KR100388785B1 - (3-아미노-4-알킬옥심)피페리딘 치환체를 갖는 신규한 퀴놀론 카 - Google Patents

(3-아미노-4-알킬옥심)피페리딘 치환체를 갖는 신규한 퀴놀론 카 Download PDF

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Abstract

본 발명은 탁월한 항균작용과 광범한 항균스펙트럼을 가지며, 기존의 퀴놀론계 항생물질보다 월등히 우수한 약물동력학적 특성을 나타내는, 퀴놀론 모핵의 7-번 위치에 치환체로서 (3-아미노-4-알킬옥심)피페리딘 그룹을 갖는 하기 화학식 (1)의 신규한 퀴놀론 카복실산 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및 이성체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 활성성분으로 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 디할로페닐이고;
R2는 수소, C1-C5알킬 또는 아미노이며;
Q 는 C-H, C-F, C-Cl, C-CH3, C-O-CH3또는 N 이고;
R3는 C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬C1-C5알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C1-C5할로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질이다.

Description

(3-아미노-4-알킬옥심)피페리딘 치환체를 갖는 신규한 퀴놀론 카복실산 유도체{Novel quinolone carboxylic acid derivatives having (3-amino-4-alkyloxime)piperidine}
본 발명은 탁월한 항균력을 나타내는 신규한 퀴놀론계 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 퀴놀론 모핵의 7-번 위치에 (3-아미노-4-알킬옥심)피페리딘을 치환체로서 갖는 화합물로서, 우수한 항균작용과 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 다음 화학식 (1)의 신규한 퀴놀론 카복실산 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및 이성체, 그의 제조 방법 및 이 화합물을 활성성분으로서 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서,
R1은 C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 디할로페닐이고;
R2는 수소, C1-C5알킬 또는 아미노이며;
Q 는 C-H, C-F, C-Cl, C-CH3, C-O-CH3또는 N 이고;
R3는 C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬C1-C5알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C1-C5할로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질이다.
본 발명에서 사용된 알킬은 직쇄 또는 측쇄이다.
상기 화학식 (1)의 구조중, 모핵 7번 위치의 피페리딘 그룹에서 아미노기에 의해 치환된 3번 위치는 비대칭 탄소로서 R 또는 S 형태이며, R/S 혼합물 형태를 포함하고 있다. 또한 4번 위치에 치환된 알킬 옥심기의 경우, 기하학적 형태에 따라 신(syn)- 및 안티(anti)- 기하이성체가 존재하며, 본 발명에서는 이들 각 기하이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다.
1962 년에 요로감염증 치료제로서 날리딕신산(참조: G, Y. Lesher, et al., J. Med. Chem. 5, 1063-1065(1962))이 처음 등장한 이래 수많은 퀴놀린 카복실산계 항균제, 즉 옥솔린산(Oxolinic acid), 로속사신(Rosoxacin), 피페미딘산(Pipemidic acid) 등이 개발되었는데, 이들 초기의 항균제들은 그람양성균에 대해서는 활성이 거의 없어 그람 음성균에 대한 항균제로서만 사용되어 왔다[참조: Albrecht R., Prog. Drug Res., 21, 9(1977)].
최근에 6 번 위치에 불소를 포함하는 새로운 세대의 퀴놀론계 화합물인 노플록사신(Norfloxacin; 참조: H. Koga, et al., J. Med. Chem. 23, 1358-1363(1980))이 개발되면서 퀴놀론계 항생제에 대한 연구가 매우 광범위하게 시도되었다. 그러나 노플록사신은 아직도 그람양성균에 대한 항균력이 약하고 분포 및 흡수가 우수하지 못하여 그람음성균에 의해 야기된 질병의 치료에만 사용되었다. 그후, 사이프로플록사신(Ciprofloxacin; 참조: R. Wise, et al., J. Antimicrob. Agents Chemother., 23, 559(1983)), 오플록사신(Ofloxacin; 참조: K. Sata, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 22, 548(1982)) 등이 개발되었으며, 이러한 항균제들은 초기의 항균제보다는 광범위한 항균력을 갖는 것으로서, 오늘날 실제로 임상 및 치료에 널리 사용되고 있다.
한편, 현재 사용중이거나 임상중인 화합물들은 사이프로플록사신이나 오플록사신과 같이 퀴놀론 모핵의 7 번 위치에 주로 피페라진 유도체가 존재하는 것이 주를 이루고 있다. 그러나 보다 강력하고 광범위한 항균력을 갖는 퀴놀론계 항생제의 개발을 위한 노력의 결과로, 7 번 위치에 3-아미노 또는 3-아미노메틸 피롤리딘 그룹을 도입시키면 7 번 위치에 피페라진 그룹을 갖는 화합물에 비해 그람음성균에 대한 항균력은 유지하면서 그람양성균에 대한 항균력은 증가되는 것이 발견되었다. 그러나, 일반적으로 이들 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물들은 피페라진 치환체를 갖는 화합물에 비해 물에 대해 낮은 용해도를 나타내는 등의 문제가 있어 생체내에서 생체외 항균력과 같은 강력한 항균력을 나타내지는 못하고 있다. 따라서 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물의 이러한 단점, 즉 물에 대한 용해도를 증가시키기 위한 노력이 계속되었다.
한편, 피롤리딘이나 피페라진에 있는 아미노기 대신에 다른 작용기를 도입하여 퀴놀론계 화합물들이 가지고 있는 단점들, 즉 그람 양성균에 대한 상대적으로 약한 항균력과 물에 대한 낮은 용해도 등을 개선하여 약물동력학적 성질을 개선하려는 노력들도 진행되었다. 이러한 노력의 일환으로 퀴놀론계 화합물의 7번 위치의 아민 구조에 옥심기를 도입한 예가 있다. 즉 어보트(Abott)의 연구진이 전문잡지 [J. Med. Chem. 1992, 35, 1392-1398]에 발표한 바에 의하면 하기 화학식(1a)와 같이 3-옥심 (또는 메틸옥심)피롤리딘이나 4-옥심 (또는 메틸옥심)피페리딘 그룹이 퀴놀론의 7번 위치에 치환된 경우, 그람 양성균들에 대해 증가된 항균력을 나타낸다.
상기식에서,
R 은 사이클로프로필 또는 2,4-이불소페닐이며,
X 는 C-H, C-F 또는 N 이고,
n 은 1 또는 2 이며,
R' 는 수소 또는 메틸이다.
그러나, 상기 화합물은 그람 양성균에는 약효가 우수하지만, 그람 음성균들에 대해서는 낮은 항균력을 나타내어 광범위한 스펙트럼을 나타내지 않으며, 또한 생체내 실험에서 낮은 항균력을 나타내는 단점이 있다.
즉, 옥심 구조가 도입된 공지의 화합물들은 MRSA(메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스) 균들을 포함한 그람 음성균들에 대해서는 이전의 퀴놀론계 항균제에 비해 증가된 항균력을 보여주고 있으나, 그람 음성군들에 대해서는 미약한 항균력을 나타내어 항균 스펙트럼이 기존의 오플록사신이나 사이프로플록사신 보다 오히려 더 좁아졌다고 할 수 있다.
이에 본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하고 광범위한 병원균에 대하여 강력한 항균활성을 나타내는 화합물을 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 피페리딘 구조의 3 번 위치가 아미노 그룹에 의해 치환되어 있고, 4 번 위치가 알킬옥심에 의해 치환된 하기 화학식의 새로운 퀴놀론계 화합물을 합성하고, 이들 화합물이 내성균을 포함한 광범위한 그람양성균 및 음성균등의 병원균에 대해 강력한 항균력을 갖는다는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (1)의 신규한 퀴놀론 카복실산 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르, 용매화물 및 이성체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
화학식 1
상기식에서,
R1은 C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 디할로페닐이고;
R2는 수소, C1-C5알킬 또는 아미노이며;
Q 는 C-H, C-F, C-Cl, C-CH3, C-O-CH3또는 N 이고;
R3는 C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬C1-C5알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C1-C5할로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질이다.
탁월한 항균 작용 및 광범위한 항균 스펙트럼과 뛰어난 약효를 나타내는 상기 화학식 (1)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 Q 가 C-H, C-F, C-Cl 또는 N 이고, R2는 수소 또는 아미노이며, R1은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고, R3는 메틸, 에틸, t-부틸, i-프로필, 알릴, 페닐, 프로파길 또는 2-플루오로에틸인 화합물이다.
더욱 바람직한 화학식 (1)의 화합물은 Q 가 C-H, C-F 또는 N 이고, R2는 수소이며, R1은 사이클로프로필이고, R3는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸 또는 t-부틸인 화합물이다.
상기 화학식 (1)의 화합물에서 모핵 7번 위치의 피페리딘 그룹에서 아미노에 의해 치환된 4 번 위치의 탄소원자는 비대칭탄소로서 R 또는 S 형태 또는 R/S 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에는 이들 개개 이성체 및 이성체 혼합물도 모두 포함된다. 또한 3번 위치에 치환된 알킬 옥심기의 경우, 기하학적 형태에 따라 신- 및 안티- 기하이성체가 존재하며, 본 발명에서는 이들 각 기하이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과의 염을 형성할 수 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 염에는 예를들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 삼불소아세트산, 구연산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산 또는 말린산과 같은 유기 카복실산 또는 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산과 같은 설폰산과의 염 및 퀴놀론계 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염이 포함된다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 하기 반응식 1 에 도시된 방법에 따라 화학식 (2)의 화합물을 화학식 (3)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응식에서,
R1, R2, R3및 Q 는 상기에서 정의한 바와 같으며,
X 는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소를 나타낸다.
반응식 1 에서 보는 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물은 화학식 (2)의 퀴놀론 화합물을 화학식 (3)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응에서 화학식 (3)의 화합물은 그 자체로 또는 염산, 브롬화수소산 또는 삼불소아세트산 등과의 염의 형태로 사용할 수 있다.
본 반응은 일반적으로 용매중에서 수행한다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용되는 용매의 예로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 피리딘 또는 헥사메틸포스포르아미드(HMPA) 등이 언급될 수 있다.
본 반응은 또한 일반적으로 염기의 존재하에서 진행하는데, 이때 상대적으로 고가의 출발물질인 화학식 (2) 화합물의 반응효율을 높이기 위하여 반응물인 화학식 (3)의 화합물을 출발물질 (2) 1 몰에 대해 동몰량 내지 5 몰량의 비로 사용하며, 반응후에는 잔류하는 화학식 (3)의 화합물을 회수하여 재사용한다. 이때 사용가능한 염기로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기와 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데세-7-엔(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등의 유기염기가 바람직하다.
반응식 1 에 따른 반응에서 반응온도는 특별히 제한되지는 않으며 일반적으로 실온 내지 200℃ 의 온도에서 1 내지 20 시간 동안 교반하여 반응을 수행한다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용된 화학식 (2)의 화합물은 선행문헌에 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다[참조: J. M. Domagala, et al., J. Med. Chem., 34, 1142(1991); J. M. Domagala, et al., J. Med. Chem., 31, 991(1988); D. Bouzard, et al., J. Med. Chem., 35, 518(1992) 등].
본 발명의 방법에서 또 다른 출발물질로 사용된 화학식 (3)의 화합물은 하기 반응도 2에 도시한 바와 같은 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
상기 반응식에서,
P 및 P' 는 각각 동일하거나 상이한 아미노 보호기를 나타낸다.
상기 반응식 2에서 아미노 보호기로는 유기화학 분야에서 통상 사용되는 것으로서 반응에 의해 수득되는 목적 화합물의 구조를 파괴함이 없이 용이하게 제거될 수 있는 것이면 어떤 것이라도 사용할 수 있다. 그의 구체적인 예로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 파라-톨루엔설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 트리클로로에톡시카보닐, 베타-요오도에톡시카보닐, 벤질, 파라메톡시벤질, 트리틸, 테트라하이드로피라닐 등이 있다.
반응식 2의 제조방법을 자세히 설명하면 다음과 같다.
반응식 2에 따르면, 아민기가 보호된 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 (1')을 메타클로로과산화벤조산과 반응시켜 에톡사이드(2')를 정량적 수율로 얻는다. 이 화합물을 다이옥산-물의 혼합용액에서 소듐아지드와 반응시켜 아지도알콜(3')을 89% 수율로 수득하고, 아지드 그룹을 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4)와 같은 환원제로 환원시켜 아미노알콜 (4) 을 정량적으로 수득한다. 아미노알콜 (4)의 아미노기를 선택적으로 보호하여 보호된 아민 (5) 를 이성체 혼합물로 수득하는데, 이를 관 크로마토그래피로 분리하여 목적하는 화합물을 14.6% 수율로 수득한다. 이를 -78 ℃ 디클로로메탄의 용매하에서 옥살릴클로라이드 및 디메틸설폭사이드를 미리 반응시킨 용액으로 처리하거나 또는 삼산화황-피리딘 혼합물과 디메틸설폭사이드 용매하에서 처리하거나(참조: Parikh, J. R. and Doering, W.v.E. J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 5505), 다른 산화제로 산화시켜 케톤 화합물 (6) 을 정량적으로 수득한다. 수득한 케톤 화합물 (6) 를 전술한 R3의 구조를 갖는 알킬하이드록시아민과 반응시켜 목적하는 알킬옥심 화합물(7)을 75% 수율로 수득하고, 이 옥심 화합물 (7)을 염산으로 탈보호시켜 목적하는 화학식 (3)의 화합물을 정량적으로 수득할 수 있다.
본 발명에 따르는 신규의 퀴놀론 카복실산 화합물은 경구, 비경구 및 국소 투여형태 등의 다양한 약제학적 제제의 형태로 투여될 수 있으며, 이때 활성성분으로는 화학식 (1)의 화합물 뿐 아니라 상응하는 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 사용될 수도 있다.
본 발명에 따라 화학식 (1)의 화합물로 부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용되는 담체는 제조하고자 하는 제형에 따라 약제학적 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성이며 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체일 수 있다. 고체 형태의 제제에는 분말, 정제, 분산 가능한 과립, 캅셀제, 카세, 좌제 및 연고제가 포함되며, 이들의 제조를 위해 사용되는 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 붕해제, 캅셀화제 등으로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 물질일 수 있다. 분말제제의 경우에, 담체는 미분된 활성 성분을 바람직하게는 5 내지 70%, 바람직하게는 10 내지 70% 의 비로 포함하며, 적당한 고체 담체로는 탄산마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 소듐카복시메틸셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. 정제, 분말, 카세 및 캡슐이 경구 투여에 적당한 고체투약 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 이러한 액체 제제의 제조를 위해 사용되는 액체 담체에는 예를들면, 비경구 주사용으로 물 또는 물-프로필렌글리콜 용액이 사용될 수 있다. 이러한 용액은 등장성, pH 등이 생체계에 적합하도록 제조된다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌글리콜 수용액에 용해된 용액 형태로 제조될 수도 있다. 경구용으로 적당한 수용액은 활성성분을 물에 용해시키고 적당한 착색제, 향미제, 안정화제 및 농후제를 부가함으로서 제조할 수 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제는 미분된 활성성분을 천연 또는 합성고무, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐카복시메틸셀룰로오즈 및 공지의 현탁화제와 같은 점성물질에 분산시킴으로서 제조할 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 적당량의 활성성분을 포함하는 단위투약 형태이다. 단위투약형태는 포장된 제제일 수 있으며 포장은 제제의 분리된 양을 함유하는데 예를들면 바이알 또는 앰플내에 포장된 정제, 캅셀제, 분말 및 튜브나 병내의 고약 등이 있다. 단위투약형태는 또한 캅셀제, 카세, 정제, 겔 또는 크림 등일 수도 있다.
제제의 단위투약량내의 활성 화합물의 양은 가변적이며, 특정한 활성성분의 효능에 따라 1 내지 100 ㎎으로 조정할 수 있다.
세균성 전염병을 치료하기 위한 약품으로 사용되는 치료목적에 있어서, 본 발명의 약제학적 방법에 사용된 화합물은 초기에는 체중 1 ㎏당 약 6 내지 14 ㎎의 투약량이 바람직하다. 그러나, 투약량은 환자의 필요정도, 치료되어야 할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 변할 수 있다.
특정한 상태에서 바람직한 투약량을 결정하는 것은 공지의 기술이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적량보다 적은 투약량으로 시작한다. 그런 다음 상황에 따라 최적효과가 나타날 때까지 투약량을 조금씩 증가시킨다. 편의에 따라 총 하루 투약량을 부분적으로 나누어 하루동안 투여할 수 있다.
상기 언급된 본 발명에 따른 화합물은 여러 가지 그람양성균 및 그람음성균을 포함한 병원균에 대하여 광범위한 항균스펙트럼과 더욱 강력한 항균작용을 나타내는데, 그람음성균에 대해서는 기존의 약제와 동등하거나 그 이상의 항균활성을 나타내고, 특히 그람 음성균에 대해서는 기존 약제에 비하여 탁월한 활성을 나타내며, 또한 퀴놀론계 화합물에 대해 내성을 나타내는 균주에 대해서도 매우 우수한 항균력을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약물동력학적인 측면에서도 물에 대한 용해도가 높아 기존의 퀴놀론계 화합물보다 흡수가 잘된다는 장점이 있다. 더욱이, 독성이 적어 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료 목적으로 매우 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 이하의 제조예 및 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명된다. 그러나, 하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위하여 제공된 것일 뿐이며, 주요 구성이 변경되지 않는 한 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
제조예 1: 7-옥사-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 t-부틸에스테르의 합성
1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 10g(0.12몰)을 메틸렌 클로라이드 150㎖에 잘 섞은다음 디-t-부톡시카르보닐디카보네이트 31g(1.2몰당량)을 넣고 상온에서 4시간 교반하였다. 반응이 완결된 다음 감압농축하여 중간 화합물을 정량적으로 얻었다. 이것을 다시 메틸렌 클로라이드 500㎖에 묽히고 메타클로로퍼벤조산(m-CPBA)48g(1.4몰당량)을 메틸렌 클로라이드 200㎖에 녹여 얼음중탕에서 가하였다. 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 완결된 다음 포화 소듐카보네이트, 물, 그리고 소금물로 차례로 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과후 감압농축하여 표제화합물 23g을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ4.0∼3.05(6H,m), 1.95(1H,m), 1.46(9H,s), 1.47 (1H,m)
FAB MS(Pos): [M+H]=200
제조예 2: 3-t-부톡시카르보닐아미노-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
제조예 1 에서 얻은 화합물 23g(0.12몰)을 다이옥산 500㎖에 녹인다음 물 32.5㎖에 녹인 소듐아자이드 10.4g(1.3몰당량)를 가하였다. 5 시간동안 가열환류 하여 반응이 완결된 다음 감압농축하였고 다시 메틸렌 클로라이드에 묽히고 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과후 감압농축하여 1차 중간화합물 25g(수율 89%)을 얻었다.
상기반응에서 얻은 이성체 25g(0.1몰)를 분리하지 않고, 건조한 테트라하이드로퓨란 1.3ℓ에 녹인 다음 얼음물 중탕으로 냉각시켰다. 여기에 리튬알루미늄하이드라이드 (LiAlH4) 4.1g(1몰당량)을 조금씩 조심스럽게 가하였다. 모두 가하고 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응물에 물 7㎖, 1N 수산화나트륨수용액 7㎖, 그리고 다시 물 21㎖을 조심스럽게 가하고 17시간동안 교반하였다. 무수 마그네슘설페이트를 넣고 30분간 더 교반한 다음 여과, 농축하여 2차중간화합물 22g을 정량적으로 얻었다.
이것을 다이옥산 200㎖와 물 100㎖에 녹인다음 디-t-부톡시카르보닐디카보네이트 24g(1.1몰당량)을 넣었다. 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH∼8이 되도록 염기화한 다음 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된다음 감압농축하고 다시 메틸렌 클로라이드에 묽힌 뒤 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과 후 감압농축 하였다. 얻어진 이성체를 관 크로마토그라피(용리액: 헥산-에틸아세테이트=3:2, 부피비)로 분리하여 표제화합물 4.4g(수율 14.6%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ4.63(1H,m), 4.0(1H,m), 3.8(1H,m), 3.6(1H,m), 3.4(1H,m), 3.0(1H,m), 2.85(1H,m), 1.93(1H,m), 1.48(9H,s), 1.47(9H,s).
FAB MS(Pos): [M+H]=317
제조예 3: 3-t-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
100㎖ 플라스크에 건조한 메틸렌클로라이드 24㎖와 옥살릴클로라이드 0.9㎖(10.5밀리몰)을 넣고 -78℃에서 중탕으로 냉각하였다. 여기에 디메틸설폭사이드 1.5㎖를 메틸렌클로라이드 10㎖에 묽혀 기벽을 따라 조금씩 흘려넣어 주었다. 제조예 2에서 합성한 화합물 3g(9.5밀리몰)을 건조한 메틸렌클로라이드 15㎖에 녹여 조금씩 흘려넣어 주고 같은 온도에서 1시간 30분간 교반하였다. 트리에틸아민 6.6㎖을 천천히 조금씩 흘려넣어 주고 15분간 교반후 냉각중탕을 제거하였다. 30분간 더 교반하여 반응을 완결하였고 반응물을 메틸렌클로라이드로 20㎖로 묽히고 소금물과 물로 연속하여 씻어주었다. 무수마그네슘설페이트로 건조후 여과, 농축하여 표제화합물 3g을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ5.4(1H,m), 4.79(1H,m), 4.4(1H,m), 4.2(1H,m), 3.08(1H,m), 2.81(1H,m), 2.6(1H,m), 1.5(9H,s), 1.45(9H,s), 1.2(1H,m).
FAB MS(Pos): [M+H]=315
제조예 4: 3-t-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시이미노-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
제조예 3에서 합성한 화합물 300㎖(0.95밀리몰)을 에탄올 6㎖, 테트라하이드로퓨란 3㎖에 녹이고, 메톡시아민 염산염 320mg(4몰당량)과 소듐바이카보네이트 320mg(4몰당량), 그리고 물 1.5㎖을 연속하여 넣어주었다. 상온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시킨 뒤 감압농축하였다. 다시 메틸렌클로라이드로 묽힌 뒤 물로 씻어주고 무수 마그네슘설페이트로 건조후 여과, 농축하였다. 관크로마토그라피 (용리액: 헥산-에틸아세테이트=6.1, 부피비)를 이용하여 정제된 표제화합물 246mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ5.37(1H,d), 4.4∼4.1(2H,m), 3.85(3H,s), 3.84(1H,m), 3.1∼2.7(3H,m), 2.13(1H,m), 1.5(9H,s), 1.48(9H,s).
FAB MS(Pos): [M+H]=344
제조예 5: 3-t-부톡시카르보닐아미노-4-하이드록시이미노-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르의 합성
제조예 4와 유사한 방법에 따라, 제조예 3에서 합성한 화합물과 하이드록시아민을 사용하여 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm): δ4.3∼4.1(3H,m), 3.79(1H,m), 3.28(1H,m), 3.0(2H,m), 2.3(1H,m), 1.52(9H,s), 1.49(9H,s).
FAB MS(Pos): [M+H]=330
제조예 6: 3-아미노-피페리딘-4-온 O-메틸-옥심 디트리플루오로초산염
제조예 4에서 합성한 화합물 100mg(0.95밀리몰)을 플라스크에 넣고 얼음물 중탕으로 냉각하였다. 여기에 트리플루오로초산 3㎖을 조금씩 넣고 10분간 교반한 다음 상온에서 30분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압농축하여 표제화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(CD3OD, ppm): δ4.3(1H,m), 3.98(3H,s), 3.82(1H,m), 3.52(3H,m), 3.1(1H,m), 2.35(1H,m).
FAB MS(Pos):[M+H]+=144
제조예 7: 3-아미노-피페리딘-4-온 옥심 디트리플루오로초산염의 합성
제조예 6과 유사한 방법에 따라, 제조예 5에서 합성한 화합물을 사용하여 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm): δ4.3(1H,m), 3.82(1H,m), 3.6(2H,m), 3.12(2H,m), 2.30(1H,m).
FAB MS(Pos): [M+H]=130
실시예 1: 7-(3-아미노-4-메톡시이미노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4,4a,8a-테트라하이드로-퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4,4a,8a-테트라하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 208mg(0.73밀리몰)과 제조예 6에서 합성한 화합물 314mg(1.2몰당량)을 건조한 아세토니트릴 3㎖에 넣고 잘 교반하였다. 여기에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-칸(DBU) 334mg(3몰당량)을 조금씩 가하고 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 다음 물을 넣어 묽히고 0.1N 염산수용액으로 중화하였다. 감압농축한 다음 회수용HPLC(용리액:물-메탄올=1:1, 부피비, UV파장=301nm, μ-Bondaroak 30x300mm, 용리속도 12㎖/분)로 정제하여 표제화합물 131mg을(수율 44%) 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm): δ8.69(1H,s), 7.85(1H,d,J=11.6Hz), 4.1(1H,m), 3.84(3H,s), 3.82∼3.6(3H,m), 3.4(2H,m), 3.0(2H,m), 1.5(2H,m), 1.2(4H,m).
FAB MS(Pos): [M+H]=407
실시예 2 내지 7
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 4에서 합성한 화합물을 이용하여 합성하였다.
실시예 8: 7-(3-아미노-4-하이드록시이미노-피페리딘-1-일)-1-사이클로프로필- 6,8-디플루오로-4-옥소-1,4,4a,8a-테트라하이드로-퀴놀린-3-카르복실산의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 제조예 5에서 합성한 화합물을 이용하여 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm): δ8.7(1H,s), 7.87(1H,d), 4.12(1H,m), 3.81(2H,m), 3.63(1H,m), 3.43(2H,m), 3.01(2H, m), 1.68∼1.45(2H,m), 1.28(4H,m).
FAB MS(Pos): [M+H]=393
생물학적 실시예 1 : 시험관내(in vitro) 항균력 검정
본 발명에 따른 화합물의 유용성을 확인하고자, 공지화합물인 사이프로플록사신(Ciprofloxacin)을 대조약제로 사용하여 표준균주, 임상적으로 분리된 균주, 일부항생제에 내성을 갖는 균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration: MIC, ㎍/㎖)를 구하여 평가하였다. 최소 억제 농도는 시험화합물을 2 배 희석법에 의해 희석하여 뭘러-힌톤 아가(Mueller-Hinton agar)배지에 분산시킨 다음, ㎖ 당 107CFU를 갖는 표준균주 5㎕ 씩을 접종하고 37℃ 에서 18 시간 동안 배양하여 구하였으며, 그 결과(최소억제농도: MIC, ㎍/㎖)를 표 1 에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 사이프로플록사신
스타필로코커스 아우레우스 6538P스타필로코커스 아우레우스 giorgio스타필로코커스 아우레우스 77스타필로코커스 아우레우스 241스타필로코커스 뉴모니애 PN038스타필로코커스 에피더미디스 887E스타필로코커스 에피더미디스 178에쉐리치아 패카리스 29212바실러스 섭틸리스 6633마이크로코커스 루테우스 9341 0.130.0630.1380.250.06380.50.0630.5 0.0160.0160.06320.13<=0.00820.0630.0610.13 0.0310.0310.01640.13<=0.00820.0630.0160.13 0.130.250.256410.131280.50.0312
에쉐리치아 콜라이 10536에쉐리치아 콜라이 190Y에쉐리치아 콜라이 851E에쉐리치아 콜라이 TEM3 3455E에쉐리치아 콜라이 TEM5 3739E에쉐리치아 콜라이 TEM9 2639E 0.130.0310.250.50.250.25 0.0630.0160.0160.130.250.063 0.0630.0160.0160.250.250.063 0.016<=0.008<=0.0080.250.130.016
슈도모나스 애루기노사 1912E슈도모나스 애루기노사 10415슈도모나스 애루기노사 6065Y 2432 1216 1416 0.250.254
아시네토박테르 칼코아세티쿠스 15473시트로박테르 디버서스 2046E엔테로박테르 클로아캐 1194E엔테로박테르 클로아캐 P99클레브시엘라 애로게네스 1976E클레브시엘라 애로게네스 1082E프로테우스 불가리스 6059세라티아 마르케센스 1826E살모넬라 티피무륨 14028 0.250.250.250.0630.250.063420.25 0.250.0310.0630.0160.50.06310.50.25 0.250.0630.250.0160.250.1310.50.5 0.250.0310.016<=0.0080.130.0160.0310.0630.031
생물학적 실시예 2: 급성 독성 실험 (LD50)
쥐에 대한 급성 독성 실험은 무게가 230+10g 정도되는 SD 랫트(수컷)를 사용하였다. 즉, 본 발명에 따른 화합물들을 4 내지 5 마리의 실험쥐에 대하여 투여한 후 임상관찰 및 폐사유무를 관찰하였다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 (1) 로 표시되는 퀴놀론 카복실산 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및 이성체:
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 디할로페닐이고;
    R2는 수소, C1-C5알킬 또는 아미노이며;
    Q 는 C-H, C-F, C-Cl, C-CH3, C-O-CH3또는 N 이고;
    R3는 C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬C1-C5알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C1-C5할로알킬, 또는 벤질이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Q 가 C-H, C-F, C-Cl 또는 N 이고, R2는 수소 또는 아미노이며, R1은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고, R3 는 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸, 알릴, 페닐, 프로파길 또는 2-플루오로에틸인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, Q 가 C-H, C-F 또는 N 이고, R2는 수소이며, R1은 사이클로프로필이고, R3는 메틸 또는 2-플루오로에틸인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, Q 가 C-F 또는 N 이고, R2는 수소이며, R1은 사이클로프로필이고, R3는 메틸인 화합물.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로하는 항균제 조성물.
  6. 화학식 (2)의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 화학식 (3)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 제 1 항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서,
    R1, R2, R3및 Q 는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며,
    X 는 할로겐을 나타낸다.
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