DK171098B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle 1-cyclopropryl-8-chlor- eller 1-cyclopropyl-8-alkoxyquinoliner - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle 1-cyclopropryl-8-chlor- eller 1-cyclopropyl-8-alkoxyquinoliner Download PDF

Info

Publication number
DK171098B1
DK171098B1 DK407483A DK407483A DK171098B1 DK 171098 B1 DK171098 B1 DK 171098B1 DK 407483 A DK407483 A DK 407483A DK 407483 A DK407483 A DK 407483A DK 171098 B1 DK171098 B1 DK 171098B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cyclopropyl
compound
atoms
chloro
hydrogen
Prior art date
Application number
DK407483A
Other languages
English (en)
Other versions
DK407483D0 (da
DK407483A (da
Inventor
Townley P Culbertson
John M Domagala
Thomas F Mich
Jeffrey B Nichols
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK407483D0 publication Critical patent/DK407483D0/da
Publication of DK407483A publication Critical patent/DK407483A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171098B1 publication Critical patent/DK171098B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

i DK 171098 B1 Nærværende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle l-cyclopropyl- 8-chlor- eller l-cyclopropyl-8-alkoxyquinoliner.
5 Baggrund for opfindelsen US-patentskrift 4.341.784 omtaler visse substituerede 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer med den almene formel: 10
O
F II C02H
15
NHR
Forbindelserne angives at have antibakteriel akti- 20 vitet.
The Journal of Medicinal Chemistry, 23_f 1358 (1980) omtaler visse substituerede quinolin-3-carbosylsyrer med formlen:
25 O
F II co2h 1 C2H5 hvor Qn- kan være pyrrolidinyl. Se også US-patent-skrift 4.146.719. Forbindelserne angives at have antibakteriel aktivitet.
35 Europæisk patentansøgning 81 10 6747, offentliggø relsesnummer 047.005 offentliggjort 10. marts 1982, omtaler visse benzoxazin-derivater med formlen: 2 DK 171098 B1
O
c°2H
.-"00* Χλ hvor A er halogen, og B kan være en cyclisk aminsubsti-tuent, såsom pyrrolidin eller piperidin.
Visse 7-(heterocyclisk substitueret)-1,8-naphthy-ridiner er omtalt i Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica, 29, 27 (1977). US-patentskrifterne 3.753.993 og 3.907.808 omtaler visse 7-pyridyl-quinoliner.
De pågældende publikationer anfører, at disse for-bindeiser har antibakteriel aktivitet.
Resumé af opfindelsen
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af kemiske forbindelser med den 20 almene formel I: q T I f i z-'^x'Sir
6 I
r2 25 hvor: Z er -Z1~(CR5R6)n„NR3R4, ^<CH2)n_JCR5R6>n„^ 30 -N 1 n-r3 eller (εΗ2!η"~^ ) n i i i -CH- (CH2) n i < , 35 -N J N-R3 ,
CH2 -CH-CH2-S
3 DK 171098 B1 /-(CH2)n v hvor Z' er -N ' V_(CH 2)n,/ 5 X er CCl eller C0-alkyl med 1-3 C-atomer, Y er hydrogen, fluor, chlor eller brom, n er 1, 2, 3 eller 4, n' er 1, 2, 3 eller 4, idet n+n' ialt er 2, 3, 4 eller 5, n" er 0, 1 eller 2, og 10 n'" er 1 eller 2, er hydrogen, (C^-Cg)alkyl eller en kation, I?2 er cyclopropyl, er hydrogen, (C^-C^)alkyl eller (C^-Cg)cycloalkyl, R4 er hydrogen, (C1~C4)alkyl, (C2~C4)hydroxyalkyl, tri-15 fluorethyl eller R^CO-, hvor R7 er (C^-C^j) alkyl eller (C1~C4)alkoxy, R5 er hydrogen eller (C^-C-j)alkyl,
Rg er hydrogen eller (C1~C3)alkyl, 20 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller basesalte deraf, hvilken analogifremgangsmåde er ejendommelig ved at til fremstilling af en forbindelse med formlen: 25 0 v II s C0~R-i 1 2 7 *2 4 DK 171098 B1 hvor Z er
(CH«.) f (CRcRc) n«N
R4R N-(CR5R ) n..-<C 2 n N- , -N X J-K3 5 43 'CH2)n·'' ^<Μ2>η· (®2»n"^ (CHj) -CH- (CH-) ,,, eller -N I N-R3 CH2-CH -CH2'^' 10 en forbindelse med formlen: 0 yvt^va_c°2r, 15 LX 1 j R2 20 omsættes med en amin svarende til gruppen Z defineret ovenfor, og at, om ønsket, en ved ovennævnte fremgangsmåde vundet forbindelse med formlen I overføres i et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller basesalt deraf 25 ved i og for sig kendte metoder.
Betydningen af symbolet ^ er blot at vise bindingssted for gruppen til andre atomer af molekylets resterende komponent.
Foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er dem, 30 hvor Z er:
/^~(CH2)n (CR5R6)n" '“'N
-/ Λ /"*3 ^-(CH2)n’ ^Vn" -' 35 5 DK 171098 B1
Andre foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er dem, hvor Y er fluor.
Andre foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er dem, hvor R^ er hydrogen eller et farmaceutisk accep-5 tabelt basesalt, såsom et metal- eller aminsalt.
Andre foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er dem, hvor n" er 1, er hydrogen, methyl eller ethyl, og R^, Rj og Rg er hydrogen.
De mest foretrukne forbindelser er dem, hvor 10 R]_ er hydrogen og R3 er hydrogen, methyl eller ethyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller basesalt deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formlen III: 15 0 Y'^VAV^C°2R1
X I j III
R2 20 hvor R^, R3, X, Y og Z er som defineret for formlen I, omfatter, at en forbindelse med formel IV: 25 X. s
X N
R2 30
IV
omsættes med en amin svarende til gruppen Z, hvor Z er forbindelsen med formlen Via, VIb eller VIc: 35 DK 171098 B1 s /(CH2>n R4R3N-(CR5R6)n„—NH ( Via
V<CH2'n' -S
5 /^<CH2)n (CR5R6>n" H-N Y N-R3 VIb V^-(CH2)n, (CH2>n"---^ (CH2)niii“CH_(CH2)niii 10 eller H-N | N_R3 VIc CH2- CH -CH2"^ hvor alle symbolerne er som defineret for formel I, og L er en eliminerbar gruppe, der fortrinsvis er fluor eller chlor.
15
Beskrivelse af foretrukne udførelsesformer De omhandlede forbindelser med formlen III kan let fremstilles ved at behandle en tilsvarende forbindelse med formlen IV med den ønskede cycliske amin Via, 20 VIb eller VIc. Med henblik på denne reaktion kan, om ønsket, alkylamin-substituenten i Forbindelse Via, VIb eller VIc beskyttes med en gruppe, der gør den i det væsentlige indifferent over for reaktionsbetingelserne. Således kan der for eksempel som beskyttelsesgrupper an-25 vendes følgende; carboxyliske acylgrupper, såsom formyl, acetyl eller tri-fluoracetyl, alkoxycarbonylgrupper, såsom ethoxycarbonyl, t-butoxycar-bonyl, β,β,β-trichlorethoxycarbonyl, 3-iodethoxycarbonyl, 30 aryloxycarbonylgrupper, såsom benzyloxycarbonyl, p-me-thoxybenzyloxycarbonyl eller phenoxycarbonyl, silylgrupper, såsom trimethylsilyl, og endvidere kan der også anvendes sådanne grupper som trityl, tetrahydropyranyl, vinyloxycarbonyl, o-nitrophe-35·' nylsulfenyl, diphenylphosphinyl, p-toluensulfonyl og 7 DK 171098 B1 benzyl. Beskyttelsesgruppen kan, om ønsket, fjernes efter omsætningen mellem Forbindelse IV og Forbindelse Via, VIb eller VIc ved for fagmanden kendte meto der. For eksempel kan ethoxycarbonylgruppen fjernes ved 5 syre- eller base-hydrolyse, og tritylgruppen kan fjernes ved hydrogenolyse.
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen IV og en passende beskyttet forbindelse med formlen
Via, VIb eller VIc kan gennemføres med eller uden et op-10 løsningsmiddel, fortrinsvis ved forhøjet temperatur i et tilstrækkeligt tidsrum t.il, at reaktionen er i det væsentlige tilendebragt. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en syreacceptor, såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -bicarbonat, en 15 tertiær amin, såsom triethylamin, pyridin eller picolin. Alternativt kan et overskud af forbindelsen med formlen VI angendes som syreacceptor.
Hensigtsmæssige opløsningsmidler til denne reakti-on er ikke-reaktive opløsningsmidler, såsom acetonitril, tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, pyridin, picolin, vand og lignende. Opløsningsmiddelblandinger kan også anvendes.
Hensigtsmæssige reaktionstemperaturer ligger inden for området fra ca. 20 til ca, 150°C, hvorhos højere temperaturer sædvanligvis kræver kortere reaktionstider.
Fjernelsen af beskyttelsesgruppen R^ kan foregå enten før eller efter isolering af produktet III. Alternativt behøver beskyttelsesgruppen R^ ikke at fjernes.
30 Udgangsforbindelserne med formlen IV er kendt.
De følgende forbindelser er således omtalt i de anførte publikationer: 35 8 DK 171098 B1 5 ^2Η5
Europæisk patentansøgning 80 40 1369 0
F ns^\^\1/c02H
10 CI^T]^ c2h5 J. Med. Chem., 23, 1358 (1980)
O
15 F . CO~H
TXT
Europæisk patentansøgning 0078362 20
O
T I j 25 C2H5
Europæisk patentskrift 0 000 203 (1979)
C02H
F C2H5
Britisk patentskrift 2.057.440 1 9 0 DK 171098 B1
F c°2H
•tt ch3
Europæisk patentansøgning 81 10 6747 De omhandlede forbindelser med formlen Via, Vlb eller VIc er enten kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ud fra kendte udgangsmaterialer ved standardmetoder eller variationer for disse. For eksempel kan 3-pyrrolidinmethanaminer med formlen D:
I N-H
15 V
CH2NHR3
D
20 let fremstilles ud fra det kendte udgangsmateriale me-thyl-5-oxo-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxylat, A, [J.Org.Chem. , 2_6, 1519 (1961)] ved nedenstående reaktionsfølge : 25 ,CO?CH, ^CONHR-, CH2C6H5 CH2C6H5 30
A B
V
^.ch2nhr3 ch2nhr^ - *— ζΧ
Η I
CH2C6H5
D C
10 DK 171098 B1
Forbindelsen, hvor R3 er hydrogen, nemlig 3-pyrro-lidinmethanamin, er omtalt i J.Org.Chem., 26, 4955 (1961).
Forbindelse A kan således omdannes til det tilsvarende amid B ved behandling med R^NI^, idet der for eks-5 empel kan anvendes en mættet opløsning af ethylamin i en alkohol, såsom methanol. Diamidet B kan derefter reduceres til dannelse af den tilsvarende diamin C. Denne reduktion kan gennemføres med lithiumaluminiumhydrid, for eksempel i et egnet opløsningsmiddel, såsom tetrahydro-10 furan. Forbindelse C kan derefter debenzyleres, for eksempel med hydrogen og 20% palladium-på-kul-katalysator, til dannelse af diaminen D. Alternativt kan, når R = H i C, den primære aminfunktion beskyttes med en gruppe R^ som ovenfor defineret. For eksempel kan den primære amin-15 funktion acyleres med et acylhalogenid, såsom acetylchlo-rid, ved velkendte metoder. Den primære aminfunktion i C kan også omdannes til en carbamatester, såsom ethylestren ved behandling med ethylchlorformiat i nærværelse af en stærk base, såsom l,8-diazabicyclo[5.4.0)undec-7-en i et 20 passende opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid. Benzyl-gruppen kan derefter fjernes, for eksempel som ovenfor beskrevet for Forbindelse C, hvorved dannes Forbindelse D, hvor R er -CC^Et, hvilken forbindelse efter omdannelse til en forbindelse af typen Via eller VIb kan omsættes 25 med en forbindelse med formlen IV til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I eller la. Gruppen -C02Et kan fjernes ved standardmetoder.
Ligeledes kan spiroamino-forbindelser repræsenteret ved formlen VIb let fremstilles ud fra det kendte ud-30 gangsmateriale 3-ethoxycarbonyl-5-oxo-3-pyrrolidineddike-syre-ethylester [J.Org.Chem., 46, 2757 (1981)] ved nedenstående reaktionsfølge: 35 11 DK 171098 B1 °n/c°2Et_> ν\ΛΓ3 H-N 9 H-Ny\i
CH2C02Et D
5 E F
10 06Η5«2ΐΓ)θΐ3 * C6H5CH2-00
G H
y ,00"j
J
Forbindelsen 2,7-diazaspiro[4.4]nonan, hvor er 2o H, er beskrevet i ovennævnte publikation. Forbindelse E kan således omdannes til det tilsvarende amid F ved behandling med R2NH2, for eksempel methylamin i vand efterfulgt af benzylering, der kan gennemføres med natriumhy-drid og benzylchlorid til dannelse af G. Reduktion til 25 diaminen H kan foregå med lithiumaluminiumhydrid. Efterfølgende debenzylering, for eksempel med hydrogen og 20% palladium-på-kul-katalysator, frembringer diaminen J.
Når Z er Via, vib eller VIc i formlen I, kan forbindelser, hvor R^ er cycloalkyl, fremstilles ved metoder beskrevet i 30 US patentskrift 4.359.578 eller ved fremgangsmåden beskrevet i europæisk patentpublikation Nr.00078362.
De omhandlede forbindelser udviser antibakteriel aktivitet ved undersøgelse ved mikrotitreringsfortyn-dingsmetoden beskrevet af Hiefetz et al., Antimicr.
35 Agents & Chemoth., 6, 124 (1974), der her er medtaget ved henvisning.
12 DK 171098 B1
Ved anvendelse af nævnte metode er der opnået følgende minimale inhibitoriske koncentrationsværdier (MIC-værdier i yg/ml) for forbindelsen fremstillet i eksempel 1 og for den kendte forbindelse 7-(3-amino- 1-pyrrolidinyl)-^ l-ethyl-6-fluor-2,4-dihydro-4-oxo-l,8- naphthyridin-3-carboxylsyre angivet som ** i tabellen.
IN VITRO ANTIBAKTERIEL AKTIVITET Minimal Inhibitorisk Koncentration 10 (MIC (ug/ml)
Organismer Forbindelse
Eks. l **
Enterobacter cloacae MA 2646 0,006 0,05 15 Escherichia coli Vogel 0,025 0,013
Klebsiella pneumoniae MGH-2 0,013 0,05
Proteus rettgeri Μ 1771 0,025 0,05
Pseudomonas aeruginosa UI-18 0,05 0,05
Staphylococcus aureus H 228 0,025 0 g
Staphylococcus aureus UC-76 0,013 0,025
Streptococcus faecalis MGH-2 0,05 1,5
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,05 0,4 25
Streptococcus pyogenes C-203 0,05 0,4 1 35 13 DK 171098 B1
De omhandlede forbindelser kan både danne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller basesalte. Basesalte dannes med metaller eller aminer, såsom alkalieller jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksem-5 pier på metaller anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, calcium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprocain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglucamin og proca-in.
10 Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte dannes med organiske og uorganiske syrer.
Eksempler på egnede syrer til saltdannelse er salt-, svovl-, phosphor-, eddike-, citron-, oxal-, malon-, salicyl-, æble-, glucon-, fumar-, rav-, ascorbin-, malein-, 15 methansulfonsyre og lignende. Saltene fremstilles ved at bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrækkelig mængde af den ønskede syre til dannelse af enten et monosalt, disalt osv. på konventionel måde. De frie baseformer kan regenereres ved at behandle saltformen med en 20 base. For eksempel kan der anvendes fortyndede opløsninger af vandig base. Fortyndede vandige natriumhydroxid-, kaliumcarbonat-, ammoniak- og natriumbicarbonat-opløs-ninger er egnede til dette formål. De frie baseformer afviger noget fra deres respektive saltformer i henseen-25 de til visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er i øvrigt ækvivalente med deres respektive frie baseformer, hvad angår formålene for opfindelsen. Anvendelse af overskud af base, hvor R' er hydrogen, giver det tilsvarende basiske 30 salt.
De omhandlede forbindelser kan foreligge både i ikke-solvatiserede og solvatiserede former, omfattende hydratiserede former. I almindelighed er de solvatiserede former, inklusive hydratiserede former og lignende, 35 ækvivalente med de ikke-solvatiserede former, hvad angår formålene for opfindelsen.
14 DK 171098 B1
De i forbindelse med opfindelsen omtalte alkylgrup-per omfatter både lige og forgrenede kæder med fra 1 til ca. 3 C-atomer, undtagen når antallet specielt anføres at være større end 3 C-atomer. Repræsentative for sådanne 5 grupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl og lignende.
De omhandlede cycloalkylgrupper omfatter dem med 3-6 C-atomer, såsom cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl.
De omhandlede alkoxygrupper omfatter både lige og 10 forgrenede carbonkæder med fra 1 til ca. 6 C-atomer, med mindre andet er anført. Repræsentative for sådanne grupper er methoxy, ethoxy, propoxy, i-propoxy, t-butoxy, hexoxy og lignende.
Angivelsen halogenalkyl skal omfatte halogensubsti-15 tuerede lige og forgrenede carbonkæder med fra 2 til 4 C-atomer. Fagmanden vil være klar over, at halogensubsti-tuenten ikke kan foreligge på α-carbonatomet af kæden. Repræsentative for sådanne grupper er β-fluorethyl, f3-chlorethyl, 3, β-dichlorethyl, 3-chlorpropyl, 3-chlor-2-20 propyl, γ-iodbutyl og lignende.
Angivelsen halogen skal omfatte fluor, chlor, brom og iod, med mindre andet er anført.
Visse af de omhandlede forbindelser kan foreligge i optisk aktive former. Den rene D-isomere, rene L-iso-25 mere samt blandinger deraf, inklusive de racemiske blandinger, er omfattet af opfindelsen. Yderligere asymmetriske carbonatomer kan foreligge i en substituent, såsom en alkylgruppe. Alle sådanne isomere samt blandinger der-af er omfattet af opfindelsen.
30 De omhandlede forbindelser kan fremstilles og an vendes i mange forskellige orale og parenterale dosisformer. Det vil være klart for fagmanden, at de følgende dosisformer som aktiv komponent kan omfatte enten en forbindelse med formlen I eller et tilsvarende farmaceutisk 35 acceptabelt salt af en forbindelse med formlen I.
Til fremstilling af farmaceutiske kompositioner ud fra de omhandlede forbindelser kan indifferente farmaceutisk acceptable bærere være enten faste eller flyden- 15 DK 171098 B1 de. Faste præparatformer omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, oblatkapsler og suppositorier. En fast bærer kan være ét eller flere stoffer, der også kan fungere som fortyndingsmidler, smagsstoffer, 5 opløsningsfremmende midler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablet-disintegrationsmidler.
Det kan også være et indkapslende materiale. I pulvere er bæreren et findelt fast stof, der foreligger i blanding med den findelte aktive forbindelse. I tabletter er 10 den aktive forbindelse blandet i passende mængdeforhold med en bærer, der har de nødvendige bindende egenskaber, og er komprimeret i ønsket form og størrelse. Pulvrene og tabletterne indeholder fortrinsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% af den aktive bestanddel. Egnede faste bærere er 15 magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, tragacanth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, et lavt-smeltende voks, kakaosmør og lignende. Angivelsen "præparat" skal omfatte en komposition, hvor den aktive for-20 bindelse foreligger sammen med et indkapslende materiale som bærer under tilvejebringelse af en kapsel, hvori den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, der på denne måde er kombineret med den aktive komponent. Tilsvarende er omfattet oblatkapsler.
25 Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste dosisformer til oral indgift.
Flydende præparatformer omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som eksempel kan nævnes vandeller vand/propylenglycol-opløsninger til parenteral in-30 jektion. Sådanne opløsninger fremstilles således, at de er acceptable for biologiske systemer (isotonicitet, pH osv,). Flydende præparater kan også foreligge som opløsning i vandig polyethylenglycolopløsning. Vandige opløsninger egnede til oral brug kan fremstilles ved at oplø-35 se den aktive komponent i vand og tilsætte egnede farvningsmidler, smagsstoffer, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler, som ønsket. Vandige suspensioner egnede til oral brug kan fremstilles ved at dispergere den fin- 16 DK 171098 B1 delte aktive komponent i vand med viskost materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummiarter, harpikser, methyl-cellulose, natriumcarboxymethylcellulose og andre velkendte suspenderingsmidler.
5 Det farmaceutiske præparat foreligger fortrinsvis i enhedsdosisform. I sådan form er præparatet opdelt i enhedsdoser indeholdende passende mængder af den aktive komponent. Enhedsdosisformen kan være et emballeret præparat, idet emballagen indeholder separate præparatmæng-10 der, for eksempel emballerede tabletter, kapsler og pulvere i medicinflasker eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, oblatkapsel eller tablet i sig selv, eller den kan være det passende antal af enhver af disse emballerede former.
15 Mængden af aktiv forbindelse i en præparat-enheds dosis kan varieres eller indstilles fra 1 mg til 100 mg alt efter den særlige anvendelse og styrken af den aktive bestanddel.
Ved terapeutisk anvendelse som midler til behand-20 ling af bakterieinfektioner anvendes de til den omhandlede farmaceutiske fremgangsmåde benyttede forbindelser i en indledende dosis på fra ca. 3 til ca. 40 mg pr.kg dagligt. Et dagligt dosisområde på fra ca. 6 mg til ca. 14 mg pr.kg foretrækkes. Doserne kan imidlertid varieres alt 25 efter patientens krav, tilstandens alvor og den anvendte forbindelse. Fastlæggelse af den rette dosis i en given situation ligger inden for fagmandens kunnen. I almindelighed indledes behandling med små doser, der er mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter forøges 30 dosen med små stigninger, indtil den optimale effekt under de foreliggende omstændigheder er nået. Om ønsket kan den totale daglige dosis opdeles og indgives i portioner i dagens løb.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eks-35 empier.
17 DK 171098 B1
Eksempel 1 7-[(3-t-Butoxycarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-8-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl- syre_ 5 En suspension af 0,92 g (4,94 mmol) 3-t-butoxy- carbonylamino-pyrrolidin, 0,74 g (2,47 mmol) 8-chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarb-oxylsyre, 0,62 g (6,14 mmol) triethylamin og 20 ml ace-tonitril blev tilbagesvalet i tre timer og derefter af-10 kølet til stuetemperatur. Det faste stof, der udfældede, blev frafiltreret, vasket med acetonitril og ether og tørret, hvorved vandtes 1,2 g af titelforbindelsen, smp.
175-1 78 °C.
7-[(3-Amino)-1-pyrrolidinyl]-8-chlor-1-cyclopropyl-6-15 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
Til en suspension af 0,90 g (1,93 mmol) 7-[(3-t-butoxycarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-8-chlor-1-cyclopro-pyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre i 15 ml ethanol blev der sat 5 ml 6N saltsyre, og blandin-20 gen blev omrørt ved 60°C i én time. Efter at de faste stoffer var opløst, blev opløsningen afkølet til stuetemperatur og koncentreret til en gylden olie. Olien blev opløst i 1N natriumhydroxid og syrnet til pH 7,4. Det faste stof, der udfældede, blev frafiltreret og tørret, 25 hvorved vandtes 0,43 g af titelforbindelsen, smp. 241— 24 2 °C.
Eksempel 2 7-(3-aminopiperidin-l-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-3 0 dihydro- 8 -methoxy-4 -oxoguinolin-3 -carboxylsyre.
En blanding af 7- (3-acetamidopiperidin-l-yl)-1-cyclo-propyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4 - oxoquinolin-3 - carboxylsyre (4, 05 g), natriummethoxid (2,16 g) og N,N-dimethylformamid (120 ml) blev omrørt i to timer ved 100°C-140°C. 35 Reaktionsblandingen blev koncentreret i vakuum og vand blev tilsat til remanensen. Blandingen blev neutraliseret med IN saltsyre og den neutraliserede blanding blev herefter 18 DK 171098 B1 koncentreret i vakuum. Rensning af den koncentrerede blanding ved silicagel-kolonnekromotografi (chloroform-methanol) gav 7- (3-acetamidopiperidin-l-yl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-l, 4-dihydro-8-methoxy-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, 5 smeltepunkt 248°-250°C.
7-(3-acetamidopiperidin-l-yl) -l-cyclopropyl-6-flour- l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (1,25 g) opnået ovenfor blev suspenderet i 6N saltsyre (30 ml) og 10 ethanol (5 ml) og varmet ved 100°C i 3 timer. Herefter blev reaktionsblandingen koncentreret i vakuum og remanensen blev renset ved silicagel-kolonnekromotografi (chloroform:-methanol:ammoniumhydroxid = 100:30:5), til opnåelse af 7-(3 - amino-piperidin-1 -yl) -1 -cyclopropyl - 6 - flour-1,4 -dihydro-15 8-methoxy-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smeltepunkt 176°- 177°C.
Eksempel 3 20 7-[(3-t-butoxycarbonylamino)-1-pyrrodinyl] -8-chlor-l- cyclopropyl-6-f lour-1,4-dihydro -4 -oxo-3- quinol in -carboxyl -syre.
Syntese af mellemprodukt.
25
Ethyl 2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbezoyl-3-cyclo- propylaminoacrylat.
En opløsning af 2,7 g (8,0 mmol) ethyl-2-(3-chlor- 2,4,5-triflourbezoyl)-3-ethoxyacrylat, 0,46 g (8,0 mmol) 3 0 cyclopropylamin og 40 ml tørt t-butanol blev omrørt ved 45°C i 2¾ time. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur og anvendt uden rensning i det næste trin.
Ethyl 35 8-chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3- quinolin-carboxylat.
19 DK 171098 B1
Til en opløsning af ethyl 2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat i 40 ml tørt t-butanol blev det sat en opslæmning af 1,20 g (10,7 mmol) kalium t-butoxid i 20 ml tørt t-butanol.
5 Reaktionsblandingen blev omrørt ved 6°C i 8 timer, herefter afkølet til stuetemperatur og koncentreret. Remanensen blev opløst i chloroform, vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret til opnåelse af et blegt brunt faststof. Råproduktet blev 10 renset ved silicagel-kolonnekromotografi ved eluering med 80:20 chloroform:ethylacetat, til opnåelse af titelforbindelsen (1,2 g).
8-chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-15 quinolin-carboxylsyre.
En suspension af 1,1 g (3,36 mmol) ethyl-8-chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3 -quinolin-carboxylat, 10 ml 6N saltsyre og 1 ml tetrahydrofuran blev tilbagesvalet i 2¾ time. Blandingen blev kølet til stuetem-20 peratur og faststoffet blev filtreret fra, vasket med vand og ether og tørret til opnåelse af 0,76 g af titelforbindelsen som et hvidt pulver, smeltepunkt 189°-191°C.
Syntese af slutproduktet 25 7- [ (3-buthoxycarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl-syre.
En suspension af 0,92 g (4,94 mmol) 3-t-butoxycarbony-30 laminopyrrolidin, 0,74 g (2,47 mmol) 8-chlor-l-cyclopropyl- 6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre,0,62 (6,14 mmol) triethylamin og 20 ml acetonitril blev tilba-gesvalet i 3 timer og herefter afkølet til stuetemperatur.
Faststoffet som udfældede blev filtreret fra, vasket med 35 acetonitril og ether og tørret til opnåelse af 1,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 175°-178°C.
20 DK 171098 B1 7- [ (3-amino) -1-pyrrolidinyl] -8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
Til en suspension af 0,90 g (1,93 mmol) 7-[(3-t-butoxycarbonylamino)-1-pyrrolidinyl] -8-chlor-l-cyclopropyl-5 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre i 15 ml ethanol blev tilsat 5 ml 6N saltsyre og blandingen blev omrørt i 1 time ved 60°C. Efter at faststoffet var blevet opløst blev opløsningen afkølet til stuetemperatur og koncentreret til en gylden olie. Olien blev opløst i IN 10 natriumhydroxid og forsurret til pH 7,4. Faststoffet som udfældede, blev filtreret fra og tørret til opnåelse af 0,43 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 241°-242°C.
Eksempel 4 15 l-cyclopropyl-7 - [3 [ (ethyl amino) methyl] -1-pyrrolidinyl] -6-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre.
En opløsning af 0,30 g (1,0 mmol) 6,7-dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre,0,26 20 g (2,0 mmol) N-ethyl-3-pyrrol idinmetanamin og 10 ml 3-picolin blev opvarmet til tilbagesvalning i 16 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og faststoffet blev filtreret fra og vasket med acetonitril til opnåelse af 0,33 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 25 >310 °C.
Fremstilling af udgangsmaterialer N-Cyclopropyl-3-pyrrolidinmethanamin 1 2 3 4 5 6 5-0xo-l-(phenylmethyl)-N-cyclopropyl-3-pyrrolidincarbox- 2 axnid 3
Til en opløsning af 16,4 g (75 mmol) 5-oxo-l-(phe 4 nylmethyl) -3-pyrrolidincarboxylsyre i 150 ml acetonitril 5 blev der sat 13,8 g (85 mmol) 1,1'-carbonyldiimidazol.
6
Reaktionsblandingen blev opvarmet til 60°C i 1 time, afkølet til stuetemperatur og behandlet med 4,85 g (85 mmol) cyclopropylamin. Reaktionsblandingen blev omrørt 21 DK 171098 B1 ved stuetemperatur i 18 timer, opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem chloroform og vand. Det organiske lag blev vasket med vand, IN saltsyre og tørret over magnesiumsulfat, 5 filtreret og inddampet i vakuum, hvorved vandtes 18,3 g 5-oxo-l-(phenylmethyl)-N-cyclopropyl-3-pyrrolidincarbox-amid, smp. 94-96°C.
1-(Phenylmethyl)-N-cyclopropyl-3-pyrrolidinmethanamin ^ Til en suspension af 8,2 g (0,20 mol) lithiumalu- miniumhydrid i 150 ml tørt tetrahydrofuran blev der portionsvis sat 18,0 g (70,0 mmol) fast 5-oxo-l-(phenylmethyl) -N-cyclopropyl-3-pyrrolidincarboxamid. Efter endt tilsætning blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetem-peratur i 18 timer og derefter ved tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev blandingen behandlet dråbevis successivt med 8 ml vand, 8 ml 15% vandigt natriumhydroxid og 24 ml vand, idet den sidste tilsætning blev titreret til opnåelse af et granulært bundfald. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med 20 tetrahydrofuran, og filtratet blev inddampet i vakuum, hvorved vandtes 16,0 g 1-(phenylmethyl)-N-cyclopropyl- 3-pyrrolidinmethanamin som en tung olie. Denne anvendtes i det næste trin uden yderligere rensning.
25 N-Cyclopropyl-3-pyrrolidinmethanamin
En blanding af 13,6 g (59,0 mmol) 1-(phenylmethyl)-N-cyclopropyl-3-pyrrolidinmethanamin, 0,5 g 20% palladi-um-på-kul og 140 ml methanol blev rystet i en hydrogen-3Q atmosfære ved ca. 4,5 x 105 Pa og stuetemperatur i 24 timer. Katalysatoren blev frafiltreret gennem Celite, filtratet blev koncentreret og destilleret i vakuum, hvorved vandtes 6,3 g N-cyclopropyl-3-pyrrolidinmethan-amin, kp. 88-90°C/13 mm.
35 22 DK 171098 B1
Eksempel 5 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 5 3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoesyre
En stadig strøm af chlorgas blev boblet gennem en opløsning af 8,1 g (46 mmol) 2,4,5-trifluorbenzosyre (*Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 58, 150, 543 Sept. 7, 1983), 10 0,2 g (katalytisk mængde) af iod og 15 ml chlorsulfonsyre ved 60 °C i fire timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og forsigtigt hældt på is under konstant omrøring. Suspensionen blev ekstraheret med ethyl-acetat, og ekstrakterne blev samlet, vasket med vand og 15 tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fordampet, hvorved vandtes 9,4 g af titelforbindelsen som et orangefarvet fast stof.
3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid 20 En opløsning af 9,4 g (45 mmol) 3-chlor-2,4,5- trifluorbenzoesyre, oxalylchlorid (7,6 g, 60 mmol), 3 dråber dimethylformamid og 100 ml dichlormethan blev omrøret ved stuetemperatur i tre timer. Opløsningsmidlet og overskud af oxalylchlorid blev fordampet på dampbad, 25 og inddampningsresten blev destilleret ved 121-123°C ved 30 mm Hg, hvorved vandtes 2,9 g af titelforbindelsen.
Ethyl-(3-chlor-2,4,5-trifluor)-3-oxophenyl-propionat
Til en blanding af 2,64 g (20 mmol) malonsyre-30 monoethylester, 0,10 g (katalytisk mængde) af dipyridyl og 50 ml tørt tetrahydrofuran ved - 30°C blev der hurtigt sat 13 ml n-butyllithium (1,55M, 20,2 mmol). Efter endt tilsætning blev opløsningen opvarmet til -5°C, og yderligere 13 ml n-butyllithium (1,55M, 20,2 mmol) blev til-35 sat dråbevis, indtil en bleg lyserød farve holdt sig i ti minutter. Suspensionen blev derefter afkølet til 23 DK 171098 B1 -78°C. Til denne blanding blev der sat en opløsning af 2,3 g (10 mmol) 3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid i 3 ml tørt tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -78°C i én time, derefter opvarmet til -35°C og 5 hældt i en blanding af is (50 g) og 6N saltsyre (4 ml). Denne opløsning blev ekstraheret med dichlormethan, og ekstrakterne blev vasket med vand, 5% vandig natriumbi-carbonat, fortyndet saltsyre og vand. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og koncen-10 treret, hvorved vandtes 2,5 g af titelforbindelsen som et orangefarvet fast stof.
Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat En blanding af 2,3 g (8,2 mmol) ethyl-(3-chlor-15 2,4,5-trifluor)-β-oxophenylpropionat, 2 ml triethyl- orthoformiat og 20 ml eddikesyreanhydrid blev tilbagesva-let i 2i time. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og koncentreret, hvorved vandtes 2,7 g af titelforbindelsen som en rød olie.
20
Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-cyclopropylaroi- noacrylat_
En opløsning af 2,7 g (8,0 mm) ethyl-2-(3-chlor- 2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat, 0,46 g (8,0 mmol) 25 cyclopropylamin og 40 ml tørt t-butanol blev omrørt ved 45°C i 2\ time. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur og anvendt uden rensning i det næste trin.
Ethyl-8-chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-30 oxo-3-quinolincarboxylat
Til en opløsning af ethyl-2-(3-chlor-2,4,5-tri-fluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat i 40 ml tørt t-butanol blev der sat en opslæmning af 1,20 g (10,7 mmol) kalium-t-butoxid i 20 ml tørt t-butanol. Reaktionsblan-dingen blev omrørt ved 6°C i otte timer, derefter afkølet til stuetemperatur og koncentreret. Inddampningsre- 24 DK 171098 B1 sten blev opløst i chloroform, vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret, hvorved vandtes et blegbrunt fast stof. Råproduktet blev renset ved silicagel-chromatografi, idet der blev elueret med 5 80/20 chloroform/ethylacetat, hvorved vandtes titelfor bindelsen (1,2 g).
8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 10 En suspension af 1,1 g (3,36 mmol) ethyl-8-chlor- 1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylat, 10 ml 6 N saltsyre og 1 ml tetrahydrofuran blev tilbagesvalet i 2\ time. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur, og de faste stoffer blev frafiltre-15 ret, vasket med vand og ether og tørret, hvorved vandtes 0,76 g af titelforbindelsen som et hvidt pulver, smp.
189-191°C.
20 25 1 35

Claims (3)

  1. 25 DK 171098 B1 Analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen: 0 5. l| ^®2R1 N R2 10 hvor: Z er -Z' ^(CR5R6)n„NR3R4, /-(CH7)n (CRcRfi)_„ ^ -N Y N-R^ eller ^(CH2)n,yV (CH2)n„ y 15 /^•(CH.) -CH- (CH~) „, —N -N I N-R^ V_(CH2) -CH -(ch2) 20 (CH2)n hvor Z' er -N > ^ (CH2)n,^ X er CC1 eller CO-alkyl med 1-3 C-atomer, Y er hydrogen, fluor, chlor eller brom, 25. er 1, 2, 3 eller 4, n' er 1, 2, 3 eller 4, hvorhos n + n' ialt er 2, 3, 4 eller 5, n" er 0, 1 eller 2, n'" er 1 eller 2,
  2. 30 R^ er hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer eller en kation, R2 er -cyolopropyl, R^ er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller cycloalkyl med 3-6 C-atomer, 35 26 DK 171098 B1 R4 er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, hydroxyalkyl mec 2-4 C-atomer, trifluorethyl eller R^CO-, hvor R^ er alkyl med 1-4 C-atomer eller alkoxy med 1-4 C-atomer, Rj er hydrogen eller alkyl med 1-3 C-atomer, Rg er hydrogen eller alkyl med 1-3 C-atomer, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller basesalte deraf, kendetegnet ved, at til fremstilling af en forbindelse med formlen: 10 'VvV“1 ΛΛ J
  3. 15. Y N r2 hvor Z er R4R3N-(CR5R6)n"<(CH2)n> , 20 (CH2)n' {σι2}ηΜ^ ^ /^(CH2) „,-CH-iCHO eller -N 2 n | 2 n Vr, CH2-CH - CH2--- 25 en forbindelse med formlen: 30 35 2 27 DK 171098 B1 omsættes med en amin svarende til gruppen Z defineret ovenfor, og at, om ønsket, en ved ovennævnte fremgangsmåde vundet forbindelse med formlen I overføres i et farmaceu-5 tisk acceptabelt syreadditionssalt eller basesalt deraf ved i og for sig kendte metoder.
DK407483A 1982-09-09 1983-09-08 Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle 1-cyclopropryl-8-chlor- eller 1-cyclopropyl-8-alkoxyquinoliner DK171098B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41640682A 1982-09-09 1982-09-09
US41640682 1982-09-09
US52227583A 1983-08-12 1983-08-12
US52227583 1983-08-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK407483D0 DK407483D0 (da) 1983-09-08
DK407483A DK407483A (da) 1984-03-10
DK171098B1 true DK171098B1 (da) 1996-06-03

Family

ID=27023343

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK407483A DK171098B1 (da) 1982-09-09 1983-09-08 Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle 1-cyclopropryl-8-chlor- eller 1-cyclopropyl-8-alkoxyquinoliner
DK070094A DK170471B1 (da) 1982-09-09 1994-06-16 Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle naphthyridin-, quinolin- og benzoxazincarboxylsyrer og mellemprodukter anvendelige ved forbindelsernes fremstilling

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK070094A DK170471B1 (da) 1982-09-09 1994-06-16 Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle naphthyridin-, quinolin- og benzoxazincarboxylsyrer og mellemprodukter anvendelige ved forbindelsernes fremstilling

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0106489B1 (da)
JP (5) JPH0742284B2 (da)
KR (1) KR890001424B1 (da)
AU (1) AU562286B2 (da)
CA (1) CA1340721C (da)
CS (1) CS246065B2 (da)
DD (1) DD216010A5 (da)
DE (1) DE3377493D1 (da)
DK (2) DK171098B1 (da)
ES (6) ES8502687A1 (da)
FI (1) FI83513C (da)
GR (1) GR79059B (da)
HU (1) HU196986B (da)
IE (1) IE55898B1 (da)
IL (1) IL69601A (da)
NO (1) NO164418C (da)
NZ (1) NZ205529A (da)
OA (1) OA07527A (da)
PH (1) PH21530A (da)
PT (1) PT77308B (da)
ZA (1) ZA836357B (da)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281612A (en) * 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS60260577A (ja) * 1984-06-06 1985-12-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
DE3574380D1 (en) * 1984-02-17 1989-12-28 Daiichi Seiyaku Co 1,8-naphthyridine derivatives
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4604401A (en) * 1984-07-20 1986-08-05 Warner-Lambert Company Antibacterial agents III
IN162769B (da) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
AU576272B2 (en) * 1984-11-13 1988-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Quinolone carboxylic acid derivates
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
EP0193283A1 (en) * 1985-02-02 1986-09-03 Beecham Group Plc Thiazoloquinoline derivatives, process for their preparation and compositions containing them
JPS61243081A (ja) * 1985-04-19 1986-10-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0635458B2 (ja) * 1985-02-15 1994-05-11 大日本製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
AU578793B2 (en) * 1985-02-15 1988-11-03 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof
HUT40639A (en) * 1985-03-08 1987-01-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing quinolon-carboxylic acid derivative and pharmaceutical composition containing them
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
ATE75740T1 (de) * 1985-06-26 1992-05-15 Daiichi Seiyaku Co Pyridoncarbonsaeurederivate.
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
IN166416B (da) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
JPH0637489B2 (ja) * 1985-09-21 1994-05-18 杏林製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPS62108878A (ja) * 1985-11-05 1987-05-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4767762A (en) * 1985-12-23 1988-08-30 Abbott Laboratories Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials
JPS62228063A (ja) * 1985-12-27 1987-10-06 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JP2598737B2 (ja) * 1986-01-21 1997-04-09 杏林製薬 株式会社 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
NO871333L (no) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboksylsyrederivater, fremgangsmaate til fremstilling og anvendelse derav.
US4689423A (en) * 1986-04-01 1987-08-25 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
JPS6416767A (en) * 1987-07-09 1989-01-20 Dainippon Pharmaceutical Co 8-halogenoquinoline derivative, its ester and salt
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
IT1222833B (it) * 1987-10-06 1990-09-12 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido benzotiazinici dotati di elevata attivita' antibatterica e di elevata biodisponibilita' tissutale
WO1989003828A1 (en) * 1987-10-26 1989-05-05 Pfizer Inc. Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
FR2634483B2 (fr) * 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2625200A1 (en) * 1987-12-29 1989-06-30 Esteve Labor Dr 7-(1-Azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as medicaments
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
KR910003630B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
FR2644455B1 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2649106A2 (fr) * 1989-06-29 1991-01-04 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament
FR2654728B2 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament.
NO177302C (no) * 1989-03-16 1995-08-23 Esteve Labor Dr Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater
DE3930266A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-14 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3930262A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR910009333B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
KR910009331B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 디아자비시클로아민 화합물과 그의 제조방법
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
JP2644610B2 (ja) * 1990-06-12 1997-08-25 三共株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
DE4032560A1 (de) * 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
WO1992009579A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compound and its use
FR2676445B1 (fr) * 1991-05-16 1995-02-03 Esteve Labor Dr Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
WO1993013101A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
JPH072783A (ja) * 1993-11-26 1995-01-06 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
JP2716952B2 (ja) * 1995-09-08 1998-02-18 三共株式会社 ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JPH08208617A (ja) * 1995-11-02 1996-08-13 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
ID16655A (id) * 1996-04-24 1997-10-30 Daiichi Seiyaku Co Turunan-turunan sikloalkilaminometilpirolidina
DK0919553T3 (da) 1996-07-12 2005-06-06 Daiichi Seiyaku Co cis-substituerede aminocyclopropanderivater
WO1999014214A1 (en) 1997-09-15 1999-03-25 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
EP1666477B1 (en) * 2003-09-10 2013-07-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-substituted 3- cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl) q uinolonecarboxylic acid derivative
SMP200800058B (it) 2006-03-28 2009-09-07 Procter & Gamble Sali e polimorfi malati di un acido (3s, 5s) -7- [3-ammino-5-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metossi-4-osso-3-chinolincarbossilico
MX2008012488A (es) 2006-03-28 2008-10-10 Procter & Gamble Un proceso de acoplamiento para preparar intermedios de quinolona.
WO2008143343A1 (ja) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
CN104817537A (zh) * 2015-04-24 2015-08-05 河南大学 一种1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用
CN104803975A (zh) * 2015-04-24 2015-07-29 河南大学 一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133082A (en) * 1960-06-09 1964-05-12 Mead Johnson & Co 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines
US3590036A (en) * 1968-11-18 1971-06-29 George Y Lesher Naphthyridine-3-carboxylic acids,their derivatives and preparation thereof
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
AR204162A1 (es) * 1972-05-08 1975-11-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Proceso para la preparacion de derivados de ampicilina
US3876650A (en) * 1973-03-08 1975-04-08 Sterling Drug Inc 3-dialkylaminomethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridines
JPS5466686A (en) * 1977-09-20 1979-05-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS5770889A (en) * 1980-10-21 1982-05-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-ethyl-1,8-naphthyridine derivative and salt thereof
JPS5772981A (en) * 1980-10-22 1982-05-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,8-naphthyridine derivative and its salt
US4382937A (en) * 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
JPS57142983A (en) * 1981-02-27 1982-09-03 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-vinyl-1,8-naphthyridine derivative and its salt
JPS57146775A (en) * 1981-03-06 1982-09-10 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,8-naphthyridine derivative and its salt
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS61225181A (ja) * 1986-02-04 1986-10-06 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
JP2816798B2 (ja) * 1993-08-02 1998-10-27 ワイケイケイアーキテクチュラルプロダクツ株式会社 外装パネル

Also Published As

Publication number Publication date
DD216010A5 (de) 1984-11-28
ES529937A0 (es) 1985-06-16
PT77308A (en) 1983-10-01
KR890001424B1 (ko) 1989-05-03
JP2704984B2 (ja) 1998-01-26
AU1869883A (en) 1984-03-15
ES8506021A1 (es) 1985-06-16
JPH0770111A (ja) 1995-03-14
DK407483D0 (da) 1983-09-08
JPH08311061A (ja) 1996-11-26
AU562286B2 (en) 1987-06-04
ZA836357B (en) 1984-04-25
ES529935A0 (es) 1985-07-01
FI833151A0 (fi) 1983-09-05
DK170471B1 (da) 1995-09-11
DK70094A (da) 1994-06-16
JPH0662561B2 (ja) 1994-08-17
ES8600934A1 (es) 1985-10-16
IE831961L (en) 1984-03-09
NO164418C (no) 1990-10-03
EP0106489B1 (en) 1988-07-27
DK407483A (da) 1984-03-10
PT77308B (en) 1986-04-09
FI83513B (fi) 1991-04-15
IL69601A (en) 1987-08-31
FI83513C (fi) 1991-07-25
CS246065B2 (en) 1986-10-16
IL69601A0 (en) 1983-11-30
ES529934A0 (es) 1985-06-01
CA1340721C (en) 1999-09-07
EP0106489A3 (en) 1985-04-24
PH21530A (en) 1987-11-16
FI833151A (fi) 1984-03-10
EP0106489A2 (en) 1984-04-25
OA07527A (en) 1985-03-31
KR840006241A (ko) 1984-11-22
ES8505673A1 (es) 1985-06-01
JPH0742284B2 (ja) 1995-05-10
HU196986B (en) 1989-02-28
ES8506309A1 (es) 1985-07-01
NO833206L (no) 1984-03-12
ES525493A0 (es) 1985-01-16
ES529936A0 (es) 1985-06-16
ES529933A0 (es) 1985-10-16
IE55898B1 (en) 1991-02-14
ES8502687A1 (es) 1985-01-16
ES8506020A1 (es) 1985-06-16
JPS5967269A (ja) 1984-04-16
DE3377493D1 (en) 1988-09-01
NZ205529A (en) 1986-05-09
GR79059B (da) 1984-10-02
JPH04210961A (ja) 1992-08-03
NO164418B (no) 1990-06-25
JPH01146880A (ja) 1989-06-08
JPH0780770B2 (ja) 1995-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171098B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle 1-cyclopropryl-8-chlor- eller 1-cyclopropyl-8-alkoxyquinoliner
DK173057B1 (da) 5-Alkyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridinforbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf, farmaceutisk præpara
DK175467B1 (da) Optisk aktive pyridoncarboxylsyrederivater
DK172152B1 (da) Quinolon- og naphthyridinderivater
EP0172651B1 (en) Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
NO161370B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridin-derivater.
US4657913A (en) Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
CA1324141C (en) 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]- quinoline-carboxylic acids
JPH02289583A (ja) ５―アルキルキノロンカルボン酸類
US6136823A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient
US5696132A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives
US6586604B2 (en) Tricyclic amine derivatives
US4617308A (en) 7-substituted amino-1-aryl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof as antibacterial agents
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
JP2788043B2 (ja) キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類
US5017581A (en) Pyridonecarboxylic acids and their anti-bacterial compositions
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
AU617181B2 (en) Quinolonecarboxylic acids
US4962108A (en) Antibacterial quinoline compounds
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4968799A (en) Antibacterial agents
US4992546A (en) Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
AU649893B1 (en) Antibacterial agents
CS246084B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 7-thiazolyl-l,4-dihydro-4-oxo-3- -chinolinkarboxylové kyseliny

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired