ES2554623T3 - Compuestos de 5,6-dihidro-6-fenilbenzo[f]isoquinolin-2-amina sustituida - Google Patents

Compuestos de 5,6-dihidro-6-fenilbenzo[f]isoquinolin-2-amina sustituida Download PDF

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Rui-Yang Yang
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Hui Wu
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I:**Fórmula** o una sal, solvato o hidrato del mismo, en donde: X es N, o CRc; cada Rp es independientemente halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; uno de Rz y Rz , es H y el otro es -(CH2)1-arilo C6-C10 sustituido o no sustituido o s(CH2)1-heteroarilo C6-C10 sustituido o no sustituido o Rz y Rz , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterociclo de 10 a 8 miembros sustituido o no sustituido, que opcionalmente contiene de 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; R1 y R2 son cada uno independientemente H, -T1-Q1, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; T1 y T3 son cada uno independientemente enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace; Q1 es H, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, amino no sustituido, arilamino C6-C10 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, -C(O)R7, - C(O)OR7, o -C(O)NR7R8; R7 y R8 son cada uno independientemente -T3-Q3, o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido que opcionalmente contiene de 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; Q3 es H, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, amino no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Rc es H, ciano, halógeno, o -C(O)NR14R15; R14 y R15 son cada uno independientemente H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; 1 es 0, 1, 2 o 3; y n es 0, 1, 2, 3 o 4, en donde: dicho alcoxi sustituido es sustituido con alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático; dicho alquilo sustituido, alquilamino sustituido o dialquilamino sustituido es sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfnilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático; y dicho arilo sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclo sustituido, ariloxi sustituido, arilamino sustituido y carbociclo sustituido están sustituidos en una o más posiciones con alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilinocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, aril carbonil amino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de 5,6-dihidro-6-fenilbenzo[f]isoquinolin-2-amina sustituida Antecedentes de la invencion
Cancer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos, solo superada por la enfermedad ca^aca. (Cancer Facts and Figures 2004, Sociedad Norteamericana del Cancer, Inc.). A pesar de los recientes avances en el diagnostico y tratamiento de cancer, la cirugfa y radioterapia puede ser curativa si el cancer es experimental temprano, pero los tratamientos farmacologicos actuales para la enfermedad metastasica son en su mayona paliativos y rara vez ofrecen una cura a largo plazo. Incluso con las nuevas quimioterapias que ingresan al mercado, la necesidad continua de nuevos farmacos eficaces en monoterapia o en combinacion con agentes existentes como terapia de primera lmea, y como segunda y tercera terapias lineales en el tratamiento de tumores resistentes.
Las celulas cancerosas son por definicion heterogeneas. Por ejemplo, dentro de un solo tipo de celulas o tejidos, varios "mecanismos" de mutacion pueden provocar el desarrollo de cancer. Como tal, la heterogeneidad existe con frecuencia entre las celulas cancerosas tomadas de tumores del mismo tipo y mismo tejido que se han originado en diferentes individuos. Los "mecanismos" de mutaciones observadas con frecuencia asociados con algunos tipos de cancer pueden diferir entre un tipo de tejido y otros (por ejemplo, "mecanismos" de mutaciones observados con frecuencia que conducen al cancer de colon pueden diferir de los "mecanismos" observados con frecuencia que conducen a leucemias). Por lo tanto, a menudo es dificil predecir si un cancer particular respondera a un agente quimioterapeutico en particular (Cancer Medicine, 5th edicion, Bast et al., B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario).
Los componentes de las vfas de transduccion de senales celulares que regulan el crecimiento y la diferenciacion de las celulas normales, cuando estan desregulados, pueden provocar el desarrollo de trastornos de proliferacion celular y cancer. Las mutaciones en las protemas de senalizacion celular pueden causar que tales protemas se conviertan en expresadas o activadas en niveles inapropiados o en momentos inapropiados durante el ciclo celular, lo que a su vez puede conducir a un crecimiento celular no controlado o cambios en las propiedades de union celula- celula. Por ejemplo, la desregulacion de los receptores de tirosina quinasas por mutacion, reordenamiento del gen, amplificacion del gen, y sobreexpresion del receptor y ligando ha estado implicada en el avance y desarrollo de canceres humanos.
FGFR2 es un miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, en el que la secuencia de aminoacidos es altamente conservada entre los miembros y a lo largo de la evolucion. Los miembros de la familia FGFR difieren entre sf en sus afinidades de ligando y distribucion tisular. Una protema representante de longitud completa se compone de una region extracelular, compuesta de tres dominios de tipo inmunoglobulina, un solo segmento que atraviesa la membrana hidrofobica y un dominio de tirosina quinasa citoplasmatica. La porcion extracelular de la protema interactua con factores de crecimiento de fibroblastos, establecimiento de senales corriente abajo, afectando, en ultima instancia, la mitogenesis y diferenciacion.
Las alteraciones en la actividad (expresion) del gen FGFR2 estan asociadas con ciertos tipos de cancer. La expresion del gen alterada puede mejorar varios eventos relacionados con el cancer tal como la proliferacion celular, movimiento celular, desarrollo de nuevos vasos sangumeos que nutren un tumor en crecimiento. El gen FGFR2 esta anormalmente activo (sobreexpresado) en ciertos tipos de cancer de estomago, y esta amplificacion esta asociada a un peor pronostico y respuesta a procedimientos clmicos estandar. La expresion anormal de FGFR2 es experimental tambien en pacientes con cancer de prostata. Mas del 60 por ciento de las mujeres con cancer de mama en los Estados Unidos tambien llevan al menos una sola mutacion en este gen.
En consecuencia, se necesitan nuevos compuestos y procedimientos para modular FGFR2 y tratar los trastornos de proliferacion, incluyendo el cancer. La presente invencion se ocupa de estas necesidades.
Compendio de la invencion
La presente invencion proporciona, en parte, compuestos de 5,6-dihidro-6-fenilbenzo[f]isoquinolin-2-amina sustituida de formula I, II, III o IIIa y procedimientos para preparar los compuestos de formula I, II, III o Ilia:
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o una sal, solvato o hidrato del mismo, en donde:
X es N, o CRc;
cada Rp es independientemente halogeno, hidroxilo, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
uno de Rz y Rz’ es H y el otro es -(CH2),-arilo C6-C10 sustituido o no sustituido o -(CH2)i-heteroarilo C6-C10 sustituido o no sustituido o Rz y Rz’, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido, que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S;
R1 y R2 son cada uno independientemente H, -T1-Q1, o R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
G es -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -G(O)NRa -, o -(CH2),n
R3 es H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6, heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3- C10 sustituido o no sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S;
Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp6 son cada uno independientemente H, hidroxilo, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -NR4R6, -N=CR6NR4R5, -NC(O)R4, - NR6C(O)NR4R,6, o -NR6S(O)2R4;
R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbonilo C3-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido-O-carbonilo, arilo C6-C14 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-Alquilo C1- C6, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, o -T2-Q2;
R6 es H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
T1, T2 y T3 son cada uno independientemente enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace;
Q1 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido amino, arilamino C6-C10 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, - C(O)R7, -C(O)OR7, o - C(O)NR7Rb;
R7 y R8 son cada uno independientemente -T3-Q3, o R7 y Rs, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido que opcionalmente contiene de 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Q2 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S;
Q3 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido amino, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di- alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S;
Rc es H, ciano, halogeno, -C(O)NR14R15;
R14 y R15 son cada uno independientemente H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
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l es 0, 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y n es 0, 1,2, 3 o 4.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de formulas I, II, III o Illa y uno o mas vehmulos aceptables para uso farmaceutico.
La presente invencion tambien proporciona una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formulas I, II, III o Illa, o una sal aceptable para uso farmaceutico del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno de celulas proliferativas en combinacion con un vehmulo aceptable para uso farmaceutico, de manera tal que el trastorno sea tratado.
La presente invencion tambien proporciona una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula I, II, III o Illa, o una sal aceptable para uso farmaceutico del mismo para su uso en un procedimiento para tratar cancer, en combinacion con un vehmulo aceptable para uso farmaceutico, de manera tal que el cancer sea tratado.
La presente invencion tambien proporciona procedimientos para inducir selectivamente la muerte celular en celulas precancerosas o cancerosas poniendo en contacto una celula con una cantidad efectiva de un compuesto de formula I, II, III o Illa, o una sal aceptable para uso farmaceutico del mismo, en combinacion con un vehmulo aceptable para uso farmaceutico, de tal manera que al ponerse en contacto con la celula da como resultado la induccion selectiva de muerte celular en celulas precancerosas o cancerosas
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos cientfficos y tecnicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que el comunmente entendido por una persona con experiencia normal en la tecnica a la que pertenece esta invencion. En la memoria descriptiva, las formas singulares incluyen tambien el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Aunque se pueden utilizar en la practica procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento o las pruebas de la presente invencion, a continuacion se describen los procedimientos adecuados y materiales. En el caso de conflicto, regira la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Ademas, los materiales, procedimientos, y ejemplos son ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
Otras caractensticas y ventajas de la invencion seran evidentes a partir la siguiente descripcion detallada y reivindicaciones.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 (paneles A y B) son graficos que identifican lmeas celulares cancerosas cuyo crecimiento depende de FGFR2. El tratamiento con ARNsi FGFR2 inhibio el crecimiento de KATO III (Panel A) y SNU-16 (Panel B). La Figura 1 (Paneles C y D) son fotograffas de inmunotransferencias que muestran la expresion de FGFR2 en KATO III (Panel C) o SNU-16 (Panel D).
La Figura 2 es una fotograffa de varias inmunotransferencias que muestran la inhibicion de la autofosforilacion de FGFR2 en lmeas celulares KATO III (Panel A) y SNU-16 (Panel B) por (R)-6-(2-fluorofenil) -N- (3-(2-(4-(2- metoxietil)piperazin-1-il)etil) enil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
La Figura 3 es una serie de graficos que muestran la detencion de las celulas KATO III en la fase G1 del ciclo celular por ARNsi FGFR2 o (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quina- zolin-2-amina.
La Figura 4 es una serie de fotograffas de inmunohistoqmmica y graficos que muestran la inhibicion del crecimiento del tumor por R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il) etil)fenil)- 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina en modelos de xenoinjertos. El crecimiento del tumor de varias celulas cancerosas, SNU-16 (Panel A), Ba/F3- FGFR2 (Panel B) o Ba/F3-INSR (Panel C), establecido por via subcutanea en ratones desnudos, se evaluo midiendo el peso del tumor. La fosforilacion de FGFR2 (Panel D) y ERK (Panel E) en estos tumores se determino por inmunohistoqmmica.
Descripcion detallada de la invencion
1. Compuestos de 5,6-dihidro-6-fenilbenzo[f]isoquinolin-2-amina sustituida
La presente invencion proporciona nuevos compuestos de 5,6-dihidro-6-fenilbenzo[f]isoquinolin-2-amina sustituida, procedimientos sinteticos para preparar los compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos y diversos usos de los compuestos divulgados.
Los compuestos de la presente invencion incluyen compuestos de 5,6-dihidro-6-fenilbenzo[f]isoquinolin-2-amina sustituida compuestos por tres estructuras anulares fusionadas.
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La presente invencion proporciona los compuestos de formula I:
imagen2
o una sal, solvato, hidrato o profarmaco del mismo, en donde:
X es N, o CRc;
cada Rp es independientemente halogeno, hidroxilo, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
uno de Rz y Rz’ es H y el otro es -(CH2)1-arilo C6-C10 sustituido o no sustituido o -(CH2)1-heteroarilo C6-C10 sustituido o no sustituido o Rz y Rz’, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido, que opcionalmente contiene de 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
R1 y R2 son cada uno independientemente H, -T1-Q1- R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
T1 y T3 son cada uno independientemente enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace;
Q1 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido amino, arilamino C6-C10 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, - C(O)R7, -C(O)OR7, o - C(O)NR7Rs;
R7 y R8 son cada uno independientemente -T3-Q3, o R7 y Rs, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido que opcionalmente contiene de 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Q3 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido amino, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di- alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S;
Rc es H, ciano, halogeno, -C(O)NR^R15;
R14 y R15 son cada uno independientemente H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; l es 0, 1, 2 o 3; y n es 0, 1,2, 3 o 4.
En los ejemplos que siguen, en los que se especifica la identidad de solamente uno de Rz y Rz’ (por ejemplo, a traves de la frase "uno de Rz y Rz’ es"), el otro de Rz y Rz’ puede seleccionarse de H, -(CH2)1-arilo C6-C10 sustituido o no sustituido o -(CH2)1-heteroailo C6-C10 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, en los que se especifica la identidad de solamente uno de Rz y Rz’ el otro de Rz y Rz’ es H.
En los ejemplos que siguen, en los que se especifica la identidad de solamente uno de Rg y R10 (por ejemplo, a traves de la frase "uno de Rg y R10 es"), el otro de Rg y R10 puede seleccionarse de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbonilo C1-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido-O-carbonilo, arilo C6-C14 sustituido o no sustituido,
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heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, o -T4-Q4.
Por ejemplo, en los que se especifica la identidad de solamente uno de Rg y R10, el otro de Rg y R10 es H.
En los ejemplos que siguen, en los que se especifica la identidad de solamente uno de R1 y R2 (por ejemplo, a traves de la frase "uno de R1 y R2 es"), el otro de R1 y R2 puede seleccionarse de H y -T1-Q1.
Por ejemplo, en los que se especifica la identidad de solamente uno de R1 y R2, el otro de R1 y R2 es H.
En los ejemplos que siguen, en los que se especifica la identidad de solamente uno de R4 y R5 (por ejemplo, a traves de la frase “uno de R4 y R5 es"), el otro de R4 y R5 puede seleccionarse de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbonilo C3-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido-O-carbonilo, arilo C6-C14 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, o -T2-Q2.
Por ejemplo, en los que se especifica la identidad de solamente uno de R4 y R5, el otro de R4 y R5 es H.
Por ejemplo, n es 0.
Por ejemplo, Rp es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
Por ejemplo, Rp es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, y i- propiloxi.
Por ejemplo, Rp es fluor, cloro, bromo o yodo.
Por ejemplo, n es 0.
Por ejemplo, 1 es 0.
Por ejemplo, 1 es 1.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo no sustituido.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es bencilo sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroariloxi sustituido o no sustituido, - NRgR10, - N CRnNRgR10, -NRnC(O)Rg, -NRnC(O)NRgR^, o —NRnS(O)2Rg, en donde:
Rg y R10 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbonilo C3-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido-O-carbonilo, arilo C6-C14 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, o -T4-Q4;
R11 es H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
T4 es enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace; y
Q4es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, uno de Rzy Rz’ es fenilo sustituido con uno o mas halogenos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de fluor, cloro, bromo y yodo.
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Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con uno o mas sustituido o no sustituido, alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s- pentilo, y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo o halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo).
Por ejemplo, uno de Rzy Rzes fenilo sustituido con uno o mas alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con uno o mas fenoxi sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con uno o mas - NR9R10.
Por ejemplo, uno de Rzy Rz’ es fenilo sustituido con uno o mas - N=CRiiNR9Rio.
Por ejemplo, uno de Rzy Rz’ es fenilo sustituido con uno o mas - NRnC(O)R9.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnC(O)R9 en el que R9 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con uno o mas - NR11 S(O)2R9.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnS(O)2R9 en el que R9 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnS(O)2R9 en el que R9 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnS(O)2R9 en el que R9 es alquilo C1-C6 sustituido con carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnS(O)2R9 en el que R9 es alquilo C1-C6 sustituido con arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnS(O)2R9 en el que R9 es alquilo C1-C6 no sustituido y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnS(O)2R9 en el que R9 es alquilo C1-C6 sustituido y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnS(O)2R9 en el que R9 es heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con uno o mas - NRnC(O)R9.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz' es fenilo sustituido con -NRnC(O)R9 en el que R9 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnC(O)R9 en el que R9 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnC(O)R9 en el que R9 es heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnC(O)R9 en el que R9 es alquilo C1-C6 sustituido con arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnC(O)R9 en el que R9 es heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnC(O)R9 en el que R9 es carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido y R11 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con uno o mas - NRnC(O)NR9Rm
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnC(O)NR9R10 en el que R9 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R10 y R11 son cada uno H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnC(O)NR9R10 en el que R9 es heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y R10
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y R11 son cada uno H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnC(O)NRgR10 en el que Rg es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R10 y R11 son cada uno H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnC(O)NRgR10 en el que Rg es alquilo C1-C6 sustituido con arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R10 y R11 1 son cada uno H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnC(O)NRgR10 en el que Rg es carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido y R10 y R11 son cada uno H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnC(O)NRgR10 en el que Rg es alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R10 y R11 son cada uno H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRnC(O)NRgR10 en el que Rg es alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y R10 y R11 son cada uno H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRgR10 en el que Rg es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R10 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRgR10 en el que Rg es alquilo C1-C6 sustituido con arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R10 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRgR10 en el que Rg es alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y R10 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRgR10 en el que Rg es alquilo C1-C6 no sustituido y R10 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con -NRgR10 en el que Rg es alquilo C1-C6 sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y R10 es H.
Por ejemplo, uno de Rz y Rz’ es fenilo sustituido con alquilo C1-C6 sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
Por ejemplo, al menos uno de Rg y R10 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n- hexilo.
Por ejemplo, al menos uno de Rg y R10 es alquenilo C2-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
Por ejemplo, al menos uno de Rg y R10 es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi.
Por ejemplo, al menos uno de Rg y R10 es alquilcarbonilo C1-C6sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, propilcarbonilo, butilcarbonilo, y t-butilcarbonilo.
Por ejemplo, al menos uno de Rg y R10 es alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, i-propiloxicarbonilo, butoxicarbonilo, y t- butoxicarbonilo.
Por ejemplo, al menos uno de Rg y R10 es cicloalquilcarbonilo C3-C10 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, y ciclohexilcarbonilo.
Por ejemplo, al menos uno de Rg y R10 es cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido-O-carbonilo, incluyendo pero sin limitarse a, ciclobutil-O-carbonilo, ciclopentil-O-carbonilo, y ciclohexil-O-carbonilo.
Por ejemplo, al menos uno de Rg y R10 es fenilo sustituido o no sustituido, naftilo, o fluoreno.
Por ejemplo, al menos uno de Rg y R10 es fenilo o naftilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, bencilo), heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenoxi), heteroariloxi sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, i-propilcarbonilo, butilcarbonilo, y t-butilcarbonilo), alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido
(por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, i-propiloxicarbonilo, butoxicarbonilo, y t- butoxicarbonilo), carboxilo, amino, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino y i-propilamino), di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino y di-i-propilamino), alquilcarbonilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, 5 metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, i-propilcarbonilamino, butilcarbonilamino, y t- butilcarbonilamino), alquilsufonilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilsulfonilo y etilsulfonilo), y alquilsufinilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilsulfonilo y etilsulfinilo), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenilo), heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, y heterociclo 10 sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, al menos uno de Rg y R10 es heteroarilo seleccionados de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, 15 isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo, que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i- 20 propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), alquilcarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, i-propilcarbonilo, butilcarbonilo, y t-butilcarbonilo), o alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, i- propiloxicarbonilo, butoxicarbonilo, y t-butoxicarbonilo)), o heteroarilo (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y 25 pirimidinilo, y similar).
Por ejemplo, al menos uno de Rg y R10 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido con arilo C6-C10(por ejemplo, fenilo).
Por ejemplo, al menos uno de Rg y R10 es heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y similar, y esta 30 opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, al menos uno de Rg y R10 es -T4-Q4.
Por ejemplo, R11 es H.
Por ejemplo, R11 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
35 Por ejemplo, T4es un enlace.
Por ejemplo, T4 es enlazador de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, 1-etiletilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 1-etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, 3-metilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
Por ejemplo, Q4es H.
40 Por ejemplo, Q4 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
Por ejemplo, Q4es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, o i- propiloxi.
Por ejemplo, Q4es fenoxi sustituido o no sustituido.
45 Por ejemplo, Q4 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, Q4 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, bencilo), y alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido 50 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi).
Por ejemplo, Q4es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta
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opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n- butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi).
Por ejemplo, Q4 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q4 es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Rz y Rz’, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido seleccionados de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, triazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, y indolina, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Rz y Rz’, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un heterociclo de 6 miembros sustituido o no sustituido con 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, Rz y Rz’, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un heterociclo de 6 miembros sustituido o no sustituido con 1 heteroatomo seleccionado de N, O y S.
Por ejemplo, Rz y Rz’, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo de piperidina sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Rz y Rz’, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo de 4-piperidina sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Rz y Rz’, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo de 4-piperidina sustituido.
Por ejemplo, Rz y Rz’, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo de 4-piperidina N- sustituido.
Por ejemplo, Rz y Rz’, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros que esta sustituido con -G-R3', en donde:
G' es -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -C(O)NRm o -(CH2V;
R3' es H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6, heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbocciclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S;
R12 es H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; y
p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Por ejemplo, p es 0, 1 o 2.
Por ejemplo, G' es -S(O)2-.
Por ejemplo, G' es -C(O)-.
Por ejemplo, G' es -C(O)NR12-.
Por ejemplo, G' es -(CH2)p .
Por ejemplo, R3' es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
Por ejemplo, R3' es bencilo sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, R3' es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, R3' es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi), ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenoxi), amino, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino y i-propilamino), di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino y di-i-propilamino), y alquilcarbonilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo,
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metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, i-propilcarbonilamino, butilcarbonilamino, y t- butilcarbonilamino).
Por ejemplo, R3' es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo,
benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R3' es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R3' es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, G' es -S(O)2- y R3' es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -S(O)2- y R3' es arilo C6-C10 sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
Por ejemplo, G' es -S(O)2- y R3' es arilo C6-C10 sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -S(O)2-y R3' es arilo C6-C10 sustituido con ciano.
Por ejemplo, G' es -S(O)2- y R3' es arilo C6-C10 sustituido con alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -C(O)- y R3' es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -C(O)- y R3' es arilo C6-C10 sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
Por ejemplo, G' es -C(O)- y R3' es arilo C6-C10 sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -C(O)- y R3' es arilo C6-C10 sustituido con ciano.
Por ejemplo, G' es -C(O)- y R3' es arilo C6-C10 sustituido con alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -C(O)- y R3' es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -C(O)NR12- y R3' es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -C(O) NR12- y R3' es arilo C6-C10 sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
Por ejemplo, G' es -C(O) NR12- y R3' es arilo C6-C10 sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -C(O) NR12- y R3' es arilo C6-C10 sustituido con ciano.
Por ejemplo, G' es -C(O) NR12- y R3' es arilo C6-C10 sustituido con alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -C(O) NR12- y R3' es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -(CH2)p y R3' es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -(CH2)p y R3' es arilo C6-C10 sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
Por ejemplo, G' es -(CH2)p y R3' es arilo C6-C10 sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -(CH2)p y R3' es arilo C6-C10 sustituido con ciano.
Por ejemplo, G' es -(CH2)p y R3' es arilo C6-C10 sustituido con alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G' es -(CH2)p y R3' es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, R^es H.
Por ejemplo, R12 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
Por ejemplo, al menos uno de R1 y R2 es -T1-Q1.
Por ejemplo, uno de R1 y R2 es -T1-Q1 y el otro es H.
Por ejemplo, ambos R1 y R2 son -T1-Q1.
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Por ejemplo, Ri y R2 no son H.
Por ejemplo, Ti es un enlace.
Por ejemplo, T1 es enlazador de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, 1 -etiletilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 1-etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, 3-metilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
Por ejemplo, Q1 es H.
Por ejemplo, Qi es fluor, cloro, bromo o yodo.
Por ejemplo, Qi es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
Por ejemplo, Qi es alquilo C1-C6 sustituido con un heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y i-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, Qi es heteroalquilo Ci-C6.
Por ejemplo, Qi es alquilo Ci-C6 sustituido con un arilo C6-Cio sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Qi es alquilo Ci-C6 sustituido con un heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y i-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, Qi es alquilo Ci-C6 sustituido con un di-alquilamino Ci-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Qi es alquilo Ci-C6 sustituido con un carbociclo C3-Cio sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Qi es alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, o i- propiloxi, que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), o alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi).
Por ejemplo, Qi es fenoxi sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Qi es alquilamino Ci-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilamino, etilamino, propilamino y i-propilamino.
Por ejemplo, Qi es di-alquilamino Ci-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino y di-i-propilamino.
Por ejemplo, Qi es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, Qi es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), nitro, ciano, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi), ariloxi C6-Cio sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenoxi), arilo C6-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y i-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-Cio sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y i-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, Qi es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo Ci-C6 ramificado o de cadena lineal, que esta opcionalmente sustituido con sustituido o no sustituido amino, hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi) , alquilamino Ci-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y i-propilamino), di-alquilamino Ci-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino).
Por ejemplo, Qi es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo Ci-C6 ramificado o de cadena lineal, que esta opcionalmente sustituido con amino sustituido con uno o dos grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), Alcoxi Ci-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi), alquilo Ci-C6amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y i-propilamino), o di-alquilamino Ci-C6 (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di- propilamino, y di-i-propilamino)), arilo C6-Cio sustituido o no sustituido-alquilo Ci-C6 (por ejemplo, bencilo), heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo Ci-C6 (por ejemplo, piridinilmetilo y piridiniletilo), heterociclo sustituido o no sustituido-alquilo Ci-C6 (por ejemplo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo,
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piperazinilmetilo, piperaziniletilo, morfolinilmetilo, y morfoliniletilo), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenilo y naftilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, piridinilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), y heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo).
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, que esta opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilsulfonilo y etilsulfonilo), o alquilsulfinilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilsulfinilo y etilsulfinilo).
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, que esta opcionalmente sustituido con arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, y quinoxalinilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), y heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo).
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alcoxi C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con fluor, cloro, bromo y yodo.
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alcoxi C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenil), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, y quinoxalinilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), y heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo).
Por ejemplo, Q1 es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo,
benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), o alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi).
Por ejemplo, Q1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), y alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo).
Por ejemplo, Q1 es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), alquilcarbonilo C1- C6 (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, i-propilcarbonilo, butilcarbonilo, y t-butilcarbonilo), alcoxicarbonilo C1-C6 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, i-propiloxicarbonilo, butoxicarbonilo, y t-butoxicarbonilo), o arilo C6-C10-alquilo C1-C6 (por ejemplo, bencilo).
Por ejemplo, R7 y R8, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), carbonilo sustituido (por ejemplo, alquilocarbonilo C1-C6 (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, y butilcarbonilo), alcoxicarbonilo C1-C6 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, y butoxicarbonilo), y carbonilo sustituido con arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, y quinoxalinilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
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ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), o heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo)).
Por ejemplo, T3 es un enlace.
Por ejemplo, T3 es enlazador de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, 1 -etiletilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropilo,
1 -etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, 3-metilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
Por ejemplo, Q3 es H.
Por ejemplo, Q3 es fluor, cloro, bromo o yodo.
Por ejemplo, Q3 es sustituido o no sustituido, alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo.
Por ejemplo, Q3 es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, y i- propiloxi.
Por ejemplo, Q3 es alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a metilamino, etilamino, propilamino, y i-propilamino.
Por ejemplo, Q3 es di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino.
Por ejemplo, Q3 es amino sustituido con uno o dos grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s- butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo)), alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi), alquilamino C1-C6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y butilamino), o di-alquilamino C1-C6 (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y dibutilamino)), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, bencilo), heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, piridinilmetilo y piridiniletilo), heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, piperazinilmetilo, piperaziniletilo, morfolinilmetilo, y morfoliniletilo), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenilo y naftilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, piridilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), y heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo).
Por ejemplo, Q3 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, Q3 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), ciano, nitro, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo o halogeno), alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y i- propilamino), di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino), arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo), carbociclo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo), heteroarilo (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, y similar), y heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y similar).
Por ejemplo, Q3 es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo,
benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q3 es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido.
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Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 6 miembros sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperidina sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperidina sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperidina 4-sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperazina sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forma un anillo de piperazina sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperazina N- sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de morfolina sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo seleccionado de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, triazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepano, y indolina, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forma un heterociclo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de -T5-Q5, en donde:
T5 es enlazador de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace;
Q5 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, alquilamino Ci-Ca sustituido o no sustituido, di-alquilamino Ci-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y i-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-Cio sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y i-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, o - C(O)Ri3; y
Ri3 es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y i-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-Cio sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y i-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, T5 es un enlace.
Por ejemplo, T5 es enlazador de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo.
Por ejemplo, Q5 es fluor, cloro, bromo o yodo.
Por ejemplo, Q5 es alquilamino Ci-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a metilamino, etilamino, propilamino, y i-propilamino.
Por ejemplo, Q5 es di-alquilamino Ci-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino.
Por ejemplo, Q5 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, Q5 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), ciano, nitro, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), y alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno).
Por ejemplo, Q5 es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta
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opcionalmente sustituido con ciano, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo o yodo), alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), o alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno).
Por ejemplo, Q5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q5 es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo).
Por ejemplo, R13 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo.
Por ejemplo, R^es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, y i- propiloxi.
Por ejemplo, R13 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, R^es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo,
benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R13 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R13 es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, cuando X es N, R1 y R2 son cada uno H, y n es 0, 1 no es 0.
La presente invencion tambien proporciona los compuestos de formula II:
imagen3
o una sal, solvato, hidrato o profarmaco del mismo, en donde:
R1 y R2 son cada uno independientemente H, -T1-Q1, o R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
G es -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR6 -, o -(CH2)m-, o un enlace;
R3 es H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6, heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3- C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S;
R6 es H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
T1 y T3 son cada uno independientemente enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace;
Q1 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxilo
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C6-C10 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido amino, arilamino C6-C10 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, - c(O)R7, -c(O)OR7, o - c(O)NR7R8;
R7 y R8 son cada uno independientemente -T3-Q3, o R7y R8, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido, que opcionalmente contiene de 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Q3 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido amino, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di- alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S; y
m es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6.
Por ejemplo, al menos uno de R1 y R2 es
Por ejemplo, uno de R1 y R2es-T1-Q1 y el otro es H.
Por ejemplo, ambos R1 y R2 son
Por ejemplo, T1 es un enlace.
Por ejemplo, T1 es enlazador de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, 1 -etiletilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropilo, 1 -etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, 3-metilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
Por ejemplo, Q1 es H.
Por ejemplo, Q1 es fluor, cloro, bromo o yodo.
Por ejemplo, Q1 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
Por ejemplo, Qi es alquilo C1-C6 sustituido con un heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, Q1 es heteroalquilo C1-C6.
Por ejemplo, Q1 es alquilo C1-C6 sustituido con un arilo C6-C10 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Q1 es alquilo C1-C6 sustituido con un heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, Q1 es alquilo C1-C6 sustituido con un di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Q1 es alquilo C1-C6 sustituido con un carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Q1 es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, o i- propiloxi, que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi).
Por ejemplo, Q1 es fenoxi sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Q1 es alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilamino, etilamino, propilamino y i-propilamino.
Por ejemplo, Q1 es di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino y di-i-propilamino.
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo),
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alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi), ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenoxi), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, que esta opcionalmente sustituido con sustituido o no sustituido amino, hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi) , alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y i-propilamino), di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino).
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, que esta opcionalmente sustituido con amino sustituido con uno o dos grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi), alquilamino C1-C6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y i-propilamino), o di-alquilamino C1-C6 (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di- propilamino, y di-i-propilamino)), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, bencilo), heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, piridinilmetilo y piridiniletilo), heterociclo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, piperazinilmetilo, piperaziniletilo, morfolinilmetilo, y morfoliniletilo), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenilo y naftilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, piridinilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), y heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo).
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, que esta opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilsulfonilo y etilsulfonilo), o alquilsulfinilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilsulfinilo y etilsulfinilo).
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, que esta opcionalmente sustituido con arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, y quinoxalinilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), y heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo).
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de Cl-C6 alcoxi, que esta opcionalmente sustituido con fluor, cloro, bromo y yodo.
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de Cl-C6 alcoxi, que esta opcionalmente sustituido con arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, y quinoxalinilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), y heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo).
Por ejemplo, Q1 es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal(por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), o alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi).
Por ejemplo, Q1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido
con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), y alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo).
Por ejemplo, Qi es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, 5 isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), alquilcarbonilo Ci- C6 (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, i-propilcarbonilo, butilcarbonilo, y t-butilcarbonilo), alcoxicarbonilo C1-C6 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, i-propiloxicarbonilo, 10 butoxicarbonilo, y t-butoxicarbonilo), o arilo C6-Cio-alquilo C1-C6 (por ejemplo, bencilo).
Por ejemplo, R7 y R8, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), carbonilo sustituido 15 (por ejemplo, alquilcarbonilo C1-C6 (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, y butilcarbonilo), alcoxicarbonilo C1-C6 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, y butoxicarbonilo), y carbonilo sustituido con arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, 20 metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, y quinoxalinilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), o heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo)).
25 Por ejemplo, T3es un enlace.
Por ejemplo, T3 es enlazador de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, 1 -etiletilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropilo, 1 -etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, 3-metilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
Por ejemplo, Q3 es H.
30 Por ejemplo, Q3 es fluor, cloro, bromo o yodo.
Por ejemplo, Q3 es sustituido o no sustituido, alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo.
Por ejemplo, Q3 es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, y i- propiloxi.
35 Por ejemplo, Q3 es alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a metilamino, etilamino, propilamino, y i-propilamino.
Por ejemplo, Q3 es di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino.
Por ejemplo, Q3 es amino sustituido con uno o dos grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, 40 seleccionados de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s- butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo)), alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi), alquilamino C1-C6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y butilamino), o di-alquilamino C1-C6 (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y dibutilamino)), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por 45 ejemplo, bencilo), heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, piridinilmetilo y piridiniletilo), heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, piperazinilmetilo, piperaziniletilo, morfolinilmetilo, y morfoliniletilo), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenilo y naftilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, piridilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), y heterociclo 50 sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo).
Por ejemplo, Q3 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, Q3 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), ciano, nitro, alquilo C1-C6 sustituido o 55 no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo o halogeno), alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y i- propilamino), di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino), arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo), carbociclo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo), heteroarilo (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, y similar), y heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y similar).
Por ejemplo, Q3 es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q3 es heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 6 miembros sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperidina sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, R11 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperidina sustituido.
Por ejemplo, R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperidina 4-sustituido.
Por ejemplo, R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperazina sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperazina sustituido.
Por ejemplo, R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperazina N- sustituido.
Por ejemplo, R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de morfolina sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo seleccionado de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, triazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepano, y indolina, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de -T5-Q5, en donde:
T5 es enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace;
Q5 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido amino, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, o - C(O)R13; y
R13 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Por ejemplo, T5 es enlazador de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo.
Por ejemplo, Q5 es fluor, cloro, bromo o yodo.
Por ejemplo, Q5 es alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a metilamino, etilamino, propilamino, y i-propilamino.
Por ejemplo, Q5 es di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino.
Por ejemplo, Q5 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, Q5 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), ciano, nitro, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), y alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno).
Por ejemplo, Q5 es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con ciano, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo o yodo), alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), o alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno).
Por ejemplo, Q5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q5 es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo).
Por ejemplo, R13 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo.
Por ejemplo, R^es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, y i- propiloxi.
Por ejemplo, R13 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, R13 es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo,
benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R^es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R13 es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, G es -S(O)2-.
Por ejemplo, G es -C(O)-.
Por ejemplo, G es -C(O)NR12-.
Por ejemplo, G es -(CH2)p-.
Por ejemplo, m es 0, 1 o 2.
Por ejemplo, R3 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
Por ejemplo, R3 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, R3 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi), ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenoxi), amino, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino y i-propilamino), di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino y di-i-propilamino), y alquilcarbonilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, i-propilcarbonilamino, butilcarbonilamino, y t- butilcarbonilamino).
Por ejemplo, R3es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R3es heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, G es -S(O)2-y R3es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -S(O)2-y R3es arilo C6-C10 sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
Por ejemplo, G es -S(O)2-y R3es arilo C6-C10 sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -S(O)2-y R3es arilo C6-C10 sustituido con ciano.
Por ejemplo, G es -S(O)2-y R3 es arilo C6-C10 sustituido con alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -C(O)- y R3 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -C(O)- y R3 es arilo C6-C10 sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
Por ejemplo, G es -C(O)- y R3 es arilo C6-C10 sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -C(O)- y R3 es arilo C6-C10 sustituido con ciano.
Por ejemplo, G es -C(O)- y R3es arilo C6-C10 sustituido con alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -C(O)- y R3 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -C(O)NR12- y R3 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -C(O)NR12- y R3 es arilo C6-C10 sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
Por ejemplo, G es -C(O)NR12- y R3 es arilo C6-C10 sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -C(O)NR12- y R3 es arilo C6-C10 sustituido con ciano.
Por ejemplo, G es -C(O)NR12- y R3 es arilo C6-C10 sustituido con alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -C(O)NR12- y R3 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -(CH2)p- y R3 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -(CH2)p- y R3 es arilo C6-C10 sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
Por ejemplo, G es -(CH2)p- y R3 es arilo C6-C10 sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -(CH2)p- y R3 es arilo C6-C10 sustituido con ciano.
Por ejemplo, G es -(CH2)p- y R3 es arilo C6-C10 sustituido con alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, G es -(CH2)p- y R3 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
5
10
15
20
25
30
35
40
Por ejemplo, R6 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
La presente invencion tambien proporciona los compuestos de formula III:
imagen4
o una sal, solvato, hidrato o profarmaco del mismo, en donde:
Ri y R2 son cada uno independientemente H, o Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 son cada uno independientemente H, hidroxilo, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -NR4R5, -NXR6NR4R5, -NR6C(O)R4, - NR6C(O)NR4R5, o -NR6S(O)2R4;
R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbonilo C3-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido-O-carbonilo, arilo C6-C14 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1- Ca, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, o -T2-Q2;
R6 es H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
T1, T2 y T3 son cada uno independientemente enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace;
Q1 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido amino, arilamino C6-C10 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, - c(O)R7, -C(O)OR7, o - C(O)NR7R8;
R7 y R8 son cada uno independientemente -T3-Q3, o R7 y R8, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido, que opcionalmente contiene de 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Q2 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S; y
Q3 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido amino, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di- alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, al menos uno de R1 y R2 es
Por ejemplo, uno de R1 y R2 es -T1-Q1 y el otro es H.
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Por ejemplo, ambos Ri y R2 son Por ejemplo, Ti es un enlace.
Por ejemplo, T1 es enlazador de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, 1 -etiletilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropilo, 1-etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, 3-metilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
Por ejemplo, Q1 es H.
Por ejemplo, Q1 es fluor, cloro, bromo o yodo.
Por ejemplo, Q1 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
Por ejemplo, Q1 es alquilo C1-C6 sustituido con un heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, Q1 es heteroalquilo C1-C6.
Por ejemplo, Q1 es alquilo C1-C6 sustituido con un arilo C6-C10 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Q1 es alquilo C1-C6 sustituido con un heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, Q1 es alquilo C1-C6 sustituido con un di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Q1 es alquilo C1-C6 sustituido con un carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Q1 es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, o i- propiloxi, que esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi).
Por ejemplo, Q1 es fenoxi sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Q1 es alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilamino, etilamino, propilamino y i-propilamino.
Por ejemplo, Q1 es di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino y di-i-propilamino.
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi), ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenoxi), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, que esta opcionalmente sustituido con sustituido o no sustituido amino, hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi) , alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y i-propilamino), di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino).
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, que esta opcionalmente sustituido con amino sustituido con uno o dos grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi), alquilo C1-C6amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y i-propilamino), o di-alquilamino C1-C6 (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di- propilamino, y di-i-propilamino)), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, bencilo), heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, piridinilmetilo y piridiniletilo), heterociclo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo,
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piperazinilmetilo, piperaziniletilo, morfolinilmetilo, y morfoliniletilo), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenil y naftilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, piridinilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), y heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo).
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, que esta opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilsulfonilo y etilsulfonilo), o alquilsulfinilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilsulfinilo y etilsulfinilo).
Por ejemplo, Q1es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, que esta opcionalmente sustituido con arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, y quinoxalinilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), y heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo).
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alcoxi C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con fluor, cloro, bromo y yodo.
Por ejemplo, Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alcoxi C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, y quinoxalinilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), y heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo).
Por ejemplo, Q1 es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo,
benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), o alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi).
Por ejemplo, Q1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), y alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo).
Por ejemplo, Q1 es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), alquilcarbonilo C1- C6 (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, i-propilcarbonilo, butilcarbonilo, y t-butilcarbonilo), alcoxicarbonilo C1-C6 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, i-propiloxicarbonilo, butoxicarbonilo, y t-butoxicarbonilo), o arilo C6-C10-alquilo C1-C6 (por ejemplo, bencilo).
Por ejemplo, R7 y R8, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), carbonilo sustituido (por ejemplo, alquilcarbonilo C1-C6 (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, y butilcarbonilo), alcoxicarbonilo C1-C6 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, y butoxicarbonilo), y carbonilo sustituido con arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, y quinoxalinilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
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ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), o heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo)).
Por ejemplo, T3 es un enlace.
Por ejemplo, T3 es enlazador de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, 1 -etiletilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropilo, 1 -etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, 3-metilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
Por ejemplo, Q3 es H.
Por ejemplo, Q3 es fluor, cloro, bromo o yodo.
Por ejemplo, Q3 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo.
Por ejemplo, Q3 es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, y i- propiloxi.
Por ejemplo, Q3 es alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a metilamino, etilamino, propilamino, y i-propilamino.
Por ejemplo, Q3 es di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino.
Por ejemplo, Q3 es amino sustituido con uno o dos grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s- butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo)), alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi), alquilo C1-C6amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y butilamino), o di-alquilamino C1-C6 (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y dibutilamino)), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1- C6 (por ejemplo, bencilo), heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, piridinilmetilo y piridiniletilo), heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, piperazinilmetilo, piperaziniletilo, morfolinilmetilo, y morfoliniletilo), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenilo y naftilo), heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, piridilo), carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), y heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo).
Por ejemplo, Q3 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, Q3 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), ciano, nitro, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo o halogeno), alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y i- propilamino), di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino), arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo), carbocciclo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo), heteroarilo (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, y similar), y heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y similar).
Por ejemplo, Q3 es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo,
benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q3 es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido.
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Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 6 miembros sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperidina sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperidina sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperidina 4-sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperazina sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperazina sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de piperazina N- sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de morfolina sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forma un heterociclo seleccionado de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, triazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepano, y indolina, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de -T5-Q5, en donde:
T5 es enlazador de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace;
Q5 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido amino, alquilamino Ci-Ca sustituido o no sustituido, di-alquilamino Ci-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y i-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-Cio sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y i-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, o - C(O)Ri3; y
Ri3es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-Cio sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y i-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-Cio sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y i-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
Por ejemplo, T5 es un enlace.
Por ejemplo, T5 es enlazador de alquilo Ci-C6 ramificado o de cadena lineal sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo.
Por ejemplo, Q5 es fluor, cloro, bromo o yodo.
Por ejemplo, Q5 es alquilamino Ci-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a metilamino, etilamino, propilamino, y i-propilamino.
Por ejemplo, Q5 es di-alquilamino Ci-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino.
Por ejemplo, Q5 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, Q5 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), ciano, nitro, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), y alcoxi Ci-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno).
Por ejemplo, Q5 es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta
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opcionalmente sustituido con ciano, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo o yodo), alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), o alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno).
Por ejemplo, Q5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q5 es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo).
Por ejemplo, R13 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo.
Por ejemplo, R^es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, y i- propiloxi.
Por ejemplo, R13 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, R^es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo,
benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R^es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, R13 es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, todos Rp1, Rp2, Rp3, Rp4y Rp5 son H.
Por ejemplo, cuatro de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 son H. Por ejemplo, tres de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 son H. Por ejemplo, dos de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 son H. Por ejemplo, uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es H.
Por ejemplo, Rp1, Rp2, Rp4 y Rp5 son H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es fluor, cloro, bromo o yodo.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 yRp5 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s- pentilo, y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo o halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo).
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 yRp5 es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es fenoxi sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR4R5.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -N=CR6NR4R5.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6C(O)R4.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 yRp5 es -NR6C(O)R4 en el que R4 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R6 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6S(O)2R4.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 yRp5 es -NR6S(O)2R4 en el que R4 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R6 es H.
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Por ejemplo, al menos uno de Rpi, Rp2, Rp3, Rp4 yRp5 es -NR6S(O)2R4 en el que R4 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R6 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 yRp5 es -NR6S(O)2R4 en el que R4 es alquilo C1-C6 sustituido con carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido y R6 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 yRp5 es -NR6S(O)2R4 en el que R4 es alquilo C1-C6 sustituido con arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R6 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6S(O)2R4 en el que R4 es alquilo C1-C6 no sustituido y R6 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6S(O)2R4 en el que R4 es alquilo C1-C6 sustituido y R6 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6S(O)2R4 en el que R4 es heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y R6 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 yRp5 es -NR6C(O)R4 en el que R4 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R6 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6C(O)R4 en el que R4 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R6 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6C(O)R4 en el que R4 es heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R6 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 yRp5 es -NR6C(O)R4 en el que R4 es alquilo C1-C6 sustituido con arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R6 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6C(O)R4 en el que R4 es heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y R6 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 yRp5 es -NR6C(O)R4 en el que R4 es carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido y R6 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6C(O)NR4R5.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6C(O)NR4R5 en el que R4 es arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R5 y R6 son cada uno H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6C(O)NR4R5 en el que R4 es heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y R5 y R6 son cada uno H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6C(O)NR4R5 en el que R4 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R5 y R6 son cada uno H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6C(O)NR4R5 en el que R4 es alquilo C1-C6 sustituido con arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y R5 y R6 son cada uno H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 yRp5 es -NR6C(O)NR4R5 en el que R4 es carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido y R5 y R6 son cada uno H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6C(O)NR4R5 en el que R4 es alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R5 y R6 son cada uno H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR6C(O)NR4R5 en el que R4 es alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y R5 y R6 son cada uno H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR4R5 en el que R4 es alquilo C1-C6 sustituido o no
sustituido y R5 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 yRp5 es -NR4R5 en el que R4 es alquilo C1-C6 sustituido con arilo C6- C10 sustituido o no sustituido y R5 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR4R5 en el que R4 es alquilo C1-C6 sustituido con
heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y R5 es H.
Por ejemplo, uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR4R5 en el que R4 es alquilo C1-C6 no sustituido y R5 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es -NR4R5 en el que R4 es Alquilo C1-C6 sustituido con 5 heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y R5 es H.
Por ejemplo, uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n- 10 hexilo.
Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 es alquenilo C2-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi.
15 Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 es alquilcarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, propilcarbonilo, butilcarbonilo, y t-butilcarbonilo.
Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 es alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, i-propiloxicarbonilo, butoxicarbonilo, y t- butoxicarbonilo.
20 Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 es cicloalquilcarbonilo C3-C10 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, y ciclohexilcarbonilo.
Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 es cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido-O-carbonilo, incluyendo pero sin limitarse a, ciclobutil-O-carbonilo, ciclopentil-O-carbonilo, y ciclohexil-O-carbonilo.
Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 es sustituido o no sustituido fenilo, naftilo, o fluoreno.
25 Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 es fenilo o naftilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6 (por ejemplo, bencilo), heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6, 30 alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenoxi), heteroariloxi sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, i-propilcarbonilo, butilcarbonilo, y t-butilcarbonilo), alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, i-propiloxicarbonilo, butoxicarbonilo, y t- 35 butoxicarbonilo), carboxilo, amino, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino y i-propilamino), di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino y di-i-propilamino), alquilcarbonilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, i-propilcarbonilamino, butilcarbonilamino, y t- butilcarbonilamino), alquilsufonilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilsulfonilo y etilsulfonilo), y 40 alquilsulfinilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilsulfonilo y etilsulfinilo), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenil), heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, y heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
45 Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), alquilo C1-C6 50 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo, que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i- propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), alquilcarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, i-propilcarbonilo, butilcarbonilo, y t-butilcarbonilo), o 55 alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, i-
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propiloxicarbonilo, butoxicarbonilo, y t-butoxicarbonilo)), o heteroarilo (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo, y similar).
Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido con arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo).
Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, al menos uno de R4 y R5 es -T2-Q2.
Por ejemplo, R6 es H.
Por ejemplo, R6 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
Por ejemplo, T2 es un enlace.
Por ejemplo, T2 es enlazador de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, 1-etiletilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropilo, 1-etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, 3-metilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
Por ejemplo, Q2 es H.
Por ejemplo, Q2 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
Por ejemplo, Q2 es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, o i- propiloxi.
Por ejemplo, Q2 es fenoxi sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, Q2 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo.
Por ejemplo, Q2 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-Alquilo C1-C6 (por ejemplo, bencilo), y alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi).
Por ejemplo, Q2 es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n- butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo), o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi).
Por ejemplo, Q2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q2 es heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
La presente invencion tambien proporciona los compuestos de formula IIIa:
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0 una sal, solvato, hidrato o profarmaco del mismo, en donde:
Ri y R2 son cada uno independientemente H, o Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rpi, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 son cada uno independientemente H, hidroxilo, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -NR4R5, -NXR6NR4R5, -NR6C(O)R4, - NR6C(O)NR4R5, o -NR6S(O)2R4;
R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbonilo C3-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido-O-carbonilo, arilo C6-C14 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo Ci- Ca, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, o -T2-Q2;
R6 es H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
T1, T2 y T3 son cada uno independientemente enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace;
Q1 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, arilamino C6-C10 sustituido o no sustituido, arilamino C6-C10 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, - c(O)R7, -C(O)OR7, o - C(O)NR7R8;
R7 y R8 son cada uno independientemente -T3-Q3, o R7y R8, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido que opcionalmente contiene de 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Q2 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S;
Q3 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido amino, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di- alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S;
Rces H, ciano, halogeno, -C(O)NR14R15; y
R14 y R15 son cada uno independientemente H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, R1 y R2 son ambos H.
Por ejemplo, al menos uno de Ri y R2es -T1-Q1.
Por ejemplo, T1 es un enlace.
Por ejemplo, T1 es enlazador de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, 1-etiletilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropilo,
1 -etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, 3-metilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
Por ejemplo, Q1 es -C(O)OR7.
Por ejemplo, R7es -T3-Q3,
Por ejemplo, T3es un enlace.
Por ejemplo, T3es enlazador de alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, 1-etiletilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropilo,
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1-etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, 3-metilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
Por ejemplo, Q3 es H.
Por ejemplo, Q3 es fluor, cloro, bromo o yodo.
Por ejemplo, Q3 es sustituido o no sustituido, alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo.
Por ejemplo, Q3 es alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propiloxi, y i- propiloxi.
Por ejemplo, Q3 es alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a metilamino, etilamino, propilamino, y i-propilamino.
Por ejemplo, Q3 es di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido incluyendo, pero sin limitarse a dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino.
Por ejemplo, Q3 es fenilo no sustituido.
Por ejemplo, Q3 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo), ciano, nitro, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo o halogeno), alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y i- propilamino), di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino), arilo C6-C10 (por ejemplo, fenil), Carbociclo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo), heteroarilo (por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, y similar), y heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y similar).
Por ejemplo, Q3 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de metilo, t-butilo, trifluometilo, metoxi, fluor, cloro, y bromo.
Por ejemplo, Q3 es naftilo no sustituido.
Por ejemplo, Q3 es dihidroindenilo no sustituido.
Por ejemplo, Q3 es heteroarilo seleccionado de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoxazolilo,
benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, deazapurinilo, indolizinilo, imidazoltiazolilo, quinoxalinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q3 es heteroarilo seleccionado de benzotienilo, indolilo, y piridinilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Q3 es ciclopentilo.
Por ejemplo, Q3 es heterociclo seleccionados de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo, y similar, y esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Qc es piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, Rc3 es H.
Por ejemplo, Rc3es ciano.
Por ejemplo, Rc3 es halogeno seleccionado de fluor, cloro, bromo y yodo.
Por ejemplo, Rc3es bromo.
Por ejemplo, Rc3es -C(O)NR14R15.
Por ejemplo, R14 y R15 son ambos H.
Por ejemplo, al menos uno de Ri4y Ri5es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n- hexilo.
Por ejemplo, todos Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5son H.
5 Por ejemplo, cuatro de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 son H.
Por ejemplo, tres de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 son H.
Por ejemplo, dos de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5son H.
Por ejemplo, uno de Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es H.
Por ejemplo, al menos uno de Rpi, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5es fluor, cloro, bromo o yodo.
10 Por ejemplo, dos de Rpi, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 son cada uno independientemente fluor, cloro, bromo o yodo.
Por ejemplo, al menos uno de Rpi, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 es alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, sustituido o no sustituido, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s- pentilo, y n-hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo o halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo y yodo).
15 Los compuestos representativos de la presente invencion incluyen los compuestos detallados en las Tablas 1-3. Tabla 1
Nombre y estructura
Comp.
No.
Nombre y estructura
Comp.
No.
2-(4-(((6R)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
il)amino)fenil)etanol
(6R)-6-(3,4-diclorofenil)-N-fenil-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen6
quiral
imagen7
quiral
(6S)-6-(3,4-diclorofenil)-N-fenil-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
(6R)-6-(3,4-diclorofenil)-N-(4-(2-morfolin-4-
iletil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
quiral
imagen8
imagen9
quiral
1
2
imagen10
imagen11
ci
4
5
6
Nombre y estructura
quiral
imagen12
Comp.
No.
Nombre y estructura
imagen13
Comp.
No.
(6R)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
(6S)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
quiral
imagen14
imagen15
6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-
2-amina
N'-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-il)-N,N-dimetilpropano-1,3 -diamina
imagen16
imagen17
10
N'-(6-(3-bromofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N,N-
dimetilbutano-1,4-diamina
2-(4-((6-(3-bromofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)amino)fenil)etanol
imagen18
11
imagen19
12
6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-piperidin-1-iletil)fenil)-
5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
13
6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-
(butil(metil)amino)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
14
7
8
9
Nombre y estructura
imagen20
Comp.
No.
Nombre y estructura
imagen21
Comp.
No.
6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-
il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-
(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen22
15
imagen23
16
6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-morfolin-4-iletil)fenil)-
5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietN)piperazin-
1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen24
17
imagen25
18
N-(4-(2-aminoetil)fenil)-6-(3-bromofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
N-(4-(2-anilinoetil)fenil)-6-(3-bromofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen26
19
imagen27
20
6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(metil(2-piridin-2-
iletil)amino)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
21
6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(metil(2-
feniletil)amino)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
22
Nombre y estructura
imagen28
Comp.
No.
Nombre y estructura
imagen29
Comp.
No.
1-(bencil(2-(4-((6-(3-bromofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
il)amino)fenil)etil)amino)propan-2-ol
imagen30
6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-
(etil(isopropM)amino)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
23
imagen31
24
6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(etil(piridin-4-
ilmetil)amino)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen32
N-bencil-N-(2-(4-((6-(3-bromofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-N)amino)fenil)etN)-
N',N'-dimetiletano-1,2-diamina
25
imagen33
26
6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(4-fenilpiperazin-1-
il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
N'-(2-(4-((6-(3-bromofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)amino)fenil)etil)-N,N-
dimetiletano-1,2-diamina
imagen34
27
imagen35
28
6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-((2-morfolin-4-
iletil)amino)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
Nombre y estructura
imagen36
Comp.
No.
Nombre y estructura
imagen37
Comp.
No.
6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-((2-pirrolidin-1-
iletil)amino)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen38
2-(4-(((6S)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
il)amino)fenil)etanol
31
imagen39
32
2-(4-(((6R)-6-fenil-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
il)amino)fenil)etanol
quiral
imagen40
2-(4-(((6S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)amino)fenil)etanol
33
imagen41
34
N'-((6R)-6-(3,4-didorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N,N-
dimetilbutano-1,4-diamina
imagen42
(6R)-6-(3,4-didorofenil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-
il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
quiral
35
imagen43
36
37
38
Nombre y estructura
quiral
imagen44
Comp.
No.
Nombre y estructura
imagen45
Comp.
No.
(6S)-6-(3,4-diclorofenil)-N-(3-(4-metilpiperazin- 1 -il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
amina
quiral
imagen46
39
imagen47
40
6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen48
(6R)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
quiral
41
imagen49
42
(6S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
quiral
imagen50
6-(3,4-diclorofenil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-
il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
43
imagen51
44
2-(4-((6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
il)amino)fenil)etanol
45
46
Nombre y estructura
imagen52
Comp.
No.
Nombre y estructura
imagen53
Comp.
No.
6-(3,4-didorofenil)-N-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-
il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoMn-2-
amina
6-(3,4-diclorofenil)-N-(4-(2-piperidin-1-iletil)fenil)-
5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen54
47
imagen55
48
N-(4-(2-(ddohexil(metil)amino)etil)fenil)-6-(3,4-
diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(3,4-
diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen56
49
imagen57
50
6-(3,4-diclorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-
metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
2-(4-(((6S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)amino)fenil)etanol
imagen58
51
imagen59
quiral
52
(6S)-6-(3,4-diclorofenil)-N-(4-(2-piperidin-1-
iletil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
53
amina
6-(3,4-diclorofenil)-N-metil-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
54
Nombre y estructura
quiral
imagen60
Comp.
No.
Nombre y estructura
imagen61
Comp.
No.
(6R)-6-(3,4-didorofenil)-N-metil-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
quiral
imagen62
(6S)-6-(3,4-diclorofenil)-N-metil-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
quiral
55
imagen63
56
6-fenil-N-(2-piridin-4-iletil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen64
3-((6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
il)amino)propan-1-ol
57
imagen65
58
6-fenil-N-(2-piperidin-1-iletil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen66
6-fenil-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
59
imagen67
60
N-isobutil-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-
2-amina
N-(3-isopropoxipropil)-6-fenil-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen68
61
imagen69
62
N-ciclobutil-6-fenil-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
63
N,N-dimetil-N'-(6-fenil-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)butano-1,4-diamina
64
Nombre y estructura
Comp. No. Nombre y estructura Comp. No.
N-(ddohexilmetil)-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
65 1-(3-((6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il)amino)propil)pirrolidin-2-ona 66
0 </ f f N
6-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
67 6-fenil-N-(3-piperidin-1-ilpropil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 68
4-((6-fenN-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il)amino)butan-1-ol
69 N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 70
N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
71 N-(3-(2-metilpiperidin-1-il)propil)-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 72
N-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
73 N,N-dietil-N'-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-il)pentano-1,5-diamina 74
cxxrxx^
...xxS^
N,N-dimetil-N,-(6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)etano-1,2- diamina
75 N-(3-azepan-1-ilpropil)-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 76
Nombre y estructura
Comp. No. Nombre y estructura Comp. No.
N,N-dietil-N,-(6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-N)propano-1,3- diamina
77 6-fenil-N-propil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 78
N-(3-morfolin-4-NpropN)-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
79 2-((6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il)amino)etanol 80
N'-(6-(3,4-didorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-N)-N,N- dimetilpentano-1,5-diamina
81 6-(3,4-diclorofenil)-N-isopropil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 82
Cl
N Cl
6-(3,4-diclorofenil)-N-(3-piperidin-1-ilpropil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
83 N'-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N,N-dimetilpropano- 1,2-diamina 84
N Cl
6-(3,4-didorofenil)-N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
85 N'-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N,N-dietilbutano- 1,4-diamina 86
Cl
Cl
Nombre y estructura
Comp.
No.
Nombre y estructura
Comp.
No.
N-(3-azepan-1-ilpropil)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
N'-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N,N-dimetilpropano-
1,3-diamina
imagen70
87
imagen71
88
N'-((6S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N,N- dimetilpropano-1,3 -diamina
terc-butil-(3R)-3-(((6R)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)amino)piperidina-1-
carboxilato
quiral
quiral
imagen72
89
imagen73
90
terc-butil-(3R)-3-(((6S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)amino)piperidina-
1-carboxilato
6-(3,4-diclorofenil)-8-isopropil-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
quiral
imagen74
91
imagen75
92
6-(3,4-diclorofenil)-8-fenil-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
2-(4-((6-(4-clorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)amino)fenil)etanol
imagen76
93
imagen77
94
6-(4-clorofenil)-N-(4-(2-piperidin-1-iletil)fenil)-
5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
95
N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(4-clorofenil)-
5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
96
Nombre y estructura
Comp.
No.
Nombre y estructura
Comp.
No.
imagen78
N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-6-(4-
clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
6-(4-dorofeml)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-
il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen79
97
imagen80
98
2-(4-((6-(3,4-difluoromofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
il)amino)fenil)etanol
6-(3,4-difluoromofenil)-N-(4-(2-piperidin-1-
iletil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen81
99
imagen82
100
F
N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(3,4-
difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
101
6-(3,4-difluorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-
metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
102
Nombre y estructura
imagen83
Comp.
No.
Nombre y estructura
imagen84
Comp.
No.
N-(4-(2-(cidohexN(metil)amino)etil)fenN)-6-(3,4-
difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
6-(2-dorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietN)piperazin-1-
il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen85
103
imagen86
104
6-(2-clorofenil)-N-(4-(2-piperidin-1-iletil)fenil)-
5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
N-(4-(2-(butil(metil)amino)etN)feml)-6-(2-dorofenil)-
5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen87
105
imagen88
106
N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-6-(2-
clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
2-amino-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo
imagen89
107
imagen90
108
(S)-2-amino-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo
(R)-2-amino-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo
Nombre y estructura
quiral
imagen91
Comp.
No.
Nombre y estructura
imagen92
Comp.
No.
2-amino-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carboxamida
2-amino-6-(3,4-difluorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo
imagen93
111
imagen94
112
2-amino-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina- 1 -carbonitrilo
2-amino-6-(2-clorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo
imagen95
113
imagen96
114
6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[f]isoquinolin-2-amina
6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2-
amina
imagen97
115
imagen98
116
6-(3,4-difluorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[f]isoquinolin-2-amina
117
6-fenil-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2-amina
118
Nombre y estructura
imagen99
Comp.
No.
Nombre y estructura
imagen100
Comp.
No.
1-bromo-6-(3,4-didorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[f]isoquinolin-2-amina
imagen101
2-amino-6-(4-dorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo
119
imagen102
120
(R)-N-(6-(3,4-didorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-N)-N',N'-
dimetilpropano-1,3-diamina
imagen103
6-(4-fluorofenil)-N-(3-(piperidin-1-il)propil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
121
imagen104
122
4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)piperidina- 1-carboxilato de terc-butilo
N-(4-(2-(bis(2-metoxietil)amino)etil)fenil)-6-(3-
bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen105
123
imagen106
124
Tabla 2
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
125
Q 6-fenil-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoMn- 2-amina 385
126
T HN ^N N-isobutil-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 330
127
r—NH HN ^N N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 435
128
HN^ ^N N-ciclobutil-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 328
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
129
HN^ 1-(3-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)propil)pirrolidin-2-ona 399
130
HN'^ N-(pentan-3-il)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 344
131
9 HN^ 6-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 365
132
o HIST 6-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 365
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
133
1 0 N HN^ N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 414
134
o' N-(3-metoxipropil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 346
135
_O N-(3-morfolinopropil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 401
136
Hn N-(naftalen-1-ilmetil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 414
137
HI\T N^N Cl 6-(4-clorofenil)-N-(naftalen-1-ilmetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 448
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
138
HIn 6-(2-dorofeml)-N-(naftalen-1-ilmetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 448
139
N-(4-isopropilfenil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 392
140
H N-(2-metil-1H-indol-5-il)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-amina 403
141
°—f~^S—\ \-z x t) 6-(4-dorofeml)-N-(2-metiMH-indol-5-il)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 437
142
H 6-(2-clorofenil)-N-(2-metil-1H-indol-5-il)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 437
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
143
HN^ N1,N1 -dimetN-N3-(6-feml-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il)propano-1,3-diamina 359
144
HN N-fenetil-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 378
145
P HN N^N Cl 6-(4-clorofenil)-N-fenetil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 412
146
o HN^ 6-(2-clorofenil)-N-(piridin-2-ilmetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 399
147
cf3 $ HN ^N 6-(2-dorofenil)-N-(4-(trifluorometN)bencN)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 466
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
148
cf3 HN ^N 6-fenil-N-(4-(trifluorometN)bendl)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 432
149
1 / HN N^N Cl 6-(4-clorofenil)-N-(2-metoxietil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-amina 366
150
1 /° HN ^N 6-(2-clorofenil)-N-(2-metoxietil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-amina 366
151
HN^-"' N^N Cl 6-(4-clorofenil)-N-(pentan-3-il)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 378
152
HN"^-^ N-cicloheptil-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 370
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
153
o ° 1-(3-(6-(2-dorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)propil)pirrolidin-2-ona 433
154
,—NH HN N^N Cl 6-(4-clo^fenil)-N-(2-(7-metil-1H-indol-3-il)etM)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 465
155
.—NH /& HN ^N 6-(2-clorofenil)-N-(2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 465
156
^NH HN N^N F 6-(3,4-difluorofenil)-N-(2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 467
157
HN^^ N^N Cl N1-(6-(4-dorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N3,N3- dietilpropano-1,3-diamina 421
Compuesto
No.
Estructura
Nombre IUPAC
LC/MS
[M+1]
158
imagen107
N1-(6-(2-dorofeml)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N3,N3-
dietilpropano-1,3-diamina
421
159
imagen108
6-(4-clorofenM)-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
419
160
imagen109
6-(2-clorofenil)-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
419
161
imagen110
6-(3,4-difluorofenil)-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
421
162
imagen111
N-(4-terc-butilfenil)-6-(3,4-difluorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
444
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
163
N-(4-terc-butilfenil)-6-(2-dorofenN)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 440
164
0^ HN^ N^N Cl 6-(4-dorofeml)-N-(3-metoxipropil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 380
165
HN^O N-ciclohexil-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 356
166
HN"^ N^N Cl 6-(4-clorofenil)-N-cidohexil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 390
167
6-(2-clorofenil)-N-cidohexil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 390
168
H to HN^OH N^N Cl (2R)-2-(6-(4-dorofeml)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)-3-(1H-indol-3 -il)propan-1-ol 481
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
169
H to HN OH (2R)-3-(1H-indol-3-il)-2-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-ilamino)propan-1-ol 447
170
H to HN^OH (2R)-2-(6-(2-dorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)-3-(1H-indol-3-il)propan-1-ol 481
171
H to HN^OH N^N F (2R)-2-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-2- ilamino)-3-(1H-indol-3-il)propan-1-ol 483
172
^NH N^N Cl 6-(4-clorofenil)-N-cidobutil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 362
173
to 6-(2-clorofenil)-N-cidobutil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 362
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
174
c/ No O \=Z 6-(2-clorofenil)-N-(3,4-dimetoxifenetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 472
175
o o \ / N-(3,4-dimetoxifenetil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 472
176
w ^ N-(3-bromofenetil)-6-(4-dorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 491
177
9 HN N^N Cl N-bencil-6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 398
178
9 HN N-bencil-6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 398
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
179
HN 6-(2-clo^fenil)-N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 469
180
r—NH /&. HN N^N Ci 6-(4-dorofenil)-N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-N)etN)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 469
181
f-NH /%. HN N^N F 6-(3,4-difluorofenil)-N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 471
182
■5s HN N^N Cl 6-(4-dorofenil)-N-(4-metoxibendl)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 428
183
^0 $ HN 6-(2-dorofenil)-N-(4-metoxibendl)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 428
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
184
T HN 6-(2-dorofenil)-N-isobutN-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 364
185
T HN N^N Cl 6-(4-clorofenil)-N-isobutil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 364
186
H jQC^ hn'^^n N-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 390
187
H N-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-(2-clorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 424
188
r—NH A HN N-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-6-(2-clorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 402
189
X" r HN ^N N-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 368
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
190
17 r HN N^N Ci N-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-6-(4-dorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 402
191
r-NH /-* HN F N-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-6-(3,4-difluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 404
192
r-NH fh^' HN N-(2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil)-6-(2-clorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 485
193
,_-NH HN N-(2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil)-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 451
194
^NH /6-« HN N^jSI Ci N-(2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etil)-6-(4-clorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 485
195
XF” HN^ N^N Ci 4-(2-(6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)etil)fenol 428
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
196
fT wn 4-(2-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)etil)fenol 394
197
XT HU 4-(2-(6-(2-ehlorofenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)etil)fenol 428
198
A-|j-z x _d ^=z o / 6-(2-clorofenil)-N-(3,4-dimetoxibencil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 458
199
f\Jyz z M^° o / N-(3,4-dimetoxibencil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 424
200
Q—^~y—^ \-z ^ ^=z ^Q^q/ o / 6-(4-clorofenil)-N-(3,4-dimetoxibencil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 458
201
i 0 N N^N Cl 6-(4-clorofenil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 448
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
202
i C N HN^ 6-(2-clorofenil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 448
203
H „„-o> 6-(2-clorofenil)-N-(1H-indol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-amina 423
204
H „xx> N-(1H-indol-5-il)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 390
205
H N^N Ci 6-(4-fluorofenil)-N-(1H-indol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-amina 423
206
CF3 HN N^N Ci 6-(4-dorofenil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 390
207
\ o *=. 1 zaZ^O N-(2-metoxibencil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 394
Compuesto
No.
208
imagen112
6-(2-dorofeml)-N-(2-metoxibencil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
428
209
imagen113
6-(2-clorofenil)-N-(4-metilfenetil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-
2-amina
426
210
imagen114
N-(4-metilfenetil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
392
211
imagen115
6-(4-clorofenil)-N-(4-metilfenetil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-
2-amina
426
212
imagen116
6-(4-dorofeml)-N-(furan-2-ilmetil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
388
213
imagen117
N-(furan-2-ilmetil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
354
214
215
216
217
218
imagen118
6-(2-dorofeml)-N-(furan-2-ilmetil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazoNn-2-amina
6-(2-dorofeml)-N-((5-metoxMH-indol-2-il)metil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazoNn-2-amina
N-((5-metoxMH-indol-2-N)metil)-6-fenN-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
6-(2-clorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazoNn-2-amina
6-(4-dorofeml)-N-(piridin-3-Nmetil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazoNn-2-amina
6-(3,4-difluorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazoNn-2-amina
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
220
HN'Ox N^N Ci 6-(4-clorofenil)-N-m-tolil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 398
221
hnXX 6-fenil-N-m-tolil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 364
222
N^N Ci 6-(4-clorofenil)-N-(1-propilpiperidin-4-il)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 433
223
6-(2-dorofenil)-N-(1-propilpiperidin-4-il)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 433
224
y HN N1-(6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)- N3,N3,2,2-tetrametilpropano-1,3-diamina 421
225
y HN N^N Ci N1-(6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)- N3,N3,2,2-tetrametilpropano-1,3-diamina 421
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
226
oJ^> N^N Cl 6-(4-dorofeml)-N-(4-(furan-2-ilmetoxi)feml)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 480
227
N-(4-(furan-2-ilmetoxi)feml)-6-fenN-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 446
228
xr0^ 6-(2-dorofeml)-N-(4-(furan-2-ilmetoxi)feml)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 480
229
ho„ ^ HNT (2R)-1-(6-(2-dorofernl)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)propan-2-ol 366
230
ho,, ^ hist N^N Ci (2R)-1-(6-(4-dorofernl)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)propan-2-ol 366
231
/ o “VV~\J 6-(2-dorofenil)-N-(4-metoxifenetN)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 442
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
232
XT' hit N^N Ci 6-(4-dorofeml)-N-(4-metoxifenetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2 -amina 442
233
/ o y^r\J 6-(2-dorofeml)-N-(4-metoxifenetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 442
234
o 1 4-(6-(2-dorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 491
235
° 1 N^N Ci 4-(6-(4-dorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 491
236
° i HN''^ 4-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo 457
237
'1ST HN^ N1-(6-(2-dorofeml)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina 393
238
239
240
241
242
243
imagen119
N1-(6-(3,4-difluorofeml)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-2-il)-
N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina
N1-(6-(4-dorofeml)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-2-il)-N3,N3-
dimetilpropano-1,3-diamina
6-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
6-(2-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
6-(2-clorofenil)-N-(3-morfolinopropil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
6-(3,4-difluorofenil)-N-(3-morfolinopropil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
244
245
246
247
248
249
imagen120
6-(4-dorofeml)-N-(3-morfolinopropil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
6-(2-fluorofenil)-N-fenetil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
N-(3,4-dimetoxibencil)-6-(2-fluorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
N-(3,4-dimetoxibencil)-6-(4-fluorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
N1-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-
N3,N3,2,2-tetrametilpropano-1,3-diamina
N-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-6-(2-fluorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
250
XT J N HN |X[M F N-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-6-(4-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 386
251
i 0 N HN^ 6-(2-fluorofenil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 432
252
1 0 N HN^ |Xn F 6-(4-fluorofenil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 432
253
U HN^ N^N F N1,N1-dietN-N3-(6-(4-fluorofeml)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-il)propano-1,3-diamina 405
254
U HN^ N1-(6-(2-ehlorofeml)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N3,N3- dietilpropano-1,3-diamina 405
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
255
9 H[n 6-(2-fluorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 383
256
9 HN^ N^N F 6-(4-fluorofenN)-N-(piridin-3-ilmetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 383
257
? HN N-bencil-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 382
258
9 HN N^N F N-bencil-6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 382
259
HN^ N^N F N-ciclobutil-6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 346
260
HN^ N-ciclobutil-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 346
261
imagen121
6-(2-fluorofenil)-N-isobutN-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
348
262
imagen122
6-(4-fluorofenil)-N-isobutil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
348
263
imagen123
6-(2-fluorofenil)-N-(naftalen-1-ilmetil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
432
264
imagen124
N-(2-bromofenetil)-6-(2-fluorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
474
265
imagen125
N-(2-bromofenetil)-6-(4-fluorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
474
266
imagen126
6-(4-fluorofenil)-N-(4-(trifluorometil)bendl)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
450
267
imagen127
6-(2-fluorofenN)-N-(4-(trifluorometil)bendl)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazoNn-2-amina
450
268
imagen128
6-(2-fluorofenN)-N-(2-metoxibencil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazoNn-2-amina
412
269
imagen129
6-(4-fluorofenN)-N-(2-metoxibencil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazoNn-2-amina
412
270
imagen130
N-ciclohexil-6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
374
271
imagen131
N-ciclohexil-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
amina
374
272
imagen132
6-(4-fluorofenil)-N-(3-(pirrolidin-1-M)propil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazoNn-2-amina
403
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
273
N^N F 6-(4-fluorofenN)-N-(pentan-3-N)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn- 2-amina 362
274
6-(2-fluorofenil)-N-(pentan-3-il)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-amina 362
275
9 HN 6-(2-fluorofenil)-N-(piridin-2-ilmetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 383
276
G HhT N^N F 6-(4-fluorofenil)-N-(piridin-2-ilmetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 383
277
1-(3-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)propil)pirrolidin-2-ona 417
278
HN'''^ N^N F 1-(3-(6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)propil)pirrolidin-2-ona 417
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
279
73 HN 6-(2-fluorofenN)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 374
280
HO,, / HNT (2R)-1-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)propan-2-ol 350
281
HN"^ 6-(2-fluorofenil)-N-(4-isopropilfenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 410
282
jfY^ N^N F 6-(4-fluorofenil)-N-(4-isopropilfenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 410
283
xr HN^ 4-(2-(6-(2-fluorofeml)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-2- ilamino)etil)fenol 412
284
xr HIn N^N F 4-(2-(6-(4-fluorofeml)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-2- ilamino)etil)fenol 412
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
285
$ HN 6-(2-fluorofeml)-N-(4-metoxibencil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 412
286
$ HN N^N F 6-(4-fluorofenil)-N-(4-metoxibendl)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 412
287
/ O y_r\J 6-(2-fluorofenN)-N-(4-metoxifenetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 426
288
/ o ~yj \J~ 6-(4-fluorofenN)-N-(4-metoxifenetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 426
289
? HN 6-(2-fluorofenN)-N-(furan-2-Nmetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 372
290
? HN N^N F 6-(4-fluorofenN)-N-(furan-2-Nmetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 372
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
291
Q^ck o— 6-(2-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-amina 350
292
—o SH>W-U vrii 6-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-amina 350
293
6-(2-fluorofenil)-N-(1 -propilpiperidin-4-il)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 417
294
N^N F 6-(4-fluorofenil)-N-(1-propilpiperidin-4-il)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 417
295
HNXX 6-(2-fluorofenil)-N-m-tolil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 382
296
XXI; HN^ N^N F N-(3,4-dimetoxifenetil)-6-(4-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 456
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
297
HN 6-(2-fluorofenil)-N-(4-metilfenetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 410
298
N^N F N-cicloheptil-6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 388
299
F HN N^N F 6-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenetil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 410
Tabla 3
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
300
quiral CI (6S)-6-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(2-piperidin-1 -iletil)fenil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 530
301
quiral ry y^xi (6S)-6-(3,4-diclorofenil)-N-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]fenil}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 545
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
302
0 N^N 1 Ci 3-(dimetilamino)propN[6-(3,4-didorofenN)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]carbamato 471
303
6-fenil-2-{4-[2-(1H-pirrol-1-il)etM]piperazin-1-il}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolina 436
304
6-(2-clorofenil)-N-(1-naftilmetil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 448
305
°Y)5^ 6-(4-clorofenil)-2-[4-(2-piridin-2-iletil)piperazin-1 -il]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolina 483
306
-(2-clorofenil)-2-[4-(2-piridin-2-iletil)piperazin-1 -il]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolina 483
307
.-xncc1:^ 2-(4-{[6-(2-dorofenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etanol 428
308
6-(4-clorofenil)-2-{4-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]piperazin-1-il}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolina 471
309
0 2-{4-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]piperazin-1 -il}-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolina 437
310
°...cVipi, 6-(2-clorofenil)-2-{4-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]piperazin-1-il}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolina 471
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
311
°TYl5^ra 3-piperidin-1-ilpropN[6-(3,4-didorofenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn- 2-il]carbamato 512
312
6-(2-fluorofenil)-2-[4-(2-piridin-2-iletil)piperazin-1-M]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolina 466
313
(X-^n 6-(4-fluorofenil)-2-[4-(2-piridin-2-iletil)piperazin-1-il]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolina 466
314
N,N-dietN-2-{4-[6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]piperazin-1-il}etanamina 460
315
Ora^ N,N-dietN-2-{4-[6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]piperazin-1-il}etanamina 460
316
J'V-n^-n« Jl j l...u ,,„ 6-(2-fluorofenil)-N-isobutil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 348
317
H 6-(4-fluorofenil)-N-isobutil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 348
318
6-(2-fluorofenil)-N-(1-naftilmetil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 432
319
6-(2-fluorofenil)-2-{4-[2-(1H-imidazol-1 -il)etil]piperazin-1-il}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolina 455
320
6-(4-fluorofenil)-2-{4-[2-(1H-imidazol-1 -il)etil]piperazin-1-il}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolina 455
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
321
A O^y^) p 6-(2-fluorofenil)-2-{4-[2-(1H-pirrol-1 -M)etil]piperazin-1-il} -5,6- dihidrobenzo[h]quinazolina 454
322
quiral q XT (6S)-6-(3-bromofenil)-N-(4-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-N]etil}fenN)- 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 599
323
quiral rp^ 00^ pB $ (6R)-6-(4-bromofenil)-N-(4-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-N]etil}fenil)- 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 599
324
r° '?y 6-(2-fluorofenil)-N-[4-(2-piperidin-1-iletil)fenil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 479
325
/ 0 pN N-(4-{2-[butil(metil)amino]etil}fenil)-6-(2-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 481
326
C/X) ry N-(4-{2-[tidohexil(metil)amino]etil}fenil)-6-(2-fluorofenN)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 507
327
rar 6-(2-fluorofenil)-N-(4-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]etil}fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 538
328
}\ 0/ ' N ^ 0N Metanosulfonato de 2-{4-[(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il)amino]fenil}etilo 472
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
329
quiral /T~a . I 'f l ' X :fK 2-(4-{[(6S)-6-(3,4-difluorofenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-2- il]amino}fenil)etanol 430
330
quiral j. , r? r i.v 7i 1 F Metanosulfonato de 2-(4-{[(6S)-6-(3,4-difluorofenN)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]amino}fenil)etilo 508
331
ij i:T X" cxt" ::'i] i 6-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-piperidin-1-iletil)fenil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 479
332
,5'A' „ X X1 N-(4-{2-[butN(metN)amino]etN}fenN)-6-(4-fluorofenN)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 481
333
NT-" n 1, J. °7 9 N-(4-{2-[ddohexN(metN)amino]etN}fenN)-6-(4-fluorofenN)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 507
334
/> ,:7y 4 V 6-(4-fluorofenil)-N-(4-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]etil}fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 538
335
X i u 'J r ii T Metanosulfonato de 2-(4-{[6-(4-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]amino}fenil)etilo 489
336
0-5-0 H.oJ x ^ X j c;v. o Metanosulfonato de 2-(4-{[6-(2-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]amino}fenil)etilo 490
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
337
quiral 0 Ao'''~ A An [(6S)-6-(3,4-didorofenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-2- il]carbamato de 2-(dimetilamino)etilo 458
338
quiral 0 A % 4-piridin-4-ilbencil[(6S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]carbamato 554
339
quiral 0 A NAN L ,-.N^ rrY Li Y^ci Cl [(6S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo 514
340
quiral 0 A (An U.ci Ci [(6S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]carbamato de 3-(dimetilamino)propilo 472
341
quiral 0 A nAn A'-n''C cry lJ Cl [(6S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]carbamato de 3-piperidin-1-ilpropilo 512
342
quiral 0 N^O A" 0 A, AU liaci [(6S)-6-(3,4-didorofenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-2- il]carbamato de 2-morfolin-4-iletilo 500
343
cr quiral fAo ^ / A A CiA CA [(6S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]carbamato de 2-[4-(dimetilamino)fenil]etilo 534
344
quiral 0 A N^N [(6S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]carbamato de 4-(hidroximetil)bencilo 507
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
345
quiral rr^T F 2-(4-{[(6R)-6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etanol 430
346
quiral XT^ c ^ % F 2-(4-{[(6R)-6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etilo metanosulfonato 508
347
N'^'N f j0' Cl 2-(4-{[6-(2,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etanol 463
348
.o'-r i^Xi Metanosulfonato de 2-(4-{[6-(2,4-diclorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]amino}fenil)etilo 541
349
quiral xxr rVr^ 2-(4-{[(6S)-6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etanol 429
350
quiral f'li1 6° 2-(4-{[(6S)-6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etanol 429
351
quiral xr~r 'or 2-(4-{[(6S)-6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etilo metanosulfonato 507
352
quiral N^N X Cl 2-(3-{[(6S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etanol 463
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
353
quiral n I5 1 ", (T .1 ir::,j ~° T c Metanosulfonato de 2-(3-{[(6S)-6-(3,4-didorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]amino}fenil)etilo 541
354
c quiral .D A N-'"N E'Tl i, (6S)-6-(4-clorofenil)-N-[4-(2-piperidin-1-iletil)fenil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 496
355
quiral A A l> N-!"N 1' (6S)-N-(4-{2-[butil(metil)amino]etil}fenil)-6-(4-clorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 498
356
quiral Ni:in , Z y f x,r ' j i: I ^ Br 2-(4-{[(6S)-6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etanol 473
357
quiral 1 o 1 " T'° ( :..„i Xjf, Metanosulfonato de 2-(4-{[(6S)-6-(3-bromofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]amino}fenil)etilo 551
358
quiral An o £i (6S)-6-(4-clorofenil)-N-(4-{2-[cidohexil(metil)amino]etil}fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 524
359
quiral j§C N'-'N A" CI (6S)-6-(4-clorofenil)-N-(4-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]etil}fenil)- 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 555
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
360
quiral o ft fi,:r v, 'T F 2-(4-{[(6S)-6-(4-fluorofenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-2- il]amino}fenil)etanol 412
361
quiral l i V (6S)-6-(4-bromofenil)-N-(4-{2-[butil(metil)amino]etil}fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 542
362
! quiral j., 11 j ' T o (6S)-6-(4-bromofenil)-N-(4-{2-[metil(2-feniletil)amino]etil}fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 890
363
quiral CC"1' ft 1. Metanosulfonato de 2-(4-{[(6R)-6-(4-bromofenN)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]amino}fenil)etilo 551
364
quiral .O i ;r,Y i [:; t T Metanosulfonato de 2-(4-{[(6S)-6-(4-bromofenN)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]amino}fenil)etilo 551
365
quiral Njgr N'^'N YY, CI (6S)-6-(3,4-didorofenil)-N-(4-{2-[4-(2-iTietoxietN)piperazin-1- il]etil}fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 589
366
^ quiral XjY^T cf: Metanosulfonato de 2-(4-{[(6R)-6-(2-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]amino}fenil)etilo 490
367
1 quiral nrO XJ °T. Ci (6R)-6-(2-fluorofenil)-N-[4-(2-piperidin-1-iletil)fenil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 479
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
368
quiral N^N 2-(4-{[(6R)-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etanol 412
369
quiral i ,0-|Ns N^N (6R)-N-(4-{2-[butil(metil)amino]etil}fenil)-6-(2-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 481
370
Cl quiral 0 —s=o .O'1* N^'N Metanosulfonato de 2-(4-{[(6S)-6-(4-clorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]amino}fenil)etilo 507
371
f o - Z^J>....vi^° \7 2-(4-{[(6R)-6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etanol 429
372
N J, N 6-(4-aminofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 289
373
''N N'^N N 6-(4-aminofenil)-N-metil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 303
374
J--n N 2-(4-{[6-(4-aminofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etanol 409
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
375
car i ':i I ' I O L 'ii N'-(4-{2-[(3-clorobencil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)-N,N-dimetilimidoformamida 469
376
N J N ;i t ' I 0 . 1 3 ' N-[4-(2-amino-5,6-dihdrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]benzamida 393
377
T N'-'' 'N /W'kJ ^. V1 o N-{4-[2-(metilamino)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il]fenil}benzamida 407
378
N X ^ r j r:tr l: u . yc* o N-[4-(2-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]benzamida 513
379
quiral n . ■' i ,73 ' ~h- 2-(3-{[(6R)-6-(2-fluorofeml)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-2- il]amino}fenil)etanol 412
380
quiral .Cl x . ,, IjT 1: l ;i j 0 0 '' I F CJ Metanosulfonato de 2-(3-{[(6R)-6-(2-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]amino}fenil)etilo 490
381
quiral „crXo r 7 j i "" i T (6S)-6-(4-bromofenil)-N-(4-{2-[ciclohexil(metil)amino]etil}fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 568
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
382
qu“ Metanosulfonato de 2-(4-{[(6S)-6-(4-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]amino}fenil)etilo 490
383
N^N F | J.F ^Y^f 2-[4-({6-[2-(trifluorometil)fenN]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il}amino)fenil]etanol 462
384
quiral M, (6R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]etil}fenM)- 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 538
385
N N N N N N 6-(4-aminofenil)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 429
386
a^Jrr' N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butN]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-6- il)fenil]-2,5-difluorobenzamida 528
387
ni M N'-[4-(2-{[5-(dimetilamino)pentil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 6-il)fenil]-N,N-dimetilimidoformamida 457
388
N^'N L N,N-dimetil-N'-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]imidoformamida 484
389
6-{4-[(2-metoxibencil)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]- 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 549
Compuesto No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
390
1^ (f1 0 F u 2-(3-{[6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etanol 412
391
J-L N > N-^N X) /xV .x C/L ° ° Metanosulfonato de 2-(3-{[6-(2-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il]amino}fenil)etilo 490
392
f\/Vz —0 6-(2-fluorofenil)-N-(3-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]etil}fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 538
393
quiral Js. .N. |N f If 1 (6R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-N]metil}fenil)- 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 524
394
quiral A fi ° (3-{[(6R)-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)metanol 398
395
quiral N<^'N 0 2-(2-{[(6R)-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il]amino}fenil)etanol 412
396
quiral °9 (6R)-2-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-6-(2-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolina 394
Como se utiliza en la presente memoria, "alquilo", "alquilo Ci, C2, C3, C4, C5 o C6" o "alquilo Ci-C 6 " pretende incluir grupos de hidrocarbonos alifaticos saturados de cadena recta (lineal) C1, C2, C3, C4, C5 o C6 y grupos de hidrocarbonos alifaticos saturados ramificados C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, alquilo C1-C6 pretende incluir 5 grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquilo incluyen, restos que tiene de uno a seis atomos de carbono, tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentil o
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n-hexilo.
En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o ramificado tiene seis o menos atomos de carbono (por ejemplo, C1-C6 para cadena lineal, C3-C6 para cadena ramificada), y en otra realizacion, un alquilo de cadena lineal o ramificado tiene cuatro o menos atomos de carbono.
Los grupos "heteroalquilo" son grupos alquilo, como se define mas arriba, que tienen un atomo de oxfgeno, nitrogeno, azufre o fosforo que reemplaza uno o mas atomos de carbono de la estructura del hidrocarburo.
Como se utiliza en la presente memoria, el termino "cicloalquilo", "cicloalquilo C3, C4, C5, Ca, C7 o Ca" o "cicloalquilo C3-C8" pretende incluir anillos de hidrocarbono que tienen de tres a ocho atomos de carbono en su estructura anular. En una realizacion, un grupo cicloalquilo tiene cinco o seis carbonos en la estructura anular.
El termino "alquilo sustituido" se refiere a restos de alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan uno o mas atomos de hidrogeno en uno o mas carbonos de la estructura de hidrocarbono. Dichos sustituyentes puede incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulthidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico. Los cicloalquilos ademas pueden sustituirse, por ejemplo, con los sustituyentes que se describen mas arriba. Un "alquilarilo" o un resto "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo)).
Salvo que se especifique lo contrario acerca del numero de carbonos, "alquilo inferior" incluye un grupo alquilo, como se define mas arriba, que tiene de uno a seis, o en otra realizacion de uno a cuatro, atomos de carbono en su estructura principal. "Alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena de, por ejemplo, de dos a seis o de dos a cuatro atomos de carbono.
"Alquenilo" incluye grupos alifaticos insaturados analogos en longitud y posible sustitucion a los alquilos que se describen mas arriba, pero que contienen al menos un enlace doble. Por ejemplo, el termino "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo), grupos alquenilo ramificados, grupos cicloalquenilo (por ejemplo, alidclico) (por ejemplo, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. En ciertas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos atomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C2-Ca para cadena lineal, C3-Ca para cadena ramificada). Del mismo modo, los grupos cicloalquenilo pueden tener de cinco a ocho atomos de carbono en su estructura anular, y en una realizacion, los grupos cicloalquenilo tienen cinco o seis carbonos en la estructura anular. El termino "C2-Ca" incluye grupos alquenilo que contienen de dos a seis atomos de carbono. El termino "C3-Ca" incluye grupos alquenilo que contienen tres a seis atomos de carbono.
"Heteroalquenilo" incluye grupos alquenilo, como se define en la presente memoria, que tienen un atomo de oxfgeno, nitrogeno, azufre o fosforo que reemplazan uno o mas carbonos de la estructura de hidrocarbono.
El termino "alquenilo sustituido" se refiere a restos alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan uno o mas atomos de hidrogeno en uno o mas atomos de carbono de la estructura del hidrocarburo. Dichos sustituyentes puede incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulthidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
"Alquinilo" incluye grupos alifaticos insaturados analogos en longitud y posible sustitucion con los alquilos que se describen mas arriba, pero que contienen al menos un enlace triple. Por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo), grupos alquinilo ramificados, y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. En ciertas realizaciones, un grupo alquinilo ramificado o de cadena lineal tiene seis o menos atomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C2-C6 para cadena lineal, C3-Ca para cadena ramificada). El termino "C2-Ca" incluye grupos alquinilo que contienen dos a seis atomos de carbono. El termino "C3-Ca" incluye grupos alquinilo que contienen tres a seis atomos de carbono.
"Heteroalquinilo" incluye grupos alquinilo, como se define en la presente memoria, que tiene un atomo de oxfgeno, nitrogeno, azufre o fosforo que reemplaza uno o mas carbonos de la estructura de hidrocarbono.
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El termino "alquinilo sustituido" se refiere a restos alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan uno o mas atomos de hidrogeno en uno o mas atomos de carbono de la estructura de hidrocarburo. Dichos sustituyentes puede incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulthidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
"Arilo" incluye grupos con aromaticidad, incluyendo sistemas "conjugados", o multidclicos con al menos un anillo aromatico. Los ejemplos incluyen fenilo, bencilo, etc.
Los grupos "heteroarilo" son grupos arilo, como se define mas arriba, que tienen de uno a cuatro heteroatomos en la estructura anular, y tambien pueden referirse como "aril heterociclos" o "heteroaromaticos". Como se utiliza en la presente memoria, el termino "heteroarilo" pretende incluir un anillo heterodclico aromatico bidclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros o monodlcico de 5, 6, o 7 miembros que consiste en atomos de carbono y uno o mas heteroatomos, por ejemplo , 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1 6 heteroatomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre. El atomo de nitrogeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en donde R es H u otros sustituyentes, tal como se define). Los heteroatomos de azufre y nitrogeno pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, en el que p = 1 o 2). Se debe senalar que el numero total de atomos S y O en el heterociclo aromatico es no mas de 1.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, y similar.
Ademas, los terminos "arilo" y "heteroarilo" incluyen grupos arilo y heteroarilo multidclico, por ejemplo, tridclico, bidclico, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, indolizina.
En el caso de anillos aromaticos multidclicos, solamente uno de los anillos necesita ser aromatico (por ejemplo, 2,3- dihidroindol), aunque todos los anillos pueden ser aromaticos (por ejemplo, quinolina). El segundo anillo tambien puede ser fusionado con puente.
El anillo aromatico de arilo o heteroarilo puede estar sustituido en una o mas posiciones anulares con dichos sustituyentes como se describe mas arriba, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulthidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico. Los grupos arilo tambien pueden fusionarse o puentearse con anillos alidclico o heterodclico, que no son aromaticos para formar un sistema multidclico (por ejemplo, tetralina, metilenodioxifenilo).
Como se utiliza en la presente memoria, "carbociclo" o "anillo carbodclico" pretende incluir cualquier anillo monodclico, bidclico o tridclico estable que tiene el numero de carbonos especificado, cualquiera de los cuales puede ser saturado, insaturado, o aromatico. Por ejemplo, un carbociclo C3-C14 pretende incluir un anillo monodclico, bidclico o tridclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos de carbono. Los ejemplos de carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo. Los anillos con puente tambien estan incluidos en la definicion de carbociclo, incluyendo, por ejemplo, [3,3,0]biciclooctano, [4,3,0]biciclononano, [4,4,0]biciclodecano y [2,2,2]biciclooctano. Un anillo con puente se produce cuando uno o mas atomos de carbono unen dos atomos de carbono no adyacentes. En una realizacion, los anillos puente son uno o dos atomos de carbono. Se debe senalar que un puente siempre convierte un anillo monodclico en un anillo tridclico. Cuando un anillo es un puente, los sustituyentes citados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente. Los anillos fusionadas (por ejemplo, naftilo, tetrahidronaftilo) y espiro estan tambien incluidos.
Como se utiliza en la presente memoria, "heterociclo" incluye cualquier estructura anular (saturada o parcialmente insaturada) que contiene al menos un heteroatomo anular (por ejemplo, N, O o S). Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, morfolina, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina y tetrahidrofurano.
Los ejemplos de grupos heterodclicos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo,
benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo,
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cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinMo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, IH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isochromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4- oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol5(4H)-ona, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenanthridinilo, fenanthrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxathinilo, fenoxazinilo, phthalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
El termino "sustituido", como se utiliza en la presente memoria, significa que cualquiera uno o mas atomos de hidrogeno en el atomo designado es reemplazado con una seleccion de los grupos indicados, siempre que la Valencia normal del atomo designado no sea superada, y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, = 0), entonces se sustituyen 2 atomos de hidrogeno en el atomo. Los sustituyentes ceto no estan presentes en restos aromaticos. Los enlaces dobles del anillo, como se utiliza en la presente memoria, son enlaces dobles que se forman entre dos atomos anulares adyacentes (por ejemplo, C = C, C = N o N = N). "Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion, y formulacion en un agente terapeutico eficaz.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyentes cruza un enlace que conecta dos atomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier atomo en el anillo. Cuando un sustituyente es enumerado sin indicar el atomo a traves del cual dicho sustituyente esta unido al resto del compuesto de una formula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a traves de cualquier atomo en tal formula. Las combinaciones de sustituyentes y / o variables son permisibles, pero solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, Ri) aparece mas de una vez en cualquier constituyente o formula para un compuesto, su definicion en cada aparicion es independiente de su definicion en cualquier otra aparicion. Asf, por ejemplo, si se muestra que un grupo esta sustituido con 0-2 restos de Ri, a continuacion, el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos restos Ri y Ri en cada aparicion se selecciona independientemente de la definicion de Ri. Tambien, las combinaciones de sustituyentes y / o variables son permisibles, pero solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
El termino "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH o -O.
Como se utiliza en la presente memoria, "halo" o "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo. El termino "perhalogenado" en general se refiere a un resto en donde todos los atomos de hidrogeno son reemplazados por atomos de halogeno.
El termino "carbonilo" o "carboxi" incluye compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un enlace doble a un atomo de oxfgeno. Los ejemplos de restos que contienen un carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aldehfdos, cetonas, acidos carboxflicos, amidas, esteres, anhfdridos, etc.
"Acilo" incluye restos que contienen el radical acilo (-C(O)-) o un grupo carbonilo. "Acilo sustituido" incluye grupos acilo en los que uno o mas de los atomos de hidrogeno son reemplazados por, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
"Aroilo" incluye restos con un resto heterocromatico o arilo unido a un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos aroilo incluyen fenilcarboxi, naftilcarboxi, etc.
"Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, como se describe mas arriba, en donde atomos de oxfgeno, nitrogeno o azufre reemplazan uno o mas atomos de carbono de la estructura de hidrocarbonos.
El termino "alcoxi" o "alcoxilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituido y no sustituido covalentemente unidos a un atomo de oxfgeno. Los ejemplos de grupos alcoxi o radicales alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden sustituirse con grupos tal como alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo,
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arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halogeno incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi.
El termino "ester" o "alcoxi" incluye compuestos o restos que contienen un oxfgeno unido a dos atomos de carbono o heteroatomos. Por ejemplo, el termino incluye "alcoxialquilo", que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo covalentemente unido a un atomo de oxfgeno que esta covalentemente unido a un grupo alquilo.
El termino "ester" incluye compuestos o restos que contienen un carbono o un enlace de heteroatomo a un atomo de oxfgeno que esta unido al carbono de un grupo carbonilo. El termino "ester" incluye los grupos alcoxicarboxi tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc.
El termino "tioalquilo" incluye compuestos o restos que contienen un grupo alquilo conectado con un atomo de azufre. Los grupos tioalquilo pueden sustituirse con grupos tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, carboxiacido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
El termino "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluye compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un enlace doble a un atomo de azufre.
El termino "tioeter incluye restos que contienen un atomo de azufre unido a dos atomos de carbono o heteroatomos. Los ejemplos de tioeteres incluyen, pero no se limitan a alqutioalquilos, alqutioalquenilos y alqutioalquinilos. El termino "alqutioalquilos" incluyen restos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un atomo de azufre que esta unido a un grupo alquilo. En forma similar, el termino "alqutioalquenilos" se refiere a restos en donde un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo esta unido a un atomo de azufre que esta covalentemente unido a un grupo alquenilo; y alqutioalquinilos" se refiere a restos en donde un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo esta unido a un atomo de azufre que esta covalentemente unido a un grupo alquinilo.
Como se utiliza en la presente memoria, "amina" o "amino" incluye restos en los que un atomo de nitrogeno esta covalentemente unido a al menos un carbono o heteroatomo. "Alquilamino" incluye grupos de compuestos en donde el nitrogeno esta unido a al menos un grupo alquilo. Los ejemplos de los grupos alquilamino incluyen bencilamino, metilamino, etilamino, fenetilamino, etc.
"Dialquilamino" incluye grupos en donde el atomo de nitrogeno esta unido a al menos dos grupos alquilo adicionales. Los ejemplos de grupos dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino y dietilamino. "Arilamino" y "diarilamino" incluyen grupos en donde el nitrogeno esta unido a al menos uno o dos grupos arilo, respectivamente. "Alquilarilamino", "alquilaminoarilo" o "arilaminoalquilo" se refiere a un grupo amino que esta unido a al menos un grupo alquilo y al menos un grupo arilo. "Alcaminoalquilo" se refiere a un alquilo, alquenilo, o alquinilo unido a un atomo de nitrogeno que tambien se une a un grupo alquilo. "Acilamino" incluye grupos en donde el nitrogeno esta unido a un grupo acilo. Los ejemplos de acilamino incluyen, pero no se limitan a grupos, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido.
El termino "amida" o "aminocarboxi" incluye compuestos o restos que contienen un atomo de nitrogeno que esta unido al carbono de un carbonilo o un grupo tiocarbonilo. El termino incluye grupos "alcaminocarboxi" que incluye grupos alquilo, alquenilo o alquinilo unidos a un grupo amino que esta unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El mismo tambien incluye los grupos "arilaminocarboxi" que incluyen restos heteroarilo o arilo unidos a un grupo amino que esta unido a un carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los terminos "alquilaminocarboxi", "alquenilaminocarboxi", "alquinilaminocarboxi" y "arilaminocarboxi" incluyen restos en donde los restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo respectivamente, estan unidos a un atomo de nitrogeno que a su vez esta unido al carbono de un grupo carbonilo. Las amidas pueden sustituirse con sustituyentes tal como alquilo de cadena lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo. Los sustituyentes en los grupos amida ademas pueden estar sustituidos.
Los compuestos de la presente invencion que contienen nitrogenos pueden convertirse en N-oxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, acido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) y / o peroxidos de hidrogeno) para producir otros compuestos de la presente invencion. Por lo tanto, se considera que todos los compuestos que contienen nitrogeno reivindicados y mostrados, cuando se permiten por la valencia y estructura, incluyen el compuesto como se muestra y su derivado de N-oxido (que puede ser designado como No o N+-O-). Ademas, en otros casos, los nitrogenos en los compuestos de la presente invencion se pueden convertir en compuestos de N-
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hidroxi o N-alcoxi. Por ejemplo, los compuestos N-hidroxi pueden prepararse por oxidacion de la amina matriz por un agente oxidante tal como m-CPBA. Tambien se considera que todos los compuestos que contienen nitrogeno reclamados y mostrados, cuando se permite por la Valencia y estructura, contemplen el compuesto como se muestra y su derivados de N-hidroxi (es decir, N-OH) y N-alcoxi (es decir, N-OR, en donde R es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, carbociclo de 3-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros).
En la presente memoria descriptiva, la formula estructural del compuesto representa un cierto isomero por conveniencia en algunos casos, pero la presente invencion incluye todos los isomeros tal como isomeros geometricos, isomeros opticos en base a un carbono asimetrico, estereoisomeros, tautomeros, y similar. Ademas, un polimorfismo cristalino puede estar presente para los compuestos representados por la formula. Se debe senalar que cualquier forma de cristal, mezcla de forma de cristal, o anhndrido o hidrato de los mismos esta incluido en el ambito de la presente invencion.
Ademas, el llamado metabolito que es producido por la degradacion del presente compuesto in vivo esta incluido en el ambito de la presente invencion.
"Isomena" significa los compuestos que tienen formulas moleculares identicas pero que difieren en la secuencia de union de sus atomos o en la disposicion de sus atomos en el espacio. Los isomeros que difieren en la disposicion de sus atomos en el espacio se denominan "estereoisomeros". Los estereoisomeros que no son imagenes espejo entre sf se denominan "diastereoisomeros", y los estereoisomeros que son imagenes espejo no superponibles entre sf se denominan "enantiomeros" o algunas veces isomeros opticos. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantiomericas individuales de quiralidad opuesta es denominada una "mezcla racemica".
Un atomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no identicos es denominan un "centro quiral".
"Isomero quiral" significa un compuesto con al menos un centro quiral. Pueden existir compuestos con mas de un centro quiral, ya sea como un diastereomero individual o como una mezcla de diastereomeros, denominado "mezcla diastereomerica". Cuando un centro quiral esta presente, un estereoisomero puede caracterizarse por la configuracion absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuracion absoluta se refiere a la disposicion en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral bajo consideracion son clasificados de acuerdo con la regla de secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn y Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"Isomero geometrico" significa los diastereoisomeros que deben su existencia a la rotacion impedida alrededor de enlaces dobles. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos estan en el mismo lado o en el lado opuesto del enlace doble en la molecula de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
Por otra parte, las estructuras y otros compuestos discutidos en esta invencion incluyen todos los isomeros atropicos de los mismos. "Isomeros" atropicos son un tipo de estereoisomero en el que los atomos de dos isomeros estan dispuestos de manera diferente en el espacio. Los isomeros atropicos deben su existencia a una rotacion restringida causada por impedimento de la rotacion de los grandes grupos alrededor de un enlace central. Tales isomeros atropicos existen tfpicamente como una mezcla, sin embargo, como resultado de los recientes avances en las tecnicas cromatograficas, ha sido posible separar mezclas de dos isomeros atropicos en casos seleccionados.
"Tautomero" es uno de dos o mas isomeros estructurales que existen en equilibrio y se convierte facilmente de una forma isomerica a otra. Esta conversion da como resultado la migracion formal de un atomo de hidrogeno acompanado por un cambio de dobles enlaces conjugados adyacentes. Los tautomeros existen como una mezcla de un conjunto tautomerico en la solucion. En forma solida, por lo general predomina un tautomero. En soluciones en las que es posible la tautomerizacion, se alcanzara un equilibrio qrnmico de los tautomeros. La proporcion exacta de los tautomeros depende de varios factores, incluyendo la temperatura, disolvente y pH. El concepto de tautomeros que son interconvertibles portautomerizaciones es llamado tautomerismo.
De los diversos tipos de tautomerismo que son posibles, comunmente se observan dos. En tautomerismo de ceto- enol se produce un cambio simultaneo de electrones y un atomo de hidrogeno. El tautomerismo de cadena anular surge como resultado del grupo aldehfdo (-CHO) en una molecula de cadena de azucar que reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la misma molecula para darlo al mismo una forma ciclica (forma de anillo) como es exhibido por la glucosa.
Parejas tautomericas comunes son: cetona-enol, amida-nitrilo, lactama-lactima, tautomerismo de acido imfdico- amida en anillos heterodclicos (por ejemplo, en nucleobases tal como guanina, timina y citosina), amina-enamina y enamina-enamina
Se debe entender que los compuestos de la presente invencion pueden estar representados como diferentes tautomeros. Debe tambien entenderse que cuando los compuestos tienen formas tautomeras, todas las formas tautomericas estan destinadas a estar incluidas en el ambito de la presente invencion, y el nombramiento de los compuestos no excluye ninguna forma tautomera.
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El termino "polimorfos de cristal", "polimorfos" o "formas cristalinas" significa estructuras de cristal en las que un compuesto (o una sal o solvato del mismo) puede cristalizarse en diferentes disposiciones de envase de cristal, todos los cuales tienen la misma composicion elemental. Diferentes formas cristalinas por lo general tienen diferentes patrones de difraccion de rayos X, espectro infrarrojo, puntos de fusion, dureza de densidad, forma del cristal, propiedades electricas y opticas, estabilidad y solubilidad. El disolvente de recristalizacion, velocidad de cristalizacion, temperatura de almacenamiento, y otros factores pueden hacer que domine una forma de cristal. Los polimorfos cristalinos de los compuestos pueden prepararse por cristalizacion en condiciones diferentes
Ademas, los compuestos de la presente invencion, por ejemplo, las sales de los compuestos pueden existir en cualquier forma hidratada o no hidratada (el anhidro) o como solvatos con otras moleculas de disolvente. Los ejemplos no limitativos de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
"Solvato" significa formas de adicion de disolvente que contienen cantidades estequiometricas o no estequiometricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proporcion molar fija de moleculas de solvente en el estado solido cristalino, formando asf un solvato. Si el disolvente es agua el solvato formado es un hidrato y si el alcohol es el disolvente, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinacion de una o mas moleculas de agua con una molecula de la sustancia en la que el agua conserva su estado molecular como H2O.
Como se utiliza en la presente memoria, el termino "analogo" se refiere a un compuesto qrnmico que es estructuralmente similar a otro, pero difiere ligeramente en la composicion (como en la sustitucion de un atomo por un atomo de un elemento diferente o en presencia de un grupo funcional particular, o la sustitucion de un grupo funcional por otro grupo funcional). Por lo tanto, un analogo es un compuesto de es similar o comparable en funcion y aspecto, pero no en estructura u origen al compuesto de referencia.
Como se define en la presente memoria, el termino "derivado" se refiere a compuestos que tienen una estructura basica comun, y son sustituidos con varios grupos como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, todos los compuestos representados por la formula I son derivados de 5,6-dihidro-6-fenilbenzo[f isoquinolin-2-amina, y tienen la formula I como un nucleo comun.
El termino " bioisostero " se refiere a un compuesto resultante del intercambio de un atomo o de un grupo de atomos con otro, similar en terminos generales, atomo o grupo de atomos. El objetivo de un reemplazo bioisosterico es crear un nuevo compuesto con propiedades biologicas similares al compuesto progenitor. La sustitucion bioisosterica puede basarse fisicoqmmicamente o topologicamente. Los ejemplos de bioisosteros de acidos carboxflicos incluyen, pero no se limitan a, sulfonimidas de acilo, tetrazoles, sulfonatos y fosfonatos. Vease, por ejemplo, Patani y LaVoie, Chem Rev. 96., 3147-3176, 1996.
La presente invencion pretende incluir todos los isotopos de atomos que aparecen en las presentes compuestos. Los isotopos incluyen los atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros de masa. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio, y los isotopos de carbono incluyen C-13 y C-14
De debe entender que en las estructuras o formulas qmmicas que se muestran en la especificacion se supone que los atomos de Hidrogeno estan unidos a atomos (por ejemplo, C, N, O, y S) para completar su valencia.
2. Smtesis de compuestos de 5,6-dihidro-6-fenilbenzo[f]isoquinolin-2-amina sustituida
La presente invencion proporciona procedimientos para la smtesis de los compuestos de formula I-III. La presente invencion tambien proporciona procedimientos detallados para la smtesis de varios compuestos divulgados de la presente invencion de acuerdo a los siguientes esquemas como se muestra en los Ejemplos.
A lo largo de la descripcion, en la que las composiciones se describen como que tienen, que incluyen, o que comprenden componentes espedficos, se contempla que las composiciones tambien consisten esencialmente en, o estan compuestas por, los componentes citados. Del mismo modo, en la que los procedimientos o procesos se describen como que tienen, que incluyen, o que comprenden etapas espedficas del proceso, los procesos tambien consisten esencialmente en, o estan compuestos por, las etapas de procesamiento citadas. Ademas, se debe entender que el orden de las etapas o el orden para la realizacion de ciertas acciones es irrelevante, siempre y cuando la invencion siga siendo operable. Por otra parte, dos o mas etapas pueden conducirse simultaneamente.
Los procesos sinteticos de la invencion pueden tolerar una amplia variedad de grupos funcionales, por lo tanto pueden utilizarse diversos materiales de partida sustituidos. Los procesos generalmente proporcionan el compuesto final deseado en o cerca del final del proceso general, aunque puede ser deseable en ciertos casos convertir ademas el compuesto en una sal aceptable para uso farmaceutico, ester o profarmaco del mismo.
Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse en una variedad de formas utilizando materiales de partida disponibles comercialmente, compuestos conocidos en la literatura, o a partir de intermediarios preparados facilmente, mediante el empleo de procedimientos y procesos sinteticos estandar conocidos por los expertos en la
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tecnica, o que seran evidentes para el experto en la materia a la luz de las ensenanzas de este documento. Los procedimientos y procesos sinteticos estandar para la preparacion de moleculas organicas y transformaciones de grupos funcionales y manipulaciones pueden obtenerse de la literatura cientifica relevante o de libros de texto estandar en el campo. Aunque se limitan a cualquiera o varias fuentes, los textos clasicos tal como, Smith, M. B., March, J., March S Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,and Structure, 5° edicion, John Wiley & Sons: Nueva York, 2001; y Greene, TAT., Wuts, pro ejemplo M., Protective Grupos in Organic Synthesis, 3° edicion, John Wiley & Sons: Nueva York, 1999 son libros de texto de referencia de smtesis organica utiles y reconocidos, conocidos por expertos en la materia. La siguiente descripcion de procedimientos sinteticos esta disenada para ilustrar, pero no limitar, los procedimientos generales para la preparacion de compuestos de la presente invencion.
Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse convenientemente mediante una variedad de procedimientos familiares para los expertos en la tecnica. Los compuestos de esta invencion con la Formula I-III pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o materiales de partida que pueden prepararse utilizando procedimientos de la literatura. Estos procedimientos muestran la preparacion de compuestos representativos de esta invencion.
Procedimiento general 1
Un procedimiento general se ilustra mas abajo en la smtesis de 6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina.
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Etapa 1. Smtesis de (E)-4-(3-bromofenil)-2-((dimetilamino)metileno)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona. La solucion de 4- (3-bromofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (1,47 g, 4,9 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetilacetal 10 (ml) se calento a 100 °C durante 18 horas. DMF-DMA se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se purifico por cromatograffa flash en gel de silice eluyendo con hexano/EtoAc (1:1) para producir el producto deseado (1,2 g, 69 % de rendimiento) como un solido amarillo. M.p.=55-57 °C. 1H RmN 400 MHz (DMSO-d6) 8 8,15-8,11 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,22-7,04 (m, 2H), 6,83-6,89 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 6,0, 8,4 Hz, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 3,06 (d, J= 6,4 Hz, 6H). LCMS m/e 356 (M+H).
Etapa 2. Smtesis de 6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. A una mezcla de (E)-4-(3-bromofenil)-2- ((dimetilamino)metileno)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (0,20 g, 0,56 mmol) en etanol (2 ml) se anadio hidrocloruro de guanidina (0,11 g, 1,13 mmol) y etoxido de sodio (21 % p/p en etanol) (0,42 ml, 1,13 mmol). La reaccion se llevo a cabo a 80 °C durante 6 horas. Se anadio diclorometano (80 ml) a la mezcla de reaccion, despues se lavo con H2O (30 ml), salmuera (30 ml), se seco sobre sulfato de sodio, y se evaporo hasta sequedad. El producto crudo se purifico por HPLC preparativa para producir el producto deseado (0,12 g, 61 % de rendimiento) como un solido blanco. M.p.=128-130 °C.1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 8,26 (dt, J= 1,8, 7,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,577,45 (m, 4H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,24 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 4,44 (dt, J= 6,4, 10,4 Hz, 1H), 3,13 (m, 2H). LCMS m/e 352 (M+H).
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Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse convenientemente mediante el procedimiento general que se ilustra mas abajo en la smtesis de 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-M)etil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Etapa 1. 4-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo metanosulfonato. A una solucion del 2- (4-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etanol (3,6 g, 7,71 mmol) y trietilamina (1,29 ml, 9,26 mmol) en DCM (anhidro) se anadio lentamente cloruro de metano sulfonilo (0,60 ml, 7,71 mmol) a 0-10 °C. Despues de agitar durante una hora, se anadieron DCM (150 ml) y H2O (80 ml) a la mezcla de reaccion. Se separo la capa organica y se lavo con salmuera (80 ml), se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro hasta sequedad bajo presion reducida. El producto crudo se purifico por cromatograffa flash en gel de silice eluyendo con hexano/EtoAc (2:1) para producir el producto deseado (4,0 g, 95 % de rendimiento) como un solido amarillo palido. M.p.=77-79 °C. "H RMN 400 MHz (DMSO- de) 8 9,62-9,52 (m, 1H), 8,34 (dd, J= 2,8, 6,8 Hz, 2H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,15-7,04 (m, 4H), 4,48-4,38 (m, 1H), 4,40 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,243,06 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,96 (t, J= 6,8 Hz, 2H). LCMS m/e 550 (M+H).
Etapa 2. 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. A una solucion de metanosulfonato de 4-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo (0,20 g, 0,36 mmol) en DMF (2 ml) se anadio piperidina (0,072 ml, 0,73 mmol) y trietilamina (0,10 ml, 0,73 mmol). La reaccion se calento a 120 °C durante una hora. Se anadieron EtOAc (80 ml) y H2O (30 ml) a la mezcla de reaccion. Se separo la capa organica y se lavo con H2O (30 ml), salmuera (30 ml), se seco sobre sulfato de sodio, y se evaporo hasta sequedad. El producto crudo se purifico por HPLC preparativa para producir el producto deseado (0,12 g, 59 % de rendimiento) como un solido amarillo. M.p.=86-88 °C. "h RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,62-9,52 (m, 1H), 9,39 (bs, 1H), 8,33 (dd, J= 2,8, 6,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,18-7,04 (m, 3H), 4,48-4,38 (m, 1H), 3,53 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 3,32-3,04 (m, 4H), 3,00-2,74 (m, 4H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,78-1,60 (m, 3H), 1,47-1,36 (m, 1H). LCMS m/e 540 (M+H).
Procedimiento general 3
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse convenientemente mediante el procedimiento general mediante la utilizacion de la smtesis de alto rendimiento de derivados de amino pirimidina como se muestra mas abajo.
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Etapa 1. Formacion de Guanidina. Se preparo una solucion 1 M de DIPEA en DMF anhidro (solucion A). Una solucion 0,5 M de hidrocloruro de 1-H-pirazol-1-carboxamidina se preparo utilizando la solucion A. Tambien se preparo una solucion 0,25 M de aminas en DMF anhidro. Se dispensaron 800 pl (200 pmol, 1,0 equivalentes) de
solucion de amina a viales de 2-dram. Se dispensaron 400 |jl (200 jmol, 1,0 equivalente) de solucion de hidrocloruro de 1-H-pirazol-1-carboxamidina a los viales. Se dispensaron 80 jl puros (2,3 equivalentes) de DIPEA. Se taparon y se sometieron a vortex los viales. Se agito a 100 °C durante 12-24 horas. Se busco la desaparicion de la amina de partida. Se continuo calentando si la amina segma presente aun. Se evaporo el disolvente hasta que este 5 seco/oleoso. Cualquier humedad restante se elimino haciendo azeotropo con acetona seca (1 ml), evaporando de nuevo a continuacion.
Etapa 2. Ciclacion (formacion de pirimidina). Preparar la solucion 0,1 M de (E)-2-((dimetilamino)metileno)-4-fenil-3,4- dihidronaftalen-1(2H)-ona o (E)-4-(3,4-diclorofenil)-2-((dimetilamino)metileno)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona en 200 EtOH de prueba. Se dispensaron 2000 jl de EtOH al residuo de la etapa previa. Se dispensaron 2000 jl (200 jmol, 10 1,0 equivalentes) de (E)-2-((dimetilamino)metileno)-4-fenil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona o (E)-4-(3,4-diclorofenil)-2-
((dimetilamino)metileno)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona al residuo de la etapa 1. Se dispenso una solucion de etoxido de sodio en etanol (Aldrich, 21 % en peso) a cada vial 75 jl, 200 jmol. Se agito a 80 °C durante 72 horas. Se evaporo el disolvente hasta que este seco/oleoso. Se dispensaron2000 jl agua y 2000 jl de acetato de etilo. Dejar agitar a 70 °C durante 1 hora para disolver. Se transfirieron 1200 j de capa organica superior a nuevos viales. Se 15 dispensaron2000 jl de acetato de etilo. Se transfirieron 2300 jl de capa organica superior a nuevos viales. Se evaporaron los elementos organicos combinados hasta sequedad y las muestras se purificaron por cromatograffa de fase inversa en un sistema de LC/UV/MS preparativa usando un fraccionamiento de masa provocado. Los compuestos se eluyeron a partir de la columna de HPLC (Maccel 120-10-C18 SH 10jm 20mmID x 50mm) a 88ml/min con gradiente de acetonitrilo/agua utilizando TFA al 0,1% como modificador.
20 Procedimiento general 4
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse convenientemente mediante el procedimiento general que se muestra mas abajo en la smtesis de 2-amino-6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo [f]isoquinolina-1- carbonitrilo.
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25 Etapa 1. Smtesis de 2-(4-(4-clorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)malononitrilo. A un matraz de base redonda de 25 ml, equipado con una barra de agitacion magnetica, Aparato de Dean Stark y condensador de reflujo, se anadieron 4-(4-clorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (0,4 g, 1,56 mmol), malonitrilo (0,72 g, 10,90 mmol), acetato de amonio (0,842 g, 10,92 mmol), acido acetico (3,4 ml, 59,39 mmol), y tolueno (10 ml). El aparato Dean Stark se lleno con tolueno (12 ml). La mezcla de reaccion se agito a 120 °C durante 3 horas. El avance de la reaccion se 30 siguio por LC / MS por la desaparicion de la tetralona. La mezcla de reaccion se concentro (rotatorio) y despues se seco bajo alto vacm. El aceite naranja resultante se disolvio en acetato de etilo y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se lavo con acetato de etilo. Los elementos organicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron (rotatorio) y se secaron bajo alto vacm. El aceite marron-naranja resultante se llevo crudo directamente a la formacion de (E)-2-(4-(4-clorofenil)-2- 35 ((dimetilamino)metileno)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)malononitrilo.
Etapa 2. Smtesis de (E)-2-(4-(4-clorofenil)-2-((dimetilamino)metileno)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)malononitrilo. A un matraz de base redonda de 50 ml que contema 2-(4-(4-clorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)malononitrilo, equipado con una barra de agitacion magnetica, se anadio 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (4 ml) y la mezcla resultante se volvio roja casi instantaneamente. Se anadio acido acetico (0,5 ml) a la mezcla de reaccion y se 5 permitio que la mezcla resultante se agitara a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla de reaccion se concentro (rotatorio) y se seco bajo alto vado. El aceite rojo oscuro resultante se llevo crudo directamente a la formacion de 2-amino-6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo. LC/MS m/e 362 (M+1).
Etapa 3. Smtesis de 2-amino-6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo. A un matraz de base 10 redonda de 50 ml que contema (E)-2-(4-(4-clorofenil)-2-((dimetilamino)metileno)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il)malononitrilo, equipado con una barra de agitacion magnetica, condensador de reflujo, y adaptador de entrada de nitrogeno gaseoso, se anadio metanol (8 ml). A la solucion resultante, se anadio hidroxido de amonio (4 ml). Se permitio que la mezcla se agitara a 90 °C durante 20 minutos. y se permitio que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se anadio agua (25 ml) a la mezcla de reaccion y se precipito un solido rosa oscuro inmediatamente. El 15 solido se aislo a traves de filtracion al vacm, se lavo con agua, y se seco bajo alto vado para dar 0,35 g (68 %) de solido rosa oscuro. M.p.=60-263 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 8,32 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,34 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,13 (m, 3 H), 6,76 (s, 2 H), 4,29 (t, J= 6,08 Hz, 1H), 2,92-3,09 (m, 2H). LC/MS m/e 332 (M+1).
Procedimiento general 5
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Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse convenientemente mediante el procedimiento general que se muestra mas abajo en la smtesis de 6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo [f]isoquinolin-2-amina.
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Una mezcla de 2-amino-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo (186 mg, 0,510 mmol) en acido bromlmdrico al 48% (1 ml) y 33 % en peso de bromuro de hidrogeno en acido acetico (1 ml) se calento hasta 25 200 °C durante 45 minutos bajo irradiacion con microondas. La mezcla se dividio entre acetato de etilo (50 ml) y
bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). Se elimino la capa acuosa y la capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico por TLC preparativa utilizando diclorometano-metanol (19:1) como eluente para proporcionar 6-(3,4-diclorofenil)-5,6- dihidrobenzo[f]isoquinolin-2-amina como un solido blancuzco (44 mg, 25 %). 1H RmN 400 MHz (DMSO-d6) 8 7,80 (d, 30 J= 7,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,47 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,41 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,98 (d, J= 5,6 Hz, 2H). LCMS m/e 341 (M+H).
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Etapa 1: (R)-2-((dimetilamino)metileno)-4-(2-fluorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona. Una solucion de (R)-4-(2- fluorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (8,0 g, 33,33 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetilacetal (80 ml) se calento a 100 °C durante 40 horas. Despues de que la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se anadio hexano (50 ml). se recolecto el producto por filtracion y se seco bajo alto vado durante toda la noche para producir el compuesto del tftulo como agujas amarillas (6,95 g, 70% de rendimiento). 1H-RMN (DMSO-d6) 8 7,92 (dd, J= 7,2 y 1,6 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,42-7,34 (m, 2 H), 7,31-7,21 (m, 2 H), 7,09 (t, 1 H), 6,91-6,88 (m, 2 H), 4,48 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 3,25-3,13 (m, 2 H), 3,02 (s, 6 H). LCMS m/e 296 [M+H].
Etapa 2: (R)-2-(3-(6-(2-Fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etanol. A una mezcla de (R)-2- ((dimetilamino)metileno)-4-(2-fluorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (4,20 g, 14,24 mmol) y sal de hidrocloruro de 1-(3-(2-hidroxietil)fenil)guanidina (6,17 g, 28,47 mmol) en etanol (40 ml) se anadio etoxido de sodio (21 % p/p en etanol) (9,60 ml, 25,62 mmol). La mezcla se calento a 80 °C durante 24 horas y se filtro mientras aun estaba caliente. El solido se lavo con acetona (50 ml). El filtrado se concentro hasta sequedad para producir el producto crudo. El producto crudo se disolvio en etanol (20 ml) a 80 °C. El producto se precipito despues de enfriar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. El solido se recolecto por filtracion y despues se disolvio en acetona (30 ml) en otro matraz. A esta solucion de acetona se anadio lentamente 120 ml de agua, y la suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtro. El solido se seco a 50 °C bajo alto vado durante 24 horas para producir el compuesto del tftulo como un solido amarillo (3,78 g, 65% de rendimiento). 1H-RMN (DMSO-d6) 8 9,52 (s,
1 H), 8,38-8,36 (dd, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,68 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,54-7,45 (m, 2 H), 7,32-7,20 (m, 3 H), 7,07-7,02 (m, 2 H), 6,83-6,78 (m, 2 H), 4,72-4,65 (m, 2 H), 3,68-3,63 (m, 2 H), 3,22-3,07 (m, 2 H), 2,73 (t, J= 7,6 Hz,
2 H). LCMS m/e 412 [M+H].
Etapa 3: (R)-3-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo metanosulfonato. A una solucion de (R)-2-(3-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etanol (4,59 g, 11,17 mmol) en diclorometano (50 ml) se anadio trietilamina (2,33 ml, 16,75 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,95 ml, 12,28 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se lavo con agua (60 ml x 3), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el compuesto del tftulo como un solido amarillo ( 5,37 g, 98% de rendimiento). 1H-RMN
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(DMSO-da) 8 9,59 (s, 1 H), 8,37-8,35 (dd, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,71 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 7,54-7,45 (m, 2 H), 7,29-7,22 (m, 3 H), 7,07-7,02 (m, 2 H), 6,82-6,78 (m, 2 H), 4,67 (t, J= 6,8 Hz, 1 H), 4,45 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 3,223,08 (m, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2 H). LCMS m/e 490 [M+H].
Etapa 4: (R)-6-(2-Fluorofenil)-N-(3-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. Una solucion de metanosulfonato de (R)-3-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo (5,37 g, 11,00 mmol), 1-(2-metoxietil)piperazina (3,32 ml, 22,34 mmol) y trietilamina (1,5 ml, 11,17 mmol) en N,N- dimetilacetamida (30 ml) se calento a 90 °C durante 20 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anadio agua (200 ml) mientras se agitaba. La suspension se agito durante 15 minutos y se filtro. El solido fue captado en diclorometano (200 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El producto se purifico por cromatograffa en columna flash sobre gel de silice (120 g de columna de gel de silice, 0-10% 7N NH3 en metanol- diclorometano durante 80 minutos) para producir el compuesto del fftulo como un solido amarillo (5,50 g, 93% de rendimiento). 1H-RMN (DMSO-d6j: 8 9,53 (s, 1 H), 8,37-8,34 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,62-7,60 (m, 1 H), 7,51-7,46 (m, 2 H), 7,30-7,19 (m, 3 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,82-6,79 (m, 2 H), 4,67 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,41 (t, J= 5,6 Hz, 2 H), 3,22-3,08 (m, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 2,74-2,70 (m, 2 H), 2,59-2,42 (m, 12 H). LCMS m/e 539 [M+H].
]Etapa 5: sal de hidrocloruro de (R)-6-(2-Fluorofenil)-N-(3-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. Una solucion de (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1- il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina (5,5 g, 10,22 mmol) se disolvio en una mezcla de disolventes de diclorometano (30 ml) y acetato de etilo (20 ml). A esta solucion se anadio 2,5 M HCl en acetato de etilo (30 ml) lentamente mientras se agitaba. Despues de la adicion, la suspension se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos, y despues se anadio eter diefflico (300 ml). Se recolecto el producto por filtracion y se seco a 60 °C durante 24 horas para proporcionar 6,2 g (-93%) de producto final como un solido amarillo. La pureza de esta sal se descubrio que era 100% a UV 254 nm por procedimiento corto de HPLC (2,5 minutos de corrida) y 92% a UV254 por procedimiento largo de HPLC (20 minutos de corrida). La sal se purifico adicionalmente como se muestra en los ejemplos descritos en este documento.
Procedimiento general 7
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse convenientemente mediante el procedimiento general que se muestra mas abajo para la smtesis de 6-(3,4-diclorofenil)-2-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilamino)-5,6- dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo.
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Una solucion de 2-cloro-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo (156 mg, 0,405 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,5ml) y 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanamina (250 pl) se calento en condiciones de microondas a 200C durante 40 minutos. La mezcla se dividio entre acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml). Se elimino la capa acuosa y la capa organica se lavo con agua (3 x 30 ml) y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna flash sobre gel de silice utilizando un gradiente de diclorometano-metanol como eluente para producir 6-(3,4-diclorofenil)-2-(2-(1- metilpirrolidin-2-il)etilamino)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo como un solido amarillo (96 mg, 50%). M.p. = 131-134°C. 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) 8 8,30 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,13 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 15,2 y 7,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J= 15,2 y 5,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 6H), 1,97 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,68 (m, 3H), 1,55 (m, 1H). LCMS m/e 477 [M+H].
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5 Etapa 1: Formacion de isocianato. Aminominopirimidina (0,83 g, 2,44 mmol, 1 equivalente) se preparo como solucion 0,1 M en THF anhidro. A esta solucion, se anadieron trifosgeno (1,10 g, 3,74 mmol, 1,5 equivalentes) y trietilamina (0,782 ml, 5,61 mmol, 2,3 equivalentes). Se permitio que la mezcla resultante se agitara a temperatura ambiente durante 12-24 horas. El disolvente se evaporo al vado y el solido naranja crudo resultante se utilizo inmediatamente en la etapa 2.
10 Etapa 2: Formacion de carbamato. El residuo de isocianato de la Etapa 1 se preparo como solucion0,25 M en anhidro DMF. 400 pl (100 pmol, 1 equivalente) de solucion de isocianato se anadio a viales de 2-dram. Los alcoholes se prepararon como 0,25 M en anhidro DMF y se anadieron 600 pl (150 pmol, 1,5 equivalentes) a viales de 2-dram que conteman la solucion de isocianato. La reaccion se tapo y se permitio agitar a 80 °C durante 12-24 horas. El disolvente se evaporo al vado. A los viales que conteman el residuo de la Etapa 2, se dispensaron 3000 pl de 15 dicloroetano y 2000 pl de agua. Se transfirieron 2700 pl de la capa organica inferior a los viales de recoleccion. Se dispensaron2000 pl de dicloroetano a lo viales fuente. Se transfirieron 2000 pl de la capa organica inferior a los viales de recoleccion, se evaporaron los elementos organicos combinados hasta sequedad y se purificaron las muestras por cromatograffa de fase inversa en un sistema de LC/UV/MS preparativa usando un fraccionamiento de masa provocado. Los compuestos se eluyeron a partir de la columna de HPLC (Maccel 120-10-C18 SH 10 pm 20 20mmID x 50mm) a 88ml/min con gradiente de acetonitrilo/agua utilizando TFA al 0,1% como modificador.
Procedimiento general 9
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse convenientemente mediante el procedimiento general que se muestra mas abajo.
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Etapa 1: Formacion de guanidina. Se preparo una solucion 1 M de DIPEA en anhidro DMF (solucion A). Se preparo una 0,5 M solucion de hidrocloruro de 1-H-pirazol-1-carboxamidina utilizando la solucion A. Se preparo tambien una solucion de amina 0,25 M en anhidro DMF. Se dispensaron 800 jl (200 jmol, 1,0 equivalentes) de solucion de amina a viales de 2-dram. Se dispensaron 400 jl (200 jmol, 1,0 equivalentes) de solucion de hidrocloruro de 1-H- pirazol-1-carboxamidina a los viales. Se dispensaron 80 jl puros (2,3 equivalentes) de DIPEA. Se taparon y se sometieron a vortex los viales. Se agito a 100 °C durante 12-24 horas. Se busco la desaparicion de la amina de partida. Se continuo calentando si la amina segrna presente aun. Se evaporo el disolvente hasta que este seco/oleoso. Cualquier humedad restante se elimino haciendo azeotropo con acetona seca (1 ml), evaporando de nuevo a continuacion.
Etapa 2: Ciclacion (formacion de pirimidina). Se preparo solucion0,1 M de 2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-4(3H)- ona en 200 EtOH de prueba. Se dispensaron 2000 jl de EtOH al residuo de la etapa previa. Se dispensaron 2000 jl (200 jmol, 1,0 equivalente) de 2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-4(3H)-ona al residuo de la etapa 1. Se dispenso una solucion de etoxido de sodio en etanol (Aldrich, 21 % en peso) a cada vial 75 jl, 200 jmol. Se agito a 80 °C durante 72 horas. Se evaporo el disolvente hasta que este seco/oleoso. Se dispensaron 2000 jl de agua y 2000 jl de acetato de etilo. Se dejo agitar a 70 °C durante 1 hora para disolver. Se transfirieron 1200 jl de capa organica superior a nuevos viales. Se dispensaron 2000 jl de acetato de etilo. Se transfirieron 2300 jl de capa organica superior a nuevos viales. Se evaporaron los elementos organicos combinados hasta sequedad.
Etapa 3: Desproteccion Boc. Se dispensaron 1000 jl de metanol a los viales de la etapa 2 y se agito para disolver. Se anadieron 500 jl de HCl 4 M en dioxano en cada vial, se tapo y se dejo agitar a temperatura ambiente durante un mmimo de 2 horas. Despues de evaporar los disolventes en Genevac se anadieron 1000 jl de DMSO a los viales. Los viales se agitaron a 50 °C durante 30 minutos para disolver. Los productos se purificaron por cromatograffa de fase inversa en un sistema de LC/UV/MS preparativa usando un fraccionamiento de masa provocado. Los compuestos se eluyeron a partir de la columna de HPLC (Maccel 120-10-C18 SH 10 jm 20mmID x 50mm) a 88ml/min con gradiente de acetonitrilo/agua utilizando TFA al 0,1% como modificador.
Procedimiento general 10
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse convenientemente mediante el procedimiento general que se muestra mas abajo.
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Etapa 1: se preparo una solucion0,1 M de 2-(metilamino)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidina]-l'-carboxilato de terc-butilo en metanol. Se dispensaron 500 jl de esta solucion a los viales. Se anadieron 500 jl de HCl 4 M en dioxano. Se taparon y agitaron los viales a temperatura ambiente durante un mmimo de 2 horas. Se evaporaron los disolventes en Genevac.
Etapa 2: Se dispensaron 500 jl de DMA y 30 jl de DIPEA (puro) a cada vial de la Etapa 1. Se sometio a vortex para disolver. Se prepararon diferentes soluciones acidas en una concentracion de 0,1 M en DMA. Se prepararon soluciones de HBTU en una concentracion de 0,3 M en DMA. Se dispensaron 525 jl de soluciones acidas a los viales de la Etapa 1. Se sometio a vortex y despues se anadieron 250 jl de solucion de HBTU a los viales de la Etapa 1. Se taparon y agitaron los viales a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminaron los disolventes en Genevac. Al residuo se anadieron 3000 jl de DCE y 2000 jl de NaOH (acuoso) 1 M. y los viales se agitaron a 50 °C durante 30 min. La capa organica inferior (2500ul) se recogio en un vial separado. Se anadieron 2.000 jl de DCE a los viales de origen. El vial fue sometido a vortex y la capa organica inferior (200ul) se transfirio al vial de recoleccion. Los viales de recoleccion se secaron bajo alto vacm y los productos se disolvieron en DMSO (1000ul) y las muestras se purificaron por cromatograffa de fase inversa en un sistema de LC/UV/MS preparativa usando un fraccionamiento de masa provocado. Los compuestos se eluyeron a partir de la columna de HPLC (Maccel 120-10-C18 SH 10jm 20mmlD x 50mm) at 88ml/min con gradiente de acetonitrilo/agua utilizando TFA al 0,1% como modificador.
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5 Etapa 1: Se preparo una solucion 0,1 M de 2-(metilamino)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidina]-r- carboxilato de terc-butilo en metanol. Se dispensaron 500pl de esta solucion a los viales. Se anadieron 500 pl de Hcl 4 M en dioxano. Se taparon y agitaron los viales a temperatura ambiente durante un mmimo de 2 horas. Se evaporaron los disolventes en Genevac.
Etapa 2: Se dispensaron 500 pl de DCE y 400 pl de DMA a los viales de la Etapa 1. Se anadieron 30 pl de DIPEA 10 (puro) a los viales de la Etapa 1. Se agitaron los viales para disolver. Se prepararon soluciones de aldetndos como 0,1 M en DCE. Se preparo una solucion de Me4NBH(OAc)3 como 0,3 M en DCM. Se dispensaron 525 pl de soluciones de aldetndo a los viales de la Etapa 1. Se anadieron 500 pl de solucion de Me4NBH(OAc)3 a los viales de la Etapa 1. Se taparon y se los dejo agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. A estos viales, se anadieron 1500 pl de DCE y 2000 pl de solucion de hidroxido de amonio (acuosa) al 10%. Se transfirieron 2500 pl 15 de la capa organica inferior a los viales de recoleccion. Se dispensaron 2000 pl de DCE a los viales de origen y se agitaron. Nuevamente se transfirieron 2000 pl de capa organica inferior a los viales de recoleccion. Se elimino el disolvente del vial de recoleccion en Genevac. Se anadieron 1000 pl de DMSO a los viales de recoleccion y los productos se purificaron por cromatograffa de fase inversa en un sistema de LC/UV/MS preparativa usando un fraccionamiento de masa provocado. Compuestos se eluyeron a partir de la columna de HPLC (Maccel 120-10-C18 20 SH 10pm 20mmID x 50mm) a 88ml/min con gradiente de acetonitrilo/agua utilizando TFA al 0,1% como modificador.
Procedimiento general 12
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse convenientemente mediante el procedimiento general que se muestra mas abajo.
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25 Etapa 1: Se preparo una solucion 0,1 M de 2-(metilamino)-SH-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidina]-l'- carboxilato de terc-butilo en metanol. Se dispensaron 500 pl de esta solucion a los viales. Se anadieron 500 pl de HCl 4 M en dioxano. Se taparon y agitaron los viales a temperatura ambiente durante un mmimo de 2 horas. Se evaporaron los disolventes en Genevac.
Etapa 2: Se dispensaron 500 pl de DCE y 400 pl de DMA a los viales de la Etapa 1. Se dispensaron 30 pl de DIPEA 30 (puro) a los viales de la Etapa 1. Se agitaron los viales para disolver. Se preparo una solucion de cloruros de sulfonilo como 0,1 M en DCE. Se dispensaron 525 pl de soluciones de cloruro de sulfonilo a los viales de la Etapa 1. Se taparon y se dejo agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anadieron 1500 pl de DCE y 2000 pl de agua a los viales y se sometieron a vortex y se centrifugo. Se transfirieron 2500 pl de capa organica inferior a los viales de recoleccion. Se dispensaron 2000 pl de DCE a los viales de origen y se agitaron. Nuevamente se 35 transfirieron 2000 pl de capa organica inferior a los viales de recoleccion. Se elimino el disolvente del vial de
recoleccion en Genevac. Se anadieron 1000 |jl de DMSO a los viales de recoleccion y los productos se purificaron por cromatograffa de fase inversa en un sistema de LC/UV/MS preparativa usando un fraccionamiento de masa provocado. Compuestos se eluyeron a partir de la columna de HPLc (Maccel 120-10-C18 SH 10jm 20mmID x 50mm) a 88ml/min con gradiente de acetonitrilo/agua utilizando TFA al 0,1% como modificador.
5 Procedimiento general 13
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse convenientemente mediante el procedimiento general que se muestra mas abajo.
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Etapa 1: Se preparo una solucion 0,1 M de 2-(metilamino)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidina]-l'- 10 carboxilato de terc-butilo en metanol. Se dispensaron 500 jl de esta solucion a los viales. Se anadieron 500 jl de HCl 4 M en dioxano. Se taparon y agitaron los viales a temperatura ambiente durante un mmimo de 2 horas. Se evaporaron los disolventes en Genevac.
Etapa 2: Se dispensaron 500 jl de DCE y 400 jl de DMA a los viales de la Etapa 1. Se dispensaron 30jl DIPEA (puro) a los viales de la Etapa 1. Se agitaron los viales para disolver. Se preparo una solucion de isocianato como 15 0,1 M en DCE. Se dispensaron 525 jl de soluciones de isocianato a los viales de la Etapa 1. Se tapo y se dejo agitar
a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anadieron 1500 jl de DCE y 2000 jl de agua a los viales y se sometieron a vortex y se centrifugaron. Se transfirieron 2500 jl de capa organica inferior a los viales de recoleccion. Se dispensaron 2000 jl de DCE a los viales de origen y se agitaron. Nuevamente se transfirieron 2000 jl de capa organica inferior a los viales de recoleccion. Se elimino el disolvente del vial de recoleccion en Genevac. Se 20 anadieron 1000 jl de DMSO a los viales de recoleccion y las muestras se purificaron por cromatograffa de fase inversa en un sistema de LC/UV/MS preparativa usando un fraccionamiento de masa provocado. Los compuestos se eluyeron a partir de la columna de HPLC (Maccel 120-10-C18 SH 10 jm 20mmID x 50mm) a 88ml/min con gradiente de acetonitrilo/agua utilizando TFA al 0,1% como modificador.
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Etapa 1: Smtesis de (Z)-N'-(4-((E)-3-((dimetilamino)metileno)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenil)-N,N-
dimetilformimidamida. Una mezcla de 4-(4-aminofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (6,0g, 25,3mmol) y DMF-DMA (60mls, 10 volumenes) se calento a 100C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se destilo y el residuo se agito en EtOAc a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solidos resultantes se filtraron y se enjuagaron sobre el filtro con agua. Despues del secado, el producto se proporciono como un solido amarillo (8,6g, 98%). LCMS m/e 348 [M+H].
Etapa 2: Smtesis de (E)-N'-(4-(2-(5-(dimetilamino)pentilamino)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil)-N,N- dimetilformimidamida. Una mezcla de (E)-N'-(4-((E)-3 -((dimetilamino)metileno)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (500mg, 1,44mmol), EtOH (26m1s), 21% p/p NaOEt-EtOH (500|jl) y guanidina (1 equivalente, 301mg) se agito a 80°C durante 28 horas. La mezcla de reaccion despues se destilo y se capto en EtOAc y se lavo con agua antes de ser secada (Na2SO4), se filtro y se evaporo para producir una espuma amarilla (657mg, cuantitativo).
Etapa 3: Smtesis de Nl-(6-(4-aminofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N5,N5-dimetilpentano-1,5-diamina. Una mezcla de (E)-N,N-dimetil-N'-(4-(2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil)formimidamida (2,73g, 5,64mmol), MeOH (16,4mls), agua (65,5mis) y LiOH (32eqs, 4,32g) se agito a 60C durante 40 horas. La mezcla de reaccion despues se concentro para eliminar MeOH y su pH se ajusto hasta 9 utilizando HCl 6N. La mezcla acuosa despues se lavo dos veces con EtOAc y los elementos organicos combinados se secaron (Na2SO4),, se filtraron y se evaporaron para producir el producto como espuma de color marron (1,40g, 3,27mmol, 58% de rendimiento). 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,80 (br s, 1h), 8,27 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,47 (quintet, J = 8,0Hz, 2H), 7,12 (s, 3H), 7,07 (m, 1H), 4,38 (t, J = 6,4Hz, 1H), 3,38 (br s, 1H), 3,02-3,15 (m, 4H), 2,75 (s, 4H), 2,49 (t, J = 6,0Hz, 2H), 1,61-1,69 (m, 4H), 1,35-1,40 (m, 2H). LCMS m/e 402 (M+H).
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Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse convenientemente mediante el procedimiento general que se muestra mas abajo en la smtesis de N-(4-(2-(4-(dimetilamino)butilamino)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil)-3,4-difluorobencenosulfonamida.
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A una solucion de N1-(6-(4-aminofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N5,N5-dimetilpentano-1,5-diamina (30mg, 75jmol) en DCE (600jl) se anadio cloruro de 3,4-difluorofenil sulfonilo (10mg, 1 equivalente) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion despues se lavo con agua, se elimino el disolvente y el residuo se purifico por cromatograffa en columna para producir como un polvo blancuzco (7mg, 17%). Se produjo el producto como un polvo amarillo (7mg, 17%). M.p.=70-73°C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 810,35 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,74 (t, J= 8,4Hz, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 2H), 6,97 (s, 3H), 4,24 (t, J= 6,4Hz, 1H), 3,36 (br s, 2H), 2,93-3,05 (m, 4H), 2,73 (d, J= 4,8Hz, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,06 (d, J= 4,0Hz, 1H), 1,67 (s, 2H), 1,57 (s, 2H) . LCMS m/e 564 (M+H). Los ejemplos de biblioteca se purificaron por cromatograffa de fase inversa en un sistema de LC/UV/MS preparativa usando un fraccionamiento de masa provocado. Los compuestos se eluyeron a partir de la columna de HPLC (Maccel 120-10-C18 SH 10 jm 20mmID x 50mm) a 88ml/min con gradiente de acetonitrilo/agua utilizando TFA al 0,1% como modificador.
Procedimiento general 16
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse convenientemente mediante el procedimiento general que se muestra mas abajo en la smtesis de N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]-2,5-difluorobenzamida.
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6-(4-aminofenil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina (21mg, 50jmol) in dicloroetano (8004) se trato con cloruro de 2,5-difluoro benzoilo (1 equivalente, 50jmol) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Las reacciones se controlaron en cuanto a complecion y se elimino el disolvente bajo presion reducida. Las muestras se purificaron por cromatograffa de fase inversa en un sistema de LC/UV/MS preparativa usando un fraccionamiento de masa provocado. Compuestos se eluyeron a partir de la columna de HPLC (Maccel 120-10-C18 SH 10 jm 20mmID x 50mm) a 88ml/min con gradiente de acetonitrilo/agua utilizando TFA al 0,1% como modificador.. LcMs 528 (M+1).
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Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse convenientemente mediante el procedimiento general que se muestra mas abajo en la smtesis de 1-(4-bromo-3-metilfenil)-3-(4-(2-(3-(4-metilpiperazin-1- il)propilamino)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil)urea.
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Una mezcla de 6-(4-aminofenil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina (21mg, 50|jmol), 1-bromo-4-isocianato-2-metilbenceno (1 equivalente, 50 jmol) y dicloroetano (800jl) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaccion se monitoreo para la complecion y el disolvente se elimino bajo presion reducida. La muestra se purifico por cromatograffa de fase inversa en un sistema de LC/UV/MS preparativa usando un fraccionamiento de masa provocado. Los compuestos se eluyeron a partir de la columna de HPLC (Maccel 120-10-C18 SH 10jm 20mmID x 50mm) a 88ml/min con gradiente de acetonitrilo/agua utilizando TFA al 0,1% como modificador.
Procedimiento general 18
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse convenientemente mediante el procedimiento general que se muestra mas abajo en la smtesis de 6-(4-(2-metoxibencilamino)fenil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1- il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Una mezcla de 6-(4-aminofenil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina (21mg, 50jmol), dicloroetano (8004), NaBH(OAc)3 (42mg, 4 equivalentes) y 2-metoxi benzaldetndo (4 equivalentes, 100jmol) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadieron diclorometano (3mls) y agua (2mls) a cada vial y se agitaron. La capa organica se recolecto en un vial separado, el disolvente se elimino bajo presion reducida. Las muestras se purificaron por cromatograffa de fase inversa en un sistema de LC/UV/MS preparativa usando un fraccionamiento de masa provocado. Los compuestos se eluyeron a partir de la columna de HPLC (Maccel 120-10- C18 SH 10jm 20mmID x 50mm) a 88ml/min con gradiente de acetonitrilo/agua utilizando TFA al 0,1% como modificador.
3. Procedimientos de tratamiento
La presente invencion proporciona procedimientos para el tratamiento de un trastorno de celulas proliferativas en un sujeto que lo necesita mediante la administracion a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula I-III. El trastorno de celulas proliferativas puede ser cancer o una afeccion precancerosa. La presente invencion ademas proporciona el uso de un compuesto de formula I-III para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de un trastorno de celulas proliferativas.
La presente invencion tambien proporciona procedimientos para proteger contra un trastorno de celulas proliferativas en un sujeto que lo necesita mediante la administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula I-III a un sujeto que necesita dicho tratamiento. El trastorno de celulas proliferativas puede ser cancer o una afeccion precancerosa. La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de formula I-III para
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la preparacion de un medicamento util para la prevencion de un trastorno de celulas proliferativas.
Como se utiliza en la presente memoria, a "sujeto que lo necesita" es un sujeto que tiene un trastorno de celulas proliferativas, o un sujeto que tiene un riesgo incrementado de desarrollar un trastorno proliferativo celular en relacion con la poblacion en general. Un sujeto que lo necesita puede tener una afeccion precancerosa. Preferentemente, un sujeto que lo necesita tiene cancer. Un "sujeto" incluye un mairnfero. El mairnfero puede ser por ejemplo, cualquier mairnfero, por ejemplo, un ser humano, primate, aves, ratones, ratas, aves, perro, gato, vaca, caballo, cabra, camello, oveja o cerdo. Preferentemente, el mairnfero puede ser un ser humano.
Como se utiliza en la presente memoria, el termino "trastorno de celulas proliferativas" se refiere a afecciones en las que el crecimiento no regulado o anormal, o ambos, de las celulas puede conducir al desarrollo de una enfermedad o afeccion no deseada, que puede o no puede ser cancerosa. El trastorno de celulas proliferativas ilustrativo de la invencion abarca una variedad de afecciones en donde la division celular esta desregulada. El trastorno de celulas proliferativas ilustrativo incluye, pero no se limita a, neoplasmas, tumores benignos, tumores malignos, afecciones pre-cancerosas, tumores in situ, tumores encapsulados, tumores metastasicos, tumores lfquidos, tumores solidos, tumores inmunologicos, tumores hematologicos, canceres, carcinomas, leucemias, linfomas, sarcomas, y celulas que se dividen rapidamente. El termino " celulas que se dividen rapidamente" como se utiliza en la presente memoria se define como cualquier celula que se divide a una velocidad que excede o es mayor de lo esperado o se observa entre celulas vecinas o yuxtapuestas dentro del mismo tejido. Un trastorno de celulas proliferativas incluye un precancer o una afeccion precancerosa. Un trastorno de celulas proliferativas incluye cancer. Preferentemente, los procedimientos previstos en el presente documento se utilizan para tratar o aliviar un smtoma de cancer. El termino "cancer" incluye tumores solidos, asf como, tumores hematologicos y / o tumores malignos. Una "celula precancer" o "celulas precancerosas" es una celula que manifiesta un trastorno de celulas proliferativas que es un precancer o una afeccion precancerosa. Una "celula de cancer" o "celula cancerosa" es una celula que manifiesta un trastorno de celulas proliferativas que es un cancer. Cualquier medio de medicion reproducible puede ser utilizado para identificar celulas cancerosas o celulas precancerosas. Las celulas cancerosas o precancerosas pueden ser celulas identificadas por tipificacion histologica o clasificacion de una muestra de tejido (por ejemplo, una muestra de biopsia). Las celulas cancerosas o precancerosas pueden ser celulas identificadas por el uso de marcadores moleculares apropiados.
Las afecciones o trastornos no cancerosas ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide; inflamacion; enfermedad autoinmune; afecciones linfoproliferativas; acromegalia; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras afecciones artnticas; septicemia; shock septico; shock endotoxico; sepsis gramnegativa; smdrome de shock toxico; asma; smdrome de dificultad respiratoria del adulto; afeccion pulmonar obstructiva cronica; inflamacion pulmonar cronica; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn; psoriasis; eczema; colitis ulcerosa; fibrosis pancreatica; fibrosis hepatica; enfermedad renal aguda y cronica; smdrome del intestino irritable; piresis; reestenosis; malaria cerebral; accidente cerebrovascular y lesion isquemica; trauma neuronal; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor cronico y agudo; rinitis alergica; conjuntivitis alergica; insuficiencia cardiaca cronica; smdrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; smdrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneracion muscular, bursitis; tendinitis; tenosinovitis; hernia, rupturas, o smdrome de disco intervertebral prolapsado; osteopetrosis; trombosis; reestenosis; silicosis; sarcoidosis pulmonar; enfermedades de resorcion osea, tal como osteoporosis; reaccion de injerto contra huesped; esclerosis multiple; lupus; fibromialgia; SIDA y otras enfermedades virales tal como Herpes Zoster, Herpes Simplex I o II, virus de la gripe y citomegalovirus; diabetes mellitus.
Los canceres ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de la corteza suprarrenal, canceres relacionados con el SIDA, linfoma relacionado con el SIDA, cancer anal, cancer anorrectal, cancer del conducto anal, cancer del apendice, astrocitoma cerebeloso infantil, astrocitoma cerebral infantil, carcinoma de celulas basales, cancer de piel (no melanoma), cancer biliar , cancer de las vfas biliares extrahepaticas, cancer del conducto biliar intrahepatico, cancer de vejiga, cancer de vejiga urinaria, cancer de hueso y articulacion, osteosarcoma y histiocitoma fibroso maligno, cancer de cerebro, tumor cerebral, glioma del tronco encefalico, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral / glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodeimal primitivos supratentoriales, glioma hipotalamico y de la via visual, cancer de mama, los adenomas bronquiales / carcinoides, tumor carcinoide, gastrointestinal, cancer del sistema nervioso, linfoma del sistema nervioso, cancer del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cancer cervical, cancer infantil, leucemia linfocitica cronica, leucemia mielogena cronica, trastornos mieloproliferativos cronicos, cancer de colon, cancer colorrectal, linfoma de celulas T cutaneas, neoplasia linfoide, micosis fungoide, smdrome de Seziary, cancer endometrial, cancer de esofago, tumor extracraneal de celulas germinales, tumores de celulas germinales extragonadales, cancer del conducto biliar extrahepatico, cancer de ojo, melanoma intraocular, retinoblastoma, cancer de vesroula biliar, cancer gastrico (estomago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de celulas germinales, tumores de celulas germinales de ovario, glioma de tumor trofoblastico gestacional, cancer de cabeza y cuello, cancer hepatocelular (tngado), linfoma de Hodgkin, cancer de hipofaringe, melanoma intraocular, cancer ocular, tumores de celulas de islotes (pancreas endocrino), Sarcoma de Kaposi, cancer de rinon , cancer renal, cancer de rinon, cancer de laringe, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocitica cronica, leucemia mielogena cronica, leucemia de celulas peludas, cancer de labio y la cavidad oral, cancer de tugado, cancer pulmonar, cancer pulmonar de celulas no pequenas, cancer pulmonar de celulas pequenas, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma del sistema nervioso central primario, macroglobulinemia de
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Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular (ojo), carcinoma de celulas de Merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, cancer metastasico del cuello escamoso, cancer de boca, cancer de lengua, smdrome de neoplasia endocrina multiple, micosis fungoide, smdromes mielodisplasicos, enfermedades mielodisplasicas / mieloproliferativas, leucemia mielogena cronica, leucemia mieloide aguda, mieloma multiple, trastornos mieloproliferativos cronicos, cancer nasofarmgeo, neuroblastoma, cancer de boca, cancer de la cavidad oral, cancer de la orofaringe, cancer ovarico, cancer epitelial de ovario, tumor de bajo potencial maligno de ovario, cancer pancreatico, cancer pancreatico de celulas islote , cancer de senos paranasales y cavidad nasal, cancer parathiroideo, cancer de pene, cancer de faringe, feocromocitoma, pineoblastoma y tumores neuroectodermicos primitivos supratentoriales, tumor pituitario, neoplasia de celulas plasmaticas / mieloma multiple, blastoma pleuropulmonar, cancer de prostata, cancer de recto, pelvis renal y ureter, cancer de celulas de transicion, retinoblastoma, rabdomiosarcoma , cancer de la glandula salival, tumores de la familia del sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tejidos blandos, cancer de utero, sarcoma uterino, cancer de piel (no melanoma), cancer de piel (melanoma), carcinoma de piel de celulas de Merkel, cancer del intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de celulas escamosas, cancer de estomago (gastrico), tumores neuroectodermicos primitivos supratentoriales, cancer testicular, cancer de garganta, timoma, timoma y carcinoma del timo, cancer tiroideo, cancer de celulas de transicion de la pelvis renal y ureter y otros organos urinarios, tumor trofoblastico gestacional, cancer de la uretra, cancer uterino endometrial, sarcoma uterino, cancer del cuerpo utero ,l cancer vaginal, cancer de vulva, tumor de Wilms
Un "trastorno de celulas proliferativas del sistema hematologico" es un trastorno de celulas proliferativas que implican celulas del sistema hematologico. Un trastorno de celulas proliferativas del sistema hematologico puede incluir linfoma, leucemia, neoplasias mieloides, neoplasmas de mastocitos, mielodisplasia, gammapatia monoclonal benigna, granulomatosis linfomatoide, papulosis linfomatoide, policitemia vera, leucemia mieloide cronica, metaplasia mieloide agnogenica, y trombocitopenia esencial. Un trastorno de celulas proliferativas del sistema hematologico puede incluir hiperplasia, displasia, y metaplasia de las celulas del sistema hematologico. Preferentemente, las composiciones de la presente invencion pueden utilizarse para tratar un cancer seleccionado del grupo que consiste en un cancer hematologico de la presente invencion o un trastorno hematologico de celulas proliferativas de la presente invencion. Un cancer hematologico de la presente invencion puede incluir mieloma multiple, linfoma (incluyendo linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfomas infantiles, y linfomas de origen cutaneo y linfocitico), leucemia (leucemia infantil incluyendo, leucemia de celulas peludas, leucemia linfocitica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocitica cronica, leucemia mielocftica cronica, leucemia mielogena cronica, y leucemia de mastocitos), neoplasias mieloides neoplasmas de mastocitos.
Un "trastorno de celulas proliferativas del pulmon" es un trastorno de celulas proliferativas que implican celulas del pulmon. Los trastornos de celulas proliferativas del pulmon pueden incluir todas las formas de trastornos de celulas proliferativas que afectan las celulas pulmonares. Los trastornos de celulas proliferativas del pulmon pueden incluir cancer pulmonar, un precancer o afeccion precancerosa del pulmon, crecimientos benignos o lesiones del pulmon, y crecimientos malignos o lesiones del pulmon, y lesiones metastasicas en tejido y organos en el cuerpo distintos del pulmon. Preferentemente, Las composiciones de la presente invencion pueden utilizarse para tratar cancer pulmonar o trastornos de celulas proliferativas del pulmon. El cancer pulmonar puede incluir todas las formas de cancer del pulmon. El cancer pulmonar puede incluir neoplasmas malignos de pulmon, carcinoma in situ, tumores carcinoides tfpicos, y tumores carcinoides atfpicos. El cancer pulmonar puede incluir cancer pulmonar de celulas pequenas ("CEP"), cancer pulmonar de celulas no pequenas ("NSCLC"), carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de celulas pequenas, carcinoma de celulas grandes, carcinoma de celulas adenoescamosas, y mesotelioma. El cancer pulmonar puede incluir "carcinoma de cicatriz", carcinoma broncoalveolar, carcinoma de celulas gigantes, carcinoma de celulas fusiformes, y carcinoma neuroendocrino de celulas grandes. El cancer pulmonar puede incluir neoplasias de pulmon que tienen heterogeneidad histologica y ultraestructual (por ejemplo, tipos de celulas mixtas).
Los trastornos de celulas proliferativas del pulmon puede incluir todas las formas de trastornos de celulas proliferativas que afectan las celulas pulmonares. Los trastornos de celulas proliferativas del pulmon puede incluir cancer pulmonar, afeccion precancerosas del pulmon. Los trastornos de celulas proliferativas del pulmon pueden incluir hiperplasia, metaplasia, y displasia del pulmon. Los trastornos de celulas proliferativas del pulmon puede incluir hiperplasia inducida por el amianto, metaplasia escamosa, y metaplasia mesotelial reactiva benigna. Los trastornos de celulas proliferativas del pulmon pueden incluir sustitucion del epitelio cilrndrico por epitelio escamoso estratificado, y displasia de la mucosa. Las personas expuestas a agentes ambientales nocivos inhalados tal como humo del cigarrillo y amianto pueden estar en mayor riesgo de desarrollar trastornos de celulas proliferativas del pulmon. Las enfermedades pulmonares previas que pueden predisponer a las personas a desarrollar trastornos de celulas proliferativas del pulmon pueden incluir enfermedad pulmonar intersticial cronica, enfermedad pulmonar necrotizante, esclerodermia, enfermedad reumatoide, sarcoidosis, neumonitis intersticial, tuberculosis, neumornas repetidas, fibrosis pulmonar idiopatica, granulomas, asbestosis, alveolitis fibrosante, y enfermedad de Hodgkin.
Un "trastorno de celulas proliferativas del colon" es un trastorno de celulas proliferativas que implican celulas del colon. Preferentemente, el trastorno de celulas proliferativas del colon es cancer de colon. Preferentemente, las composiciones de la presente invencion pueden utilizarse para tratar cancer de colon o trastornos de celulas proliferativas del colon. El cancer de colon puede incluir todas las formas de cancer del colon. El cancer de colon puede incluir cancer de colon esporadico y hereditario. El cancer de colon puede incluir neoplasmas malignos de
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colon, carcinoma in situ, tumores carcinoides tipicos, y tumores carcinoides atipicos. El cancer de colon puede incluir adenocarcinoma, carcinoma de celulas escamosas, y carcinoma de celulas adenoescamosas. El cancer de colon puede estar asociado a un smdrome hereditario seleccionado del grupo que consiste en cancer colorrectal hereditario sin poliposis, poliposis adenomatosa familiar, smdrome de Gardner, smdrome de Peutz-Jeghers, smdrome de Turcot y poliposis juvenil. El cancer de colon puede ser causado por un smdrome hereditario seleccionado del grupo que consiste en cancer colorrectal sin poliposis hereditario, poliposis adenomatosa familiar, smdrome de Gardner, smdrome de Peutz-Jeghers, smdrome de Turcot y poliposis juvenil.
Los trastornos de celulas proliferativas del colon pueden incluir todas las formas de trastornos de celulas proliferativas que afectan las celulas del colon. Los trastornos de celulas proliferativas del colon pueden incluir cancer de colon, afeccion precancerosas del colon, polipos adenomatosos del colon y lesiones metacronicas del colon. Un trastorno de celulas proliferativas del colon puede incluir adenoma. Los trastornos de celulas proliferativas del colon pueden caracterizarse por hiperplasia, metaplasia, y displasia del colon. Las enfermedades del colon previas que pueden predisponer a las personas a desarrollar trastornos de celulas proliferativas del colon pueden incluir cancer de colon previo. La enfermedad actual que puede predisponer a las personas a desarrollar trastornos de celulas proliferativas del colon puede incluir enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Un trastorno de celulas proliferativas del colon puede estar asociada a una mutacion en un gen seleccionado del grupo que consiste en p53, ras, FAP y DCC. Un individuo puede tener un riesgo elevado de desarrollar un trastorno de celulas proliferativas del colon debido a la presencia de una mutacion en un gen seleccionado del grupo que consiste en p53, ras, FAP y DCC.
Un "trastorno de celulas proliferativas del pancreas" es un trastorno de celulas proliferativas que implican celulas del pancreas. Los trastornos de celulas proliferativas del pancreas pueden incluir todas las formas de trastornos de celulas proliferativas que afectan las celulas pancreaticas. Los trastornos de celulas proliferativas del pancreas pueden incluir cancer de pancreas, un precancer o afeccion precancerosa del pancreas, hiperplasia del pancreas, y displasia del pancreas, crecimientos benignos o lesiones del pancreas, y crecimientos malignos o lesiones del pancreas, y lesiones metastasicas en tejido y organos en el cuerpo distintos del pancreas. El cancer pancreatico incluye todas las formas de cancer del pancreas. El cancer pancreatico puede incluir adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de celulas gigantes pleomorficas, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de celulas gigantes tipo osteoclasto, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma acinar, carcinoma de celulas grandes no clasificadas, carcinoma de celulas pequenas, pancreatoblastoma, neoplasia papilar, cistoadenoma mucinoso, neoplasia qrnstica papilar, y cistoadenoma serosa. El cancer pancreatico tambien puede incluir neoplasmas pancreaticos que tienen heterogeneidad histologica y ultraestructual (por ejemplo, tipos de celulas mixtas).
Un "trastorno de celulas proliferativas de la prostata" es un trastorno de celulas proliferativas que implican celulas de la prostata. Los trastornos de celulas proliferativas de la prostata pueden incluir todas las formas de trastornos de celulas proliferativas que afectan las celulas de prostata. Los trastornos de celulas proliferativas de la prostata puede incluir cancer de prostata, un precancer o afeccion precancerosa de la prostata, crecimientos benignos o lesiones de la prostata, y crecimientos malignos o lesiones de la prostata, y lesiones metastasicas en tejido y organos en el cuerpo distintos de la prostata. Los trastornos de celulas proliferativas de la prostata pueden incluir hiperplasia, metaplasia, y displasia de la prostata.
Un "trastorno de celulas proliferativas de la piel" es un trastorno de celulas proliferativas que implican celulas de la piel. Los trastornos de celulas proliferativas de la piel pueden incluir todas las formas de trastornos de celulas proliferativas que afectan las celulas de la piel. Los trastornos de celulas proliferativas de la piel pueden incluir un precancer o afeccion precancerosa de la piel, crecimientos benignos o lesiones de la piel, melanoma, melanoma maligno y otros crecimientos malignos o lesiones de la piel, y lesiones metastasicas en tejido y organos en el cuerpo distintos de la piel. Los trastornos de celulas proliferativas de la piel pueden incluir hiperplasia, metaplasia, y displasia de la piel.
Un "trastorno de celulas proliferativas del ovario" es un trastorno de celulas proliferativas que implica celulas del ovario. El trastorno de celulas proliferativas del ovario puede incluir todas las formas de trastornos de celulas proliferativas que afectan las celulas del ovario. E trastornos de celulas proliferativas del ovario puede incluir un precancer o afeccion precancerosa del ovario, crecimientos benignos o lesiones del ovario, cancer de ovario, crecimientos malignos o lesiones del ovario, y lesiones metastasicas en tejido y organos en el cuerpo distinto del ovario. Los trastornos de celulas proliferativas de la piel pueden incluir hiperplasia, metaplasia, y displasia de las celulas del ovario.
Un "trastorno de celulas proliferativas de la mama" es un trastorno de celulas proliferativas que implica celulas de la mama. El trastornos de celulas proliferativas de la mama puede incluir todas las formas de trastornos de celulas proliferativas que afectan las celulas mamarias. El trastornos de celulas proliferativas de la mama puede incluir cancer de mama, un precancer o afeccion precancerosa de la mama, crecimientos benignos o lesiones de la mama, y crecimientos malignos o lesiones de la mama, y lesiones metastasicas en tejido y organos en el cuerpo distintos de la mama. El trastornos de celulas proliferativas de la mama puede incluir hiperplasia, metaplasia, y displasia de la mama.
Un trastorno de celulas proliferativas de la mama puede ser una afeccion precancerosa de la mama. Las
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composiciones de la presente invencion pueden utilizarse para tratar una afeccion precancerosa de la mama. Una afeccion precancerosa de la mama puede incluir hiperplasia atipica de la mama, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma intraductal, carcinoma lobulain situ (LCIS), neoplasia lobular, y crecimiento de etapa 0 o grado 0 o lesion de la mama (por ejemplo, cancer de mama de etapa 0 o grado 0, o carcinoma in situ). Una afeccion precancerosa de la mama puede ser clasificada de acuerdo con el sistema de clasificacion TNM segun lo aceptado por el Comite Conjunto Estadounidense sobre el Cancer (AJCC), en al que el tumor primario (T) se le ha asignado una etapa de TO o Tis; y en el que a los ganglios linfaticos regionales (N) se les ha asignado una etapa de NO; y en el que a la metastasis a distancia (M) se le ha asignado una etapa de MO.
El trastorno de celulas proliferativas de la mama puede ser cancer de mama. Preferentemente, las composiciones de la presente invencion pueden utilizarse para tratar cancer de mama. El cancer de mama incluye todas las formas de cancer de la mama. El cancer de mama puede incluir canceres de mama epiteliales primarios. El cancer de mama puede incluir canceres en los que la mama esta implicada por otros tumores tal como linfoma, sarcoma o melanoma. Cancer de mama puede incluir carcinoma de la mama, carcinoma de la mama ductal, carcinoma de la mama lobular, carcinoma de la mama no diferenciado, cistosarcoma filoide de la mama, angiosarcoma de la mama, y linfoma primario de la mama. El cancer de mama puede incluir cancer de mama de Etapa I, II, IIIA, IIIB, IIIC y IV. El carcinoma ductal de la mama puede incluir carcinoma invasivo, carcinoma invasivo in situ con componente intraductal predominante, cancer inflamatorio de mama, y un carcinoma ductal de la mama con un tipo histologico seleccionado del grupo que consta de comedon, mucinoso (coloide), medular, medular con infiltrado linfocitico, papilar, seroso, y tubular. El carcinoma lobular de la mama puede incluir carcinoma lobular invasivo, con predominante componente in situ, carcinoma lobular invasivo, y carcinoma lobular infiltrante. El cancer de mama puede incluir enfermedad de Paget, enfermedad de Paget con carcinoma intraductal, y enfermedad de Paget con carcinoma ductal invasivo. El cancer de mama puede incluir neoplasias de mama con heterogeneidad histologica y ultrastructual (por ejemplo, tipos de celulas mixtas).
Preferentemente, un compuesto de la presente invencion puede utilizarse para tratar cancer de mama. Un cancer de mama que debe ser tratado puede incluir cancer de mama familiar. Un cancer de mama que debe ser tratado puede incluir cancer de mama esporadico. Un cancer de mama que debe ser tratado puede surgir en un sujeto masculino. Un cancer de mama que debe ser tratado puede surgir en un sujeto femenino. Un cancer de mama que debe ser tratado puede surgir en un sujeto femenino premenospausico o un sujeto femenino postmenopausico. Un cancer de mama que debe ser tratado puede surgir en un sujeto igual a o mayor que 30 anos, o un sujeto menor que 30 anos. Un cancer de mama que debe ser tratado ha surgido en un sujeto igual a o mayor que 50 anos, o un sujeto menor que 50 anos. Un cancer de mama que debe ser tratado puede surgir en un sujeto igual a o mayor que 70 anos, o un sujeto menor que 70 anos.
Un cancer de mama que debe ser tratado puede ser tipificado para identificar una mutacion familiar o espontanea en BRCA1, BRCA2, o p53. Un cancer de mama que debe ser tratado puede ser tipificado como que tiene una amplificacion del gen HER2/neu, como que sobreexpresa HER2/neu, o como que tiene un nivel bajo, intermedio o alto de la expresion de HER2/neu. Un cancer de mama que debe ser tratado puede ser tipificado para un marcador seleccionado del grupo que consiste en receptor de estrogeno (ER), receptor de progesterona (PR), receptor del factor de crecimiento human epidermico-2, Ki-67, CA15-3, CA 27-29, y c-Met. Un cancer de mama que debe ser tratado puede ser tipificado como ER-desconocido, rico en Ero pobre en ER. Un cancer de mama que debe ser tratado puede ser tipificado como ER-negativo o ER-positivo. La tipificacion ER de un cancer de mama puede realizarse mediante cualquier medio reproducible. La tipificacion ER de un cancer de mama puede realizarse como se expone en Onkologie 27: 175-179 (2004). Un cancer de mama que debe ser tratado puede ser tipificado como PR-desconocido, rico en Pro pobre en PR. Un cancer de mama que debe ser tratado puede ser tipificado como PR- negativo o PR-positivo. Un cancer de mama que debe ser tratado puede ser tipificado como receptor positivo o receptor negativo. Un cancer de mama que debe ser tratado puede ser tipificado como que esta asociado a niveles sangumeos elevados de CA 15-3, o CA 27-29, o ambos.
Un cancer de mama que debe ser tratado puede incluir un tumor localizado de la mama. Un cancer de mama que debe ser tratado puede incluir a tumor de la mama que esta asociado a una biopsia de ganglio linfatico centinela negativo (SLN). Un cancer de mama que debe ser tratado puede incluir un tumor de la mama que esta asociado a una biopsia de ganglio linfatico centinela positivo (SLN). Un cancer de mama que debe ser tratado puede incluir un tumor de la mama que esta asociado a uno o mas ganglios linfatico axilares positivos, en el que los ganglios linfatico axilares han sido clasificados pro etapas mediante cualquier procedimiento aplicable. Un cancer de mama que debe ser tratado puede incluir un tumor de la mama que ha sido tipificado como que tiene estado ganglionar negativo (por ejemplo, nodo negativo) o estado ganglionar positivo (por ejemplo, nodo positivo). Un cancer de mama que debe ser tratado puede incluir un tumor de la mama que ha hecho metastasis a otros lugares en el cuerpo. Un cancer de mama que debe ser tratado puede clasificarse como que tiene metastasis en una ubicacion seleccionada del grupo formado por los huesos, pulmon, hngado, o cerebro. Un cancer de mama que debe ser tratado puede clasificarse de acuerdo a una caractenstica seleccionada de grupo que consiste en metastasico, localizado, regional, local-regional, de avance local, distante, multicentrico, bilateral, ipsilateral, contralateral, diagnostico reciente, recurrente, e inoperable.
Un compuesto de la presente invencion puede utilizarse para tratar o prevenir un trastorno de celulas proliferativas de la mama, o para tratar o prevenir cancer de mama, en un sujeto que tiene un riesgo incrementado de desarrollar
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cancer de mama respecto de la poblacion en general. Un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cancer de mama respecto de la poblacion en general es un sujeto femenino con antecedentes familiares o antecedentes personales de cancer de mama. Un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cancer de mama respecto de la poblacion en general es un sujeto femenino que tiene una lmea germinal o mutacion espontanea en BRCA1 o BRCA2, o ambos. Un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cancer de mama respecto de la poblacion en general es un sujeto femenino con antecedentes familiares de cancer de mama y una lmea germinal o mutacion espontanea en BRCA1 o BRCA2, o ambos. Un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cancer de mama respecto de la poblacion en general un sujeto femenino quien tiene mas de 30 anos, mas de 40 anos, mas de 50 anos, mas de 60 anos, mas de 70 anos, mas de 80 anos, o mas de 90 anos. Un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cancer de mama respecto de la poblacion en general es un sujeto con hiperplasia atipica de la mama, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma intraductal, carcinoma lobular in situ (lCis), neoplasia lobular, o un crecimiento de etapa 0 o lesion de la mama (por ejemplo, cancer de mama de etapa 0 o grado 0, o carcinoma in situ).
Un cancer de mama que debe ser tratado histologicamente puede graduarse de acuerdo con el sistema de Scarff- Bloom-Richardson, en donde a un tumor de mama se le ha asignado una puntuacion de conteo de mitosis de 1, 2, o 3; una puntuacion de pleiomorfismo nuclear de 1, 2, o 3; una puntuacion de formacion de tubulos de 1, 2, o 3; y una puntuacion total de Scarff-Bloom-Richardson, de entre 3 y 9. A un cancer de mama que debe ser tratado se le puede asignar un grado tumoral segun el Panel Internacional de Consenso sobre el tratamiento de cancer de mama seleccionado del grupo que consiste en grado 1, grado 1-2, grado 2, grado 2-3, o grado 3.
Un cancer que debe ser tratado puede ser clasificado por etapas de acuerdo al sistema de clasificacion TNM del Comite Conjunto Norteamericano sobre el Cancer (AJCC), en el que al tumor (T) se le ha asignado una etapa de TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c, o T4d; y en el que a las glandulas linfaticas regionales (N) se les ha asignado una etapa de NX, NO, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b, o N3c; y en el que a la metastasis distante (M) se le puede asignar una etapa de MX, MO, o Ml. Un cancer que debe ser tratado clasificado por etapas de acuerdo a la clasificacion del Comite Conjunto Norteamericano sobre el Cancer (AJCC), como Etapa I, Etapa IIA, Etapa IIB, Etapa IIIA, Etapa IIIB, Etapa INC, o Etapa IV. A un cancer que debe ser tratado se le puede asignar un grado de acuerdo a una clasificacion de AJCC como Grado GX (por ejemplo, el grado no puede evaluarse), Grado 1, Grado 2, Grado 3 o Grado 4. Un cancer que debe ser tratado puede ser clasificado por etapas de acuerdo una clasificacion patologica de AJCC (pN) de pNX, pNO, PNO (I-), PNO (I+), PNO (mol-), PNO (mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1 c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3 a, pN3b, o pN3 c.
Un cancer que debe ser tratado puede incluir un tumor que se ha determinado que es menor que o igual a aproximadamente 2 centimetres de diametro. Un cancer que debe ser tratado puede incluir un tumor que se ha determinado que es de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 centimetres de diametro. Un cancer que debe ser tratado puede incluir un tumor que se ha determinado que es mator que o igual a aproximadamente 3 centimetres de diametro. Un cancer que debe ser tratado puede incluir un tumor que se ha determinado que es mayor que 5 centimetres de diametro. Un cancer que debe ser tratado puede clasificarse por la apariencia microscopica como bien diferenciado, moderadamente diferenciado, poco diferenciado, o no diferenciado. Un cancer que debe ser tratado puede clasificarse por la apariencia microscopica con respecto a recuento de mitosis (por ejemplo, cantidad de division celular) o pleiomorfismo nuclear (por ejemplo, cambio en celulas). Un cancer que debe ser tratado puede clasificarse por la apariencia microscopica como que esta asociado a areas de necrosis (por ejemplo, areas de celulas moribundas o degeneracion). Un cancer que debe ser tratado puede clasificarse como que tiene un cariotipo anormal, que tiene un numero anormal de cromosomas, o que tiene uno o mas cromosomas que son anormales en apariencia. Un cancer que debe ser tratado puede clasificarse como aneuploide, triploide, tetraploide, o como que tiene una ploidfa alterada. Un cancer que debe ser tratado puede clasificarse como que tiene una translocacion cromosomica, o una delecion o duplicacion de un cromosoma entero, o una region de delecion, duplicacion o amplificacion de una porcion de un cromosoma.
Un cancer que debe ser tratado puede ser evaluado por la citometria de ADN, citometria de flujo, o citometria de imagen. Un cancer que debe ser tratado puede ser tipificado como que tiene 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% de celulas en la Etapa de smtesis de la division celular (por ejemplo, en la fase S de la division celular). Un cancer que debe ser tratado puede tipificarse como que tiene una baja fraccion de fase S o una fraccion elevada de fase S.
Como se utiliza en la presente memoria, una "celula normal" es una celula que no puede ser clasificarse como parte de un "trastorno de celulas proliferativas". Una celula normal carece de crecimiento no regulado o anormal, o ambos, que puede llevar al desarrollo de una afeccion o enfermedad no deseada. Preferentemente, una celula normal normalmente en funcionamiento mecanismos de control del ciclo celular.
Como se utiliza en la presente memoria, "contactar una celula" se refiere a una afeccion en la cual un compuesto u otra composicion de materia esta en contacto directo con una celula, o esta lo suficientemente cerca para inducir un efecto biologico deseado en una celula.
Como se utiliza en la presente memoria, "compuesto candidato" se refiere a un compuesto de la presente invencion que ha sido o sera probado en uno o mas ensayos biologicos in vitro o in vivo, con el fin de determinar si es probable que ese compuesto provoque una respuesta biologica o medica deseada en una celula, tejido, sistema, animal o ser
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humano que esta siendo buscada por un investigador o clmico. Un compuesto candidato es un compuesto de formula I-III. La respuesta medica o biologica puede ser el tratamiento del cancer. La respuesta biologica o medica puede ser el tratamiento o prevencion de un trastorno de celulas proliferativas. Los ensayos biologicos in vitro o in vivo pueden incluir, pero no se limitan a, ensayos de actividad enzimatica, ensayos de cambio de movilidad electroforetica, ensayos de gen indicador, ensayos de viabilidad celular in vitro, y ensayos descritos en el presente documento.
Como se utiliza en la presente memoria, "monoterapia" se refiere a la administracion de un compuesto terapeutico o activo simple a un sujeto lo necesita. Preferentemente, la monoterapia implicara la administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto activo. Por ejemplo, la monoterapia de cancer con uno de los compuestos de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, a un sujeto que necesita el tratamiento del cancer. La monoterapia puede contrastarse con la terapia de combinacion, en la que se administra una combinacion de multiples compuestos activos, preferentemente con cada componente de la combinacion presente en una cantidad terapeuticamente efectiva. En un aspecto, la monoterapia con un compuesto de la presente invencion es mas eficaz que la terapia de combinacion en la induccion de un efecto biologico deseado.
Como se utiliza en la presente memoria, "tratamiento" o "tratar" describe la gestion y cuidado de un paciente con el proposito de combatir una enfermedad, afeccion o trastorno e incluye la administracion de un compuesto de la presente invencion para aliviar los smtomas o complicaciones de una enfermedad, afeccion o trastorno, o para eliminar la enfermedad, condicion o trastorno.
Un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, puede tambien ser utilizado para prevenir una enfermedad, trastorno o afeccion. Como se utiliza en la presente memoria, "prevenir" o "prevencion" describe la reduccion o eliminacion de la aparicion de los smtomas o complicaciones de la enfermedad, trastorno o afeccion.
Como se utiliza en la presente memoria, el termino " aliviar "es destinado a describir un proceso por el cual la gravedad de un signo o smtoma de un trastorno es disminuido. Es importante destacar que un signo o smtoma puede ser aliviado sin ser eliminado. En una realizacion preferida, la administracion de composiciones farmaceuticas de la invencion lleva a la eliminacion de un signo o smtoma, sin embargo, la eliminacion no es necesaria. Se espera que las dosis eficaces disminuyan la gravedad de un signo o smtoma. Por ejemplo, un signo o smtoma de un trastorno tal como cancer que puede ocurrir en varias ubicaciones, es aliviado si la gravedad del cancer se reduce en al menos una de multiples ubicaciones.
Como se utiliza en la presente memoria, el termino "gravedad" pretende describir el potencial del cancer pata transformarse de un estado precanceroso, o benigno, a un estado maligno. Alternativamente, o ademas, gravedad esta destinado a describir una etapa de cancer, por ejemplo, segun el sistema TNM (aceptado por la Union Internacional contra el Cancer (UICC) y el Comite Estadounidense Conjunto sobre el Cancer (AJCC)) o por otros Procedimientos reconocidos en la tecnica. La etapa de cancer se refiere a la gravedad o grado del cancer, en base a factores tal como la ubicacion del tumor primario, tamano del tumor, numero de tumores, afectacion del ganglio linfatico (diseminacion del cancer a los ganglios linfaticos). Alternativamente, o ademas, gravedad pretende describir el grado del tumor mediante Procedimientos reconocidos en la tecnica (vease, el Instituto Nacional del Cancer, www .cancer.gov). El grado de tumor es un sistema utilizado para clasificar las celulas de cancer en terminos de que tan anormales se ven bajo un microscopio y con que rapidez es probable que crezcan y se propagguen los tumores. Hay muchos factores que se consideran al determinar el grado del tumor, incluyendo la estructura y patron de crecimiento de las celulas. Los factores espedficos que se utilizan para determinar el grado del tumor vanan con cada tipo de cancer. La gravedad tambien describe un grado histologico, tambien llamado diferenciacion, que se refiere a cuanto se asemejan las celulas tumorales a las celulas normales del mismo tipo de tejido (vease, Instituto Nacional del Cancer,
www.cancer.gov). Por otra parte, la gravedad describe un grado nuclear, que se refiere a la forma y tamano del nucleo en las celulas tumorales y el porcentaje de celulas tumorales que se dividen (vease, Instituto Nacional del Cancer,
www.cancer.gov).
En otro aspecto de la invencion, la gravedad describe el grado en que un tumor ha secretado factores de crecimiento, ha degradado la matriz extracelular, se convierte en vascularizado, ha perdido adhesion a tejidos yuxtapuestos, o se ha hecho metastasis. Por otra parte, la gravedad describe el numero de lugares a los que un tumor primario ha hecho metastasis. Por ultimo, la gravedad incluye la dificultad de tratar los tumores de diferentes tipos y lugares. Por ejemplo, tumores inoperables, aquellos canceres que tienen un mayor acceso a multiples sistemas del cuerpo (tumores inmunologicos y hematologicas), y aquellos que son los mas resistentes a los tratamientos tradicionales se consideran mas graves. En estas situaciones, la prolongacion de la esperanza de vida del sujeto y / o la reduccion del dolor, disminuyendo la proporcion de celulas cancerosas o la restriccion de celulas a un sistema, y la mejora de la etapa del cancer / grado tumoral / grado histologico / grado nuclear se consideran aliviar un signo o smtoma del cancer.
Como se utiliza en la presente memoria el termino " smtoma” se define como una indicacion de enfermedad, dolencia, lesion, o que algo no esta bien en el cuerpo. Los smtomas son sentidos o notados por el individuo que experimenta el smtoma, pero pueden no ser facilmente observados por otros. Otros se definen como no
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profesionales de la salud.
Como se utiliza en la presente memoria el termino "signo" tambien se define como una indicacion de que algo no esta bien en el cuerpo. Pero los signos son definidos como cosas que pueden ser vistas por un medico, enfermera, u otro profesional de la salud.
Cancer es un grupo de enfermedades que pueden causar casi cualquier signo o smtoma. Los signos y smtomas dependeran donde esta el cancer, el tamano del cancer, y como afecta a los organos o estructuras cercanos. Si un cancer se disemina (metastasis), entonces los smtomas pueden aparecer en diferentes partes del cuerpo.
A medida que un cancer crece, comienza a empujar en organos cercanos, vasos sangumeos, y nervios. Esta presion crea algunos de los signos smtomas del cancer. Si el cancer esta en un area cntica, tal como ciertas partes del cerebro, incluso el tumor mas pequeno puede causar smtomas tempranos.
Pero a veces los canceres comienzan en lugares en los que no causan ningun smtoma hasta que el cancer ha crecido bastante grande. Los canceres de pancreas, por ejemplo, por lo general no crecen lo suficiente para hacerse sentir desde el exterior del cuerpo. Algunos canceres pancreaticos no causan smtomas hasta que comienzan a crecer alrededor de los nervios cercanos (esto causa un dolor de espalda). Otros crecen alrededor de la via biliar, que bloquea el flujo de la bilis y conduce a una coloracion amarillenta de la piel conocida como ictericia. En el momento en que un cancer pancreatico produce estos signos o smtomas, por lo general ha llegado a una etapa avanzada.
Un cancer tambien puede causar smtomas de fiebre tal como, fatiga, o perdida de peso. Esto puede deberse a que las celulas cancerosas consumen gran parte de las sustancias de liberacion o suministro de energfa del cuerpo que cambian el metabolismo del cuerpo o el cancer puede provocar que el sistema inmunologico reaccione de manera que produzca estos smtomas.
Algunas veces, las celulas cancerosas segregan sustancias en el torrente sangumeo que causan smtomas que habitualmente no se cree que resulten de canceres. Por ejemplo, algunos tipos de cancer del pancreas pueden liberar sustancias que hacen que se desarrollen coagulos sangumeos en las venas de las piernas. Algunos canceres pulmonares fabrican sustancias similares a las hormonas que afectan los niveles de calcio en sangre, que afectan nervios y musculos provocando debilidad y mareos.
El cancer presenta varios signos generales o smtomas que se presentan cuando una variedad de subtipos de celulas cancerosas estan presentes. La mayona de las personas con cancer perdera peso en algun momento con su enfermedad. Una perdida de peso (involuntaria) no explicada de 10 libras o mas puede ser el primer signo de cancer, en particular el cancer del pancreas, estomago, esofago, o pulmon.
La fiebre es muy comun con el cancer, pero es mas frecuente en la enfermedad avanzada. Casi todos los pacientes con cancer tendran fiebre en algun momento, sobre todo si el cancer o su tratamiento afecta el sistema inmunologico y hace que sea mas dificil que el cuerpo combata las infecciones. Con menos frecuencia, la fiebre puede ser una senal temprana de cancer, tal como con leucemia o linfoma.
La fatiga puede ser un smtoma importante medido que el cancer progresa. Puede suceder pronto, sin embargo, en los canceres tal como con leucemia, o si el cancer esta causando una perdida continua de sangre, como en algunos canceres de estomago o de colon.
El dolor puede ser un smtoma temprano con algunos tipos de cancer tal como canceres de hueso o cancer testicular. Pero mas a menudo el dolor es un smtoma de la enfermedad avanzada.
Junto con los canceres de la piel (vease la seccion siguiente), algunos canceres internos pueden causar smtomas de la piel pueden ser vistos. Estos cambios incluyen la piel que se ve mas oscura (hiperpigmentacion), amarillo (ictericia), o rojo (eritema); comezon; o crecimiento excesivo de vello.
Alternativamente, o ademas, los subtipos de cancer presentan signos o smtomas espedficos. Los cambios en los habitos intestinales o funcion de la vejiga podnan indicar cancer. El estrenimiento a largo plazo, diarrea, o cambio en el tamano de las heces puede ser un signo de cancer de colon. Dolor al orinar, sangre en la orina, o un cambio en la funcion de la vejiga (tal como miccion mas frecuente o menos frecuente) podna estar relacionado con cancer de vejiga o prostata.
Los cambios en la condicion de la piel o aparicion de una nueva enfermedad de la piel podnan indicar cancer. Los canceres de piel pueden sangrar y parecen llagas que no cicatrizan. Un dolor de larga duracion en la boca podna ser un cancer oral, sobre todo en pacientes que fuman, mastican tabaco, o beben con frecuencia alcohol. Llagas en el pene o la vagina pueden ser signos de infeccion o un cancer temprano.
El sangrado o secrecion podna indicar cancer. El sangrado inusual puede ocurrir en cancer temprano o avanzado. La sangre en el esputo (flema) puede ser un signo de cancer pulmonar. La sangre en las heces (o heces oscura o de color negro) podna ser un signo de cancer de colon o cancer rectal. El cancer del cuello uterino o endometrio
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(revestimiento del utero) puede causar sangrado vaginal. La sangre en la orina puede ser una senal de cancer de vejiga o rinon. Una secrecion sanguinolenta por el pezon puede ser un signo de cancer de mama.
Un bulto o engrosamiento en la mama o en otras partes del cuerpo podna indicar la presencia de un cancer. Muchos canceres pueden sentirse a traves de la piel, sobre todo en los de mama, testiculo, ganglios linfaticos (glandulas), y tejidos blandos del cuerpo. Un bulto o engrosamiento puede ser un signo de cancer temprano o tardm. Cualquier bulto o engrosamiento podna ser indicativo de cancer, especialmente si la formacion es nueva o ha crecido en tamano.
La indigestion o dificultad para tragar podna indicar cancer. Si bien estos smtomas suelen tener otras causas, indigestion o problemas para tragar puede ser un signo de cancer del esofago, el estomago o faringe (garganta).
Cambios recientes en una verruga o lunar podna ser indicativo de cancer. Cualquier verruga, un lunar o peca que cambia de color, tamano, o forma, o pierde sus fronteras definitivas indica el posible desarrollo de cancer. Por ejemplo, la lesion de la piel puede ser un melanoma.
Una tos persistente o ronquera podna ser indicativa de cancer. Una tos que no desaparece puede ser un signo de cancer pulmonar. La ronquera puede ser un signo de cancer de laringe (caja de la voz) o tiroides.
Si bien los signos y smtomas mencionados anteriormente son los mas comunes que se observan con el cancer, hay muchos otros que son menos comunes y no figuran aqrn. Sin embargo, todos los signos reconocidos en la tecnica y los smtomas del cancer se contemplan y estan abarcados por la presente invencion.
El tratamiento de cancer puede dar como resultado una reduccion en el tamano de un tumor. Una reduccion en el tamano de un tumor tambien puede referirse como "regresion del tumor". Preferentemente, despues del tratamiento, el tamano del tumor se reduce en 5% o mas respecto de su tamano previo al tratamiento; mas preferentemente, el tamano del tumor se reduce en 10% o mas; mas preferentemente, se reduce en 20% o mas; mas preferentemente, se reduce en 30% o mas; mas preferentemente, se reduce en 40% o mas; aun mas preferentemente, se reduce en 50% o mas; y mucho mas preferentemente, se reduce en mas del 75% o mas. El tamano de un tumor puede medirse mediante cualquier medio de medicion reproducible. El tamano de un tumor puede medirse como un diametro del tumor.
El tratamiento de cancer puede dar como resultado una reduccion en el volumen tumoral. Preferentemente, despues del tratamiento, el volumen tumoral se reduce en 5% o mas respecto de su tamano previo al tratamiento; mas preferentemente, el volumen tumoral se reduce en 10% o mas; mas preferentemente, se reduce en 20% o mas; mas preferentemente, se reduce en 30% o mas; mas preferentemente, se reduce en 40% o mas; aun mas preferentemente, se reduce en 50% o mas; y mucho mas preferentemente, se reduce en mas del 75% o mas. El volumen tumoral puede medirse mediante cualquier medio de medicion reproducible.
El tratamiento de cancer da como resultado una disminucion en el numero de tumores. Preferentemente, despues del tratamiento, el numero de tumores se reduce en 5% o mas respecto del numero previo al tratamiento; mas preferentemente, el numero de tumores se reduce en 10% o mas; mas preferentemente, se reduce en 20% o mas; mas preferentemente, se reduce en 30% o mas; mas preferentemente, se reduce en 40% o mas; aun mas preferentemente, se reduce en 50% o mas; y mucho mas preferentemente, se reduce en mas del 75%. El numero de tumores puede medirse mediante cualquier medio de medicion reproducible. El numero de tumores puede medirse contando los tumores visibles para el ojo desnudo o con un aumento especificado. Preferentemente, el aumento especificado es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, o 50x.
El tratamiento de cancer puede dar como resultado una disminucion en el numero de lesiones metastasicas en otros tejidos u organos distantes del sitio de tumor primario. Preferentemente, despues del tratamiento, el numero de lesiones metastasicas se reduce en 5% o mas respecto del numero previo al tratamiento; mas preferentemente, el numero de lesiones metastasicas se reduce en 10% o mas; mas preferentemente, se reduce en 20% o mas; mas preferentemente, se reduce en 30% o mas; mas preferentemente, se reduce en 40% o mas; aun mas preferentemente, se reduce en 50% o mas; y mucho mas preferentemente, se reduce en mas del 75%. El numero de lesiones metastasicas puede medirse mediante cualquier medio de medicion reproducible. El numero de lesiones metastasicas puede medirse contando las lesiones metastasicas visibles para el ojo desnudo o con un aumento especificado. Preferentemente, el aumento especificado es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, o 50x.
El tratamiento de cancer puede dar como resultado un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una poblacion de sujetos tratados en comparacion con una poblacion que recibe el vehmulo solo. Preferentemente, el tiempo de supervivencia promedio se incrementa en mas de 30 dfas; mas preferentemente, en mas de 60 dfas; mas preferentemente, en mas de 90 dfas; y mucho mas preferentemente, en mas de 120 dfas. Un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una poblacion puede medirse mediante cualquier medio reproducible. Un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una poblacion puede medirse, por ejemplo, calculando para una poblacion la duracion media de la supervivencia tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. Un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una poblacion tambien puede medirse, por ejemplo, calculando para una poblacion la duracion media de la supervivencia despues de la finalizacion de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
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El tratamiento de cancer puede dar como resultado un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una poblacion de sujetos tratados en comparacion con una poblacion de sujetos no tratados. Preferentemente, el tiempo de supervivencia promedio se incrementa en mas de 30 dfas; mas preferentemente, en mas de 60 dfas; mas preferentemente, en mas de 90 dfas; y mucho mas preferentemente, en mas de 120 dfas. Un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una poblacion puede medirse mediante cualquier medio reproducible . Un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una poblacion puede medirse, por ejemplo, calculando para una poblacion la duracion media de la supervivencia tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. Un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una poblacion tambien puede medirse, por ejemplo, calculando para una poblacion la duracion media de la supervivencia despues de la finalizacion de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento de cancer puede dar como resultado el incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una poblacion de sujetos tratados en comparacion con una poblacion que recibe monoterapia con un profarmaco que no es un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo. Preferentemente, el tiempo de supervivencia promedio se incrementa en mas de 30 dfas; mas preferentemente, en mas de 60 dfas; mas preferentemente, en mas de 90 dfas; y mucho mas preferentemente, en mas de 120 dfas. Un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una poblacion puede medirse mediante cualquier medio reproducible. Un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una poblacion puede medirse, por ejemplo, calculando para una poblacion la duracion media de la supervivencia tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. Un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una poblacion tambien puede medirse, por ejemplo, calculando para una poblacion la duracion media de supervivencia despues de la finalizacion de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento de cancer puede dar como resultado una reduccion en la tasa de mortalidad de una poblacion de sujetos tratados en comparacion con una poblacion que recibe el vehfculo solo. El tratamiento de cancer puede dar como resultado una reduccion en la tasa de mortalidad de una poblacion de sujetos tratados en comparacion con una poblacion no tratada. El tratamiento de cancer puede dar como resultado una reduccion en la tasa de mortalidad de una poblacion de sujetos tratados en comparacion con una poblacion que recibe monoterapia con un profarmaco que no es un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo. Preferentemente, la tasa de mortalidad se reduce en mas de 2%; mas preferentemente, en mas de 5%; mas preferentemente, en mas de 10%; y mucho mas preferentemente, en mas de 25%. Una reduccion en la tasa de mortalidad de una poblacion de sujetos tratados puede medirse mediante cualquier medio reproducible. Una reduccion en la tasa de mortalidad de una poblacion puede medirse, por ejemplo, calculando para una poblacion el numero promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. Una reduccion en la tasa de mortalidad de una poblacion tambien puede medirse, por ejemplo, calculando para una poblacion el numero promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo despues de la finalizacion de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento de cancer puede dar como resultado una reduccion en la velocidad del crecimiento tumoral. Preferentemente, despues del tratamiento, la velocidad del crecimiento tumoral se reduce en al menos 5% respecto del numero previo al tratamiento; mas preferentemente, la velocidad del crecimiento tumoral se reduce en al menos 10%; mas preferentemente, se reduce en al menos 20%; mas preferentemente, se reduce en al menos 30%; mas preferentemente, se reduce en al menos 40%; mas preferentemente, se reduce en al menos 50%; aun mas preferentemente, se reduce en al menos 50%; y mucho mas preferentemente, se reduce en al menos 75%. La velocidad del crecimiento tumoral puede medirse mediante cualquier medio de medicion reproducible. La velocidad del crecimiento tumoral puede medirse de acuerdo a un cambio en el diametro del tumor por unidad de tiempo.
El tratamiento de cancer puede dar como resultado una reduccion en el recrecimiento tumoral. Preferentemente, despues del tratamiento, el recrecimiento tumoral es menor que 5%; mas preferentemente, recrecimiento tumoral es menor que 10%; mas preferentemente, menor que 20%; mas preferentemente, menor que 30%; mas preferentemente, menor que 40%; mas preferentemente, menor que 50%; aun mas preferentemente, menor que 50%; y mucho mas preferentemente, menor que 75%. El recrecimiento tumoral puede medirse mediante cualquier medio de medicion reproducible. El recrecimiento tumoral se mide, por ejemplo, mediante la medicion de un aumento en el diametro de un tumor despues de una reduccion del tumor previo que sigue al tratamiento. Una disminucion en el recrecimiento tumoral indicado por el fracaso de los tumores en reaparecer despues de que el tratamiento ha sido interrumpido.
El tratamiento o prevencion de un trastorno de celulas proliferativas puede dar como resultado una reduccion en la velocidad de proliferacion celular. Preferentemente, despues del tratamiento, la velocidad de proliferacion celular se reduce en al menos 5%; mas preferentemente, en al menos 10%; mas preferentemente, en al menos 20%; mas preferentemente, en al menos 30%; mas preferentemente, en al menos 40%; mas preferentemente, en al menos 50%; aun mas preferentemente, en al menos 50%; y mucho mas preferentemente, en al menos 75%. La velocidad de proliferacion celular puede medirse mediante cualquier medio de medicion reproducible. La velocidad de proliferacion celular se mide, por ejemplo, midiendo el numero de celulas que se dividen en una muestra de tejido por unidad de tiempo.
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El tratamiento o prevencion de un trastorno de celulas proliferativas puede dar como resultado una reduccion en la proporcion de celulas proliferativas. Preferentemente, despues del tratamiento, la proporcion de celulas proliferativas se reduce en al menos 5%; mas preferentemente, en al menos 10%; mas preferentemente, en al menos 20%; mas preferentemente, en al menos 30%; mas preferentemente, en al menos 40%; mas preferentemente, en al menos 50%; aun mas preferentemente, en al menos 50%; y mucho mas preferentemente, en al menos 75%. La proporcion de celulas proliferativas puede medirse mediante cualquier medio de medicion reproducible. Preferentemente, la proporcion de celulas proliferativas se mide, por ejemplo, cuantificando el numero de celulas de division en relacion con el numero de celulas que no se dividen en una muestra de tejido. La proporcion de celulas proliferativas puede ser equivalente al mdice mitotico.
El tratamiento o prevencion de un trastorno de celulas proliferativas puede dar como resultado una reduccion en el tamano de un area o zona de proliferacion celular. Preferentemente, despues del tratamiento, el tamano de un area o zona de proliferacion celular se reduce en al menos 5% respecto de su tamano previo al tratamiento; mas

preferentemente, se reduce en al menos 10%; mas preferentemente, se reduce en al menos 20%; mas

preferentemente, se reduce en al menos 30%; mas preferentemente, se reduce en al menos 40%; mas

preferentemente, se reduce en al menos 50%; aun mas preferentemente, se reduce en al menos 50%; y mucho mas
preferentemente, se reduce en al menos 75%. El tamano de un area o zona de proliferacion celular puede medirse mediante cualquier medio de medicion reproducible. El tamano de un area o zona de proliferacion celular puede medirse como un ancho o diametro de un area o zona de proliferacion celular.
El tratamiento o prevencion de un trastorno de celulas proliferativas puede dar como resultado una disminucion en el numero o proporcion de celulas que tienen una apariencia o morfologfa anormal. Preferentemente, despues del tratamiento, el numero de celulas que tiene una morfologfa anormal se reduce en al menos 5% respecto de su tamano previo al tratamiento; mas preferentemente, se reduce en al menos 10%; mas preferentemente, se reduce en al menos 20%; mas preferentemente, se reduce en al menos 30%; mas preferentemente, se reduce en al menos 40%; mas preferentemente, se reduce en al menos 50%; aun mas preferentemente, se reduce en al menos 50%; y mucho mas preferentemente, se reduce en al menos 75%. Una apariencia o morfologfa celular anormal puede medirse mediante cualquier medio de medicion reproducible. Una morfologfa celular anormal puede medirse mediante microscopfa, por ejemplo, utilizando un microscopio invertido de cultivo de tejidos. Una morfologfa celular anormal puede tomar la forma de pleiomorfismo nuclear.
Como se utiliza en la presente memoria, el termino "selectivamente" significa que tiende a ocurrir a una frecuencia mas alta en una poblacion que en otra poblacion. Las poblaciones comparadas pueden ser poblaciones de celulas. Preferentemente, un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, actua selectivamente en un cancer o celula precancerosa, pero no en una celula normal. Preferentemente, un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, actua selectivamente para modular una diana molecular (por ejemplo, una quinasa diana), pero no modula significativamente otra diana molecular (por ejemplo, una quinasa no diana). La invencion tambien proporciona un procedimiento para inhibir selectivamente la actividad de una enzima, tal como una quinasa. Preferentemente, un evento se produce selectivamente en la poblacion A respecto de la poblacion B si el mismo se produce mas de dos veces mas frecuentemente en la poblacion A en comparacion con la poblacion B. Un evento se produce selectivamente si el mismo se produce mas de cinco veces mas frecuentemente en poblacion A. Un evento se produce selectivamente si el mismo se produce mas de diez veces mas frecuentemente en poblacion A; mas preferentemente, mas de cincuenta veces; aun mas preferentemente, mas de 100 veces; y mucho mas preferentemente, mas de 1000 veces mas frecuentemente en poblacion A en comparacion con poblacion B. Por ejemplo, se dina que la muerte celular se produce selectivamente en celulas cancerosas si se produjo con una frecuencia de mas de dos veces en celulas cancerosas en comparacion con celulas normales.
Un compuesto de la presente invencion o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, puede modular la actividad de una diana molecular (por ejemplo, una quinasa diana). Modulacion se refiere a una estimulacion o inhibicion de una actividad de una diana molecular. Preferentemente, un compuesto de la presente invencion modula la actividad de una diana molecular si el mismo estimula o inhibe la actividad de la diana molecular en al menos 2 veces respecto de la actividad de la diana molecular en las mismas condiciones pero careciendo de solamente la presencia de dicho compuesto. Mas preferentemente, un compuesto de la presente invencion modula la actividad de una diana molecular si el mismo estimula o inhibe la actividad de la diana molecular en al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces respecto de la actividad de la diana molecular en las mismas condiciones pero careciendo de solamente la presencia de dicho compuesto. La actividad de una diana molecular puede medirse mediante cualquier medio reproducible. La actividad de una diana molecular puede medirse in vitro o in vivo. Por ejemplo, la actividad de una diana molecular puede medirse in vitro mediante un ensayo de actividad enzimatica o un ensayo de union a ADN, o la actividad de una diana molecular puede medirse in vivo mediante el ensayo de la expresion de un gen indicador.
Un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, no modula significativamente la actividad de una diana molecular si la adicion del compuesto no estimula o inhibe la actividad de la diana molecular en mas del 10% con respecto a la actividad de la diana molecular en las mismas condiciones pero que carece solo de la presencia de dicho compuesto.
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Como se utiliza en la presente memoria, el termino "isoenzima selectiva" significa la inhibicion o estimulacion preferencial de un primera isoforma de una enzima en comparacion con una segunda isoforma de una enzima (por ejemplo, la inhibicion preferencial o estimulacion de una isozima quinasa alfa en comparacion con una isozima quinasa beta). Preferentemente, un compuesto de la presente invencion demuestra un mmimo de una diferencia de cuatro veces, preferentemente una diferencia de diez veces, mas preferentemente una diferencia de cincuenta veces, en la dosis requerida para lograr un efecto biologico. Preferentemente, un compuesto de la presente invencion demuestra esta diferencia a traves del intervalo de inhibicion, y las diferencias se ejemplifican en IC50, es decir, un 50% de inhibicion, para una diana molecular de interes
La administracion de un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, a una celula o un sujeto que lo necesita puede dar como resultado la modulacion (es decir, estimulacion o inhibicion) de una actividad de una quinasa de interes.
La presente invencion proporciona procedimientos para evaluar la actividad biologica de los compuestos de formula I-III. En un procedimiento, puede utilizarse un ensayo basado en la actividad enzimatica. En un ensayo de actividad enzimatica espedfica, la actividad enzimatica es de una quinasa. Como se utiliza en la presente memoria, "quinasa" se refiere a una gran clase de enzimas que catalizan la transferencia del 7-fosfato del ATP al grupo hidroxilo en la cadena lateral de Ser / Thr o Tyr en protemas y peptidos y estan mtimamente involucrados en el control de diversas funciones importantes de celulas, tal vez sobre todo: la transduccion de senales, diferenciacion, y proliferacion. Se estima que hay aproximadamente 2.000 protemas quinasas distintas en el cuerpo humano, y aunque cada una de estas fosforila sustratos de protema / peptido particulares, todos ellas se unen el mismo segundo sustrato ATP en un bolsillo altamente conservado. Aproximadamente el 50% de los productos de oncogenes conocidos son protemas tirosina quinasas (PTK), y su actividad quinasa se ha demostrado que conduce a la transformacion celular. Preferentemente, la quinasa ensayada es una tirosina quinasa.
Un cambio en la actividad enzimatica causada por los compuestos de la presente invencion puede medirse en los ensayos descritos. El cambio en la actividad enzimatica puede caracterizarse por el cambio en el grado de fosforilacion de ciertos sustratos. Como se utilizo en la presente memoria, "fosforilacion" se refiere a la adicion de grupos fosfato a un sustrato, incluyendo protemas y moleculas organicas; y, juega un papel importante en la regulacion de las actividades biologicas de las protemas. Preferentemente, la fosforilacion ensayada y medida implica la adicion de grupos fosfato a los residuos de tirosina. El sustrato puede ser un peptido o protema.
En algunos ensayos, se emplean reactivos inmunologicos, por ejemplo, anticuerpos y antfgenos. La fluorescencia puede utilizarse en la medicion de la actividad enzimatica en algunos ensayos. Como se utiliza en la presente memoria, "fluorescencia" se refiere proceso a un proceso a traves del cual una molecula emite un foton como resultado de la absorcion de un foton entrante de mayor energfa por la misma molecula. Los procedimientos espedficos para la evaluacion de la actividad biologica de los compuestos divulgados se describen en los ejemplos.
Como se utiliza en la presente memoria, una actividad de c-Met se refiere a cualquier funcion biologica o actividad que es llevada a cabo por c-Met. Por ejemplo, una funcion de c-Met incluye la fosforilacion de protemas diana corriente abajo. Otras funciones de c-Met incluyen auto fosforilacion, union de protemas adaptadoras tal como Gab-1, Grb-2, Shc, SHP2 y c-Cb1, y la activacion de transductores de senal tal como Ras, Src, PI3K, PLC-y, STAT, ERK1 y 2 y FAK.
La administracion de un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, a una celula o un sujeto que lo necesita resulta en la modulacion (es decir, estimulacion o inhibicion) de una actividad de una diana intracelular (por ejemplo, sustrato). Varias dianas intracelulares pueden modularse con los compuestos de la presente invencion, incluyendo, pero sin limitarse a, protemas adaptadoras tal como Gab-1, Grb-2, Shc, SHP2 y c-Cb1, y transductores de senales tal como Ras, Src, PI3K, PLC-y, STAT, ERK1 y 2 y FAK.
La activacion se refiere a la colocacion de una composicion de materia (por ejemplo, protema o acido nucleico) en un estado adecuado para llevar a cabo una funcion biologica deseada. Una composicion de materia capaz de ser activada tambien tiene un estado no activado. Una composicion activa de la materia puede tener una funcion biologica estimulante o inhibidora, o ambas.
Elevacion se refiere a un incremento en una actividad biologica deseada de una composicion de materia (por ejemplo, una protema o un acido nucleico). La elevacion puede ocurrir a traves de un aumento en la concentracion de una composicion de la materia.
Como se utiliza en la presente memoria, “una via de punto de control de ciclo celular" se refiere una via bioqmmica que esta implicada en la modulacion de un punto de control de ciclo celular. Una via de punto de control de ciclo celular puede tener efectos inhibitorios o estimulantes, o ambos, sobre una o mas funciones que comprende un punto de control de ciclo celular. Una via de punto de control de ciclo celular consta de al menos dos composiciones de materia, protemas preferentemente, ambas de los cuales contribuyen a la modulacion de un punto de control de ciclo celular. Una via de punto de control de ciclo celular puede ser activada a traves de una activacion de uno o mas miembros de la via de punto de control de ciclo celular. Preferentemente, una via de punto de control de ciclo celular
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es una via de senalizacion bioqmmica.
Como se utiliza en la presente memoria, " regulador de punto de control del ciclo celular" se refiere a una composicion de la materia que puede funcionar, al menos en parte, en la modulacion de un puesto de control de ciclo celular. Un regulador de punto de control del ciclo celular puede tener efectos estimulantes o inhibitorios, o ambos, en una o mas funciones que comprenden un punto de control de ciclo celular. Un regulador del punto de control de ciclo celular puede ser una protema o no.
El tratamiento de cancer o un trastorno de celulas proliferativas puede dar como resultado la muerte celular, y preferentemente, la muerte celular resulta en una reduccion de al menos 10% en el numero de celulas en una poblacion. Mas preferentemente, muerte celular significa una reduccion de al menos 20%; mas preferentemente, una reduccion de al menos 30%; mas preferentemente, una reduccion de al menos 40%; mas preferentemente, una reduccion de al menos 50%; mucho mas preferentemente, una reduccion de al menos 75%. El numero de celulas en una poblacion puede medirse mediante cualquier medio reproducible. Un numero de celulas en una poblacion puede medirse por clasificacion de celulas activadas por fluorescencia (FACS), microscopfa de inmunofluorescencia y microscopfa por luz. Los procedimientos de medicion de muerte celular se muestran en Li et al., Proc Nat / Acad Sci USA SA. 100 (5): 2674-8, 2003. En un aspecto, la muerte celular se produce por apoptosis.
Preferentemente, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo no es significativamente citotoxica para las celulas normales. Una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto no es significativamente citotoxica para las celulas normales normal si la administracion del compuesto en una cantidad terapeuticamente efectiva no induce la muerte celular en mas del 10% de as celulas normales. Una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto no afecta significativamente la viabilidad de celulas normales si la administracion del compuesto en una cantidad terapeuticamente efectiva no induce la muerte celular en mas del 10% de las celulas normales. En un aspecto, la muerte celular se produce por apoptosis.
Contactar una celula con un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, puede inducir o activar la muerte celular selectivamente en celulas cancerosas. la administracion a un sujeto que lo necesita un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, puede inducir o activar la muerte celular selectivamente en celulas cancerosas. Contactar una celula con un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, puede inducir la muerte celular selectivamente en una o mas celulas afectadas por un trastorno de celulas proliferativas. Preferentemente, la administracion a un sujeto que lo necesita un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, induce la muerte celular selectivamente en una o mas celulas afectadas por un trastorno de celulas proliferativas.
La presente invencion se refiere a un procedimiento del tratamiento o prevencion de cancer mediante la administracion de un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo a un sujeto que lo necesita, en el que la administracion del compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo da como resultado uno o mas de los siguientes: acumulacion de celulas en fase G1 y / o S del ciclo celular, citotoxicidad mediante muerte celular en celulas cancerosas sin una cantidad significativa de muerte celular en las celulas normales, actividad antitumoral en animales con un mdice terapeutico de al menos 2, y activacion de un punto de control de ciclo celular. Como se utiliza en la presente memoria, "mdice terapeutico" es la dosis maxima tolerada dividida por la dosis eficaz.
Un experto en la tecnica puede referirse a los textos de referencia general para obtener descripciones detalladas de tecnicas conocidas descritas en este documento o tecnicas equivalentes. Estos textos incluyen Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley y Sons, Inc. (2005); Sambrook et at., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3° edicion), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NuevaYork (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18 edicion (1990).. Estos textos, por supuesto, tambien pueden ser referidos en la reaizacion o utilizacion de un aspecto de la invencion.
Como se utiliza en la presente memoria, "terapia de combinacion" o "co-terapia" incluye la administracion de un compuesto de la presente invencion y al menos un segundo agente como parte de un regimen de tratamiento espedfico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de accion conjunta de estos agentes terapeuticos. El efecto beneficioso de combinacion incluye, pero no se limita a, co-accion farmacocinetica o farmacodinamica resultante de la combinacion de agentes terapeuticos. La administracion de estos agentes terapeuticos en combinacion normalmente se lleva a cabo durante un penodo de tiempo definido (normalmente minutos, horas, dfas o semanas dependiendo de la combinacion seleccionada). La "terapia de combinacion" puede estar, pero generalmente no esta destinada a abarcar la administracion de dos o mas de estos agentes terapeuticos como parte de regfmenes de monoterapia separados que incidentalmente y arbitrariamente dan como resultado las combinaciones de la presente invencion.
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La “terapia de combinacion" pretende incluir la administracion de estos agentes terapeuticos de una manera secuencial, en donde cada agente terapeutico se administra en un momento diferente, as^ como la administracion de estos agentes terapeuticos, o al menos dos de los agentes terapeuticos, en una manera sustancialmente simultanea. La administracion sustancialmente simultanea puede lograrse, por ejemplo, mediante la administracion a un sujeto de una capsula simple que tiene una relacion fija de cada agente terapeutico o en multiples capsulas, individuales para cada uno de los agentes terapeuticos. La administracion secuencial o sustancialmente simultanea de cada agente terapeutico puede efectuarse mediante cualquier via apropiada incluyendo, pero sin limitarse a, vfas orales, vfas intravenosas, vfas intramusculares, y absorcion directa a traves de tejidos de membranas mucosas. Los agentes terapeuticos pueden ser administrados por la misma via o por vfas diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapeutico de la combinacion seleccionada puede administrarse por inyeccion intravenosa mientras que los otros agentes terapeuticos de la combinacion pueden administrarse por via oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapeuticos pueden administrarse oralmente o todos los agentes terapeuticos pueden administrarse por inyeccion intravenosa. La secuencia en la que se administran los agentes terapeuticos no es estrechamente critica.
"Terapia de combinacion" tambien abarca la administracion de los agentes terapeuticos como se descrie mas arriba en combinacion adicional con otros ingredientes biologicamente activos y terapias no farmacologicas (por ejemplo, cirugfa o radioterapia). En donde la terapia de combinacion comprende ademas un tratamiento no farmacologico, el tratamiento no farmacologico puede realizarse en cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto beneficioso a partir de la co-accion de la combinacion de los agentes terapeuticos y tratamiento no farmacologico. Por ejemplo, en su caso, el efecto beneficioso aun se logra cuando el tratamiento no farmacologico es eliminado temporalmente de la administracion de agentes terapeuticos, tal vez en dfas o incluso semanas.
Un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, puede administrarse en combinacion con un segundo agente quimioterapeutico. El segundo agente quimioterapeutico (tambien referido como un agente anti-neoplasico o agente antiproliferativo) puede ser un agente alquilante; un antibiotico; un anti-metabolito; un agente desintoxicante; un interferon; un anticuerpo policlonal o anticuerpo monoclonal; un inhibidor de EGFR; un inhibidor de HER2; un inhibidor de la histona desacetilasa, una hormona; un inhibidor de la mitosis; un inhibidor de mTOR; un inhibidor de multiquinasa, un inhibidor de serina / treonina quinasa, inhibidores de tirosina quinasa; un inhibidor de VEGF / VEGFR; un derivado de taxano o taxanos, un inhibidor de aromatasa, un antraciclina, un farmaco dirigido a microtubulos, un farmaco veneno para topoisomerasa, un inhibidor de una diana molecular o enzima (por ejemplo, un inhibidor de quinasa), un farmaco analogo de citidina o cualquier producto quimioterapeutico, agente antineoplasico o antiproliferativo detallado en
www.cancer.org/docroot/cdg/cdg0.asp.
Los agentes alquilantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclofosfamida (Cytoxan; Neosar); clorambucil (Leukeran); melfalan (Alqueran); carmustina (BiCNU); busulfan (Busulfex); lomustina (CeeNU); dacarbazina (DTIC- Dome); oxaliplatina (Eloxatin); carmustina (Gliadel); ifosfamida (Ifex); mecloretamina (Mustargen); busulfan (Myleran); carboplatina (Paraplatin); cisplatina (CDDP; Platinol); temozolomida (Temodar); tiotepa (Tioplex); bendamustina (Treanda); o estreptozocina (Zanosar).
Los antibioticos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, doxorubicina (Adriamycin); doxorubicina liposomal (Doxil); mitoxantrona (Novantrone); bleomicina (Blenoxane); daunorubicina (Cerubidine); daunorubicina liposomal (DaunoXome); dactinomicina (Cosmegen); epirubicina (Ellence); idarubicina (Idamycin); plicamicina (Mithracin); mitomicina (Mutamycin); pentostatina (Nipent); o valrubicina (Valstar).
Los antimetabolitos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, fluorouracil (Adrucil); capecitabina (Xeloda); hidroxiurea (Hidrea); mercaptopurina (Purinethol); pemetrexed (Alimta); fludarabina (Fludara); nelarabina (Arranon); cladribina (Cladribine Novaplus); clofarabina (Clolar); citarabina (Cytosar-U); decitabina (Dacogen); citarabina
liposomal (DepoCyt); hidroxiurea (Droxia); pralatrexato (Folotyn); floxuridina (FUDR); gemcitabina (Gemzar);
cladribina (Leustatin); fludarabina (Oforta); metotrexata (MTX; Rheumatrex); metotrexato (Trexall); tioguanina
(Tabloid); TS-1 o cytarabina (Tarabine PFS).
Los agentes desintoxicantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, amifostina (Ethyol) o mesna (Mesnex).
Las interferonas ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, interferona alfa-2b (Intron A) o interferona alfa-2a (Roferon-A).
Los anticuerpos monoclonales o pliclonales ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (Herceptin); ofatumumab (Arzerra); bevacizumab (Avastin); rituximab (Rituxan); cetuximab (Erbitux); panitumumab (Vectibix); tositumomab/iodine131 tositumomab (Bexxar); alemtuzumab (Campath); ibritumomab (Zevalin; In-111; Y-90 Zevalin); gemtuzumab (Mylotarg); eculizumab (Soliris) ordenosumab.
Los inhibidores de EGFR ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, gefitinib (Iressa); lapatinib (Tykerb); cetuximab (Erbitux); erlotinib (Tarceva); panitumumab (Vectibix); PKI-166; canertinib (CI-1033); matuzumab (Emd7200) o EKB- 569.
Los inhibidores de HER2 ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (Herceptin); lapatinib (Tykerb) o AC-480.
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Los inhibidores de Histona Deacetilasa incluyen, pero no se limitan a, vorinostat (Zolinza).
Las hormonas ilustartivas incluyen, pero no se limitan a, tamoxifeno (Soltamox; Nolvadex); raloxifeno (Evista); megestrol (Megace); leuprolida (Lupron; Lupron Depot; Eligard; Viadur) ; fulvestrant (Faslodex); letrozol (Femara); triptorelina (Trelstar LA; Trelstar Depot) ; exemestano (Aromasin) ; goserelina (Zoladex) ; bicalutamida (Casodex); anastrozol (Arimidex); fluoximesterona (Androxi; Halotestin); medroxiprogesterona (Provera; Depo-Provera); estramustina (Emcyt); flutamida (Eulexin); toremifeno (Fareston); degarelix (Firmagon); nilutamida (Nilandron); abarelix (Plenaxis); o testolactona (Teslac).
Los inhibidores mitoticos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel (Taxol; Onxol; Abraxane); docetaxel (Taxotere); vincristina (Oncovin; Vincasar PFS); vinblastina (Velban); etoposida (Toposar; Etopophos; VePesid); teniposida (Vumon); ixabepilona (Ixempra); nocodazol; epothilona; vinorelbina (Navelbine); camptotecina (CPT); irinotecan (Camptosar); topotecan (Hycamtin); amsacrina o lamellarina D (LAM-D).
Los inhibidores de MTOR ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, everolimus (Afinitor) o temsirolimus (Torisel); rapamune, ridaforolimus; o AP23573.
Los inhibidores de multiples quinasas ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, sorafenib (Nexavar); sunitinib (Sutent); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; motesanib; o AP24534.
Los inhibidores de serina/treonina quinasa ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ruboxistaurina; eril/easudil hidrocloruro; flavopiridol; seliciclib (CIC202; Roscovitrine); SnS-032 (BMS-387032); Pkc412; bryostatin; KAI- 9803;SF1126; VX-680; Azd1152; Arry-142886 (AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347 o PD 332991.
Los inhibidores de tirosina quinasa ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, erlotinib (Tarceva); gefitinib (Iressa); imatinib (Gleevec); sorafenib (Nexavar); sunitinib (Sutent); trastuzumab (Herceptin); bevacizumab (Avastin); rituximab (Rituxan); lapatinib (Tykerb); cetuximab (Erbitux); panitumumab (Vectibix); everolimus (Afinitor); alemtuzumab (Campath); gemtuzumab (Mylotarg); temsirolimus (Torisel); pazopanib (Votrient); dasatinib (Sprycel); nilotinib (Tasigna); vatalanib (Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS- 354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; o AMG888.
Los inhibidores de VEGF/VEGFR ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, bevacizumab (Avastin); sorafenib (Nexavar); sunitinib (Sutent); ranibizumab; pegaptanib; o vandetinib.
Los farmacos que se dirigen a microtubulos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas y navelbina.
Los farmacos de veneno para topoisomerasa ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, teniposida, etoposida, adriamicina, camptotecina, daunorubicina, dactinomicina, mitoxantrona, amsacrina, epirubicina y idarubicina.
Los taxano o derivados de taxano ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel y docetaxol.
Los agentes antiproliferativos, antineoplasicos, quimioterapeuticos generales ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, altretamina (Hexalen); isotretinoina (Accutane; Amnesteem; Claravis; Sotret); tretinoina (Vesanoid); azacitidina (Vidaza); bortezomib (Velcade) asparaginasa (Elspar); levamisole (Ergamisol); mitotano (Lysodren); procarbazina (Matulane); pegaspargasa (Oncaspar); denileuquina diftitox (Ontak); porfimer (Photofrin); aldesleuquina (Proleukin); lenalidomida (Revlimid); bexaroteno (Targretin); talidomida (Thalomid); temsirolimus (Torisel); trioxido arsenico (Trisenox); verteporfina (Visudyne); mimosina (Leucenol); (1M tegafur - 0,4 M 5-cloro-2,4-dihidroxipirimidina - 1 M oxonato de potasio) o lovastatina.
En otro aspecto, el segundo agente quimioterapeutico puede ser una citoquina tal como G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos). En otro aspecto, un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, se puede administrar en combinacion con terapia de radiacion. La terapia de radiacion puede tambien administrarse en combinacion con un compuesto de la presente invencion y otro agente quimioterapeutico que se describe aqu como parte de una terapia de agente multiple. En otro aspecto, un compuesto de la presente invencion, o una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, analogo o derivado del mismo, se puede administrar en combinacion con combinaciones de quimioterapia estandar tal como, pero sin limitarse a, cMf (ciclofosfamida , metotrexato y 5-fluorouracilo), CAF (ciclofosfamida, adriamicina y 5-fluorouracilo), AC (adriamicina y ciclofosfamida), FEC (5-fluorouracilo, epirubicina, y ciclofosfamida), ACT o ATC (adriamicina, ciclofosfamida, y paclitaxel), rituximab, Xeloda (capecitabina), cisplatino (CDDP), carboplatino, TS-1 (tegafur, gimestat y otastat de potasio y en una relacion molar de 1: 0,4: 1), camptotecina-l 1 (CPT-11, irinotecan o Camptosar™ ) o CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo y prednisona).
En realizaciones preferidas, un compuesto de la presente invencion, o Una sal aceptable para uso farmaceutico, profarmaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, se puede administrar con un inhibidor de una enzima, tal como una quinasa receptora o no receptora. Las quinasas receptoras y no receptoras de la invencion son, por ejemplo, tirosina quinasas o serina / treonina quinasas. Los inhibidores de la quinasa de la invencion son moleculas
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pequenas, acidos polinucleicos, polipeptidos, o anticuerpos.
Los inhibidores ilustrativos de quinasa incluyen, pero no se limitan a, Bevacizumab (se dirige a VEGF), BIBW 2992 (se dirige a EGFR y Erb2), Cetuximab/Erbitux (se dirige a Erbl), Imatinib/Gleevic (se dirige a Bcr-Abl), Trastuzumab (se dirige a Erb2), Gefitinib/Iressa (se dirige a EGFR), Ranibizumab (se dirige a VEGF), Pegaptanib (se dirige a VEGF), Erlotinib/Tarceva (se dirige a Erbl), Nilotinib (se dirige a Bcr-Abl), Lapatinib (se dirige a Erbl y Erb2/Her2), GW-572016/lapatinib ditosilato (se dirige a HER2/Erb2), Panitumumab/Vectibix (se dirige a EGFR), Vandetinib (se dirige a RET/VEGFR), E7080 (multiples dianas incluyendo RET y VEGFR), Herceptina (se dirige a HER2/Erb2), PKI- 166 (se dirige a EGFR), Canertinib/CI-1033 (se dirige a EGfR), Sunitinib/SU-11464/sutent (se dirige a eGfR y FLT3), Matuzumab/Emd7200 (se dirige a EGFR), EKB-569 (se dirige a EGFR), Zd6474 (se dirige a EGFR y VEGFR), PKC-412 (se dirige a VEGR y FLT3), Vatalanib/Ptk787/ZK222584 (se dirige a VEGR), CEP-701 (se dirige a FLT3), SU5614 (se dirige a FLT3), MLN518 (se dirige a FLT3), XL999 (se dirige a FLT3), VX-322 (se dirige a FLT3), Azd0530 (se dirige a SRC), BMS-354825 (se dirige a SRC), SKI-606 (se dirige a SRC), CP-690 (se dirige a JAK), AG-490 (se dirige a JAK), WhI-P 154 (se dirige a JAK), WHI-P 131 (se dirige a JAK), sorafenib/Nexavar (se dirige a RAF kinase, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR- B, KIT, FLT-3, y RET), Dasatinib/Sprycel (BCR/ABL y Src), AC-220 (se dirige a F1t3), AC-480 (se dirige a todas las protemas HER, "panHER"), Motesanib difosfato (se dirige a VEGF1-3, PDGFR, y c-kit), Denosumab (se dirige a RANKL, inhibits SRC), AMG888 (se dirige a HER3), y AP24534 (multiples dianas incluyendo F1t3).
Los inhibidores ilustrativos de serina/treonina quinasa incluyen, pero no se limitan a, Rapamune (se dirige a mTOR/FRAP1), Deforolimus (se dirige a mTOR), Certican/Everolimus (se dirige a mTOR/FRAP1), AP23573 (se dirige a mTOR/FRAP1), Eril/hidrocloruro de Fasudil (se dirige a RHO), Flavopiridol (se dirige a CDK), Seliciclib/CIC202/Roscovitrina (se dirige a CDK), SNS-032/BMS-387032 (se dirige a CDK), Ruboxistaurina (se dirige a PKC), Pkc412 (se dirige a PKC), Briostatina (se dirige a PKC), KAI-9803 (se dirige a PKC), SF1126 (se dirige a PI3K), VX-680 (se dirige a Aurora quinasa), Azdl 152 (se dirige a Aurora quinasa), Arry-142886/AZD-6244 (se dirige a MAP/MEK), SCIO-469 (se dirige a MAP/MEK), GW681323 (se dirige a MAP/MEK), CC-401 (se dirige a JNK), CEP- 1347 (se dirige a JNK), y PD 332991 (se dirige a CDK).
El segundo agente quimioterapeutico tambien puede ser un compuesto de pirroloquinolinilpirrolidina-2,5-diona como se muestra en la Publicacion PCT No. WO 2006/086484. Preferentemente, el compuesto es (3R, 4R) -3- (5,6- dihidro-4H-pirrolo [3,2,1 -ij] quinolin-1-il) -4- (1 H-indol-3-il ) pirrolidina-2,5-diona.
4. Composiciones farmaceuticas
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I-III en combinacion con al menos un excipiente p vetuculo aceptable para uso farmaceutico.
Una "composicion farmaceutica" es una formulacion que contiene los compuestos de la presente invencion en una forma adecuada para la administracion a un sujeto. En una realizacion, la composicion farmaceutica es a granel o en forma de dosis unitaria, La forma de dosificacion unitaria es cualquiera de una variedad de formas, incluyendo, por ejemplo, una capsula, una bolsa IV, un comprimido, una bomba simple en un inhalador en aerosol o un vial. La cantidad de ingrediente activo (por ejemplo, una formulacion del compuesto divulgado o sal, hidrato, solvato o isomero del mismo) en una dosis unitaria de la composicion es una cantidad efectiva y vana de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Un experto en la tecnica apreciara a veces es necesario realizar variaciones rutinarias a la dosificacion dependiendo de la afeccion y edad del paciente. La dosificacion tambien dependera de la via de administracion. Una variedad de vfas estan contempladas, incluyendo oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdermica, subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por inhalacion, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal, y similar. Las formas de dosificacion para la administracion topica o transdermica de un compuesto de esta invencion incluyen polvos, pulverizadores, unguentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. En una realizacion, el compuesto activo se mezcla en condiciones esteriles con un vetuculo aceptable para uso farmaceutico, y con cualquier conservante, tampon o propelente que se requiera.
Como se utiliza en la presente memoria, la frase "aceptable para uso farmaceutico" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, vehfculos, y / o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, o cualquier otro problema o complicacion , acorde con una relacion razonable de beneficio / riesgo .
"Excipiente aceptable para uso farmaceutico" significa un excipiente que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que generalmente es segura, no toxica y o es biologicamente o de otra manera indeseable, e incluye el excipiente que es aceptable para uso veterinario asf como uso farmaceutico humano. Un "excipiente aceptable para uso farmaceutico" como se usa en la especificacion de las y reivindicaciones incluye uno o mas que uno de dichos excipientes.
Una composicion farmaceutica de la invencion se formula par que ser compatible con su via de administracion prevista. Los ejemplos de vfas de administracion incluyen parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradermica, subcutanea, oral (por ejemplo, inhalacion), transdermica (topica), y transmucosa. Las soluciones o suspensiones
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usadas para la aplicacion parenteral, intradermica, o subcutanea puede incluir los siguientes componentes: un diluyente esteril tal como agua para inyeccion, solucion salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sinteticos; agentes antibacterianos tal como alcohol bendlico o metil parabenos; antioxidantes tal como acido ascorbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tal como acidos etilenodiaminatetraaceticos; tampones tal como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad tal como cloruro de sodio o dextrosa. El pH ajustado puede ajustarse con acidos o bases, tal como acido clortudrico o hidroxido de sodio. La preparacion parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis multiples hechas de vidrio o plastico.
Un compuesto o composicion farmaceutica de la invencion puede administrarse a un sujeto en muchos de los procedimientos conocidos actualmente utilizados para el tratamiento quimioterapeutico. Por ejemplo, para el tratamiento de canceres, un compuesto de la invencion puede inyectarse directamente en los tumores, inyectarse en el torrente sangumeo o cavidades corporales o tomarse por via oral o aplicarse a traves de la piel con parches. La dosis elegida debe ser suficiente para constituir un tratamiento eficaz, pero no tan alta como para causar efectos secundarios inaceptables. El estado de la afeccion de la enfermedad (por ejemplo, cancer, lesiones precancerosas, y similares) y la salud del paciente debe preferentemente ser estrechamente monitoreada durante y por un periodo razonable despues del tratamiento.
El termino "cantidad terapeuticamente efectiva", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cantidad de un agente farmaceutico para tratar, mejorar, o prevenir una enfermedad o afeccion identificada, o para exhibir un efecto inhibitorio o terapeutico detectable. El efecto puede ser detectado por cualquier procedimiento de ensayo conocido en la tecnica. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependera del peso corporal del sujeto, tamano, y salud; la naturaleza y gravedad del trastorno; el producto terapeutico o combinacion terapeutica seleccionados para la administracion. La cantidad terapeuticamente efectiva para una situacion dada puede determinarse por experimentacion de rutina que esta dentro de la experiencia yjuicio del medico. En un aspecto preferido, la afeccion o enfermedad que se debe tratar es cancer. En otro aspecto, la afeccion o enfermedad que debe ser tratada es un trastorno de celulas proliferativas.
Para cualquier compuesto, la cantidad terapeuticamente efectiva puede estimarse inicialmente en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de celulas neoplasicas, o en modelos animales, normalmente ratas, ratones, conejos, perros, o cerdos. El modelo animal tambien puede usarse para determinar el intervalo de concentracion y la via de administracion apropiada. Tal informacion puede usarse entonces para determinar las dosis utiles y vfas para la administracion en seres humanos. La eficacia terapeutica / profilactica y la toxicidad puede determinarse mediante procedimientos farmaceuticos estandar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, ED50 (la dosis terapeuticamente eficaz en el 50% de la poblacion) y LD50 (la dosis letal para el 50% de la poblacion). La relacion de dosis entre los efectos terapeuticos y toxicos es el mdice terapeutico, y puede expresarse como la relacion LD50/ED50. Son eferentes las composiciones farmaceuticas que exhiben grandes indices terapeuticos. la dosificacion puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificacion empleada, la sensibilidad del paciente, y la via de administracion.
La dosificacion y administracion se ajustan para proporcionar niveles suficientes de el/los agente/s activo/s o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden tenerse en cuenta incluyen la gravedad del estado de enfermedad, la salud general del sujeto, edad, peso, y sexo del sujeto, dieta, tiempo y frecuencia de administracion, combinacion/es de farmacos, sensibilidades de reaccion, y tolerancia/ respuesta a la terapia. Las composiciones farmaceuticas de accion prolongada pueden administrarse cada 3 a 4 dfas, todas las semanas, o una vez cada dos semanas, dependiendo de la vida media y tasa de depuracion de la formulacion particular.
Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos activos de la presente invencion se pueden fabricar de una manera que es de conocimiento general, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolucion, granulacion, preparacion de grageas, levigacion, emulsion, encapsulacion, atrapamiento, o liofilizacion. Las composiciones farmaceuticas se pueden formular en una forma convencional utilizando uno o mas vehfculos aceptables para uso farmaceutico que comprenden excipientes y / o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser utilizadas farmaceuticamente. Por supuesto, la formulacion apropiada depende de la via de administracion elegida.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas esteriles (solubles en agua) o dispersiones y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de dispersion o soluciones inyectables esteriles. Para la administracion intravenosa, los vehfculos adecuados incluyen solucion salina fisiologica, agua bacteriostatica, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) o solucion salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composicion debe ser esteril y debe ser fluida en la medida en que exista una facil inyectabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricacion y almacenamiento y debe conservarse frente a la accion contaminante de microorganismos tal como bacterias y hongos. El vehfculo puede ser un medio de dispersion o disolvente que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol lfquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. La correcta fluidez puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersion y mediante le uso de tensioactivos. La prevencion de la accion de microorganismos pude conseguirse por diversos agentes antifungicos y antibacterianos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido ascorbico,
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timerosal, y similares. En muchos casos, sera preferible incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, polialcoholes tal como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composicion. La absorcion prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse incluyendo en la composicion un agente que retrase la absorcion, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones esteriles inyectables pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinacion de ingredientes enumerados anteriormente, segun se requiera, seguido de la esterilizacion por filtracion. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vetnculo esteril que contiene un medio de dispersion basico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos esteriles para La preparacion de soluciones inyectables esteriles, los procedimientos de preparacion son secado al vado y liofilizacion que produce un polvo del ingrediente activo mas cualquier ingrediente deseado adicional de una solucion previamente esterilizada por filtracion del mismo.
Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un vehfculo aceptable para uso farmaceutico comestible. Los mismos pueden encerrarse en capsulas de gelatina o comprimirse en comprimidos. Para el proposito de la administracion terapeutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y utilizarse en forma de comprimidos, pastillas, o capsulas. Las composiciones orales pueden tambien ser preparadas utilizando un vehiculo fluido para su uso como un enjuague bucal, en donde el compuesto en el portador fluido es aplicado por via oral y removido y expectorado o ingerido. Los agentes aglutinantes farmaceuticamente compatibles, y / o materiales adyuvantes pueden ser incluidos como parte de la composicion. Los comprimidos, pfldoras, capsulas, pastillas y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidon o lactosa, un agente disgregante tal como acido algmico, Primogel, o almidon de mafz; un lubricante tal como estearato de magnesio o esterotes; un deslizante tal como dioxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante de menta tal como, salicilato de metilo, o sabor a naranja.
Para la administracion por inhalacion, los compuestos se suministran en la forma de una pulverizacion en aerosol desde el recipiente presutixado o dispensador, que contiene un propelente adecuado, por ejemplo, un gas tal como dioxido de carbono, o un nebulizador.
La administracion sistemica puede ser tambien por medios de transmucosa o transdermicos. Para la administracion de transmucosa o transdermica, se utilizan penetrantes apropiados para la barrera a permear en la formulacion. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la tecnica, e incluyen, por ejemplo, para la administracion transmucosa, detergentes, sales biliares, y derivados de acido fusfdico. La administracion transmucosa puede lograrse a traves del uso de sprays nasales o supositorios. Para la administracion transdermica, los compuestos activos se formulan en unguentos, pomadas, geles, o cremas como se conoce generalmente en la tecnica.
Los compuestos activos pueden preparase con vehfculos aceptables para uso farmaceutico que protegeran al compuesto de la eliminacion rapida del cuerpo, tal como una formulacion de liberacion controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulado. Pueden utilizarse polfmeros biodegradables, biocompatibles, tal como acetato de vinil etileno, poliantndridos, acido poliglicolico, colageno, poliortoesteres, y acido polilactico. Los procedimientos para la preparacion de tales formulaciones seran evidentes para los expertos en la tecnica. Los materiales pueden tambien ser obtenidos comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos a celulas infectadas con anticuerpos monoclonales para antfgenos virales) tambien pueden ser utilizados como vetnculos aceptables para uso farmaceutico. Estos pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos conocidos por los expertos en el arte, por ejemplo, tal como se describe en la patente US. N° 4.522.811.
Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales o orales en forma de dosificacion unitaria para facilitar la administracion y uniformidad de dosificacion. La forma unitaria de dosificacion como se utiliza en la presente memoria se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el sujeto a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del compuesto activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vetnculo farmaceutico requerido. La especificacion para las formas unitarias de dosificacion de la invencion estan dictadas por y dependen directamente de las caractensticas unicas del compuesto activo y el efecto terapeutico particular a conseguir.
En la aplicaciones terapeuticas, las dosis de las composiciones farmaceuticas utilizadas de acuerdo con la invencion variara dependiendo del agente, edad, peso, y afeccion clinica del paciente receptor, y la experiencia y el juicio del medico o profesional de la administracion de la terapia, entre otros factores que afectan la dosis seleccionada. Generalmente, la dosis debena ser suficiente para resultar en la desaceleracion, y preferentemente retroceso del crecimiento de los tumores y tambien causando preferentemente la regresion completa del cancer Las dosificaciones pueden variar de aproximadamente 0,01 mg/kg por dfa a aproximadamente 5000 mg/kg por dfa. En aspectos preferentes, las dosificaciones pueden variar de aproximadamente 1 mg/kg por dfa a aproximadamente 1000 mg/kg por dfa. En un aspecto, la dosis estara en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/dfa a aproximadamente 50 g/dfa; aproximadamente 0,1 mg/dfa a aproximadamente 25 g/dfa; aproximadamente 0,1 mg/dfa a aproximadamente 10 g/dfa; aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 g/dfa; o aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 g/dfa,
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en dosis simple, dividida o continua (cuya dosis puede ser ajustada por el peso del paciente en kg, area de superficie corporal en m2, y edad en anos). Una cantidad efectiva de un agente farmaceutico es aquella que proporciona una mejora objetivamente identificable segun lo senalado por el medico u otro observador cualificado. Por ejemplo, la regresion de un tumor en un paciente puede medirse con referencia al diametro de un tumor. La disminucion del diametro de un tumor indica regresion. La regresion tambien esta indicada por el fracaso de los tumores a volver a aparecer despues de que el tratamiento se ha interrumpido. Como se utiliza en la presente memoria, el termino " dosis de manera efectiva " se refiere una cantidad de un compuesto activo para producir el efecto biologico deseado en un sujeto o celula.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar incluidas en un recipiente, envase o dispensador junto con instrucciones para la administracion.
Los compuestos de la presente invencion son capaces ademas de formar sales. Todas estas formas estan tambien contempladas dentro del alcance de la invencion reivindicada.
Como se utiliza en la presente memoria, "sales aceptables para uso farmaceutico " se refiere a derivados de los compuestos de la presente invencion en donde el compuesto progenitor es modificado fabricando sales de acido o base de los mismos. Los ejemplos de sales aceptables para uso farmaceutico incluyen, pero no se limitan a, minerales o sales de acidos organicos de residuos basicos tal como aminas, sales organicas alcalinas o de residuos acidos tal como carboxflicos, y similares. Las sales aceptables para uso farmaceutico incluyen sales no toxicas convencionales o sales de amonio cuaternario del compuesto progenitor formado, por ejemplo, a partir de acidos organicos o inorganicos no toxicos. Por ejemplo, tales sales no toxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, aquellas derivadas de acidos organicos e inorganicos seleccionados de acido 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietano sulfonico, acetico, ascorbico, bencenosulfonico, benzoico, bicarbonico, carbonico, cftrico, edetico, etano disulfonico, 1,2-etano-sulfonico, fumarico, glucoheptonico, gluconico, glutamico, glicolico, glicolliarsanilico, hexilresorcinico, hidrabamico, bromlddrico, clortndrico, yodtndrico, hidroximaleico, hidroxinastoico, isetionico, lactico, lactobionico, lauril sulfonico, maleico, malico , mandelico, metano sulfonico, napsflico, mtrico, oxalico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, fosforico, poligalacturonico, propionico, salidclico, estearico, subacetico, sucdnico, sulfamico, sulfamlico, sulfurico, tanico, tartarico, tolueno sulfonico, y los acidos de amina que comunmente se producen, por ejemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
Otros ejemplos de sales aceptables para uso farmaceutico incluyen acido hexanoico, acido ciclopentano propionico, acido piruvico, acido malonico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido 4-clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenesulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido canforsulfonico, acido 4-metilbiciclo-[2,2,2]-oct-2-eno-1- carbox^lico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido butilacetico terciario, acido muconico, y similar. La presente invencion tambien abarca sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto progenitor es reemplazado por un ion metalico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinoterreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base organica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina, y similar.
Debe entenderse que todas las referencias de sales aceptables para uso farmaceutico incluyen formas de adicion de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en la presente memoria, de la misma sal.
Los compuestos de la presente invencion pueden tambien prepararse como esteres, por ejemplo, esteres aceptables para uso farmaceutico. Por ejemplo, un grupo con funcion de acido carboxflico en un compuesto se puede convertir en su correspondiente ester, por ejemplo, un metilo, etilo u otro ester. Ademas, un grupo alcohol en un compuesto se puede convertir en su correspondiente ester, por ejemplo, un acetato, propionato u otro ester.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse como profarmacos, por ejemplo, profarmacos aceptables para uso farmaceutico. Los terminos "pro-farmaco" y "profarmaco" se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a cualquier compuesto que libera un farmaco progenitor activo in vivo. Debido a que los profarmacos son conocidos por mejorar numerosas cualidades deseables de productos farmaceuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricacion, etc.), los compuestos de la presente invencion pueden ser suministrados en forma de profarmaco. Por lo tanto, la presente invencion esta destinada a contemplar profarmacos de los compuestos actualmente reivindicados, los procedimientos de suministro de los mismos y las composiciones que contienen los mismos. Los "profarmacos" tienen pro objeto incluir cualquier vehfculo unido covalentemente que libera un farmaco progenitor activo de la presente invencion in vivo cuando dicho profarmaco es administrado a un sujeto. Los profarmacos de la presente invencion se preparan mediante la modificacion de grupos funcionales presentes en el compuesto de una manera tal que se escinden las modificaciones, ya sea en manipulacion rutinaria o in vivo, del compuesto progenitor. Los profarmacos incluyen los compuestos de la presente invencion en donde un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo esta unido a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, sultidrilo libre, carboxi libre o carbonilo libre, respectivamente.
Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, esteres (por ejemplo, acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y derivados de benzoato) y carbamatos (por ejemplo, N, N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi, esteres (por ejemplo, esteres de etilo, esteres de morfolinoetanol) de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo) bases de N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de
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grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales y esteres de enol de cetona y grupos funcionales aldetudo en compuestos de la invencion, y similares, vease Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, Nueva York- Oxford (1985).
Los compuestos, o sales aceptables para uso farmaceutico, esteres o profarmacos de los mismos, se administran por v^a oral, nasal, transdermica, pulmonar, de inhalacion, bucal, sublingual, intraperintoneal, subcutanea, intramuscular, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En una realizacion, el compuesto es administrado por via oral. Un experto en latecnica reconocera las ventajas de ciertas v^as de administracion.
El regimen de dosificacion que utiliza los compuestos es seleccionado de acuerdo con una variedad de factores incluyendo tipo, especie, edad, peso, sexo y afeccion medica del paciente; gravedad de la afeccion a tratar; via de administracion; funcion hepatica y renal del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un medico con experiencia normal o veterinario puede determinar facilmente y prescribir la cantidad eficaz del farmaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la afeccion.
Las tecnicas para la formulacion y administracion de los compuestos descritos de la invencion pueden ser experimentales en Remington: the Science y Practice of Pharmacy, 19° edicion, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). En una realizacion, los compuestos descritos en este documento, y las sales aceptables para uso farmaceutico de los mismos, se utilizan en preparados farmaceuticos con combinacion con un vetuculo aceptable para uso farmaceutico o diluyente. Los vetuculos aceptables para uso farmaceutico apropiados incluyen agentes de relleno solidos inertes o diluyentes y soluciones organicas o acuosas esteriles. Los compuestos estaran presentes en tales composiciones farmaceuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificacion deseada en el intervalo descrito en el presente documento.
Todas las relaciones y porcentajes usados en este documento, a menos que se indique lo contrario, son en peso. Otras ventajas y caractensticas de la presente invencion son evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodologfa utiles en la practica de la presente invencion. Los ejemplos no limitan la invencion reivindicada.
En base a la presente descripcion el experto en la tecnica puede identificar y utilizar otros componentes y metodologfa util para practicar la presente invencion.
5. Ejemplos
Ejemplo 1: 6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo como se describe en el procedimiento general 1. Ejemplo 2: 6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona como se describe en el procedimiento general 1 para producir 6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.= 159-160 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCla) 8 8,38-8,32 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47-7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 2Hz, 1H), 7,2 - 6,96 (m, 1H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6,8Hz, 1H), 3,4-2,9 (m, 2H). LCMS m/e 343 (M+H).
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Este se sintetizo utilizando el procedimiento general 1 excepto que se utilizo (R)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4- dihidronaftalen-1(2H)-ona para producir (R)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.=159- 160 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCl3) 8 8,38-8,32 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47-7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2Hz, 1H), 7,2 - 6,96 (m, 1H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6,8Hz, 1H), 3,4-2,9 (m, 2H). LCMS m/e 343 (M+H).
Ejemplo 4: (S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando el procedimiento general 1 excepto que se utilizo (S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4- dihidronaftalen-1(2H)-ona para producir (S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.=159- 160 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCl3) 8 8,38-8,32 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47-7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2Hz, 1H), 7,2 - 6,96 (m, 1H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6,8Hz, 1H), 3,4-2,9 (m, 2H). LCMS m/e 343 (M+H).
Ejemplo 5: N1-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina
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Este se sintetizo utilizando el procedimiento general 1 excepto que se utilizo Hidrocloruro de N-(3-dimetilamino- propil)-guanidina en la etapa 2 para producir el producto deseado en 53 % de rendimiento como un solido amarillo. M.p.=120-122 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,65 (bs, 1H), 8,41-8,24 (m, 2H), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 2H), 4,45 (dt, J= 6,4, 10,4 Hz, 1H), 3,68-3,47 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,20-3,06 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,10-2,07 (m, 2H). LCMS m/e 438 (M+H).
Ejemplo 6: N1-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N4,N4-dimetilbutano-1,4-diamina
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Este se sintetizo utilizando el procedimiento general 1 excepto que se utilizo hidrocloruro de N-(4-dimetilamino-butil)- guanidina en la etapa 2 para producir el producto deseado en 32 % como un solido amarillo. M.p.=115-117 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,33 (bs, 1H), 8,31-8,22 (m, 2H), 8,02 (bs, 1H), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,23-7,04 (m, 3H), 4,44 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,72 (s, 6H), 1,76-1,63 (m, 4H). LCMS m/e 451 (M+H).
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Este se sintetizo utilizando el procedimiento general 1 excepto que se utilizo hidrocloruro de N-(4-(2-hidroxietil)-fenil)- guanidina en la etapa 2 para producir el producto deseado en 51 % de rendimiento como un solido amarillo. M.p.=88-90 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,52-9,42 (m, 1H), 8,31 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,23 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,11-7,04 (m, 4H), 4,62 (t, J=
4,8 Hz, 1H), 4,46-4,37 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 7,2, 12,0 Hz, 2H), 3,25-3,00 (m, 3H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H). LCMS m/e 472 (M+H).
Ejemplo 8: 2-(4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etanol
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Este producto se sintetizo utilizando 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y 1-(4-(2- hidroxietil)fenil)guanidina como se describe en el procedimiento general 1 para producir 2-(4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etanol. M.p.=94-96 °C. ^H RMN 400 MHz (CDCla) 8 9,50 (s, 1H), 8,38-8,3 (m, 2H), 7,73 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,6-7,4 (m, 2H), 7,2-7,0 (m, 2H), 4,63 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,22-3,08 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H). LCMS m/e 463 (M+H).
Ejemplo 9: (R)-2-(4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etanol
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Este producto se sintetizo utilizando (R)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y 1-(4-(2- hidroxietil)fenil)guanidina como se describe en el procedimiento general 1 para producir (R)-2-(4-(6-(3,4-diclorofenil)- 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etanol. M.p.=113-115 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCla) 8 8,41 (dd, J= 1,6Hz, 7,6Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 2H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,32 (d, J= 8,8Hz, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,03 -6,99 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4Hz, 8,4Hz, 1H), 4,29 - 4,24 (m, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 2H), 3,20 (dd, J= 6,8Hz, 15,6Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 7,6Hz, 15,6Hz, 1H), 2,87 (t, J = 6,4Hz, 2H), 1,47 - 1,42 (m, 1H). LCMS m/e 462 (M+H).
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Este producto se sintetizo utilizando 4-(3,4-didorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y sal de hidrocloruro de 1-(3- (4-metilpiperazin-1 -il)propil)guanidina como se describe en el procedimiento general 1 para dar 6-(3,4-diclorofenil)-N- (3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.=135-136 °C. 1H RMN 400 MHz (DmSo- da) 8 8,28 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,53 (d, J= 8,2 Hz, 7,51-7,45 (m, 2H), 7,40 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,157,07 (m, 1H), 7,06-7,0 (m, 1H), 4,42 (t, J= 6,3 Hz, 1H), 3,8-3,25 (m, 8H), 3,25-2,9 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 2,0-1,83 (m, 2H). LCMS m/e 588 (M+H).
Ejemplo 11: N1-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina
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Este producto se sintetizo utilizando 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y sal de hidrocloruro de 1-(3- (dimetilamino)propil)guanidina como se describe en el procedimiento general 1 para dar el producto deseado en 45% de rendimiento. M.p.=110-114 °C.1H RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,41(d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,10(s, 1H), 7,57-7,48(m, 2H), 7,40(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19-7,15(m, 2H), 7,01(dd, J = 8,4 Hz, J= 2,4 Hz, 1H), 4,43(t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,64(t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,28-3,21(m, 3H), 3,16-3,10(m, 1H), 2,89(s, 6H), 2,15-2,07(m, 2H). LCMS m/e 428 (M+1).
Ejemplo 12: (R)-N1-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N3,N3-dimetilpropano-1,3 -diamina
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Este producto se sintetizo utilizando (R)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y sal de hidrocloruro de 1- (3-(dimetilamino)propil)guanidina como se describe en el procedimiento general 1 para producir el producto deseado en 52% de rendimiento como un solido amarillo. M.p.=59-62 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 8,27 (bd, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,47-7,40 (m, 3 H), 7,08-7,01 (m, 3 H), 4,41 (t, J= 6,4 Hz, 1 H), 3,33 (bs, 2 H), 3,10
3,01 (m, 2 H), 2,29 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,14 (s, 6 H), 1,69 (t, J= 6,4 Hz, 2 H). LCMS m/e 427 (M+H).
Ejemplo 13: (S)-N1-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina
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Este producto se sintetizo utilizando (S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y hidrocloruro de 1-(3- (dimetilamino)propil)guanidina como se describe en el procedimiento general 1 para producir el producto deseado en 56% de rendimiento como un solido amarillo. M.p.=59-62 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 8,27 (bd, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,47-7,40 (m, 3 H), 7,08-7,01 (m, 3 H), 4,41 (t, J= 6,4 Hz, 1 H), 3,33 (bs, 2 H), 3,10-
3,01 (m, 2 H), 2,29 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,14 (s, 6 H), 1,69 (t, J= 6,4 Hz, 2 H). LCMS m/e 427 (M+H). Ejemplo 14: (R)-6-(3,4-diclorofenil)-N-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo utilizando (R)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y 1 -fenilguanidina como se 5 describe en el procedimiento general 1 para producir el producto deseado. M.p.=156-157 °C. TH RMN 400 MHz (CDCI3) 8 8,42 (dd, J= 1,2Hz, 7,6Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,50 - 7,35 (m, 3H), 7,32 (d, J= 8,4Hz, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 2,4Hz, 8,4Hz, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 1H), 3,21 (dd, J= 6,4Hz, 16,0Hz, 1H), 3,05 (dd, J= 7,2Hz, 15,2Hz, 1H). LCMS m/e 531 (M+H).
Ejemplo 15: (S)-6-(3,4-diclorofenil)-N-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo utilizando (S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dimdronaftalen-1(2H)-ona y 1-fenilguanidina como se describe en el procedimiento general 1. M.p.=159 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCla) 8 8,42 (dd, J= 1,6Hz, 7,6Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,51 - 7,35 (m, 3H), 7,32 (d, J= 8,8Hz, 1H), 7,26 -7,22 (m, 1H), 7,15 -7,11 (m, 1H),
7,08 -6,99 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 2,4Hz, 8,4Hz, 1H), 4,30 -4,25 (m, 1H), 3,21 (dd, J = 6,4Hz, 16,0Hz, 1H), 3,05 (dd, J 15 = 7,6Hz, 15,2Hz, 1H). LCMS m/e 418 (M+H).
Ejemplo 16: 6-(4-fluorofenil)-N-(3-(piperidin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo utilizando 4-(4-fluorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y 1-(3-(piperidin-1- il)propil)guanidina como se describe en el procedimiento general 1. M.p.=60-62 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) 8 20 8,24 (s, br, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,40 (t, J= 4,0 Hz, 2H), 7,05 (m, 6H), 4,34 (m, br, 1H), 3,32 (s, br, 3H), 3,09-2,95 (m,
2H), 2,30 (m, br, 6H), 1,69 (m, br, 2H), 1,48 (m, br, 4H), 1,36 (m, br, 2H). LCMS m/e 417 (M+H).
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Ejemplo 17: 3-((R)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butilo
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Este producto se preparo utilizando (R)-4-(3,4-diclorofenil)-2-((dimetilamino)metileno)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y sal de hidrocloruro de 3-guanidinopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en la condicion que se describe en el procedimiento general 1 para producir el producto deseado en 57% de rendimiento como un solido amarillo claro. M.p.=85-87 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 8,29 (bs, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,50-7,35 (m, 4 H), 7,08 (s, 1 H), 7,026,98 (m, 2 H), 4,39 (t, J= 5,2 Hz, 1 H), 3,74 (bs, 2 H), 3,12-3,04 (m, 2 H), 2,90-2,84 (m, 2 H), 1,89-1,51 (m, 3 H), 1,381,24 (m, 11 H). LCMS m/e 525 (M+H).
Ejemplo 18: 3-((S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butilo
imagen168
Este producto se preparo a partir de (S)-4-(3,4-diclorofenil)-2-((dimetilamino)metileno)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (1,45 mmol) y sal de hidrocloruro de 3-guanidinopiperidina-1-carboxilato de (R)-tercbutilo (3,62 mmol) en la condicion que se describe en el procedimiento general 1 para producir 3-((S)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,68 g) como un solido amarillo claro. M.p.=85-87 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 8,29 (bs, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,50-7,35 (m, 4 H), 7,08 (s, 1 H), 7,02-6,98 (m, 2 H), 4,39 (t, J=
5,2 Hz, 1 H), 3,74 (bs, 2 H), 3,12-3,04 (m, 2 H), 2,90-2,84 (m, 2 H), 1,89-1,51 (m, 3 H), 1,38-1,24 (m, 11 H). LCMS m/e 525 (M+H).
Ejemplo 19: 4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
imagen169
Este se preparo a partir de 4-(3,4-diclorofenil)-2-((dimetilamino)metileno)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y sal de hidrocloruro de 4-guanidinopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en la condicion que se describe en el procedimiento general 1 para producir 4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,68 g) como un solido amarillo claro. M.p.=94-96 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 8,27-8,25 (m, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,47-7,40 (m, 3 H), 7,08-7,00 (m, 3 H), 4,40 (t, J= 6,4 Hz, 1 H), 3,94 (bd, 2 H), 3,22-3,03 (m, 2 H), 2,90-2,85 (m, 2 H), 1,89-1,86 (m, 2 H), 1,42-1,34 (m, 12 H). LCMS m/e 525 (M+H).
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Este producto se sintetizo utilizando el procedimiento general 1 excepto que se utilizo 4-(3,4-diclorofenil)-6-isopropil- 3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona en lugar de (3-bromofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona para producir 6-(3,4- diclorofenil)-8-isopropil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.=174-176 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCh) 8 8,29 - 8,23 (d, J= 8,4Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,33 - 7,19 (m, 4H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,4Hz 1H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 2,99 -2,84 (m, 2H), 1,25 -1,19 (m, 6H). LCMS m/e 384 (M+H).
Ejemplo 21: 6-(3,4-diclorofenil)- 8-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo utilizando el procedimiento general 1 excepto que se utilizo 4-(3,4-diclorofenil)-6-fenil-3,4- dihidronaftalen-1(2H)-ona en lugar de (3-bromofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona para producir 6-(3,4-diclorofenil)- 8-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.=186-187 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCla) 8 8,42 (d, J= 8,4Hz, 1H),
8,08 (s, 1H), 7,67 (dd, J= 1,6Hz, 8,4Hz 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 2H), 6,93 (dd, J= 2,0Hz, 8,4Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J = 6,4Hz, 1H), 3,24 - 3,17 (m, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 1H). LCMS m/e 418 (M+H).
Ejemplo 22: 2-(4-(6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etanol
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Este producto se sintetizo utilizando 4-(4-diclorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y 1-(4-(2- hidroxietil)fenil)guanidina como se describe en el procedimiento general 1 para producir 2-(4-(6-(4-clorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etanol. M.p.=163-164 °C. '1H RMN 400 MHz (DMSO) 8 9,49 (s, 1H), 8,34 - 8,30 (m, 2H), 7,73 (d, J= 8,4Hz, 2H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,18 - 7,06 (m, 5H), 4,64 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,23-3,05 (m, 2H), 2,68 (t, J= 7,6Hz, 2H). LCMS m/e 428 (M+H).
Ejemplo 23: 2-(4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etanol
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Este producto se sintetizo utilizando 4-(3,4-difluorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y 1-(4-(2- hidroxietil)fenil)guanidina como se describe en el procedimiento general 1 para dar 2-(4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-Mamino)fenil)etanol. M.p.=170-172°C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,47 (s, 1H), 8,33
8,2 8 (m, 2H), 7,71 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,35-7,2 2 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91-6,85 (br, 1H), 4,60 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,13 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J= 7,2 Hz, 2H). LCMS m/e 430 (M+1).
5 Ejemplo 24: (R)-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando (R,E)-2-((dimetilamino)metileno)-4-(2-fluorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y hidrocloruro de guanidina como se describe en el procedimiento general 1 para producir el producto deseado como sal de hidrocloruro. M.p. = 154-155 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 8,26-8,24 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,46-7,39 10 (m, 2 H), 7,31-7,20 (m, 2 H), 7,05-7,00 (m, 2 H), 6,80-6,76 (m, 1 H), 6,51 (s, 2 H), 4,59 (t, J= 6,8 Hz, 1 H), 3,11-3,2,96
(m, 2 H). LCMS m/e 292 (M+H).
Ejemplo 25: 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2.
15 Ejemplo 26: 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de 4-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y N-metilbutilamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado en 44 % de rendimiento como un solido amarillo. M.p.=66-68 °C. 1H 400 MHz RMN (DMsO-d6) 8 9,60 (d, J= 3,5 Hz, 20 1H), 9,36 (bs, 1H), 8,38-8,28 (m, 2H), 7,82 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,42-7,32 (m, 1H), 7,31-7,20 (m,
3H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, 1H), 3,41-2,88 (m, 8H), 2,84 (d, J= 4,7 Hz, 3H), 1,73-1,56 (m, 2H), 1,40-1,26 (m, 2H), 0,93 (t, J= 7,4 Hz, 3H). LCMS m/e 541 (M+H).
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de 4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y N- metilbutilamina en lugar de piperidina como se describe en el procedimiento general 2 para producir N-(4-(2- (butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. 1H RmN 400 MHz (CDCl3) 8 13,14 (s, 1H), 10,31 (br s, 1H), 8,42-8,36 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62-7,5 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 6,92-6,8 (m, 1H), 4,33 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,58-2,9 (m, 8H), 2,85 (s, 3H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,5-1,35 (m, 2H), 0,98 (t, J= 7,4 Hz, 2H). LCMS m/e 531 (M+H).
Ejemplo 28: 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo 1-metilpiperazina en lugar de piperidina para dar 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-amina en 52 % de rendimiento. M.p.=100-102 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,60-9,57 (m, 1H), 8,38-8,28 (m, 2H), 7,81 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, 1H), 3,80-3,02 (m, 10H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,84 (s, 3H). LCMS m/e 554 (M+H).
Ejemplo 29: 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo ciclohexano metilamina en lugar de piperidina para dar 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina en 58 % de rendimiento. M.p.=215-217 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,59 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 8,41 (bs, 1H), 8,38-8,29 (m, 2H), 7,81 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,42-7,35 (m, 1H),
7.29- 7,20 (m, 3H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, 1H), 3,25-3,09 (m, 4H), 2,92-2,77 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 6H),
1.30- 1,09 (m, 4H), 1,11-0,91 (m, 2H). LCMS m/e 567 (M+H).
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y ciclohexano metilamina se utilizo en lugar de piperidina para dar N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.=130-131 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCla) 8 10,34 (br s, 1H), 9,44 (s, 2H), 8,36 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,67 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 3H), 7,1-7,03 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 2,3, 10,5 Hz, 1H), 4,32 (t, J= 6,3 Hz, 1H), 3,28-3,13 (m, 3H), 3,13-3,03 (m, 3H), 2,88-2,78 (m, 2H), 1,9-1,57 (m, 6H), 1,3-1,05 (m, 3H), 1,05-0,92 (m, 2H). LCMS m/e 558 (M+H).
Ejemplo 31: 6-(3 -bromofenil)-N-(4-(2-morfolinoetil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo morfolina en lugar de piperidina para dar 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-morfolinoetil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina en 58 % de rendimiento. M.p.=86-88 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,99 (s, 1H), 9,61 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 8,37-8,29 (m, 2H), 7,82 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 3H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, 1H), 4,02 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 3,68 (t, J= 11,9 Hz, 2H), 3,53 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 3,41-3,33 (m, 2H), 3,25-3,06 (m, 4H), 2,99-2,92 (m, 2H). LCMS m/e 541 (M+H).
Ejemplo 32: 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo 1-(2- metoxietil)piperazina ciclohexano en lugar de piperidina para dar 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin- 1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina en 55% de rendimiento. M.p.=105-107 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,59 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 8,36-8,28 (m, 2H), 7,81 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 3H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, 1H), 3,80-2,82 (m, 8H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,30-3,06 (m, 6H), 2,94-2,86 (m, 2H). LCMS m/e 598 (M+H).
imagen183
Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- 5 bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y 1-(2-metoxietilo piperazina se utilizo en lugar de piperidina para dar 6-(3,4-diclorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina. M.p.=121-122 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCla) 8 12,75 (br s, 3H), 11,8 (s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,76 (br s, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,10 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 4,37 (br s, 1H), 4,0-3,6 (br s,8H), 3,45-3,0 (m, 8H), 2,72 (s, 3H). LCMS m/e 588 (M+H).
10 Ejemplo 34: N-(4-(2-aminoetil)fenil)-6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo amomaco (7 N en metanol) en lugar de piperidina para producir el producto deseado (54 % de rendimiento) como un solido amarillo. M.p.=115-117 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,60 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,82-7,80 (m, 4 H), 7,5115 7,34 (m, 3 H), 7,23-7,20 (m, 2 H), 7,13-7,06 (m, 2 H), 4,47-4,20 (m, 1 H), 3,21-3,11 (m, 2 H), 3,07-3,02 (m, 2 H),
2,84-2,80 (m, 2 H). LCMS m/e 471 (M+H).
Ejemplo 35: 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(fenilamino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo anilina en lugar de 20 piperidina para producir el producto deseado (48 % de rendimiento) como un solido amarillo. M.p.=92-94 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,50 (s, 1 H), 8,33 - 8,32 (m, 2 H), 7,78-7,76 (m, 2 H), 7,49-7,35 (m, 4 H), 7,24-7,05 (m, 7 H), 6,81-6,74 (m, 3 H), 4,45-4,43 (m, 1 H), 3,31 (bs, 2 H), 3,17-312 (m, 2 H), 2,84-2,80 (m, 2 H). LCMS m/e 547 (M+H).
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo N-metil-2-(piridina- 2-il)etanamina, en lugar de piperidina, para producir el producto deseado en 35 % de rendimiento. M.p.=75-77 °C. 1H 5 RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,67 (s, 1 H), 9,60 (d, 1 H), 8,52 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 8,34 - 8,32 (m, 2 H), 7,85-7,81 (m, 3 H), 7,51-7,21 (m, 10 H), 7,14-7,05 (m, 3H), 4,47-4,42 (m, 1 H), 3,58 (bs, 2 H), 3,40 (bs, 2 H), 3,26-311 (m, 4 H), 3,00-2,94 (m, 5 H). LCMS m/e 590 (M+H).
Ejemplo 37: 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(metil(fenetil)amino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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10 Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo N-metilfenetilamina en lugar de piperidina para producir el compuesto del tttulo en 38 % de rendimiento. M.p.=80-82 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,64 (br, 1H), 9,62-9,57 (m, 1H), 8,34 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,37-7,21 (m, 8H), 7,14-7,05 (m, 2H), 4,48-4,40 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,38-3,26 (m, 2H), 3,25-3,10 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, 7H). LCMS m/e 589 (M+H).
15 Ejemplo 38: N1-bencil-N1-(4-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetil)-N2,N2-dimetiletano-1,2- diamina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo N'-bencil-N,N- dimetiletilenodiamina en lugar de piperidina para producir el compuesto del titulo en 40 % de rendimiento. M.p.=68- 20 70 °C. LCMS m/e 632 (M+H).
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo 1-bencilamino-2- propanol en lugar de piperidina para producir el compuesto del tttulo en 37 % de rendimiento. M.p.=90-92 °C. 1H 5 RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,62-9,57 (m, 1H), 9,53-9,36 (br, 1H), 8,33 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,80 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,55-7,04 (m, 11H), 4,56-4,37 (m, 3H), 4,18 (br) plus 4,01 (br, 1H), 3,38-2,83 (m, 8H), 1,16-1,06 (m, 3H). LCMS m/e 619 (M+H).
Ejemplo 40: 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(etil(isopropil)amino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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10 Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo N-etilisopropilamina en lugar de piperidina para producir el compuesto del titulo en 40 % de rendimiento. M.p.=67-69 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,62-9,59 (m, 1H), 9,01 (br, 1H), 8,34 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,32-7,21 (m, 3H), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,48-4,40 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,38-3,07 (m, 6H), 3,04-2,87 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 9H). LCMS m/e 541 (M+H).
15 Ejemplo 41: 6-(3 -bromofenil)-N-(4-(2-(etil(piridin-4-ilmetil)amino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo 4-(etilaminometil)- piridina en lugar de piperidina para producir el compuesto del tttulo en 36 % de rendimiento. M.p.=88-90 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,8 (br, 1H), 9,61-9,59 (m, 1H), 8,75 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 20 8,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,63-7,43 (m, 3H), 7,25-7,18 (m, 3H), 7,17-7,03 (m, 2H), 4,56-4,40 (m, 3H),
3,30-3,10 (m, 6H), 3,06-2,90 (m, 2H), 1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H). LCMS m/e 590 (M+H).
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo bis-(2-metoxietil)- amina en lugar de piperidina para producir el compuesto del titulo en 42 % de rendimiento. M.p.=58-60 °C. 1H RMN 5 400 MHz (DMSO) 8 9,60 (brs, 1H), 9,59 (br, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,82 (d, J= 8,8Hz, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,34-7,45 (m,
2H), 7,24 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 4,46 - 4,42 (m, 1H), 3,71 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,45 (brd, J= 4 Hz, 4H), 3,39 (brs, 4H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,46 (s, 4H). LCMS m/e 587 (M+H).
Ejemplo 43: 6 -( 3 -bromofenil)-N-(4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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10 Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo 1-fenilpiperazina en lugar de piperidina para producir el compuesto del titulo en 41 % de rendimiento. M.p.=113-115 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) 8 9,91 (brs, 1H), 9,61 (brd, J= 4 Hz, 1H), 8,33 (m, 2H), 7,84 (d, J= 8,4Hz, 2H), 7,51-7,35 (m, 4H), 7,297,21 (m, 4H), 7,14-7,02 (m, 4H), 6,88 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,87 (d, J= 13,2 Hz, 2H), 3,68 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 4H), 3,04-2,98 (m, 4H). LCMS m/e 616 (M+H).
15 Ejemplo 44: N1-(4-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetil)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo N,N- dimetiletilenodiamina en lugar de piperidina para producir el compuesto del titulo en 44 % de rendimiento. M.p.=75- 77 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) 8 9,61 (brd, J= 4,4 Hz, 1H), 8,90 (br, 2H), 8,33 (m, 2H), 7,83 (d, J= 8,4Hz, 2H), 20 7,51-7,41 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,72 (br, 4H), 3,23-3,11 (m, 4H), 2,91-3,89 (m,
2H), 2,85 (s, 6H). LCMS m/e 542 (M+H).
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo 2- morfolinoetanamina en lugar de piperidina para producir el compuesto del tftulo en 33 % de rendimiento. M.p.=85- 5 87 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) 8 9,61 (br, 1H), 8,89 (br, 2H), 8,34 (m, 2H), 7,83 (d, J= 8,4Hz, 2H), 7,53-7,41 (m,
4H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,79 (br, 4H), 3,37-3,08 (m, 12H), 2,90 (t, J= 8,8Hz, 2H). LCMS m/e 584 (M+H).
Ejemplo 46: N-(4-(2-(bencilamino)etil)fenil)-6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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10 Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo bencilamina en lugar de piperidina para producir el compuesto del tftulo en 37 % de rendimiento. M.p.=98-100 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) 8 9,61 (br, 1H), 8,89 (br, 2H), 8,32 (m, 2H), 7,81 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 7,53-7,34 (m, 7H), 7,23-7,05 (m, 6H), 4,45 (m, 1H), 4,21 (t, J= 8,8Hz, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,91 (t, J= 9,2Hz, 2H). LCMS m/e 561 (M+H).
Ejemplo 47: 6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etilamino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
15
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo 1-(2- aminoetil)pirrolidina en lugar de piperidina para producir el compuesto del tftulo en 34 % de rendimiento. M.p.=83- 85 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) 8 9,61 (br, 1H), 8,99 (br, 2H), 8,33 (m, 2H), 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,53-7,21 (m, 6H), 7,14-7,05 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,62 (brs, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,37 (brs, 2H), 3,23-3,07 (m, 6H), 2,89 (t, J= 20 13,2Hz, 2H), 2,03 (brs, 2H), 1,89 (brs, 2). LCMS m/e 568 (M+H).
Ejemplo 48: 6-(3 ,4-diclorofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo para producir 6-(3,4-diclorofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1- il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina en 50 % de rendimiento. M.p.=181-183 °C. 1H RmN 400 MHz 5 (CDCla) 8 12,49 (br s, 1H), 11,49 (br s, 1H), 8,42- 8,35 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,74 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,62-7,54 (m,
2H), 7,36 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,3-7,25 (m, 2H), 7,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,9-6,84 (m, 1H), 4,36 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,7 (br d, J= 11,8 Hz, 2H), 3,3-3,05 (m, 6H), 2,72-2,6 (m, 2H), 2,13-1,97 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 3H), 1,5-1,25 (m, 2H). LCMS m/e 530 (M+H).
Ejemplo 49: (R)-6-(3,4-diclorofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
10
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de (R)-4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo para producir el compuesto del titulo en 47% de rendimiento. M.p.=157-158 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCla) 8 8,41 (dd, J= 1,6Hz, 7,2Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,64 - 7,59 15 (m, 2H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,32 (d, J= 8,4Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,02 - 6,99 (m, 1H), 6,91 (dd, J
= 2,0Hz, 8,0Hz, 1H), 4,29 - 4,24 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 6,0Hz, 15,2Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 7,6Hz, 15,6Hz, 1H), 2,84 - 2,77 (m, 2H), 2,60 -2,53 (m, 2H), 2,53 -2,42 (m, 3H), 1,67 - 1,58 (m, 5H), 1,51 -1,43 (m, 2H). LCMS m/e 529 (M+H).
Ejemplo 50: 6-(3,4-diclorofenil)-N-(4-(2-morfolino etil)fenil)-5,6 dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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20 Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y se utilizo morfolina en lugar de piperidina para producir 6-(3,4-diclorofenil)-N-(4-(2-morfolinoetil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina en 55% de rendimiento. M.p.=180-181 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCls) 8 8,45-8,4 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,62 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,58-6,85 (m, 25 6H), 4,18-4,0 (m, 1H), 3,84-3,68 (m, 4H), 3,35-3,18 (m, 1H), 3,18-3,0 (m, 1H), 2,92-2,73 (m, 2H), 2,7-2,45 (m, 6H).
LCMS m/e 532 (M+H).
Ejemplo 51: (R)-6-(3,4-diclorofenil)-N-(4-(2-morfolinoetil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 30 (R)-4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3-
5
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30
bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y se utilizo morfolina en lugar de piperidina para producir el compuesto del tftulo en 45% de rendimiento. M.p.=166-167 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCl3) 8 8,41 (dd, J = 1,6Hz, 7,6Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 2H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4Hz, 8,4Hz, 1H), 4,29 - 4,24 (m, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 4H), 3,21 (dd, J = 6,0Hz, 15,6Hz, 1H), 3,04 (dd, J= 7,2Hz, 15,6Hz, 1H), 2,83 -2,77 (m, 2H), 2,64 -2,51 (m, 6H). LCMS m/e 531 (M+H).
Ejemplo 52: 6-(3 ,4-diclorofenil)-N-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y se utilizo N-metilo piperazina en lugar de piperidina para producir 6-(3,4-diclorofenil)-N-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.=119-121 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCl3) 8 13,02 (br s, 3H), 11,07 (br s, 1H), 8,42-8,35 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,6-7,5 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,18 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,9-6,8 (m, 1H), 4,35 (t, J= 6,7 Hz, 1H), 3,48 (br s, 8H), 3,3-2,96 (m, 6H), 2,83 (s, 3H). LCMS m/e 545 (M+H).
Ejemplo 53: 6-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)etil)fenil)-5,6 dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de4-(6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo para producir hidrocloruro de 6-(4-clorofenil)-N-(4-(2- (piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.=170-175 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) 8 10,41 (bs, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,36-8,30 (m, 2H), 7,81 (d, J= 8,8Hz, 2H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,24 (d, J= 8,8Hz, 2H), 7,16-7,09 (m, 3H), 4,45 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 3,52-3,47 (m, 2H), 3,26-3,00 (m, 6H), 2,95-2,84 (m, 2H), 1,841,69 (m, 5H), 1,46-1,35 (m, 1H). LCMS m/e 495 (M+H).
Ejemplo 54: hidrocloruro de N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y N-metilbutan-1-amina en lugar de piperidina para producir hidrocloruro de N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.=145-150 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) 8 10,33 (bs, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,35-8,30 (m, 2H), 7,81 (d, J= 8,8Hz, 2H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,25 (d, J= 8,4Hz, 2H), 7,16-7,09 (m, 3H), 4,44 (t, J= 6,4Hz, 1H), 3,35-
2,95 (m, 8H), 2,79 (d, J= 4,8Hz, 3H), 1,72-1,63 (m, 2H), 1,39-1,30 (m, 2H), 0,92 (t, J= 7,2, 3H). LCMS m/e 495 (M+H).
Ejemplo 55: hidrocloruro de 6-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina
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5 Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y se utilizo N-metilciclohexanamina en lugar de piperidina para producir hidrocloruro de 6-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.=157-163 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) 8 9,94 (bs, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,3410 8,29 (m, 2H), 7,81 (d, J= 8,8Hz, 2H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J= 8,4Hz, 2H), 7,16-7,09 (m, 3H),
4,44 (t, J= 6,4Hz, 1H), 3,40-3,07 (m, 4H), 3,02-2,95 (m, 2H), 2,75 (d, J= 4,8Hz, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,84-1,78 (m, 2H), 1,63-1,06 (m, 7H). LCMS m/e 523 (M+H).
Ejemplo 56: hidrocloruro de 6-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y se utilizo 1-(2-metoxietil)piperazina en lugar de piperidina para producir hidrocloruro de 6-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6- 20 dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.=204-214 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) 8 12,03-11,35 (m, 2H), 9,64 (s, 1H), 8,34-8,29 (m, 2H), 7,82 (d, J= 8,4Hz, 2H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,25 (d, J= 8,0Hz, 2H), 7,16-7,10 (m, 3H), 4,47-4,41 (m, 1H), 3,90-3,30 (m, 16H), 3,30-3,00 (m, 5H). LCMS m/e 554 (M+H).
Ejemplo 57: 6-(3,4-difluorofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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25 Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(3,4-diflorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo para producir hidrocloruro de 6-(3,4-difluorofenil)-N-(4-(2- (piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.=214-218 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,28 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,36-7,18 30 (m, 4H), 7,08 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,91-6,86 (br, 1H), 4,43 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,25-3,10 (m, 4H),
3,03-2,95 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 2H), 1,84-1,66 (m, 6H). LCMS m/e 498 (M+1).
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(3,4-diflorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y N-metilbutan-1-amina en lugar de piperidina para producir hidrocloruro de N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina. M.p.=85-91 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 10,53 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,37-8,28 (m, 2H), 7,78 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,54-7,44 (m, 2H), 7,37-7,19 (m, 4H), 7,08 (br, 1H), 6,88 (br, 1H), 4,43 (t, J= , 1H), 3,40-3,30 (m, 3H), 3,283,10 (m, 2H), 3,05-2,94 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,48-1,13 (m, 5H). LCMS m/e 500 (M+1).
Ejemplo 59: 6-(3,4-difluorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoiin-2-ilamino)fenetilo y 1-(2-metoxietil)piperazina en lugar de piperidina para producir 6-(3,4-difluorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p.=267-270 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 11,13 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,55-7,44 (m, 2H), 7,37-7,20 (m, 4H), 7,08 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 6,92-6,85 (br, 1H), 4,43 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,90-3,10 (m, 17H), 3,19-3,12 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H). LCMS m/e 557 (M+1).
Ejemplo 60: N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo se utilizo en lugar de metanosulfonato de 4-(6- (3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y N-metilciclohexanamina en lugar de piperidina para producir hidrocloruro de N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina. M.p.=107-114° C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,50 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,37-7,21 (m, 4H), 7,08 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,92-6,86 (br, 1H), 4,43 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 3,34-3,10 (m, 4H), 3,10-2,93 (m, 2H), 2,71 (d, J= 4,4 Hz, 3H), 2,12-1,95(m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H),
1,63-1,03(m, 7H). LCMS m/e 526 (M+1).
5
10
15
20
25
30
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y N-metilciclohexanamina en lugar de piperidina para producir hidrocloruro de 6-(2-clorofenil)-N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina. 1H-RMN 400 MHz (CDCh) 8 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H),
7.21- 7,20 (m, 3H), 7,13 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,85 (t, J= 2,2 Hz, 1H),
3.22- 3,17 (m, 2H), 2,75-2,71 (m, 4H), 2,44-2,42 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,84-1,79 (m, 4H), 1,64-1,61 (m, 1H), 1,27-1,21 (m, 4H), 1,15-1,10 (m, 1H). LCMS m/e 523 (M+H).
Ejemplo 62: N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y N-metilbutan-1-amina en lugar de piperidina para producir hidrocloruro de N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. 'h-RMN 400 MHz (CDCla) 8 8,44 (dd, J= 7,4, 1,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,62 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,75 (dd, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,18-3,12 (m, 2H), 2,79-2,76 (m, 2H), 2,61-2,59 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,51-1,47 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 2H), 0,93 (t, J= 7,4 Hz, 3H). LCMS m/e 498 (M+H).
Ejemplo 63: 6-(2-clorofenil)-N-(4-(2-piperidin-1-iletil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo para producir hidrocloruro de 6-(2-clorofenil)-N-(4-(2- piperidin-1-iletil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.HRMN 400 MHz (CDCh) 8 8,45 (d, J = 7,4, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,62 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,21 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,147,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,8, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 2H), 2,83-2,81 (m, 2H), 2,59-2,57 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,64 (t, J= 5,4 Hz, 4H), (s, 3H), 1,51-1,47 (m, 2H). LCMS m/e 495 (M+H).
5
10
15
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Este producto se sintetizo como se describe en el procedimiento general 2 excepto que se utilizo metanosulfonato de 4-(6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo en lugar de metanosulfonato de 4-(6-(3- bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo y se utilizo 1-(2-metoxietil)piperazina en lugar de piperidina para producir hidrocloruro de 6-(2-clorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. 1H-RMN 400 MHz (CDCh) 8 8,43 (d, J = 7,4, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,21 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,8, 2H), 6,73 (d, J = 6,2, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,55 (t, J= 5,4, 2H), 3,18-3,13 (m, 3H), 2,66-2,61 (m, 11H). LCMS m/e 554 (M+H).
Ejemplo 65: N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de 4-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo, 2-(4-(2- metoxietil)piperazin-1-il)etanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. Solido amarillo (34 %). M.p. = 52-54 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCla) 8 8,40 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,63 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,43 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 6H), 7,14 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,30 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 3,52 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,22-3,06 (m, 2H), 2,81 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,64-2,50 (m, 12H). LCMS m/e 520 (M+H).
Ejemplo 66: hidrocloruro de (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 212 - 216 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 12,0-11,3 (m, 2H), 9,66 (s, 1H), 8,37 - 8,34 (m, 2H), 7,83 (d, J= 8,4Hz, 2H), 7,55 - 7,46 (m, 2h), 7,33 - 7,23 (m, 4H), 7,10 - 7,03 (m, 2H), 6,83 - 6,78 (m, 1H), 4,68 (t, J= 3,2Hz, 1H), 3,90 - 3,34 (m, 13H), 3,32 (s, 3H), 3,26 - 3,00 (m, 5H). LCMS m/e 538 [M+H]. Calculado para C33H36FN5O 3,07 Acido clorhndrico. 0,08 Acetato de etilo: C 60,95, H 6,10, N 10,67; Experimental C 60,95, H 5,91, N 10,67.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- 5 ilamino)fenetilo, piperidina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 170 - 174 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 10,49 (bs, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,36 - 8,33 (m, 2H), 7,81 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,55 - 7,46 (m, 2h), 7,33 - 7,23 (m, 4H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,83 - 6,78 (m, 1H), 4,68 (t, J= 6,8Hz, 1H), 3,53 - 3,46 (m, 2H), 3,26 - 3,16 (m, 3H), 3,15 - 3,08 (m, 1H), 3,06 - 3,00 (m, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 2H), 1,86 - 1,68 (m, 5H), 1,46 - 1,33 (m, 1H). LCMS m/e 479 [M+H]. Calculado para C31H31FN4, 2,03 Acido clorhidrico 0,33 Agua 0,15 10 Acetato de etilo: C 66,38, H 6,15, N 9,80; Experimental C 66,38, H 6,15, N 9,80.
Ejemplo 68: N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de 4-(6-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilbutan-1-amina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el 15 producto deseado. M.p. = 80-82 °C; 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,54 (s, 1 H); 8,38-8,35 (m, 2 H), 7,82-7,75 (m, 3 H), 7,58 (t, 1 H), 7,51-7,40 (m, 3 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,17 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 6,76 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 4,64 (t, J= 8 Hz, 1 H), 3,19-3,12 (m, 2 H), 2,68-2,65 (m, 2 H), 2,55-2,51 (m, 2), 2,37-2,33 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,40-1,36 (m, 2 H), 1,30-1,23 (m, 2 H), 0,88 (t, J= 7,2 Hz, 3 H). LCMS m/e 531 (M+H).
Ejemplo 69: N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-6-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[hi quinazolin-2- 20 amina .
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de 4-(6-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 1-(2-metoxietil)piperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 139-140 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,55 (s, 1 H); 8,38-8,34 (m, 2 H), 25 7,82-7,75 (m, 3 H), 7,56 (t, 1 H), 7,49-7,40 (m, 3 H), 7,27 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,18-7,15 (m, 2 H), 6,76 (d, J= 7,2 Hz, 1
H), 4,64 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 3,43-3,37 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,21-3,11 (m, 2 H), 2,69-2,65 (m, 2 H), 2,50-2,43 (m, 12). LCMS 588 (M+H) .
5
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15
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25
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de 4-(6-(2-(trifluorometN)fenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-2- ilamino)fenetilo, 2-metoxietanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 61-62 °C. fH RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,55 (s, 1 H); 8,38-8,34 (m, 2 H), 7,82-7,75 (m, 3 H), 7,56 (t, 1 H), 7,49-7,40 (m, 3 H), 7,27 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,17-7,15 (m, 2 H), 6,76 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 4,64 (t, J=
7,2 Hz, 1 H), 3,39-3,35 (m, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,21-3,11 (m, 2 H), 2,76-2,64 (m, 6 H). LCMS 519 (M+H).
Ejemplo 71: N-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-6-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6 dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de 4-(6-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-Metilpiperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 157-158 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,55 (s, 1 H); 8,38-8,34 (m, 2 H), 7,82-7,49 (m, 3 H), 7,58 (t, 1 H), 7,51-7,40 (m, 3 H), 7,27 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,18-7,15 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,64 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 3,35 (bs, 2 H), 3,17-3,08 (m, 3 H), 2,69-2,65 (m, 2 H), 2,50-2,31 (m, 7 H), 2,15 (s, 3 H). LCMS 544 (M+H).
Ejemplo 72: 4-(4-(6-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de 4-(6-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-boc-piperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 234-235 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 8,44 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,72 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,46-7,34 (m, 3 H), 7,27-7,21 (m, 3 H), 7,15-7,13 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,81 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,49-3,47 (m, 4 H), 3,23-3,18 (m, 1 H), 3,07-3,01 (m, 1 H), 2,83-2,79 (m, 2 H), 2,65-2,61 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H). LCMS 630 (M+H).
Ejemplo 73: hidrocloruro de (S)-6-(2-clorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo, 2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 143 - 145 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 9,67 (s, 1H), 8,36 - 8,32 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 2H), 7,54 - 7,43 (m, 3H), 7,27 - 7,22 (m, 3H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,00 (d, J= 7,6Hz, 1H), 5 6,79 - 6,75 (m, 1H), 4,78 (t, J= 6,0Hz, 1H), 3,86 - 3,70 (m, 5H), 3,69 - 3,24 (m, 12H), 3,22 - 3,09 (m, 2H), 3,07 - 2,98
(m, 2H). LCMS 554 [M+H]. Calculado para C33H36C0N5, 3,07 Acido clorhndrico 0,34 Acetato de etilo 0,04 Agua: C 59,23, H 6,06, N 10,05; Experimental C 59,17, H 6,05, N 10,05.
Ejemplo 74: hidrocloruro de (S)-6-(2-clorofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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10 Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo, piperidina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 164 - 167 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 10,10 (bs, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,36 - 8,32 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,53 - 7,43 (m, 3H), 7,26 - 7,20 (m, 3H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,00 (d, J=7,2Hz, 1H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 4,77 (t, J=6,8Hz, 1H), 3,51 -3,46 (m, 2H), 3,25 - 3,09 (m, 4H), 3,01 -2,96 (m, 2H), 2,93 -2,83 (m, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 15 5H), 1,41 -1,31 (m, 1H). LCMS 495 [M+H]. Calculado para C31H3-iClN4, 2,07 Acido clorhidrico 0,08 Acetato de etilo: C
65,13, H 5,88, N 9,70; Experimental C 65,13, H 5,84, N 9,69.
Ejemplo 75: hidrocloruro de 6-(2,4-diclorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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20 Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de 4-(6-(2,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo, 2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 208 - 212 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 9,70 (s, 1H), 8,39 - 8,31 (m, 2H), 7,85 - 7,80 (m, 2H), 7,71 - 7,69 (m, 1H), 7,58 - 7,46 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 3H), 7,05 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,80 - 4,75 (m, 1H), 3,88 - 3,00 (m, 21H). LCMS 588 [M+H]. Calculado para C33H35ChN5O3,1 Acido 25 clorhidrico. 0,3 Agua 0,2 Acetato de etilo: C 56,03, H 5,61, N 9,67; Experimental C 56,04, H 5,60, N 9,66.
Ejemplo 76: hidrocloruro de 6-(2,4-diclorofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de 4-(6-(2,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo, piperidina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 30 225 - 230 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 10,05 (bs, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,36 (d, J=6,4Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,83 -
7,80 (m, 2H), 7,72 - 7,70 (m, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 3H), 7,05 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,80 - 4,75 (m, 1H), 3,53 - 3,48 (m, 2H), 3,27 - 3,07 (m, 4H), 3,03 - 2,86 (m, 4H), 1,86 - 1,69 (m, 5H), 1,42 -1,38 (m, 1H). LCMS 529 [M+H]. Calculado para C31H30C12N4A1 Acido clorhidrico: C 61,44, H 5,34, N 9,24; Experimental C 61,45, H 5,32, N 9,31.
5
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 1-( 2-metoxietil)piperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como un solido amarillo. m.p.= 263-265°C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,61 (s, 1H), 8,33(s, 1H), 8,33-8,28 (m, 1H), 7,80 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,53-7,42 (m, 2H), 7,39 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 7,11 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,50-4,30 (br, 7H), 3,84-3,65 (br, 6H), 3,54-3,30 (br, 5H), 3,20-3,96 (m, 4H); LCMS m/e 600, 598 (M+1).
Ejemplo 78: hidrocloruro de (S)-6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[hiquinazolin-2- amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, piperidina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. m.p.= 120-125°C. 1H RMN (DMSO-d6 + 1 gota de D2O, 400 MHz) 8 8,31-8,27 (m, 2H), 7,75 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,37-7,33 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 3H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,04(d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,41(t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,60-3,10 (m, 4H), 2,95-2,83 (m, 4H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,73-1,53 (m, 4H). LCMS m/e 541 (M+H).
Ejemplo 79: hidrocloruro de (S)-6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilciclohexanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. m.p.= 167-172°C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 10,21 (s, br, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,33-8,28 (m, 1H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,38 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27-7,18 (m, 3H), 7,13-7,03 (m, 2H), 4,43 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 3,39-3,08 (m, 4H), 2,99 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,72 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 2,081,96 (m, 2H), 1,78 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 1,58 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 1,50-1,32 (m, 2H), 1,32-1,19 (m, 2H), 1,19-1,03 (m, 2H). LCMS m/e 569 (M+H).
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N -metilbutan-1-amina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como sal de HCl, m.p.= 146-153°C. 1H RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 10,23(br, s, 1H), 9,63(s, 1H), 8,33-8,28(m, 2H), 7,79(d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,45(m, 2H), 7,40-7,37(m, 1H), 7,33(t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,25-7,19(m, 3H), 7,12-7,04(m, 2H), 4,43(t, J= 6,0 Hz, 1H), 3,32-3,08(m, 5H), 3,05-2,94(m, 3H), 2,78(d, J= 5,2 Hz, 3H), 1,65(m, 2H), 1,36-1,26(m, 2H), 0,90(t, J= 7,2 Hz, 3H). LCMS m/e 543, 541, 272, 271.
Ejemplo 81: (S)-6-(3-bromofenil)-N-(4-(2-(metil(fenetil)amino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metil-2-feniletanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como sal de HCl, m.p.= 146-153°C. 1H RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 11,02(br, s, 1H), 9,77(s, 1H), 8,34(s, 1H), 8,33-8,28(m, 1H), 7,78(d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,44(m, 2H), 7,40-7,15(m, 10H), 7,15-7,02(m, 2H), 4,44(t, J= 6,0Hz, 1H), 3,42-3,31(m, 2H), 3,31-3,19(m, 2H), 3,16(t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,12-2,99(m, 4H), 2,86(d, J= 4,8 Hz, 3H); LCMS: 591, 589, 296, 295.
Ejemplo 82: (S)-6-(3,4-difluorofenil)-N-(4-(2-(2-metoxietilamino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 2-metoxietanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como sal de HCl; m.p.= 221-225°C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,70(s, 1H), 9,01(br, 2H), 8,36(s, 1H), 8,35-8,30(m, 1H), 7,80(d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,55-7,47(m, 2H), 7,37-7,18(m, 4H), 7,13-7,08(m, 1HO, 6,936,88 (br, m, 1H), 4,45(t, J= 6,8 Hz, 1H), 3,63(m, 5,2 Hz, 2H), 3,33(s, 3H), 3,20-3,10(m, 6H), 2,97-2,90(m, 2H). LCMS m/e 488 (M+1).
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como solido amarillo (44 %). M.p. = 190-192 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,75 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,37-7,25 (m, 4H), 7,11 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,46 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 3,83-2,75 (m, 6H), 3,65-3,48 (m, 6H), 3,39 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,17 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,08-3,03 (m, 2H). LCMS m/e 556 (M+H).
Ejemplo 84: hidrocloruro de (S)-6-(3,4-difluorofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, piperidina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como solido amarillo (38 %). M.p. = 163-165 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 6 9,78 (s, 1H), 8,37 (s, 1H),
8,32 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,37-7,23 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,46 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,21-3,16 (m, 4H), 3,06-3,02 (m, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,821,70 (m, 6H). LCMS m/e 497 (M+H).
Ejemplo 85: hidrocloruro de (S)-N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)- 6-(3,4-difluorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilciclohexanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como solido amarillo (35 %). M.p. = 96-98 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,11 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,44 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 3,36-3,16 (m, 5H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,79 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 1,97 (d, J=
9,2 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,48-1,13 (m, 6H). LCMS m/e 525 (M+H).
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 2-metoxietanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como solido amarillo (41 %). M.p. = 85-87 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,61 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,32 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,35-7,19 (m, 4H), 7,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,32-3,10 (m, 6H), 2,91-2,84 (m, 4H). LCMS m/e 487 (M+H).
Ejemplo 87: hidrocloruro de (S)-6-(3,4-difluorofenil)-N-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N,N-dimetilamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como solido amarillo (36 %). M.p. = 165-167 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,66 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,45 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,17 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,99-2,94 (m, 2H), 2,81 (d, J=
5,2 Hz, 6H). LCMS m/e 457 (M+H).
Ejemplo 88: hidrocloruro de (S)-6-(3,4-difluorofenil)-N-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilpiperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como solido amarillo (40 %). M.p. = 90-92 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,45 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,60 (br, 4H), 3,29-3,16 (m, 8H), 2,93 (t, J= 16,4 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H). LCMS m/e 512 (M+H).
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Ejemplo 89: hidrocloruro de (S)-N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-amina
Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilbutan-1-amina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como solido amarillo (35 %). M.p. = 130-132 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,37-7,25 (m, 4H), 7,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,45 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,29-3,14 (m, 4H), 3,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,79 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 1,711,66 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 2H), 0,92 (t, J= 7,6 Hz, 3H). LCMS m/e 499 (M+H).
Ejemplo 90: hidrocloruro de (R)-6-(3,4-difluorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como solido amarillo (44 %). M.p. = 190-192 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,71 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,37-7,25 (m, 4H), 7,11 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,45 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 3,83-2,74 (m, 6H), 3,65-3,48 (m, 6H), 3,39 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,17 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,07-3,03 (m, 2H). LCMS m/e 556 (M+H).
Ejemplo 91: hidrocloruro de (R)-6-(3,4-difluorofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, piperidina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como solido amarillo (39 %). M.p. = 165-167 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H),
8,32 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,37-7,24 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,46 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 3,25-3,17 (m, 4H), 3,07-3,03 (m, 2H), 2,94-2,84 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 6H). LCMS m/e 497 (M+H).
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, morfolina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como solido amarillo (38 %). M.p. = 97-99 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H),
8,32 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,11 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,45 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 3,69 (t, J= 12,4 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,53 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 3,18-3,12 (m, 4H), 2,96 (t, J= 8,8 Hz, 2H). LCMS m/e 499 (M+H).
Ejemplo 93: sal de hidrocloruro de (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(4-(2-(metil(fenetil)amino)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metil-2-feniletanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 135-145 °C; 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,50 (s, 1 H), 9,63 (s, 1 H), 8,32-8,30 (m, 2 H), 7,80-7,78 (m, 2 H), 7,50-7,43 (m, 2 H), 7,34-7,19 (m, 8 H), 7,05-6,99 (m, 2 H), 6,79-6,75 (m, 1 H), 4,46 (t, J= 6,8 Hz, 1 H), 3,38-3,33 (m, 2 H), 3,27-2,21 (m, 2 H), 3,18-3,14 (m, 2 H), 3,10-2,97 (m, 4 H), 2,87 (d, 3 H); LCMS m/e 529 (M+H).
Ejemplo 94: sal de hidrocloruro de (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(4-(2-(2-metoxietilamino)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 2-metoxietanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 198-201 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,64 (s, 1 H), 8,99 (bs, 2 H), 8,33-8,31(m, 2 H), 7,79-7,77 (m, 1 H), 7,51-7,45 (m, 2 H), 7,28-7,18 (m, 3 H), 7,06-7,00 (m, 2 H), 6,79-6,76 (m, 1 H), 4,65 (t, J= 6,4 Hz, 1 H), 3,61-3,58 (m, 2 H), 3,20-3,05 (m, 9 H), 2,92-2,88 (m, 2 H). LCMS m/e 469 (M+H).
Ejemplo 95: (R)-N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilciclohexanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado como sal de HCl; m.p.= 158-164°C. 1H RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 10,01 (br, s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,33-8,28 (m, 2H), 7,79(d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,30-7,18(m, 3H), 7,06-6,98(m, 2H), 6,80-6,75(m, 5 1H), 4,65 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 3,36-3,04 (m, 5H), 2,97 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,72 (d, J= 5,2 Hz, 3H), 2,06-1,94 (m, 2H),
1,78 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 1,61-1,18 (m, 6H). LCMS m/e 508 (M+H).
Ejemplo 96: sal de hidrocloruro de (S)-N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(3,4-difluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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10 Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilbutan-1-amina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 145-150 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,36 (s, 1 H), 9,64 (s, 1 H), 8,32-8,27 (m, 2 H), 7,78-7,76 (m, 2 H), 7,47 (s, 2 H), 7,31-7,21 (m, 4 H), 7,08-7,06 (m, 1 H), 6,89 (bs, 1 H), 4,46 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 3,28-3,11 (m, 5 H), 2,99-2,94 (m, 3 H), 2,75 (d, 3 H), 1,66-1,62 (m, 2 H), 1,30-1,27 (m, 2 H), 0,89 (t, J= 7,6 Hz, 3 H). 15 LCMS m/e 499 (M+H).
Ejemplo 97: sal de hidrocloruro de (S)-6-(4-bromofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(4-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- 20 ilamino)fenetilo, 1-(2-metoxietil)piperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 265-270 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,67 (s, 1 H), 8,31-8,27 (m, 2 H), 7,79-7,77 (m, 2 H), 7,48-7,42 (m, 4 H), 7,24-7,22 (m, 2 H), 7,09-7,02 (m, 2), 4,67 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 3,80-3,71 (m, 8 H), 3,55-3,40 (m, 2 H), 3,39-3,30 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 3,32-3,00 (m, 6 H). LCMS m/e 600 (M+H).
Ejemplo 98: sal de hidrocloruro de (S)-6-(4-bromofenil)-N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-5,6-
25 dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(4-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilbutan-1-amina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 170-175 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,62 (s, 2 H), 9,72 (s, 1 H), 8,31-8,27 (m, 2 30 H), 7,77-7,75 (m, 2 H), 7,49-7,41 (m, 3 H), 7,24-7,22 (d, 2 H), 7,09-7,02 (m, 3 H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,28-2,96
(m, 8 H), 2,75 (d, 3 H), 1,69-1,61 (m, 2 H), 1,33-1,26 (m, 2 H), 0,89 (t, J= 7,6 Hz, 3 H). LCMS m/e 543 (M+H).
5
10
15
20
25
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilbutan-1-amina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 164-166 °C. 1H RMN (DMSO-da) 400 MHz 8 10,65 (brs, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,32-8,35 (m, 2H), 7,79 (d, J= 8,6Hz, 2H), 7,51 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 8,6Hz, 2H), 7,02-7,08 (m, 5H), 4,46 (t, J= 6,2Hz, 1H), 3,13-3,18 (m, 5H), 2,99-3,03 (m, 3H), 2,79 (d, J= 5,0 Hz, 3H), 1,17 (t, J= 7,8Hz, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,27-1,32 (m, 3H), 0,91 (t, J= 7,4Hz, 3H) LCMS m/e 481 [M+H].
Ejemplo 100: (S)-6-(4-fluorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil) -5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 195-198 °C; H RMN (CDCl3/DMSO-d6) 400 MHz 8 8,37 (d, J= 7,0Hz, 1H), 8,03, (s, 1H), 7,73 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,63 (s, 3H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,34-7,37 (d, J= 7,0Hz, 1H) 1H), 8,01 (brs, 1H), 7,69 (d, , J= 6,6Hz, 2H), 7,58-7,59 (m, 2H), 7,35 (d, J= 8,6Hz, 2H), 7,12 (d, J= 7,0Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 2H), 7,01, 7,04 (m, 2H), 4,43 (t, J= 7,0Hz, 1H), 3,89-3,91 (m, 7H), 3,39(s, 5H), 3,28-3,30 (m, 2H), 2,02 (s, 2H). LCMS m/e 538 [M+H].
Ejemplo 101: (S)-6-(4-fluorofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, piperidina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 185-188 °C. 1H RMN (CDCla) 400 MHz 8 12,19 (brs, 1H), 10,89 (brs, 1H), 8,36 (brs, 1H), 8,01 (brs, 1H), 7,69 (d, , J= 6,6Hz, 2H), 7,58-7,59 (m, 2H), 7,35 (d, , J= 6,2Hz, 2H), 7,26 (d, , J= 2,7Hz, 1H, 7,11-7,12 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 3H), 4,14 (s, 1H), 3,63 (d, J= 10,5Hz), 3,31-3,33 (m, 3H), 3,12-3,17 (m, 3H), 2,74 (d, J= 11,2Hz, 2H), 2,36 (d, J= 12,1Hz, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,92-1,95 (m, 3H), 1,43-1,46 (m, 1H). LCMS m/e 479 [M+H].
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilciclohexanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir 5 el producto deseado. M.p. = 160-162 °C. 1H RMN (DMSO-da) 400 MHz 8 10,37 (brs, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,32-8,36 (m, 2H), 7,80 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,26 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,10-7,17 (m, 4H), 4,43 (t, J=6,6Hz, 1H), 3,273,30 (m, 5H), 3,01-3,13 (m, 2H), 2,73 (d, J=4,6 Hz, 3H), 2,03-2,09 (m, 2H), 1,99 (s, 1H), 1,81 (d, J=12,1 Hz, 2H), 1,61 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,40-1,44 (m, 3H), 1,27-1,32 (m, 3H), 1,09-1,17 (m, 2H). LCMS m/e 507 [M+H].
Ejemplo 103: sal de hidrocloruro de (S)-6-(4-bromofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-
10 dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(4-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, piperidina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 205-210 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 810,49 (s, 1 H), 9,69 (s, 1 H), 8,31-8,27 (m, 2 H), 7,7815 7,76 (m, 2 H), 7,50-7,42 (m, 3 H), 7,21-7,19 (m, 2 H), 7,09-7,02 (m, 3 H), 4,39 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 3,47-3,44 (d, 2 H),
3,21-3,14 (m, 3 H), 3,10-2,97 (m, 3 H), 2,90-2,81 (m, 2 H), 1,77-1,67 (m, 4 H), 1,37-1,34 (m, 2 H). LCMS m/e 541 (M+H).
Ejemplo 104: sal de hidrocloruro de (S)-6-(3,4-diclorofenil)-N-(4-(2-(metil(fenetil)amino)etil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
20
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metil-2-feniletanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 170-175 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,86 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 8,33-8,28 (m,
2 H), 7,78-7,76 (m, 2 H), 7,51-7,42 (m, 4 H), 7,34-7,21 (m, 6 H), 7,11-7,09 (m, 1 H), 7,02-7,00 (m, 1 H), 4,46 (t, J= 6,8
25 Hz, 1 H), 3,37-3,33 (m, 2 H), 3,27-2,21 (m, 2 H), 3,16-3,14 (m, 2 H), 3,08-2,99 (m, 4 H), 2,87 (d, 3 H). LCMS m/e 579 (M+H).
Ejemplo 105: sal de hidrocloruro de (S)-N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
Este se sintetizo utilizando (S)-4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo 30 metanosulfonato, N -metilbutan-1-amina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 135-145 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,52 (s, 2 H), 9,70 (s, 1 H), 8,33-8,28 (m,
2 H), 7,78-7,76 (m, 2 H), 7,51-7,42 (m, 4 H), 7,24-7,22 (d, 2 H), 7,11-7,09 (m, 1 H), 7,02-7,00 (m, 1 H), 4,46 (t, J= 6,4
5
10
15
20
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Ejemplo 106: sal de hidrocloruro de (S)-N-(4-(2-(ciclohexil(metil)amino)etil)fenil)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilciclohexanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 175-185 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,54 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 8,33-8,28 (m, 2 H), 7,78-7,76 (m, 2 H), 7,51-7,42 (m, 3 H), 7,25-7,23 (m, 2 H), 7,11-7,10 (d, 1 H), 7,02-7,00 (m, 1 H), 4,46 (t, J= 6,8 Hz, 1 H), 3,28-3,21 (m, 4 H), 3,00-2,98 (m, 2 H), 2,71-2,69 (d, 3 H), 2,09-1,96 (m, 2 H), 1,79 (d, J= 12 Hz, 2 H), 1,59 (d, J = 12,8 Hz, 2 H). 1,44-1,38 (m, 2 H), 1,26-1,06 (m, 4 H). LCMS m/e 557 (M+H).
Ejemplo 107: sal de hidrocloruro de (R)-6-(4-bromofenil)-N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(4-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilbutan-1-amina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para producir el producto deseado. M.p. = 140-145 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,38 (s, 2 H), 9,64 (s, 1 H), 8,31-8,28 (m, 2 H), 7,79-7,77 (m, 2 H), 7,48-7,43 (m, 3 H), 7,24-7,22 (d, 2 H), 7,10-7,03 (m, 3 H), 4,40 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,26-2,95 (m, 8 H), 2,76 (d, 3 H), 1,67-1,63 (m, 2 H), 1,33-1,27 (m, 2 H), 0,90 (t, J= 7,2 Hz, 3 H). LCMS m/e 543 (M+H).
Ejemplo 108: sal de hidrocloruro de (R)-6-(4-bromofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(4-bromofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, piperidina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2. M.p. = 170-175 °C.1H RMN
400 MHz (DMSO-da) 8 10,45 (s, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 8,31-8,28 (m, 2 H), 7,79-7,77 (m, 2 H), 7,49-7,43 (m, 3 H), 7,227,20 (m, 2 H), 7,10-7,03 (m, 3 H), 4,40 (t, J= 6,4 Hz, 1 H), 3,48-3,45 (d, 2 H), 3,22-3,14 (m, 3 H), 3,11-2,97 (m, 3 H), 2,89-2,85 (m, 2 H), 1,80-1,68 (m, 4 H), 1,41-1,30 (m, 2 H). LCMS m/e 541 (M+H).
Ejemplo 109: hidrocloruro de (S)-6-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- 5 amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo, piperidina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para dar un solido amarillo. M.p.=261- 263 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,72 (s, br, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,32-8,28 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10 7,50-7,44 (m, 2H), 7,31 (dd, J= 1,8, 4,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,11-7,08 (m, 3H), 4,42 (t, J = 6,2 Hz, 1H),
3,49(d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,32-2,84 (m, 8H), 1,79-1,68 (m, 5H), 1,38 (m, 1H). LCMS m/e 495 (M+H).
Ejemplo 110: hidrocloruro de (R)-N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina
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15 Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilbutan-1-amina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para dar un solido amarillo. M.p.=78-81 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,06 (s, br, 1H), 9,62 (s, br, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 4H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,78-6,75 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,272,94 (m, 8H), 2,77 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,32 -1,20 (m, 2H), 0,88 (m, 3H). LCMS m/e 481(M+H).
20 Ejemplo 111: hidrocloruro de (S)-N-(4-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo,
5
10
15
20
25
N-metilbutan-1-amina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para dar un solido amarillo. M.p.=75-77 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,90 (s, br, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,10 (m, 4H), 4,42 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 3,28-2,86 (m, 8H), 2,78 (d, J= 5,2 Hz, 3H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,33 -1,27 (m, 2H), 0,90 (t, J= 7,2 Hz, 3H). LCMS m/e 497(M+H).
Ejemplo 112: hidrocloruro de(S)-6-(4-clorofenN)-N-(4-(2-(cidohexN(metN)amino)etN)fenN)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen262
Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo, N-metilciclohexanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para dar un solido amarillo. M.p.=159-162 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,96 (s, br, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,23 (d, J= 8,8 Hz, 4H), 7,09 (m, 4H), 4,41 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 3,29-2,94 (m, 8H), 2,72 (d, J= 5,2 Hz, 3H), 2,03-1,10 (m, 10H). LCMS m/e 523(M+H).
Ejemplo 113: hidrocloruro de (S)-6-(4-clorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen263
Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenetilo, 1-(2-metoxietil)piperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para dar un solido amarillo. M.p.=261-263 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,63 (s, br, 1H), , 8,31-8,27 (m, 2H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,487,45 (m, 2H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,22 (d, J= 8,0 Hz , 2H), 7,09 (m, 4H), 4,41 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 3,78-3,36 (m, 13H), 3,28 (s, 3H), 3,16-2,99 (m, 5H). LCMS m/e 554(M+H).
Ejemplo 114: hidrocloruro de (S)-6-(3,4-diclorofenil)-N-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen264
Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilo piperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para dar un solido amarillo. M.p.=236-238 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,63 (s, 1H), , 8,33-8,29 (m, 2H), 7,79 (d, J= 8,0 Hz, 2H),
Ejemplo 115: hidrodoruro de (S)-6-(3,4-didorofenil)-N-(4-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
5
imagen265
Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 1-(2-metoxietil)piperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 2 para dar un solido amarillo. M.p.=248-250 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 5 9,63 (s, br, 1H), , 8,33-8,29 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,03-7,00 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 2H), 4,46 (t, J= 10 6,4 Hz, 1H), 3,78-3,36 (m, 17H), 3,15 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,01 (m, 2H). LCMS m/e 588 (M+H).
Los compuestos en la Tabla 4 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 3 como se describe en la presente memoria.
Tabla 4.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
116
r^N HN 6-fenil-N-(2-(piridin-4-il)etil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 378
117
.o HIST 6-fenil-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 384
118
Q HN^ 6-fenil-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 384
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
119
T HN N-isobutil-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 329
120
OH / J0 HN ^N 2-(2-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)etoxi)etanol 361
121
HN^ ^N N-(3-isopropoxipropil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 373
122
HN^7 N-ciclobutil-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 327
123
/' HN ^N N1,N1-dimetil-N4-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)butano-1,4- diamina 372
124
9 HN ^N N-(cidohexilmetil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 369
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
125
^0 HN^ 1-(3-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)propil)pirrolidin-2-ona 398
126
o HNJ 6-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 364
127
0 HN^ 6-fenil-N-(3-(piperidin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 398
128
f0H HNJ 4-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)butan-1-ol 345
129
N HN^ N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 381
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
130
i cN] N HN^ N*N N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propN)-6-fenN-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 413
131
HN^ N-(3-(2-metilpiperidin-1 -il)propil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina 412
132
nrO N-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 446
133
LnJ HN^ N1,N1-dietil-N5-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)pentano-1,5- diamina 414
134
i JN" HN ccj^ N1,N1-dimetil-N2-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)etano-1,2- diamina 344
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
135
Q HN^ N-(3-(azepan-1-il)propil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 412
136
HN^ N1,N1-dietil-N3-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)propano-1,3 - diamina 386
137
HN^ 6-fenil-N-propil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 315
138
C°] N HN^ N-(3-morfolinopropil)-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 400
139
rOH HNJ 2-(6-fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)etanol 317
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
140
\ / N HN^ N*N ci Cl N1-(6-(3,4-didorofenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-N)-N5,N5- dimetilpentano-1,5-diamina 454
141
HN^ N*N ci Cl 6-(3,4-didorofenN)-N-isopropil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-2-amina 383
142
Q HN^ N*N ci Cl 6-(3,4-diclorofenil)-N-(3-(piperidin-1-il)propil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 466
143
i 'jN- HN N^N ci Cl N1-(6-(3,4-didorofenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-N)-N2,N2- dimetilpropano-1,2-diamina 426
144
hnM^ N*N ci Cl 6-(3,4-diclorofenil)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 494
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
145
HIn N^N ci Cl N1-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N4,N4- dietilbutano-1,4-diamina 468
146
O HN^ N*N ci Cl N-(3-(azepan-1-il)propil)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-amina 480
Ejemplo 147: 2-amino-6-(4-dorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo
imagen266
*
Este se sintetizo como se describe en el procedimiento general 4.
5 Ejemplo 148: 2-amino-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1carbonitrilo
imagen267
Este se sintetizo mediante el procedimiento general 4 excepto que se utilizo 4-fenil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona en lugar de 4-(4-clorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona para dar 2-amino-6-fenil-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1- carbonitrilo. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 5 8,29 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,27 (dd, 2H), 7,18 (t, 10 J= 7,2 Hz, 4H), 7,09 (m, 3H), 6,72 (s, 2H), 4,24 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 14,8 y 7,2 Hz, 1H), 2,94 (dd, J= 14,8 y 5,2 Hz, 1H). LCMS m/e 298 (M+H).
imagen268
Este se sintetizo mediante el procedimiento general 4 excepto que se utilizo 4-(3,4-difluorofenil)-3,4-dihidronaftalen- 1(2H)-ona en lugar de 4-(4-dorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona para dar 2-amino-6-(3,4-difluorofenil)-5,6- 5 dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 8,30 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (d, J= 7,6 Hz, 4H), 6,86 (m, 1H), 6,75 (s, 2H), 4,27 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 14,8 y 7,6 Hz, 1H), 2,92 (dd, J= 15,2 y 4,8 Hz, 1H). LCMS m/e 334 (M+H).
Ejemplo 150: 2-amino-6-(2-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo
imagen269
10 Este se sintetizo mediante el procedimiento general 4 excepto que se utilizo 4-(2-clorofenil)-3,4-dihidronaftalen- 1(2H)-ona en lugar de 4-(4-clorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona para dar 2-amino-6-(2-clorofenil)-5,6- dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 8,34 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,44 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,26 (dt, J= 7,6 y 2 Hz, 1H), 7,21 (dt, J= 7,2 y 1,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 14,8 y 7,6 Hz, 1H), 2,94 (dd, J= 15,2 y 5,2 Hz, 1H). 15 LCMS m/e 332 (M+H).
Ejemplo 151: 2-amino-6-(2,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo
imagen270
Este se sintetizo utilizando el procedimiento general 4 excepto que se utilizo 4-(2,4-diclorofenil)-3,4-dihidronaftalen- 20 1(2H)-ona en lugar de 4-(4-clorofenil)-3 ,4-dihidronaftalen- 1(2H) -ona para producir 2-amino -6-(2,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo como un solido gris/verde. M.p. = 282-284°C. 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) 8: 8,33 (dd, J= 8 y 1,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,67 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 8,8 y 1,2 Hz, 1H), 7,44 (dt, J= 7,6 y 1,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8 y 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,02 (dd, J= 14,8 y 7,6 Hz, 1H), 2,94 (dd, J= 15,2 y 5,6 Hz, 1H). LCMS m/e 366 [M+H].
25 Ejemplo 152: 6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2-amina
imagen271
Este se sintetizo como se describe en el procedimiento general 5.
5
10
15
20
25
imagen272
Se sintetizo como se describe en el procedimiento general 5 excepto que se utilizo 2-amino-6-(2-clorofenil)-5,6- dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo en lugar de 2-amino-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1- carbonitrilo. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,73 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,61 (t, J = 6 Hz, 1H), 2,98 (d, J= 6 Hz, 2H). LCMS m/e 307 (M+H).
Ejemplo 154: 6-(3,4-difluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2-amina
imagen273
Se sintetizo como se describe en el procedimiento general 5 excepto que se utilizo 2-amino-6-(3,4-difluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo en lugar de 2-amino-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1- carbonitrilo como material de partida. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,86 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 4,27 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 2,98 (d, J= 5,6 Hz, 2H). LCMS m/e 309 (M+H).
Ejemplo 155: 6-fenil-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2-amina
imagen274
Se sintetizo como se describe en el procedimiento general 5 excepto que se utilizo 2-amino-6-fenil-5,6- dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo como material de partida. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 7,78 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,38 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,22 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 2,98 (m , 2H). LCMS m/e 273 (M+H).
Ejemplo 156: 6-(2,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2-amina
imagen275
Se sintetizo utilizando 2-amino-6-(2,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo (186 mg, 0,510 mmol) como se describe en el procedimiento general 5 para proporcionar 6-(2,4-diclorofenil)-5,6- dihidrobenzo[f]isoquinolin-2-amina como un solido blancuzco. M.p. = 189-193°C. 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) 8
7,83 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (dt, J= 7,2 y 1,2 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 7,6 y 1,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4 y 2,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,58 (t, J= 6 Hz, 1H), 2,98 (m, 2H). LCMS m/e 341 [M+H].
5
10
15
20
25
imagen276
Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
ilamino)fenetilo, 2-metoxietanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado. M.p. = 173-175 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,68 (s, 1 H), 8,99 (bs, 2 H), 8,33-8,31(m, 2 H), 7,73-7,69 (m, 2 H), 7,54-7,44 (m, 2 H), 7,29-7,24 (m, 3 H), 7,06-7,00 (m, 2 H), 6,85-6,78 (m, 2 H), 5,55 (bs, 2 H), 4,65 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 3,61 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 3,20-3,08 (m, 6 H), 2,98-2,94 (m, 2 H). LCMS m/e 469 (M+H).
Ejemplo 158: (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-((2-metoxietilamino)metil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen277
Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (K)-4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
ilamino)fenetilo, 2-metoxietanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado como sal de HCl; mp= 139-147°C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,76(s, 1H), 9,22(s, br, 2H), 8,36-8,33(m, 2H), 7,92(s, 1H), 7,81(d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,40(m, 2H), 7,37(t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,21(m, 2H), 7,16(d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,07-7,00(m, 2H), 6,78(t, J= 7,6 Hz, 1H), 4,65(t, J= 6,4 Hz, 1H), 4,11(s, 2H), 3,61(t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,27(s, 3H), 3,18-3,07(m, 4H). LCMS m/e 455 (M+H).
Ejemplo 159: (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil) -5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina
imagen278
Este se sintetizo utilizando el procedimiento general 6. 1H-RMN (DMSO-d6): 8 9,53 (s, 1 H), 8,37-8,34 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,62-7,60 (m, 1 H), 7,51-7,46 (m, 2 H), 7,30-7,19 (m, 3 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,82-6,79 (m, 2 H), 4,67 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 3,41 (t, J= 5,6 Hz, 2 H), 3,22-3,08 (m, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 2,74-2,70 (m, 2 H), 2,59-2,42 (m, 12 H). LCMS m/e 539 [M+H].
Ejemplo 160: hidrocloruro de (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina
imagen279
Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-
ilamino)fenetilo, piperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado. M.p. = 193-199 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 12,15 (bs, 1H), 9,76 - 9,65 (m, 3H), 8,38 - 8,34 (m, 2H),
7,83 (s, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 7,09 - 7,02 (m, 2H),
6,91 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 4,68 (t, J=6,8Hz, 1H), 3,83 - 3,77 (m, 2H), 3,62 - 3,30 (m, 8H), 3,26 - 3,08 5 (m, 4H). LCMS m/e 480 [M+H]. Calculado para C30H30FN5 2,71 Acido clorhndrico 2,04 Agua. 0,05 Acetato de etilo: C
58,55, H 6,05, N 11,30; Experimental C 58,55, H 6,05, N 11,31.
Ejemplo 161: hidrocloruro de (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen280
10 Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilo piperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado. M.p. = 182-186 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 11,96 (bs, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,38 -8,35 (m, 2H),
7,83 (s, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,34 - 7,22 (m, 3H), 7,09 - 7,03 (m, 2H),
6,92 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 4,68 (t, J=6,4Hz, 1H), 3,92 - 3,80 (m, 2H), 3,79 - 3,38 (m, 8H), 3,25 - 3,08 15 (m, 4H), 2,85 (s, 3H). LCMS m/e 494 [M+H]. Calculado para C31H32FN5A40 Acido clorhidrico 3,43 Agua. 0,14
Acetato de etilo: C 54,80, H 6,32, N 10,12; Experimental C 54,80, H 6,32, N 10,12.
Ejemplo 162: hidrocloruro de (R)-N-(3-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina
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20 Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilbutan-lamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado. M.p. = 163-167 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 10,69 (bs, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,38 - 8,34 (m, 2H),
7,83 (s, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,57 - 7,55 (m, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 7,09 - 7,02 (m, 2H),
6,92 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 1H), 4,68 (t, J=7,2Hz, 1H), 3,36 - 2,98 (m, 8H), 2,82 - 2,76 (m, 3H), 1,73 - 1,64 25 (m, 2H), 1,32 - 1,27 (m, 2H), 0,94 - 0,87 (m, 3H). LCMS m/e 481 [M+H]. Calculado para C3-iH33FN4,2,03 Acido
clormdrico 0,81 Agua: C 65,41, H 6,49, N 9,84; Experimental C 65,41, H 6,49, N 9,92.
Ejemplo 163: (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- 30 ilamino)fenetilo, piperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado. Solido amarillo (46 %). M.p. = 165-167 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,82 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,48 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,22 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 2H), 7,91 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,11 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 4,68 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 3,79 (br, 2H), 3,56-3,38 (m, 7H), 3,19-3,09 (m, 4H), 2,93 (t, J= 16,4 Hz, 2H). LCMS m/e 480 (M+H).
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 1-(2-metoxietil)piperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado as sal de hidrocloruro. M.p. = 148-150 °C. 1H RMN 400 MHz (CDCh) 8 8,42 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,59-7,54 (m, 2 H), 7,46-7,37 (m, 2 H), 7,29-7,25 (m, 1 H), 7,19-7,13 (m, 2 H), 7,09-7,04 (m, 2), 6,94-6,87 (m, 2 H), 6,75 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,52 (t, J= 5,2 Hz, 2 H), 3,35 (s, 2 H), 3,213,08 (m, 2 H), 2,86-2,82 (m, 2 H), 2,69-2,58 (m, 13 H). LCMS m/e 538 (M+H).
Ejemplo 165: hidrocloruro de (S)-6-(3,4-diclorofenil)-N-(3-(2-(metil(fenetil)amino)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metil-2-feniletanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado como sal de hidrocloruro. M.p. = 154 - 157 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 10,44 (brs, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,34 -8,29 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,68 -7,64 (m, 1H), 7,52 -7,41 (m, 4h), 7,33 -7,21 (m, 6H), 7,11 -7,08 (m, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,88 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,45 (t, J=6,4Hz, 1H), 3,46 - 3,35 (m, 2H), 3,33 - 3,24 (m, 2H), 3,19 - 3,12 (m, 2H), 3,09 - 2,99 (m, 4H), 2,90 (d, J=5,2Hz, 3H). LCMS m/e 579 [M+H]. Calculado para C35H32C12N4, 2,05 Acido clorhndrico 0,12 Acetato de etilo: C 64,09, H 5,31, N 8,43; Experimental C 64,10, H 5,30, N 8,43.
Ejemplo 166: hidrocloruro de (S)-6-(3,4-diclorofenil)-N-(3-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado como sal de hidrocloruro. M.p. = 220 - 225 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 12,25 (bs, 1H), 11,70 (bs, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,34 - 8,30 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,67 (d, J=9,6Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 3H), 7,28 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,89 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,46 (t, J=6,4Hz, 1H), 3,90 - 3,68 (m, 6H), 3,68- 3,32 (m, 8H), 3,28 (s, 3H), 3,18 - 3,12 (m, 2H), 3,11 - 3,05 (m, 2h). LCmS: 588 m/e [M+H]. Calculado para C33H35Cl2N5O,2,60 Acido clorhndrico. 1,42 Agua 0,03 Acetato de etilo: C 55,90, H 5,76, N 9,84; Experimental C 55,91, H 5,76, N 9,84.
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Ejemplo 167: hidrocloruro de (S)-6-(3,4-diclorofenil)-N-(3-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, piperidina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado como sal de hidrocloruro. M.p. = 165 - 169 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 10,32 (bs, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,35 - 8,30 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 3H), 7,44 - 7,42 (m, 1H), 7,28 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,86 (d, J=7,2Hz, 1H), 4,46 (t, J=6,0Hz, 1H), 3,53 - 3,48 (m, 2H), 3,28 - 3,13 (m, 4H), 3,09 -3,01 (m, 2H), 2,94 -2,84 (m, 2H), 1,81 -1,65 (m, 5H), 1,42 - 1,32 (m, 1H). LCMS m/e 529 [M+H]. Calculado para C3-iH30Cl2N42,08 Acido clorhfdrico. 0,04 Agua 0,33 Acetato de etilo: C 61,12, H 5,52, N 8,82; Experimental C 61,12, H 5,52, N 8,82.
Ejemplo 168: hidrocloruro de (S)-N-(3-(2-(butil(metil)amino)etil)fenil)-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (S)-4-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N -metilbutan-1-amina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado como sal de hidrocloruro. M.p. = 162 - 166 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 10,24 (bs, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,34 - 8,29 (m, 2H), 7,79 (bs, 1H), 7,68 - 7,65 (m, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 3H), 7,43 - 7,41 (m, 1H), 7,27 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,87 (d, J=8Hz, 1H), 4,46 (t, J=6,4Hz, 1H), 3,34 - 3,10 (m, 5H), 3,06 - 2,96 (m, 3H), 2,79 (t, J=4,8Hz, 3H) 1,68 - 1,59 (m, 2H), 1,32 - 1,24 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,6Hz, 3H). LCMS m/e 531 [M+H]. Calculado para C3-iH32Cl2N4,1,93 Acido clorhfdrico. 0,30 Agua 0,17 Acetato de etilo: C 61,15, H 5,81, N 9,00; Experimental C 61,15, H 5,82, N 9,00.
Ejemplo 169 (R)-2-(2-fluoro-5-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etano
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Este se sintetizo utilizando (R,E)-2-((dimetilamino)metileno)-4-(2-fluorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona, y 1-(4- fluoro-3-(2-hidroxietil)fenil)guanidina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado. M.p. = 140-141 °C. 1H 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,51 (s, 1 H), 8,32-8,29 (m, 2 H), 7,7 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,51-7,49 (m, 2 H), 7,29-7,15 (m, 2 H), 7,18-7,01 (m, 3 H), 6,80 (t, 1 H), 4,64 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,78 (m, 2H). LCMS m/e 430 (M+H).
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Este se sintetizo utilizando (R)-2-(2-fluoro-5-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etanol y cloruro de metanosulfonilo como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado. M.p. = 99-100 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,58 (s, 1 H), 8,32-8,28 (m, 2 H), 7,82-7,81 (m, 1 H), 7,72-7,68 (m, 1 H), 7,51-7,42 (m, 2 H), 7,26-7,11 (m, 3 H), 7,04-7,01 (m, 2 H), 6,77 (t, 1 H), 4,64 (t, J= 6,8Hz, 1H), 4,44-4,40 (m, 2H), 3,19-2,94 (m, 7H). LCMS m/e 508 (M+H) = 508.
Ejemplo 171: sal de hidrocloruro de (R)-N-(3-(2-(butilamino)etil)-4-fluorofenil)-6-(2-fluorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-2-fluoro-5-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, butilamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado. M.p. = 180-185 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,71 (s, 1 H), 9,10 (bs, 2 H), 8,32-8,30 (m, 2 H), 7,80
7,83 (d, 1 H), 7,79-7,68 (m. 1 H), 7,56-7,44 (m, 2 H), 7,28-7,14 (m, 3 H), 7,05-7,00 (m, 2 H), 6,78 (t, 1 H), 5,0 (bs, 2 H), 4,65 (t, J= 6,4 Hz, 1 H), 3,20-2,91 (m, 9 H), 1,64-1,56 (m, 2 H), 1,35-1,27 (m, 2 H), 0,87 (t. J= 7,2 Hz, 3 H). LCMS m/e 485 (M+H).
Ejemplo 172: sal de hidrocloruro de (R)-N-(3-(2-(butil(metil)amino)etil)-4-fluorofenil)-6-(2-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-2-fluoro-5-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilbutan-1-amina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el

producto deseado. M.p. = 125-130 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,66 (bs, 1 H), 9,69 (s, 1 H), 8,36-8,31 (m, 2

H), 7,86-7,83 (m, 1 H), 7,69-7,65 (m. 1 H), 7,50-7,44 (m, 2 H), 7,28-7,15 (m, 3 H), 7,05-7,00 (m, 2 H), 6,80-6,76 (m, 1

H), 5,0 (bs, 2 H), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,31-2,99 (m, 8 H), 2,81-2,80 (d, 3 H), 1,69-1,61 (m, 2 H), 1,31-1,25 (m, 2
H), 0,87 (t. J= 7,2 Hz, 3 H). LCMS m/e 499 (M+H).
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-2-fluoro-5-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 2-metoxietanamina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado. M.p. = 131-132 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,82 (s, 1 H), 9,29 (s, 2 H), 8,35-8,33 (m, 2 H), 7,80-7,78 (m, 1 H). 7,45-7,70 (m, 1 H), 7,60-7,55 (m, 1 H), 7,51-7,47 (m, 1 H), 7,31-7,17 (m, 3 H), 7,08-7,03 (m, 2 H), 6,83-6,78 (m, 1 H), 4,68 (t, J= 6,8 Hz, 1 H), 3,65 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,23-3,04 (m, 9 H). LCMS m/e 487 (M+H) = 487.
Ejemplo 174: sal de hidrocloruro de (R)-N-(4-fluoro-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-6-(2-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-2-fluoro-5-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, N-metilpiperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado. M.p. = 225-229 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,69 (s, 1 H), 8,36-8,34 (m, 2 H), 7,88-7,86 (m, 1 H), 7,70-7,69 (m. 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,50-7,46 (m, 1 H), 7,30-7,17 (m, 3 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,82-6,78 (m, 1 H), 4,67 (t, J= 6,8 Hz, 1 H), 3,89-3,68 (m, 4 H), 3,45-3,35 (m, 6 H), 3,23-3,00 (m, 4 H), 2,85 (s, 3 H). LCMS m/e 512 (M+H).
Ejemplo 175: sal de hidrocloruro de (R)-N-(4-fluoro-3-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-6-(2-fluorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
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Este se sintetizo utilizando metanosulfonato de (R)-2-fluoro-5-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilamino)fenetilo, 1-(2-metoxietil)piperazina y trietilamina como se describe en el procedimiento general 6 para producir el producto deseado. M.p. = 199-201 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,73 (s, 1 H), 8,35-8,33 (m, 2 H), 7,88-7,86 (m, 1 H). 7,71-7,68 (m, 1 H), 7,60 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7,50-7,46 (m, 1 H), 7,30-7,18 (m, 3 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,82-6,78 (m, 1 H), 4,67 (t, J= 6,8 Hz, 1 H), 3,89-3,73 (m, 6 H), 3,69-3,54 (m, 4 H), 3,43-3,37 (m, 4 H), 3,31 (s, 3 H), 3,23-3,08 (m, 4 H) LCMS m/e 556 (M+H).
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Este se sintetizo utilizando el procedimiento general 6 excepto que se hizo reaccionar (R,E)-2- ((dimetilamino)metileno)-4-(2-fluorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona con 1 -(3-(hidroximetil)fenil)guanidina para dar 5 (R)-(3-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)metanol M.p. = 158-159 °C. ^H RMN 400 MHz (DMSO-da) 8 9,57 (s, 1 H), 8,41-8,39 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,70-7,68 (m, 1 H), 7,53-7,45 (m, 2 H), 7,29-7,21 (m, 3 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,91-6,89 (d, 1 H), 6,81-6,77 (m, 1 H), 5,19 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 4,67 (t, J= 6,8 Hz, 1 H), 4,52 (d, J= 5,2 Hz, 2 H), 3,22-3,02 (m, 2 H). LCMS m/e 398 (M+H).
Ejemplo 177: (R)-2-(2-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etanol.
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Este se sintetizo utilizando el procedimiento general 6 excepto que se hizo reaccionar (R,E)-2- ((dimetilamino)metileno)-4-(2-fluorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona con 1-(2-(2-hidroxietil)fenil)guanidina para dar (R)-2-(2-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)etanol. M.p. = 162-163 °C. '1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,05 (s, 1 H), 8,23-8,21 (m, 2 H), 7,81-7,79 (d, 1 H), 7,46-7,43 (m, 2 H), 7,30-7,22 (m, 4 H), 7,06-7,02 15 (m, 3H), 6,82-6,77 (m, 1 H), 5,21 (t, J= 4,4 Hz, 1 H), 4,65 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,70-3,66 (m, 2 H), 3,19-3,04 (m, 2 H),
2,18 (t, J = 6,0 Hz, 2 H). LCMS m/e 412 (M+H).
Ejemplo 178: hidrocloruro de (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-((2-metoxietilamino)metil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 2-amina
imagen297
20 Este se sintetizo utilizando el procedimiento general 6 excepto que se hizo reaccionar metanosulfonato de (R)-3-(6- (2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)bencilo con 2-metoxietanamina para dar hidrocloruro de (R)-6- (2-fluorofenil)-N-(3-((2-metoxietilamino)metil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p. = 158 - 163 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 8 9,80 (s, 1H), 9,25 (bs, 2H), 8,39 - 8,37 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 1H), 7,40 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 2H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,83 - 25 6,78 (m, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 4,68 (t, J=6,8Hz, 1H), 4,14 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,64 (t, J=4,8Hz, 2H), 3,30 (s, 3H),
3,25 - 3,06 (m, 4H). LCMS m/e 455 [M+H]. Calculado para C28H27FON4, 2,24 Acido clorhndrico. 0,23 Agua: C 62,24, H 5,54, N 10,37; Experimental C 62,24, H 5,54, N 10,29.
imagen298
Este se sintetizo utilizando el procedimiento general 6 excepto que se hizo reaccionar metanosulfonato de (R)-3-(6- 5 (2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)bencilo con 1-(2-metoxietil)piperazina para dar hidrocloruro de (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-((4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina. M.p. = 173
- 178 °C. 1H RMN (DMSO) 400 MHz 5 9,83 (s, 1H), 8,38 - 8,34 (m, 2H), 7,95 - 7,89 (m, 2H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 7,52
- 7,41 (m, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 4,68 (t, J=6,8Hz, 1H), 4,38 (bs, 2H), 3,76
- 3,32 (m, 12H), 3,28 (s, 3H), 3,26 - 3,10 (m, 4H). LCMS m/e 524 [M+H]. Calculado para C32H34FON5 3,11 Acido 10 clor^drico 0,30 Agua 1,40 Metanol: C 58,37, H 6,35, N 10,19; Experimental C 58,37, H 6,35, N 10,19.
Ejemplo 180: 6-(3,4-diclorofenil)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propilamino)-5,6-dihidrobenzo [f]isoquinolina-1 -carbonitrilo
imagen299
Este se sintetizo utilizando el procedimiento general 7 excepto que se utilizo 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina para producirel producto deseado. M.p. = 104-110°C. 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) 5: 8,30 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,50 (m, 15 3H), 7,41 (d, J= 2Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,43 (m,
2H), 3,09 (dd, J = 15,2 y 6,8 Hz, 1H), 2,93 (dd, J= 15,2 y 5,2 Hz, 1H), 2,68 (m, 6H), 1,76 (m, 6H). LCMS m/e 477 [M+H].
Los compuestos en la Tabla 5 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 8 como se describe en la presente memoria.
20 Tabla 5.
imagen300
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
182
0 X ^ ^ ^ N^N Cl 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 3-morfolinopropilo 513
183
0 X ^ ^ HN O'Y^i 1 l[ J N^N y^ci Cl 6-(3,4-didorofenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 4-(piridin-4-il)bencilo 553
184
0 X ^ ^ ^ HN N^N XX Cl 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 3-(piperidin-1-il)propilo 511
185
0 o=^ z=\ o z^_Hi ° 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 2-morfolinoetilo 499
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
186
0 1 hnAo^-n- nAn Cl 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 2-(dimetilamino)etilo 457
187
° nrN' N^N Cl 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 4-(dimetilamino)fenetilo 533
188
0 HN^O^Nr^j N^N l^^OH Cl 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 4-(hidroximetil)bencilo 506
189
0 X Q HN (J^ ^ N^N Cl 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 2-metoxietilo 445
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
190
Q——{ \-z jO ^=0 O 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 2-metilbencilo 491
191
0 X ^ / HN O^^ N^N Cl 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de propilo 429
192
0 N^N Cl 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 4-etilbencilo 505
193
N^N Cl Cl 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 2-clorofenetilo 525
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
194
/ \ o o o 0=( z=x o 6-(3,4-didorofenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 3,4-dimetoxifenetilo 551
195
p o 0=^ Z=\ o eX\ >aM- Z 6-(3,4-didorofenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de piridin-3-ilmetilo 478
196
0 X ^ ^ ^ HN 0^Vs/^N'^ N^N ^ Cl 6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 3-(dietilamino)propilo 500
197
0 X / HN 0 N^N Cl 6-(3,4-didorofenN)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de metilo 401
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
198
N^N X Cl 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 2-(piridin-2-il)etilo 492
199
0 N^N Cl 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de isobutilo 443
200
. *7 „VCC N^N Cl 6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 2-(etil(m-tolil)amino)etilo 548
201
N^N Cl 6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 3-(trifluorometil)fenetilo 559
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
202
hnAo^O N^N Cl 6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 2-(piperidin-1-il)etilo 498
203
N^N CF3 Cl 6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 2-(trifluorometil)fenetilo 559
204
° rrCF! N^N Cl 6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de 4-(trifluorometil)fenetilo 559
205
0 N^N ^ ^Cl Cl 6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- ilcarbamato de ciclopentilmetilo 469
Los compuestos en la Tabla 6 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 8 excepto que se utilizan diferentes aminas en lugar de utilizar diferentes alcoholes como se describe en el procedimiento general 8.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
206
0 x ^ ^ T H [1 j N Cl 1-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-3- (piridin-3-ilmetil)urea 477
207
O X H wN N^N Cl 1 -(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-3-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)urea 494
208
0 x ^ HN N CF3 T H N^N Cl 1-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-3- (2,2,2-trifluoroetil)urea 468
209
0 HN^N^^| O NXN o^Y ^ Cl N-(6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-4-(2- morfolino-2-oxoetil)piperazina-1-carboxamida 582
Los compuestos en la Tabla 7 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 8 excepto que se utilizo 2-amino-65 (3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolina-1-carbonitrilo en lugar de 6-(3,4-diclorofenil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina como se describe en el procedimiento general 8. Tabla 7.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
210
0 HN^O^r^ A Cl 1-ciano-6-(3,4-didorofenN)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinoNn-2- ilcarbamato de 4-metilbencilo 515
211
hi-ActAA y^ci Cl 1-ciano-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2- ilcarbamato de 2-metilfenetilo 529
212
^o-8-f O \=Z ^=0 o * o 1-dano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinoNn-2- ilcarbamato de 3-(piperidin-1 -il)propilo 536
213
0 A, Cl 1-ciano-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2- ilcarbamato de 3-(trifluorometil)fenetilo 583
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
214
o \=z )=o o o o \ / 1- ciano-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f] isoquinolin - 2- ilcarbamato de 3,4-dimetoxifenetilo 575
215
Q-Ov!W_i O \=Z ^=o o —z \ 1-ciano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinoNn-2- ilcarbamato de 3-(dimetilamino)propilo 496
216
0 CFg nO-n kj y^ci Cl 1-ciano-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2- ilcarbamato de 2-(trifluorometil)bencilo 569
217
n^A y^ci Cl 1-ciano-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2- ilcarbamato de 2-metoxifenetilo 545
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
218
nc^n Kj Cl 1-ciano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinoNn-2- ilcarbamato de 2-metilbencilo 515
219
xxP cj? Cl 1-ciano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinoNn-2- ilcarbamato de 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo 527
220
0 Ou Cl 1-ciano-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2- ilcarbamato de 4-terc-butilbencilo 557
221
° 1^1 HN^O^^Ssl c^y y^ci Cl 1-ciano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinoNn-2- ilcarbamato de 2-(piridin-2-il)etilo 516
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
222
sA Cl y^ci Cl 1-ciano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinolin-2- ilcarbamato de 2-clorofenetilo 549
223
0 Cl 1-dano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinolin-2- ilcarbamato de 3,4-difluorobencilo 537
224
0 y^ci Cl 1-ciano-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2- ilcarbamato de 3-metilbencilo 515
225
0 y^ci Cl 1-ciano-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2- ilcarbamato de naftalen-2-ilmetilo 551
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
226
0 x ^ ^ HN cr^ c?y Cl 1-ciano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinolin-2- ilcarbamato de butilo 467
227
HN^oX/ sA y^ci Cl 1-dano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinolin-2- ilcarbamato de pentan-3-ilo 481
228
0 c?y y^ci Cl 1-ciano-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2- ilcarbamato de ciclopentilmetilo 493
229
O r-NH Cl 1-dano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinolin-2- ilcarbamato de 2-(1H-indol-3-il)etilo 554
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
230
° °c HN^O^Y] y^ci Cl 1-ciano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinoNn-2- ilcarbamato de 2-metoxibencilo 531
231
hnio^XCF3 Cl 1-ciano-6-(3,4-diclorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]isoquinolin-2- ilcarbamato de 4-(trifluorometil)fenetilo 583
232
o^vRj5 2)=/v/y^ o \=z y=o o * 0 1-dano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinoNn-2- ilcarbamato de 3-morfolinopropilo 538
233
„«8-f O \=Z )=o o * 1-dano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinoNn-2- ilcarbamato de propilo 453
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
234
° 1 sA y^ci Cl 1-dano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinoNn-2- ilcarbamato de isopropilo 453
235
0 Noiv^ ^^CF3 A Cl 1-dano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinolin-2- ilcarbamato de 4-(trifluorometil)bencilo 569
236
o r^u" JDiN A Cl 1-dano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinolin-2- ilcarbamato de 1 -metilpiperidin-4-ilo 508
237
O P o 0=( z=\ o i|/yrlo sTVO^ 1-dano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinolin-2- ilcarbamato de 4-clorobencilo 535
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
238
0 JXr Q Cl Cl 1-ciano-6-(3,4-didorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f|isoquinoNn-2- ilcarbamato de (6-clorobenzo[b]tiofen-3-il)metilo 591
Los compuestos en la Tabla 8 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 9 como se describe en la presente memoria.
Tabla 8.
5
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
239
''"NH N^"N H N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 281
240
1 0 N 6 N^N H 2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina- 6,4'-piperidina] 433,612
241
HN^ N^N H N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 378,534
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
242
Y / HN N^N H N-(2-isopropoxietil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 353,481
243
0 H 2-[4-(2-fluorobencil)piperazin-1-il]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidina] 444,567
244
9 HIY N^N H N-(bifenil-4-ilmetil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 433,567
245
HN N^N H N-(3-fenilpropil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 385,525
246
F N^N 0 N N^N H 2-{4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazin-1-M}-5H- espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidina] 482,524
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
247
b HIST N^N H N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 362,448
248
00 HI'T N^N H N-[2-(2-metoxifenil)etil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 401,524
249
'Op HIST N^N H N-(3-metoxibencil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 387,497
250
r °Y° 0 N N^N H 4-(5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-il)piperazina-1- carboxilato de etilo 408,517
251
Ci J> HINT N^N H N-(2,4-diclorobencil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 426,361
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
252
Cl £ HN N^N H N-(4-clorobencil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 391,916
253
XX HN^ N^N H N-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]- 2-amina 399,551
254
N^N H N,N-dimetil-N-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4-piperidin]-2- ilpropano-1,3-diamina 352,496
255
X? £ HN N^N H N-(4-fenoxibencil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 449,567
256
o hK N^N H N-(2-morfolin-4-iletil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 380,506
257
? HN N^N •9 H N-(cidohexilmetil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 363,519
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
258
O Hfsr N^N H N-(2-pirrolidin-1-iletil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]-2- amina 364,507
259
F “TO N^N H N-(3-cloro-4-fluorobencil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]- 2-amina 409,907
260
9 „/ N^N H N-(2-fenoxietil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 387,497
261
9 N^N H N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 375,49
262
.v N^N H N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil)-5H- espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 415,507
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
263
Y'O HNT N^N H N-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4'- piperidin]-2-amina 441,469
264
Ci y HN^ N^N H N-(3,4-diclorobencil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 426,361
265
HK N^N H N-(3-cloro-2-metilbencil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]- 2-amina 405,943
266
XT N H 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfoNn-4-N]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidina] 365,492
267
O r*o 0 N N^N H 2-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]-5H- espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidina] 447,596
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
268
N^N H N-(1-metilpiperidin-4-N)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]-2- amina 364,507
269
9 HN N^N H N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 365,492
270
JO HN^ N^N H N-(2-piridin-3-iletil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 372,486
271
1 X 1 N^N H N-[3-(dimetilamino)propil]-N',N-dimetil-N-5H- espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-ilpropano-1,3-diamina 437,644
272
.-O'0" HN' N^>N H trans-4-(5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]-2- ilamino)ciclohexanol 365,492
273
,o 0 N H 2-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperazin-1-il]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina- 6,4'-piperidina] 463,638
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
274
or N^N H N-(4-metilcidohexN)-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4'-piperidin]-2- amina 363,519
275
N. 0 N N^N H 2-[4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazin-1-il]-5H- espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidina] 482,428
276
°X) HN^ N^N H N-[2-(2-clorofenil)etil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 405,943
277
O N^N H N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 372,486
278
IZ Y \ N,N,2,2-tetrametil-N'-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- ilpropano-1,3-diamina 380,55
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
279
? HN N^N H N-(3-metilbencil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 371,498
280
OH 6 N^N H 2-[1-(5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]-2-N)piperidin-4- il]etanol 379,518
281
0 N^N H 2-[4-(5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-il)piperazin-1- il]nicotinonitrilo 438,547
282
Xf YM N"^N H N-[2-(4-bromofenil)etil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 450,394
283
N^N H N-(bifenil-2-ilmetil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 433,567
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
284
°'p 0 N^N H 2-[4-(2-dorobencil)piperazin-1-il]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidina] 461,022
285
T Hi\r N^N H N-(4-isopropNbendl)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]-2- amina 399,551
286
HN N^N H N-(2,3-dimetilbencil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 385,525
287
F :*Ti HN^ N^N H N-[3-(trifluorometil)bencil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 425,469
288
9 HN N^N H N-(cicloheptilmetil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 377,546
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
289
HN^ N^N H N-(1-naftilmetil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 407,53
290
9 'V N^N H N-bencil-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 371,498
291
Q HN'^ N^N H N-(3-azepan-1-ilpropil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 406,587
292
F $ N^N H 2-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidina] 403,464
293
N^N H N-(1-bencilpiperidin-4-il)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]- 2-amina 440,603
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
294
?? HN N^N H N-[2-(2,6-didorofenN)etN]-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4-piperidin]- 2-amina 440,388
295
9- a N N^N H 2-(4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidina] 414,526
296
iz X )—z N-(3-piperidin-1-ilpropil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]- 2-amina 392,56
297
9 N^N H 2-(4-bencilpiperidin-1-il)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidina] 425,588
298
0 N^N H 2-[4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidina] 427,565
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
299
s-Y>c| HNT N^N H N-[(5-doro-1-benzotien-3-il)metil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidin]-2-amina 448,003
300
9 -N YN HFT N^N H N-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina- 6,4'-piperidin]-2-amina 411,522
301
O N^N H 2-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidina] 440,603
302
1 P 0 N N^N H 2-[4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina- 6,4'-piperidina] 433,612
303
F P 0 rr N^N H 2-[4-(4-fluorofenN)piperazin-1-N]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidina] 430,54
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
304
r1 „/ N^N H N-(2-propoxietil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 353,481
305
HN H N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-5H- espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 415,507
306
/°^° HN N^N H N-[2-(4-bendlpiperazin-1-N)etil]-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4- piperidin]-2-amina 469,644
307
/ HN N^N H N,N-dietN-N-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]-2-Npropano- 1,3-diamina 380,55
308
nh2 y HN N^N H 2.2- dimetN-N-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4-piperidin]-2-ilpropano- 1.3- diamina 352,496
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
309
p' 0 N^N H 2-[4-(4-metoxibencil)piperazin-1-il]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidina] 456,602
310
jp N^N H N-(4-terc-butilcidohexil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]- 2-amina 405,599
311
iz X )—z z^l N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 361,463
312
JOH / HN N^N H 2-metil-4-(5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]-2- ilamino)butan-1-ol 353,481
313
N^M O H N-(1-bencilpirrolidin-3-il)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]- 2-amina 426,576
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
314
O N^N H 4-(5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]-2-ilamino)piperidina-1- carboxilato de etilo 422,543
315
it N^N H N-[1-(metoximetil)propil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]- 2-amina 353,481
316
? HN N^N H N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 351,465
317
\ jC HN^ N^N H N~1~,N~1~dimetil-N~2~-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]- 2-ilpropano-1,2-diamina 352,496
318
^r-OH HN H 2-[4-(5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]-2- ilamino)fenil]etanol 387,497
Los compuestos en la Tabla 9 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 10 como se describe en la presente memoria.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
319
qX •to 1'-[(2-dorofenN)carbonN]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4- piperidin]-2-amina 419,9265
320
HN/ A. A 1'-acetil-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 323,4121
321
cX N-metil-1'-(fenilcarbonil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 385,4815
322
HN/ Xx 1'-[(3-doro-4-fluorofeml)carboml]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna- 6,4'-piperidin]-2-amina 437,917
323
HN/ A. Xx N-metiM'-[(3-metilfeml)carboml]-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4- piperidin]-2-amina 399,508
324
HN/ N-metiM'-{[3-(trifluorometN)feml]carbonN}-5H-espiro[benzo[h]quinazolina- 6,4'-piperidin]-2-amina 453,4794
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
325
HN/ x N-metiM-{[4-(trifluorometN)fenN]carbonN}-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna- 6,4'-piperidin]-2-amina 453,4794
326
HN/ 1'-[(3,4-didorofeml)carbonN]-N-metN-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4- piperidin]-2-amina 454,3716
327
HN/ 4-{[2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-1'- il]carbonil}benzonitrilo 410,4909
328
HN^ * \x 1-[(3-fluorofeml)carbonN]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4- piperidin]-2-amina 403,4719
329
s' "XX 1-[(4-fluorofeml)carbonN]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4- piperidin]-2-amina 403,4719
330
HN^ X N-metiM-[(4-metilfeml)carbonN]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidin]-2-amina 399,508
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
331
HN^ ccV" •TX 1'-[(4-dorofeml)carbonN]-N-metN-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4'- piperidin]-2-amina 419,9265
332
HN^ A) 1'-[(3-metoxifenil)carbonil]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 415,5074
333
HN/ A 1'-[(3,4-dimetoxifenil)carbonil]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina- 6,4'-piperidin]-2-amina 445,5334
334
ro N-metiM-[(2-metilfeml)carbonN]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidin]-2-amina 399,508
335
HN'^ * 3-{[2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4-piperidin]-1- il]carbonil}benzonitrilo 410,4909
336
hn'' "" \kk N-(4-{[2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]- 1'-il]carbonil}fenil)acetamida 442,5328
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
337
C) N-metil-1'-(fenilacetil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 399,508
338
HN/ N-metiM-[(4-fenoxifeml)carbonil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidin]-2-amina 477,5768
339
Xy 1-[(3-dorofeml)carbonil]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 419,9265
340
N-metiM-(naftalen-2-ilcarbonil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidin]-2-amina 435,5401
341
HN^ Xx 1-[(4-metoxifenil)carbonil]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 415,5074
342
X 00 1-[(2-fluorofenil)carbonil]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidin]-2-amina 403,4719
Los compuestos en la Tabla 10 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 11 como se describe en la
presente memoria. Tabla 10.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
343
hh'^ oi N-metil-1'-(2-metilbencil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 385,52452
344
A A N-metil-1'-[3-(trifluorometil)bencil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 439,4959
345
:xf 1'-(3,4-diclorobencil)-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]- 2-amina 440,38806
346
HN'^ nAn a! 1'-(2-clorobencil)-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 405,943
347
HN/ A A" N-metil-1'-[4-(trifluorometil)bencil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 439,4959
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
348
\ / 1'-(3,4-dimetoxibendl)-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidin]-2-amina 431,5499
349
N'^N k 1'-etil-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 309,42856
350
HN^ A, jy N-metil-1'-(4-metilbencil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 385,52452
351
V 1'-(3-fluorobencil)-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 389,4884
352
"XrJ' 1'-(3-metoxibencil)-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 401,52392
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
353
HN^ 1'-bencil-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 371,49794
354
& 3-{[2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4-piperidin]-1- il]metil}benzonitrilo 396,5074
355
HN^ A 4-{[2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4-piperidin]-1- il]metil}benzonitrilo 396,5074
356
X 1'-(4-dorobendl)-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]-2- amina 405,943
357
A N-metil-1'-(3-metilbencil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 385,52452
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
358
HU"''''' 1'-(4-fluorobendl)-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]-2- amina 389,4884
359
„A N^>N Xt1 1'-(3-doro-4-fluorobendl)-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 423,93346
360
HN^ a! 1'-(2-fluorobencil)-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 389,4884
361
WH'^’ A N-metil-1'-(2-feniletil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 385,52452
362
1 A 1'-(4-metoxibencil)-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 401,52392
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
363
juy H N-(4-{[2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]-1- il]metil}fenil)acetamida 428,54926
364
HN^ N-metil-1'-(naftalen-2-ilmetil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]- 2-amina 421,55662
365
HN^ XT' 1'-(3-clorobencil)-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 405,943
366
oa N-metil-1'-(4-fenoxibencil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 463,5933
Los compuestos en la Tabla 11 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 12 como se describe en la presente memoria.
Tabla 11.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
367
A ^ j ^ A 1'-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 481,5871
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
368
„A A. 1 o^s^=o i. 1- [(3-fluorofenN)sulfoml]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]- 2- amina 439,5256
369
HN^ A I 5 Cl 1'-[(4-dorofenil)sulfonil]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 455,9802
370
„A 1 9 1'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]- 2-amina 439,5256
371
A o-l-o <^x Cl 1'-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 490,4253
372
HN"^ o-Uo a N-metil-1'-[(2-metilfenil)sulfonil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 435,5617
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
373
A, i o^=s^=o CV N-metiM-{[3-(trifluorometil)feml]sulfoml}-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidin]-2-amina 489,5331
374
HN/ f-k 1 ? N-metil-1'-[(4-metilfenil)sulfonil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 435,5617
375
X 1 X 3-{[2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-1'- il]sulfonil}benzonitrilo 446,5446
376
HN^ A i 5 i 4-{[2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-1'- il]sulfonil}benzonitrilo 446,5446
377
nX 0=1=0 o, F 1'-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 473,9707
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
378
n' TJ''' 1 o^=s= e =0 r 1-[(2-dorofenN)sulfonil]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]-2- amina 455,9802
379
HN^ o=Lo £ N-metil-1'-[(3-metilfenil)sulfonil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 435,5617
380
N'' 1 Cl TT 1 o^=s= £ F^ 'T =o V N-metil-1'-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidin]-2-amina 489,5331
381
N^N 1 5 N-metil-1'-(fenilsulfonil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 421,5352
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
382
. 0=1=0 a. 1- [(3-metoxifenN)sulfonN]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4-piperidin]- 2- amina 451,5611
383
HN/ o=i=o (fi r^r N-metil-1'-(naftalen-2-ilsulfonil)-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 471,5938
384
HN/ An i $ T N-(4-{[2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4'-piperidin]-1- il]sulfonil}fenil)acetamida 478,5865
385
HNv/^ o=i=o a 1'-[(3-dorofenil)sulfonil]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2- amina 455,9802
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
386
X 1 1- [(4-metoxifenN)sulfonN]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidin]- 2- amina 451,5611
387
,x 1 <y N-metil-1'-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]- 2-amina 513,6305
388
A. 1 o^s^=o 1'-(bencilsulfonil)-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]-2-amina 435,5617
389
HN'^' 1 °2r 1'-[(2-fluorofenil)sulfonil]-N-metil-5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidin]- 2-amina 439,5256
Los compuestos en la tabla 12 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 13 como se describe en la presente memoria.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
390
HN/ An X X 2-(metilamino)-N-[3-(trifluorometN)feml]-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina- 6,4'-piperidina]-1'-carboxamida 468,4941
391
hh'^' X, 0^?:^VvNH 6, N-(3-fluorofeml)-2-(metNamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 418,4866
392
HN^ A. A. N-(3-doro-4-fluorofenN)-2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazoNna- 6,4'-piperidina]-1'-carboxamida 452,9316
393
HN"^" n^n <A^NH 6" 2-(metilamino)-N-(2-metNfenN)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 414,5227
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
394
HN^ $ Cl N-(4-dorofeml)-2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 434,9412
395
X 2-(metilamino)-N-[4-(trifluorometil)feml]-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina- 6,4'-piperidina]-1'-carboxamida 468,4941
396
HN^ A, A A 6 2-(metilamino)-N-feniM'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidina]-1- carboxamida 400,4961
397
HN^ an X cj) N-(4-cianofeml)-2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 425,5056
398
hA A oAnh A N-(3-metoxifenN)-2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 430,5221
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
399
HN'/^ n-An qA^ A CA NH N-metil-2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidina]-1- carboxamida 338,4267
400
HN"'^ A X A N-(3-cianofeml)-2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 425,5056
401
HN*^ 2-(metilamino)-N-(4-metilfenN)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 414,5227
402
HN^ A. X A \ N-(3,4-dimetoxifenN)-2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 460,5481
403
HN^ A A. 6^ N-(4-fluorofenil)-2-(metNamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 418,4866
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
404
HNA A dr N-(2-dorofeml)-2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 434,9412
405
HN^ A. A. 6. 2-(metilamino)-N-(3-metNfenN)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 414,5227
406
HN^ A, A <> cr 2-(metilamino)-N-(4-fenoxifenil)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'- piperidina]-1'-carboxamida 492,5915
407
h/ A. A. 6" N-(2-fluorofeml)-2-(metNamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 418,4866
408
X A. 6. N-(3-dorofeml)-2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazoNna-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 434,9412
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
409
A X 2-(metilamino)-N-naftalen-2-iM'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 450,5548
410
A X, "o N-bencil-2-(metNamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4-piperidina]-1- carboxamida 414,5227
411
x„ X °\ N-(4-metoxifenN)-2-(metilamino)-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina-6,4- piperidina]-1'-carboxamida 430,5221
412
O jA A. A A. A. N-(3-cianofeml)-2-[(4-piperazin-1-ilfenN)amino]-1'H,5H- espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidina]-1'-carboxamida 571,6947
413
jO A, A A. N-(3-cianofenil)-2-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-1'H,5H- espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidina]-1'-carboxamida 531,6275
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
414
XT' X. j-. X N-(3-cianofenil)-2-{[4-(hidroximetil)fenN]amino}-1'H,5H- espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidina]-1'-carboxamida 517,6009
415
'9 A„ X N-(3-cianofenil)-2-[(2-metilbencil)amino]-1'H,5H-espiro[benzo[h]quinazolina- 6,4'-piperidina]-1 '-carboxamida 515,6281
416
A. A. N-(3-cianofenil)-2-[(2,6-didorobencil)amino]-1'H,5H- espiro[benzo[h]quinazolina-6,4'-piperidina]-1'-carboxamida 570,4916
Ejemplo 417: Smtesis de 6-(4-aminofenil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina.
imagen301
5 Este se sintetizo como se describe en el procedimiento general 14 excepto que se utilizo 1-(3-(4-metilpiperazin-1- il)propil)guanidina en la etapa 2 para dar 6-(4-aminofenil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-N)propil)-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina como una espuma marron (1,40g, 3,27mmol, 58% de rendimiento). M.p.=75- 77 °C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 5 8,25 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,35 (br s, 1H), 7,04 (q, J = 8,0Hz, 4H), 4,32 (t, J = 6,4Hz, 1H), 3,02-3,40 (m, 14H), 2,80 (s, 3H), 2,52 (s, 1H), 1,91 (s, 2H). LCMS m/e 564 (M+H).
Ejemplo 418: Slntesis de 6-(4-aminofenil)-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
imagen302
Este se sintetizo como se describe en el procedimiento general 14 excepto que se utilizo 1 -(3-(pirrolidin-1 - il)propil)guanidina en la etapa 2 para dar 6-(4-aminofenil)-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- 5 amina. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 5 8,21 (d, J= 5,6Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 2H), 6,59 (dd, J= 8,0, 37,6Hz), 4,90 (s, 2H), 4,09 (t, J= 6,4Hz, 1H), 3,36 (br s, 3H), 2,90-3,02 (m, 4H), 2,41-2,49 (m, 6H), 1,67-1,77 (m, 5H).LCMS m/e 400 (M+H).
Los compuestos en la Tabla 13 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 15 como se describe en la presente memoria excepto que se utilizaron los correspondientes cloruros de sulfonilo.
10 Tabla 13.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
419
i /' HN N^N F /tx: N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]- 3,4-difluorobencenosulfonamida 564
420
i /■' HN N^N HNV t? N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]-4- metilbencenosulfonamida 542
421
1 /' HN N^N ^^CXq N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]bifenil-4-sulfonamida 604
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
422
i r HN N^N HN /P <xr N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)feml]- 2,5-dimetilbencenosulfonamida 556
423
i /' HN N^N HN. t? N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)feml]- 2,4-dimetilbencenosulfonamida 556
424
i /' HN N^N HN »° 1-cidohexil-N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)feml]metanosulfonamida 548
425
/' HN n"^N HN./ (E)-N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]-2-feniletenosulfonamida 554
426
1 /' HN N^N °'TX 3-cloro-N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]-4-fluorobencenosulfonamida 581
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
427
i /' HN N^N HN^ P 5-bromo-N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida 613
428
1 /' HN N"^N HNV /? °'ST) N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]tiofeno-3-sulfonamida 534
429
HN^^ N^N N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)feml]-1- fenilmetanosulfonamida 542
430
i /' HN N^N F HN'^ J^F /'G^' N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)feml]-3- (trifluorometil)bencenosulfonamida 596
431
1 /' HN N^N Cl hni ob 2-doro-N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]-6-metilbencenosulfonamida 577
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
432
i /' HN N^N HN /? CO 2-ciano-N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]bencenosulfonamida 553
433
1 /' HN N^N HN^ P ~.N 3-ciano-N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]bencenosulfonamida 553
434
i r HN N^N ?^'i| fix N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]quinolina-8-sulfonamida 579
435
i /■ HN N^N HN /P 4-terc-butil-N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 6-il)fenil]bencenosulfonamida 584
Los compuestos en la Tabla 14 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 15 como se describe en la presente memoria excepto que 6-(4-aminofenil)-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina se trato con los correspondientes cloruros de sulfonilo en lugar de N1-(6-(4-aminofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- il)-N4-etil-N4-metilbutano-1,4-diamina.
Tabla 14.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
436
Q 0 Acido 4-{[(4-{2-[(3-pirrolidin-1-Npropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)amino]sulfonil}benzoico 584
437
Q HN“^ N^N N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-NpropN)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)propano-1-sulfonamida 506
438
Q HN^ N^N CiXX^F F 2-doro-N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-NpropN)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-6-N}fenN)- 4-(trifluorometil)bencenosulfonamida 643
439
Q N-^N N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}fenil)butano- 1-sulfonamida 520
440
Q N^N 2-metil-N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-Npropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)bencenosulfonamida 554
441
Q HN^ N"^N N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-NpropN)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]qumazolin-6- il}fenil)naftaleno-1-sulfonamida 590
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
442
Q HN'^ rfTX 4-fluoro-N-(4-{2-[(3-pirroNdin-1-NpropN)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-6- il}fenil)bencenosulfonamida 558
443
o Hy N^N ?'TX 4-tiano-N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-6- il}fenil)bencenosulfonamida 565
444
Q N^N If CO*' 2-doro-N-(4-{2-[(3-pirroNdin-1-NpropN)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-6-N}fenN)- 5-(trifluorometil)bencenosulfonamida 643
445
Q N^N 4-bromo-N-(4-{2-[(3-pirroNdin-1-NpropN)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-6- il}fenil)bencenosulfonamida 619
446
Q HN ^ N^N *"0 N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-NpropN)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-6- il}fenil)bencenosulfonamida 540
447
Q HN^ N^N a F 2,2,2-trifluoro-N-(4-{2-[(3-pirroNdin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-6- il}fenil)etanosulfonamida 546
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
448
Q J N^N 'XU N-(4-{[(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)amino]sulfonil}fenil)acetamida 597
449
Q N^N O N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)metanosulfonamida 478
450
Q HN^ N^N /®'vsStvv'C1 Cl 3,5-dicloro-N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)bencenosulfonamida 609
451
Q N^N 1 5- (dimetilamino)-N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 6- il}fenil)naftaleno-1-sulfonamida 633
Los compuestos en la Tabla 15 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 15 como se describe en la presente memoria excepto que 6-(4-aminofenil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2- amina se trato con los correspondientes cloruros de sulfonilo en lugar de N1-(6-(4-aminofenil)-5,6- 5 dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N4-etil-N4-metilbutano-1,4-diamina.
Tabla 15.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
452
l 0 y h\/ CO 2-fluoro-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-N)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]bencenosulfonamida 587
453
1 0 y A. HN\./ CO N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]qmnazolin-6- il)fenil]-2-(metilsulfonil)bencenosulfonamida 647
454
1 0 y ^A >yy 2-fluoro-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-N)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida 655
455
0 y A. "/:cc 3,4-dimetil-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]bencenosulfonamida 597
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
456
0 y c. 5-isoxazol-3-il-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-N)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida 642
457
1 0 y A. /-I 'jy 6-doro-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]imidazol[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonamida 650
458
i 0 y A hna/ OCX, 2,4-difluoro-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]bencenosulfonamida 605
459
0 y A y i / /xy 3-metil-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]bencenosulfonamida 583
460
0 y A HN\/ 'X& N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]qmnazolin-6- il)fenil]naftaleno-2-sulfonamida 619
Ejemplo
No.
Estructura
Nombre IUPAC
LC/MS
[M+1]
461
462
imagen303
1-(3,4-didorofenN)-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-N)propN]amino}-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]metanosulfonamida
652
imagen304
N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]qmnazolin-6-
il)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
463
imagen305
4-metil-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]naftaleno-1-sulfonamida
633
464
imagen306
3-doro-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]bencenosulfonamida
604
465
imagen307
3,5-dimetil-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6-
dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]bencenosulfonamida
597
Los compuestos en la Tabla 16 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 16 excepto que 6-(4-aminofenil)- N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina se trato con los correspondientes cloruro de acido en condiciones similares.
Tabla 16.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
466
X V? 2-bromo-N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]benzamida 571
467
1 X %. N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]- 2,3-difluorobenzamida 528
468
1 nAn N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]butanamida 458
469
X A N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]-3- metilbenzamida 506
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
470
A A °v^ N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]-4- propilbenzamida 534
471
i A V N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]-2- metoxiacetamida 460
472
i ./ X, rrV w N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]-4- fluorobenzamida 510
473
a A, rxr i 2-(2,5-dimetoxifenil)-N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]acetamida 566
474
1 A A N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]-3- fluoro-4-metoxibenzamida 540
Los compuestos en la Tabla 17 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 16 excepto que 6-(4-aminofenil)- N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina se trato con los correspondientes cloruros de acido en condiciones similares.
Tabla 17.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
475
Q N^N 0 N-(4-{2-[(3-pirroNdin-1-Npropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)tiofeno-2-carboxamida 510
476
0 HN^ N^N HN^O c'U 2-doro-6-fluoro-N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}fenil)benzamida 557
477
Q HN1^ N^N HN 0 4-etoxi-N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)benzamida 548
478
Q HN"^ N^N T r^S o N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)pirazina-2-carboxamida 506
479
Q N^N "vQ^ OFF 2-fluoro-N-(4-{2-[(3-pirroNdin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)-3-(trifluorometil)benzamida 590
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
480
Q N^N 0 N-(4-{2-[(3-pirroNdin-1-Npropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)benzamida 504
481
Q I*An O 3-feml-N-(4-{2-[(3-pirroNdin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)propanamida 532
482
Q HN^ N^N HVY 3-metil-N-(4-{2-[(3-pirroNdin-1-NpropN)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn-6- il}fenil)butanamida 484
483
Q HN ^ N^N HNtX2^ 0 N-(4-{2-[(3-pirroNdin-1-Npropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)quinoxalina-6-carboxamida 556
484
<P s^3-y{yr° (1R,2R)-2-fenil-N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}fenil)ciclopropanocarboxamida 544
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
485
Q N^N to o N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)ciclohexanocarboxamida 510
486
Q N^N O-N 5- metil-3-fenil-N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 6- il}fenil)isoxazol-4-carboxamida 585
487
Q N^N HN-^yN O Ci 2-cloro-N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)nicotinamida 540
488
Q HN'^ N^N hnY^^ 0 4-terc-butil-N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)benzamida 560
489
Q N^N jO HN 0 2-fenoxi-N-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)acetamida 534
Los compuestos en la Tabla 18 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 16 excepto que 6-(4-aminofenil)- N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina se trato con los correspondientes cloruros de acido en condiciones similares.
Tabla 18.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
490
i 0 N HN^ N^N 0 4-metil-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]benzamida 547
491
o \ 4-{[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 6-il)fenil]carbamoil}benzoato de metilo 591
492
1 N HN^ N^N 0 3-ddopentil-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-N)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]propanamida 553
493
/ o HK^> 4-metoxi-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]benzamida 563
494
i ft N HN^ N^N HNy^\ 0 2-metil-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]pentanamida 527
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
495
i ft N HN^ N^N ':raF 2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-N)fenN]acetamida 565
496
i 0 N HN^ N^N ^Vr1 o ov 2-metoxi-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]benzamida 563
497
ft HN^ N^N 4-(5-{[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-N)fenN]carbamoN}-2-furil)benzoato de etilo 671
498
1 0 N HN'^ N^N N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]-2-(1 -naftil)acetamida 597
499
i 0 N HN^ N^N rtx. 2-(4-metoxifenil)-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-N)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]acetamida 577
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
500
i 0 N HN^ N^N “VCC 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]acetamida 607
501
i C: N HN^ N"^N N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]-4-fenilbutanamida 575
502
1 cnd N HN'^ N^N ":ro N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]-2-fenilacetamida 547
503
i C") N HN^ N^N hn^ct 0 4-bromo-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]benzamida 612
504
i C"D N HN^ N^N 0 0^ 2,5-dietoxi-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-N)propN]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]benzamida 621
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
505
i 0 N^N HN ' 0 4-metil-N-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]tiofeno-2-carboxamida 553
Los compuestos en la Tabla 19 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 17 excepto que 6-(4-aminofenil)- N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina se trato con diferentes isocianatos para proporcionar los correspondientes productos de urea.
5 Tabla 19.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
506
i 0 y A YtX 1-(4-bromo-3-metilfenil)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 641
507
0 J X. TX) 1-(2-bromofenil)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 627
508
i 0 j vtr 1-(3-metoxifenil)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 578
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
509
\ / 1-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-N)propil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazoNn- 6-il)fenil]-3-(3,4,5-trimetoxifenil)urea 638
510
i 0 j A, XG 1-(2-etoxifeml)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-N)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 592
511
1 0 y ,x, V^A. 1-(4-cianofenil)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 573
512
i 0 y A, 0^ m 1-(4-bromofenil)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 627
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
513
1 0 J A w 1-(3-fluorofenil)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-N)propN]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-N)fenil]urea 566
514
0 .y A Voo 1-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-N)propil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 6-il)fenil]-3-(2-naftil)urea 598
515
i 0 J A Y'O 2-({[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolm-6-N)fenil]carbamoN}amino)benzoato de metilo 606
516
I 0 J A 1-bendl-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-N)propN]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 562
517
1 0 J lA 0^ 1-(2,4-dimetoxifeml)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 608
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
518
l 0 y ia- 1-(3-fluorobendl)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)feml]urea 580
519
i 0 y "Y^X) 1-(4-metoxibifenil-3-il)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 654
520
i 0 y A. vxr 1-(3-bromofeml)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 627
521
i o ..y A. 1-[2-(3-dorofeml)etil]-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 611
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
522
1 0 y A Cj V I sAO T 1-(2-etoxibencil)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 606
523
i 0 % 1 -(2-etil-6-isopropilfenil)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 618
524
0 y A. A XO 1-(2-fluorofenil)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 566
525
0 y A 'Vac 1-(3,4-dimetilfenil)-3-[4-(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 576
Los compuestos en la Tabla 20 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 17 excepto que N1-(6-(4- aminofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-il)-N4,N4-dimetilbutano-1,4-diamina se trato con diferentes isocianatos para proporcionar los correspondientes productos de urea.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
526
o o \ / 1-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]qmnazolin-6-il)feml]- 3-(3,4,5-trimetoxibencil)urea 611
527
1 /' HN N^N 1-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]qmnazolin-6-il)feml]- 3-(9H-fluoren-9-il)urea 595
528
1 r HN N^N yH r® Tt) 1-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]qmnazolin-6-il)feml]- 3-(2-fenoxifenil)urea 599
529
i S' HN N^N T I] ° 1-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]- 3-(l-naftil)urea 557
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
530
1 /' HN N^N HYX) 1-ciclohexil-3-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 513
531
1 HN N^N HYiaF 1-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]- 3-(4-fluorofenil)urea 525
532
i /' HN N"^N 1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 595
533
1 r HN N^N fYBr 1-[1-(4-bromofenil)etil]-3-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 614
534
/ > —Z O S Y° '--\ Z-A IZ rt>yQ-i>° {[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]carbamoil}carbamato de etilo 503
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
535
1 /' HN N^N '"Vo 1-cicloheptil-3-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 527
536
i /' HN N^N H N ^ N 0 1-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-3-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 595
537
1 r HN N^N VtX 1-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]- 3-(4-metoxifenil)urea
537
538
1 /' HN N^N t T) 0 0 4-({[4-(2-{[4-(dimetilamino)butN]amino}-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de etilo 579
539
1 /' HN N^N HNINt) 1-ciclopentil-3-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 499
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
540
i r HN N"^N T I] o 1-bifenil-2-il-3-[4-(2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il)fenil]urea 583
Los compuestos en la Tabla 21 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 17 excepto que 6-(4-aminofenil)- N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina se trato con diferentes isocianatos para proporcionar los correspondientes productos de urea.
5 Tabla 21.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
541
Q N^N HNrV o 1 1-terc-butil-3-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-NpropN)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin- 6-il}fenil)urea 499
542
Q N^N hn^n^LJ T T 0 1 1 -[(1R)-1-feniletil]-3-(4-{2-[(3-pirrolidin-1 -ilpropil)amino]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}fenil)urea 547
543
Q N^N 0 1-(2-metoxibencil)-3-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}fenil)urea 563
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
544
—O ZI '---V ---- $ o / 1 -(2,5-dimetoxifenil)-3-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazoNn-6-N}fenN)urea 579
545
Q HN^ N^N "te 1 -(2-isopropil-6-metilfenil)-3-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazoNn-6-N}fenN)urea 575
546
N^N hn^n^L Y I] o K^> 1 -(2-bencilfenil)-3-(4-{2-[(3-pirrolidin-1 -ilpropil)amino]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}fenil)urea 609
547
Q HN^ N^N 9. , "vx^ 1-(3-acetilfenil)-3-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-Npropil)amino]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}fenil)urea 561
548
HN^ N^N ii T i o 1- [2- (4-fluorofenil)etil]-3-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}fenil)urea 565
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
549
Q UN^ N^N 13 HNyMNA/ 0 1 -(2-furilmetil)-3-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-Mpropil)amino]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}fenil)urea 523
550
Q HN^ N^N Vo 1-fenil-3-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-6- il}fenil)urea 519
551
N^N Vxx 1-(4-metilfenil)-3-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-Npropil)amino]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}fenil)urea 533
552
Q N V 1 -[2-(2,3-dimetoxifenil)etil]-3-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}fenil)urea 607
553
Q HN^ N^N Vo 1-(2-metilfenil)-3-(4-{2-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}fenil)urea 533
Los compuestos en la Tabla 22 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 18 excepto que 6-(4-aminofenil)- N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina se trato con diferentes alde^dos para dar
los correspondientes productos. Tabla 22.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
554
—z z^ w /z^ 1 z=w_hCH/ 6-{4-[(2-etilbutil)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 513
555
1 0 N N^N HN 6-(4-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}fenil)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 524
556
1 C"D N N^N HN Cr° 6-{4-[(2-clorobencil)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 554
557
i a N N^N HN o N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-{4-[(3-tienilmetil)amino]fenil}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 525
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
558
i cnd N HN^ N^N HN Ol, 6-{4-[(3-fluorobendl)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-N)propN]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 537
559
i ft N HN^ N^N HN. a 6-{4-[(2-metNbentil)amino]fenil}-N-[3-(4-metNpiperazin-1-N)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 533
560
i ft N N^N HN V 6-{4-[(3,3-dimetilbutil)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazoNn-2-amina 513
561
1 C: N HN^^ N^N HN o 6-{4-[(4-etilbencil)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 547
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
562
i C> N N^N HN if] 6-(4-{[(6-metoxipiridin-3-il)metil]amino}fenil)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 550
563
K>k>MK ^ ^z z— 6-{4-[(4-metoxibencil)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 549
564
1 0 N HN^ N^N HN. 6k 6-{4-[(3-metilbencil)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 533
565
i 0 N N^N HN 'XT' 6-{4-[(2,6-difluorobencN)amino]fenil}-N-[3-(4-metNpiperazin-1-N)propN]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 555
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
566
i 0 N HN'^ N^N HN P Ci 6-{4-[(4-clorobencil)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 554
567
x i/\Hz \ / \ ^^i 6-{4-[(1H-indol-3-ilmetil)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 558
568
i 0 N nAn HN P 6-(4-{[(5-metil-2-furil)metil]amino}fenil)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 523
569
1 0 N N^N HN o N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-{4-[(4-propilbencil)amino]fenil}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 561
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
570
l 0 N HN^ N^N HN. Af 6-{4-[(2-fluoro-5-metilbentil)amino]feml}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 551
571
6 N HN^ N^N HN y 6-{4-[(2,4-dimetilbencil)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 547
572
i 0 N hn'^ N^N HN. 6-{4-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)amino]feml}-N-[3-(4-metilpiperazin-1- il)propil]-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 561
573
6 N HN^^ N^N HN 1 H rrS kJ-J 6-{4-[(1H-indol-7-ilmetil)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 558
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
574
1 0 N HN^^ nXn HN Or' 6-{4-[(2-fluorobendl)amino]fenN}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-N)propN]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 537
575
i 0 N HN^ N^N HN X 6-{4-[(4-isopropilbencil)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 561
576
1 0 N HN^^ N^N HN. o N N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-{4-[(piridin-4-ilmetil)amino]fenil}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 520
577
i C"D N HN^ N^N HN F 6-{4-[(4-fluorobencil)amino]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 537
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
578
1 0 N N^N HN X5 N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-{4-[(2-feniletil)amino]fenil}-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 533
Los compuestos en la Tabla 23 se sintetizaron utilizando el procedimiento general 18 excepto que 6-(4-aminofenil)- N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina se trato con tolaldehido para dar 6-{4-[(4- metilbencil)amino]fenil}-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina.
5 Tabla 23.
Ejemplo No.
Estructura Nombre IUPAC LC/MS [M+1]
579
Q N^N HN 6-{4-[(4-metilbencil)amino]fenil}-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina 504
Ejemplo 580: 4-(4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)piperazina-1-carboxilato de (R)- bencilo
imagen308
10 Este se sintetizo utilizando (R,Z)-2-((dimetilamino)metileno)-4-(2-fluorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y 4-(4- guanidinofenil)piperazina-1-carboxilato de bencilo como se describe en el procedimiento general 1. LCMS m/e 586 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 581: (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
imagen309
Este se sintetizo utilizando (R,Z)-2-((dimetilamino)metileno)-4-(2-fluorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y 1-(4- (piperazin-1-il)fenil)guanidina como se describe en el procedimiento general 1. LCMS m/e 452 (M+H).
Ejemplo 582: (R)-4-(4-(4-(6-(2-fluorofenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-il)butan-1-ol
imagen310
Este se sintetizo utilizando (R,Z)-2-((dimetilamino)metileno)-4-(2-fluorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y 1-(4-(4- (4-hidroxibutil)piperazin-1-il)fenil)guanidina como se describe en el procedimiento general 1. LCMS m/e 524 (M+H).
Ejemplo 583: Los ensayos enzimaticos descritos en este documento se llevan a cabo de acuerdo con los siguientes procedimientos a partir de reactivos disponibles comercialmente. En un ejemplo, no limitativo, un ensayo ELISA fluorescente se utiliza para identificar y caracterizar los inhibidores de quinasa FGFR2 como se describe en la presente memoria. Este ensayo heterogeneo utiliza un peptido biotinilado con un motivo de tirosina como sustrato y un anticuerpo anti-fosfo-tirosina para medir la fosforilacion del sustrato. La reaccion se inicia por la adicion del compuesto de ensayo, 37 pM de sustrtato Pyk2 (Midwest Biotech, Cat. # MBT2383), 12,5 pM de ATP (Roche, Cat. # 11 140 965 001) y 0,5 pM de enzima FGFR2 (Millipore, Cat. # 14-742) secuencialmente a una placa de polipropileno de pocillos en V de no union. Todos los reactivos estan en un tampon de ensayo que consiste en: 50 mM de Tris- HCL, 0,02 mg / ml de BSA, 10 mM de MgCh, , 0,1 mM de NaaVO4, 1 mM de EGTA, 75 pM de ATP, 0,01% de NP-40, 2 mM de DTT y 10% de glicerol. La reaccion es incuba durante 60 minutos. A medida que la reaccion avanza, FGFR2 fosforila las tirosinas en el peptido. La mezcla de reaccion luego se traslada a una placa Nunc Maxisorb recubierta con estreptavidina bloqueada (recubierta con 100 ng de estreptavidina de Pierce (Cat. # 15-124) por pocillo), lo que permite la captura del peptido biotinilado. Los peptidos son capturados durante 30 minutos al temperatura ambiente, la fosforilacion de peptidos continua durante esta fase. La reaccion es detenida lavando la placa recubierta con estreptavidina 6 veces con TBST. El pepto fosforilado es detectado mediante la adicion de anticuerpo anti-fosfotirosina (Senalizacion de celulas Cat # 9411, diluido 1: 3000) a la placa revestida con estreptavidina. El anticuerpo anti-fosfo-tirosina no unido se elimina por lavado de la placa de revestida con estreptavidina 6 veces con TBST. La deteccion secundaria se realiza utilizando anticuerpo anti-raton de cabra etiquetado con fosfatasa alcalina (Pierce, Cat # 31320, diluido 1:. 4000) durante una hora. El anticuerpo secundario no unido se elimina lavando la placa recubierta con estreptavidina 6 veces con TBST. La lectura fluorescente se inicia por la adicion a la placa recubierta con estreptavidina el sustrato Promega Attophos (Promega, Cat # 51000., Dilucion = 6 mg / 10 ml), que, cuando es defosforilado por la fosfatasa alcalina, emite una senal fluorescente de 595 nm en longitud de onda cuando es excitado por una senal de 400 nm en longitud de onda. La lectura de la senal de 595 nm se realiza en el sistema Perkin Elmer Envision. Los compuestos que previenen que FGFR2 fosforile el peptido dan como resultado una senal fluorescente inferior. La senal fluorescente 595 nm es directamente proporcional a la actividad de FGFR2. Por lo tanto, la inhibicion de FGFR2 por los compuestos es supervisada por la disminucion en la senal fluorescente 595 nm.
Ejemplo 584: Las celulas se mantuvieron a 37 °C, 5% de CO2 en medio de DMEM suplementado con suero bovino fetal al 1%, penicilina / estreptomicina y fungizona (Invitrogen). Las celulas se sembraron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 3.000 por pocillo y se cultivaron a 37 °C durante 18 horas. Los compuestos de ensayo se disolvieron y se diluyeron hasta 300X en DMSO y despues se diluyeron 1:40 en DMEM. Las celulas se incubaron con los compuestos de prueba durante 72 horas seguido de incubacion con el compuesto de tetrazolio (3- (4,5-
dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil) -2H-tetrazolio, sal interna; MTS) y el reactivo de acoplamiento de electrones, methosulfato de fenazina (PMS) durante 4 horas. MTS se reduce qmmicamente en deshidrogenasa en celulas a formazan. La capacidad de los compuestos de inhibir el crecimiento celular en este ensayo esta correlacionada con la reduccion de la actividad de la enzima deshidrogenasa experimental en las 5 celulas metabolicamente activas. La medicion de la absorbancia de formazan se evaluo utilizando un lector de microplacas EnvisionTM (Perkin Elmer) a 492 nm. El valor de IC50 calculado es la concentracion del compuesto de prueba que provoca una disminucion de 50% en la absorbancia. Los compuestos de la presente invencion inhiben el crecimiento de una variedad de celulas cancerosas. Los datos para ciertos compuestos de la invencion se muestran en la Tabla 24 y 25.
10 Tabla 24.
Ejemplo No.
Datos bioqmmicos (IC50-MM) Datos de muerte celular MTS (IC50- PM) Datos de muerte celular MTS (% de inhibicion). A=80-100% de inhibicion; B=50-79% de inhibicion; C = <50% de inhibicion
FGFR2(N549H)
AN3- CA Baf3- FGFR2 RT112 RT4 SNU- 16 DLD- 1 KATO III MDA-MB- 231 NCl- H1299 < O < CL CM PC- 3
66
0,014 0,361 0,505 NA 1,55 1,28 A A A A A NA
77
0,118 NA 2,13 NA NA 4,47 A A A A A NA
78
0,3 NA 1,62 NA NA 4,85 A A A A A C
79
NA NA NA NA NA NA A A A A A NA
80
NA NA NA NA NA NA A A A A A NA
81
NA NA NA NA NA NA B A C C C NA
83
2,74 NA 3,24 NA NA 6,85 A A A A A B
85
0,3 NA 2,81 NA NA 3,88 A A A A A A
86
0,267 NA 4,47 NA NA 5,13 A A A A A NA
87
0,3 NA 1,95 NA NA 7,78 A A A A A A
88
0,3 NA 4,05 NA NA 9,86 A A A A A A
90
0,3 NA 4,28 NA NA 14,6 C C C C C A
91
0,3 NA 1,94 NA NA 6,32 A A A A A A
93
0,296 NA 1,14 NA NA 3,25 A A A A A A
94
0,00999 NA 0,134 NA NA 0,895 A A A A A NA
95
0,24 NA 0,665 NA NA 1,13 A A C C C A
97
0,3 NA 1,73 NA NA 4,2 A A A A A NA
99
0,3 NA 2,95 NA NA 6,16 A A A A A A
100
0,3 NA 1,95 NA NA 7,36 A A A A A B
Ejemplo No.
Datos bioqmmicos (IC50-MM) Datos de muerte celular MTS (IC50- PM) Datos de muerte celular MTS (% de inhibicion). A=80-100% de inhibicion; B=50-79% de inhibicion; C = <50% de inhibicion
FGFR2(N549H)
AN3- CA Baf3- FGFR2 RT112 RT4 SNU- 16 DLD- 1 KATO III MDA-MB- 231 NCl- H1299 < O < CL CM PC- 3
101
0,177 NA 2,95 NA NA 4,03 NA NA NA NA NA NA
102
0,26 NA 3,28 NA NA 3,22 NA NA NA NA NA NA
103
0,178 NA 1,89 NA NA 3,57 A A A A A A
104
0,3 NA 3,78 NA NA 49 A A A A A C
104
0,3 NA 4,03 NA NA 4,18 A A A A A B
105
0,3 NA 2,79 NA NA 5,03 A A A A A B
105
0,499 NA 7,46 NA NA 5,83 NA NA NA NA NA NA
106
0,3 NA 1,65 NA NA 3,05 A A A A A A
107
0,423 NA NA NA NA NA A A A A A NA
108
0,354 NA NA NA NA NA A A A A A NA
115
0,211 NA 1,23 NA NA 3,03 B C C C A A
157
0,0165 1,53 NA 0,993 2,62 0,693 A A A A A NA
159
0,00714 0,0576 0,399 1,26 0,879 0,21 A A B C B NA
159
0,0523 1,73 0,28 0,578 3,58 1,28 A A A A A NA
161
0,0174 0,738 0,263 0,627 1,47 0,397 A A A A A NA
163
0,0511 1,39 0,334 1,19 1,38 0,894 A A A A A NA
164
0,047 1,38 NA 1,51 2,97 1,34 NA C NA NA NA NA
167
0,3 NA 1,49 NA NA 4,21 A A A A A A
169
0,327 NA NA NA NA NA A A A A A C
171
0,0355 NA NA NA NA NA C A C C C A
172
0,0922 NA NA NA NA NA A A C C B A
173
0,0359 NA 0,482 NA NA 0,519 A A A A A NA
174
0,0433 2 0,583 1,52 3,54 1,16 A A A A A NA
175
0,0443 2,39 0,357 1,54 2,97 1,04 A A A A A NA
Ejemplo No.
Datos bioqmmicos (IC50-MM) Datos de muerte celular MTS (IC50- MM) Datos de muerte celular MTS (% de inhibicion). A=80-100% de inhibicion; B=50-79% de inhibicion; C = <50% de inhibicion
FGFR2(N549H) AN3- Baf3- RT112 RT4 SNU- DLD- KATO MDA-MB- NCl- PACA- PC-
CA FGFR2 16 1 III 231 H1299 2 3
176
0,109 NA NA NA NA NA A A A A A 21.6
178
0,0255 1,77 0,162 2,68 4,28 0,711 A A A A A NA
Tabla 25.
Ejemplo No.
Datos de muerte celular MTS (% de inhibicion); A = 80-100% de inhibicion; C = < 50% de inhibicion B = 50-79% de inhibicion;
DLD-1 KATO III, MDA-MB-231 NCl-H1299 PACA-2 PC-3
191
A A A C A NA
196
A A A A A NA
197
A A A A A NA
198
A A A A A NA
200
A B A B A NA
202
A A A A A NA
204
A A A B A NA
240
A A A A A C
243
A A A A A C
244
A A A A A A
245
A A A A A C
246
A A A A A C
248
A A A A A B
329
A A A C A C
330
A A A A A C
338
A A A C A C
339
A A A B A C
Ejemplo No.
Datos de muerte celular MTS (% de inhibicion); A = 80-100% de inhibicion; C = < 50% de inhibicion B = 50-79% de inhibicion;
DLD-1 KATO III, MDA-MB-231 NCI-H1299 PACA-2 PC-3
340
A A B C A C
342
A A C C B C
346
A A A C A C
351
A A B C A C
352
A B B C C C
354
B B C C C C
355
A A B C B C
358
B A C C C C
362
A A A B A C
364
A A A A A C
366
A A A B A C
370
A A B B A C
372
B A C C A C
374
C C C C C C
376
A B B C A C
377
B B C C A C
378
B B C C B C
384
A A A A A C
390
A A A A A NA
392
A A B B A NA
394
A A B B A NA
395
A A A A A NA
397
B A B C A NA
403
A A A A A NA
406
A A A A A NA
Ejemplo No.
Datos de muerte celular MTS (% de inhibicion); A = 80-100% de inhibicion; C = < 50% de inhibicion B = 50-79% de inhibicion;
DLD-1 KATO III, MDA-MB-231 NCl-H1299 PACA-2 PC-3
408
A A C C A NA
412
A A A A A NA
413
A A A B A NA
414
B A B B A NA
420
A A A A A A
421
A A A A A A
423
A A A A A A
427
A A A A A B
430
A A A A A A
431
A A A A A B
434
A A A A A A
435
A A A A A A
466
A A B A A B
469
A A A A A A
470
A A A A A A
471
A A A A A C
473
A A A A A A
474
A A B A A A
569
A A A A A NA
570
A A A A A NA
571
A A A A A NA
572
A A A A A NA
573
A A A A A NA
574
A A A A A NA
Ejemplo 585: Las celulas cancerosas sensibles al Ejemplo 159 pueden ser seleccionadas mediante la determinacion de su dependencia en FGFR2. Las figuras IA y B muestran que el crecimiento de las dos lmeas celulares de cancer,
Kato III y SNU-16, depende de FGFR2 y la inhibicion de la expresion de FGFR2 por el ARNsi afecto su crecimiento. Las Figuras 1C y D muestran el nivel de expresion de las protemas indicadas de las dos lmeas de celulas tratadas con ARN si FGFR2 evaluadas por inmunotransferencia.
Ejemplo 586: El Ejemplo 159 inhibio la fosforilacion de FGFR2. Las celulas cuyo crecimiento se basa en FGFR2 5 como se determina en el ejemplo 585 tal como KATO III y SNU-16, se trataron con una concentracion creciente del
ejemplo 159, de 0,3 M a l0 M durante 2 horas, seguido por la estimulacion con 100 pM de KGF durante 15 minutos. La cantidad de FGFR2 fosforilado disminuyo de una manera dependiente de la concentracion (figuras 2A y B) como se evaluo por inmunotransferencia.
Ejemplo 587: El Ejemplo 159 inhibio el crecimiento de las lmeas celulares dependientes de FGFR2. La inhibicion del 10 crecimiento de las lmeas celulares dependientes de FGFR2 por el Ejemplo 159 se probo en KATO III, SNU-16, Ba /
F3-FGFR2, y celulas progenitoras Ba/F3 con un ensayo in vitro PD y un ensayo mTs. Las Tablas 26 y 27 muestran el efecto inhibidor del Ejemplo 159, en comparacion con sunitinib.
Tabla 26.
Ensayo/inhibidor
Sunitinib Ejemplo 159
IC50 bioqmmica (pM)
0,23 0,0004
15
KATO III SNU-16 KATO III SNU-16
IC50 PD In Vitro (pM)
1,6 4,3 0,1 0,2
IC50 MTS (pM)
0,3 1,1 0,1 1,0
Tabla 27.
Ejemplo 159
Ba/F3 Ba/F3
Progenitoras
FGFR2
MTS IC50 (pM)
70 0.4
20 Ejemplo 588: Las celulas tratadas con el Ejemplo 159 fueron detenidas en la fase G1 del ciclo celular. Las celulas Kato III fueron tratadas con el Ejemplo 159, o ARNsi FGFR2. Los perfiles del ciclo celular se evaluaron mediante analisis FACS (Figura 3).
Ejemplo 589: El Ejemplo 159 inhibio el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto. (A) Tumor de celulas de cancer de SNU-16, Ba / F3-FGFR2 o Ba / F3 INSR se establecieron por via subcutanea en ratones desnudos. Se 25 determino el crecimiento del tumor en ratones desnudos dosificados por via oral con la dosis indicada del Ejemplo 159, o control del vehmulo. Todos los regfmenes se administraron una vez al dfa para el numero indicado de dfas. Los tamanos de tumores se evaluaron periodicamente durante el tratamiento y se representan como la media del volumen del tumor en mm3 ± SEM (n = 10) (Figuras 4A-C). La fosforilacion de FGFR2 (D) o ERK (E) se evaluo para las celulas de tumores recogidos en los puntos de tiempo indicados despues de una sola administracion oral de 250 30 mg / kg del Ejemplo 159 por inmunohistoqmmica.
Ejemplo 590: Los datos de combinacion de (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-(2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina con un inhibidor de quinasa (3 R,4R)-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1- il)-4-(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona se muestran en la Tabla 28. Se indica la identidad y origen del tejido de lmeas celulares de cancer. Los resultados muestran que la combinacion de (R)-6-(2-fluorofenil)-N-(3-(2-(4-(2- 35 metoxietil)piperazin-1-il)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina con (3R,4R)-3-(5,6-dihidro 4H-
pirrolo[3,2,1ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il) pirrolidina-2,5-diona resulto en citotoxicidad de aditivo en muchas lmeas celulares incluyendo, pero sin limitarse un CALU-6, 16-SNU, RT4, LS174T, THP-l, CAKI-2, DU4475, A549, RT112.
Linea celular
Origen Indice de combinacion Clasificacion
CALU-6
Pulmon 0,95 Aditivo
SNU-16
Estomago 0,97 Aditivo
RT4
Vejiga 1,03 Aditivo
LS174T
Colon 1,06 Aditivo
THP-1
Sangre 1,12 Aditivo
CAKI-2
Rinon 1,13 Aditivo
DU4475
Mama 1,14 Aditivo
A549
Pulmon 1,15 Aditivo
RT112
Vejiga 1,18 Aditivo

Claims (44)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un compuesto que tiene la formula I:
    imagen1
    o una sal, solvato o hidrato del mismo, en donde:
    X es N, o CRc;
    cada Rp es independientemente halogeno, hidroxilo, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-C6 sustituido
    0 no sustituido;
    uno de Rz y Rz, es H y el otro es -(CH2)i-arilo C6-C10 sustituido o no sustituido o s(CH2)i-heteroarilo C6-C10 sustituido o no sustituido o Rz y Rz, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido, que opcionalmente contiene de 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
    Ri y R2 son cada uno independientemente H, -T1-Q1, o Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
    T1 y T3 son cada uno independientemente enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace;
    Q1 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, amino no sustituido, arilamino C6-C10 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, -C(O)R7, - C(O)OR7, o -C(O)NR7Rs;
    R7 y R8 son cada uno independientemente -T3-Q3, o R7 y Rs, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido que opcionalmente contiene de 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
    Q3 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, amino no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S;
    Rc es H, ciano, halogeno, o -C(O)NR^R15;
    R14y R15son cada uno independientemente H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
    1 es 0, 1, 2 o 3; y n es 0, 1,2, 3 o 4,
    en donde:
    dicho alcoxi sustituido es sustituido con alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico;
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    dicho alquilo sustituido, alquilamino sustituido o dialquilamino sustituido es sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfnilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico; y
    dicho arilo sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclo sustituido, ariloxi sustituido, arilamino sustituido y carbociclo sustituido estan sustituidos en una o mas posiciones con alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilinocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, aril carbonil amino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, que tiene formula III o Ilia:
    imagen2
    Ri y R2 son cada uno independientemente H, o R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
    Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 son cada uno independientemente H, hidroxilo, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -NR4R5, -N=C R6NR4R5, -NR6C(O)R4, NR6C(O)NR4R5, o -NR6S(O)2R4;
    R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbonilo C3-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido-O-carbonilo, arilo C6-C14 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-Alquilo C1- C6, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, o -T2-Q2;
    R6 es H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
    T1, T2 y T3 son cada uno independientemente enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace;
    Q1 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, amino no sustituido, arilamino C6-C10 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, -C(O)R7, - C(O)OR7, o -C(O)NR7R8;
    R7 y R8 son cada uno independientemente -T3-Q3, o R7 y R8, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido que opcionalmente contiene de 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, Q y S;
    Q2 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10
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    sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S;
    Q3 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, amino no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S;
    Rc es H, ciano, halogeno, o -C(O)NR14R15; y
    R14 y R15 son cada uno independientemente H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, en donde:
    dicho alquenilo sustituido es sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 2, en donde Rc es ciano.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 2, en donde:
    R1 es 14;
    R2 es -T1-Q1; y
    Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 son cada uno independientemente H, halogeno, -NR4R5, -NR6C(O)R4, o - NR6S(O)2R4.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 4, en donde:
    T1 es un enlace; y
    Q1 es sustituido o no sustituido fenilo, o -C(O)OR7,
    en donde dicho fenilo sustituido es sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, y heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 5, en donde Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de
    los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, y heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 6, en donde dicho alquilo C1-C6 es sustituido con amino, en donde dicho amino esta sustituido con uno o dos grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-Alquilo C1-C6, heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6, heterociclo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, y heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 7, en donde dicho amino es sustituido con uno o dos alquilo C1-C6
    sustituido o no sustituido seleccionados de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-
    pentilo, y n-hexilo.
  9. 9. El compuesto de la reivindicacion 8, en donde dicho alquilo C1-C6 es sustituido con alcoxi C1-C6 seleccionado de metoxi, etoxi, propiloxi, y i-propiloxi.
  10. 10. El compuesto de la reivindicacion 7, en donde dicho amino es sustituido con uno o dos carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
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  11. 11. El compuesto de la reivindicacion 7, en donde dicho amino es sustituido con dos grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de:
    alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, ispropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n- pentilo, s-pentilo, y n-hexilo; y
    carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicacion 6, en donde dicho alquilo C1-C6 es sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo.
  13. 13. El compuesto de la reivindicacion 5, en donde Q1 es -C(O)ORz, en donde:
    R7 es -T3-Q3;
    T3 es enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; y
    Q3 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, amino no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido di-alquilamino C1-C6, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
  14. 14. El compuesto de la reivindicacion 13, en donde T3 es un enlazador de metilo, etilo, o n-propilo.
  15. 15. El compuesto de la reivindicacion 14, en donde Q3 es H.
  16. 16. El compuesto de la reivindicacion 14, en donde Q5 es di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido seleccionados de dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y dibutilamino.
  17. 17. El compuesto de la reivindicacion 5, en donde Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 son cada uno independientemente H, o halogeno seleccionados de fluor, cloro, y bromo.
  18. 18. El compuesto de la reivindicacion 4, en donde:
    T1 es enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; y
    Q1 es di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
  19. 19. El compuesto de la reivindicacion 18, en donde dicho di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido es seleccionado de dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, y di-i-propilamino.
  20. 20. El compuesto de la reivindicacion 18, en donde dicho heterociclo sustituido o no sustituido es seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahirofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, tetrahidropiranilo, y dihidrobenzodioxinilo.
  21. 21. El compuesto de la reivindicacion 18, en donde Rp1, Rp2, Rp3, Rp4 y Rp5 son cada uno independientemente H, -NR4R5, -NR6C(O)R4, o -NR6S(O)2R4.
  22. 22. El compuesto de la reivindicacion 21, en donde:
    R6 es H;
    R4 es -T2-Q2;
    T2 es enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace; y
    Q2 es sustituido o no sustituido fenilo, en donde dicho fenilo sustituido es sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6- C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, y heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
  23. 23.
    El compuesto de la reivindicacion 4, seleccionado de:
    imagen3
    imagen4
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    o una sal, solvato o hidrato del mismo, en donde:
    Ri y R2 son cada uno independientemente H, o Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido que comprende 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
    G es -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NRa o -(CH2)m-;
    R3 es H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6, heteroarilo sustituido o no sustituido-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3- C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S;
    R6 es H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
    T1 y T3 son cada uno independientemente enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o un enlace;
    Q1 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxilo C6-C10 sustituido o no sustituido, amino no sustituido, arilamino C6-C10 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, -C(O)R7, - C(O)OR7, o -C(O)NR7R8;
    R7 y R8 son cada uno independientemente -T3-Q3, o R7 y R8, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros sustituido o no sustituido, que opcionalmente contiene de 0-4 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
    Q3 es H, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, amino no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S; y
    m es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6.
  24. 25. El compuesto de la reivindicacion 24, en donde:
    R1 es H;
    R2 es -T1-Q1;
    G es -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR6-, o -(CH2).-;
    R6 es H; y m es 0 o 1.
  25. 26. El compuesto de la reivindicacion 25, en donde:
    T1 es enlazador de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
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    Q1 es H o sustituido o no sustituido fenilo, en donde el fenilo sustituido de Q1 es sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1- C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido C6-CI0 arilo, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, y heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S; y
    R3 es Ho sustituido o no sustituido fenilo, en donde el fenilo sustituido de R3 es sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1- C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, amino, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, y alquilcarbonilamino C1-C6 sustituido o no sustituido.
  26. 27. El compuesto de la reivindicacion 26, en donde T1 es un enlazador de metilo.
  27. 28. El compuesto de la reivindicacion 27, en donde Q1 es H.
  28. 29. El compuesto de la reivindicacion 28, en donde R3 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de
    los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, amino, sustituido o no sustituido Cl-Ca alquilamino, di-alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido, y alquilcarbonilamino C1-C6 sustituido o no sustituido.
  29. 30. El compuesto de la reivindicacion 29, en donde R3 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de halogeno, ciano, alquilo C1-C6 no sustituido, y alcoxi C1-C6 no sustituido.
  30. 31. El compuesto de la reivindicacion 27, en donde R3 es H; G es -(CH2)m-; y m es 0.
  31. 32. El compuesto de la reivindicacion 31, en donde Q1 es fenilo sustituido con uno o mas grupos, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, seleccionados de hidroxilo, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, ariloxi C6-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, y heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S.
  32. 33. El compuesto de la reivindicacion 25, seleccionado de:
    imagen7
  33. 34. una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicacion 1, o sal solvato o hidrato del mismo, y un vehfculo aceptable para uso farmaceutico o excipiente.
  34. 35. La composicion de la reivindicacion 34 para su uso en el tratamiento de un trastorno de celulas proliferativas, en donde la composicion es para la administracion a un sujeto en una cantidad terapeuticamente efectiva.
  35. 36. La composicion para su uso de acuerdo a la reivindicacion 35, en donde dicho trastorno de celulas proliferativas es una afeccion precancerosa, una malignidad o tumor hematologico, un tumor solido o un cancer.
  36. 37. La composicion para su uso de acuerdo a la reivindicacion 36, en donde dicho cancer es cancer pulmonar, cancer pulmonar de celulas pequenas, cancer pulmonar de celulas no pequenas, cancer de colon, cancer de mama, cancer pancreatico, cancer de prostata, cancer renal, cancer de cuello uterino, cerebro, cancer de estomago /gastrico, cancer de vejiga, cancer de endometrio, cancer uterino, cancer intestinal, cancer hepatico, leucemia mielogena cronica, melanoma, cancer de ovario, carcinoma de celulas renales asociado a la translocacion (RCC), sarcoma de parte blanda alveolar (ASPS ), sarcoma de celulas claras (CCS), o carcinoma hepatocelular.
  37. 38. La composicion para su uso de acuerdo a la reivindicacion 36, en donde dicho cancer es un cancer metastasico.
  38. 39. La composicion para su uso de acuerdo a la reivindicacion 35, en donde dicho sujeto es un ser humano.
  39. 40. La composicion para su uso de acuerdo a la reivindicacion 35, que ademas comprende la administracion 5 de una cantidad terapeuticamente efectiva de un segundo agente anti-proliferativo.
  40. 41. La composicion para su uso de acuerdo a la reivindicacion 40, en donde el segundo agente anti- proliferativo es un inhibidor de quinasa, un agente alquilante, un antibiotico, un anti-metabolito, un agente desintoxicante, un interferon, un anticuerpo monoclonal o policlonal, un inhibidor de HER2, un inhibidor de histona desacetilasa, una hormona, un inhibidor mitotico, un inhibidor de mTOR, un taxano o derivado de taxano, un
    10 inhibidor de la aromatasa, una antraciclina, un farmaco dirigido a microtubulos, un farmaco venenoso topoisomerasa o un farmaco analogo de la citidina.
  41. 42. La composicion para su uso de acuerdo a la reivindicacion 40, en donde el segundo agente anti- proliferativo es (3 R,4R)-3 -(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2-ij]quinolin-1-il)-4-(1 H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona,
  42. 43. La composicion para su uso de acuerdo a la reivindicacion 35, que ademas comprende la 15 administracion de terapia de radiacion.
  43. 44. Un compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen8
    o una sal, solvato o hidrato del mismo.
  44. 45. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de 20 la reivindicacion 44, o una sal, solvato o hidrato del mismo, y un vehfculo aceptable para uso farmaceutico o excipiente.
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