KR0120278B1 - 7-(4-아미노-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

7-(4-아미노-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법

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Abstract

본 발명은 퀴놀론 모핵의 7번 위치에 4-아미노-3-옥심피롤리딘계 치환체를 갖는 화합물로서, 우수한 항균작용과 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 하기 구조식(I)의 신규한 퀴놀린(또는 나프티리딘) 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 Q는 C-H, C-F, C-C1, C-OH, C-O-메틸, 또는 N이고, R은 수소, 메틸, 또는 아미노이며, R1은 사이클로프로필, 에틸, 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐이고, R2는 수소, C1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 또는 알릴을 나타낸다.

Description

7-(4-아미노-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 탁월한 항균력을 나타내는 신규 퀴놀론계 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 퀴놀론 모핵의 7-번 위치에 4-아미노-3-옥심피롤리딘계 치환체를 갖는 화합물로서, 우수한 항균작용과 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 하기 일반식(I)의 신규한 퀴놀린(또는 나프티리딘)카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, Q는 C-H, C-F, C-C1, C-OH, C-O-메틸, 또는 N이고, R은 수소, 메틸, 또는 아미노이며, R1은 사이클로프로필, 에틸, 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐이고, R2는 수소, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 또는 알릴을 나타낸다.
1962년 요로감염증 치료제로서 날리딕신산(G.Y. Lesher, et al., J. Med, Chem. 5, 1063-1065(1962)이 처음 등장한 이래 많은 퀴놀린 카르복실산계 항균제, 즉 옥솔리닉산(Oxolinic acid), 로속사신(Rosoxacin), 피페미딕산(Pipemidic acid)들이 개발되었는데, 이들 초기의 항균제(Albrecht R., Prog. Drug Res., 21, 9(1977))들은 그람양성균에 대해서는 활성이 거의 없어 주로 그람음성균의 항균제로서 사용되어 왔다.
최근에 6번 위치에 불소를 포함하는 새로운 세대의 퀴놀론계 노플록사신(Norfloxacin; H. Koga, et al., J. Med. Chem. 23, 1358-63(1980))이 개발되면서 퀴놀론계 항생제에 대한 연구가 매우 광범위하게 시도되었다. 그러나, 노플록사신은 그람양성균에 대한 항균력이 비교적 약하고 분포 및 흡수가 우수하지 못하여 그람음성균들에 의하여 야기되는 요로감염증(urinary tract infections), 위장감염(gastrointestinal infections), 성적전달감염(sexually transmitted desease)에 대해서만 주로 사용되었다. 그러나, 그후 시프로플록사신(Ciprofloxacin : R. Wise, et al., J. Antimicrob. Agents Chemother, 23, 559(1983)), 오플록사신(Ofloxacin : K. Sata, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 22, 548(1982))등이 개발되었으며, 이러한 항균제들은 초기의 항균제들 보다 광범위한 항균력을 갖는 것으로서, 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되고 있다.
한편, 퀴놀론 모핵의 7번 위치에는 시프로플록사신이나 오플록사신에서와 같이 피페라진이 치환되어 있는 유도체가 주를 이루고 있으나 보다 강력하고 광범위한 항균력을 갖는 퀴놀론계 항생제 개발을 위한 지속적인 노력의 결과, 7번 위치에 3-아미노 또는 3-아미노 메틸피롤리딘 그룹을 도입시키면 7번 위치에 피페라진 그룹을 갖는 화합물들에 비해 그람음성균에 대한 항균력을 유지하는 동시에 그람양성균에 대한 항균력이 증가하는 것이 발견되었다. 그러나 불행하게도 일반적으로 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물들은 피페라진 치환체를 갖는 화합물에 비해 물에 대한 낮은 용해도 등의 이유로 인해 생체외에서의 항균력과 같은 강력한 항균성을 생체내에서 보여주지 못하는 단점이 있다. 따라서, 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물의 이러한 단점을 개선하여 물에 대한 용해도를 증가시키고 또한 약동력학적 성질을 개선시키기 위한 노력이 계속되었으며, 이러한 연구의 예는 여러 보고에서 나타나고 있다. 예를들면 ((2S,4S)-4-아미노-2-메틸피롤리디닐)나프티리딘 유도체(Rosen, T ; Chu, D.T.W. etc. J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611) 또는 (트란스-3-아미노-4-미텔피롤리디닐)나프티리딘 유도체(Matsumoto, J etc. Proceedings of the 14th International Congress of Chemotherapy ; Ishigami, J., Ed ; University of Tokyo Press : Tokyo, 1985; pp 1519-1520)들은 피롤리딘에 메틸그룹이 없는 화합물에 비해 생체의 항균력은 유사하면서 물에 대한 용해도가 각각 20배와 40배가 증가함으로써, 흡수율이 증가하고 약동력학적 성질이 개선되었음을 보여주고 있다.
한편, 피롤리딘이나 피페라진에 있는 아미노가 대신에 다른 작용기를 도입시켜 퀴놀론계 화합물들이 가지고 있는 단점, 즉 그림양성균에 대해 상대적으로 약한 항균력과 물에 대한 용해도가 낮은 점들을 개선하여 약동력학적 성질을 개선하려는 노력들도 진행되었는데, 이러한 노력의 일환으로 퀴놀론계 화합물의 7번 위치에 옥심기를 도입한 예가 몇가지 있었다.
즉, 아보트(Abbott)등의 연구진이 전문잡지(J. Med. Chem. 1992, 35, 1392 -1398)에 발표한 바에 의하면 하기 일반식[A]와 같이 3-옥심(혹은 메틸옥심)피롤리딘이나 4-옥심(또는 메틸옥심)피페리딘 그룹이 퀴놀론의 7번 위치에 치환된 경우, 이 퀴놀론계 화합물들은 그람양성균에 대해 우수한 항균력을 나타낸다.
상기식에서, R은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고, R'는 수소 또는 메틸이며, X는 C-H, C-F, C-C1, C-OH, C-O-메틸, 또는 N이고, n은 1 또는 2를 나타낸다.
그러나, 상기 화합물은 그람양성균에 대해서는 우수한 항균력을 나타내는 반면, 그람음성균에 대해 상대적으로 약한 항균력을 나타내고 있으며, 또한 생체내 실험에서도 비교적 낮은 항균력을 보여주는 단점이 있다.
한편, 유럽 특허공개 제0 541 086호에는 하기 일반식[B]의 퀴놀론계 화합물이 기술되어 있다.
상기식에서, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬이고, R2는 수소, 아미노, 불소 또는 하이드록시이며, R3는 C3-C7사이클로알킬이고, R4는 에콕시 또는 불소이며, R5및 R6는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬 또는 C3-C5사이클로알킬이고, m은 0 또는 1이며, n은 1 내지 3의 정수이다.
상기 유럽 공개특허에 기술되어 있는 화합물에서 퀴놀론 7번 위치의 대표적인 치환체는 다음에 표시한 구조로서, 상기 일반식[B]의 화합물의 경우에서 7번 위치에 옥심기와 아미노기가 동시에 도입된 화합물을 포함하고 있지 않아, 본 발명의 화합물과는 상이하다.
또한, 일본국 특허 공개 제01-100165호(1989)에는 하기 일반식[C]의 퀴놀론계 화합물이 기술되어 있다.
상기식에서, R은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐 또는 4-하이드로시페닐이고, R3는 옥심 또는 하이드록시아미노피롤리딘계 치환체를 나타내며, R4는 수소, 불소 또는 염소를 나타낸다.
특히 상기 일본국 공개 특허에는 R3의 치환체로서, 옥심 또는 하이드록시아미노피롤리딘계 화합물들에 대하여 매우 광범위하게 언급하고있으나, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물과 가장 근사한 화합물로서 3-하이드록시아미노피롤리딘[하기 구조식 a], 3-케톡시아미노피롤리딘[하기 구조식 b], 3-아미노-4-메톡시아미노피롤리딘[하기 구조식 c], 3-옥심피롤리딘[하기 구조식 d] 및 3-메틸옥심피롤리딘[하기 구조식 e] 등에 대한 예시가 있을 뿐, 위의 보고에서는 3-위치가 옥심 구조로 되어 있고 동시에 4-위치에 아미노기를 갖는 피롤리딘 치환체에 대한 구체적인 언급은 전혀 없다.
이상에서 언급한 공지의 옥심 또는 하이드록시아민계 화합물들의 공통적인 특징은, MRSA(Methicillin Resistant Staphulococcus sureus)균들을 포함한 그람양성균에 대해서는 이전의 퀴놀론계 항균제에 비하여 상당한 정돌 항균력을 개선하였으나, 그람음성균에 대해서는 심지어 오플로사신이나 시프로플록사신과 같은 기존의 항균제보다도 미약한 항균력을 나타내는 경우도 있으므로 항균 스펙트럼은 오히려 더 좁아졌다고 할 수 있다.
이에, 본 발명자들은 이러한 선행기술을 바탕으로 해서 내성균을 포함하여 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균력을 나타낼 뿐 아니라 더욱 향상된 약동력학적 특성을 갖는 퀴놀론계 화합물을 개발하기 위하여 지속적이고도 광범위한 연구를 수행하던 중, 아미노기를 갖는 옥심계 피롤리딘 치환체를 퀴놀론 모핵의 7-위체에 도입시킨 퀴놀론계 화합물이 이들 목표에 부합된다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 퀴놀론계 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그위 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 용매화물 및 이들의 이성체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기식에서 Q, R, R1및 R2는 전술한 바와 동일하다.
탁월한 항균 작용 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내는 상기 일반식 (I)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 Q는 C-H, C-F, C-C1, C-OH, C-O-메틸, 또는 N이고, R은 수소, 메틸, 또는 아미노이며, R1은 사이클로프로필, 에틸, 2,4-디플루오로페닐이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, t-부틸, 페닐 또는 알릴인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 C-F, C-C1, 또는 N이고, R은 수소이며, R1은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 또는 알릴인 화합물이다.
상기 일반식(I)의 피롤리딘 그룹에서 아미노기가 치환된 4번 취치는 비대칭 탄소로서 R 또는 S 형태이며 R,S 혼합물 형태도 포함하고 있다. 또한, 피롤리딘의 3번 위치에 치환된 옥심기의 경우, 기하학적 형태에 따라 syn- 및 anti- 이성체가 조재하며 본 발명은 이들 각 이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다.
본 발명에 따른 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 무독성 염은, 염산, 브롬산, 인산,황산 등의 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 말레인사, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산 또는 말린산 등의 유기 카르복실산 또는 메탄술폰사, 파라-톨루엔술폰산 등의 술폰산과의 염 및 퀴놀론계 화합물 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 기타 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염은 통상의 전환공정에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 하기 반응 도식 1의 방법에 따라 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물을 용매 존재하에서 적당한 염기를 첨가하고 실온 내지 200oC의 온도로 1 내지 20시간 동안 교반시킴으로써 제조할 수 있으며, 따라서 신규한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공함도 본 발명의 목적이 된다.
상기식에서 Q, R, R1, 및 R2는 전술한 바와 동일하고, X는 할로겐원자(바람직하게는 염소, 프롬 또는 불소)이며, 일반식(III)의 화합물은 그 자체로 또는 염산, 브롬산, 또는 트리플루오로아세트산 등과의 염의 형태로도 사용할 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 피리딘 또는 헥사메틸포스포아미드(HMPA)등이 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 산수용체의 존재하에서 진행되는데, 이때 상대적으로 고가인 출발 물질(II)의 반응 효율을 높이기 위해서 반응 물질(III)을 출발물질(II)에 대해 동몰량 내지 1.5 몰배량 사용하며, 바람직하게는 도몰량 내지 1.2 몰배량 사용하여 수행하는 것이 좋고 반응 후에는 잔류된 일반식(III)의 화합물을 회수하여 재사용한다. 또한 사용가능한 산수용체로는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO)등의 유기염기가 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 반응 도식 1에 따라 제조할 수 있으나, 경우에 따라서는 하기 반응 도식 2에 나타내는 바와 같이 일반식(III)의 화합물에서 아미노기가 보호된 형태인 일반식(III')의 화합물을 사용하여, 상기 반응과 같은 조건에서 반응시킨 후 수득된 일반식(I')의 화합물을 탈보호기화시켜 원하는 일반식(I)의 화합물을 획득할 수도 있다.
상기식에서 Q, R, R1, R2및 X는 전술한 바와 동일하고, P는 아미노 보호기를 나타낸다.
이때 사용 가능한 아미노보호기는 유기화학 분야에서 통상 사용되는 것으로서 반응결과 수득되는 목적 화합물의 구조를 파괴함이 없이 용이하게 제거될 수 있는 것이면 어떠한 것이라도 무방하다. 그의 구체적인 예로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시 카르보닐, 트리틸, 트리메틸실릴, 디페닐포스피닐, 테트라하이드로피라닐 등이 있다.
반응을 완료시킨 후 수득된 화합물(I')에 들어 있는 아미노 보호기의 제거는 해당기의 성질에 따라서, 가수분해를 비롯한 가용매 분해 또는 환원반응을 이용하여 수행할 수 있는데, 예컨대, 0내지 130oC 온도의 용매중에서 산 또는 염기 존재하 또는 부재하에서 수행된다. 이때 사용가능한 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 들 수 있고, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 톨루엔설폰산과 같은 유기산이나 삼프롬화붕소, 염화알루미늄 등의 루이스산도 사용될 수 있다. 또한 염기로는 수산화나트륨, 수산화바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물이나, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염 또는 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 알칼리금속 알콕사이드나 아세트산나트륨 등을 사용할 수 있다. 용매로는 물 또는 화합물의 종류에 따라 에탄올, 디옥산, 에틸레글리콜, 디메틸에테르벤젠, 아세트산 등의 용매 또는 이들 용매와 물의 혼합용매를 사용할 수 있고, 경우에 따라서는 용매 없이 반응시킬 수도 있다.
또한, 보호기가 파라-톨루엔술포닐, 벤질, 트리틸, 벤질카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 베타-요오도에톡시카르보닐 등일 때에는 환원반응을 이용하여 효과적으로 제거할 수 있다. 환원반응에 의한 보호기의 제거는 보호기의 성질에 따라 반응조건이 조금씩 다룰 수 있으나, 불활성 용매 내에서 백금, 팔라듐, 라니니켈 등과 같은 촉매의 존재하에 10 내지 100oC의 온도로 수소기류를 불어넣어 수행하거나 -50 내지 -10℃ 온도의 액체 암모니아 중에서 금속나트륨이나 금속리튬으로 처리하여 수행하는 것이 일반적이다.
본 발명에서 출발 물질로 사용된 일반식(II)의 화합물은 선행 문헌(J. M. Domagala, et al., J. Med. Chem. 34, 1142(1991), D. Bouzard, et al., J. Med. Chem. 35, 518(1992) 등)에 공지된 방법에 따라 반응을 진행시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에서 반응 물지로사용된 일반식(III)의 화합물은 하기 반응 도식 3 및 4의 신규한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응 도식에서 P와 P'은 전술한 바와 동일한 의미의 아미노 보호기로서, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 ; Py는 피리딘을 의미한다.
반응 도식 3에 따르면, 먼저 아미노기가 보호된 3-피롤린[1]을 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 또는 과산화수소 등을 이용하여 클로로포름과 같은 용매하에서 반응시켜 에폭사이드[2]를 수득한다. 에포사이드[2]를 소디움아지드로 처리하면 에폭사이드의 화형구조가 열리면서, 아지드 유도체[3]이 생성된다. 이 아지드 유도체[3]은 소디움설파이드 또는 트리페닐포스핀(PPh3) 등으로 용이하게 환원시켜 목적하는 아민 유도체[4]를 높은 수율로 수득할 수 있다. 화합물[4]의 아민기에 원하는 보호기를 도입시켜 화합물[5]를 수득한 후, 피리딘-SO3혼합물이나 다른 산화제로 알콜기를 케톤 그룹으로 전환시키면 케톤화합물[6]이 쉽게 생성된다. 케톤화합물[6]을 O-치환된 하이드록시아민과 반응시키면 치환된 옥심화합물[7]을 얻을 수 있고, 화합물[7]은 보호기의종류에 따라 적합한 방법으로 탈보호기화시켜 목적하는 화합물(III)을 수득한다.
반응 도식 4에 따라 화합물(III)을 수득하는 또 다른 방법은 상기의 케톤화합물[6]을 먼저 하이드로시아민과 반응시켜 옥심화합물[8]을 수득하고, 그 후 다양한 염기를 사용함으로써 치환된 옥심화합물[7]을 저조한 후 반응 도식 3에서 와 동일하게 보호기의 종류에 따라 적합한 방법으로 탈보호기화시켜 목적하는 일반식(III)의 화합물을 제조하는 것인데, 이때 염기의 선택에 따라 여러 가지 알킬 유도체를 용이하게 제조할 수 있다. 상기 언급된 합성방법에 대해서는 후술하는 제조예에서 보다 구체적으로설명될 것이다.
본 발명에 따라 제조된 화합물은 여러 가지 경구, 비경구 및 국소 투여형태로 투여될 수 있는데, 이때 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물에 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염이 구성될 수도 있음은 물론이다.
본 발명에 기술된 일반식(I)의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한 불활성인 동시에 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다.
고체 형태의 제제는 분말, 정제, 분산 가능한 과립, 캡슐, 카세, 좌약 및 연고를 포함하며, 이중에서도 경구 투여에 적당한 고체 투약 형태로는 정제, 분말, 카세 및 캡슐을 들 수 있다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제팽화제로 작용할 수 있는 물질 또는 캡슐화 물질 중에서 하나이상 선택된다. 분말의 경우에 있어, 담체는 미준된 활성성분을 5 또는 70%, 바람직하게는 10 내지 70% 함유하며, 적당한 고체 담체로는 탄산마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트리가칸트, 메틸셀룰로오즈, 소듐카르복시메틸셀률로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 들수 있다.
액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 예를들면, 비경구 주사용으로 물 또는 물-프로필렌글리콜의 혼합 용액이 사용될 수 있는데, 그러한 용액은 등장성, pH 등이 생체계에 적합하도록 제조된다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌글리콜 수용액으로 형성될 수도 있다. 경구용으로 적당한 수용액은 활성성분을 물에 녹이고 적당한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 부가함으로서 제조될 수 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제는 미분된 활성성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐카르복시메틸셀룰로오즈 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질에 분산시킴으로서 제조될 수 있다.
바람직한 약학적 제제는 단위 투약 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 활성성분의 적당한 양을 포함하는 단위 형태로 세분된다. 단위 투약 형태는 제제의 분리된 양을 함유하는 포장된 제제일 수 있으며, 예를들면, 바이알 또는 앰플내의 포장된 정제, 캡슐, 분말, 및 튜브나 병내의 고약이다. 단위 투약의 형태는 또한 캡슐, 카세, 정제, 겔 또는 크림이거나 이러한 포장형태의 몇가지 종류의 적당한 수일 수 있다.
제제의 단위 투약량내의 활성 화합물의 양은 가변적이며, 특정한 활성성분의 효능에 따라 1 내지 100mg 까지 조정할 수 있다.
세균성 전염병을 치료하기 위한 목적으로 사용되는데 있어서, 본 발명의 약제학적 방법에 사용된 화합물은 초기에는 킬로그람당 약 6 내지 15mg 의 투약량이 바람직하다. 그러나 투약량은 환자의 필요정도, 치료 되어야 할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 가변적이다. 특정한 상태에서 바람직한 투약량을 결정하는 것은 공지의 기술이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적량보다 작은 투약량으로 시작한다. 그런 다음 상황에 따라 최적 효과가 나타날 때까지 조금씩 투약량을 증가시킨다. 편의에 따라 하루 총 투약량을 부분적으로 나누어 하루동안 투여할 수 있다.
이상에서 언급된 본 발명에 따른 화합물들은 여러 가지 그람양성균 및 그람음성균을 포함하는 병원균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼과 보다 강력한 항균작용을 나타내는데, 그람음성균에 대해서는 기존의 약제(예를들면 시프로플록사신)와 동등 또는 그 이상의 항균활성을 나타내고, 특히 그람양성균에 대해서는 기존 약제에 비하여 탁월한 활성을 보이며, 또한 퀴놀론계 화합물에 대해 내성을 나타내는 균주에 대해서도 매우 우수한 항균력을 보이고 있다.
더욱이 본 발명에 따른 화합물은 물에 대한 용해도가 높아 약동력학적인 면에서도 기존의 퀴놀론계 화합물보다 흡수가 잘되며 긴 생체내 반감기를 나타내고 있을 뿐 아니라, 독성이 적어 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료목적으로 매우 효과적으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 주요 구성이 변경되지 않는 한 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.
[제조예 1]
[1-t-부톡시카르보닐-3-피롤린의 합성]
상기식에서, Boc는 t-부톡시카르보닐을 나타내며, 이하에서도 동일한 의미로 사용된다.
클로로포름 130ml에 3-피롤린 18g(0.26몰)을 가하고, 디-t-부톡시카르보닐카보네이트 62.51g(0.28몰)을 클로로포름 50ml 에 용해시켜 첨가한 후 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반응물을 묽은 염산 수용액과 물 및 소금물로 세척한 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고, 여과액을 감압 증류시켜 표제화합물울 정량적으로 수득한다(수율 : 99%)
1H NMR(CDC13,ppm)δ : 5.77(2H,d,J=7.29Hz), 4.11(4H,d,J=7.56Hz), 1.48(9H,s)
Mass(FAB,m/e): 170(M+H)
[제조예 2]
[1-t-부톡시카르보닐-6-옥사-3-아자비사이크로[3,1,0]헥산의 합성]
1-t-부톡시카르보닐피롤린 49.8g(0.26몰)을 클로로포름 250ml에 용해시킨 다음 m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 97.21g(0.34몰)을 클로로포름 1에 용해시켜 첨가한다. 반응물을 실온에서 10시간동안 교반시킨후, 5% 나트륨하이드로설파이트 수용액으로 세척하고 포화 나트륨비카보네이트 수용액으로 세척한다. 유기층을 물 및 소금물로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고, 감압 증류시켜 표제화합물을 82%의 수율로 수득한다.
1H NMR(CDC13,ppm)δ : 3.9-3.6(4H,m), 3.32(2H,dd), 1.46(9H,s)
Mass(FAB,m/e): 186(M+H)
[제조예 3]
[1-t-부톡시카르보닐-4-아지도-3-피롤리디놀의 합성]
제조예 2에서 합성한 화합물 7.14g(0.04몰)을 아세톤 : 물(1:1)의 혼합용액 60ml에 가하고 나트륨아지드 13.00g(0.2몰)과 암모늄클로라이드 4.28g(0.008몰)을 첨가한 다음 15시간 동안 가열 환류시킨다. 반응물을 에틸아세테이트 50ml로 희석시킨 다음 포화 소금물을 가하여 유기층을 추출한다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고, 여과액을 감압 증류시켜 표제화합물 96%의 수율로 수득한다.
1H NMR(CDC13,ppm)δ: 4.25(1H,s), 3.92(1H,s), 3.8-3.5(2H,m), 3.5-3.2(2H,m), 2.6-2.2(1H,d), 1.46(9H,s)
Mass(FAB,m/e) : 229(M+H)
[제조예 4]
[1-t-부톡시카르보닐-4-아미노-3-피롤리디놀의 합성]
제조예 3에서 합성한 화합물 8.57g(37.5밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 85ml 에 용해시키고 여기에 트리페닐포스핀 9.84g(37.5밀리몰)을 가한 다음 상온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반응물에 물 3ml를 가하고 13시간동안 더 교반시킨 후 반응물을 감압, 증류시켜 잔류물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정체하여 표제화합물 6.86g(수율 : 90%)을 수득한다.
1H NMR(CDC13,ppm)δ: 3.98(1H,m), 3.70(2H,m), 3.40-3.05(3H,m), 1.80(3H,bs), 1.7(9H,s)
Mass(FAB,m/e) : 203(M+H)
[제조예 5]
[1-t-부톡시카르보닐-4-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-피롤리디놀의 합성]
제조예 4에서 합성한 화합물 6.86g(33.9밀리몰)과 트리에틸아민 6.65ml(47.5밀리몰)를 클로로포름 50ml에 용해시키고, 클로로포름 20ml에 디-t-부톡시카르보닐카보네이트 8.98g(40.7밀리몰)을 용해시킨 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반시켜 주고 디클로로메탄 30ml를 가하여 희석시킨 다음 묽은 염산 수용액, 물 및 소금물로 세척한다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과시킨 후 감압, 증류시켜 표제화합물을 92%의 수율로 수득한다.
1H NMR(CDC13,ppm)δ: 4.72(1H,s), 4.21(1H,s), 3.91(1H,s), 3.85-3.60(3H,m),3.40-3.10(2H,m), .6(18H,s)
Mass(FAB,m/e) : 303(M+H)
[제조예 6]
[4-(t-부톡시카르보닐)아미노-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온의 합성]
250ml 반응용기에 제조예 5에서 합성한 화합물 10g(0.033몰)을 디메틸설폭사이드 용매 50ml로 용해시킨 뒤 트리에틸아민 14ml(3몰당량)를 가한다. 얼음 중탕으로 냉각시킨 뒤 반응물이 얼기 시작할 때 피리딘-설포트리옥사이드 산화제(피리딘-SO3) 9.5g(1.8몰당량)을 약 5분간에 걸쳐 조금씩 가한다. 전부 가한 뒤 중탕을 제거하고 상온에 1시간동안 교반시킨다. 반응 완결 후 얼음 중탕으로 냉각시키고 물 50ml를 조금씩 넣어 잘 교반시킨 후 분액 깔대기에 옮겨 메틸렌클로라이드로 추출하여 회수한다. 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압 농축시킨 뒤 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물을 정량적으로 수득한다.
1H NMR(CDC13,ppm)δ: 5.05(1H,bs), 4.43(1H,m), 4.3-3.8(2H,m), 3.7(1H,m), 3.21(1H,t), 1.48(9H,s), 1.41(9H,s)
Mass(FAB,m/e) : 299(M+H)
[제조예 7]
[4-(t-부톡시카르보닐)아미노-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 합성]
500ml 반응용기에 제조예 6에서 합성한 화합물 10g(0.033몰)을 95% 에탄올 220ml 및 테트라하이드로퓨란 100ml의 혼합액중에 용해시킨 후 이 용액에 메톡시아민-염산염 11g(4몰당량)을 가한다. 여기에 중탄산나트륨 11.2g(4몰당량)을 증류수 50ml 에 용해시켜 가한다. 기름중탕 60℃에서 1시간동안 교반시킨다. 감압 농축시킨 뒤 메틸렌클로라이드로 희석시키고 브린(Brine)용액으로 세척한다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 10g(수율 90%) 수득한다.
1NMR(CDCl3,ppm)δ :4.9(1H,bs), 4.52(1H,m), 4,2-3.98(3H,s),3.83(3H,s),3.02(1H,m), 1.40(18(H,s)
Mass(FAQ,m/e) : 330(M+H)
[제조예 8]
[4-(t-부톡시카르보닐)아미노-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-옥심의 합성]
100ml 반응용기에 제조예 6에서 합성한 화합물 1g(3.33밀리몰)을 95% 에탄올 20ml 및 테트라하이드로퓨란 10ml의 혼합액중에 용해시킨 후, 이 용액에 하이드록시아민 염산염(NH2OH·HCl) 0.86g(3.7몰당량)을 가한다. 여기에 중탄산나트륨 1.04g(3.7몰당량)을 증류수 50ml 에 용해시켜 가하고 오일중탕 온도 60oC에서 3시간동안 교반시킨다. 반응물을 농축시키고 메틸렌클로라이드로 희석시킨 뒤 암모늄클로라이드 수용액과 영화나트륨 수용액으로 차례로 세척한다. 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과 농축시킨 뒤, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 0.82g을 수득한다(수율 78%).
1NMR(CDCl3,ppm)δ :9.8(1H,bs), 6.0-5.5(1H,m), 4,8-4.5(3H,m),3.1(1H,m),1.5(18H,s)
Mass(FAB,m/e) : 316(M+H)
[제조예 9]
[4-(t-부톡시카르보닐)아미노-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온 O-알릴옥심의 합성]
무수 테트라하이드로퓨란 10ml에 용해시킨 제조예 8에서 합성한 화합물 300mg을 50ml 반응용기 중에 넣고 이 용액에 알릴브로마이드(CH2CHCH2Br) 0.25 ml(3몰당량)를 가한다. 여기에 60% 수소화나트륨(NaH) 0.1g(3몰당량)을 조금씩 가한 뒤 이미다졸을 촉매량 가한다. 상온에서 2시간동안 교반시킨 뒤 물을 조금씩 가하여 반응을 중지시킨다. 분액 깔대기로 옮기고 에틸아세테이트로 묽힌 다음 1N HCI 수용액과 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 AGN 여과 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물을 300mg(수율 89%) 수득한다.
1NMR(CDCl3,ppm)δ :5.95(1H,m), 5.21(2H,dd), 5.0(1H,bs), 4.55(2H,d), 4.10(3H,m), 3.1(1H,m), 1.4(18H,s)
Mass(FAB,m/e) : 356(M+H)
[제조예 10 내지 12]
하기 표 1에 나타낸 제조예 10 및 제조예 11의화합물은 제조예 6에서 합성한 화합물을 O-페닐하이드록시아민 염산염과 O-t-부틸하이드록시아민 염산염으로 각각 처리하고 제조예7과 동일한 방법으로 하여 수득한다.
제조예 12의 화합물은 제조예 8에서 합성한 화합물을 에틸브로마이드로 처리하고 제조예 9와 동일한 방법으로 하여 수득한다.
[제조예 13]
[4-아미노피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 디트리플루오로아세트산염의 합성]
제조예 7에서 수득한 화합물 10g을 상온에서 트리플루오로아세트산 30ml에 가한 뒤 30분동안 교반시킨다. 감압 농축시키고 최소량의 아세토니트릴에 용해시킨 뒤 디에틸에테르로 고체화시키고 젱제하여 순수한 표제화합물 10g(수율 96%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3,ppm)δ : 4.62(1H,t), 4.17(2H,m), 4.01(1H,m), 4.0(3H,s), 3.55(1H,dd)
Mass(FAB,m/e) : 130(M+H)
[제조예 13 내지 18]
[제조예 13과 동일한 방법으로 하여 제조예 8 내지 12로부터 수득한 화합물로부터 제예 14 내지 18의 화합물을 각각 수득한다.]
[실시예 1]
7-(4-아미노-3-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-키르복실산의 합성
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산(0.85ㅎ, 3밀리몰) 및 4-아미노피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 트리플루오로아세트산염(1.29g, 3.6밀리몰)을 무수 아세토니트릴 10ml에 가하고 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데세-7-엔(1.37g, 9밀리몰)을 첨가한 뒤 1.5시간 동안 가열 환류시킨다. 상온으로 빙냉시킨 후 물을 첨가하고 염화메틸렌으로 추출한 후 유기층을 농축 건조시킨 뒤 HPLC로 분리하여 순수한 표제화합물 0.57g을 수득한다(수율 48%)
1H NMR(CDCl3,ppm)δ : 8.7(1H,s), 7.8(1H,d), 4.4(2H,s), 4.2-3.9(3H,m), 3.8(3H,s), 3.5(1H,s), 3.4(2H,s), 1.2(4H,s)
Mass(FAB,m/e) : 393(M+H)
HPLC 조건 : 델타팩 C18(30mm × 300mm)
40ml/분
λ 301, 메탄올 : 물=50:55
나머지 화합물들은 실시예1의 방법과 동일하게 반응시켜 수득하였으며 각 반응시간과 수율 및 HNMR 데이터와 MS 데이터를 하기 표 3 내지 7에 나타내었다.
[실시예 31]
[1-에틸-6,8-디플루오로-7-(4-아미노-3-메틸옥시이미노피롤리딘-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성]
1-에틸-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(135mg, 0.5밀리몰)과 4-아미노-3-메틸옥시이미노피롤리딘의 트리플루오로아세트산염(179mg, 0.5밀리몰)과 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU)(220mg, 1.5밀리몰)을 무수 아세토니트릴 2ml에 가하고 1.5시간 동안 가열 환류시킨 뒤 상온으로 식히고 분리용 HPLC 로 분리하여 표제화합물을 56mg 수득한다.
1H NMR(CDCl3, ppm)δ :8.6(1H,s), 7.95(1H,d), 4.6-4.4(2H,q; N-CH2; 2H,s), 4.1(2H,s), 3.9(3H,s), 3.6(1H, m), 1.6(3H,t)
FAB MS(Pos) : [M+H]=381
HPLC 조건 : 델타팩 C18(30mm X 300mm)
40ml/분
λ 301, 메탄올 : 물 = 50:50
[실시예 32]
[1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(4-아미노-3-메틸옥시이미노피롤리딘-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성]
실시예 31과 동일한 방법으로 1-사이클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(148mg, 0.5밀리몰)및 4-아미노-3-메틸옥시이미노피롤리딘의 트리플루오로아세트산염(179mg, 0.5밀리몰)으로부터 표제화합물 50mg(수율 : 24%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, ppm)δ :8.5(1H,s), 7.25(2H,br), 4.35(2H,d), 4.0(2H,m), 3.8(3H,s), 3.5(1H, m), 1.15(4H,s)
FAB MS(Pos) : [M+H]=408
HPLC 조건 : 델타팩 C18(30mm X 300mm)
40ml/분
λ 301, 메탄올 : 물 = 50:50
[실시예 33]
[시험관내(in vitro) 항균력 검정]
본 발명에 따른 화합물의 유용성은 공지의 화합물인 오플록사신 및 시프로플록사신을 대조약제로 하여 표준균주, 임상적으로 분리된 균주, 일부 항생제에 내성을 갖는 균주에 대한 최소억제농도(Miminum Inhibitory Concentratin : MIC, μg/ml)를 구하여 평가하였다. 최소억제농도는 시험화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-힌톤 아가(Mueller-Hinton agar)배지에 분산시킨 다음, ml당 107CFU를 갖는 표준균주를 5μl 씩 접종하고 37oC에서 18시간동안 배양하여 구하였으며, 그 결과는 하기 표8에 나타내었다.
[실시예 34]
[약동력학 실험]
쥐에 대한 약동력학적 변수값은 무게가 23010g 정도되는 SD 랫트()를 사용하여 구하였다. 즉, 본 발명에 따른 화합물을 4 내지 5마리의 실험 쥐에 대하여 20mg/kg의 용량으로 대퇴 정맥을 통하여 투여하였으며, 투여 후 일정시간 간격으로 대퇴 동맥을 통해 혈액을 채취하여 생물학적 정량분석(Ager Well Method) 에 의하여 혈중농도를 구하였고 이로부터 계산된 약물동태학적 변수값, T1/2및 AUC(곡선하면적 : Area Under the Curve) 값 등을 표 9에 나타내었다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식(I)의 퀴놀린카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 용매화물.
    상기식에서 Q는 C-H, C-F, C-C1, C-OH, C-O-메틸, 또는 N이고, R은 수소, 메틸, 또는 아미노이며, R1은 사이클로프로필, 에틸, 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐이고, R2는 수소, C1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 또는 알릴을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Q는 C-H, C-F, C-C1, C-OH, C-O-메틸, 또는 N이고, R은 수소, 메틸, 또는 아미노이며, R1은 사이클로프로필, 에틸, 2,4-디플루오로페닐이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, t-부틸, 페닐 또는 알릴인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Q는 C-F, C-C1, 또는 N이고, R은 수소이며, R1은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 또는 알릴인 화합물.
  4. 하기 일반식(II)의 화합물을 용매중에서 산수용체의 존재하에 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, Q, R, R1및 R2는 제1항에서 언급한 바와 같고, X는 할로겐이다.
  5. 제4항에 있어서, 일반식(III)의 화합물은 염산, 브롬산 또는 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 사용됨을 특징으로 방법.
  6. 제4항에 있어서, 일반식(III)의 화합물을 일반식(II)의 화합ㅁ루에 대해 동몰량 내지 1.5 몰배량 사용함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 피리딘, 및 헥사메틸포스포아미드 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제4항에 있어서, 산수용체는 무기염기로서 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 유기염기로서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데크-7-센, 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제4항에 있어서, 반응 온도가 실온 내지 200℃임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제4항에 있어서, 반응 1 내지 20시간 동안 진행시킴을 특징으로 하는 방법.
  11. 제4항에 있어서, 일반식(III)의 화합물은 아미노기가 보호된 하기 일반식(III')의 형태로 반응시키고, 계속하여 아미노 보호기를 제거시킴을 특징으로 하는 방법.
    상기식에서, R2는 제1항에서 언급한 바와 같고, P는 아미노 보호기를 나타낸다.
  12. 제11항에 있어서, 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리틸, 트리메틸실릴, 디페닐포스피닐, 테트라하이드로피라닐임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물을 유효 성분으로 함유함을 특징으로 하는 항균제 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 일반식(I)의 화합물을 단위 투약량내에 1 내지 100mg 함유람을 특징으로 하는 조성물.
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