KR100222083B1

KR100222083B1 - 7-(3-아미노메틸-4-벤질옥심) 피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체

Info

Publication number: KR100222083B1
Application number: KR1019940039930A
Authority: KR
Inventors: 홍창용; 김세호; 최훈; 김영관; 장재혁; 남두현; 오정인; 김무용
Original assignee: 성재갑; 주식회사엘지화학
Priority date: 1994-12-30
Filing date: 1994-12-30
Publication date: 1999-10-01
Also published as: KR960022502A

Abstract

본 발명은 항균제로서 유용한 다음 구조식(I)의 신규한 퀴놀린 유도체의 제공에 관한 것이다.

상기 식에서, R은 수소, 메틸 또는 아미노이고, Q는 C-H, C-F, C-Cl 등이고, R₁는 사이클로프로필, 페닐 등이고, R₂는

등이고, X는 F, 시아노, 니트로 등이고, R₃및 R₄는 각각 수소, 알킬 또는 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있다.

Description

7-(3-아미노메틸-4-벤질옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체

본 발명은 탁월한 항균력을 나타내는 신규 퀴놀론계 화합물에 관한 것으로서, 특히 퀴놀론 모핵의 7-번 위치에 3-아미노메틸-4-벤질옥심피롤리딘 그룹의 유도체를 갖는 화합물로서, 기존의 퀴놀론계 항생제가 갖는 약점, 즉 그람 양성균에 약한점을 완전히 해결하여 뛰어난 항균작용과 광범위한 항균스펙트럼을 가지는, 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀린(나트티리딘) 카복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R은 수소, 메틸 또는 아미노기이고; Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-CH₃, C-O-CH₃또는 N이며; R₁는 사이크로프로필, 에틸, 1개 또는 그 이상의 불소원자로 치환된 페틸기이다; R₂는 다음의 구조식(1)로 나타낼 수 있는 형태이거나,

이때 X는 수소, 또는 2,3 또는 4-플루오로, 사이아노, 나이트로, 메톡시, C₁-C₄의 알킬기, 또는 2,4-디플루오로를 나타내며; 다음의 구조식(2)로 나타낼 수 있는 형태이거나,

다음의 구조식(3)와 같은 헤테로아릴메틸기이다.

R₃,R₄는 각각 독립적으로 수소 혹은 C₁-C₃의 알킬기이거나, 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 서로 환을 형성할 수 있다.

1962년 요로감염증 치료제로서 날리딕신산(G. Y. Lesher, et al., J. Med. Chem. 5, 1063-1065(1962)이 처음 등장한 이래 많은 퀴놀린 카르복실산계 항균제, 즉 옥솔리닉산(Oxolinic acid), 로속사신(Rosoxacin), 피페미딕산(Pipemidic acid)들이 개발되었는데, 이들 초기의 항균제(Albrecht R., Prog. Drug Res., 21, 9(1977)들은 그람 양성균에 대해서는 활성이 거의 없어 그람 음성균의 항균제로서만 사용되어 왔다.

최근에 6번 위치에 불소를 포함하는 새로운 세대의 퀴놀론계 화합물인 노플록사신(Norfloxacin; H. Koga, et al., J. Med. Chem. 23, 1358-1363(1980))이 개발되면서 퀴놀론계 항생제에 대한 연구가 매우 광범위하게 시도되었다.

그러나, 노플록삭신은 그람양성균에 대한 항균력이 약하고 분포 및 흡수가 우수하지 못하여 그람음성균에 의한 병의 치료에만 사용되었다. 그 후 시프로플록사신(Ciprofloxacin; R. Wise, et al., J. Antimicrob. Agents Chemother, 23, 559(1983)), 오플록사신(Ofloxacin : K. Sata, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 22, 548(1982))등이 개발되었으며, 이러한 항균제들은 초기의 항균제보다 광범위한 항균력을 갖는 것으로서, 오늘날 실제로 임상 및 치료에 널리 사용되고 있다.

한편, 현재 사용중이거나 임상중인 화합물들은 퀴놀론모핵의 7번 위치에 사이프로플록삭신이나 오플록삭신에서와 같이 피페라진 유도체가 주를 이루고 있다. 그러나 보다 강력하고 광범위한 항균력을 갖는 퀴놀론계 항생제개발을 위한 노력의 결과, 7번 위치에 3-아미노 혹은 3-아미노 메틸피롤리딘 그룹을 도입하면 7번 위치에 피페라진 그룹을 갖는 화합물에 비해 그람 음성균에 대한 항균력을 유지하면서 그람 양성균에 대한 항균력이 증가되는 것이 발견되었다.

그러나, 불행하게도 일반적으로 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물들은 피페라진 치환체를 갖는 화합물에 비해 물에 대한 낮은 용해도 등의 원인에 의해 생체내의 항균력이 생체외에서의 항균력과 같은 강력한 항균성을 보여주지 못하고 있다. 따라서, 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물의 이러한 단점, 즉 물에 대한 용해도를 증가시키고 또한 약동력학적인 성질을 개선하기 위한 노력이 계속되었다.

이러한 연구의 예는 여러 보고에서 나타나고 있다. 예를들면((2S,4S)-4-아미노-2-메틸피롤리디닐)나프티리딘 유도체(Rosen, T; Chu, D. T. W. etc. J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611)나(트란스-3-아미노-4-메틸피롤리디닐)나프티리딘 유도체(Matsumoto, J. et. al., Proceedings of the 14th International Congress of Chemotherapy;Ishigami, J., Ed. ; University of Tokyo Press : Tokyo, 1985; pp1519-1520)들은 메틸그룹이 없는 화합물에 비해 생체외 항균력은 유사하고 물에 대한 용해도가 각각 20배와 40배가 증가하여, 생체이용율이 증가하고 약동력학적인 특성이 개선되었음을 보여주고 있다.

한편, 피롤리딘이나 피페라진에 있는 아미노기 대신에 다른 작용기를 도입하여 퀴놀론계 화합물들이 가지고 있는 단점, 즉 그람 양성균에 대한 상대적으로 약한 항균력과 물에 대한 낮은 용해도를 개선하여 약동력학적인 성질을 개선하려는 노력들도 진행되었다. 이러한 노력의 일환으로 퀴놀론계 화합물의 7번 위치의 아민에 옥심기를 도입한 예가 몇가지가 있었다. 즉, Abbott의 연구진이 전문잡지(J. Med. Chem. 1992, 35, 1392-1398)에 발표한 바에 의하면 구조식[A]와 같이 3-옥심(혹은 메틸옥심)피롤리딘이나 4-옥심(혹은 메틸옥심)피페리딘 그룹이 퀴놀론의 7번 위치에 치환된 경우, 그람 양성균들에 대해 우수한 항균력이 있다.

위 식에서 R은 사이크로프로필 혹은 2,4-이불소페닐기이며; X는 C-H, C-F, 또는 N이고, n은 1 또는 2이며; R'은 수소 혹은 메틸기를 나타낸다.

그러나, 위의 화합물들은 그람 음성균들에 대해 상대적으로 약한 항균력을 나타내고 있으며, 또한 생체내 실험에서 비교적 낮은 항균력을 보여주는 단점이 있다.

한편, 일본국 특허공개 제01-100165(1989)호에는 하기 일반식[B]의 화합물들이 기술되어 있는데,

위 식에서, R은 사이크로프로필, 2,4-이불소페닐, 또는 4-하이드록시 페닐기며; X는 C-H, C-F 혹은 C-C₁이고; R'은 옥심 또는 하이드록시아미노피롤리딘계 치환체를 나타낸다.

위의 보고에서는 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물과 같이 3번 위치가 옥심 구조로 되어 있고 동시에 4번 위치에 아미노메틸기를 갖는 화합물을 포함하지 않고 있다.

또한, 유럽특허 공개 제0 541 086호에는 하기 일반식[C]의 퀴놀론계 화합물이 기술되어 있다.

상기식에서, R 및 R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 C₁-C₅의 알킬이며; R₂는 수소, 아미노, 불소 혹은 하이드록시기이며; R₃는 C₃-C₇의 사이클로알킬기이며; R₄는 메톡시 또는 불소이며; R₅,R₆는 수소 혹은 알킬기로 각각 동일하거나 상이할 수 있고, C₃-C₅의 사일클로알킬기이고, m은 0 또는 1이고, n은 1 내지 3의 정수이다.

이 경우 7번 위치의 대표적인 치환체는 다음에 표시한 구조로서, 상기 일반식[C]의 화합물의 경우에도 7번 위치에 옥심기와 아미노메틸기가 동시에 도입된 화합물을 포함하고 있지 않아, 본 발명의 화합물과는 상이하다.

이상에서 언급한 공지의 옥심 또는 하이드록시아민계 화합물들의 공통적인 특징은 MRSA(Methicillin Resistant Staphylococcus aureus)균들을 포함한 그람 양선균들에 대해서는 이전의 퀴놀론계 항균제에 비하여 우수한 항균력을 보여주고 있으나, 그람 음성균들에 대해서는 미약한 항균력을 보여, 항균 스펙트럼이 기존의 오플로삭신이나 사이프로플록삭신 보다 오히려 더 좁아졌다고 할 수 있다.

이에 본 발명자들은 최근에 이러한 문제점을 해결할 수 있는 7번 위치에 3-아미노메틸-4-옥심(혹은 C₁-C₄의 직쇄알킬옥심)피롤리딘기가 치환된 새로운 퀴놀론계 화합물을 개발하고, 이들이 내성균을 포함하여 그람 양성 및 음성 등 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균력을 갖는다는 사실을 발견하여 보고 한 바 있다(대한민국 특허출원 제94-13604호).

상기 식에서, R은 수소원자, 메틸 또는 아미노기이고; Q는 C-H, C-F, C-C₁, C-OH, C-O-메틸 또는 N이며; R₁은 사이크로프로필, 에틸, 1개 또는 그 이상의 불소원자로 치환된 페닐기이거나; R₂는 수소 혹은 C₁-C₄의 직쇄알킬기, 페닐기 또는 알릴기이며; R₃,R₄는 각각 독립적으로 수소 혹은 C₁-C₃의 알킬기이며, 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 서로 환을 형성할 수 있다.

이에 본 발명자들은 이러한 선행기술을 바탕으로 이들 옥심-아미노메틸계 화합물들의 강력한 항균력과 광범위한 항균스펙트럼을 유지하면서, 보다 뛰어난 약동력학적인 특성을 갖고 높은 흡수도를 보여줄 수 있는 새로운 옥심-아미노메틸계 화합물들을 개발하려는 노력을 거듭한 결과, 옥심의 R₂위치에 t-부틸기를 포함한 측쇄알킬기 또는 다른 치환체를 갖는 알킬이나 페닐기가 부착되어 있는 퀴놀론계 화합물들이 이러한 목적에 부합된다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 퀴놀론계 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 용매화물 및 이들의 이성체를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 식에서, R은 수소, 메틸 또는 아미노기이고; Q는 C-H, C-F, C-C₁, C-CH₃, C-O-CH₃또는 N이며; R₁는 사이크로프로필, 에틸, 1개 또는 그 이상의 불소원자로 치환된 페닐기이다; R₂는 다음의 구조식(1)로 나타낼 수 있는 형태이거나,

이때, X는 수소, 또는 2,3 또는 4-플루오로, 사이아노, 나이트로, 메톡시, C₁-C₄의 알킬기, 또는 2,4-디플루오로를 나타내며; 다음의 구조식(2)로 나타낼 수 있는 형태이거나,

다음의 구조식(3)와 같은 헤테로아릴메틸기이다.

R₃,R₄는 각각 독립적으로 수소 혹은 C₁-C₃의 알킬기이며, 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 서로 환을 형성할 수 있다.

탁월한 항균 작용 및 광범위한 항균 스펙트럼과 뛰어난 약동력학적인 특성을 갖는 상기 일반식(I)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 Q는 C-H, C-F, C-OMe, 또는 N이고, R은 수소이며, R₁은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고, R₂는 벤질, 2-플루오로벤질, 2-메틸벤질, 또는 2-메톡시벤질이며, R₃및 R₄는 수소인 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은 Q은 C-H, C-F 또는 N이고, R은 수소이며, R₁은 사이클로프로필이고, R₂는 벤질, 2-플루오로벤질, 또는 2-메톡시벤질이며, R₃및 R₄는 수소인 화합물이다.

상기 일반식(I)의 피롤리딘 그룹에서 아미노메틸기가 치환된 4번 위치는 비대칭 탄소로서 R 또는 S 형태이며 R, S 혼합물 형태를 포함하고 있다. 또한, 피롤리딘기의 3번 위치에 치환된 옥심이나 알킬옥심기의 경우, 기하학적 형태에 따라 syn- 및 anti- 의 기하이성질체가 존재하며 본 발명에서는 이들 각 기하이성질체 및 이들의 혼합물도 포함된다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들의 약제학적으로 허용되는 무독성 염은, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 삼불소아세트산, 구연산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산 또는 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과 같은 술폰산과의 염 및 퀴놀론계 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 전환공정에 의하여 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물들은 하기 반응도식 1의 방법에 따라 구조식(II)의 화합물들(J. M. Domagala et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 1142; J. M. Domagala et. al. J. Med. Chem. 1988, 31, 991;D. Bouzard et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 518)과 구조식(III)의 화합물을 용매 존재하에서 적당한 염기를 첨가하고 실온 내지 200℃의 온도로 1시간 내지 20시간 동안 교반시켜 제조할 수 있으며, 따라서 신규한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공함도 본 발명의 목적이 된다.

상기 식에서, R,R₁,R₂,R₃,R₄및 Q는 전술한 바와 동일하며; X는 할로겐원자(바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소)이며 일반식(III)의 화합물은 그 자체로 혹은 염산, 브롬산 또는 삼불소아세트산 등과의 염의 형태로 사용할 수 있다.

상기 반응에서 사용되는 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 피리딘 또는 헥사메틸포스포아미드(HMPA)등이 바람직하다.

상기 반응은 일반적으로 산수 용체의 존재하에서 진행하는데, 이때 상대적으로 고가인 출발물질(II)의 반응효율을 높이기 위하여 반응물질(III)을 출발물질(II)에 대해 동몰량 또는 10몰량 사용하며, 바람직하게는 동몰량 또는 5몰량 사용하는 것이 좋고 반응 후에는 잔류된 일반식(III)의 화합물을 회수하여 재사용한다. 이때 사용가능한 산수용체로는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기와 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아민노피리딘, 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운데-7-센(DBU), 1,4-디아자바이시클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 등의 유기염기가 바람직하다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 반응도식 1에 따라 제조할 수 있으나 경우에 따라서는 하기 반응도식 2에 나타내는 바와 같이, 일반식(III)의 화합물에서 4-아미노메틸의 R₃와 R₄가 수소인 경우에 아미노기가 보호된 형태인 일반식(III')의 화합물을 사용하여 상기 반응도식 1에서와 같은 조건에서 반응 시킨후, 수득된 일반식(I')의 화합물을 탈보호화시켜 원하는 일반식(I)의 화합물을 합성할 수도 있다.

상기 식에서, R,R₁,R₂,Q는 전술한 바와 동일하며; X는 할로겐원자(바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소)이며, 일반식(III)의 화합물은 그 자체로 혹은 염산, 브롬산 또는 삼불소아세트산 등과의 염의 형태로 사용할 수 있다.

P는 아미노보호기를 나타낸다.

이때 사용 가능한 아미노보호기로는 유기화학분야에서 통상적으로 사용되는 것으로 반응결과 수득되는 목적 화합물의 구조를 파괴함이 없이 제거될 수 있는 것이면 어떠한 것이라도 무방하다. 그의 구체적인 예로는 포르밀, 아세틸, 삼불소아세틸, 벤조일, 파라-톨루엔술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 티부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 베타-요오드에톡시카르보닐기, 벤질, 파라메톡시벤질, 트리틸, 테트라히드로피라닐기 등이 있다.

반응을 완료시킨후 얻은 목적화합물(I')에 있는 아미노 보호기의 제거는 해당기의 성질에 따라서, 가수분해를 비롯한 가용매 분해 또는 환원 반응을 이용하여 수행할 수 있다. 예컨대, 용매중에서 0 내지 130℃의 온도에서 산 또는 염기 존재하 또는 부재하에서 수행된다. 이때 사용 가능한 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등을 들 수 있고, 아세트산, 삼불소아세트산, 포름산, 톨루엔설폰산과 같은 유기산이나 삼브롬화붕소, 염화알루미늄 등의 루이스산도 사용될 수 있다. 또한 염기로는 수산화나트륨, 수산화바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물이나, 탄산나트륨, 탄산칼슘 등의 알칼리금속 탄산염과 나트륨메톡시드, 나트륨에톡사이드 등의 알칼리금속 알콕사이드나 아세트산 나트륨 등을 사용할 수 있다. 용매로는 물이나, 화합물에 따라 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 에틸렌글리콜, 아세트산 등의 용매 또는 이들 용매와 물의 혼합용매를 사용할 수도 있고, 경우에 따라서는 용매없이 반응시킬 수도 있다.

또한, 보호기가 파라-톨루엔술포닐, 벤질, 트리틸, 파라메톡시벤질, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 베타-요오드에톡시카르보닐기 등일 때에는 환원반응을 이용하여 효과적으로 제거할 수 있다. 환원반응에 의한 보호기의 제거는 보호기의 성질에 따라 반응조건이 조금씩 다를 수 있으나, 불활성 용매내에 백금, 팔라듐, 라니니켈 등과 같은 촉매의 존재하에 10 내지 100℃의 온도로 수소기류를 불어넣어 수행하거나 -50 내지 -10℃온도의 액체 암모니아에서 금속나트륨이나 금속리튬으로 처리하여 수행하는 것이 일반적이다.

본 발명에서 출발물질로 사용된 일반식(II)의 화합물은 선행문헌(J. M. Domagala, et al., J. Med. Chem. 34, 1142(1991); J. M. Domagala, et al., J. Med. Chem. 31, 991(1988); D, Bouzard, et al., J. Med. Chem. 35, 518(1992)등)에 공지된 방법에 따라 반응을 진행시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다.

한편, 본 발명에서 출발물질로 사용된 일반식(III)의 화합물은 반응도식 3,4,5와 같은 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

상기 반응도식 3 및 4에서, 보호기 P와 P'은 전술한 바와 동일한 의미의 아미노보호기로서 서로 동일하거나 상이할 수 있으며; Py는 피리딘을 나타낸다.

반응도식 3 및 4에 제조방법을 자세히 설명하면 다음과 같다.

반응도식 3에 따르면, 아미노기가 보호된 시아노에스터(1)를 나트리움에톡사이드를 이용하여 에탄올 같은 용매하에서 반응하여 3-케토-4-시아노피롤리딘[2]을 얻을 수 있다. 시아노피롤리딘[2]을 백금 촉매하에서 수소 기류를 통해줌으로써 환원시켜 아미노 알코올[3]을 만들고 이 아미노 알코올[3]의 아미노기를 선택적으로 보호화하면 보호화된 아민[4]이 얻어진다. 아민[4]을 삼산화황-피리딘 혼합물과 디메틸술폭사이드 용매하에서 처리하거나(Parikh, J. R. and Doering, W. v. E. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5505), 다른 산화제로 산화시키면 케톤[5]이 쉽게 생성된다. 케톤화합물[5]은 전술한 R₂의 구조를 갖는 벤질하이드록시아민과 반응시키면 원하는 알킬 옥심화합물[6]을 얻을 수 있고, 옥심화합물[6]은 보호기에 따라 적합한 방법으로 탈보호화하여 목적하는 옥심화합물(III)를 얻을 수 있다.

또 다른 방법으로 이 케톤[5]을 하이드록시아민과 반응시키면 원하는 옥심화합물[7]이 생성되고 이 화합물을 여러가지 벤질 친전자체와 염기 존재하에 반응시켜 상기 일반식[6]의 알킬 옥심유도체를 제조한 후, 옥심화합물[6]를 반응도식 3에서와 동일하게 보호기에 따라 적합한 방법으로 탈보호화하여 목적하는 옥심화합물(III)를 수득하는 방법이다.

한편, 피롤리딘 4번 위치의 아미노메틸기가 알킬기에 의해 치환된 일반식(II)의 화합물은 하기 반응도식 5에 의하여 제조할 수 있다.

상기 방법에 따르면, 먼저 아민 화합물[3]을 C₁-C₃의 알데히드와 처리한후 환원하면 새로운 아민[8]이 얻고 이를 보호화 한후, 반응도식 3 및 4에서와 같은 방법을 이용하여 일반식(III)의 화합물을 쉽게 합성할 수 있다.

위에서 언급된 합성방법들에 대해서는 후술하는 제조예에서 보다 구체적으로 설명될 것이다.

본 발명의 제조되어 여러가지의 경구, 비경구 및 국소 투여형태로 투여될 수 있으며, 이때 활성성분으로서 구조식(1)의 화합물에 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염이 구성됨은 물론이다.

본 발명에 기술된 일반식(I)의 화합물로 부터 약학조성물을 제조하기 위한 불활성이며 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나, 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제인 분말, 정제, 분산 가능한 과립, 캡슐, 카세, 좌약 및 연고를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제팽화제로 작용할 수 있는 물질의 하나 또는 그 이상일 수 있다. 그것은 또한 캡슐화용 물질일 수 있다. 분말의 경우에 있어, 담체는 미분된 활성성분을 바람직하게는 5 또는 10 내지 70% 포함한다. 적당한 고체 담체는 탄산마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트리가칸트, 메틸세룰로오즈, 소듐카르복시메틸 셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. "제제"란 용어는 활성성분(다른 담체의 존재 또는 부재하에)이 담체에 의해 둘러 싸여 그것과 결합된 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 활성화합물의 조합물을 의미한다. 비슷하게 카세도 포함한다. 정제, 분말, 카세 및 캡슐이 경구 투여에 적당한 고체투약 형태로 사용될 수 있다.

액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 예를들면, 비경구 주사용으로 물 또는 물-프로필렌글리콜 용액이 사용될 수 있다. 그러한 용액은 등장성, pH 등이 생체계에 적합하도록 제조된다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액내에 용액으로 형성될 수 있다. 경구용으로 적당한 수용액은 활성 성분을 물에 녹이고 적당한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 부가함으로서 제조될 수 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제는 미분된 활성성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐카복시메틸셀룰로오즈 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질에 분산시킴으로서 제조될 수 있다.

바람직하나 약학적 제제는 단위 투약 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 활성성분의 적당한 양을 포함하는 단위 형태로 세분된다. 단위 투약형태는 포장된 제제일 수 있으며, 포장은 제제의 분리된 양을 함유하는데 예컨데, 바이알 또는 앰플내의 포장된 정제, 캡슐, 분말 및 튜브나 병내의 고약이다. 단위 투약의 형태는 또한 캡슐, 카세, 정제, 겔 또는 크림이거나 또한 이러한 포장형태의 혹종의 적당한 수 일수 있다.

제제의 단위 투약량내의 활성 화합물의 양은 가변적이며, 특정한 활성성분의 효능에 따라 1 내지 100mg까지 조정할 수 있다.

세균성 전염성을 치료하기 위한 약품으로 사용되는 치료목적에 있어서, 본 발명의 약제학적 방법에 사용된 화합물은 초기에는 킬로그람당 약 6 내지 14mg의 투여량이 바람직하다. 그러나, 투약량은 환자의 필요정도, 치료되어야할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 변할 수 있다.

특정한 상태에서 바람직한 투약량을 결정하는 것은 공지의 기술이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적량보다 작은 투약량으로 시작한다. 그런 다음 상황에 따라 최적 효과가 나타날때 까지 조금씩 투약량을 증가시킨다. 편의에 따라, 총 하루 투약량을 부분적으로 나누어 하루동안 투여할 수 있다.

이상에서 언급된 본 발명에 따른 화합물들은 여러가지 그람 양성균 및 그람 음성균을 포함하는 병원균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼과 보다 강력한 항균작용을 나타내는데, 그람 음성균에 대해서는 기존의 약제(예를들면 사이프로플록삭신)와 동등 또는 그 이상의 항균활성을 나타내고, 특히 그람 양성균에 대해서는 기존약제에 비하여 탁월한 활성을 보이며, 또한 퀴놀론계 화합물에 대해 내성을 나타내는 균주에 대해서도 매우 우수한 항균력을 보이고 있다.

본 발명에 따른 화합물은 약동력학적인 측면에서도 물에 대한 용해도가 높아 기존의 퀴놀론계 화합물보다 흡수가 잘되고, 매우 높은 생체이용율을 가지며, 생체내 반감기도 기존의 퀴놀론계 화합물보다 월등히 길어 1일 1회 투여용도의 항균제로의 사용에 적합하다.

더욱이 독성이 적어 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료목적으로 매우 효과적으로 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 주요구성이 변경되지 않는 한 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.

[제조예 1 : (2-시아노-에틸아미노)-아세트산 에틸에스테르의 합성]

글리신 에틸에스테르 염산염 139.6g(1몰)을 증류수 80ml에 용해시키고, 이 용액에 수산화칼륨 67.3g(1.2몰 당량)이 용해되어 있는 230ml의 수용액을 첨가한 후 50 내지 60℃로 가열 교반시키면서 아크릴로니트릴 106.2g(2몰 당량)을 적가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 가열 교반시키고 유기층을 분리한 다음, 물층을 에틸 에테르로 추출한 후 유기층과 혼합한다. 혼합한 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 및 여과시키고, 여과액을 감압농축한 뒤 용매를 제거한 다음 감압증류하여(100 내지 150℃/10.25torr) 표제화합물 65.6g(수율: 48%)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ 4.20(2H, q), 3.48(2H, s), 2.96(2H, t), 2.54(2H, t), 1.30(3H, t)

Mass(FAB, m/e) : 157(M+H)

[제조예 : 4-시아노-1-(N-t-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-온의 합성]

상기 식에서, Boc는 t-부톡시카르보닐을 나타내며, 이하에서도 동일한 의미로 사용된다. 제조예 1에서 수득한 화합물 29g(0.186몰)을 클로로포름 200ml에 용해시켜 1ℓ 플라스크에 넣은 다음 디-t-부톡시카르보닐카보네이트 45g(1.1몰 당량)을 조금씩 가하고 상온에서 17시간 동안 교반한다. 반응물을 농축시키고 무수 에탄올 250ml에 희석시킨다. 이 용액을 소듐에톡사이드(NaOEt)용액, 즉 무수에탄올 220ml에 나트륨(Na)금속 6g을 잘게 썰어 가하여 만든 용액에 가열 환류시키면서 가한다. 1시간 더 가열환류 반응시킨 다음 감압 농축시키고 물로 희석시킨 후 메틸렌클로라이드로 세척한다. 1N HCl을 사용하여 다시 물층의 pH를 4로 조정한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 합한다. 무수마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과, 농축시켜 정제되지 않은 상태의 표제화합물을 정량적으로 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ 4.5-3.5(5H, m), 1.5(9H, s)

Mass(FAB, m/e) : 211(M+H)

[제조예 : 4-아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올 염산염의 합성]

제조예 2에서 수득한 화합물 3g(14밀리몰)을 무수에탄올 357ml 및 클로로포름 7ml의 혼합 용액에 용해시켜 플라스크에 넣은 뒤 플라티늄옥사이드(Pt₂O)를 촉매량 가한다. 감압으로 공기를 제거한 후, 수소가스를 채워넣은 풍선을 달아 상온에서 17시간정도 교반한다. 반응물을 여과, 농축시켜 표제화합물을 정량적으로 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ 8.0(2H, bs), 3.5-2.0(7H, m), 3.3(2H, s), 1.38(9H, s)

Mass(FAB, m/e) : 216(M+H)

[제조예 4 : 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올의 합성]

방법 A : 제조예 3에서 수득한 화합물 20g(0.094몰)을 디옥산 456ml 및 증류수 268ml의 혼합액에 용해시킨후, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 9정도로 조정한다. 여기에 디-t-부톡시카르보닐카보네이트 30.9g(1.5몰당량)을 가하고 상온에서 30분간 교반한다. 반응물을 감압 농축시키고 메틸렌클로라이드에 희석시킨 다음, 물을 가하고 물층의 pH를 약 4로 산성화한다. 물층을 메틸렌클로라이드로 추출하여 합하고, 무수마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축시키고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 17g(수율 : 57%) 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ 4.95(1H, m), 4.6-4.1(2H, m), 3.5(5H, m), 3.0(1H, m)

Mass(FAB, m/e) : 317(M+H)

방법 B : 1ℓ 플라스크에 제조예 2에서 얻어진 물질 10g(0.047몰)을 넣고 건조한 테트라히드로퓨란 500ml로 녹인다. 얼음-염화나트륨 중탕으로 영하 3℃로 냉각시킨 다음 리튬알루미늄히드리드(LAH) 3.8g(0.094몰)을 20분간에 걸쳐 조금씩 가한다. 모두 첨가한 후 얼음-물 중탕에서 1시간 교반하였다. 반응 완결 후 물 4ml, 15% 수산화나트륨 수용액 4ml 그리고 물 12ml를 차례로 조심스럽게 가하였다. 상온에서 3시간 강하게 교반한 다음 무수마그네슘 술페이트 10g 넣고 교반후 여과하여 농축하였다. 정량적으로 얻어진 생성물을 디옥산-물(2 : 1 부피비) 200ml에 묽히고 디티-부틸카보네이트 12.3g(0.056몰)을 상온에서 넣어 주었다. 상온에서 1시간 교반하여 반응완결시킨 다음 농축하고 다시 에틸아세테이트에 묽히고 포화염화나트륨 수용액으로 씻어 주었다. 무수 마그네슘술페이트로 건조하고 여과 농축 후 관 크로마토그래피를 이용하여 용리액 헥산-에틸아세테이트로(2 : 1 부피비)로 정제하여 표제화합물 8.2g(수득률 : 55%)을 얻었다.

방법 C : 6ℓ용기에 온도계를 설치하고 제조예 2에서 얻어 물질 210g(1몰)을 메탄올 4ℓ에 녹인다. 반응용기를 드라이아이스-아세톤 중탕으로 내부 온도를 10℃로 냉각하였다. 소디움보로하이드리드(NaBH₄) 76g(2몰)을 1.5시간에 걸쳐 조금씩 가하였다. 이때 내부온도를 10-13℃를 유지하였다. 모두 가한 후 같은 온도에서 30분 더 교반하여 케톤을 모두 알콜로 환원시킨 후 코발트클 로라이드수화물 243g(1몰)을 10분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 완결 후 암모니아수 4ℓ로 생성된 고체착물을 용해시키고 물 8ℓ로 묽히고 에틸아세테이트로 추출하여 합하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어 주고 무수마그네슘술페이트로 건조후 여과 농축하였다. 이것을 디옥신(dioxane) 1.5ℓ와 증류수 0.5ℓ 혼합액에 섞은 후 디 티-부틸카보네이트 212g을 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 완결 후 감압, 농축하고 다시 디클로로메탄에 묽히고 물로 씻어 주었다. 무수마그네슘술페이트로 건조 후 여과하고 농축한 다음 실리카겔이 채워진 관 크로마토그라피(헥산-에틸아세테이트 2 : 1 부피비)를 이용하여 정제하여 표제화합물 202g(수득률 : 64%)을 얻었다.

방법 D : 1ℓ 플라스크에 제조예 2에서 수득한 화합물 10g(0.047몰)을 넣고 메탄올 500ml로 녹였다. 얼음중탕으로 냉각시키고 소디움보로하이드라이드 3.6g(0.094몰)을 20분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 30분 더 교반하여 반응을 완결시킨 다음 감압, 농축하고 다시 에틸아세테이트로 묽혔다. 물로 씻어 준 다음 무수마그네슘술페이트로 건조시키고 여과 농축하여 목적하는 케톤기만이 알코올로 환원된 화합물을 얻었다. 이 알코올 화합물 10.1g(0.047몰)을 건조한 테트라히드로퓨란 200ml에 녹인 후, 얼은-소금 중탕으로 영하 5℃로 냉각시켰다.

리튬알루미늄하이드라이드 2.6g(0.066몰)을 20분에 걸쳐 가하였다. 같은 온도에서 30분 더 교반하여 반응을 완결시킨 다음 물 2.6ml, 15% 수산화나트륨 2.6ml, 물 7.8ml를 차례로 가하고 상온에서 1시간 교반시켰다. 무수마그네슘술페이트 6g을 가하고 30분 더 교반 후, 여과 및 농축하여 생성물을 얻었다. 이 생성물을 디옥산(dioxane)-물(2 : 1 부피비) 200ml에 묽히고 디티-부틸카보네이트 12.3g(0.056몰)을 조금씩 가한 다음 30분 교반하여 반응을 완결시켰다. 농축 후 다시 에틸아세테이트에 묽히고 포화된 소금물로 씻어주고 무수마그네슘술페이트로 건조하고 여과, 농축하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 12.3g(83%)를 얻었다.

[제조예 5 : 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온의 합성]

제조예 4에서 수득한 화합물 14g(0.044몰)을 디메틸설폭사이드 64ml에 용해시킨 다음 트리에틸아민 18.5ml(3몰 당량)를 가하고 얼음 중탕으로 냉각시킨다. 플라스크의 기벽이 얼기 시작할때 산화제인 피리딘-설포트리옥사이드(Py-SO₃) 12.7g(1.8몰당량)를 조금씩 가한다. 다 가한 다음 중탕을 제거하고 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 희석시킨다음 메틸렌-클로라이드로 추출하여 합하고 무수마그네슘설페이트로 건조, 농축시켜 정제되지 않은 상태의 표제화합물을 정량적으로 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm) : δ 4.95(1H, bs), 4.15-2.7(6H, m), 1.45(9H, s), 1.40(9H, s)

Mass(FAB, m/e) : 315(M+H)

[제죠예 6 : 1-(N-t-부톡시카르보닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-피롤리딘-3-온 옥심의 합성]

30ml 반응용기에 제조예 5에서 수득한 화합물 300mg을 95% 에탄올 6ml 및 테트라히드로 퓨란(THF) 3ml 혼합액에 녹여 넣는다. 여기에 히드록시아민 염산염(NH20H, HCl) 232mg(3.5 몰당량)을 넣고 탄산수소나트륨 281mg(3.5 몰당량)을 증류수 1.5ml에 용해시켜 첨가하였다. 40℃ 오일 중탕에서 40분간 교반하여 반응을 완결시킨뒤 냉각후 감압 농축하였다. 메틸렌클로라이드에 반응 혼합물을 묽히고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘술페이트로 건조후 여과 농축하였다. 실리카겔이 채워진 관 크로마토그래피를 이용하여 헥산-에틸아세테이트(1 : 1 부피비) 용리액으로 분리하여 표제의 화합물 230mg(수득율 73%)을 얻었다.

1H NMR(CDCl₃) : δ 9.70(1H, bs), 5.05(1H, bs), 3.83-2,79(7H, m), 1.42(18H, s)

MS(m/e, FAB) ; 329(M+H)

[제조예 7 : 1-(N-t-부톡시카르보닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-피롤리딘-3-온-벤질 옥심의 합성]

제조예 6의 표기 화합물 659mg, 테트라-n-부틸 암모니움 브로마이드 193mg과 벤질 브로마이드 855mg 을 디클로메탄 15ml에 넣고 15% 수산화나트륨 수용액 5ml를 첨가한 후, 상온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물의 유기층을 분리하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과한 후, 감압증류하여 얻은 잔사를 유리관 크로마토그래피로 정제하여 상기의 목적화합물을 776mg(수율: 92%) 얻었다.

1H NMR(CDCl₃) : δ 7.38(5H, m), 5.13(2H, s), 4.92(1H, m), 4.13(2H, m), 3.76(1H, m), 3.41(1H, m), 3.25(2H, m), 3.02(1H, m), 1.50(9H, s), 1.49(9H, s)

MS(m/e, FAB) : 422(M+H)

[제조예 8 내지 17]

제조예 7과 동일한 방법으로 실시하되, 벤질브로마이드 대신에 전술한 R₂의 구조를 갖는 벤질브로마이드 유도체들을 반응시켜, 각각 하기 표 1의 아민 화합물을 수득한다.

[제조예 18 : 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온-벤질 옥심 염산염의 합성]

20ml의 메탄올을 5℃로 냉각시킨 다음 아세틸 클로라이드 10ml를 천천히 첨가하고 30분 교반시켜준 후, 제조예 7의 표기화합물 990mg을 메탄올 10ml로 녹인 용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 50분 동안 교반시켜 주고, 감압증류하여 얻은 잔사를 에틸 에테르로 씻어 주었다. 잔사를 건조하여 상기의 목적화합물을 노란색 고체로 648mg(수율 : 94%) 얻었다.

1H NMR(DMSO-d6) : δ 10.0(1H, m), 8.35(2H, m), 7.40(5H, m), 5.18(2H, s), 4.00(2H, m), 3.69(1H, m), 3.40(2H, m), 3.12(2H, s)

MS(m/e, FAB) ; 220(M+H)

[제조예 19 내지 28]

제조예 18과 동일한 방법으로 실시하여, 제조예 8 내지 17에 의해 수득한 아민화합물로 부터 하기 표 2의 제조예 19 내지 28의 화합물을 각각 수득한다.

[실시예 1

[7-(4-아미노메틸-3-벤질옥시이미노-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오르-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성]

7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 622mg과 제조예 18의 표기 화합물 643mg을 아세토니트릴 15ml에 혼탁시킨 다음, 얼음물 용기에 냉각시킨 후, 1,8-디아자비시클로-[5,4,0]-운데-7-센(DBU) 1.0ml를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간 교반시켜준 후 물 15ml 첨가하고 농축시켰다. 농축된 혼탁용액을 여과하여 얻은 고체를 물 및 에탄올로 씻어주어 상기의 목적화합물을 584mg(수율 : 57%) 얻었다.

1H NMR(DMSO-d6) ; δ 8.59(1H, s), 8.03(1H, d), 7.40(5H, m), 5.14(2H, s), 4.75(2H, s), 4.18(1H, m), 3.94(1H, m), 3.83(1H, m), 3.35(2H, m), 3.05(1H, m), 2.81(1H, m), 2.73(1H, m), 1.25-1.05(4H, m)

MS(m/e, FAB) : 466(M+H)

[실시예 2 : 7-(4-아미노메틸-3-벤질옥시이미노-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성]

1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 530mg과 제조예 18의 표기화합물 584mg을 아세트니트릴 15ml에 혼탁시킨 다음,얼음물 용기에 냉각시킨 후, 1,8-디아자비시클로-[5,4,0]-운데-7-센(DBU) 913mg을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반시켜준 후 물 15ml 첨가하고 농축시켰다. 농축된 혼탁용액을 여과하여 얻은 고체를 물 및 에탄올로 씻어주어 상기의 목적화합물을 631mg(수율 : 68%) 얻었다.

1H NMR(DMSO-d6) ; δ 8.60(1H, s), 7.92(1H, d), 7.38(5H, m), 5.10(2H, s), 4.87(2H, s), 4.10(1H, m), 3.94(1H, m), 3.86(1H, m), 3.37(2H, m), 3.02(1H, m), 2.83(1H, m), 2.73(1H, m), 1.25-1.05(4H, m)

MS(m/e, FAB) ; 465(M+H)

[실시예 3 : 7-(4-아미노메틸-3-벤질옥시이미노-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필 -6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 566mg과 제조예 18의 표기화합물 584mg을 아세토니트릴 15ml에 혼탁시킨 다음, 얼음물 용기에 냉각시킨 후, 1,8-디아자비시클로-[5,4,0]-운데-7-센(DBU) 913mg을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반시켜 준 후, 물 10ml 첨가하고 15분 더 교반한 후 농축시켰다. 농축된 혼탁용액을 여과하여 얻은 고체를 물 및 에탄올로 씻어주어 상기의 목적화합물을 704mg(수율: 73%) 얻었다.

1H NMR(DMSO-d6) ; δ 8.64(1H, s), 7.99(1H, d), 7.41(5H, m), 5.10(2H, s), 4.73(2H, s), 4.18(1H, m), 3.92(1H, m), 3.86(1H, m), 3.37(2H, m), 3.02(1H, m), 2.83(1H, m), 2.73(1H, m), 1.25-1.05(4H, m)

MS(m/e, FAB) : 483(M+H)

[실시예 4 : 7-(4-아미노메틸-3-벤질옥시이미노-피롤리딘-1-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성]

8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 598mg과 제조예 18의 표기화합물 584mg을 아세토니트릴 15ml에 혼탁시킨 다음, 1,8-디아자비시클로-[5,4,0]-운데-7-센(DBU) 913mg을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 교반시켜준 후, 물 15ml 첨가하고 농축 시켰다. 농축된 혼탁용액을 여과하여 얻은 고체를 물 및 에틸에테르로 씻어주어 상기의 목적화합물을 510mg(수율 : 52%) 얻었다.

1H NMR(DMSO-d6) ; δ 8.78(1H, s), 7.91(1H, d), 7.41(5H, m), 5.16(2H, s), 4.74(2H, s), 4.16(1H, m), 3.90(1H, m), 3.85(1H, m), 3.35(2H, m), 3.02(1H, m), 2.82(1H, m), 2.75(1H, m), 1.30-1.10(4H, m)

MS(m/e, FAB) ; 499(M+H)

[실시예 5 : 7-(4-아미노메틸-3-벤질옥시이미노-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성]

1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 590mg과 제조예 18의 표기화합물 584mg을 아세토니트릴 15ml에 혼탁시킨 다음, 1,8-디아자비시클로-[5,4,0]-운데-7-센(DBU) 913mg을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반시켜준 후, 물 15ml 첨가하고 상온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 얻은 고체를 물 및 에틸에테르로 씻어주어 상기의 목적화합물을 465mg(수율: 47%) 얻었다.

1H NMR(DMSO-d6) ; δ 8.61(1H, s), 7.99(1H, d), 7.40(5H, m), 5.15(2H, s), 4.74(2H, s), 4.17(1H, m), 3.95(1H, m), 3.83(1H, m), 3.60(3H, s), 3.35(2H, m), 3.02(1H, m), 2.80(1H, m), 2.71(1H, m), 1.30-1.10(4H, m)

MS(m/e, FAB) ; 495(M+H)

[실시예 6 : 5-아미노-7-(4-아미노메틸-3-벤질옥시이미노-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성]

5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 448mg과 제조예 18의 표기화합물 438mg을 아세토니트릴 15ml에 혼탁시킨 다음, 1,8-디아자비시클로-[5,4,0]-운데-7-센(DBU) 685mg을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 가열 교반시켜준 후, 물 10ml 첨가하고 혼탁용액을 여과하여 얻은 고체를 물, 아세토니트릴 및 에틸에테르로 씻어주어 상기의 목적화합물을 395mg(수율 : 53%) 얻었다.

1H NMR(DMSO-d6) ; δ 8.62(1H, s), 7.92(1H, d), 7.40(5H, m), 6.10(2H, bs), 5.13(2H, s), 4.73(2H, s), 4.15(1H, m), 3.95(1H, m), 3.82(1H, m), 3.35(2H, m), 3.01(1H, m), 2.80(1H, m), 2.73(1H, m), 1.25-1.05(4H, m)

MS(m/e, FAB) ; 498(M+H)

[실시예 7 : 7-(4-아미노메틸-3-벤질옥시이미노-피롤리딘-1-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성]

7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 806mg과 제조예 18의 표기 화합물 438mg을 아세토니트릴 15ml에 혼탁시킨 다음, 1,8-디아자비시클로-[5,4,0]-운데-7-센(DBU) 913ml를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간 교반시켜준 후, 물 15ml 첨가하고 30분간 더 교반하고 혼탁용액을 여과하여 얻은 고체를 몰 및 아세트니트릴로 씻어주어 상기의 목적화합물을 524mg(수율 : 65%) 얻었다.

1H NMR(DMSO-d6) ; δ 8.82(1H, s), 8.21(1H, d), 7.85(1H, m), 7.56(1H, m), 7.40(6H, m), 5.16(2H, s), 4.76(2H, s), 4.18(1H, m), 3.94(1H, m), 3.81(1H, m), 3.34(2H, m), 3.04(1H, m), 2.82(1H, m), 2.73(1H, m), 1.30-1.00(4H, m)

MS(m/e, FAB) : 538(M+H)

[실시예 8 : 7-(4-아미노메틸-3-벤질옥시이미노-피롤리딘-1-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성]

1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 353mg과 제조예 18의 표기 화합물 380mg을 아세토니트릴 15ml에 혼탁시킨 다음, 1,8-디아자비시클로-[5,4,0]-운데-7-센(DBU) 593ml을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2.5시간 교반시켜준 후, 물 15ml 첨가하고 냉각된 물 용기에서 30분 더 교반시켰다. 혼탁용액을 여과하여 얻은 고체를 물, 아세토니트릴 및 에틸에테르로 씻어주어 상기의 목적화합물을 391mg(수율 : 64%) 얻었다.

1H NMR(DMSO-d6) ; δ 8.62(1H, s), 8.00(1H, d), 7.40(5H, m), 5.10(2H, s), 4.73(2H, s), 4.18(1H, m), 3.80-3.70(3H, m), 3.33(2H, m), 3.03(1H, m), 2.82(1H, m), 2.73(1H, m), 1.46(3H, t, J=7.3Hz)

MS(m/e, FAB) ; 471(M+H)

[실시예 2 내지 88:]

제조예 19 내지 28에서 수득한 화합물들을 실시예 1 내지 8과 동일한 방법을 이용하여 각각 수득하였고, 각각의 NMR 데이타 및 Mass 데이타는 하기 표 3 내지 10에 표기하였다.

[생물학적 실시예 1 : 시험관내(in vitro) 항균력 검정]

본 발명에 따른 화합물들의 유용성은 공지의 화합물인 오플로사신(Ofloxacin) 및 시프로플록사신(Ciprofloxacin)을 대조약제로 하여 표준균주, 임상적으로 분리된 균주, 일부항생제에 내성을 갖는 균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration : MIC, ug/ml)를 구하여 평가하였다. 최소 억제농도는 시험화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-힌톤 아가(Mueller-Hinton agar)배지에 분산시킨 다음, ml 당 107 CFU를 갖는 표준균주를 5ul씩 접종하고 37℃에서 18시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 표 11에 나타내었다.

[생물학적 실시예 2 : 급성경구 독성시험]

실시예 1 및 4 로부터 얻은 화합물의 급성 경구 독성을 조사하기 위해 화합물을 각기 다른 여러 농도로 함유하는 용액을 ICR 계통의 수컷 생쥐에게 1kg당 10ml의 투여량으로 경구 투여하였다. 경구 투여후 치사율 및 7일 동안의 증상을 관측하고 리츠필드-윌콕손(Litchfield-Wilcoxon)방법에 따라 중등 치사량치(LD 50, mg/kg)를 계산하고 그 결과를 표 12에 나타내었다.

Claims

하기 일반식(I)로 표시되는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 수화물을 포함하는 그의 용매화물.

상기 식에서, R은 수소, 메틸 또는 아미노기이고; Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-CH₃, C-O-CH₃또는 N이며; R₁는 사이크로프로필, 에틸, 1개 또는 그 이상의 불소원자로 치환된 페닐기이다. R₂는 다음의 구조식(1)로 나타낼 수 있는 형태이거나,

이때, X는 수소, 또는 2,3 또는 4-플루오로, 사이아노, 나이트로, 메톡시, C₁-C₄의 알킬기, 또는 2,4-디플루오로기를 나타내며; 다음의 구조식(2)로 나타낼 수 있는 형태이거나, 다음의 구조식(3)와 같은 헤테로아릴메틸기이며,

R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소 혹은 C₁-C₃의 알킬기이거나, 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 서로 환을 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, Q는 C-H, C-F, C-OMe 또는 N이고, R은 수소이며, R₁은 사이크로프로필, 2,4-디플루오로페닐이고, R₂는 벤질, 2-플루오로벤질, 2-메틸벤질, 또는 2-메톡시벤질인 화합물.
제2항에 있어서, Q는 C-H, C-F 또는 N이고, R은 수소이며, R₁은 사이크로프로필이고, R₂는 벤질, 2-플루오로벤질, 또는 2-메톡시벤질인 화합물.