UA54365C2 - Похідні хінолінкарбонової кислоти, спосіб їх отримання (варіанти) та антибактеріальна фармацевтична композиція - Google Patents
Похідні хінолінкарбонової кислоти, спосіб їх отримання (варіанти) та антибактеріальна фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA54365C2 UA54365C2 UA95062822A UA95062822A UA54365C2 UA 54365 C2 UA54365 C2 UA 54365C2 UA 95062822 A UA95062822 A UA 95062822A UA 95062822 A UA95062822 A UA 95062822A UA 54365 C2 UA54365 C2 UA 54365C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydrogen
- cyclopropyl
- following formula
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 57
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- CIRQMILQJVWYKN-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;quinoline Chemical class OC(O)=O.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 CIRQMILQJVWYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- -1 quinol compound Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 185
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 93
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N m-xylylamine Natural products CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- JEDHEXUPBRMUMB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-3-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CN=C1 JEDHEXUPBRMUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 9
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 abstract description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 56
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CQDQACBVUQQHCK-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)pyrrolidin-3-one Chemical compound NCC1CNCC1=O CQDQACBVUQQHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024439 Adhesion G protein-coupled receptor A2 Human genes 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 101000833358 Homo sapiens Adhesion G protein-coupled receptor A2 Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100384339 Arabidopsis thaliana CBL4 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- BTVOXIXSMWYRAU-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OC(=O)OCCCC)OC(=O)OC(=O)OCCCC Chemical compound C(=O)(OC(=O)OCCCC)OC(=O)OC(=O)OCCCC BTVOXIXSMWYRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- QYFYPEPZWOSJIC-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NCC1C(CNC1)=O Chemical compound Cl.Cl.NCC1C(CNC1)=O QYFYPEPZWOSJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXLGBRLDRRZQKR-UHFFFAOYSA-N Ovoic acid Chemical compound COc1cc(OC(=O)c2c(C)cc(O)cc2O)cc(C)c1C(=O)Oc1cc(C)c(C(O)=O)c(O)c1 BXLGBRLDRRZQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- GNCJFWWZVGYNBX-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-1-ylhydroxylamine Chemical group ONN1CCCC1 GNCJFWWZVGYNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNC1 QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCC1 QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BZHLKSGCIWAFDU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6,7-difluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F BZHLKSGCIWAFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEYWNLTALRSIE-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)pyrrolidin-3-one Chemical compound NCN1CCC(=O)C1 ZEEYWNLTALRSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(F)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BWRWNUQAQPAYCK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyrrolidine Chemical compound COC1CCNC1 BWRWNUQAQPAYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GZQKFRIFSJKMBU-UHFFFAOYSA-N 4-oxopyrrolidine-3-carbonitrile Chemical compound O=C1CNCC1C#N GZQKFRIFSJKMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPUZLMNORVQPG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C(F)=C(F)C=2N1C1CC1 CQPUZLMNORVQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000922536 Blackcurrant reversion virus Species 0.000 description 1
- WHLYSMTZBFCWSB-UHFFFAOYSA-N C1CC1N2C=C(C(=O)C3=C2C(=C(C=C3F)F)Cl)C(=O)O Chemical compound C1CC1N2C=C(C(=O)C3=C2C(=C(C=C3F)F)Cl)C(=O)O WHLYSMTZBFCWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100457849 Caenorhabditis elegans mon-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100478313 Caenorhabditis elegans sre-13 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 244000046038 Ehretia acuminata Species 0.000 description 1
- 235000009300 Ehretia acuminata Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101001096065 Homo sapiens Plexin domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 101100495952 Penicillium rubens (strain ATCC 28089 / DSM 1075 / NRRL 1951 / Wisconsin 54-1255) chyM gene Proteins 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037891 Plexin domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241001620634 Roger Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 229910008045 Si-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006411 Si—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QVCGXRQVUIKNGS-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);dichloride;hydrate Chemical compound O.Cl[Co]Cl QVCGXRQVUIKNGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000002946 cyanobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QHVFOYQMSXYDOS-UHFFFAOYSA-N n-but-3-ynylhydroxylamine Chemical compound ONCCC#C QHVFOYQMSXYDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC1=CC=CC=C1 DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical group NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ylmethanamine Chemical group NCC1CCNC1 OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid hydrochloride Chemical compound Cl.OS(O)(=O)=O FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до нової хінолонової сполуки, що має високу антибактеріальну дію. Зокрема, пропонується нова похідна хінолін(нафтирідин)карбонової кислоти, що виражається формулою (I), яка містить 4-амінометил-3-оксімпірролідиновий замісник в 7-положенні хінолонового ядра і має набагато більш високу антибактеріальну дію у порівнянні з відомими хінолоновими антибактеріальними агентами, що слабо діють на грампозитивні бактеріальні штами, а також широким антибактеріальним спектром і високими, поліпшеними фармакокінетичними властивостями: , (I) де R, R1, R2, R3, R4 і Q зазначені в описі винаходу.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новому производному хинолин(інафтиридин)карбоновой кислоть, 2 обладающему вьсоким антибактериальньм действиєм. В частности, изобретениє относится к новому производному хинолин(інафтиридин)карбоновой кислотьі, вьражаемому формулой /Л/, содержащему 4-аминометил-3-оксимпирролидиновьй заместитель в 7-положениий ядра хинолона и проявляющему очень вьісокое антибактериальное действие в противоположность известньм хинолоновьм антибактериальньм агентам, а также ообладающему широким антибактериальньм спектром и намного улучшенньми фармакокинетическими свойствами: в оо лі
Е он
Мо М
ЕМ В.
КОМ и кего фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, физиологически гидролизуемому зфиру, сольвату и изомеру, где:
К - водород, метил или амино;
О - С-Н, С-Р, С-СІ, С-ОН, С-СНз, С-О-СН»з или М;
Ку - циклопропил, зтил или фенил, замещаемьй одним или более атомами фтора; с
ЕР» - один из компонентов, указанньх ниже в пп. а/ - е/: г) а/ водород, Сі.-С, алкил с прямой или разветвленной цепью, циклопропил, цинлопропилметил, С 3-Св алкинил, 2-гало-зтил, метоксиметил, метоксикарбонилметил, арил, или аллил; в/ группа, вниражаемая формулой /1/, ів) пі со ше: со « где: Х - водовод, 2,3 или 4-фторо, циано, нитро, метокси, С4і4-Слалкил, 2,4-дифторо. юю с/ группа, вніражаемая формулой /2/: /2! « - й р/ гетероарилметил, виіражений формулой /З3/: и? сОон /ЗІ он о т, і; в) ї- он (95) лі Е тор то! (22) (в) сл - е/ группа, вніражаемая формулой /4/:
ІА зв сл ЄНод -ет ох о (Сно)пі іме) где;п-ОО или 1; т - О, 1 или 2; Х - метилен, 0 или К; во Ез и К,у - независимо друг от друга вніражают водород или С.і-Сз алкил, либо Кз и К/ вместе с атомом азота, к которому они привязань, могут образовьвать кольцо.
Изобретение относится также к способу получения соединения, вьіражаемого формулой /Л/, как бьло описано вьіше, и антибактериальной композиции, содержащей соединение с формулой // в качестве активного компонента. 2. Известнье технические решения бо Начиная с 1962г., когда налидиксиновая кислота бьіла впервьіе введена в качестве агента для лечения мочевого канала от инфекционного заболевания /5.У. І езПег, еї аї., У. Мед. Спем/. 5, 1063 - 1065, 1962/, бьіл найден цельй ряд антибактериальньх агентов на основе хинолинкарбоновой кислоть, в том числе оксолиновой кислотьі, разаксасина, пипемидиновой кислоть! и др. Однако зти антибактериальнье агенть! начального зтапа исследований обладали слабьмм действием на грам-положительнье бактериальнье штаммь!, вследствие чего они использовались только в отношений грам-отрицательньїх штаммов.
Недавно бьл разработан норфлоксасин, являющийся хинолоновьім соединением с фтором в б-положений /Н. Кода, еї аї., У, Мед. Спему., 23, 1358 - 1363, 1960/, вслед за чем бьіли проведеньї интенсивнье исследования с целью разработок различньїх хинолоновьїх антибактериальньїх соединений. Однако, поскольку норфлоксасин 7/0 обладает слабьм антибактериальньм действием на грам-положительнье штаммь!, плохо распределяется и абсорбируется в живом организме, он использовался только для лечения инфекционньїх заболеваний мочевого канала, желудочно-кишечньїх инфекционньїх заболеваний, заболеваний, передаваемьх половьім путем и т.п.
Вслед за зтим бьіли разработаньі! ципрофлоксасин /К. УУізе еї аї!., 9. Апійтісрор. Адепів. СпетоїКегаріє, 23, 559, 1983/, офлоксасин /К. Зайа, еї аїЇ.,, Апійтіагор. Адепів. СПетоїйпег., 22, 548, 1982/ и др. Зти /5 антибактериальньсе агенть! обладали более сильньім и широкодиапазонньім антибактериальньм действием по сравнению с первьіми антибактериальньмми соединениями, благодаря чему они нашли широкое практическое применение в клиническом лечений различньїх заболеваний.
Соединения, используемье на практике или проходящие клинические испьітания, содержат в качестве основньїх компонентов производнье, имеющие пиперазиновьй заместитель в 7-положений ядра хинолона, как в 2о ципрофлоксасине или офлоксасине. Однако в результате исследований по разработкам хинолоновкх соединений с более сильньм и более широким антибактериальньм действием бьло обнаружено, что соединение, содержащее З-амино или З-аминометиллпирролидиновую группу, введенную в 7-положение, обладает более сильньм действием на грам-положительнье штаммь! по сравнению с соединениями, содержащими 7-пиперазиновую группу, сохраняя при зтом сильньїм действие на грам-отрицательнье штаммь!. с
Однако, к сожалению, соединения с пирролидинозьм заместителем обладают низкой растворимостью в воде по сравнению с соединениями, содержащими пиперазиновьійй заместитель, вследствие чего их антибактериальное і) действие в естественньїх условиях не является таким сильньїм, как в условиях искусственньїх. В связи с зтим, бьл проведен ряд исследований по устранению зтого недостатка соединений с пирролидиновьіїм заместителем, то есть по увеличению их растворимости в воде и улучшению фармакокинетических свойств. ю зо В результате зтих исследований, в печати появилось множество сообщений о новьїх разработках.
Например, бьло найдено, что ((25,45)-4-амино-2-метиллпирролидинил)нафтиридиновье производньсе /Т. Козеп, ісе)
О.Т. Спи еї аї., у). Мей. Спем/. 1988, 31, 1598 - 1611/ или (транс-3-амино-4-метилпирподинил)нафтиридиновье (се производнье /)/. Маївитоїйо, еї аїЇ., Ргосеедіпд ої (пе 14 Іпіегпайопа! Сопдгезз ої СпетоїПегару; Ізпідаті,
І, Е4.; Опіуегейу ої ТоКуо Ргезв: ТоКуо, 1985; рр. 1519 - 1520/ обладают в 30 - 40 раз более вьІсокой « з5 растворимостью в воде, повьішенной биодоступностью и улучшенньми фармакокинетическими свойствами по ю сравнению с соединениями, не содержащими метиловой группьї, при аналогичном антибактериальном действий в условиях іп міго.
Кроме того, бьіла предпринята попьітка устранить указанньій недостаток первьїх хинолоновьїх соединений, обладающих сравнительно низким противобактериальньм действием на грам-положительнье штаммь, низкой « растворимостью в воде и плохими фармакокинетическими свойствами, введением других, отличньїх от амино, 2) с функциональньх групп в пирролидиновую или пиперазиновую часть. Как сообщалось, в одной из таких попьіток в 7-аминовую часть - хинолоновьїх соединений вводились некоторье соединения, содержащие оксимовую ;» группу. Например, авторь из АрБрой сообщили в журнала у). Мед. Спем/., 1992, 35, 1392 - 1398 о том, что хХинолоновое соеєдинение, описьіваемое / приведенной ниже / формулой (АЇ, где /З-оксим(или Метилоксим)пирролидиновая группа или 4-оксим (или метилоксим)пиперидиновая группа замещаєтся в с 7-положении хинолонового ядра, проявляет хорошее антибактериальное действие на грам-положительньх штаммах: щ» (95) о о ІАЇ сл М Х М
Сніп й о о где: К - циклопропил или 2,4-дифторофенил;
К- водород или метил;
Х - С-Н, С-Е или М; 60 п - 1 или 2.
Соединение Ц|А) имеет тот недостаток, что хотя оно и обладает хорошим антибактериальньм действием на грам-положительнье штаммь, однако активность его но отношению к грам-отрицательньім штаммам является слабой и, кроме того, оно проявляет сравнительно слабое антибактериальное действие при испьтаниях іп мімо.
Кроме того, в вьіложенной заявке на изобретение Японии Мо01-100165 /1989/ сообщается о соединении, бо имеющем обжую формулу;
о о ІВ)
Е
ОН зо Чт 70 где: К - циклопрокил, 2,4-дифторфенил или 4-гидроксифенил;
Х - С-Н, С-Е или С-СІ;
К' - оксимовий или гидроксиаминопирролидиновьїй заместитель.
Вообще говоря, об указьваемом в зтой заявке заместителе КК на базе ооксимовьх или гидроксиаминопирролидиновьїх групп широко известно. Однако, в примерах зтой заявки описьмшваются только
З-гидроксиаминопирролидин /с 00 формулой Іау, З-метокси-аминопирролидин /с / формулой ІБУ,
З-амино-4-метоксиаминопирро-лидин /с формулой |с)у, З-оксим-пирролидин /с формулой |Фф/ и
З-метилоксимпирролидин /с формулой (е)), в то время как о пирролидиновом заместителе, содержащем как
З-оксимовую, так 4-аминометиловую группьї, в зтой заявке не упоминается.
Мн. » РО ОХ нон МНОСН» МНОСН»
Іа) ві Іс) ра. У х
МОН МОМе ге)
Ів) Іеї
В ранней публикации Мо0541086 на Европейский патент заявляется о хинолоновом соединениий, имеющем общую формулу о то те т оо що
Й ОВ о ве (СНо) ! « в В. ВЗ Іс) (Сно)а
І) где: К и К; независимо друг от друга виіражают водород или С.і-Св алкил;
КЕ» - водород, амино, фторо, гидрокси; - с Кз - С3-СУ циклоалкил; "з Ку - метокси или фторо; , Кб и Ке могут бить как идентичньїми друг другу, так и отличаться друг от друга и независимо друг от друга вьіражать водород или алкил, либо Кб и Ко вместе друг с другом могут образовьівать Сз-Св циклоалкил? т-0 или 1; 1 п - целое число от 1 до 3. їз Среди соединений |СІ|, заявленньїх в внішеупомянутой ранней публикации на Европейский патент, типичньї!м заместителем в 7-положений хинолонового ядра является группа, имеющая следующую структуру: (95)
Ф - / і мок мок сл о / і-х МОК
М
МОВ
Ф! Однако соединение, вніражаемое формулой ІС), не включает в себя ни оксимовую ни аминометиловую группу в 7-положений и, следовательно, отличается от соединения, предлагаемого настоящим изобретением. о Общей характерной особенностью соединений из оксимов или гидроксиаминов, как указьівалось вьіше, является то, что они обладают вьісокой активностью на грам-положительньїх штаммах, в том числе МА5А. 60 /Метициллин-стойкий. Зіарпуюсоссив ацгеив/ штаммах, но сравнению с известньми хинолоновьми соединениями, но при зтом проявляют слабое действие на грамм-отрицательньїх штаммах по сравнению с антибактериальньми агентами, в том офлоксасином и ципрофлоксасином. Таким образом, можно сказать, что их антибактериальньій спектр может бьіть уже, чем у известного офлоксасинового или ципрофлоксасинового антибактериального соединения. б5 Таким образом, базируясь на известньїх технических решениях, описанньїх вьіше, авторь! данного изобретения провели обширнье исследования по разработке нового оксим-аминометилового соединения, обладающего мощньм антибактериальньм действием на широком спектре патогенньїх штаммов, включая стойкие, и проявляющего также повьішеннье фармакокинетические свойства и вьісокую абсорбционную способность в живом организме, с использованием введения различньїх замещенньїх пирролидиносьх групп в 7-положение хинолинового ядра и с последующим определением фармакологического действия получаемьтмх соединений. В результате зтой работь! бьіло сделано заключение, что поставленной цели удовлетворяют хинолоновье соединения с общей формулой //, приведенной вьше, где 4-аминометил-3-(возможно замещенная)оксим-пирролндиновая группа вводится в 7-положение хинолинового ядра. 70 Таким образом, целью настоящего изобретения является создание нового производного хинолин(інафтиридин)карбоновой кислотьї, вьіражаеємого приведенной вьше формулой //, обладающего мощнНьМм антибактериальньм действием она широкий спектр патогенньїх штаммов, включая как грам-положительньюе, так и грам-отрицательнье штаммь, а также хорошими фармакокинетическими свойствами.
Другой целью изобретения является способ приготовления нового производного хинолин(нафтиридин)карбоновой кислотьі, описьіваемого формулой //.
Еще одной целью изобретения является создание новой антибактериальной композиции, содержащей в качестве активного компонента новое производное хинолин(інафтиридин)карбоновой кислотьІ, описьіваемое формулой //.
Сформулированнье вьіше цели настоящего изобретения несут не более чем иллюстративное значение, характеризующее особенности его практического применения. Помимо зтих, могут бьїть полученьі и многие другие положительнье результатьь при применении данного изобретения образом, отличающимся от указанного или при применениий его в модифицированном варианте, не вьіходящем за рамки его сущности. В соответствий с зтим, ниже приводится полное описание изобретения и определяемьїх для него рамок, дающее с более широкое представление о его целях и более глубокое понимание его сущности.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ. і)
В соответствии с одним из аспектов данного изобретения, оно относится к новому производному хинолин(інафтиридин)карбоновой кислотьї, имеющему формулу /Л/
ІС) зо ян жо010 ЛІ рев » он со
МОСТОМ в В, « тоОМ Іо) и его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, его физиологически гидролизуемому зфиру, сольвату и изомеру, где в формуле //:
К - водород, метил или амино; « 20 О - С-Н, С-Р, С-СІ, С-ОН, С-СНз, С-О-СН», м; ш-в с Ку - циклопропил, зтил или фенил, замещеннье одним или более атомами фтора;
ЕР» - один из компонентов, указанньх ниже в пп. а/ - е/: :з» а/ водород, Сі-Сі. алкил с прямой или разветвленной цепью, циклопропил, циклопропилметил, С 3-Св алкинил, 2-гало-зтил, метоксиметил, метексикарбонилметил, арил, аллил;
Б/ группа, описьіваемая формулой /1/: 1 пі ; тс (95) б 50 где; Х - водород, 2,3 или 4-фторо, циано, нитро, метокси, С4і-Су; алкил, 2,4-дифторо; сл с/ группа, описьіваемая формулой /2/:
М М /2!
М
Ф) ко а/ гетероарилметил, описьіваемьій формулой /З/: 60 соон /З/ шо ТО он о
М Е ов ду то е/ группа, описьіваемая формулой /4/: -7ЄНо -яе ох щі (снопи где: п-О или 1; т - 0, 1 или 2; Х - метилен, 0 или М;
Ез и Ку; независимо друг от друга виіражают водород или С.--Сз алкил, либо Кз и Ку. вместе с атомом азота, 70 с которьм они связань, могут образовьвать кольцо.
В ряду предпочтительньїх соединений, описьшваемьх вьшеприведенной формулой /Л/ и обладающих вьісоким антибактериальньм действием, широким антибактериальньм спектром и превосходньми фармакокинетическими свойствами, стоят такие, в которьїх компонентом СО являются С-Н, С-Е, С-СІ, С-ОМе, М; компонентом К - водород или амино; компонентом КК. - циклопропил или 2,4-дифторфенил; компонентом Ку», - 75 водород, метил, зтил, изопропил, Її - бутил, фенил, пропаргил, гомопропаргил, 2-фторзтил, бензил, 2-фторобензил, цианобензил, а в качестве компонентов Кз и Ку вьіступает водород.
Более предпочтительньми соединениями, описьіваемьми формулой //, являются такие, в которье в качестве компонента СО входят С-Н, С-СІ, С-Е, М; в качестве компонента К - водород или амино; в качестве компонента КК. - циклопропил; в качестве компонента Ко - метил, її - бутил, гомопропаргил, 2-фторозтил, бензил или 2-фторобензил; в качестве компонентов Кз и К., - водород.
В пирролидиновой части соединения, описьіваемого формулой //, атом 4-углерода, замещаемьй аминометиловой группой, является асимметричньм и, таким образом, может бьіть представлен в форме К или
З либо смеси К и 5. Кроме того, благодаря присутствию /возможно замещенной/ оксимовой группь! в
З-положении пирролидиновой части, соединение с формулой /Л/ может бьіть представлено в форме син- или СМ 29 анти-изомеров, в зависимости от их геометрической структурь. Таким образом, настоящее изобретение о включает в себя также все такие геометрические изомерь и их смеси.
В соответствии с изобретением, соединение, описьшваемое Формулой //, может образовьівать фармацевтически приемлемую нетоксичную соль. Ею может бьіть соль с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, фосфорная, серная и другие кислоть!; соль с органическими карбоновими Щео, кислотами, такими как уксусная, трифторуксусная, лимонная, малеиновая, шавелевая, янтарная, бензойная, со винная, фумаровая, манделиновая, аскорбиновая, малоновая кислотьі; либо с сульфокислотами, такими как метансульфокислота, паратолуолсульфокислота и другие; либо солью с другими кислотами, широко ФО применяемьми в технической области с соединениями, основанньіми на хинолоне. Зти кислотодобавленнье «т соли могут бьіть полученьії любь!м из подходящих методов преобразования.
Зо В соответствии со вторьім аспектом, настоящее изобретение относится также к способу получения нового Щео, соединения с формулой Л/.
Согласно изобретению, соединение с формулой // может бьїть получено путем использования реакции соединения, имеющего формулу ЛіІ/, с соединением, имеющим формулу ЛіЇ/ или его солью, как показано ниже в « формуле реакции І:
Формула реакции І З с то МА и? НК х то М МО (д В, (й) оо о рей он
І т» о, от () с ВЗвя й
Ф 50 К2ОМ где: К, К/ Ко, Кз, Кі и Сб - определяются в соответствий с вьішеописанньм; Х - атом галогена, сл предпочтительно СІ, Вг или РЕ.
В соответствии с вьішеприведенной формулой реакции І, соединение, описьіваемое формулой //, согласно настоящему изобретению может бьть приготовлено путем перемешивания соединения, описьіваемого формулой Лі/, с соединением, описьіваемьм формулой ЛІІ/ в присутствии растворителя в течение 1 - 20ч при температуре от комнатной до 2007С с добавками соответствующего основания. В зтой реакция соединение, і) описьіваемое формулой - ЛІІ/, может бьіть использовано в форме свободного соединения или соли с кислотой, ко такой как соляная, бромисто-водородная или трифторуксусная кислота.
В описанной вьіше реакции может бьть использован любой растворитель, не оказьивающий на нее 60 отрицательного влияния, предпочтительно ацетонитрил, диметклрформамид /ОМРЕ)/, диметил-сульфоксид /ЮМ50О)/, пиридин или гексаметилфосфорамид /НМРА/.
Данная реакция обьічно проводится в присутствий кислотного акцептора. В зтом случає, с целью повьішения реакционной способности сравнительно дорогого исходного материала /Лі/ реагент /ПШ/ используеєется в избьіточном количестве, например от зквимолярного до 10-кратного ему, предпочтительно от зквимолярного до 65 5-кратного молярному количеству относительно исходного материала Лі/. При использованиий реагента ЛІ/ в избьіточном количестве не прореагировавшее соединение с формулой ЛІ//, остающееся после реакции, может бьїть восстановлено и повторно использовано в другой реакции. В качестве предпочтительного кислотного акцептора в зтой реакции могут использоваться неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат калия и другие, и органические основания, такие как тризтиламин, диизопропилотиламин, пиридин,
М,М-диметиланилин, М,М-диметиламинопиридин, 1,8-диазабициклої|5.4.0ун-дец-7-ен /ЮВИ/, 1,4-диазабицикло 2.2.2 октан /ОАВСО/ и др.
Согласно изобретению, соединение с формулой // может бьіть получено также по реакции в соответствий с показанной ниже формулой реакции 2, в которой в Кз или Ку; соединения с формулой ЛІ/, где Кз и КК, - водород, -вводится защитная группа Р для получения соединения с формулой ЛІІ/, где аминогруппа защищена 70 группой Р, защищенное соединение с формулой ЛІГ/ реагирует с соединением, описьіваемьм формулой ЛІГ/, в тех же условиях, что и в реакции по формуле реакции І, а затем у полученного соединения /// снимается зашита путем удаления защитной группь Р, в результате чего получается требуемое соединение с формулой //.
Формула реакции 2 в оо
МН Су
У пл ох со "7 о 0
МО рНМ В (й в2ОМ () где: К, Ку, Ко» и О - определень вьіше; Р - аминозащитная группа.
В реакции согласно приведенной вьіше формуле 2 соединение ЛІГ/ может бьіть использовано в форме свободного соединения или соли с соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой или трифторуксусной кислотой, как в соединений ЛІІ/, используемом в реакции І.
В качестве аминозащитной группь! Р в соединений ЛІГ/ может бьіть использована любая защитная группа, которая применяется в обьічной практике в области органической химиий и может легко удаляться после реакции сч без разрушения структурьі требуемого соединения. Для зтой цели могут использоваться формил, ацетил, Го) трифтороацетил, бензоил, паратолуолсульфонил, метоксикарбонил, зтсксикарбонил, і-бутоксикарбонил, бензил-оксикарбонил, параметоксибензилоксикарбонил, трихлорзтоксикарбонил, бета-йодзтоксикарбонил, бензил, параметоксибензил, тритил, тетрагидропиранил и др.
По завершений реакции аминозащитная группа, присутствующая в продукте зтой реакции - соединенийи с ю формулой ///, может бьіть удалена путем гидролиза, сальволиза или восстановления, в зависимости от свойств. (ОО самой защитной группьі. Например, соединение /"/ с целью удаления из него защитной группьї подвергается обработке в растворителе в присутствий кислоть! или основания либо без них при температуре от 0 до 130". В о качестве кислотного компонента для зтих целей мвгут использоваться неорганические кислоть!ї, такие как «І соляная, бромистово-вородная, серная, фосфорная и другие кислоть!; органические кислоть!, такие как уксусная, трифторуксусная, муравьиная, толуол-сульфокислота и другие; либо кислотьї Льюиса, такие как ю три-бромид бора, хлорид алюминия и др. В качестве основания для зтой цели могут использоваться гидроксидь щелочньїх и щелочноземельньх металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид бария и др.; карбонать щелочньїх металлов, такие как карбонат натрия, карбонат кальпия и др., алкоксидь! щелочньїх металлов, такие « дю как метоксид натрия, зтоксид натрия и др. или ацетат натрия и т.п. Реакция может проводиться в присутствий -о растворителя, например водь! или органического растворителя, такого как зтанол, тетрагидрофуран, диоксан, с зтиленгликоль, уксусная кислота и др., или смеси таких органических растворителей с водой. В случає :з» необходимости зту реакцию можно осуществлять также без растворителя.
Кроме того, если защитной группой является паратолуол-сульфонил, бензил, тритии, параметоксибензил, бензилоксикарбонил, параметоксибензилоксикарбонил, трихлорзтоксикарбонил, бета-йодозтоксикарбонил и сл 15 др., то такие группь! могут зффективно удаляться путем восстановления. Хотя условия реакции восстановления при удалений защитной группь! могут изменяться в зависимости от свойств соответствующей защитной группь, т. восстановление в общем случаеє может осуществляться потоком водорода в инертном растворителе в с присутствий катализатора, такого как платина, паладий, никель Рзнея и др., при температуре от 10 до 1002С, либо металлическим натрием или литием в среде аммиака при температуре от - 50 до - 1076. (22) 20 Используемое в качестве исходного материала в данном изобретении соединение с формулой Лі/ является сп известньм соединением и может бьїть легко получено известньм способом, описанньм а предшествующей публикации /).М. бБотадаїа, еї аї., У. Мед. Спему., 34, 1142 (1991); 9У.М. ботадаїа, еї аїІ., У. Мед. Спет. 31, 991 (.1988); О. Воизага, еї аї., У. Мед. Спет. 35, 518 (1992У.
МИспользуемое в качество другого исходного материала соединение с формулой ЛІГ/ может бьїть легко получено путем реакций согласно данньім ниже формулам 3, 4 и 5.
ГФ) Формула реакции З іме) 60 б5 о
ЕЕ. 0 см см но МНь
Т Т Мао 1) мавну
Ж п Мавну
М її 2ИАН М
Й Р
Р Р пі гі ІЗ но МНЕ" (в) Мне а
І М
!
Р
70 Р
ІМ ІБІ вооМ, МНЕ" том мн кгоМН у 2
Пісавийси у у
Й
Р Р
БІ (Ша)
Формула реакции 4 о МН" НОМ МН" в Мноон в пох яння Ж----- --5к
І) М
І І
Р Р с
БІ т о бр ВОМ в - 2 - -к
М М ІС о)
Р Р те
І6Ї (Ш-а) (зе)
В реакциях З и 4; - защитнье группь! Р и Р' независимо друг от друга являются такими же аминозащитньми группами, как и Й группа Р в соединений ЛІГ/ и могут бьіть идентичньїми друг другу или различаться; ою - Ру - пиридин.
Ниже дано подробное обьяснение процесса, описьіваемого формулами реакций З и 4.
В соответствий с формулой реакций 3, вначале для того чтобьї получить 3-кето-4-цианопирролидин |21, может бьіть проведена реакция содержащего защитную аминогруппу цианового зфира ||| с зтоксидом натрия. « дю Полученньій цианопирролидин |2| восстанавливают газообразньм водородом в присутствий платинового -о катализатора, получая в результате аминовьй спирт |З). В зтом случає аминовьй спирт |З) может бьіть получен с путем восстановления цианопирролидина (|2)|) с помощью другого восстановителя. Например, восстановление :з» кетоновьїх и циановьїх групп может производиться гидроалюминатом лития / АН/, комплексом из гидроборида натрия и хлорида кобальта /Мавн /-СоСіз/ или гидроборидом лития ЛіВН //. Аминоспирт |З| может бьть 15 синтезирован также путем восстановления вначале кетоновой группьі до гидроксильной группьі с помощью сл гидроборида натрия /Мавн,/, а затем восстановлением циановой группьї гидроалрминатом лития /Л АН/. Затем аминогруппа полученного таким образом аминоспирта |З| селективно защищается для получения защищенного т» амина |4), которьій затем обрабатьвается смесью трехокиси серьі /50О3/ и пиридина в диметилсульфоксидном с растворителе /).К. Раки, МУ.М.Е. Юоегіпо, У.Ат. Спет. Зос. 1967, 89, 5505/ либо окисляется другим окислителем для приготовления кетонового соединения |5) Полученное кетоновое соединение затем (о) подвергают реакции с О-замещенньм гидроксиамином с формулой К»ОМНо дающей на вьїходе требуемое сп замещенное оксимовое соединение |б|, защита которого затем для получения оксимового соединения ЛІЇ/ где Кз и Ку - водород, то есть соединения с формулой ЛІ! - - а/, может бьіть удалена способом, соответствующим виду защитной группь!. ря По реакции 4 требуемое оксимовое соединение |7/| может бьїть получено также путем реакции кетонового соединения |5)| с гидроксиамином, после чего осуществляют реакцию соединения |7| с вводящим требуемую
ГФ) Ко-группу соответствующим злектрофильньм соединением с формулой КоХ в присутствий основания с 7 получением оксимового производного |6ЄЇ, защита которого затем удаляется соответствующим способом, вьібранньм в зависимости от вида защитной группьі также, как в реакциий З с получением требуемого во оксимового соединения ЛіЇ - а/.
Соединение с формулой ЛІ, где Кз и Кі аминометиловой группь! в 4-положении пирролидина не являются водородом, то есть соединение с формулой ЛІ! - Б/ может бьіть получено по следующей реакции:
Формула реакции 5: б5 но Мн, но МА о Мет шов і і ;
Р Р
ІВІ ІВІ ІЗ) вом МАУ вооМ Мн
ЗИ - 70 Р в
Го (ів) где: Ку и Ку - обозначают то же, что и Кз и Ка в формуле соединения // при условии, что они не могут бьіть водородом.
В соответствии с формулой реакции 5, вначале аминовую группу |З| подвергают обработке С.4-Сз альдегидом, а затем восстанавливают до получения замещенного аминового соединения |8), из которого получают кетоновое соединение |9| путем обработки его смесью трехокиси серьі /5О53/ с пиридином в диметилсульфоксидном растворителе или окислением его другими окислителями. Полученное в результате зтого кетоновое соединение |9| может подвергаться обработке таким же образом, что и в способе обработки кетонового соединения |5| в схемах реакций З и 4 для синтеза желаемого соединения с формулой ЛІЇ - Б/.
Ниже в примерах получения патентуемьх материалов дается подробное разьяснение вьішеописанньмх методов синтеза.
Настоящее изобретение позволяет также получать антибактериальную композицию, содержащую новое соединение с формулой /Л/ или фармацевтически приемлемую соль из него в качестве активного компонента СМ вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем. При использований такой антибактериальной композиции в о клинических целях она может бьіть приготовлена в форме твердьїх, полутвердьїх или жидких фармацевтических препаратов для перорального, парентерального и местного введения путем комбинирования соединения // с фармацевтически приемлемьм инертньм носителем. Фармацевтически приемлемьй инертньій носитель, используемьій для зтих целей, может бьіть в форме твердого тела либо жидкости Твердье или полутвердье М фармацевтические препаратьь в форме порошков, таблеток, диспергируемьх порошков, капсул, крахмальньх капсул, суппозиториев и мазей могут приготавливаться там, где обьічно используются твердье носители. і
Твердьм носителем может бьть предпочтительно одно или множество веществ, вьібранньїх из группьі, «9 состоящей из разжижителей, ароматизирующих агентов, агентов повьішения растворимости, смазок, суспендирующих агентов, связок, агентов набухания и др., либо могут бьїть запечатаньй в капсульі. При ч приготовлений их в форме порошков активньій компонент микронной зернистости содержится в них в ІС) количестве от 5 - 10 до 7095 носителя. В качестве твердого носителя могут использоваться карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, низкокипящий воск, масло какао и др. Для перорального введения « найболее приемлемьми твердьми препаратами, ввиду удобства их приема, являются таблетки, порошки, крахмальньсе и другие капсуль!. - с Жидкие препарать! приготавливаются в форме растворов, суспензий и змульсий. Например, инжектируемье а препарать! для парентерального введения могут бьіть в форме водньїх и водо-пропилен-гликолиевьїх растворов ,» с параметрами, такими как изотоничность, рН и т.п., отрегулированньмми под физиологические условия живого организма. Жидкие препарать! могут бьть изготовленьь также в форме водного полизтиленгликолевого раствора. Водньіїй раствор для перорального приема можно получать путем растворения активного компонента 1 в воде и добавления в раствор соответствующих окрашивающих, ароматизирующих агентов, стабилизаторов и їз загустителей. Водную суспензию для перорального введения можно приготавливать путем диспергирования микронного порошкового активного компонента в вязком веществе, таком как натуральньй или синтетический (95) каучук, метилцеллюлоза, натриевая карбометилцеллюлоза и другие известнье суспендирующие агенть!. б» 50 Вьішеперечисленнье фармацевтические препаратьь оособенно удобно приготавливать в форме дозированньх единиц, что облегчает их введение и унифицирует дозирование. Дозированнье препарать сл имеют форму дискретньх единиц соответствующей физической консистенции и кратности дозирования, содержащих каждая заданное количество активного компонента, рассчитанное на получение желаемого терапевтического зффекта. Такие единиць! могут иметь форму упаковок, например, из таблеток, капсул либо порошков, заполненньмх в ампульїі и т.п., либо мазей, гелей или кремов в тюбиках или флаконах.
Хотя количество активного компонента, содержащегося в дозированной единице, может изменяться, оно в о общем случае может регулироваться в диапазоне от 1 до 100мг в зависимости от зффективности данного іме) компонента.
В том случае если активное соединение с формулой // согласно изобретению используется а качестве 60 медикамента для воздействия на бактериальную инфекцию, его желательно применять в количестве от 6 до 14мг на 1кг веса тела на первом зтапе лечения. При зтом дозировка лекарства может изменяться в зависимости от конкретного случая тяжести заболевания, опасности инфекции, вьібранного для лечения активного компонента и других факторов.
Найиболее приемлемая для данньїх условий форма дозирования может определяться лицом, имеющим в б5 зтом вопросе соответствующую квалификацию и опьіт. В общем случае терапевтическое лечение начинают с количества активного соеєдинения ниже оптимальной дозь, и затем повьшают постепенно дозировку до получения оптимального терапевтического зффекта. В целях облегчения зтого процесса рекомендуется полную дневную дозу разделить на несколько порций и вводить ее в несколько приемов.
Как бьло сказано вьіше, соединение согласно изобретению обладает сильньм и широким спектром антибактериального действия по отношению к самьм различньм патогенньм организмам, в том числе грам-положительньім и грам-отрицательньмм штаммам. Антибактериальное действие данного соединения на грам-отрицательньіе штаммь! является не ниже того, которьім обладают известнье антибактериальньсе агенть /например, ципрофлоксасин/, а в отношений грам-положительньїх штаммов антибактериальное действие данного соединения намного вьіше, чем у известньїх антибактериальньїх агентов. Кроме того, данное 7/0 соединение показьіввает также очень вьісокое антибактериальное действие на штаммь, устойчивье к известньм хинолоновьімМ соединениям.
Фармакокинетические свойства соединения согласно изобретению характеризуются /вьсокой водорастворимостью, а следовательно и вьісокой способностью абсорбироваться в живом организме и давать значительно более вьісокий биологический зффект по сравнению с известньми хинолоновь!ми соединениями. 7/5 Период полувьведения из организма данного соединения намного больше, чем у известньїх хинолоновьх соединений, благодаря чему оно может вводиться 1 раз в день и сохранять при зтом вьІсокий антибактериальньй зффект.
Кроме того, так как предлагаемое соединение является менее токсичньім, чем известнье, оно может бьть зффективно использовано для профилактики и лечения болезней, вьізььваемьхх бактериальньмми инфекциями в го человеческом организме, а таюке у теплокровньїх животньх.
Более подробное обьяснение сущности настоящего изобретения дается ниже в примерах его осуществления. При зтом следует упомянуть, что даннье примерь! носят не более чем иллюстративньй характер и ни в коей мере не ограничивают рамки изобретения.
Пример приготовления 1 сч 25 Синтез зтилового зфира (2-циано-зтиламино)уксусной кислоть! о пн а но тя ів) зо 139,6г 1 моль/ гидрохлорида глицинзтилового зфира бьіло растворено в 8О0мл дистиллированной водь, и в зтот раствор бьіло добавлено 230мл водного раствора 67,3г /1,2 молярного зквивалента/ гидроксида калия. (се)
Затем в зтот реакционньій раствор при нагреве его до 50 - 60"С и перемешиваний бьіло добавлено 106,2г /2 молярньїх зквивалента/ акрилонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 5ч при нагреве, после со чего из нее бьл отделен органический слой. Водньій слой бил зкстрагирован зтиловьім зфиром, а зкстракт чЧШЕ соединен с отделенньм органическим слоем. Скомбинированньй таким образом органический слой бьл 35 вьісушен над обезвоженньм сульфатом магния и отфильтрован. Фильтрат бьл концентрирован под ю пониженньмм давлением, где из него бьіл удален растворитель. Остаток дистиллировали под пониженньм давлением /при температуре от 100 до 1507"С и давлениий 10,25Тор/ и в результате получено указанное в заголовке соединение в количестве 65,6г /вьіход: 48906/. «
ІН яЯМР /растворитель СОСІз, миллионньсе доли/: 6 4,20 (Н, а), 2,96 (2Н, 9, 2,54 (2Н, 9, 1,30 (ЗН, 9. ш-в с М: масс-спектроскопия, РАВ - бомбардировка бьістрьїми атомами, пт/е: 157 (М я Н).
Пример приготовления 2 з Синтез 4-циано-1І-«М-ї-бутоксикарбонил)-пирролидин-3-она (9)
Доунве 1
СМ ї В - указанной вьіше формуле и в нижеследуюшем описаний аббревиатура Вое означает і-бутоксикарбонил. (95) 29г /0,186 моля/ соединения, приготовленного в Примере 1, бьло растворено в 200мл хлороформа и
Ф 50 полученньій раствор помещен в іл колбу. Затем в зту колбу бьло добавлено 45 /1,1мол. зкв./ ди-і-бутоксикарбонилдикарбоната, и реакционную смесь перемешивали в течение 17ч при комнатной сл температуре. Реакционньій раствор бьіл концентрирован, а остаток растворен в 250мл абсолютного зтанола.
Полученньй раствор бьіл добавлен в раствор зтоксида натрия /Маоєу, приготовленньій путем добавления бг стружки металлического натрия в 220мл абсолютного зтанола при перегонке с обратньм холодильником и нагреве. Реакция проходила непрерьівно в течение 1 часа в условиях перегонки с нагревом. Реакционньй раствор бьл концентрирован под пониженньм давлением, а остаток растворен в воде и затем отмьт о дихлорметаном. Водньй слой бьіл отрегулирован ІН соляной кислотой на рН 4 и зкстрагирован етилацетатом. іме) Полученньій зкстракт бьіл вьісушен над обезвоженньм сульфатом магния и отфильтрован. Фильтрат бьл концентрирован до стехиометричесного количества указанного в заголовке соединения в сьром, 60 необработанном состоянии. їн яЯМмР (СОСІз, миллионнье доли): 6 4,5 - 3,5 (5Н, т), 1,5 (9Н, 5), М5 (масс-спектроскопия, бомбардировка бьістрьїми атомами, т/е): 211 (М « Н).
Пример приготовления З
Синтез 4-аминометил-І-(М-їі-бутоксикарбонил)пирролидин-3З-олгидрохлорида
Но 7 нотні ЛО ч-Воо
Зг /14 ммоль/ соединения, приготовленного в Примере 2, бьіло растворено в смеси из 357мл абсолютного зтанола и 7мл хлороформа, а полученньій раствор бил помещен в колбу. Затем в зту же колбу бьіл помещен оксид платинь! /РІО»/ в каталитическом количестве. Далее из реакционной колбь бьл удален воздух, и реакционная смесь в ней перемешивалась в течение 174 при комнатной температуре в потоке водорода, продуваемого из водородного баллона. Реакционньій раствор бьіл отфильтрован, а фильтрат концентрирован до получения стехиометрического количества указанного в заголовке соединения.
ІН яЯМР (СОСІз, миллионньсе доли: 5 8,0 (2Н, в), 3,5 - 2,0 (7Н, т), 3,3 (2Н, 5), 1,38 (9Н, в).
М5 (масс-спектроскопия, РАВ - бомбардировка бьістрьїми атомами, т/е): 217 (М я Н). 70 Пример приготовления 4
Синтез 4-(М-і-бутоксикарбонил)аминометил-І-(М-і-бутокси-карбонил)пирролидин-3-ола но
Де
ВоснМ т Способ А 20г /0,094 моля/ соединения, приготовленного в Примере 3, бьіло растворено в смеси из 456бмл диоксана и 286бмл дистиллированной водь, а полученньїй раствор отрегулирован на рН 9 ІН водньїм раствором гидзоксида натрия. Затем в раствор бьіло добавлено 30,9г /1,5мол. зкв./ ди-їі-бутоксикарбонил-дикарбоната, и реакционную смесь перемешивали в течение ЗОмин при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в дихлорметане. Затем в реакционньй раствор бьла добавлена вода, органический слой бьл отделен от раствора, а водньій слой окислен до рН 4 и затем зкстрагирован дихлорметаном. Зкстракт бьіл соединен с сепарированньім органическим слоем, а комбинированньйй раствор вьісушен над безводньм сульфатом магния и концентрирован. Остаток бьіл очищен в хроматографической колонне до получения 17г /вьіход: 57905/ соединения, указанного в заголовке. с
ІН ЯМР СОСІз, миллионньсе доли: 5 4,95 (1Н, т), 4,1 (ІН, т), 3,3 - 3,0 (4Н, т), 2,1 (ІН, т), 1,45 (18Н, 5). о
М5 (масс-спектроскопия, бомбардировка бьістрьїми атомами, т/е): 317 (М я Н).
Способ В 10г /0,047 моля/ соединения, приготовленного в Примере 2, поместили в іл колбу и растворили ю зо добавлением 500мл сухого тетрагидрофурана. Зтот раствор бьіл охлажден до - 3"С в соле-ледяной бане, а затем, через 20мин, в него бьіло добавлено по порциям 3,8г /0,094 моля/ гидроалюмината лития /Л АН/, По (Се) окончаниий введения зтой добавки реакционную смесь перемешивали в течение 1ч в условиях водно-ледяной со бани. По завершений реакции в реакционную смесь, с соблюдением всех необходимьїх предосторожностей добавили 4мл водь, 4мл 1595-го водного раствора гидроксида натрия и 12мл водьі. Всю зту смесь знергично «І з5 перемешивали в течение Зч при комнатной температуре, и затем в нее добавили 10г обезвоженного сульфата ю магния. После зтого смесь вновь бьла перемешана и отфильтрована, а фильтрат концентрирован до стехиометрического продукта. Полученньій продукт растворили в 200мл водного раствора диоксана /в обьемном отношений 2 : 1/, и в раствор при комнатной температуре добавили 12,3г /0,056 моля/ ди-і-бутоксикарбонилдикарбоната. Реакционньій раствор перемешивали при комнатной температуре в течение « 20 1ч для завершения реакции и затем подвергли концентрационной обработке. Остаток вновь растворили ш-в с зтилацетатом, промьіли насьіщщенньїм водньім раствором хлорида натрия, внісушили над безводньім сульфатом магния и отфильтровали. Фильтрат концентрировали, а осадок очистили в хроматографической колонне, :з» используя гексанзтилацетатньій растворитель для злюирования /в обьеемном отношений 2 : 1/ и получили 8,2г /вніход: 5596/ указанного в заголовке соединения.
Способ С сл 210г /1 моль/ соединения, приготовленного в Примере 2, растворили в 4л метанола, и раствор поместили в бл реакционную колбу, оборудованную термометром. Внутренняя температура колбь! бьіла понижена до 10"С в ве ацетоновой бане с сухим льдом. Через 1,5ч4 внутрь колбьі! при температуре, поддерживаемой в пределах от 10 с до 13"С, бьло добавлено 7бг /2 моля/ гидроборида натрия /павн )/. В течение ЗОмин. вслед за зтим реакционную смесь в колбе перемешивали при той же температуре с тем, чтобь! весь кетон бьіл восстановлен (о) до спирта. Затем, через 1Омин. в колбу бьло добавлено 243г /1 моль/ гидрата хлорида кобальта. По с завершений реакции полученное твердое комплексное соединение бьіло растворено в 4л аммиачной водь, а раствор разбавлен в Вл водь, а затем зкстрагирован зтилацетатом. Органический слой бьл промьт насьіщщенньім соляньїм раствором, вьісушен над обезвоженньм сульфатом магния и отфильтрован. Фильтрат бьіл подвергнут концентрационной обработке и смешан со смесью 1,5л диоксана и 0,5л дистиллированной водьі. В смесь бьіло добавлено 212г ди-і-бутоксикарбонилдикарбоната, и все зто перемешивалось в течение 2ч (Ф) при комнатной температуре. По завершений реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном
ГІ давлении, вновь разбавляли дихлорметаном, промьівали водой, вьісушивали над обезвоженньм сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем очищали в силикагельной хроматографической бо /Колонне /растворитель для злюирования: гексан-зтилацетат в обьемном отношений 2 : 1/. В результате получили 202г /вніход: 6496/ соединения, указанного в заголовке.
Способ Ю 10г /0,047 моля/ соединения, приготовленного в Примере 2, поместили в іл колбу и растворили добавлением в нее 500мл метанола. Зтот раствор бьіил охлажден в ледяной бане, и через 20мин в него по ве /порциям бьіло добавлено 3,6бг /0,094 моля/ гидроборида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение следующих ЗОмин. до завершения реакции, затем концентрировали при пониженном давлении, разбавляли етилацетатом, промьівали водой, вьісушивали над обезвоженньім сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая соединение, в котором требуемая кетоновая группа бьіла, восстановлена до спирта. 10,1г /0,047 моля/ полученного спиртового соединения растворяли в 200мл сухого тетрагидрофурана, и зтот Ваствор охлаждали да - 5"С в соле-ледяной бане. Через 20мин. в него добавили 2,5г /0,066 моля/ гидроалюмината лития. В течение следующих ЗОмин. реакционную смесь перемешивали при той же температуре до завершения реакции и затем добавляли в нее 2,бмл водь, 2,бмл 1595-го гидроксида натрия и 7,вмл водьі. Зту смесь перемешивали в течение 1ч4 при комнатной температуре. После добавления в нее бг обезвоженного сульфата магния смесь перемешивали в теченигег следующих ЗОмин и фильтровали. Фильтрат 7/0 подвергали концентрационной обработке с получением продукта, которьій разбавили в 200мл диоксана с водой /в обьемном отношений 02 :01/ и в раствор по опорциям одобавили 12,3г /0,056 моля/ ди-і-бутоксикарбонилдикарбоната. Смесь перемешивали в течение 30 минут до завершения реакции, концентрировали, разбавляли зтил-ацетатом, промьівали насьіщенньім соляньмм раствором, вьісушивали над обезвоженньм сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали в хроматографической колонне. В результате получали 12,3г /вьіход: 8395/ соединения, указанного в заголовке.
Пример приготовления 5
Синтез 4-(М-і-бутоксикарбонил)аминометил-І-(М-Ї-бутоксикарбонил)пирролидин-3-она (6;
Дон
ВоснмМ 14г /0,044 моля/ соединения, полученного в Примере 4, растворили в бімл диметилсульфоксида, и в раствор добавили 18,5мл /Змол. зкв./ тризтиламина. Смесь охладили в ледяной бане. Когда стенка реакционной колбьї начала покрьіваться инеем, в смесь по порциям добавили 12,7г /1,8мол. зкв./ пиридинтрехокиси серь! /Ру-505/ в качестве окислителя. По завершений добавления окислителя ледяную баню удалили, и реакционньй сч раствор перемешивали в течение Зч при комнатной температуре, разбавили водой и затем зкстрагировали (3) етилацетатом. Полученньій зкстракт вьісушили над обезвоженньім сульфатом магния и концентрировали до стехиометрического продукта - указанного в заголовке соединения в сьіром, необработанное состоянии.
ІН яЯМР (СОСІз, миллионньсе доли): 5 4,95 (1Н, Бв), 4,15 - 2,7 (6Н, т), 2,8 (1Н, Бг), 1,45 (ОН, 5), 1,40 (ОН, в). ю зо М5 (масс-спектрометрия, РАВ - бомбардировка бьістрьїми атомами, т/е): 315 (М « Н).
Пример приготовления 6 ре)
Слнтез І(Н--бутоксикарбонил)-4-(М-і-бутоксикарбонил)уаминометилпирролидн-3-оноксима со одн «
ВоснмМ ю
ЗООмг соединения, полученного в Примере 5, растворили в смеси из бмл 9590-го зтанола и Змл тетрагидрофурана /ТНЕ/, и раствор поместили в ЗОмл реакционную колбу. Туда же бьіло добавлено 232мМг /3,5мол. зкв./ гидрохлорида гидроксиамина /МНоОН п НСЇ/ и затем 281мг /3,5мол. зкв./ гидрокарбоната натрия, « растворенного в 1,5мл дистиллированной водьі. Реакционную смесь перемешивали в течение 40мин при 407С под масляной баней до полного завершения реакции, охлаждали и концентрировали при пониженном давленими. ще) с Остаток разбавляли метиленхлоридом, промьвали насьщенньм водньм раствором хлорида натрия, ц вьісушивали над обезвоженньм сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали,й остаток "» подвергали злюированию в силикагельной хроматографической колонне смесью гексана с етилацетатом /в обьемном отношении 1 : 1/ до получения 23Омг /вьіход: 7395/ соединения, указанного в заголовке.
Результатьі ЯМР и масс-спектрометрического анализов 1 ТН ММ (СОСІЗ, ррт): 5 9.70 (1Н, Б5), 5.05 (1, Бв), 4.2 (2Н, Б), 3.83 (ІН, т), 3.5 - 3.2 (ЗН,т), 3.0 їз (ІН, т), 1.42 (18Н, в)
М5 (БАВ, т/е): 330 (М «т Н) о ММК - Ядерньй магнитньй резонанс бу 70 СОСІ» - растворитель: хлороформ ррт - миллионнье доли сл М5 - Масе-спектрометрия
ЕАВ - Бомбардировка бьістрьіми атомами
Пример приготовления 7 оо Синтез 1-(М-і-бутоксикарбонил)-4-(М-і-бутоксикарбонил)уаминометилпирролидин-3-онбензилоксима
Ф! ВпОМ т одне
ВоснМ 60 559мг полученного в Примере б соединения, 193мг бромида тетра-п-бутиламмония и 855мг бромида бензила добавили в 1бмл дихлорметана, после чего сюда же добавили бмл 1595-то водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение ЗОмин при комнатной температуре.
Органический слой отделили, просушили над безводньм сульфатом магния и отфильтровали. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлений, и остаток очистили в стеклянной хроматографической колонне до 65 получения 77бмг /вніход: 9290/ соединения, указанного в заголовке.
Результатьі ЯМР и масс-спектрометрического анализов
ТН ММ (СОСІз, ррт): 5 7.33 (5Н, т), 5.13 (2Н, 8), 4.92 (1Н, т), 4.13 (2Н, т), 3.76(1Н, т), 3.41 (1Н, т), 3.25 (2Н, т), 3.02 (1Н, т), 1.50 (9Н, 5), 1.49 (9Н, в)
М5 (РАВ, т/е): 420 (М -- Н)
Примерь приготовления 8 - 17
Бьіли приготовленьї соединения, перечисленнье в табл.ї), способом, описанньм в Примере 7, за исключением того, что вместо бензилбромида использовались соответствующие производнье бензилбромида со структурой К», как указано в табл.1.
В табл.1: 70 1 - Пример приготовления: 8: 4-нитробензил 9: 4-метоксибензил 10: 4-фторбензил 11: 4-4-бутилбензил 12: 2-цианобензил 13: З-пиридилметил 2 - ЯМР (хлороформ), химический сдвиг (миллионньсе доли)
З - Бомбардировка бьістрьми атомами, масс-спектрометрия (М я Н) оОМ
М-Вос
ВоснмМ таБіє 1. Ркгеракабіопае 8 бо 17
Теблица І. Примери приготовления 8 - І7
Я с се во я места); ІРБа) й при- дротонинИ ЯМ Хдопоформ, ;/ ХиИМ. СДВИГ м5(нн) о 8.2(2Н,т), 7.4(2Н,т), 5.2(2Н,в), 4.9(1Н, 8 4-піскобепгуї в), 4-2(2Н,т), 3.811Н,т), 3.5-3.2(3Н,т), 465 3.0(18,5), 1.5(18Н,8)
І 7.3(2Н,щ), 6.9(2Н,х), 5.0(2Н,в), 4.9(1Н,
З 4-щеєпсхубепгу! | в), 4.1(2Н,т), 3.8(ЗН,в), 3.75(1Н,т), 450 юю 3.5-3.0(4Н,т), 1.45(18Н,8) 7.3(28,т), 7,0(3Н,м), 5.0(2Н,), 4.8(1Н, (се)
Ш
3.0(1н,т), 1.46(18Н, в) (зе) 7.4-71.3(4Б,ш), 5.1(2Н,5), 5.0(1Н,8), 11 4-Б-рикузВепгу1ї | 4.1(2Н,2), 3.8(1Н,ш), 3.6-3.0(4Н,т), 416 1.45(18Н,8), 1.3(9Н, в) «І 3.8-7.3(4Н,2), 5.3(2Н,8), 5.0(1Н,8),
Зо 12 2-суапобепгу1 4.2(2Н,8), 3.9(1Н,1ш), 3.6-3.2(3Н,т), 445 іс) 3.0(1Н,в), 1.5(18Н,8) 8.6(2Н,т), 7.7(1Н,щ), 7.3(1Н,м), 5.1(2Н, ! 13 3З-ругіауїлеєнуї | є), 4.9(1Н,8), 4.1(2Н,2), 3.8(1Н,т), 421 3.6-3.2(3Н,т), 3.0(1Н,к2), 1.5(18Н,6) | « а; 7.4(2Н,ш), 6.5(1Н,щ), 4.9(2Н,8), 14 4.3(1Н,8), 4.1(2Н,ш), 3.8(2Н,т), 410 і 3.2(3Н,т), 1.5(18Н, 5) ші а М Е 7.т(аН,т), 7.2(1Н,щ), 5.5(1Н, 8), 15 А- 5.0(1Н,5), 4.2(2Н,ш), 3.В(1Н,т), 495 и » | ші 3.6-3,1(4Н,т), 1.5(18Н,5)
І
Го) 6.9(3Н,ш), 6.0(2Н,т), 5.0(3Н,т), сл 16 Тор |; 4.1(2Н,т), 3.8(1Н,щ), 3.6-3.2(3Н,т), 464
Го) 3.0(1Н,щ), 1.5(18Н,8) т» Ї он 7.3-7.0(3Н,:ш), 6.8(1Н,5), 5.1(1Н,8),
ОО 17 4.2(2Н,щ), 3.8(1Н,2), 3.5-3.0(4Н,т), 496
ОН 1.5-1.4127Н, 8) соон (о)
Масе-спектрометрия (ян), бомбаргировка бистонми атомами. сл Пример приготовления 18
Синтез дигидрохлорида 4-аминометиллпирролидин-3-онбензилоксима
ВМ одна (Ф. Нм ко 20мл метанола охладили до 5"С и затем в него медленно добавили 1Омл ацетилхлорида. Смесь перемешивали в течение 30 минут и добавили в нее 990мг приготовленного в Примере 7 соединения, 6о растворенного в 10мл метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 50 минут при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлениий. Осадок промьіли зтилацетатом и просушили до получения 648мг /вніход: 94965/ указанного в заголовке соединения в форме желтого твердого тела.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов:
ТН ММеЕ (0М5О-йв, ррт): 5 10.0 (ІН, т), 8.35 (2Н, т), 7.40 (БН, т), 5.18 (2Н, в), 4.00 (2Н, т), 3.69 65 МН, т), 3.40 (2Н, т), 3.12 (2Н, в)
М5 (РАВ, т/е): 220 (М - Н)
Примерь приготовления 19 - 28
Бьіли приготовленьї соединения, перечисленньєе в табл.2, из аминовьїх соединений, полученньїх в Примерах 8 - 17 по той же методике, что и в Примере 18.
ОМ
МН.гНСІ
НМ тарі 2. Ртерататіопе 19 бо 28
Таблица 2. Примерн приготовления 19 - 28
Де ММв(сосі5), 5(рра) тав) ри- ротонний ЯМР /хлогоформ/, хим.сдвиг інз(ння) 70 Мер иллионНнше доли, 10.3-10.1(2Б5,8), 8.3(З3Н,в), 8.2(2Н,а4), 19 4а-піскорепгуї 7.70(2н,а), 5.3(2Н,8а), 4.1(2Н,т), 3.7(1Н, 265 т), 3.4(2Н,т), 3.1(2Н,т) 10.2-10.0(2Н,8), 8.4(3Н,в), 7.3(2Н,д), 20 4-щеєвохурепгу! | 6.9(2Н,4), 5.0(2Н,в), 3.9(2Н,ш), 3.73(З3Н, 250 -), 3.7(1Н,:), 3.4(2Н,т), 3.1(2Н,т) 10.2(2Н,5), 8.4(3Н,а), 7.3(2Н,т), 7.2(2Н, 21 4-Е1їпогорепгуї т), 5.1(2Н,в), 3.9(2Н,м), 3.7(1Н,Щ), 238 3.4(2Н,т), 3.1(2Н,х) 10.2(2Н,8), 8.4(3Н,в), 7.4-7.3(4Н,т), 22 4-к-воєу!реплуї | 5.1(2Н,8), 3.9(2Н,т), 3.7(1Н,ш), 3.2 тв
Й (о2н,т), 3.1(2Н, т), 1.3(98,8) 10.2-10.0(2Н,9), 8.2(3Н,Б), 7.9-7.5(4Н, 23 2-суапорепгуї т), 5.3(2Н,в), 4.0(2Н,т), 3.741Н,т), 245 3.2(2Н,тш), 3.1(2Н,т) 10.3(1н,8), 10.101н,8), 8.9(1Н,8), 8.8 24 З-рухідуїітеєнуї | (1Нн,щ), 8.5(01Н,4), 8.4(3Н,т), 8.0(1Н,ш), 221 5.4(2Н,8), 4.0(2Н,ш), 3.7(1Н,ш), 3.4 (2н,т), 3.1(2Н,т) 10.3(2н,5), 8.4(3Н,Б), 7.6(1Н,8), й. 3.8(1Н,х), 3.4(2Н,ш), 3.1(2Н,ш) (8)
М Е | 10.3(2н,5), 8.3(ЗН,в), 8.1(1Н,кх), 7.3 26 ух ТУ | 41Н,2), 7,4(1Н,т), 5.5(2Н,в), 4.3(2Н,т), 295 5 | 3.9(1Н,т), 3.14(2Н,0), 3.1(2Н,т)
ІФ) (о) 10.2(2Н,8), 8.3(ЗН,в), 7.0(3Н,ш), 6.3 27 то У (2Н,а), 5.3(2Б,ш), 4.1(2Н,шщ), 3,9(1Н,т), 254 І«о) 0) 3.4-3.2(2Н,щш), 3.1(2Н,ш) (зе) он 10.3-10,2(2Н,5), 8.4(3Н,в), 8.0-7.3(3Н, 28 он т), 7.0(1Н,8), 4.2(2Н,ш), 3.8(1Н,т), | 296 чІ
ЖооН 3.5-3.2(3Н,т), 3.0(1Н,т) ! їв ! Іс) ""Масс-спектрометрия МН , бомбардировка бистонми атомами.
Пример приготовления 29
Синтез І-бутилоксима 1-(М-і-бутоксикарбонил)-4-(М-ї-бутоксикарбонил)луаминометилпирролирин-3-она «
Іво
М--Вос - с ВосниМ. а ЗООмг соединения, приготовленного в Примере 5, растворили в смеси бмл 9595-го зтанола и Змл "» тетрагидрофурана /ТНЕ/, и раствор поместили в ЗОмл реакционную колбу. В раствор добавили 487мг /3,5мол. зкв./ гидрохлорида о-і-бутилгидроксиамина, после чего сюда же добавили 281мг /3,5мол. зкв./ гидрокарбоната натрия, растворенного в 1,5мл дистиллированной водьі. Реакционную смесь перемешивали в течение 40мин 1 при 407"С под маслинной баней до завершения реакции и затем охлаждали, концентрировали при пониженном 1» давлении, разжижали дихлорметаном, промьмшвали насьщенньм водньм раствором хлорида натрия, просуживали над обезвоженньм сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток (95) подвергали злюированию в силикагельной хроматографической колонне смесью гексана и зтилацетата /в
ФУ 50 обьемном отношений 1 : 1/ до получения 285мг /вніход: 8095/ соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов: сл ТН ММ (СОСІЗ, ррт): 5 5.10 (1Н, Бе), 4.05 (2Н, 5), 3.71(1Н, аа), 3.43 (1Н, Бо), 3.2 (2Н, т), 3.0 (ІН, т), 1.42 (18Н, 5), 1.30 (ОН, 5)
М5 (РАВ, т/е): 386 (М я Н) 29 Пример приготовления 30
ГФ! Синтез 3-бутинилоксима 1-(М-і-бутоксикарбонил)-4-(М-і-бутоксикарбонил)аминометилпирролидин-3-она
М ух , ю о М-Вос
ВоснМ бо А. Синтез З-бутинилгидроксиламина 0,35г /5 ммоля/ З-бутинода, 0,ббмг /5,25 ммоля/ М-гидроксифталимида и 1,44 /5,5 ммоля/ трифенилфосфина растворили в 15мл сухого тетрагидрофурана и затем в раствор добавили в течение 30 минут 1,05г /6 ммолей/ дизтилазодикарбоксилата. Смесь перемешивали в течение ЗО минут при комнатной температуре и затем дистиллировали при пониженном давлениий для удаления растворителя. В остаток добавили 5О0мл смеси бо зтилацетата с гексаном /в обьемном отношений 1 : 1/. Твердьй осадок отфильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очистили в хроматографической колонне /гексан-зтилацетат в обьеемном отношений
9: 1/. Полученньй в результате бельїй твердьй продукт /0,54г, вьіход 5096, "Н ЯМР (растворитель хлороформ, в миллионньїх долях): хим. сдвиг 5 7,85 (2Н, т), 7,75 (2Н, т), 4,2 (2Н, 5; 2,8 (2Н, аа), 2,5 (2Н, ав), 2,1 (ІН, 5); масс-спектрометрия с бомбардировкой бьістрьми атомами: (М - НІ" - 216 /растворили в 12мл дихлорметана. и по каплям добавили в него 0,05г /5 ммолей/ гидрата гидразина, растворенного в 4мл метанола.
Твердьй осадок отфильтровали, и фильтрат концентрировали при низкой температуре и пониженном давлений до получения 0,2г /вніход: 9395 / соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов:
ТН ММе (СОСІ», ррт): 5 9.5 (2Н, Бг), 4,5 (2Н, 9, 2.8 (2Н, т), 2.4 (2Н, т), 2.05 (1Н, в)
М5 (ЕАВ, т/е): 86 (М я Щ)"
В. Синтез соединения, указанного в заголовке 0,45г /1,43 ммоля/ соединения, приготовленного в Примере 5, и 0,25г /2,35 ммоля/ З-бутинилгидроксиамина растворили в бмл метанола и провели их реакцию в течение 12ч при 60"С. Реакционньій раствор бьІл концентрирован при пониженном давленийи, и остаток подвергнут обработке в хроматографической колонне 75 Ізтилацетат-гексан в обьемном отношений 1 : 4/. В результате бьло получено 0,59г /стехиометрическоє количество/ соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов:
ТН ММ (СОСІз, ррт): 5 5.0 (1Н, т), 4.15 (2Н, 9, 4.0 (2Н, 5), 3.75 (1ІН, т), 3.6 - 3.2 (ЗН, т), 3.0 (1Н, т), 2.5 (2Н, т), 2.0 (1Н, 5), 1.45 (18Н, в)
ЕАВ М5 (РОБ): 382 (М Н)"
Примерь приготовления 31 - 36
Бьіли приготовленьі! перечисленнье в табл.3 аминовье соединения способом, описанньім в примере 30, за исключением того, что вместо З-бутинола бьли использованьії соответствующие производнье спиртов, сч имеющие структуру К»о, как указано в табл.3. 29 ВооМ о 2
М--Вос
БоснМ
Таблица З. Примери приготовления ЗІ - 36 ою гер. в. ін кма(срс13), 5(рра) Я Ав пон 2 Протонний ЯР, /орогорм/, ХИМ. СДВИГІ МНН) со 5.0(1Н,бег), 4.1(2Н,8в), 4.0(1Н,ш), 3.4 зі іворхору1 (1ін,т), 3.55-3,25(3Н,т), 3.0(1Н,х), 372 со 1.55(18Н,5), 1.0(6Н,4) 4.7(1Н,т), 4.2(2Н,5), 3.8(1Н,т), 3.4(1Н, чІ 32 сусіобиву1ї т), 3.3(2Н,т), 3.0(1Н,т), 2.3(2Н,т), 2.1 зва (2н,т), 1.8(1Н,ш), 1.6(1Н,т1), 3.5(18Н, в)
І в) 4.7(1Н,щ), 4.1(2Н,т), 3.7(1Н,т), 33 сусіорепсу1 3.4(1Н,щ), 3.3(2Н,т), 3З.0(1Н,щ), з98 1.8(4Н,щ), 1.7(4Н,жм), 1.6(18Н,8) в.0-4.8(1Н,т), 4.3-3.7(6Н,т), 3.3(2Н,т), о 34 3.0(1Н,2), 2.1(2Н,т), 1.5(18Н,8), (ВЕУ Мати во ч | 5.1(2Н,рк), 4.1(2Н,ш), 3.9(2Н,м), 3.8(1Н, шщ 35 | сусіоркгору1ї- п), 3.5(1Н,5), 3.3(2Н,ш), 3.0(1Н,т), 1.5 с месну1ї (18н,8), 1.1(1Н5,:), 0.6(2Н,Б), 0.3(2Н,5) 5.05(1Н,Бе), 4.15(2Н,5), 4.1(2Н,4), в! з» зе іворисуї 3.6(2Н,ш), 3.3(1Н,1ш), 3.0(2Н,т), зв6 " 2.5(1Н,ш), 1.5(18Н,5), 1.05(6Н,8)
Масс-спектрометрих (МАН), бомбарлировка бкстрнми атомами.
Пример приготовления 37 о Синтез пропаргилоксима 1-(М-Її-бутоксикарбонил)-4-(М-їі-бутоксикарбонил аминометилпирролидин-3-она
М га сю М-Вос
ВоснМ
Фо 659мг соединения, приготовленного в Примере 36, 193мг бромида тетра-п-бутиламмония и 855мг бромида с пропаргила бьіли добавленьі в ї5мл дихлорметана и туда же бьіло добавлено 5мл 1595-го водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивалась в течение ЗОмин при комнатной температуре. Органический слой бьл отделен, просушен над безводньмм сульфатом магния и отфильтрован. Фильтрат бьіл дистиллирован при Пониженном давлении, а остаток очищен в стеклянной хроматографической колонне до получения 76ббмг /вьіход: 9296/ соединения, указанного в заголовке. (Ф) Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов: ко ТН ММе (СОСІз, ррт): 5 4.92 (1Н, т), 4.13 (2Н, т), 3.76 (1Н, т), 3.41 (1Н, т), 3.25 (2Н, т), 3.02 (1Н, т), 1.50 (9Н, 5), 1.49 (9Н, в) 60 М5 (РАВ, т/е): 368 (М я Н)
Примерь приготовления З8 и 39
Бьіли приготовленьї перечисленнье в табл.4 аминовье соединения способом, описанньім в Примере 37, за исключением того, что вместо пропаргила бьіли использованьі соответствующие алкил-производнье, имеющие структуру К»о, как указано в табл.4. б5 вом
М-Вос
ВоснМ
Таблица 4. Примерн приготовления ЗВ и 39
Ргер. Ві Кк ін ММВ(СОС14), б(ррт) ж)
Пример Протонний ЯМ /кксрогосм/ ; хиМ.слВиг мови) зе щесБохумесву1 5.15-4.943Н), 4.15(2Н,ш), 3.75(1Н,т), 374 3.5-3.2(5Н), 3.0(1Н,ш), 1.5(18Н, в) 4.93(1Н,ш"), 4.3(2Н,), 4.1(2Н,в), 32 2-св1окоесву! 3.7(3Н,м), 3.6(1Н,щш), 3.5-3.0(3Н.,т), 392 70 1.425(18Н, 8)
ТМасс-спектрометрия МН, бомбарлировка бкстокми атомами.
Пример приготовления 40
Синтез дигидрохлорида І-бутилоксима 4-аминометилпирролидин-3-она
ІВНОМ
715 МН.2гНеЇ
НМ бмл метанола охладили до 0"С и медленно добавили в него Змл ацетилхлорида. Смесь перемешивали в течение 1Омин, и добавили в нее 6б40мг приготовленного в Примере 29 соединения, растворенного в 10мл метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 20мин при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлений. Остаток отфильтровали, промьіли зтиловьім зфиром и просушили до получения
ЗО9Омг /вніход 9195/ твердого белого соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов:
ІН ЯР (растворитель: диметилсульфоксид-двє, миллионнье доли): 5 10,0 - 9,6 (2Н, рехХ2), 8,20 (ЗН, бі), 3,90 (2Н, аа), 3,61 (1Н, 5), 3,40 (2Н, Б), 3,12 (2Н, 655), 1,25 (9Н, в) с
М5 (РАВ - Бомбардировка бьістрьіми атомами, т/е): 186 (М я Н). Ге)
Примерь приготовления 41 - 50
Бьіли приготовленьі соединения, указаннье в табл.5, из соединений, полученньїх в Примерах 30 - 40 способом, описанньім в Примере 40.
ОМ ю мин. знсї с нм тарі 5. Рутеракасіопв 41 Ко 50 Гео)
Таблица 5. Примерн приготовления 41 - БО « 1
ВЕР. ка НО КМВ(СОС13), 8(Ррш) РАВ
Зо І о 10.1-9.8(2Н,Бг), 8.2(3Н,Бк), 4.3(2Н, 5), 41 сносносесн 4.0(2Н,5), 3.7(01Н,т), 3.6-3.2(3Н,ш), 182 3.0(1Нн,ш), 2.8(1Н,5), 2.6(2Н,) 10.1-9.8(2Н,Бк), 8.3(3Н,рЕ), 4.4(1Н,т), І | « 42 іворхору1ї 3.9(2н,4), 3.7(1Н,т), 3.3(2Н,5), й 172 3.1(2н,щ), 1.2(6Н,4) : - 10.2-9.8(2Н,Бк), 8.2(3Н,Бг), 4.8(1Н,т), ' - І 3.0(18,ш), 1.8(2Н,1), 1.7(2Н,5),
ГІ 1-5(1Н,ш), 1-45(1Н,тш) а 10.2-9.8(2Н,Бк), 8.2(3Н,рк), 4.711Н,т), 44 сусіорепсу1 4.3(2Н,в), 3.8(1Н,т), 3.3(1Н,т), 3.2(ЗН, 198 т), 1.8(4Н,2), 1.5(2Н,ш), 1.5(2Н,т) сл 45 -- 10.1-9.8(2Н,Бе), 8.3(ЗН,вБ), 4.1-3.6 (10н,м), 3.2(2Н,а), 2.2-1.9(2Н, 2) 200 !
Сг» | 10.1-9.8(2Н,рк), 8.3(З3Н,5), 4.0-3.8 46 | сусіоргору1- (4н,щ), 3.6501Н,щ), 3.4(2Н,щ), 3.1(28,2), 184 щшейнуї 1.1(1Н,:щ), 0,5(2Н,4), 0,2(2Н,9) со 10.3-9.9(28,Бг), 8.4(ЗН,рх), 3.9-3.8 б 50 47 | іворикуї (4н,т), 3.65(1Н,ш), 3.3(2Н,5), 3.1(2Н,ш), | 186 1.9(2Н,к), 0.85(6Н,4) і ! с | 10.0(1Н,п), 8.3(2Н,ш), 4.8(2Н, 8), Й 48 | ргорахчуї 4.0(2Н,15), 3.7(1Н,ш), 3.6(1Н, 8) І 168 3.4(2Н,ш), 3.1(2Н,8) ; !
ЩО
49 теєпохупеєну1 10-9.6(2Н,бг), 8.213Н,рг), 5.1(2Н, 94) ! 14 4.1-3.8(2Б,2:), 3.7(1Н,ш), 3.3-3.0(4Н,ш) І І 10-9.7(2Н,бх), 8.2(ЗН,Ьк), 4.3(2Н,),
ГФ) 5О 2-спіоковену1 4.0(2Н,ш), 3.8(2Н,к), 3.7(1Н,1), 192 3.4(2Н,п), 3.2(1Н,), 3.1(2Н,ш) о І - Пример приготовленил» Й 2 - Протонний ЯМР /растворитель: хлороформ/, химический сдвиг У /миллионнке доди/. шо во З - Масо-спектрометрия МАН, бомбардировка бнистрими атомами.
Пример приготовления 51
Синтез О-метилоксима 4-(М-і-бутоксикарбонил)аминометил-І-(М-і-бутоксикарбонил)пирролидин-3-она
СНОМ
М-Воас 65 ВоснмМ 26Омл /8,28 х 10 моля/ соединения, приготовленного в Примере 5, растворили в смеси 5мл 95905-го зтанола и
2,5мл тетрагидрофурана и полученньій раствор поместили в реакционную колбу. Затем в зтот раствор добавили 255мг /3,7мол. зкв./ гидрохлорида метоксиамина и 257мг /3,7мол. зкв./ гидрокарбоната натрия /мансо»з/, растворенного в 2,5мл дистиллированной водьі. Реакционную смесь перемешивали в течение 1ч при 40'С под масляной баней, концентрировали при пониженном давлении, промьівали водньім раствором хлорида аммония и водньім раствором хлорида натрия, просушивали над безводньім сульфатом магния и фильтровали.
Фильтрат концентрировали до получения 250мг /вьіход 8890/ соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов:
ТН ММе (СОСсІз, ррт): 5 4.98 (1Н, бв), 3.81 (ЗН, в), 3.75 - 2.80 (7Н, т), 1.40 (18Н, в) 70 М5 (РАВ, т/е): 344 (М я Н)
Примерь приготовления 52 и 53
Бьіли приготовленьі соединения, перечисленнье в табл.б, способом, описанньм в Примере 51, за исключением того, что вместо гидрохлорида, метоксиамина бьіл использован гидрохлорид феноксиамина или гидрохлорид зтоксиамина.
М-Вос зн ЛУ
Таблица б. Примеок приготовления 52 и 53 я в ін нмв(сосі3), 5(ррш)
Приме Гротонний ЛМР /хлороборм/, хим. сдвиг В | Ке(Мкн) | 52 рвпепуї т.3З(5Н,ш), 4.97(1Н,Б8), 3.8-2.8(7Н,ш), 406 ! | 1.401188, 5) 1.41(і18н,8), 1.38(3Н,)
Ж дасс-спектрометрия /ЖНН/, бомбардировка бистомми атомами, с
Пример приготовления 54 о
Синтез дитрифторацетата О-метилоксима 4-аминометилпирролидин-3-она сном
Де 2СЕЗСООН
Нм ю бмл трифторуксусной кислотьідобавили в 250мг соединения, полученного в Примере 51, и зту смесь перемешивали в течение 20мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при ї-о пониженном давлении, растворили в очень малом количестве ацетонитрила и затем отверждали зтиловьм «о зфиром. В результате бьіло получено 220мг /вьіїход 84965/ указанного в заголовке соединения в очищенном состоянии. З
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов: юю
ТН ММ (СО3О0, ррті): 5 4.1 (2Н, в), 3.96 (ЗН, в), 3.83 (1Н, ав), 3.7 - 3.2 (ВН, т)
М5 (РАВ, т/е): 144 (М я Н)
Примерь приготовления 55 - 57 «
Бьіли приготовленьії соответствующие соединения из соединений, полученньїхх в Примерах 8, 52 и 53, способом, описанньім в Примере 54. т с оо й Де -2СЕЗСООН и? НМ
Таблица 7. Гримерн приготовления 95 - 57 Пример ї: 000: Протонний ЯМР /хлороформ/: Масс-спектро- і-й товле- :00М 0: /нрллионнне доля/ : Конберляросяа ния : : : бнетр. атомами е 55 -Н 4,1 - 8,2(Я, т) то с 56 РЕ й - узсе т ов
ФО 20 57 -сносну 4,9 - З, ЦОН, туї, з(зн, є) ІВВ сл Пример осуществления 1
Синтез 7- 4-аминометил-3-бензилоксииминопирролидин-1-ил-І-дциклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислоть о 0 й оон іме)
ВпОМ І Ми Ма ву
МН
622мг 7-хлоро-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислотьі и 643Змг соединения, приготовленного в Примере приготовления 18, бьіло диспергировано в 15мл ацетонитрила. Зта суспензия бьла охлаждена под водно-ледяной баней и затем в нее медленно добавлен 1,0мл бо 1,8-ди-азабицикло|5.4.0ундец-7-ена /ЮОВИО/. Зта реакционная смесь перемешивалась в течение 1,54 при комнатной температуре и после добавления в нее 15мл водь! била подвергнута концентрационной обработке.
Концентрированная суспензия бьіла отфильтрована. Отфильтрованньй твердьй продукт бьіл промьїт водой и зтанолом, и в результате бьіло получено 584мг /вьіход: 5790/ соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов:
ТН ММв (0М50О-ав, ррт): 6 8.59 (1Н, 8), 8.03 (ІН, 49), 7.40 (5Н, т), 5.14 (2Н, 5), 4.75 (2Н, в), 4.18 (1Н, т), 3.94 (1Н, т), 3.83 (1Н, т), 3.35 (2Н, т), 3.05 (1Н, т), 2.81 (1Н, т), 2.73 (1Н, т), 1.25 - 1.05 (4Н, т)
М5 (РАВ, т/е): 466 (М «- Н)
Примерь осуществления 2 - 11
Те же исходнье материальі, что и в Примере осуществления 1, бьіли подвергнутьії реакции с каждьм из соединений, полученньм в Примерах приготовления 19 - 28, используя тот же способ, что и в Примере осуществления 1 для получения соответствующих соединений, перечисленньх в табл.8. тарі 8. Ехапріеї 2 Ко 11
Таблица 8. Примерн 2 - ІІ о о
М М М як А ям
Ехатр- ін нмк, 5(ррт) їМмк | вав, |Веас. | Хіеза
Мо, воїу.| М5 |біще (2)
І 2 з мет в 8.73(1Н,8),8.05(1Н,4),7.30 (2н,4),6.-98(2н,а),5.10(2Н, 2 -в),4.61(2Н,5),4.25(1Н.т), сос1у 10 75 3.90(1Н,т),3.80(3Н, 5) 23.70
ОСНУ) (ін,т),3.00(3Н,т),1-26(2Н, с т),1.07(2Н,щ) 8.725(1Н,8),8.05(1Н,4),7.45 (8) ч2н,а),7.30(2н,4),5.1542Н,
З в),4.62(2Н,8),4.25(1Н,т), сре13 522 15 75 3.8551Н,щ),3.75(1Н,х),3.10 (ін,т),2.98(2Н,т),1.35(9Н, в),1.25(2Н,т),1.09(2Н,т)
І в) 8.68(1Н,8),8.00(1Н,4),7.35 з0 (2Н,т),7.10(2Н,т),5.08(2Н, 4 в).,4.59(2Н,5),4.20(1Н,т), сос1у 4ва 15 80 І«о) 3.95(1Н,ш),3.81(1Н,),3.00 (3н,ш),1.23(2Н,т),1.044(2Н, вореаа со 8.59(1Н,5),8.21(2Н,4),8.06 (1н,8),7.64(28,4),5.29(2Н, З 5 5),4.68(2Н,5),4.20(1Н,т), 511 10 765 3.95(1Н,щ),3.85(1Н,т),3.10
МО, (іниш ,2.ВО(ЗН, в). 15(2Я, о щш),1.10(2Н,Ф) 8.58(1Н,8),8.05(1н,4),7-92
СМ -7.42(4Н,т),5,28(2Н, 8), в Б 4.65(2Н,5),4.20(18,2),3.95 481 82 « (1н,щ),3.78(1Н,щ),3.10(1Н, ш),2-80(2Н,т),1.20(2Н,1); 20 1.09(2Н,ш) - . а 1
Сг» (95) (е)) сл ко бо б5 тарі 8. (соптіпцейд)
Теблица 8. /Продолженив/
Ехатр. ін кма, Б(ррш) ММА | РАВ, Венс. | Уїе14 йо. во1у.| М5 |біте (5)
І з з Ю С5 б 8.74(1н,5),8.10(1Н,4),6.92 (3н,т),6.10(2Н,8),5.10(2Н, 7 в),4-75(2Н,5),4.30(1Н,ш), сос13 510 25 729 (в) 3.9511Н,т),3.85(1Н,т), 3.15 і о (1ніт),3.10(28,т),1.28(2Н, ! т),1.09(2Н,т) в.6о(1н,4),8.57(1Н,8),8.52 (ан,а),8.03(1н,4),7.8О(1Н, 4),7.41(1Н,4),5.18(28,8),
См 4.55(2Н,н),.17(1Н,т), 3.94 РиБО 467 90 70 (1ін,т),3.75(1Н,т),3.30(2Н, -а6 щ),3.04(1н,т),2.81(1Н,т), 2.73(1Н,ш),1.30-1.00(4Н, т) 8.82(1Н,8),8.05(1Н,4),7.51 (1ін,а),7.45(1Н,т),6.5(1Н, з е),5.02(2Н,т),4.5(2Н,2), пизо| 456 15 69 4.20(1Н,щ),3.95(1Н,),3.70 о (1н,ш),3.00(1Н,т),2.80(1Н, ш),2.70(1Н,т2),1.00(4Н, 5) І
СоОН В.БВ(1Н,в),8.00(1Н,4),7.10 (Зн.т),6.72(1Н,5),4.80(2Н, 10 он 5),4.20(1Н,т),3.9541Н,т), ри5о Баг 20 65 3.8541Н,0),3.10(1Н,0),2.95
ОН (ан,т),1.07(4Б, т) 8.76(1Н,8),8.20(1Н,1),8.02 І -м (1н,8),7.89(1Н,т),7.40(1Н, Р 11 5. т),5.60(2Н,8),4.78(2Н,т), рмБО| 541 25 73 (Ф) 4.45(1Н,т),3.85(1Н,8),3.70 :
БО (оНоп),3.10(2н,т),1.30(2Н, Й ! т),1.15(2Н.щ) с що в)
І - Пример осуществления. 5 - Шоротонний ЯМР, химический одвиг У /миллионнце доли/.
З- уастворитель для ЯМЕ: СОСІ3 - хлороформ; ВМО - диметидсуль- оксид. 4-- Мадс-спектрометрия, бомбардировка Скотрими атомами, ІС 5 - Длительность резкции, мин. 6 - Виход пролукта, 5. (Се)
Пример осуществления 12
Синтез і 7-«4-аминометил-3-бензилоксииминпирролидин-1-ил)1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбон «г
Овой кИслотьІ о 0 ю влоМ М А « - с що . 5ЗОмг 1-циклопропил-6б,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотьі и 584мг соединения, ит полученного в Примере приготовления 8, бьіло диспергировано в 15мл ацетонит-рила. Полученная суспензия бьла охлаждена под водно-ледяной баней и затем ов о нее о медленно добавлено 913Змг 1,8-диазабицикло-І|5.4.0ундец-7-ена /ОВИО/. Зту реакционную смесь перемешивали в течение 2ч4 при 80"С и с после добавления в нее 15мл водьі подвергли концентрационной обработке. Концентрированная суспензия бьіла отфильтрована. Отфильтрованньій твердьй продукт бьл промьт водой и зтанолом и в результате ве получено 631мг /вніход: 5895/ соединения, указанного в заголовке. 2) Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов:
Ф 50 ТН ММв (0М50-ав, ррт): 6 8.60 (1ІН, 8), 7.92 (1Н, 4), 7.38 (5Н, т), 5.10 (2Н, в), 4.87 (2Н, в), 4.10 (1Н, т), 3.94 (1Н, т), 3.86 (1Н, т), 3.37 (2Н, т), 3.02 (1Н, т), 2.38 (1Н, т), 2.73 (1Н, т), 1.25 - 1.05 (4Н, т) сл М5 (РАВ, т/е): 465 (М - Н)
Примерь осуществления 13 - 22
Те же исходнье материаль, что и в Примере осуществления 11, бьіли подвергнуть! реакции с каждьм из соединений, полученньїх в Примерах приготовления 19 - 28, тем же способом, что и в Примере осуществления о 12, для получения соответствующих соединений, перечисленньх в табл.9. ко бо б5
Таблица 9. Примерк осудествления ІЗ - 95 оо
Е. он 7 Ї
МН
Ехатр. в ін нм, 5(ррш) НМА РАБ, Кеас. | Хтівї4
Мо. во1їч. ке іще (5)
І 2 З фейк тю 5 8.6(1Н,8),7.8(1Н,4),7.2(3Н, а),5.3(2Н,4),5.1(2Н,8),4,4 13 12Н,8а),3.9(1Н,п),3.8(1Н,), ри5о 495 2 60 3.7(3Н,в),3.5511Н,т), 3.0 -а5
ОСН»і| (1н,т),2.9-2.7(25,2),1.3- 1.1(4н,щ) 8.6(1н,2),7.8(1Н,4),7.4(2Н, а),7.3(3Н,ш),Б.1(2Н, 8), 4.4 14 (2Н,8а),3.9(1Н,2),3.8(1Н,ш), | рМ5О| 521 2 55 3.7(1н,в),3.0(1Н8,5),2.9-2.7 | -45 (2Н.т),1.4(9Н,8),1.3-1.1 ! (4Н,2х) 8а.6(1Н,8),7.8(18,4),7.4(2Н, т),7.2(3Н,шт),5.1(2Н,8),4.4 15 (2Н.а),3.9(1Н,2),3.8(1Н,т), ризо 483 А 67
Е 3.7(1Н,ш),3.0(1Н.2),2.952.7 -45 (2н,т),1.3-1.1(4Н,т) 8.6(1Н,8),8.2(2Н,4),7.8(1Н, а),7.6(2н,4),7.2(1Н,4),5.3 16 (2н,з),4.4(2Н,8),3.9(1Н,:1), | мо | 510 з сч 3.8(1Н,ш),3.7(18,т),3.0(1Н, 1-6
МО щш),2.9-2.7(2Н,2),1.3-1.1 5 ! (ан,х) о тавіе 9. (сопсіпцей)
Таблица 9. /Продолявниє/
Ехатр. в Ін нм, Б(ррш) ММВ | ЕАБ, |Кеас. | Хіе1й ІФ) но. вої. | М5 і|сілте (5)
І 2 з Я» | в (Се)
В.6(1Н,8),7.9-7.4(5Н,1и),7.:2
СМ | (1н,4),5.3(2Н,5),4.4(2Н,Б), со 17 3.9(1н,т),3.8(1Н,2),3.71н, | рм5о| 490 а 55 щ),3.0(1Н,18),2.9-2.7(2Н,2), | 95 1.3-1.1(4Н,щ) | «І 8.6(1Н,5),7.8(1Н,4),7.2(1Н, з5 а),Б.9(3Н,т),Б.1(2Н,8),5.1 ІС 18 (2Н,8),4.4(2Н,8),3.9(1Н,), ВиБО 5БОЗ 4 71
З 3.в(1нН,т),3-7(1Н,т),3.0(1Н, -д
Го; 1),2.9-2.7(2Н,т),1.3-1.1 (4н,шу
В.6(3Н,т),7.8(2Н,1),7.4(1Н, « 4),7.2(1н,4),5.2(2Н,8),4.4 13 (1Нн,т),3.9(1Н,т),3.8(1Н,.,т), МБО А66 4 о); 3.7(1н,т),3-0(1Н,2),2.9-2.7. |. -4, 6 (зн,т),1-3-1.1(4Н, пт) с 8.6(18,8),7.8(1Н,4),7.5(28, т),7.2(1Н,9),6.5(1Н,5),5.0 м - 20 (2н,т),4.4(1Н,щ),3.9(1Н,т), ро а55 а бо "п 3.8(1нит),3.7(1Н,т),3.0(1Н, | 45 0 т),2.9-2.7(2Н,т1),1.3-1.1 (4нет)
Сон а.6(1н,в),7.8(1Н,2),7.2(1Н, а),7.1(3Н,т),б.7(1Н,5), 4.4 1 21 (ін,т),3-9(1Н,т),3.8(1Н, т), ри5о 541 4 5О он 3.7(1Н,2),3.0(1Н,ш),2.9-2.7 | -а6 ьч ОН (2н,т),1.3-1.1(4Н, т) м І 8.6(1Н,8),8.2(1Б,т),7.9-7.8 оз 8 (2Н.т),7.4(1Н,ш),7.2(1Н,4), І 22 її 5.Б(2Н,в),4.4(1Н,ш),3.9(1Н, | ри5о! 540 4 70 т1),3.8(1Н,2),3.0(1Н,щ),2.9- | -0 (є) 50 Е | 2-7(2н,т),1.3-1.3(4Н,а) 5
І - Пример осуществдения. а - Масс-спектоометрия, сл я - Протонний ЯР, хим, сдвиг 8. 5 - Длительность реакции, ч.
З - Растворитель для ЯР. б - од продукта, 5.
Пример осуществления 23
Синтез 7-«4-аминометил-3-бензилоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-б,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3- (Ф, карбоновой кислоть!
Пе) о о
Е он бо впоМ М
А
МН, І 65 56ббмг 1-циклопропил-6,7 ,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоть! и 584мг соединения, полученного в Примере приготовления 8, бьіло диспергировано в 15мл ацето-нитрила. Полученная суспензия бьла охлаждена под водно-ледяной баней и затем ов о нее о медленно добавлено 913Змг 1-,8-диаза-бициклої|5.4.Ф)ундец-7-ена /ОВИ/. Реакционную смесь перемешивали в течение 2ч при 80"С и после добавления 1Омл водь! подвергли концентрационной обработке. Концентрированную суспензию отфильтровали ди отфильтрованньй продукт промьіли водой и зтанолом, получив в результате 704 мг /вніход: 7390/ соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов:
ТН ММ (0М5О-йв, ррт): 5 8.64 (1Н, 8), 7.99 (ІН, а), 7.41 (БН, т), 5.10 (2Н, 8), 4.73 (2Н, в), 4.18 (ТН, т), 3.92 (1Н, т), 3.86 (1Н, т), 3.37 (2Н, т), 3.02 (1Н, т), 2.83 (1Н, т), 2.73 (1Н, т), 1.25 - 1.05 (4Н, т) 70 М5 (РАВ, т/е): 483 (М я Н)
Примерь осуществления 24 - 33
Те же исходнье материаль, что и в Примере осуществления 23, бьіли подвергнутьії реакции с каждьм из соединений, полученньїх в Примерах приготовления 19 - 28, тем же способом, что и в Примере осуществления 23, с получением соответствующих соединений, перечисленньх в табл.10. 15 Таблица І0. Примарк осуществления 94 - 38 о о
Е. он вом М М
КА
20 і,
Ехапр. в ін мма, 5(ррт) кмв | гАВ, |еас. | хіе14
Мо. зоїх. М5 |біте (3)
І з з в в.6в(1Н,8),7.7(1Н,4),7.2(2Н, а),6.9(2н,а),5.1(2Н,8),4.3 с 25 24 (2н,в),4.1(1Н,1ш),3.9(1Н,ш), | ЮМ5О| 513 2 75 3.В(1н,т),3.7(3Н,в),2.9(1Н, | -4,
Осн; т),2.8-2.7(2Н,1а),1.15(4Н, п) 5 о 8.б(1Н,8),7.7(1Н,9),7.5(2Н, щт),7.1(2Н,ш),5.1(2Н,6),4.3 25 (2н,8),4.31(1БН,т),3.9(1Н,т), пи5о 539 4 7о 3.В(1Н,т),2.9(1Н,2),2.8-2.7 | -д5 (2Н,т),1.4(9Н,8),1.15(4Н,ш) | юю зо 8.6(1н,в),7.7(1Н,4),7.3(2Н, т).7.1(2Н,т),5,1(2Н,8),4.3 І«о) 26 (2нН,а),4.1(1Н,2),3.9(1Н,т), ри5о 501 4 во 3.8(1Н,щ),2.951Н,т),2.8-2.7 | й,
РО) сзноту,1.15(4н,т) 5 ! Ше 8.5(1Н,8),8.2(2Н,4),7.7(1Н, а),7.65(2н,а),5.-3(2Н,8), 4.3 «І 27 (зн,в),4.1(1Н,т), 3.9(3Н,т) ризо БІВ З ва 3.8(1Н,21),2.9(1Н,5),2.8-2.7..-9
Зо Мо; (2н,ш),1.15(4Н,ш) є Щео,
См) 8.6(1Н,в),7.9-7.4(5Н,ш),5.3 28 (2Н,Б),4.3(2Н,5),4.1(1Н,т), МБО зов 2 70 3.9(1Н,т),3.8(1Н,ш),2.9(18, | -дв щ),2.8-2.7(2Н,щ),1.15(4Н,) «
І- Пример осуществления. 4 - Масо-спектрометрия в - Протонний ЯМР, хим. одвигб; 5 - Длительность - Ми, ч. 40 8 - Растворитель для ЯР. 6 - яко продукта я й - аблида 10. одолжение. с Таблика 10. /Прод / . т " Ехапр. 1н нма, 5(ррт) яма | РАБ, | Веас. | Тіє14
Ко. 8во1у.| М5 | Біше (з)
І 2 З ди р 6 45 в.6(1Н,8),7.7(1н,4),7.0(3Н, 1 щ),б.1(2Н,8),5.1(2Н,5),4.3
О | (2н,в),4.1(1Н,2),3.9(1Н,), | ВМБО| 527 69 з.в(1Н,ш),2.9(1Н,ш),2.8-2.7 | -Й, с» о (2н,т),1.15(4Н,щ) 5 в.6(3Н,ш),7.8(1Н,4),7.7(1Н, (9) в ау,7.4(1н,4),5.3(2Н,8),4.3 зо (2Н,8в),8.1(1Н,2),3.9(1Н,ш), ОБО «в4і 5В 50 ); З.в(1н,т), 2-91, п), 2.822.7 -йв (о) (2н,т),1.15(4Н,у в.6(1Н,8),7.7(1Н,й),7.5(2Н, ! сл т),б.5(1Н,т),5.0(2Н,ш),4.3 31 (2Б,8),4.1(1Н,ш),3.9(1н,ш), | ри5о| 473 з 70
Го) 3З.В(1Н,щ),2.9(1Н,5),2.8-2.7. | -д5 (ан,щ),1.15(4Н,т) 1 55 Соон 8.6(1Н,5);7-7(1Н,4),7.3(3Н, п),б.5(3Н,в),.3(2Н,8),4.1 32 (1н,ш),3.9(1Н,ш),3.8(1Н,ш), | 0М5О 4 59
ГФ) «8, он 2.9(1Н,т),2.8-2.7(2Н,1), -а6 1.15(4Н, т) он ко шах в.6б(1н,5),8.3(1Н,щ),7.9(1Н, ш),7.7(1Н,9),7-4(1Н,т), 5.6 (2Н,Б),4.3(2Н,5),4.1(15,ш), | рМ5О | 558 3.9(18,2),3.8(1н,т),2.9(1Н, | -а6 60 БЕ щу,2.8-2.7(3Н,2),1.15(4Н,7)
Пример осуществления 34
Синтез 7-«4-аминометил-3-бензилоксииминопирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-хиноли н-3-кар-боновой кислоть! б5 о 0
Е.
Он
ВпОМ М М сі А
МН, 598 мг 8-хлор-1-циклопропил-6б,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З3-карбоновой кислотьі и 0 584мМг соединения, полученного в Примере приготовления 8, бьіло диспергировано в 15мл ацетонитрила и затем в /о враствор медленно добавлено 91Змг 1,8-диазабицикло|5.4.0)ундец-7-ена /ОВИО/, Реакционную смесь перемешивали в течение Зч при 807"С и после добавления в нее 15мл водьі подвергли концентрационной обработке. Концентрированную суспензию отфильтровали и твердьій отфильтрованньій продукт промьіли водой и зтиловьім зфиром, получив 510Омг /вьіход: 5290/ соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов:
ТН ММ (0М5О-йв, ррт): 5 8.78 (1Н, 8), 7.91 (1Н, 4), 7.41 (БН, т), 5.16 (2Н, в), 4.74 (2Н, в), 416 (ТН, т), 3.90 (1Н, т), 3.85 (1Н, т), 3.95 (2Н, т), 3.02 (1Н, т), 2.82 (1Н, т), 2.75 (1Н, т), 1.30 - 1.10 (4Н, т)
М5 (РАВ, т/е): 499 (М я Н)
Примерь осуществления 35 - 44
Тот же исходньій материал, что и в Примере осуществления 34, бьіл подвергнут реакции с каждьм из соединений, приготовленньїх в Примерах приготовления 19 - 28, тем же способом, что и в Примере осуществления 34, с получением соответствующих соединений, перечисленньх в табл.11.
Таблица ІТ. Примерн осуществления 35 - 44 оо
Й он см
ОМ М М г)
ЩІ
МНЬ
ІФ)
Екатр. ін нм, б(рраш) ма | гав, |Веас. | тів14 ре) що. 8о1у. М5 біде (х)
І 2 з о рве в (зе) 8.7(ІН,5),7.9(1Н,4),7.3(2Н, а»,7.0(2н,а),5.1(2Н,8а),4.4 «І (2н,в),4.3(1Н,щ),3.8(1Н,м2), | ОМ5О| 529 З 63 3.7(3Н,8),3-0(1Н,ш),2.9-2.6 | -4, 35 Осн; (онев),1.2-0.9 (ЯН, и ІС 8.7(1Н.,8),7.9(1Н,4),7.5(2Н, а),7.3(2н,а),5.2(2Н,ш),4.4 з6 (2Н,в),2.3(1Н,ш),3.8(1Н,1ш), | 0М5О| 555 з 73 3.0ф1н,т),2.9-2.7(2Б,т),1.4 | -4 (ЗН,в),1.2-0.9(4Н, т) 5 « 8.7(1Н,8),7.9(1Н,4),7.4(2Н,
Ко; ш),7.1(2Н,2),5.-1(2Н,), 4.4 шщ 37 (2н,8),4-3(1Н,2),3.8(1Н,ш), | 0МБО| 517 2 с Е 3.0(1н,т),2.9-2.7(2Н,т), -95 1.2-0.9(4Н, т) . 8.7(1Н,8),8.3(2н,а),7.9(1Н, "» а),7.7(2н,8),5.4(2Н,8),4.4 за (2Н,8),4.3(1Н,ш),3.8(1Н,ш), | МБО | 544 4 3.0(1Н,т),2.9-2.7(2Н,т), -а
МО; 1.2-0.9(4Н,т) 5 1 к
І - Пример осуществления. с» 2 - Протонний ЯМР, хим. сдвиг Є./миллионнне доли/.
З - Растворитель для ЯМР: диметилеульфооксид- й, (95) 4 - Масс-спектоометрия; бобмаргировка бнстрими атомами.
Б - Длительность реакции, ч. (о) 6 - Виход продукта, 5. сл іме) 60 б5
Таблица ІІ /продолжение/
Ехапр. 1н нмв, б(рра) ММА | БЕАВ, | кеас. | уієїд
Ко. воїу.| М5 | Біте (5) 2 з ІМ |СЮ в
СМ в.7(1Н,5),7.9-7.4(5Н,т), 5.3 39 (2н,8),4.4(2Н,в),4.3(1Н,т), рниго 70 в 3.8(АН,ш),3.0(1Н,т),2.9-2.7 | -й6 (2Н,ш),1.2-0.9(4Н,т) 8.7(1Н,8),7.9(1Н,4),7.0(ЗН, тщ),6б,1(2Н,5),5.1(2Н,5), 4.4
СО | (2н,в),4.3(1Н,ш),3.8(1Н,ш), | ЮМ5О| 543 2 67 3.0(1Н,ш),2.9-2.7(2Н,к), - о" 1,2-0.9с4нит) " 5 8.7(1н,8),7.9(1Н,а),8.5(2Н, тш),7.8(1Н,4),7.4(1Н,9),5.2 41 ре (2Н,8),4.4(2Н,8),4.3(1Н,тш), Бо 5О0 4 60 3.В(1Н,ш),3.0(1Н,т),2.9-2.7 | -45 (2Н,т),1.2-0.944Н,т) Ї в.7(1н,8),7.9(1Н,а),7.5(2Н, тщу,б.5(1Н,т),5.0(2Н,в), 4.4
Ша! (2Н,8),4.3(01Н,т),3.8(1Н,2щ), | МБО | 489 2 62 гої 3.0(15,2),2.9-2.7(2Н,!), -з6 1.2-0.9(48,5) соон 8-7(1н,5),7.-9(1Н,4),7.1(З3Н, аз ОН) щу,б.7(1н,5),4.4(2Н,8),4.3 | омо| 575.4 бо
Г8) (1Н,2),3.В(1Н,»),3.0(1Н,т), | -д5
ОН 2.9-2.6(2Н,1т),1.2-0.9(4Н,)
П ек 8.7(1Н,8),8.2(1Н,ш),7.9(2Н, т),7.4(1Н,0),5.6(2Н,8), 424 5 (2н,8),4.3(1Н,т),3.8(1Н,1), | ОМ5О) 574 4 76
ІФ) 3.0(1Н,2),2.9-2.7(2Н,шщ), -д6 1.2-0.9(4Н,щ)
Пример осуществления 45 с
Синтез о 7-«4-аминометил-3-бензилоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-б-фтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохино лин-З-карбоновой кислоть о о
Е он ІФ)
ВпоМм М М ісе) ме Д со
МН «І
Б5ООмг о 1-циклопропил-6б,7-дифтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоть! и 584мМг ою соединения, полученного в Примере приготовления 8, бьіли диспергировань! в 15мл ацетонитрила и затем в зтот суспензионньій раствор бьло медленно добавлено 913мг 1,8-диазабицикло|5.4.О)ундец-7-ена /ОВИШ/.
Реакционную смесь перемешивали в течение 2ч при температуре 80"С и после добавления в нее 15мМл водь перемешивали в течение ЗОмин при комнатной температуре и фильтровали. Отфильтрованньій твердьй « дю продукт бьіл промьт водой и зтиловьім зфиром, и в результате бьіло получено 455мг /вьіход: 4796/ соединения, - указанного в заголовке. с Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов: з ТН ММ (0М5О-йв, ррпб: 5 8.61 (1Н, 8), 7.99 (ІН, а), 7.40 (БН, т), 5.15 (2Н, 8), 4.74 (2Н, в), 417 (ІН, т), 3.95 (ІН, т), 3.83 (ІН, т), 3.60 (ЗН, 5), 3.35 (2Н, т), 3.02 (ІН, т), 2.80 (ІН, т), 2.71 (1Н, т), 1.30 - 1.19(4Н, т) г М5 (РАВ, т/е): 495 (М я Н)
Примерь осуществления 46 - 55 ве Тот же самьй исходньїй материал, что и в Примере осуществления 45, бьіл подвергнут реакции с каждьм из со соединений, полученньїх в Примерах приготовления 19 - 28, способом таким же, что и в Примере осуществления 45, с получением соответствующих соединений, указанньх в табл.12. (о) сл іме) 60 б5
Таблица І2. Примерн осуществления 46 - 55 о 90
Й он вом М М осн
Мн.
Екапр. ін хмА, 5(рет) нма | гАБ, | Кеас. | Хіеі4 і Мо. вої. | Ма | біте | (5) і мІ1 Ве
І 2 з МО У б 8.8(1Н,85),7.8(1Н,д),7.4(2Н, й а),7.1(2н,4),5.2(2Н,8),4.6 46 | (2Нн,в),4.3(1Н,т),4.1(1Н,щ), | 0М5О 525 | ї за 3.8(1н,т),3.в(ЗН,в),3.0(ІН, | 746
Осн» | 2),2-9-2.7(2Н,ш),2.7(ЗН, 5), ! 1.3(2н,т),0.95(2Н,щ) | І ! в.6(1Н,8),7.8(1Н,4),7.6(2Н, ! а),7.4(2н,а),5.3(2Н,5),4.6
І 47 (2н,8),2.3(1Н,т),4.1(1Н,т), рибо 5511 17 34 ! 3.9(1н,7),3.0(1Н,0),2.9-2.7 | «46 (2н,т),2.7(3Н,8),1.5(9Н,8), 1.3(2Н,т),0.9542Н,щ) 20. Ї т ! | 8.8(1Н,85),7.8(18,9),7.5(28, | і : | щ),7-2(2Н,ш),5.2(2Н, в), 4,6 ! 48 (2н,8),2.3(1Н,2),4.1(15,ш), | бМ5О «з п 40 3.9(1Н,2),3.0(1Н,т),2.9-2.7 | -а6
Е | СНеп),2-7(3Н,в),1.3(2Н,п), 0.95(2Н, т)
І
І 8.8(1Н,8),8.3(2Н,4),7.8(1Н, с а),7.7(2нН,4),5.4(2Н,в),4.6 49 (2Нн,5),4.3(1Н,т),4.1(1Н,щ), пи5оа Ба 17 ат Ге) 3.941Н,2),3.О(1Н,в),2.9-2.7 -а6
МО. (2Н,ю),2.7(3Н,в),1.312Н,щш), 2 (о.95(2н,ш) таріе 11. (сопсіпцей)
Таблица ІІ. /Продолжение/ І то те
Ехатр. ін нмВ, 5(ррт) ММА | РАВ, | Квас. | хів14
Мо. воїу.| М5 | іпе (3)
І 2 з | во. г о 8.8(1н,8),8.0-7.5(5Н,1),5.4
СМ | (2н,в),4.6(2Н,8),4.3(1Н,щ), чЕ 4.1(1Н8,2),3-9(1Н,2),3.0(18, | рм5о! 520 17 42 т),2.9-2.7(2Н,2),2.7(3Н,8), | -95, 1.3(2Н,т),0.95(28,ш) І 8.8(1н,5),7.8(1Н,8),7.0(ЗН, т),6.2(2Н,8),5.2(2Н, 8), 4.6 51 О | (Н,в),4.3(1Н,2),4.1(1Н,в), рмо| 539 17 44 р! 3.9(1Н8,1),3.0(1Н,ш),2.9-2.7 -д6
Го; (2Н,ш),2.7(3Н,8),1.3(2Н, 1), « а.95(2Н,ш) 8.8(1Н,8),8.6(2Н,т),7.9(1Н, а),7.8(1н,4),7.4(1Н,4),5.3 т м (2н,8),4.6(2Н,8),4.3(1Н,т), | рМ5О 17 зо с (в) 4.1(1Н,ш),3.9(1Н,т),3,.0(1Н, -45 ),2.3-2.7(2Н,ш),2,7(3Н, 5), ів » 1.3(2Н,щ),0.95(2Н,щ) п 8.8(3Н,в),7.8(1Н,4),7.6(2Н, ш),5.51Н,щ), 52 4(2Н,т) ий 6
Ша! (2Н8,8),4.3(1Н,2),4.101Н,), | рмБо!| 485) 17 29 о 3.9(1Н,2),3.0(1Н,щ),2.9-2.7 | -д6 (2Н,щ),2.7(3Н,5),1,3(2Н,п), 1 о.95(2Н,щ) сон 8.8(1Н,8),7.8(1Н,4),7.2(3Н, ї т),Б.8(1Н,8),4.6(2Н,8),4.3 он (1Н,т),4.1(1Н,ш),3.9(1Н,в), риБО 571 20 27 г) 3.0(1н,ш),2.9-2.7(2Н,2),2.7 | -45
Он (3Н.8),1.3(2Н,щ),0.95(2Б,5) (є) 20 8-8(18,8),8-3(1Н,т),8.0(1Н, р-н т),7.В(1Н,9),7.5(1Н,2),5.7 5. (2Н,а),4-6(2Н,8),4.3(1Н,т), ризхо 570 17 42 сл 4.1(1Н,и),3-9(1Н,5), 3,018, | -а6 т),2.9-2.7(2Н,8),2.7(ЗН, 8), ій 1.3(9Н,щ),0О.95(2Н,т)
І - Пример осуществления. 8 - Поотонний ЯМР, химический сдвиг Є /миллионине доли/.
З - Бастворитель для ЯМР: диметилеульфооксид-с 4 - Масс-спектрометрия; бомбаррировка бистрими атомами. о - длительность реаяции, ч.
ГФ) б - Внход продукта, 5. ка Пример осуществления 56
Синтез бо /5-амино-7-(4-аминометил-3-бензилоксииминопирро-лидин-і-ил)-І-циклопропил-б,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохин олин-3-карбоновой кислоть! б5 но о
Е
ОН
ВОМ М
Е
МН; 448мг 5-амино-1-циклопропил-6б,7 ,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З3-карбоновой кислотьі и 438мМг соединения, приготовленного в Примере приготовления б, бьіли подвергнутьь диспергированию в 15мл ацетонитрила и затем в полученную суспензию бьіло медленно добавлено ба5мг 1,8-диазабицикло!ї|5.4.0ун-дец-7-ена /ЮОВИ/. Реакционную смесь вьідержали под нагревом при температуре 807С в течение бч и добавили в нее 1О0мл водьі. Затем суспензию отфильтровали, и полученньій твердьй продукт промьіли водой, ацетонитрилом и зтиловьім зфиром до получения 395мг /вьіход: 5395/ соединения, указанного в /5 Заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов:
ТН ММ (0М8О-йв, ррт): 5 8.62 (1Н, 8), 7.92 (1Н, 4), 7.40 (БН, т), 6.10 (2Н, Бе), 5.13 (2Н, в), 4.73 (2Н, 5), 4.15 (ІН, т), 3.95 (ІН, т), 3.82 (ІН, т), 3.35 (2Н, т), 3.01 (ІН, т), 2.80 (ІН, т), 2.73 (1Н, т), 1.25 - 1.05 (4Н, т)
М5 (РАВ, т/е): 498 (М я Н)
Примерь осуществления 57 - 65
Тот же исходньій материал, что и в Примере осуществления 56, бьіл подвергнут реакции с каждьм из соединений, полученньїх в Примерах приготовления 19 - 28, способом таким же, что и в Примере 56, и получень соответствующие соединения, перечисленньєе в табл.13. Ге тарі 13. Ехашріев:з 57 Ко 66
Таблица ІЗ. Примери осуществления 57 - 66. о мо о ис
Е. он вом го ІС о)
КЕ зо АД (Се)
Мн (зе)
Ехатр. ін нм, Б(ррт) КМА | РАВ, | Кеас. | хіеї1д «
Мо. воїм,| М5 | біле (5) 2 з оіою | в ів) 8.4ф1Н,8),7.4(2Н,Бв),7.2 (2н,а),7.0(2н,а),5.1(2Н, в), 57 4.6(2Н,т),4.2(1Н,ш),3.9(18, | рм5о) 528 10 т),3.В(ЗН,в),3.7(1Н,т), 3.0 -а6
Осн. (ІН,т),2.8-2.6(2Н,т),1.1 . з (4Н,Б) « 8.4(1Н,5),7.5(2Н,4),7.2(2Н, шщ
Ьв),7.3(2Н,а4),5.2(2Н,8),4.6 с (2Н,т),4.2(1Н,ш),3.9(1Н,т), | СНжО 17 67 3.7(1н,т),3,0(1н,т),2.8-2.6 | -д5
ІЧ 12Н,п),1.4(9Н,н),1.1(4БН, в) и? 8.4(1Н,в),7,4(4Н,т),7.1(2Н, т)у,5.1(2Н,8),4.6(2Н,т),4.2 (1Нн,2),3.9(3Н,т),3.7(1Б,т), | ВМБО| 516 17 3.0(1Н,ш),2.8-2.6(2Н,2),1.1 | -9,
ОО анв) й 1 8.4(1Н8,8),8.2(2Н,а),7,6(2Н, а).7.4(2Н,ра),5.3(2Н,в),4.6 с» (2н,т),4.2(1Н,п),3.9(1Н,т), | ОМ8О 17 55
МО» 3.7(1Н,2ш),3,0(1Н,т),2.8-2.6 | -а6 (2Н,ш),1.1(4Н, 8) (95) 8.4(1Н,5),7.9-7.4(6Н,ш),5.3 б 50 61 см (2Н,в),4.6(2Н,ш),4.2(1Н,1), | рмБОЇ 523 18 62 3.9(1Н,2),3.7(1н,т),3.0(їн, | -а6 т),2.8-2.6(2Н,т),1.1(4Н, 8) й сл іме) 60 б5
Таблица ІЗ. /Продолженив/
Ехатр. Ін ММя, Б(ррт) нма і БРАВ, | Веас. уіе1й
Но. воїт. | М5 | Біте | (з) 2 З ий ср 6 8.4(1Н,5),7.3(2Н,Бн),7.0 (ЗН,т),6.2(2Н,5),5.2(2Н, а), 62 о 4.б(2Н,щ),а.2(1Н,т),3.9(1н, | рМБО| 542 18 65 о щ),3.7(1Н,7),3.0(1Н,т),2.8- | -д; І 2.6(2Н,ш),1.1(4Н,8) 8.5(3Н,ш),7.-6(1Н,4),7.4(1Н, 4),7.3(2Н,Б8а),5.3(2Н,Б), 4.6 (І (2н,т),4.2(1Н,т),3.901Н,м), | МБО 17 52 170 3.7(1Н,т),3.0(1Н,7),2.8-2.65 | -де (2н,т),1.1(4Н,8) 8.4(1Н,5),7.5-7,4(АН,т),Б. 5 (1н,ю),5.0(2Н,т),4.5(2Н,) ,
Ша 4.2(1н,т),3.9(18,т),3.711н, | рм5о| 488) 18 о т), 3.0(1Н,2),2.8-2.5(2Н,т), | 746 1.1(4н,5) сон 8.4(1Н,5),7.4(2Н,вБ5), 7.1 (ЗН,т),6.7(1Н,8),4.6(2Н,т), 65 он 4.2(1н,т),3.9(1Н,т),3.7(18, | ом5о| 574 18 43 щ),3.0(1Н,т),2.8-2.5(2Н), -ав он 1.1(4Н,5)
Ве 8.4(1Н,8),8.2(1Н,т),7.9(1Н,
М т),7.4(3Н,т),5.6(2Н,в),4. 6 йо (онН,ш),4.2(1Н,ш),3.9(1Н,т), иБОо 573 17 3.7(1Н,т),3.0(1Н,т),2.8-2.6 | -4
Е (2Н,щш),1.3(4Н, Б) 5
І - Пример осуществления. 4 - Масо-спектрометрия. 2 - Протонний ЯМР, хим. сдвиг б. 5 - Длительность реакции, ч, 3 - Растворитель для ЯР, 6 - Вихол побтукта. М.
Пример осуществления 67 с
Синтез о 7-«4-аминометил-3-бензилоксииминопирролидин-1-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-бфртор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф тиридин-3-карбоновой кислоть о о рова; о (Се)
БпОмМ МОСМОМ
Е (зе) «
Мн
І в)
Е
8обмг 7-хлор-1(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3З-карбоновой кислоть! и 438мг соединения, полученного в Примере приготовления 8, бьіло диспергировано в 15мл ацетонитрила, и затем в суспензионньій раствор медленно добавлено 91Змг 1,8-диазабицикло|5.4.0)ундец-7-ена /ОВИ/. Реакционную « сМмесь перемешивали в течение 1ч при комнатной температуре и после добавления в нее 15мл водь з с перемешивали еще в течение ЗОмин и фильтровали. Отфильтрованньй твердьй продукт промьли водой и ацетонитрилом, получив в результате 524мг /вніход: 6590/ соединения, указанного в заголовке. . и?» Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов:
ТН ММеЕ (0М8О-йв, ррт): 5 8.82 (1Н, 8), 8.21 (1Н, а), 7.85 (ІН, т), 7.56 (1ІН, т), 7.40 (6Н, т), 5.16 (2Н, 8), 4.76 (2Н, 58), 4.18 (ІН, т), 3.94 (ІН, т), 3.81 (ІН, т), 3.34 (2Н, т), 3.04 (ІН, т), 2.82 (ІН, т), 1 2.73 (1Н, т), 1.30 - 1.00 (4Н, т) їз М5 (РАВ, т/е): 538 (М я Н)
Примерь осуществления 68 - 77 (95) Тот же исходньій материал, что и в Примере осуществления 67, бьіл подвергнут реакции с каждьм из о 50 соединений, полученньїх в Примерах приготовления 19 - 28, способом тем же, что и в Примере осуществления 67, и в результате полученьії соответствующие соединения, перечисленньєе в табл.14. сл іме) 60 б5
Таблица 14. Примерн осуществления Б8 - 77 з, ов; ком М М
Е
МН
І .
Ехатр. в ів кМв, б(рош) мВ | АВ, |веас. | Уіеїй
Мо. воїхт.| МБ |Біте (2)
І 2 в ро ом) 8.9(1Н,8),8.1(1Н,4),7.8(1Н, І т),:7.-.6(1н,да),7.3(3Н,юш),7.1 (2н,4),5.2(2Н,5),4.3(2Н,в), | ВМБО! 568 | 20 78 о 4.0(3Н,т),3.9(1Н,т),3.8(ЗН, | -46
СНа а),3.0(1Н,т),2.8-2.6(2Н,т) 8.9(1Н,5),8.1(1Н,9),7.8(1Н, т),7.-6(2Н,т),7.3(2Н,ш),5.2 (28,8),4.3(2Н,8),3.9(1Н,ш), | рмзо| 5 | 10 во 3.0(1Б,т),2.8-2.6(2Н,2),1.5 | -д6 (9н.в) 8.9(1Н,8),8.1(1Н,4),7.8(1Н, щу, т.6(1н,99),7.4(2Н,т), 7.3 70 (1н,ча),7.1(2Н,т),5.1(2Н, МБО 15 ві 5),4.3(2Н,5),4.0(15,:),3.9. | -а6
Е (1н,ш),3.0(1Н,х),2.8-2.6 (28, т) в.з(1Н,8),8.3(2Н,а),85(1Н, сі а),7.8(1Н,т),7.7(2Н, 4), 7.6 ті (1н,да),7.3(1Н,т),5.3(2Н, оМмБ5о| 583 15 75 е),4,3(2Н,в),4.0(1Н,т),3.9. | -4р Го)
МО» | (1Н,8),3.0(1Н,щ),2,8-2.6 (2н,щ) таріе 14. (сопЕіпуей)
Таблица 14. ИПродолженив/ ою
Ехатр. в 1н ММА, 5(ррл) НМИ | гАВ, | кеас. Ї ява (Се)
Мо. воїу,| М5 | сіле 43) мі
І 2 Ї з (о ев) в с а.8(1н,в),8.(1Н,4),7.9-7.4
СМ (ББ,т),7.3(1Н,29),5.3(2Н, 72 в),4.3(2Н,5),4.0014,2т),3.9 | рмсо| 563) 15 во «І (1н,т),3.0(1Н,1),2.8-2.5 -а6 (2Б.т)
Іс) 8.8(1Е,5),8.1(1Н,9),7.8(18, т)у,7-6(18,аа),7.3(1Н,484), 13 7.0(3Н,т),6.2(2Н,в),5.1(28, | рм5о| 582 15 87 0 в),а.з(2н,в),4.0(1н,ш),3.9. | -ав ! о (1н,т),3.0(18,7),2.8-2.6 (2н,х) й Ї « 8.8(1Н,8),8.5(1Н,8),8.5(1Н, 4),7.8(2Н,т),7.6(15,44),7.-4 - 74 (1Н,4),7.3(1к,44),5.2(2Н, рибо| 539 15 70 с См в),4.3(2Н,8),4.0(1Н,7),3.9 -46
Х (1н,т),3.0(1Н,2),2.8-2.6 "» (2н,т) " в.8(1н,5),8.1(15,9),7.8(18, ш),7.6(1Н,да),7.5(1Н,а4), 75 Ша: | 7-2502н,8а),5.6(1Н,2), 5.0 риво| 528 10 69 (2н,т),4.3(2Н,8),4.0(1Н,т), | «дб о | 3.9(18,т),3.0(1Н,т), 1 | 2.8-2.5(2Н,т) оон а.8(1н,в5),8.1(1Н,4),7.8(1Н, с» т),7.6(1н,аа),7.3(1н,8а4), 176 оно л1сзнеимревот1невІ,с.з(аН, | ОнБО) вій Ба 8),4.0(1нет),3.9(1Н,т),3.0.. | -а6 (95) ОН (1нищ),2-8-2.6(2Н,т) 8.8(1Н,8),8.2(1Н,т),8.1(1Н, (о) ша а),8.0(1Н,т),7.8(1Н8,4),7.6 77 5. їн,а4),7.4(1Н,т),7.3(1Н, рмБо | 613 10 82 4 аз),5.6(2Н,в),4.3(2Н, 5), 4.0 -46 (1н,ш),3.9(1Н,т),3,0(1Н,т),
РЕ) 2.8-2.6(2н,в)
І - Пример осудествления, 4 - Масо-спехтрометрия, 2 - Протонний , хиМм. сдвиг б. 5 - длительность реакции, мин.
З - Раствоситель для ЯМР. б - Внход продукта, 5. ї родук о Пример осуществления 78
Синтез іме) 7-(«4-аминометил-3-бензилоксиминопирролидин-1-ил)1-зтил-6,8-дифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбонов ой кИислоть 60 о о
Е. он пом; М М
Е Е б5
МН
З5З3мг о 1-зтил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотьі и З8Омг соединения, полученного в Примере приготовления 8, бьіли диспергировань в 15мл ацетонит-рила, и затем в суспензионньй раствор бьло медленно добавлено 59Змг 1,8-диазабицикло|5.4.0)ундец-7-ена /ОВИО/. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,54 при температуре 80"С и после добавления в нее 15мл водьї перемешивали дополнительно ЗОмин под холодной водяной баней и фильтровали. Отфильтрованньій твердьй продукт промьіли водой, ацетонитрилом и зтиловьім зфиром, получив в результате З91мг /вьіход: 6495/ соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов: 70 ТН ММ (0М5О-йв, ррт): 5 8.8 (1Н, 8), 7.8 (1ІН, а), 7.40 (БН, т), 5.10 (2Н, в), 4.6 (2Н, а), 4.4 (2Н, ад), 4.0 (1Н, т), 3.7 (1Н, т), 3.1 (1Н, т), 2.8 (2Н, ааа), 1.46 (ЗН, 9
М5 (РАВ, т/е): 471 (М я Н)
Примерь осуществления 79 - 88
Те же самьсе исходнье материаль,, что и в Примере осуществления 78, били подвергнуть! реакции с каждьм 75 из соединений, полученньїх в Примерах приготовления 19 - 28, способом таким же, что и в Примере осуществления 78. З результате бьіли полученьї соединения, перечисленнье в табл.15.
Таблица 15. Примерк осуществления 79 - 88 о о й он
ВОМ т
Ек
МН» 1 : с
Ехатшр. В НОКМА, 5(ррт) УМА | КАБ, | Кеас. |хіеї1й
Мо. ваїт.| м Біле | (3)
І 2 З с бю 6 і9) в.8(1н,8),7.8(1Н,4),7.4(2Н, а),7.1(2н,4),5.0(2Н,н), 4.5 79 (2н,ч),2.4(2Н,8),4.2(15,), | ОМбО| 501 4 73 3.9(1н,7),3.7(3Н,8),3.1(1Н, | -465
Осн; т),2.9-2.7(2Н,т),1.45(3Н,Е) юю 8.8(1Б,8),7.8(1Н.9),7.4(2Н, а),7.2(2Н,а),5.1(2Н,8),4.5 | (Се) во (2н,4),3.4(2Н,5),4.1(1Н,1), | рм5о| 527 77 3.9(1н,т),3.1(1Н,ш),2-9-2.7 | -а6 (2Н,т),1.45(3Н,Е),1-4(9Н,5) со ! 8.8(1Н,8),7-8(1Н,4),7.3(2Н, т),7.0(2Н,щ),5.0(2Н, 8), 4.5 «І 81 (2н,4),4.4(2Н,85),4.2(1Н,щ), | ОМ5Оо| 489 з 3.9(1к,т),3.1(1Н,т),2.9-2.7 | -9
Е (2Н,шу,1.45(3Н, КЕ) й ІФ) 8.8(1Н,8),8.3(2Н,а),7.8(1Н, а),7.7(2н,3),5.3(2Н,5),4.5 (2н,4),4.4(2Н,8в),4.2(1Н,ш), | МБО! 516 75 3.9(1Н,2),3.1(1Н,щ),2.9-2.7 | -а,
МО» | (зним),1.45(3Н, Є) й « 1 - Пример осуществления. 4 - Масс-спектрометрия. 8 2 - Протонньй ЯМР; хим. сдвиг о. б - Длительность реакции, ч. с З - Растворитель для ЯМР. Б - Внход продукта, 5.
Г.І аолица продолхение,
Таб. ІБ / / и? к 1н кмв, б(рря) ма | РАВ, | Веас. | уівї14 воїу.| Мм5 | Біте (у) з і з |(едрою в
СМ і 8.8(1н,5),7.9-7.4(5Н,т), 5.3 1
Іе в (2н,в),4-5(2Н,4),4.4(2Н,5), | мої 496| З 4.2(1н,щ),3.9(1Н,т),3.3(1Н, 1-4
Її І ш),2-9-2.7(2Н,т),1.45(3Н, Є) 5 в.8(1н,5),7.8(1Н,4),6.8(3Н, о | щ),6.0(2Н,8),5ь0(2Н,8а), 4.5 ва о (2Н,а),4.4(2Н,8),4.2(1Н,ш), | рМм5о| 515 69
Ге»! | ОД | 3-всаним,3.1(1нит),2.9-2.7 | в о (2н,ш),1-45(3Н, 5) сл В.8(1Н,8),8.5(2Н,т),7-8(2Н, ! т),7.4(1Н,4),5.3(2Н,8),4.5 1 85 | (2н,а),4.4А(2Н,8),4.2(1Н,т), | рм5о| 471 2 7 ! См П разкз ана. -ав 42Н,т),1-45(3Н,Е) | | ахвсзнуа),т, вана). (ав, т),б.5(1Н,т),5.0(2Н,ш), 425
ГФ) аб Ша! (2н,ч),4.4(2Н,5),4.2(1Н,т), | МБО) 461 2 67 2.9(1К,2),3.1(1Н,5щ),2.9-2.7 | -д5 о ф2нихх), 1.45(3Н, Є) о сооН 8.8(18,8),7.8(1Н,4),7.1(3Н, щт),б,7(1Н,8),4.5(2Н,а), 4.4 87 ні (2Н,8),А.2(1Н,щ),3.9(1Н,ш), | РМБО) 547 Е! 63 во ів; 3.1(1Нн,т),2.9-2.7(2Н,ш), -46
ОН 1.4543Н,5)
Ше а.8(1н,8),8.2(1Н,щ),7.9(1Н,
М шщ),7.8(1Н,4),7.4(1Н,т),5.6 аз 5 | (2н,8),4.5(2Н,4),4.4(2Н, вн), виБо 546 4 70 4.2(1Н,2),3.9(1Н,щ),3.1(1Н, | -965
Е | щш),2.9-2.712Н,т),1.5(3Н, 5) бо Пример осуществления 89
Синтез
7-(«4-аминометил-3-і--бутилоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтириди н-З-карбо-новой кислоть! о о ровй он "У Ї
МН» 70 141мг /0,5 ммоля/ 7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-4-оксо-1,4-дигидро|/1,8|нафтиридин-З-карбоновой кислоть и 143мг /0,55 ммоля/ дигидрохлорида і-бутилоксима 4-аминометилпирро-лидин-3-она бьло тщательно диспергировано в 2,5мл ацетонитрила. Затем в зтот суспензионньій раствор бьіло медленно добавлено 230мг /1,5 ммоля/ 1,8-диазабицикло|5.4.0)ундец-7-ена. Реакционную смесь перемешивали в течение ЗОмин при комнатной температуре и после добавления в нее 1мл водьї тщательно перемешивали еще 10мин и 75 фильтровали. Отфильтрованньй твердьй продукт тщательно промьли смесью ацетонитрила с водой /в обьемном отношений 4 : 1, 2мл/ и ацетонитрилом /2мл х 2/, а затем зфиром и просушили. В результате бьіло получено 132мг /вніход: 6196/ соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов:
ТН ММ (0М5О-йв, ррт): 5 8.6 (1Н, 8), 8.1 (ІН, 4), 4.6 (2Н, 5), 4.2 (1Н, аа), 3.9 (1Н, а, 3.7 (1Н, т)у,8.1 (1Н, да), 2.9 - 2.7(2Н, авда), 1.3 (9Н, в), 1.2 (2Н, т), 1.1 (2Н, т)
ЕАВ М5 (РОБ): 432 |М я НІ"
Пример осуществления 90
Синтез 7-(З3-аминометил-4-ї--бутилоксииминопирролидин-1-ил)1-циклопропил-б,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-к с 259 арбоно-вой кислоть о о 0
Е он
ІВиОМ гови Іо)
Е А с
Мн, со 141мг /0,5 ммоля/ 1-циклопропил-0,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3З-карбоновой кислоть! и 143мг « /0,55 ммоля/ дигидрохлорида З3-аминометил-4-ї-бутилоксииминопирролидина бьло подвергнуто перегонке с обратньм холодильником в течениеє 2,5ч4 под нагревом способом, таким же, как в примере осуществления 89,и МО охлаждено до комнатной температурьі. Затем полученньй продукт бьл отделен и очищен вьісокозффективной жидкостной хроматографией и в результате получено 151мг /вьіход: 3790/ соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов: «
ТН ММ (0М5О-йв, ррт): 5 8.8 (1Н, 8), 7.8 (1Н, 4), 4.5 (2Н, 8), 4.3 (1Н, т), 3.9 (1ІН, т), 3.8 (1Н, т), З 70 29 (ІН, т), 2.8 - 2.7 (2Н, т), 1.3 (9Н, в), 1.15(4Н, з) с ЕАВ М5(РОБ): 449 ІМ я НІ "з Пример осуществления 91
Синтез 8-хлор-1-циклопропил-б-фтор-І7-(3-аминометил-4-і-бутилоксииминпирролидин-1-ил))|-4-оксо-1,4-дигидрохинолин -3-карбоновой кислоть і-й о о т й он і ІВиОМ М М
Фо с А сл МН, 15О0мг /0,5 ммоля/ 8-хлор-1-циклопропил-6б,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоть! бьіло подвергнуто реакции способом таким же, как в Примере осуществления 90. Затем реакционньій раствор бьл 99 концентрирован, а осадок очищен с помощью вьісокозффективной жидкостной хроматографии, и в результате
ГФ) бьіло получено 148мг /вьіход: 6495/ соединения, указанного в заголовке. юю Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов: "ЯН ММ (0М5О-йв, ррт): 5 8.7 (1Н, в), 7.9 (1Н, 4), 4.4 (2Н, 8), 4.3 (ІН, т), 3.8 (1ІН, т), 3.7 (1Н, т), во 3.0 (1Н, т), 2.9 - 2.7 (2Н, т), 1.3 (9Н, в), 1.2 - 0.9 (4Н, т)
ЕАВ М5(РОБ): ІМ я НІ - 465
Пример осуществления 92
Синтез 7-(3-аминометил-4-ї--бутилоксииминпирролидин-1-ил)1-циклопропил-б-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбон 65 овой кислоть!
о о
Іво М М ря АХ
МН» 132мг /0,5 ммоля/ 1-циклопропил-б,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З3-карбоновой кислоть! бьло подвергнуто перегонке с обратньм холодильником в течение 3,54 при нагреве способом таким же, как в 70 Примере осуществления 89, Затем образовавшийся остаток бьіл очищен с помощью вьісокозффективной жидкостной хроматографии и в результате получено 129мг /вніход: 6095/ соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов:
ТН ММ (0М5О-йв, ррт): 5 8.6 (1Н, в), 7.8 (ІН, 4), 7.2 (1Н, 4), 4.4 (2Н, в), 3.9 (ІН, т), 3.8 (1Н, т), 75 3.7 (1Н, т), 3.0 (1Н, т), 2.9 - 2.7 (2Н, т), 1.4 (9Н, в), 1.3 - 1.1 (4Н, т)
ЕАВ М5(РОЗБ): ІМ я НІ" - 431
Пример осуществления 93
Синтез 5-амино-7-(З-аминометил-4-ї-бутилоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-кар боновой кислоть
Мо о о й ОН
ІВНОМ М М
Е А сч
Мн, о 148мг /0,5 ммоля/ 5-амино-1-циклопропил-8,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоть бьіло подвергнуто перегонке с обратньмм холодильником в течение 8ч при нагреве способом таким же, как в
Примере осуществления 89. Затем полученньй остаток бьл очищен с помощью вьісокозффективной ю жидкостной хроматографии и в результате получено 151мг /вніход: 6595/ соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов: (Се) "ЯН ММ (0М5О-йв, ррт): 5 8.6 (ІН, в), 7.5 (2Н, Бг), 4.3 (2Н, 8), 4.0 - 3.8 (ЗН, т), 3.2 (1Н, т), 2.8 - со 2.6 (2Н, т), 1.3 (9Н, в), 1.1 (4Н, т)
ЕАВ М5(РСЗ): ІМ я НІ" - 464 З
Пример осуществления 94 юю
Синтез 7-(3-аминометил-4-ї--бутилоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-б-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохино лин-З-карбоновой кислоть о о « й он - с Іво М М :з» осн
МН сл 45 148мг /0,5 ммоля/ 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоть бьіло подвергнуто перегонке с обратньмм холодильником в течение 10ч под нагревом способом таким же, как в с» Примере осуществления 89. Затем образовавшийся продукт бьіл очищен с помощью вьісокозффективной жидкостной хроматографии и в результате получено 92мг /вніход: 4096/ соединения, указанного в заголовке.
Мн Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов: (22) 50 ТН ММ (0М5О-йв, ррт): 5 8.9 (1Н, в), 7.8 (1Н, 4), 4.5 (2Н, 8), 4.3 (1Н, т), 4.1 (1Н, т), 3.9 (1Н, т), сп 3.0 (1Н, т), 2.8 - 2.7(2Н, т), 2.7 (ЗН, 8), 1.3 (9Н, в), 1.25 (2Н, т), 0.9 (2Н, в)
ЕАВ М5 (РОБ): |М я НІ - 461
Пример осуществления 95 5Б Синтез 7-(3-аминометил-4-ї--бутилоксииминопирролидин-1-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-6б-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафт (Ф) иридин-3-карбоновой кислоть г о о
Е ов 60 івоом М М
ДО
Мн 65 Е Й 168мг /0,5 ммоля/ 6,7-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-4-оксо-1,4-дигидронафтиридин-3-карбоновой кислоть! и
14Змг /0,55 ммоля/ дигидрохлорида З-аминометил-4-і-бутилоксииминопирролидина бьіло диспергировано в Змл сухого ацетонитрила. Затем в раствор бьіло добавлено 23Омг /0,5 ммоля 1,8-диазабицикло/|5.4.0)ундец-7-ена.
Реакционную смесь перемешивали в течение 15мин при комнатной температуре и затем подвергли обработке способом таким же, как в Примере осуществления 89. В результате бьло получено 203Змг /вьіход: 5190/ соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов: "ЯН ММ (0М5О-йв, ррт): 5 8.9 (1Н, 5), 8.1 (1Н, а), 7.8 (ІН, т), 7.6 (1Н, аа), 7.3 (1Н, ав), 4.3(2Н, зв), 4.0 (1Н, т), 3.9 (ІН, т), 3.0 (1Н, т), 2.8 - 2.6 (2Н, т), 1.3 (9Н, в)
ЕАВ М5(РОБ): ІМ я НІ" - 504
Пример осуществления 96
Синтез 7-(3-аминометил-4-ї--бутилоксииминопирролидин-1-ил)-6,8-дифтор-1-зтил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонов ой КкИиСслоТтьІ о 0
Р он
ШОВ, х
Е
М І5 13бмг /0,5 ммоля/ 1-зтил-6,7,8-трифтор-4-охсо-1,4-ди-гидрохинолин-3-карбоновой кислоть! бьіло подвергнуто перегонке с обратньім холодильником в течение 5ч под нагревом способом таким же, как в Примере 89. Затем образовавшийся остаток бьл очищен с помощью вьісокозффективной жидкостной хроматографиий и в результате получено 17Омг /вніход: 7895/ соединения, указанного в заголовке. се
Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов: о
ТН ММв (ОМ5О-ав, ррт): 65 8.8(1Н, 5), 7.8(1Н, 4), 4.5 (2Н, а), 44 (2Н, 5), 4.2 (1Н, т), 3.9 (ІН, т), 3.1 (ІН, т), 2.9 - 2.7(2Н, т), 1.45 (ЗН, 9, 1.3 (ОН, в)
ЕАВ М5(РОБ): ІМ я НІ - 437
Примерь осуществления 97 - 176 юю
Аминовье соединения, полученнье в Примерах приготовления 41 - 50, бьіли подвергнуть! обработке Ге) способом таким же, как в Примерах осуществления 89 - 96, и в результате полученьі! соответствующие соединения 97 - 176, данньіе ЯМР и масс-спектрометрического анализов которьїх приведень! в табл.16 - 23. о тарі 16, Ехатріез 97 бо 105 «І
Таблипа Іб. Примери осуществления 97 - 106. о о
Е іт)
Ї он ща, Х
Мн; - с Ехатр. В 1н на, б(рртш) МнА | ВАВ, | Веас. | Уїіеїй но. БОЇХ. МБ Біте (5) з І 2 з (о | ві в 8.6(1Н,5),8.0(1Н,4),4.7(1Н, 500-000 пашнелаюняоли | вно в) ло) 2.9-2.7(2Н,т1),1.3-1.0(48, -ав 4! т),0.9(5Н,й) а.б(1н,5),8.05(1Н,4),4.8 ї» . (1Н,ш),4.7(2Н,85),4.2(1БН,Щ), зоре вві | вро| юю о
ОО 2.1(2Н,т),1.7(1Н,т),1-5(1Н, т),1.2-1.0(4Н,7) (є) 20 а.6(15,а),8.0(1Н,4),4.7(1Н, | !
Фо0071-3 |Бодоршн (2н,т),1.5(2Н,т),1.2-1.0 (ант) 8.6(1н,8),8.0(1Н,4),4.8(1Н, т), 4.6 .«Б),4.2(1Н,), 3.9 5 фе орви нн в
ГФ) 1.9(2Н,тщ),1.2-1.0(4Н,п) т сне ання, 101 Ще т),3.85(2Н,44),3-75(01Н,ж), | рм5БО| 430 3.1(1Н,10),3.0-2.8(2Н,щ), -д6 1.3-1.0(5Н,5),0. ") з во міра т),0.5(2Н,2) б5 таБіє 16. (сопріпнед)
Таблица Іб. /Продолжениг/
Ехалр. В ін кмв, б(ррш) КМА | РАВ, | Веас. | Хіг14
Ко. | воїх.| М5 | біта (5) т м і
І 2 з | 57 в а.б(1н,8з),8.0(1Н,8),4.6(2Н, -),й.2(1Нн,т),3.95(1Н,т), 3.8 102 12н,а),3.7(1Н,т),3.05(1Н, вм5О| 432 15 80 щт),2.9-2.7(2Н,т),1.9(1Н,12), | 745 1.2-1.0(4Н,ш),0.9(6Н,9) а.во(1н,5),8.05(1Н,4),4.74 | (2н,в),4.60(2Н,8в),4.21(1Н, 103 шк т),3.97(1Н,т2),3,75(1Н,пЩ), визо| 414 63
У 3.50(1Н,8),3.35(2Н,5),3.08 | «до (1Н,щ),2.90-2.70(2Н,тш), 1.30-1.05(4Н,к) 8.6(1Н,5),8.0(1Н,4),4.6(2Н, я? 5),4.3(1Н,т),4.3(2Н,5),3.9 104 Ще (1н,тш),3.7(1н,ш),3.1(1Н,5), | ОМБО| 428 2.9-2.7(2Н,2),2.8(18,5),2-5 | 95 . (2н,5),1.2-1.0(4Н,т) 8.6(1Ч,8),8.0(1Н,4),4.6(2Н, -Щж -),4.2(1Н,11),3.9(1Н,т),3.7 105 Осн (1Н,т),3.4(2Н,5),3.3(3Н,н), | рМбо| 420 20
З 3.0(1Н,т),2.8-2.6(2Н, т), -45 1.2-1.0(4Н,х)
В.6(1Н,8),8.05(1Н,4),4. 6 (2н,8),4.3(2Н,),4.2(1Н,5), 106 Усі 3.9(1Н,щ),3.В(2Н,),3.7(1Н, | рм5о| 438 10 т),3.1(1Н,2),2.9-2.7(2Н,), | -46 1.2-1.0(4Н,2)
І - Пример осуществления, 2 - Протонний ДИВ, хим. ОСдвиг З /миллионнне доли/. Ге
З - Растворитель для ЯМР: диметилсульфооксид- де. 4 - Масо-сцектрометрия; бомсардировка бистрими атомами. ге) 9 - Длительность реакцпий, мин. 6 - Виход продукта, 85. : тарі 17. Ехапріє:з 107 Ко 116
Таблица І7. Примерн осуществленил 107 - 716. о жо
Е | ю он
Зо Те) ком М М
Й А Ге)
МН, «т з5 Ехаптр. В | Ін ннк, б(рра) МНЕ | БАБ, | Веас. | Хіве14 ІС в)
Мо. воїх.| МБ | біше (5)
Мк1 д
І | 2 з 4/1 | в 8.8(1Н,8),7.А.8(1Н,4),4.7(1Н, т), 4.5(2Н,8),4.1(1Н,щ)у,3.9 107 - (1н,т),3.8(1Н,е),2.9(1Н,2), | ПМ5О! 435 2 69 « 2.8-2.7(2Н,т),1.15(4Н,8), -4, о.9(6н, а) 8.8(1Н,в),7.8(1Н,4),4.8(1Н, с щт),4.4(2Н,8),4-1(1Н,ш),3.9 108 «о (ін,ш),3.8(1Н,ш),2.9(1Н,1), | рМБОЇ 447 2 ві и | 2.8-2.7(2Н,щ),2.2(2Н,ш),2.1 | -а6 - | (2н,щ),1.7(1Н,ш),1.5(1Н,ш), " ! 1.15(4Н,8) 8.8(1Н,5),7.8(1Н,4),4.7(1Н, щ),4.5(2Н,5),4.1(1Н,8),3.9 109 (1ін,ш),3.8(1Н,ш),2.9(15,щ), | рм5о| «61 сл 2.8-2.7(2Н,т),1.7(4Н,5),1.6 | -96 (2Н,ш),1.5(2Н,ш),1.15(2Н, щ),1.0(2Н,т)
Ї Ї в.в(ан,в),7.8(18,4),4.818, о т),4-5(2Н,8),4.1(1Н,2),3.9
ОО 110 -7 (1н,щ),3.8-3.5(4Н,т), 321 мо 2 54 (1н,ш),2.8-2.7(2Н,1),2-3- -46 б 50 | 1.9(2Н,т),1.2-1.0(4Н, 5) 8.8(1н,8),7.8(1Н,8),4-5 сп (2Н,в),4.1(1Н,ш),3.9(1Н,ш), 111 3.8в(2н,аа),3.75(1Н,ш), 3.1 ри5о 447 2 59 (1Н,2),2.8-2.7(2Н,1),1515 -а6 (ан,ш),1.05(1Н,щ),0.5(2Н, щ),0.З(ЗН,т) бо б5 таріе 17. (сопсіпаей)
Таблица І7. /Продолление/
Ехатрі! в ін нмв, 5іррт) ма | КАВ,| Вевс. | Хів14
Мо. воїх.|. Ме | віте | (5)
І 2 вн од в.в(1Н,5),7.8(1Н,а),4.5(2Н, 5),4.1(1Н,т),3.9(1Н,2),3.8 112 - (2н,4),3.75(1Н,т),3.0(1Н, приво, ячв| 2 64 т),2.8-2.7(28,7),1.9(18,т), | 746 1.2-1.0(4Н,т),0.5(6Н, 4)
В8.В(1Н,8),7.8(1Н,а),4.62 (2н,5),4.3(2Н,5),4.1(1Н, ! 113 х щ1),3.9(1Н,2),3.8(1Н,2),3.5 | МБО) 431 4 55 й (1Н,8),2.9(1Н,т),2.8-2.7 -а6 (2Н,т),.15(4Н, т) 8.8(1Н,5),7.8(1Н,8),4.5(2Н, ре 5),4.1(1Н,т),4.0(2Н,5),3.9 4 ша (1н,п),3.8(1н,т),3.1(1Н,2), | рм5о| 445 2 є5 2.8-2.7(2Н,1),2.7(1Н,8),2.5 | -46 | | (зн,є),1.2(4Нт а.8(18,5),7.8(1Н,4),4.5(2Н, 5),4.1(1Н,т),3.9(1Н,щ), 3.8 115 ск (ін,т),3.3(2Н,в),3.1(3Н,в), | Мо) 437 1.51 47
З 3.0(1Н,ш),2.8-2.7(2Н,ш), -66 1.15(4Н,2) 8.8(1Н,5),7.8(1Н,4),4.5(2Н, є),4.3(2Н,к),4.3(1Н,т), 3.9 ме рисі (1Н,п),3.8(2Н,5),3.75(1Н, риво| 455) 1.5| 53 т),3.0(1Н,1),2.8-2.7(2Н,т), | чав 1.15(4н,щ)
І - Поимер осудествления, 2 - Поротонний ЯМР, хим. сдвиг 6 /миллионне доли/.
З - Растворитель лля ЯМР: диметилоульфооксид- в: се
А - Массо-спектрометрия; бомбардировка бистрими атомами, 5 - Длительность реакции, ч. - 5 - Внход продукта, й. Ге)
ТаБів 18, Ехатріев 117 Ко 126
Таблица ІВ. Примерн осуществления 117 - Ід. о 0 й он о вом СМ (Се)
Мн.
Ехатр. в Ін вм, 5(ррт) кма | РАВ, Веас. | хіе14 по. воїх.| МБ | жіте | (з) ІС
І 2 з || фю | в 8.8(1К,8),7.9(1Н,9),4.7(1Н, т),4,4(2Н,5),4.3(1Н,т), 3.8 117 - (1Н,тш),3.7(1Н,т),3.0(1Н,ш), МиБо 451 2.5 68 2.3-2.7(2Н,т),1.8-0.9(4Н, - « т).0.(БН, 4) | 8.8(1Н,Б),7.9(1Н,9),5.7(18, Ї шщ , т),4.4(2Н,8),4.3(1Н,т), 3,8 ! 118 -. (ін,т),3.7(1Н,т2),3.0(їН,т), | рм5о! 463 ві с 2.9-2.7(2Н,1),2.3(2Н,т), -а6 и 2.1(2Н,т),1.7(1Н,т),1-5(38, а т)у,1.12-0.9(4Н,т) т 8.8(1Н,8),7.9(1Н,4),4.7(1Н, т), 2.8(2Н,5),4.3(1Н,т),3.-8 119 -7 (1ін,щ).3.7(1Н,т),3.0(1Н,т), | рМм8О! 477 55 2.8-2.7(2Н,т),1.7(4Н,5),1.6 | -д6 1 (2Н,ш),1.5(2Н,т),1.2-0,9 ; (4н,т)
Сг» 8.8(18,8),7.9(1н,4),4.8(1Н, о щ),й.4(2Н,в),4.3(1Н,ш),3.8- 120 3.Б(6Н,т),3.0(1Н,т),2-9-2.7 | ОМм5О| 479 (95) (2Н,ш),2.3-1.9(2Н,),1.2- -а6 0.9(4н,т)
ФО
8.8(1Ч,5),7.9(1Н,9),4.4 (2н,8а),4.3(1Н,т),3.8-3.7 сл 121 (а4н,т),3.0(1Н,2),2.9-2.7 мо (2н,щ),1.2-0.9(5Н,щ),0.5 -45 (2Н,т),0.3(2Н,а) бо б5 тарі 18. (сопЕіпцей)
Таблица 18. /Продолжение/
Екахр. в 1н ння, (ре) Мма | РАБ, | Веас. | Тіг14 ка. воїхт.| М5 | кіште се)
І і 2 З мм) | (в 5 ! 8.8(1Н,з),7.9(1Н,94),4.4(2Н, 8),4.3(1Н,2),3.8-3.7(4Н, т), 122 0- | згосінит знатні, вм5о) 465 2 во 1.9(1Н,2),1.2-0.9(4Н, т), -ае
І І ! о.9(6н,а) ! в.в(1Н,8),7.3(1Н,2),5.51 й
Ї - (2Б,8),4.4(2Н,8),4.3(1Н,
Ї 123 з т),3.8(1Н,т), 3.51, 8), риб5о! 447 2 52 3.0(1Н,2),2.9-2.7(2Н,1), -6 ' 1.2-0.9(4Н, м) і 8.в(1н,8),7.9(1Н,4),4.4(2Н,
Жг а),2.3(1Н,),4.1(2Н,5),3.8 124 | М (1Н,т),3.7(1Н,9),3.0(1Н,2), | 0М5О| 461 2.5 57
І 2.9-2.7(2Н.2),2.8(1Н,5),2.5 | 465
Н (2н,Е),1.2-0.9(4Н, т) 8.8(1Н,8),7.9(1Н,9),4.4(2Н, - а),4.3(1Н,т),3,8(1Н,т),3.7 125 ! бсн (1н,т),3.3(2Н,8),3.1(3Н,в), | рмео| 453 1.51 5і ! І З 3.0(1Н,7),2.9-2.7(2Н,ш), -а6 1.2-0.9(4Н,2) 8.8(1Н,8),7.9(1Н,4),424(2Н, 126 77М у ис1і | в),4.3(3Н,м),3.8-3.7(4Н,2), | ри5о| 471| 2 ва 3.0(1Н,2),2.3-2.7(2Н,ш), -а6 1.2-0.9(4Н,п)
І - Пример осуществления. 2 - Протонньй ЯМР; хХиМ, оДдвиИг 8 /миллионнне доли/.
З - Раствоситаль для ЯМР: диметилоульфоокоид- Фа. : У. 4 - Массо-спектрометрия; бомбардировка бнетрими Втомами. см о - Длительность реакции, ч. 6 - Вниход продукта, М. о
Тарів 19. Ехашріез 127 бо 135
Таблица 19. Примерн осуществления 127 - 135. о о
Е. вод їй то М Ге)
Мн,
Ехакт. в ія нмя, 5(ррш) ММА | гАв, |Веяс. |Уіе14 ко. воїх, | М |Біщше | (3) ІС
І ! 2 з ЯМІ в 8.6(1Н,5),7.8(1Н,9),7.2(1Н, а),4.6(1Н,т),4.4(2Н,8), 3.9 127 -2ї (1н,щ),3.8(1Н,т),3.7(1Н,1), | орм5о| 417 з 55 3.0(1Н,ш),2.9-2.7(2Н, т), -а6 « 1.3-1.1(4Н,т),0.9(6Н, 4) 8.5(1Н,в),7-8(1Н,4),7.2 І шщ . (1н,2),4.7(1Н,тм),4.4(2Н, 8), с ї28 -аля 3.9(1Н,ш),3.В(1Н,х),3.0(1Н, | О0Мбо | 429 З 52 т),2.9-2.712Н,т),2.2(2Н,т); | 46 щ 2.1(2Н,т),1.7(1Н,т),1.5(2Н, І и? т),1.3-1,1(4Н,т5) 8.65(1Н,8),7.8(1Н,й),7.2(1Н, а),4.7(1Н,к),4.4(2Н,в),3.9 129 -3 (ін,ш),3.8(1Н,т),3.7(1Н,т), | МБО | 443 Е! 59 3.0(1н,т),2.9-3.7(2Н,т),1.7 | -96 1 (ан,8),1.6(2Н,т),1.5(2Н,Щ), 1.321.1(4Н,5)
Її в.6(19,8),7.8(1Н,8),7.2(13Н, о а),4.8(18,т2),4.4(2Н,5),3.3 оз 130 -3 (1н,шщ),3.8-3.6(6Н,т), 3.0 рм5о | 445 з 45 (1Н,1ш),2.9242.72Н,т),2.3- -а6 1.9(2Н,т),1.3-1.1(4Н,т) 8.6(1Н8,8),7,8(1Н,4),7.2(1Н, 4),4.61Н,п1),4.4(2Н,8),3.9 сл 131 (1Н,ш),3.8-3.7(3Н,т), 3.1 рм5о| 429 з 57 (1Н,щ),2.9-2.7(2Н,1а),1.3- -а6 1.1(4Н,т),1.0(1Н,ш),0.5(2Н, ш),0О.З(2Н, т) бо б5 таюіе 19. (сопріппед)
Таблица ІЗ. /Продолженив/
Ехатр. З нмК, Б(Ерш) ММА | РАВ, | Веас. | хів14
Мо. ваїх. МЕ іще (5) кі1 з || ою | в 8.6(1Н,5),7.8(1Н,4),7.2(1Н, 4),4.4(2Н,8),3.9(1Н,т),3.8 132 - (3н,т),3.7(1Н,т0),3.3(1Н,щ), рниБо 4з1 З 76 ) 2.9-2.7(2Н,щ),1.9(1Н,т), -ав 1.3-1.1(4Н,щ),0.9(5Н,4) в.6(1Н,5),7.8(1Н,4),7.2(1Н, - а),4.5(2Н,5),4-4(2Н,8),3.9 133 їх (ін,т),3.8(1Н,т),3.7(18,2), | МО) 413 з 49
І; 3.5(1Н,8),3.0(1Н,т),2.3- -а6 2.7(2Н,в),1.3-1.1(4Н,т) ї в.Б(1Н,8),7.8(1Н,4),7.2(1Н, ре а),4.4(2Н,в),2.1(2Н,5),3.9 134 ша (1Н,2),3.8В(1Н,т),3.7(1Н,щ), | ОМБО 427 з 53
І 3.1(1Н,2),2.9-2.7(2Н,ш), -ав 1 5 2.8(1Н,в),2.5(2Н,),1.3- . 1. Ц(4нив) 8.6(18,5),7.8(1Н,4),7.2(3Н, а),4.4(2Н,5),4.1(2Н,5),3.9 125 х 41ін,т),3.В(1Н,т),3.7(1Н,т), | 0М50| 419 1.5 47 оснЗ 3.3(2Н,5),3.2(3Н,в),3.0(1Н, | -дй6 т),2.9-2.7(2Н,т1),1.3-1.1 (4н,т) 8.6(1Н,9),7.8(1Н,4),7.2(1Н, а),4.4(2н,5),4.3(2Н,Е),3.9 136 тку (1нит),3.В(ЗН,м),3.7(1Н,ж), | Юм5о| 437 53 3.0(1Н,т),2.9-2.7(2Н,т), -ав 1.3-1.3(4Н,т) 1 - Гример осуществления. се 2 - Протонний ЯМР, хим. одвиг 5 /миллионнне доли/.
З - Растворитель для ЯМР: диметилсульфооксид «де ге) 4 - Масс-опектрометрия; бомбардировка бистрими атомами. 9 Длительность реакпии, ч. б - Виход продукта, й. таріе 20. Ехатрієв 137 бо 146
Теблица 20, Примери ІЗ? - 146 ю о 0
Е (Се) он вом М М (зе) осн
Мн.
Іс)
Екамр- В ін МВ, б(ррт) М БЕАВБ, | Веас,. | Хіеї1їй
Ко. воїх.| МБ | Біше ГЕ
М
2 зі 1 ю. в « 8.8(1н,в),7.811Н,4),4.7(1Н, щ),4.5(2Н,8),4.3(1Н.т),4.1 шщ 137 -2 (1н,ш),3.9(18,т),3.0(1Н,тщ), | рМ5О| 447 57 с 2.8-2.7(28,т),2.65(3Н, в), -а 1.3(2н,кж),1.0(2Н,т),0.9 ч . і6н,а) и? 8.в(1н,8),7.8(1Н,4),4.8(1Н, т),4.7(2Н,в),4.3(1Н,т),4.2 (1іних),3.9(1Н,т),3.0(1Н, т), 138 - 2.9-2.7(2Н,5),2.7(3Н,8),2.2 | 0ИБО 12 65 (зніщ),2-1(2Н,т),1-5(01Н,т), | -4в 1 1.5(1Н,т),1.3(2Н,т),0.95 (в,т)
ЧК» 8.8(1Н,8в),7.8(1Б5,4),4.7(1Н, т),4.5(2Н,в),4.3(1Н,т),4.2
Га 139 - (1н,т),3.9(1Н,т),3.101н,т), | рм5о| 473| 12 63 2.9-2.8(2Н,тш),2.7(3Н,8),1.7 | -а6 (анеа),1.6(2И,т),155(2Н,т), (є) 20 1.3(2Н,15),0,9(2Н,) 8.в(1н,8),7-8(1Н,4),4.8(1Н, сл о т),4.5(2Н,в),а.3(1Н,щ), 4.2 140 -ї (1Н,щ),4.0(1Н,т),3.8-3.6 вмво| 475| 12 (4Н.щ),3.1(1Н,т),2.9-2.7 -а6 (2Н,тш),2.7(3Н,8),2.3-1.9 (2н,т),1.3(2Н,т),0.9(2Н, т) бо б5 тарі 20. (сопсіпцеа)
Таблица 20 /продолхяекие/
Ехатр. в 1н нив, 5(ррт) ммя | гав, | Неас. | хіеід
Мо. воїх.| Мм5 | іще 4 к1 І»
І 2 з ЯМ в 8.8(1Н,8),7.8(3Н,9),4.6 (2Н.8),4.3(1Н,11),3.9(1Н, т) к 141 3.852Нн,94),3.1(15,т),3.0- риБо 459 12 63 2.8(2Б,),2.7(3Н,Б),1.3(28, | -а6 т),1.3(1Н,т),0.9(25,т), 0.5(2Н,пщ),0.3(2Н, т)
В.В(1Н,в),7.8(1Н,9),4.6(2Н, в),8.3(1Н,щ),.2(1Н,1),3.95 142 (1н,т),3.8(2Н,4),3.0541Н, рихо 461 12 ва щ),2.9-2.7(3Н,т),2.7(3Н,8), | дв 1.9(1Н,ш),1.3(2Н,ш),1.0(2Н, т),0.9(68, 4) 8.8(1Н,8),7.8(1Н,9),4.62 (зн,в),4.60(2Н, в), 4.3(1Н, 143 у т)р,4.1(1Н,2),3.9(1Н,:),3.5 | рмяо| 4431 12 зо
М (ін,в),3.0(1Н,тш),2-7(3Н,Б), | 95 2.9-2.7(2Н,т),1.3(2Н,т), 1.0(2Н, т) т в.8(1к,8),7.8(1Н,4),2.-6(2Н, р є),4.3(1Н,2),4.2(1Н,1), 144 г 4.15(2Н,5),3.1(1Н,8),2.9- рмБо| 457 12 52 2-7(2Н,т),2.8В(1Н,в),2.7(3Н, | -а6 еа),2.5(3Н,Е),1.3(2Н,т), о.9(2Н,т) 8.8(1Н,5),7.8(1Н,4),4.6(28, з),4.3(1Н,т),4.15(1Н,щ),3.9 145 х (1н,т),3.3(2Н,в),3.1(3Н,а), | МБО) 449 В 39
ОсСНУ | 2.9(1н,т),2.-8-2.6(2Н,0), -а6 2.7(3Н,в),1.3(2Н,т), о.9(2Н,т) с 8.8(1Н,8),7.8(1Н,4),4.6(2Н, Ге) турис в),4.3(2Н,5),4.25(1Н,1в), 4.2 146 (ін,т),3.9(1Н,щ),3.8(2Н,5), | рм5о| 467 12 57 2.9-2.7(2Н,ш),2.7(3Н,в),1.3 | -а6, (2Нн,т),1-0(2Н,х)
І - Пример осущшествления. 4 - Масс-спектрометрия, 2 - Протонний ЯМР; хим. одвиг 8. 5- длительность реакции, ч. о
З - Растворитель для ЯКР. 6 - Виход продукта, 5.
Таріє 21. Ехаптрієв 147 Ко 156 (Се)
Таблица 2І. Примерн 147 - 150. Ід
Мн о ?
Е ц « он вом М М І в) й А
Мне ; -
Ехатр. В нонМВ, б(ррт) ММА | РАВ, | Кеас. | Хіеї1д
Но. во1у.| МБ | біта 45) с муз) | (в й 2 з (ІС | в и - 8.4(1Н,5),7.7(2Н,Бх),2.5 (1Н,пщ),4.3(2Н,в),4.0-3.8 127 - (3н,ш),3.2(1Н,2),2-8-2.6 МБО 73 (2Н,т),1.1(4Н,в),0.9 -д6 45 . (ен,а) 1 в.3(1Н,5),7.3(2Н,Вк), 2.8 (1Н,т),2.3(2Н,8),8.0-3.8 148 -ш (ЗН,ш),2.8-2.6(2Н,т),2.2 рибо| 462 в ї (он,т),2.1(2Н,т),1.5(1К,ш), | -46 1.5(1Н,т),1.1(4Н,лт) 1 о 8.4(1Н,5),7.4(2Н,Бк),4.7 (1Нн,т),4.5(2Н,в8),4.2(1Н,18), (є) 149 -7 3.9(1Н.т),3.7(1Н,м2),3.0(1Н, риБо 476 ві т),2.8-2.6(2Н,т),3.7(4Н,8), | -а6 1-6(2Нн,т),1.5(2Н,т),1.1 сл (аник) 8.4(1Н,8),7.2(2Н,Бк),4.8 о (1Н,2),4.6(2Н,в),4.2(1Н,т), 150 - 4.0(1н,т),3.8-3.6(4Н, пт), рихо! 478 12 3.0(1Н,т),2.8-2.5(2Н,т), -46 2.3-1.912Н,щ),1.2-0.9(4Н,т)
ГФ) І - Пример осуществления, 2 - Протонний ТР; химичаский сдвиг /миллионнме доли/,
З - Расеворитель для ЯМР: диметилоульфооксид р. іме) 4 - Масо-спактрометрия: бомбардировка бистрими атомами.
З - длительность реакции, ч. б - Виход продукта, й. бо б5 тарі 21. (сопЕіпцей)
Таблица 21 /продолженив/
Ехадр. 1 мн, Б(ррт) мк | гАв, | кеас. | хів14
Мо. воїху. нн жіке (5) 9 І 2 з ||) в 8.4(1Н,5),7.5(2Н,Бг),4.6 (2н,8),3.9(1Н,т),3.8(2Н, 151 аа),3.0(1Н,),2.9-2.8(2Н, рмзої 452 82 т),1.0(1Н,т),0.5(2Н,т), -а6 о.3(2Н,ш) 8.4(1Н,8),7.-5(2Н,рк),4.5 10 - (28,5),3.9(1Н,т),3.8(2Н, 152 /- аа),3.1(1н,т),2.9-2.7(2Н, ри5о| 464 6 75 т),1.9(1Н,8),2.2-1.1(4Н,т), | -46 о0.9(6н, 4) 8.4(1Н,8),7.4(2Н,Бк), 4.6 (2Н,8),.59(2Н,т),4.2(1Н, 153 х. т),3.9(1Н,т2),3.7(1Н,т), 3.5 риво! 446 4 50 і: (1Н,8),3.0(1Н,2),2-8-2.6 -ав 15 (2Н,ш),1.3(4Н, в) й 8.4(1Н,8),7.5(2Н,Бе),4.4 р (2Н,Б),а.1(1Н),4.0(2Н,Е), 154 Кай 3.9(1Н,т),3.8(1Н,т),3.101Н, | МБО! 460 5 70 т),2.8-2.7(2Н,5),2.8(1Н,5), | -46 2.5(2Н,5),1.2-0.9(4Н,щ)В.2(1н,8),7-4(2Н, г), 4.4 20 (2н,Б),4.3(2Н,5),4.1(1Н,т), 155 хх 3.9(1Н,7),3.7(2Н,5),3.6(1Б, | рИ5О
ОсНз т),3.3(2Н,8),3.0(3Н,5),2.9 -а6 (1н,т),2.8-2.6(2Н,т), 1.3-0.9(4Н,п) а.4а(1н,Б),7.4(2Н,БЕ),4.4 (2Н,8),4.3(2Н,),4.0(2Н,ш), 156 пУурла 3.9(1Н,т),3.8(2Н,5),3.7(1Н, | рм5о| 470 5 72 с т),3.2(1Н,2),2.9-2.7(2Н,ш), | -45 25 1.1(4Н, 8) Ге) 1- Пример осуществления, 2 - Протонний ЯМР; химический сдвиг б /миллионнке доли/.
З - Растворитель для ЯМР: диметилоульфооксид-й р. а - Длительность реакции, ч, 5- од продукта, й. 30 тавріє 22. Ехашрієвз 157 бо 166
Таблига 22. Примерн осуществления 197 - 156 Ге) 2 2 є со он
ОМ М М чЕ
Е
35 Іс)
Те»
Е
Ехаптр. ін нмв, 5(ррт) НМА | БАВ, | Везе. | Хівій 40 Ко. во1їу. нн Бімв (5) шщ
М гу с І 2 з 1 в 8.8(1н,8),8.1(1К,9),7.8(1Н, п т),7.5(1Н,44),7.3(1Н,94), а 157 - 4.6(1Н,т),4.3(2Н,в),4.0(18, |) рмБо| 490 15 ва т),3.9(3Н,т),3.0(1Н,т), -а6 2.8-2.6(2Н,т),0.9(5Н, 0) 45 І 8.8(1н,в),8.1(1Н,й),7.8(1Б, т),7.5(1Н,4а),7.3(1Н, 4), 1 158 -е« 4.7(1н,т),4.4(2Н,5),4.0(1н, | 0М5О! 502 29 61 т),3.9(1Н,2),3.0(1Н,т),2.8- | -46 2.6(2Н,ш),2.2(2Н,т),2.1(2Н, с» т),1-7(1Н,т),2-5(1Н,ту 2) 8.8(1Н,8),8.1(1Н,4),7.8(1Н, т),7.6(1Н,4а),7.3(1Н, 84), 50 159 -7 4.7(1Н,ш),4.4(2Н,5),4.0(1Н, вриБо 516 35 70 (е)) т),3.9(1Н,т),3.0(1Н,т),2.8- ) -46 2.6(2Н,щ),2.2(2Н,1),2.1(2Н, сп т),1.7(1Н,2),1.5(1Н,2) 8.8(1Нн,в),8.1(1Н,4),7.8(1Н, то т),7-6(1н,да),7.3(18, 44), 150 - 4.8(1Н,ш),4.4(2Н,8),4.0(1Н, ) рм5о| 518 т),3.9(1Н,ш),3.8-3.5(4Н, -46 т),3.0(1Н,а),2.9-2.6(2Н, 52 т),2.3-1.9(2Ч,т)
ГФ) 1 - Пример осуществления, 2 - Протонний ЯМР, хим. сдвиг б /миллиокнне доли/. ко З - Растворитель для ЯМР: Лиметилсульфооксид-йр є 4 - Масо-спектрометрия; бомбардировка биетрими атомами. 9 - длительность реакции, мин. - Виход продукта, 5, бо б5 тарі 22, (соптіпией)
Таблица 22 /продолжениє/
Ехато. в 1н нмв, (вет) ММА | РАВ, | Леас. | Хіе14
Мо. воїх. Ми їіте (53 мк ; 2 з | С52 в 8.в(1н,8),8.1(1Н,а),7.8 (1н,48),7.6(1н,44),7.3(1Н, 151 х ас,),а.6(2Н,5),4.2(1Н,т), пи5о 502 зо 65 3.9(1н,т),3.8(2Н,ад),3,.0 -ав (1н,т),2.8-2.6(2Н,т),1.1 (1н,т),0.5(2Н,т),0.3(2Н,т) 8.8(18,5),8.1(1Н,8),7.8(1Н, аа),7.6(1н,а),7.3(1Н, 49), 152 У а.б(2н,в),4.0(1Н,т),3.9(18, | мо! 50О4| 20 то т),3.8(2Н,д),3.0(1Н,т), -д6 2.8-2.6(2Н,т2),1.9(18,т), о.е(б6н,а) Ї
І | 8.79(1Н,5),8.01(1Н,4),7.8 (1н,щ),7.6(1Н,94),7.3(1Н, 163 ша аа),4.73(2Н,8),4.61(28,8), | рм5о) 486 60 52 - у 4.21(1Н,2),3.75(1Н,2),3.50..| -а6 (1н,8у,3.35(2Б,5),3.08(1Н, т),2.90-2.70(2Н, 2) в.8(18,8),8.1(1Н,4),7.8(1Н, т),?.6(1н,аа),7.3(1Н, 4), 164 ша 4.6(2Н,5),4.1(1Н,и),4.0(28, | рихо| 500 25 53 є),3.9(1Н,п),3.0(1Н,т), -а6 2.8-2.6(28,7),2.7(1Н,8), 2-5(2Н, 5) ! в.8(1Н,в),8.1(1Н,4),7.8(1Н, - т),7.5(1н, 44),7.3(1Н,94), 1855 осн 4.6(2Н,8),4.1(1Н,0),3.9(1Н, | рМ5о! 92 зо 47
З | щу,3.3(2н,н),3.1(3Н,в),3.0 -а6 (1ін,т),2.8-2.6(2Н,х) се 8.8(1Н,85),8.1(1Б5,9),7.8(1Н, сі | 2),7.6(1Н,ад),7.3(1Н,),4.6 о 166 ща (2Н,в),4.3(2Н,),4.1(018,:), | рмво | 50 15 51 3.9(18,2),3.8(2Н,е),3.1(1Н, | -д6 шщ),2.8-2.6(2Н,) й і - Нример осушествления. 4 - Масо-спектрометоия, 2 - Поботонний ЛУ. 9 - Дкительность реакции, мин. ю
З - Растворитель для ЯМР. 5- од продукта, Б, тарі 23. Ехашюрієз 167 бо 176 й (Се)
Таблица 23. Примерн 157 - 176
Її
Е. он чі вом М М | ІС);
Е ном ві
Ехатр. в 1н нма, 5(ррт) ММ | БАв, |Кеас. | уігі1ід
Ма. воїу. | М | Біше (3) - неї с І 2 з 15 | в 8.8(1Н,8),7.8(1Н,4),4.65(1Н,
Г ш),4.5(2Н,4),4.4(2Н,8),4.2 и?» 167 - (1н,ш),3.9(1К,т),3.1(1Н,м), | М50) 423 2.8-2.7(3Н,т),1.45(3Н,Е), -а; о.5(6Н, 8) 8.8(1н,8),7.8(2Н,а),4.7(1Н, т),4.5(2Н,9),4.4(28,8),4-2 1 168 (1н,т),4.1(1Н,т),3.1(1Н,м2), | рМ5О| 435 Б 73 -х 2.9-2.7(2Н,т),2.2(2Н,т),2.1 | -а5
І: (2Н,ш),2.7(1Н,),1.6(1Н,т), 1.45(3Н,) і
ОО 8.8(1н,8),7.8(1Н,4),4.75 (18,1),4.6(2Н,8),4.5(2Н,4), 169 -7 А.-2(1Н,15),3.9(1Н,т),3.0-2.7 рибо 49 5 77 (є) (2н,т),1.8(4Н,Б),1.65(2Н, -6 8),1.5(2Н,8),1.4(3Н, 5) сл в.7(1н,в),7.8(1н,8),4.8(1Н, й о щш),4.55(2Н,8),4.5(2Н,9д), 170 - 4.15(15,т),3.85(1Н,2),3.7 рм5о| 451 6 71 (2Н,щ),3.1(1Н,ш),2.3-2.7 -ав (2н,шт),2.1-1.9(28,т),1.5 (зн, 5)
І - Пример осуществления. (Ф) 2 - Протонннй ЯМР, хХим. сдвиг б, миллионнье доли.
З - Раствоситель для ЯР. ко 4 - Масс-спектрометрия; бомбардировка бистринми атомами. 8 - длительность реакции, чЧ. 6 - Виход продукта, 5. 60 б5
Таблица 23 /продолженине/
С ЧЕ
Мо. оїу. | ме" | іме 2) (М) | (вх) в.в(1н,5),7.8(1Н,9),4.6 (2Н,е),4.45(2Н,т),4.25(18, 171 т),3.9(2н,4д),3.7(1Н,т) , иБо 435 5 ві «ук тя (2н,т),0.25(2Н,щ) 8.8(1н,5),7-8(1Н,4),4.6(2Н, дат 00-00 йклизановівю,оя, | ню я3,)5о щ),2.9-2,7(2Н,5),1.941Н,т), | -а5, о.в(бн,а) 8.8(18,8),7.8(1Н,4),4.52 (2н,8),4.5(2Н,а),4.4(2Н, 8), ! 113 У 4.2(1Н,т),3.9(1Н,ш),3.5(18, | бМБО - з 50
К 8в),3.1(1Н,2),2.9-2.7(2Н,к), | 96 ! 1.454138, ) !
І І 8.8(1н,8),7.8(1Н,4),4.5(2Н, ато 77 Здано вно) яю) 35) 2.7(2н,т),2.8(1н,8),2.5(2Н, | -д є),1.5(3Б, 5) 8.8(1н,в),7.8(1Н,4),4.6(2Н, - в),4.512Н,2а),4.15(1Б,) . Н,т), 3. ;в),3.1(3К, 175 | осн етно), 3.е | 7 й (1н,п),1.5(3Н,) 8.8(1Н,5),7.8(1Н,4),4.5(2Н, р ддрзюнтізчаоюи яв й 2.9-2.7(2Н,1),1.5(3Н,Е) с
Пример осуществления 177 о
Синтез 7-(4-амино-3-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-б6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоново й кИиСслоть! оо ю
Р. " АЮ ій стоме-- СМ й; с
А
«
Мн. ою 2,83г /10 ммолей/ 1-циклопропил-6б,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоть и 4,27г /11,5 ммоля/ дитрифторадетата 0О-метилоксима 4-аминометилпирролидин-3-она бьіло добавлено в 23мл сухого ацетонитрила. Затем в смесь бьіло введено 4,6г /30 ммолей/ 1,8-диазабицикло/|5.4.0)ундец-7-ена, и смесь бьіла подвергнута перегонке с обратньм холодильником в течение 1,54 под нагревом, а затем охлаждена до « дю комнатной температурь. Осажденньій твердьй продукт бьл сепарирован и вьісушен. В результате бьло -о получено 2,24г /вьіход; 5590/ соединения, указанного в заголовке. с Результать! ЯМР и масс-спектрометрического анализов: з ТН ММ (0М5О-йв, ррт): 5 8.6 (1Н, 8), 7.75 (1Н, 4), 4.35 (2Н, 8), 4.1 - 3.9(2Н, т), 3.8 (ЗН, в), 3.7 (ІН, т), 3.35 (1Н, т), 2.9 - 2.6(2Н, т), 1.25 (2Н, а), 0.95(2Н, в)
ЕАВ М5 (РОБ): |М «т НІ - 407 г Пример осуществления 178
Синтез пи 7-(4-аминометил-3-метоксииминопирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-к с ар-боновой кислоть! о 0 (е)) Е он сл сном М М хА
Мо
ГФ) 141мг /0,5 ммоля/ 1-циклспропил-8-хлор-5,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоть! и т 205мг /0,55 ммоля/ дифторацетата О-метилоксима 4-аминометилпирролидин-3-она бьіло подвергнуто реакции в течение 1ч способом таким же, как в Примере осуществления 177. Затем реакционньй раствор бьІл концентрирован, а осадок очищен с помощью вьісокозффективной жидкостной хроматографии. В результате 60 било получено 88мг /вьіход: 4290/ соединения, указанного в заголовке.
Результать! ЯМР и масс-спектроскопического анализов:
ТН ММ (0М8О-йв, ррт): 5 8.7 (1Н, 8), 7.85 (1Н, 4), 4.4 (1Н, т), 3.75 (ЗН, в), 3.7 (ЗН, т), 3.4 (2Н, т), 3.0 - 2.7 (2Н, т), 1.25 (2Н, а), 1.0 (2Н, в) 65 ЕАВ М5(РОЗ): ІМ «т НІ - 423
Пример осуществления 179
Синтез 7-(«4-аминометил-3-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-б-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоно вой кислоть! о о шо, Х
Мн» 132мг /0,5 ммоля/ 1-циклопропил-6б,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоть! и 200мг /0,55 ммоля/ дифторацетата О-метилоксима 4-аминометилпирролидин-3-она бьіло подвергнуто реакции в течение Зч способом таким же, как в Примере осуществления 177. Затем реакционньій раствор бьіл концентрирован, а осадок очищен с помощью вьісокозффективной жидкостной хроматографии. З результате бьіло получено 7Змг т /вьіход: 3796/ соединения, указанного в заголовке.
Результатьї ЯМР и масс-спектроскопического анализов:
ТН ММ (0М5О-йв, ррт): 5 8.6 (1Н, 8), 7.85 (1Н, а), 7.2 (1Н, 4), 4.4 (2Н, 4), 3.9 (1ІН, т), 3.85 (ЗН, 8), 3.8 - 3.65 (2Н, т), 3.0 (1Н, т), 2.9 - 2.7 (2Н, т), 1.3 (2Н, т), 1.1 (2Н, т)
ЕАВ М5(РОЗ): ІМ «т НІ - 389
Пример осуществления 180
Синтез 7-(4-аминометил-3-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-б-фтор-4-оксо-1,4-дигидро|1,8)нафтиридин-3- карбоновой кислоть! і 7 9 то во; о сно М М
А Фю
МН с 141мг /0,5 ммоля/ 1-циклопропил-7-хлор-4-фтор-4-оксо-1,4-дигидро 1,8 нафтиридин-З-карбоновой кислоть и 205мг /0,5 ммоля/ дифторацетата О-метилоксима 4-аминометилпирроли-дин-3-она бьіло подвергнуто реакции в со течение 0,5ч способом таким же, как указано в Примере осуществления 177. В результате бьіло получено 167мМг /вьіход: 8596/ соединения, указанного в заголовке. З
Результать! ЯМР и масс-спектроскопического анализов: юю
ТН ММ (0М8О-йв, ррт): 5 8.6 (1Н, 5), 8.05 (1Н, а), 4.55 (2Н, в), 4.3 (1ІН, т), 3.85 (ЗН, в, 1Н, т), 3.7 (ІН, т), 3.1 - 3.0 (2Н, т), 1.2 - 1.0(4Н, т)
ЕАВ М5(РОЗ): ІМ «т НІ - 390 «
Пример осуществления 181
Синтез о, с 7-(4-аминометил-3-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-6б-фтор-4-оксо-1,4-дигидро|/1,8|)нафтири "» дин-З-карбоновой кислоть я оо с СНОМ М М кА, сю Мн, б 50 Е 177мг /0,5 ммоля/ 1-2,4-дифторфенил-7-хлор-б-фтор-4-оксо-1,4-дигидро 1,8 нафтиридин-3-карбоновой сл кислотьі и 205мг /0,55 ммоля/ дитрифторацетата О-метилоксима 4-аминоме-тилпирролидин-3-она бьло подвергнуто реакции в течение 0,5ч4 способом таким же, как в примере 177. В результате бьіло получено 59мМг /вніход: 2596/ соединения, указанного в заголовке. оо Результать! ЯМР и масс-спектроскопического анализов:
ГФ) ТН ММ (0М5О-йв, ррт): 5 8.85 (1Н, в), 8.05 (1Н, а), 7.75 (1Н, аа), 7.6 (1Н, аа), 7.35 (1Н, ав), 4.3 (2Н, т), 3.8 (ЗН, 5, 1Н, т), 3.6 (1Н, т), 3.0 (1Н, т), 2.7 (2Н, т) о ЕАВ М5(РОЗ): ІМ «т НІ - 462
Пример осуществления 182 60 Синтез 1-циклопропил-5-амино-5,8-дифтор-7-(4-аминометил-3-метилоксимиминопирролидин-1-ил)4-оксо-1,4-дигидрохи нолин-3З-карбоновой кислоть б5 мо, 0 о
Е он
СНОМ М М
Й А
МН
148мг /0,5 ммоля/ 1-циклопропил-5-амино-6,7 ,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоть! и 205мг /0,55 ммоля/ дитрифторацетата О-метилоксима 4-аминометиллпирролидин-3-она бьіло подвергнуто 70 перегонке с обратньм холодильником в течение 4ч под нагревом способом таким же, как в Примере осуществления 177. Затем реакционньй раствор бьл концентрирован, а осадок очищен с помощью вьісокозффективной жидкостной хроматографии. В результате бьіло получено 84мг /вніход: 40395/ соединения, указанного в заголовке.
Результатьї ЯМР и масс-спектроскопического анализов:
ТН ММеЕ (0М5О-йв, ррт): 5 8.49 (ІН, 8), 7.28 (2Н, Б), 4.3 (2Н, 8), 3.9 (2Н, т), 3.8 (ЗН, в), 3.7 (1Н, т), 2.6 - 2.8 (ЗН, т), 1.05 (4Н, т)
ЕАВ М5(РОБ): ІМ я НІ - 422
Примерь осуществления 183 - 202
Соединения, полученнье в Примерах приготовления 40 и 55 - 57, біли подвергнуть! обработке способом таким же, как в Примерах осуществления 177 - 182, и в результате бьіли полученьі! соответствующие соединения 183 - 202, результать! ЯМР и масс-спектроскопического анализов которьїх приведень в табл.24.
ТабБіев 24. Ехашюріе:з 183 То 202
Таблица 24. Примерн осуществления 153 - 505 бо с ве. й од о
Ром Ме є т
МН,
ІФ)
Ех. о ву ка 1 ник(ркзо-д) ЕАВв н5 Кевас. ІХіеїй (Се)
Що | оБ(ррт) (805) | тіте (5)
І : 2 он о 5 Гео) 1вз! СЕ н 85,8(1Н,85),7.9(1Н,4),4.35(18, 393 2.5 41 - -«ш4 т),З.8(2Н,т),3.7(2Н, т), 3.4 «І (ін,х),3.0(2Н,т),1.2-1.0 (ант) ше ! Іс)
Ї ва в. ЕЕ 8.8(1Н,8),7.9(1Н,4),4.5(1Н, | 421 2 за «1 тш),4.2(2Н,4),4.1-3.9(2Н,2), ! . 3.4(2Н,т),2.8(2Н,ш),1.4(3Н, ж),1.25-1.0(4Н,т) ех сЕ Рі 8.8(1Н,з),7.9(1Н,4),7.3-7.1 469 4 29 « -жащ«З (БН,т),4.-3(1Н,ш),3.9-3.7(3Н, т),3.4(2Н,т),2.8(2Н,1),1.2 406 | ! (2н,а),1.0542Н, 5) шщ с зві св ява | 8.8(1Н,5),7.9(1Н,4),4.3541Н, | 449 35 а),4.1-3.9(3Н,),3.4(2Н,в), ч | со 2.3-2.7(2Н,2),1.35(9Н,5), и - ! 1.2-0.95(4Н,т) 187 ссі| н 8.9(1Н,8),7.9(1Н,94),4.4(1Н, 1.5 з9 -е щт),3.В(2Н,т),3.7(2Н,т), 3.4 (1н,т),2.9(2Н,в),1.25(28,т), 1.1(2нН,8) 1 : 188 сс. БЕ 8.9(1Н,8),7.9(1Н,9),4.35 437 1.5 37 (1н,т),4.2(2Н,4),3.95-3.75
Її «З (зН.т),3.7(2Н,ш),3.4(2Н,ш), 2.85-2.7(2Н,щ),1.4(3Н, Б), г) 1.3-1.15(4Н,щ) (о) сл іме) 60 б5 -А3-
тарів 24. (сопсіпцейд)
Таблица 24 /продолженив/
Ех. | о ві в ін ммив(он5Оо-др) РАВ ому | Меас. уівї1а чо. | | в(рра) (2053 | тіше | (з) 2 сао |в 189 ре вво| 8.9(1н,5),7-9418,4),7.3-7.1 485 25 (БН.,т),4.35(1Н,т),4.1-3.9 - (3Н,т),3.65(2Н,ш),3.35(2Н, т),2-8-2.7(2Н,т),1.15(2Н,4), 0.95(2Н, 8) | 190 | сеї яви! 8.9(1Н,в),7.85(1Н,4),4.3(1Н, 465 з 51 «1 т),3.95-3.8(3Н,т),3.7(2Н,т), 3.4(2Н,т),2-8(3Н,т),1.3(9Н, 5),1.2-1.0(4Н,ш) 191 | сн н 8.6(1Н,5),7.85(1Н,4),7.2(1Н, | 375 2.2 42 і а),4.4(1Н,щ),3.9(2Н,т),3.8- - ! 3.65(3Н,т),2.9-2.7(2Н,т),1.3 (2н,4),1.1(2Н, 8) 192 Ї сн | ве | 8.6(1Н8,5),7-8(1н,4),7.2(1Н, 403 1.5 во . а),4.2(1Н,ш),4.25(2Н,9),3.9- -3 3.7(3Н,т),3-5(2Н,т,,2.9-2.7 (2н,щ),1.3(ЗН,5),1.25-0.95 (ан,щш) . 133| сн | вв 8.6(1Н,5),7-8(1Н,2),7.5-7.2 451 зі (вН,ш,18,9),4.35(1Н,т),4.0- чі 3.В(ЗН,ш),3.5(2Н,х),2.85-2.7 (2Нн,ш),1.3(2Н,4),1.15(2Н, 5) 134| сн). -вч| 8.6(1Н,8),7.75(1Н,4),7.2(01Н, 431 К! 43 а),4.35(15,2),9.0-3.8(3Н,ш), - 3.5(2Н,7),2-9-2.7(28,2),154 (зн,5),1.2-1.05(4Н,1) 135 - а.6(18,8),8.1(1Н,2),4.5(2Н, 316 1 єї с
ЧУ а),4.3(1Н,т),3.8(1Н,п), 3.55 (1Н,щ),3.35(1Н,1),3.0-2.9 (зн,т),1.2-1.0(4Н,). (о) 196 ШИ ЕЕ | 8.6(1Н,8),8.05(1Н,9),4.55 1 57 и (2Н.в),4.3(1Н,ш),,.25(2Н, -е 4),3.8(1Н,2),3.711Н,к),3.4 (1н,щ),3.0-2.85(2Н,14),1-35 (3Н,2),1.2-0.95(4Н,) : ІС зо Таріе 24. (сопсіпцед)
Таблица 24 /продолжение/ (се) со
Ех. Е В. 18 кнмв(Ірн5о-аду БАВв МЕ Кеас. |Уівїй
Ко. з 2 біррш) 5 (РОБ) | Тіше (35 чЕ 2 ср 5 197 | в рао| 8.6(1Н,5),8.1(1Н,4),7.7-7.3 1 42 (БН,м),4.5(2Н,8),4.35(1Н, п), щі чі 3.93(15,т),3.75(1Н,5),3.4(1Н, ви т),3.05-2.8(3Н,щ),1.25(2Н, а),1.05(2Н, 8) 193 н ре 8.6(15,5),8.05(1Н,4),4.55 432 1.5 « (2н,5),4.35(1Н,т),3.95(1Н, -1 ш),3.7(1Н,щ),3.35(1Н,ш),3.0- 2.85(2Н,гх),1.35(9Н,8),1.15 | (2н,4),1.0(2Н, 8) З с 139| нік " | в8.85(1Н,8),8.1(18,4),7.75 448 1 33 (1н,т),7.5(18,84),7.35(1Н, м -д- аг),4.3(1ч,10),3.8(38,ш),3.6. |. " » | (1Н,шщ),3.0(1Н,15),2-7(2Н, т) 200 хі. ЕЕ в.85(1Н,8),8.0541Н,4),7-75 416 1 37
Е (1Н,т),7.6(1Н,44),7.3511Н, -О- ав),4.3(1Н,т),4.25(2Н,4), с | 3.75(3Н,ш),3.5(2Н,2),2.95 (2н,ш),2.7-2.6(2Н,5),1-4 (зн,в) ве в Ра 8.85(1Н,в),8.1(1Н,9),7.75 524 1.5 (1н,т),7.5(1Н,аа),7.55-7.35 -(Ок (5Н,шщ,1Н,ча),4.35(1Н,ш),3.75 о (3н,щш),3.65(2Н,1),3.0(2Н,т), 2.85(2Н,щ) (22) й ява) 8.85(1Н,5),8.05(1Н,4),7.75 504 41 с х (1н,т),7.55(1Н,44),7.3(1Н8, -0.нк аа),4.3(1Н,т),3.В(ЗН,ш), 3.55 (2н,т),2.9(2Н,ш),2-7-2.65 (зн,ш),1.3(9Н,в) 1 - Пример осущшествления оо 2 - Протонний ЯМР анализ: ЛМ5О-й6- растворитель; З - хим. сдвиг
ГФ! З - Масо-спектрометрия; ЖАВ - бомбаррировка бистрими атомами 4 - Длительность реакции, ч ко 5 - Виход продукта, » Ії
Пример биологических испьттаний 1 во Испьїтания на антибактериальную активность іп міго.
Антибактериальное действие предлагаєемьіх соединений определялось путем измерений их минимальной ингибиторной концентрации (МІС, мг/мл) по отношению к стандартньмм штаммам, клинически изолированньім штаммам и штаммам, стТойКиМ К некоторьімМм антибактериальньім агентам. В зтих испьітаниях в качестве агентов для сравнения бьіли использованьї известнье антибактериальнье соединения офлоксасин и ципрофлоксасин. 65 Минимальную ингибиторную концентрацию можно определять путем разжижения испьітуемого соединения двухразовьім методом, диспергированном разжиженньмх испьітуеємьІх соединений в среде агара -дА-
Мюллера-Хинтона и затем прививкой 5бмл стандартного штамма, имеющего 10'СЕО на мл средь, которьй о затем помещаєется в инкубатор на 18ч при 37"С. Полученнье в зтих измерениях результать! представлень в табл.25. таБів 25. Міліпшит Іппірісоку Сопсепітавіоп ої Єне бевЕ сомроцпав (на/т1)
Таблица 25. Минимальнал ингибиторная концентрация исгпитувмих соединений, мг/мл
Певкріва имерн
Йспетательнне ример! 1 12 з 56 тевБЕ Бсхуаіпв 70 іштамми
ЗЕаонузососсив вихеця 6538р 50.008 | «0.008 | х0.008 | «0.008 | х0.008 5карву1ососсія5 айхейв діокоіо хО.008 | 5х0.008 ) х0.008 /-50.008 | хО.008
ББерпу1ососсив ацтесв 77 -о.008 | х0.008 | х0.008 | 50.008 | х0.008
Зсарпу1ососсив ачхесе 241 2 1 4 2 1
Зкарпу1ососсув ерідехтідів 8287Е хОо.0о8 | 520.008 | х0.008 /х0.008 | ХО. 008
Бкарпу1ососсив ерідехтідів 178 2 0.5 2 2 0.5
БЕХерсососсиз Єаеса1тів 29212 о.031| 0.031| 0.13 | 0.016 1 0.063
Басіїїчв виьбіїїв 6533 -0.008 | х0.008 | х0.008 | х0.008 | «0.008 75 | міогососсив ічевмв 9341 о.063 | 0.13 | 0.13 | 0.о63 | 0.25
Евспекісній со1її 10536 0.08 | х0.008 | 0.016 |х0.008 | 0.016
Евсавхісніа соїії 3190У -б.ОО8 0.016 ; 50.008 | хО.ОО08 0.16
Евспекіснів соїі 8515 о.016| 0.063| 0.13 |хо.008 1 0.063
Евспекіснів соїі ТЕМ3 34555 о.25.| 0.5 1 0.5 0.25
Езсіекісніа со1їїі ТЕМ5 3739Е 0.о63 0.25 0.5 0.25 0.13
Евспегісніа соїі ТЕМУ 2639Е 0.063| 0.25 | 0.13 | 0.063 | 0.063
Рвесдотопає аекодіпова 19125 1 0.5
РвемЗотопаз асгодіпова 10145 2 2
Асіпесорастек сатсоасесісця 15473 -0.008 0.016 0.031 | 50.08 0.о031 сієговастек діуеквив 2046Е о.о063 | 0.13 | 0.25 | 0.016| 0.13
Епсехораскех сіоасає 1194Е 0.031| 0.13.) 0.25 | 0.031| 0.13
ЕпсехоБасксехк сісасзе РОЗ 5-0.008) 0.063) 0.063 |50.008| 0.016
Кієбвіеї1а аегодепев 1976Е 0.25 1 0.5 0.5 0.5 се
Кісрвієї18 гегодепев 1082Е с.о63 | 0.13 | о.0312 | 0.016| 0.25
Звітопеї1а курітигіша 14028 0.13 | 0.25 ) 0.0563| 0.031) 0.13 ( ) таріє 25. (сопеілицеа)
Таблица 25 /продолжение/
Пеня | Йспетательниє римерн 81 102 103 104 171
Тез: БЗЕгаїпв І«о) штамми
Бсарпу1ососсов амкезчя 6538р 50.08 0,016 | х0.008 | хО0.008 Ї со.оов
БЕарпу1ососсив витече сіогоіою «о.008 | 50.008 | «0.008 | «0.008 | «0,008 со
ЗЕарпу1ососсия ацгеся 77 0.016 0.016 | хо.008 | х0.008 0.016 вкарпу1ососсив ачтеча 241 2 4 4 в 9.5 «І
Бчерпу1ососсив ерідертічів 887Е о.0о8 | 50008 50.008) 0,016 | «0,008 вкарпузососсья ерідехтідія 178 1 1 4 4 1
БЕгерЕососсив Гаєса1ів 29212 о.063| 0.063| 0.031| 0.031) 0.031 Іо)
Васі1їїма зиркі1із 6533 «о.008 | «0.008 | «0.008 | «0.008 | х0.008
Ністососсив ішкеця 9341 о.о63| 0.063) 0.13 | 0.13 | 0.о63
Бєскегіснів соїї 10536 хо.008 | «0.008 | х0.008 | «0.003 | хо.008
Евспехісніа соіі 3190У «о.008 | х0.008 | хо.008 | х0.008 | «0,008
Евскегіскіа сої 8515 о.031 | 0.053 | х0.008 | х0.008 | 0.031 «
Езсрекісвів соі1і ТЕМЗ3 ЗА55Е 0.13 | 0.5 0.13 | 0.25.) 0.25
Евсвекіспіа соїї ТЕМ5 37395 о.063| 0.25 | 0.063| 0.13. 0.13
Евсрегіскіа соїїі ТЕМУ 2639Е о.031 0.63 о.031 о.031 о.о63 ) с Рвешастопав аекодіпова 1912Е 1 0.5 1 0.5
РБесастопаз аєгадіпова 10145 1 0.5 1 0.5 . з» дсіпвкорастек саїсовсетісьв 15473" 0.016| 0.063) 0.031 | х0.008| 0.13 й Сіскораскех діуеквив 204БЕ о.063| 0.13 | 0.13 | «0.008) 0.031
Епеегорассег сіоасазе 1194Е 0.063 | 0.25 0.016 | х0.о08| 0.063
ЕпЕсгорастек сіоасае РОЗ 5О.008 | 0.031| х0.008| 0.0165 0,016 |Місьвів11а зегодепев 1976Е 0.25 | 0.5 о.06є3| 0.13 | 0.13
Кісрвієї)|а аекодепев 10825 0.13 | 0.25 | 0.031) 0.031| 0.063 4! Баїтопеї1а Бурішакімктю 14028 0.13 | 0.25 | 0.031) 0.031) 0.0є3 таріє 25. (сопбсіпмчеа)
Таблица 25 /продолжение/
Ехатріез
Успитательниє Примери 178 179 180 оврхо | стіх тевЕ БЕхаїпе щштаммин
Бкарву1ососсив ацхечае 6538р 0.031 |50.008 | хо. 008 0.25 0.13 вхарнпу1ососсов ачгецв діохдіо 0.016 ) 0.016 )х0.008 | 0.25 2.25
Беарву1ососсив ацгечз 77 0,031 0.031 | х0.008 0.25 0.25
Бхарну1ососсав ацтечз 241 1 2 2 64 64 вхаргу!ососсив ерідектійдів 887Е 0.031 0.016 | х0.008 0.25 0.13 5харну1ососсив ерідегтідія 178 1 2 2 32 128
Бегеркососсивя їаеса1ів 29212 Й 0.063 0.031 0.063 2 0.5
Васі!1ов вирЕіїї18 6633 0.016 | 50.008 | «0.008 0.063 0.031
Міскососсцз 1чжєзе 9341 "90.25 0.13 0.13 | 2 2
Евспехістпіа соїї 10536 о0.031 1 50.008 | х0.008 0.031 ) х0.о0а
Евспекісніа соїї 3190У 0.016 | 50.008 | х0.008 0.018 | хо.ор8
Евспегісніа соїі 8515 0.063 ;х0.008 | хо.008 о.а63 0.016
Еваснекісніа соїї ТЕМЗ З455Е 1 0.13 0-25 0.5 0.25
Евспекісніа соїі ТЕМ5 3739 0.5 0.о63 0.13 0.5 0.13
Евспегісніа со1їі ТЕМУ 265395 0.25 0.031 о.031 0.63 0.031
Ввесдохопає аегчудіповза 1912Е 0.5 0.25 0.25 0.31
Рзесдолопавз аегидіпова 10145 1 0.25 0,25 0,25
ВАсіпесоюастек саїссасесісняа 15473 0.13 0.016 о.063 0.25 0.25
Сієкораскег йіуегвиз 2045Е 0.13 0.031 0.016 0.53 0.016
Епсегорасктет сіозсае 1194Е 0.13 0.031 о0.031 о.о63 0.031
ЕпЕехорасьех сіоасаг РОЗ 0.063 0.008 | 50,008 | 50.008 | хо0.008 | клервісі1а аегодепев 19768 0.5 о.13 | 0.13 | 0.25 | 9.13
Ківьсів1і1а векоделев 10825 0.25 0.о031 0.016 0.063 | х0.008
Баіїтопе11а сурітигішт 14028 0.063 0.063 о.031 0.13 0.031
Мобе) ОБІЖ - Ог1охасій ПРИМЕЧАНИХ. ОБМ.Х - Офлоксасин
СРІХ ж Сіргог1охасіп СРЕХ - Чипрофлоксасин сч
Пример биологических испьттаний 2
Фармакокинетические испьітания о
Фармакокинетические свойства соединений согласно изобретению определялись на подопьітньїх крьісах
Спрзга-Доли /самцах/ весом 230 хз 10г. Испитуемье соединения вводились подопьітнь!М животньі!м в количестве 20мг на їкг веса тела в бедреннье вень После введения испьітуемьх препаратов через определеннье ю зо интерваль! времени из бедренньїх вен животньїх брали кровь на анализ методом Агара Узлла, где измеряли концентрацию испьтуемьх осоединений в крови, по ней определяли Фармакокинетические свойства, ісе) биологический период полувьіведения 14,2 и площадь под кривой. Полученньсе результать! сведень в табл.26. со
Таблица 26. Фармакокинетическиє параметри
Кочте т1/3 Сдах Твах Е в (бг) (на/щі) (пк) (3) 5 ся сфрлен| 01 їй скІХ 71 вола» іл лев, борті 00031
ЕХ.89 21600
СеоТенат |свнль квест їх ефе 0000100
ЕХ.177 47.23 в) - ореаннся фест фе "» ПРИМЕЧАНИЯ: Коціє - Способ введения " СЕЇХ - Ципрофлоксасин
ІМ -- Внутривенньй
РО - Пероральньй о Ттю - Биологический период полувьіведения їх ЕХ.89, ЕХ.177 - Примерьї осуществления 89 и 177
Стах - Максимальная концентрация в крови і Ттах - Время проявления максимальной концентрации в крови после введения препарата бу 70 Е - Биодоступность
Пример биологических испьітаний З сл Испьїтания на острую оральную токсичность
Для определения острой оральной токсичности соединений, полученньїх в Примерах осуществления 1 - 34, испьітательньій раствор, содержащий соединения в различньїх концентрациях, вводился перорально 29 подОопЬІтТньЬІМ мМьішам-полевкам /самцам/ в количестве 1Омл на їкг веса животного. В течение 7 дней после
Ф! введения препарата наблюдали за летальностью и состоянием животньїх, откуда определяли величинь!
ЇОво(мг/кг). Полученньсе результать! приведень в табл.27. де Таблица 27. Токсичность 60 Мспнтуємоє соєдинениє о: Величина йо ,
ДіІример осуществления/ : мг/кг
І 2 8000
З4 2 000 б5
Хотя описание настоящего изобретения ориентировано на предпочтительную форму его осуществления с определенной степенью конкретизации, понятно, что зта форма дана лишь в качестве примера, не исключающего других, самьїх различньїх конструктивньїх и комбинационньїх вариантов изобретения, не
Вьіходящих за рамки его сущности.
Claims (18)
- Формула винаходу 70 1. Производное хинолин(нафтиридин)карбоновой кислотьї, вниіражаемое следующей формулой: () н оо Е он М о їй воОМ и его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль, его физиологически гидролизуемьй зфир, сольват и изомер, где: К - водород, метил или амино; О - С-Н, С-Р, С-СІ, С-ОН, С-СНз, С-О-СН»з или М; сч Ку - циклопропил, зтил или фенил, замещенньй одним или более атомами фтора; РЕ» - один из следующих компонентов от а) до е): і) а) водород, С.і-Слалкил с прямой или разветвленной цепью, циклопропил, циклопропилметил, С3-Свалкинил, 2-галозтил, метоксиметил, метоксикарбонилметил, арил или аллил; 5) группа, имеющая следующую формулу: ю п) «со Х Ге) где: Х - водород; 2, З или 4-фторо, циано, нитро, метокси, С4-С;лалкил или 2,4-дифторо; «І с) группа, имеющая следующую формулу: 2 ІФ) (2) М М « дю а) гетероарилметил, вніражаемьй следующей формулой: з с соон о я з ТО в) сл он е м (3 (е)) і) о сл о о е) группа, вніражаемая следующей формулой: ; (4) (Ф) (СНо)пт ка где: п-О или 1; т - 0, 1 или 2; Х - метилен, 0 или М; Ез и РК. - независимо друг от друга вніражают водород или С.-Сзалкил, либо Кз и К/ вместе с атомом азота, бо с которьім они связань, могут образовьвать кольцо.
- 2. Соединение по п. 1, где 9 - С-Н, С-Е, С-СІ, С-ОМе или М; К - водород или амино; К. - циклопропил или 2, 4-дифторфенил; Ко - водород, метил, изопропил, Її - бутил, фенил, гомопропаргил, 2-фторотил, бензил, 2-фторбензил, 2-метилбензил или 2-метоксибензил.
- З. Соединение по п. 2, где О - С-Н, С-Е, С-СІ или М; К - водород или амино; К. - циклопропил и К»о - метил, 65 Ї- бутил, гомопропаргил, 2-фторзтил, бензил, 2-фторбензил и 2-метоксибензил.
- 4. Соединение по одному из пунктов 1-3, где Кз и Ку - водород.
- 5. Способ получения производного хинолин(інафтиридин)карбоновой кислотьї, имеющего следующую формулу: НК оо () Е он МОСТОМ тю ВзВАМ в 1 ВоОМ и его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, его физиологически гидролизуемого зфира, сольвата и изомера, где: К - водород, метил или амино; О - С-Н, С-Е, С-СІ, С-ОН, С-СНуз, С-О-СН»з или М; Ку - циклопропил, зтил или фенил, замещенньй одним или более атомами фтора; Е»о- один из следующих компонентов а) - е): а) водород, С.і-Слалкил с прямой или разветвленной цепью, циклопропил, циклопропилметил, С3-Свалкинил, 2-галозтил, метоксиметил, метоксикарбонилметил, арил или аллил; 5) группа, имеющая следующую формулу: (0) Х сч о где: Х представляет один из следующих компонентов: водород, 2, З или 4-фторо, циано, нитро, метокси,С.і-С;алкил, 2, 4-дифторо; с) группа, имеющая следующую формулу: М М с) юю «со М со а) гетероарилметил, имеющий следующую формулу « зв сон У ю он - с ,З з м (3) (Ф) І) 1 е) группа, имеющая следующую формулу: т» (Сно)д ра ; (4) ФУ о (С Но)т сл где:п-О или 1; т - 0, 1 или 2; Х - метилен, О или М; Кз и Ку независимо друг от друга вниіражают водород или С.і-Сзалкил, либо Кз и Кі вместе с атомом азота, с которьім они связань, могут образовьівать кольцо, отличающийся тем, что соединение, имеющее формулу (ІЇ) в о о (1) Ф) Е ю он ю ХО МКк. где СО), К и Ку указань вьіше, Х - галоген, подвергают взаимодействию с соединением, имеющим формулу (ІІ) б5МА, НМ МОВ, где Ко, Кз и Ку, как указано вьіше, в растворителе в присутствий кислотного акцептора.
- 6. Способ по п. 5, в котором соединение с формулой (І) используют в форме соли с соляной кислотой, 70 бромистоводородной кислотой или трифторуксусной кислотой.
- 7. Способ по п. 5, в котором соединение с формулой (ІІІ) используют в зквимолярном количестве, кратном молярному количеству с величиной кратности до 10 по отношению к соединению с формулой (11).
- 8. Способ по п. 5, в котором упомянутьй растворитель вьібирают из группьії, состоящей из: ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, пиридина, М-метилпирролидинона, гексаметилфосфорамида, 75 зтанола и водньїх смесей из них.
- 9. Способ по п. 5, в котором упомянутьїй кислотньій акцептор вьібирают из числа следующих неорганических оснований: гидрокарбонат натрия и карбонат калия, либо из числа следующих органических оснований: тризтиламин, диизопропилотиламин, пиридин, М, М-диметиланилин, М, М-диметиламинопиридин, 1,8-диазабицикло!ї|5.4.0)ундец-7-ен и 1, 4-диазабицикло|2.2.2|октан.
- 10. Способ по п. 5, в котором реакцию проводят при температурах от комнатной до 20096.
- 11. Способ получения производного хинолин(інафтиридин)карбоновой кислотьї, имеющего следующую формулу: ;() нн о0ю о с Е о Фін іх МФ І ю БоОМ со и его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, его физиологически гидролизуемого зфира, сольвата Ж з5 М изомера, где: ю К - водород, метил или амино; О - С-Н, С-Р, С-СІ, С-ОН, С-СНз, С-О-СН»з или М; Ку - циклопропил, зтил или фенил, замещенньй одним или более атомами фтора; ЕР» - один из следующих компонентов а) - е): « 20 а) водород, С.і-Слалкил с прямой или разветвленной цепью, циклопропил, циклопропилметил, -о с С3-Свалкинил, 2-галозтил, метоксиметил, метоксикарбонилметил, арил или аллил; 5) группа, имеющая следующую формулу: . и» ЩО) й Ох 1 їх где Х - водород; 2, З или 4-фторо, циано, нитро, метокси, Сі-С;алкил или 2, 4 -дифторо; с) группа, имеющая следующую формулу: (95) чи (2) сл М а) гетероарилметил, имеющий следующую формулу: 5 сСООН о 9 он у; о (в) бо ОН М ; (3) б5 о о)е) группа, имеющая следующую формулу: (а - то ' (Сн) где: п-О или 1; т - 0, 1 или 2; Х - метилен, 0 или М; Ез и Ку; независимо друг от друга виіражают водород или С.--Сзалкил, либо Кз и К. вместе с атомом азота, с которьім они связань, могут образовьівать кольцо, отличающийся тем, что соединение, имеющее формулу (ІЇ) 70 в о о ; (1) су в АТОМ в. где: О, К, и Ку указань! вьіше и Х - галоген, подвергают взаимодействию с соединением, имеющим формулу (1) МР (1 Н ХО сМов. щі 6) где К»о указано вьіше и Р - аминозащитная группа, в присутствии основания, затем аминозащитную группу Р удаляют из соединения, являющегося продуктом зтой реакции.
- 12.Способ по п. 11, в котором аминозащитной группой является формил, ацетил, трифторацетил, бензоил, паранитробензоийил, паратолуолсульфонил, метоксикарбонил, зтоксикарбонил, І-бутоксикарбонил, юю бензилоксикарбонил, параметоксибензилоксикарбонил, трихлорзтоксикарбонил, бензил, параметоксибензил, «о тритил или тетрагидропиранил.
- 13. Антибактериальная композиция, содержащая в качестве активного компонента соединение, виіражаемое о формулой (І) согласно п. 1, в зффективном количестве вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем. «Її
- 14. Композиция по п. 13, содержащая от 1 до 100 мг соединения с формулой (І) в форме единичной дозь.
- 15. Производное по п. 1, которое является о 7-(4-аминометил-3-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-б-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислотой, виражаеємой следующей формулой о о , « верх - с що що
- . -» сто М Кі А 1 МН ь или ее фармацевтически приемлемой нетоксичной солью, физиологически гидролизуемьм зфиром, его (95) сольватом или изомером. б 50 16. Производное по п. 15 в форме 2-изомера.
- 17. Антибактериальная композиция по п.13, содержащая в качестве активного компонента соединение по п. сл 15 в зрфективном количестве вместе с фармацевтически приемлемьїм носителем.
- 18. Композиция по п. 17, содержащая от 1 до 100 мг соединения по п. 15 в форме единичной дозь. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. іме) 60 б5 -БО0-
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019940013604A KR0131999B1 (ko) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환제를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 |
KR1019940039930A KR100222083B1 (ko) | 1994-12-30 | 1994-12-30 | 7-(3-아미노메틸-4-벤질옥심) 피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 |
KR1019940039915A KR100222082B1 (ko) | 1994-12-30 | 1994-12-30 | 7-(3-아미노메틸-4-알킬옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA54365C2 true UA54365C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=27349079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA95062822A UA54365C2 (uk) | 1994-06-16 | 1995-06-15 | Похідні хінолінкарбонової кислоти, спосіб їх отримання (варіанти) та антибактеріальна фармацевтична композиція |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5633262A (uk) |
EP (1) | EP0688772B1 (uk) |
JP (1) | JP2742248B2 (uk) |
CN (1) | CN1058010C (uk) |
CA (1) | CA2151890C (uk) |
DE (1) | DE69509442T2 (uk) |
DK (1) | DK0688772T3 (uk) |
UA (1) | UA54365C2 (uk) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020032216A1 (en) | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
MA24500A1 (fr) * | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
KR100286874B1 (ko) * | 1998-03-04 | 2001-04-16 | 성재갑 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
JP2000143609A (ja) * | 1998-11-13 | 2000-05-26 | Tokuyama Corp | N−アルコキシカルボニル−n−シアノエチルアミノ酸アルキルエステルの製造方法 |
CA2367373C (en) | 1999-03-17 | 2011-09-20 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions |
AU757272B2 (en) * | 1999-05-20 | 2003-02-13 | Eu Biotech Development Ltd | Optically active quinoline carboxylic acid derivatives with 7-pyrrolidine substituents causing optical activity and a process for the preparation thereof |
US6331550B1 (en) | 1999-06-29 | 2001-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria |
US6262071B1 (en) * | 1999-06-29 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria |
US6803376B1 (en) | 1999-06-29 | 2004-10-12 | Smithkline Beecham Corporation | Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria |
CA2282066C (en) | 1999-06-29 | 2010-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria |
CA2281817C (en) * | 1999-06-29 | 2008-07-29 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of fluoroquinolone compounds against maxillary sinus pathogenic bacteria |
US20030078272A1 (en) * | 1999-07-08 | 2003-04-24 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of fluoroquinolone compounds against ciprofloxacin-resistant and ciprofloxacin-sensitive pathogenic bacteria |
GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
GB9920917D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
US20050032813A1 (en) * | 1999-09-14 | 2005-02-10 | Jacques Dubois | Methods of use of fluoroquinolone compounds against maxillary sinus pathogenic bacteria |
JP2001097864A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法 |
JP2001097891A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法 |
EP1561465A3 (en) * | 1999-09-22 | 2005-12-21 | LG Life Sciences, Ltd. | Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria |
JP2001097863A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法 |
GR1003520B (el) * | 1999-09-22 | 2001-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων |
GR1003521B (el) * | 1999-09-23 | 2001-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων |
KR20010091379A (ko) * | 2000-03-15 | 2001-10-23 | 성재갑 | 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법 |
EP1282603A2 (en) * | 2000-05-09 | 2003-02-12 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of quinolone derivatives |
JP3573287B2 (ja) * | 2000-08-08 | 2004-10-06 | 第一製薬株式会社 | 高吸収性固形製剤 |
KR20020018560A (ko) * | 2000-09-01 | 2002-03-08 | 성재갑 | 3-아미노메틸-4-z-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법 |
ES2287170T3 (es) * | 2000-10-12 | 2007-12-16 | MERCK & CO., INC. | Aza- y poliaza-naftalenil-carboxamidas utilies como inhibidores de la vih integrasa. |
FR2820823B1 (fr) * | 2001-02-09 | 2004-04-23 | Inst Francais Du Petrole | Methode et dispositif pour evaluer en cours de forage la capacite de fluides de puits a former des hydrates |
SI1412078T1 (sl) | 2001-08-02 | 2009-04-30 | Lg Life Sciences Ltd Lg Twin T | Postopki za pripravo amino-zaščitenih derivatov 4-aminometilen-pirolidin-3-ona, gemifloksacina ali njegove soli |
CN1184221C (zh) * | 2001-08-08 | 2005-01-12 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 有7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法 |
DE60323743D1 (en) * | 2002-03-15 | 2008-11-06 | Merck & Co Inc | N-(substituierte benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridin-7- carbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer |
KR100517638B1 (ko) * | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
KR100515591B1 (ko) * | 2003-02-12 | 2005-09-16 | 주식회사 엘지화학 | 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법 |
KR100653334B1 (ko) * | 2003-03-07 | 2006-12-04 | 주식회사 엘지생명과학 | 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법 |
US7185495B2 (en) * | 2004-09-07 | 2007-03-06 | General Electric Company | System and method for improving thermal efficiency of dry low emissions combustor assemblies |
US20090156577A1 (en) * | 2004-09-09 | 2009-06-18 | Benjamin Davis | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
WO2006134431A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-12-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Formate salt of gemifloxacin |
US7834027B2 (en) * | 2005-06-15 | 2010-11-16 | Hetero Drugs Limited | Gemifloxacin process and polymorphs |
US20070037865A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
CN100497331C (zh) * | 2007-09-03 | 2009-06-10 | 北京双鹤药业股份有限公司 | 7-(4-肟基-3-氨基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法 |
CN101450938B (zh) * | 2007-12-04 | 2012-11-14 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 7-(4-肟基-3-氨基-3-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法 |
FR2928150A1 (fr) | 2008-02-29 | 2009-09-04 | Vetoquinol Sa Sa | Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens |
EP2145891A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-20 | Vetoquinol S.A. | 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials |
CN101353348A (zh) * | 2008-07-28 | 2009-01-28 | 南京明生医药技术有限公司 | 7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法 |
EP2491920A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Deva Holding Anonim Sirketi | Effervescent tablet, sachet and dry syrup of gemifloxacin |
EP2491921A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Deva Holding Anonim Sirketi | Conservation of anhydrous form of gemifloxacin |
CN102321082A (zh) * | 2011-07-12 | 2012-01-18 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 萘啶酮羧酸类化合物及其制备方法 |
CN102329315A (zh) * | 2011-07-22 | 2012-01-25 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 含有氟甲氧亚氨基取代的萘啶酮羧酸类化合物及其制备方法 |
CN103483315B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-07-01 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 7-(3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法 |
CN103467448B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-04-15 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法 |
KR102213991B1 (ko) * | 2014-05-20 | 2021-02-09 | 동화약품주식회사 | 개선된 자보플록사신의 제조방법 |
WO2016014324A1 (en) * | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
CN105585518B (zh) * | 2014-10-23 | 2018-04-24 | 华仁药业股份有限公司 | 一种吉米沙星中间体的制备方法 |
CN104892600B (zh) * | 2015-06-04 | 2017-02-01 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 7‑(3‑氨甲基‑4‑取代苄氧亚胺基‑1‑吡咯烷基)萘啶酮羧酸类化合物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN162769B (uk) * | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk | |
US4897489A (en) * | 1984-12-18 | 1990-01-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic derivatives, their production and use |
NZ222047A (en) * | 1986-10-08 | 1991-01-29 | Bristol Myers Co | Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents |
JPH01100165A (ja) | 1987-10-13 | 1989-04-18 | Shionogi & Co Ltd | オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤 |
US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
US5286723A (en) * | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
KR940003409B1 (ko) * | 1991-07-31 | 1994-04-21 | 삼성전자 주식회사 | 반도체 메모리 장치의 센스앰프 제어회로 |
US5276041A (en) | 1991-11-08 | 1994-01-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxime derivatives |
JPH11165A (ja) * | 1997-06-13 | 1999-01-06 | Wako Pure Chem Ind Ltd | ウレアーゼ阻害剤 |
-
1995
- 1995-06-14 DE DE69509442T patent/DE69509442T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 EP EP95250143A patent/EP0688772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 DK DK95250143T patent/DK0688772T3/da active
- 1995-06-15 US US08/490,978 patent/US5633262A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-15 JP JP7149125A patent/JP2742248B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-15 CN CN95107008A patent/CN1058010C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-15 UA UA95062822A patent/UA54365C2/uk unknown
- 1995-06-15 CA CA002151890A patent/CA2151890C/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-30 US US08/791,749 patent/US5698570A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-04 US US08/825,991 patent/US5840916A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-27 US US09/049,024 patent/US5869670A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-09 US US09/188,063 patent/US5962468A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0688772A1 (en) | 1995-12-27 |
JP2742248B2 (ja) | 1998-04-22 |
US5698570A (en) | 1997-12-16 |
DK0688772T3 (da) | 1999-11-01 |
CA2151890A1 (en) | 1995-12-17 |
EP0688772B1 (en) | 1999-05-06 |
CN1058010C (zh) | 2000-11-01 |
DE69509442D1 (de) | 1999-06-10 |
US5840916A (en) | 1998-11-24 |
US5962468A (en) | 1999-10-05 |
US5633262A (en) | 1997-05-27 |
JPH0841050A (ja) | 1996-02-13 |
CA2151890C (en) | 1999-01-12 |
CN1114959A (zh) | 1996-01-17 |
US5869670A (en) | 1999-02-09 |
DE69509442T2 (de) | 1999-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA54365C2 (uk) | Похідні хінолінкарбонової кислоти, спосіб їх отримання (варіанти) та антибактеріальна фармацевтична композиція | |
Wainwright | Acridine—a neglected antibacterial chromophore | |
CN102481299B (zh) | 包括与第二抗增殖性试剂结合的(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的组合物 | |
US8741917B2 (en) | Benzo [C] phenanthridines as antimicrobial agents | |
Van de Walle et al. | Synthesis and biological evaluation of novel quinoline-piperidine scaffolds as antiplasmodium agents | |
CZ299554B6 (cs) | Sloucenina se strukturou chinolonu, farmaceutickýprostredek ji obsahující a použití | |
US7943600B2 (en) | Antimicrobial combination therapy | |
US20220356174A1 (en) | Pyridin-2-one compounds useful as smarca2 antagonists | |
CN102325755A (zh) | 取代的5,6-二氢-6-苯基苯并[f]异喹啉-2-胺化合物 | |
US20220175771A1 (en) | Cancer treatment modalities | |
CN108697705A (zh) | 组合产品 | |
US9340505B2 (en) | Type III secretion inhibitors, analogs and uses thereof | |
JP2002544275A (ja) | 化合物および治療方法 | |
WO2019071325A1 (en) | ZINC IONOPHORES AND USES THEREOF | |
Li et al. | Benzopyrone-mediated quinolones as potential multitargeting antibacterial agents | |
CN117797146A (zh) | Sarm1酶活性抑制剂及其在神经退行性疾病中的应用 | |
TW201718590A (zh) | 化合物 | |
RU2634122C1 (ru) | Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина | |
CN109369676A (zh) | 一种双-氟喹诺酮噁二唑脲类n-乙酰诺氟沙星衍生物及其制备方法和应用 | |
RU2120940C1 (ru) | Производные хинолин- или нафтиридинкарбоновой кислоты и способы их получения | |
CN110650961A (zh) | Parp抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用 | |
EP1380574A1 (en) | 9-aminoacridine derivates and process for the preparation thereof | |
US10550135B2 (en) | Silicon incorporated quinolines with anti-malarial and anti-toxoplasmosis activity | |
CN109400627B (zh) | 一种含n-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用 | |
US20240190817A1 (en) | Methods of treating cancer |