DK170471B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle naphthyridin-, quinolin- og benzoxazincarboxylsyrer og mellemprodukter anvendelige ved forbindelsernes fremstilling - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle naphthyridin-, quinolin- og benzoxazincarboxylsyrer og mellemprodukter anvendelige ved forbindelsernes fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK170471B1
DK170471B1 DK070094A DK70094A DK170471B1 DK 170471 B1 DK170471 B1 DK 170471B1 DK 070094 A DK070094 A DK 070094A DK 70094 A DK70094 A DK 70094A DK 170471 B1 DK170471 B1 DK 170471B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
atoms
ethyl
dihydro
oxo
alkyl
Prior art date
Application number
DK070094A
Other languages
English (en)
Other versions
DK70094A (da
Inventor
Townley P Culbertson
John M Domagala
Thomas F Mich
Jeffrey B Nichols
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK70094A publication Critical patent/DK70094A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170471B1 publication Critical patent/DK170471B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

DK 170471 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem- gangsmåde til fremstilling af antibakterielle naphthyri-din-, quinolin- og benzoxazincarboxylsyrer og mellemprodukter anvendelige ved forbindelsernes fremstilling.
5
Baggrund for opfindelsen US-patentskrift 4.341.784 omtaler visse substituerede 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer med den al-10 mene formel:
O
F II C0oH
vW
15 |[ I
y y
NHR
20 Forbindelserne angives at have antibakteriel akti vitet.
The Journal of Medicinal Chemistry, Z3, 1358 (1980) omtaler visse substituerede guinolin-3-carbosylsyrer med formlen: 25
O
F
30 C2h5 hvor kan være pyrrolidinyl. Se også US-patent- skrift 4.146.719. Forbindelserne angives at have anti-35 bakteriel aktivitet.
Europæisk patentansøgning 81 10 6747, offentliggørelsesnummer 047.005 offentliggjort 10. marts 1982, omtaler visse benzoxazin-derivater med formlen: 2 DK 170471 B1
O
AvN^'snX^N^ C02H
. T i
Xk hvor A er halogen, og B kan være en cyclisk aminsubsti-tuent, såsom pyrrolidin eller piperidin.
10 Visse 7-(heterocyclisk substitueret)-1,8-naphthy- ridiner er omtalt i Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica, 29, 27 (1977). US-patentskrifterne 3.753.993 og 3.907.808 omtaler visse 7-pyridyl-quinoliner.
De pågældende publikationer anfører, at disse for-15 bindeiser har antibakteriel aktivitet.
Résumé af opfindelsen I et første aspekt angår den foreliggende opfindelse en analogifremgangsmåde til fremstilling af kemiske 20 forbindelser med den almene formel I: 0
Y-XV'\rcoA
Tf -i
Z IN
8 I
25 R2 hvor: i— Z er -Z'~(CR5R6)n„NR3R4, hvor Z' er X er CH, CC1, CF, C-OH, CO-alkyl med 1-3 C-atomer, C-NH-alkyi med 1-3 C-atomer eller N, Y er hydrogen, fluor, chlor eller brom, n" er 0, 1 eller 2, 35 3 DK 170471 B1 er hydrogen, (C^-Cg)alkyl eller en kation, R2 er (C^~C4)alkyl, vinyl, halogenalkyl eller hydroxy-alkyl med 2-4 C-atomer eller (Cg-Cg)cycloalkyl,
Rg er hydrogen, (C^-C^alky.l eller (Cg-Cg)cycloalkyl, 5 R^ er hydrogen, (C^-C^)alkyl, (C2“C4)hydroxyalkyl, tri-fluorethyl eller RyCO-, hvor Ry er (C^-C^)alkyl eller (C-L~c4) alkoxy,
Rg er hydrogen eller (C^-Cg)alkyl,
Rg er hydrogen eller (C^-Cg)alkyl, 10 hvorhos når X er C-OH, dette hydrogen fra C-OH og nævnte R2 fra N-R2 kan være erstattet af den ringdannende gruppe:
-CH - CH-l I
R8 R9 15 hvor:
Rg er hydrogen eller (C^—)alkyl, og Rg er hydrogen eller (C1~C3)alkyl, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller base-20 salte deraf.
Betydningen af symbolet ~ er blot at vise bindingssted for gruppen til andre atomer af molekylets resterende komponent.
Forbindelser, hvor X er C-OH, hvor dette hydrogen 25 og nævnte R2 fra NR2 er erstattet med den ringdannende gruppe -CH - CH- , har følgende formel: i i R8 R9
O
30 Υ\^Α/°Λ la R8 35 O^^^Rg 4 DK 170471 B1
De foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er dem, hvor Z' er: 5
Andre foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er dem, hvor Y er fluor.
Andre foretrukne forbindelser blandt de omhandlede 10 er dem, hvor X er N, CH eller OF.
Andre foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er de cycliske derivater, hvor OO er forbundet til 1-nitrogenet ved gruppen -CHRgCHRg, og Rg og R^ hver er hydrogen eller methyl.
15 Andre foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er dem, hvor er hydrogen eller et farmaceutisk acceptabelt basesalt, såsom et metal- eller aminsalt.
Andre foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er dem, hvor Rg er ethyl, vinyl eller 2-fluorethyl.
20 Andre foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er dem, hvor n" er 1, Rg er hydrogen, methyl eller ethyl, og R^, Rg og Rg er hydrogen.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen angår fremstilling af forbindelser med formlen Id: 25
O
XXX ia 30 x"v S R2 ved hvilken en forbindelse med formlen XI: 35 5 DK 170471 B1
O
y j| C02R^
XI
5 BrCH-C^ ΊΓ i O R2 omsættes med et thioamid med formlen XII:
S
II
10 H2NO(CR5R6R)n„NR3R4 XII
hvor X, Y, R-^-Rg °9 n" er som ^efiner®t for formlen I.
I et andet aspekt angår den foreliggende opfindelse den som mellemprodukt anvendte forbindelse med 15 formlen Xi: 0 Y C02R1 20 BrCH2\^X^x^^N^ 0 R2 hvor: R^ er hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer eller en kation, 25 R2 er alkyl med 1-4 C-atomer, vinyl, halogenalkyl eller hydroxyalkyl med 2-4 C-atomer eller cycloalkyl med 3-6 C-atomer, X er CH, CC1, CP, C-OH, CO-alkyl med 1-3 C-atomer, CNH-alkyl med 1-3 C-atomer eller N, 30 Y er hydrogen, fluor, chlor eller brom, fortrinsvis forbindelsen 7-bromacetyl-1-ethyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
35 6 DK 170471 B1
Ds omhandlede forbindelser med formlen I, hvor Z er:
Jj S
5 ^H^(CR5R6!n„NE3E4 fremstilles ud fra den tilsvarende substituerede methyl-kéton„._ Således bliver methylketonen først, bromeret til "dannelse af α-bromketonen XVI* 10 0
TT T
BrCH.-C'^X'^'r XVI
i'
Denne reaktion kan gennemføres ved at behandle forbindelse XIII med kaliumbromat og hydrogenbromidsyre-' i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom eddikesyre. For- 20 bindelse XVI omsættes derefter med en af en en række forskellige thioamider med formlen XVII:
S
^ H2NC-(CR5R6)nlINR3R4 XVII
25 hvor R^-Rg og n" er som ovenfor defineret, til dannelse af de tilsvarende substituerede 2-(substitueret).-thiazol-' 4-yl-forbindelser. Denne reaktion kan gennemføres ved at blande forbindelserne XVI og XVII i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom ethanol eller dimethylformamid, 30 sædvanligvis ved stuetemperatur. Variationer i disse reaktioner, for eksempel for at maksimere et særligt udbytte, ligger inden for fagmandens kunnen.
Forbindelser med formlen la, hvor Z er: (CR5R6)n„NR3R4 35 -- 7 DK 170471 B1 kan fremstilles ved fremgangsmåder beskrevet ovenfor for forbindelser med formlen Id ud fra en methylketon med formlen: 0 5 * o oNJv T Rg 10 R8 hvor R^, Rg, Rg og Y er som ovenfor defineret.
De omhandlede forbindelser udviser antibakteriel aktivitet ved undersøgelse ved mikrotitreringsfortyn-, _ dingsmetoden beskrevet af Hiefetz et al., Antimicr.
I O
Agents & Chemoth., _6, 124 (1974), der her er medtaget ved henvisning.
Ved anvendelse af nævnte metode er der opnået følgende minimale inhibitoriske koncentrationsværdier (MIC-2g værdier i yg/irtl) for repræsentative forbindelser blandt de omhandlede og for den kendte forbindelse 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-2,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre angivet som ** i tabellen.
8 DK 170471 B1 o ,
; to I
il ^ n 10
li rS ^ —1 tN
|g ^OnmcO—IOCNl£>n || Λ to o o C O O O O O Ή n il* _________________ i ω to I *"”!
\M
g vo co co i—i vp m vo >—i n i*H · K n r. r. *»·»*·* ** ,Τί3'-ιοοηιΛ·ΗθΉηνο &·: _ __ to
QJ^.nvi5fHin OOCNCO'T'T
jrrt .*.,·.»» „•»«»i»«»
|H,; tf -intMOOOOOO η” -I O
mE ^ c jS ___________________ O -¾----------- E-* -H tg ^
p ^ α tn S
Μ Ξ 1¾0-1 VOCN-Cuotnoo'a’-'TCO
C *.»*rsr*^·*«»*^*·
n lOO-HtNOOOOO
£§ | r<5 K ^ < Cl ---------------------- O o J « — 'to
&Q r—I r—I
_, v> c O «rrj'C'^pn'e'r-icocove i-ν' u) \ 'p m **·*»,·»·^·*·»···*· EJ ·Η CH j.H.OOOO'i'OOOOr-i E-I u a Λ to S S ~ |j«_____________________ 2 ^ Μ $ E”1 n S r-l .
2 ^ 0) in ld n <; c 11¾ ηΟΟΓ^ΟηΟηΊ'Τ—Ι £? ( r* **. #· λ O ·* ^ ·* ·* O •dmoooonooocin an -8^ E-ι to P u IH g _£j —~ w — — — *“ > n -1 c vo co min
Z-^< -<3> CN n CO vn I > O
w y vo i i <m r- = co m
(N S n m I u I
U 3 CJ S G O
< s n S D (O
S «Η r- nj to n to ojQjr^tototnnctu
I Q)øi(0,-*O3Cr-lOC
(O0n C G G «3 £ G
.. U > C Σ -H S-ι U. υ g σ>
S m O cn =j =5 <l) CJ C
5 Q.^ien3<B(0(0C>i
SnnDJjU ujQjBi
,1j U O G <D G tO tO
r uccnrosstotnwi „ C U axJ O U D 3 3
ft Cl O jJtOUUUUU
Lj jJ-hiSGiBOOGGU
nn ujrnucuuooo i3Un οοουυυ
^nCtoEniHOOO
u o to O'OjC.C QjQjDj
G .C -Ω J-> 3 Ou Qi G G G
jJUGO GnjraUUH
Ctonsjio-u-u-u-u-t; DK 170471 B1 $
n O
rH
•Η-οοΟΉ^ΠΟΟ—IVDiH
fcx) tn u ^ ! o ^ ^ I-&4 — — -— —--------- d) Η ω ^ „ .
Q)'X>CNrJC0C0fr)^,O,3,^D'H
»g
I^^OOOOVPOOO-HM
o M
ti θ V
[%—i--------------------- jj* m ω"" m m
ifgO islOf-HfMi-HCNOr'Jr-iVO
Ih10
nuJoOOOfOOOOrOrH
i M -id C \ia ________________ B -H tø S "Η ]φυα3'3,'ί,,3,,ν)®'Η,,,ΓΓ>'Η >jj i.3. oooovoooo<i)m i—i c ΙΛ til η δ g & νχ <c c -------------------
O O
J ui — - w M —i rH O in W ^ E J vo -ho^^m-ioo’vovo
rj -H .HW0000U5000-H-I
E-l U d ·Ρ 5¾ « o °· Hw < 4J fi _______ CQ -H U -qJ--------------- M £> W M - _ -Η S Jj (0 rn Z r O ^ Ή ΙΛ _, 5c -g.tNO-ICO-lOJOCOrHr-l (—i | m rn — — — — — — ** O 72-½ oooomooomm s -I «” r· <C P — _ M E -----------------_-h ·* e ID CO MIM-
i CN r—ί CO I ^ O
5 i ID I | O) Γ- S S IN
M S Μ = Μ μ I O I
u d υ ε o u
«£ ε «-I S3 IC
ε —i r- ic w -g tø oor-wwtø'-'OQ]
001(0^033-^0 C (0 O ·η C O O (C E O
,, 0>3ε·'-ιυ*-ι0301
& £ 0 O' 3 3 O O O
p Ο·^ε··-,3(0(0ΐ03>ι luaa H-h o o o o o w w „tn
P UCC'iC'3 3tøtøW
5jj DjOJ 00333
- fri 0(0 -U tø O O O O O
u jj—imoioooooo
O OS—(SjCOOOOO
° O O Ή 0 0 0 £ £ n jo-HOWE-H·—1000 0O-r-l uotøO’OSso.aa
OSS-OSQjQjOOO
jjnoO^tøtø^^H
CjtSfciOj&WWW'.OWI
10 DK 170471 B1 Q) i il «
I Φ° LO
'p cOfNCOvDVDCOOCDCNCN
,Q tø O O O —I —t -H O O O O | SS I ' -¾—--------------------- tø
iH
ty.—I^'S’CO --H ·—t <—t OD VD i g ffl ^ Λ Λ
•ΗίΓΟΟΟνΟίΛΟΟΟΟΉ Λ t0 CN
^ \r/ V/ V/ fci _________________ 03 tn in in
^jj -i CO-H-HinOOCNCOlO
Cu iroOfOrotNOOOO^
•Η < I
•S j2 V/ 'jy 5Ξ C ±______________________ C G) EH -r-i tn 'flj COi-HTlOmCOrHVDmfn M i, 'Oco
J> y] 5 OOO-HIDOO-HVOID
M c S ιό &H S Η V/ v/ & o P &* < d *---------------------- , o tu J X — W * M rH iH - _ __ M ^ E <D CO c© <N CO m cn «—i ro ro cc to \ Ώ *··>··-* ·'''*'··'
Η -Η σΐ .Hrr'oOOlDOOOrOVDiO
EH U| 3 43^ >Λ
wo—’ bj K
< *J £ ca -π u -¾ — --------------------- t—i j3 h tn
Eh -Μ ε iH in
Z .C ^ <N
<£ £ T2>-^OCNCN-H'Ti-H'3‘r-li—I
t-t l-5tn »'··'·'·'·'’··' - O jjSoooofnoooMfn
a -η jjH
Eh (0 £ m e ------------------------
> .5 -H
C i ID 03 CN I ro
2-1-1 "9· CN —I 03 ID I > O
My 10 i 1 cn r·» r: tn cn
CM 2 W CN I Ο I
u 3 U S O CJ
< s: —t =3 co 2 -η r* ro to -h tn
CJUr^0303l0*HCCJ 1) σ' C0 Ή -O 3 3 «Η O C
CO Ο ·ή C 03 03 CO E 03 1,, O^CS-hSjSjOSO'
ft CO O - O' 3 3 03 03 O
£ Ο·'ΗΕ·Ή3(0(0(03>ι
SrHrHDljLl UJDjCL
2 0 0 0 oj o> to in *p) ucuitoDDtntntn 5 Cj CL -U 00333 ;
2,0310 JJWOOOOO
fy aj.-jroo)toooooo 0 O£-HUCOO000 U (0 O 1-1 OOOOOO
Λ-ήΟΙΟΕΉι-ηΟΟΟ 0 U -<h D O >, >1 i3 -iJ J-) u 0 to y ό s: Æ a CL a ¢) D £ J 3 CL CL 03 03 03| jJO03OC3<0f0i-i^iiJ|
c tn -η utn-uaJjJxi xJ
taaiiia.^tncncntncnii 11 DK 170471 B1 _|--------------------
oJ (N
'S cocNososmraococo·«· C.
C «ηωοοοονοσοοοο g 5 I« ____________ § la — — ' ή
>4J; <5· OJ -H CO VO I > O
£ G VO I I N «- = CO N
5 Φ es 2 M tN I ϋ I
O2US0JU
<c < S-H =3 ro -,ο £ r- ro tn-Hin r, -K ^ Oojr'www-Hcro S w s cucnro’-iororo'-' O^ ΰ »r rao-r^ c φ cd ro £ 41 ^ a ^ ro o σ 3 3 . φ Φ 0 · % 2 \ £ X r-i o u u ωαα i.f, ΙΩΐ)ηφθύ)(ΛΙΩ
Som ·Η1 octr-rosswww C ^ Ch iJ OUDOp ζ?Σ ro q5(c jj w ϋ u υ u υ 5 e it^jj.^rooroooowu
< £ G orrHUCOUOOO
g: ° η ΐ . π s j π ME 8«3wO,§-c|,g*g'g1
^ r. jjoroorororos-is-iiJ
12 DK 170471 B1
De omhandlede forbindelser kan både danne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller basesalte. Basesalte dannes med metaller eller aminer, såsom alkalieller jordalkalimetaller. eller organiske aminer. Eksem-5 pier på metaller anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, calcium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprocain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglucamin og proca-in.
10 Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte dannes med organiske og uorganiske syrer.
Eksempler på egnede syrer til saltdannelse er salt-, svovl-, phosphor-, eddike-, citron-, oxal-, malon-, salicyl-, æble-, glucon-, furnar-, rav-, ascorbin-, malein-, 15 methansulfonsyre og lignende. Saltene fremstilles ved at bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrækkelig mængde af den ønskede syre til dannelse af enten et mono^-salt, disalt osv. på konventionel måde. De frie baseformer kan regenereres ved at behandle saltformen med en 20 base. For eksempel kan der anvendes fortyndede opløsninger af vandig base. Fortyndede vandige natriumhydroxid-, kaliumcarbonat-, ammoniak- og natriumbicarbonat-opløs-ninger er egnede til dette formål. De frie baseformer afviger noget fra deres respektive saltformer i henseen-25 de til visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er i øvrigt ækvivalente med deres respektive frie baseformer, hvad angår formålene for opfindelsen. Anvendelse af overskud af base, hvor Rf er hydrogen, giver det tilsvarende basiske 30 salt.
De omhandlede forbindelser kan foreligge både i ikke-solvatiserede og solvatiserede former, omfattende hydratiserede former. I almindelighed er de solvatiserede former, inklusive hydratiserede former og lignende, 35 ækvivalente med de ikke-solvatiserede former, hvad angår formålene for opfindelsen.
13 DK 170471 B1
De i forbindelse med opfindelsen omtalte alkylgrup-per omfatter både lige og forgrenede kæder med fra 1 til ca. 3 C-atomer, undtagen når antallet specielt anføres at være større end 3 C-atomer. Repræsentative for sådanne 5 grupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl og lignende.
De omhandlede cycloalkylgrupper omfatter dem med 3-6 C-atomer, såsom cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl.
De omhandlede alkoxygrupper omfatter både lige og 10 forgrenede carbonkæder med fra 1 til ca. 6 C-atomer, med mindre andet er anført. Repræsentative for sådanne grupper er methoxy, ethoxy, propoxy, i-propoxy, t-butoxy, hexoxy og lignende.
Angivelsen halogenalkyl skal omfatte halogensubsti-15 tuerede lige og forgrenede carbonkæder med fra 2 til 4 C-atomer. Fagmanden vil være klar over, at halogensubsti-tuenten ikke kan foreligge på α-carbonatomet af kæden. Repræsentative for sådanne grupper er β-fluorethyl, β-chlorethyl, β,β-dichlorethyl, β-chlorpropyl, β-ο1ϊ1θΓ-2-20 propyl, γ-iodbutyl og lignende.
Angivelsen halogen skal omfatte fluor, chlor, brom og iod, med mindre andet er anført.
Visse af de omhandlede forbindelser kan foreligge i optisk aktive former. Den rene D-isomere, rene L-iso-25 mere samt blandinger deraf, inklusive de racemiske blandinger, er omfattet af opfindelsen. Yderligere asymmetriske carbonatomer kan foreligge i en substituent, såsom en alkylgruppe. Alle sådanne isomere samt blandinger der-af er omfattet af opfindelsen.
3Q De omhandlede forbindelser kan fremstilles og an vendes i mange forskellige orale og parenterale dosisformer. Det vil være klart for fagmanden, at de følgende dosisformer som aktiv komponent kan omfatte enten en forbindelse med formlen I eller et tilsvarende farmaceutisk 35 acceptabelt salt af en forbindelse med formlen I.
Til fremstilling af farmaceutiske kompositioner ud fra de omhandlede forbindelser kan indifferente farmaceutisk acceptable bærere være enten faste eller flyden 14 DK 170471 B1 de. Faste præparatformer omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, oblatkapsler og suppositorier. En fast bærer kan være ét eller flere stoffer, der også kan fungere som fortyndingsmidler, smagsstoffer, 5 opløsningsfremmende midler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablet-disintegrationsmidler.
Det kan også være et indkapslende materiale. I pulvere er bæreren et findelt fast stof, der foreligger i blanding med den findelte aktive forbindelse. I tabletter er 10 den aktive forbindelse blandet i passende mængdeforhold med en bærer, der har de nødvendige bindende egenskaber, og er komprimeret i ønsket form og størrelse. Pulvrene og tabletterne indeholder fortrinsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% af den aktive bestanddel. Egnede faste bærere er 15 magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, tragacanth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, et lavt-smeltende voks, kakaosmør og lignende. Angivelsen "præparat" skal omfatte en komposition, hvor den aktive for-2Q bindelse foreligger sammen med et indkapslende materiale som bærer under tilvejebringelse af en kapsel, hvori den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, der på denne måde er kombineret med den aktive komponent. Tilsvarende er omfattet oblatkapsler.
25 Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste dosisformer til oral indgift.
Flydende præparatformer omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som eksempel kan nævnes vandeller vand/propylenglycol-opløsninger til parenteral in-3Q jektion. Sådanne opløsninger fremstilles således, at de er acceptable for biologiske systemer (isotonicitet, pH osv.). Flydende præparater kan også foreligge som opløsning i vandig polvethylenglycolopløsning. Vandige opløsninger egnede til oral brug kan fremstilles ved at oplø-35 se den aktive komponent i vand og tilsætte egnede farvningsmidler, smagsstoffer, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler, som ønsket. Vandige suspensioner egnede til oral brug kan fremstilles ved at dispergere den fin- 15 DK 170471 B1 delte aktive komponent i vand med viskost materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummiarter, harpikser, methyl-cellulose, natriumcarboxymethylcellulose og andre velkendte suspenderingsmidler.
5 Det farmaceutiske præparat foreligger fortrinsvis i enhedsdosisform. I sådan form er præparatet opdelt i enhedsdoser indeholdende passende mængder af den aktive komponent. Enhedsdosisformen kan være et emballeret præparat, idet emballagen indeholder separate præparatmæng-10 der, for eksempel emballerede tabletter, kapsler og pulvere i medicinflasker eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, oblatkapsel eller tablet i sig selv, eller den kan være det passende antal af enhver af disse emballerede former.
15 Mængden af aktiv forbindelse i en præparat-enheds dosis kan varieres eller indstilles fra 1 mg til 100 mg alt efter den særlige anvendelse og styrken af den aktive bestanddel.
Ved terapeutisk anvendelse som midler til behand-20 ling af bakterieinfektioner anvendes de til den omhandlede farmaceutiske fremgangsmåde benyttede forbindelser i en indledende dosis på fra ca. 3 til ca. 40 mg pr.kg dacp-ligt. Et dagligt dosisområde på fra ca. 6 mg til ca. 14 mg pr.kg foretrækkes. Doserne kan imidlertid varieres alt 25 efter patientens krav, tilstandens alvor og den anvendté forbindelse. Fastlæggelse af den rette dosis i en given situation ligger inden for fagmandens kunnen. I almindelighed indledes behandling med små doser, der er mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter forøges 30 dosen med små stigninger, indtil den optimale effekt under de foreliggende omstændigheder er nået. Om ønsket kan den totale daglige dosis opdeles og indgives i portioner i dagens løb.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eks-35 empier.
16 DK 170471 B1
Eksempel 1.
7- [2- (Aminomethyl) -4-th.iazolyl] -l-ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
5 En suspension af 0,59 g (1,54 mmol) ethyl-7-brom- acetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincar-boxylat i 4 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev behandlet med 0,22 g (1,67 mmol) acetamidothioacetamid [fremstillet i-følge J.Am.Chem.Soc. 51, 1817 (1929)]. Efter omrøring 3 10 timer blev blandingen behandlet med 0,22 ml (1,58 mmol) triethylamin, omrørt 1 time og hældt i 40 ml isvand. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med vand og tørret, hvorved vandtes 0,45 g fast råprodukt. Chromatografi på en søjle af 20 g silicagel med chloroform/methanol (9:1) 15 og krystallisation af ethanol gav 0,37 g ethyl-7-[2-(acetamidomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat, smp. 230-233°C (dek.).
En opløsning af 0,32 g (0,76 mmol) ethyl-7-[2-(ace-tamidomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-20 4-oxo-3-quinolincarboxylat i 3 ml 6N saltsyre blev omrørt under tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen blev inddampet til tørhed, og det vundne faste stof blev suspenderet i 5 ml vand og opløst ved tilsætning af IN natriumhydroxid til pH 11. Efter filtrering blev produktet 25 udfældet ved tilsætning af IN saltsyre til pH 6,2, frafiltreret, vasket med vand og tørret, hvorved vandtes 0,22 g 7-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor- 1.4- dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxvlsyre, smp. 249-254°C (dek.)., 30
Eksempel 2 7-[2-(Methylaminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor- 1.4- dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxvlsyre.
Ved ifølge Eksempel 1 at omsætte 7-bromacetyl-l-35 ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-ethylester med 2-(N-acetyl-N-methylamino)thioacetamid i ethanol vandtes l-ethyl-6-fluor-7-[2-(N-acetyl-N-methyl- 17 DK 170471 B1 aminomethyl)-4-thiazolyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin~ carboxylsyre-ethylester, smp. 173-175°C, der derefter blev hydrolyseret i tilbagesvalende 6N saltsyre, hvorved vandtes titelforbindelsen, smp. 230-234°C (dek.).
5 Analyse: C]_7HigN3F03S
Beregnet: C: 56,50, H: 4,46, N: 11,63 Fundet: C: 56,26, H: 4,56, N: 11,40
Eksempel 3 1 0 7-[2-Ethylaminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-guinolincarboxylsyre-hydrochlorid.
Ved ifølge Eksempel 1„ at omsætte 7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-ethylester med 2-(N-acetyl-N-ethylamino)thioacetamid i 15 ethanol vandtes l-ethyl-7-[2-[(N-acetyl-N-ethylamino)methyl] -4-thiazolyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre-ethylester, smp. 160-161°C, der derefter blev hydrolyseret i tilbagesvalende 6N saltsyre, hvorved vandtes titelforbindelsen, smp. 289-300°C (dek.).
20 Analyse: ci8H19N3ClF03S, 0,3H20
Beregnet: C: 51,81, H: 4,73, N: 10,07, Cl: 8,50 Fundet: C: 51,81, H: 4,79, N: 10,09, Cl: 8,49
Eksempel 4 25 l-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[2-[[(2-hydroxyethyl)amino] methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-hydrochlorid.
Ved ifølge Eksempel 1 at omsætte 7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-30 ethylester med 2-[N-(2-acetoxyethyl)-N-acetylamino]thioacetamid i ethanol vandtes 1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro- 7-[2-[[N-(2-acetoxyethyl)-N-acetylamino]methyl]-4-thiazolyl] -4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-ethylester, smp. 148-152°C, genstørknede og smeltede 164-165°C, der blev 35 hydrolyseret med tilbagesvalende 6N saltsyre, hvorved vandtes titelforbindelsen, smp. 290°C (dek.).
Analyse: C^H^^FCIC^S
Beregnet: C: 50,76, H: 4,02, N: 9,87
Fundet: C: 50,36, H: 4,50, N: 9,66 18 DK 170471 B1
Eksempel 5 7-[2-(1-Aminoethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
Ved ifølge Eksempel 1 at omsætte 7-bromacetyl-l-5 ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-ethylester med 2-(acetylamino)thiopropionamid i ethanol vandtes 7-[2-[1-(N-acetylamino)ethyl]-4-thiazolyl]-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-ethylester, smp. 236-238°C, der blev hydrolyseret med 10 tilbagesvalende 6N saltsyre, hvorved vandtes titelforbindelsen, smp. 246-250°C (dek.).
Analyse: ci7Hi5N3FO3S/0/2H2O Beregnet: C: 55,94, H: 4,53, N: 11,51 Fundet: C: 55,92, H: 4,51, N: 11,68 15
Eksempel 6 7- [2- (Aminomethyl).-4-thiazolyl] -l-ethyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
Til 800 mg (1,99 mmol) 7-bromacetyl-l-ethyl-6,8-20 difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre i en blanding af Ν,Ν-dimethylformamid og ethanol blev der sat „ 446 mg (1,0 ækv.) 2-(N-benzyloxycarbonyl)aminothioacet- amid. Blandingen blev omrørt 72 timer ved stuetemperatur. Blandingen blev sat til vand og is, og de faste stoffer 25 blev frafiltreret, hvorved vandtes 0,92 g l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4^oxo-7- [2- [ [ (phenylmethoxy). carbonyl] aminomethyl]-4-thiazolyl]-3-quinolincarboxylsyre, smp. 185-190°C. Uden yderligere rensning blev de faste stoffer behandlet med hydrogenbromidsyre i eddikesyre 30 natten over og hældt i ether:ethylacetat. Filtrering gav et fast stof, der blev opløst i vandig ammoniak ved pH 10,8. Koncentrering af denne blanding til en trediedel volumen og filtrering gav 0,46 g 7-[2-(aminomethyl).-4-thiazolyl]-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-35 quinolincarboxylsyre, smp. 199-203°C.
På tilsvarende måde blev der fremstillet følgende forbindelser: 19 DK 170471 B1 l-Ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[2-[(methylamino)methyl] -4-thiazolyl]-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp. 172-174°C, (6a)# 7-[2-[(ethylamino)methyl]-4-thiazolyl]-l-ethyl-6,8-di-5 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp.
155-157°C, (6b), 7-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-6,8-difluor-l-(2-fluor-ethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp. 216-218°C, (6c), 10 6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-[2[(methyl- amino)methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp. 214-215°C, (_6d) , 7-[2-[(ethylamino)methyl]-4-thiazolyl]-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 15 smp. 197-201°C, (6e), og 10-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxaxin-6-car-boxylsyre, smp. 229-2310C, ( 6f)_.
20 Eksempel 7 7- [2- (Aminomethyl).-4-thiazolyl] -l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
Til 500 mg (1,37 mmol) 7-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl] -l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-25 carboxylsyre blev der sat 15 ml 40% vandig methylamin. Blandingen blev opvarmet ved 50°C i 72 timer. Opløsningen blev bragt til pH 6,5 og filtreret, hvorved vandtes 350 mg 7-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor- 1,4-dihydro-8-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 30 smp. 194-195°C.
Eksempel 8 l-Ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-8-methoxy-7-[2-[(methylamino) methyl] -4-thiazolyl]-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
35 Til 500 mg (1,32 mmol) l-ethyl-6,8-difluor-l,4-di- hydro-7-[2-[(methylamino)methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre i 30 ml tørt methanol blev der sat 20 DK 170471 B1 300 mg (2 ækv.) kalium-t-butoxid. Efter 24 timers tilbagesvaling blev blandingen afkølet, fortyndet med vand, bragt til pH 6,0 og filtreret, hvorved vandtes 310 mg l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[2-[(methylami-5 no)methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp. 164-166°C. * På tilsvarende måde blev der fremstillet 7-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro- 8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp. 172-175°C, 10 ( 8a).
Eksempel 9 l-Ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-8-hydroxy-7-[2-[(methylami-no) methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
15 Til 700 mg (1,79 mmol) l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro- 8-methoxy-7-[2-[(methylamino)methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo- 3-quinolincarboxylsyre blev der såt 8 ml hydrogenbromid-syre i eddikesyre, og blandingen blev opvarmet til 70°C.
Efter 4 timer blev der tilsat yderligere 8 ml hydrogen-, 20 bromidsyre, og blandingen blev omrørt natten over. De faste stoffer blev indsamlet, opløst i vandig ammoniak og koncentreret til 1/4 volumen. Filtrering gav 580 mg l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-hydroxy-7-[2-[(methylami-no)methyl]-4-thiazolyl]-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 25 smp. 242-246°C.
På tilsvarende måde blev der fremstillet 7-[2-{ami-nomethyl)-4-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-hydroxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp. 275-277°C, ( 9a).
30
Eksempel 10 7-[4-(Aminomethyl)-2-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
En opløsning af 0,16 g (0,5 mmol) ethyl-l-ethyl-6-35 fluor-7-thiocarbamoyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarbo-xylat og 0,32 g (2,5 mmol) 1,3-dichloracetone i 3 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev opvarmet 3,5 time på dampbad.
21 DK 170471 B1
Fortynding af den afkølede reaktionsblanding med ethyl-acetat gav 0,12 g produkt, der blev omkrystalliseret af chloroform:ethylacetat, hvorved vandtes 0,08 g ethyl-7-[4-(chlormethyl)-2^thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihy-5 dro-4-oxo-3-quinolincarboxylat, smp. 214-215°C (dek.).
En blanding af 1,10 g (2,78 mmol) ethyl-7-[4-(chlormethyl)-2-thiazolylJ-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-guinolincarboxylat og 0,50 g (7,6 mmol) natrium-azid i 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev opvarmet på damp-10 bad 4 timer. Efter inddampning til næsten tørhed blev der tilsat 50 ml vand, hvorved vandtes 1,01 g produkt, der blev krystalliseret af ethanol og gav 0,91 g ethyl- 7-[4-(azidomethyl)-2-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat, smp. 192-194°C (dek.).
15 En opløsning af 0,87 g (2,17 mmol) ethyl-7-[4- (azidomethyl). -2-thiazolyl] -l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-quinolincarboxylat i 125 ml eddikesyre blev omrørt med 0,10 g 10% palladium-på-kul-katalysator, og luftformigt hydrogen blev boblet igennem i 1,5 time. Ef-20 ter filtrering, fordampning af opløsningsmiddel og tri-turering med ether vandtes 0,77 g ethyl-7-[4-(aminome-thyl)-2-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat.
En opløsning af 0,70 g (1,87 mmol) ethyl-7-[4-25 (aminomethyl)-2-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-quinolincarboxylat i 15 ml 6N saltsyre blev opvarmet på dampbad 2,25 time.Efter tilsætning af 15 ml vand blev blandingen afkølet til 0°C og filtreret. Det indsamlede faste stof blev suspenderet i 8 ml vand, op-30 løst ved pH 11 med 2N natriumhydroxid og genudfældet ved tilsætning af 2N saltsyre til pH 6. Produktet (0,37 g) blev krystalliseret to gange af Ν,Ν-dimethylformamid, hvorved vandtes 0,19 g 7-[4-(aminomethyl)-2-thiazolyl]-l-ethyl-6-fluor-l,4-dichlor-4-oxo-3-quinolincarboxylsy-35 re, smp. 224-226°C (dek.).
22 DK 170471 B1
Eksempel 11 1- Ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-[4-[(methylamino)methyl]- 2- thiazolyl]-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
5 En opløsning af 0,61 g (1,54 mmol) 7-(4-chlorme- thyl-2-thiazolyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- .
quinolincarboxylsyre-ethylester i 20 ml 6N saltsyre blev tilbagesvalet 2 timer og inddampet til tørhed. Det resulterende faste stof blev suspenderet i varmt vand, fil·-10 treret og tørret, hvorved vandtes 0,48 g råprodukt, 7-(4-chlor-methyl-2-thiazolyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
En opløsning af 0,40 g 7-(4-chlormethyl-2-thiazol-yl ).-l-ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl-15 syre i 100 ml 40% vandig methylamin blev omrørt ved stuetemperatur natten over og inddampet til tørhed. Det resulterende faste stof blev krystalliseret af vand, hvorved vandtes 0,33 g af titelforbindelsen, smp. 216-218°C (dek.).
20 Analyse: C^yH^gFC^S,0,2^0
Beregnet: C: 55,94, H: 4,53, N: 11,51 Fundet; C: 55,92, H: 4,41, N: 11,18 25 23 DK 170471 B1
Fremstilling af Udgangsmaterialer Ethyl-7-acetyl-l-ethvl-6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxvlat 5 En opløsning af 26,4 g (0,17 mol) 3-acetyl-4-fluor- anilin og 34,6 ml (0,35 mol) 1,3-propandithiol i 2,5 liter chloroform blev afkølet til 5°C. Luftformigt hydro-genchlorid blev boblet ind i den omrørte opløsning i 15 minutter ved 5-10°C, og reaktionsblandingen blev opvar-10 met til stuetemperatur under omrøring natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum ved 60°C, og den faste inddampningsrest blev to gange optaget i 800 ml toluen og strippet i vakuum ved 60°C. Det faste materiale blev opløst i 1,5 liter chloroform, vasket to gange 15 med 200 ml mættet natriumbicarbonatopløsning, to gange med 200 ml vand og tørret med magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav en brun olie indeholdende 4 - f luor - 3 - (2 -methyl -1,3 -di thian-2 -y 1) benzenamin.
Denne olie blev opløst i 1,2 liter toluen, og der blev 20 tilsat 34,4 ml (0,17 mol) diethylethoxymethylenmalonat. Toluenet blev afdestilleret i løbet af 2 timer, indtil toptemperaturen nåede 120-125°C. Den resulterende brune olie, indeholdende diethyl-[[[4-fluor-3-(2-methyl-l,3-dithian-2-yl]phenyl]aminoJmethylen]propandioat, blev 25 hældt direkte i 500 ml Dowtherm A, der var forvarmet til 250°C. Temperaturen af blandingen blev igen hævet til 250°C, og der blev opvarmet i 15 minutter. Efter afkøling blev blandingen langsomt hældt i 2 liter pentan og omrørt kraftigt natten over. Det faste stof blev indsam-30 let, vasket godt med pentan og tørret, hvorved vandtes 24 DK 170471 B1 40 g af et lysebrunt fast stof, ethyl-6-fluor-1,4-dihy-dro-7-(2-methyl-l,3-dithian-2-yl)-4-oxo-3-quinolincarbo-xylat. Uden yderligere rensning blev dette materiale behandlet med 75,3 g (0,55 mol) kaliumcarbonat og 43,6 ml 5 (0,55 mol) ethyliodid i 2,7 liter Ν,Ν-dimethylformamid ved 85°C natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum ved 65°C, og inddampningsresten blev opløst i 2 liter chloroform, vasket godt med vand og tørret med magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum 10 gav 48,2 g af en lysebrun olie, ethyl-l-ethyl-6-fluor- 1,4-dihydro-7-(2-methyl-l,3-dithian-2-yl)-4-oxo-3-quino-lincarboxylat. Uden yderligere rensning blev dette materiale opløst i 1 liter 80% acetonitril/vand og i løbet af 30 minutter ved stuetemperatur og under nitrogen sat 15 til en godt omrørt suspension af 28,9 g (0,13 mol) mer-curioxid og 72,0 g (0,27 mol) mercurichlorid i 2 liter 80% acetonitril/vand. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 6 timer under nitrogen, afkølet til stuetemperatur og filtreret gennem en pude af Celite.
20 Filterpuden blev vasket med 3 liter 1:1 dichlormethan: . hexan. Den organiske fase af filtratet blev fraskilt, vasket to gange med 500 ml 5M ammoniumacetatopløsning, ^ to gange med 500 ml vand og tørret med magnesiumsulfat.
Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og den faste 25 inddampningsrest blev omrørt natten over i 1,5 liter di- · ethylether. Det faste stof blev indsamlet, vasket godt med diethylether og tørret, hvorved vandtes 23,4 g af titelforbindelsen, ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6-fluor-l,4- · dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat, smp. 106-108°C.
3Q
Ethyl-7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsvre
En opløsning af 2,45 g (8,0 mmol) ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat i 35 50 ml eddikesyre blev behandlet med 0,46 g kaliumbromat, og derefter blev der dråbevis i løbet af en halv time tilsat 3,8 ml 48% hydrogenbromidsyre. Blandingen blev 25 DK 170471 B1 omrørt 24 timer ved stuetemperatur og hældt i 200 ml isvand. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med vand og tørret, hvorved vandtes 2,87 g ethyl-7-bromacetyl-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat.
5 7-Acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quino-lincarboxylsyre 2.6- Difluoracetophenon 10 Til 64,19 g (455 mmol) 2,6-difluorbenzonitril i 300 ml diethylester blev der i løbet af 1 time ved -78°C sat 650 ml 1,6M methyllithium (2,0 ækv.). Blandingen blev omrørt ved -78°C i 2,5 time og derefter behandlet med 250 ml 6N saltsyre. Reaktionsblandingen blev bragt til 5°C og 15 fik lov at nå stuetemperatur i nattens løb. Lagene blev adskilt, og vandlaget blev derefter vasket med dichlor-methan. Ether- og dichlormethan-lagene blev samlet, tørret og koncentreret til en olie, der blev renset ved søjlechromatografi på silicagel, hvorved vandtes 61 g 20 2,6-difluoracetophenon som en lysegul væske, IR (væske film) 1709, 1622 cm 2.6- Difluor-3-nitroacetophenon
Til 100 ml koncentreret svovlsyre ved 0°C blev der langsomt i løbet af 20 minutter sat 17,0 g (109 mmol) 25 2,6-difluoracetophenon, idet temperaturen holdtes ved 0- 10°C. Til denne opløsning ved -5°C blev der sat en blanding af 20 ml koncentreret svovlsyre og 6,5 ml 70% salpetersyre, der før tilsætning var forblandet ved 0°C. Nitreringsmidlet blev tilsat med tilstrækkelig hastighed 30 til at holde reaktionstemperaturen ved 5°C. Reaktionsblandingen blev derefter omrørt i 20 minutter og hældt over is. Blandingen blev ekstraheret med dichlormethan to gange. Dichlormethanet blev tørret og koncentreret til en olie, der blev renset ved søjlechromatografi, 35 hvorved vandtes 14,8 g 2,6-difluor-3-nitroacetophenon som en bleggul olie, IR (væskefilm) 1715, 1620, 1590, 1540, 1350 cm'"1.
26 DK 170471 B1
Diethyl-3-acetyl-2,4-difluoranilinomethylenmalonat
Til 18,1 g (90,0 iranol) 2,6-difluor-3-nitroaceto-phenon blev der sat methanol, Raney-nikkel og luftformigt hydrogen. Da blandingen havde optaget den teoreti-5 ske mængde hydrogen, blev den filtreret ind i et overskud af diethylmethylenmalonat. Methanolet blev fjernet, * og blandingen blev behandlet med toluen, der derefter blev afdestilleret indtil det halve volumen. Blandingen blev derefter koncentreret i vakuum, og inddampningsre-10 sten blev omrørt med ether:pentan, hvorved vandtes 24,4 g 3-acetyl-2,4-difluoranilinomethylenmalonat, smp.82-84°C.
Ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylat
Til 380 ml tilbagesvalende Dowtherm A blev der sat ^ 14,4 g (42,2 mmol) 3-acetyl-2,4-difluoranilinomethylenmalonat i tre portioner. Reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter. Efter afkøling blev den behandlet med 500 ml pentan. De faste stoffer blev frafiltreret og vasket med ether:pentan, hvorved vandtes 7,9 g ethyl-7-acetyl- 6.8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat, smp. 267-270°C. Dette materiale anvendtes uden yderligere rensning.
Til 22,3 g (76,6 mmol) ethyl-7-acetyl-6,8-difluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylat i 900 ml dimethyl-^ formamid blev der sat 25,6 g (2,5 ækv.) kaliumcarbonat og 22 ml (3,6 ækv.) ethyliodid. Blandingen blev omrørt ved 45°C natten over. Blandingen blev koncentreret. Ind-dampningsresten blev opløst i vand og ekstraheret over i dichlormethan. Dichlormethanet blev koncentreret, og den Q Λ som inddampningsrest vundne olie blev renset ved søjle-chromatografi på silicagel, hvorved vandtes 10,5 g ethyl-7-acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-lincarboxylat, smp. 129-130°C.
Til 400 mg (1,23 mmol) af dette materiale blev der sat 5 ml 6N saltsyre, og suspensionen blev omrørt ved 85°C natten over. Filtrering gav 310 mg 7-acetyl-l-ethyl- 6.8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp. 250-251°C.
27 DK 170471 B1 l-Ethenyl-6,7,8-trifluor-1,8-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre
Ved på tilsvarende måde at behandle 6,7,8-trifluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-ethylester med 5 dibromethan vandtes l-ethenyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-estren, smp. 134-135°C. Efterfølgende hydrolyse med saltsyre gav l-ethenyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp. 186-187°C.
10 7-(Bromacetyl)-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
Til 1,12 g (3,80 mmol) 7-acetyl-l-ethyl-6,8-difluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre i 30 ml ed-15 dikesyre blev der sat 0,18 g kaliumbromat og 1,48 ml 48% hydrogenbromidsyre. Blandingen blev omrørt ved 50°C i 24 timer. Blandingen blev koncentreret til det halve volumen, og 20 ml vand blev tilsat. De faste stoffer blev frafiltreret, hvorved vandtes 1,3 g 7-bromacetyl-l-ethyl-20 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp. 213-215°C.
På tilsvarende måde blev der fremstillet 7-(bromacetyl)-6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro- 4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp. 173-175°C, og 25 10-(bromacetyl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H- · pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxylsyre, smp. 224-225°C.
7-Acetyl-6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-30 3-quinolincarboxylsyre
Til 1,62 g (34,0 mmol) natriumhydrid (50% dispersion i olie, pentan-vasket) i 250 ml dimethylformamid blev der ved stuetemperatur sat 10,0 g (34 mmol) ethyl-7-acetyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarbo-35 xylat opløst i 100 ml dimethylformamid. Blandingen blev omrørt i 2 timer, og 13,0 g (2,4 ækv.) 1-brom-2-fluorethan blev tilsat. Blandingen blev omrørt natten over ved 5Q°C. Den blev koncentreret og fordelt mellem vand 28 DK 170471 B1 og dichlormethan. Dichlormethanet blev derefter koncentreret, og inddampningsresten blev renset ved søjlechro-matografi, hvorved vandtes 3,75 g ethyl-7-acetyl-6,8-di-fluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincar-5 boxylat, smp. 155-156°C. Dette materiale blev hydrolyseret med 2N saltsyre og 2-propanol som co-opløsningsmid- * del, hvorved vandtes 2,95 g 7-acetyl-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp. 215-216°C.
10 6,7,8-Trifluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-guinolincarboxylsyre På samme måde blev 6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-ethylester omdannet til "•5 6,7,8-trifluor-l-(2-fluorethyl) -l,4-dihydro-4-oxo-3- quinolincarboxylsyre, smp. 207-211°C.
*· 10-Acetyl-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido-[1,2, 3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxvlsyre 20 1-[6-Fluor-2-[2-(2-methyl-l,3-dioxalan-2-yl)propoxy]-3-nitrophenyl]ethanon
Til 35,45 g (0,230 mol) 2-hydroxymethyl-2-methyl- l,3-dioxolan,0,78 H20 i 300 ml tetrahydrofuran ved -78°C 25 blev der sat 100 ml 2,3M n-butyllithium. Opløsningen blev opvarmet til -40°C og sat til 46,35 g (0,230 mol) 2,6-difluor-3-nitro-acetophenon i 200 ml tetrahydrofuran ved 0°C. Reaktionsblandingen blev omrørt 30 minutter og derefter hældt i 1000 ml af en ethylacetat/mættet ammo-20 niumchlorid-opløsning (1:1). Opløsningen blev filtreret gennem Celite. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med 3 x 500 ml ethylacetat. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med brine, tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved 25 reduceret tryk. Produktet blev chromatograferet på sili- 29 DK 170471 B1 ca med hexan:ether (4:1), hvorved vandtes 41,2 g l-[6-fluor-2-[2-(2-methyl-l,3-dioxalan-2-yl)propoxy]-3-nitro-pheny1]ethanon.
1- (2-Acetyl-3-ethanon-l-(2-acetyl-3-fluor-6-nitrophenox\)-5 2-propanon 2,2 g (7,35 mmol) l-[6-Fluor-2-[2-(2-methyl-l,3-dioxalan-2-yl)propoxy]-3-nitrophenyl]ethanon og 360 ml vand .‘saltsyre: eddikesyre (100:10:250) blev omrørt natten over. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved reduceret tryk, 10 inddampningsresten blev optaget i dichlormethan og vasket gentagne gange med vand. Det organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev triture-ret i pentan:ether (3:1), hvorved vandtes 1,78 g l-(2-15 acetyl-3-fluor-6-nitrophenoxy)-2-propanon, smp. 64-65°C.
1- (7-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-8 V-yl)- ethanon
En blanding af 4,98 g (19,5 mmol) 1-(2-acetyl-3-20 fluor-6-nitrophenoxy-2-propanon, 100 ml 95% ethanol og 1 g Raney-nikkel blev rystet i en hydrogenatmosfære ved 5 4,5 x 10 Pa ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev chroma-25 tograferet på silica med hexan:ether (1:1), hvorved vandtes 2,76 g 1-(7-fluor-3,4-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-8-yl)ethanon.
4-[(8-Acetyl-7-fluor-2,3-dihydro-2-methyl-4H-l,4-benzo-30 xazin-4-yl)methylen]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
En blanding af 3,66 g (17,49 mmol) 1-(7-fluor-3,4-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-8-yl)ethanon, 100 ml methanol og 3,91 g (21,0 mmol) 4-(methoxymethyl'en)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion blev omrørt ved stuetempe-35 ratur natten over. Reaktionsblandingen blev filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk.
30 DK 170471 B1
Krystallerne blev tritureret med pentan, hvorved vandtes 4,30 g 4-[(8-acetyl-7-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-4H-l,4-benzoxazin-4-yl)methylen]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion, smp. 184-185°C.
5 10-Acetyl-9-fluor-2, 3-dihvdro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido- * [1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxyl5yre
En blanding af 7,22 g (19,87 mmol) 4-[(8-acetyl-7-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)methy-10 len-2,2~dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion og 72,2 g poly-phosphorsyre blev opvarmet ved 65°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og hældt i is, krystallerne blev frafiltreret og tritureret med ethylether, hvorved vandtes 3,45 g 10-acetyl-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-15 oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxylsyre, smp. 258-259°C.
8-Chlor-1-cyclopropy1-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-20 guinolincarboxylsyre 3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoesvre - En stadig strøm af chlorgas blev boblet gennem en opløsning af 8,1 g (46 mmol) 2,4,5-trifluorbenzosyre 25 (*Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 58, 150, 543 Sept. 7, 1983), 0,2 g (katalytisk mængde) af iod og 15 ml chlorsulfonsyre ved 60°C i fire timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og forsigtigt hældt på is under konstant omrøring. Suspensionen blev ekstraheret med ethyl-30 acetat, og ekstrakterne blev samlet, vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fordampet, hvorved vandtes 9,4 g af titelforbindelsen som et orangefarvet fast stof.
35 3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid
En opløsning af 9,4 g (45 mmol) 3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoesyre, oxalylchlorid (7,6 g, 60 mmol), 3 dråber dimethylformamid og 100 ml dichlormethan blev om- 31 DK 170471 B1 røret ved stuetemperatur i tre timer. Opløsningsmidlet og overskud af oxalylchlorid blev fordampet på dampbad, og inddampningsresten blev destilleret ved 121—123 eC ved 30 mm Hg, hvorved vandtes 2,9 g af titelforbindelsen.
5
Ethyl- (3-chlor-2,4,5-trif luor) -3-oxophenyl-propionat
Til en blanding af 2,64 g (20 mmol) malonsyre-monoethylester, 0,10 g (katalytisk mængde) af dipyridyl og 50 ml tørt tetrahydrofuran ved - 30°C blev der hurtigt 10 sat 13 ml n-butyllithium (1,55M, 20,2 mmol). Efter endt tilsætning blev opløsningen opvarmet til -5°C, og yderligere 13 ml n-butyllithium (1,55M, 20,2 mmol) blev tilsat dråbevis, indtil en bleg lyserød farve holdt sig i ti minutter. Suspensionen blev derefter afkølet til 15 -78eC. Til denne blanding blev der sat en opløsning af 2,3 g (10 mmol) 3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid i 3 ml tørt tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -78eC i én time, derefter opvarmet til -35°C og hældt i en blanding af is (50 g) og 6N saltsyre (4 ml).
^ Denne opløsning blev ekstraheret med dichlormethan, og ekstrakterne blev vasket med vand, 5% vandig natriumbi-carbonat, fortyndet saltsyre og vand. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret, hvorved vandtes 2,5 g af titelforbindelsen som et 25 orangefarvet fast stof.
Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat En blanding af 2,3 g (8,2 mmol) ethyl-(3-chlor-^ 2,4,5-trifluor)-0-oxophenylpropionat, 2 ml triethyl- orthoformiat og 20 ml eddikesyreanhydrid blev tilbagesva-let i 2\ time. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og koncentreret, hvorved vandtes 2,7 g af titelforbindelsen som en rød olie.
35 32 DK 170471 B1
Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-cyclopropylami-noacrylat
En opløsning af 2,7 g (8,0 mm) ethyl-2-(3-chlor- 2,4,5-trifluorbenzovl)-3-ethoxyacrylat, 0,46 g (8,0 mmol) 5 cyclopropylamin og 40 ml tørt t-butanol blev omrørt ved 45®C i 2i time. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur og anvendt uden rensning i det næste trin.
Ethyl-8-chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-10 oxo-3-quinolincarboxvlat
Til en opløsning af ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-tri-fluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat i 40 ml tørt t-butanol blev der sat en opslæmning af 1,20 g (10,7 mmol) kalium-t-butoxid i 20 ml tørt t-butanol. Reaktionsblan-15 dingen blev omrørt ved 6°C i otte timer, derefter afkølet til stuetemperatur og koncentreret. Inddampningsre-sten blev opløst i chloroform, vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret, hvorved vandtes et blegbrunt fast stof. Råproduktet blev renset • 20 ved silicagel-chromatografi, idet der blev elueret med 80/20 chloroform/ethylacetat, hvorved vandtes titelforbindelsen (1,2 g).
8-ChlOr-1-cvclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-25 quinolincarboxylsyre
En suspension af 1,1 g (3,36 romol) ethyl-8-chlor- 1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylat, 10 ml 6 N saltsyre og 1 ml tetrahydrofuran blev tilbagesvalet i 2$ time. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur, og de faste stoffer blev frafiltreret, vasket med vand og ether og tørret, hvorved vandtes 0,76 g af titelforbindelsen som et hvidt pulver, smp.
189-191°C.
k 35

Claims (7)

  1. 33 DK 170471 B1
  2. 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen: 0
  3. 5. II ^ C02R1 nr X N I R2 10 hvor: Z er -Z'~(CR5Rg)n„NR3R4, «·»· hvor Z' er // ? ΛΛ 15 X er CH, CC1, CF, C-OH, CO-alkyl med 1-3 C-atomer, C-NH-alkyl med 1-3 C-atomer eller N, Y er hydrogen, fluor, chlor eller brom, n" er 0, 1 eller 2, 20 r^ er hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer eller en kation, R2 er alkyl med 1-4 C-atomer, vinyl, halogenalkyl eller hydroxyalkyl med 2-4 C-atomer eller cycloalkyl med 3-6 C-atomer, R3 er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller cycloalkyl 25 med 3-6 C-atomer, R4 er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, hydroxyalkyl med 2-4 C-atomer, trifluorethyl eller RyCO-, hvor Ry er alkyl med 1-4 C-atomer eller alkoxy med 1-4 C-atomer, R^ er hydrogen eller alkyl med 1-3 C-atomer, Rg er hydrogen eller alkyl med 1-3 C-atomer, hvorhos når X er C-OH, dette hydrogen fra C-OH og nævnte R2 fra N-R2 kan være erstattet med den ringdannende gruppe -CH-CH-
  4. 35. I r8 R9 34 DK 170471 B1 hvor: Rg er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 C-atomer, og Rg er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 C-atomer, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller ba-5 sesalte deraf, kendetegnet ved, at til fremstilling af en forbindelse med formlen: ' Y 10 sr'-ir R4R3N(CE5R6)n„ -< j ? R2 en forbindelse med formlen: 15 ® Y COfr XXT BrCH-C 2ll I
  5. 0 R2 20 omsættes med et thioamid med formlen: S H2NC-(CR5R6)n„NR3R4
  6. 2. Forbindelse, kendetegnet ved, at der har formlen: O Y\^X^N^C02R1
  7. 30 BrCHrViIAj' O R2 35 DK 170471 B1 hvor: R^ er hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer eller en kation, R2 er alkyl med 1-4 C-atomer, vinyl, halogenalkyl eller hydroxyalkyl med 2-4 C-atomer eller cycloalkyl med 5 3-6 C-atomer, X er CH, CC1, CF, C-OH, CO-alkyl med 1-3 C-atomer, CNH-alkyl med 1-3 C-atomer eller N, Y er hydrogen, fluor, chlor eller brom, fortrinsvis forbindelsen 7-branacetyl-1 -ethyl,-6jj8-dif luor-10 l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
DK070094A 1982-09-09 1994-06-16 Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle naphthyridin-, quinolin- og benzoxazincarboxylsyrer og mellemprodukter anvendelige ved forbindelsernes fremstilling DK170471B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41640682A 1982-09-09 1982-09-09
US41640682 1982-09-09
US52227583A 1983-08-12 1983-08-12
US52227583 1983-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK70094A DK70094A (da) 1994-06-16
DK170471B1 true DK170471B1 (da) 1995-09-11

Family

ID=27023343

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK407483A DK171098B1 (da) 1982-09-09 1983-09-08 Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle 1-cyclopropryl-8-chlor- eller 1-cyclopropyl-8-alkoxyquinoliner
DK070094A DK170471B1 (da) 1982-09-09 1994-06-16 Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle naphthyridin-, quinolin- og benzoxazincarboxylsyrer og mellemprodukter anvendelige ved forbindelsernes fremstilling

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK407483A DK171098B1 (da) 1982-09-09 1983-09-08 Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle 1-cyclopropryl-8-chlor- eller 1-cyclopropyl-8-alkoxyquinoliner

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0106489B1 (da)
JP (5) JPH0742284B2 (da)
KR (1) KR890001424B1 (da)
AU (1) AU562286B2 (da)
CA (1) CA1340721C (da)
CS (1) CS246065B2 (da)
DD (1) DD216010A5 (da)
DE (1) DE3377493D1 (da)
DK (2) DK171098B1 (da)
ES (6) ES8502687A1 (da)
FI (1) FI83513C (da)
GR (1) GR79059B (da)
HU (1) HU196986B (da)
IE (1) IE55898B1 (da)
IL (1) IL69601A (da)
NO (1) NO164418C (da)
NZ (1) NZ205529A (da)
OA (1) OA07527A (da)
PH (1) PH21530A (da)
PT (1) PT77308B (da)
ZA (1) ZA836357B (da)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5281612A (en) * 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS60260577A (ja) * 1984-06-06 1985-12-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
DE3574380D1 (en) * 1984-02-17 1989-12-28 Daiichi Seiyaku Co 1,8-naphthyridine derivatives
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
US4604401A (en) * 1984-07-20 1986-08-05 Warner-Lambert Company Antibacterial agents III
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
AU576272B2 (en) * 1984-11-13 1988-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Quinolone carboxylic acid derivates
IN162769B (da) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
EP0193283A1 (en) * 1985-02-02 1986-09-03 Beecham Group Plc Thiazoloquinoline derivatives, process for their preparation and compositions containing them
JPH0635458B2 (ja) * 1985-02-15 1994-05-11 大日本製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
AU578793B2 (en) * 1985-02-15 1988-11-03 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof
JPS61243081A (ja) * 1985-04-19 1986-10-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
AU5427286A (en) * 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
EP0207420B1 (en) * 1985-06-26 1992-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
IN166416B (da) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
JPH0637489B2 (ja) * 1985-09-21 1994-05-18 杏林製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPS62108878A (ja) * 1985-11-05 1987-05-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4767762A (en) * 1985-12-23 1988-08-30 Abbott Laboratories Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials
JPS62228063A (ja) * 1985-12-27 1987-10-06 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JP2598737B2 (ja) * 1986-01-21 1997-04-09 杏林製薬 株式会社 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
FI871419A (fi) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboxylsyraderivat, deras framstaellning och anvaendning.
US4689423A (en) * 1986-04-01 1987-08-25 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
JPS6416767A (en) * 1987-07-09 1989-01-20 Dainippon Pharmaceutical Co 8-halogenoquinoline derivative, its ester and salt
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
IT1222833B (it) * 1987-10-06 1990-09-12 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido benzotiazinici dotati di elevata attivita' antibatterica e di elevata biodisponibilita' tissutale
HU205105B (en) * 1987-10-26 1992-03-30 Pfizer Process for producing azetidinyl quinoline carboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising same
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
FR2625200A1 (en) * 1987-12-29 1989-06-30 Esteve Labor Dr 7-(1-Azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as medicaments
FR2634483B2 (fr) * 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
KR910003630B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
FR2649106A2 (fr) * 1989-06-29 1991-01-04 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament
FR2654728B2 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament.
FR2644455B1 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
NO177302C (no) * 1989-03-16 1995-08-23 Esteve Labor Dr Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater
DE3930262A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3930266A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-14 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR910009333B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
KR910009331B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 디아자비시클로아민 화합물과 그의 제조방법
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
JP2644610B2 (ja) * 1990-06-12 1997-08-25 三共株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
DE4032560A1 (de) * 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
WO1992009579A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compound and its use
FR2676445B1 (fr) * 1991-05-16 1995-02-03 Esteve Labor Dr Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
WO1993013101A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
JPH072783A (ja) * 1993-11-26 1995-01-06 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
JP2716952B2 (ja) * 1995-09-08 1998-02-18 三共株式会社 ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JPH08208617A (ja) * 1995-11-02 1996-08-13 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
TW425394B (en) * 1996-04-24 2001-03-11 Daiichi Seiyaku Co Antimicrobial quinolone derivatives having 3-(N-cycloalkyl) aminomethylpyrrolidine group
DE69732635T2 (de) 1996-07-12 2005-12-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cis-substituierte aminocyclopropanderivate
TR200001435T2 (tr) 1997-09-15 2000-08-21 The Procter & Gamble Company Antimikrobiyal kuinolonlar, bunların bileşimleri ve kullanımları
DE19751948A1 (de) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
US7514451B2 (en) * 2003-09-10 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-Substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1 pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative
JP5097967B2 (ja) 2006-03-28 2012-12-12 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド リンゴ酸塩類、及び（３ｓ，５ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の多形体類
KR20110082635A (ko) 2006-03-28 2011-07-19 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
CN104817537A (zh) * 2015-04-24 2015-08-05 河南大学 一种1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用
CN104803975A (zh) * 2015-04-24 2015-07-29 河南大学 一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133082A (en) * 1960-06-09 1964-05-12 Mead Johnson & Co 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines
US3590036A (en) * 1968-11-18 1971-06-29 George Y Lesher Naphthyridine-3-carboxylic acids,their derivatives and preparation thereof
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
AR204162A1 (es) * 1972-05-08 1975-11-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Proceso para la preparacion de derivados de ampicilina
US3876650A (en) * 1973-03-08 1975-04-08 Sterling Drug Inc 3-dialkylaminomethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridines
JPS5466686A (en) * 1977-09-20 1979-05-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS5770889A (en) * 1980-10-21 1982-05-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-ethyl-1,8-naphthyridine derivative and salt thereof
JPS5772981A (en) * 1980-10-22 1982-05-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,8-naphthyridine derivative and its salt
JPS57142983A (en) * 1981-02-27 1982-09-03 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-vinyl-1,8-naphthyridine derivative and its salt
JPS57146775A (en) * 1981-03-06 1982-09-10 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,8-naphthyridine derivative and its salt
US4382937A (en) * 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS61225181A (ja) * 1986-02-04 1986-10-06 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
JP2816798B2 (ja) * 1993-08-02 1998-10-27 ワイケイケイアーキテクチュラルプロダクツ株式会社 外装パネル

Also Published As

Publication number Publication date
GR79059B (da) 1984-10-02
DE3377493D1 (en) 1988-09-01
NO833206L (no) 1984-03-12
CA1340721C (en) 1999-09-07
IL69601A (en) 1987-08-31
JPH08311061A (ja) 1996-11-26
JPH0770111A (ja) 1995-03-14
DK70094A (da) 1994-06-16
JP2704984B2 (ja) 1998-01-26
FI83513C (fi) 1991-07-25
ES529937A0 (es) 1985-06-16
AU1869883A (en) 1984-03-15
FI833151A0 (fi) 1983-09-05
DK407483A (da) 1984-03-10
KR840006241A (ko) 1984-11-22
ES529935A0 (es) 1985-07-01
ES529934A0 (es) 1985-06-01
DK171098B1 (da) 1996-06-03
ES8600934A1 (es) 1985-10-16
EP0106489A3 (en) 1985-04-24
ES525493A0 (es) 1985-01-16
HU196986B (en) 1989-02-28
EP0106489A2 (en) 1984-04-25
NO164418B (no) 1990-06-25
FI833151A (fi) 1984-03-10
JPH0662561B2 (ja) 1994-08-17
DD216010A5 (de) 1984-11-28
JPH0780770B2 (ja) 1995-08-30
ES8506021A1 (es) 1985-06-16
PT77308A (en) 1983-10-01
ES529933A0 (es) 1985-10-16
IE55898B1 (en) 1991-02-14
DK407483D0 (da) 1983-09-08
NO164418C (no) 1990-10-03
JPH04210961A (ja) 1992-08-03
ZA836357B (en) 1984-04-25
IL69601A0 (en) 1983-11-30
AU562286B2 (en) 1987-06-04
PH21530A (en) 1987-11-16
ES8505673A1 (es) 1985-06-01
EP0106489B1 (en) 1988-07-27
ES529936A0 (es) 1985-06-16
ES8506020A1 (es) 1985-06-16
IE831961L (en) 1984-03-09
JPH0742284B2 (ja) 1995-05-10
KR890001424B1 (ko) 1989-05-03
CS246065B2 (en) 1986-10-16
NZ205529A (en) 1986-05-09
ES8502687A1 (es) 1985-01-16
ES8506309A1 (es) 1985-07-01
JPS5967269A (ja) 1984-04-16
PT77308B (en) 1986-04-09
FI83513B (fi) 1991-04-15
JPH01146880A (ja) 1989-06-08
OA07527A (en) 1985-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170471B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle naphthyridin-, quinolin- og benzoxazincarboxylsyrer og mellemprodukter anvendelige ved forbindelsernes fremstilling
EP1073657B1 (en) Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion
AU721139B2 (en) Pyridazino quinoline compounds
JPH07173160A (ja) ナフチリジン誘導体
CZ216899A3 (cs) Použití derivátů 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-yl-chinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny pro terapii infekcí způsobených Heliobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění, nové sloučeniny tohoto typu a léčiva tyto sloučeniny obsahující
JPH03193780A (ja) キノロン化合物およびその製法
KR900003512B1 (ko) 항균성 카복실산류
SK5394A3 (en) Quinolonecarboxilic acid naphtyridonecarboxilic acid derivatives
JPS61243077A (ja) 抗菌剤
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
CZ291616B6 (cs) Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
JPS62469A (ja) 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
HUT71488A (en) Process for the production of neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2a]pyrazines and pharmaceuticals compositions containing the same
JPS61137885A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
CZ280594A3 (en) Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments
JPH02247178A (ja) ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物
JPS6270370A (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPH0348682A (ja) ピリドンカルボン酸化合物
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
EP0008610A1 (en) Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS63275567A (ja) 新規キノリン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH07500101A (ja) フルオロ−３−キノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法
CA2301510A1 (en) 3-alkylpyrrolo[3,2-c]quinoline derivatives
CS247180B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů chinolin-, naftyridin- a benzoxazinkarboxylových kyselin
JPH01190687A (ja) 抗菌化合物

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired