JPS60228479A - １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 - Google Patents

１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩

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JPS60228479A JP59084963A JP8496384A JPS60228479A JP S60228479 A JPS60228479 A JP S60228479A JP 59084963 A JP59084963 A JP 59084963A JP 8496384 A JP8496384 A JP 8496384A JP S60228479 A JPS60228479 A JP S60228479A
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Junko Kobayashi
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 で表わされる１、４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジ
ン誘導体およびその塩に関するものである。
本発明の目的は、ダラム陽性菌およびグラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示すと
ともに、経口的または非経口的投与により高い血中濃度
が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有する
一般ＡＩ）で表わされる新規な化会物を提供することに
ある。
従来、合成抗菌剤としてナリジクス酸、ピロミド酸また
はピペミド酸などが広く用いられているが、いずれも難
治性疾患である緑膿菌感染症やダラム陽性菌感染症の治
療に対する効果は満足すべきものでは、なかった。この
ため、各種のピリドンカルボン酸系化合物、たとえば、
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボ
ン酸（ノルフロキサシン）などが従来の合成抗菌剤に代
わるものとして開発されつつあるが、これらの化合物は
緑膿菌を宮む各種グラム陰性菌に対しては優れた抗菌力
を有するが、ダラム陽性菌に対する抗菌力はいまだ十分
とはいえなかった。そこで、グラム陰性菌のみならず、
ダラム陽性閑に対しても有効な広範囲の抗菌スペクトル
を有する合成抗菌剤の開発が望まれていた。
このような状況下において、本発明者らは鋭意研兇を行
った結果、一般式〔１〕で表わされる１、４−ジヒドロ
−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩が上記の
目的を達成することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
以下、本発明化合物を詳説する。
本発明は次の一般式〔１〕で表わされる。
「 一般式〔１〕の化合物およびその塩において。
Ｂ゛のカルボキシル保護基としては、たとえば、接触還
元、化学的還元もしくはその他の緩和な条件で処理する
ことにより脱離するエステル形成基、または生体内にお
いて容易に脱離するエステル形成基、または水もしくは
アルコールで処理することにより容易に脱離する有機シ
リル基、有機リン基もしくは有機スズ基など、その他の
種々の公知のエステル形成基が挙げられる。
これらのカルボキシル保護基のうち、好適な保護基とし
ては、たとえば、特願昭５７−１８８９５０号に記載さ
れたカルボキシル保饅基が挙げられる。
また、Ｂ！のアリール基としては、たとえば、フｊニル
、ナフチルなどの基が挙げられる。このアリール基は、
ハロゲン原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子など；アルキル基、たとえば、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または
分枝＠０１〜１ｏアルキル基；ヒドロキシル基；アルコ
キシ基、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、５
ｅｔ−ブトキシ、ｔａｒｔ　−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ
などの直鎖または分枝鎖Ｃ１〜鵞６アルコキシ基ニジア
ノ基；アミノ基；アシルアミノ基、たとえば、ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、グロピオニルアミノ、フチリ
ヤアミノなどのｃ、−Ｊアシルアミノ基；トリハロゲノ
アルキル基、たとえば、トリフルオロメチル、トリクロ
ロメチルなどのトリハロゲノ−Ｃ８〜、アルキル基など
から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい
。
さらに、Ｂ１のハロゲン原子としては、たとえば１フツ
素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、また、環状ア
ミノ基としては、該環を形成する異項原子として１つ以
上の窒素原子のほかに、さらに１つ以上の酸素原子を含
んでいてもよく、たとえば、１−ピｏ　ＩＪジニル、ピ
ペリジノ、１−ピペラジニル。
モルホリノなどの５負または６員環状アミノ基が挙げら
れる。上記した環状アミノ基は、アルキル基、たとえば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチ
ルなどの直鎖または分枝鎖Ｃ１〜１　アルキル基；アミ
ノ基；アミノアルキル基、たとえば、アミノメチル、２
−アミノエチル、３−アミノプロピルなどのアミノＣ１
〜４　アルキル基；ヒドロキシアルキル基、たとえハ、
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピルなどのヒドロキシーＣ，〜４アルキル基；
ヒドロキシル基；アルケニル基、たとえば、ビニル、ア
リルなどのｃ、−ｊアルケニル基；アシル基、たとえば
、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの
Ｃえ礁アシル基；アルキルアミノ基、たとえば、メチル
アミノ、エチルアミノ、Ｄ−プロピルアミノ、イソプロ
ピルアミノなとのＣえ一アルキルアミノ基；ジアルキル
アミノ基、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、ジ−ｎ−プロピルアミノ、メチルエチルアミノなどの
ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ基；シアノ基；オキソ基；
アルアルキルアミノ基、たとえば、ベンジルアミノ、フ
ェネチルアミノなどのアルーｃ１〜４アルキルアミノ基
；アシルアミノ基、たとえば、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブチリルアミノなどの０１〜４アシルア
ミノ基；アルコキシカルボニル基、たとえば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニルなとのＣ，〜４アル
コキシカルボニル基；Ｎ−アシル−Ｎ−フルキルアミノ
基、たとえば、上記と同様のアルキルアミノ基の窒素原
子がアシル基、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブ
チリルなどのＣ１〜４アシル基で置換されているＮ−ア
シル−Ｎ−アルキルアミノ基などから選ばれる１つ以上
の置換基で置換されていてもよい。
一般式〔１〕の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。塩基性基におけ
る塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩
；シュウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、Ｐ−
）ルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスル
ホン酸との塩を、酸性基における塩としては、たとえば
、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩
；アンモニウム塩；プロヵイン、ジベンジルアミン、Ｎ
−ベンジル−β−７エネチルアミン、１−エフエナミン
、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキ
フルアミンなどの含璧素有機塩基との塩を挙げることが
できる。
また、一般式〔１〕の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、またすべての結晶形および水和物におよぶ
ものである。
つぎに１本発明の代表的化合物についての抗菌作用およ
び急性毒性を示す。
１、　抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法（ＣＨＥＭＯＴＨＦ；ＲＡＰＹ
第２９巻第１号第７６〜７９頁（１９８１年）〕に従い
Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｂｒｏｔｈ　（栄研化
学社製）で３７℃、２０時間培養した菌液を薬剤を含む
Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒ培地（栄研化
学社製）に接種し、３７℃で２０時間培養した後、菌の
発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度を
もってＭＩＣ（μｇ／ｄ）とした。ただし、接種菌量は
１０４個／゛プレート（１０６個／１）とした。その結
果を表−１に示す。
なお、表−１で使用されている記号は下の意味を有する
。
＊　ペニシリネース厘生菌 ＊＊　セファロスボリネース産生菌 Ｍｅ：　メチル基、Ｅｔ：エチル基、 ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基、 １−Ｐｒ　：イソプロビル基 ＊１　接種菌量が１０８個／―のデータλ　急性毒性試
験 前記の試験化合物５および６のマウス（ＩＣＩＩ糸、８
、体重１８〜２４Ｐ）静脈内投与におけるＬＤ−０値は
２００岬／ｋｇ以上であった。
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物を製造する方法としては自体公知の方法が
挙げられるが、以下、代表的製造方法に関して詳説する
。
本発明化合物は、たとえば、以下の製造ルートに従って
製造することができる。
［１，］またはその塩　〔１〕またはその］塩としては
、一般式〔１〕の化合物の塩として挙げられたものと同
様の塩が挙げられる。
（１）　一般式〔−〕の化合物もしくはその塩、または
一般式〔ν〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一般
式〔霧〕の化合物または一般式〔ハ〕の化合物もしくは
その塩に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールまたはＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのア
セタール類を反応させた後、式ＲＬＮｎ＊（ｎ″は前記
と同様の意味を有する）で表わされるアミン類を反応さ
せることによって得られる〇 この反応に使用さｎる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されないが。
タトエば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソ
ール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチ
ルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルム、シグロロエタンナトノノ為ロゲン化炭化水素類
；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これ
らの溶媒を２種以上混合して使用してもよい。アセター
ル類の使用量は、一般式〔量〕の化合物または一般式（
ＩＶ）の化合物もしくはその塩に対して等モル以上、と
りわけ約１０〜１．５倍モルが好ましい。本反応は通常
０〜１００℃、好ましくは、５０〜８０℃で行われ、反
応時間は、通常２０分〜５０時間、好ましくは、１〜６
時間である。
ついで、Ｒ”−Ｎ　Ｈｓのアミン類を反応させるには、
該アミン類を一般式Ｅｌ）の化合物または一般式［［Ｖ
）の化合物もしくはその塩に対して等モルもしくは等モ
ル以上使用し１１通常０〜１００℃、好ましくは、１０
〜６０℃で１通常２０分〜３０時間、好ましくは、１〜
５時間反応させる。
また、別法として、一般式〔■〕の化合物または一般式
［ＩＶ］の化合物もしくはその塩に無水酢酸中、オルト
ギ酸エチルまたはオルトギ酸メチルを反応させた後、Ｒ
”−ＮＨＩのアミン類を反応させて、それぞれ一般式〔
−〕の化合物もしくはその塩または一般式（Ｖ）の化合
物−もしくはその塩へと導くことができる。
（１）一般式〔１ａ〕の化合物もしくはその塩または一
般式〔１〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一般式
〔１〕の化合物もしくはその堪または一般式（Ｖ）の化
合物もしくはその塩を、塩基の存在下または不存在下に
閉環反応（好ましくは加熱下）に付すことによって得ら
れる。
この反応に使用される溶媒としては１反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなどの
エーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して使
用してもよい。塩基としては、たとえば、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、
水素化ナトリウムなどが挙げられ、その使用蓋は、一般
式〔−〕もしくはＥＶ）の化合物またはそれらの塩に対
して０．５〜５倍モルが好ましく１本反応は、通常２０
〜１６０℃、好ましくは、１００〜１５０℃で行われ、
反応時間は、通常５分〜３０時間、好ましくは、５分〜
１時間である。
（ｉｌｉｌ　Ｂ”が置換され℃いてもよい環状アミノ基
である一般式〔１ｖ〕の化合物もしくはその塩、一般式
（Ｖ）の化合物もしくはその塩または一般式〔１〕の化
合物もしくはその塩は、それぞれ一般式〔■〕の化合物
、一般式〔−〕の化合物もしくはその塩または一般式Ｃ
１，〕の化合物もしくはその塩に、式Ｒ”−Ｈ（Ｒ”は
Ｐ″と同様の置換され又いてもよい環状アミノ基を示す
）でで表わされるアミン類を反応させることによって得
られる。この反応に使用される溶媒としては、反応に不
活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール。
ジエチレングリコールジエチルエーテルなどのエーテル
類：塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；
ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げ
られ、こ扛らの溶媒を２種以上混合して使用してもよい
。環状アミン類の使用蓋は、一般式ｍの化合物、一般式
〔ｌ〕の化合物もしくは七〇堪または一般式［Ｉａ］の
化合物もしくはその塩に対して過剰量、特に、２〜５倍
モルが好ましく、その使用量が約１〜１．６倍モルであ
る場合、一般式〔１〕の化合物、一般式〔−〕の化分物
もしくはその場または一般式（Ｉａ）の化合物もしくは
その堰に対し１等モル量の脱酸剤を使用すｎばよい。脱
＃剤としては、トリエチルアミン、１．８−ジアザビシ
クロ−［ｓ、ａ、ｏ］−ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）
、ｔａｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、水素化す）　ＩＪウムなどの無機または有機
増基が挙げられる。本反応は１通常０〜１５０℃、好ま
しくは、５０〜１００℃で行われ、反応時間は、通常５
分〜３０時間、好ましくは、６０分〜３時間である。
また、Ｂ１が〃ルボキシル保＾基である一般式［１）、
［１ａ’］、〔−〕もしくは［Ｖ’）の化合物またはそ
れらの塩は、所望に応じて、加水分解反応において用い
られる通常の酸またはアルカリの存在下に５通常０〜１
００℃、好ましくは。
２０〜１００℃で５分〜５０時間、好ましくは、５分〜
４時間加水分解することにより、それぞれ対応する化合
物の遊離カルボン酸へ導くことができる。さらに一般式
〔１〕、〔Ｉａ〕、〔■〕もしくは〔ｖ〕の化合物また
はそれらの塩は、所望に応じて、自体公知の塩形成反応
またはエステル化反応に付して、そ几ぞれ対応する化什
物の堪またはエステルへ導くことができる。
なお、一般式［Ｉａ〕、ｍ、［：〜〕もしく　は〔ｖ〕
の化什物、またはそ扛らの塩が、反応部位以外に活性基
（たとえば、ヒドロキシル基。
アミノ基など）を有する場合、あらかじめ活性基を常法
に従って保護しておき、反応終了後、その保膿基を脱離
し又もよい。
以上のようにして得られた化合物は、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶、抽出などの通常の単離精製操作に付
してもよい。
一般式〔１〕において、Ｂ″がハロゲン原子である化合
物（一般式〔Ｉ＆〕の化合物に相当する）は、Ｒｓが置
換されていてもよい環状アミノ基である化合物を得るた
めの中間体としても材用である。
本発明化合物を医薬として使用する場合。
通常製剤化に使用される担体を適宜用い、常法に従って
、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤
、軟こう剤、注射剤などに調製する。また、投与方法、
投与量および投与回数は患者の症状に応じて適宜選択す
ることができ、通常成人に対しては、経口または非経口
（たとえば、注射投与、点滴、直腸部位への投与など）
的投与により、０．１〜１００”Ｆ／Ｉ’Ｊ／’日を１
〜数回に分割して投与すればよい。
つぎに、本発明を鉾考例、実施例および製剤例を挙げて
説明する。
なお、参考例および実施例で使用されている記号は下記
の意味を有する。
Ｍｅ；メチル基、Ｅｔ；エチル基、ｎ−Ｐｒ；ｎ−プロ
ピル基、１−Ｐｒ；イソプロピル基、Ａ弓アセチル基、
タヅ；アリル基。
〜；エチレン基 参考例 ２、　６−シクロロー５−フルオロニコチン酸２１ｇを
クロロホルム２１０σに耐震させ、塩化チオニル２６８
ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１２を加え
て、７０℃で２時間反応させる。減圧下に溶媒および過
剰の塩化チオニルを留去し、得られた残留物をテトラヒ
ドロ７ラン２１−に溶解させる。マグネシウム２．６７
７より調製したエトキシマグネシウムマロン酸ジエチル
２５．１　ｇをテトラヒドロフラン１１０ＭＩＫ溶解さ
せ、−４０〜−３０℃に冷却する。
コノ溶ｔに先に調製した２、６−シクロロー５りフルオ
ロニコチン酸クロリドのテトラヒドロフラン溶液を、同
温度で３０分を要して滴下する。この混合溶液を同温度
で１時間攪拌した後、徐々に室温まで昇温させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム２００
ＴＬｔおよび水１００ｍ１を加え”’（６Ｎ−塩酸でｐ
Ｈ１に調整する。有機層を分取し、水５０戯、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液５０−および飽和食塩水５０１１
ｔで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物に水５０ｍお
よびＰ−）ルエンスルホン酸０．１５９を加えて激しく
攪拌しながら１００℃で２時間反応させた後、クロロホ
ルム１００−で抽出する。有機層を飽和食塩水５０―で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（和光シリカゲルＣ−２００、爵離剤；トルエン）
で精製すれば、融点６４〜６５℃を示す２．６−ジクロ
ロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチルエステル２３
、５９を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｃ１ｌ’　；’Ｃ−０１６５０，１６
３０，１６２ＯＮＭＢ　（ＣＤＣＩｍ　）　；　δ値 １．２５（ｔ２９Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
ｔ５５（１，７１Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）。
４．０７（１，１４Ｈ，ｓ　）。
４．２８（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
５．８２　（０，４５氏　ｓ　）。
７．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　）。
１２．６２（α４！ｉ）Ｉ、ｓ） 実施例１ （１）　２．６−シクロロー５−フルオロニコチノイル
酢酸エチルエステル８．８９　ヲベンゼン４０−に溶解
させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル４．５ｇを加えて、７０℃で１５時間反応させる。つ
いで、この反応液に２．４−ジフルオロアニリン４．１
グを加えて、室温で４時間反応させた後、減圧下に溶媒
を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲルＣ−２００，溶離剤；クロロホルム）で精製すれ
ば、融点１６８〜１３９℃ヲ示ｔ２−（２，６−シクロ
ロー５−フルオロニコチノイル’）−ｓ−（２，４−ジ
フルオロフェニルアミノ）アクリル酸エチルエステル９
゜グを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｒ−＊１；Ｉ′Ｃ＝０　１６９ＯＮＭＲ
（ＣＤＣＩｍ　）：　δ値 １．０８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、４．１０（２
Ｈ，ｑ。
Ｊ＝７Ｈｚ　）、６．７７〜７．４０（４Ｈ，ｍ）。
８．５０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１！＋Ｈｚ）。
１２．７０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１！＋Ｈｚ）同様にして
、つぎの表−２に示す化合物を得た。
表−２ 表　−２（続） 表　−２（続） ※ＫＢｒの代わりにニートを使用した。
（２１２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノ
イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ア
クリル酸エチルエステル９．０ｇをＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド９０１に溶解させ、炭酸水素
ナトリウム３．６ｇを加えて、１２０℃で２０分間反応
させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をクロロホルム５０ｇに溶解させる。この反応液を水
３０１および飽和食塩水６０−で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
、得られた結晶性物質をジエチルエーテル３０Ｍで洗浄
すれば、融点２２０〜２２２℃を示す７−クロロ−６−
フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル７．０９を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｓ−’　；Ｃ＝０　１７３０．１６
９ＯＮＭＲ（ＣＯＣｌ虐）；　δ値 ｔ３６（５Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３０（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、６．８（１−７，６０（５Ｈ，
ｍ）。
８．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．４２（ＩＨ，
ｓ）同様にして、つぎの表−６に示す化合物を得た。
表−５ 表　−３（続） 表　−３（続） （以下余白） （３）７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−６−カルボン酸エチルエステル３
．５９　ヲクロロホルム３５ａｕに溶解させ、これにＮ
−アセチルピペラジン１５ｇおよびトリエチルアミン１
．６ｇを加えて、６０℃で１時間反応させる。
ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔和光シＩＪカゲルＣ−２００．
溶離剤；クロロホルム：エタノール−３０：　１（容量
比）〕で精製すれば。
融点２０７〜２０９℃を示す７−（４−アセチル−１−
ピペラジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフル
オロフェール）−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−６−カルボン酸エチルエステル３．
５２を得る。
Ｉｎ（ＫＢｒ）　ａｍ’　；’Ｃ＝０　１７３０．１６
９５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｍ　）　；　δ値１、！１８
（！ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７ＨＦ、）、２．０５（３Ｈ，ｓ
）。
３．５３（８Ｈ，ｂｓ）、４．３０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ）。
６．８０〜ｚ７ｓ（ｓｎ、ｍ）、８．０（ＩＨ，ｄ、、
ｒ＝ｉｓＨｚ　）、　８．３０（ＩＨ，ｓ　） 同様にして、つぎの表−４に示す化合物を得たＯ 表−４ 表−４（続） 表−４（絖） 表　−４（続） 表　−４（続） 表−４（絖） 表　−４（絖） （４）７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−
フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル２．５９を６Ｎ−場！２５
Ｍ［溶解させ、還流下に２時間反応させる。ついで、反
応液を室温まで冷却し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ１２に調整した後、さらに酢酸でｐＨ６，５に調
整する。析出晶をＰ取し、水３０１で洗浄した後、乾燥
させれば、融点２６５〜２７０℃を示す６−フルオロ−
１−（２，４−ジフルオロフエニＡ／）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８
−ナフチリジン−６−カルボン酸１．８ｇを得る。
−１、ν ｘｎ（ｘｎｒ）　ｃｍ　、ｃｍｏ　１７４ＯＮＭＲ（Ｔ
ＦＡ−ｄｘ　）　；　δ値 ＆５０〜４．５０（８Ｈ，ｍ）、７．０〜７．８５（３
Ｈ，ｍ）。
８．３３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１３Ｈｚ）、９．２１（Ｉ
Ｈ，ｓ）同様にして、つぎの表−５に示す化合物を得た
。
表−５ 表　−５（続） 表−５（続） ※　ＫＢｒの代わりにヌジョールを使用した。
実施例２ （１）７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−シヒ）’ｏ−４−オキソー
１．８−ナフチリジン−６−カルボン酸エチルエステル
０．５０９ヲ６Ｎ−［酸１５ｄに懸濁させ、３時間加熱
還流する。ついで、反応液を水５０μで希釈し、クロロ
ホルム５０ｄずつで３回抽出し、合した抽出液を飽和食
塩水１００−で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質
をジエチルエーテル１５ａｘで洗浄すれば、融点２４４
〜２４８℃を示す７−クロロ−６−フルオロ−１−（２
，４−ジフルオロフェニル）−１，ａ−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−す７チリジンー３−カルボン酸０．４
０９を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｓａ　、Ｃ＝０　１７２ＯＮＭＲ（
ｄｓ　ＤＭＳＯ）　；δ値 ７．２６〜Ｂ、５６（５Ｈ１ｍ）、８．８６ＣＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）。
９．１８（ＩＴ（，５） （２）７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸０．３０２をジメ
チルスルホキシド３ｄに懸濁させ、Ｎ−メチルビペラジ
ン０．２５９を加えて、６０℃で３０分間反応させる。
ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水３
０ツを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２
に調整した後１さらに酢酸でＰＨ７に調整する。析出し
た結晶性物質をｅ取し、水５ばで洗浄すれば、融点２０
８〜２０９℃を示す６−フルオａ−１−（２，４’）フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸０．２４９を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ａ＋＋　、Ｃ−０１７５ＯＮＭＲ（ＴＦ
人−ｄ、）；　δｆ直 ３．３０（５Ｈ，ｓ　）、３．４５〜５．２５（８Ｈ，
ｍ）。
７．１２〜８．１０（５Ｈ９ｍ）、８．４９（Ｉ　Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）、９．５８（ＩＨ，ｓ） 実施例３ （１１２，６−シクｏロー５−フルオロニコチノイル酢
酸エチルエステル５．５グ、Ｎ−メチルピペラジン２．
３７９およびトリエチルアミン２．３７９をクロロホル
ム５５ｍＫ溶解させ、６０〜６５℃で２時間反応させる
。反応液を水５ｏａｔで洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２
００，溶離剤；クロロホルム）で精製スｔｔハ、油状ノ
２−１０ロー５−フルオロ−６−（４−メｆルー１−ピ
ペラジニル）ニコチノイル酢酸エチルエステル５．４９
を得る。
Ｉｎ（ニート）　ＣＩ＋−’　；　’Ｃ＝０　１７５０
，１６９５ＮＭＢ　（ＣＤＣｔｘ）　；　δ値 １．２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、２．！１２（！
ＩＨ，ｓ）。
２．１２〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．９６
（４Ｈ，ｍ）。
４．０３（２Ｈ，ｓ　）、４．２０（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝
７Ｈｚ　）。
７７８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ） 同様にして、っぎの表−６に示す化合物を得た。
表−６ （以下余白） （２）２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ニコチノイルｆｎｉＳＩｆエチルエ
ステルａ、　５　ｙ　ヲベンゼン２２．５ｍｌ″Ｖｃ爵
ｓさせ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール１８７ｇを加えて、７０℃で２時間反応させる。こ
の反応液に４−メトキシ−２−メチルアニリン１８ｇを
那えて、室温で４時間反応させる。ついで、減圧下にｆ
＃ｌｌｌを留去し、得られた残渣を刀ラムクロマトグラ
フィー〔和光シリカゲルＣ−２００、溶離剤；クロロホ
ルム□　：エタノール＝１ｏｏ：１（容量比）〕で精製
し、得られた結晶性物質をジエチルエーテル１０−で洗
浄すｔば、融点１４１〜１４２℃を示す２−〔２−クロ
ロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ニコチノイ□　ル〕−５−（４−メトキシ−２−メ
チルフェニルアミノ）アクリル酸エチルエステル５．０
ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ａ　、Ｃ−０’１７１０（ｓｂ）　１
６９５ＮＭＢ　（ＣＤＣ１ｍ　）　；　δ値 １０Ｂ（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、２．！１２（５Ｈ
，ｓ）。
’　２．４０（５Ｈ，ｓ）、７．２３〜２．６８（４Ｈ
，ｍ）。
３．４７〜３．８３（４Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ
）。
４．０７＜２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、６．６５〜７．
２５Ｃ′５Ｈ。
ｍ）、７．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）＋８．４８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈ３’）、１２．８２（ＩＨ，ｄ
。
Ｊ＝１５Ｈｚ） 同様にして、つぎの表−７に示す化合物を得た０ 表−７ ＊２　：　ニート （３１２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ニコチノイル〕−５−（４−
メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）アクリル酸エチ
ルエステル５．０２をＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド５０１に溶解させた後、炭酸
水素ナトリウム１．０５９を加えて、１２０℃で３時間
反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得らｋた
残渣をクロロホルム５０−に溶解させる。この溶液を水
３Ｑｓ＋ｊおよび飽和食塩水３０１７で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた結晶性物質をジエチルエーテル３ｏｙ
で洗浄すれば、融点１４４〜１４５℃を示す６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−１−（４−１）キシ−２−メチ
ルフェニル）−７−（４−，１’チル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−６−カルボ
ン酸エチャエステル２．５８９を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ａｍ’　；Ｉ′Ｃ＝０　１７５０．１
６９ＯＮＭＩＩ（ＣＤＣＩＭ　）　；　δ値 １．３３（３Ｈ，ｔ、、ｒ＝７ａｚ）、１．９５（３Ｈ
，８）。
２．２０（５Ｈ，ａ）、２．０５〜２．６２（４Ｈ，ｍ
’）。
６．３２〜５．６３（４Ｈ，ｍ）、　３．８２（３Ｈ，
ｓ’）。
４．３２（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６０〜Ｚ１５
（３Ｈ。
ｍ）、８．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、８．２５
（ＩＨ＋ａ）同様にして、つきの表−８°に示す化合物
を得Ｃ−Ｏ 表−８ 実施例４ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（４−メ）キシ
−２−メチルフェニル）−７−（４−ｙ’ｆルー１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ〜１．８−ナフチリジン−３
−カルボン駿エチルエステル２．０９を４７％臭化水素
酸５＃ＩｔＫ溶解させ、１２０〜１２５℃で２時間反応
させる。
ついで、反応液に１０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液を
加え、ｐＨ１５１ｆｃ調整した後、さらに、酢酸を加え
、ｐＨ６，５に調整する。　析出晶をｆ＋取し水１０ａ
で洗浄すれば、融点２８０℃以上を示す６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル
フェニル）−７−Ｃ４−ｊｆシル−−ピペラジニル）−
４−オキ：／−１，８−ナフチリジン−６−カルボン酸
１．８ノを得る。
−１、ν ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｃｌｌ　、Ｃ−０１７−２５，１７０
０（ａｈ）ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ＋　）　；　δ値 ２．０８（３Ｈ，ａ　）、５．１２（３Ｈ，ｓ　）、２
．８８′５．１２（８Ｈ＋ｒｎ）、６．９５〜７．６２
（３Ｈ，ｍ）。
９．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ　）、９．２５（Ｉ
Ｈ，ａ　）同様にして、つぎの表−９に示す化合物を得
たＯ 表−９ 表−９（ｆＩ５ｃ） 表　−９（続） 実施例５ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−フルオ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル０１２に１Ｎ−水酸化ナトリウム水浴液
２−およびエタノール２−を加えて、４０〜５０℃で１
０分間反応させる。ついで、反応ｇに酢酸を部え、ｐｎ
ｔｓ、ｓに調整した後、クロロホルム５―ずつで２回抽
出する。会した抽出液を水５　ａｘおよび飽和食塩水５
縦で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得らｎた結晶性物質をジエ
チルエーテル２Ｒ１で洗浄すｎば、融点２８０℃以上を
示す７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１１４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸００８ｇを得る。
−１、ν Ｉｎ（ＫＢｒ）　ｃｌＲ，Ｃ＝０　１７５ＯＮ　Ｍ　Ｒ
（４−Ｄ　Ｍ　８０）　：　δ値２．０５（３Ｈ，ｓ）
、５．５７（８Ｈ，ｂｅ　）ｅ７．１３〜７．８０（４
Ｈ，ｍ）、８．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、８．
７０（ＩＨ，ｍ） 同様にして、つぎの表−１０に示す化合物を表−１０ 表−１０（絖） 表　−１０（続） 実施例６ ローフルオロー１，４−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキ
シ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−７−（ｔ−ピ
ペラジニル）−１，１３−ナフチリジン−３−７Ｊ　／
ｌｚボア＠０．２５ｇを濃塩酸２．５　Ｒｔに溶解させ
た後、エタノール２０１Ｚを室温でＤＯえて１５分間攪
拌する。析出晶を沢取し、エタノール５Ｒｔで洗浄すれ
ば、融点２８０℃以上を示す６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，ａ−ナ
フチＩＪジンー６−カルボン酸の塩酸４０．２　ｙを得
る。
ＩＲ（ＫＢｒ）３　、Ｃ＝０　１７２５（ｓｈ）、１７
０５同様にして、つぎの表−１１に示す化合物を得表−
１１ 表−１１（続） 実施例７ （１１２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノ
イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ア
クリル酸エチルエステル０．５　ｇ、Ｎ−メｆｌピペラ
ジンＱ、　１４３９およびトリエチルアミン０１４５ｇ
をクロロホルム２．５Ｍに溶解させ、５５時間加熱還流
する。ついで、反応液を水３　ｍｌおよび飽和食塩水５
ｖで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。
減圧下１ｃ溶媒を留去し、得られた残留物を刀ラムクロ
マトグラフィーし和光シリカゲルＣ−２ｏｏ、？）Ｈｌ
を剤：クロロホルム：エタノール＝５０：１（容量比）
〕で精製すれば、油状の２−〔２−クロロ−５−フルオ
ロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチノイ
ル〕−３７（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アク
リル酸エチルエステル０．２９４９を得る。
−１、ν ＩＢに−ト）ＣＩＡ　、Ｃ＝０　１７５５，１７０ＯＮ
ＭＢ　（ＣＤＣＩｍ　）　；　δ値 ｔ１５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｔ、　）、２．３６（３
Ｈ，ｓ　）。
２．５５（４Ｈ，ｔ、Ｊ−５ＨＥ）、　３．７０（４Ｈ
，ｔ、Ｊ＋＝５Ｈｚ）、４゜１５（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈ
ｚ）。
６７７〜７．９０（４Ｈ，ｍ）、　８．５１　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、１２．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３
Ｈｚ）（２１２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（
４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチノイル〕−３−
（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリル酸エチ
ルエステル０．２９を、実施例１−（２）と同様に反応
させて処理すれば、融点２０８〜２０９℃を示す６−フ
ルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェール）１＋４−
シヒ）−１：ｌ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−４−オキソ−１，８−カッチリジン−３−カルボン
酸０．１２ｇを得る。
実施例８ ７−（４−エトキシカルボニル−２−メチル−１−ピペ
ラジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル０．３　
ｆｌにＩＮ−水酸化ナトリウム水浴液５ｄおよびエタノ
ール５ｄを加えて９０℃で２時間反応させる。ついで、
反応液に酢酸を加えｐＨ６，５に調整する。
析出晶をＰ取し、水洗した後、乾燥させれば、融点２３
０〜２３９℃を示す６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−７−（２−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸０．２ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｃａ１−’　；Ｃ＝０　１７３ＯＮＭ
Ｒ（ＴＦＡ−ｄｌ　）　；　δ値 １．５０（３Ｈ，ｓ　）、　３．２０〜５．１５（７Ｈ
，ｍ　）。
７０〜７．９０（３Ｈ，ｍ）、８．！＋５（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ７１３Ｈｚ）。
９２（１氏Ｉ） 製剤例１ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，Ｂ−ナフチリジン−３−カルボン＠ｓ　ｏ　
ｙ、結晶セルローズ４９グ、コーンスターチ５０ｇおよ
びマグネシウムステアレー）１Ｆを混合し、フラット型
錠剤１０００錠に打錠して錠剤を得る。
製剤例２ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，ｓ−ナフチリジン−６−カルボン酸１００ｇ
およびコーンスターチ５０ｇを混合し、１０００カプセ
ルに光填してカプセル剤を得る。
特許出願人 富山化学工業株式会社 手続補正書（自発） 昭＋０６０年　４月　９日 １、　事件の表示 昭和５９年　特　許　願第８４９６３号２　発明の名称 １．４−ジヒドロ−４−オキソナフチリシン誘導体およ
びその塩 ３、　補正をする者 事件との関係　出願人 住　所　東京都新宿区西新宿三丁目２番５号名　称　（
３６９）富山化学工業株式会社代表者　中　野　忠　雄 ４代理人 住所間　上 ６、　補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、　補正の内容 （１）　明細書中、第１７頁第２０行 「スルホキシド類」の記載を「スルホキシド類；メタノ
ール、エタノールなどのアルコール類；アセトニトリル
などのニトリル類」と訂正する、 （２）　同第２８頁第１９行 ｒ　６．ａＯ（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝Ｊの記載を、ｒ４．３
０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝Ｊと訂正する。
（３）　同第３７頁、表−４（［）第４欄（二番目の化
合物） 」 の記載を削除する、 （４）同第４２頁第１０〜１１行 ［融点、２６５〜２７０℃を示す」の記載を削除する、 （５）　同第４２頁第１６行 ｒ　ＩＲ（ＫＢｒ）　ＣＩＬ−１；νＣ：。１７４０Ｊ
の記載を削除する、 （６）同第４４頁、表−５（続）第３欄（一番上の化合
物） ［ の記載を削除する。
（７）同第６４頁、表−１０（続）第５欄（三番目の化
合物） 「 」 の記載を削除する、 （８）同第６７頁、表−１１第３欄（一番上の化合物） 「 」 の記載を削除する。
（９）　同第７１頁第１５行の次に行を改め次の実施例
９．１０及び１１を挿入する。
［実施例９ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリゾニル）−６−
フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリシン−３
−カルボン酸エチルエステルｏ、ｚｓｔｔａＮ−塩酸２
、５　ｄに溶解嘔せ、還流下に２時間反応させる。つい
で、゛反応液を室温まで冷却し、ＩＮ−水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨ１２に一整した後、さらに酢酸を加え、
ｐＨ６，５に調整する。析出晶をＦ取し、水２１１Ｉｌ
で洗浄した後、乾燥させれば、？−（３−アミノ−１−
ピロリゾニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキシー１．
８−ナフチリシン−３−カルボン酸０．１８　ｆｉｔを
得る、 ＮＭＲ（ＴＦＡ　−ｄ＋　）：δ値 ２．２５＝２．８５（２Ｈ，ｒｎ）　、３．３７Ｓ４．
６９（５Ｈ，ｒｎ）　。
６．９３−／７．８１（３Ｈ，ｍ）、８．２２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１１［（ｚ）９．１６（ＩＨ，ｓ） 実施例１０ ３−アミノピロリシンの二塩酸塩１．Ｏｆをエタノール
２０−に懸濁させ、トリエチルアミン２．０６ｆを加え
て溶解はせる。ついで、これに７−クロロ−６−フルオ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−−
／ヒドロー４−オキソー１．８−ナフチリシン−３−カ
ルボン酸エチルエステル２．０２を３゜℃で１５分間を
要して添加し、同温度で３時間反応させる。反応終了後
、反応液に水３〇−を加え、析出晶を戸数し、水４ｒＩ
Ｔ！で洗浄する。得られた結晶性物質を６Ｎ−塩酸１３
−に懸濁ぢせ、還流下２時間反応させる。ついで、反応
液を冷却した後、析出晶を戸数し、水２−ずつで２回洗
浄すれば、７−（３−アミノ−１−ピロリゾニル）−６
−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１
゜４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリシン−
３−カルボン酸の塩酸塩１．９７９を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｃＩＬ−１；νＣ：。１７３０実施
例１１ ７−（３−アミノ−１−ピロリゾニル）−６−フルオロ
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリシン−３−カルメ
ン酸１０、Ｏｆをエタノール７５−および水７５雷ｌに
懸濁はせる。これに４０℃でＰ−）ルエンスルホン酸・
１水和物５．２ｆを加え、同温度で３０分間攪拌する、
ついで、反応液を１５℃まで冷却した後、析出晶を戸数
し、エタノール５−および水５ｄの混合溶媒で洗浄すれ
ば、融点２５８〜２６゛０℃を示す７−（３−アミノ−
１−ピロリゾニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリシン−３−カルボン酸のｐ−トルエン
スルホン酸塩・１水和物１２．８９を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｔｎ−”　ニジＣ：。１７３５ＮＭ
Ｒ（０Ｍ８０−ｄ６）：δ値 ６．９２−８．１７（８Ｈ，ｍ）、８．７９（ＩＨ，ｓ
）　Ｊ第１頁の続き ［相］発　明　者　南　新　三　部　富山市中田１６７
＠発　明　者　才　川　勇　富山市大泉中町−５２

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 で表わされる１、４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジ
    ン誘導体およびその塩。
  2. （２）　ｎｌカ置換されていてもよいフェニル基である
    特許請求の範囲第（１）項記載の１．４−ジヒドロ−４
    −オキソナフチリジン誘導体およびその塩◎
JP59084963A 1984-04-26 1984-04-26 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 Granted JPS60228479A (ja)

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