JP2003104988A

JP2003104988A - 抗菌剤として有用なキノロン誘導体

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Publication number: JP2003104988A
Application number: JP2001299089A
Authority: JP
Inventors: Ryoichi Fukumoto; 良一福元; Yoshimi Niwano; 吉巳庭野; Hiroyuki Kusakabe; 裕之草壁; Tsuon Tsuu; ツォンツー; Hiroaki Kimura; 博明木村; Takashi Nagasawa; 考長沢; Satoshi Yanagihara; 智柳原; Tomosato Hirozawa; 知里廣澤; Seiji Ishizuka; 誠治石塚
Original assignee: Sato Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sato Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-09-28
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2003-04-09

Abstract

(57)【要約】【課題】グラム陽性菌、グラム陰性菌又は嫌気性菌に
対して強い抗菌活性を有するキノロン系抗菌剤を提供す
ること。【解決手段】次式（I）：【化１】 (I)で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩で
ある。（式中、Ｒ₁は、水素原子又はカルボキシル保護
基を示し、Ｒ₂は、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ₃は、ピリジニル又はフェニル基から選ばれる、６員
環の芳香族置換基を示し、かつ水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ
基、アシル基、カルバモイル基、ウレイド基、ハロゲン
原子、ヒドロキシル基及びカルボキシル基から成る群よ
り選ばれる置換基を含有する。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明に属する技術分野】本発明は、特にグラム陽性
菌、グラム陰性菌又は嫌気性菌に対して強力な抗菌活性
を有するキノロン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】キノロンカルボン酸骨格を有する抗菌剤
としては、キノロン骨格の７位に窒素原子を介してピペ
ラジニル基、ピロリジニル基等の環状のアミンが置換さ
れた誘導体が幅広く研究され、実際医療の場で幅広く抗
菌剤として用いられているが、７位に炭素原子を介して
種々の置換基を導入した誘導体の研究は、非常に少ない
のが現状である。近年、キノロン系合成抗菌剤は、臨床
の場で優れた抗菌作用を有する薬剤として、広く用いら
れているが、セファロスポリン、ペニシリン系のβ-ラ
クタム抗生物質と比較して、中枢系の副作用発現が多
く、痙攣誘発等の重篤な副作用を引き起こしたり、急速
に耐性菌が分離される等の問題を出現している。そのた
め、耐性菌に対しても有効で副作用の少ない広範な抗菌
スペクトルを有する合成抗菌剤の開発が望まれている。
ところで、キノロン骨格を有する抗菌剤として、次式で
示される（特開平2-28178号公報）。

【０００３】

【化２】

【０００４】この化合物は、キノロン骨格を含む縮合環
中には、１つの窒素原子を含む構造を有している。しか
しながら、この刊行物には、窒素原子が連続して結合し
ている縮合環を基本骨格とする抗菌剤については全く開
示も示唆もされていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規な構造
を有する強い抗菌活性を有するキノロン系抗菌剤を提供
することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を達成するため鋭意検討した結果、これまでのキノロン
系合成抗菌剤とは構造を全く異にする新規なキノロン誘
導体を調製し、この化合物が上記目的を達成できること
を見出し、本発明に到達したものである。特に、本発明
の化合物は、C-C結合による単環の置換基を有し、この
ような構造の化合物は、他に類をみないものである。即
ち、本発明は、次式（I）で示される化合物、その異性
体又はその薬学的に許容可能な塩に関するものである。

【０００７】

【化３】（I）

【０００８】（上記式中、Ｒ₁は、水素原子又はカルボ
キシル保護基を示し、Ｒ₂は、水素原子又はハロゲン原
子を示し、Ｒ₃は、ピリジニル又はフェニル基から選ば
れる、６員環の芳香族置換基を示し、かつ水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ
基、アミノ基、アシル基、カルバモイル基、ウレイド
基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基及びカルボキシル基
から成る群より選ばれる置換基を含有する。）で表され
る。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本明細書において特にことわらない限り、以下の
用語は以下の意味を有する。前記式（I）中、R₁は、水
素原子又はカルボキシル保護基を示す。カルボキシル基
の保護基（カルボキシル保護基）としては、例えば、メ
チル基や、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、
n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチ
ル基等が挙げられる。R₂は、水素原子又はハロゲン原子
を示す。ハロゲン原子は、フッ素原子や、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子である。

【００１０】R₃は、ピリジニル又はフェニル基から選ば
れる、６員環の芳香族置換基を示し、かつ水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ
基、アミノ基、アシル基、カルバモイル基、ウレイド
基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基及びカルボキシル基
から成る群より選ばれる置換基を含有する。ピリジニル
及びフェニル基は、複数の置換基を有していてもかまわ
ない。例えば、水素原子２つがアミノ基で置換されたフ
ェニル基や、アミノ基とメチル基１つづつで置換された
フェニル基等が挙げられる。アルキル基は、通常、１〜
２０個、好ましくは、１〜１５個、更に好ましくは、１
〜１０個の炭素数を有する飽和アルキル基であり、直鎖
状又は分岐鎖状であってもよい。具体的には、低級アル
キル基としては、アルキル基において、炭素数が例えば
１〜８個、好ましくは、１〜５個程度のアルキル基が挙
げられる。アルキル基としては、例えば、メチル基や、
エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル
基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基又は
ペンチル基等の低級アルキル基の他に、デシル基や、ド
デシル基、トリデシル基、ウンデシル基等のアルキル基
が含まれる。アルコキシ基は、アルキル基と結合した酸
素原子からなるアルコキシ基である。アルコキシ基を構
成するアルキル基としては、上記アルキル基と同様であ
る。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エト
キシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキ
シ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキ
シ基又はペンチルオキシ基等の直鎖状又は分岐鎖状の低
級アルコキシ基が挙げられる。置換基としての低級アル
キル基及び低級アルコキシ基は、必要に応じて、アミノ
基や酸素原子、ハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシイミ
ノ基等で置換されてもよい。これらのアミノ基等は更
に、低級アルキル基やヒドロキシル基、シクロプロピル
基等で置換されていてもかまわない。また、置換基とし
てのアミノ基は、必要に応じて、低級アルキル基やアシ
ル基、アルコキシカルボニル基等で置換されて、アルキ
ルアミノ基等であってもよい。例えば、メチルアミノ基
や、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルア
ミノ基、イソプロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イ
ソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、tert-ブチル
アミノ基等が挙げられる。更に、アルキルアミノ基等が
酸素原子等を介してテトラヒドロピラン等の環を持つ置
換基で置換されてもよい。置換基としてのアシル基は、
ホルミル基やアセチル基等を好適に挙げることができ
る。ヒドロキシイミノ基のヒドロキシル基は、ヒドロキ
シル保護基、例えばアルコキシ基等で保護されていても
よい。

【００１１】上記式（Ｉ）で示される化合物の塩として
は、例えば、塩酸や、硫酸、リン酸などの無機酸との
塩、酒石酸や、ギ酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、乳酸
等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸や、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メシチレン
スルホン酸等のスルホン酸との塩、ナトリウムや、カリ
ウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウムや、マグネ
シウムなどのアルカリ土類金属との塩、更には、アンモ
ニウム塩などの含窒素有機塩基との塩等を挙げることが
できる。また、式（Ｉ）の化合物及びその塩には、溶媒
和物や、水和物及び種々の形状の結晶が包含される。更
に、式（Ｉ）の化合物には、立体異性体が含まれる。な
お、本発明の化合物の具体例として、以下に述べる実施
例が挙げられ、本発明の化合物は、エステル体も含む実
施例の化合物が好ましいが、これらに限定されることは
ない。また、本発明の化合物の物性を考慮すると、式
（I）のR₃は、窒素原子を有する置換基であることが好
ましい。R₃が窒素原子を有すると、水溶性の良好な化合
物が得られる。

【００１２】次に、式（I）で示される化合物（以下、
「本発明化合物」という）の合成方法について説明す
る。本発明化合物は、公知の方法に従って合成すること
ができる。例えば、具体例を挙げて説明すると、本発明
化合物は、それぞれ図１及び図２に示される反応図式１
及び２に示す合成ルートに従って合成することができ
る。図１に示される反応図式１を参照しながら、本発明
化合物の合成工程を説明する。まず、化合物(I-1)とし
て、例えば、3-ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを、
無水ジクロロメタン等の溶媒中において、ｔ-ブチルア
ミンの存在下において、アルゴン等の不活性雰囲気下、
臭素と反応させることによって、化合物(I-2)として、
2,4-ジブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸エチルエステルが
得られる。反応温度は、例えば、−７８〜−２０℃が適
当である。また、反応時間は、例えば、３０分〜２４時
間が適当である。次に、化合物(I-2)を、無水アセトン
等の溶媒中に溶解した後、炭酸カリウム及びベンジルブ
ロマイドと反応させることによって、化合物(I-3)とし
て、例えば、2,4-ジブロモ-3-ベンジルオキシ-安息香酸
エチルエステルが得られる。反応温度は、例えば、２０
〜１００℃が適当であり、また反応時間は、例えば、３
０分〜１０時間が適当である。次いで、化合物(I-3)を
水酸化ナトリウム等のアルカリで処理することにより、
化合物(I-4)として、2,4-ジブロモ-3-ベンジルオキシ-
安息香酸が生成する。

【００１３】次いで、化合物(I-4)を、まず、トリエチ
ルアミン等の存在下において、イミダゾールで処理した
後、マロン酸エチルカリウムと反応させることによっ
て、化合物(I-5)として、例えば、3-(3-ベンジルオキシ
-2,4-ジブロモフェニル) -3-オキソプロピオン酸エチル
エステルが生成する。反応温度としては、例えば、０〜
８０℃が適当である。また、反応時間は、例えば、３０
分〜１０時間が適当である。次いで、化合物(I-5)を、
無水酢酸等の溶媒中において、アルゴン等の不活性雰囲
気下、例えば、６０〜１８０℃において、例えば３０分
〜６時間、オルトギ酸エチルと反応させ、次いで、例え
ば、ジクロロメタン等の溶媒中において、例えば、０〜
８０℃において、例えば３０分〜２４時間、アミノ（t
-ブトキシカルボニル）メチルアミン等と反応させるこ
とにより、化合物(I-6)として、例えば、2-(3-ベンジル
オキシ-2,4-ジブロモフェニル)ベンゾイル-3-（（t-ブ
トキシカルボニルメチルアミノ）アミノ）アクリル酸エ
チルエステルが得られる。

【００１４】次いで、化合物(I-6)を、ＤＭＦ等の溶媒
中において、例えば、６０〜１８０℃で例えば、３０分
〜６時間、炭酸カリウムと反応させた後、ＤＭＦを減圧
下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィ-にて精製し、例えば、8-ベンジルオキシ-7-ブロモ-
1,4-ジヒドロ-1-(N-メチル-(t-ブトキシカルボニル)ア
ミノ）-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
を得、次いで、この化合物を、ジオキサン等の溶媒中
で、例えば、０〜８０℃で、３０分〜１２時間、塩酸
で処理することによって、化合物(I-7)として、8-ベン
ジルオキシ-7-ブロモ-1,4-ジヒドロ-1-メチルアミノ-4-
オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステルが得られ
る。

【００１５】次いで、化合物(I-7)を、パラジウム触媒
の存在下に通常の接触水素還元や、ヨードトリメチルシ
ランを用いた脱保護法、又はＤＭＦ等の溶媒中、アルゴ
ン等の不活性雰囲気下において、例えば、６０〜１８０
℃で、３０分〜１２時間、例えば、ピロリジン及びトリ
エチルアミンと反応させることによって、化合物(I-8)
として、7-ブロモ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-1-メチ
ルアミノ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステ
ルが得られる。次いで、化合物(I-8)を、ジオキサン等
の媒体中において、アルゴン等の不活性雰囲気下におい
て、例えば、６０〜１８０℃において、１〜２４時間、
例えば、パラホルムアルデヒドと反応させることによっ
て、化合物(X)として、10-ブロモ-2,3-ジヒドロ-3-メチ
ル-7-オキソ-7Ｈ-ピリド[1,2,3-d,e][1,3,4]ベンズオキ
サジアジン-6-カルボン酸エチルエステルが得られる。

【００１６】次いで、化合物(X)を、トルエン等の溶媒
中において、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（II）クロリド等の触媒の存在下において、
アルゴン等の不活性雰囲気下において、例えば、６０〜
１８０℃において、３０分〜２４時間、化合物(３)と反
応させることによって、本発明化合物（I-10）が得られ
る。化合物（３）としては、例えば、以下の式で示され
る化合物が使用される。

【００１７】

【化４】

【００１８】式中、R₄は、ピリジニル又はフェニル基か
ら選ばれ、R₅は、水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ホルミル
基、カルバモイル基、ウレイド基、ハロゲン原子、ヒド
ロキシル基及びカルボキシル基から成る群より選択さ
れ、L₁は、例えば、スズ（アルキル基）₃を、L₂は、例
えば、ホウ素（低級アルコキシ基）₂を示す。

【００１９】次いで、この化合物（I-10）を常法に従っ
て、加水分解することにより、本発明化合物（I-11）が
得られる。また、本発明化合物(I-10)は、図２に示され
る反応図式２に従って合成できる。反応図式２の式中、
R_1〜3は、前述と同様の意味を有し、L₁は、スズ（アル
キル基）₃を、L₂は、ホウ素（低級アルコキシ基）₂を、
Xは、ハロゲン原子を示す。触媒としてパラジウム錯体
を用いて、化合物(1)と化合物(3）の有機スズ化合物或
いは化合物（2）の有機スズ化合物と化合物（4）の化合
物をカップリング反応に付すことによって得ることがで
きる。

【００２０】この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、ベンゼンや、トルエン及びキシレンなどの
芳香族炭化水素類；ジオキサンや、テトラヒドロフラ
ン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテ
ル及びジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニ
トリルなどのニトリル類；N,N-ジメチルホルムアミド及
びN,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げら
れ、また、これらの溶媒を一種又は二種類以上混合して
使用してもよい。

【００２１】この反応で用いられるパラジウム錯体触媒
としては、例えば、PdCl₂(PPh₃) ₂、Pd(PPh₃) ₄、PdCl₂
(P(O-toryl) ₃) ₂、PdCl₂+2P(OEt) ₃及びPdCl₂(PhCN)
₂、（但し、Phはフェニル基、Etはエチル基を示す）な
どが挙げられる。化合物（3）の有機スズ化合物の使用
量は、化合物（1）に対して、等モル以上、好ましく
は、1.0〜2.0倍モルである。このカップリング反応は、
通常、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気
下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。

【００２２】別法として、塩基の存在下又は不存在下、
前述と同様のパラジウム錯体触媒を用いて、化合物
（1）と化合物（3）の有機ホウ素化合物をカップリング
反応に付すことによっても得ることができる。この反応
で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
ものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノ
ール、エタノール及びプロパノールなどのアルコール
類；ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化
水素類；塩化メチレン、クロロホルム及びジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチ
ルエーテル及びジメチルセロソルブなどのエーテル類；
酢酸エチル及び酢酸ブチルなどのエステル類；アセトン
及びメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリ
ルなどのニトリル類；N,N-ジメチルホルムアミド及びN,
N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、
また、これらの溶媒を一種又は二種類以上混合して使用
してもよい。

【００２３】この反応で用いられる塩基としては、例え
ば、炭酸水素ナトリウムや、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。化合物
（3）の有機ホウ素化合物の使用量は、化合物（1）に対
し、等モル以上、好ましいは、1.0〜1.5倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、
アルゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間
実施すればよい。

【００２４】本発明の化合物は、単独で、あるいは２又
はそれ以上の異なった化合物の混合物としても使用可能
である。本発明の化合物は、グラム陽性菌、グラム陰性
菌、嫌気性菌、抗酸菌等によってひきおこされる人間や
動物の局所性感染症、又は全身性感染症を治療するのに
有用な抗菌剤である。本発明の化合物は、単独で、もし
くは医薬上許容される補助剤、希釈剤、結合剤等ととも
に、例えば、錠剤や、糖衣錠、カプセル剤、注射剤、ク
リーム、軟膏剤、液剤、パウダー剤等のような一般的な
医薬組成物の形で使用することができる。このような各
種の医薬組成物の形態を調製するのに有用な添加物とし
ては、以下のものが好適に挙げられる。

【００２５】経口剤及び坐剤にあっては、賦形剤（例え
ば、乳糖、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、結
晶セルロース等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム
等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等）、コーティング剤（例えば、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン
等）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール等）、
基剤（例えば、ポリエチレングリコール、ハードファッ
ト等）等の製剤用成分が、注射剤あるいは点眼、点耳剤
にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶
解剤ないし溶解補助剤（例えば、注射用蒸留水、生理食
塩水、プロピレングリコール等）、pH調節剤（例えば、
無機又は有機の酸あるいは塩基）、等張化剤（例えば、
食塩、ブドウ糖、グリセリン等）、安定化剤等の製剤成
分が、又、眼軟膏剤、外皮用剤にあっては、軟膏剤、ク
リーム剤、貼付剤として適切な製剤成分（例えば、白色
ワセリン、マクロゴール、グリセリン、流動パラフィ
ン、綿布等）が使用される。

【００２６】本発明の化合物は、医薬組成物中に、例え
ば、0.1〜99.5重量％、好ましくは、0.5〜95重量％の量
で使用されるのが適当である。本発明の化合物は、症状
や、年齢、体重等によって異なるが、全身的投与の場合
には、通常成人１日当たり、体重１kgにつき、0.05〜10
0mg、好ましくは、0.1〜50mgの量で投与することがで
き、局所的治療における有効成分の濃度は、例えば、0.
01〜5％、好ましくは、0.1〜3％が最適である。

【００２７】

【実施例】次に、本発明について、実施例により更に具
体的に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例に
よって何ら限定されるものではない。なお、化合物の番
号は、反応図式中で使用した番号に対応する。実施例1 10-ブロモ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7H-ピリド
[1,2,3-d,e] [1,3,4]ベンズオキサジアジン-6-カルボン
酸エチル103.4mgをトルエン1mlに懸濁し、これにエタノ
ール0.5ml、2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液0.5ml、4-アミノ
メチルフェニルボロン酸塩酸塩60.4mg及びビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド10mgを加
えた後、アルゴン雰囲気下で、4.5時間加熱還流した。
反応液に1N塩酸を加え酸性化し、酢酸エチルを加え分液
する。水層を分取し、酢酸エチルにて洗浄後、水を減圧
下留去した。得られた残渣は10-(4-アミノメチルフェニ
ル)-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3
-d,e] [1,3,4] ベンズオキサジアジン-6-カルボン酸エ
チルの粗品で、それを精製せずにメタノール2ml、1N水
酸化ナトリウム1mlを加え、50℃で1時間撹拌した。反応
液を減圧濃縮後、残渣を水10mlに溶かし、1N塩酸にて中
和した。析出した結晶を濾取し、10-(4-アミノメチルフ
ェニル)-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7H-ピリド
[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベンズオキサジアジン-6-カルボ
ン酸24.1mgを得た。¹ H-NMR(CF₃COOD)δ：3.52(3H, s), 4.68(2H, s), 5.52
(2H, brs), 7.44(1H, brs), 7.84(2H, d, J=7.8Hz), 8.
01(2H, d, J=7.8Hz), 8.28(1H, d, J=8.8Hz), 8.62(1
H, d, J=8.8Hz), 9.53(1H, s) FAB-MS m/z ：352(M+H)⁺

【００２８】実施例2 10-ブロモ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7H-ピリド
[1,2,3-d,e] [1,3,4]ベンズオキサジアジン-6-カルボン
酸エチル92.1mgをトルエン1mlに懸濁し、これにエタノ
ール0.5ml、2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液0.5ml、4-(4,4,5,
5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)アニ
リン68.6mg及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（II）クロリド9mgを加えた後、アルゴン雰囲気下
で、3時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、
有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢
酸エチル＝4：1）で精製し、10-(4-アミノフェニル)-2,
3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e]
[1,3,4] ベンズオキサジアジン-6-カルボン酸エチル40m
gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.40(3H, t, J=7.3Hz), 3.03(3H,
s), 4.38(2H, q, J=7.3Hz), 5.03(2H, s), 6.76(2H, d,
J=8.8Hz), 7.40-7.45(3H, m), 8.06(1H, d, J=8.3Hz),
8.45(1H, s)

【００２９】実施例3 10-(4-アミノフェニル)-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキ
ソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベンズオキサジアジ
ン-6-カルボン酸エチル40mgにメタノール0.5ml、1N水酸
化ナトリウム0.5mlを加え、50℃で3時間撹拌した。反応
液を減圧濃縮後、水10mlに溶かし、不溶物を濾去し、濾
液を1N塩酸で中和した。析出した結晶を濾取し10-(4-ア
ミノフェニル)-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7H-ピ
リド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベンズオキサジアジン-6-カ
ルボン酸29.3mgを得た。¹H-NMR(CF₃COOD) δ：3.49(3H,
s), 5.49(2H, brs), 7.86(2H, d, J=8.5Hz), 8.07(2
H, d, J=8.5Hz), 8.23(1H, d, J=8.5Hz), 8.60(1H, d,
J=8.5Hz), 9.50(1H, s) FAB-MS m/z ：338(M+H)⁺

【００３０】実施例2と同様の方法により以下の化合物
を合成した。実施例4 2,3-ジヒドロ-10-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチ
ル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベンズオ
キサジアジン-6-カルボン酸エチル¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.42(3H, t, J=7.3Hz), 3.06(3H,
s), 4.00(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.3Hz), 5.07(2H,
s), 6.86(1H, d, J=8.5Hz), 7.41(1H, d, J=8.5Hz),7.8
6(1H, dd, J=8.5Hz, J=2.4Hz), 8.12(1H, d, J=8.5Hz),
8.46(1H, d, J=2.4Hz), 8.49(1H,s)

【００３１】実施例3と同様の方法により以下の化合物
を合成した。実施例5 2,3-ジヒドロ-10-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチ
ル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベンズオ
キサジアジン-6-カルボン酸¹ H-NMR(CF₃COOD) δ：3.59(3H, s), 4.63(3H, s), 5.
68(2H, s), 7.93(1H, d,J=9.3Hz), 8.35(1H, d, J=8.5H
z), 8.73(1H, d, J=8.5Hz), 9.12(1H, s), 9.13(1H, d,
J=9.3Hz), 9.63(1H, s) FAB-MS m/z ：354(M+H)⁺

【００３２】実施例2と同様の方法により以下の化合物
を合成した。実施例6 2,3-ジヒドロ-10-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-3-
メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベン
ズオキサジアジン-6-カルボン酸エチル¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.43(3H, t, J=7.1Hz), 1.84(1H,
m), 3.07(3H, s), 4.41(2H, q, J=7.1Hz), 4.79(2H,
d, J=3.7Hz), 5.06(2H, s), 7.43-7.63(5H, m), 8.11(1
H, d, J=8.3Hz), 8.49(1H,s)

【００３３】実施例3と同様の方法により以下の化合物
を合成した。実施例7 2,3-ジヒドロ-10-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-3-
メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベン
ズオキサジアジン-6-カルボン酸¹ H-NMR(CF₃COOD)δ：3.65(3H, s), 5.28(2H, s), 5.65
(2H, brs), 7.90-7.95(2H, m), 8.07-8.12(2H, m), 8.4
3-8.47(1H, m), 8.73-8.76(1H, m), 8.65-9.66(1H, m) FAB-MS m/z ：353(M+H)⁺

【００３４】実施例1と同様の方法により以下の化合物
を合成した。実施例8 10-(4-シアノフェニル)-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキ
ソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベンズオキサジアジ
ン-6-カルボン酸¹ H-NMR(CF₃COOD)δ：3.57(3H, s), 5.58(2H, brs), 8.
07-8.37(5H, m), 8.68(1H, d, J=8.8Hz), 9.60(1H, s) FAB-MS m/z ：348(M+H)⁺

【００３５】実施例9 2,3-ジヒドロ-10-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]- 3-
メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベン
ズオキサジアジン-6-カルボン酸エチル123mgをジクロロ
メタン4mlに溶解し、これに四臭化炭素155mgを加え、0
℃に冷却し、トリフェニルホスフィン145mgを加えた
後、1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）で精製して、10-[4-(ブ
ロモメチル)フェニル] -2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキ
ソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベンズオキサジアジ
ン-6-カルボン酸エチル46.1mgを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.42(3H, t, J=7.1Hz), 3.06(3H,
s), 4.40(2H, q, J=7.1Hz), 4.56(2H, s), 5.07(2H,
s), 7.42-7.59(5H, m), 8.11(1H, d, J=7.3Hz), 8.49(1
H, s)

【００３６】実施例10 10-[4-(ブロモメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-3-メチ
ル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベンズオ
キサジアジン-6-カルボン酸エチル46.1 mgをテトラヒド
ロフラン2mlに溶解し、これに2.0M メチルアミンのテト
ラヒドロフラン溶液0.1mlを加え10時間攪拌した。反応
液を減圧下濃縮し、得られた残渣を1N塩酸に溶解し、酢
酸エチルで洗浄した。水層を減圧濃縮した後、残渣をメ
タノール2mlに溶解し、これに1N水酸化ナトリウム水溶
液1mlを加え50℃で1時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加
えて酸性にし、析出する結晶を得て、2,3-ジヒドロ-3-
メチル-10- [4-(メチルアミノメチル)フェニル]-7-オキ
ソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベンズオキサジアジ
ン-6-カルボン酸8.1mgを得た。¹ H-NMR(CF₃COOD) δ：3.36(3H, s), 3.66(3H, s), 4.78
(2H, s), 5.66(2H, s),7.99(2H, d, J=6.9Hz), 8.17(2
H, d, J=6.9Hz), 8.42(1H, d, J=8.5Hz), 8.76(1H, d,
J=8.5Hz), 9.67(1H, s)

【００３７】実施例1と同様の方法により以下の化合物
を合成した。実施例11 10-[4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)フェニル]-2,3-
ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e]
[1,3,4] ベンズオキサジアジン-6-カルボン酸¹ H-NMR(CF₃COOD) δ：3.70(3H, s), 3.81(1H, dd, J=9.
3,14.9Hz), 4.12(1H, dd, J=4.4,14.9Hz), 5.13(1H, d
d, J=4.4,9.3Hz), 5.70(2H, s), 7.91(2H, d, J=8.3H
z), 8.17(2H, d, J=8.3Hz), 8.47(1H, d, J=8.8Hz), 8.
79(1H, d, J=8.8Hz),9.69(1H, s)

【００３８】実施例2と同様の方法により以下の化合物
を合成した。実施例12 10-(3-アミノフェニル)-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキ
ソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベンズオキサジアジ
ン-6-カルボン酸エチル¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.42(3H, t, J=7.3Hz), 3.05(3H,
s), 4.40(2H, q, J=7.3Hz), 5.05(2H, s), 6.72-6.75(1
H, m), 6.91-6.92(1H, m), 6.97-6.99(1H, m), 7.23-7.
27(1H, m), 7.41(1H, d, J=8.5Hz), 8.07(1H, d, J=8.5
Hz), 8.48(1H, s)

【００３９】実施例3と同様の方法により以下の化合物
を合成した。実施例13 10-(3-アミノフェニル)- 2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オ
キソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベンズオキサジア
ジン-6-カルボン酸¹ H-NMR(CF₃COOD) δ：3.69(3H, s), 5.71(2H, s), 8.02
(1H, d, J=7.8Hz), 8.10-8.14(1H, m), 8.25(1H, d, J=
7.8Hz), 8.33(1H, s), 8.43(1H, d, J=8.8Hz), 8.80(1
H, d, J=8.8Hz), 9.71(1H, s)

【００４０】実施例2と同様の方法により以下の化合物
を合成した。実施例14 10-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-3-メチ
ル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベンズオ
キサジアジン-6-カルボン酸エチル¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.41(3H, t, J=7.1Hz), 2.22(3H,
s), 3.04(3H, s), 3.75(2H, brs), 4.39(2H, q, J=7.1H
z), 5.05(2H, s), 6.92-6.95(2H, m), 7.14(1H, d, J=
7.8Hz), 7.39(1H, d, J=8.3Hz), 8.05(1H, d, J=8.3H
z), 8.45(1H, s)

【００４１】実施例3と同様の方法により以下の化合物
を合成した。実施例15 10-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-3-メチ
ル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e] [1,3,4] ベンズオ
キサジアジン-6-カルボン酸¹ H-NMR(CF₃COOD) δ：2.92(3H, s), 3.67(3H, s), 5.68
(2H, brs), 7.95(1H, d,J=8.1Hz), 8.14(1H, d, J=8.1H
z), 8.28(1H, s), 8.41(1H, d, J=8.8Hz), 8.76(1H, d,
J=8.8Hz), 9.67(1H, s)

【００４２】次に処方例を示すが、本発明はこれらのみ
に限定されるものではない。処方例１各々が、次の成分を含有する錠剤を常法により作った。実施例3の化合物１００mg コーンスターチ５０mg カルボキシメチルセルロースカルシウム２５mg 結晶セルロース２０mg ステアリン酸マグネシウム５mg 計２００mg 本発明により提供される化合物のインビトロの抗菌活性
はCHEMOTHERAPY Vol.29, 76-79,1981 記載の寒天平板
希釈法を用いる日本化学療法学会標準法及び嫌気性菌に
ついてはCHEMOTHERAPY Vol.27,559-590,1979記載の方法
により試験し、菌の発育が阻止された最小濃度をもって
MIC(μg/ml)とした。その結果を表1〜3に示す。なお、
レボフロキサシンを比較する抗菌剤とした。レボフロキ
サシンは、キノロン系の市販抗菌剤であり、広く処方さ
れている。レボフロキサシンの構造式を以下に示す。

【００４３】

【化５】

【００４４】

【表１】

【００４５】

【発明の効果】上記表１に示された結果から分るよう
に、本発明によれば、新規な構造を有する強い抗菌活性
を有するキノロン系抗菌剤が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】反応図式１を示す。

【図２】反応図式２を示す。

フロントページの続き (72)発明者ツーツォン千葉県千葉市美浜区高洲３−15−６−803 (72)発明者木村博明東京都荒川区西尾久２−13−27 (72)発明者長沢考東京都葛飾区東新小岩１−５−15−201 (72)発明者柳原智神奈川県川崎市宮前区有馬４−３−16− 410 (72)発明者廣澤知里東京都大田区久が原６−６−６ (72)発明者石塚誠治東京都八王子市台町４−39−４−604 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 AA06 BB02 BB06 CC02 CC11 EE05 FF07 GG09 HH02 HH08 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 MA01 MA04 NA14 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（I）：【化１】 (I)（式中、Ｒ₁は、水素原子又はカルボキシル保護基を
示し、Ｒ₂は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ₃は、ピリジニル又はフェニル基から選ばれる、６員
環の芳香族置換基を示し、かつ水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ
基、アシル基、カルバモイル基、ウレイド基、ハロゲン
原子、ヒドロキシル基及びカルボキシル基から成る群よ
り選ばれる置換基を含有する。）で表される化合物又は
その塩。
【請求項２】請求項１に記載の化合物又はその薬理学
的に許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴
とする抗菌剤。