CN102325755A

CN102325755A - 取代的5,6-二氢-6-苯基苯并[f]异喹啉-2-胺化合物

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Publication number: CN102325755A
Application number: CN200980156889XA
Authority: CN
Inventors: S·M·阿利; M·艾希威尔; M·坦丹; 杨瑞洋; 刘彦斌; D·凡瑟尔; S·伊希拉杰; R·帕玛; 吉恩-马克·拉比尔; N·威斯特伦德; 吴惠; N·那娒德夫; E·克雷尔
Original assignee: Arqule Inc
Current assignee: Arqule Inc
Priority date: 2008-12-30
Filing date: 2009-12-30
Publication date: 2012-01-18
Anticipated expiration: 2029-12-30
Also published as: MX2011006959A; ZA201104706B; TWI461410B; ES2554623T3; WO2010078421A1; TW201035055A; US20100239525A1; JP2012514045A; BRPI0923786B1; AU2009335010A8; IL213787A; KR20110099790A; EP2379506A1; EP2379506B1; CA2748491C; JP5739820B2; CN102325755B; BRPI0923786A2; KR101714799B1; CA2748491A1

Abstract

本发明涉及取代的5，6-二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺化合物及合成该类化合物的方法。本发明也涉及含有经取代的5，6-二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺化合物的药物组合物及对有需要治疗的个体给予该类化合物及药物组合物以治疗细胞增生性病症(例如癌症)的方法。

Description

取代的5,6-二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年12月30日提出申请的美国临时申请61/141,439及2009年11月12日提出申请的美国临时申请61/260,505的优先权及权益。这些申请案每一案的内容以引用方式全文并入本文。

背景技术

癌症为美国第二大死因，仅次于心脏疾病(Cancer Facts and Figures 2004，American Cancer Society，Inc.)。尽管近来在癌症诊断及治疗有所进步，且若及早发现癌症尚有手术及放射线治疗可进行治疗，但目前针对转移性疾病的药物疗法大部分是缓解疾病，极少提供长期治疗。即使有新颖化疗法进入市场，但仍需要可有效使用于单一治疗或与现有药剂组合作为第一线治疗且对抗药性肿瘤作为第二线及第三线治疗的新颖药物。

就定义来说，癌细胞属于异源物质。例如，在单一组织或细胞类型中，多重突变机制可能导致癌症的发展。如此，自起源于不同个体的相同组织及相同类型的肿瘤所取得的癌细胞之间经常存在异质性。经常可以观察到与某些癌症有关的突变机制在一类组织与另一类组织之间可能并不相同(例如经常观察到导致结肠癌的突变″机制″可能不同于经常观察到的导致白血病的″机制)。因此经常难以预测特定癌症是否会对特定化疗剂有所反应 (Cancer Medicine，第5版，Bast等，B.C.Decker Inc.，Hamilton，Ontario)。

调节正常细胞的生长及分化的细胞讯号转导路径的成份在该途径的调节异常时，可导致细胞增生性病症或癌症的发展。细胞传递讯号的蛋白质的突变可能造成该蛋白质在细胞周期中以不恰当的程度或在不恰当的时间点被表达或活化，进而可能导致未受控制的细胞生长或细胞-细胞附着性质的变化。例如，受体酪氨酸激酶因为突变、基因重排、基因放大及受体和配位体两者的过度表达所导致的调节异常已影响到人类癌症的发生及进展。

FGFR2是纤维母细胞生长因子受体家族的成员，其氨基酸序列在成员之间且在整个进化过程中被高度保留。FGFR家族成员在配位体亲和性及组织分布上彼此不同。代表性的全长蛋白质是由细胞外区域(该区是由三个类免疫球蛋白功能域所组成)、单一疏水性跨膜片段及细胞质的酪氨酸激酶功能区域所组成。该蛋白质的细胞外部分与纤维母细胞的生长因子相互作用，启动下游讯号，最后影响有丝分裂及分化。

FGFR2基因的活性(表达)的改变与特定癌症有关。改变的基因表达可促进数种与癌症有关的事件，例如细胞增生、细胞移动及供养成长中的肿瘤的新血管的发展。FGFR2基因是在某些类型的胃癌中活性异常(过度表达)，这种放大作用与对于标准临床方法的较差预后及反应有关。也于罹患前列腺癌的患者中发现FGFR2的异常表达。美国罹患乳癌的妇女中超过60％在此基因亦带有至少一个单一突变。

因此，需要用于调节FGFR2及治疗增生性病症(包括癌症)的新颖化合物及方法。本发明致力于该类需要。

发明概述

本发明的一部分提供了式I、II、III或IIIa的取代的5，6-二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺化合物及制备式式I、II、III或IIIa的化合物的方法：

或其盐、溶剂合物、水合物或前药

其中：

X是N或CR_c；

每一个R_p各自独立地为卤素、羟基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基；

R_z及R_z’其中之一为H而且另一个为-(CH₂)_l-未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)_l-未经取代或经取代的C₆-C₁₀杂芳基或R_z及R_z’连同它们所连接的碳原子一起形成未经取代或经取代的5至8员杂环，该类杂环可选择性地含有1至4个选自N、O或S的杂原子；

R₁及R₂各自独立地为H、-T₁-Q₁，或R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成未经取代或经取代的5至10员杂环，该类杂环包含0至4个选自N、O或S的额外的杂原子；

G为-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)NR₆-或-(CH₂)_m-；

R₃为H、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环或包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环；

R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5各自独立地为H、羟基、卤素、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、-NR₄R₅、-N＝CR₆NR₄R₅、-NR₆C(O)R₄、-NR₆C(O)NR₄R₅或-NR₆S(O)₂R₄；

R₄及R₅各自独立地为H、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₂-C₆烯基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧羰基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀环烷基羰基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀环烷基-O-羰基、未经取代或经取代的C₆-C₁₄芳基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环或-T₂-Q₂；

R₆为H或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基；

T₁、T₂及T₃各自独立地为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基连接基，或键结；

Q₁为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的的C₆-C₁₀芳基氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环、-C(O)R₇、-C(O)OR₇或-C(O)NR₇R₈。

R₇及R₈各自独立地为-T₃-Q₃，或R₇及R₈连同它们所连接的氮原子一起形成可选择性地含有0至4个选自N、O或S的额外的杂原子的未经取代或经取代的5至8员杂环；

Q₂为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环或包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环；

Q₃为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环基。

R_c为H、氰基、卤素、-C(O)NR₁₄R₁₅；且

R₁₄及R₁₅各自独立地为H或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基；

l为0、1、2或3；

m为0、1、2、3、4、5或6；且

n为0、1、2、3或4。

本发明也提供药物组合物，其包含一种或多种式I、II、III或IIIa的化合物及一或多种医药上可接受的载体。

本发明也提供治疗细胞增生性病症的方法，其是对有需要治疗的个体给予与医药上可接受的载体组合的治疗有效量的式I、II、III或IIIa的化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物，以治疗该病症。

本发明也提供治疗癌症的方法，其对有需要治疗的个体给予与医药上可接受的载体组合的治疗有效量的式I、II、III或IIIa化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物，以治疗癌症。

本发明也提供选择性地于癌前期或癌症细胞中诱发细胞死亡的方法，其是借由细胞与和医药上可接受的载体组合的有效量的式I、II、III或IIIa化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物接触，使得接触该细胞导致于癌前期或癌细胞中选择性诱发细胞死亡。

除非另有定义，否则本发明所用的所有技术及科学术语皆具有与本领域普通技术人员一般所了解相同的意义。在本文中，单数形式的“一″及“该″是包括复数物，除非本文中另有明确说明。虽然类似或等同于本发明所述的方法及材料皆可用于本发明的实施或测试，但下文中描述了合适的方法及材料。本文所提及的所有出版物、专利申请案件、专利及其它参考资料皆以引用方式并入本文。本文所列出的参考资料并非公认为所申请的发明的先前技术。当有矛盾时，本发明说明书(包括定义)将加以控制。此外该原料、方法及实例仅提供举例说明，而非意于限制。

由以下详细说明及申请权利要求范围将体现本发明的其它特色及优点。

附图说明

图1(A组及B组)是确定生长与FGFR2有关的癌症细胞系。FGFR2siRNA治疗抑制KATOIII(A组)及SNU-16(B组)的生长。图1(C组及D组)是为显示FGFR2于KATOIII中的表达(C组)或于SNU-16中的表达(D组)的免疫印迹分析图片。

图2为各种免疫印迹分析图片，显示FGFR2的自体磷酸化于KATOIII(A组)及SNU-16(B组)细胞系中受到(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺的抑制。

图3是一系列图形，显示FGFR2 siRNA或((R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺对处于细胞周期的G1期的KATOIII细胞的制动性。

图4是为一系列图形及其免疫组织化学图片，显示(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺于异体移植物模型中对肿瘤生长的抑制。通过测量肿瘤重量于裸鼠皮下建立的各种癌症细胞SNU-16(A 组)、Ba/F3-FGFR2(B组)或Ba/F3-INSR(C组)的肿瘤生长。通过免疫组织化学决定这些肿瘤中FGFR2(D组)及ERK(E组)的磷酸化。

发明详述

1.取代的5，6-二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺化合物

本发明提供新颖的取代的5，6-二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺化合物、用以制造该化合物的合成方法、含该化合物的药物组合物及所公开的化合物的各种用途。

本发明化合物包括由三个稠合环结构构成的经取代的5，6-二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺化合物。

本发明提供式I化合物：

或其盐、溶剂合物、水合物或前药，

其中：

X为N或CR_c；

每一个R_p各自独立地为卤素、羟基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基

或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基；

R_z及R_z’其中之一为H而且另一个为-(CH₂)_l-未经取代或经取代的C₆-

C₁₀芳基或-(CH₂)_l-未经取代或经取代的C₆-C₁₀杂芳基或R_z及R_z’连同它们所连接的碳原子一起形成未经取代或经取代的5至8员杂环，该类杂环可选择性地含有1至4个额外的选自N、O或S的杂原子；

T₁、T₂及T₃各自独立地为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基连接基，或键结；Q₁为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环、-C(O)R₇、-C(O)OR₇或-C(O)NR₇R₈；

Q₃为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、 O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环基；

R_c为H、氰基、卤素、-C(O)NR₁₄R₁₅；且

l为0、1、2或3；且

n为0、1、2、3或4。

以下实施例中，当仅规定R_z及R_z’中任一者的身份时(例如经由短语“R_z及R_z’中之一者为″)，R_z及R_z’的另一者可选自H、-(CH₂)_l-未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)_l-未经取代或经取代的C₆-C₁₀杂芳基。

例如，当仅规定R_z及R_z’中之一者的身份时，则R_z及R_z’的另一者为H。

以下实施例中，当仅规定R₉及R₁₀中之一者的身份时(例如经由短语“R₉及R₁₀中之一者为″)，则R₉及R₁₀中的另一者可选自H、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₂-C₆烯基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧羰基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀环烷基羰基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀环烷基-O-羰基、未经取代或经取代的C₆-C₁₄芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环或-T₄-Q₄。

例如，当仅规定R₉及R₁₀中之一者的身份时，则R₉及R₁₀的另一者为H。

以下实施例中，当仅规定R₁及R₂中之一者的身份时(例如经由短语“R₁及R₂中之一者为″)，则R₁及R₂之另一者可选自H或-T₁-Q₁。

例如，当仅规定R₁及R₂中之一者的身份时，则R₁及R₂的另一者为H。

以下实施例中，当仅规定R₄及R₅中之一者的身份时(例如经由短语“R₄及R₅中之一者为″)，R₄及R₅的另一者可选自H、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₂-C₆烯基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧羰基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀环烷基羰基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀环烷基-O-羰基、未经取代或经取代的C₆-C₁₄芳基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环或-T₂-Q₂；例如，当仅规定R₄及R₅中之一者的身份时，R₄及R₅的另一者为H。

例如，n为0。

例如R_p为未经取代或经取代的直链或支链C₁-C₆烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如R_p为未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。

例如，R_p为氟、氯、溴或碘。

例如，n为0。

例如，l为0。

例如，l为1。

例如，R_z及R_z’中之一者为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，R_z及R_z’中之一者为未经取代的苯基。

例如，R_z及R_z’中之一者为未经取代或经取代的苄基。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个基团取代的苯基，其中每一个基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的杂芳氧基、-NR₉R₁₀、-N＝CR₁₁NR₉R₁₀、-NR₁₁C(O)R₉、-NR₁₁C(O)NR₉R₁₀或-NR₁₁S(O)₂R₉，其中：

R₉及R₁₀各自独立地为H、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₂-C₆烯基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧羰基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀环烷基羰基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀环烷基-O-羰基、未经取代或经取代的C₆-C₁₄芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环或-T₄-Q₄；

R₁₁为H或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基；

T₄为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基连接基，或键结；且Q₄为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环基。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个卤素取代的苯基，卤素各自可相同或相异且选自氟、氯、溴或碘。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基取代的苯基，该烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。该烷基各自可选择性地经羟基或卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个未经取代的C₁-C₆烷氧基取代的苯基，该烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个未经取代或经取代的苯氧基取代的苯基。

例如，R_z及R_z’为经一或多个-NR₉R₁₀取代的苯基。例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个-N＝CR₁₁NR₉R₁₀取代的苯基。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个-NR₁₁C(O)R₉取代的苯基。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₁₁C(O)R₉取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基且R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个-NR₁₁S(O)₂R₉取代的苯基。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₁₁S(O)₂R₉取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基且R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₁₁S(O)₂R₉取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基且R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₁₁S(O)₂R₉取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环取代的C₁-C₆烷基且R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₁₁S(O)₂R₉取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基取代的C₁-C₆烷基且R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₁₁S(O)₂R₉取代的苯基，其中R₉为未经取代的C₁-C₆烷基且R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₁₁S(O)₂R₉取代的苯基，R₉为经取代的C₁-C₆烷基且R₁₁为H。

例如R_z及R_z’中之一者为经-NR₁₁S(O)₂R₉取代的苯基，其中R₉为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基且R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₁₁C(O)R₉取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基且R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₁₁C(O)R₉取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₁-C₆杂烷基且R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₁₁C(O)R₉取代的苯基，其中R₉为未经

取代或经取代的C₆-C₁₀芳基取代的C₁-C₆烷基且R₁₁为H。例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₁₁C(O)R₉取代的苯基，其中R₉为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基且R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₁₁C(O)R₉取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环且R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个-NR₁₁C(O)NR₉R₁₀取代的苯基。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个-NR₁₁C(O)NR₉R₁₀取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基且R₁₀及R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个-NR₁₁C(O)NR₉R₁₀取代的苯基，其中R₉为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基且R₁₀及R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个-NR₁₁C(O)NR₉R₁₀取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基且R₁₀及R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个-NR₁₁C(O)NR₉R₁₀取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基取代的C₁-C₆烷基且R₁₀及R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个-NR₁₁C(O)NR₉R₁₀取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环且R₁₀及R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个-NR₁₁C(O)NR₉R₁₀取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧羰基且R₁₀及R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经一或多个-NR₁₁C(O)NR₉R₁₀取代的苯基，其中R₉为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基取代的C₁-C₆烷基且R₁₀及R₁₁为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₉R₁₀取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基且R₁₀为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₉R₁₀取代的苯基，其中R₉为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基取代的C₁-C₆烷基且R₁₀为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₉R₁₀取代的苯基，其中R₉为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基取代的C₁-C₆烷基且R₁₀为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₉R₁₀取代的苯基，其中R₉为未经取代的C₁-C₆烷基且R₁₀为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₉R₁₀取代的苯基，其中R₉为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环取代的C₁-C₆烷基且R₁₀为H。

例如，R_z及R_z’中之一者为经-NR₉R₁₀取代的苯基，该烷基经一个或多个卤原子取代。

例如，R₉及R₁₀中至少一者为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，该烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如，R₉及R₁₀中至少一者为未经取代或经取代的直链或分支链C₂-C₆烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、丙烯基及己烯基。

例如，R₉及R₁₀中至少一者为未经取代的或经取代的C₁-C₆烷氧基，该烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。

例如，R₉及R₁₀中至少一者为未经取代的或经取代的C₁-C₆烷基羰基，包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基及叔丁基羰基。

例如，R₉及R₁₀中至少一者为未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧羰基，包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基及叔丁氧羰基。

例如R₉及R₁₀中至少一者为未经取代的或经取代的C₃-C₁₀环烷基羰基，包括但不限于环丁基羰基、环戊基羰基及环己基羰基。

例如，R₉及R₁₀中至少一者为未经取代的或经取代的C₃-C₁₀环烷基-O-羰基，包括但不限于环丁基-O-羰基、环戊基-O-羰基及环己基-O-羰基。

例如，R₉及R₁₀中至少一者为未经取代的或经取代的苯基、萘基或芴。

例如，R₉及R₁₀中至少一者为经一个或多个基团取代的苯基、萘基，其中每一基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一个基团可各自选择地经卤素取代)，未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷基(例如苄基)、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基，其中每一基团各自可选择性地经卤素取代)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基(例如苯氧基)、未经取代或经取代的杂芳氧基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基(甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基及叔丁基羰基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基及叔丁氧羰基)、羧基、氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基)、未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基及叔丁基羰基氨基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基磺酰基(例如甲基磺酰基及乙基磺酰基)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基及乙基亚磺酰基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基(例如苯基)、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。

例如，R₉及R₁₀中至少一者为选自下述基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基、喹恶啉基及其类似物；且可选择性地经下述基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一个基团可各自选择地经卤素取代)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基(例如苯基，其可选择性地经下述基团取代：未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基(甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基及叔丁基羰基)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基及叔丁氧羰基)或杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基及其类似物)。

例如，R₉及R₁₀中至少一者为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，且可选择性地经C₆-C₁₀芳基(例如苯基)取代。

例如，R₉及R₁₀中至少一者为选自下述基团的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及其类似物；且可选择性地经取代。

例如，R₉及R₁₀中至少一者为-T₄-Q₄。

例如，R₁₁为H。

例如，R₁₁为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如，T₄为键结。

例如，T₄为直链或分支链C₁-C₆烷基连接基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3，3-二甲基丁基。

例如，Q₄为H。

例如，Q₄为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如，Q₄为未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。

例如，Q₄为未经取代或经取代的苯氧基。

例如，Q₄为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，Q₄为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷基(例如苄基)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)。

例如，Q₄为选自下述基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基、喹恶啉基及其类似物；且可选择性地经下述基团取代：未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)。

例如，Q₄为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，且可选择性地经取代。

例如，Q₄为选自下述基团的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及其类似物；且可选择性地经取代。

例如，R_z及R_z’连同它们所连接的碳原子一起形成未经取代或经取代的5至8员杂环：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、恶唑烷、异恶唑烷、三唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉及吲哚啉及其类似物；且可选择性地经取代。

例如，R_z及R_z’连同它们所连接的碳原子一起形成含有1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的6员杂环。

例如，R_z及R_z’连同它们所连接的碳原子一起形成含有1个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的6员杂环。

例如，R_z及R_z’连同它们所连接的碳原子一起形成未经取代或经取代的哌啶环。

例如，R_z及R_z’连同它们所连接的碳原子一起形成未经取代或经取代的4-哌啶环。

例如，R_z及R_z’连同它们所连接的碳原子一起形成经取代的4-哌啶环。

例如，R_z及R_z’连同它们所连接的碳原子一起形成N-经取代的4-哌啶环。

例如，R_z及R_z’连同它们所连接的碳原子一起形成5至8员杂环，该杂环经-G′-R_3’取代，其中：

G′为-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)NR₁₂-或-(CH₂)_p-；

R_3’为H、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环或包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环；

R₁₂为H或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基；且

p为0、1、2、3、4、5或6。

例如，p为0、1或2。

例如，G′为-S(O)₂-。

例如，G′为-C(O)-。

例如，G′为-C(O)NR₁₂-。

例如，G′为-(CH₂)_p-。

例如，R_3’为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，包括但不限于

甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如，R_3’为未经取代或经取代的苄基。

例如，R_3’为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，R_3’为经一或多个基团取代的苯基，其中每一个基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基(例如苯氧基)、氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基)、未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基及叔丁基羰基氨基)。

例如，R_3’为选自下列基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基、喹恶啉基及其类似物且可选择性地经取代。

例如，R_3’为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基且可选择性地经取代。

例如，R_3’为选自下述基团的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及其类似物；且可选择性地经取代。

例如，G′为-S(O)₂-且R_3’为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-S(O)₂-且R_3’为经一或多个卤原子取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-S(O)₂-且R_3’为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-S(O)₂-且R_3’为经氰基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-S(O)₂-且R_3’为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-C(O)-且R_3’为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-C(O)-且R_3’为经一或多个卤原子取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-C(O)-且R_3’为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-C(O)-且R_3’为经氰基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-C(O)-且R_3’为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-C(O)-且R_3’为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基。

例如，G′为-C(O)NR₁₂-且R_3’为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-C(O)NR₁₂-且R_3’为经一或多个卤原子取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-C(O)NR₁₂-且R_3’为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-C(O)NR₁₂-且R_3’为经氰基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-C(O)NR₁₂-且R_3’为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-C(O)NR₁₂-且R_3’为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基。

例如，G′为-(CH₂)_p-且R_3’为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-(CH₂)_p-且R_3’为经一或多个卤原子取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-(CH₂)_p-且R_3’为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-(CH₂)_p-且R_3’为经氰基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-(CH₂)_p-且R_3’为未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G′为-(CH₂)_p-且R_3’为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基。

例如，R₁₂为H。

例如，R₁₂为未经取代或经取代的直链或分支链的C₁-C₆烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如，R₁及R₂中至少一者为-T₁-Q₁。

例如，R₁及R₂中至少一者为-T₁-Q₁且另一者为H。

例如，R₁及R₂中两者皆为-T₁-Q₁。

例如，R₁及R₂中两者并非皆为H。

例如，T₁为键结。

例如，T₁为直链或分支链C₁-C₆烷基连接基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3，3-二甲基丁基。

例如，Q₁为H。

例如，Q₁为氟、氯、溴或碘。

例如，Q₁为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如，Q₁为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环取代的C₁-C₆烷基。

例如，Q₁为C₁-C₆杂烷基。

例如，Q₁为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基取代的C₁-C₆烷基。

例如，Q₁为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基取代的C₁-C₆烷基。

例如，Q₁为经未经取代或经取代的二C₁-C₆烷基氨基取代的C₁-C₆烷基。

例如，Q₁为经未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环取代的C₁-C₆烷基。

例如，Q₁为未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。其可选择性地被下述基团取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)。

例如，Q₁为未经取代或经取代的苯氧基。

例如，Q₁为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基，包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基。

例如，Q₁为未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基，包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基。

例如，Q₁为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)。未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基(例如苯氧基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环或包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。

例如，Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自直链或分支链C₁-C₆烷基，该烷基各自可选择性地经下述基团取代：未经取代或经取代的氨基、羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基)。未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基)。

例如，Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自直链或分支链C₁-C₆烷基，该烷基各自可选择性地经下述基团取代：经一个或两个基团取代的氨基，其中每一基团各自可相同或相异且选自未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一基团可选择性地经下述基团取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘))、C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)、C₁-C₆烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基)或二-C₁-C₆烷基氨基 (例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基))、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基(例如苄基)、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基(例如吡啶基甲基及吡啶基乙基)、未经取代或经取代的杂环-C₁-C₆烷基(例如吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、吗啉基甲基及吗啉基乙基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基(例如苯基或萘基)、未经取代或经取代的杂芳基(例如吡啶基)、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或未经取代或经取代的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基)。

例如，Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自直链或分支链C₁-C₆烷基，该烷基各自可选择性地经下述基团取代：未经取代或经取代的C₁-C₆烷基磺酰基(例如甲基磺酰基及乙基磺酰基)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基及乙基亚磺酰基)。

例如，Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自直链或分支链C₁-C₆烷基，该烷基各自可选择性地经下述基团取代：未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基(例如苯基)、未经取代或经取代的杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基及喹恶啉基)、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或未经取代或经取代的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基)。

例如，Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自C₁-C₆烷氧基，该烷氧基可选择性地经氟、氯、溴或碘所取代。

例如，Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自C₁-C₆烷氧基，该烷氧基可选择性地经下述基团取代：未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基(例如苯基)、未经取代或经取代的杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基及喹恶啉基)、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或未经取代或经取代的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基)。

例如，Q₁为选自下述基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基及喹恶啉基及其类似物；且可选择性地经下述基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、直链或分支链C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)或C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)。

例如，Q₁为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，且可选择性地经一个或多个基团取代，其中每一基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、直链或分支链C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)。

例如，Q₁为选自下述基团的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂庚环基、四氢吡喃基、二氢苯并二恶嗪基及其类似物；且可选择性地经下述基团取代：直链或分支链C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)、C₁-C₆烷基羰基(甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基及叔丁基羰基)、C₁-C₆烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基及叔丁氧羰基)或C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基(例如苄基)。

例如，R₇及R₈、连同它们所连接的氮原子一起形成下述基团的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂庚环基及其类似物；且可选择性地经下述基团取代：直链或分支链C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)、经取代的羰基(例如C₁-C₆烷基羰基(甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基及叔丁基羰基)、C₁-C₆烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基及丁氧羰基)及经下述基团取代的羰基：C₆-C₁₀芳基(例如苯基)、未经取代或经取代的杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基及喹恶啉基)、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或未经取代或经取代的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基)。

例如，T₃为键结。

例如，T₃为直链或分支链C₁-C₆烷基连接基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3，3-二甲基丁基。

例如，Q₃为H。

例如，Q₃为氟、氯、溴或碘。

例如，Q₃为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如，Q₃为未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。

例如，Q₃为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基，包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基。

例如，Q₃为未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基，包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基。

例如，Q₃为经一个或两个基团取代的氨基，其中每一基团各自可相同或相异且选自未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一基团可选择性地经下述基团取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘))、C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)、C₁-C₆烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及丁基氨基)或二-C₁-C₆烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基))、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基(例如苄基)、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基(例如吡啶基甲基及吡啶基乙基)、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基(例如吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、吗啉基甲基及吗啉基乙基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基(例如苯基或萘基)。未经取代或经取代的杂芳基(例如吡啶基)、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或未经取代或经取代的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基)。

例如，Q₃为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，Q₃为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自：羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一基团各自可选择性地经下述基团取代：羟基、卤素)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基，其中每一基团各自可选择性地经卤素取代)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基)、未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基)、C₆-C₁₀芳基(例如苯基)、C₃-C₁₀碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基及其类似物)及杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及其类似物)。

例如，Q₃为选自下述基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基及喹恶啉基及其类似物；且可选择性地经取代。

例如，Q₃为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基且可选择性地经取代。

例如，Q₃为选自下述基团的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂庚环基、四氢吡喃基、二氢苯并二恶嗪基及其类似物；且可选择性地经取代。

例如，R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成未经取代或经取代的5至6员杂环。

例如，R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成包含1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的5至6员杂环。

例如，R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成未经取代或经取代的6员杂环。

例如，R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成未经取代或经取代的哌啶环。

例如，R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成经取代的哌啶环。

例如，R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成4-经取代的哌啶环。

例如，R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成未经取代或经取代的哌嗪环。

例如，R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成经取代的哌嗪环。

例如，R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成N-经取代的哌嗪环。

例如，R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成未经取代或经取代的吗啉环。

例如，R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成选自下述基团的杂环：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、恶唑烷、异恶唑烷、三唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂庚环、吲哚啉及其类似物；且可选择性地经取代。

例如，R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成为经一或多个基团取代的杂环，其中每一基团各自可相同或相异且选自：-T₅-Q₅，其中：

T₅为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基连接基或键结；

Q₅为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环或-C(O)R₁₃；且

R₁₃为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。

例如，T₅为键结。

例如，T₅为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基连接基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3，3-二甲基丁基。

例如，Q₅为氟、氯、溴或碘。

例如，Q₅为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基，包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基。

例如，Q₅为未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基，包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基。

例如，Q₅为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，Q₅为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自：羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一基团各自可选择性地经卤素取代)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基，其中每一基团各自可选择性地经卤素取代)。

例如，Q₅为选自下述基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基及喹恶啉基及其类似物；且可选择性地经下述基团取代：氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、直链或分支链C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一基团各自可选择性地经卤素取代)或C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基，其中每一基团各自可选择性地经卤素取代)。

例如，Q₅为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基且可选择性地经取代。

例如，Q₅为选自下述基团的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂庚环基、四氢吡喃基、二氢苯并二恶嗪基及其类似物；且可选择性地经下述基团取代：未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)。

例如，R₁₃为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如，R₁₃为未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。

例如，R₁₃为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，R₁₃为选自下述基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基及喹恶啉基及其类似物；且可选择性地经取代。

例如，R₁₃为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基且可选择性地经取代。

例如，R₁₃为选自下述基团的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂庚环基、四氢吡喃基、二氢苯并二恶嗪基及其类似物；且可选择性地经取代。

例如，当X为N时，R₁及R₂各自为H，且n为0，l不为0。

本发明也提供式II化合物：

或其盐、溶剂合物、水合物或前药，

其中：

G为-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)NR₆-或-(CH₂)_m-或键结；

R₆为H或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基；

T₁及T₃各自独立地为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基连接基，或键结；

Q₃为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环或包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环；且

m为0、1、2、3、4、5或6。

例如，R₁及R₂中至少一者为-T₁-Q₁。

例如，R₁及R₂中至少一者为-T₁-Q₁且另一者为H。

例如，R₁及R₂中两者皆为-T₁-Q₁。

例如，T₁为键结。

例如，Q₁为H。

例如，Q₁为氟、氯、溴或碘。

例如，Q₁为C₁-C₆杂烷基。

例如，Q₁为未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基，其可选择性地被下述基团取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)。

例如，Q₁为未经取代或经取代的苯氧基。

例如，Q₁为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)。未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基(例如苯氧基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。

例如，Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自直链或分支链C₁-C₆烷基，该烷基各自可选择性地经下述基团取代：经一个或两个基团取代的氨基，其中每一基团各自可相同或相异且选自未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一基团可选择性地经下述基团取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)、C₁-C₆烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基)或二-C₁-C₆烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基))、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基(例如苄基)、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基(例如吡啶基甲基及吡啶基乙基)、未经取代或经取代的杂环-C₁-C₆烷基(例如吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、吗啉基甲基及吗啉基乙基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基(例如苯基或萘基)、未经取代或经取代的杂芳基(例如吡啶基)、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或未经取代或经取代的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基)。

例如，Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自直链或分支链C₁-C₆烷基，该烷基各自可选择性地经下述基团取代：未经取代或经取代的C₁-C₆烷基磺酰基 (例如甲基磺酰基及乙基磺酰基)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基及乙基亚磺酰基)。

例如，R₇及R₈、连同它们所连接的氮原子一起形成下述基团的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂庚环基及其类似物；且可选择性地经下述基团取代：直链或分支链C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)、经取代的羰基(例如C₁-C₆烷基羰基(甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基及丁基羰基)、C₁-C₆烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基及丁氧羰基)及经C₆-C₁₀芳基(例如苯基)取代的羰基、未经取代或经取代的杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基及喹恶啉基)、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或未经取代或经取代的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基)。

例如，T₃为键结。

例如，Q₃为H。

例如，Q₃为氟、氯、溴或碘。

例如，Q₃为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。例如，Q₃为未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。

例如，Q₃为经一个或两个基团取代的氨基，其中每一基团各自可相同或相异且选自未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一基团可选择性地经下述基团取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘))、C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)、C₁-C₆烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基)或二-C₁-C₆烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基))、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基(例如苄基)、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基(例如吡啶基甲基及吡啶基乙基)、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基(例如吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、吗啉基甲基及吗啉基乙基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基(例如苯基或萘基)。未经取代或经取代的杂芳基(例如吡啶基)、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或未经取代或经取代的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基)。

例如，Q₃为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，Q₃为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自：羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一基团各自可选择性地经下述基团取代：羟基、卤素)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基，其中每一基团各自可选择性地经卤素取代)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基)、未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基)、C₆-C₁₀芳基(例如苯基)、C₃-C₁₀碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基及其类似物)或杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及其类似物)。

T₅为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基连接基或键结；Q₅为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环或-C(O)R₁₃；且

例如，T₅为键结。

例如，T₅为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基连接基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如，Q₅为氟、氯、溴或碘。

例如，Q₅为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，Q₅为选自下述基团的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂庚环基、四氢吡喃基、二氢苯并二恶嗪基及其类似物；且可选择性地经未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)取代。

例如，R₁₃为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，G为-S(O)₂-。

例如，G为-C(O)-。

例如，G为-C(O)NR₁₂-。

例如，G为-(CH₂)_p-。

例如，m为0、1、2。

例如，R₃为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，包括但不限于

例如，R₃为未经取代或经取代的苄基。

例如，R₃为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，R₃为经一或多个基团取代的苯基，其中每一个基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基(例如苯氧基)、氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基)、未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如二甲基氨基、二甲基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基及叔丁基羰基氨基)。

例如，R₃为选自下列基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基、喹恶啉基及其类似物且可选择性地经取代。

例如，R₃为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基且可选择性地经取代。

例如，R₃为选自下述基团的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及其类似物；且可选择性地经取代。

例如，G为-S(O)₂-且R₃为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-S(O)₂-且R₃为经一或多个卤原子取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-S(O)₂-且R₃为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-S(O)₂-且R₃为经氰基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-S(O)₂-且R₃为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-C(O)-且R₃为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-C(O)-且R₃为经一或多个卤原子取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-C(O)-且R₃为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-C(O)-且R₃为经氰基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-C(O)-且R₃为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-C(O)-且R₃为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基。

例如，G为-C(O)NR₁₂-且R₃为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-C(O)NR₁₂-且R₃为经一或多个卤原子取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-C(O)NR₁₂-且R₃为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-C(O)NR₁₂-且R₃为经氰基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-C(O)NR₁₂-且R₃为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-C(O)NR₁₂-且R₃为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基。

例如，G为-(CH₂)_p-且R₃为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-(CH₂)_p-且R₃为经一或多个卤原子取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-(CH₂)_p-且R₃为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-(CH₂)_p-且R₃为经氰基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-(CH₂)_p-且R₃为经未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，G为-(CH₂)_p-且R₃为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基。

例如，R₆为H。

例如，R₆为未经取代或经取代的直链或分支链的C₁-C₆烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

本发明也提供式III的化合物：

或其盐、溶剂合物、水合物或前药，

其中：R₁及R₂各自独立地为H、-T₁-Q₁，或R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成未经取代或经取代的5至10员杂环，该类杂环包含0至4个选自N、O或S的额外的杂原子；

R₄及R₅各自独立地为H、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₂-C₆烯基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧羰基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀环烷基羰基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀环烷基-O-羰基、未经取代或经取代的C₆-C₁₄芳基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环或-T₂-Q₂；

R₆为H或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基；T₁、T₂及T₃各自独立地为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基连接基，或键结；Q₁为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的的C₆-C₁₀芳基氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环、-C(O)R₇、-C(O)OR₇或-C(O)NR₇R₈；

Q₂为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环基；且

例如，R₁及R₂中至少一者为-T₁-Q₁。

例如，R₁及R₂中至少一者为-T₁-Q₁且另一者为H。

例如，R₁及R₂中两者皆为-T₁-Q₁。

例如，T₁为键结。

例如，Q₁为H。

例如，Q₁为氟、氯、溴或碘。

例如，Q₁为C₁-C₆杂烷基。

例如，Q₁为未经取代或经取代的苯氧基。

例如，Q₁为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)。未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基(例如苯氧基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及 1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。

例如，Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自直链或分支链C₁-C₆烷基，该烷基各自可选择性地经下述基团取代：经一个或两个基团取代的氨基，其中每一基团各自可相同或相异且选自未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一基团可选择性地经下述基团取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘))、C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)、C₁-C₆烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基)或二-C₁-C₆烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基))、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基(例如苄基)、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基(例如吡啶基甲基及吡啶基乙基)、未经取代或经取代的杂环-C₁-C₆烷基(例如吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、吗啉基甲基及吗啉基乙基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基(例如苯基或萘基)。未经取代或经取代的杂芳基(例如吡啶基)、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或未经取代或经取代的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基)。

例如，Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自直链或分支链C₁-C₆烷基，该烷基各自可选择性地经下述基团取代：未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基(例如苯基)。未经取代或经取代的杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基及喹恶啉基)、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或未经取代或经取代的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基)。

例如，Q₁为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，且可选择性地经一个或多个基团取代，其中每一基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、直链或分支链C₁-C₆ 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)。

例如，T₃为键结。

例如，Q₃为H。

例如，Q₃为氟、氯、溴或碘。

例如，Q₃为经一个或两个基团取代的氨基，其中每一基团各自可相同或相异且选自未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一基团可选择性地经下述基团取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘))、C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)、C₁-C₆烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及丁基氨基)或二-C₁-C₆烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二丁基氨基))、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基(例如苄基)、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基(例如吡啶基甲基及吡啶基乙基)、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基(例如吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、吗啉基甲基及吗啉基乙基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基(例如苯基或萘基)。未经取代或经取代的杂芳基(例如吡啶基)、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或未经取代或经取代的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基)。

例如，Q₃为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，R₁及R₂连同它们所连接的氮原子一起形成选自下述基团的杂环：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、恶唑烷、异恶唑烷、三唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂庚环基、吲哚啉及其类似物；且可选择性地经取代。

T₅为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基连接基，或键结；

Q₅为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环或包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环或-C(O)R₁₃；且

例如，T₅为键结。

例如，Q₅为氟、氯、溴或碘。

例如，Q₅为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，R₁₃为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5所有基团皆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中四个基团为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中三个基团为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中二个基团为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中一个基团为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p4及R_p5为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为氟、氯、溴或碘。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，该烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。该烷基各自可选择性地经羟基或卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为未经取代的或经取代的C₁-C₆烷氧基，该烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为未经取代的或经取代的苯氧基。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₄R₅。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-N＝CR₆NR₄R₅。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)R₄。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)R₄，其中R₄为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基且R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆S(O)₂R₄。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆S(O)₂R₄，其中R₄为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基且R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆S(O)₂R₄，其中R₄为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基且R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆S(O)₂R₄，其中R₄为未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环取代的C₁-C₆烷基且R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆S(O)₂R₄，其中R₄为未经取代的C₆-C₁₀芳基取代的C₁-C₆烷基且R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆S(O)₂R₄，其中R₄为未经取代C₁-C₆烷基且R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆S(O)₂R₄，其中R₄为经取代的C₁-C₆烷基且R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆S(O)₂R₄，其中R₄为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基且R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)R₄，中R₄为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基且R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)R₄，中R₄为未经取代或经取代的C₁-C₆杂烷基且R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)R₄，其中R₄为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基取代的C₁-C₆烷基且R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)R₄，其中R₄为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基且R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)R₄，其中R₄为未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环且R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)NR₄R₅。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)NR₄R₅，其中R₄为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基且R₅及R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)NR₄R₅，其中R₄为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基且R₅及R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)NR₄R₅，其中R₄为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基且R₅及R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)NR₄R₅，其中R₄为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基取代的C₁-C₆烷基且R₅及R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)NR₄R₅，其中R₄为未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环且R₅及R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)NR₄R₅，其中R₄为未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧羰基且R₅及R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₆C(O)NR₄R₅，其中R₄为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基取代的C₁-C₆烷基且R₅及R₆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₄R₅，其中R₄为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基且R₅为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₄R₅，其中R₄为未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基取代的C₁-C₆烷基且R₅为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₄R₅，其中R₄为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基取代的C₁-C₆烷基且R₅为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₄R₅，其中R₄为未经取代的C₁-C₆烷基且R₅为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中至少一者为-NR₄R₅，其中R₄为包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环取代的C₁-C₆烷基且R₅为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中之一者为经一个或多个卤原子取代的C₁-C₆烷基。

例如，R₄及R₅为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如，R₄及R₅为未经取代或经取代的直链或分支链C₂-C₆烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、丙烯基及己烯基。

例如，R₄及R₅为未经取代的或经取代的C₁-C₆烷氧基，该烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。

例如，R₄及R₅为未经取代的或经取代的C₁-C₆烷基羰基，包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基及叔丁基羰基。

例如，R₄及R₅为未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧羰基，包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基及叔丁氧羰基。

例如，R₄及R₅为未经取代的或经取代的C₃-C₁₀环烷基羰基，包括但不限于环丁基羰基、环戊基羰基及环己基羰基。

例如，R₄及R₅为未经取代的或经取代的C₃-C₁₀环烷基-O-羰基，包括但不限于环丁基-O-羰基、环戊基-O-羰基及环己基-O-羰基。

例如，R₄及R₅为未经取代的或经取代的苯基、萘基或芴。

例如，R₄及R₅中至少一者为经一个或多个基团取代的苯基或萘基，其中每一基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一个基团可各自选择地经卤素取代)，未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳-C₁-C₆烷基(例如苄基)、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基，其中每一基团各自可选择性地经卤素取代)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基(例如苯氧基)、未经取代或经取代的杂芳氧基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基(甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基及叔丁基羰基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基及叔丁氧羰基)、羧基、氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基及异丙基氨基)、未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基及二异丙基氨基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基及叔丁基羰基氨基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基磺酰基(例如甲基磺酰基及乙基磺酰基)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基及乙基亚磺酰基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基(例如苯基)、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。

例如，至少一者R₄及R₅为选自下述基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基、喹恶啉基及其类似物；且可选择性地经下述基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基，其中每一个基团可各自选择地经卤素取代)、未经取代或经取代的C₆-C₁0芳基(例如苯基，其可选择性地经下述基团取代：未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基(甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基及叔丁基羰基)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基及叔丁氧羰基)或杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基及其类似物)。

例如，R₄及R₅中至少一者为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，且可选择性地经C₆-C₁₀芳基(例如苯基)取代。

例如，R₄及R₅中至少一者为选自下述基团的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及其类似物；且可选择性地经取代。

例如，R₄及R₅中至少一者为-T₂-Q₂。例如，R₆为H。

例如，R₆为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如，T₂为键结。

例如，T₂为直链或分支链C₁-C₆烷基连接基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3，3-二甲基丁基。

例如，Q₂为H。

例如，Q₂为未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如，Q₂为未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。

例如，Q₂为未经取代或经取代的苯氧基。

例如，Q₂为未经取代或经取代的苯基或萘基。

例如，Q₂为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基C₁-C₆烷基(例如苄基)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)。

例如，Q₂为选自下述基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑噻唑基、喹恶啉基及其类似物；且可选择性地经下述基团取代：未经取代或经取代的C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基)或未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)。

例如，Q₂为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，且可选择性地经取代。

例如，Q₂为选自下述基团的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及其类似物；且可选择性地经取代。

本发明也提供式IIIa化合物：

或其盐、溶剂合物、水合物或前药，

其中：

R₆为H或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基；T₁、T₂及T₃各自独立地为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基连接基，或键结；

Q₁为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的芳基氨基、未经取代或经取代的的C₆-C₁₀芳基氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环、-C(O)R₇、-C(O)OR₇或-C(O)NR₇R₈；

Q₂为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环或包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环基；且

R_c为H、氰基、卤素、-C(O)NR₁₄R₁₅；且

例如，R₁及R₂中两者皆为H。

例如，R₁及R₂中至少一者为-T₁-Q₁。

例如，T₁为键结。

例如，Q₁为-C(O)OR₇。

例如，R₇为-T₃-Q₃。

例如，T₃为键结。

例如，Q₃为H。

例如，Q₃为氟、氯、溴或碘。

例如，Q₃为未经取代的苯基。

例如，Q₃为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自：甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯及溴。

例如，Q₃为未经取代的萘基。

例如，Q₃为未经取代的二氢茚基。

例如，Q₃为选自下述基团的杂芳基：苯并噻吩基、吲哚基及吡啶基且可选择性地经取代。

例如，Q₃为环戊基。

例如，Q_c为哌啶基或吗啉基，其中每一基团各自可选择性地经选择。

例如，R_c3为H。

例如，R_c3为氰基。

例如，R_c3为选自氟、氯、溴或碘的卤素。

例如，R_c3为溴。

例如，R_c3为-C(O)NR₁₄R₁₅。

例如，R₁₄及R₁₅两者皆为H。

例如，R₁₄及R₁₅中至少一者未经取代或经取代的直链或分支链C₁-C₆烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5所有基团皆为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中四个基团为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中三个基团为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中二个基团为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中一个基团为H。

例如，R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5中两者各自独立地为氟、氯、溴或碘。

本发明代表性化合物为包括表1至3所列的化合物。

表1

表2

表3

本发明所使用的“烷基“、“C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆烷基″或“C₁-C₆烷基″用以包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆直链(线性)饱和脂族烃基及C₃、C₄、C₅或C₆分支链饱和脂族烃基。例如，C₁-C₆烷基用以包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅及C₆烷基。烷基的实例包括(具有一至六个碳原子的部分)例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基及正己基。

在特定具体的实施例中，直链或分支链烷基具有六或更少个碳原子(例如直链的C₁-C₆、分支链C₃-C₆)，在另一个具体的实施例中，直链或分支链烷基具有四或更少个碳原子。

“杂烷基″为以氧、氮、硫或磷原子置换一或多个烃骨架碳原子的如前文定义的烷基。

本发明所使用的术语“环烷基″、“C₃、C₄、C₅及C₆、C₇或C₈环烷基″或“C₃-C₈环烷基″是用以包括在环结构中具有三至八个碳原子的烃环。于一具体的实施例中，环烷基在环结构中具有五或六个碳原子。

术语“经取代的烷基″是指以取代基置换位于烃骨架之一或多个碳上的一或多个氢原子的烷基部分。该取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、次膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基及脲基)、甲脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。环烷基可进一步经取代，例如经前述取代基所取代。“烷基芳基″或“芳烷基“部分为经芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。

除非另外指定碳数，否则“低碳烷基″包括在其骨架结构中具有一至六个碳原子，或在另一具体的实施例中具有一至四个碳原子之如前文定义的烷基。“低碳烯基″及“低碳炔基″具有例如二至六个，或二至四个碳原子的链长。

“烯基″为包括长度及可能的取代类似前述的烷基，但含有至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”是包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、分支链烯基、环烯基(例如脂环族)(例如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、经烷基或烯基取代的环烯基及经环烷基或环烯基取代的烯基。在特定具体的实施例中，直链或分支链烯基于其骨架中具有六或更少个碳原子(例如直链为C₂-C₆，分支链为C₃-C₆)。相同地，环烯基的环结构中可具有五至八个碳原子，且于一具体实施例中，环烯基的环结构中具有五或六个碳。术语“C₂-C₆”为包括含有二至六个碳原子的烯基。术语“C₃-C₆″为包括含有三至六个碳原子的烯基。

“杂烯基″为以氧、氮、硫或磷原子置换一或多个烃骨架碳的如前文定义的烯基。

术语“经取代烯基″是指以取代基置换位于一或多个烃骨架碳原子上的一或多个氢原子的烯基部分。该取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、次膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基及脲基)、甲脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

“炔基″为包括长度及可能的取代类似前述的烷基，但含有至少一个叁键的不饱和脂族基团。例如，术语“炔基”是包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、分支链炔基及经环烷基或环烯基取代的炔基。在特定具体的实施例中，直链或分支链炔基于其骨架中具有六或更少个碳原子(例如直链为C₂-C₆，分支链为C₃-C₆)。术语“C₂-C₆”为包括含有二至六个碳原子的炔基。术语“C₃-C₆″为包括含有三至六个碳原子的炔基。

“杂炔基″为以氧、氮、硫或磷原子置换一或多个烃骨架碳的如前文定义的炔基。

术语“经取代炔基″是指以取代基置换位于一或多个烃骨架碳原子上的一或多个氢原子的炔基部分。该取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、次膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基及脲基)、甲脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

“芳基″为包括具有芳族性的基团，包括“共轭“或具有至少一个芳族环的多环系统。实例包括苯基、萘基等。

“杂芳基″为环结构中具有一至四个杂原子的如前文定义的芳基，亦可称为“芳基杂环″或“杂芳族″。本发明所使用的术语“杂芳基″用以包括稳定的5、6或7员单环性或7、8、9、10、11或12员双环性芳族杂环性环，其由碳原子及一或多个杂原子所组成，例如1个或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6个独立选自氮、氧或硫的杂原子。氮原子可经取代或未经取代(即，N或NR，其中R为H或其它如所定义的取代基)。氮及硫杂原子可视情况经氧化(即，N→O及S(O)_P，其中p＝1或2)。应注意芳族杂环中S及O原子的总数不大于1。

杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基及其类似物。

此外，术语“芳基″及“杂芳基″包括多环性芳基及杂芳基，例如三环性、双环性，例如萘、苯并恶唑基、苯并二恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、吲哚嗪基。

若为多环性芳族环，则仅有其中一环必需为芳族性(例如2，3-二氢吲哚)，所有环可以皆为芳族性(例如喹啉)。第二环亦可为稠合或桥联。

芳基或杂芳基芳族环可在一或多个环位置经如前述的取代基所取代，该取代基为例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、膦酸根基、次膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基及脲基)、甲脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。芳基亦可与非芳族性脂环族或杂环性环稠合或桥联，以形成多环性系统(例如四氢化萘、甲二氧基苯基)。

本发明所使用的“碳环″或“碳环性环″用以包括具有所指定碳数的任一稳定单环性、双环性或三环性环，其中任一环皆可为饱和、不饱和或芳族性。例如，C₃-C₁₄碳环用以包括其有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环性、双环性或叁环性环。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基及四氢萘基。桥联环亦包括于碳环的定义中，包括例如[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷及[2.2.2]双环辛烷。当一或多个碳原子链接两个不相邻碳原子时，则生成桥联环。于一具体的实施例中，桥环是一或两个碳原子。应注意桥键始终将单环性环转化成叁环性环。当环经桥联时，针对该环所列举的取代基亦可存在于桥键上。亦包括稠合环(例如萘基、四氢萘基)及螺环。

本发明所使用的“杂环″包括任何含有至少一个杂原子(例如N、O或S)的环结构(饱和或部分不饱和)。杂环的实例包括但不限于吗啉、吡咯烷基、四氢噻吩、哌啶、哌嗪及四氢呋喃。

杂环性基团的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、二氮唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、1，2，4-恶二唑5(4H)-酮基、恶唑烷基、恶唑基、羟基吲哚基、嘧啶基、菲啶基、邻二氮菲基、菲嗪基、吩噻嗪基、吩恶噻基、吩恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑基、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹恶啉基、喹宁基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并恶唑基、噻吩并咪唑基、噻吩、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫吨基。

术语“经取代”在使用于本发明时是指任何一或多个位于指定原子上的氢原子被选自所示基团的基团所置换，其限制条件为不超过所指原子的正常价数，且该取代生成稳定的化合物，当取代基为酮基(即，＝0)时，置换位于该原子上的2个氢原子。酮基取代基未存在于芳族部分上，本发明所使用的环双键为在两相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。“稳定化合物”及“稳定结构“是指以表示化合物足以耐受自反应混合物分离至有效的纯度，并调合成有效疗剂。

当对取代基的键结显示与连接环中两原子的键结交叉时，该取代基可键结至环中任一原子，当所列取代基未指明该取代基用以与所示通式化合物之其余部分键结的原子时，该取代基可经由该通式中任一原子键结。仅容许在组合时生成稳定的化合物的取代基及/或变量组合。

当任一变量(例如R₁)在化合物的任一组份或通式中出现一次以上时，其每一次出现时的定义与其它每次出现时的定义无关。因此，例如，若显示基团经0至2个R₁部分所取代，则该基团可视情况经最多达两个R₁部分所取代，且R₁每次出现各独立选自R₁的定义，仅容许在组合时生成稳定的化合物的取代基及/或变量组合。

术语“羟基”是包括具有-OH或-O^-的基团。

本发明所使用的“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴及碘。术语“全卤化”通常是指所有氢原子皆被卤原子置换的部分。术语“羰基”或“羧基”包括含有以双键连接至氧原子的碳的化合物及部分。含有羰基的部分的实例包括但不限于醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐等。

“酰基”包括含有酰基(-C(O)-)或羰基的部分。“经取代的酰基“包括其中一或多个氢原子被以下基团所置换的酰基：例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、次膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基及脲基)、甲脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

“芳酰基”包括以芳基或杂芳族部分键结于羰基的部分。芳酰基的实例包括苯基羧基，萘基羧基等。

“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”及“硫代烷氧基烷基“包括其中氧，氮或硫原子置换一或多个烃骨架碳原子的前文所述烷基。

术语“烷氧基”包括共价链接至氧原子的经取代及未经取代烷基、烯基及炔基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。经取代烷氧基的实例包括卤化烷氧基。烷氧基可经例如以下基团所取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、次膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基及脲基)、甲脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。经卤素取代烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基及三氯甲氧基。

术语“醚”或“烷氧基”包括含有键结至两个碳原子或杂原子的氧的化合物或部分。例如，术语包括“烷氧基烷基“其是指共价键结至氧原子(此氧原子是共价键结于烷基)的烷基、烯基，或炔基。

术语“酯”包括含有键结于氧原子(此氧原子是键结于羰基的碳)的碳或杂原子的化合物或部分。术语“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基等。

术语“硫代烷基”包括含有与硫原子连接的烷基的化合物或部分。硫代烷基可经下述基团所取代，该基团经例如以下基团所取代：烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、羧基及烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、次膦酸根基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基及脲基)、甲脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

术语“硫代羰基”或“硫代羧基”是包括含有以双键连接至硫原子的碳的化合物及部分。

术语“硫醚”是包括含有键结至两个碳原子或杂原子的硫原子的部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基及烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括烷基、烯基或炔基键结至硫原子(其键结至烷基)的部分。相同地，术语“烷硫基烯基”是指其中烷基、烯基或炔基是键结至与烯基共价键结的硫原子的部分；且“烷硫基炔基“是指其中烷基、烯基或炔基为键结至与炔基共价键结的硫原子的部分。

本发明所使用的“氨”或“氨基”系包括其中氮原子为共价键结至至少一个碳或杂原子的部分。“烷基氨基”是包括其中氮键结至至少一个烷基的化合物基团。烷基氨基的实例包括苄基氨基、甲基氨基、乙基氨基、苯乙基氨基、等。“二烷基氨基”包括其中氮原子键结至至少两个额外烷基的基团，二烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基及二甲基氨基。“芳基氨基”及“二芳基氨基“包括其中氮是个别键结至至少一个或两个芳基的基团。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基“是指键结至至少一个烷基及至少一个芳基的氨基。“烷氨基烷基”是指键结至氮原子(此氮原子亦键结至烷基)的烷基、烯基或炔基。“酰基氨基”包括其中氮键结至酰基的基团。酰基氨基的实例包括但不限于烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基及脲基。

术语“酰胺”或“氨基羧基”系包括含有键结至羰基或硫代羧酸的碳的氮原子的化合物或部分。术语包括“烷氨基羧基“含有键结至氨基(此氨基为键结至羰基或硫代羰基的碳)的烷基、烯基或炔基的基团，亦包括“芳基氨基羧基“包括键结至氨基(此氨基系键结至羰基或硫代羰基的碳)的芳基或杂芳基部分。术语“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”及“芳基氨基羧基“包括其中烷基、烯基、炔基及芳基部分个别键结至氮原子(此氮原子又键结至羰基的碳)的部分。酰胺可经以下取代基所取代，例如：直链烷基、分支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环。位于酰胺基上的取代基可进一步经取代。

本发明含氮化合物可用氧化剂(例如3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)及/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，生成其它本发明化合物。因此，所有所出示及所申请的含氮化合物被视为(当价数及结构许可时)同时包括所示化合物及其N-氧化物衍生物(其可称为N→O或N⁺-O^-)两者。此外，在其它情况下，本发明化合物中的氮可转化成N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，N-羟基化合物可用氧化剂例如m-CPBA将母体氨氧化而制备。所有所示及所申请的含氮化合物亦被视为(当价数及结构许可时)同时涵盖所示化合物及其N-羟基(其可称为N-羟基(即，N-OH)及N-烷氧基(即，N-OR，其中R为经取代或未经取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、3至14员碳环或3至14员杂环)衍生物。

本发明中，化合物的结构式在某些情况下简化地表示特定异构体，但本发明系包括所有异构体，例如几何异构体，基于不对称碳原子的光学异构体，立体异构体，互变异构体及其类似物。此外，该式所示的化合物可能存有结晶多晶型性，应注意任一结晶型式、结晶型式混合物或其无水或水合物皆系包括于本发明范围内。此外，本发明化合物于体内降解所生成的所谓代谢物系包括于本发明范围内。“异构现象”是指化合物具有相同分子式但其原子的键结顺序或其原子在空间中的排列相异。原子在空间中排列不同的异构体系称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体系称为“非镜像异构体”。而彼此为非可重叠镜像者称为“镜像异构体”或有时称为光学异构体。含有等量的具有相反对称性的个别镜像异构形式的混合物系称为“消旋混合物”。键结至四个非相同取代基的碳原子被称为“对称性中心”。“对称性异构体”是指具有至少一个对称性中心的化合物，具有一个以上对称性中心的化合物可于个别非镜像异构体形式或以非镜像异构体混合物(称为“非镜像异构混合物“)的形式存在，当存有一个对称性中心时，立体异构体可通过对称性中心的绝对构型(R或S)来描述特征。绝对构型是指附接至该对称性中心的取代基在空间中的排列。附接至所考虑的对称性中心的取代基是根据Sequence Rule of Cahn，Ingold and Prelog.(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata 511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413 Cahn和Ingold，J.Chem.Soc 1951(London)，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.EduC。1964，41，116)算出排列顺序。

“几何异构体″是指因其存在导致妨碍绕着双键旋转的非镜像异构体体。该构型的名称以前缀顺式及反式或以Z及E(表示根据Cahn-Ingold-Prelog规则，基团是位于分子中双键之间侧或相反侧)区分其名称。此外，本发明所讨论的结构及其它化合物系包括其所有其异位异构体。“异位异构体″为其中两异构体的原子在空间中的排列相异的类立体异构体。因为大型基团绕着中心键结旋转受阻，导致受限的旋转，而存有异位异构体。该异位异构体一般以混合物形式存在，然而最近因层析技术的进步，已可于选择情况下分离两种异位异构体的混合物。

“互变异构体″为以平冲方式存在且可立即自一种异构形式转化成另一种的两种或更多种结构异构体中之一。此转化导致氢原子形式上的迁移，伴随相邻共轭双键的切换。互变异构体在溶液中以互变异构组合的混合物的形式存在。于固体形式下，通常有一种互变异构体占优势于可能有互变异构化的溶液中，互变异构体会达到化学平衡。互变异构体的实际比例取决于数项因素，包括温度、溶剂及pH。互变异构体可通过互变异构化相转化的概念称之为互变异构现象。

在可能的各种类型互变异构现象中，一般观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，同时发生电子及氢原子的移位。环-链互变异构现象由于糖链分子中醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应，导致如葡萄糖所展示的环状(环形)形式而生成。常见的互变异构体对有：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚氨、酰胺-亚氨酸于杂环性环(例如于核碱基例如鸟嘌呤、胸嘧啶及胞嘧啶中)中的互变异构现象、胺-烯胺及烯胺-烯胺。

应了解本发明化合物可以不同互变异构体加以描述。亦应了解当化合物具有互变异构形式，所有互变异构形式皆应包括于本发明范围中，且化合物命名不排除任一互变异构体形式。术语“结晶多晶型物″、“多晶型物″或“结晶形式是指其中的化合物(或其盐或溶剂合物)可于不同结晶堆积排列下结晶的结晶结构，所有结构皆具有相同元素组成。不同结晶形式通常具有不同X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、结晶形状、光学及电性质、稳定性及溶解度。再结晶溶剂、结晶速率、储存温度及其它因素可使一种结晶形式占优势。化合物的结晶多晶型物可通过在不同条件下结晶而制备。

此外，本发明化合物，例如，化合物的盐类，可存在为水合或非水合(无水)形式或为与其它溶剂分子的溶剂合物。水合物的非限制实例包括单水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。

“溶剂合物″是指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物具有在结晶固态下捕集固定摩尔比的溶剂分子而形成溶剂合物的倾向。若溶剂为水，则所形成的溶剂合物为水合物；且若溶剂为醇，则所形成的溶剂合物为醇合物。水合物通过组合一或多个水分子与一个该物质的分子(其中水保持其分子状态H₂O)而形成。

本发明所使用的术语“类似物″是指结构上如同另一化合物，但组成稍微不同的化学化合物(如以不同元素的原子置换一原子，或存有特定官能团，或以另一官能团置换一官能团)。因此，类似物为功等及外观上与参考化合物相同或等同，但结构或来源上不同的化合物。

如本文所定义，术语“衍生物″是指具有共同核心结构，但经本文所述的各种基团取代的化合物。例如，所有式I所示化合物皆为5，6-二氢-6-苯基苯并[f]异喹啉-2-胺衍生物，具有作为共同核心的式I。

术语“生物电子等排体″是指原子或原子基团与另一大体上相似的原子或原子基团彼此交换所形成的化合物。生物电子等排体置换的目的为生成具有类似于母体化合物的生物性质的新颖化合物。生物电子等排体置换可基于生理化学或拓扑学。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于、酰基磺酰亚氨、四唑、磺酸酯及膦酸酯。参见例如Patani and LaVoie，Chem.Re v.96，3147-3176，1996。

本发明用以包括本发明化合物所出现的所有原子的同位素。同位素包括具有相同原子序但质量数不同的原子。氢同位素的一般实例非限制地包括氘及氚，且碳同位素包括C-13及C-14。已了解在说明书所示的化学结构或化学式中，假设氢原子键结于原子(例如C、N、O及S)以完成其价数。

2.经取代的5，6-二氢-6-苯基苯并[f]异喹啉-2-胺化合物的合成本发明提供合成式I至III化合物的方法。本发明亦提供根据以下流程图如实施例所示的方法合成本发明化合物的详细方法。在整体描述中，组合物描述为具有、包括或包含特定组份，此是希望组合物亦基本上由所列组份构成或完全由其构成。相同地，其中方法及制备过程描述为具有、包括或包含特定制备过程步骤，该方法亦基本上由所列的处理步骤组成或由其组成。此外，应了解步骤顺序或进行特定作用的顺序并不重要，只要本发明保持可操作。而且，可同时进行二或更多个步骤或作用。

本发明合成方法可耐受各式各样广泛官能团，因此可使用各种经取代的起始物质。该方法通常在整个过程结束时或接近结束时提供所需的最终化合物，唯在某些情况下可能期望进一步将该化合物转化成医药上可接受的盐、酯或前药。

本发明化合物可按照各种方式采用标准合成方法或本领域技术人员熟悉的方法及制备过程，根据本发明教导，使用市售起始物质、文献已知的化合物或自可轻易制备的中间体制备。用于制备有机分子及官能团转变及操作的标准合成方法及制备过程可得自相关科学文献或在技术领域中的标准教科书。虽然不限于任一种或数种来源，但仍可使用经典教科书，例如Smith，M.B.，March，J.，March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，5^th edition，John Wiley&Sons New York，2001及Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons：New York，1999(以引用方式并入本文)及本领域技术人员所认可的参考书籍。以下的合成方法描述为设计以说明而非限制制备本发明化合物的一般方法。

本发明化合物可简便地通过本领域技术人员所熟知的各种方法制备。本发明式I至III化合物可根据以下方法自市售起始物质或可使用文献方法制备的起始物质制得。该方法显示本发明代表性化合物的制备。

一般方法1

下文以6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺的合成说明一种一般方法。

步骤1步骤2(1)

步骤1.(E)-4-(3-溴苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3，4-二氢萘 -1(2H)-酮的合成

4-(3-溴苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(1.47g，4.9mmol)于N，N-二甲基甲酰胺二甲醇缩乙醛10(mL)中的溶液在100℃加热18小时。于减压下移除DMF-DMA。粗产物用闪烁硅胶层析纯化(洗提液为己烷/EtOAc(1∶1))，生成黄色固体所需产物(1.2g，69％产率)。M.p.＝55-57℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ8.15-8.11(m，1H)，7.74(s，1H)，7.42-7.32(m，4H)，7.26(s，1H)，7.22-7.04(m，2H)，6.83-6.89(m，1H)，4.16(dd，J＝6.0，8.4Hz，1H)，3.29-3.21(m，1H)，3.20-3.09(m，1H)，3.06(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMSm/e356(M+H)。

步骤2.6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹啉-2-胺的合成

(E)-4-(3-溴苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(0.20g，0.56mmol)于乙醇(2mL)中的混合物中添加胍盐酸盐(0.11g，1.13mmol)及乙醇钠(21％w/w的乙醇溶液)(0.42mL，1.13mmol)。反应于80℃进行6小时。将二氯甲烷(80mL)添加至反应混合物，随后以H₂O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，以硫酸钠干燥，并蒸干。粗产物用制备型HPLC纯化，生成所需产物(0.12g，61％产率)的白色固体。

M.p.＝128-130℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ8.26(dt，J＝1.8，7.2Hz，1H)，8.20(d，J＝3.9Hz，1H)，7.57-7.45(m，4H)，7.42-7.33(m，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14-7.09(m，1H)，7.08-7.04(m，2H)，4.44(dt，J＝6.4，10.4Hz，1H)，3.13(m，2H)。LCMSm/e352(M+H)。

一般方法2

本发明化合物亦可适宜地用下述合成6(3-溴苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹啉-2-胺的一般方法制备。

步骤1.甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基氨基)苯乙酯。2-(4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙醇(3.6g，7.71mmol)及三乙胺(1.29mL，9.26mmol)于DCM(无水)中的溶液于0至10℃下缓缓添加甲磺酰氯(0.60mL，7.71mmol)。搅拌一小时后，将DCM(150mL)及H₂O(80mL)添加至反应混合物。分离有机层且以盐水(80mL)洗涤，以硫酸钠干燥，并于减压下浓缩至干。粗产物用闪烁硅胶层析纯化，以己烷/EtOAc(2∶1)溶离，生成所需产物(4.0g，95％产率)的淡黄色固体。M.p.＝77-79℃¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.62-9.52(m，1H)，8.34(dd，J＝2.8，6.8Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.43(m，3H)，7.41-7.34(m，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.15-7.04(m，4H)，4.48-4.38(m，1H)，4.40(t，J＝6.8Hz，2H)，3.24-3.06(m，2H)，3.12(s，3H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)。LCMSm/e550(M+H)。

步骤2.6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。

甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基氨基)苯乙酯(0.20g，0.36mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加哌啶(0.072mL，0.73mmol)及三乙胺(0.10mL，0.73mmol)。形成的反应于120℃加热1小时。将EtOAc(80mL)及H₂O(30mL)添加至反应混合物。分离有机层且以H₂O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，以硫酸钠干燥，并蒸干。粗产物用制备型HPLC纯化，生成所需产物(0.12g，59％产率)的黄色固体。M.p.＝86-88℃。¹H-NMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.62-9.52(m，1H)，9.39(bs，1H)，8.33(dd，J＝2.8，6.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.43(m，3H)，7.41-7.32(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.18-7.04(m，3H)，4.48-4.38(m，1H)，3.53(d，J＝12.0Hz，2H)，3.32-3.04(m，4H)，3.00-2.74(m，4H)，1.92-1.80(m，2H)，1.78-1.60(m，3H)，1.47-1.36(m，1H)。LCMSm/e540(M+H)。

一般方法3

本发明化合物亦可适宜地使用下述氨基嘧啶衍生物的高通量合成法用一般方法制备。

步骤1步骤2

步骤1.胍形成制备DIPEA于无水DMF中的1M溶液(溶液A)。

使用溶液A制备1-H-吡唑-1-甲脒盐酸盐的0.5M溶液。亦制备胺于无水DMF中的0.25M溶液。将800μL(200μmol，1.0eq)胺溶液分配至2-打兰小瓶。将400μL(200μmol，1.0eq)的1-H.吡唑-1-甲脒盐酸盐溶液分配至小瓶。分配80μL(2.3eq)纯DIPEA。将小瓶加盖并涡旋。于100℃振动12至24小时。等待起始胺消失。若仍存有胺则持续加热。蒸发溶剂直至干燥/油状。通过与无水丙酮进行共沸(1mL)，随后再次蒸发，以移除任何残留的湿气。

步骤2.环化(嘧啶形成)制备(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-苯基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮或(E)-4-(3，4-二氯苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮于200酒度EtOH中的0.1M溶液。将2000μLEtOH分配至先前步骤的残留物。将2000μL(200μmol，1.0eq)的(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-苯基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮或(E)-4-(3，4-二氯苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮分配至步骤1的残留物。将乙醇钠于乙醇中的溶液(Aldrich，21重量％)分配至各个小瓶75μL，200μmol。于80℃振动72小时。蒸发溶剂直至干燥/油状。分配2000μL水及2000μL的乙酸乙酯。使其于70℃振动1小时以溶解。将1200μL顶部有机层转移至新小瓶。分配2000μL乙酸乙酯。将2300μL顶部有机层转移至新小瓶。将结合的有机物蒸干，试样于制备型LC/UV/MS系统上，使用质量触发型分级，用逆相层析纯化。使用0.1％TFA作为修饰剂，以乙腈/水梯度于88ml/min下自HPLC管柱(Maccel120-1℃18SH10μm20mmIDx50mm)溶离出化合物，生成最终化合物。

一般方法4

本发明化合物亦可适宜地用下述合成2-氨基-6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈的一般方法制备。

步骤1.2-(4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)丙二腈的合成于装配有磁性搅拌子、汀司达克(DeanStark)装置及回流冷凝器的25-mL圆底烷瓶中添加4-(4-氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(0.4g，1.56mmol)、丙二腈(0.72g，10.90mmol)、乙酸铵(0.842g，10.92mmol)、乙酸(3.4mL，59.39mmol)及甲苯(10mL)。汀司达克填有甲苯(12mL)。反应混合物于120℃搅拌3小时。用LC/MS反应进行由四氢萘酮的消失追踪反应的进行。将反应混合物浓缩(回旋)且随之于高度真空下干燥。形成的橙色油溶解于乙酸乙酯，且以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层以乙酸乙酯洗涤。结合的有机物以饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩(回旋)且于高度真空下干燥。形成的橙棕色油不加纯化地直接用于形成(E)-2-(4-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)丙二腈。

步骤2.(E)-2-(4-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-1，2，3，4- 四氢萘-1-基)丙二腈的合成在含有2-(4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)丙二腈且装配有磁性搅拌子的50-mL圆底烷瓶中添加1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(4mL)，形成的混合物几乎立即转红。将乙酸(0.5mL)添加至反应混合物，使形成的混合物于室温下搅拌约5分钟。将反应混合物浓缩(回旋)且于高度真空下干燥。形成的暗红色油不加纯化地立即用以形成2-氨基-6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈。LC/MSm/e362(M+1)。

步骤3.2-氨基-6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈的合成于含有(E)-2-(4-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)丙二腈且装配有磁性搅拌子、回流冷凝器及氮气入口配接器的50-mL圆底烷瓶中添加甲醇(8mL)。于形成的溶液中添加氢氧化铵(4mL)。使形成的混合物于90℃搅拌20分钟，且使的冷却至室温将水(25mL)添加至反应混合物，暗粉色固体立即沉淀。经真空过滤分离该固体，以水洗涤，且于高度真空下干燥，生成0.35g(68％)暗粉色固体。M.p.＝60-263℃。¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ8.32(d，J9.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.49(m，2H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，3H)，6.76(s，2H)，4.29(t，J＝6.08Hz，1H)，2.92-3.09(m，2H)。LC/MSm/e332(M+1)。

一般方法5

本发明化合物亦可适宜地用下述合成6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-2-胺的一般方法制备。

于48％氢溴酸(1mL)中的2-氨基-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈(186mg，0.510mmol)及于乙酸(1mL)中的33％wt氢溴酸的混合物于微波照射下加热至200℃历经45分钟。混合物分溶于乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间。移除水层，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。粗产物用制备型TLC纯化，使用二氯甲烷-甲醇(19∶1)作为溶离剂，提供6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-2-胺的苍白色固体(44mg，25％)。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.87(s，1H)，5.78(s，2H)，4.30(m，1H)，2.98(d，J＝5.6Hz，2H)。LCMSm/e341(M+H)。

一般方法6

本发明化合物亦可适宜地用下述一般方法制备。

步骤1(R)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮

(R)-4-(2-氟苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(8.0g，33.33mmol)于N，N-二甲基甲酰胺二甲醇缩乙醛(80mL)中的溶液于100℃加热40h。反应混合物冷却至室温后，添加己烷(50mL)。过滤收集产物且于高度真空下干燥隔夜，生成标题化合物的黄色针状物(6.95g，70％产率)。¹H-NMR(DMSO-d6)δ7.92(dd，J＝7.2及1.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.31-7.21(m，2H)，7.09(t， 1H)，6.91-6.88(m，2H)，4.48(t，J＝7.2z，1H)，3.25-3.13(m，2H)，3.02(s，6H)。LCMSm/e296[M+H]。

步骤2(R)-2-(3-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基氨基)苯基)乙醇(R)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(4.20g，14.24mmol)及1-(3-(2-羟基乙基)苯基)胍盐酸盐(6.17g，28.47mmol)于乙醇(40mL)中的混合物中添加乙醇钠(21％w/w的乙醇溶液)(9.60mL，25.62mmol)。混合物于80℃加热24h且趁热过滤。固体以丙酮(50mL)洗涤。将滤液浓缩至干以生成粗产物。粗产物于80℃溶于乙醇(20mL)。在以2小时冷却至室温后，产物沉淀。过滤收集固体，随后于另一烷瓶中溶于丙酮(30mL)。于此丙酮溶液中缓缓添加120mL水，形成的悬浮液于室温搅拌30min并过滤。固体于50℃于高度真空下干燥24小时，以生成标题化合物的黄色固体(3.78g，65％产率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.52(s，1H)，8.38-8.36(dd，1H)，8.32(s，1H)，7.74(s，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.32-7.20(m，3H)，7.07-7.02(m，2H)，6.83-6.78(m，2H)，4.72-4.65(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)，3.22-3.07(m，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)。

LCMSm/e412[M+H]。

步骤3(R)-甲磺酸3-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基氨基)苯乙酯。

(R)-2-(3-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]唑唑啉-2-基氨基)苯基)乙醇(4.59g，11.17mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三乙胺(2.33mL，16.75mmol)及甲磺酰氯(0.95mL，12.28mmol)。混合物于室温搅拌1小时以水洗涤(60mLx3)，以硫酸钠干燥并浓缩，以生成标题化合物的黄色固体(5.37g，98％产率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.59(s，1H)，8.37-8.35(dd，1H)，8.33(s，1H)，7.80(s，1H)，7.71(d，J＝10.4Hz，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.29-7.22(m，3H)，7.07- 7.02(m，2H)，6.82-6.78(m，2H)，4.67(t，J＝6.8Hz，1H)，4.45(t，J＝6.8Hz，2H)，3.22-3.08(m，2H)，3.13(8，3H)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H)。LCMSm/e490[M+H]。

步骤4：(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

(R)-甲磺酸3-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹啉-2-基氨基)苯乙酯(5.37g，11.00mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(3.32mL，22.34mmol)及三乙胺(1.5mL，11.17mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中的溶液于90℃加热20h。冷却至室温后，于搅拌下添加水(200mL)。悬浮液搅拌15min并过滤。固体溶入二氯甲烷(200mL)中，以硫酸钠干燥并浓缩。产物于硅胶上用快速管柱层析纯化(120g硅胶管柱在80min下0至10％7NNH₃的甲醇-二氯甲烷溶液)，生成标题化合物的黄色固体(5.50g，93％产率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.53(s，1H)，8.37-8.34(m，1H)，8.33(s，1H)，7.81(s，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.30-7.19(m，3H)，7.08-7.02(m，2H)，6.82-6.79(m，2H)，4.67(t，J＝7.2Hz，1H)，3.41(t，J＝5.6Hz，2H)，3.22-3.08(m，2H)，3.33(8，3H)，2.74-2.70(m，2H)，2.59-2.42(m，12H)。LCMSm/e539[M+H]。

步骤5(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺(5.5g，10.22mmol)的溶液溶于二氯甲烷(30mL)与乙酸乙酯(20mL)的混合溶剂中。此溶液于搅拌下缓缓添加2.5MHCl的乙酸乙酯溶液(30mL)。添加后，悬浮液于室温搅拌10min随后添加二乙醚(300mL)。过滤收集产物且于60℃干燥24小时，提供6.2g(～93％)最终产物的黄色固体。于UV254nm用HPLC短期分析法(2.5min行程)测得此盐纯度为100％且于UV254用HPLC长期分析法(20min行程)测得92％。该盐如本发明所揭示的实施例中所示般的进一步纯化。

一般方法7

本发明化合物亦可适宜地用下述合成6-(3，4-二氯苯基)-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈的一般方法制备。2-氯-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈(156mg，0.405mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)及2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺中的溶液(250μL)于200℃在微波条件下加热40分钟。混合物分溶于乙酸乙酯(50mL)及水(30mL)之间。移除水层，有机层以水洗涤(3x30ml)且以无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。粗产物于硅胶上用快速管柱层析纯化，使用作为溶离剂的二氯甲烷-甲醇的梯度，生成6-(3，4-二氯苯基)-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈的黄色固体(96mg，50％)。

M.p.＝131-134℃。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.30(m，1H)，8.14(s，1H)，7.49(m，5H)，7.13(m，1H)，7.00(dd，J＝8及2Hz，1H)，4.30(m，1H)，3.43(m，2H)，3.08(dd，J＝15.2及7.2Hz，1H)，2.92(dd，J＝15.2及5.6Hz，1H)，2.37(m，6H)，1.97(m，1H)，1.89(m，1H)，1.68(m，3H)，1.55(m，1H)。LCMSm/e477[M+H]。

一般方法8

本发明化合物亦可适宜地用下述一般方法制备。

步骤1异氰酸酯形成

将氨基米诺嘧啶(Aminominopyrimidine)(0.83g，2.44mmol，1当量)制备成在无水THF中的0.1M溶液。于此溶液中添加三光气(1.10g，3.74mmol，1.5当量)及三乙胺(0.782mL，5.61mmol，2.3eq.)。使形成的混合物于室温振动12至24小时。于真空下蒸发溶剂，形成的粗制橙色固体立即使用于步骤2。

步骤2氨基甲酸酯形成

将来自步骤1的异氰酸酯残留物制备成在无水DMF中的0.25M溶液。将400μL(100μmol，1当量)异氰酸酯溶液添加至2-打兰小瓶。将醇制备为在无水DMF中0.25M溶液且将600μL(150μmol，1.5当量)添加至含有异氰酸酯溶液的2-打兰小瓶。将反应加盖且使其于80℃振动12至14小时。于真空下蒸发溶剂。于含有来自步骤2的残留物的小瓶中，分配3000μL二氯乙烷及2000μL水。将2700μL底部有机层移至收集小瓶。将2000μL三氯乙烷分配至来源小瓶。将2000μL底部有机层移至收集小瓶，将结合的有机物蒸干，且试样于制备型LC/UV/MS系统上使用质量触发型分级用逆相层析纯化。使用0.1％TFA作为修饰剂，以乙腈/水梯度于88ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-10-C18 SH 10μm 20mmID x50mm)溶离出化合物，生成最终化合物。

一般方法9

本发明化合物亦可适宜地用下述一般方法制备。

步骤1：胍形成。

制备DIPEA于无水DMF中的1M溶液(溶液A)。使用溶液A制备1-H-吡唑-1-甲脒盐酸盐的0.5M溶液。亦制备胺于无水DMF中的0.25M溶液。将800μL(200μmol，1.0eq)胺溶液分配至2-打兰小瓶。将400μL(200μmol，1.0eq)的1-H-吡唑-1-甲脒盐酸盐溶液分配至小瓶。分配80μL(2.3eq)纯DIPEA。将小瓶加盖并涡旋。于100℃振动12至24小时。等待起始胺消失。若仍存有胺则持续加热。蒸发溶剂直至干燥/油状。通过与无水丙酮进行共沸(1mL)，随后再次蒸发，以移除任何残留的湿气。

步骤2环化(嘧啶形成)。制备2H-螺[萘-1，4’-哌啶]-4(3H)-酮于 200酒度EtOH中的0.1M溶液。将2000μLEtOH分配至先前步骤的残留物。将2000μL(200μmol，1.0eq)的2H-螺[萘-1，4′-哌啶]-4(3H)-酮分配至来自步骤1的残留物。将乙醇钠于乙醇中的溶液(Aldrich，21重量％)分配至各个小瓶75μL，200μmol。于80℃振动72小时。蒸发溶剂直至干燥/油状。分配2000μL水及2000μL的乙酸乙酯。使其于70℃C振动1小时以溶解。将1200μL顶部有机层转移至新小瓶。分配2000μL乙酸乙酯。将2300μL顶部有机层转移至新小瓶。将结合的有机物蒸干。

步骤3Boc脱保护.

将1000μL甲醇分配至来自步骤2的小瓶且振动以溶解。于每一小瓶各添加500μL4MHCl的二恶烷溶液，加盖，使其于室温振动最少2小时。于Genevac中蒸发溶剂后，将1000μLDMSO添加至小瓶。小瓶于50℃振动30min以溶解。产物于制备型LC/UV/MS系统上，使用质量触发型分级，用逆相层析纯化。使用0.1％TFA作为修饰剂，以乙腈/水梯度于88ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-1℃18SH 10μm 20mmID x 50mm)溶离出化合物，生成最终化合物。

一般方法10

本发明化合物亦可适宜地用下述一般方法制备。

步骤1制备2-(甲基氨基)-5H-螺[苯并[h]喹啉-6，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯于甲醇中的0.1M溶液将500μL此溶液分配至小瓶。添加500μL4MHCl的二恶烷溶液。加盖且于室温振动小瓶历经2小时。于Genevac中蒸发溶剂。

步骤2将500μLDMA及30μLDIPEA(不掺杂)分配至每一个来自步骤1的小瓶。涡旋以溶解。制备于DMA中0.1M浓度的不同酸溶液。制备于DMA中0.3M浓度的HBTU溶液。将525μL酸溶液分配至来自步骤1的小瓶。涡旋且随之将250μLHBTU溶液添加至来自步骤1的小瓶。加盖且于室温振动小瓶隔夜。于Genevac中移除溶剂。于残留物中添加3000μLDCE及2000μL1MNaOH(aq)。小瓶于50℃振动30min。将底部有机层(2500μL)收集于个别小瓶中。将2000μLDCE添加至来源小瓶。小瓶进行涡旋且再次将底部有机层(200μL)移至收集小瓶。收集小瓶于高度真空下干燥，产物溶于DMSO(1000μL)，试样于制备型LC/UV/MS系统上，使用质量触发型分级，用逆相层析纯化。使用0.1％TFA作为修饰剂，以乙腈/水梯度于88ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-1℃18SH10μm20mmIDx50mm)溶离出化合物，生成最终化合物。

一般方法11

本发明化合物亦可适宜地用下述一般方法制备。

步骤1制备2-(甲基氨基)-5H-螺[苯并[h]喹啉-6，4′-哌啶]-1-甲酸叔丁酯于甲醇中的0.1M溶液。将500μL此溶液分配至小瓶。添加500μL4MHCl的二恶烷溶液。加盖且于室温振动小瓶历经2小时。于Genevac中蒸发溶剂。

步骤2将500μLDCE及400μLDMA分配至来自步骤1的小瓶。将30μLDIPEA(不掺杂)添加至来自步骤1的小瓶。振动小瓶以溶解。将醛制备成于DCE中0.1M溶液。将Me₄NBH(OAc)₃制备成于DCM中0.3M溶液。将525μL醛溶液分配至来自步骤1的小瓶。将500μLMe₄NBH(OAc)₃溶液添加至来自步骤1的小瓶。加盖且使其于室温振动隔夜。于此类小瓶中添加1500μLDCE及2000μL10％氢氧化铵(aq)溶液。将2500μL底部有机层移至收集小瓶。将2000μLDCE分配至来源小瓶并振动。再次将2000μL底部有机层移至收集小瓶。于Genevac中自收集小瓶移除溶剂。将1000μLDMSO添加至收集小瓶，产物于制备型LC/UV/MS系统上，使用质量触发型分级，用逆相层析纯化。使用0.1％TFA作为修饰剂，以乙腈/水梯度于88ml/min下自HPLC管柱(Maccel120-10-C18SH10μm20mmIDx50mm)溶离出化合物，生成最终化合物。

一般方法12

本发明化合物亦可适宜地用下述一般方法制备。

步骤1制备2-(甲基氨基)-5H-螺[苯并[h]喹唑啉-6，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯于甲醇中的0.1M溶液。将500μL此溶液分配至小瓶。添加500μL4MHCl的二恶烷溶液。加盖且于室温振动小瓶历经2小时。于Genevac中蒸发溶剂。

步骤2将500μLDCE及400μLDMA分配至来自步骤1的小瓶。将30μLDIPEA(不掺杂)分配至来自步骤1的小瓶。振动小瓶以溶解。将磺酰氯制备成于DCE中0.1M溶液。将525μL磺酰氯溶液分配至来自步骤1的小瓶。加盖且使其于室温振动隔夜。将1500μLDCE及2000μL水添加至小瓶，涡旋且离心。将2500μL底部有机层移至收集小瓶。将2000μLDCE分配至来源小瓶并振动。再次将2000μL底部有机层移至收集小瓶。于Genevac中自收集小瓶移除溶剂。将1000μLDMSO添加至收集小瓶，产物于制备型LC/UV/MS系统上，使用质量触发型分级用逆相层析纯化。使用0.1％TFA作为修饰剂，以乙腈/水梯度于88ml/min下自HPLC管柱(Maccel120-1℃18SH10μm20mmIDx50mm)溶离出化合物，生成最终化合物。

一般方法13

本发明化合物亦可适宜地用下述一般方法制备。

步骤1制备2-(甲基氨基)-5H-螺[苯并[h]喹啉-6，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯于甲醇中的0.1M溶液。将500μL此溶液分配至小瓶。添加500μL4MHCl的二恶烷溶液。加盖且于室温振动小瓶历经2小时。于Genevac中蒸发溶剂。

步骤2将500μLDCE及400μLDMA分配至来自步骤1的小瓶。将30μLDIPEA(不掺杂)分配至来自步骤1的小瓶。振动小瓶以溶解。将异氰酸酯制备成于DCE中0.1M溶液。将525μL异氰酸酯溶液分配至来自步骤1的小瓶。加盖且使其于室温振动隔夜。将1500μLDCE及2000μL水添加至小瓶，涡旋且离心。将2500μL底部有机层移至收集小瓶。将2000μLDCE分配至来源小瓶并振动。再次将2000μL底部有机层移至收集小瓶。于Genevac中自收集小瓶移除溶剂。将1000μLDMSO添加至收集小瓶试样于制备型LC/UV/MS系统上，使用质量触发型分级，用逆相层析纯化。使用0.1％TFA作为修饰剂，以乙腈/水梯度于88ml/min下自HPLC管柱(Maccel120-10-C18SH10μm20mmIDx50mm)溶离出化合物，生成最终化合物。

一般方法14

本发明化合物亦可适宜地用下述一般方法制备。

步骤1(Z)-N′.(4-((E)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)苯基)-N，N-二甲基联二脲酰胺的合成

4-(4-氨基苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(6.0g，25.3mmol)DMF-DMA(60ml，10vols)的混合物于100℃加热12h。将反应混合物汽提，残留物于EtOAc中在室温搅拌1小时随后滤出形成的固体，于滤、器上以水润洗。干燥后，生成产物的黄色固体(8.6g，98％)。LCMSm/e348[M+H]。

步骤2：(E)-N′-(4-(2-(5-(二甲基氨基)戊基氨基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基)苯基)-N，N-二甲基联二脲酰胺的合成(E)-N′.(4- ((E)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)苯基)-N，N-二甲基联二脲酰胺(500mg，1.44mmol)、EtOH(26ml)、21w/w％NaOEt-EtOH(500μL)及胍(1eq，301mg)的混合物于80℃振动28h。反应混合物随后经汽提，溶于EtOAc且以水洗涤，之后干燥(Na₂SO₄)，过滤且蒸发，以生成黄色发泡物(657mg，quant.)。

步骤3N1-(6-(4-氨基苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基)-N5，N5-二甲基戊烷-1，5-二胺的合成

(E)-N，N-二甲基-N′.(4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基)苯基)联二脲酰胺(2.73g，5.64mmol)、MeOH(16.4ml)、水(65.5ml)及LiOH(32eqs，4.32g)的混合物于60℃搅拌40h。反应混合物随后经浓缩以移除MeOH，使用6NHCl将pH调至9。水性混合物随后以EtOAc洗涤两次，将结合的有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，以生成产物的棕色发泡物(1.40g，3.27mmol，58％产率)。¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ9.80(brs，1H)，8.27(s，1H)，8.18(s，1H)，7.47(五重峰，J＝8.0Hz，2H)，7.12(s，3H)，7.07(m，1H)，4.38(t，J＝6.4Hz，1H)，3.38(brs，1H)，3.02-3.15(m，4H)，2.75(s，4H)，2.49(t，J6.0Hz，2H)，1.61-1.69(m，4H)，1.35-1.40(m，2H)。LCMSm/e402(M+H)。

一般方法15

本发明化合物亦可适宜地用下述合成N-(4-(2-(4-(二甲基氨基)丁基氨基)-5，6-二氢苯并[h]唑喹啉-6-基)苯基)-3，4-二氟苯磺酰胺的一般方法制备。

N1-(6-(4-氨基苯基)-5，6-二氢苯并[h]唑嘧啉-2-基)-N5，N5-二甲基戊烷-1，5-二胺(30mg，75μmol)于DCE(600μL)中的溶液中添加3，4-二氟苯基磺酰氯(10mg，1eq)且反应于rt搅拌16h。反应混合物随后以水洗涤，移除溶剂且残留物用管柱层析纯化，生成苍白色粉末(7mg，17％)。生成黄色粉末状的产物(7mg，17％)。M.p.＝70-73℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.35(s，1H)，9.39(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，7.74(t，J.4Hz，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.39-7.41(m，2H)，6.97(s，3H)，4.24(t，J＝6.4Hz，1H)，3.36(brs，2H)，2.93-3.05(m，4H)，2.73(d，J4.8Hz，3H)，2.48(s，3H)，2.06(d，J4.0Hz，1H)，1.67(s，2H)，1.57(s，2H)。LCMSm/e564(M+H)。库存实施例于制备型LC/UV/MS系统上，使用质量触发型分级，用逆相层析纯化。使用0.1％TFA作为修饰剂，以乙腈/水梯度于88ml/min下自HPLC管柱(Maccel120-10-C18SH10μm20mmIDx50mm)溶离出化合物，生成最终化合物。

一般方法16

本发明化合物亦可适宜地用下述合成N-[4-(2-{[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}-5，6-二氢苯并[h]喹啉-6-基)苯基-2，5-二氟苯甲酰胺的一般方法制备。

6-(4-氨基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺(21mg，50μmol)于二氯乙烷(800μL)中以2，5-二氟苯甲酰氯(1刊50μmol)且于rt振动2h。检测反应是否完成，于减压下移除溶剂。试样于制备型LC/UV/MS系统上，使用质量触发型分级，用逆相层析纯化。使用0.1％TFA作为修饰剂，以乙腈/水梯度于88ml/min下自HPLC管柱(Maccel120-10-C18SH10μm 20mmIDx50mm)溶离出化合物，生成最终化合物。LCMS528(M+1)。

一般方法17

本发明化合物亦可适宜地用下述合成1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-(4-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基)-5，6-二氢苯并[h]D喹唑啉-6-基)苯基)脲的一般方法制备。

6-(4-氨基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺(21mg，50μmol)、1-溴-4-异氰酸根基-2-甲基苯(1刊50μmol)及二氯乙烷(800μL)的混合物于rt振动2h。检测反应是否完成，于减压下移除溶剂。试样于制备型LC/UV/MS系统上，使用质量触发型分级，用逆相层析纯化。使用0.1％TFA作为修饰剂，以乙腈/水梯度于88ml/min下自HPLC管柱(Maccel120-1℃ 18SH 10μm 20mmID x 50mm)溶离出化合物，生成最终化合物。

一般方法18

本发明化合物亦可适宜地用下述合成6-(4-(2-甲氧基苄基氨基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺的一般方法制备。

6-(4-氨基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺(21mg，50μmol)、二氯乙烷(800μL)、NaBH(OAc)₃(42mg，4eqs)及2-甲氧基苯甲醛(4eqs，100μmol)的混合物于室温振动4h。将二氯甲烷(3ml)及水(2ml)添加至各个小瓶且振动。有机层收集于个别小瓶，于减压下移除溶剂。试样于制备型LC/UV/MS系统上，使用质量触发型分级，用逆相层析纯化。使用0.1％TFA作为修饰剂以乙腈/水梯度于88ml/min下自HPLC 管柱(Maccel 120-10-C18 SH 10μm 20mm1D x 50mm)溶离出化合物，生成最终化合物。

3.治疗方法

本发明提供用以治疗有需要的个体的细胞增生性病症的方法，其为通过在需要这种治疗的个体给予治疗有效量的式I至III化合物。该细胞增生性病症可为癌症或癌前期病况。本发明另外提供式I至III化合物的用途，其为用以制备可用于治疗细胞增生性病症的药剂。

本发明亦提供保护有需要的个体对抗细胞增生性病症的方法，其为通过将治疗有效量的式I至III化合物给予需要此治疗的个体。该细胞增生性病症可为癌症或癌前期病况。本发明亦提供式I至III化合物的用途，其为用以制备可用于预防细胞增生性病症的药剂。

本发明所使用的“有需要的个体″为患有细胞增生性病症的个体，或发展细胞增生性病症的风险相对于整体群体增高的个体。有需要的个体可具有癌前期病况。有需要的个体优选地为具有癌症。“个体″为包括哺乳类。该哺乳类可为例如任一哺乳类，例如人类、灵长类、鸟类、小鼠、大鼠、家禽、犬、猫、乳牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。哺乳类优选地为人类。

本发明所使用的术语“细胞增生性病症″是指该病况中细胞未经调节或异常生长可导致发展不需要的病况或疾病，该病况或疾病可为或不为癌变。本发明例示细胞增生性病症涵盖各种细胞分裂失调的病况。例示细胞增生性病症为包括但不限于赘瘤、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌前期病况、原位肤、包膜肿瘤、转移肿瘤、液体肿瘤、固体肿瘤、免疫性肿瘤、血液肿瘤、癌症、癌瘤、白血病、淋巴瘤、肉瘤及迅速分化的细胞。本发明所使用的术语“迅速分化的细胞″为定义为分化速率超过或大于在相同组织内相邻或并列细胞所预期或观察者的任何细胞。细胞增生性病症为包括初癌或癌前期病况。细胞增生性病症为包括癌症。本发明所提供方法优选地为用以治疗或减轻癌症的症状术语“癌症″为包括固体肿瘤以及血液肿瘤及/或癌肿“初癌细胞″或“癌前期细胞″为体现初癌或癌前期病况的细胞增生性病症的细胞。“癌细胞″或“癌变细胞”为体现癌症的细胞增生性病症的细胞。任何可再现测量方式皆可用于鉴别癌细胞或癌前期细胞。癌细胞或癌前期细胞可通过组织试样(例如活检试样)的病理分型或分级加以鉴别。癌细胞或癌前期细胞可经由使用适当的分子标记而鉴别。

例示非癌变病况或病症为包括但不限于风湿性关节炎、发炎、自体免疫疾病、淋巴增生性病症、肢端肥大症风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风，其它关节病况、败血症、败血性休克、内毒素休克、革兰阴性败血症、毒性休克症候群、气喘、成人呼吸困难症候群、慢性阻塞性肺疾、慢性肺炎、发炎性肠疾、克隆氏症(Crohn′sdisease)、牛皮癣、湿疹、溃疡性结肠炎、胰脏纤维化、肝纤维化、急

性及慢性肾疾、大肠急躁症、pyresis、再狭窄、脑疟疾、中风、中风及局部缺血损伤、神经损伤、阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)、亨丁顿氏症(Huntington′s disease)、帕金森氏症(Parkinson′s disease)、急性及慢性疼痛、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性心衰竭、急性冠心症候群、恶质病、疟疾、麻风、利什曼体病(leishmaniasis)、莱姆病(Lyme disease)、雷德氏症候群(Reiter′s syndrome)、急性滑膜炎、肌肉退化、滑囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、椎间盘突出、破裂或脱出、骨质石化症、血栓形成、再狭窄、矽肺病、肺结节、骨质再吸收疾病，例如骨质疏松症、移植物对抗宿主的反应、多发性硬化、狼疮、纤维肌痛、

AIDS及其它病毒性疾病，例如带状疱疹、单纯疱I或II、流感病毒及巨细胞病毒、及糖尿病。

例示癌症为包括但不限于肾上腺皮质癌瘤、与AIDS有关的癌症、与AIDS有关的淋巴瘤、肛门癌、肛门直肠癌、腔管癌、阑尾癌、幼年型小脑星形细胞瘤、幼年型大脑星形细胞瘤、基底细胞癌瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆道癌、肝外胆道癌、肝内胆道癌、膀胱癌、泌尿膀胱癌、骨骼及关节癌、骨肉瘤及恶性纤维组织球瘤、脑癌、脑瘤、脑干神经瘤、小脑星状细胞瘤、大脑星状细胞瘤/恶性神经瘤、室管瘤、髓母细胞瘤、神经外胚层母细胞瘤、视神经路径及下视丘神经瘤、乳癌、支气管腺瘤/类癌、类癌、胃肠道、神经系统癌、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤、子宫颈癌、幼年期癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、大肠直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、淋巴赘瘤、蕈状肉芽肿、Seziary症候群、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞肿瘤、睾丸外生殖细胞肿瘤、肝外胆道癌、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌、胃肠道基质肿癌(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠性滋养细胞肿瘤神经瘤、头颈癌、肝细胞(肝脏)癌、何杰金氏淋巴瘤、咽下癌、眼内黑色素瘤、眼部癌、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)、卡波西(Kaposi)肉瘤、肾癌、肾脏癌、肾脏组织癌、咽喉癌、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛样细胞白血病、嘴唇及口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、与AIDS有关的淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血病(Waldenstram macroglobulinemia)、髓母细胞瘤、黑色素瘤、眼内(eye)黑色素瘤、默克细胞(merkel cell)癌瘤、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性颈部鳞状癌、口腔癌、舌癌、多发性内分泌肿瘤症候群、蕈状肉芽肿、骨髓造骨不良症候群、骨髓造骨不良/骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性疾病、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口部癌、口腔癌或鼻咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰小岛细胞胰腺癌、副鼻窦及鼻腔癌、副甲状腺癌、阴茎癌、咽头癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤及神经外胚层母细胞瘤、脑垂体腺瘤、浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾孟及输尿管、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唑腺癌、尤文家族肉瘤肿瘤、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、子宫内膜癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌(黑色素瘤)、默克细胞皮肤癌瘤、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌瘤、胃癌、神经外胚层母细胞瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤及胸腺癌瘤、甲状腺癌、肾盂及输尿管及其它泌尿器官移行细胞癌、妊娠性滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、子宫体癌、阴道癌、阴门癌及威尔姆氏癌(Wilm’s Tumor)。

“血液系统的细胞增生性病症″为涉及血液系统的细胞的细胞增生性病症。血液系统的细胞增生性病症可包括淋巴瘤、白血病、骨髓赘瘤、肥大细胞赘瘤、骨髓发育不良、良性单株球蛋白症、类淋巴瘤性肉芽肿、类淋巴瘤丘疹病、真性多血症、慢性骨髓性白血病、特发性骨髓生化及原发性血小板增多症。血液系统的细胞增生性病症可包括血液系统细胞的过度增生、发育不良及化生。优选地本发明组合物可用以治疗选自本发明血液性癌症或本发明血液细胞增生性病症的癌症。本发明血液性癌症可包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、幼年期淋巴瘤及淋巴及皮肤来源的淋巴瘤)、白血病(包括幼年期白血病、毛样细胞白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病及肥大细胞白血病)、骨髓赘瘤及肥大细胞赘瘤。

“肺的细胞增生性病症″为涉及肺细胞的细胞增生性病症。肺的细胞增生性病症可包括影响肺细胞的所有形式的细胞增生性病症。肺的细胞增生性病症可包括肺癌、肺的初癌或癌前期病况、肺的良性生长或损伤及肺的恶性生长或损伤及身体中除肺以外的组织及器官转移性损伤。优选地，本发明组合物可用以治疗肺癌或肺的细胞增生性病症。肺癌可包括所有形式的肺癌。肺癌可包括恶性肺赘瘤原位癌瘤、典型类癌瘤及非典型类癌瘤。肺癌可包括小细胞肺癌(“SCLC″)、非小细胞肺癌(“NSCLC″)、鳞状细胞癌瘤、腺癌、小细胞癌瘤、大细胞癌瘤、腺鳞状细胞、癌瘤及间皮瘤。肺癌可包括“瘢痕癌瘤″、支气管肺泡癌瘤、巨细胞癌瘤、纺锤状细胞癌瘤及大细胞神经内分泌癌瘤。肺癌可包括具有组织及超微结构不均性(例如混合细胞型)的肺赘瘤。

“肺的细胞增生性病症”可包括影响肺细胞的所有形式的细胞增生性病症。肺的细胞增生性病症可包括肺癌、肺的癌前期病况。肺的细胞增生性病症可包括肺的过度增生、化生及发育不良。肺的细胞增生性病症可包括石棉引发的过度增生、鳞状细胞化生及良性反应性间皮化生。肺的细胞增生性病症可包括以复层鳞状上皮取代柱状上皮及粘膜发育不良。吸入有害的环境用剂(例如香烟的烟及石棉)的个体可能处于发展肺的细胞增生性病症的较高风险下。可能使个体容易发展肺的细胞增生性病症的先前肺疾可包括慢性间质性肺疾、坏死性肺疾、硬皮症、类风湿症、类肉瘤、间质性肺炎、结核病、反复性肺炎、特发性肺纤维化、肉芽肿、石棉肺、纤维性肺泡炎及何杰金氏症(Hodgkin′s disease)。

“结肠的细胞增生性病症″为涉及结肠细胞的细胞增生性病症。优选地，该结肠细胞增生性病症为结肠癌。优选地，本发明组合物可用以治疗结肠癌或结肠的细胞增生性病症。结肠癌可包括所有形式的结肠癌。结肠癌可包括偶发性及遗传性结肠癌。结肠癌可包括恶性结肠赘瘤、原位癌瘤、典型类癌瘤及非典型类癌瘤。结肠癌可包括腺癌、鳞状细胞癌瘤及腺鳞状细胞癌瘤。结肠癌可与选自以下的遗传性症候群有关：遗传性非息肉型大肠直肠癌、家族性腺体增生息肉症、葛敦纳(Gardner′s)症候群、皮捷氏(Peutz-Jeghers)症候群、透克氏(Turcot′s)症候群及年轻性多息肉症。结肠癌可由选自以下的遗传性症候群：遗传性非息肉型大肠直肠癌、家族性腺体增生息肉症、葛敦纳(Gardner′s)症候群、皮捷氏(Peutz-Jeghers)症候群、透克氏(Turcot′s)症候群及年轻性多息肉症。

结肠的细胞增生性病症可包括影响结肠细胞的所有形式的细胞增生性病症。结肠的细胞增生性病症可包括结肠癌、结肠的癌前期病况、结肠的腺瘤性息肉及结肠的异时性损伤。结肠的细胞增生性病症可包括腺瘤。结肠的细胞增生性病症可其有特性结肠过度增生、化生及发育不良。使个体可能易发展结肠的细胞增生性病症的先前结肠疾病可包括先前结肠癌。使个体可能易发展结肠的细胞增生性

病症的现在疾病可包括克隆氏症(Crohn′s disease)及溃疡性结肠炎。结肠的细胞增生性病症可与选自p53、ras、FAP及DCC的基因的突变有关。个体可能因为选自p53、ras、FAP及DCC的基因存有突变而使发展结肠的细胞增生性病症的风险提高。

“胰脏的细胞增生性病症″为涉及胰脏细胞的细胞增生性病症。胰脏的细胞增生性病症可包括影响胰脏细胞的所有形式的细胞增生性病症。胰脏的细胞增生性病症可包括胰脏癌、胰脏的初癌或癌前期病况、胰脏的过度增生及胰脏的异型增生、胰脏的良性生长或损伤及胰脏的恶性生长或损伤及体内除胰脏以外的组织及器官的转移性损伤。胰腺癌为包括所有形式的胰脏癌症。胰腺癌可包括导管腺癌、腺鳞状癌、多形巨细胞癌瘤、粘液性腺癌、破骨细胞样巨细胞癌瘤、粘液性囊腺癌、腺泡癌瘤、未分类大细胞癌瘤、小细胞癌瘤、膜母细胞瘤、乳头状赘瘤、粘液性囊腺瘤、乳头状囊性赘瘤及浆液囊腺瘤。胰腺癌亦可包括具有组织及超微结构不均性的胰腺赘瘤(例如混合细胞型)。

“前列腺的细胞增生性病症″为涉及前列腺细胞的细胞增生性病症。前列腺的细胞增生性病症可包括影响前列腺细胞的所有形式的细胞增生性病症。前列腺的细胞增生性病症可包括前列腺癌、前列腺的初癌或癌前期病况、前列腺的良性生长或损伤及前列腺的恶性生长或损伤及身体中除前列腺以外的组织及器官的转移性损伤。前列腺的细胞增生性病症可包括前列腺的过度增生、化生及发育不良。

“皮肤的细胞增生性病症″为涉及皮肤细胞的细胞增生性病症。皮肤的细胞增生性病症可包括影响皮肤细胞的所有形式的细胞增生性病症。皮肤的细胞增生性病症可包括皮肤的初癌或癌前期病况、皮肤的良性生长或损伤、黑色素瘤、恶性黑色素瘤及皮肤的其它恶性生长及损伤及身体中除皮肤以外的组织及器官的转移性损伤。皮肤的细胞增生性病症可包括皮肤的过度增生、化生及发育不良。

“卵巢的细胞增生性病症″为涉及卵巢细胞的细胞增生性病症。卵巢的细胞增生性病症可包括影响卵巢细胞的所有形式的细胞增生性病症。卵巢的细胞增生性病症可包括卵巢的初癌或癌前期病况、卵巢的良性生长或损伤、卵巢癌、卵巢的恶性生长或损伤及身体中除卵巢以外的组织及器官的转移性损伤。皮肤的细胞增生性病症可包括卵巢细胞的过度增生、化生及发育不良。

“乳房的细胞增生性病症″为涉及乳房细胞的细胞增生性病症。乳房的细胞增生性病症可包括影响乳房细胞的所有形式的细胞增生性病症。乳房的细胞增生性病症可包括乳癌、乳房的初癌或癌前期病况、乳房的良性生长或损伤及乳房的恶性生长或损伤及身体中除乳房以外的组织及器官转移性损伤。乳房的细胞增生性病症可包括乳房的过度增生、化生及发育不良。

乳房的细胞增生性病症可为乳房癌前期病况。本发明组合物可用以治疗乳房癌前期病况。乳房的癌前期病况可包括乳房的非典型过度增生、导管原位癌瘤(DCIS)、导管内癌瘤、小叶原位癌瘤(LCIS)、小叶赘瘤及乳房第0期或第0级生长或损伤(例如第0期或第0级乳癌，或原位癌瘤)。乳房的癌前期病况可根据美国癌症分期联合委员会(American Joint Committee on Cancer′AJCC)所公认的TNM分类方案进行分期，其中原发性肿瘤(T)归类为T0或Tis期；且，其中区域淋巴节(N)已归类为N0期；且其中远隔转移(M)已归类为M0期。

细胞增生性病症可为乳癌。优选地，本发明组合物可用以治疗乳癌。乳癌为包括所有形式的乳房癌症。乳癌可包括原发性上皮乳癌。乳癌可包括其中其它肿瘤例如淋巴瘤肉瘤或黑色素瘤涉及乳房的癌症。乳癌可包括乳房的癌瘤、乳房的导管癌瘤、乳房的小叶癌瘤、乳房的未分化癌瘤、乳房的叶状囊性肿瘤、乳房的血管肉瘤及乳房的原发性淋巴瘤。乳癌可包括第I、II、IIIA、IIIB、IIIC及IV期乳癌。乳房的导管癌瘤可包括侵袭性癌瘤、具有优势导管内成分的侵袭性原位癌瘤、发炎性乳癌及导管癌瘤，其具有选自以下的组织类型：粉刺、粘液素(胶体)、髓、含淋巴浸润液的髓、乳头、硬性及管状。乳房的小叶癌瘤可包括具有优势原位成分的侵袭性小叶癌瘤、侵袭性小叶癌瘤及浸润性小叶癌瘤。乳癌可包括佩吉特氏病(Paget’s disease)、伴随导管内癌瘤的佩吉特氏病及伴随侵袭性导管癌瘤的佩吉特氏病。乳癌可包括具有组织及超微结构不均性(例如混合细胞型)的乳房赘瘤。

优选地，可使用本发明化合物以治疗乳癌。待治疗的乳癌可包括家族性乳癌。待治疗的乳癌可包括偶发性乳癌。待治疗的乳癌可出现于雄性个体。待治疗的乳癌可出现于雌性个体。待治疗的乳癌可出现于停经前期雌性个体或停经后雌性个体。待治疗的乳癌可出现于等于或大于30岁的个体，或小于30岁的个体。待治疗的乳癌已出现于等于或大于50岁的个体，或小于50岁的个体。待治疗的乳癌可出现于等于或大于70岁的个体，或小于70岁的个体。

待治疗的乳癌可分类以鉴定在BRCA1、BRCA2或p53的家族性或自发性突变。待治疗的乳癌可分类为具有HER2/neu基因放大、过度表达HER2/neu或具有低、中间或高度的HER2/neu表达。待治疗的乳癌可就选自以下的标记分类：雌激素受体(ER)、黄体激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体-2、Ki-67、CA15-3、CA27-29及c-Met。待治疗的乳癌可分类为ER-未知、富含ER或少含ER。待治疗的乳癌可分类为ER-阴性或ER-阳性。乳癌的ER-分类可通过任何可再现的方式执行。乳癌的ER-分类可如Onkologie27：175-179(2004)所述的方法执行。待治疗的乳癌可分类为PR-未知、富含PR或少含PR。待治疗的乳癌可分类为PR-阴性或PR-阳性。待治疗的乳癌可分类为受体阳性或受体阴性。待治疗的乳癌可分类为与血液等级的高血液浓度的CA15-3，或CA27-29，或两者有关。

待治疗的乳癌可包括乳房的局部肿瘤。待治疗的乳癌可包括阴性前哨淋巴结(SLN)活组织检查。待治疗的乳癌可包括检查与阳性前哨淋巴结(SLN)活组织检查有关的乳房肿瘤。待治疗的乳癌可包括与一或多个阳性腋窝淋巴节有关的乳房肿瘤，其中该腋窝淋巴节已通过任一可应用的方法分期。待治疗的乳癌可包括已分类为具有淋巴节阴性状态(例如淋巴节-阴性)或淋巴节阳性状态(例如淋巴节，阳性)的乳房肿瘤。待治疗的乳癌可包括已转移至身体其它位置的乳房肿瘤。待治疗的乳癌可分类为已转移至选自骨骼、肺、肝或脑的位置。待治疗的乳癌可根据选自转移型、局部型、区域型、局部-区域型、局部发展型、远处型、多中心型、双侧型、同侧型、对侧型、初诊断型、复发型及无法手术型。

本发明化合物可用以治疗或预防相对于整体人口具有较高的发展乳癌风险的个体的乳房细胞增生性病症，或治疗或预防乳癌。相对于整体人口具有较高的发展乳癌风险的个体为具有乳癌的家族病史或个人病史的雌性个体。相对于整体人口其有较高的发展乳癌风险的个体为在如BRCA1或BRCA2或两者中具有生殖细胞系或白发性突变的雌性个体。相对于整体人口具有较高的发展乳癌风险的个体为其有乳癌的家族性病史及BRCA1或BRCA2或两者中的生殖细胞系或自发性突变的雌性个体。相对于整体人口具有较高的发展乳癌风险的个体为大于30岁、大于40岁、大于50岁、大于60岁、大于70岁、大于80岁，或大于90岁的女性。相对于整体人口具有较高的发展乳癌风险的个体为具有非典型乳房过度增生、导管原位癌瘤(DCIS)、导管内癌瘤、小叶原位癌瘤(LCIS)、小叶赘瘤或乳房的第0期生长或损伤(例如第0期或第0级乳癌，或原位癌瘤)的个体。

待治疗的乳癌可根据Scarff-Bloom-Richardson系统进行组织学分级，其中乳房肿瘤已归类为分裂计数级数1、2或3核多形性级数1、2或3小管形成级数1、2或3及介于3及9的间的Scarff-Bloom-Richardson总级数。待治疗的乳癌可根据国际专家乳癌治疗评定组织(International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer)归为肿瘤级，选自第1级、第1至2级、第2级、第2至3级或第3级。

待治疗的癌症可根据美国癌症分期联合委员会(American Joint Committee on Cancer′AJCC)的TNM分类系统分期，其中肿瘤(T)已指定为TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c或T4d期；且其中区域淋巴节(N)已被指定为NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b或N3c期；且其中远隔转移(M)可为指定为MX、M0或M1期。待治疗的癌症可根据美国癌症分期联合委员会(American Joint Committee on Cancer′AJCC)分期，归类为第I期、第IIA期、第IIB期、第IIIA期、第IIIB期、第IIIC或第1V期。待治疗的癌症可根据AJCC分级法指定等级为第GX级(例如无法评估的等级)、第1级、第2级、第3级或第4级。待治疗的癌症可根据AJCC病理分类(pN)分期成pNX、pN0、PN0(1-)、PN0(1+)、PN0(mol-)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。

待治疗的癌症可包括己测定直径小于或等于约2厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已测定直径为约2至5厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已测定直径大于或等于约3厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已测定直径大于约5厘米的肿瘤。待治疗的癌症亦可按照微观外观分级为已分化、中等度分化、分化较差或未分化。待治疗的癌症可按照微观外观针对于分裂计数(例如细胞分裂的量)或核多形性(例如细胞的变化)分级。待治疗的癌症可通过微观外观针对坏死面积分级(例如死亡或退化细胞的面积)。待治疗的癌症可分级成具有异常核型、具有异常数目的染色体，或具有一或多个外观异常的染色体。待治疗的癌症可分级为异数体三倍体、四倍体或其有改变的倍数性。待治疗的癌症可分级为具有染色体移位，或整体染色体缺失或重复，或一部分染色体区域缺失、重复或放大。

待治疗的癌症可通过DNA细胞计数法、流动细胞计数法或影像细胞计数法评估。待治疗的癌症可分类为有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％细胞处于细胞分裂的合成期(例如细胞分裂的S期)。待治疗的癌症可分类为具有低S期分率或高S期分率。

本发明所使用的“正常细胞″为无法归类为“细胞增生性病症″的一部分的细胞。正常细胞缺少会导致不需要的病况或疾病发展的未调节或异常生长或两者。优选地，正常细胞具有正常行使功能的细胞周期核对点控制机制。

本发明所使用的“接触细胞″是其中重要化合物或其它组合物直接与细胞接触，或充分接近至足以于细胞中引发所需的生物效应。

本发明所使用的“候选化合物″是已在或将会在一或多个体外或体内生物检测中进行测试，以决定化合物是否可于细胞、组织、系统、动物或人类中引发研究人员。或临床人员所寻求的所需生物或医学反应的本发明化合物。候选化合物为式I至III化合物。生物或医学反应可为癌症的治疗。生物或医学反应可为细胞增生性病症的治疗或预防。体外或体内生物检测可包括但不限于酶活性检测、电泳移位检测、报告基因检测、体外细胞生存力检测及本发明所述的检测。

本发明所使用的“单一治疗″为意指将单一种活性或治疗化合物给予有需要的个体。优选地，单一治疗会包括给予治疗有效量的活性化合物。例如，以其中一种本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物对需要治疗癌症的个体进行癌症单一治疗。单一治疗可与组合治疗对比，组合治疗中组合给予多种活性化合物，优选地为该组合的每一种组份各存有治疗有效量。于一方面中，使用本发明化合物的单一治疗在引发所需生物效应的情况下较组合治疗有效。

本发明所使用的“进行治疗″或“治疗″为描述针对于对抗疾病、病况或病症的目的而对患者进行处理及照护，且为包括给予本发明化合物以减轻疾病、病况或病症的症状或并发症，或消除该疾病、病况或病症。

本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物亦可用以预防疾病、病症或病状。

本发明所使用的“进行预防″或“预防″为描述减少或消除疾病、病况或病症的症状或并发症的开始。

本发明所使用的术语″减轻″意以描述病症的症候或症状的严重性降低的过程。重要的是病症或症状可减轻而非消失。优选地具体实施方面中，给予本发明药物组合物导致病症或症状消失，然而，并非必要消除该类病症或症状预期有效剂量减轻病症或症状的严重性。例如，若在多个部位的至少一者内降低病症(例如癌症)的严重性，则为减轻癌症的病症或症状。

本发明所使用的术语″严重性″意以描述癌症自癌前期或良性状态转变成恶性状态的潜在可能。替代或附加地，严重性例如根据TNM系统(由International Union Against Cancer(UICC)及American Joint Committee on Cancer(AJCC)认可)或根据技术界公认的其它方法描述癌症阶段。癌症阶段为基于例如原发性肿瘤的位置、肿瘤大小、肿瘤数目及所涉及的淋巴节(癌症扩散进入淋巴节)的因素表示癌症的程度或严重性。严重性为以替代或附加地根据技术界公认的方法描述肿瘤等级(参见，National Cancer Institute，www.cancer.gov)。肿瘤等级为用以针对癌细胞于显微镜下看起来有多异常及肿瘤可能多迅速的生长及扩散而对癌细胞进行分级的系统。在决定肿瘤等级时考虑许多因素，包括细胞的结构及生长模式。用以决定肿瘤等级的特定因素为随每一种类型癌症改变。严重性亦描述组织学等级，亦称为差异，表示肿瘤细胞有多类似同一组织类型的正常细胞(参见National Cancer Institute，www.cancer.gov)。此外，严重性描述核等级，为表示肿瘤细胞中该核的尺寸及形状及所分化的肿瘤细胞的百分比(参见，National Cancer Institute，www.cancer.gov)。

本发明另一方面中，严重性描述肿瘤已分泌生长因子，降解胞外基质，变成血管化，丧失对相邻组织的粘附性或转移的程度。而且，严重性描述原发性肿瘤已转移的部位的数目。最后，严重性包括类型及部位在变化中的肿瘤治疗的困难。例如，无法手术的肿瘤(其对多重人体系统(血液及免疫肿瘤)具有较大接近机会的癌症)及对传统治疗的抗性最大者，视为最严重。此类情况下，延长个体的平均寿命及/或减少疼痛、降低癌细胞的比例或将细胞限制于单一系统，且改善癌症阶段/肿瘤等级/组织学等级/核等级被视为减轻癌症的症候或症状。

本发明所使用的术语″症候群″为定义为疾病的适应症不适、损伤或身体中有某些不适。经历该类症候群的个体感觉或注意到该类症候群，但其它人可能无法注意到。其它人为定义为非健康照护的专业人员。

本发明所使用的术语″病症″亦定义为体内有些不适的适应症。但病症定义为医师、护士或其它健康照护专业人员可见到的事物。

癌症为可造成几乎任何症候或症状的疾病群组。该类病症及症候群会视癌症所处位置、癌症的尺寸及其对附近器官或结构的影响程度而定。若癌症扩散(转移)，则症候群可能在身体不同部分出现。

随着癌症生长，其开始压迫邻近器官、血管及神经。此压迫生成癌症的某些病症及症候群。若癌症处于临界区域，例如脑的特定部分，即使最小肿瘤仍可造成早期症候群。

但是有时癌症为于生长的处不造成任何症状，直至癌长到相当大为止。例如胰腺癌，通常不会长到大至足以由体外感觉得到。某些胰腺癌在开始绕着附近神经生长(造成头痛)之前，不会生成症状。其它为绕着胆管生长，阻断胆汁流动，而且阻断胆汁流动，且导致黄疸。在胰腺癌造成该类病症或症状之前，通常已达到进阶阶段。

癌症亦可能造成例如发烧、疲劳或体重减轻的症候群。此可能因为癌症细胞用尽身体能量供应或释出改变身体代谢的物质。或癌症可能造成免疫系统以生成此类症候群的方式作出反应。

有时，癌细胞将某些物质释入血流内，造成通常不会推论是由癌症所致的症候群。例如，胰脏的某些癌症可释出某些物质，造成在腿部静脉中发展血凝块。某些肺癌制造类似激素的物质，影响血钙浓度，影响神经及肌肉且造成虚弱及眩晕。

癌症呈现数种发生于存有各种亚型的癌细胞的一般病征或症候群。大部分患有癌症者随着其疾病会在某日丧失体重。非预期(非刻意)减轻体重10磅或更多可为癌症的第一个病症，尤其是胰脏、胃、食道或肺的癌症的第一病症

发烧在癌症中极常见，但增剧疾病中更常见。几乎所有癌症患者在某个时期皆会发烧，尤其是若癌症或其治疗影响免疫系统且使身体较难以对抗感染时。较不常见的是发烧可能为癌症的早期病症，例如白血病或淋巴瘤。

疲劳可能是癌症进行时的重要病症。唯其可能于早期发生于癌症中，例如白血病，或若该癌症造成血液的不断的损失，如同某些结肠或胃癌中。

疼痛可能为某些癌症的早期病症，例如骨癌或睾丸癌。但最常见的疼痛为晚期疾病的病症。

随着皮肤癌症(参见下一段)的进行，某些内部癌可造成可见到的皮肤病症。此类改变包括皮肤看来较黑(过度色素沉着)、较黄(黄疸)或较红(红斑)；搔痒；或毛发过度生长。

替代或附加地，癌症亚型存有特定病症或症候群。肠习惯或膀胱功能的改变可指示癌症。长期便秘、腹泻或排便可能为结肠癌的病症。排尿疼痛，尿中带有癌痛或膀胱功能改变(例如更频繁或较少频率的排尿)可能与膀胱或前列腺癌有关。

皮肤状况或新皮肤状况的外观的改变可能表示癌症。皮肤癌可能出血或看似不会痊痛的疮。持续长时间的口疮可能为口腔癌，尤其是吸烟、嚼烟叶或经常喝酒的患者。阴茎或阴道上的疮可能或感染或早期癌症的病症。

异常出血或分泌物可能表示癌症。异常出血会出现于早期或后期癌症。疾(粘液)中带血可能为肺癌的病症。粪便带血(或暗色或黑色粪便)可能为结肠或直肠癌的病症。子宫颈或子宫内膜(子宫内层)的癌症会导致阴道出血。尿中带血可能为膀脱或肾脏癌症的病症。乳头的带血分泌物可能为乳癌的病症。

乳房或身体其它部位的增厚或硬块可能表示存有癌症。许多癌症可透过皮肤感觉出来，大部分为乳房、睾丸、淋巴节(腺体)及身体的软组织。硬块或增厚可为癌症的早期或后期病症。任何硬块或增厚皆可能表示癌症，尤其是新形成或已增大尺寸。

消化不良或吞咽障碍可能表示癌症。虽然此原症候群一般具有其它原因，但消化不良或吞咽问题可能为食道、胃或咽(喉)的癌症的病症。

疣或黑痣的最新变化可能表示癌症。任何疣、黑痣或斑点的颜色、尺寸或形状改变或丧失其明确边界，皆表示可能发展癌症。例如，皮肤病灶可能为黑色性瘤。

长时间咳嗽或声音嘶哑可能表示癌症。长久不愈的咳嗽可能为肺癌的病症。声音嘶哑可为喉(音箱)或甲状腺的癌症的病症。

虽然前文所列的病症及症候群为癌症所常见者，但仍有许多较不常见且未列于此处者。然而，本发明要涵盖的是癌症的所有技术界公认的病症及症状。

治疗癌症可造成肿瘤尺寸缩小。肿瘤尺寸缩小亦可称为“肿瘤退行″。优选地，在治疗后，肿瘤尺寸相对于其治疗前尺寸缩小5％或以上；更优选，肿瘤尺寸缩小10％或以上；更优选，缩小20％或以上；更优选，缩小30％或以上；更优选，缩小40％或以上；再更优选，缩小50％或以上；且最优选，缩小大于75％或以上。肿瘤尺寸可根据任何可再现的测量方式测得。肿瘤尺寸可以肿瘤直径的形式测得。

治疗癌症可造成肿瘤体积缩小。优选地，在治疗后，肿瘤体积相对于其治疗前体积缩小5％或以上；更优选，肿瘤体积缩小10％或以上；更优选，缩小20％或以上；更优选，缩小30％或以上；更优选，缩小40％或以上；再更优选，缩小50％或以上；且最优选，缩小大于75％或以上。肿瘤体积可根据任何可再现的测量方式测得。

治疗癌症造成肿瘤数目减少。优选地，在治疗后，肿瘤数目相对于其治疗前数目缩减5％或以上；更优选，肿瘤数目缩减10％或以上；更优选，缩减20％或以上；更优选，缩减30％或以上；更优选，缩减40％或以上；再更优选，缩减50％或以上；且最优选，缩减75％以上。肿瘤数目可根据任何可再现的测量方式测得。肿瘤数目可通过计数肉眼可见或于规定放大倍率下可见的肿瘤而测得。优选地，规定放大倍率为2x、3x、4x、5x、10x或50x。

治疗癌症可于其它远离原发性肿瘤部位的组织或器官中造成转移性损伤的数目减少。优选地，在治疗后，转移性损伤数目相对于其治疗前数目缩减5％或以上；更优选，转移性损伤数目缩减10％或以上；更优选，缩减20％或以上；更佳，缩减30％或以上；更优选，缩减40％或以上；再更优选缩减50％或以上；且最优选，缩减75％以上。转移性损伤数目可根据任何可再现的测量方式测得。转移性损伤数目可通过计数肉眼可见或于规定放大倍率下可见的转移性损伤而测得。优选地，规定放大倍率为2x、3x、4x、5x、10x或50x。

治疗癌症可造成经治疗个体群体的平均存活时间较仅接受载体的群体增加。优选地，平均存活时间增加30日以上；更优选，60日以上；更优选，90日以上；且最优选，120日以上。群体的平均存活时间增加可根据任何可再现的方式测得。群体的平均存活时间增加可例如通过计算群体在开始以活性化合物治疗后的平均存活长度而测得。群体的平均存活时间增加亦可例如通过计算群体在完成第一轮以活性化合物治疗后的平均存活长度而测得。

治疗癌症可造成经治疗个体群体的平均存活时间较未经治疗的个体群体增加。优选地，平均存活时间增加30日以上；更优选，60日以上；更优选，90日以上；且最优选，120日以上。群体的平均存活时间增加可根据任何可再现的方式测得。群体的平均存活时间增加可例如通过计算群体在开始以活性化合物治疗后的平均存活长度而测得。群体的平均存活时间增加亦可例如通过计算群体在完成第一轮以活性化合物治疗后的平均存活长度而测得。

治疗癌症可造成经治疗个体群体的平均存活时间较接受非本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物单药治疗的群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加30日以上；更优选，60日以上；更优选，90日以上；且最优选，120日以上。群体的平均存活时间增加可根据任何可再现的方式测得。群体的平均存活时间增加可例如通过计算群体在开始以活性化合物治疗后的平均存活长度而测得。群体的平均存活时间增加亦可例如通过计算群体在完成第一轮以活性化合物治疗后的平均存活长度而测得。

治疗癌症可造成经治疗个体群体的死亡率较仅接受载体的群体低。治疗癌症可造成经治疗个体群体的死亡率较未治疗群体低。治疗癌症可造成经治疗个体群体的死亡率较接受非本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物单药治疗的群体降低。优选地，死亡率降低2％以上；更优选，5％以上；更优选，10％以上；且最优选，25％以上。经治疗个体群体的死亡率降低可根据任一可再现方式测量。群体的死亡率降可例如通过计算群体在开始以活性化合物治疗后的平均与疾病相关死亡数/单位时间而测得。群体的死亡率降亦可例如通过计算群体在完成第一轮以活性化合物治疗后的平均与疾病相关死亡数/单位时间而测得。

治疗癌症可造成肿瘤生长速率降低。优选地，在治疗后肿瘤生长率相对于治疗前的数值降低至少5％更优选，肿瘤生长率降低至少10％更优选，降低至少20％更优选，降低至少30％更优选，降低至少40％更优选，降低至少50％再更优选，降低至少50％且最优选，降低至少75％。肿瘤生长率可根据任何可再现的测量方式测得。肿瘤生长率可根据每单位时间的肿瘤直径变化而测得。

治疗癌症可造成肿瘤再生长的降低。优选地，在治疗后肿瘤再生长为低于5％更优选，肿瘤再生长为低于10％；更优选，低于20％更优选，低于30％更优选，低于40％更优选，低于50％再更优选，低于50％且最优选，低于75％。肿瘤再生长可根据任何可再现的测量方式测得。通过在治疗后的先前肿瘤收缩后测量肿瘤直径的增加，而测得肿瘤再生长。肿瘤再生长的减少为由治疗终止后肿瘤无法复发的状况指示。

治疗或预防细胞增生性病症可造成细胞增生速率降低。优选地，在治疗后，细胞增生速率降低至少5％更优选，至少10％更优选，至少20％更优选，至少30％更优选，至少40％更优选，至少50％；再更优选，至少50％；且最优选，至少75％。细胞增生速率可根据任何可再现的测量方式测得。细胞增生速率为通过例如测量组织试样每单位时间的分化细胞数量而测得。

治疗或预防细胞增生性病症可造成增生细胞的比例降低。优选地，在治疗后，增生细胞的比例降低至少5％；更优选，至少10％；更优选，至少20％；更优选，至少30％；更优选，至少40％；更优选，至少50％；再更优选，至少50％；且最优选，至少75％。增生细胞的比例可根据任何可再现的测量方式测得。优选地，增生细胞的比例为例如通过相对于组织试样中非分化细胞数目来定量分化细胞的数目而测得。增生细胞的比例可等于分裂指数。

治疗或预防细胞增生性病症可造成细胞增生面积或区域大小减少。优选地，在治疗后，细胞增生面积或区域大小相对于其在治疗前的尺寸减少至少5％；更优选，减少至少10％；更优选，减少至少20％；更优选，减少至少30％；更优选，减少至少40％；更优选，减少至少50％；再更优选，减少至少50％；且最优选，减少至少75％。细胞增生面积或区域大小可根据任何可再现的测量方式测得。细胞增生面积或区域大小可以细胞增生面积或区域的直径或宽度测量。

治疗或预防细胞增生性病症可使得具有异常外观或型态的细胞的数量或比例降低。优选地，在治疗后，具有异常型态的细胞的数目相对于其治疗前的尺寸降低至少5％；更优选，降低至少10％；更优选，降低至少20％；更优选，降低至少30％；更优选，降低至少40％；更优选，降低至少50％；再更优选，降低至少50％；且最优选，降低至少75％。异常细胞外观或型态可根据任何可再现的测量方式测得。异常细胞型态可根据显微镜测量--例如使用倒立组织培养显微镜测量。异常细胞型态可采用核多形性形式。

本发明所使用的术语“选择性地″是指于一群体发生的频率倾向比在另一群体发生的频率高。比较群体可为细胞群体。优选地，本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物为选择性地作用于癌症或癌前期细胞，但不作用于正常细胞。优选地，本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物为选择性地作用，以调节一分子标靶(例如标靶激酶)，但并未有效地调节另一分子标靶(例如非标靶激酶)。本发明亦提供一种选择性地抑制酶(例如激酶)活性的方法。优选地，若在群体A中发生频率较群体B多两倍以上，则相对于群体B，事件为选择性地发生于群体A。若群体A发生频率大于五倍以下，则事件为选择性地发生。若事件在群体A中发生的频率较群体B高出十倍以上，则该事件为选择性地发生；更优选，高出50倍；再更优选，高出100倍；且最优选，高出1000倍。例如，当癌细胞发生细胞死亡频率较正常细胞多两倍时，则称为选择性地发生于癌细胞中。

本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可调节分子标靶的活性(例如标靶激酶)。调节是指刺激或抑制分子标靶的活性。优选地情况为若相对于在相同条件但仅缺少该化合物的分子标靶活性，本发明化合物刺激或抑制该分子标靶活性至少2倍，则该化合物调节该分子标靶的活性。更优选，优选地情况为若相对于在相同条件但仅缺少该化合物的分子标靶活性，本发明化合物刺激或抑制该分子标靶活性至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少50倍，至少100倍。分子标靶活性可根据任何如可再现的方式测得。分子标靶活性可于体外或体内测量。例如，分子标靶活性可根据酪活性检测或DNA结合检测而于体外测得，或分子标靶活性可通过检测报告基因的表达而于体内测得。

若添加化合物未使分子标靶的活性刺激或抑制相对于在相同条件但仅缺少该化合物的存在的分子标靶活性不大于10％，则本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物未明显调节分子标靶活性。

本发明所使用的术语“同工酶选择性“是指与酶的第二种同型异构体比较，优先抑制或刺激酶的第一种同型异构体(例如与激酶同工酶β比较，优先抑制或刺激激酶同工酶α)。优选地地，本发明化合物证实为达到生物效果所需的剂量为呈最少四倍区别，优选地地十倍区别，更优选地十五倍区别。优选地地，本发明化合物证实这种横越抑制范围的区别，且该区别为例示于IC₅₀，即对所研究的分子标靶的50％抑制作用。

对细胞或有需要的个体给予本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可调节(即刺激或抑制)所欲的激酶的活性(刺激或抑制)。

本发明提供评估式I至III化合物的生物活性的方法。于一方法中，可采用基于酶活性的检测。在一特定酶活性检测中，酶活性为来自激酶。本发明所使用的“激酶″为意指一大类酶，其催化γ-磷酸酯基自ATP转移至蛋白质及肽中位在Ser/Thr或Tyr侧链上的羟基，且为密切地涉及各种重要细胞功能，也许最明显的有：讯号转导、分化及增殖。估计人体中有约2,000种不同的蛋白质激酶，虽然此类酶各将特定蛋白质/肽基质磷酸化，但其皆结合高度保守袋中的同一第二基质ATP。已知致癌基因产物中约50％为蛋白质酪氨酸激酶(PTK)，且已证实其激酶活性导致细胞转变。优选地，所检测的激酶为酪氨酸激酶。

本发明化合物所造成的酶活性变化可按照所揭示的检测加以测量。酶活性的改变可由特定基质的磷酸化程度变化来描述特性。本发明所使用的“磷酸化″为意指将磷酸酯基加成至基质，包括蛋白质及有机分子；且于调整蛋白质生物活性中扮演重要角色。优选地，所检测及测量的磷酸化包括将磷酸酯基加成至酪氨酸残基。基质可为肽或蛋白质。

在某些检测中，采用免疫试剂，例如抗体及抗原。某些检测中可采用萤光测量酶活性。本发明所使用的“萤光”为分子由于吸收其有较高能量的输入光子以致同一分子发射光子的过程。用以评估所揭示化合物的生物活性的特定方法为描述于实施例。

本发明所使用的c-Met活性为意指通过c-Met进行的任一生物功能或活性。例如，c-Met的功能为包括下游标靶蛋白质的磷酸化。c-Met的其它功能包括自体磷酸化、结合配接蛋白质例如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2及c-Cbl及活化讯息转换子例如Ras、Src、PI3K、PLC-□、STATs、ERK1及2及FAK。

将本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给予细胞或有需要的个体造成胞内标靶(例如基质)的调节(即刺激或抑制)。可使用本发明化合物调节数种胞内标靶，包括但不限于配接蛋白质例如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2及c-Cbl及讯息转换子例如Ras、Src、PI3K、PLC-□、STATs、ERK1及2及FAK。

活化为将相关组合物(例如蛋白质或核酸)置于适于进行所需生物功能的状态中。可被活化的相关组合物亦具有未活化状态。经活化的相关组合物可具有抑制或刺激生物功能或两者。

提高为相关组合物(例如蛋白质或核酸)的所需生物活性增加。提高可经由相关组合物的浓度增加而发生。

本发明所使用的“细胞周期核对点路径″为涉及细胞周期核对点的调节的生化路径。细胞周期核对点路径可对一或多种功能(包含细胞周期核对点)具刺激或抑制效果，或两者。细胞周期核对点路径为由至少两种相关组合物所组成(优选地为蛋白质)，两者皆对细胞周期核对点的调节具有贡献。细胞周期核对点路径可经由将细胞周期核对点路径中的一或多个成员的活化而加以活化。优选地，细胞周期核对点路径为生化讯息传递路径。

本发明所使用的“细胞周期核对点调节剂″为可于细胞周期核对点的调节中行使功能(至少部分)的相关组合物。细胞周期核对点调节剂可对于一或多种功能(包含细胞周期核对点)具有刺激或抑制效果，或两者。细胞周期核对点调节剂可为蛋白质或不为蛋白质。

治疗癌症或细胞增生性病症可造成细胞死亡，故细胞死亡优选地造成群体中细胞数目减少至少10％。更优选，细胞死亡是指减少至少20％；更优选，减少至少30％；更优选，减少至少40％；更优选，减少至少50％；最优选，减少至少75％。群体中细胞数目可根据任何可再现的方式测得。群体中细胞数目可根据萤光活化细胞分类法(FACS)、免疫萤光显微镜及光学显微镜测量。测量细胞死亡的方法为出示于Li等人，Proc Natl Acad Sci USA.100(5)：2674-8，2003中。于一方面中，细胞死亡为因凋亡而发生。

优选地为有效量本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物对于正常细胞不具有明显的胞毒性。当化合物以治疗有效量给药不会引发高于10％的正常细胞死亡时，则治疗有效量的该化合物对正常细胞无明显胞毒性。若给予治疗有效量的化合物不会引发高于10％正常细胞的细胞死亡，则治疗有效量化合物不会明显影响正常细胞的活性。于一方面中，细胞死亡为因凋亡而发生。

使细胞与本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物接触可于癌细胞中选择性地引发或活化细胞死亡。将本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给予有需要的个体，可于癌细胞中选择性地引发或活化细胞死亡。使细胞与本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物接触可于一或多个受细胞增生性病症影响的细胞中选择性地引发细胞死亡。优选地，将本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给予有需要的个体，于一或多个受细胞增生性病症影响的细胞中选择性地引发细胞死亡。

本发明为有关一种治疗或预防癌症的方法，其为通过将本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给药至有需要的个体，其中给予本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物导致以下一或多项结果：细胞累积于细胞周期的G1及/或S期，经由癌细胞中细胞死亡且正常细胞中并无明显细胞死亡的胞毒性、治疗指数至少2的动物中抗肿瘤活性及活化细胞周期核对点。本发明所使用的“治疗指数″为由有效剂量分出的最大可承受剂量。

本领域技术人员可参考针对本文所讨论的已知技术或等效技术的详细描述的一般参考书籍。此类书籍包括Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology，John W iley and Sons，Inc.(2005)；Sambrook等，Molecular Cloning，A Laboratory Manual(第3版)，Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor，New York(2000)；Coligan等，Current Protocols in lmmunology，John Wiley & Sons，N.Y.Enna等，Current Protocols in Pharmacology，John Wiley&Sons，N.Y.；Fingl等，The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版(1990)。在制造或使用本发明该方面时当然亦提及此类书籍。

本发明所使用的“组合治疗″或“共同治疗″为包括给予本发明化合物及至少第二种药剂作为欲由此类疗剂的共同作用提供有益效果的治疗方案的一部分。该组合的有益效果为包括但不限于来自疗剂组合的药物动力学或药效学共同作用。给予此类组合疗剂一般为以明确时间周期(通常数分钟、数小时、数日或数周，取决于所选择的组合)进行。“组合治疗″可为(但通常并非)用以涵盖给予二或更多种此类疗剂，作为分别单药治疗方案的一部分，其为偶然且任意造成本发明的组合。

“组合治疗″为用以包含依序给予此类治疗剂，其中每一种治疗剂各于不同时间给药，亦以实质同时的方式给予此类治疗剂，或至少其中两种治疗剂。实质同时给药可例如通过将其有固定比例的各治疗剂的单一胶囊或多个每一治疗剂各为单一胶囊给予个体而完成。每一治疗剂各依序或实质同时给药可根据任一适当的路径进行，包括但不限于，口服路径、静脉内路径、肌内路径及经由粘膜组织直接吸收。治疗剂可通过相同路径或通过不同路径给药。例如，所选择的组合的第一种治疗剂可根据静脉内注射给药，而组合的其它治疗剂可口服给药。或者，例如，所有治疗剂皆可口服给药或所有治疗剂皆可藉静脉内注射给药。治疗剂给药的顺序并不严格限制。

“组合治疗″亦涵盖与生物活性成份及非药物治疗(例如手术或放射线治疗)给予前述治疗剂以另一组合给药。当组合治疗进一步包含非药物治疗时，非药物治疗可于任一适当时间进行，只要达成治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，于适当情况下，当暂时自治疗剂给予移除非药物治疗时(也许数日或甚至数周)，仍达成有益的效果。

本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物，可与第二种化疗剂组合给药。该第二种化疗剂组合给药(亦称为抗赘瘤剂或抗增生剂)可为烷基化剂；抗生素；抗代谢物；解毒剂；干扰素；多株或单株抗体EGFR抑制剂HER2抑制剂；组蛋白去乙酰酶抑制剂；激素；分裂抑制剂；MTOR抑制剂；多激酶抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；VEGF/VEGFR抑制剂；紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制剂、蒽环类、微管标靶药物、拓朴异构酶毒药，分子标靶或酶的抑制剂(例如激酶抑制剂)、胞嘧啶核苷类似药物或www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp所列的任一化疗剂、抗赘瘤剂或抗增生剂。

例示烷基化剂为包括但不限于环磷酰胺(CytoxanNeosar)；氯芥苯丁酸(chlorambucil)(Leukeran)；氮芥苯丙氨酸(melphalan)(Alkeran)；卡氮芥(carmustine)(BiCNU)；二甲磺酸丁酯(busulfan)(Busulfex)；环己亚硝(lomustine)(CeeNU)；氮烯咪唑胺(dacarbazine)(DTIC-Dome)；草酸铂(oxaliplatin)(Eloxatin)；卡氮芥(carmustine)(Gliadel)；伊氟酰胺(ifosfamide)(lfex)；甲氮芥(mechlorethamine)(Mustargen)；二甲磺酸丁酯(busulfan)(Myleran)；卡铂定(carboplatin)(Paraplatin)；顺铂(cisplatin)(CDDP；Platinol)；替莫唑胺(temozolomide)(Temodar)；沙奥特帕(thiotepa)(Thioplex)；苯达莫司汀(bendamustine)(Treanda)；或链尿佐菌素(streptozocin)(Zanosar)。

例示抗生素为包括但不限于阿霉素(doxorubicin)(Adriamycin)；阿霉素脂质体(doxorubicinliposomal)(Doxil)；双羟蒽(mitoxantrone)(Novantrone)；博来霉素(bleomycin)(Blenoxane)；道红链丝菌素(daunorubicin)(Cerubidine)；道红链丝菌素(daunorubicin)脂质体(DaunoXome)；放线菌(dactinomycin)(Cosmege-n)；表柔比星(epirubicin)(Ellence)；伊达比星(idarubicin)(ldamycin)；普卡霉素(plicamycin)(Mithracin)；丝裂霉素(mitomycin)(Mutamycin)；喷斯它汀(pentostatin)(Nipent)；或戊柔比星(valrubicin)(Valstar)。

例示抗代谢物为包括但不限于氟尿嘧啶(Adrucil)；卡培他滨(capecitabine)(Xeloda)；羟基脲(Hydrea)；疏基嘌呤(Purinethol)；培美曲塞(pemetrexed)(Alimta)；弗达拉滨(fludarabine)(Fludara)；萘拉滨(nelarabine)(Arranon)；克拉曲滨(cladribine)(CladribineNovaplus)；氯伐拉滨(clofarabine)(Clolar)；阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)(Cytosar-U)；地西他滨(decitabine)(Dacogen)；阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)脂质体(DepoCyt)；羟基脲(Droxia)；普瑞垂沙(pralatrexat-e)(Folotyn)；氟尿苷(floxuridine)(FUDR)；吉西他滨(gemcitabine)(Gemzar)；克拉曲滨(cladribine)(Leustatin)；氟达拉滨(fludarabine)(Oforta)；胺甲叶酸(methotrexate)(MTXRheumatrex)；胺甲叶酸(methotrexate)(Trexall)；硫代鸟嘌呤(Tabloid)TS-1或阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)(TarabinePFS)。

例示解毒剂为包括但不限于氨磷汀(amifostine)(Ethyol)或美司纳(mesna)(Mesnex)。

例示干扰素为包括但不限于干扰素α-2b(IntronA)或干扰素α-2a(Roferon-A)。

例示多株或单株抗体为包括但不限于曲妥珠单抗(trastuzumab)(Hercept-in)；欧发姆单抗(ofatumumab)(Arzerra)；贝伐珠单抗(bevacizumab)(Avastin)；利妥昔单抗(rituximab)(Rituxan)；西妥昔单抗(cetuximab)(Erbitux)；潘妥单抗(panitumumab)(Vectibix)；托西单抗(tositumomab)/碘¹³¹托西单抗(tositumomab)(Bexxar)；阿仑单抗(alemtuzumab)(Campath)；伊莫单抗(ibritumomab)(Zevalin；I n-111；Y-90Zevalin)；吉妥单抗(gemtuzumab)(Mylotarg)；艾库单抗(eculizumab)(Soliris)或德诺单抗(denosumab)。

例示EGFR抑制剂为包括但不限于吉非替尼(gefitinib)(lressa)；拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb)；西妥昔单抗(cetuximab)(Erbitux)；厄洛替尼(erlotinib)(Tarceva)；潘妥单抗(panitumumab)(Vectibix)；PKI-166；卡萘替尼(canertinib)(CI-1033)马妥单抗(matuzumab)(Emd7200)或EKB-569。

例示HER2抑制剂为包括但不限于曲妥珠单抗(trastuzumab)(Herceptin)；拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb)或AC-480。

组蛋白去乙酰酶抑制剂为包括但不限于伏立诺他(vorinostat)(Zolinza)。

例示激素为包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)(Soltamox Nolvadex)；瑞洛昔芬(raloxifene)(Evista)；甲地孕酮(megestrol)(Megace)；亮脯利特(leuprolide)(Lupron Lupron Depot Eligard Viadur)；氟维斯群(fulvestrant)(Faslodex)；列托唑(letrozole)(Femara)；曲普瑞林(triptorelin)(Trelstar LA Trelstar Depot)；伊西美坦(exemestane)(Aromasin)；戈色瑞林(goserelin)(Zoladex)；比卡鲁胺(bicalutamide)(Casodex)；阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex)；氟羟甲基睾丸酮(fluoxymesterone)(Androxy halotestin)；甲羟基孕酮(medroxyprogesterone)(Provera Depo-Provera)；雌氮芥(estramustine)(Emcyt)；氟他酰胺(flutamide)(Eulexin)；托瑞米芬(toremifene)(Fareston)；德革瑞利(degarelix)(Firmagon)；尼鲁米特(nilutamide)(Nilandron)；阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxis)或睾内酯(testola-ctone)(Teslac)。

例示分裂抑制剂包括但不限于紫杉醇(paclitaxel)(Taxol Onxol Abraxane)；多西紫杉醇(docetaxel)(Taxotere)；长春花新碱(长春花新碱(vincristine)(Oncovin Vincasar PFS)；长春碱(vinblastine)(Velban)；伊妥普赛(etoposide)(Toposar；Etopophos VePesid)；替尼泊苷(teniposide)(Vumon)；伊沙匹隆(ixabepilone)(Ixempra)；诺可哒唑(nocodazole)；埃博霉素(epothilone)；长春瑞滨(vinorelbine)(诺维滨(navelbine)；喜树碱(camptotheci)(CPT)；伊利替康(irinotecan)(Camptosar)；拓扑替康(topotecan)(Hycamtin)；安吖啶(amsacrine)或片螺素D(lamellarin D)(LAM-D)。

例示MTOR抑制剂为包括但不限于依维莫司(everolimus)(Afinitor)或西罗莫司(temsirolimus)(Torisel)；雷帕鸣(rapamune)，瑞达弗莫司(ridaforolimus)；或AP23573。

例示多激酶抑制剂为包括但不限于索沙非尼(sorafenib)(Nexavar)；舒尼替尼(sunitinib)(Sutent)；BIBW2992；E7080；Zd6474；PKC-412；莫替沙尼(motesanib)；或AP24534。

例示丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂为包括但不限于如伯托林(ruboxistaurin)；伊瑞/法舒地尔(eril/easudil)盐酸盐；黄酮吡多(flavopiridol)；西里塞利(seliciclib)(CYC202；Roscovitrine)；SNS-032(BMS-387032)；Pkc412；苔藓抑素(bryostatin)；KAI-9803；SF 1126；VX-680；Azd1152；Arry-142886(AZD-6244)；SCIO-469；GW681323；CC-401；CEP-1347或PD332991。

例示酪氨酸激酶抑制剂为包括但不限于厄洛替尼(erlotinib)(Tarceva)；吉非替尼(gefitinib)(Iressa)；伊马替尼imatinib(Gleevec)；索沙非尼(sorafenib)(Nexavar)；舒尼替尼(sunitinib)(Sutent)；曲妥珠单抗(trastuzumab)(Herceptin)；贝伐珠单抗(bevacizumab)(Avastin)；利妥昔单抗(rituximab)(Rituxan)；拉帕替尼(lapatinib)(Ty kerb)；西妥昔单抗(cetuximab)(Erbitux)；潘妥单抗(panitumumab)(Vectibix)；依维莫司(everolimus)(Afinitor)；阿仑单抗(alemtuz-umab)(Campath)；吉妥单抗(gemtuzumab)(Mylotarg)；西罗莫司(temsirolimus)(Torisel)；帕唑帕尼(pazopanib)(Votrient)；达沙提尼(dasatinib)(Sprycel)；尼洛尼(nilotinib)(Tasigna)；维它列尼(vatalanib)(Ptk787；ZK222584)；CEP-701；SU5614；MLN518；XL999；VX-322；Azd0530；BMS-354825；SKI-606CP-690；AG-490；WHI-P154；WHI-P131；AC-220；或AMG888。

例示VEGF/VEGFR抑制剂为包括但不限于贝伐珠单抗(bevacizumab)(Avastin)；索沙非尼(sorafenib)(Nexavar)；舒尼替尼(sunitinib)(Sutent)；瑞尼如马(ranibizumab)；哌加他尼(pegaptanib)或凡得提尼(vandetini-b)。

例示微管标靶药物为包括但不限于紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetax-el)、长春花新碱(vincristin)、长春碱、诺可哒唑(nocodazole)、埃博霉素(epothilone)及诺维滨(navelbine)。

例示拓朴异构酶毒药为包括但不限于替尼泊苷(teniposide)、伊妥普赛(etoposide)、阿得利霉素(adriamycin)、喜树碱(camptothecin)、道红链丝菌素(daunorubicin)、放线菌素(dactinomycin)、双羟蒽(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、表柔比星(epirubicin)及伊达比星(idarubicin)。

例示紫杉烷或紫杉烷衍生物为包括但不限于紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(docetaxol)。

例示一般化疗剂、抗赘瘤剂、抗增生剂为包括但不限于六甲蜜胺(Hexalen)异视网酸(isotretinoin)(Accutane；Amnesteem Claravis；Sotret)；视网酸(Vesanoid)；阿扎胞苷(azacitidine)(Vidaza)；硼替左米(bortezomib)(Velcade)天冬氨酸酶(Elspar)；左旋咪唑衍生物(levamisole)(Ergamisol)；米托坦(mitotane，Lysodren)；甲基苄嗪(procarbazine)(Matulane)；培天冬氨酶(pegaspargase)(Oncaspar)；地尼白介素(denileukindiftitox)(Ontak)；卟吩姆(porfimer)(Photofrin)；阿地白介素(aldesleukin)(Proleukin)；来那度胺(lenalidomide)(Revlimid)；贝沙罗汀(bexarotene)(Targretin)；沙利窦迈(thalidomide)(Thalomid)；西罗莫司(temsirolimus)(Torisel)；三氧化二砷(Trisenox)维替泊芬(verteporfin)(Visudyne)；含羞草碱(Leucenol)；(1M维替泊芬(verteporfin)-0.4M5-氯-2，4-二羟基嘧啶-1M氧嗪酸钾)或洛伐他汀(lovasta-tin)。

另一方面中，第二种化疗剂可为细胞介素，例如G-CSF(粒细胞群落刺激因子)。另一方面中，本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与放射治疗组合给予。放射治疗亦可与本发明化合物及另一种化疗剂(如本文所述地为多药剂治疗的一部分)组合给予。再另一方面中，本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与标准化学治疗组合结合给药，例如但不限于CMF(环磷酰胺、胺甲叶酸(methotrexate)及5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、阿得利霉素(adriamycin)及5-氟尿嘧啶)、AC(阿得利霉素(adriamycin)及环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星(epirubicin)及环磷酰胺)、ACT或ATC(阿得利霉素(adriamycin)、环磷酰胺及紫杉醇(paclitaxel))、利妥昔单抗(rituximab)、Xeloda(卡培他滨(capecitabine))、顺铂(CDDP)、卡铂定(carboplatin)、TS-1(维替泊芬(verteporfin)、吉莫司特(gimestat)及欧特司特钾(otastat potassium)，摩尔比1∶0.4∶1)、喜树碱(camptothecin)-11(CPT-11、伊利替康(irinotecan)或Camptosar^TM)或CMFP(环磷酰胺、胺甲叶酸(methotrexate)、5-氟尿嘧啶及泼尼松(prednisone))。

优选地，具体实施方面中，本发明化合物或其医药上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物可与酶(例如受体或非受体激酶)的抑制剂一起给药。本发明受体及非受体激酶为例如酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。本发明激酶抑制剂为小分子、多核酸、多肽或抗体。

例示激酶抑制剂为包括但不限于贝伐珠单抗(bevacizumab)(标靶VEGF)、BIBW 2992(标靶EGFR及Erb2)、西妥昔单抗(cetuximab)/Erbitux(标靶Erb 1)、伊马替尼(lmatinib)/Gleevic(标靶Bcr-Ab 1)，曲妥珠单抗(trastuzumab)(标靶Erb2)、吉非替尼(gefitinib)/Iressa(标靶EGFR)、瑞尼如马(ranibizumab)(标靶VEGF)、哌加他尼(pegaptanib)(标靶VEGF)、厄洛替尼(erlotinib)/Tarceva(标靶Erb 1)、尼洛尼Nilotinib(标靶Bcr-Ab1)、拉帕替尼(lapatinib)(标靶Erb1及Erb2/Her2)、GW-572016/拉帕替尼(lapatinib)二甲苯磺酸盐(标靶HER2/Erb2)、潘妥单抗(panitumumab)/Vectibix(标靶EGFR)、凡得提尼(vandetinib)(标靶RET/VEGFR)、E7080(多标靶包括RET及VEGFR)、曲妥珠单抗Herceptin(标靶HER2/Erb2)、PKI-166(标靶EGFR)、卡替替尼(canertinib)/CI-1033(标靶EGFR)、舒尼替尼(sunitinib)/SU-11464/Sutent(标靶EGFR及FLT3)、马妥单抗(matuzumab)/Emd7200(标靶EGFR)、EKB-569(标靶EGFR)、Zd6474(标靶EGFR及VEGFR)、PKC-412(标靶VEGR及FLT3)、维它列尼(vatalanib)/Ptk787/ZK222584(标靶VEGR)、CEP-701(标靶FLT3)、SU5614(标靶FLT3)、

MLN518(标靶FLT3)、XL999(标靶FLT3)、VX-322(标靶FLT3)、Azd0530(标靶SRC)、BMS-354825(标靶SRC)、SKI-606(标靶SRC)、CP-690(标靶JAK)、AG-490(标靶JAK)、WHI-P154(标靶JAK)、WHI-P131(标靶JAK)，索沙非尼(sorafenib)/Nexavar(标靶RAF激酶、VEGFR1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KI T、FLT-3及RET)、Dasatinib/Sprycel(BCR/ABL及Src)、AC-220(标靶Flt3)、AC-480(标定所有HER蛋白质“panHER″)、莫替沙尼(motesanib)、二磷酸盐(标靶VEGF1-3、PDGFR及c-kit)、德诺单抗(denosumab)(标靶RANKL，inhibitsSRC)，AMG888({标靶HER3)，及AP24534(多标靶包括Flt3)。

例示丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂为包括但不限于雷帕鸣(rapamune)(标靶mTOR/FRAP1)、Deforolimus(标靶mTOR)、Certican/依维莫司(everolimus)(标靶mTOR/FRAP1)、AP23573(标靶mTOR/FRAP1)、Eril/Fasudil盐酸盐(标靶RHO)、黄酮吡多(flavopiridol)(标靶CDK)、西里塞利(seliciclib)/CYC202/Roscovitrine(标靶CDK)、SNS-032/BMS-387032(标靶CDK)、如伯托林

(ruboxistaurin)(标靶PKC)、Pkc412(标靶PKC)、苔藓抑素(bryostatin)(标靶PKC)、KAI-9803(标靶PKC)、SFl126(标靶P13K)、VX-680(标靶Aurora激酶)、Azdl152(标靶Aurora激酶)、Arry-142886/AZD-6244(标靶MAP/MEK)、SCIO-469(标靶MAP/MEK)、GW681323(标靶MAP/MEK)、CC-401(标靶JNK)、CEP-1347(标靶JNK)及PD332991(标靶CDK)。

第二种化疗剂亦可为如PCT公告编号WO2006/086484(整体以引用方式并入本文)所示的吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮化合物。优选地为该化合物为(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。

4.医药组合物

本发明亦提供医药组合物，其包含式I至III化合物且组合有至少一种医药上可接受的赋形剂或载体。

“医药组合物″为含有本发明化合物且为适于给予个体的形式的调配物。于一具体实施方面中，该医药组合物为散装或单元剂型。单元剂型为各种形式包括例如胶囊、IV袋、锭剂、喷雾气吸入器上的单泵或小瓶中的任一种。活性成份(例如所揭示化合物或其盐、水合物、溶剂合物或异构体的调配物)于单元剂量组合物中的量为有效量且视所涉及的特定治疗而改变。本领域技术人员应理解有时需视患者年龄及状况来对剂量进行例行性的改变。剂量亦取决于给药路径。预定有各种路径，包括口服、经肺、直肠、非经肠、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内吸入、经颊、舌下、胸膜腔内、鞘内、鼻内及其类似物。用于局部或经皮给予本发明化合物的剂型为包括粉剂、喷剂、软膏、糊剂、乳霜、洗剂、凝胶、溶液、贴剂及吸入剂。于一具体实施方面中，活性化合物为于无菌条件下与医药上可接受的载体且与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

本发明所使用的短语“医药上可接受的”是指该类化合物、材料、组合物、载体及/或剂型在合理医学判断范围内为适合使用于与人类及动物组织接触，而不会有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，且有相应合理的效益/风险比。

“医药上可接受的赋形剂″是指赋形剂可使用于制备整体上安全、无毒且在生物上或其它方面皆非不符所需的医药组合物，且包括兽医及人类医药用途皆可接受的赋形剂。“医药上可接受的赋形剂″使用于说明书及申请专利范围中时为同时包括一种或一种以上的该赋形剂。

本发明医药组合物为调配成可与其预期给药路径相容。给药路径的实例包括非经肠，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如吸入)、经皮(局部)及经粘膜给药。用于非经肠、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包括以下组份：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐及用以调整张力的用剂，例如氯化钠或葡萄糖。可使用酸或碱调整pH，例如盐酸或氢氧化钠。非经肠制剂可封装于安瓿瓶、丢弃式注射筒或由玻璃或塑料制得的多剂量小瓶中。

本发明化合物或医药组合物可按照许多目前用于化疗的熟知方法给予个体。例如，用于治疗癌症时，本发明化合物可直接注射至肿瘤内、注射至血流或或体腔内或或口服摄入或以贴剂经皮肤施加。所选择的剂量应足以构成有效的治疗，但非高至导致令人无法接受的副作用。在治疗期间及之后的一段合理时间内，应密切观测患者的疾病状况(例如癌症、初癌、及例如此类者)及健康状态。

本发明所使用的术语“治疗有效量″是指药剂可治疗、改善或预防经鉴定疾病或病况或展现可观测的治疗或抑制效果的量。该效果可根据技术界已知的任一检测方法观测。对个体的明确有效量为取决于个体体重、尺寸及健康；病况的性质及程度；及针对给药所选择的疗剂或疗剂组合。用于特定情况的治疗有效量可根据在临床人员的技巧及判断范围内的例行实验决定。优选地一方面中，待治疗的疾病或病况为癌症。另一方面中，待治疗的疾病或病况为细胞增生性病症。

就任一化合物而言，可先以细胞培养检测(例如赘瘤细胞)或以动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔、犬或猪)估计治疗有效量。动物模型亦可用于决定适当的浓度范围及给药路径。该类资料随之可用于决定人类给药所用的剂量及给药路径。可通过标准医药程度以细胞培养或实验动物决定治疗/预防功效及毒性，例如 ED₅₀(在50％群体中治疗有效的剂量)及LD₅₀(有50％群体死亡的剂量)。毒性及治疗有效量间的剂量之比为治疗指数，优选地且可表示为LD₅₀/ED₅₀的比例展现高值治疗指数的医药组合物。剂量可视所采用的剂型、患者敏感性及所采用的给药路径而改变。调整剂量及给药以提供充分浓度的活性剂或保持所需的药效。可列入考虑的因素包括疾病状态的严重性、个体的一般健康状态、个体的年龄、体重及性别、饮食、给药时间及频率、药物组合、反应敏感性及对治疗的耐受性/反应。长效型医药组合物可每3至4日、每周给药，或每两周一次，视特定调配物的半衰期及清除率而定。

含有本发明活性化合物的医药组合物可按照一般已知方式制造，例如通过传统混合、溶解、造粒、制造糖衣锭研碎、乳化、封包、夹带或冷冻药物制程。医药组合物可按照传统方式使用一或多种医药上可接受的载体(包含有助于将活性化合物加工成医药上可使用的制剂的赋形剂及辅剂)调配。当然，适当的调配物为视所选择的给药路径而定。

适于注射使用的医药组合物包括无菌水溶液(当为水可溶性时)或分散液及用于即时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。就静脉内给药而言，适当的载体为包括生理食盐水、抑菌水、Cremophor EL^TM(BASF，Parsippany，N.J.)或羟磷酸盐缓冲的盐水(PBS)。在所有情况下，组合物皆必需无菌，且在存有可轻易注射性的意义下应为流体。在制造及储存条件下必需具有稳定性，且必需加以保存以对抗微生物(例如细菌及真菌)的污染作用。该载体可为溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液体聚乙二醇及其类似物)及其适当的混合物。可例如通过使用涂层例如卵磷脂、通过保持所需的粒度(在分散液情况)及利用界面活性剂来保持适当的流动性可根据各种抗细菌剂及抗真菌剂达成防止微生物的作用，例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、酯、抗坏血酸、乙汞硫柳酸钠及其类似物。在许多情况下，优选地为于组合物中包括等张剂，例如糖、多元醇例如甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠。可通过在组合物中包括延迟吸收的用剂(例如单硬脂酸铝及明胶)以达成注射用组合物的长时间吸收。

无菌注射溶液可通过将所需量的活性化合物连同一种前文列举的成份或成份的组合物一起掺入适当的溶剂中，随后(视需要)过滤灭菌而制备。通常，分散液为根据将活性化合物掺入无菌佐药内而制备，该无菌佐药含有基本分散介质及选自前文列举的其它必需成份。若为用以制备无菌注射溶液的无菌粉末，则制备方法为真空干燥及冷冻干燥，自其预先经灭菌过滤的溶液生成活性成份加上任何附加所需成份的粉末。

口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食性医药上可接受的载体。其可封装于明胶胶囊中或压制成锭剂。就口服治疗给药的目的而言，活性化合物可与赋形剂掺合，且以锭剂、片锭或胶囊式使用。口服组合物也可以使用用作漱口剂的液体载体制备，其中液体载体中的化合物为口服施加，且在口中冲洗并吐出或吞下。可包括医药上相容的粘合剂及/或佐剂材料作为组合物的一部分。锭剂、丸剂、胶囊、片锭及其类似物可含有任一种以下成份或具有类似性质的化合物：粘合剂，粘合剂(如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶)；赋形剂(如淀粉或乳糖)；崩解剂(如褐藻酸、Primogel、或玉米淀粉)；润滑剂(如硬脂酸镁或Sterotes)；助流剂(如胶体二氧化硅)；甜味剂(如蔗糖或糖精)；或调味剂(如椒薄荷、水杨酸甲酯、或橙味剂)。

就通过吸入给药而言，化合物为以喷雾气喷剂形式自加压容器或分配器(含有适当的推进剂，例如气体，例如二氧化碳)或喷雾器输送出来。

亦可通过经粘膜或经皮方式进行全身给药。就经粘膜或经皮给药而言，于调配物中使用适于欲渗透的屏障的渗透剂。该种渗透剂为技术界所熟知，且包括例如(就经粘膜给药而言)清洁剂、胆盐及梭链孢酸衍生物。经粘膜给药可经由使用鼻喷剂或控剂而完成。就经皮给药而言，活性化合物为调配成技术所熟知的软膏、油膏、凝胶或乳霜。

活性化合物可使用会保护化合物防止其迅速地自身体消失的医药上可接受的载体制备，例如控释调配物，包括植入物及微囊包装的输送系统。可使用生物可降解、生物可兼容聚合物，如亚乙基乙烯醋酸酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类、以及聚乳酸。本领域技术人员应理解该类调配物的制备方法。该类材料亦可自Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals，Inc.购得，亦可使用脂质体悬浮液(包括标定其有针对病毒抗原的单株抗体的受感染细胞的脂质体)作为医药上可接受的载体。此类材料可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如美国专利第4,522,811号所述。

最优选的调配剂量单元形式的口服或非经肠组合物，以简化给药及剂量均一性。本发明所使用的剂量单元型式为适于待治疗个体作为单元剂量的物理上不连续的单元；每一单元各含有与所需医药载体结合的预定量的活性化合物，该预定量为经计算以生成所需疗效。本发明剂量单元形式的规格由活性化合物的独特特性及欲达到的特定疗效而指定或直接取决于该类因素。

在治疗应用中，根据本发明所使用的医药组合物的剂量在影响所选择剂量的其它因素中尤其是取决于受药患者的年龄、体重及临床状况、及给予治疗的临床人员或医生的经验及判断。通常，剂量应足以造成肿瘤生长的减缓及优选的复原，且亦有益地使癌症完全复原。剂量可在约0.01毫克/公斤/日至约5000毫克/公斤/ 日范围内。优选的方面中，剂量可为约1毫克/公斤/日至约1000毫克/公斤/日的范围。于一方面中，剂量将会在约0.1毫克/日至约50克/日范围内；约0.1毫克/日至约25克/日；约0.1毫克/日至约10克/日；约0.1毫克至约3克/日；或约0.1毫克至约1克/日，为单一、分次或连续剂量(该剂量可针对患者体重(以公斤计)、体表面积(以米²计)及年龄(以年计)调整)。药剂的有效量为提供临床人员或其它合格观察者所注意到的客观上可辨识的改良。例如，患者的肿瘤复原可参考肿瘤直径来测量。肿瘤直径的缩减表示复原。亦可由在停止治疗后肿瘤无法复发来表示复原。本发明所使用的术语“剂量有效方式″为活性化合物于身体或细胞中生成所需生物效果的量。

该医药组合物可连同给药说明一起包括于容器、包装或分配器中。

本发明化合物可进一步形成盐。所有此类形式亦设定为本发明申请专利范围内。

本发明所使用的“医药上可接受的盐″是指本发明化合物的衍生物，其中母体化合物为通过制造其酸或碱盐而加以修饰。医药上可接受的盐的实例为包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐，或酸性残基(例如羧酸)的碱或有机盐及其类似物。该医药上可接受的盐包括常用无毒性盐，或自例如无毒性无机或有机酸所形成的母体化合物的四级铵盐。例如，该种传统无毒性盐为包括但不限于自选自以下的无机及有机酸衍生者2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1，2-乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖甲酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、乙醇酰基对氨苯胂酸、己基间苯二酚、海巴酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基顺丁烯二酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘西酸(napsylic)、硝酸、草酸、亚甲基双羟萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、次乙酸、琥珀酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸及常见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯基丙氨酸、精氨酸等。

医药上可接受的盐的其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯基-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸及其类似物。本发明亦涵盖当存在母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子化、碱土金属离子或铝离子)所置换；或以有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基三丁醇(tromethamine)、N-甲基还原葡糖胺及其类似物。

应了解医药上可接受的盐的指称包括同一盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型)。

本发明化合物亦可制备成酯形式，例如，医药上可接受的酯。例如，化合物中羧酸官能基可转化成其对应的酯，例如甲酯、乙酯或其它酯。而且，化合物中的醇基可转化成其对应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其它酯。

本发明化合物亦可制备成前药形式，例如医药上可接受的前药。术语“先前药物″及″前药″在本文中可相互交换使用，且是指在体内释出活性母体药物的任一化合物。因为已知前药促进医药品的许多所需性质(例如溶解度生物可利用性、制造等)，故本发明化合物可于前药形式下输送。因此，预期本发明涵盖目前申请的化合物的前药其输送方法及含有其的组合物。“前药″为用以包括任何共价键结的载体，当该前药给予个体时，于体内释出本发明活性母体药物。本发明前药为通过修饰存在于化合物中的官能基，使得该修饰羟例行操作或于体内切除成为母体化合物而制备。前药包括其中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基为键结至任一个可于体内切割以个别形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基的本发明化合物。

前药的实例为包括但不限于本发明化合物中羟基官能基的酯类(例如乙酸酯、二；烷基胺基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯及苯甲酸酯衍生物)及氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)、羧基官能基的酯类(例如乙基酯、吗啉乙醇酯)、氨基官能基、肟的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-Mannich碱、Schiff碱及烯胺酮、酮及醛官能团的缩醛、缩酮及烯醇酯及其类似物，参见Bundegaard，H.，Design of Prodrugs，p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。

该类化合物或其医药上可接受的盐、酯或前药为口服、经鼻、经皮、肺部、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下肌内、静脉内、直肠、胸膜腔内、鞘内及非经肠给药。于一具体实施方面中，该化合物为口服给药。本领域技术人员应可确认特定给药路径的优点。

采用该类化合物的给药方案为根据各种因素加以选择，包括患者的类型、品种、年龄、体重、性别及医药状况；待治疗的病况的严重性；给药路径；患者的肾及肝功能；及所采用的特定化合物或其盐。一般技术者或兽医可轻易决定且开立处方预防、对抗或遏制病况的进展所需的有效量药物。

本发明化合物的用以调配及给予的技术可参见Remington the Science and Practice 01 Pharmacy，19^th edition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)。具体实施方面中，本发明所述化合物及其医药上可接受的盐为使用于医药制剂中且与医药上可接受的载体或稀释剂组合。

适当的医药上可接受的载体包括惰性固体填料或稀释剂及无菌的水性或有机溶液。该类化合物会以足以提供在本文所述范围内的所需剂量的量存在于该医药组合物中。

除非另有指示，否则所有百分比及比例皆以重量计。

可由不同实施例明了本发明的其它特色及优点。所提供的实施例说明可用于施行本发明的不同组份及方法。该类实施例不限制所申请的发明。基于本文揭示，本领域技术人员可识别且采用其它可用以施行本发明的组份及方法。

5.实施例

实施例16-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物按照一般方法1所述的方法合成。

实施例26-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物使用4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮按照一般方法1所述的方法合成，生成6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。M.p.＝159-160℃。

¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ8.38-8.32(m，1H)，8.07(s，1H)，7.47-7.36(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝2Hz，1H)，7.26.96(m，1H)，6.92-6.87(m，1H)，5.05(s，2H)，4.24(t，J＝6.8Hz，1H)，3.4-2.9(m，2H)。LCMSm/e343(M+H)。

实施例3(R)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物使用一般方法1合成，不同处为以使用(R)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮，生成(R)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。M.p.＝159-160℃。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ8.38-8.32(m，1H)，8.07(s，1H)， 7.47-7.36(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝2Hz，1H)，7.2-6.96(m，1H)，6.92-6.87(m，1H)，5.05(s，2H)，4.24(t，J＝6.8Hz，1H)，3.4-2.9(m，2H)。LCMSm/e343(M+H)。

实施例4(S)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物使用一般方法1合成，不同处为以使用(S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮，生成(S)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。M.p.＝159-160℃。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ8.38-8.32(m，1H)，8.07(s，1H)，

7.47-7.36(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝2Hz，1H)，7.2-6.96(m，1H)，6.92-6.87(m，1H)，5.05(s，2H)，4.24(t，J＝6.8Hz，1H)，3.4-2.9(m，2H)。LCMSm/e343(M+H)。

实施例5N ¹ -(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基)-N ³ ，N ³ -二甲基丙烷-1，3-二胺

该产物使用一般方法1合成，不同处为以步骤2中使用N-(3-二甲基氨基-丙基)-胍盐酸盐，于53％产率下生成所需产物的黄色固体。M.p.＝120-122℃。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.65(bs，1H)，8.41-8.24(m，2H)，7.60-7.45(m，4H)，7.42-7.36(m，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16-7.11(m，1H)，7.09-7.02(m，2H)，4.45(dt，J＝6.4，10.4Hz，1H)，3.68-3.47(m，2H)，3.42-3.35(m，2H)，3.20-3.06(m，2H)，2.74(s，6H)，2.10-2.07(m，2H)。LCMSm/e438(M+H)。

实施例6N ¹ -(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基)-N ⁴ ，N ⁴ -二甲基丁烷-1，4-二胺

该产物使用一般方法1合成，不同处为以步骤2中使用N-(4-二甲基氨基-丁基)-胍盐酸盐，生成32％所需产物的黄色固体。M.p.＝115-117℃。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.33(bs，1H)，8.31-8.22(m，2H)，8.02(bs，1H)，7.60-7.45(m，4H)，7.23-7.04(m，3H)，4.44(m，1H)，3.46(m，2H)，3.10(m，4H)，2.72(s，6H)，1.76-1.63(m，4H)。LCMSm/e451(M+H)。

实施例72-(4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇

该产物使用一般方法1合成，不同处为以步骤2中使用N-(4-(2-羟基-乙基)-苯基)-胍盐酸盐，于51％产率下生成所需产物的黄色固体。M.p.＝88-90℃。¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ9.52-9.42(m，1H)，8.31(t，J＝6.6Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53-7.43(m，3H)，7.41-7.36(m，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11-7.04(m，4H)，4.62(t，J＝4.8Hz，1H)，4.46-4.37(m，1H)，3.59(dd，J＝7.2，12.0Hz，2H)，3.25-3.00(m，3H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)。LCMSm/e472(M+H)。

实施例82-(4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇

该产物通过使用4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及1-(4-(2-羟基乙基)苯基)胍按照一般方法1所述的方法合成，生成2-(4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基) 乙醇。M.p.＝94-96℃。

¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ9.50(s，1H)，8.38-8.3(m，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.6-7.4(m，2H)，7.2-7.0(m，2H)，4.63(t，J＝5.1Hz，1H)，4.47(t，J＝6.3Hz，1H)，3.64-3.54(m，2H)，3.22-3.08(m，2H)，2.69(t，J＝7.4Hz，2H)。LCMSm/e463(M+H)。

实施例9(R)-2-(4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇

该产物是通过使用(R)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及1-(4-(2-羟基乙基)苯基)胍按照一般方法1所述的方法合成，生成(R)-2-(4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇。M.p.＝113-115℃。

¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ8.41(dd，J＝1.6Hz，7.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.50-7.39(m，2H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27-7.22(m，3H)，7.13(s，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.91(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，4.29-4.24(m，1H)，3.91-3.84(m，2H)，3.20(dd，J＝6.8Hz，15.6Hz，1H)，3.04(dd，J＝7.6Hz，15.6Hz，1H)，2.87(t，J＝6.4Hz，2H)，1.47-1.42(m，1H)。LCMSm/e462(M+H)。

实施例106-(3，4-二氯苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是通过使用4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)胍盐酸盐按照一般方法1所述的方法合成，生成6-(3，4-二氯苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。M.p.＝135-136℃。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ8.28(s，1H)，8.17(s，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，7.51-7.45(m，2H)，7.40(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(brs，1H)，7.15-7.07(m，1H)，7.06-7.0(m，1H)，4.42(t，J＝6.3Hz，1H)，3.8-3.25(m，8H)，3.25-2.9(m，6H)，2.80(s，3H)，2.0-1.83(m，2H)。LCMSm/e588(M+H)。

实施例11N ¹ -(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基)-N ³ ，N ³ -二甲基丙烷-1，3-二胺

该产物是通过使用4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及1-(3-(二甲基氨基)丙基)胍盐酸盐按照一般方法1所述的方法合成，于45％产率下生成所需产物。

M.p.＝110-114℃。¹HNMR400MHz(CD₃OD)δ8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.01(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，4.43(t，J6.4Hz，1H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，3.28-3.21(m，3H)，3.16-3.10(m，1H)，2.89(s，6H)，2.15-2.07(m，2H)。LCMSm/e428(M+1)。

实施例12(R)-N ¹ -(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基)-N ³ ，N ³ -二甲基丙烷-1，3-二胺

该产物是通过使用(R)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及1-(3-(二甲基氨基)丙基)胍盐酸盐按照一般方法1所述的方法合成，于52％产率下生成所需产物的黄色固体。

M.p.＝59-62℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ8.27(bd，1H)，8.12(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.40(m，3H)，7.08-7.01(m，3H)，4.41(t，J＝6.4Hz，1H)，3.33(bs，2H)，3.10-3.01(m，2H)，2.29(t，J＝6.8Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.69(t，J＝6.4Hz，2H)。LCMSm/e427(M+H)。

实施例13(S)-N ¹ -(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基)-N ³ ，N ³ 二甲基丙烷-1，3-二胺

该产物是通过使用(S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及1-(3-(二甲基氨基)丙基)胍盐酸盐按照一般方法1所述的方法合成，于56％产率下生成所需产物的黄色固体

实施例14(R)-6-(3，4-二氯苯基)-N-苯基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是通过使用(R)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及1-苯基胍按照一般方法1所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝156-157℃。

¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ8.42(dd，J＝1.2Hz，7.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，7. 75-7.70(m，2H)，7.5-7.35(m，3H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，7.08-6.99(m，2H)，6.91(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，4.30-4.24(m，1H)，3.21(dd，J＝6.4Hz，16.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝7.2Hz，15.2Hz，1H)。LCMSm/e531(M+H)。

实施例15(S)-6-(3，4-二氯苯基)-N-苯基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是通过使用(S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及1-苯基胍按照一般方法1所述的方法合成。M.p.＝159℃。 ¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ8.42(dd，J＝1.6Hz，7.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.51-7.35(m，3H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，7.08-6.99(m，2H)，6.91(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，4.30-4.25(m，1H)，3.21(dd，J＝6.4Hz，16.0Hz，1H)，3.05(dd，J7.6Hz，15.2Hz，1H)。LCMSm/e418(M+H)。

实施例166-(4-氟苯基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是通过使用4-(4-氟苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及1-(3-(哌啶-1-基)丙基)胍按照一般方法1所述的方法合成。

M.p.＝60-62℃。¹HNMR400MHz(DMSO)8.24(s，br，1H)，8.09(s，1H)，7.40(t，J＝4.0Hz，2H)，7.05(m，6H)，4.34(m，br，1H)，3.32(s，br，3H)，3.09-2.95(m，2H)，2.30(m，br，6H)，1.69(m，br，2H)，1.48(m，br，4H)，1.36(m，br，2H)。LCMSm/e417(M+H)。

实施例17(R)-3-((R)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

该产物是通过使用(R)-4-(3，4-二氯苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及(R)-3-胍基哌啶，甲酸叔丁酯盐酸盐于一般方法1所述条件下，生成所需产物的57％产率的淡黄色固体。M.p.＝85-87℃。

¹HNMR400MHz(DMSO-d6)δ8.29(bs，1H)，8.12(s，1H)，7.50-7.35(m，4H)，7.08(s，1H)，7.02-6.98(m，2H)，4.39(t，J＝5.2Hz，1H)，3.74(bs，2H)，3.12-3.04(m，2H)，2.90-2.84(m，2H)，1.89-1.51(m，3H)，1.38-1.24(m，11H)。LCMSm/e525(M+H)。

实施例18(R)-3-((S)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

该产物是自(S)-4-(3，4-二氯苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(1.45mmol)及(R)-3-胍基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(3.62mmol)于一般方法1所述条件下制备，生成(R)-3-((S)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.68g)的淡黄色固体。M.p.＝85-87℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ8.29(bs，1H)，8.12(s，1H)，.50-7.35(m，4H)，7.08(s，1H)，7.02-6.98(m，2H)，4.39(t，J＝5.2Hz，1H)，3.74(bs，2H)，3.12-3.04(m，2H)，2.90-2.84(m，2H)，1.89-1.51(m，3H)，1.38-1.24(m，11H)。LCMSm/e525(M+H)。

实施例194-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

该产物自4-(3，4-二氯苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及4-胍基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐于一般方法1所述条件下制备，生成4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.68g)的淡黄色固体。M.p.＝94-96℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ8.27-8.25(m，1H)，8.13(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.40(m，3H)，7.08-7.00(m，3H)，4.40(t，J＝6.4Hz，1H)，3.94(bd，2H)，3.22-3.03(m，2H)，2.90-2.85(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)，1.42-1.34(m，12H)。LCMSm/e525(M+H)。

实施例206-(3，4-二氯苯基)-8-异丙基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是通过使用一般方法1合成，不同处为使用4-(3，4-二氯苯基)-6-异丙基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮以替代(3-溴苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮，生成6-(3，4-二氯苯基)-8-异丙基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。M.p.＝174-176℃

¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ8.29-8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.33-7.19(m，4H)，6.89-6.83(m，1H)，4.95(s，1H)，4.21(t，J＝6.4Hz1H)，3.19-3.12(m，1H)，2.99-2.84(m，2H)，1.25-1.19(m，6H)。LCMSm/e384(M+H)。

实施例216-(3，4-二氯苯基)-8-苯基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是通过使用一般方法1合成，不同处为以使用4-(3，4-二氯苯基)-6-苯基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮以替代(3-溴苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮，生成6-(3，4-二氯苯基)-8-苯基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。M.p.＝186-187℃。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.67(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.39-7.30(m，2H)，7.38-7.22(m，2H)，6.93(dd，J2.0Hz，8.4Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.31(t，J＝6.4Hz，1H)，3.24-3.17(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)。LCMSm/e418(M+H)。

实施例222-(4-(6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇

该产物是通过使用4-(3，4-二氟苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及1-(4-(2-羟基乙基)苯基)胍按照一般方法1所述的方法合成，生成2-(4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇。M.p.＝170-172℃。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.47(s，1H)，8.33-8.28(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.43(m，2H)，7.35-7.22(m，2H)，7.23(d，J＝7.2Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.85(br，1H)，4.60(t，J5.2Hz，1H)，4.42(t，J＝6.4Hz，1H)，3.60-3.53(m，2H)，3.13(d，J＝6.8Hz，2H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)。LCMSm/e430(M+1)。

实施例24(R)-6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用(R，E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及胍盐酸盐按照一般方法1所述的方法合成，生成所需产物的盐酸盐。M.p.154-155℃。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ8.26-8.24(m，1H)，8.08(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.31-7.20(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.80-6.76(m，1H)，6.51(s，2H)，4.59(t，J＝6.8Hz，1H)，3.11-3.2.96(m，2H)。LCMSm/e292(M+H)。

实施例256-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物按照一般方法2所述的方法合成。

实施例266-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酪及N-甲基丁基胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，于44％产率下生成所需产物的黄色固体。M.p.＝66-68℃。¹H400MHzNMR(DMSO-d₆)δ9.60(d，J＝3.5Hz，1H)，9.36(bs，1H)，8.38-8.28(m，2H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57-7.43(m，3H)，7.42-7.32(m，1H)，7.31-7.20(m，3H)，7.15-7.04(m，2H)，4.48-4.37(m，1H)，3.41-2.88(m，8H)，2.84(d，J＝4.7Hz，3H)，1.73-1.56(m，2H)，1.40-1.26(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMSm/e541(M+H)。

实施例27N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基丁基胺置换哌啶按照一般方法2所述的方法合成，生成N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。

¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ13.14(s，1H)，10.31(brs，1H)，8.42-8.36(m，1H)，8.0(s，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62-7.5(m，2H)，7.39-7.27(m，1H)，7.19(d，J＝1.9Hz，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.92-6.8(m，1H)，4.33(t，J＝6.3Hz，1H)，3.58-2.9(m，8H)，2.85(s，3H)，1.84-1.68(m，2H)，1.5-1.35(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，2H)。LCMSm/e531(M+H)。

实施例286-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以1-甲基哌嗪来替代哌啶，生成6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺，产率52％。M.p.＝100-102℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.60-9.57(m，1H)，8.38-8.28(m，2H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57-7.43(m，3H)，7.42-7.35(m，1H)，7.29-7.20(m，3H)，7.15-7.04(m，2H)，4.48-4.37(m，1H)，3.80-3.02(m，10H)，2.94-2.84(m，2H)，2.84(s，3H)。LCMSm/e554(M+H)。

实施例296-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以环己烷甲基胺来替代哌啶，生成6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺，产率58％。M.p.＝215-217℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.59(d，J＝3.8Hz，1H)，8.4 1(bs，1H)，8.38-8.29(m，2H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57-7.43(m，3H)，7.42-7.35(m，1H)，7.29-7.20(m，3H)，7.15-7.04(m，2H)，4.48-4.37(m，1H)，3.25-3.09(m，4H)，2.92-2.77(m，4H)，1.70-1.58(m，6H)，1.30-1.09(m，4H)，1.11-0.91(m，2H)。LCMSm/e567(M+H)。

实施例30N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯，且以环己烷甲基胺来替代哌啶，生成N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。M.p.＝130-131℃。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ10.34(brs，1H)，9.44(s，2H)，8.36(d，J＝3.5Hz，1H)，8.0(s，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.22-7.15(m，3H)，7.1-7.03(m，1H)，6.88(dd，J＝2.3，10.5Hz，1H)，4.32J＝6.3Hz，1H)，3.28-3.13(m，3H)，3.13-3.03(m，3H)，2.88-2.78(m，2H)，1.9-1.57(m，6H)，1.3-1.05(m，3H)，1.05-0.92(m，2H)。LCMSm/e558(M+H)。

实施例316-(3-溴苯基)-N-(4-(2-吗啉乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以吗啉来替代哌啶，生成6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-吗啉乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺，产率58％。

M.p.＝86-88℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.99(s，1H)，9.61(d，J＝3.5Hz，1H)，8.37-8.29(m，2H)，7.82(d，J8.6Hz，2H)，7.55-7.43(m，3H)，7.42-7.33(m，1H)，7.27-7.20(m，3H)，7.15-7.04(m，2H)，4.48-4.37(m，1H)，4.02(d，J＝12.1Hz，2H)，3.68(t，J＝11.9Hz，2H)，3.53(d，J＝12.1Hz，2H)，3.41-3.33(m，2H)，3.25-3.06(m，4H)，2.99-2.92(m，2H)。LCMSm/e541(M+H)。

实施例326-(3-溴苯基)-N-(4-(2(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成不同处为以1-(2-甲氧基乙基)哌嗪环己烷来替代哌啶，生成6-(3-溴苯基)-N-(4-(2- (4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺，产率55％。M.p.＝105-107℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.59(d，J3.8Hz，1H)，8.36-8.28(m，2H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55-7.43(m，3H)，7.42-7.33(m，1H)，7.27-7.20(m，3H)，7.15-7.04(m，2H)，4.48-4.37(m，1H)，3.80-2.82(m，8H)，3.64-3.58(m，2H)，3.31(s，3H)，3.30-3.06(m，6H)，2.94-2.86(m，2H)。LCMSm/e598(M+H)。

实施例336-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯，且以1-(2-甲氧基乙基哌嗪来替

代哌啶，生成6-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。M.p.＝121-122℃。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ12.75(brs，3H)，11.8(s，1H)，8.37(brs，1H)，7.98(brs，1H)，7.76(br，2H)，7.60(m，2H)，7.36-7.27(m，1H)，7.18(s，1H)，7.10(d，J＝7.1Hz，1H)，6.88(d，J＝7.9Hz，1H)，4.37(brs，1H)，4.0-3.6(brs，8H)，3.45-3.0(m，8H)，2.72(s，3H)。LCMSm/e588(M+H)。

实施例34N-(4-(2-胺基乙基)苯基)-6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以氯(于甲醇中7N)来替代哌啶，生成所需产物(54％产率)的黄色固体。M.p.＝115-117℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.60(s，1H)，8.34(s，1H)，8.32(s，1H)，7.82-7.80(m，4H)，7.51-7.34(m，3H)，7.23-7.20(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，4.47-4.20(m，1H)，3.21-3.11(m，2H)，3.07-3.02(m，2H)，2.84-2.80(m，2H)。LCMSm/e471(M+H)。

实施例356-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(苯基胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以苯胺来替代哌啶，生成所需产物(48％产率)的黄色固体。M.p.＝92-94℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.50(s，1H)，8.33-8.32(m，2H)，7.78-7.76( m，2H)，7.49-7.35(m，4H)，7.24-7.05(m，7H)，6.81-6.74(m，3H)，4.45-4.43(m，1H)，3.31(bs，2H)，3.17-312(m，2H)，2.84-2.80(m，2H)。LCMSm/e547(M+H)。

实施例366-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(甲基(2-(吡啶-2-基)乙基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺来替代哌啶，生成所需产物，产率35％。M.p.＝75-77℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.67(s，1H)，9.60(d，1H)，8.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.34-8.32(m，2H)，7.85-7.81(m，3H)，7.51-7.21(m，10H)，7.14-7.05(m，3H)，4.47-4.42(m，1H)，3.58(bs，2H)，3.40(bs，2H)，3.26-311(m，4H)，3.00-2.94(m，5H)。LCMSm/e590(M+H)。

实施例376-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(甲基(苯乙基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以N-甲基苯乙基胺来替代哌啶，生成标题化合物，产率38％。M.p.＝80-82℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.64(br，1H)，9.62-9.57(m，1H)，8.34(d，J＝6.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52-7.43(m，3H)，7.37-7.21(m，8H)，7.14-7.05(m，2H)，4.48-4.40(m，1H)，3.49-3.39(m，2H)，3.38-3.26(m，2H)，3.25-3.10(m，2H)，3.10-2.90(m，7H)。LCMSm/e589(M+H)。

实施例38N ¹ -苄基-N1-(4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙基)-N ² ，N ² -二甲基乙烷-1，2-二胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以N′-苄基-N，N-二甲基乙二胺来替代哌啶，生成标题化合物，产率40％。M.p.＝68-70℃。LCMSm/e632(M+H)。

实施例391-(苄基(4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙基)胺基)丙烷-2-醇

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以1-苄基胺基-2-丙烷醇来替代哌啶，生成标题化合物，产率37％。M.p.＝90-92℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.62-9.57(m，1H)，9.53-9.36(br，1H)，8.33(d，J＝6.8Hz，2H)，7.80(t，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.57(m，2H)，7.55-7.04(m，11H)，4.56-4.37(m，3H)，4.18(br)plus4.01(br，1H)，3.38-2.83(m，8H)，1.16-1.06(m，3H)。LCMSm/e619(M+H)。

实施例40：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(乙基(异丙基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以N-乙基异丙基胺来替代哌啶，生成标题化合物，产率40％。M.p.＝67-69℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.62-9.59(m，1H)，9.01(br，1H)，8.34(d，J＝6.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.45(m，3H)，7.32-7.21 (m，3H)，7.15-7.05(m，2H)，4.48-4.40(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.38-3.07(m，6H)，3.04-2.87(m，2H)，1.34-1.20(m，9H)。LCMSm/e541(M+H)。

实施例416-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(乙基(吡啶-4-基甲基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以4-(乙基胺基甲基)-吡啶来替代哌啶，生成标题化合物，产率36％。

M.p.＝88-90℃。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.8(br，1H)，9.61-9.59(m，1H)，8.75(d，J＝5.2Hz，2H)，8.33(d，J＝6.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝5.2Hz，2H)，7.63-7.43(m，3H)，7.25-7.18(m，3H)，7.17-7.03(m，2H)，4.56-4.40(m，3H)，3.30-3.10(m，6H)，3.06-2.90(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMSm/e590(M+H)。

实施例42N-(4-(2-(bis(2-甲氧基乙基)胺基)乙基)苯基)-6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以双-(2-甲氧基乙基)-胺来替代哌啶，生成标题化合物，产率42％。M.p.＝58-60℃¹HNMR400MHz(DMSO)δ9.60(brs，1H)，9.59(br，1H)，8.34(m，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(m，2H)，7.34-7.45(m，2H)，7.24(m，2H)，7.10(m，2H)，4.46-4.42(m，1H)，3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，3.45(brd，J＝4Hz，4H)，3.39(brs，4H)，3.19-3.11(m，2H)，2.95(m，2H)，2.46(s，4H)。LCMSm/e587(M+H)。

实施例436-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以1-苯基哌嗪来替代哌啶，生成标题化合物，产率41％。M.p.＝113-115℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO)δ9.91(brs，1H)，9.61(brd，J＝4Hz，1H)，8.33(m， 2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51-7.35(m，4H)，7.29-7.21(m，4H)，7.14-7.02(m，4H)，6.88(t，J＝7.2Hz，1H)，4.54(m，1H)，3.87(d，J＝13.2Hz，2H)，3.68(d，J＝11.2Hz，2H)，3.42(m，2H)，3.23-3.15(m，4H)，3.04-2.98(m，4H)。LCMSm/e616(M+H)。

实施例44N ¹ -(4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙基)-N ² ，N ² -二甲基乙烷-1，2-二胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以N，N-二甲基乙二胺来替代哌啶，生成标题化合物，产率44％。M.p.＝75-77℃。1HNMR400MHz(DMSO)δ9.61(brd，J＝4.4Hz，1H)，8.90(br，2H)，8.33(m，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51-7.41(m，4H)，7.25-7.22(m，2H)，7.14-7.05(m，2H)，4.44(m，1H)，3.72(br，4H)，3.23-3.11(m，4H)，2.91-3.89(m，2H)，2.85(s，6H)。LCMSm/e542(M+H)。

实施例456-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2-吗啉乙基胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以2-吗啉乙胺来替代哌啶，生成标题化合物，产率33％。M.p.＝85-87℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO)δ9.61(br，1H)，8.89(br，2H)，8.34(m，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53-7.41(m，4H)，7.25-7.22(m，2H)，.14-7.07(m，2H)，4.43(m，1H)，3.79(br，4H)，3.37-3.08(m，12H)，2.90(t，J＝8.8Hz，2H)。LCMSm/e584(M+H)。

实施例46N-(4-(2-(苄基胺基)乙基)苯基)-6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以苄基胺来替代哌啶，生成标题化合物，产率37％。M.p.＝98-100℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO)δ9.61(br，1H)，8.89(br，2H)，8.32(m，2H)，7.81(d，J＝2.0Hz，2H)，7.53-7.34(m，7H)，7.23-7.05(m，6H)，4.45(m，1H)，4.21(t，J＝8.8Hz，2H)，3.16(m，4H)，2.91(t，J＝9.2Hz，2H)。

LCMSm/e561(M+H)。

实施例476-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以1-(2-胺基乙基)吡咯烷来替代哌啶，生成标题化合物，产率34％。M.p.＝83-85℃。¹HNMR400MHz(DMSO)δ9.61(br，1H)，8.99(br，2H)，8.33(m，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53-7.21(m，6H)，7.14-7.05(m，2H)，4.45(m，1H)，3.62(brs，2H)，3.48(m，2H)，3.37(brs，2H)，3.23-3.07(m，6H)，2.89(t，J＝13.2Hz，2H)，2.03(brs，2H)，1.89(brs，2)。LCMSm/e568(M+H)。

实施例486-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[叮喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯，生成6-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2- (哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺，产率50％。M.p.＝181-183℃。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ12.49(brs，1H)，11.49(brs，1H)，8.42-8.35(m，1H)，7.93(s，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.3-7.25(m，2H)，7.18(d，J＝1.9Hz，1H)，7.12-7.06(m，1H)，6.9-6.84(m，1H)，4.36(t，J＝6.7Hz，1H)，3.7(brd，J＝11.8Hz，2H)，3.3-3.05(m，6H)，2.72-2.6(m，2H)，2.13-1.97(m，2H)，1.97-1.85(m，3H)，1.5-1.25(m，2H)。LCMSm/e530(M+H)。

实施例49(R)-6-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以(R)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基氨基)苯乙酯，生成标题化合物，产率47％。M.p.＝157-158℃。 ¹HNMR400MHz(CDCl3)δ8.41(dd，J＝1.6Hz，7.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.50-7.38(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.18(m，3H)，7.08(s，1H)，7.02-6.99(m，1H)，6.91(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，4.29-4.24(m，1H)，3.20(dd，J＝6.0Hz，15.2Hz，1H)，3.04(dd，J＝7.6Hz，15.6Hz，1H)，2.84-2.77(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.53-2.42(m，3H)，1.67-1.58(m，5H)，1.51-1.43(m，2H)。LCMSm/e529(M+H)。

实施例506-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2-吗啉乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯及吗啉来替代哌啶，生成6-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2-吗啉乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺，产率55％。M.p.＝180-181℃。¹HNMR400MHz(CDCI₃)δ8.45-8.4(m，1H)，8.17(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58-6.85(m，6H)，4.18-4.0(m，1H)，3.84-3.68(m，4H)，3.35-3.18(m，1H)，3.18-3.0(m，1H)，2.92-2.73(m，2H)，2.7-2.45(m，6H)。LCMSm/e532(M+H)。

实施例51(R)-6-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2-吗啉乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以(R)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基) 苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯及吗啉来替代哌啶，生成标题化合物，产率45％。

M.p.＝166-167℃。

¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ8.41(dd，J＝1.6Hz，7.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.49-7.39(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.19(m，3H)，7.09(s，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.91(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，4.29-4.24(m，1H)，3.79-3.74(m，4H)，3.21(dd，J＝6.0Hz，15.6Hz，1H)，3.04(dd，J＝7.2Hz，15.6Hz，1H)，2.83-2.77(m，2H)，2.64-2.51(m，6H)。

LCMSm/e531(M+H)。

实施例526-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基哌嗪来替代哌啶，生成6-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。M.p.＝119-121℃。

¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ13.02(brs，3H)，11.07(brs，1H)，8.42-8.35(m，1H)，7.97(s，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.6-7.5(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.9-6.8(m，1H )，4.35(t，J＝6.7Hz，1H)，3.48(brs，8H)，3.3-2.96(m，6H)，2.83(s，3H)。LCMSm/e545(M+H)。

实施例536-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]

喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯，生成6-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐M.p.＝170-175℃。¹HNMR400MHz(DMSO)δ10.41(bs，1H)，9.70(s，1H)，8.36-8.30(m，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54-7.46(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16-7.09(m，3H)，4.45(t，J＝6.4Hz，1H)，3.52-3.47(m，2H)，3.26-3.00(m，6H)，2.95-2.84(m，2H)，1.84-1.69(m，5H)，1.46-1.35(m，1H)。LCMSm/e495(M+H)。

实施例54N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基丁烷-1-胺来替代哌啶，产

生N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐。M.p.＝145-150℃。¹HNMR400MHz(DMSO)δ10.33(bs，1H)，9.65(s，1H)，8.35-8.30(m，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54-7.45(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.09(m，3H)，4.44(t，J＝6.4Hz，1H)，3.35-2.95(m，8H)，2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，1.7-1.63(m，2H)，1.39-1.30(m，2H)，0.92(t，J＝7.2，3H。LCMSm/e495(M+H)。

实施例556-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基环己胺来替代哌啶，生成

6-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐。M.p.＝157-163℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO)δ9.94(bs，1H)，9.61(s，1H)，8.34-8.29(m，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54-7.45(m，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.09(m，3H)，4.44(t，J＝6.4Hz，1H)，3.40-3.07(m，4H)，3.02-2.95(m，2H)，2.75(d，J＝4.8Hz，3H)，2.08-1.98(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)，1.63-1.06(m，7H)。LCMSm/e523(M+H)。

实施例566-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6个二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯及1-(2-甲氧基乙基)哌嗪来替代哌啶

生成6-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐。M.p.＝204-214℃。 ¹HNMR400Hz(DMSO)δ12.03-11.35(m，2H)，9.64(s，1H)，8.34-8.29(m，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.46(m，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16-7.10(m，3H)，4.47-4.41(m，1H)，3.90-3.30(m，16H)，3.30-3.00(m，5H)。LCMSm/e554(M+H)。

实施例576-(3，4-二氟苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢茉并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯，生成6-(3，4-二氟苯基)-N-(4-(2-

(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐。M.p.＝214-218℃。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.28(s，1H)，9.64(s，1H)，8.34(s，1H)，8.29(d，J＝6.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53-7.44(m，2H)，7.36-7.18(m，4H)，7.08(d，J＝6.0Hz，1H)，6.91-6.86(br，1H)，4.43(t，J＝6.4Hz，1H)，3.51-3.43(m，2H)，3.25-3.10(m，4H)，3.03-2.95(m，2H)，2.95-2.81(m，2H)，1.84-1.66(m，6H)。LCMSm/e498(M+1)。

实施例58N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基丁烷-1-胺替代哌啶，

生成N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹H唑啉-2-胺盐酸盐。M.p.＝85-91℃ ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.53(s，1H)，9.66(s，1H)，8.37-8.28(m，2H)，7.78(d，J＝7.2Hz，2H)，7.54-7.44(m，2H)，7.37-7.19(m，4H)，7.08(br，1H)，6.88(br，1H)，4.43(t，J＝，1H)，3.40-3.30(m，3H)，3.28-3.10(m，2H)，3.05-2.94(m，3H)，2.76(s，3H)，1.71-1.60(m，2H)，1.48-1.13(m，5H)。LCMSm/e500(M+1)。

实施例596-(3，4-二氟苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以1-(2-甲氧基乙基)哌嗪替代哌

啶，生成6-(3，4-二氟苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺M.p.＝267-270℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ11.13(s，1H)，9.68(s，1H)，8.34(s，1H)，8.29(d，J＝6.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55-7.44(m，2H)，7.37-7.20(m，4H)，7.08(d，J＝5.2Hz，1H)，6.92-6.85(br，1H)，4.43(t，J＝6.4Hz，1H)，3.90-3.10(m，17H)，3.19-3.12(m，2H)，3.08-3.00(m，2H)。LCMSm/e557(M+1)。

实施例60N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(3，4-二氧苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基环己胺替代哌啶，生成N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐。M.p.＝107-114℃

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.50(s，1H)，9.70(s，1H)，8.34(s，1H)，8.29(d，J＝6.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53-7.45(m，2H)，7.37-7.21(m，4H)，7.08(d，J＝6.0Hz，1H)，6.92-6.86(br，1H)，4.43(t，J＝6.4Hz，1H)，3.34-3.10(m，4H)，3.10-2.93(m，2H)，2.71(d，J＝4.4Hz，3H)，2.12-1.95(m，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.63-1.03(m，7H)。LCMSm/e526(M+1)。

实施例616-(2-氯苯基)-N-(4-{2-(环己基(甲基)胺基)乙基}苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基环己胺替代哌啶，生成6-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐。¹H-NMR400MHz(CDCl₃)δ8.45(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46-7.39(m，3H)，7.21-7.20(m，3H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.4Hz，2H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，4.85(t，J＝2.2Hz，1H)，3.22-3.17(m，2H)，2.75-2.71(m，4H)，2.44-2.42(m，1H)，2.36(s，3H)，1.84-1.79(m，4H)，1.64-1.61(m，1H)，1.27-1.21(m，4H)，1.15-1.10(m，1H)。LCMSm/e523(M+H)。

实施例62N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基丁烷-1-胺替代哌啶，生成

如N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐。¹H-NMR400MHz(CDCl₃)δ8.44(dd，J＝7.4，1.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46-7.39(m，3H)，7.24-7.19(m，3H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.4Hz，2H)，6.75(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，4.85(t，J＝2.2Hz，1H)，3.18-3.12(m，2H)，2.79-2.76(m，2H)，2.61-2.59(m，2H)，2.41(t，J＝7.4Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.51-1.47(m，2H)，1.36-1.30(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMSm/e498(M+H)。

实施例636-(2-氯苯基)-N-(4-(2-眼目定-1-基乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯，生成6-(2-氯苯基)-N-(4-(2-哌啶-1-基乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ8.45(d，J＝7.4，1H)，8.15(s，1H)，7.62(d，J＝7.4Hz，2H)，7.41-7.39(m，3H)，7.24-7.19(m，3H)，7.27-7.25(m，1H)，7.21(d，J＝6.6Hz，2H)，7.14-7.12(m，1H)，7.11-7.02(m，2H)，6.75(d，J＝7.8，1H)，4.85(m，1H)，3.18-3.12(m，2H)，2.83-2.81(m，2H)，2.59-2.57(m，2H)，2.48(m，4H)，1.64(t，J＝5.4Hz，4H)，(t，3H)，1.51-1.47(m，2H)。LCMSm/e495(M+H)。

实施例646-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物是按照一般方法2所述的方法合成，不同处为以甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯来替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉2-基胺基)苯乙酯且以1-(2-甲氧基乙基)哌嗪来替代哌啶，生成6-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐。1H-NMR400Hz(CDCl₃)δ8.43(d，J＝7.4，1H)，8.11(s，1H)，7.63(d，J＝7.4Hz，2H)，7.44-7.39(m，3H)，7.40(s，1H)，7.21(d，J＝6.6，2H)，7.15-7.12(m，1H)，7.02(d，J＝7.8，2H)，6.73(d，J＝6.2，1H)，4.85(m，1H)， 3.35(s，3H)，3.55(t，J＝5.4，2H)，3.18-3.13(m，3H)，2.66-2.61(m，11H)。LCMSm/e554(M+H)。

实施例65N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-6-苯基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用甲磺酸4-(6-苯基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。黄色固体(34％)。

M.p.＝52-54℃。

¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(t，J＝6.4Hz，1H)，7.38(t，J＝6.4Hz，1H)，7.29-7.21(m，6H)，7.14(d，J＝2.0Hz，2H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，4.30(t，J＝7.2Hz，1H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.22-3.06(m，2H)，2.81(t，J＝8.0Hz，2H)，2.64-2.50(m，12H)。LCMSm/e520(M+H)。

实施例66(R)-6-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。

M.p.＝212-216℃。

¹HNMR(DMSO)400MHz12.0-11.3(m，2H)，9.66(s，1H)，8.37-8.34(m，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.46(m，2h)，7.33-7.23(m，4H)，7.10-7.03(m，2H)，6.83-6.78(m，1H)，4.68(t，J＝3.2Hz，1H)，3.90-3.34(m，13H)，3.32(s，3H)，3.26-3.00(m，5H)。LCMSm/e538[M+H].计算值C₃₃H₃₆FN₅O·3.07盐酸·0.08乙酸乙酯：C60.95，H6.10，N10.67；实验值C60.95，H5.91，N10.67。

实施例67(R)-6-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐。

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、暸啶及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝170-174℃。¹HNMR(DMSO)400MHzδ10.49(bs，1H)，9.73(s，1H)，8.36-8.33(m，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55-7.46(m，2h)，7.33-7.23(m，4H)，7.09-7.02(m，2H)，6.83-6.78(m，1H)，4.68(t，J＝6.8Hz，1H)，3.53-3.46(m，2H)，3.26-3.16(m，3H)，3.15-3.08(m，1H)，3.06-3.00(m，2H)，2.95-2.84(m，2H)，1.86-1.68(m，5H)，1.46-1.33(m，1H)。LCMSm/e479[M+H]。计算值C₃₁H₃₁FN₄·2.03盐酸·0.33水·0.15乙酸乙酯：C66.38，H6.15，N9.80；实验值C66.38，H6.15，N9.80。

实施例68N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。

该产物通过使用甲磺酸4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝80-82℃；¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.54(s，1H)；8.38-8.35(m，2H)，7.82-7.75(m，3H)，7.58(t，1H)，7.51-7.40(m，3H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝7.6Hz，1H)，4.64(t，J＝8Hz，1H)，3.19-3.12(m，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.55-2.51(m，2)，2.37-2.33(m，2H)，2.21(s，3H)，1.40-1.36(m，2H)，1.30-1.23(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMSm/e531(M+H)。

实施例69N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用甲磺酸4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝139-140℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.55(s，1H)；8.38-8.34(m，2H)，7.82-7.75(m，3H)，7.56(t，1H)，7.49-7.40(m，3H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.15(m，2H)，6.76(d，J＝7.2Hz，1H)，4.64(t，J＝7.6Hz，1H)，3.43-3.37(m，2H)，3.34(s，3H)，3.21-3.11(m，2H)，2.69-2.65(m，2H)，2.50-2.43(m，12)。LCMS588(M+H)。

实施例70N-(4-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用甲磺酸4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝61-62℃。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.55(s，1H)；8.38- 8.34(m，2H)，7.82-7.75(m，3H)，7.56(t，1H)，7.49-7.40(m，3H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.15(m，2H)，6.76(d，J＝7.2Hz，1H)，4.64(t，J＝7.2Hz，1H)，3.39-3.35(m，3H)，3.23(s，3H)，3.21-3.11(m，2H)，2.76-2.64(m，6H)LCMS519(M+H)。

实施例71N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用甲磺酸4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基哌嗪及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝157-158℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.55(s，1H)；8.38-8.34(m，2H)，7.82-7.75(m，3H)，7.58(t，1H)，7.51-7.40(m，3H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.15(m，2H)，6.77(d，J7.6Hz，1H)，4.64(t，J＝7.6Hz，1H)，3.35(b8，2H)，3.17-3.08(m，3H)，2.69-2.65(m，2H)，2.50-2.31(m，7H)，2.15(8，3H)。LCMS544(M+H)。

实施例724-(4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

该产物通过使用甲磺酸4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-boc.哌嗪及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝234-235℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ8.44(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.27-7.21(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，4.81(t，J＝7.2Hz，1H)，3.49-3.47(m，4H)，3.23-3.18(m，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.83-2.79(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)，1.48(s，9H)。LCMS630(M+H)。

实施例73(S)-6-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝143-145℃。¹HNMR(DMSO)400MHzδ9.67(s，1H)，8.36-8.32(m，1H)，8.30(s，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.54-7.43(m，3H)，7.27-7.22(m，3H)，7.18-7.13(m，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79-6.75(m，1H)，4.78(t，J＝6.0Hz，1H)，3.86-3.70(m，5H)，3.69-3.24(m，12H)，3.22-3.09(m，2H)，3.07-2.98(m，2H)。LCMS554[M+H]。计算值C₃₃H₃₆CION₅·3.07盐酸·0.34乙酸乙酯·0.04水；C59.23，H6.06，N10.05；实验值C59.17，H6.05，N10.05。

实施例74(S)-6-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝164-167℃。¹HNMR(DMSO)400MHzδ10.10(bs，1H)，9.64(s，1H)，8.36-8.32(m，1H)，8.30(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53-7.43(m，3H)，7.26-7.20(m，3H)，7.18-7.13(m，1H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，6.79-6.75(m，1H)，4.77(t，J＝6.8Hz，1H)，3.51-3.46(m，2H)，3.25-3.09(m，4H)，3.01-2.96(m，2H)，2.93-2.83(m，2H)，1.80-1.67(m，5H)，1.41-1.31(m，1H)。LCMS495[M+H]。计算值C₃₁H₃₁CIN₄·2.07盐酸·0.08乙酸乙酯：C65.13，H5.88，N9.70；实验值C65.13，H5.84，N9.69。

实施例756-(2，4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用甲磺酸4-(6-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝208-212℃。¹HNMR(DMSO)400MHzδ9.70(s，1H)，8.39-8.31(m，2H)，7.85-7.80(m，2H)，7.71-7.69(m，1H)，7.58-7.46(m，2H)，7.31-7.25(m，3H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80-4.75(m，1H)，3.88-3.00(m，21H)。LCMS588[M+H]。计算值C₃₃H₃₅Cl₂N₅O·3.1盐酸·0.3水·0.2乙酸乙酯：C56.03，H5.61，N9.67；实验值C56.04，H5.60，N9.66。

实施例766-(2，4-二氯苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用甲磺酸4-(6-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝225-230℃。1HNMR(DMSO)400MHzδ10.05(bs，1H)，9.66(s，1H)，8.36(d，J＝6.4Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.72-7.70(m，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.30-7.22(m，3H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80-4.75(m，1H)，3.53-3.48(m，2H)，3.27-3.07(m，4H)，3.03-2.86(m，4H)，1.86-1.69(m，5H)，1.42-1.38(m，1H)。LCMS529[M+H]。计算值C₃₁H₃₀Cl₂N₄·2.1盐酸：C61.44，H5.34，N9.24；实验值C61.45，H5.32，N9.32。

实施例77(S)-6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的黄色固体。m.p.＝263-265℃。¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.61(s，1H)，8.33(s，1H)，8.33-8.28(m，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53-7.42(m，2H)，7.39(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，4.50-4.30(br，7H)，3.84-3.65(br，6H)，3.54-3.30(br，5H)，3.20-3.96(m，4H)；LCMSm/e600，598(M+1)。

实施例78(S)-6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。m.p.＝120-125℃。¹HNMR(DMSO-d₆+1滴D₂O，400MHz)δ8.31-8.27(m，2H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.51-7.44(m，2H)，7.37-7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.16(m，3H)，7.14-7.10(m，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(t，J＝5.6Hz，1H)，3.47(d，J＝11.6Hz，2H)，3.60-3.10(m，4H)，2.95-2.83(m，4H)，1.85-1.76(m，2H)，1.73-1.53(m，4H)。LCMSm/e541(M+H)。

实施例79(S)-6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐。

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基环己胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。m.p.＝167-172℃¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)10.21(s，br，1H)，9.63(s，1H)，8.33(s，1H)，8.33-8.28(m，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.45(m，2H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.27-7.18(m，3H)，7.13-7.03(m，2H)，4.43(t，J＝6.4Hz，1H)，3.39-3.08(m，4H)，2.99(t，J＝8.0Hz，2H)，2.72(d，J＝4.8Hz，3H)，2.08-1.96(m，2H)，1.78(d，J＝11.6Hz，2H)，1.58(d，J＝13.2Hz，1H)，1.50-1.32(m，2H)，1.32-1.19(m，2H)，1.19-1.03(m，2H)。LCMSm/e569(M+H)。

实施例80(S)-6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的HCl盐。m.p.＝146-153℃。 ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ10.23(br，s，1H)，9.63(s，1H)，8.33-8.28(m，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.45(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，7.33(t，J＝1.6Hz，1H)，7.25-7.19(m，3H)，7.12-7.04(m，2H)，4.43(t，J＝6.0Hz，1H)，3.32-3.08(m，5H)，3.05-2.94(m，3H)，2.78(d，J＝5.2Hz，3H)，1.65(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMSm/e543，541，272，271。

实施例81(S)-6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(甲基(苯乙基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基-2-苯基乙胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的HCl盐，m.p.＝146-153℃。 ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz) 11.02(br，s，1H)，9.77(s，1H)，8.34(s，1H)，8.33-8.28(m，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.44(m，2H)，7.40-7.15(m，10H)，7.15-7.02(m，2H)，4.44(t，J＝6.0Hz，1H)，3.42-3.31(m，2H)，3.31-3.19(m，2H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H)，3.12-2.99(m，4H)，2.86(d，J＝4.8Hz，3H)；LCMS：591，589，296，295。

实施例82(S)-6-(3，4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的HCl盐；m.p.＝221-225℃。¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)9.70(s，1H)，9.01(br，2H)，8.36(s，1H)，8.35-8.30(m，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55-7.47(m，2H)，7.37-7.18(m，4H)，7.13-7.08(m，1H0，6.93-6.88(br，m，1H)，4.45(t，J＝6.8Hz，1H)，3.63(m，5.2Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.20-3.10(m，6H)，2.97-2.90(m，2H)。LCMSm/e488(M+1)。

实施例83N-(4-(2-(4-(2-(S)-6-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的黄色固体(44％)。M.p.190-192℃。1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53-7.48(m，2H)，7.37-7.25(m，4H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.46(t，J＝6.8Hz，1H)，3.83-2.75(m，6H)，3.65-3.48(m，6H)，3.39(s，2H)，3.31(s，3H)，3.17(d，J＝6.8Hz，2H)，3.08-3.03(m，2H)。LCMSm/e556(M+H)。

实施例84(S)-6-(3，4-二氟苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的黄色固体(38％)。M.p.＝163-165℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.78(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(d，J＝6.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.37-7.23(m，4H)，7. 11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.46(t，J＝6.4Hz，1H)，3.49(d，J＝11.2Hz，2H)，3.21-3.16(m，4H)，3.06-3.02(m，2H)，2.90(s，2H)，1.82-1.70(m，6H)。LCMSm/e497(M+H)。

实施例85(S)-N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基环己胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的黄色固体(35％)。M.p.＝96-98℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.61(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51-7.47(m，2H)，7.35-7.25(m，4H)，7.11(d，J＝6.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，4.44(t，J＝6.8Hz，1H)，3.36-3.16(m，5H)，2.99-2.89(m，2H)，2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，1.97(d，J＝9.2Hz，2H)，1.81(d，J＝12.4Hz，2H)，1.48-1.13(m，6H)。LCMSm/e525(M+H)。

实施例86(S)-6-(3，4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的黄色固体(41％)。M.p.＝85-87℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.61(s，1H)，8.35(s，1H)，8.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51-7.49(m，2H)，7.35-7.19(m，4H)，7.11(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，4.45(t，J＝6.0Hz，1H)，3.60(t，J＝4.8Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.32-3.10(m，6H)，2.91-2.84(m，4H)。LCMSm/e487(M+H)。

实施例87(S)-6-(3，4-二氟苯基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N，N-二甲基胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的黄色固体(36％)。M.p.＝165-167℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.66(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.47(m，2H)，7.37-7.22(m，4H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.45(t，J＝6.8Hz，1H)，3.30-3.24(m，2H)，3.17(d，J＝6.0Hz，2H)，2.99-2.94(m，2H)，2.81(d，J＝5.2Hz，6H)。LCMSm/e457(M+H)。

实施例88(S)-6-(3，4-二氟苯基)-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基哌嗪及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的黄色固体(40％)。M.p.＝90-92℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.61(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.49(m，2H)，7.37-7.22(m，4H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，4.45(t，J＝6.4Hz，1H)，3.60(br，4H)，3.29-3.16(m，8H)，2.93(t，J＝16.4Hz，2H)，2.86(s，3H)。LCMSm/e512(M+H)。

实施例89(S)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的黄色固体(35％)。M.p.＝130-132℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.47(m，2H)，7.37-7.25(m，4H)，7.11(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，4.45(t，J＝6.4Hz，1H)，3.29 -3.14(m，4H)，3.00(d，J＝8.4Hz，2H)，2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，1.71-1.66(m，2H)，1.36-1.30(m，2H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)。

LCMSm/e499(M+H)。

实施例90(R)-6-(3，4-二氟苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的黄色固体(44％)。M.p.190-192℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.71(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.37-7.25(m，4H)，7.11(d，J＝6.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.45(t，J＝6.8Hz，1H)，3.83-2.74(m，6H)，3.65-3.48(m，6H)，3.39(s，2H)，3.31(s，3H)，3.17(d，J＝6.8Hz，2H)，3.07-3.03(m，2H)。LCMSm/e556(M+H)。

实施例91(R)-6-(3，4-二氟苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氧苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的黄色固体(39％)。M.p.＝165-167℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.85(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32(d，J＝6.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.49(m，2H)，7.37-7.24(m，4H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.46(t，J＝6.4Hz，1H)，3.49(d，J＝11.6Hz，2H)，3.25-3.17(m，4H)，3.07-3.03(m，2H)，2.94-2.84(m，2H)，1.88-1.70(m，6H)。LCMSm/e497(M+H)。

实施例92(S)-6-(3，4-二氟苯基)-N-(4-(2-吗啉乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、吗啉及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的黄色固体(38％)。M.p.＝97-99℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.61(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53-7.47(m，2H)，7.37-7.22(m，4H)，7.1 1(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，4.45(t，J＝6.8Hz，1H)，4.02(d，J＝11.6Hz，2H)，3.69(t，J＝12.4Hz，2H)，3.36(s，2H)，2.53(d，J＝12.4Hz，2H)，3.18-3.12(m，4H)，2.96(t，J＝8.8Hz，2H)。LCMSm/e499(M+H)。

实施例93(R)-6-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(甲基(苯乙基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基-2-苯基乙胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝135-145℃；¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)10.50(s，1H)，9.63(s，1H)，8.32-8.30(m，2H)，7.80-7.78(m，2H)，7.50-7.43(m，2H)，7.34-7.19(m，8H)，7.05-6.99(m，2H)，6.79-6.75(m，1H)，4.46(t，J＝6.8Hz，1H)，3.38-3.33(m，2H)，3.27-2.21(m，2H)，3.18-3.14(m，2H)，3.10-2.97(m，4H)，2.87(d，3H)；LCMSm/e529(M+H)。

实施例94(R)-6-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺如一般方法2 所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝198-201℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.64(s，1H)，8.99(bs，2H)，8.33-8.31(m，2H)，7.79-7.77(m，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.28-7.18(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，6.79-6.76(m，1H)，4.65(t，J＝6.4Hz，1H)，3.61-3.58(m，2H)，3.20-3.05(m，9H)，2.92-2.88(m，2H)。LCMSm/e469(M+H)。

实施例95(R)-N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基环己胺及三乙胺如一般方法2所述的方法合成，生成所需产物的HCl盐；m.p.＝158-164℃。 ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)10.01(br，s，1H)，9.61(s，1H)，8.33-8.28(m，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.44(m，2H)，7.30-7.18(m，3H)，7.06-6.98(m，2H)，6.80-6.75(m，1H)，4.65(t，J＝6.4Hz，1H)，3.36-3.04(m，5H)，2.97(t，J＝8.0Hz，2H)，2.72(d，J＝5.2Hz，3H)，2.06-1.94(m，2H)，1.78(d，J＝12.0Hz，2H)，1.61-1.18(m，6H)。LCMSm/e508(M+H)。

实施例96(S)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-三氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝145-150℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.36(s，1H)，9.64(s，1H)，8.32-8.27(m，2H)，7.78-7.76(m，2H)，7.47(s，2H)，7.31-7.21(m，4H)，7.08-7.06(m，1H)，6.89(bs，1H)，4.46(t，J＝6.0Hz，1H)，3.28-3.11(m，5H)，2.99-2.94(m，3H)，2.75(d，3H)，1.66-1.62(m，2H)，1.30-1.27(m，2H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)。LCMSm/e499(M+H)。

实施例97(S)-6-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝265-270℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.67(s，1H)，8.31-8.27(m，2H)，7.79-7.77(m，2H)，7.48-7.42(m，4H)，7.24-7.22(m，2H)，7.09-7.02(m，2)，4.67(t，J＝5.6Hz，1H)，3.80-3.71(m，8H)，3.55-3.40(m，2H)，3.39-3.30(m，2H)，3.27(s，3H)，3.32-3.00(m，6H)。LCMSm/e600(M+H)。

实施例98(S)-6-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝170-175℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.62(s，2H)，9.72(s，1H)，8.31-8.27(m，2H)，7.77-7.75(m，2H)，7.49-7.41(m，3H)，7.24-7.22(d，2H)，7.09-7.02(m，3H)，4.46(t，J＝6.0Hz，1H)，3.28-2.96(m，8H)，2.75(d，3H)，1.69-1.61(m，2H)，1.33-1.26(m，2H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)。LCMSm/e543(M+H)。

实施例99(S)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(4-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝164-166℃。 ¹HNMR(DMSO-d₆)400MHz10.65(brs，1H)，9.78(s，1H)，8.32-8.35(m，2 H)，7.79(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(t，J＝5.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02-7.08(m，5H)，4.46(t，J＝6.2Hz，1H)，3.13-3.18(m，5H)，2.99-3.03(m，3H)，2.79(d，J＝5.0Hz，3H)，1.17(t，J＝7.8Hz，2H)，1.31(m，2H)，1.27-1.32(m，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)LCMSm/e481[M+H]。

实施例100(S)-6-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪.1-基)乙胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝195-198℃；HNMR(CDCl₃/DMSO-d₆)400MHz8.37(d，J＝7.0Hz，1H)，8.03，(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(s，3H)，7.54-7.57(m，2H)，7.34-7.37(d，J＝7.0Hz，1H)1H)，8.01(brs，1H)，7.69(d，，J＝6.6Hz，2H)，7.58-7.59(m，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(d，J＝7.0Hz，1H)，7.05-7.08(m，2H)，7.01，7.04(m，2H)，4.43(t，J＝7.0Hz，1H)，3.89-3.91(m，7H)，3.39(s，5H)，3.28-3.30(m，2H)，2.02(s，2H)。LCMSm/e538[M+H]。

实施例101(S)-6-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝185-188℃。¹HNMR(CDCl₃)400MHz 12.19(brs，1H)，10.89(brs，1H)，8.36(brs，1H)，8.01(brs，1H)，7.69(d，，J＝6.6Hz，2H)，7.58-7.59(m，2H)，7.35(d，，J＝6.2Hz，2H)，7.26(d，，J＝2.7Hz，1H，7.11-7.12(m，1H)，7.01-7.11(m，3H)，4.14(s，1H)，3.63(d，J＝10.5Hz)，3.31-3.33(m，3H)，3.12-3.17(m，3H)，2.74(d，J＝11.2Hz，2H)，2.36(d，J＝12.1Hz，2H)，2.09(s，1H)，1.92-1.95(m，3H)，1.43-1.46(m，1H)。LCMSm/e479[M+H]。

实施例102(S)-N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(4-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基环己胺及三乙胺如一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝160-162℃。¹HNMR(DMSO-d₆)400MHz10.37(brs，1H)，9.68(s，1H)，8.32-8.36(m，2H)，7.80(d，J＝ 7.8Hz，2H)，7.50-7.52(m，2H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10-7.17(m，4H)，4.43(t，J＝6.6Hz，1H)，3.27-3.30(m，5H)，3.01-3.13(m，2H)，2.73(d，J＝4.6Hz，3H)，2.03-2.09(m，2H)，1.99(s，1H)，1.81(d，J＝12.1Hz，2H)，1.61(d，J＝12.5Hz，1H)，1.40-1.44(m，3H)，1.27-1.32(m，3H)，1.09-1.17(m，2H)。LCMSm/e507[M+H]。

实施例103(S)-6-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝205-210℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.49(s，1H)，9.69(s，1H)，8.31-8.27(m，2H)，7.78-7.76(m，2H)，7.50-7.42(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，7.09-7.02(m，3H)，4.39(t，J＝6.0Hz，1H)，3.47-3.44(d，2H)，3.21-3.14(m，3H)，3.10-2.97(m，3H)，2.90-2.81(m，2H)，1.77-1.67(m，4H)，1.37-1.34(m，2H)。LCMSm/e541(M+H)。

实施例104(S)-6-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2-(甲基(苯乙基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基-2-苯基乙胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝170-175℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.86(s，1H)，9.72(s，1H)，8.33-8.28(m，2H)，7.78-7.76(m，2H)，7.51-7.42(m，4H)，7.34-7.21(m，6H)，7.11-7.09(m，1H)，7.02-7.00(m，1H)，4.46(t，J＝6.8Hz，1H)，3.37-3.33(m，2H)，3.27-2.21(m，2H)，3.16-3.14(m，2H)，3.08-2.99(m，4H)，2.87(d，3H)。LCMSm/e579(M+H)。

实施例105(S)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝135-145℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.52(s，2H)，9.70(s，1H)，8.33-8.28(m，2H)，7.78-7.76(m，2H)，7.51-7.42(m，4H)，7.24-7.22(d，2H)，7.11-7.09(m，1H)，7.02-7.00(m，1H)，4.46(t，J＝6.4Hz，1H)，3.28-3.11(m，5H)，3.00-2.96 (m，3H)，2.75(d，3H)，1.67-1.61(m，2H)，1.33-1.27(m，2H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)。LCMSm/e531(M+H)。

实施例106(S)-N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基环己胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝175-185℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.54(s，1H)，9.71(s，1H)，8.33-8.28(m，2H)，7.78-7.76(m，2H)，7.51-7.42(m，3H)，7.25-7.23(m，2H)，7.11-7.10(d，1H)，7.02-7.00(m，1H)，4.46(t，J＝6.8Hz，1H)，3.28-3.21(m，4H)，3.00-2.98(m，2H)，2.71-2.69(d，3H)，2.09-1.96(m，2H)，1.79(d，J＝12Hz，2H)，1.59(d，J＝12.8Hz，2H)。1.44-1.38(m，2H)，1.26-1.06(m，4H)。LCMSm/e557(M+H)。

实施例107(R)-6-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(4-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝140-145℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.38(s，2H)，9.64(s，1H)，8.31-8.28(m，2H)，7.79-7.77(m，2H)，7.48-7.43(m，3H)，7.24-7.22(d，2H)，7.10-7.03(m，3H)，4.40(t，J＝6.4Hz，1H)，3.26-2.95(m，8H)，2.76(d，3H)，1.67-1.63(m，2H)，1.33-1.27(m，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMSm/e543(M+H)。

实施例108(R)-6-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(4-溴苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成。M.p.＝170-175℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.45(s，1H)，9.66(s，1H)，8.31-8.28(m，2H)，7.79-7.77(m，2H)，7.49-7.43(m，3H)，7.22-7.20(m，2H)，7.10-7.03(m，3H)，4.40(t，J＝6.4Hz，1H)，3.48-3.45(d，2H)，3.22-3.14(m，3H)，3.11-2.97(m，3H)，2.89-2.85(m，2H)，1.80-1.68(m，4H)，1.41-1.30(m，2H)。LCMSm/e541(M+H)。

实施例109(S)-6-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成黄色固体。M.p.＝261-263℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)9.72(s，br，1H)，9.59(s，1H)，8.32-8.28(m，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50-7.44(m，2H)，7.31(dd，J＝1.8，4.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11-7.08(m，3H)，4.42(t，J＝6.2Hz，1H)，3.49(d，J＝11.2Hz，2H)，3.32-2.84(m，8H)，1.79-1.68(m，5H)，1.38(m，1H)。LCMSm/e495(M+H)。

实施例110(R)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成黄色固体。M.p.＝78-81℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)10.06(s，br，1H)，9.62(s，br，1H)，8.32(m，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50-7.43(m，2H)，7.27-7.20(m，4H)，7.05-6.99(m，2H)，6.78-6.75(m，1H)，4.64(m，1H)，3.27-2.94(m，8H)，2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，1.63(m，2H)，1.32-1.20(m，2H)，0.88(m，3H)。LCMSm/e481(M+H)。

实施例111(S)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁；烷-1-胺及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成黄色固体。M.p.＝75-77℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)9.90(s，br，1H)，9.59(s，1H)，8.30(m，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50-7.44(m，2H)，7.31(m，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(m，4H)，4.42(t，J＝5.6Hz，1H)，3.28-2.86(m，8H)，2.78(d，J＝5.2Hz，3H)，1.67-1.59(m，2H)，1.33-1.27(m，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMSm/e497(M+H)。

实施例112(S)-6-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(环己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基环己胺及三乙胺如一般方法2所述的方法合成，生成黄色固体。M.p.＝159-162℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)9.96(s，br，1H)，9.59(s，1H)，8.28(m，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49-7.43(m，2H)，7.30(m，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，4H)，7.09(m，4H)，4.41(t，J＝6.0Hz，1H)，3.29-2.94(m，8H)，2.72(d，J＝5.2Hz，3H)，2.03-1.10(m，10H)。LCMSm/e523(M+H)。

实施例113(S)-6-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成黄色固体。M.p.＝261-263℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)9.63(s，br，1H)，，8.31-8.27(m，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48-7.45(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(m，4H)，4.41(t，J＝6.4Hz，1H)，3.78-3.36(m，13H)，3.28(s，3H)，3.16-2.99(m，5H)。LCMSm/e554(M+H)。

实施例114(S)-6-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基哌嗪及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成黄色固体。M.p.＝236-238℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)9.63(s，1H)，，8.33-8.29(m，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52-7.47(m，4H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(m，1H)，7.03-7.00(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.46(t，J＝6.4Hz，1H)，3.82-2.99(m，15H)，2.82(s，3H)。LCMSm/e544(M+H)。

实施例115(S)-6-(3，4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪及三乙胺按照一般方法2所述的方法合成，生成黄色固体。M.p.＝248-250℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)9.63(s，br，1H)，8.33-8.29(m，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52-7.42(m，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(m，2H)，7.03-7.00(dd，J＝2.0，8.4Hz，2H)，4.46(t，J＝6.4Hz，1H)，3.78-3.36(m，17H)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.01(m，2H)。LCMSm/e588(M+H)。

表4中的化合物是使用如本发明所述的一般方法3合成。

表4

实施例1472-胺基-6-(4-氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈

该产物按照一般方法4所述的方法合成。

实施例1482-胺基-6-苯基-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈

该产物按照一般方法4合成，不同处为以4-苯基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮来替代4-(4-氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮，产生2-胺基-6-苯基-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ8.29(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.46(m，2H)，7.27(dd，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，4H)，7.09(m，3H)，6.72(s，2H)，4.24(t，J＝6.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.8and7.2Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.8and5.2Hz，1H)。LCMSm/e298(M+H)。

实施例1492-胺基-6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈

该产物按照一般方法4合成，不同处为以4-(3，4-二氟苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮来替代4-(4-氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮，生成2-胺基-6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.48(m，2H)，7.32(m，1H)，7.25(m，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，4H)，6.86(m，1H)，6.75(s，2H)，4.27(t，J＝6.8Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.8and7.6Hz，1H)，2.92(dd，J＝15.2and4.8Hz，1H)。LCMSm/e334(M+H)。

实施例1502-胺基-6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈

该产物按照一般方法4合成，不同处为以4-(2-氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-间来替代4-(4-氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮生成2-胺基-6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异H喹啉-1-甲腈。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ8.34(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.50(m，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(dt，J＝7.6and2Hz，1H)，7.21(dt，J＝7.2and1.2Hz，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84(d，J＝6.4Hz，1H)，6.77(s，2H)，4.56(m，1H)，3.05(dd，J＝14.8and7.6Hz，1H)，2.94(dd，J＝15.2and5.2Hz，1H)。LCMSm/e332(M+H)。

实施例1512-胺基-6-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈

该产物通过使用一般方法4合成，不同处为以4-(2，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮来替代4-(4-氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮，生成2-胺基-6-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈的灰/绿色固体。

M.p.＝282-284℃.400MHz¹HNMR(DMSO-d₆)δ：8.33(dd，J＝8and1.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.44(dt，J＝8.8and1.2Hz，1H)，7.44(dt，J＝7.6and 1.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8and2.4Hz，1H)，6.99(d，J＝7.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(s，2H)，4.52(m，1H)，3.02(dd，J＝14.8and7.6Hz，1H)，2.94(dd，J＝15.2and5.6Hz，1H)。LCMSm/e366[M+H]。

实施例1526-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-2-胺

该产物按照一般方法5所述的方法合成。

实施例1536-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-2-胺

合成是按照一般方法5所述，不同处为以2-胺基-6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈来替代2-胺基-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ7.82(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.73(d，J＝6.4Hz，1H)，5.79(s，2H)，4.61(t，J＝6Hz，1H)，2.98(d，J＝6Hz，2H)。LCMSm/e307(M+H)。

实施例1546-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-2-胺

合成是按照一般方法5所述，不同处为以2-胺基-6-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈来替代2-胺基-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈作为起始物质。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.33(t，J＝8.4Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.14(m，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.86(m，2H)，5.77(s，2H)，4.27(t，J＝5.6Hz，1H)，2.98(d，J＝5.6Hz，2H)。LCMSm/e309(M+H)。

实施例1556-苯基-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-2-胺

合成是按照一般方法5所述，不同处为以2-胺基-6-苯基-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈作为起始物质。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.38(t，J＝7.2Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.14(m，1H)，7.04(m，3H)，6.86(s，1H)，5.74(s，2H)，4.22(t，J＝5.6Hz，1H)，2.98(m，2H)。LCMSm/e273(M+H)。

实施例1566-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-2-胺

通过使用2-胺基-6-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈(186mg，0.510mmol)按照一般方法5所述的方法合成，提供6-(2，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-2-胺的苍白色固体。M.p.＝189-193℃.400MHz¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.64(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(dt，J＝7.2及1.2Hz，1H)，7.32(dt，J＝7.6及1.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4及2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(s，2H)，4.58(t，J＝6Hz，1H)，2.98(m，2H)。LCMSm/e341[M+H]。

实施例157(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺如一般方法6所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝173-175℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.68(s，1H)，8.99(bs，2H)，8.33-8.31(m，2H)，7.73-7.69(m，2H)，7.54-7.44(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，6.85-6.78(m，2H)，5.55(bs，2H)，4.65(t，J＝7.2Hz，1H)，3.61(t，J＝5.2Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.20-3.08(m，6H)，2.98-2.94(m，2H)。LCMSm/e469(M+H)。

实施例158(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-((2-甲氧基乙基胺基)甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺如一般方法6所述的方法合成，生成所需产物的HCl盐；mp＝139-147℃。¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz).9.76(s，1H)，9.22(s，br，2H)，8.36-8.33(m，2H)，7.92(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.00(m，2H)，6.78(t，J＝ 7.6Hz，1H)，4.65(t，J＝6.4Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.61(t，J＝5.2Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.18-3.07(m，4H)。LCMSm/e455(M+H)。。

实施例159(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用一般方法6合成。¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.53(s，1H)，8.37-8.34(m，1H)，8.33(s，1H)，7.81(s，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.30-7.19(m，3H)，7.08-7.02(m，2H)，6.82-6.79(m，2H)，4.67(t，J＝7.2Hz，1H)，3.41(t，J＝5.6Hz，2H)，3.22-3.08(m，2H)，3.33(s，3H)，2.74-2.70(m，2H)，2.59-2.42(m，12H)。LCMSm/e539[M+H]。

实施例160(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌嗪及三乙胺按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝193-199℃。¹HNMR(DMSO)400MHz12.15(bs，1H)，9.76-9.65(m，3H)，8.38-8.34(m，2H)，7.83(s，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.33-7.22(m，3H)， 7.09-7.02(m，2H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84-6.78(m，1H)，4.68(t，J＝6.8Hz，1H)，3.83-3.77(m，2H)，3.62-3.30(m，8H)，3.26-3.08(m，4H)。LCMSm/e480[M+H].计算值C₃₀H₃₀FN₅·2.71盐酸·2.04水·0.05乙酸乙酯：C58.55，H6.05，N11.30；实验值C58.55，H6.05，N11.31。

实施例161(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基哌嗪及三乙胺如一般方法6所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝182-186℃。¹HNMR(DMSO)400MHz 11.96(bs，1H)，9.72(s，1H)，8.38-8.35(m，2H)，7.83(s，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.34-7.22(m，3H)，7.09-7.03(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84-6.78(m，1H)，4.68(t，J＝6.4Hz，1H)，3.92-3.80(m，2H)，3.79-3.38(m，8H)，3.25-3.08(m，4H)，2.85(s，3H)。LCMSm/e494[M+H].计算值C₃₁H₃₂FN₅·3.40盐酸·3.43水·0.14乙酸乙酯：C54.80，H6.32，N10.12；实验值C54.80，H6.32，N10.12。

实施例162(R)-N-(3-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝163-167℃。¹HNMR(DMSO)400MHz 10.69(bs，1H)，9.73(s，1H)，8.38-8.34(m，2H)，7.83(s，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.33-7.22(m，3H)，7.09-7.02(m，2H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84-6.79(m，1H)，4.68(t，J＝7.2Hz，1H)，3.36-2.98(m，8H)，2.82-2.76(m，3H)，1.73-1.64(m，2H)，1.32-1.27(m，2H)，0.94-0.87(m，3H)。LCMSm/e481[M+H].计算值C₃₁H₃₃FN₄·2.03盐酸·0.81水：C65.41，H6.49，N9.84；实验值65.41，H6.49，N9.92。

实施例163(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌嗪及三乙胺按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物。黄色固体(46％)。M.p.＝165-167℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.82(s，1H)，9.71(s，1H)，7.83(s，1H)，7.69( d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.2Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.22(m，3H)，7.08-7.02(m，2H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.11(t，J＝7.6Hz，1H)，4.68(t，J＝6.8Hz，1H)，3.79(br，2H)，3.56-3.38(m，7H)，3.19-3.09(m，4H)，2.93(t，J＝16.4Hz，2H)。LCMSm/e480(M+H)。

实施例164(S)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪及三乙胺按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物的盐酸盐。M.p.＝148-150℃。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.19-7.13(m，2H)，7.09-7.04(m，2)，6.94-6.87(m，2H)，6.75(t，J＝7.6Hz，1H)，4.67(t，J＝6.4Hz，1H)，3.52(t，J＝5.2Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.21-3.08(m，2H)，2.86-2.82(m，2H)，2.69-2.58(m，13H)。LCMSm/e538(M+H)。

实施例165(S)-6-(3，4-二氯苯基)-N-(3-(2-(甲基(苯乙基)胺基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹H唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基-2-苯基乙胺及三乙胺按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物的盐酸盐。M.p.＝154-157℃。¹HNMR(DMSO)400MHz 10.44(brs，1H)，9.63(s，1H)，8.34-8.29(m，2H)，7.81(s，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.52-7.41(m，4h)，7.33-7.21(m，6H)，7.11-7.08(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，4.45(t，J＝6.4Hz，1H)，3.46-3.35(m，2H)，3.33-3.24(m，2H)，3.19-3.12(m，2H)，3.09-2.99(m，4H)，2.90(d，J＝5.2Hz，3H)。LCMSm/e579[M+H].计算值C₃₅H₃₂Cl₂N₄·2.05盐酸·0.12乙酸乙酯：C64.09，H5.31，N8.43；实验值C64.10，H5.30，N8.43。

实施例166(S)-6-(3，4-二氯苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙胺及三乙胺按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物的盐酸盐。M.p.＝220-225℃。¹HNMR(DMSO)400MHz 12.25(bs，1H)，11.70(bs，1H)，9.67(s，1H)，8.34-8.30(m，2H)，7.79(s，1H)，7.67(d，J＝9.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.41(m，3H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，4.46(t，J＝6.4Hz，1H)，3.90-3.68(m，6H)，3.68-3.32(m，8H)，3.28(s，3H)，3.18-3.12(m，2H)，3.11-3.05(m，2H)。LCMS：588m/e[M+H].计算值C₃₃H₃₅Cl₂N₅O2.60盐酸·1.42水.·0.03乙酸乙酯：C55.90，H5.76，N9.84；实验值C55.91，H5.76，N9.84。

实施例167(S)-6-(3，4-二氯苯基)-N-(3-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物的盐酸盐。M.p.＝165-169℃。¹HNMR(DMSO)400MHz 10.32(bs，1H)，9.66(s，1H)，8.35-8.30(m，2H)，7.77(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.46(m，3H)，7.44-7.42(m，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，4.46(t，J＝6.0Hz，1H)，3.53-3.48(m，2H)，3.28-3.13(m，4H)，3.0

9-3.01(m，2H)，2.94-2.84(m，2H)，1.81-1.65(m，5H)，1.42-1.32(m，1H)。LCMSm/e529[M+H].计算值C₃₁H₃₀Cl₂N₄·2.08盐酸·0.04水·0.33乙酸乙酯：C61.12，H5.52，N8.82；实验值C61.12，H5.52，N8.82。

实施例168(S)-N-(3-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(S)-甲磺酸4-(6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物的盐酸盐。M.p.＝162-166℃。¹HNMR(DMSO)400MHz 10.24(bs，1H)，9.63(s，1H)，8.34-8.29(m，2H)，7.79(bs，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.43-7.41(m，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，4.46(t，J＝6.4Hz，1H)，3.34-3.10(m，5H)，3.06-2.96(m，3H)，2.79(t，J＝4.8Hz，3H)1.68-1.59(m，2H)，1.32-1.24(m，2H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H)。LCMSm/e531[M+H].计算值C₃₁H₃₂Cl₂N₄·1.93盐酸·0.30水·0.17乙酸乙酯：C61.15，H5.81，N9.00；实验值C61.15，H5.82，N9.00。

实施例169(R)-2-(2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇

该产物通过使用(R，E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及1-(4-氟-3-(2-羟基乙基)苯基)胍按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝140-141℃。 ¹H¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.51(s，1H)，8.32-8.29(m，2H)，7.7(m，1H)，7.75(m，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.29-7.15(m，2H)，7.18-7.01(m，3H)，6.80(t，1H)，4.64(m，1H)，3.64(m，2H)，3.15(m，2H)，2.78(m，2H)。LCMSm/e430(M+H)。

实施例170(R)-甲磺酸2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯

该产物通过使用(R)-2-(2-氟-5-(6-(2-氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇及甲磺酰氯按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝99-100℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.58(s，1H)，8.32-8.28(m，2H)，7.82-7.81(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.26-7.11(m，3H)，7.04-7.01(m，2H)，6.77(t，1H)，4.64(t，J＝6.8Hz，1H)，4.44-4.40(m，2H)，3.19-2.94(m，7H)。LCMSm/e508(M+H)＝508。

实施例171(R)-N-(3-(2-(丁基胺基)乙基)-4-氟苯基)-6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、丁基胺及三乙胺如一般方法6所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝180-185℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.71(s，1H)，9.10(bs，2H)，8.32-8.30(m，2H)，7.80-7.83(d，1H)，7.79-7.68(m.1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.28-7.14(m，3H)，7.05-7.00(m，2H)，6.78(t，1H)，5.0(bs，2H)，4.65(t，J＝6.4Hz，1H)，3.20-2.91(m，9H)，1.64-1.56(m，2H)，1.35-1.27(m，2H)，0.87(t.J＝7.2Hz，3H)。LCMSm/e485(M+H)。

实施例172(R)-N-(3-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)-4-氟苯基)-6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝125-130℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ10.66(bs，1H)，9.69(s，1H)，8.36-8.31(m，2H)，7.86-7.83(m，1H)，7.69-7.65(m.1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.28-7.15(m，3H)，7.05-7.00(m，2H)，6.80-6.76(m，1H)，5.0(bs，2H)，4.65(t，J＝6.4Hz， 1H)，3.31-2.99(m，8H)，2.81-2.80(d，3H)，1.69-1.61(m，2H)，1.31-1.25(m，2H)，0.87(t.J＝7.2Hz，3H)。LCMSm/e499(M+H)。

实施例173(R)-N-(4-氟-3-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝131-132℃。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.82(s，1H)，9.29(s，2H)，8.35-8.33(m，2H)，7.80-7.78(m，1H)。7.45-7.70(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.31-7.17(m，3H)，7.08-7.03(m，2H)，6.83-6.78(m，1H)，4.68(t，J＝6.8Hz，1H)，3.65(t，J＝4.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.23-3.04(m，9H)。LCMSm/e487(M+H)＝487。

实施例174(R)-N-(4-氟-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基哌嗪及三乙胺按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物。M.p.＝225-229℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.69(s，1H)，8.36-8.34(m，2H)，7.88-7.86(m，1H)，7.70-7.69(m.1H)，7.60(t，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.30-7.17(m，3H)，7.08-7.02(m，2H)，6.82-6.78(m，1H)，4.67(t，J＝6.8Hz，1H)，3.89-3.68(m，4H)，3.45-3.35(m，6H)，3.23-3.00(m，4H)，2.85(s，3H)。LCMSm/e512(M+H)。

实施例175(R)-N-(4-氟-3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹H唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用(R)-甲磺酸2-氯-5-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪及三乙胺按照一般方法6所述的方法合成，生成所需产物；M.p.＝199-201℃。 ¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.73(s，1H)，8.35-8.33(m，2H)，7.88-7.86(m，1H)。7.71-7.68(m，1H)，7.60(t，J＝8Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.30-7.18(m，3H)，7.08-7.02(m，2H)，6.82-6.78(m，1H)，4.67(t，J＝6.8Hz，1H)，3.89-3.73(m，6H)，3.69-3.54(m，4H)，3.43-3.37(m，4H)，3.31(s，3H)，3.23-3.08(m，4H)LCMSm/e556(M+H)。

实施例176(R)-(3-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)甲醇

该产物通过使用一般方法6，不同处是(R，E)-2-((二甲基胺基)亚甲基)-4-(2-氯苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮与1-(3-(羟基甲基)苯基)胍反应，生成(R)-(3-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)甲醇，M.p.＝158-159℃。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.57(s，1H)，8.41-8.39(m，1H)，8.32(s，1H)，7.92(s，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.29-7.21(m，3H)，7.08-7.02(m，2H)，6.91-6.89(d，1H)，6.81-6.77(m，1H)，5.19(t，J＝6.0Hz，1H)，4.67(t，J＝6.8Hz，1H)，4.52(d，J＝5.2Hz，2H)，3.22-3.02(m，2H)。LCMSm/e398(M+H)。

实施例177(R)-2-(2-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇

该产物通过使用一般方法6不同处是(R，E)-2-((二甲基胺基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮与1-(2-(2-羟基乙基)苯基)胍反应，生成(R)-2-(2-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇。M.p.＝162-163℃。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ9.05(s，1H)，8.23-8.21(m，2H)，7.81-7.79( d，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.30-7.22(m，4H)，7.06-7.02(m，3H)，6.82-6.77(m，1H)，5.21(t，J＝4.4Hz，1H)，4.65(t，J＝6.8Hz，1H)，3.70-3.66(m，2H)，3.19-3.04(m，2H)，2.18(t，J＝6.0Hz，2H)。LCMSm/e412(M+H)。

实施例178(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-((2-甲氧基乙基胺基)甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用一般方法6不同处是(R)-3-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苄基甲磺酸酯与2-甲氧基乙胺反应，生成(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-((2-甲氧基乙基胺基)甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐。M.p.＝158-163℃。¹HNMR(DMSO)400MHz 9.80(s，1H)，9.25(bs，2H)，8.39-8.37(m，1H)，8.36(s，1H)，7.95(s，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.22(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，7.09-7.02(m，2H)，6.83-6.78(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，4.68(t，J＝6.8Hz，1H)，4.14(t，J＝6.4Hz，2H)，3.64(t，J＝4.8Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.25-3.06(m，4H)。LCMSm/e455[M+H].计算值C₂₈H₂₇FON₄·2.24盐酸·0.23水：C62.24，H5.54，N10.37；实验值C62.24，H5.54，N10.29。

实施例179(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐

该产物通过使用一般方法6不同处是(R)-3-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苄基甲磺酸酯与1-(2-甲氧基乙基)哌嗪反应，生成(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺盐酸盐。M.p.＝173-178℃。¹HNMR(DMSO)400MHz 9.83(s，1H)，8.38-8.34(m，2H)，7.95-7.89(m，2H)，7.60-7.50(m，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.33-7.22(m，3H)，7.09-7.02(m，2H)，6.84-6.78(m，1H)，4.68(t，J＝6.8Hz，1H)，4.38(bs，2H)，3.76-3.32(m，12H)，3.28(s，3H)，3.26-3.10(m，4H)。LCMSm/e524[M+H].计算值C₃₂H₃₄FON₅·3.11盐酸·0.30水·1.40甲醇：C58.37，H6.35，N10.19；实验值C58.37，H6.35，N10.19。

实施例1806-(3，4-二氯苯基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基胺基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈

该产物通过使用一般方法7合成，不同处为使用3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-胺，生成所需产物。

M.p.＝104-110℃.400MHz¹HNMR(DMSO-d₆)δ：8.30(m，1H)，8.14(s，1H)，7.50(m，3H)，7.41(d，J＝2Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.14(m，1H)，7.98(dd，J＝8and2Hz，1H)，4.31(t，J＝5.6Hz，1H)，3.43(m，2H)，3.09(dd，J＝15.2and6.8Hz，1H)，2.93(dd，J＝15.2and5.2Hz，1H)，2.68(m，6H)，1.76(m，6H)。LCMSm/e477[M+H]。

表5中的化合物是使用如本发明所述的一般方法8合成。

表5

表6中的化合物是使用一般方法8合成，不同处是使用不同胺替代按照一般方法8所述的使用不同醇。

表6

表7中的化合物是使用一般方法8合成，不同处是使用2-胺基-6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[f]异喹啉-1-甲腈来替代按照一般方法8所述的6-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。

表7

表8中的化合物是使用如本发明所述的一般方法9合成。

表8

表9中的化合物是使用如本发明所述的一般方法10合成。

表9

表10中的化合物是使用如本发明所述的一般方法11合成。

表10

表11中的化合物是使用如本发明所述的一般方法12合成。

表11

表12中的化合物是使用如本发明所述的一般方法13合成

实施例4176-(4-氨基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺的合成

该产物按照一般方法14所述的方法合成，不同处为步骤2中使用1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)哌，生成6-(4-氨基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺的棕色发泡物(1.40g，3.27mmol，58％产率)。M.p.＝75-77℃。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ8.25(s，1H)，8.15(s，1H)，7.43(m，2H)，7.35(brs，1H)，7.04(q，J＝8.0Hz，4H)，4.32(t，J＝6.4Hz，1H)，3.02-3.40(m，14H)，2.80(s，3H)，2.52(s，1H)，1.91(s，2H)。LCMSm/e564(M+H)。

实施例4186-(4-氨基苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺的合成

该产物按照一般方法14所述的方法合成，不同处为在步骤2中使用1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)哌，生成6-(4-氨基苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。

¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δ8.21(d，J＝5.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.35-7.41(m，2H)，6.96-7.04(m，2H)，6.59(dd，J＝8.0，37.6Hz)，4.90(s，2H)，4.09(t，J＝6.4Hz，1H)，3.36(brs，3H)，2.90-3.02(m，4H)，2.41-2.49(m，6H)，1.67-1.77(m，5H)。LCMSm/e400(M+H)。

表13的化合物是使用如本发明所述的一般方法的合成，不同处为使用对应的磺酰氯。

表13

表14中的化合物是使用本发明所述的一般方法15合成，不同处为使6-(4-氨基苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺替代N1-(6-(4-氨基苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基)-N4-乙基-N4-甲基丁烷-1，4-二胺与对应的磺酰氯反应。

表14

表15的中的化合物是使用本发明所述的一般方法15合成，不同处为使6-(4-氨基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺替代N1-(6-(4-氨基苯基)-5，6-二氢苯并[h] 喹唑啉-2-基)-N4-乙基-N4-甲基丁烷-1，4-二胺与对应的磺酰氯反应。

表15

表16中的化合物是使用一般方法16合成，不同处是6-(4-氨基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺是于类似条件下以对应的酰基氯处理。

表16

表17中的化合物是使用一般方法16合成，不同处是6-(4-氨基苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺是于类似条件下以对应的酰基氯处理。

表17

表18中的化合物是使用一般方法16合成不同处是6-(4-氨基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺是于类似条件下以对应的酰基氯处理。

表18

表19中的化合物是使用一般方法17合成，不同处是6-(4-氨基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺与不同氰酸酯反应，提供对应的脲产物。

表19

表20中的化合物是使用一般方法17合成不同处是使用N1-(6-(4-氨基苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基)-N4，N4-二甲基丁烷-1，4-二胺与不同氰酸酯反应提供对应的脲产物。

表20

表21中的化合物是使用一般方法17合成，不同处是6-(4-氨基苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺与不同氰酸酯反应，提供对应的脲产物。

表21

表22中的化合物是使用一般方法18合成，不同处是6-(4-氨基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺以不同醛处理，生成对应的产物。

表22

表23中的化合物是使用一般方法18合成，不同处是6-(4-氨基苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺以甲苯基醛处理，生成6-{4-[(4-甲基苄基)胺基]苯基}-N-(3-吡略啶-1-基丙基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺。

表23

实施例580(R)-4-(4-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸苄基酯

该产物通过使用(R，Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及4-(4-胍基苯基)哌嗪-1-甲酸苄基酯按照一般方法1所述的方法合成。LCMSm/e586(M+H)。

实施例581(R)-6-(2-氟苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺

该产物通过使用(R，Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)胍如一般方法1所述的方法合成。LCMSm/e452(M+H)。

实施例582(R)-4-(4-(4-(6-(2-氟苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)哌嗪-1-基)丁烷-1-醇

该产物通过使用(R，Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(2-氟苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮及1-(4-(4-(4-羟基丁基)哌嗪-1-基)苯基)胍按照一般方法1所述的方法合成。LCMSm/e524(M+H)。

贸易促进委员会缴纳实施例583本发明所述的酶检测是根据以下方法购自市售试剂进行。于一非限制的实例中，使用萤光ELISA检测以如本发明所述的方法识别FGFR2激酶抑制剂并描述其特征。这种异源检测采用作为基质的具有酪氨酸功能区域的生

物素化的肽及抗磷酸酪氨酸抗体以测量基质的磷酸化。按照顺序将试验化合物37μMPyk2基质(MidwestBiotech，Cat.#MBT2383)、12.5μM ATP(Roche，Cat.#11 140 965001)及0.5μM FGFR2酶(Millipore，Cat.#14-742)添加至非结合的聚丙烯v-孔板而起始反应。所有试剂皆处于由以下组份组成的检测缓冲剂中50mMTris-HCL、0.02mg/mlBSA、10mMMgCl₂、0.1mMNa₃VO₄、1mMEGTA、75μMATP、0.01％NP-40、2mMDTT及10％甘油。

将反应培育60分钟。随着反应的进行，FGFR2将肽中的酪氨酸加以磷酸化。随后将反应混合物移至经封端而涂覆卵白素的NuncMaxisorb板(涂覆100ng得自Pierce的卵白素(Cat.#15-124)/孔)，使其捕集生物素化肽。于室温捕集肽历经30分钟，此期间持续进行肽的磷酸化。按照TBST洗涤涂覆卵白素的板6次，以停止反应。通过将抗磷酸酪氨酸抗体(CellSignaling，Cat.#9411，稀释1∶3000)添加至涂覆

卵白素的板，以检测经磷酸化的肽。用TBST洗涤涂覆卵白素的板6次，以移除未结合抗磷酸酪氨酸抗体。使用碱性磷酸酪标记羊抗鼠抗体(Pierce，Cat.#31320，稀释为1∶4000)进行二次监测历经一小时。用TBST洗涤涂覆卵白素的板6次以移除未结合的二次抗体。藉着在涂覆卵白素的板添加Promega Attophos基质(Promega，Cat.#S1000，稀释＝6mg/10ml)(此基质由碱性磷酸酶脱磷酸化时在以波长400nm的信号激发时放射595nm波长的萤光信号)以起始萤光读取。595nm信号的读取是于Perkin Elmer Envision系统上完成。防止FGFR2将肽磷酸化的化合物造成较低的萤光信号。595nm萤光信号是直接与FGFR2活性成比例。因此，FGFR2因化合物所致的抑制是通过595nm萤光信号的减低来监测。

实施例584细胞保持于37℃，5％CO ₂ 于补充1％胎牛血清、青霉素/链霉素及两性霉素(Invitrogen)的DMEM培养基中。于3000/孔下将细胞接种至96孔组织培养板内并于37℃培育18小时。将试验化合物溶解并于DMSO中稀释

至300X，随后于DMEM稀释1∶40。细胞以试验化合物培育72小时，之后以四唑鎓化合物(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓，内盐MTS)及电子偶联试剂菲嗪甲硫酸酯(PMS)培育4小时。MTS被细胞中脱氢酶化学还原成呋咱。此检测中的化合物抑制细胞生长的能力是与在代谢活性细胞中发现的脱氢酶活性降低有关。呋咱吸光度的测量值是使用ENVISION^TM(PerkinElmer)微量板读取器于492nm评估。所计算IC₅₀值是为造成吸光度降低50％的化合物浓度。本发明化合物抑制各种癌细胞的生长。特定本发明化合物的数据是显示于表24及25中。

表24

表25

实施例585对实施例159敏感的癌细胞可通过测定其于FGFR2上的信赖度而筛检。图1A及B显示两种癌症细胞系KatoIII及SNU-16的生长对FGFR2的依赖，及siRNA对FGFR2表现的抑制影响其生长。图1C及D显示按照免疫转印分析评估来自经FGFR2siRNA处理的两细胞系所指定蛋白质的表现水准。

实施例586实施例159对FGFR2的磷酸化的抑制

如实施例585决定其生长取决于FGFR2的细胞--例如KATOIII及SNU-16--是以渐增浓度的实施例159(自0.3μM至10μM)处理2h，之后以100pMKGF刺激15min。如免疫转印分析所评估，经磷酸化FGFR2的量以浓度相依方式降低(图2A及B)。

实施例587实施例159抑制FGFR2依赖型细胞系的生长

实施例159对FGFR2依赖型细胞系的生长的抑制是于KATOIII、SNU-16、Ba/F3-FGFR2及Ba/F3亲代细胞中以体外PD检测及MTS检测加以测试。表26及27显示实施例159的抑制效果，与舒尼替尼(sunitinib)比较。

表26

表27

实施例588经实施例159处理的细胞是遏止于细胞周期的G1期。KatoIII细胞是以实施例159或FGFR2siRNA处理。按照FACS分析评估细胞周期曲线(图3)。

实施例589实施例159于异体移植物模型中抑制肿瘤生长

(A)于裸鼠皮下建立来自癌细胞SNU-16、Ba/F3-FGFR2或Ba/F3INSR的肿瘤。裸鼠的肿瘤生长口服给予所要剂量的实施例159或决定佐药对照组。所有方案皆每日给药一次历经所指定的日数。于治疗期间定期评估肿瘤大小，且表示为mm3±SEM(n＝10)的肿瘤体积平均值(图4A-C)。在单次口服给予250mg/kg实施例的9后，按照免疫组织化学评估于指定时间点收取来自肿瘤的细胞的

FGFR2(D)或ERK(E)的磷酸化。

实施例590(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺与激酶抑制剂(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的组合数据是列示于表28。指定癌症细胞系的身份及组织来源。结果显示(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺与(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2，5-二酮组合于许多细胞系中造成附加胞毒性，该等细胞系是包括但不限于CALU-6、SNU-16、RT4、LS 174T、THP-1、CAKI-2、DU4475、A549、RT112。

表28

細胞系	来源	组合指数	分类
				CALU-6	肺	0.95	添加剂
SNU-16	胃	0.97	添加剂
				RT4	膀胱	1.03	添加剂
LS174T	结肠	1.06	添加剂
				THP-1	血液	1.12	添加剂
CAKI-2	肾	1.13	添加剂
				DU4475	乳房	1.14	添加剂
A549	肺	1.15	添加剂
				RT112	膀胱	1.18	添加剂

Claims

1.一种式I的化合物：

或其盐、溶剂合物、水合物或前药，

其中：

X为N或CR_c；

R_z及R_z′其中之一为H而且另一个为-(CH₂)_l-未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)_l-未经取代或经取代的C₆-C₁₀杂芳基或R_z及R_z′连同它们所连接的碳原子一起形成未经取代或经取代的5至8员杂环，该类杂环可选择性地含有0至4个额外的选自N、O或S的杂原子；

Q₁为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环、-C(O)R₇、-C(O)OR₇或-C(O)NR₇R₈。

R_c为H、氰基、卤素、-C(O)NR₁₄R₁₅；且

l为0、1、2或3；且

n为0、1、2、3或4。

2.根据权利要求1的化合物，其是如式III或IIIa所示：

或其盐、溶剂合物、水合物或前药，

其中：

R₆为H或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基；

Q₁为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的的C₆-C₁₀芳基氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环、-C(O)R₇、-C(O)OR₇或-C(O)NR₇R₈；

Q₂为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环基；

R_c是为H、氰基、卤素、-C(O)NR₁₄R₁₅且

R₁₄及R₁₅各自独立地为H或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基。

3.根据权利要求2的化合物，其中R_c是为氰基。

4.根据权利要求2的化合物，其中：

R₁是为H；

R₂是为-T₁-Q₁；且

R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5各自独立地为H、卤素、-NR₄R₅、-NR₆C(O)R₄或-NR₆S(O)₂R₄。

5.根据权利要求4的化合物，其中

T₁为键结；且

Q₁为未经取代或经取代的苯基、或-C(O)OR₇。

6.根据权利要求5的化合物，其中Q₁为经一或多个基团取代的苯基，其中每一基团各自可相同或相异且选自羟基、卤素、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基。未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环及包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。

7.根据权利要求6的化合物，其中该C₁-C₆烷基是经氨基取代，其中该氨基是经一或两个基团取代，该类基团各自可相同或相异且选自下述的基团：未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的杂芳基-C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的杂环-C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环及包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。

8.根据权利要求7的化合物，其中该氨基是经一或两个未经取代或经取代的C₁-C₆烷基取代，该类烷基是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。

9.根据权利要求8的化合物，其中该C₁-C₆烷基是经选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的C₁-C₆烷氧基取代。

10.根据权利要求7的化合物，其中该氨基是经一或两个未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环取代，该等碳环是选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

11.根据权利要求7的化合物，其中该氨基是经两个基团取代，该基团各自可相同或相异且选自下述的基团：

未经取代或经取代的C₁-C₆烷基，其是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基；及

未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环，其是选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

12.根据权利要求6的化合物，其中该C₁-C₆烷基是经选自下述的未经取代或经取代的杂环取代：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基。

13.根据权利要求5的化合物，其中Q₁是为-C(O)OR₇，其中：

R₇是为-T₃-Q₃；

T₃是为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基连接基；

Q₃是为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环或包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。

14.根据权利要求13的化合物，其中T₃是为甲基、乙基或正丙基连接基。

15.根据权利要求14的化合物，其中Q₃是为H。

16.根据权利要求14的化合物，其中Q₃是为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基，该烷基氨基是选自二乙基氨基、二甲基氨基、二丙基氨基或二丁基氨基。

17.根据权利要求5的化合物，其中R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5各自独立地为H或选自氟、氯或溴的卤素。

18.根据权利要求4的化合物，其中：

T₁是为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基连接基；且

Q₁是为未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基或包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。

19.根据权利要求18的化合物，其中该未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基是选自二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基或二异丙基氨基。

20.根据权利要求18的化合物，其中该未经取代或经取代的杂环是选自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、四氢哌喃基或二氢苯并二恶嗪基。

21.根据权利要求18的化合物，其中R_p1、R_p2、R_p3、R_p4及R_p5各自独立地为H、-NR₄R₅、-NR₆C(O)R₄、-NR₆S(O)₂R₄。

22.根据权利要求21的化合物，其中

R₆是为H；

R₄是为-T₂-Q₂；

T₂是为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基连接基，或键结；且

Q₂是为未经取代或经取代的苯基。

23.根据权利要求22的化合物，其中Q₂是为经一或多个基团取代的苯基，该基团各自可相同或相异且选自下述的基团：羟基、卤素、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环及包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。

24.根据权利要求4的化合物，其是选自

25.根据权利要求1的化合物，其是如式II所示

或其盐、溶剂合物、水合物或前药，

其中

G是为-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)NR₆-或-(CH₂)_m-；

R₆是为H或未经取代或经取代的C₁-C₆烷基；

Q₁为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基氧基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环、-C(O)R₇、-C(O)OR₇或-C(O)NR₇R₈；

R₇及R₈各自独立地为-T₃-Q₃，或R₇及R₈连同它们所连接的氮原子一起形成可选择性地含有0至4个选自N、O或S的额外杂原子的未经取代或经取代的5至8员杂环；

Q₃为H、羟基、卤素、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基氧基、未经取代或经取代的氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的二-C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环或包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环；且

m是为0、1、2、3、4、5或6。

26.如权利要求26项的化合物，其中：

R₁是为H；

R₂是为-T₁-Q₁；

G是为-S(O)-、-C(O)-、-C(O)NR₆-或-(CH₂)_m-；

R₆是为H且

m是为0或1。

27.根据权利要求26的化合物，其中：

T₁是为未经取代或经取代的C₁-C₆烷基连接基；

Q₁是为H或未经取代或经取代的苯基；且

R₃是为H或未经取代或经取代的苯基。

28.根据权利要求27的化合物，其中T₁是为甲基连接基。

29.根据权利要求28的化合物，其中Q₁是为H。

30.根据权利要求29的化合物，其中R₃是为经一或多个基团取代的苯基，该等基团各自可相同或相异且选自下述的基：羟基、卤素、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、氨基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氨基、未经取代或经取代二-C₁-C₆烷基氨基及未经取代或经取代的C₁-C₆烷基羰基氨基。

31.根据权利要求30的化合物，其中R₃是为经一或多个基团取代的苯基，该等基团各自可相同或相异且选自下述的基团：卤素、氰基、未经取代的C₁-C₆烷基及未经取代的C₁-C₆烷基氧基。

32.根据权利要求28的化合物，其中R₃是为H；G是为-(CH₂)_m-；且m为0。

33.根据权利要求32的化合物，其中Q₁是为经一或多个基团取代的苯基，该基团各自可相同或相异且选自下述的基团：羟基、卤素、硝基、氰基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基、未经取代或经取代的C₁-C₆烷基氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳氧基、未经取代或经取代的C₆-C₁₀芳基、包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂芳基、未经取代或经取代的C₃-C₁₀碳环及包含一或两个5或6员环及1至4个选自N、O或S的杂原子的未经取代或经取代的杂环。

34.根据权利要求26的化合物，其是选自：

35.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是选自表1至23中任一者的化合物。

36.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1或35的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或前药及医药上可接受的载体或赋形剂。

37.一种治疗细胞增生性病症的方法，其包含对有需要治疗的个体给予治疗有效量的如权利要求36的组合物，其中治疗该细胞增生性病症。

38.根据权利要求37的方法，其中该细胞增生性病症是癌前期病状。

39.根据权利要求37的方法，其中该细胞增生性病症是血液肿瘤或恶性肿瘤。

40.根据权利要求37的方法，其中该细胞增生性病症是实体肿瘤。

41.根据权利要求37的方法，其中该细胞增生性病症是癌症。

42.根据权利要求41的方法，其中该癌症为肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、乳癌、胰脏癌、前列腺癌、肾脏癌、子宫颈癌、脑癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、子宫癌、肠癌、肝癌、慢性骨髓性白血病、黑色素瘤、卵巢癌、移位相关性肾细胞癌(RCC)、软组织腺泡状肉瘤(ASPS)、透明细胞肉瘤(CCS)或肝细胞癌。

43.根据权利要求41的方法，其中该癌症是转移性癌症。

44.根据权利要求37的方法，其中该个体是人。

45.根据权利要求37的方法，其进一步包含给予治疗有效量的第二种抗增生剂。

46.根据权利要求45的方法，其中该第二种抗增生剂是激酶抑制剂、烷基化剂、抗生素、抗新陈代谢剂、解毒剂、干扰剂、多株或单株抗体、HER2抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、激素、有丝分裂抑制剂、MTOR抑制剂、紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制剂、蒽环类药、微管标靶药物、拓扑异构酶毒性药物或胞嘧啶核苷类似物药物。

47.根据权利要求45的方法，其中该第二种抗增生剂是(3R，4R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。

48.根据权利要求37的方法，其进一步包含给予放射线治疗。