umfassen 'sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Gruppen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders angegeben. Beispiele für solche Grup-. ,- pen sind die Methoxyy Ethoxy-, Propoxy, i-Propoxy^ tert,-Butoxy-, Hexoxy-und ähnliche Gruppe,n.
Der Ausdruck Halogenalkyl umfaßt Halogen substituierte gerad- und verzweigtkettige Kohlenstoffketten von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Fachmann erkennt, daß der HaIogensubstituent nicht an dem c^-Kohlenstoffatom der Kette vorhanden sein rauß.·.. Beispiele für solche Gruppen sind die, ß-Fluorethyl-, ß-Chlorethyl-, ß , ß-Dichlorethyl7 ß-Chlorpropyly ß-Chlor-2-propyl7 "Jf-Iodbutyl-Gruppe und ähnliche. .
Der Ausdruck Halogen ist so*zu verstehen, daß er Fluor, Chlor, Brom und Iod umfaßt, soweit nicht anders angege-5 ben. ..' . " '
Bestimmte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen können in optisch aktiven Formen vorliegen. Das reine D-Isomer, das reine L-Isomer sowie deren Gemische ein-, schließlich der razemischen Gemische fallen ebenfalls unter die Erfindung. Weitere asymmetrische Kohlenstoffe
atome können in einem Substituenten wie einer Alkylx gruppe vorhanden sein. All diese Isomeren sowie deren Gemische fallen unter die Erfindung. ' . .
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können zu einer Vielzahl von oral oder parenteral verabreichbaren Dosierungsformen verarbeitet werden. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß die folgenden Dosierungsformen als Wirkstoff entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmakologisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I enthalten können.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln aus den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können flüssige oder feste inerte pharmazeutisch geeignete Träger verwendet werden. Deratige Mittel umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Dragees und Suppositorien. Ein fester Träger kann aus einer oder 5 mehreren Substanzen bestehen, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Zerfallsmittel für Tabletten dienen können, er kann auch ein Verkapselungsmaterial sein.
/40
: . . , ; -40 " . ' ' -.λ.-.
Bei Pulvern ist der Träger ein; f einteiliger Feststoff ,der im Gemisch mit -dem feinteiligen Wirkstoff vorliegt. Bei Tabletten ist der Wirkstoff in den entsprechenden Mengenverhältnissen mit dem Träger, der die notwendigen Bindungseigenschaften besitzt, vermischt und zu der gewünschten Form und Größe komprimiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70 % Wirkstoff. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und ähnliches. Der Ausdruck."Mittel" . ' ., . ist so zu verstehen, daß er auch eine Zubereitung des Wirkstoffs mit einem Verkapselungsmaterial als Träger unter Bildung einer Kapsel umfaßt, in der der Wirkstoff (mit oder ohne weitere Träger) v.on einer Hülle umgeben ist. Ähnlich können auch Kachets hergestellt werden. Tabletten, Pulver, Kachets und Kapseln können als feste ^ Dosierungsformen zur oralen Verabreichung verwendet wer-,20 den. .
Flüssige Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen zur parenteralen Injektion erwähnt werden. Solche Lösungen werden so hergestellt, daß sie für biologische Systeme verträglich sind (Isotonizi-, tat, pH-Wert usw.). Flüssige Zubereitungen können auch in Lösung in einer wäßrigen Polyethylenglykollösung hergestellt werden. Wäßrige 'Lösungen, die- zur oralen Anwen-0 dung geeignet sind, können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs in Wasser und Zusatz geeigneter Farbstoffe, GeschmackrSStof f e , Stabilisatoren und Verdickungsmittel je nach Wunsch. Wäßrige Suspensionen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können hergestellt werden
/41
. durch Dispergieren des feinteiligen Wirkstoffs in Wasser mit verschiedenen viätosen Substanzen ζ .B.na tür liehen oder synthetischen Gummen, Harzen,-Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermit- 5 teIn.
Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Mittel in Form einer Einheitsdosis vor. In einer solchen Form ist das Mittel aufgeteilt in einzelne Dosen enthaltend entsprechende Mengen an Wirkstoff. Die Einheitsdosis kann ein abgepacktes Mittel sein, wobei die Packung diskrete Mengen des Mittels enthält, z. B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Die Einheitsdosis kann auch eine Kapsel, ein Kachet oder eine Tablette selbst sein oder sie kann aus einer entsprechenden Anzahl einer dieser Packungsformen bestehen.
Die Menge an Wirkstoff in einer Einheitsdosis eine,« -Mit-, . tels kann variieren und 1 mg bis 100 mg betragen, je nach der speziellen Anwendung und der Stärke des Wirkstoffs .
Bei der therapeutischen Anwendung als Mittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen werden die Arzneimittel in einer Anfangsdosis von etwa 3 bis etwa 40 mg pro kg täglich verabreicht. Eine Dosis im Bereich von etwa 6 mg bis etwa 14 mg pro kg ist bevorzugt. Die Dosen können jedoch variiert werden in Abhängigkeit von den Erfordernissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und der angewandten Verbindung.
ι Die Bestimmung der entsprechenden Dosis für eine spezielle Situation liegt innerhalb des fachmännischen Könnens. Allgemein wird die Behandlung mit kleineren Dosen begonnen, die weniger als die optimale Dosis der Verbindung betragen. Anschließend wird die Dosis durch kleine
/42 ,
zusätzliche \Mengen erhöht, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erreicht ist. Aus/Gründen der Bequemlichkeit kann die tägliche Dosis aufgeteilt und in einzelnen Teilen während des Tages verabreicht werden, wenn dies erwünscht ist..
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. '
10 Ausführungsbeispiele: Beispiel 1
^~[3-(Aminomethyl)-1-pyrrölidinyl]-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäure Ein Gemisch aus 2,00 g (7,39 mmol) 7-Chlor-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-T,S-naphthyridin-S-carbonsäure, 250 ml Acetonitril und 2,22 g (22,17 mmol) 3-Pyrrolidinmethanamin [J. Org. Chem., 26, 4955 (1961)] wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Niederschlag- in 500 ml Ammoniumhydroxid bei.pH 10,5 gelöst. Diese Lösung, wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde 2 mal mit 10 ml Wasser gewaschen unB anschliessend mit einem Ethanol/Ethergemisch (1 : 1) bis zur
Trockne. Man erhielt 1,65 g 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrölidinyl J-I -ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp 217-218,5°C. "
Analyse:
ber. für C1^19FN4O3.1/2H2O , C, 55,97; H, 5,87; N, 16,32 gef.: C, 55,89; H, 5,66; N, 16,33 .
Beispiel 2 s ·
5 ,l-Et.hyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-7-[ 3-[ (methylamino)-methyl ]- -1 "-pyrrölidinyl ]-4-oxo-l , 8-naphthyridin-3-carbonsäure 1,00 g (3,69 mmol) 7-Chlor-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-
4-OXO-1 , e-naphthyridin-S-carbonsäure*, 40 ml Acetonitril und 1,27 g (11,08 mmol) N-Methyl-3-pyrrolidinmethanamin wurden 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Niederschlag inwäßrigem Ammoniumhydroxid(pH 11; gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde mit 5 ml Wasser und 10 ml Ethanol/Ether (1:1) gewaschen und schließlich mit Ether bis zur Trockne. Man erhielt 0,571 g 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7—[3—[(methylamino)-methyl]-!-pyrrolidinyl]-4-oxo-l,8- naphthyridin-3-carbonsäure, Fp 251-253°C. Analyse: ber. für C1 ^21FN4O3-1/2H2O
C, 57,13; H, 6,20; N, 15,68
15 gef.: C, 57,19; H, 6,03; N, 15,85
ν Beispiel 3 1-Ethyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure 1,00 g (3,69 mmol) 7-Chlor-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 100 ml Acetonitril und 1,42 g (11,08 mmol) N-Ethyl-3-pyrrolidinmethanamin wurden 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und der Niederschlag mit Wasser und Ethanol/Ether (1 : 3) und schließlich mit Ether bis zur Trockne gewaschen. Man erhielt 0,715 g 1-Ethyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp 229,5-231,50C.
30 Analyse:
ber. für C18H23FN4O3- 0,24H2O
C, 58,94; H, 6,45; N, 15;27; H3O, 1,20
gef.: C, 58,28; H, 6,85; N, 14,90; H3O, 0^80
/44
Beispiel 4 . ;
1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[3-[(propylamino)-methyl ]-1-pyrrolidinyl]-1,S-propyl-naphthyridin-S-carbonsäure ,
Eine (fast) klare Lösung von 0,82 g(3,0mmol) 7-Chlor-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro^4-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäure und 1,4 g (10 mmol.) N-Propyl73-pyrrolidinmethanamin in 50 ml Acetonitril wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst, durch ein Glasfaserkissen filtriert,um die Lösung zu klären und das Filtrat mit 6n Salzsäure auf eihenpH-Wert von 1,8 eingestellt. Die erhaltene klare Lösung,wurde lyophilisiert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 400 mg 1-Ethyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4roxo-7-[3-[(propylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl ]-1,e-propylnaphthyridin-S-carbonsäure, Fp 281-2830C als Hydrochlorid.
Beispiel 5 · _
1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-[[(1-methylethyl)- amino]methyl]-l-pyrrolidinyl]-4-oxo-l,8-naphthyridin-3.-carbonsäure
Eine (fast) Lösung von 0,82 g (3,0 mmöl) 7-Chlor-l-ethyl-6-f luor-1 ,4-dihydro-4-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäure und 1,4 g (10.mmol) N-(2-Propyl)-3-pyrrolidinmethanamin in 50 ml Acetonitril wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst, durch ein Glasfaserkissen filtriert, um die Lösung zu klären und das Filtrat mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die erhaltene klare Lösung wurde lypphilisiert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 200 mg 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-[[(1-methylethyl)amino]-methyl]-l-pyrrolidinyl]-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbon-
/45
- 45 säure, Fp 302-3040C als Hydrochlorid.
Beispiel 6
7-[3-[(Cyclopropylamino)methyl]-1 -pyrrolidinyl]-1 -ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure Eine (fast) Lösung von 0,82 g (3,0 mmol) 7-Chlor-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,ß-naphthyridin-S-carbonsäure und 1,4g (10 mmol) Cyclopropyl-S-pyrrolidinmethanamin in 50 ml Acetonitril wurde 2 Stunden unter Rückfluß er-, hitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst, durch ein Glasfaserkissen filtriert( um die Lösung zu klären und das Filtrat mit 6n Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die erhaltene klare Lösung wurde lyophilisiert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 600 mg 7-[3-[(Cyclopropylamino)-methyl]-l-pyrrolidinyl]-l -ethyl-6-fluor-!,4-dihydro-4-oxo-l,S-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp 271-2740C als Hydrochlorid.
20 Beispiel 7
7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-l-ethyl-6-fluor-
1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischungaus 1,00 g (3,95 mmol) 6,7-Difluor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 40 ml Acetonitril und 1,28 g (12,75 mmol) 3-Pyrrolidinmethanamin wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch' wurde filtriert, der Niederschlag mit 10 ml Wasser, Ethanol/Ether (1 : 1) und schließlich mit Ether bis zur Trockne gewaschen. Man erhielt 1,13 g 7-[3-(Amiriomethyl)-1-pyrrodinyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino- lincarbonsäure, Fp 234-236°C
Analyse: . . , .
ber. für : Cl 7H20 FN3 °3" 3H2 O N, 1 2, 4 0
C, 60, 27; H/ 6, 13; N, 1 2, 0 1
gef. C, 60, 63; H, 5, 85;
/46
V - 46 - ·,
Beispiel 8,
l-Ethyl-6-f luor-1 , 4-dihy/df 6-7-[ 3-[ (methylamine·)-methyl ]-
1-pyrrolidinyl] ^-oxo^-chiriolincarbonsäure
Eine Mischung aus 1,00 g (3,95 mmol) 1-Ethyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4~oxo-3-chinolincarbonsäure, 10/ ml N, N-Di-
? ' · .
methylformamid, 75 ml Acetonitril und 1,35 g (11/85 mmol) N-Methy.l-3-pyrrolid^nmethanamin wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das,Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser, Ethanol/Ether (1 : 3) und schließlich mit Ether zur Trockne gewaschen. Man erhielt 1,17 g 1-Ethyl-: 6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-[(methylamino)-methyl]-1-pyrrolidinyl ]-4-oxo-3-chinolincarbbnsäure, Fp 247-250°C.
' ι Analyse: ' ' .
15 ber. , f ^r C-, QH22FN3O3-1/2H2O ' '
C,'60,66; H, 6,50; N 11,79 gef.: G, 60,69; H, 6,30; N, 11,82
Beispiel 9 « /
*?° '* 1 -Ethyl-7- [ 3- [ (ethylamino)methyl ]-1 -pyrrolidinyl ]-6-fluor-!,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbpnsäure Eine Mischung aus 2,70 g (10,0 mmol) 7-Chlor-l-ethyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-'4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 60 ml ß-Picolin und 3,85 g (.30,0 mmol) N-Ethyl-3-pyrrolidinmethanamin würde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, 100 ml konz. Ammoniumhydroxid zugegeben und das Lösungsmittel unter vermindertem,Druck entfernt. Eine Lösung von 200 ml Dichlormethan/Ether (1 : 3) wurde zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit Ethanol/Ether (1 : 3) < und schließlich mit Ether bis zur Trockne gewaschen. Man erhielt 1,87 g 1-Ethyl-7-[3-[(ethylamino)-methyl]-l-pyr- Λ~ rolidinyl ]-6-f luor-1 , 4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon-' säure, Fp 248-252°C. . '
·* . /47 ;
Analyse:
ber. für C1^H24FN3O3·1,2
C, 58,81 ; H, 7,00; N, 10,83 gef. : C, 58,70; H, 6,53; N, 10,85
Beispiel 10 ·
7-'[ 3- {Amiriomethyl) -1 -pyrrolidinyl ]-1 -ethyl-6, 8-di fluor -
1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäufe
Eine Mischung aus 0,50 g (1,84 mmol) 1-Ethyl-6,7,8-trifluor-!,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 5 ml Acetonitril, 0,28 g (1,84 mmol) 1,8-Diazobicyclo-[5,4,0]-undec-7-en und 0,19 g (1,94 mmol) 3-Pyrrolidinmethanamin wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 filtriert und der Niederschlag mit Ethylether gewaschen.. Man erhielt 0,56 g 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidiriyl]-lethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon-
säure', Fp 219-221 0C.
9 .
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt:
7-,[ 3- (Aminomethyl) -1 -pyrrolidinyl ]-6, 8-dif luor-1- (2-fluorethyl)-T,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 224-226°C (10a) und 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1-ethenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinearbon- säure, Fp 204-2080C (10b).
Beispiel 11
1-Ethyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl]-6,8-dif luor-1 , 4-dihydro-4-oxo-3-chinolin"carbonsäure Eine Mischung aus 22,50 g (83,03 mmol) 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluor-3-chinolincarbonsäure, 225 ml' Acetonitril, 11,25 g (87,08 mmol) N-Ethyl-3-pyrrolidinmethanamin und 12,6 g (83,03 mmol) 1,8-Diazabicyclo-[5,4;0]undec-7-en wurde T Stunde unter Rückfluß erhitzt
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und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen. Man erhielt 26,33 g 1-Ethyl-7-[3-[(ethylamino)-methyl]-!-pyrrolidinyl ]-6,8-dif.luor-l , 4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbön-
säure, Fp 208-2100C. .
Analyse: ' ' ι
'hex. für C19H23F2N3O3
C, 60,15; H, 6,11; N, 11,08
' gef.: C, 59,85;% 6,17; N, 11,08
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt:
7-[3-[(Ethylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl]-6,8-diflüor-1 -(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
15 Fp 221-223°C (lla), ,
7-[3-f(Ethylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl-6,8-difluor-1-ethenyl-1,4-dihydro-4-oxö-3-chinolincarbonsäure, Fp 217-2200C (lib) und 1-Methyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-pyrrolidinyl]-6,8-
20 difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,. Fp 238-2400C , (Hc) .
Beispiel 12 -
1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[3-[[(2-hydroxyethyl·)- amino jmethyl]-1-pyrrolidinyl]^-oxo-S-chinolincarbonsäure Eine Mischung von 0>50 g (1,84 mmol) 1-Ethyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 5 ml. Acetonitril, 0,28 g (1,84 mmol) 1 , 8-Diazabicyclo[ 5? 4#_0 ]undec-7-en und 0,28 g (1,94 mmöl) 2-[(3-Pyrrolidinylmethyl)amino]ethanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Niederschlag mit Ether bis zur Trockne gewaschen. Man erhielt 0,58 g 1-Ethyl-6,8-dif luor-1 ,,4-dihydro-7- [ 3- [ [ ( 2-hydroxyethyl) amino]methyl ]- 1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 215-2160C.
Unter Verwendung von N(2,2,2-Trifluorethyl)-3-pyrrolidin-
methanamin bei dem obigen Verfahren erhielt man 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[3-[[(2,2,2-trifluorethyl)amino jmethyl]-1-pyrrolidinyl]-3-chinolinearbonsäure, Fp 182-183°C (12a). .
Bei Verwendung von 3 Äquivalenten N-(2-Propyl)-3-pyrro-1idinmethanamin und keinem 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en bei dem obigen Verfahren erhielt man 1-Ethyl-7-[3-[ [ (1 -inethylethyl) amino ]methyl ]-l -pyrrolidinyl ]-6, 8-dif luor-
1 ,4-dihydrö-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Fp 198-2000C (12b) . »
Beispiel 13
7-[4-(Aminomethyl)-1-piperidinyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-uihydro-4-oxo-1,S-naphthyridin-S-carbonsäüre Eine Mischung von 0,52 g (0,19 mmol) 7-Chlor-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäure, 150 ml Acetonitril und 0,66 g (5,76 mmol) 4-Aminomethylpiperidin [J. Med. Chem., 9,441 (1966)] wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsg.emisch wurde filtriert und der Niederschlag in 500 ml wäßrigem Ammoniumhydroxid bei pH 10,5 gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Niederschlag wurde mit 5 ml Wasser und dann mit Ether bis zur Trockne gewaschen.' Man. erhielt 0,42 g 7-[4-(Aminomethyl)-1-piperidinyl]-l-ethyl-6-fluor-!,4-dihydro-4-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäure, Fp 203-2060C
Analyse: her. für C17H2-FN4O3-H2O
C, 55,73; H, 6,33; N, 15,29 gef.: C, 55,30; H, 6,03; N, 15,3 0 ' ,
Beispiel 14 '
7-[3-(Aminomethyl)-1-piperidinyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-
dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure
/50
Eine Mischung von 1,04 g (3,84 mmol) 7-Chlor-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäure, 100 ml Acetonitril und 1,32 g (11,5 mmol) 3-Aminomethyl^· piperidin [J.'Org. Chem., 44, 4536 (1979)] wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Niederschlag in wäßrigem Ammoniak, pH 10,5/gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde mit Wasser ,und dann mit Ether bis zur Trockne gewaschen. Man erhielt 1,23 g 7-[3-(Aminomethyl)-1-piperidinyl]-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp 120-1220C. \ Analyse: ber. für C17H21FN4O3^H2O
15 C, 57,72; H, 6,15; N, 16,08
gef.: C, 57,72; H, 6,00; N, 15,80 ^ " ' , . ' --
Beispiel 15, 7-(3-Amino-i-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-
2 0 .dihydro-4-0x0-3-chinolinearbonsäure
Eine Suspension von 0,81 g (3,0 mmol) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7,8-trifluor-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1,28 g (10 mmolΓ 3-Acetylammoniumpyrrolidin (US-PS 4 341 784) und !l,5,g (15 mmol) Triethylamin in 50 ml Acetonitril wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der/ Rückstand in.50 ml 6,On Salzsäure/Ethanol (1 : 1) gelöst. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Ethanol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser auf 100 ml verdünnt und mit 1,0n Natriumhydrpxidlosung auf pH 7,3 eingestellt. Nach dem Abkühlen,auf 50C wurde der Nieder-, schlag abfiltriert, nacheinander mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,6 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6,8-difluor-, 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 240-242°C·
' : , - ' /51
Beispiel 16
7- ( 3-Amino-1 -azetidinyl)'-1 -ethyl-6-fluor-1 , 4-dihydro- , 4-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäure Eine Suspension von 0,81 g (3,0 mmol) 7-Chlor-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1,0 g (6,0 mmol) 1,1-Dimethylethyl-(3-azetidinyl)carbamat, 1,0 g (10 mmol) Triethylamin und 50 ml Acetonitril wurde 4 Stunden unter Rückfluß (35) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die trübe Lösung wurde durch Filtration geklärt und das Filtrat mit 1,0n Natriumhydroxidlosung auf pH 7,3 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, nacheinander mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen. Beim Trocknen im Vakuum erhielt man 0,2 g 7-( 3-Amino-l-azetidinyl)-! ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäure, Fp 260-2620C.
20
Bei Verwendung von 1,1-Dimethyl(3-azetidinylmethyl)carbamat bei dem obigen Verfahren erhielt man 7-[(3-Aminome-' thyl) -1 -azetidinyl"] -1 -ethyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-4roxo-1,ß-naphthyridin-S-carbonsäure, Fp 239-2400C (16a).
2 5
Beispiel 17
1 -Ethyl-6-f luor-1 ,^-dihydro-?- [ 3- [ (methylamine?)-methyl ]-4-OXO-1,ß-naphthyridin-S-carbonsäure Eine Suspension von 0,81 g (3,0 mmol) 7-Chlor-l-ethyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-4-oxo-l , 8-naphthyrid'in~3-carbonsäure, 0,9 g (9,0 mmol) N-Methyl-3-azetidinmethanamin und 30 ml Acetonitril wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C gekühlt. Die abfiltrierten Feststoffe wurden mit Acetonitril und Ether gewaschen 5 · und im Vakuum getrocknet. Der trockne Feststoff wurde in 70 ml Wasser suspendiert, auf pH 11,7 gebracht und nach
/52
. dem Filtrieren durch ein Glasfaserkissen zum Klären der
- /. '
Lösung wurde das Filtrat mit 1,On Salzsäure auf pH 7,4 gebracht. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, nacheinander mit Wasser, 2-Propanol und Ether gewaschen und im Vakuum'getrocknet. Man erhielt 270 g 1-Ethyl-6-' fluor-!,4-dihydro-7-[3-[(methylamino)-methyl]-4-oxo-l , 8-naphfchyridin-3-carbonsäure, Fp 180-1820C. Bei Verwendung von N-Ethyl-3-azetidinmethanamin bei dem "obigen^Verfahren erhielt man 1-Ethyl-7-[(3-ethylaminoethyl}-1-azetinidyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-' , naphthyridin-3-carbonsäure, Fp 208-2100C (17a).
Auf ähnliche Weise erhielt man durch Umsetzung' von N-Ethyl-3-azetidinmethanamin mit 1-Ethyl-T,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluor-3-chinolincarbonsäure nach dem obigen Verfahren 1-Ethyl-7[(3-ethylaminomethyl)-1-azetidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 208-2100C (17b). >
20 Beispiel 18 ,
TO-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de3-1,4-benzoaxazin-6-carbonsäure ' - ' '
0,75 g (0,27 mmol) 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-methyl-5 7-pxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-carbonsäure, 40 ml Acetonitril und 0,80 g (8,0 mmol) 3-Pyrrolidinmethanamin wurden über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 40 ml Ethanol/Ether (1 : 1) verrieben. Man erhielt 0,90 g 10-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl ]-9-f luor-2 ,3—dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido-[1,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-carbonsäure, Fp 213-216°C.
Beispiel 19 -
9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-l0-[3-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-T-oxo^H-pyridot1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
0,75 g (2,7 mmol) 9 ,1 O-Dif luor-2, 3-dihydro<-3-methyT-7~ oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-carbonsäure, 40 ml Acetonitril und 0,91 g (0,80 mmol) N-Methyl-3-pyrrolidinmethanamin wurden über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 40 ml Methanol verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wiederholt mit 95 %-igem Ethanol und schließlich mit Ether bis zur Trockne gewaschen. Man erhielt 0,68 g 9-Fluor-2,3-dihydro-3- . methyl-10-[3 -[(methylamino)methyl ]-l -pyrrolidinyl ]-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-carbonsäure, Fp 235-237,5°C
Analyse: ber. für C19H22FN3O4-1/2H2O
C, 59,37; H, 6,03; N, 10,93
20 gef.: C, 59,34; H, 5,78; N 10,;95
Beispiel 20
1 0-[2-[(Ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3- dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-
2 5 6-carbonsäure
0,75 g (2,7 mmol) 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-carbonsäure, ' 4 0 ml Acetonitril und 1,03 g (8,QO mmol) N-Ethyl-3-pyrrolidinmethanamin wurden über Nacht unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad gekühlt und dann filtriert. Der Niederschlag wurde mit Ethanol/Ether (4:1) und dann mit Ether bis zur Trockne gewaschen'. Man erhielt 0,86 g 10-[3-[(Ethylamino)-methyl]-l-pyrrolidinyl ]-9-fluor-2,3-dihydro-3-ethyl-7-oxo-7H-pyrido- [1 ,2, 3-de]-l,4,-benzoxazin-6-carbonsäure, Fp 221-224°C.
/54
Analyse: C 2Ö Η21 FN 3°4' 1/2H2O 1 0, 5 5
ber. für C ι 60, 29 6,33; N, 1 0, 80
C I 60, 45 ; η, 6,21; N, •
gef . : 2 λ
Beispiel
Das allgemeine Verfahren für die im folgenden aufgeführten Verbindungen bestand darin: Ein Gemisch von Ig der entsprechenden halogenierten Chinolin-oder Naphthyridin-carbonsäure, 10 ml eines entsprechenden Lösungsmittels (Acetonitril oder ß-Picolin), 1 Äquivalent 1 , 8-Diazabicyclo[ 5, 4 , 0 ]undec-7-en und 1,05 Äquivalent des -_ Amins wurden die angegebene Zeit unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Ethylether bis zur Tröckne gewaschen.
Die erforderlichen Amine können auch hergestellt werden nach dem Verfahren, das beschrieben ist in J. Heterocyclic Chem.,# 20, 321, 439 (1983).
l-Ethyl-e-fluor^-i^-dihydro-T-iS-methyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-4-oxo-l,8-naphthyridin :- 3-carbonsäure, ... (21).
l-Ethyl-6-f luor« -1, 4-dihydro-7-(octahydropyrrolo [3 , 4-cl pyrrol-2-yl )-4-oxo-l, 8,-naphthyridin -3-carbonsäure, (21a) . .
,!-Ethyl-e-fluor -1,4-dihydro-7-(octahydro-lH-pyrrolo
[3,4-c],pyridin-2-yl)-4-oxo-l,&-naphthyridin. -3- V
carbonsäure, · (21b).
35 . , .
/55
"ι - 55 - ; ..
ι . ..''
l-Ethyl-6-fluor -1,4-dihydro-7-(5-methyloctahydropyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl)-4-oxo-3-chinolin carbonsäure, (21c).
.5, l-'Ethyl-6-fluor -1,4-dihydro-7-(octahydropyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl)-4-oxo-3-ch inolincarbonsäure, (2Id).
l-Ethyl-6-fluor.-1,4-dihydro-7-(octahydro-lH-pyrrolo-[3, 4-c]pyridin-2-yl) ^-oxo^-chinolincarbonsäure, (2Ie) .
l-Ethyl-6,8-difluor -1,4-dihydro-7-(5-methyloctahydro- pyrrolo[3,4-c] pyrrol-2-yl )l-4-oxo-3-chinolincarbon- r,; 15. -säure, FP 213-214°C (2If).
l-Ethyl-6,8-difluor -1,4-dihydro-7-(octahydropyrrolo-[3, 4-c] pyrrolT»2-yl)-4-oxo-3-ch inolincarbonsäure,
(2Ig).
\ - ·
l-Ethyl-6,8-difluor -1f4-dihydro-7-(octahydro-lH-pyrrolo[3,.4-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-3-clxinolincar- bonsäure, (2Ih).
25 Beispiel 22 ' '
1-Ethyl-6-#luor-1,4-dihydro-7-(2,7-diazaspiro[4,4 ]-non-2-yl~)-4-ΟΧΟ-Ί,8-naphthyridin-3-carbonsäure als Hydrochlorid Eine Suspension von 1,10 g (4,00 mmol) 1-Ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure in 40 ml Acetonitril wurde mit 1,10 g (8,7 mmol) 2,7-Diazaspirof4,4]nonan behandelt und das Gemisch 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein roher Feststoff wurde ab-
2^ filtriert und mit 10 ml Wasser gewaschen, filtriert, in 100 ml 6 η Ammoniumhydroxidlösung gelöst und lyophilisiert, wobei man 0,53 g eines Feststoffes erhielt.' Dieser
/56
. ; . · - - 56 -
wurde in verdünnter Salzsäure gelöst, filtriert, lyophilisiert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert und ergab 0,6 g der Titelverbindung, Fp 3000C. Analyse: ι
ber. für C18H22N4ClFO3 * : '
_ -. C, „54,47.; H, 5,59; N, 14, 12;.Cl, 8,94 gef.: C,, 54,14; H,- 5,60; N, 13,85; Cl, 8,68
Beispiel 23 . '
1,0 l-Ethyl-6, 8-difluor-l , 4-dihydro-7-( 2, 7-diazaspiro-[4,4]non-2yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Eine Suspension von 0,81g (3,0 mmol) 1-Ethyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure in 40 ml Acetonitril wurde mit 0,80 g (6,3 mmol) 2,7-Diazaspiro-[4,4]nonan [J. Örg. Chem, 46, 2757 (1981)] behandelt und
' das Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Man erhielt 1,17 g der Titelverbindung, Fp 234-2400C (Zers.).-Analyse:
20 ber. für C19H21N3F2O3;
/C, 60,47; H, 5,61; N, 11,13 gef.: C, 60,17; H, 5,46; N, 11,11 ,
Beispiel 24 v
X "T-Ethyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-7- ( 7-methyl-2 .·, 7-diazaspiro-• [4,4]non-2-yl)-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carbonsäure Eine Suspension von 4,40 g (20,7 mmol) 2-Methyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-dihydrochlorid in 200 ml Acetonitril wurde unter Rühren mit 9,42 g (62 mmol) 1 ,8-D.iazabicyclo-Ί 5, 4, 0]un'dec-7-en behandelt und 5, 4 2 g (20 mmol) 1-Ethyl-
6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure zugegeben. Nach 23 Stunden langem«Rühren bei Raumtemperatur wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Acetonitril und Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 3,99 g der Titelverbindung,
Fp. 252-254°C (Zers.) -
Beispiel 25
1-Ethyl-6—fluor-!,4-dihydro-7-(7-methyl-2,7-diazaspifo-[4,4]-non-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Eine Suspension von 0,65 g (3,05 mmol) 2-Methyl-2,7-diaspiro[4,4]nonan-dihydrochlorid in 40 ml Acetonitril wurde mit 1,33 g (9,0 mmol) 1 , 8-Diazabicyclo [· 5, 4 , 0 ]undec-7-en behandelt und 0,76 g (3,0 mmol) 1-Ethyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt und die heiße Lösung filtriert. Nach dem Auskristallisieren bei Raumtemperatur wurde das Produkt abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen, wobei man 0,72 g der Titelverbindung erhielt, Fp 239-2410C (Zers.). Analyse:
15 ber. für c 20H24N3FO3
C, 64,33; H, 6,48; N, 11,25; gef.: C, 64,25; H, 6,50; N, 11,27
Beispiel 26
0 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(7-methyl-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Eine Suspension von 0,64 g (3,0 mmol)2-Methyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-dihydrochlorid in 40 ml Acetonitril wurde mit 1,33 g (9,0 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5,4]undec-7-en
25* behandelt und 0,81 g (3,0 mmol) 1-Ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei • Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit.Acetonitril und Ether gewaschen. Man erhielt 0,87 g der Titelverbindung, Fp 229-2310C (Zers.). Analyse: ;
ber. für C20H23N3F2O3 " '; -' T^ .- . ; :. ,.,: .,:.^:;:
C, 61 ,37; H, 5,92; N, 10,74; ; ;..
35 gef . : C, 61 , 20 ; H, 5, 88 ; N, 1 0, 7 5'
/58
Nach dem obigen Verfahren unter Verwendung von 2,8-Diazaspiro- [ 5, 5 ]undecarV-dihydrochlorid erhielt man 1-Ethyl-6, 8-difluor-1 , 4---dihydro-7-(2, 8-diazaspiro[ 5, 5]undec-2-yl)^-oxo-J-chinolincarbonsäure, Fp 267-268°C (Zers.) (26a). ' . j
Beispiel 2 7 .
9-Fluor-2,3-dihydro~ 3-methyl-l0-(7-methyl-2,7-diaza spiro[4,4]non-2-yl)-7-oxo-7H-pyrido[1, 2,3-de]1,4-benz- oxazin-S-carbon säure . , ' __ '
Eine Suspension von 0,42 g;(1,97 mraol) 2-Methyl-2,7-diazaspirof4,4]nonan-dihydrochlorid in 25 ml Acetonitril wurde mit 0,85 g (5,80 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5,4,Ό]un-/ dec-7-en behandelt und 0,52 g (1,85 mmol) 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]l,4-benz- oxazin-6-carbonsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Man erhielt 0,45 g der Titelverbindung, Fp 227-2300C (Zers.).
Analyse: . .
ber./für C21H22N3FO4
C, -63,15; H, 5,55; N, 10,52
gef. : C, 63,13; H, 5,73; N, λ 0,51
Beispiel 28 .
T-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(7-ethyl-2,7-diazaspiro-[4>4]non-2-yl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure Die Titelverbinduhg. wurde hergestellt entsprechend Beispiel 24 durch Umsetzung von T-Ethyl-6-fluor-7-ch.lor-4-OXO-T,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carbonsaure mit 2-Ethyl-2, 7-diazaspiro[ 4, 4 ]nonan-dihydrpchlor,id, Fp 215 217°C (Zers.). , > \ _
Analyse: '
35 ber. für c 2oH25N4F03
C, 61,84; H, 6,49; N, 14,42 gef.: C, 61,68; H, 6,17; N, 14., 20 /59
• -.59 L . : . ;
Beispiel 29 ,
1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(7-ethy1-2,7diazaspiro-[4,4]non-2-yl) -4-oxo--3-chinolincarbonsaure Die Titelverbindung .wurde hergestellt entsprechend Beispiel 26 durch Umsetzung von 1-Ethyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinonlin-3-carbonsäure mit 2-Ethyl-2,7-diazaspiro[4,4jnonan-dihydrochlorid, Fp 199-2020C (Zers.J. Analyse:
ber. für c 2iH25N3F2°3
Λ0 C, 62,21; H, 6,22; N, 10,36 '
gef. : C, 62,24; H, 6,15; N, 10,36
Beispiel 30
7-[2-(Aminomethyl)-4-thiazolyl]-!-ethyl-6-fluor-1,4-di-
15 hydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure
Eine Suspension von 0,59 g (1^.54 mmol) Ethyl-7-bromacetyl-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinearboxylat in 4 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0,22g (1,67 mmol) Acetamidothioacetamid hergestellt nach J. Am.
Chem. Soc. 51, 1817 (1929), behandelt. Nach 3 Stunden langem Rühren wurde das Gemisch mit 0,22 ml (1,58 mmol) Triethylamin behandelt, eine weitere Stunde gerührt und in 40 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde 'abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,45 g eines rohen Feststoffs. Die Chromatographie über eine Säule von 20 g Silicagel mit Chloroform-Methanol (9 : 1) als Eluens und Umkristallisieren aus Ethanol ergab 0,37 g Ethyl-7-[ 2 (acetamidomethyl)-4-thiazolylj-lethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
30 Fp 230-2330C (Zers.).
Eine Lösung von 0,32 g (0,76 mmol) Ethyl-7-[2-(acetamidomethyl ) -4-thiazolyJ-l -ethyl-6-f luor-1 , 4-dihydro^4-oxo-3-chinolincarboxylat in 3 ml 6n Salzsäure wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand in 5 ml Wasser sus-
/60
- 60 - ·· .: :
pendiert und durch Zugabe von 1 η Natriumhydroxidlösung bis pH 11 gelöst. Nach dem Filtrieren wurde das Produkt durch Zugabe von 1 η Salzsäure bis pH 6,2 ausgefällt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man er-.'hielt 0,22 g 7- [2-(Aminomethyl) -4-thiazolyl ]-l -ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 249 2 54'°C (Zers. )'.
.Beispiel 31
7- [2-(Methylaminomethyl)-4-thiazolyl]-1-ethyl-6-fluor-1 ,4-dihydro*-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Entsprechend Beispiel 30 erhielt man durch Umsetzung von 7-Bromacetyl^l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester mi,t 2-(N-Acetyl-N-methylamino)-thioacetamid in Ethanol den 1-Ethyl-6-f luor-7- [ 2-{N-acetyl-N-methylaminomethyl)-4-thiazolyl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester, Fp 173-175°C, der dann in. unter Rückfluß siedender 6 η Salzsäure zu der Titelverbindung hydrolysiert wurde, Fp 230-2340C (Zers·).
20 Analyse: .' ber. für C, -,Hn ,.'N0FO,S .'.''.·
C, 56,50; H, 4,46; N, 11,63 gef,: Q, 56,26; H, 4,56; N, 11,40 -
25 , Beispiel 32
7~[2-^:thylaminomethyl)-4-thiazolyl]-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid Entsprechend Beispiel 30 erhielt man durch Umsetzung von 7-Bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino-30. lincarbonsäure-ethylester mit 2-(N-Acetyl-N-ethylamino)- thioacetamid in Ethanol den 1-Ethyl-7-[2-(N-acetyl-N-. ethylamino)methyl]-4-thiazolyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester, Fp 160-1610C, der dann in unter Rückfluß siedender 6 η Salzsäure hydrolysiert wurde unter Bildung der Titelverbindung, Fp 289 3 000C (Zers.) .
α s /61 .
Analyse: .
ber. für C18H19N3ClFO3S-O,3H2O
C, 51,81; H, 4,73; N, 10,07; Cl, 8,50 gef.: C, 51,81; H, 4,79; N, 10,09; Cl, 8,49 Beispiel 33 '
1 -Ethyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-7- [ 2- [ [ ( 2-hydroxyethyl) -aminoj methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolinearbonsäurehydrochlorid Entsprechend Beispiel 30 erhielt man durch Umsetzung von 0 7-B.romacetyl-l -ethyl-6-f lüor-1 , 4-dihydro-4-oxo-3~chino- lincarbonsäure-ethylester mit 2-[N-(2-Acetoxyethyl)-N-acetylaminojthioacetamid in Ethanol den 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[2-[[N-(2-acetoxyethyl)-N-acetylamino!methyl ]-4-thiazolyl]^-oxo-S-chinolincarbonssäure-ethylester, Fp 148-152°C, der sich vzieder verfestigte und bei 164.-165°C schmolz und in unter Rückfluß siedende 6 n' Salzsäure zu der Titelverbindung hydrolysiert wurde, Fp 2900C (Zers.) Analyse:
20 ber. für C
n J3H1 ^N0
I O I / J
C, 50,76; H, 4,02; N,9,87 gef.: C, 50,36; H, 4,50; N, 9,66
Beispiel 34
?-[ 2- (l^Aminoethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinoline arbons äure
Entsprechend Beispiel 30 erhielt man durch Umsetzung von 7-Bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester mit 2-(Acetylamino)thiopropi-
30. onamid in Ethanol den 7-[2-[1 -(N-acetamino)ethyl }-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester, Fp 236-238°C, der in unter Rückfluß siedender 6 η Salzsäure zu der Titelverbindung hydrolysiert wurde, Fp 246-250">C (Zers.).
/62
ι
Analyse: . . ; r
ber. für C1' H1 ,N0FO0S O , 2HnO
/ · . ' C, 55,94; H, 4,53; N, 11,51 gef.: C, 55,92; H, 4,51; N, 11,68
' Beispiel 3 5
: 7- [ 2-(Aminomethyl) -4-thiazolyl]-l-ethyl-6, 8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Zu 800 mg (1,99 mmol)·7-Bromacetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1 ,4~dihy'dro-4-oxo-3~chinolincärbonsäure in einem Gemisch aus N^!-Dimethylformamid und Ethanol wurden 446 mg
(1,0 Aq.)2-(N-Benzyloxy-carbonyl)-aminothioacetamid gegeben. Das Gemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser.und Eis%gegossen und die Feststoffe abfiltriert. Man erhielt 0,92 g 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[2-[[(phenylmethoxy)carbonyl]-aminomethyl]-4-thiazolyl]-3-chinolincarbonsäure, Fp 185-1900C. Die Feststoffe wurden ohne weitere Reinigung mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure über Nacht behandelt
" ' ' ) '
und in Ether/ Ethylacetat gegossen. Beim Filtrieren erhielt man einen Feststoff, der in wäßriger Ammoniaklösung pH 10,8 gelöst wurde.. Beim Einengen dieses Gemisches auf ein Drittel seines Volumens und Filtrieren erhielt man 0,46 g 1-[2-(Aminomethyl)-4-thiazolyl]-l ethyl-6,8-difluör-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon- säure, Fp. 199-2030C..
\ .''.. :·. ;- ,'
Auf ähnliche Weise erhielt man:
l-Ethyl-6, 8-dif luor -1 ·,;·4-dihydro-7- [2- [ (methylaminp) methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolihcarbonsäure, . ' ' Fp 172-174°C (35a);
7-[2-[(Ethylamino)methyl]-4-thiazolyl]-l-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 155-157°C (35b); 7-[2-(Aminomethyl)-4-thiazolyl]-6,8-difluor -l-(2-
/63
• - 63-
fluoroethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 216-218°C (35c);
6,8-Difluorb-l-(2-fluoroethyl)-l,4-dihydro-7-[2[(methylamino)methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-
5 chinolincarbonsäure, Fp 214-215°C (35d);
7-12-1(Ethylamino)methyl]-4-thiazolyl]-6,8-difluor -1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin carbonsaure, Fp 197-2010C (35e) und ' * 10-[2-(Aminomethyl)-4-thiazolyl]-9-fluor -2,3-dihydro- ; 3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2/3-de]-l,4-benzoxazin -6-carbonsäure, Fp 229-231°C (35f) .
Beispiel 3 6
7-[2-(Aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-ethyl-6-fluor-1,4-di hydro-8-methy!amino-4-oxo-3^chinolincarbonsäure Zu 500 mg (V, 37 mmol) 7-[ 2-(Aminomethyl)-4-tViiazolyl ]-1(-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure wurden 15 ml 40 %iges wäßriges Methylamin zugegeben. Das Gemisch wurde 72 Stunden auf 500C erhitzt. Die Lösung wurde auf pH 6,5 gebracht und filtriert. Man erhielt 350 mg 7-[2-(Aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methylaminb-4-oxo-3-chinolincarbonsäuref Fp Ί94-1950C.
Beispiel 37 ,
1 -E'thyl-o-f luor-1 , 4-dihydro-8-methoxy-7- [ 2- [ (methylamino)methyl ] -4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Zu 500 mg (1,32 mmol) T-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[ 2- [ (rnethylamino)methyl ]-4-thiazolyl ]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure in 30 ml trockenem Methanol wurdei 300 mg (2 Äq) Kalium-tert.-butoxid zugegeben. Nach 24 Stunden unter Rückfluß wurde das Gemisch gekühlt, mit Wasser verdünnt, auf pH 6,0 gebracht und filtriert. Man erhielt 310 mg 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[2-[(me-5 thy1amino)methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 164-166°C. ...'
/64
, . ',. ..-... -'-64 - · ' .
Auf ähnliche Weise wurde 7-[2-(Aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-ethyl-6-fluor-1 , 4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 1.72-1750C (37a) hergestellt. '
5 Beispiel 38 V .
l-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-hydroxy-7-[2-[(methylamino)methyl}-44thiazolyl]-4-oxo-3-chinölinearbonsäure Zu 700 mg (1., 79 mmol) 1 -Ethyl-6-f luor-T , 4-dihydro-8-methoxy-7-[2-[ (methylaminoimethy^l ]-4-thiazolyl ]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure wurden 8 ml Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zugegeben und das Gemisch auf 700C erwärmt. Nach 8 Stunden wurde weitere Bromwasserstoffsäure züge-, geben und das Gemisch über Nacht gerührt. Die Feststoffe wurden gesammelt, in wäßrigem Ammoniak gelöst und auf ein Viertel des Volumens eingeengt. -Beim Filtrieren erhielt man 580 mg 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-hydroxy-7-[2-[(methylamino)methylj-4-thiazolyl]-4-oxo-3-chinolincar-/ bonsäure, Fp 242-2460C.
Auf ähnliche Weise wurde 7-[2-(Aminomethyl)-4-thiazolyl]- ·. 1-ethyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-8-hydroxy-4-oxo-3-chinoiincarbon^äure, Fp 275-277°C, (38a) hergestellt.
Beispiel 39 . . -
5 7- [ 4- (Aminomethyl)-2-thiaz.olyl ]-1 -ethyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Eine Lösung von 0,16 g (0,5 mmol) Ethyl-1-ethyl-6-fluor-7-thiocarbamoyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat und 0,32 g ( 2,5 mmol) 1 , 3-Dichloraceton in 3 ml N^Dimethylformamid wurde 3,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Beim Verdünnen des kalten Reaktionsgemisches mit Ethylacetat erhielt man 0,12 g des Produktes, das aus Chloroform:Ethylacetat umkristallisiert wurde. Man erhielt 0,08 g Ethyl-7-[4,-(chlormethyl)-2-thiazolyl]-lethyl-6-f1uor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat, Fp 214-2'150C (Zers.). /65
Ein Gemisch von 1 , 1 O g (2,78 tnmol) Ethyl-7-[4-(chlormethyl)-2-thiazol.yl ]-l-et hyl-6-f ]uor-l·, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat und 0,50 g (7,6 mmol) Natriumazid in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde 4 Stundenauf dem Dampfbad erhitzt. Nach Eindampfen bis nahezu zur Trockne wurden 50 ml Wasser zugegeben, wobei man 1,01 g des Produktes erhielt, das aus Ethanol umkristallisierte. Man erhielt 0,91 g Ethyl-7- [ 4- (azidomethyl) -2-thiazolyl ]--. 1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat, TO Fp 1 92-194°C jZers. )·; ·
Eine Lösung ,von ,0,87 g (2,17 mmol) Ethyl-7- [4- (azidomethyl)-2-thiazolyl] -1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-Όχο-3-chinolincarboxylat in 125 ml
Essigsäure wurde mit 0,10 g 10, % Palladium auf Kohle als $ Katalysator gerührt>und Wasserstoffgas 1,5 Stunden durchgeleitet. Nach Filtration, Abdampfen des Lösungsmittels und Verreiben mit Ether erhielt man 0,77 g Ethyl-7-[fi~(aminomethyl)-2-thiazolyl]-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat.
Eine Lösung von 0/70 g. (1,87 mmol) Ethyl-7-Jji-(aminomethyl )-2-thiazolyl] -1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat in 15 ml 6n Salzsäure wurde auf dem Dampfbad 2,2 5 Stunden erhitzt. ,Nach Zugabe von 15 ml '"15 Wasser wurde das Gemisch auf 00C gekühlt und filtriert.
Der gesammelte Feststoff wurde in 8 ml Wasser suspendiert durch Zugabe von 2n Natriumhydroxidlösung -auf pH 11 ge- ·
ν ' löst und erneut durch Zugabe von 2n Salzsäure bis pH 6 ausgefällt. Das Produkt (0,37 g) wurde 2 mal aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 0,19 g
' 7-(jl-(Aminomethyl)-2-thiazolyl]-1-ethyl-6-f luor-1 , 4-dichior~4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 224-226°C (Zers).
Beispiel 40 '
T -Ethyl-6-f luor-1 ,4-dihydro-7- [j4- Q methyl amino) -methyl] - ; 2-thiazolyl] -4-oxo-3-chinolincarbonsäure Eine Lösung von 0,61 g (1,54 mmol) 7-(4-Chlormethyl-2-thiazolyl)-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin- · carbonsäüre-ethyl-ester in 20 ml 6n Salzsäure wurde 2 ^O Stunden unter Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde in heißem Wasser suspendiert, filtriert und getrocknet. Man erhielt 0,48 g des rohen Produktes 7-C4-Chlor-methyl-i2-thiazolyl)-1-ethyl~6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
Eine Lösung von 0,40 g 7-(4-Chlormethyl-2-thiazolyl)-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure in 100 ml 40 %igem wäßrigen Methylamin wurde über Nacht
:. ·. - 67 -
bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei man 0,33 g der Titelverbindung erhielt, Fp 21 6-21 80C (Zers)
Analyse:
bor. C17H16N3FO3S.0,2H2O
. C 55,94; H 4,53; N 11,51 gef. C 55,92;. H 4,41; N 11,18
10 Beispiel 41
7-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-1-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-0x0-3-chinolinearbonsäure
Zu 900 mg (2,5 mmol) 7-(2'-Dimethyl-aminoethenyl)carbonyl-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon- säure-ethyl-ester in 15 ml tert.-Butanol wurden bei 500C 580 mg (2,5 Aq)/Guanidin-hydrochlorid zugegeben t das vorher mit 1,35 g (5 Äq) Kalium-tert. -b utoxid 30 Minuten bei 500C in tert.-Butanol behandelt worden war. Das erhaltene Gemisch würde 24 Stunden bei 6O0C gerührt. Es wurde in 8 %ige wäßrige Essigsäure gegossen und in Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde 3 mal mit Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 295 mg 7-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 245-247°C.
Beispiel 42 ,
7- [_2~ (Aminomethyl) -4-pyrimidinyl3 -1 -ethyl-6 , 8-dif l\ior-0 1,4-dihydro~4-oxo-3-chinolincarbonsäure Zu 1,5 g (4,1 mmol) Ethyl-7-(2'-dimethylaminoethenyl)-carbonyl-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxp-3-chinolincarboxylat in 35 ml tert.-Butanol wurde bei 6O0C ein
/68
Gemisch von 2,4 9 g (2,5 Äq) 2-N-(Benzyloxycarbony1)aminoacetamidin-hydrochlor'id. und 1,15 g (2,5 Äq) Kalium-tert.-butoxid in 50 ml tert.-Butanol zugegeben. Nach 4 Stunden' wurden weitere 452 g Kalium-tert.-butoxid zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 6O1 0C gerührt. Es wurde in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wurde eingeengt und der-' Rückstand durch Säulenchromatographier gereinigt. Man erhielt 530 mg 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- £2-.[[;(phenylmethoxy)carbonyl] aminpmethyl] -4-pyrimidinyr] 3-chinolincarbonsäure als gelben Feststoff ., Fp 195-196°C. Dieses Produkt wurde darin mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure 3 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat:Diethylether gegossen. Die Feststoffe wurden abfiltriert und in wäßrigem Ammoniak,pH 10,8,gelöst. Das Gemisch wurde auf 1/4 des Volumens eingeengt und die λ Feststoffe abfiltriert· Man erhielt 173 mg 7-£2-(Aminomethyl)-4-pyrimidinylJ -1-ethyl-6,8-difluor-1 ,4-dihydro-4-OXO-3-chinolincarbonsäure, Fp 285-289°C.
1 ' I '
Auf ähnliche Weise wurde 7-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-1 ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 285-286°C (42a) hergestellt unter Verwendung von Guanidinhydrochlorid und Ethyl-7-(2'-dimethylaminoethenyl)carbonyl-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxp-3-chinolinearboxylat.
Ebenso wurde 7-£2-(Aminomethyl)-4-pyrimidinyl3 -1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4~qxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 206-2080C (42b), hergestellt aus 2-N-(Benzyloxycarbonyl)-_ aminoacetamidin-hydrochlorid und Ethyl-7-(2'-dimethylaminoethenyl)carbonyl-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat.
Ähnlich wurde 7- [2- Q Methyl amino) methyl]] -4-pyrimidinyr] 1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 238-239°C (42c), hergestellt aus 2-N-(BenzyloxycarbonylJmethylaminoacetamidin-hydrochlorid und Ethyl-7-(2'-dimethylaminoethenyl)carbonyl-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarboxylat.
Herstellung der Ausgangssubstanzen
ο Ethyl-7-acetyl-i-ethyl-6 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Eine Lösung von 26,4 g (0,17 mol) 3-Acetyl-4-fluoranilin und 34,6 ml (0,35 mol) 1,3-Propandithiol in 2,5 1 Chloroform wurde auf 5°C gekühlt. Chlorwasserstoffgas wurde unter Rühren 15 Minuten bei 5 bis 100C in die Lösung geleitet und das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 600C entfernt und der feste Rückstand 2 mal in 800 ml Toluol aufgenommen und im Vakuum bei 600C abgestreift. Das feste Produkt wurde in 1,5 1 Chloroform gelöst, 2 mal mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 2 mal mit 200 ml Wasser gewaschen dnd über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man ein braunes Öl, enthaltend 4-Fluor-3-( 2-methyl-1 , 3-dithian-2-yl )benzylamin. Dieses Öl wurde in 1,2 1 Toluol gelöst und 34,4 ml (0,17 mol) Diethyl-ethöxymethylenmalonat zugegeben. Das Toluol wurde innerhalb von 2 Stunden abdestilliert bis die Kopftemperatur 120 bis 125°C erreichte. Das erhaltene braune Öl, enthaltend Diethyl- ["Qljl-f luor-3- ( 2-methyl-1,3-dithian-2-yl)phenylj amino]methylenjpropandioat wurde direkt in 500 ml Dowtherm A gegossen, das vorher auf 25O0C erhitzt worden war. Die Temperatur des Gemisches wurde erneut auf 2500C erhöht und 15 Minuten auf diesem
Wert gehalten. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch langsam in 2 1 Pentan gegossen und über Nacht heftig gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt, gut mit Pentan gewaschen und-getrocknet. Man.erhielt 40 g eines hellbraunen Fest- ~ stoffes von Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-methyl-l, 3-dithia'n-2-yl) -^-oxo-S-chinolincarboxylat. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung mit 75,3 g (0,55 mol) Kaliumcarbonat und 43,6 ml·' (0,55 mol) Ethyliodid in 2,7 1 ..1N,N-Dimethylformamid über Nacht bei 85°C behandelt. Das
TO Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 65°C entfernt und der Rückstand in 2 1 Chloroform gelöst, gut mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 48,2 g eines hellbräunen Feststoffes? von Ethyl-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-methyl-l,3-dithian-2-yl)^-oxo-S-chino- lincarboxylat. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung in 1 1 80 % Acetonitril/Wass'er gelöst und innerhalb von 30 Minuten bei' Raumtemperatur unter Stickstoffatmos- phäre unter gutem Rühren zu einer Suspension von 28,9 g (0,13 mol) Quecksilberoxid und 72,9 g (0,27 mol) Quecksilberchlorid in 2 1 80 % Acetonitril/VJasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein Kissen aus Celit filtriert. Das Filterkissen wurde mit 3 11:1 Dichlormethan:Hexan gewaschen. Die organische Phase des Filtrats wurde abgetrennt, 2 mal mit 500 ml einer 5n Ammonium-acetat-Lösung und 2 mal mit 500 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der feste Rückstand über Nacht in 1,5 1 Diethylether gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt, gut mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 23,4 g der Titelverbindung Ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6- ; fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat, Fp 106-1080C
, : . - · /7i :
Ethyl-7-bromacetyl-i-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 3 -chi no Ii nc ar bon ε au re
Eine Lösung von 2,45 g (8,0 mol) Ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat in 50 ml Essigsäure wurde mit 0,46 g Kaliumbromat behandelt und
• dann 3,8 ml 48 %ige Bromwasserstoffsäure innerhalb 0,5· Stunden zugetropft. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in 200 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,87 g Ethyl-7-bromacetyl-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat.
7-(2'-Dimethylaminoethenyl)carbonyl-1-ethyl-6-fluo -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinearbonsäure-ethyl-ester
1.5 Zu 2, 0 g(6, 5 mmol) Ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro^-oxo-S-chinolincarboxylat in 50 ml Dimethylformamid wurde 1,71 ml0(1,25 Äq) Bis-tert.-butoxydimethylaminomethan gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden auf 700C erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand mit: Ether behandelt und filtriert. Man erhielt 1,95 g 7-(2'-Dimethylaminoethenyl)carbonyl-lethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethyl-ester, Fp 176-179°C.
5 Ethy1-7-(2'-dimethylaminoethenyl)carbonyl-1-ethy1-6,8-difluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat Zu 5,0 g (15,5 mmol) Ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat in 65 ml Dimethylformamid wurde 4,27 ml (1,3 Äq) Bis-tert.-butoxydimethylaminomethan zugegeben. Das Gemisch wurde über.-Nacht bei 55°C gehalten. Das Gemisch wurde dann eingeengt und die Feststoffe in Ethylether suspendiert. Beim Filtrieren erhielt man 4,88 g Ethyl-7-(2'-dimethylaminoethenyl)carbonyl-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-
35 carboxylat, Fp 175-177°C.
/'72
7-Cyano-1,4-dihydro-1-ethyl-6-fluor-3-chinolincarbon-
säure-ethyl-ester
Zu einer Suspension von 2,78 g (10 mmol) 7-Amino-l,4-dihydro-1 -ethyl-6-f luor-3-chinolincarbonsäure-ethyl-ester
5 in 40 ml In HCl bei 8°C wurde eine Lösung von 0,72 g (10,5 mmol) Natriumnitrit und 5 ml Wasser anteilweise zugegeben, wobei die Temperatur auf 8°C gehalten wurde. Die orangefarbene Lösung wurde 0,5 Stunden bei 5 bis 8°C gerührt- Zu einer Lösung von 1,07 g (12 mmol) Kupfer-I-cyanid 2,28 g (35 mmol) Kaliumcyanid und 25 ml Wasser wurde bei 45 bis 500C die Diazoniumlösung innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Das schäumende Gemisch wurde unter Rühren 1,25 Stunden auf 50 bis 600C erhitzt und dann mit 10 ml 29 %iger Ammpniumhydroxidlosung behandelt und 20 Minuten bei 500C gerührt. Die Lösung wurde mit Eis gekühlt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 0.28 g der Titelverbindung, Fp 205-2070C. Das Acetonitrilfiltrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben, wobei man weitere 0,63 g des Produktes erhielt.
1-Ethyl-6-fluor-7-thiocarbamoyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-c h/inolincarbon säure -ethyl -ester Schwefelwasserstoff wurde durch eine Lösung von 1,50 g (5,2 mmol) 7-Cyäno-l-ethyl-6-fluor-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethyl-ester in 25 ml Pyridin und 1 ml Triethylamin 5 Stun-den geleitet. Nach Rühren über Nacht in einem geschlossenen Kolben wurde der ausgefallene Fest-
.30 stoff abfiltriert, mit Pyridin und Ether gewaschen und ι getrocknet. Man erhielt 1,28 g eines gelblichen Feststoffes der Titelverbindung, Fp 198-.199°C (Zers).
/73
Analyse: ,ber. für C15H15N2O3FS
C 55,88; H 4,69; N 8,69; S 9,95 gef. C 55,77; H 4,78; N 8,43; S "10,15
5 . ' ' .
7-Acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino-1incarbonsäure ·
2,6-Difluoracetophenon
Zu 64,19 g (455 mmol) 2,6-Difluorbenzonitril in 300 ml
Diethylether wurden innerhalb 1 Stunde bei -78°C, 650 ml. 1,6m Methyl-lithium (2,0 Äq) zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei -78°C gerührt unddann mit 2 50 ml 6n Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C
15- gebracht und konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan gewaschen. Die Ether-und die Dichlormethanschicht wurden zusammengegeben, getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das durch Säulenchrornatogra-
phie über Silicagel gereinigt wurde. Man erhielt 61 g 2,6-Difluoracetophenon als hellgelbe Flüssigkeit: IR (Flüssigkeitsfilm) 1709, 1622 cm"1.
2,6-Difluor-3-nitrpacetophenon
Zu 100 ml konz. Schwefelsäure wurdai bei 0°C 17,0 g
(109 mmol) -2,6-Dif luoracetophenon langsam innerhalb vo'n 20 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur auf 0 bis 100C gehalten wurde. Zu dieser Lösung wurde bei -5°C ein Gemisch von 20 ml konz. Schwefelsaure und 6,5 ml 70 %iger Salpetersäure, das vorher bei 00C vermischt worden war, zugegeben. Das Nitrierungsmittel würde mit einer entsprechenden Geschwindigkeit zugegeben, um die Temperatur auf 5°C zu halten. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 Minuten gerührt und über Eis gegossen. Das Gemisch wurde 2 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-
" . - 74 .- :.' . ·
. ' ' '. . /
lösung wurde getrocknet und zu einem jöl eingeengt, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde. Man erhielt 14,8 g 2, 6-Dif luor-3-nitroacetopherion als blaßgelbes Öl: IR (Flüssigkeitsfilm) 1715, 1620, 1590, 1540, 1350 cm"1.
.5' . ' ' .
Diethyl, -3-acetyl-2,4-difluoranilinomethylenmalonat Zu 18,1 g (90,0 mmol) 2,6-Difluor-3-nitroacetophenon wurden Methanol, Raney-NickeT und Wasserstoffgas gegeben. Nachdem das Gemisch die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen hatte, wurde es in überschüssiges Diethylmethylenmalonat filtriert. Das· Methanol wurde entfernt und das Gemisch mit Toluol behandelt, das dann bis zur Hälfte seines Volumens abgedampft wurde. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ether/ Pentan gerührt. Man erhielt 24,4 g 3-Acetyl-2,4-difluoranilinomethylenmalonat, Fp 82-840C. >
Ethyl-7-acetyl-6 , 8-dif luor-1 , 4-dihydro-4.-oχo-3-chinolincarbipxylat
Zu 380 ml unter Rückfluß siedendem Dowtherm A wurden 14,4 g (42,2 mmol) 3-Äcetyl-2,4-difluoranilinomethylenmalonat in 3 Anteilen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wurde es mit 500 ml Pentan behandelt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Ether/Pentan gewaschen. Man erhielt 7,9 g Ethyl-7-• acetyl--6, 8-dif lupr-1 , 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinearboxylat, Fp 267-2700C. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Zu 22,3 g (76;6.mmol) Ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat in 900 ml Dimethylformamid wurden 25,6 g (2,5 Äq) Kaliumcarbonat und 22 ml (3,6 Äq) Ethyliodid gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 4 5°C gerührt. Das Gemisch wurde dann eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und in Dichlormethan ex-
·. . " ' ./ . . /75 "' ,
träniert. Die Dichlormethanlösung wurde eingeengt und das verbleibende Öl durch Säulenchromatographie über Silicaqel gereinigt. Man erhielt 10,5 g Ethyl-7-acetyl-1 -ethyl-6, 8-dif luor-1, 4-dihydro-4r-oxo-3-chinolincarboxylat, Fp 129-1300C.
Zu 400 mg (1,23 mmol) dieses Produktes wurden 5 ml 6n Salzsäure gegeben und die Suspension über Nacht bei 85°C gerührt. Beim Filtrieren erhielt man 310 mg 7-Acetyl-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäu- re, Fp 250-2510C.
1-Ethenyl-6,7,8-trifluor-1,S-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure '
Auf ähnliche Weise erhielt man durch Behandlung des
6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethyl-esters' mit Dibrom-ethan den 1-Ethenyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ester, Fp 134-135°C. Anschließende Hydrolyse mit Salzsäure ergab 1-Ethenyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino-Tincarbonsäure, Fp 186-187°C.
7-(Bromacetyl)-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-ox
3-chinolincarbonsäure
Zu 1,12g (3,80 mmol) 7-Acetyl-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure in 30 ml Essigsäure wurden 0,18 g Kaliumbromat und 1,48 ml 48 %ige Bromwasserstoff säure gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 500C gerührt. Das Gemisch wurde auf die Hälfte seines
Volumens eingeengt und 20 ml Wasser zugegeben. Die Feststoffe wurden abfiltriert. Man erhielt 1,3 g 7-Bromacetyl-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 213-215°C.
Auf ähnliche Weise wurden 7-(Bromacetyl)-6,8-difluor-1-(2-fluorethyD-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
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Fp 173-T75°C und "TO- ( Bromacetyl) -9-f Iuor-r2 , 3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido [j, 2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-carbonsäure, Fp 224-225°C hergestellt.
7-Acety1-6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo- ; 3-chinolihcarbonsäure .
Zu 1,62 g (34,0 mmol) Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Gl mit Pehtaii gewaschen) in 250ml Dimethylformamid . wurden 10,0 g (34 mmol) Ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat/gelöst in 100 ml Dimethylformamid, bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch, wurde 2 Stunden gerührt und 13,0 g (2,4 Äq) l-Brom-2-fluorethan zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei . ·.· 500C gerührt, anschließend eingeengt und zwischen Wasser. und Dichlormethan aufgeteilt. Die Dichlormethanlösung wurde eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 3,75 g Ethyl-7-acetyl:-6,8-• dif luor-1 -: ( 2-f luorethyl) -1 , 4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat, Fp 155-156°C. Dieses Produkt wurde mit 2n Salzsäure und 2-Propanol als Co-Lösungsmittel hydrolysiert. Man erhielt 2,9 5 g 7-Acetyl-6,8-difluor-1-(2-f luorethyl)-1,4-dihydro^-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp 215-21 6°C. . .
5 6,7,8-Trifluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-
chinolincarbonsaure ,
Auf gleiche Weise wurde der 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethyl-ester umgewandelt in 6,-7,8-Trifluor-l-(2-fluorethyD-i ,4-dihydro-4-oxo-3- ,
30\ chinolincarbonsäure, Fp 207-2110C.
1O-Acetyl-9-fiuor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyridop,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-carbonsäure
- 7 7 -
1 -[6-F1UOT-2-[2-(2-methyl-1,3-dioxalan-2-yl)-propoxyj -3-nitroph.enyl3 ethanon
Zu 35,45 g (0,230 mol) 2-Hydroxymethyl-2-methyl-l ,3-dioxalan, 0,78mlH2Oin 300 ml Tetrahydrofuran wurden bei -78°C 100 ml 2,3n n-Butyl-lithium zugegeben. Die Lösung wurde auf -400C erwärmt und zu 46,35 g (0,230 mol) 2,6-Difluor-3-nitro-acetophenon in 200 ml Tetrahydrofuran bei 00C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann in 1000 ml einer Ethylacetat/gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung (1:1) gegossen, )die Schichten getrennt, und die wäßrige Schicht mit 3 mal 500 ml Ethylacetat extrahiert·. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde über Kieselsäure unter Verwendung von Hexan/Ether (4:1) als Eluents chromatographiert. Man erhielt 41,2 g 1 - Q6-Fluor-2- [2,2-methyl-l ,3-dioxalan-2-yl)propoxy]-3-nitrophenyl3ethanon.
0 ' 1-(2-Acetyl-3-ethanon-l-(2-acetyl-3-fluor-6-nitrophenoxy)-2-propanon ,
2,2 g (7,35 mmol) 1 -[6-Fluor-2- [2-(2-methyl-l,3-dioxalan-2-yl)propoxy3-3-nitropheny 13 ethanon und 360 ml Wasser :Salzsäure!Essigsäure (100:10:250) wurden über Nacht 5 gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Dichlromethan aufgenommen und wiederholt mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das . Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Pentan:Et?O (3:1) verrieben. Man .·· erhielt 1,78 g 1-(2-Acetyl-3-fluor-6-nitrophenöxy)-2-propanon, Fp 64-65°C.
1 -(7-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazin-8-
5 y1)-ethanon '
*) Die Lösung wurde über Celit filtriert, ,_o
, ' . :'-.' - /to.- , . ; . .,ν . :·
Ein Gemisch von 4,98 g (19,5 mmol) .1 - ( 2-Acetyl-3-f luor-6-nitrophenoxy)-2-propanon, 100 ml 95 % Ethanol und 1 g Raney-Nickel wurde unter Wasserstoffatmosphäre' bei . 4,5 χ 10 Pa bei - Raumtemperatur 18 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Kieselsäure mit Hexan:Ether (1:1) chromatogräphiert. Man erhielt 2,76 g 1 - ( 7-Fluor-3 , 4-dihydro-,3-methyl-2H-l , 4-benzoxazin-8-yl )ethanon .'. ,
4- C( 8-Acetyl--7-f luor-2 , 3-dihydro-2-methyl-4H-l , 4-benzoxa2in-4-yl)methylen'] -2, 2-dimethy 1-1 , 3-dioxän-4, 6-dion Ein Gemisch von 3,66 g (17,49 mmol) 1 -(7-Fluor-3,4-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-8-yl)ethanon, 100 ml Methanol und 3,91 g (21,,0 mmol) 4-(Methoxymethylen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Die Kristalle wurden mit Pentan verrieben. Man erhielt 4,30 g 4-[(8-Acetyl-7-f luor-2, 3-dihydr'o-3-methyl-4H-l ,4- benzoxazin-4-yl)methylen3-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion, Fp 184-185°C. '
1O-Acetyl-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido-
25 [l ,2,3-de]]-1 , 4-benzoxazin-6-carbonsäure
Ein Gemisch von 7,22 g (19,87 mmol) 4C(8-Acetyl-7-fluor-2 , 3-dihydro-3-methyl'-2H-l , 4-benzoxazin-4-yl)-methylen-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion und 72,2 g Polyphosphorsäure wurde 2 Stunden bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und auf Eis gegossen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylether verrieben. Man erhielt 3,45 g 1O-Acetyl-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido( 1 , 2 , 3-de ) -1., 4-benzoxazin-6-carbonsäure, Fp 258-2.59°C.
/79
' - 79 -
N-Methyl-3-pyrrolidinmethanamin
N-Methyl-5-oxo^-i -(phenylmethyl) -S-pyrrolidin-carboxamid Ein Gemisch von 100 g (0,43 mol) Methyl-5-oxo-l-(phenyl- " methyl)-pyrrolidincarboxylat [j. Org. Chem., 26, 1519 (196I)J, 500 ml Methanol und 100 g (3,2 mol) Methylamin wurde 16 Stunden in einem Druckreaktor (Autoklav) auf 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und Ammoniak und Methanol unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und 3 mal mit 100 ml In Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 88,3 g N-Methyl-5-oxo-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxamid als weißen Feststoff, Fp 82,5-83,00C Analyse: ber. für C, ...H, cN„0o
C 67,22; H 6,94; N 12,06 gef. C 66,98; H 6,69; N 12,02
0" ' Das Produkt wurde in der nächsten Stufe weiterverwendet.
N-Methyl-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinmethanamin
Zu einer Suspension von 37,40 g (1,0 mol) Lithium-aluminiumhydrid in 10.00 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 88,3 g (0,380 mol) N-Methyl-5-oxo-l-(phenylmethyl ) -3-pyrrolidincarboxamid in Tetrafuran unter Stickstoff zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der Reaktionskolben wurde im Eisbad gekühlt und' 37,4 ml Wasser, 37,4 ml 15 %ige Na-.triumhydroxidlösung und 112,2 ml Wasser zugegeben. Die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert und mit heißem Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt dann in Dichlormethan gelöst, filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
unter;vermindertem Druck abgedampft. Man erhielt 68,68 g N-Methyl-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinmethanamin als Öl. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
5 N-Methyl-3-pyrrolidinmethanamin
in Gemisch von 61,28 g (0,32 mol) N-Methyl-1-(phenylmethyl ) -3-pyrrolidinmethanamin, 3 g 20 % Palladium auf Kohle und 600 ml Methanol wurde unter Wasserstoffatmos-. phäre bei etwa 4,5 χ 10 Pa 18 Stunden bei Raumtemperatür geschüttelt. Dann wurden weitere 3 g 20 % Palladium auf Kohle zugegeben und die Hydrierung weitere 6,5,Stunden fortgesetzt. Dann wurden nochmals 3,0 g 20 % Palladium auf Kohle zugegeben und die Hydrierung nochmals 4,5 Stünden fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert 'und daS'Filtrat unter vermindertem Drück eingedampft.
Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert (72-76°C, . 14,0 mbar (10,5 mm Hg)). Man erhielt 8,32 g N-Methyl-3-< pyrrolidinmethanamin.
20 ♦ N-Ethyl-3-pyrrolidinmethanamin ·
N-Ethyl-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidin-carboxamid · . Ein Gemisch von 200 g (0,86 mol) Methyl-5-οχΌ-Ι -(phenylmethyl)-pyrrolidincar^oxylat [J. Org. Chem., 26, 1519 (1961)3, 1000 ml Methanol und 200 g (4,4 mol) Ethylamin wurde in einem Druckreaktor 17,2 Stunden auf TOO0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das überschüssige Ethylamin und Methanol unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und 3 mal mit 150 ml In Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat ge-
- trockent und das lösungsmittel'unter vermindertem Druck
/81
entfernt. Man erhielt 104,6 g N-Ethyl-5-oxo-i-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxamid als weißen Feststoff, Fp 97-99°C
Dieses Produkt wurde in der nächsten Stufe verwendet.
N-Ethyl-1-(pheny!methyl)-3-pyrrolidinmethanamin Zu einer Suspension von 108,68 g (2,860 mol) Lithiumaluminium-hydrid in 800 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 194,5 g (0,790 mol) N-Ethyl-5-oxo-i-(phenylmethyl)-3-pyrrolidoncarboxamid in 600 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann 4 Stunden unter Rückfluß erKitzt. Der Reaktionskolben wurde im Eisbad gekühlt und 108 ml Wasser, 108 ml 15 %ige Natriumhydroxidlösung und 324 ml Wasser zugegeben. Die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert und mit heißem Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt dann in Dichlormethan gelöst, filtriert(über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Man erhielt 151,9 g N-Ethyl-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinmethanamin als Öl.
Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. "
25 N-Ethyl-3-pyrrolidinmethanamin
Ein Gemisch von 151,65 g (0,695 mol) N-Ethyl-1-(phenylrnethyl)-3-pyrrolidinmethanamin, 5 g 20 % Palladium auf Ko-rile und 1100 ml Ethanol wurde unter Wasserstoffatmosphjire bei etwa 4,5 χ 10 Pa 21,6 Stunden bei Raumtemperatui; geschüttelt. Dann wurden weitere .5 g 20 % Palladium auf Kohle zugegeben und die Hydrierung,weitere 24 Stunden durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum (88-910C, 15,3 mbar (11,5 mm Hg)) destilliert. Man erhielt 66,0 g N-Ethyl-3-pyrrolidinmethanamin.
/82
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-3-pyrrolidinmethanamin
5-Oxo-l-(pheny!methyl)-N-{2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrrolidin-carboxamid ·
Ein'Gemisch von 21,9 g (0,100 mol) Methyl-5-oxo-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxalat in 150 ml Tetrahydrofuran wurde im Eisbad unter Stickstoffatmosphäre auf 00C gekühlt und 24,32 'g (0,150 mol) Carbonyl-diimidazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei O0C gerührt und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur. Eine-. Lösung von 13,55 g (0,100 mol) 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid, 15,22 g (0,100 mol) 1,8-Diazabicyclo-[5,4,03undec-7-en undN100 ml Tetrahydrofuran wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 3 χ 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel 0 unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselsäure mit Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 8,50 g 5-Oxo-l-(phenylmethyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrrolidincarboxamid, Fp 1 1 0-1.1 2°C.· , -
25 Dieses Produkt in der nächsten Stufe verwendet.
' I -(Pheny!methyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrrolidinmethanamin
Ein Gemisch von'8>50 g (28,3 mol) 5-Oxo-l-(phenylmethyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrrolidinmethanamin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde zu 3,22 g (84,9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 5 0 ml Tetrahydrofuran zugetropft. . Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad gekühlt und 3,2 ml
.' ' Wasser, 3,2 ml 15 %ige Natriumhydroxidlösung und 9,6 ml Wasser zugegeben. Die ausgefallenen Salze wurden,abfiltriert und mit heißem Ethanol gewaschen . Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, filtriert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel: wurde unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 7,15 g l-(Phenylmethyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrro-
lidinmethanamin.
1.0 Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. .
N-(2,2 , 2 ,-trifluorethyl)-3-pyrrolidinmethanamin ; Eine Mischung von 7,15 g (26,3 mmol) 1 -(Pheny!methyl)-N-(2,2,2-trifluormethyl)-3-pyrrolidinmethanamin, 100ml ; Methanol und 0,7 g 2 0 % Palladium auf Kohle wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei ungefähr 4,5 χ 10 Pa bei Raumtemperatur 24 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert (63-650C, 3,7 mmbar (2,8 mm Hg)). Man erhielt 2,55 g N-(2, 2, 2-Trif luorethyl)-3-pyrrolidinmethanamin>:
N-Propyl-3-pyrrolidinmethanamin
5 ' ' ' ' ' , '. ; ' ' 5-Oxo-l-(pheny!methyl)-N-prbpyl-3-pyrrolidincarboxamid Zu einer Lösung von 10,96 g (50 mmol) 5-Oxo-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarbonsäure in 150 ml Acetonitril wurden 9,73 g (6o mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde auf 600C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 4,13.g (70 mmol) n-Propylamin behandelt. Nach 2 Stunden langem Rühren wurde das Lösungsmittel 3m Vakuum entfernt und der Rückstand
/84
- 84 zwischen Ether unä Wasser aufgeteilt. Die organische
Schicht wurde mit Wasser und In Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 12,0 g 5-Oxo-l - (phenyl-methyl ),-N-propyl-3-pyrrolidincarboxamid, Fp 86-87°C.
V- (Pheny!methyl) -N-propyl-3-pyrrolidinmet'hanamin Zu einer Suspension von 8,2 g (0,2 mol) Lithiumaluminium-,hydrid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 12,0 g (45,-6 mmol) festes 5-Oxo-l-(pheny!methyl)-N-propyl-3-pyrrolidincarboxamid in einzelnen Anteilen zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden unter
: Rückfluß-gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Zutropfen von nacheinander 8 ml Wasser, 8 ml 15 %igerwäßrige Natriumhydroxidlösung und 24 ml Wasser behandelt, wobei bei der letzten Zugabe unter Bildung eines granulatförmigen Niederschlags titriert wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Man erhielt 9,6 g 1 -(Phenylmethyl)-N-propyl-3-pyrrolidinmethanamin als schweren (hochviskosen) Sirup. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung für.die nächste Stufe verwendet. ··.· .
: N-Pi'opyl—3-pyrrolidinmethanamin
Eine Mischung von 14,0 g (60,0 mmol) 1 -(Phenylmethyl)-N-propyl-3-pyrrolidinmethanamin, 1,0 g 20 %iges Palladium auf Kohle und 140 ml Methanol wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei ungefähr 4,5 χ 10 Pa 24 Stunden bei l . Raumtemperatur geschüttelt .Der Katalysator wurde über Celit abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt 7,1 g N-Propyl-3-pyrrolidinmethanämin, Kp :49-50°C, 0,33 mmbar (0,25 mm).
/85
- .' · . ' - 85 - ' . ·· .
N-Cyclopropyl-S-pyrrolidinmethanamin
5-Oxo-l-(pheny!methyl)-N-cyclopropyl-S-pyrrolidincarboxamid
Zu einer Lösung von 16,4 g (75 mmol) 5-Oxo-l-(phenyl-( methyl)-3-pyrrolidincarbonsäure in 150 ml Acetonitril
wurden 13,8 g (85 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde auf 600C erwärmt, auf , ' Raumtemperatur gekühlt und mit 4,85 g (85 mmol) Cyclopro-
pylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und In Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat ge-
trocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 18,3 g^5-Oxo-l-(phenylmethyl)-N-cyclopropyl-3-pyrrolidincarboxamid, Fp 94-96°C.
1-(Phenylmethyl)-N-cyclopropyl-S-pyrrolidinmethanamin Zu einer Suspension von 8,2 g (0,20 mmol) Lithiumaluminiümhydrid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 18,0 g (70,0 mmol) festes 5-Oxo-l-(phenylmethyl)-N-cyclopiropyl-3-pyrrolidincarboxamid in einzelnen Anteilen zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktions-25 gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen auf
' . Raumtemperatur wurde das Gemisch nacheinander tropfen-·
;i weise mit 8 ml Wasser, 8 ml 15 %iger wäßriger Natriumhy-
• droxidlösung und 24 ml Wasser behandelt, wobei bei der
l! 30 letzten Zugabe titriert wurde, um einen granulatartigen
;' ' Niederschlag zu erhalten. Der Feststoff wurde abfiltriert,
mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt 16,0 g 1-(Phenylmethyl)-N-cyclopropyl-3-pyrrolidinmethanamin als schweres Öl
Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die nächste
/86
- 86 .-. Stufe verwendet. · '
N-Cyclopropyl-3-pyrrolidinmethanamin
Ein Gemisch von 13,6 g (59,0 mmol) 1 -(Phenylmethyl)-N-cyclopropyl-B-pyrrolidinmethanamin, 0,5 g 20 % Palladium , auf Kohle und 140 ml Methanol wurde unter Wassefstoffatmosphäre bei etwa 4,5x10 Pa 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde durch FiI-tration durch Celit-entfernt und das Filtrat eingeengt Vb und im Vakuum destilliert. Man erhielt 6,3 g N-Cyclopropyl-3-pyrrolidinmethanamin, Kp 88-900C 17,3 mbar (1'3 mm Hg) .
N-(2-Propyl)-3-pyrrolidinmethanamin
15 '. .v . . ...'. ; -, . .". s 5-0x6-1 -(phenylmethyl)-N-(2-propyl)-S-pyrrolidincarboxamid > ''
Zu einer Lösung von 16/4 g (75,0 mmol) 5-Oxo--l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarbonsäure in 150 ml Acetonitril wurden 13,8 g (85,0 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 600C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 5,0 g (85 mmol) Isopropylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel, im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und 1 η Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Mran erhielt 18,6 g
(/ 5-Oxo-l-(phenylmethyl)-N-( 2-propyl)-3-pyrrolidincarbox-
30 amid, Fp 122-124°C.
1 -(Phenylmethyl) -N-( 2-propyl) -3-pyrrolidinmethanamin Zu einer Suspension von 8,2 g (0,2 mol) Lithium-aluminiumhydrid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 18,3 g 5 (70,0 mmol) festes 5-Oxo-l-(phenylmethyl)-N-(2-propyl)-3-pyrrolidincarboxamid in einzelnen Anteilen zugegeben.
Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch tropfenweise nacheinander mit 8 ml Wasser, 8 ml 15 %iger Natriumhydroxidlösung und
24 ml Wasser behandelt, wobei die letzte Zugabe als Titrieren erfolgte unter Bildung eines granulat!örmigen Niederschlags. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat im Vakuum ein-' 1 0 gedampft. Man erhielt 15,6 g 1-(Phenylmethyl)-N-(2-propyl)-3-pyrrolidinmethanamin als schweren Sirup. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
χ ' . ' ·'.·.,
N-(2-Propyl)-3-pyrrolidinmethanamin Ein Gemisch von 1,3,4 g (58,0_mmol) 1-Phenylmethyl-N-(2-propyl)-3-pyrrolidinmethanamin, 1,0 g 20 %iges PaIIa-; .dium auf Kohle und 130 ml Methanol wurde unter Wasserstoff atmosphäre bei etwa 4,5 χ 10 Pa 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celit entfernt und das Filtrat eingeengt und im Vakuum destilliert. ,Man erhielt 6,3 g N-(2-Propyl)-3-pyrrolidinmethanämin, Kp 58-600C 4,7 mbar (3,5 mm Hg).
2- (J3-Pyrrolidiny!methyl) aminoH ethanol
N-(2-Hydroxyethyl)-5-oxo-l phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxamid .
Eine Mischung von 46,7 g(0,1200 mol) Methyl-5-όχο-Ι - (phe-. 30 nylmethyl)-3-pyrrolidincarböxylat (J. Org. Chem., 26, 1519 (1961)), 36,7 g (0,1600 mol) 2-Aminoethanol und 500 ml Methanol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt. 5 Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit
- /88 ;
' .' · ' ' . ' '--Κ' ;" ' '.' .' ' Λ . ' '
3 χ 100 ml In Natriümhydroxidlosung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 5 gebracht, mit 3 χ 150 ml Dichlormethan extrahiert dann auf pH 8 gebracht und erneut mit 3 χ 150 ml!Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die erhaltene Aufschlämmung in Dichlormethan gerührt. Die Salze wurden abfiltriert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt. Man erhielt 47, 9 g N-( 2-Hydroxyethyl)-5-oxo-l-(pheny!methyl)-3-pyrrolidincarbdxamid als Öl.
Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigugn injder nächsten Stufe verwendet. -
2-'CCD—(Pheny!methyl) -3-pyrrolidinyljmethyl^]amino] ethanol Ein Gemisch von 46,66 g (0,178 mol) N-(2-Hydroxyethyl)-5-OXO-2-(phenylmethyl)-3-pyrroliäincarboxamid in 200 ml
< Tetrahydrofuran wurde zu einer Aufschlämmung von 20,25 g (0,534 mol) Lithium-aluminium-hydrid in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3
Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann im Eisbad ge- : kühlt. Das Aufarbeiten bestand in einer aufeinanderfolgenden Zugabe von 20 ml Wasser, 20 ml 15 %iger Nar triumhydroxidlösung und 60 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wurde filtriertvund der Niederschlag mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem-Druck eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen .über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 32,31 g 2-CLP-(Pheny lmethyl)-.3-pyrrolidiny I] methy Ijaminjethanol als Öl.- .
Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
/89
: · . .' ' . . ';. . .- · .; . · -' 89 - . . ... .. ' ' ...: '..
2- [,( 3-Pyrrolidinylmethyl) amino*] ethanol
Ein Gemisch von 32,32 g 2-£[Ρ-(Phenylmethyl)-3-pyrro-1 idinyll-methy Il amino*] ethanol, 330 ml Methanol und 3 g 20 % Palladium auf Kohle wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei ungefähr 4,5 χ 10 Pa 18 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt.« Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert (Kp 129-1310C, 2,0 mbar (1,5 mm Hg)). Man erhielt 11,43 g 2-£(3-Pyrrolidinylmethyl)amincQetha^ nol.
1,1-Dimethylethyl[l-(dipheny!methyl)-S-azetidiriyJ-carbamat Eine Lösung von 12,2 g (51,2 mmol) 1 -(Diphenylmethyl) -3-. azetidinamin in einem Gemisch von 34 ml Wasser und 100 ml tert.-Butanol wurde durch Zutropfen mit 11,4 g (52 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat behandelt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 600C erwärmt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt., Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 14,3 g 1,1-Dimethylethyl-Jl - (diphenylmethyl )-3-azetidinyl"] carbamat, · , Fp 148-1 53°C.
5 ; ' ·: ' ': ' "" . ' . . ; .1 ,1 -Dimethylethyl ( 3-azetidinyl) carbamat Eine Lösung von 14,2 g (42,0 mmol) 1 ,1 r-Dimethylethyl-[l-(diphenylmethyl)-3-azetidinyl']-carbamat in 100 ml i' Tetrahydrofuran wurde mit 2 g 20 % Palladium auf Kohle unter Wasserstoffatmosphäre bei 4,5 χ 10 Pa 24 Stunden ' geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Gelite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mehrmals mit Hexan verrieben. Man erhielt als ,unlöslichen Rückstand 6,5 g 1,1-Dimethylethyl-(3*
/90
azetidinyl)-carbamat, Fp 138-1400C. ι
1 -(Diphenylmethyl)-3-azetidinmethanamin' Eine Suspension von 5,7\ g (0,15 mol) Lithiumaluminiumhydrid in-200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 18,6 g (75 mmol) festem 3-Cyano-l-(diphenylmethyl)azeti-, din in einzelnen Anteilen behandelt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2^ Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch aufeinanderfolgende Zugabe von 6 ml Wasser, 6 ml 15 % Natriumhydroxid und 18 ml Wasser zer^ setzt, wobei die letzte Wasserzugabe als Titrieren durchgeführt wurde, um einen granulatartigen Niederschlag zu erhalten. Der anorganische Niederschlag wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 16,9 g 1-(Diphenylmethyl)-3-azetidi(nmethanamin als schweres Öl.
1 ,1 -Dimethylethyl [[/I -(diphenylmethyl) -3-azetidinyr] -methyl!carbamat '
Zu einer Lösung von 12,0 g (47 mmol) 1-(Diphenylmethyl)-3-azetidinmethanamin,, 2,08 g (52 mmol) Natriumhydroxid in 34 ml Wasser und 100 ml tert.-Butanöl wurden 11,4 g (52 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat zugetropft.( Das Reaktionsgemisch wurde -eine Sturide auf 600C erwärmt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser ge- : waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 14,2 g 1,1-Dimethylethyl [[I-(diphenylmethyl)-3-azetidinyl]methyl^carbamat.
1,1 -Dimethyl (3-'azetidinylmethyl) carbamat &\ne Lösung von 13,7 g (38,9 mmol) 1,1-Dimethylethyl-
EQl -{diphenylmethyl) -3-azetidinyl3methyl3 carbamat in 150 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2 g 20 % Palladium auf Kohle unter Wasserstoffatmosphäre bei 4,5 χ 10 Pa 24 Stunden geschüttelt. Das. Reaktionsgemisch wurde durch Celit filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mehrmals mit Hexan verrieben und ergab einen unlöslichen Rückstand von 6,8 g 1,1-Dimethyl(3-azetidinylmethyl)carbamat als viskoses Öl. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
1-(Diphenylmethyl)-N-methyl-S-azetidincarboxamid Zu eirfer Lösung von 7,5 g (28 mmol·) 1 -(Diphenylmethyl).-, azetidin-3-carbonsäure in 75 ml Acetonitril wurden 6,0 g (37 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 600C .erwärmt und nacheinander mit 3,11 g (30,8 mmol) Triethylamin und 2,08 g (3.0,8 mmol) Methylamin-hydrochlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 weitere Stunde bei 600C gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Chloroformschicht im Vakuum eingedampft. Man erhielt 9,0 g !-(Diphenylmethyl ) -N-methyl-3-azetidincarboxamid, Fp 103-1070C.
1-(Diphenylmethyl)-N-methyl-3-azetidinmethanamin Zu einer Suspension von 3,2 g (85 mmol) Lithium-aluminium-hydrid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 8,5 g (28 mmol) 1-Diphenylmethyl-N-methyl-3-azetidincarboxamid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von 3,4 ml Wasser, 3,4 ml 15 %iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 10,2 ml Wasser zersetzt, wo-
/92
.. ; ' - 92 - ' · : _ '- · ; · ' .-' ..·/ ' "
bei die letzte Wasserzugabe als Titrieren durchgeführt wurde, um einen körnigen Niederschlag zu erhalten. Der anorganische Niederschlag wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Vakuum "eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 7,0 g 1-(Diphenylmethyl)-N-methyl-3-azetidinmethanamin als schweren Sirup
Dieser wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
ίο . . , . . . ' ' '
N-Methyl^-azetidinmethanamin
Eine Lösung von 6,7 g (25 mmol) 1-Diphenylmethyl-N-methyl-ί 3-azetidinmethanamin in 100 ml Methanol wurde mit 2,0 g
20 % Palladium.auf Kohle unter Wasserstoffatomosphäre bei 4,5 χ 10 Pa 18 Stunden geschüttelt. Das Reaktions- gemisch wurde durch Celit filtriert und das Lösungs-
._ ' ' 'ι
mittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mehrere
' l1
,Male mit Hexan verrieben und ergab als unlöslichen Rück- , stand 2,3 g N-Methyl-3-azetidinmethanamin als schweren 0 . Sirupi . . ". · '
Dieser wurde ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
!-(Diphenylmethyl)-N-ethyl-3-azetidincarboxamid
Zu einer Lösung von 7,5 g (28 mmol) 1-(Diphenylmethyl)-azetidin-3-carbonsäure in 75 ml Acetonitril wurden 6,0 g (37 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 6O0C erwärmt und nacheinander mit 3,1 g (30,8 mmol) Triethylamin und 2,52 g (30,8 mmol) E.thylamin-hydrochlorid behandelt. Das Rea-ktionsgemis-ch wurde 1 weitere Stunde bei 6O0C gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand . in Chloroform gelöst. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Chloroformschicht im Vakuum eingedampft. Man erhielt 9,4 g !(Diphenylmethyl)-N-ethyl-3-azetidihcarboxamid, Fp 91-93°C. -
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1 -(Diphenylmethyl)-N-ethy1-3-azetidinmethanamin Zu einer Suspension von 3,2 g (85 mmol) Lithium-aluminium-hydrid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 8,5 g (28,0 mmol) 1 -(Diphenylrflethyl) -N-ethyl-3-azetidincarboxamid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von 3,4 ml Wasser, 3,4 ml 15 %iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 10,2 ml'Wasser zersetzt, wobei die letzte Wasserzugabe durch Titrieren erfolgte, um einen körnigen Niederschlag zu erhalten. Der anorganische Niederschlag wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Vakuum eingedampft. Manv erhielt 6,7 g 1-(Diphenylmethyl)-N-ethyl-3-azetidinmethanamin als schweren Sirup
Dieser wurde ohne weitere Reinigung Verwendet.
N-Ethyl-3-azetidinmethanamin
Eine Lösung von 6,4 g (23 mmol) 1-(Diphenylmethyl)-N-
ethyl-3-azetidinmethanamin in 100 ml Methanol wurde mit 2,0 g 20 % Palladium auf Kohle unter Wasserstoffatmos-{ phäre bei 4,5 χ 10 Pa 18 Stunden geschüttelt. Das Reak'tionsgemisch wurde durch Celit filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mehrmals mit Hexan verrieben und ergab als unlöslichen Rückstand 1,6 g N-Ethyl-3-azetidinmethanamin als schweren Sirup
Dieser wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
2-Methyl-2 , 7-diazaspiro jj4 , 4]]nonan-l , 3 , 8-trion Eine Lösung von 20,3 g (0,084 mol) 3-Ethoxycarbonyl-5-oxo-3-pyrrolidin-essigsäure-ethy,l-ester [j. Org. Chem. 46, 2757 (1981)] in 40 ml 40 %igem wäßrigem Methylamin wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in
/94
'. λ ' ·.. · - 94 - ' ' - '.
ein Ölbad gestellt und nach und nach innerhalb von 30 Minuten auf 2200C erhitzt, wobei die flüchtigen Bestandteile aus dem offenen Kolben abdestillierten. Das rohe Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab 12,56 g der Titelverbindung, Fp 201-2040C Analyse: , 0 ber. für CgH10N2O3
C 52,74; H 5,53; N 15,38 geff. C 52,87; H 5,60; N 15,25
ίο ' . . '' :. . · 7-Benzyl-2-methyl-2 , 7-diazaspiro[4 , 4jnonan-l , 3 , 8-trion Eine Losung von 1,82 g (10 mmol) 2-Methyl-2,7-diazaspiro |jl, 4jhonan-l , 3 , 8-triqn in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde nach und nach unter Stickstoffatmosphäre zu 0,050 g (10,4 mmol) einer. 5,0 %igen Suspension von Natriumhydrid in Öl, die vorher 2 mal mit Toluol gewaschen und mit 1 0a ml N,N-Dimethylformamid überschichtet worden war zugegeben. Nach 1 Stunden langem Rühren wurden 1,40 g (11 mmoi) Benzylchlorid zugegeben und weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum
• auf ein kleines Volumen wurde der Rückstand mit 40 ml v_. Wasser verdünnt und 2 mal mit Dichlormethan-extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft.' Bein Umkristallisieren aus Toluol/ Hexan erhielt man 1,74 g der Titelverbindung , Fp 157-1580C.
Analyse : « '
ber. für C15H16N2O3
30 C 66,16; H 5,92; N 10,27
gef. . C 66,45; H 5,79; N 10,09
2-Benzyl-7-methyl-2,7-diazaspiro [4 ,4j nonan-dihydrochlorid
Eine Lösung von 1,36 g (5,0 mmol) 7-Benzyl-2-methyl-2, 7^· diazaspiro[4,4jnonan-l,3,8-trion in 50 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 0,95 g (25 mmol) Lithium-aluminium-hydrid in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und durch Zutropfen mit 0,95 ml Wasser, 0,95 ml 15 %iger Natriumhydroxidlösung und 2,8 ml Wasser behandelt. Nach Abfiltrieren der anorganischen Salze wurde das Filtrat im Vakuum zu einonSirup eingedampft, der in Isopropanol gelöst und mit überschüssigem 6n Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt wurde.
Beim Umkristallisieren erhielt man 0,97 g der Titelverbindung, Fp 233-234°C
Analyse:
ber. für C15H24N3Cl2 *
C 59,40; H 7,98; N 9,24; Cl 23,38
20 gef. C 59,37; H 7,98; N 9,03; Cl 23,09
2-Methyl-2 , 7-diazaspiro £4 , 4^ nonan-dihydrochlorid Eine Lösung von 7-Benzyl-2-methyl-2, 7-diazaspiro £4, 4"} nonan-dihydrochlorid in 150 ml Methanol mit 1,0 g 20 % Palladium auf Kohle als Katalysator wurde 2 Tage bei 4,5 χ 10 Pa hydriert. Nach dem Filtrieren wurde das FiI1 trat zu einem dicken Sirup eingeengt, der nach. Zugabe von Acetonitril kristallisierte und 11,50 g der Titelverbindung ergab, die bei 1640C erweichte und bei 168-
30 1700C schmolz.
Analyse: '
berv für CgH18N2Cl2
C 45,08; H 8,51? N 13,15; Cl 33,27 gef. C 45,24; H 8,77; N 13,18; Cl 33,26
/96
-;,· . · - - 96 - ' . .· ^ '
2-Ethyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-1,3,8-trion Eine Suspensiaa von 24,33 g (0,100 rtimol) 3-Ethoxycarbonyl-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure-ethyl-ester in überschüssigem 2n -Natriumhydroxid wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und JmvVakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt 3-Carboxy-5-oxQ-3-pyrrolidinessigsäure wurde in Isopropylalkohol aufgenommen, unlösliches Natriumchlorid abfiltriert, das Filtrat zu einem Sirup eingeengt und in .100 ml 70 %igem Ethylamiη gelöst. Die Lösung wurde nach und nach im Ölbad auf 2 300C erwärmt, wobei f.lüchtige Bestandteile abdestilliert werden konnten und 10 Minuten auf 230-2400C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt aus Isopropylalkohol umkristallisiert und ergab 10,12 g der Ti-
15 telverbindung, Fp 168-169°C. /
Analyse: .
ber. fur cc 3H1 2 N2° 3 H 6, 17; N 1 4, 28
C 55, 09; H 5, 84; N 1 4, 01
gef. C 55, 03";
2-Ethyl-7-berizyl-2, 7-diazaspj.ro £4 , 4^ nonan-1 , 3 ,8-trion Eine'Suspension von 2,20 g Natriumhydrid (60 %ige Suspension in Öl, (θ,055 mol) mit Toluol gewaschen) in 50 ml Ν,Ν-Dimethylforamid wurde nach und nach mit einer Lösung von 10,0 g (0,051 mol) 2-Ethyl-2,7-diazaspiro [4,43nonan- ; 1,3,8-trion in 100 ml N,N-Dimethylformamid behandelt. Nach 15 minütigem Rühren wurden 6,4 ml
(0,055 mol) Benzylchlorid zugetropft und das Gemisch über Nacht gerührt, im Vakuum eingedampft und mit Wasser/
Methylenchlorid geschüttelt. ;
' · .. ·.. /97
Die organische Schicht wurde getrocknet, eingedampft > und das Produkt aus Toluol-Hexan umkristallisiert und ergab 11,11 g der Titelverbindung, Fp 125-126,50C. Analyse: ber. für C,CH1QN_O-
• C, 67,11 ;, H, 6,34; N, 9,79 gef.: C, 67,41; H, 6,33; N, 9,79
/ .
2-Benzyl-7-ethyl-2,7-diazaspiro[4,4 jnonan-dihydrochlorid Eine Lösung von 11,00 g (0,o385. mol) 2-Ethyl-7-benzyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-l,3,8-trion in 100 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 6,00 g (0,158 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und durch Zutropfen von 6 ml Wasser, 6 ml 15 %igem Natriumhydroxid und 18 ml.Wasser behandelt. Die organischen Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat eingeengt, in Ether aufgenommen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Der erhaltene Sirup wurde in Isopropanol gelöst und mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Man erhielt 9,63 g der Titelverbindung, Fp 196-198°C (Zers.)
Analyse: C 11 6N2C1 2 8, 26
ber. für C ,56; H,
rH2
60
N, 8,83; Cl, 22,35 gef.: C, 60,51; H, 8,08; N, 8,69; Cl, 22,26'
^ , . :.
2-Ethyl-2,7-diazaspiro[4,4 Jnonan-dihydrochlorid
3O1/ Eine Lösung von 9,50 g (0,030 mol) 2-Benzyl-7-ethyl-2,7-diazaspiro[4,4jnonan-dihydrochlorid in 100 ml Methanol wurde mit 1,0 g 20 %igem Palladium auf Kohle bei 4,5 χ 10 Pa 22 Stunden hydriert. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung zu einem Sirup eingedampft und aus Ace tonitril umkristallisiert.und ergab 6,66 g der Titelver
bindung, Fp 168-172°C.
Analyse:
ber. für C-H20N Cl2 · .
C, 47,58; H, 8,86; N, 12,33; Cl, 31,21 gef,: C, 47, 70 ;· H, 8, 58 ; N, 12,39; Cl 30,92
623438

Claims (2)

  1. Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydro-4-oxo-chinolin- oder -naphthyridin-S-carbonsäureOerivaten der Formel
    CO2R1
    in.der Z = -Z· -(CR5R6)n. .NR3R4 ,
    11^v
    N-R3,
    oder -
    n. , ,-CK-(CH2Jn, ,
    CH2
    CH—-CH.
    N-R3 bedeutet,
    /2
    ^(2 ηχ /
    wobei ZV = -N >~^ \\ / >-(CH2)n/ , N
    oder* Jl^jK ist.
    X = CH, CCl, CF, C-OH, CO-Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, C-NH-Alkyl mit T bis 3 C-Atomen oder N; »
    -Y= H, F, Cl öder Br;
    η = 1 , 2, 3 qder 4";
    ri' ·- 1, 2, 3 oder 4, wobei n + n'=2, 3, 4 oder 5 ist;
    15 n1 ' = 0, 1 oder 2 und
    n'11 =1 oder 2 bedeutet. ·
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 , C-Atomen oder ein Kation,
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Vinyl-> Halogenalkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit V bis 4 : C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3' bis 6 C-Atomen, R. ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Trifluorethyl- oder R_CO-Gruppe bedeutet, wobei R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, mit der Maßgabe, daß wenn X= N ist und Z eine
    30 Gruppe der Formel
    -N
    bedeutet, in der η 4 n1 . = 3 ist,
    /3
    -JP-
    R cine Cycloalkylgruppe mit 3 bis t> Kohlenstoffatomen oder R 'eine Alk-ylgruppe mit 1 bis 4 C-Ai omen und R. cine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Trichlorethylgruppe ist;
    R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen^ R. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Ato-
    inen bedeutet, : t >
    und wenn X-C-OH ist, das Wasserstoff atom der C-OH-Gruppe und R_ von N-R^ ersetzt sein können durch den Ring bildenden Rest . '
    -CH-CH-
    K8 R9
    bei dem RD Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
    3 C-Atomen und R_ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen ist
    sowie derenpharmakologisch annehmbaren SMureadditionssalzen "7O oder Basensal zen ,, ge Kennzeichnet dadurch, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Z
    vib
    I rj N-]
    oaer -ΐ.*_ ι « M_R
    ist eine Verbindung der Formel
    /4
    i -
    CO2R1
    in der L eine austretende Gruppe bedeutet, umsetzt mit einem Amin entsprechend der .Formel H- Z, wobei Z die oben unter a) angegebene Bedeutung hat, oder b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Z die Gruppe \
    R4R3N(CR5Rg)n
    ist ,·. . ' eine Verbindung der Formel
    CH
    3\
    CH-
    umsetzt mit einem Amidin der Formel
    NH Il
    n.,NR3R4
    c) zur Herstellung von Verbindungen bei. denen Z die Gruppe
    S ·
    .R4R3N(CR5R6)
    ist,
    /5
    i) eine Verbindung der Formel
    R2
    umsetzt mit einem Dihalogenketon der Formel
    wobei n" 1 oder 2 ist und Hai ein Halogenatom bedeutet, unter Bildung des Halogenmethylthiazols der Formel
    ii) das Halogenatom X durch eine Aminogruppe der Formel
    R^R4N- oder ein Azidion ersetzt,
    iii) die Azidgruppe unter Bildung der angestrebten Verbindung, in der R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, reduziert und
    iv) gegebenenfalls die primäre Aminogruppe unter 3il- ,» dung von Verbindungen, bei denen R, und/oder R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, alkyliert;
    d) zur Herstellung von Verbindungen bei denen Z die Gruppe *·' ·.
    jN (CR5R6) n„—^ Jj
    ist, ".
    /6
    eine Verbindung der Formel
    ' ° Y
    umsetzt mit einem Thioamid der Formel - .
    H2NC-(CR5Re)n "NR3R4
  2. 2. Verfahren nach Punkt la), gekennzeichnet dadurch, daß die austretende Gruppe L ein Flour- öder Chloratom ist. · .
DD83254624A 1982-09-09 1983-09-08 Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydro-4-oxochinolin- oder -naphthyridin-3-carbonsaeure-derivaten DD216010A5 (de)

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