KR20110099790A - 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조［ｆ］이소퀴놀린-2-아민 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민 화합물 및 이 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물 및 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여함으로써 암과 같은 세포 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2008년 12월 30일에 출원된 미국 가출원 제61/141,439호 및 2009년 11월 12일에 출원된 미국 가출원 제61/260,505호를 기초로 우선권 주장하여 이의 권익을 주장하며, 이들 가출원의 내용은 전문이 본원에 참고 인용된다.
암은 미국에서 심장 질환에 이어 두 번째 사망 원인이다(문헌[Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.]). 최근 암의 진단 및 치료에 있어 진보가 이루어졌음에도 불구하고, 암이 초기에 발견되는 경우에는 수술 및 방사선 요법이 치유책일 수 있으나 전이성 암에 대한 현 약물 요법은 대부분 일시적 처방이고 거의 장기 치유를 제공하지 못한다. 신규 화학요법이 시중 도입되고 있음에도 불구하고, 내성 종양의 치료에 있어 단일요법으로 효과적이거나, 제1선 요법과 제2선 및 제3선 요법으로서의 기존의 작용제와 병용되어 효과적인 신규 약물이 여전히 요구되고 있다.
암 세포는 정의상 이질적이다. 예를 들어, 단일 조직 또는 세포형 내에서, 다중 돌연변이성 "메카니즘"이 암의 발병을 초래할 수 있다. 이와 같이, 이질성은 상이한 개체에서 기원한 동일한 조직 및 동일한 형태의 종양으로부터 취한 암세포들 사이에 빈번히 존재한다. 일부 암과 연관된, 빈번히 관찰되는 돌연변이 "메카니즘"은 상호 조직 유형별로 상이할 수 있다(예를 들어, 결장암을 유도하는, 빈번히 관찰되는 돌연변이 "메카니즘"은 백혈병을 유도하는, 빈번히 관찰되는 "메카니즘"과 상이할 수 있다). 그러므로, 특정 암이 특정 화학요법제에 반응할지의 여부를 예측하는 것은 종종 어렵다(문헌[Cancer Medicine, 5th edition, Bast et al., B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario]).
정상 세포의 성장 및 분화를 조절하는 세포 신호전달 경로의 성분은, 이상 조절되는 경우에 세포 증식성 질환 및 암의 발병을 초래한다. 세포 신호 단백질에서의 돌연변이는 그러한 단백질이 세포 주기에서 부적절한 수준으로 또는 부적절한 시점에 발현되거나 활성화되게 할 수 있으며, 그 결과 비조절 세포 성장 또는 세포-세포 부착성의 변화를 초래할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이, 유전자 재배열, 유전자 증폭, 및 수용체 및 리간드 양자 모두의 과다발현에 의한 수용체 티로신 키나제의 이상 조절은 인간 암의 발병 및 진행과 연루되어 왔다.
FGFR2는 아미노산 서열이 구성원들 간에 또한 진화 전반에 걸쳐 매우 잘 보존되는, 섬유아세포 성장 인자 수용체 계열의 한 구성원이다. FGFR 계열 구성원은 리간드 친화도 및 조직 분포에 있어 상호간에 상이하다. 한 대표적 전장 단백질은 3개의 면역글로불린 유사 도메인, 단일 소수성 막 분포 세그먼트 및 세포질 티로신 키나제 도메인으로 구성되는 세포외 영역으로 이루어진다. 단백질의 세포외 부분은 섬유아세포 성장 인자와 상호작용하여, 다운스트림 신호를 설정하며, 궁극적으로 유사분열발생 및 분화에 영향을 준다.
FGFR2 유전자의 활성(발현)의 변형은 일부 암과 관련된다. 변형된 암 발현은 세포 증식, 세포 이동, 및 성장 종양을 키우는 신규 혈관의 발생과 같은 수가지 암 관련 양태들을 증진시킬 수 있다. FGFR2 유전자는 일부 유형의 위암에서 이상적으로 활성(과다발현)이고, 이 증폭은 표준 임상 방법에 있어 더욱 좋지 못한 예후 및 반응과 연관될 수도 있다. FGFR2의 이상 발현은 또한 전립선암 환자에서도 발견된다. 미국 내 유방암 여성의 60% 초과가 또한 이 유전자의 적어도 하나의 단일 돌연변이를 가진다.
따라서, FGFR2를 조절하고 암을 포함한 증식성 질환을 치료하기 위한, 신규 화합물 및 방법이 요구된다. 본 발명은 상기 요구를 해결한다.
본 발명은 부분적으로 화학식 I, II, III 또는 IIIa의 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민 화합물, 및 화학식 I, II, III 또는 IIIa의 상기 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 제공한다:
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
또는
[화학식 IIIa]
(상기 식에서,
X는 N 또는 CRc이고;
각 Rp는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이며;
Rz 및 Rz' 중 하나는 H이고, 다른 하나는 -(CH2)l-비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴 또는 -(CH2)l-비치환 또는 치환된 C6-C10 헤테로아릴이거나, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 8원 복소환을 형성하며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -T1-Q1이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 10원 복소환을 형성하며;
G는 -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR6- 또는 -(CH2)m-이고;
R3은 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이고;
Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, -NR4R5, -N=CR6NR4R5, -NR6C(O)R4, -NR6C(O)NR4R5 또는 -NR6S(O)2R4이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬카르보닐, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬-O-카르보닐, 비치환 또는 치환된 C6-C14 아릴, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, 또는 -T2-Q2이며;
R6은 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커, 또는 결합이고;
Q1은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, -C(O)R7, -C(O)OR7, 또는 -C(O)NR7R8이고;
R7 및 R8는 각각 독립적으로 -T3-Q3이거나, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 8원 복소환을 형성하고;
Q2는 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이고;
Q3은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이고;
Rc는 H, 시아노, 할로겐 또는 -C(O)NR14R15이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
l은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다).
본 발명은 또한 화학식 I, II, III 또는 IIIa의 1종 이상의 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 피험체에게 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IIIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체를 투여함으로써 세포 증식성 질환이 치료되도록 하는, 세포 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 처리를 필요로 하는 피험체에게 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IIIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체를 투여함으로써 암이 치료되도록 하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포를 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IIIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체와 접촉시킴으로써 세포 접촉이 전암성 또는 암성 세포 내 세포사의 선택적 유도를 초래하도록 하는, 전암성 또는 암 세포 내 세포사를 선택적으로 초래하는 방법을 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 통상의 기술자들에게 보편적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 문맥상 명백히 달리 나타내고자 함이 아니면 복수 형태를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 유사 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 수행 또는 시험에 사용될 수 있을지라도, 적당한 방법 및 물질이 이하에 기재된다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참조문헌은 참조 인용된다. 본원에 인용되는 참조 문헌은 청구된 본 발명 이전의 것임을 인정하는 것은 아니다. 상충하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선한다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하고자 의도되지 않는다.
본 발명의 다른 특성 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위를 통해 자명해질 것이다.
도 1(패널 A 및 B)은 성장이 FGFR2에 의존성인 암 세포주를 동정하는 그래프이다. FGFR2 siRNA 처리는 카토(KATO) III(패널 A) 및 SNU-16(패널 B)의 성장을 억제하였다. 도 1(패널 C 및 D)은 KATO III(패널 C) 또는 SNU-16(패널 D) 내 FGFR2의 발현을 나타내는 면역블로트의 사진이다.
도 2는 (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민에 의한 카토 III(패널 A) 및 SNU-16(패널 B) 세포주 내 FGFR2의 자가인산화의 억제를 나타내는 각종 면역블로트의 사진이다.
도 3은 FGFR2 siRNA 또는 (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민에 의한 세포 주기의 G1 기에서의 카토 III 세포의 저지를 나타내는 일련의 그래프들이다.
도 4는 이종이식편 모델에서의 (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민에 의한 종양 성장의 억제를 나타내는 일련의 그래프들 및 면역조직화학법 사진들이다. 누드 마우스에서 피하 구축되는, 각종 암 세포들, 즉 SNU-16(패널 A), Ba/F3-FGFR2(패널 B) 또는 Ba/F3-INSR(패널 C)의 종양 성장이 종양 무게의 측정에 의해 평가되었다. 이들 종양에서의 FGFR2(패널 D) 및 ERK(패널 E)의 인산화는 면역조직화학법에 의해 결정되었다.
도 2는 (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민에 의한 카토 III(패널 A) 및 SNU-16(패널 B) 세포주 내 FGFR2의 자가인산화의 억제를 나타내는 각종 면역블로트의 사진이다.
도 3은 FGFR2 siRNA 또는 (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민에 의한 세포 주기의 G1 기에서의 카토 III 세포의 저지를 나타내는 일련의 그래프들이다.
도 4는 이종이식편 모델에서의 (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민에 의한 종양 성장의 억제를 나타내는 일련의 그래프들 및 면역조직화학법 사진들이다. 누드 마우스에서 피하 구축되는, 각종 암 세포들, 즉 SNU-16(패널 A), Ba/F3-FGFR2(패널 B) 또는 Ba/F3-INSR(패널 C)의 종양 성장이 종양 무게의 측정에 의해 평가되었다. 이들 종양에서의 FGFR2(패널 D) 및 ERK(패널 E)의 인산화는 면역조직화학법에 의해 결정되었다.
1. 치환된 5,6- 디히드로 -6- 페닐벤조[f]이소퀴놀린 -2-아민 화합물
본 발명은 신규의 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민 화합물, 상기 화합물의 합성 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 개시된 화합물의 각종 용도들을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 3개의 융합된 환 구조로 이루어진 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민 화합물을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 제공한다:
[화학식 I]
(상기 식에서,
X는 N 또는 CRc이고;
각 Rp는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
Rz 및 Rz' 중 하나는 H이고, 다른 하나는 -(CH2)l-비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴 또는 -(CH2)l-비치환 또는 치환된 C6-C10 헤테로아릴이거나, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 8원 복소환을 형성하며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -T1-Q1이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 10원 복소환을 형성하고;
T1 및 T3은 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커, 또는 결합이고;
Q1은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, -C(O)R7, -C(O)OR7, 또는 -C(O)NR7R8이며;
R7 및 R8는 각각 독립적으로 -T3-Q3이거나, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 8원 복소환을 형성하고;
Q3은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이고;
Rc는 H, 시아노, 할로겐 또는 -C(O)NR14R15이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이며;
l은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다).
하기 예들에서, Rz 및 Rz' 중 하나의 의미만 특정되는 경우(예를 들어, 문구 "Rz 및 Rz' 중 하나"를 이용하는 경우), Rz 및 Rz' 중 다른 하나는 H, -(CH2)l-비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴 또는 -(CH2)l-비치환 또는 치환된 C6-C10 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나의 의미만 특정되는 경우, Rz 및 Rz' 중 다른 하나는 H이다.
하기 예들에서, R9 및 R10 중 하나의 의미만 특정되는 경우(예를 들어, 문구 "R9 및 R10 중 하나는"을 이용하는 경우), R9 및 R10 중 다른 하나는 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬카르보닐, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬-O-카르보닐, 비치환 또는 치환된 C6-C14 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, 또는 -T4-Q4로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, R9 및 R10 중 하나의 의미만 특정되는 경우, R9 및 R10 중 다른 하나는 H이다.
하기 예들에서, R1 및 R2 중 하나의 의미만 특정되는 경우(예를 들어, 문구 " R1 및 R2 중 하나는"을 이용하는 경우), R1 및 R2 중 다른 하나는 H 및 -T1-Q1로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, R1 및 R2 중 하나의 의미만 특정되는 경우, R1 및 R2 중 다른 하나는 H이다.
하기 예들에서, R4 및 R5 중 하나의 의미만 특정되는 경우(예를 들어, 문구 "R4 및 R5 중 하나는"을 이용하는 경우), R4 및 R5 중 다른 하나는 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬카르보닐, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬-O-카르보닐, 비치환 또는 치환된 C6-C14 아릴, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, 또는 -T2-Q2로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, R4 및 R5 중 하나의 의미만 특정되는 경우, R4 및 R5 중 다른 하나는 H이다.
예를 들어, n은 0이다.
예를 들어, Rp는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Rp는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, Rp는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, n은 0이다.
예를 들어, l은 0이다.
예를 들어, l은 1이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 비치환된 페닐이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 비치환 또는 치환된 벤질이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나가, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴옥시, -NR9R10, -N=CR11NR9R10, -NR11C(O)R9, -NR11C(O)NR9R10, 또는 -NR11S(O)2R9로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이고, 여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬카르보닐, 비치환된 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬-O-카르보닐, 비치환 또는 치환된 C6-C14 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, 또는 -T4-Q4이고;
R11은 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
T4는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커, 또는 결합이고;
Q4는 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는, 각각 히드록실 또는 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)으로 임의적으로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는 1개 이상의 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는 1개 이상의 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 이상의 비치환 또는 치환된 페녹시로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 1개 이상의 -NR9R10으로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 1개 이상의 -N=CR11NR9R10으로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 1개 이상의 -NR11C(O)R9로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 1개 이상의 -NR11S(O)2R9로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11S(O)2R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11S(O)2R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11S(O)2R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11S(O)2R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알킬이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11S(O)2R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환된 C1-C6 알킬이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11S(O)2R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 치환된 C1-C6 알킬이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11S(O)2R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 1개 이상의 -NR11C(O)R9로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알킬이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)R9로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환이고, R11은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 1개 이상의 -NR11C(O)NR9R10으로 치환된 페닐이다
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)NR9R10로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고, R10 및 R11은 각각 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)NR9R10로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고, R10 및 R11은 각각 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)NR9R10로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고, R10 및 R11은 각각 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)NR9R10로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알킬이고, R10 및 R11은 각각 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)NR9R10로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환이고, R10 및 R11은 각각 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)NR9R10로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐이고, R10 및 R11은 각각 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR11C(O)NR9R10로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬이고, R10 및 R11은 각각 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR9R10로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고, R10은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR9R10로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알킬이고, R10은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR9R10로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬이고, R10은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR9R10로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 비치환된 C1-C6 알킬이고, R10은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 -NR9R10로 치환된 페닐이고, 여기서 R9는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R10은 H이다.
예를 들어, Rz 및 Rz' 중 하나는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다.
예를 들어, R9 및 R10 중 적어도 1개는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R9 및 R10 중 적어도 1개는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C2-C6 알케닐이다.
예를 들어, R9 및 R10 중 적어도 1개는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, R9 및 R10 중 적어도 1개는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 t-부틸카르보닐을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐이다.
예를 들어, R9 및 R10 중 적어도 1개는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, i-프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐이다.
예를 들어, R9 및 R10 중 적어도 1개는 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 및 시클로헥실카르보닐을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬카르보닐이다.
예를 들어, R9 및 R10 중 적어도 1개는 시클로부틸-O-카르보닐, 시클로펜틸-O-카르보닐 및 시클로헥실-O-카르보닐을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬-O-카르보닐이다.
예를 들어, R9 및 R10 중 적어도 1개는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 플루오렌이다.
예를 들어, R9 및 R10 중 적어도 1개는, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시(예를 들어, 페녹시), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐(예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 t-부틸카르보닐), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, i-프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐), 카르복실, 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐아미노(예를 들어, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, i-프로필카르보닐아미노, 부틸카르보닐아미노 및 t-부틸카르보닐아미노), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬술포닐(예를 들어, 메틸술포닐 및 에틸술포닐) 및 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬술피닐(예를 들어, 메틸술피닐 및 에틸술피닐), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 및 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된, 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, R9 및 R10 중 적어도 1개는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), C6-C10 아릴(예를 들어, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐(예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 t-부틸카르보닐), 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, i-프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐)로 임의적으로 치환된 페닐), 또는 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐 등)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R9 및 R10 중 적어도 1개는 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐)로 임의적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이다.
예를 들어, R9 및 R10 중 적어도 1개는 임의적으로 치환된, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 등으로부터 선택되는 복소환이다.
예를 들어, R9 및 R10 중 적어도 1개는 -T4-Q4이다.
예를 들어, R11은 H이다.
예를 들어, R11은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, T4는 결합이다.
예를 들어, T4은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실, 1-에틸에틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2-에틸부틸, 3-메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, Q4은 H이다.
예를 들어, Q4는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q4는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 또는 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, Q4는 비치환 또는 치환된 페녹시이다.
예를 들어, Q4는 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, Q4는, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질) 및 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q4는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q4는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q4는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 인돌린 등으로부터 선택되는, 비치환 또는 치환된 5원 내지 8원 복소환이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 가지는 비치환 또는 치환된 6원 복소환을 형성한다.
예를 들어, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 이종 원자를 가지는 비치환 또는 치환된 6원 복소환을 형성한다.
예를 들어, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피페리딘 환을 형성한다.
예를 들어, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 4-피페리딘 환을 형성한다.
예를 들어, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 4-피페리딘 환을 형성한다.
예를 들어, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N-치환 4-피페리딘 환을 형성한다.
예를 들어, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -C-R3'로 치환된 5원 내지 8원 복소환을 형성하고, 여기서 G'는 -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR12-, 또는 -(CH2)P-이고;
R3'은 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이며;
R12는 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
예를 들어, p는 0, 1 또는 2이다.
예를 들어, G'는 -S(O)2-이다.
예를 들어, G'는 -C(O)-이다.
예를 들어, G'는 -C(O)NR12-이다.
예를 들어, G'는 -(CH2)P-이다.
예를 들어, R3'은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R3'은 비치환 또는 치환된 벤질이다.
예를 들어, R3'은 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, R3'은, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시(예를 들어, 페녹시), 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노) 및 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐아미노(예를 들어, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, i-프로필카르보닐아미노, 부틸카르보닐아미노 및 t-부틸카르보닐아미노)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, R3'은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R3'은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R3'은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, G'는 -S(O)2-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -S(O)2-이고, R3'은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -S(O)2-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -S(O)2-이고, R3'은 시아노로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -S(O)2-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -C(O)-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -C(O)-이고, R3'은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -C(O)-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -C(O)-이고, R3'은 시아노로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -C(O)-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -C(O)-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, G'는 -C(O)NR12-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -C(O)NR12-이고, R3'은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -C(O)NR12-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -C(O)NR12-이고, R3'은 시아노로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -C(O)NR12-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -C(O)NR12-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, G'는 -(CH2)P-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -(CH2)P-이고, R3'은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -(CH2)P-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -(CH2)P-이고, R3'은 시아노로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -(CH2)P-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G'는 -(CH2)P-이고, R3'은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R12는 H이다.
예를 들어, R12는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R1 및 R2 중 적어도 1개는 -T1-Q1이다.
예를 들어, R1 및 R2 중 하나는 -T1-Q1이고, 다른 하나는 H이다.
예를 들어, R1 및 R2 양자 모두는 -T1-Q1이다.
예를 들어, R1 및 R2는 양자 모두가 H인 것은 아니다.
예를 들어, T1은 결합이다.
예를 들어, T1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실, 1-에틸에틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2-에틸부틸, 3-메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함하나 이들에 국한되지 않는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, Q1은 H이다.
예를 들어, Q1은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, Q1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 C1-C6 헤테로알킬이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 또는 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 페녹시이다.
예를 들어, Q1은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q1은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, Q1은 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시(예를 들어, 페녹시), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 아미노, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)으로 임의적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 각각 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 또는 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노)로 임의적으로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 피리디닐메틸 및 피리디닐에틸), 비치환 또는 치환된 복소환-C1-C6 알킬(예를 들어, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리닐메틸 및 모르폴리닐에틸), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐 및 나프틸), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 및 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 기로 치환된 아미노로 임의적으로 치환된, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬술포닐(예를 들어, 메틸술포닐 및 에틸술포닐), 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬술피닐(예를 들어, 메틸술피닐 및 에틸술피닐)로 임의적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴 및 퀴녹살리닐), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 및 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)으로부터 각각 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 불소, 불소, 브롬 및 요오드로 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴 및 퀴녹살리닐), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 및 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 또는 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q1은 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 및 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 임의적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이다.
예를 들어, Q1은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), C1-C6 알킬카르보닐(예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 t-부틸카르보닐), C1-C6 알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, i-프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐), 또는 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐 등으로부터 선택되는 복소환을 형성하고, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 치환된 카르보닐(예를 들어, C1-C6 알킬카르보닐(예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 및 부틸카르보닐), C1-C6 알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐 및 부톡시카르보닐) 및 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐)로 치환된 카르보닐, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴 및 퀴녹살리닐), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸), 또는 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐))으로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, T3은 결합이다.
예를 들어, T3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실, 1-에틸에틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2-에틸부틸, 3-메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함하나 이들에 국한되지 않는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, Q3은 H이다.
예를 들어, Q3은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, Q3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q3은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, Q3은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q3은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q3은, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 각각 히드록실 또는 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)으로 임의적으로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 부틸아미노), 또는 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디부틸아미노)), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 피리디닐메틸 및 피리디닐에틸), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리닐메틸 및 모르폴리닐에틸), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐 및 나프틸), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 및 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 기로 치환된 아미노이다.
예를 들어, Q3은 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, Q3은, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 각각 히드록실 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸), 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 등) 및 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등)으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q3은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q3은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 복소환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 복소환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 6원 복소환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피페리딘 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 피페리딘 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-치환 피페리딘 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피페라진 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 피페라진 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N-치환 피페라진 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 모르폴린 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 아제판 및 인돌린 등으로부터 선택되는 복소환을 형성하고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -T5-Q5로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 복소환을 형성하고, 여기서 T5는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커, 또는 결합이고;
Q5는 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, 또는 -C(O)R13이며;
R13은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이다.
예를 들어, T5는 결합이다.
예를 들어, T5는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, Q5는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, Q5는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q5는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q5는 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, Q5는, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실) 및 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q5는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 시아노, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 또는 C1-C6 알콕시(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q5는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q5는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R13는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R13은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, R13은 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, R13은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R13은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R13은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, X가 N일 때, R1 및 R2는 각각 H이고, n은 0이고, l은 0이 아니다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 제공한다:
[화학식 II]
(상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -T1-Q1이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 10원 복소환을 형성하고;
G는 -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR6- 또는 -(CH2)m-, 또는 결합이며;
R3은 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이고;
R6은 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이며;
T1 및 T3은 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커, 또는 결합이고;
Q1은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥실, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, -C(O)R7, -C(O)OR7, 또는 -C(O)NR7R8이며;
R7 및 R8는 각각 독립적으로 -T3-Q3이거나, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 8원 복소환을 형성하고;
Q3은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다).
예를 들어, R1 및 R2 중 적어도 1개는 -T1-Q1이다.
예를 들어, R1 및 R2 중 하나는 -T1-Q1이고, 다른 하나는 H이다.
예를 들어, R1 및 R2 양자 모두는 -T1-Q1이다.
예를 들어, T1은 결합이다.
예를 들어, T1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실, 1-에틸에틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2-에틸부틸, 3-메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함하나 이들에 국한되지 않는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, Q1은 H이다.
예를 들어, Q1은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, Q1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 C1-C6 헤테로알킬이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로 임의적으로 치환된, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 또는 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 페녹시이다.
예를 들어, Q1은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q1은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, Q1은 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시(예를 들어, 페녹시), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 아미노, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)으로 임의적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)으로 각각 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실, C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 또는 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노)), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 피리디닐메틸 및 피리디닐에틸), 비치환 또는 치환된 복소환-C1-C6 알킬(예를 들어, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리닐메틸 및 모르폴리닐에틸), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐 및 나프틸), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 및 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 기로 치환된 아미노로 임의적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬술포닐(예를 들어, 메틸술포닐 및 에틸술포닐), 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬술피닐(예를 들어, 메틸술피닐 및 에틸술피닐)로 임의적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴 및 퀴녹살리닐), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 및 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)으로 임의적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 불소, 불소, 브롬 및 요오드로 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴 및 퀴녹살리닐), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 및 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 또는 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q1은 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 및 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 임의적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이다.
예를 들어, Q1은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), C1-C6 알킬카르보닐(예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 t-부틸카르보닐), C1-C6 알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, i-프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐), 또는 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐 등으로부터 선택되는 복소환을 형성하고, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 치환된 카르보닐(예를 들어, C1-C6 알킬카르보닐(예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 및 부틸카르보닐), C1-C6 알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐 및 부톡시카르보닐) 및 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐)로 치환된 카르보닐, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴 및 퀴녹살리닐), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸), 또는 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)으로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, T3은 결합이다.
예를 들어, T3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실, 1-에틸에틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2-에틸부틸, 3-메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함하나 이들에 국한되지 않는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, Q3은 H이다.
예를 들어, Q3은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, Q3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q3은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, Q3은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q3은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)으로 각각 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 부틸아미노), 또는 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디부틸아미노)), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 피리디닐메틸 및 피리디닐에틸), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리닐메틸 및 모르폴리닐에틸), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐 및 나프틸), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 및 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 기로 치환된 아미노이다.
예를 들어, Q3은 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, Q3은, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 히드록실 또는 할로겐으로 각각 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸), 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 등) 및 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등)으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q3은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q3은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 복소환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 복소환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 6원 복소환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피페리딘 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 피페리딘 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-치환 피페리딘 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피페라진 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 피페라진 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N-치환 피페라진 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 모르폴린 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 아제판 및 인돌린 등으로부터 선택되는 복소환을 형성하고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -T5-Q5로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 복소환을 형성하고, 여기서 T5는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 링커, 또는 결합이고;
Q5는 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, 또는 -C(O)R13이며;
R13은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이다.
예를 들어, T5는 결합이다.
예를 들어, T5는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, Q5는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, Q5는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q5는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q5는 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, Q5는, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실) 및 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q5는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 시아노, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 또는 C1-C6 알콕시(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q5는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q5는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R13은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R13은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, R13은 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, R13은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R13은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R13은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, G는 -S(O)2-이다.
예를 들어, G는 -C(O)-이다.
예를 들어, G는 -C(O)NR12-이다.
예를 들어, G는 -(CH2)P-이다.
예를 들어, m는 0, 1 또는 2이다.
예를 들어, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R3은 비치환 또는 치환된 벤질이다.
예를 들어, R3은 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, R3은, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시(예를 들어, 페녹시), 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노) 및 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐아미노(예를 들어, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, i-프로필카르보닐아미노, 부틸카르보닐아미노 및 t-부틸카르보닐아미노)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, R3은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R3은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, G는 -S(O)2-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -S(O)2-이고, R3은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -S(O)2-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -S(O)2-이고, R3은 시아노로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -S(O)2-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -C(O)-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -C(O)-이고, R3은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -C(O)-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -C(O)-이고, R3은 시아노로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -C(O)-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -C(O)-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, G는 -C(O)NR12-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -C(O)NR12-이고, R3은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -C(O)NR12-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -C(O)NR12-이고, R3은 시아노로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -C(O)NR12-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -C(O)NR12-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, G는 -(CH2)P-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -(CH2)P-이고, R3은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -(CH2)P-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -(CH2)P-이고, R3은 시아노로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -(CH2)P-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, G는 -(CH2)P-이고, R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R6은 H이다.
예를 들어, R6은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 제공한다:
[화학식 III]
(상기 식에서
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -T1-Q1이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 10원 복소환을 형성하고;
Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, -NR4R5, -N=CR6NR4R5, -NR6C(O)R4, -NR6C(O)NR4R5, 또는 -NR6S(O)2R4이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬카르보닐, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬-O-카르보닐, 비치환 또는 치환된 C6-C14 아릴, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, 또는 -T2-Q2이며;
R6은 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커, 또는 결합이고;
Q1은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, -C(O)R7, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이며;
R7 및 R8는 각각 독립적으로 -T3-Q3이거나, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 8원 복소환을 형성하고;
Q2는 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이고;
Q3은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이다).
예를 들어, R1 및 R2 중 적어도 1개는 -T1-Q1이다.
예를 들어, R1 및 R2 중 하나는 -T1-Q1이고, 다른 하나는 H이다.
예를 들어, R1 및 R2 양자 모두는 -T1-Q1이다.
예를 들어, T1은 결합이다.
예를 들어, T1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실, 1-에틸에틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2-에틸부틸, 3-메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함하나 이들에 국한되지 않는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, Q1은 H이다.
예를 들어, Q1은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, Q1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 C1-C6 헤테로알킬이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노로 치환된 C1-C6알킬이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q1은 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 또는 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 페녹시이다.
예를 들어, Q1은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q1은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, Q1은 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시(예를 들어, 페녹시), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 아미노, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)으로 임의적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)으로 각각 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실, C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 또는 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노)), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 피리디닐메틸 및 피리디닐에틸), 비치환 또는 치환된 복소환-C1-C6 알킬(예를 들어, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리닐메틸 및 모르폴리닐에틸), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐 및 나프틸), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 및 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 기로 치환된 아미노로 임의적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬술포닐(예를 들어, 메틸술포닐 및 에틸술포닐), 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬술피닐(예를 들어, 메틸술피닐 및 에틸술피닐)로 임의적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴 및 퀴녹살리닐), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 및 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)으로 임의적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 불소, 불소, 브롬 및 요오드로 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴 및 퀴녹살리닐), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 및 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q1은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 또는 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)으로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q1은 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 및 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 임의적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이다.
예를 들어, Q1은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), C1-C6 알킬카르보닐(예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 t-부틸카르보닐), C1-C6 알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, i-프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐), 또는 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐 등으로부터 선택되는 복소환을 형성하고, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 치환된 카르보닐(예를 들어, C1-C6 알킬카르보닐(예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 및 부틸카르보닐), C1-C6 알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐 및 부톡시카르보닐) 및 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐)로 치환된 카르보닐, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴 및 퀴녹살리닐), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸), 또는 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐))으로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, T3은 결합이다.
예를 들어, T3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실, 1-에틸에틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2-에틸부틸, 3-메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함하나 이들에 국한되지 않는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, Q3은 H이다.
예를 들어, Q3은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, Q3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q3은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, Q3은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q3은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)으로 각각 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 부틸아미노), 또는 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디부틸아미노)), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 피리디닐메틸 및 피리디닐에틸), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리닐메틸 및 모르폴리닐에틸), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐 및 나프틸), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 및 비치환 또는 치환된 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 기로 치환된 아미노이다.
예를 들어, Q3은 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, Q3은, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 히드록실 또는 할로겐으로 각각 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸), 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 등) 및 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등)으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q3은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q3은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 복소환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원 복소환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 6원 복소환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피페리딘 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 피페리딘 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-치환 피페리딘 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피페라진 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 피페라진 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N-치환 피페라진 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 모르폴린 환을 형성한다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 아제판 및 인돌린 등으로부터 선택되는 복소환을 형성하고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -T5-Q5로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 복소환을 형성하고, 여기서 T5는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커, 또는 결합이고;
Q5는 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, 또는 -C(O)R13이며;
R13은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이다.
예를 들어, T5는 결합이다.
예를 들어, T5는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, Q5는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, Q5는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q5는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q5는 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, Q5는, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실) 및 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q5는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 시아노, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 또는 C1-C6 알콕시(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q5는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q5는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R13은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R13은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, R13은 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, R13은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R13은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R13은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 모두는 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 4개는 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 3개는 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 2개는 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 1개는 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5는 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는, 히드록실 또는 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)으로 각각 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 비치환 또는 치환된 페녹시이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR4R5이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -N=CR6NR4R5이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)R4이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)R4이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고, R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6S(O)2R4이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6S(O)2R4이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고, R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6S(O)2R4이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고, R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6S(O)2R4이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6S(O)2R4이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알킬이고, R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6S(O)2R4이고, 여기서 R4는 비치환된 C1-C6 알킬이고, R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6S(O)2R4이고, 여기서 R4는 치환된 C1-C6 알킬이고, R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6S(O)2R4이고, 여기서 R4는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고, R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)R4이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고, R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)R4이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고, R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)R4이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고, R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)R4이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알킬이고, R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)R4이고, 여기서 R4는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고, R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)R4이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환 및 R6은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)NR4R5이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)NR4R5 이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고, R5 및 R6은 각각 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)NR4R5이고, 여기서 R4는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴이고, R5 및 R6은 각각 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)NR4R5이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고, R5 및 R6은 각각 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)NR4R5이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알킬이고, R5 및 R6은 각각 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)NR4R5이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환 및 R5 및 R6은 각각 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)NR4R5이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐 및 R5 및 R6은 각각 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR6C(O)NR4R5이고, 여기서 R4는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬이고, R5 및 R6은 각각 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR4R5이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고, R5은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR4R5이고, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C6 알킬이고, R5은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR4R5이고, 여기서 R4는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬이고, R5은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 1개는 -NR4R5이고, 여기서 R4는 비치환된 C1-C6 알킬이고, R5은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 -NR4R5이고, 여기서 R4는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R5은 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 1개는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R4 및 R5 중 적어도 1개는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C2-C6 알케닐이다.
예를 들어, R4 및 R5 중 적어도 1개는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, R4 및 R5 중 적어도 1개는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 t-부틸카르보닐을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐이다.
예를 들어, R4 및 R5 중 적어도 1개는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, i-프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐이다.
예를 들어, R4 및 R5 중 적어도 1개는 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 및 시클로헥실카르보닐을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬카르보닐이다.
예를 들어, R4 및 R5 중 적어도 1개는 시클로부틸-O-카르보닐, 시클로펜틸-O-카르보닐 및 시클로헥실-O-카르보닐을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬-O-카르보닐이다.
예를 들어, R4 및 R5 중 적어도 1개는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 플루오렌이다.
예를 들어, R4 및 R5 중 적어도 1개는 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시(예를 들어, 페녹시), 비치환 또는 치환된 헤테로아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐(예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 t-부틸카르보닐), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, i-프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐), 카르복실, 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐아미노(예를 들어, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, i-프로필카르보닐아미노, 부틸카르보닐아미노 및 t-부틸카르보닐아미노), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬술포닐(예를 들어, 메틸술포닐 및 에틸술포닐) 및 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬술피닐(예를 들어, 메틸술피닐 및 에틸술피닐), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 및 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, R4 및 R5 중 적어도 1개는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), C6-C10 아릴(예를 들어, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐(예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 t-부틸카르보닐), 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, i-프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐)로 임의적으로 치환된 페닐), 또는 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐 등)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R4 및 R5 중 적어도 1개는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R4 및 R5 중 적어도 1개는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, R4 및 R5 중 적어도 1개는 -T2-Q2이다.
예를 들어, R6은 H이다.
예를 들어, R6은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, T2는 결합이다.
예를 들어, T2은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실, 1-에틸에틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2-에틸부틸, 3-메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함하나 이들에 국한되지 않는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, Q2은 H이다.
예를 들어, Q2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q2는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 또는 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, Q2는 비치환 또는 치환된 페녹시이다.
예를 들어, Q2는 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
예를 들어, Q2는, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질) 및 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q2는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시)로 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q2은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q2는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 임의적으로 치환되어 있다.
본 발명은 또한 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 제공한다:
[화학식 IIIa]
(상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -T1-Q1이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 10원 복소환을 형성하고;
Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, -NR4R5, -N=CR6NR4R5, -NR6C(O)R4, -NR6C(O)NR4R5, 또는 -NR6S(O)2R4이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬카르보닐, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬-O-카르보닐, 비치환 또는 치환된 C6-C14 아릴, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, 또는 -T2-Q2이고;
R6은 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이며;
T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커, 또는 결합이고;
Q1은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10아릴아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, -C(O)R7, -C(O)OR7, 또는 -C(O)NR7R8이며;
R7 및 R8는 각각 독립적으로 -T3-Q3이거나, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 8원 복소환을 형성하고;
Q2는 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이고;
Q3은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이며;
Rc는 H, 시아노, 할로겐 또는 -C(O)NR14R15이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이다).
예를 들어, R1 및 R2 양자 모두는 H이다.
예를 들어, R1 및 R2 중 적어도 1개는 -T1-Q1이다.
예를 들어, T1은 결합이다.
예를 들어, T1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실, 1-에틸에틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2-에틸부틸, 3-메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함하나 이들에 국한되지 않는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, Q1은 -C(O)OR7.
예를 들어, R7은 -T3-Q3이다.
예를 들어, T3은 결합이다.
예를 들어, T3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실, 1-에틸에틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2-에틸부틸, 3-메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함하나 이들에 국한되지 않는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, Q3은 H이다.
예를 들어, Q3은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, Q3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Q3은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, Q3은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q3은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노를 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q3은 비치환된 페닐이다.
예를 들어, Q3은, 히드록실, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 히드록실 또는 할로겐으로 각각 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 각각 할로겐으로 임의적으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 i-프로필아미노), 비치환 또는 치환된 디-C1-C6알킬아미노(예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), C3-C10 탄소환(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸), 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 등) 및 복소환(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등)으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q3은, 메틸, t-부틸, 트리플루오메틸, 메톡시, 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들어, Q3은 비치환된 나프틸이다.
예를 들어, Q3은 비치환된 디히드로인데닐이다.
예를 들어, Q3은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트릴디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 인돌리지닐, 이미다졸티아졸릴, 퀴녹살리닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q3은 벤조티에닐, 인돌릴 및 피리디닐로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q3은 시클로펜틸이다.
예를 들어, Q3은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐 등으로부터 선택되는 복소환이고, 임의적으로 치환되어 있다.
예를 들어, Q3은 각각 임의적으로 치환된 피페리디닐 또는 모르폴리닐이다.
예를 들어, Rc3은 H이다.
예를 들어, Rc3은 시아노이다.
예를 들어, Rc3은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐이다.
예를 들어, Rc3은 브롬이다.
예를 들어, Rc3은 -C(O)NR14R15이다.
예를 들어, R14 및 R15 양자 모두는 H이다.
예를 들어, R14 및 R15 중 적어도 1개는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 모두는 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 4개는 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 3개는 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 2개는 H이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 1개는 H이다. 예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 적어도 1개는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 중 2개는 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
예를 들어, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5 적어도 1개는 히드록실 또는 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)으로 각각 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이들에 국한되지 않는, 비치환 또는 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 대표적 화합물들에는 표 1 내지 3에 열거된 화합물들이 포함된다.
본원에 사용되는 "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄형(선형) 포화 지방족 탄화수소기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬기를 포함하는 것으로 한다. 알킬의 예에는 탄소수 1 내지 6을 갖는 부분, 예컨대 단 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실이 포함된다.
일부 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지형 알킬은 탄소수 6 이하(예를 들어, 직쇄형의 경우는 C1-C6, 분지형의 경우는 C3-C6)를 가지고, 또 다른 실시양태에서는, 직쇄형 또는 분지형 알킬이 탄소수 4 이하를 가진다.
"헤테로알킬" 기는 1개 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자가 산소, 질소, 황 또는 인 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.
본원에 사용되는 용어 "시클로알킬", "C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 시클로알킬" 또는 "C3-C8 시클로알킬"은 자체 환 구조 내에 탄소수 3 내지 8의 탄화수소 환을 포함하는 것으로 한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬기는 자체 환 구조 내에 탄소수 5 또는 6을 가진다.
용어 "치환된 알킬"은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 1개 이상의 수소 원자를 치환하는 치환기를 가지는 알킬 부분을 지칭한다. 그러한 치환기에는, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노가 포함됨), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도가 포함됨), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 이종방향족 부분이 포함될 수 있다. 시클로알킬은, 예를 들어 상기 치환기들로 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아르알킬" 부분은 아릴(예를 들어, 페닐메틸(벤질))로 치환된 알킬이다.
탄소수가 달리 특정되지 않는 한, "저급 알킬"애는 자체 골격 구조 내에 탄소수 1 내지 6, 또는 또 다른 실시양태에서는 탄소수 1 내지 4를 가지는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기가 포함된다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 예를 들어 탄소수 1 내지 6 또는 2 내지 4의 사슬 길이를 가진다.
"알케닐"에는 길이가 유사하고 상기 알킬에 대한 치환이 가능한, 단 적어도 1개의 이중 결합을 가지는 불포화 지방족 기가 포함된다. 예를 들어, 용어 "알케닐"애는 직쇄형 알케닐기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지형 알케닐기, 시클로알케닐(예를 들어, 지환식) 기(예를 들어, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환 시클로알케닐기 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환 알케닐기가 포함된다. 일부 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지형 알케닐기는 그 골격 내 탄소수 6 이하(예를 들어, 직쇄형 사슬의 경우에는 C2-C6, 분지형 사슬의 경우에는 C3-C6)를 가진다. 마찬가지로, 시클로알케닐기는 그 환 구조 내에 탄소수 5 내지 8을 가질 수 있고, 한 실시양태에서는 시클로알케닐기가 그 환 구조 내에 탄소수 5 또는 6을 가질 수 있다. 용어 "C2-C6"에는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기가 포함된다. 용어 "C3-C6"에는 탄소수 3 내지 6의 알케닐기가 포함된다.
"헤테로알케닐"에는 1개 이상의 탄화수소 골격 탄소가 산소, 질소, 황 또는 인 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알케닐기가 포함된다.
용어 "치환된 알케닐"은 1개 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자를 치환하는 치환기를 가지는 알케닐 부분을 지칭한다. 그러한 치환기에는, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노가 포함됨), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도가 포함됨), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 이종방향족 부분이 포함될 수 있다.
"알키닐"에는 길이가 유사하고 상기 알킬에 치환이 가능하나 적어도 1개의 삼중 결합을 가지는 불포화 지방족 기가 포함된다. 예를 들어, "알키닐"에는 직쇄형 알키닐기(예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 분지형 알키닐기 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기가 포함된다. 일부 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지형 알키닐기는 그 골격 내에 탄소수 6 이하(예를 들어, 직쇄형 사슬의 경우에는 C2-C6, 분지형 사슬의 경우에는 C3-C6)를 가진다. 용어 "C2-C6"에는 탄소수 2 내지 6의 알킬기가 포함된다. 용어 "C3-C6"에는 탄소수 3 내지 6의 알키닐기가 포함된다.
"헤테로알키닐"에는 1개 이상의 탄화수소 골격 내 탄소가 산소, 질소, 황 또는 인자 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알키닐기가 포함된다.
용어 "치환된 알키닐"은 1개 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자를 치환하는 치환기를 가지는 알키닐 부분을 지칭한다. 그러한 치환기에는, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노가 포함됨), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도가 포함됨), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 이종방향족 부분이 포함될 수 있다.
"아릴"에는 적어도 1개의 방향족 환을 가지는 "공액"을 포함한 방향성, 또는 다환성 계를 가지는 기가 포함된다. 그 예에는 페닐, 벤질 등이 포함된다.
"헤테로아릴" 기는 환 구조 내에 1 내지 4개의 이종 원자를 가지는, 상기 정의된 바와 같은 아릴기이고, 이는 또한 "아릴 복소환" 또는 "헤테로방향족"으로도 칭해진다. 본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 안정한 5원, 6원, 또는 7원 단환식 방향족 복소환식 환, 또는 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 이종 원자, 예를 들어 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6 이종 원자로 이루어지는 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원 이환 방향족 복소환식 환을 포함하는 것으로 한다. 질소 원자는 치환된 또는 비치환된(즉, N 또는 NR(여기서, R은 H 또는 상기 정의된 바와 같은 기타 치환기임))일 수 있다. 질소 및 황 이종 원자는 임의적으로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)P(여기서, p = 1 또는 2임). 또한, 방향족 복소환 내 S 및 O 원자의 총개수는 1 이하인 것도 주목한다.
헤테로아릴기의 예에는 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등이 포함된다.
또한, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"에는 다환식 아릴 및 헤테로아릴기, 예를 들어 삼환식, 이환식, 예를 들어 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프틸리딘, 인돌, 벤조푸란, 푸린, 벤조푸란, 데아자푸린, 인돌리진이 포함된다.
다환식 방향족 환의 경우, 환 모두가 방향족일 수도 있으나(예를 들어, 퀴놀린), 환 중 단 하나만이 방향족일 필요가 있다(예를 들어, 2,3-디히드로인돌). 두 번째 환이 또한 융합 또는 가교될 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 방향족 환은 1개 이상의 환 위치에서 상기 정의된 바와 같은 치환기들, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노가 포함됨), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도가 포함됨), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 이종방향족 부분으로 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 다환식계(예를 들어, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐)을 형성하도록 방향족이 아닌, 지환식 또는 복소환식 환과 융합 또는 가교될 수 있다.
본원에 사용되는 "탄소환" 또는 "탄소환식 환"은 각각 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 특정된 탄소수의 임의의 안정한 단환식, 이환식 또는 삼환식 환을 포함하는 것으로 한다. 예를 들어, C3-C14 탄소환은 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14를 가지는 단환식, 이환식 또는 삼환식 환을 포함하는 것으로 한다. 탄소환의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 풀루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 및 테트라히드로나프틸이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 예를 들어 [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 및 [2.2.2]비시클로옥탄을 포함하여, 가교된 환이 또한 탄소환 정의에 포함된다. 가교된 환은 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 인접 탄소 원자를 연결할 때 발생된다. 한 실시양태에서, 가교 환은 탄소수 1 또는 2를 가진다. 가교가 단환식 환을 삼환식 환으로 항상 전환시킴을 주목한다. 환이 가교될 때, 환에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다. 융합 환(예를 들어, 나프틸, 테트라히드로나프틸) 및 스피로 환도 또한 포함된다.
본원에 사용되는 "복소환"에는 적어도 1개의 환 이종 원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 함유하는 임의의 환 구조(포화 또는 부분 불포화)이 포함된다. 복소환의 예에는 모르폴린, 피롤리딘, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 및 테트라히드로푸란이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
복소환식 기의 예에는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족살리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸5(4H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 페탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 페피리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 잔테닐이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "치환"은 지정된 원자 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터 선택되는 것으로 치환됨을 의미하나, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않고 치환은 안정한 화합물을 초래한다. 치환기가 케토인 경우(즉, =O), 원자 상의 2개의 수소 원자는 치환된다. 케토 치환기는 방향족 부분 상에 존재하지 않는다. 본원에 사용되는 환 이중 결합은 2개의 인접 환 원자 간에 형성된 이중 결합이다(예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N). "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 단리 및 효능적인 치료제로의 제형에 건재하도록 하기에 충분한 화합물을 가리키는 것으로 한다.
치환기에의 결합이 환 내 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타내어지는 경우, 그러한 치환기는 환 내 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 치환기의 주어진 식의 화합물의 나머지에 결합되도록 중재하는 원자를 가리키지 않으면서 열거되는 경우, 그러한 치환기는 상기 화학식 내 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합도 허용가능하나, 단 그러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에 한한다.
임의의 변수(예를 들어, R1)가 화합물에 대한 임의의 구성요소 또는 화학식 내에 1회 초과 발생되는 경우, 각 발생 시의 그 정의는 다른 모든 발생에서의 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들어 기가 0 내지 2개의 R1 부분으로 치환되는 것으로 나타내어지는 경우, 그 기는2개 이하의 R1 부분으로 임의적으로 치환될 수 있고, 각 발생 시의 R1은 R1의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합도 허용가능하나, 단 그러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에 한한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"에는 -OH 또는 -O를 가지는 기가 포함된다.
본원에 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다. 용어 "과할로겐화"는 일반적으로 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 부분을 지칭한다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"에는 이중 결합으로 산소 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 부분이 포함된다. 카르보닐 함유 부분의 예에는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
"아실"에는 아실 라디칼(-C(O)-) 또는 카르보닐기를 함유하는 부분이 포함된다. "치환된 아실"에는 수소 원자 중 1개 이상이 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노가 포함됨), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도가 포함됨), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 이종방향족 부분으로 치환된 아실 기가 포함된다.
"아로일"에는 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 이종방향족 부분을 가지는 결합이 포함된다. 아로일 기의 예에는 페닐카르복시, 나프틸 카르복시 등이 포함된다.
"알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"에는 상기 정의된 바와 같은 알킬기가 포함되고, 여기서 산소, 질소 또는 황 원자가 1개 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자를 포함한다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕실"에는 산소 원자에 공유 결합된 치환된 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기가 포함된다. 알콕시기 또는 알콕실 라디칼의 예에는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시기가 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 치환된 알콕시기의 예에는 할로겐화된 알콕시기가 포함된다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노가 포함됨), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도가 포함됨), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 이종방향족 부분과 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환 알콕시기의 예에는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
용어 "에테르" 또는 "알콕시"에는 2개의 탄소 원자 또는 이종 원자에 결합된 산소가 함유된 화합물 또는 부분이 포함된다. 예를 들어, 용어에는 알킬기에 공유 결합된 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 지칭하는 "알콕시알킬"이 포함된다.
용어 "에스테르"에는 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 이종 원자 또는 탄소를 함유하는 화합물 또는 부분이 포함된다. 용어 "에스테르"에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르복시기가 포함된다.
용어 "티오알킬"에는 황 원자에 연결된 알킬기를 함유하는 화합물 또는 부분이 포함된다. 티오알킬기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 카르복시산, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노가 포함됨), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도가 포함됨), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 이종방향족 부분과 같은 기로 치환될 수 있다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"에는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 또는 부분이 포함된다.
용어 "티오에테르"에는 2개의 탄소 원자 또는 이종 원자에 결합된 황 원자를 함유하는 부분이 포함된다. 티오에테르의 예에는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 용어 "알크티오알킬"에는 알킬기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 가지는 부분이 포함된다. 마찬가지로, 용어 "알크티오알케닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 알케닐기에 공유 결합된 황 원자에 결합된 부분을 지칭하고; "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 알키닐기에 공유 결합된 황 원자에 결합된 부분을 지칭한다.
본원에 사용되는 "아민" 또는 "아미노"에는 질소 원자가 적어도 1개의 탄소 또는 이종 원자에 공유 결합된 부분이 포함된다. "알킬아미노"에는 질소가 적어도 1개의 알킬기에 결합된 화합물의 기가 포함된다. 알킬아미노 기의 예에는 벤질아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 페네틸아미노 등이 포함된다. "디알킬아미노"에는 질소 원자가 적어도 2개의 알킬기에 결합된 기가 포함된다. 디알킬아미노 기의 예에는 디메틸아미노 및 디에틸아미노가 포함되나 이들에 국한되지 않는다. "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"에는 질소가 각각 적어도 1개 또는 2개의 아릴기에 결합된 기가 포함된다. "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 적어도 1개의 알킬기 및 적어도 1개의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. "알크아미노알킬"은 알킬기에 또한 결합된 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 지칭한다. "아실아미노"에는 질소가 아실기에 결합된 기가 포함된다. 아실아미노의 예에는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
용어 "아미드" 또는 "아미노카르복시"에는 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 부분이 포함된다. 그 용어에는 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 포함하는 "알크아미노카르복시" 기가 포함된다. 또한, 이에는 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함하는 "아릴아미노카르복시" 기가 포함된다. 용어 "알킬아미노카르복시", "알케닐아미노카르복시", "알키닐아미노카르복시" 및 "아릴아미노카르복시"에는 질소 원자에 각각 결합된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 부분이 다시 카르보닐기의 부분에 결합된 부분이 포함된다. 아미드는 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 복소환과 같은 치환기로 치환될 수 있다. 아미드 기 상의 치환기는 추가 치환될 수 있다.
질소를 함유하는 본 발명의 화합물은 산화제(예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA) 및/또는 과산화수소)를 이용한 처리에 의해 N-산화물로 전환되어, 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 이에 따라, 표시되고 청구된 모든 질소 함유 화합물들이, 그 표시된 대로의 화합물 및 이의 N-산화물 유도체(N→O 또는 N+-O-)로 표시될 수 있음) 모두를 포함하도록 할 때, 고려될 수 있다. 또한, 기타 예에서, 본 발명의 화합물 내의 질소는 N-히드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-히드록시 화합물은 m-CPBA와 같은 산화제를 통한 모(parent) 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 표시되고 청구된 모든 질소 함유 화합물들도, 그 표시된 대로의 화합물 및 이의 N-히드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시(즉, N-OR(여기서, R은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 3-14원 탄소환 또는 3-14원 복소환임)) 유도체 모두를 포함하도록 할 때, 고려될 수 있다.
본 명세서에서, 화합물의 구조 화학식이 일부 경우에 편의상 특정 이성체를 나타내나, 본 발명은 모든 이성체들, 예컨대 기하이성체, 부재 탄소에 기초한 광학 이성체, 입체 이성체, 호변이성체 등을 포함한다. 또한, 화학식으로 표시된 화합물에 대해 결정 다형체가 존재할 수 있다. 임의의 결정 형태, 결정 형태 혼합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물이 본 발명의 범주 내에 포함됨을 주목한다. 또한, 생체내 본 화합물의 분해에 의해 생성되는 소위 대사물도 본 발명의 범주 내에 포함된다.
"이성(isomerism)"란 분자식은 동일하나, 자체 원자의 결합 서열 또는 공간 내 자체 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간 내 자체 원자의 배열이 상이한 이성체는 "입체 이성체"라고도 한다. 상호 간의 거울상이 아닌 입체 이성체는 "부분입체 이성체"로 칭해지고, 상호 간의 비중첩 거울상인 입체 이성체는 "거울 이성체"로, 또는 경우에 따라서 광학 이성체로 칭해진다. 동등량의 개별 거울 이성체형 대향 키랄성을 가지는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 칭해진다.
4개의 비동일 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 칭해진다.
"키랄 이성체"는 적어도 1개의 키랄 중심을 가지는 화합물을 의미한다. `개 초과의 키랄 중심을 가지는 화합물은 개별 부분입체 이성체로서 또는 "부분입체 혼합물"로 칭해지는 부분입체이성체들의 혼합물로 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체 이성체는 키랄 중심의 절대 형태(R 또는 S)로 특징분석될 수 있다. 절대 형태는 키랄 중심에 부착된 치환기의 배열을 칭한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기는 문헌[Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew . Chem . Inter . Edit . 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem . 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem . Soc . 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem . Educ . 1964, 41, 116)]에 따라 순위가 결정된다.
"기하이성체"는 이중 결합 주위의 장해 회전으로 인해 존재하게 되는 부분입체 이성체를 의미한다. 이 형태는 [Cahn-Ingold-Prelog] 규칙에 따라 기가 분자 내 이중 결합의 동일 측 또는 대향 측에 있음을 가리키는, 접두사 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E로 그 명칭을 구분한다.
또한, 본 발명에 논의되는 구조 및 기타 화합물에는 이들의 모든 아트로픽 이성체들이 포함된다. "아트로픽 이성체"는 2개의 이성체의 원자가 공간상으로 다르게 배열되어 있는 일종의 입체이성체이다. 아트로픽 이성체는 중심 결합 주위에 큰 기가 회전하는 것이 장해됨으로써 유발되는 제한된 회전으로 인해 존재한다. 그러한 아트로픽 이성체는 전형적으로 혼합물로서 존재하나, 최근 크로마토그래피 기술의 진보의 결과, 선택 경우에서 2개의 아트로픽 이성체들의 혼합물을 분리할 수 있게 되었다.
"호변이성체"는 평형 상태로 존재하는 2개 이상의 구조 이성체들 중 하나이고, 한 이성질에서 다른 이성질로 쉽게 전환된다. 이 전환으로 인해 인접 공액 이중 결합의 변환이 동반되는 수소 원자의 형태적 이동이 초래된다. 호변이성체는 용액 중 호변이성질 세트의 혼합물로 존재한다. 고체 형태에서, 통상 1개의 호변이성체가 우세하다. 호변이성화가 가능한 용액 중에서, 호변이성체의 화학 평형이 도달될 것이다. 호변이성체의 정확한 비율은, 온도, 용매 및 pH를 포함한 수가지 인자들에 의존한다. 호변이성화와 상호 전환가능한 호변이성체의 개념은 호변이성으로도 칭해진다.
가능한 각종 유형의 호변이성 중, 통상 2개가 관찰된다. 케토-에놀 호변이성에서, 전자와 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 당쇄 분자 내 알데히드기(-CHO)가 동일 분자 내 히드록시기(-OH)와 반응하여 포도당에 의해 나타내어지는 고리형(원형)이 되도록 함으로써 환-쇄 호변이성이 일어난다.
통상적 호변이성질 쌍은 케톤-에놀, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 복소환식 환 내 아미드산-이미드산 호변이성(예를 들어, 구아닌, 티민 및 시토신과 같은 핵염기), 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다.
본 발명의 화합물은 상이한 호변이성체로서 나타내어질 수 있음을 이해한다. 또한, 화합물이 호변이성질 형태를 가지는 경우, 모든 호변이성질 형태가 본 발명의 범주 내에 포함되고 화합물의 명명이 어떠한 호변이성체 형태를 배제하지 않음도 또한 이해한다.
용어 "결정 다형체", "다형" 또는 "결정 형태"는 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 충전 배열로 결정화할 수 있는 결정 구조를 의미하며, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 가진다. 상이한 결정 형태는 통상 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 분광, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학 성질과 전기 성질, 안정성 및 용해도를 가진다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 인자가 한 결정 형태로의 편재를 유발할 수 있다. 화합물의 결정 다형은 상이한 조건 하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다.
부가적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들어 그 화합물의 염은 수화 또는 비수화(무수) 형태, 또는 기타 용매 분자와의 용매화물로 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예에는 단수화물, 이수화물 등이 포함된다. 용매화물의 비제한적 예에는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등이 포함된다.
"용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태의 고정된 분자 비율의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하도록 하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 이에 형성되는 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물의 1개 이상의 분자가 물이 H2O의 분자 상태로 보유하는 물질의 1개 분자와 조합함으로써 형성된다.
본원에 사용되는 용어 "유사체"는 구조적으로는 상호 유사하나, (상이한 원소의 한 원자에 의해 한 원자가 치환되거나, 특별한 작용기가 존재하거나, 한 작용기가 다른 작용기로 치환되는 것 등과 같이) 조성이 약간 상이한 화학 화합물을 지칭한다. 이에 따라, 유사체는 기능 및 외관 상으로 유사하거나 필적하나 기준 화합물과 구조 또는 기원상으로는 유사하거나 필적하지 않은 화합물이다.
본원에 사용되는 용어 "유도체"는 공통된 중심 구조를 가지고 본원에 기재된 각종 기들로 치환된 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I로 표시되는 화합물 모두는 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민 유도체이고, 공통된 중심으로서 화학식 I을 가진다.
용어 "생물학적 동족체"는 원자 또는 원자군이 이와 유사한 보다 폭넓은 원자 또는 원자군과 상호 교환함으로써 초래되는 화합물을 지칭한다. 생물학적 동족 치환의 목적은 모 화합물과 유사한 생물학적 성질을 가지는 신규 화합물의 창출이다. 생물학적 동족 치환은 물리화학적인 기초 또는 위상수학적인 기초를 가질 수 있다. 카르복실산 생물학적 동족체의 예에는 아실 술폰이미드, 테트라졸, 술포네이트 및 포스포네이트가 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Patani and LaVoie, Chem . Rev . 96, 3147-3176, 1996]을 참조한다.
본 발명은 본 화합물 내 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 한다. 동위원소에는 원자가는 동일하나 질량수는 상이한 원자들이 포함된다. 일반적 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소에는 삼중 수소 및 이중 수소가 포함되고, 탄소의 동위원소에는 C-13 및 C-14가 포함된다.
본 명세서에 나와 있는 화학 구조 또는 화학식에서, 수소 원자는 그 원자가 완성을 위해 원자(예를 들어, C, N, O 및 S)에 결합하는 것으로 추정됨을 이해한다.
2. 치환된 5,6- 디히드로 -6- 페닐벤조[f]이소퀴놀린 -2-아민 화합물의 합성
본 발명은 화학식 I 내지 III의 화합물의 합성 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 각종 개시된 본 발명의 화합물을 실시예에 나와 있는 바와 같은 하기 반응식에 따라 합성하는 상세 방법을 제공한다.
설명 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 성분들 가지거나 포함하거나 함유하는 것으로 설명되면, 조성물이 또한 언급된 성분들로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성되는 것으로 사료된다. 마찬가지로, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 가지거나, 포함하거나, 함유하는 것으로 설명되는 경우, 그 공정은 언급된 가공 단계들로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성된다. 또한, 단계의 순서 또는 단계의 수행 순서는 본 발명이 작용가능하게 유지되는 한 중요하지 않음을 이해한다. 또한, 2개 이상의 단계 또는 작용이 동시에 수행될 수 있다.
본 발명의 합성 공정은 매우 다양한 작용기들을 수용할 수 있고, 이에 따라 각종 치환된 출발 물질들이 사용될 수 있다. 공정은, 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그로 추가 전환하는 것이 경우에 따라 바람직할 수 있으나, 일반적으로 전체 공정 말기에 또는 그 부근에 목적 최종 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지되거나 본 교시내용의 측면에서 당업자가 자명하게 될 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써, 문헌에 공지된 상업적으로 이용가능한 물질을 이용하여 또는 쉽게 제조되는 중간체로부터 각종 방법들로 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조 및 작용기 형태 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차가 관련된 과학 문헌으로부터 또는 당분야의 표준 교과 서적으로부터 수득될 수 있다. 어떠한 하나 또는 수가지의 출처로 제한되는 것은 아니나, 본원에 참조인용되는 문헌[Smith, M. B., March, J., March 's Advanced Organic Chemistry: Reactions , Mechanisms and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; and Greene, T.W., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]와 같은 통상적 문헌은 당업자에게 공지된 유기 합성의 유용하고 인지된 기준 교과 서적이다. 합성 방법의 하기 설명은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반 절차를 예시하되 이에 한정되지 않도록 고안된 것이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 자명한 각종 방법들에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 화학식 I 내지 III을 가지는 본 발명의 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질이나 문헌 절차를 이용하여 제조될 수 있는 출발 물질로부터 하기 절차에 따라 제조될 수 있다. 이 절차는 본 발명의 대표적 화합물의 제조를 보여준다.
일반 절차 1
6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민의 합성에서 한 일반 절차가 이하 예시된다.
단계 1. (E)-4-(3-브로모페닐)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온의 합성. N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 10(mL) 중 4-(3-브로모페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(1.47 g, 4.9 mmol)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. DMF-DMA를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 헥산/EtOAc(1:1)로 용리하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물(1.2 g, 69% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. M.p.=55-57℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ 8.15-8.11 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.22-7.04 (m, 2H), 6.83-6.89 (m, 1H), 4.16 (dd, J=6.0, 8.4Hz, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.06 (d, J=6.4Hz, 6H). LCMS m/e 356 (M+H).
단계 2. 6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민의 합성. 에탄올(2 mL) 중 (E)-4-(3-브로모페닐)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(0.20 g, 0.56 mmol)의 혼합물에 구아니딘 히드로클로라이드(0.11 g, 1.13 mmol) 및 나트륨 에톡시드(에탄올 중 21% w/w)(0.42 mL, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 6시간 동안 수행하였다. 디클로로메탄(80 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후, H2O(30 mL), 염수(30 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여, 목적 생성물(0.12 g, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. M.p=128-130℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 8.26 (dt, J=1.8, 7.2Hz, 1H), 8.20 (d, J=3.9Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.44 (dt, J=6.4, 10.4Hz, 1H), 3.13 (m, 2H). LCMS m/e 352 (M+H).
일반 절차 2
본 발명의 화합물은 또한 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민의 합성에서 이하 예시된 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
단계 1. 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트. DCM(무수) 중 2-(4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올(3.6 g, 7.71 mmol) 및 트리에틸아민(1.29 mL, 9.26 mmol)의 용액에 0 내지 10℃에서 메탄 술포닐 클로라이드(0.60 mL, 7.71 mmol)를 천천히 첨가하였다. 1시간 교반 후, DCM (150 mL) 및 H2O(80 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수(80 mL)로 세정하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 헥산/EtOAc(2:1)로 용리하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물(4.0 g, 95% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. M.p.=77-79℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.62-9.52 (m, 1H), 8.34 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.15-7.04 (m, 4H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.40 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.24-3.06 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.96 (t, J=6.8Hz, 2H). LCMS m/e 550 (M+H).
단계 2. 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민. DMF(2 mL) 중 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트(0.20 g, 0.36 mmol)의 용액에 피페리딘 (0.072 mL, 0.73 mmol) 및 트리에틸아민(0.10 mL, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. EtOAc(80 mL) 및 H2O(30 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, H2O(30 mL), 염수(30 mL)로 세정하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여, 목적 생성물(0.12 g, 59% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. M.p.=86-88℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.62-9.52 (m, 1H), 9.39 (bs, 1H), 8.33 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.18-7.04 (m, 3H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.53 (d, J=12.0Hz, 2H), 3.32-3.04 (m, 4H), 3.00-2.74 (m, 4H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.47-1.36 (m, 1H). LCMS m/e 540 (M+H).
일반 절차 3
본 발명의 화합물은 또한 이하 나타낸 아미노 피리미딘 유도체의 고출력 합성을 이용함으로써, 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
단계 1. 구아니딘 형성. 무수 DMF 중 DIPEA의 1 M 용액을 제조한다(용액 A). 1-H-피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드의 0.5 M 용액을 제조한다. 무수 DMF 중 아민의 0.25 M 용액을 또한 제조한다. 800 μL(200 μmol, 1.0 당량)의 아민 용액을 2-드램 바이알에 분배한다. 400 μL(200 μmol, 1.0 당량)의 1-H-피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드 용액을 바이알에 분배하다. 순 80 μL(2.3 당량)의 DIPEA를 분배한다. 바이알을 캡 봉지하고 보어텍싱한다. 100℃에서 12 내지 24시간 동안 교반한다. 출발 아민이 소멸이 있는지 살펴본다. 아민이 여전히 존재할 경우 계속 가열한다. 건조/유상 상태가 될 때까지 용매를 증발시킨다. 무수 아세톤(1 mL)으로 공비를 행한 후, 다시 증발시킴으로써 임의의 잔존 수분을 제거하였다.
단계 2. 고리화(피리미딘 형성). 200 프루프 EtOH 중 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 또는 (E)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온의 0.1 M 용액을 제조한다. 2000 μL의 EtOH를 전 단계로부터의 잔류물에 분배한다. 2000 μL(200 μmol, 1.0 당량)의 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 또는 (E)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 단계 1로부터의 잔류물에 분배한다. 에탄올(알드리히(Aldrich), 21 중량%) 중 나트륨 에톡시드의 용액을 각 바이알에 75 μL, 200 μmol로 분비한다. 80℃에서 72시간 동안 진탕한다. 건조/유성 상태가 될 때까지 용매를 증발시킨다. 2000 μL의 물 및 2000 μL의 아세트산에틸을 분배한다. 70℃에서 1시간 동안 진탕하여 용해시킨다. 1200 μL의 상단 유기층을 새 바이알로 옮긴다. 2000 μL의 아세트산에틸을 옮긴다. 2300 μL의 상단 유기층을 새 바이알로 옮긴다. 조합된 유기물을 증발 건조시키고, 샘플을 질량촉발 분별을 이용하는 분취 LC/UV/MS 시스템의 역상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 화합물을 개질제로서 0.1% TFA를 이용하여, 아세토니트릴/물 이용의 88 ml/분의 HPLC 칼럼(마셀(Maccel) 120-10-C18 SH 10 μm 20 mmID×50 mm)로부터 용리하였다.
일반 절차 4
본 발명의 화합물은 또한 2-아미노-6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴에 있어 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
단계 1. 2-(4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)말로노니트릴의 합성. 자기 교반기, 딘 슈타크 장치 및 환류 컨덴서 장착의 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(0.4 g, 1.56 mmol), 말로니트릴(0.72 g, 10.90 mmol), 아세트산암모늄(0.842 g, 10.92 mmol), 아세트산(3.4 mL, 59.39 mmol) 및 톨루엔(10 mL)을 첨가하였다. 딘 슈타크를 톨루엔(12 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 테트랄론 소멸에 의해 LC/MS로써 추적하였다. 반응 혼합물을 (회전) 농축한 후, 고진공도로 건조시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 수성층을 아세트산에틸로 세정하였다. 조합된 유기물을 포화 염화나트륨 및 황산나트륨 수용액으로 건조시키고, (회전) 농축시키며, 고진공도로 건조시켰다. 생성된 오렌지-갈색 오일을 조질로 바로 이용하여, (E)-2-(4-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)말로노니트릴을 생성시켰다.
단계 2. (E)-2-(4-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)말로노니트릴의 합성. 2-(4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)말로노니트릴이 포함된, 자기 교반기 장착의 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(4 mL)을 첨가하고, 생성되는 혼합물이 거의 바로 적색으로 변하였다. 아세트산(0.5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 생성되는 혼합물을 대략 5분 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 (회전) 농축시키고, 고진공도로 건조시켰다. 생성되는 암적색 오일을 바로 조질로 이용하여, 2-아미노-6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 형성시켰다. LC/MS m/e 362 (M+1).
단계 3. 2-아미노-6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴의 합성. (E)-2-(4-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)말로노니트릴이 포함된, 자기 교반기, 환류 컨덴서 및 질소 가스 유입 어댑터 장착의 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(8 mL)을 첨가하였다. 생성되는 용액에 수산화암모늄(4 mL)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 90℃에서 20분 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 물(25 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 어두운 핑크색의 고체가 즉시 석출되었다. 고체를 진공 여과로 단리하여, 고진공도로 건조시켜, 0.35 g (68%)의 어두운 핑크색의 고체를 수득하였다. M.p.=60-263℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 8.32 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.13 (m, 3 H), 6.76 (s, 2H), 4.29 (t, J=6.08Hz, 1H), 2.92-3.09 (m, 2H). LC/MS m/e 332 (M+1).
일반 절차 5
본 발명의 화합물은 또한 6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-2-아민의 합성에 있어 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
48% 브롬화수소산(1 mL) 중 2-아미노-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴(186 mg, 0.510 mmol) 및 아세트산(1 mL) 중 33% wt 브롬화수소의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 45분 동안 200℃에서 가열하였다. 혼합물을 아세트산에틸(50 mL)과 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL)으로 분획화하였다. 수성층은 제거하였고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 하 농축하였다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올(19:1)을 이용하여 분취 TLC에 의해 정제하여, 6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-2-아민을 회백색 고체(44 mg, 25%)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 7.80 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (d, J=8Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.98 (d, J=8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 2.98 (d, J=5.6Hz, 2H). LCMS m/e 341 (M+H).
일반 절차 6
본 발명의 화합물은 또한 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
단계 1: (R)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온. N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(80 mL) 중 (R)-4-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(8.0 g, 33.33 mmol)의 용액을 40시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 헥산(50 mL)을 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 하룻밤 동안 고진공도로 건조시켜, 표제 화합물을 황색 니들로서 수득하였다(6.95 g, 70% 수율). 1H-NMR (DMSO- d 6 ) δ 7.92 (dd, J=7.2 및 1.6Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 4.48 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.25-3.13 (m, 2H), 3.02 (s, 6 H). LCMS m/e 296 [M+H].
단계 2: (R)-2-(3-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올. 에탄올(40 mL) 중 (R)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(4.20 g, 14.24 mmol) 및 1-(3-(2-히드록시에틸)페닐)구아니딘 히드로클로라이드 염(6.17 g, 28.47 mmol)의 혼합물에 나트륨 에톡시드(에탄올 중 21% w/w)(9.60 mL, 25.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열하고, 그것이 여전히 고온인 상태로 있는 동안 여과하였다. 고체를 아세톤(50 mL)으로 세정하였다. 여액을 농축 건조시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 80℃에서 에탄올(20 mL)에 용해시켰다. 생성물을 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각시킨 후 석출시켰다. 고체를 여과에 의해 수집한 후, 또 다른 플라스크에서 아세톤(30 mL)에 용해시켰다. 이 아세톤 용액에 120 mL의 물을 천천히 첨가하였고, 생성되는 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반하고 여과하였다. 고체를 24시간 동안 고진공도로 50℃에서 건조시켜, 황색 고체(3.78 g, 65% 수율)로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO- d 6 ) δ 9.52 (s, 1H), 8.38-8.36 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3 H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 4.72-4.65 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.22-3.07 (m, 2H), 2.73 (t, J=7.6Hz, 2H). LCMS m/e 412 [M+H].
단계 3: (R)-3-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트. 디클로로메탄(50 mL) 중 (R)-2-(3-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올(4.59 g, 11.17 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.33 mL, 16.75 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.95 mL, 12.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물(60 mL×3)로 세정하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체(5.37 g, 98% 수율)로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.37-8.35 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J=10.4Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 3 H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.82-6.78 (m, 2H), 4.67 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.45 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 3.13 (s, 3 H), 3.01 (t, J=6.4Hz, 2H). LCMS m/e 490 [M+H].
단계 4: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민. N,N-디메틸아세트아미드(30 mL) 중 (R)-3-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트(5.37 g, 11.00 mmol), 1-(2-메톡시에틸)피페라진(3.32 mL, 22.34 mmol) 및 트리에틸아민(1.5 mL, 11.17 mmol)의 용액을 20시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(200 mL)을 교반 하에 첨가하였다. 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 고체를 디클로로메탄(200 mL) 중에 취하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 (120 g 실리카 겔 칼럼, 메탄올-디클로로메탄 중 0-10% 7 N NH3, 80분 동안)에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체(5.50 g, 93% 수율)로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.53 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 3 H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.67 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.41 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 3.33 (s, 3 H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.59-2.42 (m, 12 H). LCMS m/e 539 [M+H].
단계 5: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염. (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민(5.5 g, 10.22 mmol)의 용액을 디클로로메탄(30 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 이 용액에 아세트산에틸(30 mL) 중 2.5 M HCl을 교반 하에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 디에틸 에테르(300 mL)를 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 24시간 동안 60℃에서 건조시켜, 6.2 g (-93%)의 최종 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 이 염의 순도는 HPLC 단기 방법 (2.5분 수행)으로는 UV 254 nm에서 100%인 것으로 나타났고, HPLC 장기 방법 (20분 수행)으로는 UV254에서 92%인 것으로 나타났다. 염을 본원에 개시된 예에 나와 있는 바와 같이 추가로 정제하였다.
일반 절차 7
본 발명의 화합물은 또한 6-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴에 대해 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
N,N-디메틸포름아미드(3.5 ml) 및 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄아민(250 ul) 중 2-클로로-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴(156 mg, 0.405 mmol)의 용액을 20℃에서 40분 동안 마이크로파 조건 하에서 가열하였다. 혼합물을 아세트산에틸(50 ml)과 물(30 ml)로 분획화하였다. 수성층을 제거하고, 유기층을 물(3×30 ml)로 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 하 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올의 구배를 이용하여 실리카 겔에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 황색 고체(96 mg, 50%)로서 수득하였다. M.p.=131-134℃. 400 MHz 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ 8.30 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 7.00 (dd, J=8 및 2Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.08 (dd, J=15.2 및 7.2Hz, 1H), 2.92 (dd, J=15.2 및 5.6Hz, 1H), 2.37 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.55 (m, 1H). LCMS m/e 477 [M+H].
일반 절차 8
본 발명의 화합물은 또한 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
단계 1: 이소시아네이트 형성. 아미노피리미딘(0.83 g, 2.44 mmol, 1 당량)을 무수 THF 중 0.1 M 용액으로서 제조하였다. 이 용액에, 트리포스겐(1.10 g, 3.74 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민(0.782 mL, 5.61 mmol, 2.3 eq.)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 12 내지 24시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켰고, 생성되는 조질의 오렌지색 고체를 단계 2에서 즉시 사용하였다.
단계 2: 카르바메이트 형성. 단계 1로부터의 이소시아네이트 잔류물을 무수 DMF 중 0.25 M 용액으로서 제조하였다. 400 μL(100 μmol, 1 당량)의 이소시아네이트 용액을 2-드램 바이알에 첨가하였다. 알코올을 무수 DMF 중 0.25 M로 제조하여, 600 μL(150 μmol, 1.5 당량)을 이소시아네이트 용액을 포함하는 2-드램 바이알에 첨가하였다. 반응물을 캡 봉지하고, 80℃에서 12 내지 24시간 동안 진탕하였다. 용매를 진공 하 증발시켰다. 단계 2로부터의 잔류물을 포함하는 바이알에 3000 μL의 디클로로에탄 및 2000 μL의 물을 분배하였다. 2700 μL의 하단 유기층을 수집 바이알로 옮겼다. 2000 μL의 디클로로에탄을 소스 바이알로 옮겼다. 2000 μL의 하단 유기층을 수집 바이알로 옮기고, 조합된 유기물을 증발 건조시켰고, 샘플을 질량 촉발 분획화를 이용하여 분취 LC/UV/MS 시스템에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 개질제로서 0.1% TFA를 이용하여, 아세토니트릴/물 이용의 88 ml/분의 HPLC 칼럼(마셀 120-10-C18 SH 10 μm 20 mmID×50 mm)로부터 용리하였다.
일반 절차 9
본 발명의 화합물은 또한 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
단계 1: 구아니딘 형성. 무수 DMF 중 DIPEA의 1 M 용액을 제조한다(용액 A). 용액 A를 이용하여 1-H-피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드의 0.5 M 용액을 제조한다. 무수 DMF 중 아민의 0.25 M 용액을 또한 제조한다. 800 μL(200 μmol, 1.0 당량)의 아민 용액을 2-드램 바이알에 분배한다. 400 μL(200 μmol, 1.0 당량)의 1-H-피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드 용액을 바이알에 분배한다. 순 80 μL(2.3 당량)의 DIPEA를 분배한다. 바이알을 캡 봉지하고, 보어텍싱한다. 100℃에서 12 내지 24시간 동안 교반한다. 출발 아민이 소멸이 있는지 살펴본다. 아민이 여전히 존재할 경우 계속 가열한다. 건조/유상 상태가 될 때까지 용매를 증발시킨다. 무수 아세톤(1 mL)으로 공비를 행한 후, 다시 증발시킴으로써 임의의 잔존 수분을 제거하였다.
단계 2: 고리화(피리미딘 형성). 200 프루프 EtOH 중 2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-4(3H)-온의 0.1 M 용액을 제조한다. 2000 μL의 EtOH를 전 단계로부터의 잔류물에 분배한다. 2000 μL(200 μmol, 1.0 당량)의 2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-4(3H)-온을 단계 1로부터의 잔류물에 분배한다. 에탄올(알드리히, 21 중량%) 중 나트륨 에톡시드의 용액을 각 바이알에 75 μL, 200 μmol로 분비한다. 80℃에서 72시간 동안 진탕한다. 건조/유성 상태가 될 때까지 용매를 증발시킨다. 2000 μL의 물 및 2000 μL의 아세트산에틸을 분배한다. 70℃에서 1시간 동안 진탕하여 용해시킨다. 1200 μL의 상단 유기층을 새 바이알로 옮긴다. 2000 μL의 아세트산에틸을 옮긴다. 2300 μL의 상단 유기층을 새 바이알로 옮긴다. 조합된 유기물을 증발 건조시킨다.
단계 3: Boc 탈보호. 1000 μL의 메탄올을 단계 2로부터의 바이알에 분배하고, 진탕하여 용해시킨다. 500 μL의 디옥산 중 4 M HCl을 각 바이알에 첨가하여, 바이알을 캡 봉지하여 최소 2시간 동안 실온에서 진탕시킨다. 제네배크(Genevac)로 용매를 증발시킨 후, 1000 μL의 DMSO를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 50℃에서 30분 동안 진탕하여 용해시킨다. 생성물을 질량 촉발 분획화를 이용하여 분취 LC/UV/MS 시스템에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 개질제로서 0.1% TFA를 이용하여, 아세토니트릴/물 이용의 88 ml/분의 HPLC 칼럼(마셀 120-10-C18 SH 10 μm 20 mmID×50 mm)로부터 용리하였다.
일반 절차 10
본 발명의 화합물은 또한 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
단계 1: 메탄올 중 tert-부틸 2-(메틸아미노)-5H-스피로[벤조[h]퀴나졸린-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 0.1 M 용액을 제조한다. 500 μL의 이 용액을 바이알에 분배한다. 500 μL의 디옥산 중 4 M HCl을 각 바이알에 첨가하여, 바이알을 캡 봉지하여 최소 2시간 동안 실온에서 진탕시킨다. 제네배크로 용매를 증발시킨다.
단계 2: 500 μL의 DMA 및 30 μL의 DIPEA(순)를 단계 1로부터의 각 바이알에 분배한다. 보어텍싱하여 용해시킨다. 상이한 산 용액들을 DMA 중 0.1 M 농도로 제조하였다. HBTU 용액을 DMA 중 0.3 M 농도로 제조하였다. 525 μL의 산 용액을 단계 1로부터의 바이알에 분배하였다. 보어텍싱한 후, 250 μL의 HBTU 용액을 단계 1로부터의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡 봉지하고 실온에서 하룻밤 동안 진탕하였다. 용매를 제네배크로 제거하였다. 잔류물에 3000 μL의 DCE 및 2000 μL의 1 M NaOH(aq)을 첨가하였다. 또한, 바이알을 50℃에서 30분 동안 진탕하였다. 하단 유기층(2500 uL)을 별도 바이알에 수집하였다. 2000 μL의 DCE을 소스 바이알에 첨가하였다. 바이알을 보어텍싱하고, 또 다시 하단 유기층 (200 uL)을 수집 바이알로 옮겼다. 수집 바이알을 고진공도로 건조시켰고, 생성물을 DMSO(1000 uL)에 용해시키고, 샘플을 질량 촉발 분획화를 이용하여 분취 LC/UV/MS 시스템에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 개질제로서 0.1% TFA를 이용하여, 아세토니트릴/물 이용의 88 ml/분의 HPLC 칼럼(마셀 120-10-C18 SH 10 μm 20 mmID×50 mm)로부터 용리하였다.
일반 절차 11
본 발명의 화합물은 또한 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
단계 1: 메탄올 중 tert-부틸 2-(메틸아미노)-5H-스피로[벤조[h]퀴나졸린-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 0.1 M 용액을 제조한다. 500 μL의 이 용액을 바이알에 분배한다. 500 μL의 디옥산 중 4 M HCl을 첨가한다. 바이알을 캡 봉지하여 최소 2시간 동안 실온에서 진탕시킨다. 제네배크로 용매를 증발시킨다.
단계 2: 500 μL의 DCE 및 400 μL의 DME를 단계 1로부터의 바이알에 분배한다. 30 μL DIPEA(순)을 DME를 단계 1로부터의 바이알에 첨가한다. 바이알을 진탕하여 용해시킨다. 알데히드의 용액을 DCE 중 0.3 M로서의 제조한다. 525 μL의 알데히드 용액을 단계 1로부터의 바이알에 분배한다. 500 μL Me4NBH(OAc)3 용액을 단계 1로부터의 바이알에 첨가한다. 바이알을 캡 봉지하고 실온에서 하룻밤 동안 진탕한다. 이 바이알에 1500 μL의 DCE 및 2000 μL의 수산화암모늄(수)을 첨가한다. 2500 μL의 하단 유기층을 수집 바이알에 옮긴다. 2000 μL의 DCE를 소스 바이알에 분배하고 진탕한다. 또 다시, 2000 μL의 하단 유기층을 수집 바이알에 분배한다. 게네배크로 용매를 수집 바이알에서 제거한다. 1000 μL DMSO를 수집 바이알에 첨가하고, 샘플을 질량 촉발 분획화를 이용하여 분취 LC/UV/MS 시스템에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 개질제로서 0.1% TFA를 이용하여, 아세토니트릴/물 이용의 88 ml/분의 HPLC 칼럼(마셀 120-10-C18 SH 10 μm 20 mmID×50 mm)로부터 용리하였다.
일반 절차 12
본 발명의 화합물은 또한 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
단계 1: 메탄올 중 tert-부틸 2-(메틸아미노)-5H-스피로[벤조[h]퀴나졸린-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 0.1 M 용액을 제조한다. 500 μL의 이 용액을 바이알에 분배한다. 500 μL의 디옥산 중 4 M HCl을 첨가한다. 바이알을 캡 봉지하여 최소 2시간 동안 실온에서 진탕시킨다. 제네배크로 용매를 증발시킨다.
단계 2: 500 μL의 DCE 및 400 μL의 DME를 단계 1로부터의 바이알에 분배한다. 30 μL DIPEA(순)을 DME를 단계 1로부터의 바이알에 첨가한다. 바이알을 진탕하여 용해시킨다. 알데히드의 용액을 DCE 중 0.1 M로 제조한다. 525 μL의 염화술포닐 용액을 단계 1로부터의 바이알에 분배한다. 바이알을 캡 봉지하고 실온에서 하룻밤 동안 진탕한다. 1500 μL의 DCE 및 2000 μL의 물을 바이알에 첨가하고, 보어텍싱 및 원심분리를 행한다. 2500 μL의 하단 유기층을 수집 바이알에 옮긴다. 2000 μL의 DCE를 소스 바이알에 분배하고 진탕한다. 또 다시, 2000 μL의 하단 유기층을 수집 바이알에 분배한다. 게네배크로 용매를 수집 바이알에서 제거한다. 1000 μL DMSO를 수집 바이알에 첨가하고, 샘플을 질량 촉발 분획화를 이용하여 분취 LC/UV/MS 시스템에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 개질제로서 0.1% TFA를 이용하여, 아세토니트릴/물 이용의 88 ml/분의 HPLC 칼럼(마셀 120-10-C18 SH 10 μm 20 mmID×50 mm)로부터 용리하였다.
일반 절차 13
본 발명의 화합물은 또한 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
단계 1: 메탄올 중 tert-부틸 2-(메틸아미노)-5H-스피로[벤조[h]퀴나졸린-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 0.1 M 용액을 제조한다. 500 μL의 이 용액을 바이알에 분배한다. 500 μL의 디옥산 중 4 M HCl을 각 바이알에 첨가하여, 바이알을 캡 봉지하여 최소 2시간 동안 실온에서 진탕시킨다. 제네배크로 용매를 증발시킨다.
단계 2: 500 μL의 DCE 및 400 μL의 DMA를 단계 1로부터의 바이알에 분배한다. 30 μL DIPEA(순)을 단계 1로부터의 바이알에 분배한다. 바이알을 진탕하여 용해시킨다. 이소시아네이트의 용액을 DCE 중 0.1 M로 제조한다. 525 μL의 이소시아네이트 용액을 단계 1로부터의 바이알에 분배한다. 바이알을 캡 봉지하고 실온에서 하룻밤 동안 진탕한다. 1500 μL의 DCE 및 2000 μL의 물을 바이알에 첨가하고, 보어텍싱 및 원심분리를 행한다. 2500 μL의 하단 유기층을 수집 바이알에 수집한다. 2000 μL의 DCE을 소스 바이알에 분배하고 진탕한다. 또 다시 2000 μL의 하단 유기층을 수집 바이알에 옮긴다. 게네배크로 용매를 수집 바이알에서 제거한다. 1000 μL DMSO를 수집 바이알에 첨가하였고, 샘플을 질량 촉발 분획화를 이용하여 분취 LC/UV/MS 시스템에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 개질제로서 0.1% TFA를 이용하여, 아세토니트릴/물 이용의 88 ml/분의 HPLC 칼럼(마셀 120-10-C18 SH 10 μm 20 mmID×50 mm)로부터 용리하였다.
일반 절차 14
본 발명의 화합물은 또한 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
단계 1: (Z)-N'-(4-((E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드의 합성. 4-(4-아미노페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(6.0 g, 25.3 mmol) 및 DMF-DMA (60 mL, 10 vol)의 합성을 12시간 동안 10℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 스트리핑하였고, 잔류물을 실온에서 1시간 동안 EtOAc 중에 교반하였다. 이어서, 생성되는 고체를 여과하고, 물로 필터 상에서 린스하였다. 건조 후, 생성물을 황색 고체(8.6 g, 98%)로서 수득하였다. LCMS m/e 348 [M+H].
단계 2: (E)-N'-(4-(2-(5-(디메틸아미노)펜틸아미노)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일)페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드의 합성. (E)-N'-(4-((E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드(500 mg, 1.44 mmol), EtOH(26 ml), 21 w/w% NaOEt-EtOH(500 μL) 및 구아니딘 (1 당량, 301 mg)의 혼합물을 80℃에서 28시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 스트리핑하고, EtOAc에 취하여, 물로 세정한 후, 건조시키고(Na2SO4), 여과하며 증발시켜, 황색 발포체(657 mg, 정량)를 수득하였다.
단계 3: N'-(6-(4-아미노페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)-N5,N5-디메틸펜탄-1,5-디아민의 합성. (E)-N,N-디메틸-N'-(4-(2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일)페닐)포름이미다미드(2.73 g, 5.64 mmol), MeOH(16.4 ml), 물(65.5 ml) 및 LiOH(32당량, 4.32 g)의 혼합물을 60℃에서 40시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거하였고, 6 N HCl을 이용하여 pH를 9로 조정하였다. 이어서, 수성 혼합물을 EtOAc로 2회 세정하고, 조합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며 증발시켜, 생성물을 갈색 발포체(1.40 g, 3.27 mmol, 58% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.80 (br s, 1h), 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.47 (quintet, J=8.0Hz, 2H), 7.12 (s, 3H), 7.07 (m, 1H), 4.38 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.38 (br s, 1H), 3.02-3.15 (m, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.49 (t, J=6.0Hz, 2H), 1.61-1.69 (m, 4H), 1.35-1.40 (m, 2H). LCMS m/e 402 (M+H).
일반 절차 15
본 발명의 화합물은 또한 N-(4-(2-(4-(디메틸아미노)부틸아미노)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일)페닐)-3,4-디플루오로벤젠술폰아미드의 합성에 있어, 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
DCE(600 μL) 중 N'-(6-(4-아미노페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)-N5,N5-디메틸펜탄-1,5-디아민(30 mg, 75 μmol)의 용액에 3,4-디플루오로페닐 술포닐 클로라이드(10 mg, 1 당량)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 세정하였고, 용매를 제거하였으며, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회백색 분말(7 mg, 17%)로서 수득하였다. 생성물을 황색 분말(7 mg, 17%)로서 수득하였다. M.p.=70-73℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ 10.35 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 2H), 6.97 (s, 3H), 4.24 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.36 (br s, 2H), 2.93-3.05 (m, 4H), 2.73 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.06 (d, J=4.0Hz, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.57 (s, 2H). LCMS m/e 564 (M+H). 라이브러리 예를 질량 촉발 분획화를 이용하여 분취 LC/UV/MS 시스템에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 개질제로서 0.1% TFA를 이용하여, 아세토니트릴/물 이용의 88 ml/분의 HPLC 칼럼(마셀 120-10-C18 SH 10 μm 20 mmID×50 mm)로부터 용리하였다.
일반 절차 16
본 발명의 화합물은 또한 N-[4-(2-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일)페닐]-2,5-디플루오로벤즈아미드의 합성에 있어 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
디클로로에탄(800 μL) 중 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민(21 mg, 50 μmol)을 2,5-디플루오로 벤조일 클로라이드(1 당량, 50 μmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 반응을 완료에 대해 모니터링하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 샘플을 질량 촉발 분획화를 이용하여 분취 LC/UV/MS 시스템에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 개질제로서 0.1% TFA를 이용하여, 아세토니트릴/물 이용의 88 ml/분의 HPLC 칼럼(마셀 120-10-C18 SH 10 μm 20 mmID×50 mm)로부터 용리하였다. LCMS 528 (M+1).
일반 절차 17
본 발명의 화합물은 또한 1-(4-브로모-3-메틸페닐)-3-(4-(2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일)페닐)우레아의 합성에 있어, 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
6-(4-아미노페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민(21 mg, 50 μmol), 1-브로모-4-이소시아네이토-2-메틸벤젠 (1 당량, 50 μmol) 및 디클로로에탄(800 μL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 반응을 완료에 대해 모니터링하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 샘플을 질량 촉발 분획화를 이용하여 분취 LC/UV/MS 시스템에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 개질제로서 0.1% TFA를 이용하여, 아세토니트릴/물 이용의 88 ml/분의 HPLC 칼럼(마셀 120-10-C18 SH 10 μm 20 mmID×50 mm)로부터 용리하였다.
일반 절차 18
본 발명의 화합물은 또한 6-(4-(2-메톡시벤질아미노)페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민의 합성에 있어, 이하 나타낸 일반 절차에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
6-(4-아미노페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민(21 mg, 50 μmol), 디클로로에탄(800 μL), NaBH(OAc)3(42 mg, 4 당량) 및 2-메톡시 벤즈알데히드(4 당량, 100 μmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 진탕하였다. 디클로로메탄(3 ml) 및 물(2 ml)을 각 바이알에 첨가하여 진탕하였다. 유기층을 별도의 바이알에 수집하였고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 샘플을 질량 촉발 분획화를 이용하여 분취 LC/UV/MS 시스템에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 개질제로서 0.1% TFA를 이용하여, 아세토니트릴/물 이용의 88 ml/분의 HPLC 칼럼(마셀 120-10-C18 SH 10 μm 20 mmID×50 mm)로부터 용리하였다.
3. 치료 방법
본 발명은 본 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물을 투여함으로써 본 치료를 필요로 하는 피험체에서의 세포 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 세포 증식성 질환은 암 또는 전암 상태일 수 있다. 본 발명은 또한 세포 증식성 질환의 치료에 유용한 의약품 제조를 위한 화학식 I 내지 III의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물을 본 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여함으로써 본 치료를 필요로 하는 피험체에서 세포 증식성 질환으로부터 보호하는 방법을 제공한다. 세포 증식성 질환은 암 또는 전암 상태일 수 있다. 본 발명은 또한 세포 증식성 질환의 예방에 유용한 의약품 제조를 위한 화학식 I 내지 III의 화합물의 용도를 제공한다.
본원에 사용되는 용어 "치료를 필요로 하는 피험체"는 세포 증식성 질환을 지니는 피험체, 또는 전체 집단에 비해서 세포 증식성 질환의 발병 위험이 증가된 피험체이다. 본 치료를 필요로 하는 피험체는 전암 상태를 가질 수 있다. 바람직하게, 본 치료를 필요로 하는 피험체는 암을 가진다. "피험체"에는 포유동물이 포함된다. 포유동물은 예를 들어, 임의의 포유동물, 예를 들어 인간, 영장류, 새, 마우스, 래트, 가금, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용되는 용어 "세포 증식성 질환"은 세포의 비조절 또는 이상 성장, 또는 양자 모두가 암성이거나 암성이 아닐 수 있는 원치 않는 상태 또는 질환의 발달을 초래할 수 있는 상태를 지칭한다. 본 발명의 예시적 세포 증식성 질환은 세포 분할이 하향제어되는 각종 상태들을 포괄한다. 예시적 세포 증식성 질환에는 신생물, 양성 종양, 악성 종양, 전암 상태, 상피내 종양, 피낭형 종양, 전이성 종양, 액형 종양, 고형 종양, 면역 종양, 혈액 종양, 암, 암종, 백혈병, 림프종, 육종 및 급속 분열 세포가 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 본원에 사용되는 용어 "급속 분열 세포"는 동일 조직 내 이웃 세포 또는 근위 세포 간에 관찰되거나 예상되는 속도보다 초과하거나 추월하는 속도로 분열하는 임의의 세포로 정의된다. 세포 증식성 질환에는 전암 또는 전암 상태가 포함된다. 세포 증식성 질환에는 암이 포함된다. 바람직하게, 본원에 제공되는 방법은 암의 증상을 치료 또는 경감시키기 위해 사용된다. 용어 "암"에는 고형 종양, 및 혈액 종양 및/또는 악성 종양이 포함된다. "전암 세포" 또는 "전암성 세포"는 전암 또는 전암 상태인 세포 증식성 질환을 나타내는 세포이다. "암 세포" 또는 "암성 세포"는 암인 세포 증식성 질환을 나타내는 세포이다. 임의의 재현가능한 측정 수단을 이용하여 암을 동정한다. 암세포 또는 전암성 세포는 조직 샘플(예를 들어, 생검 샘플)의 조직학적 분류(typing) 또는 분급(grading)에 의해서 동정된다. 암 세포 또는 전암성 세포는 적절한 분자 마커의 사용을 통해서 동정된다.
예시적 비암성 상태 또는 질환에는 류마티스성 관절염; 염증; 자가면역질환; 림프증식성질환; 말단비대증; 류마티스성 척추염; 골관점염; 통풍성, 그밖의 관절염 상태; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독소 쇼크; 그램-음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 천식; 성인 호흡곤란증후군; 만성 폐쇄성 폐질환; 만성 폐렴; 염증성 장질환; 크론씨병(Crohn's disease); 건선; 습진(eczema); 궤양성 대장염; 췌장 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신장 질환; 자극성 장증후군; 발열(pyresis); 재협착; 대뇌 말라리아; 졸중 및 허혈성 손상; 신경외상; 알츠하이머씨병(Alzheimer's disease); 헌팅톤씨병(Huntington's disease); 파킨슨씨병(Parkinson's disease); 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염; 알레르기성 결막염; 만성 심부전; 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome); 카켁시아(cachexia); 말라리아; 나병; 리슈만편모충증(leishmaniasis); 라임병(Lyme disease); 라이터 증후군(Reiter's syndrome); 급성 윤활막염(acute synovitis); 근육 퇴행, 윤활낭염; 건염(tendonitis); 건초염(tenosynovitis); 추간판 헤르니아 증후군(herniated intervertebral disk syndrome), 추간판파열 증후군(ruptures intervertebral disk syndrome) 또는 추간판탈출 증후군(prolapsed intervertebral disk syndrome); 골화석증(osteopetrosis); 혈전증; 재협착; 규폐증; 폐육종; 골흡수질환, 예컨대 골다공증; 이식편 대 숙주반응; 다발성 경화증; 루푸스; 섬유근통; AIDS 및 기타 바이러스성 질환, 예컨대 대상 포진(Herpes Zoster), 단순 포진 (I) 또는 (II), 인플루엔자 바이러스 및 사이토메갈로바이러스; 및 당뇨병이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 암에는 부신 피질 암종, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관암, 충수암, 소아 소뇌별아교세포, 소아 별아교세포종, 기저세포 암종, 피부암(비흑색종), 담도암, 간외담도암, 간내 담관암, 방광암, 비뇨방광암, 골 및 관절암, 골육종 및 악성 피부 섬유종, 뇌암, 뇌종양, 뇌줄기신경교종, 소뇌별아교세포종, 대뇌별아교세포종/악성 신경교종, 뇌질피복 세포종, 수모 세포종, 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 시상로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/유암종, 유암종 종양, 위장병, 신경계암, 신경계 림프종, 중추신경계암, 중추신경계 림프종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 척수증식성 질환, 결장암, 대장암, 피부 T-세포 림프종, 림프양 신생물, 균상진균증, 세자리 증후군, 자궁내막암, 식도암, 두개외 배세포 종양, 고환외 배세포 종양, 간외 담관암, 눈암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위암, 위장관 유암종 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 지속성 임신성 융모 종양 신경교종, 두경부암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 안암, 도세포 종양 (내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 신장암, 신장암, 후두부암, 급성 림프모세포성 백혈병, 급성 골수양 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모(hairy)세포 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, AIDS 관련 림프종, 비호지킨 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 수모 세포종, 흑색종, 안내(눈) 흑색종, 메켈 세포 암종, 악성 석면암, 석면암, 전이성 평편세포 경부암, 구암, 혀암, 다발성 내분비 종양, 균상진균증, 골수이형성 증후군, 골수이형성/척수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수양 백혈병, 다발성 골수종, 만성 척수증식성 질환, 비인두암, 신경아세포종, 구암, 구강 암, 구인두막암, 난소암, 난소상피세포암, 난소 저악성도 종양, 췌장암, 도세포췌장암, 비강 및 부비동 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화성세포종, 신경외배엽 및 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 전립선암, 직장암, 신우요관암, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 유잉계 육종 종양, 카포시 육종, 연조직 육종, 자궁, 자궁 육종, 피부암(비흑색종), 피부암(흑색종), 메켈 세포 피부 암종, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 위암, 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 고환, 인후두암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선 암, 신유요관 및 기타 비뇨 기관의 이행세포암, 임신성 융모성 종양, 요도암, 자궁내막암, 자궁 육종, 자궁체부암, 질암, 외음부암 및 윌름씨 종양이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
"혈액계의 세포 증식성 질환"은 혈액계의 세포와 관련된 세포 증식성 질환이다. 혈액계의 세포 증식성 질환은 림프종, 백혈병, 골수계 신생물, 비만 세포 신생물, 척수이형성증(myelodysplasia), 양성 단클론 감마글로불린병증, 림프종모양육아종증, 림프종모양 구진증, 진성적혈구증가증, 만성골수성 백혈병, 원인불명 골수화생, 및 본태성 혈소판증가증을 포함할 수 있다. 혈액계의 세포 증식성 질환은 혈액계 세포의 과다형성증, 형성장애, 및 화생을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 본 발명의 혈액성 암 또는 본 발명의 혈액성 세포 증식성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 혈액성 암은 다발성 골수종, 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 소아 림프종, 및 림프구 및 피부 기원의 림프종을 포함), 백혈병(소아 백혈병, 모세포 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 비만 세포 백혈병을 포함), 골수계 신생물 및 비만 세포 신생물을 포함할 수 있다.
"폐의 세포 증식성 질환"은 폐의 세포와 연관된 세포 증식성 질환이다. 폐의 세포 증식성 질환은 폐 세포에 영향을 주는 세포 증식성 질환의 모든 형태를 포함한다. 폐의 세포 증식성 질환은 폐암, 폐의 전암 또는 전암 상태, 폐의 양성 성장증 또는 병변, 폐의 악성 성장증 또는 병변, 및 폐가 아닌 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 폐암 또는 폐의 세포 증식성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 폐암은 폐의 암의 모든 형태를 포함한다. 폐암은 악성 폐 신생물, 상피내 암종, 정형 유암종, 및 비정형 유암종을 포함할 수 있다. 폐암은 소세포 폐암("SCLC"), 비소세포 폐암("NSCLC"), 편평세포암종, 선암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 선편평상피암 및 중피종(mesothelioma)을 포함할 수 있다. 폐암은 "반흔 암종", 세기관지폐포암종, 거대세포 암종, 방추세포 암종, 및 대세포 신경내분비암종을 포함할 수 있다. 폐암은 조직학적 및 한외구조적 이질성(예를 들어, 혼합된 세포형)을 지니는 폐 암종을 포함할 수 있다.
폐의 세포 증식성 질환은 폐 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 질환들을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 질환은 폐암, 폐의 전암 상태를 포함한다. 폐의 세포 증식성 질환은 폐의 과다형성, 화생(metaplasia), 및 형성이상을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 질환은 석면 유발성 과다형성, 편평화생, 및 양성 반응성 중피화생을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 질환은 원주상피의 중층 편평 상피로의 대체 및 점막 형성이상을 포함할 수 있다. 유해한 환경 작용제, 예컨대 담배 연기 및 석면의 흡입에 노출된 개체는 폐의 세포 증식성 질환의 발병 위험이 증가될 수 있다. 개체를 폐의 세포 증식성 질환에 쉽게 발병되게 할 수 있는 선행 폐질환은 만성 사이질폐질환, 괴사성 폐질환, 피부경화증, 류마티스질환, 사르코이드증, 간질폐렴, 결핵, 반복폐렴, 특발성 폐 섬유증, 육아종, 석면증, 섬유화 폐포염, 및 호지킨씨병을 포함할 수 있다.
"결장의 세포 증식성 질환"은 결장의 세포와 관련된 세포 증식성 질환이다. 바람직하게, 결장의 세포 증식성 질환은 결장암이다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 결장암 또는 결장의 세포 증식성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 결장암에는 모든 형태의 결장암들이 포함될 수 있다. 결장에는 산발적 결장암 및 유전적 결장암이 포함될 수 있다. 결장암에는 악성 결장 암종, 상피 내암종, 정형 유암종, 및 비정형 유암종이 포함될 수 있다. 결장암에는 선암종, 편평세포암종 및 선편평세포암종이 포함될 수 있다. 결장암은 유전성 비폴립증 직장결장암, 가족성 선종성 폴립증, 가드너 증후군(Gardner's syndrome), 포이츠-예거 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 터코트 증후군(Turcot's syndrome) 및 유년성 폴립증(juvenile polyposis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전성 증후군과 연관되어 있을 수 있다. 결장암은 유전성 비폴립증 직장결장암, 가족성 선종성 폴립증, 가드너 증후군, 포이츠-예거 증후군, 터코트 증후군 및 유년성 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전성 증후군에 의해서 유발될 수 있다.
결장의 세포 증식성 질환에는 결장 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 질환들이 포함될 수 있다. 결장의 세포 증식성 질환에는 결장암, 결장의 전암 상태, 결장의 선종성 폴립 및 결장의 이시성(metachronous) 병변이 포함될 수 있다. 결장의 세포 증식성 질환은 선종이 포함될 수 있다. 결장의 세포 증식성 질환은 결장의 과다형성, 화생, 및 형성이상을 특징으로 할 수 있다. 개체가 결장의 세포 증식성 질환에 쉽게 발병되게 할 수 있는 선행 결장 질환에는 선행 결장암이 포함될 수 있다. 개체가 결장의 세포 증식성 질환에 쉽게 발병되게 할 수 있는 현재의 질환에는 크론씨병 및 궤양성 대장염이 포함될 수 있다. 결장의 세포 증식성 질환은 p53, ras , FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에서의 돌연변이와 연관될 수 있다. 개체는 p53, ras , FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에서의 돌연변이의 존재에 기인하여 결장의 세포 증식성 질환의 발병 위험이 증가될 수 있다.
"췌장의 세포 증식성 질환"은 췌장의 세포와 관련된 세포 증식성 질환이다. 췌장의 세포 증식성 질환에는 췌장 세포에 영향을 주는, 모든 형태의 세포 증식성 질환들이 포함될 수 있다. 췌장의 세포 증식성 질환에는 췌장암, 췌장의 전암 또는 전암 상태, 췌장의 과다형성 및 형성이상, 췌장의 양성 성장 또는 병변 및 췌장의 악성 성장 또는 병변, 및 췌장 외 체내 조직 및 기관 내의 전이성 병변이 포함될 수 있다. 췌장암에는 모든 형태의 췌장암들이 포함될 수 있다. 췌장암에는 췌관 선암종, 선편평상피 암종, 다형성 거대세포 암종, 점액성 선암종, 파골세포 유사 거대세포 암종, 점액성 낭선암종, 선방세포 암종, 미분류 대세포 암종, 소세포 암종, 췌아세포종, 유두상 신생물, 점액성 낭선종, 유두상 낭종 신생물 및 장액 낭선종이 포함될 수 있다. 췌장암에는 또한 조직학적 및 초미세구조 이질성(예를 들어, 혼합 세포 유형)을 가지는 췌장 신생물도 포함될 수 있다.
"전립선의 세포 증식성 질환"은 전립선의 세포와 관련된 세포 증식성 질환이다. 전립선의 세포 증식성 질환에는 전립선 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 질환들이 포함될 수 있다. 전립선의 세포 증식성 질환은 전립선암, 전립선의 전암 또는 전암 상태, 전립선의 양성 성장 또는 병변, 및 전립선의 악성 성장 또는 병변, 및 전립선 이외의 신체 내 조직 및 기관중의 전이성 병변이 포함될 수 있다. 전립선의 세포 증식성 질환에는 전립선의 과다형성, 화생 및 형성이상이 포함될 수 있다.
"피부의 세포 증식성 질환"은 피부의 세포와 관련된 세포 증식성 질환이다. 피부의 세포 증식성 질환에는 피부 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 질환들이 포함될 수 있다. 피부의 세포 증식성 질환에는 피부의 전암 또는 전암 상태, 피부의 양성 성장 또는 병변, 흑색종, 악성 흑색종, 피부의 기타 악성 성장 또는 병변, 및 피부 이외의 신체 내 조직 및 기관의 전이성 병변이 포함될 수 있다. 피부의 세포 증식성 질환에는 피부의 과다형성, 화생, 및 형성이상이 포함될 수 있다.
"난소의 세포 증식성 질환"은 난소의 세포와 관련된 세포 증식성 질환이다. 난소의 세포 증식성 질환에는 난소 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 질환들이 포함될 수 있다. 난소의 세포 증식성 질환에는 난소의 전암 또는 전암 상태, 난소의 양성 성장 또는 병변, 난소암 및 난소의 악성 성장 또는 병변, 및 난소 이외의 신체의 조직 및 기관의 전이성 병변이 포함될 수 있다. 난소의 세포 증식성 질환에는 난소의 과다형성, 화생, 및 형성이상이 포함될 수 있다.
"유방의 세포 증식성 질환"은 유방의 세포와 관련된 세포 증식성 질환이다. 유방의 세포 증식성 질환에는 유방 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 질환들이 포함될 수 있다. 유방의 세포 증식성 질환에는 유방암, 유방의 전암 또는 전암 상태, 유방의 양성 성장 또는 병변, 및 유방의 악성 성장 또는 병변, 및 유방 이외의 신체의 조직 및 기관의 전이성 병변이 포함될 수 있다. 유방의 세포 증식성 질환에는 유방의 과다형성, 화생 및 형성이상이 포함될 수 있다.
유방의 세포 증식성 질환은 유방의 전암 상태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 유방의 전암 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 유방의 전암 상태에는 유방의 비정형 과다형성, 유관상피내암종(DCIS), 유관내 암종, 소엽상피내암종(LCIS), 소엽 신생물, 및 유방의 0 단계 또는 0 등급 성장 또는 병변(예를 들어, 0 단계 또는 0 등급 유방암, 또는 상피내 암종)이 포함될 수 있다. 유방의 전암 상태는, 미국암연합회(American Joint Committee on Cancer: AJCC)에 의해서 수용되는 바와 같이, 원발성 종양(T)이 TO 또는 Tis 단계로 분류되고; 국소 림프절(N)은 NO 단계로 분류되며; 원위 전이(M)는 M0 단계로 분류되는 TNM 분류법에 따라서 분류될 수 있다.
유방의 세포 증식성 질환은 유방암일 수 있다. 본 발명의 조성물은 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 유방암에는 유방의 모든 형태의 암들이 포함될 수 있다. 유방암에는 원발성 상피 유방암이 포함될 수 있다. 유방암에는 유방이 다른 종양, 예컨대 림프종, 육종 또는 흑색종과 관련되는 암이 포함될 수 있다. 유방암에는 유방의 암종, 유방의 유관 암종, 유방의 소엽 암종, 유방의 비분화된 암종, 유방의 엽상종양, 유방의 혈관육종, 및 유방의 원발성 림프종이 포함될 수 있다. 유방암에는 I, II, IIIA, IIIB, IIIC 및 IV 단계 유방암이 포함될 수 있다. 유방의 유관 암종에는 침습암종, 유관내상피암성분 우선암종이 있는 상피내 침습암종, 염증성 유방암, 및 면포형, 점액(콜로이드)형, 속질형, 림프구 침윤물이 있는 속질형, 유두형, 경화형, 및 관형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조직학적 형태의 유방의 유관 암종이 포함될 수 있다. 유방의 소엽 암종에는 상피암성분 우선암종이 있는 침습 소엽 암종, 침습 소엽 암종, 및 침윤 소염암종을 포함될 수 있다. 유방암에는 파제트씨병, 유관내 암종이 있는 파제트씨병, 및 침습 유관 암종이 있는 파제트씨병이 포함될 수 있다. 유방암에는 조직학적 및 초구조적 이질성을 지닌 유방 신생물(예를 들어, 혼합 세포 유형)이 포함될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 화합물은 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 피치료 유방암에는 가족성 유방암이 포함될 수 있다. 피치료 유방암에는 산발성 유방암이 포함될 수 있다. 피치료 유방암은 남성 피험체에게서 일어날 수 있다. 피치료 유방암은 여성에게서 일어날 수 있다. 피치료 유방암은 갱년기전 여성 또는 갱년기후 여성에게서 일어날 수 있다. 피치료 유방암은 30세 이상의 피험체 또는 30세 미만의 피험체에게서 일어날 수 있다. 피치료 유방암은 50세 이상의 피험체 또는 50세 미만의 피험체에게서 일어날 수 있다. 피치료 유방암은 70세 이상의 피험체 또는 70세 미만의 피험체에게서 일어날 수 있다.
피치료 유방암은 BRCA1, BRCA2 또는 p53에서의 가족성 또는 자발적 돌연변이를 동정하기 위해 유형 분류될 수 있다. 피치료 유방암은 HER2/neu 유전자 증폭을 지니는 것으로, HER2/neu를 발현하는 것으로, 또는 낮거나, 중간이거나 높은 수준의 HER2/neu 발현을 지니는 것으로 유형 분류될 수 있다. 피치료 유방암은 에스테로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), 사람 상피 성장 인자 수용체-2, Ki-67, CA15-3, CA 27-29, 및 c-Met로 이루어진 군으로부터 선택되는 마커에 대해 유형 분류될 수 있다. 피치료 유방암은 ER-비공지, ER-풍부(ER-rich) 또는 ER-부족(ER-poor)으로서 유형 분류될 수 있다. 피치료 유방암은 ER-음성 또는 ER-양성으로서 유형 분류될 수 있다. 유방암의 ER-유형 결정은 어떠한 재현가능한 수단에 의해서 수행될 수 있다. 유방암의 ER-유형 결정은 문헌 [Onkologie 27: 175-179 (2004)]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 피치료 유방암은 PR-비공지, PR-풍부 또는 PR-부족으로서 유형 분류될 수 있다. 피치료 유방암은 PR-음성 또는 PR-양성으로서 유형 분류될 수 있다. 피치료 유방암은 수용체 양성 또는 수용체 음성으로서 유형 분류될 수 있다. 피치료 유방암은 CA 15-3, 또는 CA 27-29, 또는 이들 양자 모두의 상승된 혈액 수준과 연관되는 것으로서 유형 분류될 수 있다.
피치료 유방암에는 유방의 편재된 종양이 포함될 수 있다. 피치료 유방암에는 음성 감시 림프절(sentinel lymph node: SLN) 생검과 연관되는 유방의 종양이 포함될 수 있다. 피치료 유방암에는 양성 감시 림프절 생검과 연관되는 유방의 종양이 포함될 수 있다. 피치료 유방암에는 1개 이상의 양성 액와 림프절과 연관된 유방의 종양을 포함하며, 상기 식에서 액와 림프절은 어떠한 적용 가능한 방법에 의해서 단계화된다. 피치료 유방암은 결절 음성 상태(예를 들어, 결절-음성) 또는 결절 양성 상태(예를 들어, 결정-양성)를 지니는 것으로서 유형이 결정되는 유방의 종양이 포함될 수 있다. 피치료 유방암에는 신체의 다른 위치로 전이되는 유방의 종양이 포함될 수 있다. 피치료 유방암은 뼈, 폐, 간, 또는 뇌로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치로 전이되는 것으로서 분류된다. 피치료 유방암은 전이성, 편재, 국소, 국소-부위, 국소적으로 진전된, 원격, 다심성, 양측성, 동측성, 반대측성, 새롭게 진단된, 재발 및 수술 불가능으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특징에 따라서 분류된다.
본 발명의 화합물은 전체 집단에 비해서 유방암의 발병의 위험이 증가된 피험체에게서 유방의 세포 증식성 질환을 예방하거나, 유방암을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 피험체는 유방암의 가족력 또는 개인적인 병력이 있는 여성 피험체이다. 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 피험체는 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 이들 둘 모두에서의 배선세포(germ-line) 또는 자발적 돌연변이를 지니는 여성 피험체이다. 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 피험체는 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 이들 둘 모두에서의 배선세포 또는 자발적 돌연변이의 가족력을 지니는 여성 피험체이다. 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 피험체는 30세를 초과하는 여성, 40세를 초과하는 여성, 50세를 초과하는 여성, 60세를 초과하는 여성, 70세를 초과하는 여성, 80세를 초과하는 여성, 또는 90세를 초과하는 여성이다. 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 피험체는 유방의 비정형 과다형성, 유관 상피내 암종(DCIS), 유관내 암종, 소엽 상피내 암종(LCIS), 소엽 신생물, 또는 유방의 단계 0 성장 또는 병변(예를 들어, 0 단계 또는 0 등급 유방암, 또는 상피내 암종)을 앓고 있는 피험체이다.
피치료 유방암은 스카르프-블룸-리챠드슨 체계(Scarff-Bloom-Richardson system)에 따라서 조직학적으로 분급될 수 있고, 여기서 유방 종양은 1, 2, 또는 3의 유사분열 계수 스코어; 1, 2, 또는 3의 핵 다형성 스코어; 1, 2, 또는 3의 세관형성 스코어; 및 3 내지 9의 전체 스카르프-블룸-리챠드슨 체계로 지정되었다. 피치료 유방암은 등급 1, 등급 1-2, 등급 2, 등급 2-3, 또는 등급 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유방암의 치료에 대한 국제 총의 패널(International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer)에 따라서 종양 등급이 지정될 수 있다.
피치료 암은 미국암연합회(AJCC) TNM 분류 시스템에 따라서 단계 분류될 수 있고, 여기서 종양(T)은 단계 TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c, 또는 T4d로 지정되었고; 국소 림프절(N)은 단계 NX, NO, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b, 또는 N3c로 지정되었으며; 원격 전이(M)는 단계 MX, M0, 또는 M1로 지정될 수 있다. 피치료 암은 단계 I, 단계 IIA, 단계 IIB, 단계 IIIB, 단계 IIIC 또는 단계 IV로서 미국암연합회(AJCC) 분류에 따라서 분류된다. 피치료 암은 등급 GX(예를 들어, 등급이 평가될 수 없음), 등급 1, 등급 2, 등급 3, 또는 등급 4로서 AJCC 분류에 따라 지정될 수 있다. 피치료 암은 pNX, pN0, PN0(I-), PN0(I+), PN0(mol-), PN0(mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b, 또는 pN3c의 AJCC 병인학적 분류(pN)에 따라 단계 분류된다.
피치료 암에는 직경 약 2 cm이하인 것으로 결정된 종양이 포함될 수 있다. 피치료 암에는 직경 약 2 내지 약 5cm인 것으로 결정된 종양이 포함될 수 있다. 피치료 암에는 직경 약 3 cm 이상인 것으로 결정된 종양이 포함될 수 있다. 피치료 암에는 직경 5 cm초과인 결정된 종양이 포함될 수 있다. 피치료 암은 고분화성(well differentiated), 중분화성, 저분화성 또는 비분화성으로서 현미경적 외관에 의해서 분류될 수 있다. 피치료 암은 유사분열 계수(예를 들어, 세포 분할의 수) 또는 핵 다형성(예를 들어, 세포의 변화)과 관련된 현미경적 외관에 의해서 분류될 수 있다. 피치료 암은 괴사면적(예를 들어, 치사 또는 퇴화 세포의 면적)과 연관되는 것으로 현미경적 외관에 의해서 분류된다. 피치료 암은 이상 핵형을 지니거나, 비정상적인 염색체 수를 지니거나, 외관상 비정상인 1개 이상의 염색체를 지니는 것으로 분류될 수 있다. 피치료 암은 홀배수체, 3배수체, 4배수체인 것으로 분류되거나, 변경된 배수체를 지니는 것으로 분류될 수 있다. 피치료 암은 염색체 전좌, 전체 염색체의 삭제 또는 중복, 또는 염색체 일부의 삭제, 중복 또는 증폭을 지니는 것으로 분류될 수 있다.
피치료 암은 DNA 세포분석기, 유세포분석기, 또는 이미지 세포분석기에 의해서 평가될 수 있다. 피치료 암은 세포 분할의 합성 단계(예를 들어, 세포 분할의 S 기)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 세포를 지니는 것으로 유형 분류될 수 있다. 피치료 암은 저 S기 분획 또는 고 S기 분획을 지니는 것으로 유형 분류된다.
본원에 사용되는 "정상 세포"는 "세포 증식성 질환"의 일부로 분류될 수 없는 세포이다. 정상 세포는 원하지 않는 상태 또는 질환의 발전을 유도할 수 있는 비조절 또는 이상 성장 또는 이들 둘 모두가 결여되어 있다. 바람직하게, 정상 세포는 세포 주기 체크포인트 조절 메커니즘의 정상적 기능화를 가진다.
본원에 사용되는 "세포 접촉"은 화합물 또는 그 밖의 조성물을 세포와 직접 접촉시키거나, 세포에서 요망되는 생물학적 효과를 유도하기에 충분히 가깝게 하는 상태를 가리킨다.
본원에 사용되는 "후보 화합물"은 화합물이 관찰자 또는 임상의에 의해서 고려되는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서의 요구된 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시키는지를 측정하기 위해서 1개 이상의 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정이 수행되거나 수행될 본 발명의 화합물을 가리킨다. 후보 화합물은 화학식 I 내지 III의 화합물이다. 생물학적 또는 의학적 반응은 암의 치료일 수 있다. 생물학적 또는 의학적 반응은 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방일 수 있다. 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정에는 효소적 활성 검정, 전기영동적 이동성 이동 검정, 리포터 유전자 검정, 시험관내 세포 생존성 검정 및 본원에 기재된 검정이 포함될 수 있으나, 이들에 국한되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "단독요법"은 단일의 활성 또는 치료학적 화합물을 본 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여함을 지칭한다. 바람직하게, 단독요법은 치료학적 유효량의 활성 화합물의 투여를 수반할 것이다. 예를 들어, (본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체 중 하나를 암의 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여함을 포함할 수 있다. 단독요법은 다수의 활성 화합물의 배합물, 바람직하게는 각각의 성분이 치료학적 유효량으로 존재하는 다수의 활성 화합물의 배합물이 투여되는 병용요법과 대조될 수 있다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물을 이용한 단독요법은 요망되는 생물학적 효과를 유도함에 있어 병용요법보다 더 효과적이다.
본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하다"는 질환, 상태 또는 장애를 치료할 목적으로 환자를 관리하고 보호함을 나타내며, 본 발명의 화합물을 투여하여 증상 또는 복합증의 개시를 예방하여, 증상 또는 복합증을 완화시키거나, 질환, 상태 또는 질환을 제거함을 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 다형체 또는 용매화물은 또한 질환, 상태 또는 질환을 예방하는 데 사용될 수 있다. 본원에 사용되는 "예방" 또는 "예방하다"는 증상, 또는 질환, 상태 또는 질환의 복합증의 개시를 감소시키거나 제거함을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "경감시키다"는 질환의 징후 또는 증상이 감소되도록 하는 과정을 설명하는 것으로 의미된다. 중요하게도, 징후 또는 증상은 제거되지 않으면서 경감될 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물을 투여하게 되면 징후 또는 증상이 제거되게 되나, 제거가 요구되는 것은 아니다. 효과적 투약량은 징후 또는 증상을 감소시킬 것으로 예상된다. 예를 들어, 다수 위치에 일어날 수 있는, 암과 같은 질환의 징후 또는 증상은, 암의 중증도가 다수 위치 중 적어도 한 곳 이내에 감소된다면 경감되는 것이다.
본원에 사용되는 용어 "중증도(severity)"는 암이 전암 또는 양성 상태에서 악성 상태로 바뀔 가능성을 나타내는 것으로 의미된다. 대안적으로 또는 부가적으로, 중증도는 예를 들어 TNM 체계(세계항암연합(International Union Against Cancer; UICC) 및 미국암연합회(AJCC)에 의해 수용됨)에 따라 또는 당 기술에서 인정되는 기타 방법에 의해 암 단계를 나타내는 것으로 의미된다. 암 단계는 원발성 종양의 위치, 종양 크기, 종양의 수, 및 림프절 관련(암의 림프절로의 확산)과 같은 인자들에 기초한 암의 정도 또는 중증도를 가리킨다. 대안적으로 또는 부가적으로, 중증도는 당업계에 인지된 방법(국립암연구소 www.cancer.gov)에 의한 종양 등급을 나타내는 것으로 의미된다. 종양 등급은 암 세포가 현미경 하에 어떻게 이상 상태로 보이는지, 또한 종양이 얼마나 급속히 성장하고 전파될 가능성이 있는지에 대해 암 세포를 분류하는 데 사용되는 체계이다. 종양 등급을 결정하는 데에는, 세포의 구조 및 성장 패턴을 비롯한 많은 인자들이 고려된다. 종양 등급을 결정하는 데 사용되는 특정 인자들은 각 유형의 암에서 다양하다. 중증도는 또한 종양 세포가 동일 조직 유형의 정상 세포와 얼마나 비슷한지를 가리키는, 분화라고도 칭해지는 조직학적 등급을 나타낸다(국립암연구소 www.cancer.gov 참조). 또한, 중증도는 종양 세포 내 핵의 크기 및 모양, 및 분할하는 종양 세포의 백분율을 가리키는 핵 등급을 나타낸다(국립암연구소, www.cancer.gov 참조).
본 발명의 또 다른 측면에서, 중증도는 종양이 성장 인자를 분비하는 정도, 세포외 기질을 분해하는 정도, 혈관이 발달되는 정도, 병치 조직에의 부착 소실 정도, 또는 전이 정도를 나타낸다. 또한, 중증도는 원발성 종양이 전이되는 위치의 수를 나타낸다. 마지막으로, 중증도는 다양한 유형 및 위치의 종양을 치료하는 곤란성을 포함한다. 예를 들어, 수술 치료불가능 종양, 다수 신체 시스템으로의 접근성이 더 큰 암(혈액학적 종양 및 면역학적 종양) 및 종래 치료에 대한 내성이 가장 큰 암이 가장 중한 것으로 간주된다. 이러한 상황들에서, 피험체의 기대 수명 연장 및/또는 통증 경감, 암성 세포 비율 감소, 또는 한 시스템으로의 세포 제한, 및 암 단계/종양 등급/조직학적 등급/핵 등급의 향상이 암의 징후 또는 증상을 경감하는 것으로 간주된다.
본원에 사용되는 용어 "증상"은 질환, 병, 상해, 또는 체내 일부가 정상적이지 않은 기타 상태로 정의된다. 증상은 그 증상을 경험하는 개인에 의해 느껴지거나 인지되나, 다른 이에 의해 쉽게 인지되지 않을 수 있다. 다른 이는 건강 관리 비전문가로 정의된다.
본원에 사용되는 용어 "징후(sign)"는 또한 체내 일부가 정상적이지 않음을 나타내는 것으로 정의된다. 그러나, 징후는 의사, 간호사 또는 기타 건강 관리 전문가에 의해 관찰될 수 있는 것으로서 정의된다.
암은 거의 모든 징후 또는 증상을 유발할 수 있는 질환의 군이다. 징후 및 증상은 암의 위치, 암의 크기, 및 암이 인근 기관 또는 구조에 어떻게 영향을 미치는지에 따라 다를 것이다. 암이 확산(전이)되면, 증상이 신체의 다른 부위들에서 나타날 수 있다.
암이 성장함에 따라, 암이 부근 기관, 혈관 및 신경에 압력이 가해질 수 있다. 이 압력은 암의 징후 및 증상 중 일부를 발생시킨다. 암이 중요 부위, 예컨대 뇌의 일부 부분에 있을 경우, 심지어 가장 작은 종양이라도 조기 증상을 유발할 수 있다.
그러나, 암은 그 암이 거의 크게 성장할 때까지 어떠한 증상도 유발하지 않는 곳에서 시작할 때가 간혹 있다. 예를 들어, 췌장암은 통상 신체의 바깥으로부터도 느껴질 만큼 충분히 성장하지 않는다. 일부 췌장암은 그것이 인근 신경 주위에 성장하기 시작할 때까지 증상을 유발하지 않는다(이는 요통을 유발한다). 다른 췌장암은 담관 주위에 성장하여 담즙의 흐름을 막고, 황달로 알려진 피부의 황변을 초래한다. 췌장암이 그러한 표지 또는 증상을 유발할 때쯤이면, 그것은 통상 진전된 상태에 도달하게 된다.
암은 또한 열, 피로 또는 체중 감량과 같은 증상을 유발할 수도 있다. 이는 암 세포가 신체의 에너지 공급 다수를 소모하거나 신체의 대사를 변화시키는 물질을 방출하기 때문일 수 있다. 또는 암이 면역계가 상기 증상들을 일으키는 방식으로 반응하도록 할 수 있다.
간혹, 암 세포가 암으로부터 발생되는 것으로 통상 사료되지 않는 증상을 유발하는 물질을 혈류에 방출한다. 예를 들어, 일부 췌장암은 혈괴가 다리의 정맥 내 발달하도록 하는 물질을 방출할 수 있다. 일부 폐암은 혈중 칼슘 농도에 영향을 주는 호르몬 유사 물질을 만들어, 신경과 근육에 영향을 주고 쇠약 및 현기증을 유발한다.
암은 다양한 하위유형의 암 세포가 존재할 때 일어나는 여러가지의 일부 징후 또는 증상을 제시한다. 암을 앓는 대부분의 사람들은 그 질환으로 인해 경우에 따라 체중 감소가 있다. 10 파운드 이상의 설명되지 않는(비의도적인) 체중 감소가 암, 특히 췌장암, 위암, 식도암 또는 폐암의 최초의 징후일 수 있다.
암에 있어 열이 가장 일반적이나, 진전된 질환에서 더욱 종종 보여진다. 암을 앓는 거의 모든 환자들이 경우에 따라 열을 가지고, 특히 암 또는 이의 치료가 면역계에 영향을 미치고 신체가 감염에 투항하기 더욱 어렵게 만들 경우에 그러하다. 이보다는 덜 빈번하게, 열은 백혈병 또는 림프종에서와 같이, 암의 조기 징후일 수 있다.
피로는 암이 진점됨에 따라 중요한 증상일 수 있다. 다만 피로는 백혈병의 경우와 같이 또는 암이 일부 결장암 또는 위암에서와 같이 혈액 감소 진행을 유발하는 경우, 암에 있어 조기에 일어날 수 있다.
통증은 골암 또는 고환암과 같은 일부 암에서의 조기 증상일 수 있다. 그러나 가장 빈번한 통증은 진전된 질환의 증상이다.
피부암(다음 단락 참고)이 진행되면서, 일부 내부암은 피부 징후가 나타나도록 유발할 수 있다. 이 변화에는 피부가 더욱 어두워 보이게 하거나(색소침착과도), 황색(황달) 또는 적색(홍반)을 띠도록 하거나; 가렵거나; 과다 모발 성장이 있도록 유발할 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 암 하위유형은 특정 징후 또는 증상을 제시한다. 대장 습관 또는 방광 기능의 변화가 암을 가리킬 수 있다. 장기 변비, 설사 또는 대변 크기의 변화는 결장암의 징후일 수 있다. 배뇨 통증, 혈뇨, 또는 방광 기능의 변화(예컨대, 더욱 빈번하거나 더욱 덜 빈번한 배뇨)가 방광 또는 전립선 암과 관련될 수 있다.
피부 상태의 변화 또는 새로운 피부의 출현이 암을 가리킬 수 있다. 피부암은 출혈이 있고, 치료되지 않는 창(sore)과 유사해 보일 수 있다. 입안 장기 지속 창은 구강암일 수 있는데, 특히 흡연하거나, 담배를 씹거나, 빈번하게 알코올을 섭취하는 환자에게 그러하다. 음경 또는 질의 창은 감염 또는 조기 암의 징후일 수 있다.
비통상적 출혈 또는 방출이 암을 가리킬 수 있다. 비통상적 출혈은 조기 암 또는 진전 암에 일어날 수 있다. 가래(담)은 폐암의 징후일 수 있다. 대변 중 혈(또는 색이 짙거나 흑색인 대변)은 결장암 또는 직장암의 징후일 수 있다. 자궁경관 또는 자궁내막(자궁의 내벽)은 질 출혈을 유발할 수 있다. 혈뇨는 방광암 또는 신장암의 징후일 수 있다. 유도로부터의 혈 방출은 유방암의 징후일 수 있다.
유방 또는 신체 기타 부위에서의 증점화 또는 응어리는 암의 존재를 가리킬 수 있다. 많은 암들이 피부를 통해, 대부분은 유방, 고환, 림프절(선) 및 신체의 연조직에서 느껴질 수 있다. 응어리 또는 증점화는 암의 조기 또는 후기 징후일 수 있다. 임의의 응어리 또는 증점화가 암의 징후일 수 있고, 특히 새로 형성되거나 크기가 성장할 때 특히 그러하다.
소화불량 또는 삼키기 곤란함이 암을 가리킬 수 있다. 이 증상은 통상 다른 요인을 가질 수 있으나, 소화불량 또는 삼키기 곤란함이 식도암, 위암 또는 인두(인후)암의 징후일 수 있다.
무사마귀 또는 사마귀의 근래 변화가 암의 징후일 수 있다. 임의의 무사마귀, 사마귀 또는 주근깨가 크기, 크기 또는 모양이 변화하거나, 그의 명확한 경계가 없어지게 되면, 암의 발달 가능성을 가리키게 된다. 예를 들어, 피부 병변은 흑색종일 수 있다.
지속적 기침 또는 쉰 목소리가 암의 징후일 수 있다. 사라지지 않는 기침은 폐암의 징후일 수 있다. 쉰 목소리는 후두(음성상자)암 또는 갑상선암의 징후일 수 있다.
상기 열거된 징후 및 증상은 암에 있어 더욱 통상적으로 보여지는 것들이나, 여기에는 덜 통상적이나 본원에 열거되지 않은 다른 것들도 있다. 그러나, 모든 당업계에 인지된 암의 징후 및 증상이 고려되고 본 발명에 포함된다.
암 치료는 종양 크기의 감소를 초래할 수 있다. 종양 크기의 감소는 또한 "종양 회귀"를 초래할 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 종양 크기는 치료 전 크기에 비해 5% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 종양 크기가 10% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과 감소된다. 종양 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.
암 치료는 종양 용적의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 종양 용적은 치료 전 용적에 비해 5% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 종양 용적이 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과 감소된다. 종양 용적은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다.
암 치료는 종양 수의 감소를 초래한다. 바람직하게, 치료 후, 종양 수는 치료 전 그 수에 비해 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 종양 수는 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과 감소된다. 종양 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 종양 수는 육안으로 보이는 종양을 계수하거나 특정의 배율에서 보이는 종양을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게, 특정의 배율은 2×, 3×, 4×, 5×, 10× 또는 50×이다.
암 치료는 원발성 종양 부위로부터 원위의 다른 조직 또는 기관으로의 전이성 병변 수의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 전이성 병변의 수는 치료 전의 수에 비해 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 전이성 병변의 수는 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과 감소된다. 전이성 병변의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 전이성 병변의 수는 육안으로 보이는 전이성 병변을 계수하거나 특정의 배율에서 보이는 전이성 병변을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게, 특정의 배율은 2×, 3×, 4×, 5×, 10× 또는 50×이다.
암 치료는 담체 단독을 투여한 집단에 비해 치료한 피험체 집단의 평균 생존 시간의 증가를 초래할 수 있다. 바람직하게, 평균 생존 시간은 30일 초과 증가되며; 더욱 바람직하게는, 60일 초과 증가되며; 더욱 바람직하게는, 90일 초과 증가되고; 가장 바람직하게는, 120일 초과 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현가능한 수단으로 측정될 수 있다. 집단의 평균 시간의 증가는, 예를 들어 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후에 집단에 대해서 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 활성 화합물을 이용한 첫 번째 처리 수행을 완료한 후에 집단에 대해서 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다.
암 치료는 비치료 피험체의 집단에 비한 치료한 피험체의 집단의 평균 생존 시간에서의 증가를 초래할 수 있다. 바람직하게, 평균 생존 시간은 30일 초과 증가되고; 더욱 바람직하게는, 60일 초과 증가되고; 더욱 바람직하게는, 90일 초과 증가되고; 가장 바람직하게는, 120일 초과 증가된다. 집단에서의 평균 생존 시간 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해서 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후의 집단에 대한 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 활성 화합물을 이용한 첫 번째 처리 수행의 완결 후에 집단에 대해서 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다.
암 치료는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물에 의한 단독요법으로 치료한 집단에 비한 치료한 피험체의 집단의 평균 생존 시간에서의 증가를 초래할 수 있다. 바람직하게, 평균 생존 시간은 30일 초과 증가되고; 더욱 바람직하게는, 60일 초과 증가되고; 더욱 바람직하게는, 90일 초과 증가되고; 가장 바람직하게는, 120일 초과 증가된다. 집단의 평균 생존 시간에서의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해서 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후에 평균 생존 길이를 집단에 대해서 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 활성 화합물을 이용한 첫 번째 처리 수행의 완결 후에 평균 생존 길이를 집단에 대해서 계산함으로써 측정될 수 있다.
암 치료는 담체 단독을 투여한 집단에 비해 치료한 피험체의 집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 암 치료는 비치료 집단에 비해 치료한 피험체의 집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 추가의 특징으로, 암을 치료하면 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물에 의한 단독요법으로 치료한 집단에 비해 치료한 피험체의 집단의 사망률이 감소된다. 바람직하게, 사망률은 2% 초과 증가되고; 더욱 바람직하게는, 5% 초과 증가되고; 더욱 바람직하게는, 10% 초과 증가되고; 가장 바람직하게는, 25% 초과 감소된다. 치료한 피험체의 집단의 사망률 감소는 임의의 재현가능한 수단에 의해서 측정될 수 있다. 집단의 사망률 감소는, 예를 들어 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후에 단위 시간당 질환 관련 사망의 평균 수를 집단에 대해서 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 사망률 감소는, 예를 들어 활성 화합물을 이용한 첫 번째 처리 수행의 완결 후에 단위 시간당 질환 관련 사망의 평균 수를 집단에 대해서 계산함으로써 측정될 수 있다.
암 치료는 종양 성장율의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 종양 성장율은 치료 전에 비해 5% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 종양 성장율은 10% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되며; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 종양 성장율은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 종양 성장율은 단위 시간당 종양 직경의 변화에 따라서 측정될 수 있다.
암 치료는 종양 재성장의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 종양 재성장은 5% 미만이며; 더욱 바람직하게는, 종양 재성장은 10% 미만이고; 더욱 바람직하게는, 20% 미만이고; 더욱 바람직하게는, 30%미만이며; 더욱 바람직하게는, 40% 미만이고; 더욱 바람직하게는, 50% 미만이며; 더욱 바람직하게는, 50% 미만이고; 가장 바람직하게는, 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 종양 재성장은, 예를 들어 치료 후의 이전의 종양 수축 후에 종양의 직경의 감소를 측정함으로써 측정된다. 종양 재성장의 감소는 치료가 중단된 후에 종양의 재발 실패에 의해서 표시된다.
세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 세포 증식률의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 세포 증식률은 5% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 세포 증식률은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 세포 증식률은, 예를 들어 단위 시간당 조직 샘플에서의 분열세포의 수를 측정함으로써 측정된다.
세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 증식 세포의 분율의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 증식성 세포의 분율은 5% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 바람직하게, 증식성 세포의 분율은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 증식성 세포의 분율은, 예를 들어 조직 샘플중의 비분열 세포의 수에 비한 분열 세포의 수를 정량함으로써 측정된다. 증식성 세포의 분율은 유사분열 지수와 동등할 수 있다.
세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 세포 증식 면적 또는 영역의 크기의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게, 세포 증식의 면적 또는 영역의 크기는 치료 전의 그 크기에 비해 5% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 세포 증식의 면적 및 영역의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 세포 증식의 면적 또는 영역의 크기는 세포 증식의 면적 또는 영역의 직경 또는 폭으로서 측정될 수 있다.
세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 이상 외관 또는 형상을 지니는 세포의 수 또는 비율의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 이상 형상을 지니는 세포의 수는 치료 전의 그 크기에 비해 5% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 이상 세포 외관 또는 형상은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 이상 세포 형상은, 예를 들어 역상 조직배양 현미경(inverted tissue culture microscope)를 사용한, 현미경분석에 의해서 측정된다. 이상 세포 형상은 핵 다형상의 형태를 취할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "선택적으로"는 다른 집단에서보다 한 집단에서 더 높은 빈도로 발생되는 경향을 의미한다. 비교 집단은 세포 집단이다. 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 암 또는 전암성 세포에 대해서 선택적으로 작용하며, 정상 세포에 대해서는 작용하지 않는다. 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 하나의 분자 표적(예를 들어, c-Met)을 선택적으로 조절하도록 작용하며, 다른 분자 표적(예를 들어, 단백질 키나제 C)은 현저하게 조절하지 않는다. 본 발명은 효소, 예컨대 키나제의 활성을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게, 어떠한 현상은 그러한 현상이 집단 B에 비해 집단 A에서 2배 초과만큼 더욱 빈번하게 발생되는 경우에 집단 B에 비해 진단 A에서 선택적으로 발생되는 것이다. 더욱 바람직하게는, 어떠한 현상은 그러한 현상이 집단 A에서 5배 초과만큼 더욱 빈번하게 발생되는 경우에 선택적으로 발생되는 것이다. 더욱 바람직하게는, 어떠한 현상은 그러한 현상이 집단 A에서 10배 초과만큼 더욱 빈번하게 발생되는 경우에 선택적으로 발생되는 것이며; 더욱 바람직하게는, 50배 초과; 더욱 바람직하게는, 100배 초과; 가장 바람직하게는, 1000배 초과 집단 B에 비해 집단 A에서 더욱 빈번하게 발생되는 경우에 선택적으로 발생되는 것이다. 예를 들어, 세포사는 그러한 세포사가 정상 세포에 비해 암 세포에서 2배 초과의 빈도로 발생되는 경우에 암세포에서 선택적으로 발생되는 것으로 설명될 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 분자 표적(예를 들어, 표적 키나제)의 활성을 조절할 수 있다. 조절은 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제함을 나타낸다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 분자 표적의 활성을 조절하는데, 본 발명의 화합물만 결여된 동일한 조건하의 분자 표적의 활성에 비해 2 배 이상만큼 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분자 표적의 활성을 조절하는데, 본 발명의 화합물만이 결여된 동일한 조건하의 분자 표적의 활성에 비해 5배 이상, 10배 이상, 20배 이상, 50배 이상, 100배 이상 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제한다. 분자 표적의 활성은 임의의 재현가능한 수단으로 측정될 수 있다. 분자 표적의 활성은 시험관내 또는 생체내 측정될 수 있다. 예를 들어, 분자 표적의 활성은 효소적 활성 검정 또는 DNA 결합 검정에 의해서 시험관내에서 측정될 수 있거나, 분자 표적의 활성은 리포터 유전자의 발현을 검정함으로써 생체내에서 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 첨가는 본 발명의 화합물만이 결여된 것만을 제외하고는 동일한 조건 하의 분자 표적의 활성에 비해 10% 초과만큼 분자 표적의 활성을 자극하거나 억제하지 않을 경우, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 분자 표적의 활성을 상당하게 조절하지 않는 것이다.
본원에 사용되는 용어 "이소자임 선택적"은 효소의 제 2 이소폼에 비한 효소의 제 1 이소폼의 우선적 억제 또는 자극(예를 들어, 키나제 이소자임 베타에 비한 키나제 이소자임 알파의 우선적 억제 또는 자극)을 의미한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 생물학적 효과를 달성하는데 요구되는 용량에서 최소 4배의 차이, 바람직하게는 10배의 차이, 더욱 바람직하게는 50배의 차이를 나타내고 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 억제 범위에 대해서 그러한 차이를 나타내고 있으며, 그러한 차이는 대상 분자 표적에 대한 IC50, 즉 50% 억제에서 예시되고 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체를 본 처리를 필요로 하는 세포 또는 피험체에게 투여할 경우, 관심 키나제의 활성이 조절(즉, 자극 또는 억제)될 수 있다.
본 발명은 화학식 I 내지 III의 화합물의 생물학적 활성을 평가하는 방법을 제공한다. 한 방법에서, 효소 활성에 기초한 검정을 이용할 수 있다. 한 특정 효소 활성 검정에서, 효소 활성은 키나제로부터 비롯된다. 본원에 사용되는 "키나제"는, 각종 중요 세포 기능들, 대략 가장 중요한 것들로는 신호 전달, 분화 및 증식의 조절에 밀접한 관련이 있는, 단백질 및 펩티드 내 Ser/Thr 또는 Tyr의 측쇄 상의 히드록실기로 ATP로부터의 γ-포스페이트가 이동하는 것을 촉매하는 효소의 큰 부류이다. 인간 체내에는 약 2,000개의 구분된 단백질 키나제들이 있고, 이들 각각은 특별한 단백질/펩티드 기질을 인산화하나, 이들 모두 매우 보존된 포켓 내에 동일한 2차 기질 ATP에 결합한다. 알려진 종양성 생성물의 약 50%가 단백질 티로신 키나제(PTK)이고, 이들 키나제 활성은 세포 형질변환을 초래하는 것으로 나타났다. 바람직하게, 검정된 키나제는 티로신 키나제이다.
본 발명의 화합물에 의해 유발되는 효소 활성의 변화는 개시된 검정으로 측정될 수 있다. 효소 활성의 변화는 특정 기질의 인산화 정도의 변화를 특징으로 한다. 본원에 사용되는 "인산화"는 포스페이트기가 단백질 및 유기 분자를 비롯한 기질에 부가되는 것을 지칭하고, 단백질의 생물학적 활성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 바람직하게, 검정하고 측정하는 인산화는 포스페이트 기가 티로신 잔기에 부가되는 것과 관련된다. 기질은 펩티드 또는 단백질일 수 있다.
일부 검정에서, 면역학적 시약, 예를 들어 항체 및 항원이 이용된다. 일부 검정에서는, 효소 활성 측정에 형광도가 이용될 수 있다. 본원에 사용되는 "형광도"는 한 분자가 그 동일 분자에 의해 보다 높은 에너지의 입수 광자를 흡수함에 따라 광자를 방출하게 되는 과정을 지칭한다. 개시된 화합물의 생물학적 활성을 평가하는 구체적 방법이 실시예에 기재되어 있다.
본원에 사용되는, c-Met의 활성은 c-Met에 의해 수행되는 임의의 생물학적 기능 또는 활성을 지칭한다. 예를 들어, c-Met의 기능에는 다운스트림 표적 단백질의 인산화가 포함된다. c-Met의 기타 기능에는 자가인산화, Gab-1, Grb-2, She, SHP2 및 c-Cb1과 같은 어댑터 단백질, 및 Ras, Src, P13K, PLC-γ, STAT, ERK1 및 2 및 FAK와 같은 신호 전달자의 활성화가 포함된다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체를 본 처리를 필요로 하는 세포 또는 피험체에게 투여하면 세포내 표적(예를 들어, 기질)의 활성이 조절(즉, 자극 또는 억제)되게 된다. 수가지 세포내 표적은, Gab-1, Grb-2, She, SHP2 및 c-Cbl과 같은 어댑터 단백질 및 Ras, Src, P13K, PLC-γ, STAT, ERK1 및 2와 같은 신호 전달자 및 FAK을 포함하나 이들에 국한되지 않는 본 발명의 화합물로 조절될 수 있다.
활성화란 조성물(예를 들어, 단백질 또는 핵산)이 요구되는 생물학적 기능을 수행하기에 적합한 상태가 되도록 하는 것을 지칭한다. 활성화될 수 있는 조성물은 불활성화된 상태를 지닌다. 활성화된 조성물은 생물학적 억제 또는 자극 기능, 또는 이들 양자 모두를 지닐 수 있다.
상승이란 조성물(예를 들어, 단백질 또는 핵산)의 요구된 생물학적 활성의 증가를 지칭다. 상승은 조성물의 농도의 증가를 통해서 일어날 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "세포 주기 체크포인트 경로"는 세포 주기 체크포인트의 조절과 관련되는 생화학적 경로를 나타낸다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트를 포함하는 1개 이상의 작용에 대한 자극 또는 억제 효과, 또는 이들 둘 모두를 지닐 수 있다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트의 조절에 기여하는 둘 이상의 조성물, 바람직하게는 단백질로 구성된다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트 경로의 1개 이상의 구성원의 활성화를 통해서 활성화될 수 있다. 바람직하게, 세포 주기 체크포인트 경로는 생화학적 신호화 경로이다.
본원에서 사용되는 용어 "세포 주기 체크포인트 조절제"는 세포 주기 체크포인트 조절에 적어도 부분적으로 작용할 수 있는 조성물을 나타낸다. 세포 주기 체크포인트 조절제는 세포 주기 체크포인트를 포함하는 1개 이상의 작용에 대한 자극 또는 억제 효과, 또는 이들 둘 모두를 지닐 수 있다. 세포 주기 체크포인트 조절제는 단백질일 수도 있고 단백질이 아닐 수도 있다.
암 또는 세포 증식성 질환의 치료는 세포사를 초래하며, 바람직하게는 세포사는 집단 내 세포수의 10% 이상의 감소를 초래한다. 더욱 바람직하게는, 세포사는 20% 이상의 감소; 더욱 바람직하게는, 30% 이상의 감소; 더욱 바람직하게는, 40% 이상의 감소; 더욱 바람직하게는, 50% 이상의 감소; 가장 바람직하게는, 75% 이상의 감소를 의미한다. 집단 내 세포수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 집단 내 세포수는 형광 활성화 세포 분류(fluorescence activated cell sorting: FACS)에 의해서 측정된다. 집단 내 세포수는 면역형광 현미경분석에 의해서 측정된다. 집단 내 세포수는 광 현미경분석에 의해서 측정된다. 세포사를 측정하는 방법은 문헌[Li et al., (2003) Proc Natl Acad Sci USA . 100(5): 2674-8, 2003]에 기재된 바와 같다. 한 측면에서, 세포사는 아포프토시스에 의해서 발생된다.
바람직하게, 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 정상 세포에 대한 현저한 세포독성이 없다. 치료학적 유효량의 화합물은 정상세포에 대해서 현저하게 세포독성을 나타내지 않는데, 치료학적 유효량의 화합물 투여는 정상세포를 10% 초과로 세포사를 유도하지 않는다. 치료학적 유효량의 화합물은 정상세포의 생존에 현저하게 영향을 주지 않고, 치료학적 유효량의 화합물 투여는 정상세포를 10% 초과로 세포사를 유도하지 않는다. 한 측면에서, 세포사는 아포프토시스에 의해 일어난다.
세포를 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체와 접촉시키면, 암세포에서의 선택적인 세포사가 유도되거나 활성화될 수 있다. 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체를 본 처리를 필요로 하는 피험체에게 투여하면, 암세포에서의 선택적인 세포사가 유도되거나 활성화될 수 있다. 세포를 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체와 접촉시키면, 세포 증식성 질환에 의해서 영향을 받은 1개 이상의 세포에서의 선택적 세포사가 유도될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체를 본 처리를 필요로 하는 피험체에게 투여하면, 세포 증식성 질환에 의해서 영향을 받은 1개 이상의 세포에서 선택적으로 세포사가 유도된다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체를 본 처리를 필요로 하는 피험체에게 투여함으로써 암을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체의 투여가 세포 주기중의 G1 및/또는 S 단계에서의 세포의 축적, 정상세포에서의 현저한 양의 세포사 없이 암세포의 세포사를 통한 세포독성, 치료 지수 2 이상으로의 동물중의 항종양 활성, 및 세포 주기 체크포인트의 활성화중 1개 이상을 유도하도록 하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "세포지수"는 효능적인 용량으로 나눈 최대 허용 용량이다.
당업자라면 본원에서 논의되고 있는 공지된 기술 또는 이와 동등한 기술의 상세한 설명에 대한 일반적인 참조 문헌을 참조할 수 있을 것이다. 이들 문헌에는 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning , A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N. Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology , John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)]이 포함된다. 이들 문헌은 물론 본 발명의 특징을 구성시키거나 이용하는 데 참조될 수 있다.
본원에 사용되는 "병용요법" 또는 "동시요법"은 상기 치료제의 공동 작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 섭생법의 부분으로서 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 제2 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 조합의 예에는 치료제의 조합에서 발생하는 약물역학 또는 약물동력학 성질이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 통상 조합되는 상기 치료제의 투여는 한정된 시간(통상 선택하는 조합에 따라 수분, 수시간, 수일 또는 수주) 동안 수행된다. "병용요법"은 부수적으로 또한 임의적으로 본 발명의 조합을 초래하는 분리된 단독요법 섭생법의 일부로서 상기 치료제들 중 2개 이상을 투여하는 것을 포괄하도록 의도될 수 있으나, 일반적으로는 그러하지 않다.
"병용요법"은, 각 치료제가 상이한 시점에 투여되는 순차 방식으로 상기 치료제들을 투여하는 것, 상기 치료제들 또는 상기 치료제들 중 적어도 2개 이상을 실질적으로 동시에 투여하는 것을 포괄한다. 실질적으로 동시에 행하는 투여는 예를 들어 고정비의 상기 각 치료제를 가지는 단일 캡슐을 또는 각 치료제에 대해 다수의 단일 캡슐을 피험체에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 각 치료제의 순차적 또는 실질적 동시 투여는 구강 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 근육막 조직을 통한 직접적 흡수를 포함하나 이들에 국한되지 않는 임의의 적당한 경로에 의해 수행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있고, 반면 조합의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 모든 치료제들은 경구 투여되거나 모든 치료제이 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제 투여 순서는 좁게 결정적인 것은 아니다.
"병용요법"은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법(예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가 조합되는 상기 정의된 바와 같은 치료제들의 투여를 포함한다. 병용요법이 비약물 치료를 추가 포함하는 경우, 비약물 치료는 치료제 및 비약물 치료의 동시 작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적당한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적당한 경우, 유익한 효과는 또한, 비약물 치료가 가령 수일 또는 심지어 수주 후 일시적으로 치료제들의 투여로부터 일시적으로 제거될 때 달성된다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 제2 화학요법제와 조합하여 투여될 수 있다. 제2 화학요법제(항신생물제 또는 항증식제로도 칭해짐)는 알킬화제; 항생제; 대사길항물질; 해독제; 인터페론; 다클론 또는 단클론 항체; EGFR 억제제; HER2 억제제; 히스톤 데아세틸라제 억제제, 호르몬; 유사분열 억제제; MTOR 억제제; 다중-키나제 억제제, 세린/트레오닌 키나제 억제제, 티로신 키나제 억제제; VEGF/VEGFR 억제제; 탁산 또는 탁산 유도체, 아로마타제 억제제, 안트라사이클린, 미소관(microtubule) 표적화 약물, 토포이소머라제 활성 억제제(topoisomerase poison drug), 분자 표적 또는 효소의 억제제(예를 들어, 키나제 억제제), 사이티딘 유사 약물, 또는 www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp에 열거된 임의의 화학요법제, 항신생물제 또는 항증식제일 수 있다.
예시적 알킬화제에는 시클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan); 네오사르(Neosar)); 클로람부실(류케란(Leukeran)); 메팔란(알케란(Alkeran)); 카르무스틴(BiCNU); 부술판(부술펙스(Busulfex)); 로무스틴(CeeNU); 다카르바진(DTIC-Dome); 옥살리플라틴(엘록사틴(Eloxatin)); 카르무스틴(글리아델(Gliadel)); 이포스파미드(이펙스(Ifex)); 메클로레타민(무스타르겐(Mustargen)); 부술판(마일레란(Myleran)); 카르보플라틴(파라플라틴(Paraplatin)); 시스플라틴(CDDP; 플라티놀(Platinol)); 테모졸로미드(temozolomide)(테모다르(Temodar)); 티오테파(티오플렉스(Thioplex)); 벤다무스틴(트레안다(Treanda)); 또는 스트렙토조신(자노사르(Zanosar))이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 항생제에는 독소루비신(아드리아마이신(Adriamycin)); 리포좀형 독소루비신(독실(Doxil)); 미톡산트론(노반트론(Novantrone)); 블레오마이신(블레녹산(Blenoxane)); 다우노루비신(세루비딘(Cerubidine)); 리포좀형 다우노루비신(다우녹솜(DaunoXome)); 닥티노마이신(코스메겐(Cosmegen)); 에피루비신(엘렌스(Ellence)); 이다루비신(이다마이신(Idamycin)); 플리카마이신(미트라신(Mithracin)); 미토마이신(무타마이신(Mutamycin)); 펜토스타틴(니펜트(Nipent)); 또는 발루비신(발스타르(Valstar))이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 대사길항물질에는 플루오로우라실(아드루실(Adrucil)); 카페시타빈(capecitabine)(젤로다(Xeloda)); 히드록시우레아(하이드레아(Hydrea)); 머캅토퓨린(퓨린톨(Purinethol)); 페메트렉세드(알림타(Alimta)); 플루다라빈(플루다라(Fludara)); 넬라라빈(아라논(Arranon)); 클라드리빈(클라드리빈 노바플러스(Cladribine Novaplus)); 클로파라빈(클로라르(Clolar)); 사이타라빈(사이토사르-U(Cytosar-U)); 데시타빈(다코겐(Dacogen)); 리포좀형 사이타라빈(데포사이트(DepoCyt)); 히드록시우레아(드록시아(Droxia)); 프랄라트렉세이트(폴로틴(Folotyn)); 플로수리딘(FUDR); 젬시타빈(젬자르(Gemzar)); 클라드리빈(레우스타틴(Leustatin)); 플루다라빈(오포르타(Oforta)); 메토트렉세이트(MTX; 류마트렉스(Rheumatrex)); 메토트렉세이트(트렉살(Trexall)); 티오구아닌(타블로이드(Tabloid)); TS-1 또는 사이타라빈(타라빈 PFS(Tarabine PFS))이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 해독제에는 아미포스틴(에티올(Ethyol)) 또는 메스나(메스넥스(Mesnex))가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 인터페론에는 인터페론 알파-2b(인트론 A(Intron A)) 또는 인터페론 알파-2a(로페론-A(Roferon-A))가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 다클론 또는 단클론 항체에는 트라스투주맙(헤르셉틴(Herceptin)); 오파투무맙(아르제라(Arzerra)); 베바시주맙(아바스틴(Avastin)); 리툭시맙(rituximab)(리툭산(Rituxan)); 세툭시맙(에르비툭스(Erbitux)); 파니투무맙(벡티빅스(Vectibix)); 토시투모맙/요오드131 토시투모맙(벡사르(Bexxar)); 알렘투주맙(캄파쓰(Campath); 이브리투모맙(제발린(Zevalin); In-111); Y-90 제발린); 젬투주맙(마일로타르그(Mylotarg)); 데쿨리주맙(솔리리스(Soliris)) 오르데노수맙이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 EGFR 억제제에는 게피티닙(이레사(Iressa)); 라파티닙(타이케르브(Tykerb)); 세툭시맙(에르비툭스); 에르로티닙(타르세바(Tarceva)); 파니투무맙(벡티빅스); PKI-166; 카네르티닙(CI-1033); 마투주맙(Emd7200) 또는 EKB-569가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 HER2 억제제에는 트라스투주맙(헤르셉틴(Herceptin)); 라파티닙(타이케르브) 또는 AC-480이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
히스톤 데아세틸라제 억제제에는 보리노스타트(졸린자(Zolinza))가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 호르몬에는 타목시펜(솔타목스(Soltamox); 놀바덱스(Nolvadex)); 랄록시펜(에비스타(Evista)); 메게스트롤(메가스(Megace)); 류프롤리드(루프론(Lupron); 루프론 데포트(Lupron Depot); 엘리가르드(Eligard); 비아두르(Viadur)) ; 풀베스트란트(파슬로덱스(Faslodex)); 레트로졸(letrozole)(페마라(Femara)); 트립토렐렌(트렐스타(Trelstar) LA; 트렐스타데포트(TrelstarDepot)) ; 엑세메스탄(exemestane)(아로마신(Aromasin)); 고세렐린(졸라덱스(Zoladex)); 비칼루타미드(카소덱스(Casodex)); 아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex)); 플루옥시메스테론(안드록시(Androxy); 할로테스틴(Halotestin)); 메드록시프로게스테론(프로베라(Provera); 데포-프로베라(Depo-Provera)); 에스트라무스틴(엠사이트(Emcyt)); 플루타미드(에울렉신(Eulexin)); 토레미펜(파레스톤(Fareston)); 데가렐릭스(피르마곤(Firmagon)); 닐루타미드(닐란드론(Nilandron)); 아바렐릭스(플레낙시스(Plenaxis)); 또는 테스토락톤(테스락(Teslac))이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 유사분열 억제제에는 파클리탁셀(탁솔(Taxol); 온솔(Onxol); 아브락산(Abraxane)); 도세탁셀(탁소테레(Taxotere)); 빈크리스틴(온코빈(Oncovin); 빈카사르 PFS(Vincasar PFS)); 빈블라스틴(벨반(Velban)); 에토포시드(토포사르(Toposar); 에토포포스(Etopophos); 베페시드(VePesid)); 테니포시드(부몬(Vumon)); 익사베필론(ixabepilone)(익셈프라(Ixempra)); 노코다졸; 에포틸론; 비노렐빈(나벨빈(Navelbine)); 캄프토테신(CPT); 이리노테칸(캄프토사르(Camptosar)); 토포테칸(하이캄틴(Hycamtin)); 암사크린 또는 라멜라린 D(LAM-D)가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 MTOR 억제제에는 에베롤리무스(아피니토르(Afinitor)) 또는 템시롤리무스(토리셀(Torisel)); 라파문(rapamune), 리다포롤리무스(ridaforolimus); 또는 AP23573이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 멀티-키나제 억제제에는 소라페닙(넥사바르(Nexavar)); 수니티닙(수텐트(Sutent)); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; 모테사닙; 또는 AP24534가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 세린/트레오닌 키나제 억제제에는 로복시스타우린; 에릴/에아수딜 히드로클로라이드; 플라보피리돌; 셀리시클립(CYC202; 로스코비트린(Roscovitrine)); SNS-032(BMS-387032); Pkc412; 브리오스타틴(bryostatin); KAI-9803; SF1126; VX-680; Azd1152; Arry-142886(AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347 또는 PD 332991이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 티로신 키나제 억제제에는 에를로티닙(Tarceva); 게피티닙(이레사); 이마티닙(글리벡(Gleevec)); 소라페닙(넥사바르); 수니티닙(수텐트); 트라스투주맙(헤르셉틴); 베바시주맙(아바스틴); 리툭시맙(리툭산); 라파티닙(타이케르브); 세툭시맙(에르비툭스); 파니투무맙(벡티빅스); 에베롤리무스(아피니토르); 알렘투주맙(캄파쓰); 겜투주맙(마일로타르그(Mylotarg)); 템시롤리무스(토리셀(Torisel)); 파조파닙(보트리엔트(Votrient)); 다사티닙(스프라이셀(Sprycel)); 닐로티닙(타시그나(Tasigna)); 바탈라닙(Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; 또는 AMG888이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 VEGF/VEGFR 억제제에는 베바시주맙(아바스틴); 소라페닙(넥사바르); 수니티닙(수텐트); 라니비주맙; 페갑타닙; 또는 반데티닙이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 미소관 표적 약물에는 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 토포이소머라제 활성 억제제에는 테니포시드, 에토포시드, 아드리아마이신, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암사크린, 에피루비신 및 이다루비신이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 탁산 또는 탁산 유도체에는 파클리탁셀 및 도세탁셀이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 일반 화학요법제, 항신생물제, 항증식제에는 알트레타민(헥살렌); 이소트레티노인(아쿠탄(Accutane); 암네스팀(Amnesteem); 클라라비스(Claravis); 소트레트(Sotret)); 트레티노인(tretinoin)(베사노이드(Vesanoid)); 아자시티딘(비다자(Vidaza)); 보르테조밉(벨케이드(Velcade)) 아스파라기나제(엘스파르(Elspar)); 레바미솔(에르가미솔(Ergamisol)); 미토탄(mitotane)(라이소드렌(Lysodren)); 프로카르바진(마툴란(Matulane)); 페가스파르가제(온카스파르(Oncaspar)); 데니류킨 디프티톡스(온탁(Ontak)); 포르피머(포토프린(Photofrin)); 알데스류킨(프로류킨(Proleukin)); 레날리도미드(레블리미드(Revlimid)); 벡사로텐(타르그레틴(Targretin)); 탈리도미드(탈로미드(Thalomid)); 템시롤리무스(토리셀(Torisel)); 아르세닉 삼산화물(트리세녹스(Trisenox)); 베르테포르핀(verteporfin)(비수다인(Visudyne)); 미모신(류세놀(Leucenol)); (IM 테가푸르(tegafur)-0.4 M 5-클로로-2,4-디히드록시피리미딘-1 M 칼륨 옥소네이트) 또는 로바스타틴이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 제2 화학요법제는 G-CSF(과립구 콜로니 자극 인자)와 같은 사이토카인일 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 방사선 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 방사선 요법은 또한 본 발명의 화합물 및 또 다중 작용제 요법의 일부로서 본원에 기재된 다른 화학요법제와 조합하여 투여될 수 있다. 다른 한 특면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 유사체 또는 유도체는 표준 화학요법 조합, 예컨대 다만 비제한적 예로서 CMF(시클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF(시클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC(아드리아마이신 및 시클로포스파미드), FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신 및 시클로포스파미드), ACT 또는 ATC(아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀), 리툭시맙, 젤로다(Xeloda)(카페시타빈), 시스플라틴(Cisplatin)(CDDP), 카르보플라틴, TS-I(몰비 1:0.4:1의 테가푸르, 기메스타트 및 오타스타트 칼륨), 캄프토테신-11(CPT-11, 이리노테칸 또는 캄프토사르™) 또는 CMFP(시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)와 조합하여 투여될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물, 다형체 또는 용매화물은 효소, 예컨대 수용체 또는 비수용체 키나제의 억제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 수용체 및 비수용체 키나제는, 예를 들어 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제이다. 본 발명의 키나제 억제제는 소분자, 폴리핵산, 폴리펩티드 또는 항체이다.
예시적 키나제 억제제에는 베바시주맙(VEGF 표적), BIBW 2992(EGFR 및 Erb2 표적), 세툭시맙/에르비툭스(Erbl 표적), 이마티닙/글리빅 (Bcr-Ab1 표적), 트라스투주맙(Erb2 표적), 게피티닙/이레사(EGFR 표적), 라니비주맙(VEGF 표적), 페갑타닙(VEGF 표적), 에를로티닙/타르세바(Erbl 표적), 닐로티닙(Bcr-Abl 표적), 라파티닙(Erbl 및 Erb2/Her2 표적), GW-572016/라파티닙 디토실레이트(HER2/Erb2 표적), 파니투무맙/벡티빅스(EGFR 표적), 반데티닙(RET/VEGFR 표적), E7080(RET 및 VEGFR을 비롯한 다중 표적), 헤르셉틴(HER2/Erb2 표적), PKI-166(EGFR 표적), 카네르티닙/CI-1033(EGFR 표적), 수니티닙/SU-11464/수텐트(EGFR 및 FLT3 표적), 마투주맙/Emd7200(EGFR 표적), EKB-569(EGFR 표적), Zd6474(EGFR 및 VEGFR 표적), PKC-412(VEGR 및 FLT3 표적), 바탈라닙/Ptk787/ZK222584(VEGR 표적), CEP-701(FLT3 표적), SU5614(FLT3 표적), MLN518(FLT3 표적), XL999(FLT3 표적), VX-322(FLT3 표적), Azd0530(SRC 표적), BMS-354825(SRC 표적), SKI-606(SRC 표적), CP-690(JAK 표적), AG-490(JAK 표적), WHI-P 154(JAK 표적), WHI-P131(JAK 표적), 소라페닙/넥사바르(RAF 키나제, VEGFR-I, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, KIT, FLT-3 및 RET 표적), 다사티닙/스프라이셀(BCR/ABL 및 Src), AC-220(Flt3 표적), AC-480(모든 HER 단백질, "panHER" 표적), 모테사닙 디포스페이트(VEGF 1-3, PDGFR 및 c-키트 표적), 데노수맙(RANKL 표적, SRC을 억제함), AMG888(HER3 표적) 및 AP24534(Flt3을 비롯한 다중 표적)가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
예시적 세린/트레오닌 키나제 억제제에는 라파문(mTOR/FRAP1 표적), 데포롤리무스(mTOR 표적), 세르티칸/에베롤리무스(mTOR/FRAP1 표적), AP23573(mTOR/FRAPl 표적), 에릴/파수딜 히드로클로라이드(RHO 표적), 플라보피리돌(CDK 표적), 셀리시클립/CYC202/로스코비트린(CDK 표적), SNS-032/BMS-387032(CDK 표적), 루복시스타우린(PKC 표적), Pkc412(PKC 표적), 브리오스타틴(PKC 표적), KAI-9803(PKC 표적), SF1126(PI3K 표적), VX-680(오로라 키나제 표적), Azd1152(오로라 키나제 표적), Arry-142886/AZD-6244(MAP/MEK 표적), SCIO-469(MAP/MEK 표적), GW681323(MAP/MEK 표적), CC-401(JNK 표적), CEP-1347(JNK 표적) 및 PD 332991(CDK 표적)이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
제2 화학요법제는 또한 본원에 전문이 참조 인용되는 PCT 공보 제WO 2006/086484호에 나와 있는 피롤로 퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 화합물일 수 있다. 바람직하게, 화합물은 (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온이다.
4. 약학적 조성물
본 발명은 또한 적어도 1개의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 화학식 I 내지 III의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
"약학적 조성물"은 기재된 화합물을 피검체에게 투여하기에 적합한 형태로 함유하는 제형이다. 한 실시양태에서, 약학적 조성물은 벌크 또는 단위투여형으로 존재한다. 단위 투여형은 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프, 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 어느 하나이다. 조성물의 단위 용량중 활성 성분의 양(예를 들어, 기재된 화합물 또는 염의 제형)은 유효량이며, 관련된 특정 치료에 따라 달라진다. 당업자들은 상기 양이 때로는 환자의 연령 및 상태에 따라서 용량에 대해 통상적으로 변경이 이루어질 필요가 있음을 인지할 것이다. 용량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근내, 복강내, 비내 등을 포함하는 다양한 경로가 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패취, 생분해성 임플란트 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와, 그리고, 임의의 방부제, 완충제, 또는 필요한 추진제와 함께 무균 상태에서 혼합된다.
본원에 사용되는 문구 "약학적으로 허용되는"은, 합당한 이익/위험 비와 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적당한, 정상적 의료 판단의 범주 내에 속하는 상기 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로나 기타 측면에서 바람직하지 않은 것은 아닌 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 이에는 인간의 약학적 용도뿐만 아니라 수의학 용도에 허용되는 부형제가 포함된다. 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 "약학적으로 허용되는 부형제"는 1개의 상기 부형제와 1개 초과의 상기 부형제를 모두 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 상용적이 되도록 제형된다. 투여 경로의 예에는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피부내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소), 및 경점막 투여가 포함된다. 비경구, 피부내, 또는 피하 투여에 사용되는 용액 또는 현탁액은, 무균의 희석액, 예컨대, 주사용 물, 염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그 밖의 합성 용매; 항생제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장성 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스의 성분들이 포함될 포함할 수 있다. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다용량 바이알 중에 봉입될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 화학요법 치료에 현재 이용되고 있는 공지된 많은 방법으로 피험체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 암 치료의 경우에, 본 발명의 화합물은 종양 내로 직접 주사되거나, 혈관 또는 체강내로 주사되거나, 경구 투여되거나, 패치에 의해서 피부를 통해서 적용될 수 있다. 선택된 용량은 치료 효과를 달성하도록 충분해야 하지만, 허용되지 않는 부작용이 유발될 정도로 높지 않아야 한다. 질환 상태의 단계(예를 들어, 암, 전암 등) 및 환자의 건강이 바람직하게 치료 후에 합리적인 기간 동안 상세하게 모니터링되어야 한다.
본원에 사용되는 용어 "치료 유효량"은 확인된 질환 또는 상태를 치료하거나 완화시키거나 예방하거나, 검사 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내도록 하는 약제의 양을 나타낸다. 효과는 본 기술 분야에 공지된 어떠한 검사 방법에 의해서 검사될 수 있다. 피험체를 위한 정확한 유효량은 피험체의 체중, 크기, 및 건강 상태; 상태의 특성 및 범위; 및 투여에 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 좌우될 것이다. 주어진 상황을 위한 치료적 유효량은 임상의의 지식 및 판단 내에서 통상의 실험에 의해서 결정될 수 있다. 바람직한 특징으로, 치료되는 질환 또는 상태는 암이다. 치료되는 질환 또는 상태는 세포 증식성 질환이다.
어떠한 화합물에 대해서도, 치료학적 유효량은 먼저 세포 배양 검사, 예를 들어, 신생물 세포의 세포 배양 검사 또는 동물 모델, 일반적으로, 래트, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서 산정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 이용될 수 있다. 그러한 정보는 이어서 사람에서의 유용한 용량 및 투여 경로를 결정하는 데 이용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정, 예를 들어, ED50(집단중 50%에서 치료적으로 유효한 용량) 및 LD50(집단중 50%에 대한 치사 용량)에 의해서 측정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이며, LD50/ED50 비율로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약학적 조성물이 바람직하다. 용량은 사용되는 용량형, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라서 그 범위 내에서 다양할 수 있다.
용량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)을 제공하도록 또는 요구되는 효과가 유지되도록 조절된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 피험체의 일반적인 건강상태, 피험체의 연령, 체중, 및 성별, 식사, 투여시간 및 횟수, 약물 조합(들), 반응 민간성 및 치료에 대한 내성/반응을 포함할 수 있다. 장기 작용 약학적 조성물은 특정 제형의 수명 및 소멸율에 따라서 3 또는 4일 마다, 매주, 또는 2주 마다 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 일반적으로 공지되어 있는 방법으로, 예를 들어, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 드라제(dragee)-제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 엔트랩핑(entrapping), 또는 동결건조 과정의 수단에 의해서 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1개 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하는 통상의 방법으로 제형될 수 있다. 물론, 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 좌우된다.
주사용으로 적합한 약학적 조성물은 무균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 무균 주사용 용액 또는 분산액의 즉시 제조를 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리 식염수, 살균수, 크레모포르 EL™(Cremophor EL™)바스프(BASF), 미국 뉴저지주 파시파니 소재) 또는 포스페이트 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 무균이어야 하며 용이한 주사가능성이 존재하는 범위로 유동되어야 한다. 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하며 미생물, 예컨대, 박테리아 및 균의 오염 작용에 대해서 보존되어야 한다. 담체는 용매 또는 분산액 매질, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 적절한 유동성이 유지될 수 있는데, 예를 들어, 코팅제, 예컨대, 레시틴을 사용함으로써, 분산액의 경우 요구된 입자 크기를 유지함으로써 및 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 및 티메로살 등에 의해서 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨이 포함되는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지연된 흡수는 조성물중에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 포함시킴으로써 일어날 수 있다.
무균의 주사가능한 용액은 활성 화합물을 요구된 양으로 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 이들의 조합물과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 다음, 여과 무균화시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 성분으로부터의 요구되는 다른 성분들을 함유하는 무균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 무균의 주사가능한 용액의 제조를 위한 무균의 분말의 경우에, 제조 방법은 사전 무균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 어떠한 추가의 요구된 성분의 분말을 생성시키는 진공 건조 및 동결 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용의 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐 내로 봉입되거나 정제로 타정될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해서는, 활성 화합물이 부형제와 함께 혼입되며 정제, 트로키(troche), 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세척제의 경우에 유체 담체를 사용함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 경구 적용되고, 입에서 오물오물(swish)하여 뱉거나 삼키게 된다. 약학적으로 조화되는 결합제, 및/또는 보조 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은, 결합제, 예컨대, 미세결정상 셀룰로스, 트라가칸트 검, 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대, 알킨산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로트(Sterote); 활택제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향미제의 성분 또는 이와 유사한 특성의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다.
흡입 투여의 경우, 화합물은 적당한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 가스를 함유하는 압축된 용기 또는 분배기, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과되는 방벽에 적절한 투과제가 제형에 사용된다. 그러한 투과제는 일반적으로 본 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투과의 경우, 세제, 담즙산염 및 후시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비내 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해서 수행될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 본 기술 분야에 일반적으로 공지된 연고, 고약(salve), 겔, 또는 크림으로 제형된다.
활성 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함한, 조절된 방출 제형과 같이, 신체로부터의 신속한 제거에 대해서 화합물을 보호할 수 있는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생적합성 폴리머, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 그러한 제형의 제조 방법은 당업자에게는 자명할 것이다. 재료들은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티컬스, 인코포레이티드(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 구매될 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 단클론 항체로 감염된 세포에 대해서 표적된 리포좀을 포함)이 또한 약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 본 기술 분야의 전문가에게는 공지된 방법, 예를 들어, 미국특허 제4,522,811호에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
용이한 투여 및 용량의 균일성을 위한 용량 단위형으로 경구 또는 비경구 조성물을 제형하는 것이 특히 유리하다. 본원에 기재된 용량 단위형은 치료되는 피험체를 위한 단독 용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며; 각각의 단위는 요구되는 약학적 담체와 함께 요구되는 치료효과를 생성시키도록 계산된 활성 화합물의 소정량을 함유한다. 본 발명의 용량 단위형에 대한 상세사항은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성되는 특정 치료 효과에 의하거나 이에 직접적으로 좌우되어 처방된다.
치료 용도에서, 본 발명에 따라 사용되는 약학적 조성물의 용량은 선택되는 용량에 영향을 주는 다른 인자 중에서도 작용제, 연령, 체중, 및 수용 환자의 임상 상태, 및 치료를 수행하는 임상의 또는 수행자의 경험 및 판단에 좌우되어 다양하다. 일반적으로, 용량은 종양의 성장을 완화하고, 바람직하게는 퇴행시키는 것을 초래하기에 충분하여야 하며, 또한 바람직하게 암의 완전한 퇴행 유발을 초래하기에 충분하여야 한다. 용량은 일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 5000 mg/kg의 범위일 수 있다. 바람직한 측면에서, 용량은 일당 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 범위일 수 있다. 한 측면에서, 용량은 약 0.1 m g/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 m g/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 3 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 1 g/일의 범위로 단일, 분할, 또는 연속적인 용량일 수 있다(이러한 용량은 환자의 체중(kg), 체표면적(m2) 및 연령(세)에 대해서 조절될 수 있다). 약학적 작용제의 유효량은 임상의 또는 그 밖의 정성분석 관찰자에 의해서 주지되는 바와 같은 객관적으로 확인 가능한 개선을 제공하는 양이다. 예를 들어, 환자에서의 종양의 퇴행은 종양의 직경을 참조하여 측정될 수 있다. 종양 직경의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료가 중단된 후에 재발하는 종양의 기능상실에 의해서 표시된다. 본원에서 사용되는 용어 "용량 유효 방식"은 피험체 또는 세포에서의 요구되는 생물학적 효과를 생성시키는 활성 화합물의 양을 나타낸다.
약학적 조성물은 투여용 사용설명서와 함께 용기, 팩 또는 분배기 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염을 추가로 형성할 수 있다. 이 모든 형태들은 또한 청구된 본 발명의 범주 내에 고려된다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산염 또는 염기염의 제조에 의해 변형되는, 본 발명의 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 예에는 아민과 같은 유기 잔기의 미네랄 또는 유기산염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등이 포함된다. 약학적으로 허용되는 염에는, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성되는 모 화합물의 통상적 비독성염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 그러한 통상적 비독성염에는 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실리소르신산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프톤산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 수파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산 및 통상 발견되는 아민산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택되는 무기산 및 유기산으로부터 유래된 것들이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
약학적으로 허용되는 염의 기타 예에는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 터셔리 부틸아세트산, 뮤콘산 등이 포함된다. 본 발명은 또한 모 화합물 내에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 협조될 때 형성되는 염을 포괄한다.
약학적으로 허용되는 염이라는 모든 언급은 동일 염의, 본원에 정의된 바와 같은, 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)을 포함함을 이해하도록 한다.
본 발명의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어 약학적으로 허용되는 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 내 카르복실산 작용기는 그것의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 기타 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 내 알코올 기는 그것의 상응하는 에스테르, 예를 들어 아세트산염, 프로피온산염 또는 기타 에스테르로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 프로드러그, 예를 들어 약학적으로 허용되는 프로드러그로서 제조될 수 있다. 용어 "프로-드러그" 및 "프로드러그"는 본원에 상호 혼용되고, 생체내 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 프로드러그는 약제의 다수의 바람직한 품질(예를 들어, 용해도, 생체유용성, 제법 등)을 증진하는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 전달될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 본원에 청구된 화합물의 프로드러그, 이의 전달 방법, 및 이를 포함하는 조성물을 포괄하는 것으로 의도된다. "프로드러그"는, 그러한 프로드러그가 피험체에게 투여될 때 생체내 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명에서의 프로드러그는, 변형이 통상의 조작으로 또는 생체내 모 화합물로 절단되도록 하는 방식으로, 화합물 내에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 프로드러그는 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐기가 생체내 절단될 수 있는 임의의 기에 결합하여, 유리 히드록실, 유리 아미노, 유리 술프히드릴, 유리 카르복시 또는 유리 카르보닐기를 각각 형성할 수 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
프로드러그의 예에는, 본 발명의 화합물 내 히드록시 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 술페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카르복실 작용기의 카르바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐), 에스테르(예를 들어, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들어, N-아세틸)N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 및 케톤 및 알데히드 작용기의 엔아미논, 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스테르 등이 포함되고, 문헌[Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]를 참조한다.
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그는 경구, 비강내, 경피, 폐, 흡인, 구강, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장내, 흉막내, 척추강내 및 비경구 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구 투여된다. 당업자라면 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 이용하는 투약 섭생법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의료 상태; 피처리 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 이용하는 특정 화합물 또는 염을 비롯한 각종 인자들에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의자는 상태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 필요한 유효량의 약물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 개시된 화합물의 제형 및 투여 기법은 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 약학적 제제로서 사용된다. 약학적으로 허용되는 적당한 담체에는 불활성 고체 충전제 또는 희석제, 및 무균 수용액 또는 유기용액이 포함된다. 화합물은 본원에 기재된 범위의 요망되는 투약량을 제공하기에 충분한 양으로 상기 약학적 조성물 내에 존재할 것이다.
달리 표시되지 않는 한, 모든 백분율 및 비율은 중량 기준이다. 본 발명의 다른 특성 및 이점은 다른 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 발명을 수행하는 데 유용한 설명 및 방법을 설명한다. 실시예는 청구된 발명을 제한하지 않는다. 본 개시내용을 기초로 하여, 당업자는 본 발명을 수행하는 데 유용한 다른 성분 및 방법을 확인하여 이용할 수 있다.
[실시예]
5. 실시예
실시예 1: 6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 2: 6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 이용하여 합성하였고, 이에 따라 6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 수득하였다. M.p.=159-160℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.38-8.32 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (d, J=2Hz, 1H), 7.2-6.96 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.4-2.9 (m, 2H). LCMS m/e 343 (M+H).
실시예 3: (R)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 (R)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 1을 이용하여 합성하였고, 이에 따라 (R)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 수득하였다. M.p.=159-160℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.38-8.32 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (d, J=2Hz, 1H), 7.2-6.96 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.4-2.9 (m, 2H). LCMS m/e 343 (M+H).
실시예 4: (S)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 (S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 일반 절차 1을 이용하여 합성하였고, 이에 따라 (S)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 수득하였다. M.p.=159-160℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.38-8.32 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (d, J=2Hz, 1H), 7.2-6.96 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.4-2.9 (m, 2H). LCMS m/e 343 (M+H).
실시예 5: N1-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민
이를 N-(3-디메틸아미노-프로필)-구아니딘 히드로클로라이드를 단계 2에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 1을 이용하여 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 53% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. M.p=120-122℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ 10.65 (bs, 1H), 8.41-8.24 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.25 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 4.45 (dt, J=6.4, 10.4Hz, 1H), 3.68-3.47 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.10-2.07 (m, 2H). LCMS m/e 438 (M+H).
실시예 6: N1-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)-N4,N4-디메틸부탄-1,4-디아민
이를 N-(4-디메틸아미노-부틸)-구아니딘 히드로클로라이드를 단계 2에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 1을 이용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 32% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. M.p.=115-117℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ 10.33 (bs, 1H), 8.31-8.22 (m, 2H), 8.02 (bs, 1H), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.23-7.04 (m, 3H), 4.44 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 1.76-1.63 (m, 4H). LCMS m/e 451 (M+H).
실시예 7: 2-(4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올
이를 N-(4-(2-히드록시-에틸)-페닐)-구아니딘 히드로클로라이드를 단계 2에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 1을 이용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 51% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. M.p.=88-90℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ 9.52-9.42 (m, 1H), 8.31 (t, J=6.6Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.23 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.11-7.04 (m, 4H), 4.62 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.59 (dd, J=7.2, 12.0Hz, 2H), 3.25-3.00 (m, 3H), 2.69 (t, J=7.2Hz, 2H). LCMS m/e 472 (M+H).
실시예 8: 2-(4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올
본 생성물을 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-(4-(2-히드록시에틸)페닐)구아니딘을 이용하여 합성하였고, 이에 따라 2-(4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올을 수득하였다. M.p=94-96℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.38-8.3 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.6-7.4 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 2H), 4.63 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.47 (t, J=6.3Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.69 (t, J=7.4Hz, 2H). LCMS m/e 463 (M+H).
실시예 9: (R)-2-(4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올
본 생성물을 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 (R)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-(4-(2-히드록시에틸)페닐)구아니딘을 이용하여 합성하였고, 이에 따라 (R)-2-(4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올을 수득하였다. M.p.=113-115℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) 5 8.41 (dd, J=1.6Hz, 7.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.91 (dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.20 (dd, J=6.8Hz, 15.6Hz, 1H), 3.04 (dd, J=7.6Hz, 15.6Hz, 1H), 2.87 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.47-1.42 (m, 1H). LCMS m/e 462 (M+H).
실시예 10: 6-(3,4-디클로로페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)구아니딘 히드로클로라이드 염을 사용함으로써 합성하였고, 이에 6-(3,4-디클로로페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 수득하였다. M.p.=135-136℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.2Hz, 7.51-7.45 (m, 2H), 7.40 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.06-7.0 (m, 1H), 4.42 (t, J=6.3Hz, 1H), 3.8-3.25 (m, 8H), 3.25-2.9 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.0-1.83 (m, 2H). LCMS m/e 588 (M+H).
실시예 11: N1-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민
본 생성물을 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-(3-(디메틸아미노)프로필)구아니딘 히드로클로라이드 염을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 45% 수율로 수득하였다. M.p.=110-114℃. 1H NMR 400 MHz (CD3OD) δ 8.41(d, J=7.2Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.57-7.48(m, 2H), 7.40(d, J=8.0Hz, 1H), 7.19-7.15(m, 2H), 7.01(dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 4.43(t, J=6.4Hz, 1H), 3.64(t, J=6.4Hz, 2H), 3.28-3.21(m, 3H), 3.16-3.10(m, 1H), 2.89(s, 6H), 2.15-2.07(m, 2H). LCMS m/e 428 (M+1).
실시예 12: (R)-N1-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민
본 생성물을 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 (R)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-(3-(디메틸아미노)프로필)구아니딘 히드로클로라이드 염을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 52% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. M.p=59-62℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 8.27 (bd, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 3 H), 7.08-7.01 (m, 3 H), 4.41 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.33(bs, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.29 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.14 (s, 6 H), 1.69 (t, J=6.4Hz, 2H). LCMS m/e 427 (M+H).
실시예 13: (S)-N1-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민
본 생성물을 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 (S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-(3-(디메틸아미노)프로필)구아니딘 히드로클로라이드를 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 56% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. M.p.=59-62℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 8.27 (bd, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 3 H), 7.08-7.01 (m, 3 H), 4.41 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.33 (bs, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.29 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.14 (s, 6 H), 1.69 (t, J=6.4Hz, 2H). LCMS m/e 427 (M+H).
실시예 14: (R)-6-(3,4-디클로로페닐)-N-페닐-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 (R)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-페닐구아니딘을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p=156-157℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.42 (dd, J=1.2Hz, 7.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.91 (dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.21 (dd, J=6.4Hz, 16.0Hz, 1H), 3.05 (dd, J=7.2Hz, 15.2Hz, 1H). LCMS m/e 531 (M+H).
실시예 15: (S)-6-(3,4-디클로로페닐)-N-페닐-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 (S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-페닐구아니딘을 사용함으로써 합성하였다. M.p.=159 ℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.42 (dd, J=1.6Hz, 7.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.51-7.35 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.91 (dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.21 (dd, J=6.4Hz, 16.0Hz, 1H), 3.05 (dd, J=7.6Hz, 15.2Hz, 1H). LCMS m/e 418 (M+H).
실시예 16: 6-(4-플루오로페닐)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)구아니딘을 사용함으로써 합성하였다. M.p.=60-62℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO) δ 8.24 (s, br, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.40 (t, J=4.0Hz, 2H), 7.05 (m, 6H), 4.34 (m, br, 1H), 3.32 (s, br, 3H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.30 (m, br, 6H), 1.69 (m, br, 2H), 1.48 (m, br, 4H), 1.36 (m, br, 2H). LCMS m/e 417 (M+H).
실시예 17: (R)-tert-부틸 3-((R)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
본 생성물을 일반 절차 1에 기재된 조건 하에서 (R)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 (R)-tert-부틸 3-구아니디노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 염을 이용함으로써 제조하였고, 이에 따라 목적 생성물을 57% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득하였다. M.p=85-87℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 8.29 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 4 H), 7.08 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.39 (t, J=5.2Hz, 1H), 3.74 (bs, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 1.89-1.51 (m, 3 H), 1.38-1.24 (m, 11 H). LCMS m/e 525 (M+H).
실시예 18: (R)-tert-부틸 3-((S)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
본 생성물을 일반 절차 1에 기재된 조건 하에서 (S)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(1.45 mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-구아니디노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 염(3.62 mmol)으로부터 제조하였고, 이에 따라 (R)-tert-부틸 3-((S)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(0.68 g)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. M.p.=85-87℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 8.29 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 4 H), 7.08 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.39 (t, J=5.2Hz, 1H), 3.74 (bs, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 1.89-1.51 (m, 3 H), 1.38-1.24 (m, 11 H). LCMS m/e 525 (M+H).
실시예 19: tert-부틸 4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
이를 일반 절차 1에 기재된 조건 하에서 4-(3,4-디클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 tert-부틸 4-구아니디노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 염으로부터 제조하였고, 이에 따라 tert-부틸 4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(0.68 g)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. M.p.=94-96℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 3 H), 7.08-7.00 (m, 3 H), 4.40 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.94 (bd, 2H), 3.22-3.03 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 12 H). LCMS m/e 525 (M+H).
실시예 20: 6-(3,4-디클로로페닐)-8-이소프로필-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(3,4-디클로로페닐)-6-이소프로필-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 (3-브로모페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 1를 이용함으로써 합성하였고, 이에 따라 6-(3,4-디클로로페닐)-8-이소프로필-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 수득하였다. M.p.=174-176℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.29-8.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 4H), 6.89-6.83 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.21 (t, J=6.4Hz 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 6H). LCMS m/e 384 (M+H).
실시예 21: 6-(3,4-디클로로페닐)-8-페닐-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(3,4-디클로로페닐)-6-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 (3-브로모페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 1을 이용함으로써 합성하였고, 이에 따라 6-(3,4-디클로로페닐)-8-페닐-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 수득하였다. M.p.=186-187℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.42 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (dd, J=1.6Hz, 8.4Hz 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.38-7.22 (m, 2H), 6.93 (dd, J=2.0Hz, 8.4Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H). LCMS m/e 418 (M+H).
실시예 22: 2-(4-(6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올
본 생성물을 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 4-(4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-(4-(2-히드록시에틸)페닐)구아니딘을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 2-(4-(6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올을 수득하였다. M.p=163-164℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO) δ 9.49 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18-7.06 (m, 5H), 4.64 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.43 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.23-3.05 (m, 2H), 2.68 (t, J=7.6Hz, 2H). LCMS m/e 428 (M+H).
실시예 23: 2-(4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올
본 생성물을 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 4-(3,4-디플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-(4-(2-히드록시에틸)페닐)구아니딘을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 2-(4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올을 수득하였다. M.p=170-172℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ 9.47 (s, 1H), 8.33-8.2 8 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.35-7.2 2 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.91-6.85 (br, 1H), 4.60 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.13 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.2Hz, 2H). LCMS m/e 430 (M+1).
실시예 24: (R)-6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 (R,E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 구아니딘 히드로클로라이드를 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. M.p.=154-155℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 8.26-8.24 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.59 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.11-3.2.96 (m, 2H). LCMS m/e 292 (M+H).
실시예 25: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 26: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트 및 N-메틸부틸아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 44% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. M.p.=66-68℃. 1H 400 MHz NMR (DMSO- d 6 ) δ 9.60 (d, J=3.5Hz, 1H), 9.36 (bs, 1H), 8.38-8.28 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.15-7.04 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 1H), 3.41-2.88 (m, 8H), 2.84 (d, J=4.7Hz, 3H), 1.73-1.56 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.4Hz, 3H). LCMS m/e 541 (M+H).
실시예 27: N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트 대신에 4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 이용하고, 피페리딘 대신에 N-메틸부틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 수득하였다. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 13.14 (s, 1H), 10.31 (br s, 1H), 8.42-8.36 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.62-7.5 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.92-6.8 (m, 1H), 4.33 (t, J=6.3Hz, 1H), 3.58-2.9 (m, 8H), 2.85 (s, 3H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.5-1.35 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4Hz, 2H). LCMS m/e 531 (M+H).
실시예 28: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 1-메틸피페라진을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6 디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 52% 수율로 수득하였다. M.p=100-102℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.60-9.57 (m, 1H), 8.38-8.28 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.15-7.04 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 1H), 3.80-3.02 (m, 10H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.84 (s, 3H). LCMS m/e 554 (M+H).
실시예 29: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 시클로헥산 메틸아민을 피페리딘에 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 58% 수율로 수득하였다. M.p=215-217℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.59 (d, J=3.8Hz, 1H), 8.41 (bs, 1H), 8.38-8.29 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.15-7.04 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 4H), 2.92-2.77 (m, 4H), 1.70-1.58 (m, 6H), 1.30-1.09 (m, 4H), 1.11-0.91 (m, 2H). LCMS m/e 567 (M+H).
실시예 30: N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트 대신에 사용하고 시클로헥산 메틸아민을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 수득하였다. M.p.=130-131℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10.34 (br s, 1H), 9.44 (s, 2H), 8.36 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.1-7.03 (m, 1H), 6.88 (dd, J=2.3, 10.5Hz, 1H), 4.32 (t, J=6.3Hz, 1H), 3.28-3.13 (m, 3H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.88-2.78 (m, 2H), 1.9-1.57 (m, 6H), 1.3-1.05 (m, 3H), 1.05-0.92 (m, 2H). LCMS m/e 558 (M+H).
실시예 31: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 모르폴린을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 58% 수율로 수득하였다. M.p.=86-88℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.99 (s, 1H), 9.61 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.37-8.29 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.15-7.04 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.02 (d, J=12.1Hz, 2H), 3.68 (t, J=11.9Hz, 2H), 3.53 (d, J=12.1Hz, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.25-3.06 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 2H). LCMS m/e 541 (M+H).
실시예 32: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 1-(2-메톡시에틸)피페라진 시클로헥산을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 55% 수율로 수득하였다. M.p.=105-107℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ 9.59 (d, J=3.8Hz, 1H), 8.36-8.28 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.15-7.04 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 1H), 3.80-2.82 (m, 8H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.30-3.06 (m, 6H), 2.94-2.86 (m, 2H). LCMS m/e 598 (M+H).
실시예 33: 6-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트 대신에 사용하고 1-(2-메톡시에틸 피페라진을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 수득하였다. M.p=121-122℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 12.75 (br s, 3H), 11.8 (s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.0-3.6 (br s, 8H), 3.45-3.0 (m, 8H), 2.72 (s, 3H). LCMS m/e 588 (M+H).
실시예 34: N-(4-(2-아미노에틸)페닐)-6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 암모니아(메탄올 중 7 N)을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물(54% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. M.p.=115-117℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 4 H), 7.51-7.34 (m, 3 H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H). LCMS m/e 471 (M+H).
실시예 35: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(페닐아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 아닐린을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물(48% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. M.p=92-94℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.49-7.35 (m, 4 H), 7.24-7.05 (m, 7 H), 6.81-6.74 (m, 3 H), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.31 (bs, 2H), 3.17-312 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H). LCMS m/e 547 (M+H).
실시예 36: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(메틸(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 N-메틸-2-(피리딘-2-일)에탄아민,을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 35% 수율로 수득하였다. M.p.=75-77℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.60 (d, I H), 8.52 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.34-8.32 (m, 2H), 7.85-7.81 (m, 3 H), 7.51-7.21 (m, 10 H), 7.14-7.05 (m, 3H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.58 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 3.26-311 (m, 4 H), 3.00-2.94 (m, 5 H). LCMS m/e 590 (M+H).
실시예 37: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(메틸(페네틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 N-메틸페네틸아민을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 표제 화합물을 38% 수율로 수득하였다. M.p.=80-82℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.64 (br, 1H), 9.62-9.57 (m, 1H), 8.34 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.37-7.21 (m, 8H), 7.14-7.05 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 7H). LCMS m/e 589 (M+H).
실시예 38: N1-벤질-N1-(4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민
본 생성물을 N'-벤질-N,N-디메틸에틸렌디아민을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 표제 화합물을 40% 수율로 수득하였다. M.p.=68-70℃. LCMS m/e 632 (M+H).
실시예 39: 1-(벤질(4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸)아미노)프로판-2-올
본 생성물을 1-벤질아미노-2-프로판올을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 표제 화합물을 37% 수율로 수득하였다. M.p.=90-92℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.62-9.57 (m, 1H), 9.53-9.36 (br, 1H), 8.33 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.80 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.55-7.04 (m, HH), 4.56-4.37 (m, 3H), 4.18 (br) plus 4.01 (br, 1H), 3.38-2.83 (m, 8H), 1.16-1.06 (m, 3H). LCMS m/e 619 (M+H).
실시예 40: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(에틸(이소프로필)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 N-에틸이소프로필아민을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 표제 화합물을 40% 수율로 수득하였다. M.p=67-69℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.62-9.59 (m, 1H), 9.01 (br, 1H), 8.34 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.32-7.21 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.38-3.07 (m, 6H), 3.04-2.87 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 9H). LCMS m/e 541 (M+H).
실시예 41: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(에틸(피리딘-4-일메틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(에틸아미노메틸)-피리딘을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 표제 화합물을 36% 수율로 수득하였다. M.p=88-90℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 10.8 (br, 1H), 9.61-9.59 (m, 1H), 8.75 (d, J=5.2Hz, 2H), 8.33 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.68 (d, J=5.2Hz, 2H), 7.63-7.43 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.17-7.03 (m, 2H), 4.56-4.40 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 6H), 3.06-2.90 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H). LCMS m/e 590 (M+H).
실시예 42: N-(4-(2-(비스(2-메톡시에틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 비스-(2-메톡시에틸)-아민을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 표제 화합물을 42% 수율로 수득하였다. M.p.=58-60℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO) δ 9.60 (brs, 1H), 9.59 (br, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.71 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.45 (brd, J=4Hz, 4H), 3.39 (brs, 4H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.46 (s, 4H). LCMS m/e 587 (M+H).
실시예 43: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 1-페닐피페라진을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 표제 화합물을 41% 수율로 수득하였다. M.p.=113-115℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO) δ 9.91 (brs, 1H), 9.61 (brd, J=4Hz, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.51-7.35 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.14-7.02 (m, 4H), 6.88 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.87 (d, J=13.2Hz, 2H), 3.68 (d, J=11.2Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 4H), 3.04-2.98 (m, 4H). LCMS m/e 616 (M+H).
실시예 44: N1-(4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민
본 생성물을 N5N-디메틸에틸렌디아민을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 표제 화합물을 44% 수율로 수득하였다. M.p.=75-77℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO) δ 9.61 (brd, J=4.4Hz, 1H), 8.90 (br, 2H), 8.33 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.72 (br, 4H), 3.23-3.11 (m, 4H), 2.91-3.89 (m, 2H), 2.85 (s, 6H). LCMS m/e 542 (M+H).
실시예 45: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(2-모르폴리노에틸아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 2-모르폴리노에탄아민을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 표제 화합물을 33% 수율로 수득하였다. M.p.=85-87℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO) δ 9.61 (br, 1H), 8.89 (br, 2H), 8.34 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53-7.41 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.79 (br, 4H), 3.37-3.08 (m, 12H), 2.90 (t, J=8.8Hz, 2H). LCMS m/e 584 (M+H).
실시예 46: N-(4-(2-(벤질아미노)에틸)페닐)-6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 벤질아민을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 표제 화합물을 37% 수율로 수득하였다. M.p=98-100℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO) δ 9.61 (br, 1H), 8.89 (br, 2H), 8.32 (m, 2H), 7.81 (d, J=2.0Hz, 2H), 7.53-7.34 (m, 7H), 7.23-7.05 (m, 6H), 4.45 (m, 1H), 4.21 (t, J=8.8Hz, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.91 (t, J=9.2Hz, 2H). LCMS m/e 561 (M+H).
실시예 47: 6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 표제 화합물을 34% 수율로 수득하였다. M.p=83-85℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO) δ 9.61 (br, 1H), 8.99 (br, 2H), 8.33 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53-7.21 (m, 6H), 7.14-7.05 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.62 (brs, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.37 (brs, 2H), 3.23-3.07 (m, 6H), 2.89 (t, J=13.2Hz, 2H), 2.03 (brs, 2H), 1.89 (brs, 2). LCMS m/e 568 (M+H).
실시예 48: 6-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 50% 수율로 수득하였다. M.p.=181-183℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 12.49 (br s, 1H), 11.49 (br s, 1H), 8.42-8.35 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.3-7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.9-6.84 (m, 1H), 4.36 (t, J=6.7Hz, 1H), 3.7 (br d, J=11.8Hz, 2H), 3.3-3.05 (m, 6H), 2.72-2.6 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 3H), 1.5-1.25 (m, 2H). LCMS m/e 530 (M+H).
실시예 49: (R)-6-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 (R)-4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트에 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 표제 화합물을 47% 수율로 수득하였다. M.p.=157-158℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.41 (dd, J=1.6Hz, 7.2Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.91 (dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.20 (dd, J=6.0Hz, 15.2Hz, 1H), 3.04 (dd, J=7.6Hz, 15.6Hz, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 3H), 1.67-1.58 (m, 5H), 1.51-1.43 (m, 2H). LCMS m/e 529 (M+H).
실시예 50: 6-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-5,6 디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트 대신에 사용하고 모르폴린을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 55% 수율로 수득하였다. M.p.=180-181℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.45-8.4 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.58-6.85 (m, 6H), 4.18-4.0 (m, 1H), 3.84-3.68 (m, 4H), 3.35-3.18 (m, 1H), 3.18-3.0 (m, 1H), 2.92-2.73 (m, 2H), 2.7-2.45 (m, 6H). LCMS m/e 532 (M+H).
실시예 51: (R)-6-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 (R)-4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트 대신에 사용하고 모르폴린을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 표제 화합물을 45% 수율로 수득하였다. M.p.=166-167℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.41 (dd, J=1.6Hz, 7.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.91 (dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 4H), 3.21 (dd, J=6.0Hz, 15.6Hz, 1H), 3.04 (dd, J=7.2Hz, 15.6Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 6H). LCMS m/e 531 (M+H).
실시예 52: 6-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 대신에 사용하고 N-메틸 피페라진을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 제공하였다. M.p.=119-121℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 13.02 (br s, 3H), 11.07 (br s, 1H), 8.42-8.35 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.6-7.5 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.9-6.8 (m, 1H), 4.35 (t, J=6.7Hz, 1H), 3.48 (br s, 8H), 3.3-2.96 (m, 6H), 2.83 (s, 3H). LCMS m/e 545 (M+H).
실시예 53: 6-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6 디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트에 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. M.p.=170-175℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO) δ 10.41 (bs, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 4.45 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.26-3.00 (m, 6H), 2.95-2.84 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 5H), 1.46-1.35 (m, 1H). LCMS m/e 495 (M+H).
실시예 54: N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
본 생성물을 4-(6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트 대신에 사용하고 N-메틸부탄-1-아민을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. M.p.=145-150℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO) δ 10.33 (bs, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 4.44 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.35-2.95 (m, 8H), 2.79 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.2, 3H). LCMS m/e 495 (M+H).
실시예 55: 6-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
본 생성물을 4-(6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트에 대신에 사용하고 N-메틸시클로헥산아민을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. M.p.=157-163℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO) δ 9.94 (bs, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 4.44 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.40-3.07 (m, 4H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.75 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.63-1.06 (m, 7H). LCMS m/e 523 (M+H).
실시예 56: 6-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
본 생성물을 4-(6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트에 대신에 사용하고 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. M.p=204-214℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO) δ 12.03-11.35 (m, 2H), 9.64 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.16-7.10 (m, 3H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.90-3.30 (m, 16H), 3.30-3.00 (m, 5H). LCMS m/e 554 (M+H).
실시예 57: 6-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. M.p.=214-218℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 10.28 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.36-7.18 (m, 4H), 7.08 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.91-6.86 (br, 1H), 4.43 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 4H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 6H). LCMS m/e 498 (M+1).
실시예 58: N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트 대신에 사용하고 N-메틸부탄-1-아민을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. M.p.=85-91℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO-dg) δ 10.53 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.37-8.28 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.37-7.19 (m, 4H), 7.08 (br, 1H), 6.88 (br, 1H), 4.43 (t, J=, 1H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.28-3.10 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.48-1.13 (m, 5H). LCMS m/e 500 (M+1).
실시예 59: 6-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트에 대신에 사용하고 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 피페리딘에 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민. M.p.=267-270℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 4H), 7.08 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.92-6.85 (br, 1H), 4.43 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.90-3.10 (m, 17H), 3.19-3.12 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 2H). LCMS m/e 557 (M+1).
실시예 60: N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트 대신에 사용하고 N-메틸시클로헥산아민을 피페리딘에 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. M.p.=107-114℃ 1H NMR 400 MHz (DMSO-dg) δ 10.50 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 4H), 7.08 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.92-6.86 (br, 1H), 4.43 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.34-3.10 (m, 4H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.71 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.12-1.95(m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.63-1.03(m, 7H). LCMS m/e 526 (M+1).
실시예 61: 6-(2-클로로페닐)-N-(4-{2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸}페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트 대신에 사용하고 N-메틸시클로헥산아민을 피페리딘에 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(2-클로로페닐)-N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. 1H-NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.45 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.21-7.20 (m, 3H), 7.13 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.4Hz, 2H), 6.73 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.85 (t, J=2.2Hz, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 4H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.84-1.79 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.27-1.21 (m, 4H), 1.15-1.10 (m, 1H). LCMS m/e 523 (M+H).
실시예 62: N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트에 대신에 사용하고 N-메틸부탄-1-아민을 피페리딘에 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. 1H-NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.44 (dd, J=7.4, 1.1Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.12 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.4Hz, 2H), 6.75 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 4.85 (t, J=2.2Hz, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.41 (t, J=7.4Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.4Hz, 3H). LCMS m/e 498 (M+H).
실시예 63: 6-(2-클로로페닐)-N-(4-(2-피페리딘-1-일에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트에 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(2-클로로페닐)-N-(4-(2-피페리딘-1-일에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.45 (d, J=7.4, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.4Hz, 2H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=6.6Hz, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.75 (d, J=7.8, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.64 (t, J=5.4Hz, 4H), (s, 3H), 1.51-1.47 (m, 2H). LCMS m/e 495 (M+H).
실시예 64: 6-(2-클로로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
본 생성물을 4-(6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트를 4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트 대신에 사용하고 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 합성하였고, 이에 따라 6-(2-클로로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. 1H-NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.43 (d, J=7.4, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.4Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (d, J=6.6Hz, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.02 (d, J=7.8, 2H), 6.73 (d, J=6.2, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (t, J=5.4, 2H), 3.18-3.13 (m, 3H), 2.66-2.61 (m, HH). LCMS m/e 554 (M+H).
실시예 65: N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-6-페닐-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 4-(6-페닐-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. 황색 고체(34%). M.p.=52-54℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.40 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.38 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 6H), 7.14 (d, J=2.0Hz, 2H), 7.01 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.30 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.52 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.22-3.06 (m, 2H), 2.81 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.64-2.50 (m, 12H). LCMS m/e 520 (M+H).
실시예 66: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=212-216℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 12.0-11.3 (m, 2H), 9.66 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.55-7.46 (m, 2h), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 1H), 4.68 (t, J=3.2Hz, 1H), 3.90-3.34 (m, 13H), 3.32 (s, 3H), 3.26-3.00 (m, 5H). LCMS m/e 538 [M+H]; C33H36FN5O에 대한 계산치 3.07 염산 0.08 아세트산에틸: C 60.95, H 6.10, N 10.67; 실측치 C 60.95, H 5.91, N 10.67.
실시예 67: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 피페리딘 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=170-174℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10.49 (bs, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.36-8.33 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.55-7.46 (m, 2h), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 1H), 4.68 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 3H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 5H), 1.46-1.33 (m, 1H). LCMS m/e 479 [M+H]; C31H31FN4에 대한 계산치 2.03 염산 0.33 물 0.15 아세트산에틸: C 66.38, H 6.15, N 9.80; 실측치 C 66.38, H 6.15, N 9.80.
실시예 68: N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 4-(6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸부탄-1-아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=80-82℃; 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.54 (s, 1H); 8.38-8.35 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 3 H), 7.58 (t, 1H), 7.51-7.40 (m, 3 H), 7.27 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.76 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.64 (t, J=8Hz, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 2), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.21 (s, 3 H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.2Hz, 3 H). LCMS m/e 531 (M+H).
실시예 69: N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 4-(6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 1-(2-메톡시에틸)피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=139-140℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.55 (s, 1H); 8.38-8.34 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 3 H), 7.56 (t, 1H), 7.49-7.40 (m, 3 H), 7.27 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.76 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.64 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 3 H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 12). LCMS 588 (M+H).
실시예 70: N-(4-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)페닐)-6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 4-(6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-메톡시에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=61-62℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.55 (s, 1H); 8.38-8.34 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 3 H), 7.56 (t, 1H), 7.49-7.40 (m, 3 H), 7.27 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.76 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.64 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.39-3.35 (m, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 6 H). LCMS 519 (M+H).
실시예 71: N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6 디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 4-(6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M. p.=157-158℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.55 (s, 1H); 8.38-8.34 (m, 2H), 7.82-7.49 (m, 3 H), 7.58 (t, 1H), 7.51-7.40 (m, 3 H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.77 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.64 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.35 (bs, 2H), 3.17-3.08 (m, 3 H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 7 H), 2.15 (s, 3 H). LCMS 544 (M+H).
실시예 72: tert-부틸 4-(4-(6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸)피페라진-1-카르복실레이트
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 4-(6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-boc-피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=234-235℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 8.44 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3 H), 7.27-7.21 (m, 3 H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.90 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.81 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.49-3.47 (m, 4 H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 1.48 (s, 9 H). LCMS 630 (M+H).
실시예 73: (S)-6-(2-클로로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=143-145℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 9.67 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 4.78 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 5H), 3.69-3.24 (m, 12H), 3.22-3.09 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H). LCMS 554 [M+H]; C33H36ClON5에 대한 계산치 3.07 염산 0.34 아세트산에틸 0.04 물: C 59.23, H 6.06, N 10.05; 실측치 C 59.17, H 6.05, N 10.05.
실시예 74: (S)-6-(2-클로로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 피페리딘 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=164-167℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10.10 (bs, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 4.77 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 4H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 5H), 1.41-1.31 (m, 1H). LCMS 495 [M+H]; C31H31ClN4에 대한 계산치 2.07 염산 0.08 아세트산에틸: C 65.13, H 5.88, N 9.70; 실측치 C 65.13, H 5.84, N 9.69.
실시예 75: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 4-(6-(2,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=208-212℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 9.70 (s, 1H), 8.39-8.31 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 3.88-3.00 (m, 21H). LCMS 588 [M+H]; C33H35Cl2N5O에 대한 계산치 3.1 염산 0.3 물 0.2 아세트산에틸: C 56.03, H 5.61, N 9.67; 실측치 C 56.04, H 5.60, N 9.66.
실시예 76: 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 4-(6-(2,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 피페리딘 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=225-230℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10.05 (bs, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.36 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.27-3.07 (m, 4H), 3.03-2.86 (m, 4H), 1.86-1.69 (m, 5H), 1.42-1.38 (m, 1H). LCMS 529 [M+H]; C31H30Cl2N4에 대한 계산치 2.1 염산: C 61.44, H 5.34, N 9.24; 실측치 C 61.45, H 5.32, N 9.31.
실시예 77: (S)-6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 1-(2-메톡시에틸)피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. m.p.=263-265℃. 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 9.61 (s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.39 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.11 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.50-4.30 (br, 7H), 3.84-3.65 (br, 6H), 3.54-3.30 (br, 5H), 3.20-3.96 (m, 4H); LCMS m/e 600, 598 (M+1).
실시예 78: (S)-6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 피페리딘 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. m.p.=120-125℃. 1H NMR (DMSO- d 6 + 1 방울의 D2O, 400 MHz) δ 8.31-8.27 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.37-7.33 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.04(d, J=8.0Hz, 1H), 4.4 l(t, J=5.6Hz, 1H), 3.47 (d, J=11.6Hz, 2H), 3.60-3.10 (m, 4H), 2.95-2.83 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.73-1.53 (m, 4H). LCMS m/e 541 (M+H).
실시예 79: (S)-6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸시클로헥산아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. m.p.=167-172℃. 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 10.21 (s, br, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.38 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.13-7.03 (m, 2H), 4.43 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.39-3.08 (m, 4H), 2.99 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.72 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.78 (d, J=11.6Hz, 2H), 1.58 (d, J=13.2Hz, 1H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 2H), 1.19-1.03 (m, 2H). LCMS m/e 569 (M+H).
실시예 80: (S)-6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸부탄-1-아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다. m.p.=146-153℃. 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 10.23(br, s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.33-8.28(m, 2H), 7.79(d, J=8.4Hz, 2H), 7.52-7.45(m, 2H), 7.40-7.37(m, 1H), 7.33(t, J=1.6Hz, 1H), 7.25-7.19(m, 3H), 7.12-7.04(m, 2H), 4.43(t, J=6.0Hz, 1H), 3.32-3.08(m, 5H), 3.05-2.94(m, 3H), 2.78(d, J=5.2Hz, 3H), 1.65(m, 2H), 1.36-1.26(m, 2H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H). LCMS m/e 543, 541, 272, 271.
실시예 81: (S)-6-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(메틸(페네틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸-2-페닐에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다. m.p.=146-153℃. 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 11.02(br, s, 1H), 9.77(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.33-8.28(m, 1H), 7.78(d, J=8.4Hz, 2H), 7.52-7.44(m, 2H), 7.40-7.15(m, 10H), 7.15-7.02(m, 2H), 4.44(t, J=6.0Hz, 1H), 3.42-3.31(m, 2H), 3.31-3.19(m, 2H), 3.16(t, J=6.8Hz, 2H), 3.12-2.99(m, 4H), 2.86(d, J=4.8Hz, 3H); LCMS: 591, 589, 296, 295.
실시예 82: (S)-6-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-메톡시에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다. m.p.=221-225℃. 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 9.70(s, 1H), 9.01(br, 2H), 8.36(s, 1H), 8.35-8.30(m, 1H), 7.80(d, J=8.8Hz, 2H), 7.55-7.47(m, 2H), 7.37-7.18(m, 4H), 7.13-7.08(m, 1H0, 6.93-6.88 (br, m, 1H), 4.45(t, J=6.8Hz, 1H), 3.63(m, 5.2Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.20-3.10(m, 6H), 2.97-2.90(m, 2H). LCMS m/e 488 (M+1).
실시예 83: N-(4-(2-(4-(2-(S)-6-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 황색 고체(44%)로서 수득하였다. M.p.=190-192℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO-dg) δ 9.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.46 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.83-2.75 (m, 6H), 3.65-3.48 (m, 6H), 3.39 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H). LCMS m/e 556 (M+H).
실시예 84: (S)-6-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 피페리딘 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 황색 고체(38%)로서 수득하였다. M.p.=163-165℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.37-7.23 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.46 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.49 (d, J=11.2Hz, 2H), 3.21-3.16 (m, 4H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.82-1.70 (m, 6H). LCMS m/e 497 (M+H).
실시예 85: (S)-N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸시클로헥산아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 황색 고체(35%)로서 수득하였다. M.p.=96-98℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.11 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.44 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.36-3.16 (m, 5H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.79 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.97 (d, J=9.2Hz, 2H), 1.81 (d, J=12.4Hz, 2H), 1.48-1.13 (m, 6H). LCMS m/e 525 (M+H).
실시예 86: (S)-6-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-메톡시에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 황색 고체(41%)로서 수득하였다. M.p.=85-87℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.35-7.19 (m, 4H), 7.11 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.60 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.32-3.10 (m, 6H), 2.91-2.84 (m, 4H). LCMS m/e 487 (M+H).
실시예 87: (S)-6-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N,N-디메틸아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 황색 고체(36%)로서 수득하였다. M.p.=165-167℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.37-7.22 (m, 4H), 7.11 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.17 (d, J=6.0Hz, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.81 (d, J=5.2Hz, 6H). LCMS m/e 457 (M+H).
실시예 88: (S)-6-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 황색 고체(40%)로서 수득하였다. M.p.=90-92℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.37-7.22 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.60 (br, 4H), 3.29-3.16 (m, 8H), 2.93 (t, J=16.4Hz, 2H), 2.86 (s, 3H). LCMS m/e 512 (M+H).
실시예 89: (S)-N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸부탄-1-아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 황색 고체(35%)로서 수득하였다. M.p.=130-132℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 4H), 7.11 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.29-3.14 (m, 4H), 3.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 2.79 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.6Hz, 3H). LCMS m/e 499 (M+H).
실시예 90: (R)-6-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 황색 고체(44%)로서 수득하였다. M.p.=190-192℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO-dg) δ 9.71 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 4H), 7.11 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.83-2.74 (m, 6H), 3.65-3.48 (m, 6H), 3.39 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.07-3.03 (m, 2H). LCMS m/e 556 (M+H).
실시예 91: (R)-6-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 피페리딘 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 황색 고체(39%)로서 수득하였다. M.p.=165-167℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.46 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.49 (d, J=11.6Hz, 2H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 6H). LCMS m/e 497 (M+H).
실시예 92: (S)-6-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 모르폴린 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 황색 고체(38%)로서 수득하였다. M.p.=97-99℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37-7.22 (m, 4H), 7.11 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.02 (d, J=11.6Hz, 2H), 3.69 (t, J=12.4Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.53 (d, J=12.4Hz, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.96 (t, J=8.8Hz, 2H). LCMS m/e 499 (M+H).
실시예 93: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(4-(2-(메틸(페네틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸-2-페닐에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=135-145℃; 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 10.50 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.34-7.19 (m, 8 H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 4.46 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.27-2.21 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 4 H), 2.87 (d, 3 H); LCMS m/e 529 (M+H).
실시예 94: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-메톡시에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=198-201℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.99 (bs, 2H), 8.33-8.31(m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 3 H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.65 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 9 H), 2.92-2.88 (m, 2H). LCMS m/e 469 (M+H).
실시예 95: (R)-N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸시클로헥산아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다. m.p.=158-164℃. 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 10.01 (br, s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 7.79(d, J=8.8Hz, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.30-7.18(m, 3H), 7.06-6.98(m, 2H), 6.80-6.75(m, 1H), 4.65 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.36-3.04 (m, 5H), 2.97 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.72 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.78 (d, J=12.0Hz, 2H), 1.61-1.18 (m, 6H). LCMS m/e 508 (M+H).
실시예 96: (S)-N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸부탄-1-아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=145-150℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 10.36 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.31-7.21 (m, 4 H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.89 (bs, 1H), 4.46 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.28-3.11 (m, 5 H), 2.99-2.94 (m, 3 H), 2.75 (d, 3 H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.6Hz, 3 H). LCMS m/e 499 (M+H).
실시예 97: (S)-6-(4-브로모페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(4-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 1-(2-메톡시에틸)피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=265-270℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 4 H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2), 4.67 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 8 H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3 H), 3.32-3.00 (m, 6 H). LCMS m/e 600 (M+H).
실시예 98: (S)-6-(4-브로모페닐)-N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(4-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸부탄-1-아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=170-175℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 10.62 (s, 2H), 9.72 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3 H), 7.24-7.22 (d, 2H), 7.09-7.02 (m, 3 H), 4.46 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.28-2.96 (m, 8 H), 2.75 (d, 3 H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.6Hz, 3 H). LCMS m/e 543 (M+H).
실시예 99: (S)-N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸부탄-1-아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=164-166℃. 1H NMR (DMSO- d 6 ) 400 MHz δ 10.65 (brs, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.32-8.35 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.51 (t, J=5.0Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.02-7.08 (m, 5H), 4.46 (t, J=6.2Hz, 1H), 3.13-3.18 (m, 5H), 2.99-3.03 (m, 3H), 2.79 (d, J=5.0Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.8Hz, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.27-1.32 (m, 3H), 0.91 (t, J=7.4Hz, 3H) LCMS m/e 481 [M+H].
실시예 100: (S)-6-(4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=195-198℃; 1H NMR (CDCl3/DMSO- d 6 ) 400 MHz δ 8.37 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.03, (s, 1H), 7.73 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.63 (s, 3H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.34-7.37 (d, J=7.0Hz, 1H) 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.69 (d,, J=6.6Hz, 2H), 7.58-7.59 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.01, 7.04 (m, 2H), 4.43 (t, J=7.0Hz, 1H), 3.89-3.91 (m, 7H), 3.39(s, 5H), 3.28-3.30 (m, 2H), 2.02 (s, 2H). LCMS m/e 538 [M+H].
실시예 101: (S)-6-(4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 피페리딘 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=185-188℃. 1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 12.19 (brs, 1H), 10.89 (brs, 1H), 8.36 (brs, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.69 (d,, J=6.6Hz, 2H), 7.58-7.59 (m, 2H), 7.35 (d,, J=6.2Hz, 2H), 7.26 (d,, J-2.7Hz, 1H, 7.11-7.12 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 3H), 4.14 (s, 1H), 3.63 (d, J=10.5Hz), 3.31-3.33 (m, 3H), 3.12-3.17 (m, 3H), 2.74 (d, J=11.2Hz, 2H), 2.36 (d, J=12.1Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.92-1.95 (m, 3H), 1.43-1.46 (m, 1H). LCMS m/e 479 [M+H].
실시예 102: (S)-N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸시클로헥산아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=160-162℃. 1H NMR (DMSO- d 6 ) 400 MHz δ 10.37 (brs, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.32-8.36 (m, 2H), 7.80 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 4H), 4.43 (t, J=6.6Hz, 1H), 3.27-3.30 (m, 5H), 3.01-3.13 (m, 2H), 2.73 (d, J=4.6Hz, 3H), 2.03-2.09 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.81 (d, J=12.1Hz, 2H), 1.61 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.40-1.44 (m, 3H), 1.27-1.32 (m, 3H), 1.09-1.17 (m, 2H). LCMS m/e 507 [M+H].
실시예 103: (S)-6-(4-브로모페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(4-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 피페리딘 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=205-210℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 10.49 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3 H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 3 H), 4.39 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.47-3.44 (d, 2H), 3.21-3.14 (m, 3 H), 3.10-2.97 (m, 3 H), 2.90-2.81 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 4 H), 1.37-1.34 (m, 2H). LCMS m/e 541 (M+H).
실시예 104: (S)-6-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-(메틸(페네틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸-2-페닐에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=170-175℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 4 H), 7.34-7.21 (m, 6 H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.46 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.27-2.21 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 4 H), 2.87 (d, 3 H). LCMS m/e 579 (M+H).
실시예 105: (S)-N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸부탄-1-아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=135-145℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 10.52 (s, 2H), 9.70 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 4 H), 7.24-7.22 (d, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.46 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.28-3.11 (m, 5 H), 3.00-2.96 (m, 3 H), 2.75 (d, 3 H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.6Hz, 3 H). LCMS m/e 531 (M+H).
실시예 106: (S)-N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸시클로헥산아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=175-185℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 3 H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.11-7.10 (d, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.46 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 4 H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.71-2.69 (d, 3 H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.79 (d, J=12Hz, 2H), 1.59 (d, J=12.8Hz, 2H). 1.44-1.38 (m, 2H), 1.26-1.06 (m, 4 H). LCMS m/e 557 (M+H).
실시예 107: (R)-6-(4-브로모페닐)-N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(4-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸부탄-1-아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=140-145℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 10.38 (s, 2H), 9.64 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 3 H), 7.24-7.22 (d, 2H), 7.10-7.03 (m, 3 H), 4.40 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.26-2.95 (m, 8 H), 2.76 (d, 3 H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.2Hz, 3 H). LCMS m/e 543 (M+H).
실시예 108: (R)-6-(4-브로모페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(4-브로모페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 피페리딘 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였다. M.p.=170-175℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 10.45 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3 H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 3 H), 4.40 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.48-3.45 (d, 2H), 3.22-3.14 (m, 3 H), 3.11-2.97 (m, 3 H), 2.89-2.85 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 4 H), 1.41-1.30 (m, 2H). LCMS m/e 541 (M+H).
실시예 109: (S)-6-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 피페리딘 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 황색 고체를 수득하였다. M.p.=261-263℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.72 (s, br, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.32-8.28 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.31 (dd, J=1.8, 4.8Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.11-7.08 (m, 3H), 4.42 (t, J=6.2Hz, 1H), 3.49(d, J=11.2Hz, 2H), 3.32-2.84 (m, 8H), 1.79-1.68 (m, 5H), 1.38 (m, 1H). LCMS m/e 495 (M+H).
실시예 110: (R)-N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸부탄-1-아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 황색 고체를 수득하였다. M.p.=78-81℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 10.06 (s, br, 1H), 9.62 (s, br, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 4H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.27-2.94 (m, 8H), 2.77 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 2H), 0.88 (m, 3H). LCMS m/e 481 (M+H).
실시예 111: (S)-N-(4-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸부탄-1-아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 황색 고체를 수득하였다. M.p.=75-77℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.90 (s, br, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.10 (m, 4H), 4.42 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.28-2.86 (m, 8H), 2.78 (d, J=5.2Hz, 3H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.2Hz, 3H). LCMS m/e 497(M+H).
실시예 112: (S)-6-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(시클로헥실(메틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸시클로헥산아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 황색 고체를 수득하였다. M.p=159-162℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.96 (s, br, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 4H), 7.09 (m, 4H), 4.41 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.29-2.94 (m, 8H), 2.72 (d, J=5.2Hz, 3H), 2.03-1.10 (m, 10H). LCMS m/e 523(M+H).
실시예 113: (S)-6-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 1-(2-메톡시에틸)피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 황색 고체를 수득하였다. M.p.=261-263℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.63 (s, br, 1H),, 8.31-8.27 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.09 (m, 4H), 4.41 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.78-3.36 (m, 13H), 3.28 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 5H). LCMS m/e 554(M+H).
실시예 114: (S)-6-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸 피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 황색 고체를 수득하였다. M.p.=236-238℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.63 (s, 1H),, 8.33-8.29 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 4H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.03-7.00 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.82-2.99 (m, 15H), 2.82 (s, 3H). LCMS m/e 544 (M+H).
실시예 115: (S)-6-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 2에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 1-(2-메톡시에틸)피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 황색 고체를 수득하였다. M.p.=248-250℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.63 (s, br, 1H),, 8.33-8.29 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.03-7.00 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 2H), 4.46 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.78-3.36 (m, 17H), 3.15(t, J=6.0Hz, 2H), 3.01 (m, 2H). LCMS m/e 588 (M+H).
표 4 내의 화합물들을 본원에 기재된 바와 같은 일반 절차 3을 이용하여 합성한다.
실시예 147: 2-아미노-6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴
이를 일반 절차 4에 기재된 바대로 합성하였다.
실시예 148: 2-아미노-6-페닐-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴
이를 4-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 4에 의해 합성하였고, 이에 따라 2-아미노-6-페닐-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 수득하였다. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 8.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.27 (dd, 2H), 7.18 (t, J=7.2Hz, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.72 (s, 2H), 4.24 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.05 (dd, J=14.8 및 7.2Hz, 1H), 2.94 (dd, J=14.8 및 5.2Hz, 1H). LCMS m/e 298 (M+H).
실시예 149: 2-아미노-6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴
이를 4-(3,4-디플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 4에 의해 합성하였고, 이에 따라 2-아미노-6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 수득하였다. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 8.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (d, J=7.6Hz, 4H), 6.86 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.27 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.07 (dd, J=14.8 및 7.6Hz, 1H), 2.92 (dd, J=15.2 및 4.8Hz, 1H). LCMS m/e 334 (M+H).
실시예 150: 2-아미노-6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴
이를 4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 4에 의해 합성하였고, 이에 따라 2-아미노-6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 수득하였다. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 8.34 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.26 (dt, J=7.6 및 2Hz, 1H), 7.21 (dt, J=7.2 및 1.2Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.84 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.05 (dd, J=14.8 및 7.6Hz, 1H), 2.94 (dd, J=15.2 및 5.2Hz, 1H). LCMS m/e 332 (M+H).
실시예 151: 2-아미노-6-(2,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴
이를 4-(2,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 4를 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 2-아미노-6-(2,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 회색/녹색 고체로서 수득하였다. M.p.=282-284℃. 400 MHz 1H NMR (DMSO-de) δ: 8.33 (dd, J=8 및 1.2Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.44 (dt, J=8.8 및 1.2Hz, 1H), 7.44 (dt, J=7.6 및 1.6Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8 및 2.4Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.02 (dd, J=14.8 및 7.6Hz, 1H), 2.94 (dd, J=15.2 및 5.6Hz, 1H). LCMS m/e 366 [M+H].
실시예 152: 6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-2-아민
이를 일반 절차 5에 기재된 바대로 사용하였다.
실시예 153: 6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-2-아민
2-아미노-6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 2-아미노-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 5에 기재된 바와 같이 합성하였다. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 7.82 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.73 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.61 (t, J=6Hz, 1H), 2.98(d, J=6Hz, 2H). LCMS m/e 307 (M+H).
실시예 154: 6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-2-아민
출발 물질로서 2-아미노-6-(3,4-디플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 2-아미노-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 5에 기재된 바와 같이 합성하였다. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 7.79 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 4.27 (t, J=5.6Hz, 1H), 2.98 (d, J=5.6Hz, 2H). LCMS m/e 309 (M+H).
실시예 155: 6-페닐-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-2-아민
출발 물질로서 2-아미노-6-페닐-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 5에 기재된 바와 같이 합성하였다. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 7.78 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.6Hz, 1H), 2.98 (m, 2H). LCMS m/e 273 (M+H).
실시예 156: 6-(2,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-2-아민
일반 절차 5에 기재된 바대로 2-아미노-6-(2,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴(186 mg, 0.510 mmol)을 이용하여 합성하였고, 이에 따라 6-(2,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-2-아민을 회백색 고체로서 수득하였다. M.p.=189-193℃. 400 MHz 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ 7.83 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.42 (dt, J=7.2 및 1.2Hz, 1H), 7.32 (dt, J=7.6 및 1.2Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.4 및 2.4Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.58 (t, J=6Hz, 1H), 2.98 (m, 2H). LCMS m/e 341 [M+H].
실시예 157: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-메톡시에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=173-175℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.99 (bs, 2H), 8.33-8.3 l(m, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 3 H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 2H), 5.55 (bs, 2H), 4.65 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.61 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.29 (s, 3 H), 3.20-3.08 (m, 6 H), 2.98-2.94 (m, 2H). LCMS m/e 469 (M+H).
실시예 158: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-((2-메톡시에틸아미노)메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-메톡시에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다. mp=139-147℃. 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 9.76(s, 1H), 9.22(s, br, 2H), 8.36-8.33(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.81(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 7.37(t, J=8.0Hz, 1H), 7.29-7.21(m, 2H), 7.16(d, J=8.0Hz, 1H), 7.07-7.00(m, 2H), 6.78(t, J=7.6Hz, 1H), 4.65(t, J=6.4Hz, 1H), 4.1 l(s, 2H), 3.61(t, J=5.2Hz, 2H), 3.27(s, 3H), 3.18-3.07(m, 4H). LCMS m/e 455 (M+H).
실시예 159: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 6을 이용함으로써 합성하였다. 1H-NMR (DMSO- d 6 ): δ 9.53 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 3 H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.67 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.41 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 3.33 (s, 3 H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.59-2.42 (m, 12 H). LCMS m/e 539 [M+H].
실시예 160: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=193-199℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 12.15 (bs, 1H), 9.76-9.65 (m, 3H), 8.38-8.34 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.91 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.68 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.62-3.30 (m, 8H), 3.26-3.08 (m, 4H). LCMS m/e 480 [M+H]; C30H30FN5에 대한 계산치 2.71 염산 2.04 물 0.05 아세트산에틸: C 58.55, H 6.05, N 11.30; 실측치 C 58.55, H 6.05, N 11.31.
실시예 161: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸 피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=182-186℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 11.96 (bs, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.38-8.35 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.68 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.79-3.38 (m, 8H), 3.25-3.08 (m, 4H), 2.85 (s, 3H). LCMS m/e 494 [M+H]; C31H32FN5에 대한 계산치 3.40 염산 3.43 물 0.14 아세트산에틸: C 54.80, H 6.32, N 10.12; 실측치 C 54.80, H 6.32, N 10.12.
실시예 162: (R)-N-(3-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸부탄-1-아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=163-167℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10.69 (bs, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.38-8.34 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.92 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 4.68 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.36-2.98 (m, 8H), 2.82-2.76 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 3H). LCMS m/e 481 [M+H]; C31H33FN4에 대한 계산치 2.03 염산 0.81 물: C 65.41, H 6.49, N 9.84; 실측치 C 65.41, H 6.49, N 9.92.
실시예 163: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 황색 고체(46%)로서 수득하였다. M.p.=165-167℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 2H), 7.91 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.11 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.68 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.79 (br, 2H), 3.56-3.38 (m, 7H), 3.19-3.09 (m, 4H), 2.93 (t, J=16.4Hz, 2H). LCMS m/e 480 (M+H).
실시예 164: (S)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 1-(2-메톡시에틸)피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. M.p.=148-150℃. 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.42 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.75 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.67 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.52 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 13 H). LCMS m/e 538 (M+H).
실시예 165: (S)-6-(3,4-디클로로페닐)-N-(3-(2-(메틸(페네틸)아미노)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸-2-페닐에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. M.p.=154-157℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10.44 (brs, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 4h), 7.33-7.21 (m, 6H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.45 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 4H), 2.90 (d, J=5.2Hz, 3H). LCMS m/e 579 [M+H]; C35H32Cl2N4에 대한 계산치 2.05 염산 0.12 아세트산에틸: C 64.09, H 5.31, N 8.43; 실측치 C 64.10, H 5.30, N 8.43.
실시예 166: (S)-6-(3,4-디클로로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. M.p.=220-225℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 12.25 (bs, 1H), 11.70 (bs, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.28 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.90-3.68 (m, 6H), 3.68-3.32 (m, 8H), 3.28 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H). LCMS: 588 m/e [M+H]; C33H35Cl2N5O에 대한 계산치 2.60 염산 1.42 물 0.03 아세트산에틸: C 55.90, H 5.76, N 9.84; 실측치 C 55.91, H 5.76, N 9.84.
실시예 167: (S)-6-(3,4-디클로로페닐)-N-(3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 피페리딘 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. M.p.=165-169℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10.32 (bs, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.28 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.86 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.28-3.13 (m, 4H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 5H), 1.42-1.32 (m, 1H). LCMS m/e 529 [M+H]; C31H30Cl2N4에 대한 계산치 2.08 염산 0.04 물 0.33 아세트산에틸: C 61.12, H 5.52, N 8.82; 실측치 C 61.12, H 5.52, N 8.82.
실시예 168: (S)-N-(3-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)페닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (S)-4-(6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸부탄-1-아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. M.p.=162-166℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10.24 (bs, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 2H), 7.79 (bs, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.87 (d, J=8Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.34-3.10 (m, 5H), 3.06-2.96 (m, 3H), 2.79 (t, J=4.8Hz, 3H) 1.68-1.59 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.6Hz, 3H). LCMS m/e 531 [M+H]; C31H32Cl2N4에 대한 계산치 1.93 염산 0.30 물 0.17 아세트산에틸: C 61.15, H 5.81, N 9.00; 실측치 C 61.15, H 5.82, N 9.00.
실시예 169: (R)-2-(2-플루오로-5-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (R,E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-(4-플루오로-3-(2-히드록시에틸)페닐)구아니딘을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=140-141℃. 1H 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 2H), 7.18-7.01 (m, 3 H), 6.80 (t, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.78 (m, 2H). LCMS m/e 430 (M+H).
실시예 170: (R)-2-플루오로-5-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-2-(2-플루오로-5-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올 및 메탄술포닐 클로라이드를 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=99-100℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.32-8.28 (m, 2H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.26-7.11 (m, 3 H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.77 (t, 1H), 4.64 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.44-4.40 (m, 2H), 3.19-2.94 (m, 7H). LCMS m/e 508 (M+H)=508.
실시예 171: (R)-N-(3-(2-(부틸아미노)에틸)-4-플루오로페닐)-6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-2-플루오로-5-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 부틸아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=180-185℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 9.10 (bs, 2H), 8.32-8.30 (m, 2H), 7.80-7.83 (d, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.28-7.14 (m, 3 H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.78 (t, 1H), 5.0 (bs, 2H), 4.65 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.20-2.91 (m, 9 H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H), 0.87 (t. J=7.2Hz, 3 H). LCMS m/e 485 (M+H).
실시예 172: (R)-N-(3-(2-(부틸(메틸)아미노)에틸)-4-플루오로페닐)-6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-2-플루오로-5-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸부탄-1-아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=125-130℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 10.66 (bs, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.36-8.31 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 3 H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.0 (bs, 2H), 4.65 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.31-2.99 (m, 8 H), 2.81-2.80 (d, 3 H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.87 (t. J=7.2Hz, 3 H). LCMS m/e 499 (M+H).
실시예 173: (R)-N-(4-플루오로-3-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)페닐)-6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-2-플루오로-5-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 2-메톡시에탄아민 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=131-132℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.35-8.33 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H). 7.45-7.70 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.31-7.17 (m, 3 H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 1H), 4.68 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.65 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.31 (s, 3 H), 3.23-3.04 (m, 9 H). LCMS m/e 487 (M+H)=487.
실시예 174: (R)-N-(4-플루오로-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-2-플루오로-5-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, N-메틸피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=225-229℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 3 H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.82-6.78 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.89-3.68 (m, 4 H), 3.45-3.35 (m, 6 H), 3.23-3.00 (m, 4 H), 2.85 (s, 3 H). LCMS m/e 512 (M+H).
실시예 175: (R)-N-(4-플루오로-3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드 염
이를 일반 절차 6에 기재된 바와 같이 (R)-2-플루오로-5-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페네틸 메탄술포네이트, 1-(2-메톡시에틸)피페라진 및 트리에틸아민을 사용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=199-201℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 1H). 7.71-7.68 (m, 1H), 7.60 (t, J=8Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 3 H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.82-6.78 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.89-3.73 (m, 6 H), 3.69-3.54 (m, 4 H), 3.43-3.37 (m, 4 H), 3.31 (s, 3 H), 3.23-3.08 (m, 4 H) LCMS m/e 556 (M+H).
실시예 176: (R)-(3-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)메탄올
이를 (R,E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 1-(3-(히드록시메틸)페닐)구아니딘과 반응시킨 것을 제외하고는 일반 절차 6을 이용하여 합성하였고, 이에 따라 (R)-(3-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)메탄올을 수득하였다. M.p.=158-159℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 3 H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.91-6.89 (d, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 5.19 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.67 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.52 (d, J=5.2Hz, 2H), 3.22-3.02 (m, 2H). LCMS m/e 398 (M+H).
실시예 177: (R)-2-(2-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올
이를 (R,E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 1-(2-(2-히드록시에틸)페닐)구아니딘과 반응시킨 것을 제외하고는 일반 절차 6을 이용하여 합성하였고, 이에 따라 (R)-2-(2-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)에탄올을 수득하였다. M.p.=162-163℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO- d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.81-7.79 (d, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 4 H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.82-6.77 (m, 1H), 5.21 (t, J=4.4Hz, 1H), 4.65 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.18 (t, J=6.0Hz, 2H). LCMS m/e 412 (M+H).
실시예 178: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-((2-메톡시에틸아미노)메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 (R)-3-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)벤질 메탄술포네이트를 2-메톡시에탄아민과 반응시킨 것을 제외하고는 일반 절차 6을 이용하여 합성하였고, 이에 따라 (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-((2-메톡시에틸아미노)메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. M.p.=158-163℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 9.80 (s, 1H), 9.25 (bs, 2H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.40 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.68 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.14 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.64 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 4H). LCMS m/e 455 [M+H]; C28H27FON4에 대한 계산치 2.24 염산 0.23 물: C 62.24, H 5.54, N 10.37; 실측치 C 62.24, H 5.54, N 10.29.
실시예 179: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드
이를 (R)-3-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)벤질 메탄술포네이트를 1-(2-메톡시에틸)피페라진과 반응시킨 것을 제외하고는 일반 절차 6을 이용하여 합성하였고, 이에 따라 (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. M.p.=173-178℃. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 9.83 (s, 1H), 8.38-8.34 (m, 2H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.68 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.38 (bs, 2H), 3.76-3.32 (m, 12H), 3.28 (s, 3H), 3.26-3.10 (m, 4H). LCMS m/e 524 [M+H]; C32H34FON5에 대한 계산치 3.11 염산 0.30 물 1.40 메탄올: C 58.37, H 6.35, N 10.19; 실측치 C 58.37, H 6.35, N 10.19.
실시예 180: 6-(3,4-디클로로페닐)-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로필아미노)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴
이를 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민을 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 7을 이용함으로써 합성하였고, 이에 따라 목적 생성물을 수득하였다. M.p.=104-110℃. 400 MHz 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.30 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.41 (d, J=2Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.98 (dd, J=8 및 2Hz, 1H), 4.31 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.09 (dd, J=15.2 및 6.8Hz, 1H), 2.93 (dd, J=15.2 및 5.2Hz, 1H), 2.68 (m, 6H), 1.76 (m, 6H). LCMS m/e 477 [M+H].
표 5 내의 화합물들을 본원에 기재된 바와 같은 일반 절차 8을 이용함으로써 합성하였다.
표 6 내의 화합물들을, 일반 절차 8에 기재된 바와 같은 상이한 알코올 대신에 상이한 아민을 사용하는 것을 제외하고는 일반 절차 8을 이용하여 합성한다.
표 7 내의 화합물들을, 일반 절차 8에 기재된 바와 같이 6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민 대신에 2-아미노-6-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 일반 절차 8을 이용하여 합성한다.
표 8 내의 화합물들을 본원에 기재된 바와 같은 일반 절차 9를 이용하여 합성한다.
표 9 내의 화합물들을 본원에 기재된 바와 같은 일반 절차 10을 이용하여 합성한다.
표 10 내의 화합물들을 본원에 기재된 바와 같은 일반 절차 11을 이용하여 합성한다.
표 11 내의 화합물들을 본원에 기재된 바와 같은 일반 절차 12를 이용하여 합성한다.
표 12 내의 화합물들을 본원에 기재된 바와 같은 일반 절차 13을 이용하여 합성한다.
실시예 417: 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민의 합성
이를 1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)구아니딘을 단계 2에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 14를 이용하여 합성하였고, 이에 따라 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 갈색 발포체로서 수득하였다(1.40 g, 3.27 mmol, 58% 수율). M.p.=75-77℃. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.04 (q, J=8.0Hz, 4H), 4.32 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.02-3.40 (m, 14H), 2.80 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 1.91 (s, 2H). LCMS m/e 564 (M+H).
실시예 418: 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민의 합성
이를 1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)구아니딘을 단계 2에 사용한 것을 제외하고는 일반 절차 14를 이용하여 합성하였고, 이에 따라 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 6.59 (dd, J=8.0, 37.6Hz), 4.90 (s, 2H), 4.09 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.36 (br s, 3H), 2.90-3.02 (m, 4H), 2.41-2.49 (m, 6H), 1.67-1.77 (m, 5H) LCMS m/e 400 (M+H).
표 13 내의 화합물들을, 상응하는 술포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 본원에 기재된 바와 같은 일반 절차 15를 이용하여 합성하였다.
표 14 내의 화합물들을, 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 N'-(6-(4-아미노페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)-N4-에틸-N4-메틸부탄-1,4-디아민 대신에 상응하는 술포닐 클로라이드와 반응시킨 것을 제외하고는 본원에 기재된 바와 같은 일반 절차 15를 이용하여 합성하였다.
표 15 내의 화합물들을, 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 N'-(6-(4-아미노페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)-N4-에틸-N4-메틸부탄-1,4-디아민 대신에 상응하는 술포닐 클로라이드와 반응시킨 것을 제외하고는 본원에 기재된 바와 같은 일반 절차 15를 이용하여 합성하였다.
표 16 내의 화합물들을, 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 유사 조건 하에서 상응하는 산 염화물로 처리하는 것을 제외하고는 일반 절차 16을 이용하여 합성하였다.
표 17 내의 화합물들을, 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 유사 조건 하에서 상응하는 산 염화물로 처리하는 것을 제외하고는 일반 절차 16을 이용하여 합성하였다.
표 18 내의 화합물들을, 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 유사 조건 하에서 상응하는 산 염화물로 처리하는 것을 제외하고는 일반 절차 16을 이용하여 합성하였다.
표 19 내의 화합물들을, 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 상이한 이소시아네이트와 반응시키는 것을 제외하고는 일반 절차 17을 이용함으로써 합성하여, 이에 따라 상응하는 우레아 생성물을 수득한다.
표 20 내의 화합물들을, N'-(6-(4-아미노페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)-N4,N4-디메틸부탄-1,4-디아민을 상이한 이소시아네이트와 것을 제외하고는 일반 절차 17을 이용함으로써 합성하고, 이에 따라 상응하는 우레아 생성물을 수득한다.
표 21 내의 화합물들을, 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 상이한 이소시아네이트와 반응시킨 것을 제외하고는 일반 절차 17을 이용함으로써 합성하고, 이에 따라 상응하는 우레아 생성물을 수득한다.
표 22 내의 화합물들을, 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 상이한 알데히드로 처리한 것을 제외하고는 일반 절차 18을 이용함으로써 합성하고, 이에 따라 상응하는 생성물을 수득한다.
표 23 내의 화합물들을, 6-(4-아미노페닐)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 알데히드로 처리한 것을 제외하고는 일반 절차 18을 이용함으로써 합성하고, 이에 따라 6-{4-[(4-메틸벤질)아미노]페닐}-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민을 수득한다.
실시예 580: (R)-벤질 4-(4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
이를 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 (R,Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 벤질 4-(4-구아니디노페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 사용함으로써 합성하였다. LCMS m/e 586 (M+H).
실시예 581: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민
이를 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 (R,Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-(4-(피페라진-1-일)페닐)구아니딘을 사용함으로써 합성하였다. LCMS m/e 452 (M+H).
실시예 582: (R)-4-(4-(4-(6-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)부탄-1-올
이를 일반 절차 1에 기재된 바와 같이 (R,Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 및 1-(4-(4-(4-히드록시부틸)피페라진-1-일)페닐)구아니딘을 사용함으로써 합성하였다. LCMS m/e 524 (M+H).
실시예 583: 본원에 기재된 효소 검정을, 상업적으로 입수가능한 시약으로부터 하기 절차에 따라 수행한다. 한 비제한적 예에서, 형광 ELISA 검정을 이용하여, 본원에 기재된 FGFR2 키나제를 동정하고 그의 억제제를 특징 분석한다. 이 이종성 검정은 기질로서 티로신 모티프를 가지는 비오티닐화 펩티드 및 항-포스포-티로신 항체를 이용하여, 기질의 인산화를 측정한다. 시험 화합물, 37 μM Pyk2 기질(미드웨스트 바이오테크(Midwest Biotech), 카탈로그 # MBT2383), 12.5 μM ATP(로쉐(Roche), 카탈로그 # 11 140 965 001) 및 0.5 μM FGFR2 효소(밀리포어(Millipore), 카탈로그 # 14-742)을 순차적으로 비결합 폴리프로필렌 V-웰 플레이트에 첨가함으로써 반응을 개시한다. 모든 시약들은 이하의 것들로 구성된 검정 완충액 중에 있다: 50 mM Tris-HCL, 0.02 mg/ml BSA, 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na3VO4, 1 mM EGTA, 75 μM ATP, 0.01% NP-40, 2 mM DTT 및 10% 글리세롤. 반응물을 60분 동안 인큐베이션한다. 반응이 진행됨에 따라, FGFR2는 펩티드 내 티로신을 인산화한다. 이어서, 반응 혼합물을 블록킹된 스트렙타바딘으로 코팅된 눈크 맥시소브(Nunc Maxisorb) 플레이트(웰당, 피어스(Pierce)제 100 ng 스트렙타비딘(카탈로그 # 15-124)으로 코팅)로 이동시켜, 비오티닐화 펩티드가 포획되도록 한다. 펩티드를 실온에서 30분 동안 포획시키고, 펩티드의 인산화를 이 기간 동안 지속시킨다. 스트렙타비딘으로 코팅된 플레이트를 TBST로 6회 세정함으로써 반응을 중단시킨다. 항-포스포-티로신 항체(셀 시그널링(Cell Signaling), 카탈로그 # 9411, 1:3000 희석)를 스트렙타비딘으로 코팅된 플레이트에 첨가함으로써, 인산화된 펩티드를 검출한다. 스트렙타비딘으로 코팅된 플레이트를 TBST로 6회 세정함으로써 결합되지 않은 항-포스포-티로신 항체를 제거한다. 1시간 동안 알칼리성 인산화효소로 태깅된 염소 항-마우스 항체(피어스, 카탈로그 # 31320, 1:4000 희석)를 이용하여 2차 검출을 수행한다. 스트렙타비딘으로 코팅된 플레이트를 TBST로 6회 세정함으로써 결합되지 않은 2차 항체를 제거한다. 스트렙타비딘으로 코팅된 플레이트에, 파장 400 nm의 신호에 의해 여기될 때, 알칼리성 인산화효소에 의해 탈인산화될 경우, 파장 595 nm의 형광 신호를 방출하는 프로메가 아토포스(Promega Attophos) 기질(프로메가(Promega), 카탈로그 # S1000, 희석=6 mg/10 ml)을 첨가하여, 형광 해독을 개시한다. 595 nm 신호의 해독은 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer Envision) 시스템에서 행해진다. FGFR2가 펩티드를 인산화하는 것을 방지하는 화합물은 저급 형광 신호를 초래한다. 595 nm 형광 신호는 GFR2의 활성에 직접 비례한다. 이에 따라, 그 화합물에 의한 FGFR2의 억제는 595 nm 형광 신호의 감소에 의해 모니터링된다.
실시예 584: 세포를 1% 우태 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 및 펑가이존(fungizone)인비트로젠(Invitrogen))으로 보충된 DMEM 배지 내에서 37℃, 5% CO2에 유지시켰다. 세포를 3000/웰로 96-웰 조직 배양 플레이트에 씨딩하여, 37℃에서 18시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시키고 300X로 희석한 후, DMEM 중에 1:40로 희석하였다. 세포를 72시간 동안 시험 화합물과 인큐베이션한 후, 테트라졸륨 화합물(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨, 내부 염; MTS) 및 전자결합제, 페나진 메토술페이트(PMS)와 4시간 동안 인큐베이션하였다. MTS를 세포 내 탈수소효소에 의해 포르마잔으로 화학적으로 환원시켰다. 이 검정에서 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력은 대사 활성 세포에서 나타나는 탈수소효소 활성의 감소와 상관된다. 포르마잔의 흡광도 측정은 492 nm에서의 엔비젼(ENVISION)™(퍼어킨 엘머) 마이크로플레이트 리더를 이용하여 평가하였다. 계산된 IC50 값은 흡광도의 50% 감소를 유발하는 시험 화합물의 농도이다. 본 발명의 화합물은 각종 암 세포들의 성장을 억제한다. 본 발명의 일부 화합물에 대한 데이터가 표 24 및 25에 나와 있다.
실시예 585: 실시예 159에 민감한 암 세포는 그것의 FGFR2에 대한 의존성을 결정함으로써 스크리닝될 수 있다. 도 1A 및 1B는, 2가지 암 세포주, 즉 카토(Kato) III 및 SNU-16의 성장이 FGFR2에 의존하고, FGFR2 발현의 억제가 암 세포주 성장에 영향을 줌을 도시한다. 도 1C 및 D는 면역블로팅에 의해 평가된, FGFR2 siRNA로 처리한 2 세포주로부터의 표시 단백질의 발현 수준을 도시한다.
실시예 586: 실시예 159는 FGFR2의 인산화를 억제하였다. 카토 III 및 SNU-16과 같은 실시예 585에서 결정 시에 FGFR2에 의존하여 성장하는 세포를, 2시간 동안 실시예 159의 농도를 0.3 μM에서 10 μM로 증가시키면서 처리한 후, 15분 동안 100 pM의 KGF로 자극하였다. 인산화된 FGFR2의 양은 면역블로팅에 의해 평가 시에 농도 의존 방식으로 감소하였다(도 2A 및 B).
실시예 587: 실시예 159는 FGFR2 의존성 세포주의 성장을 억제하였다. 실시예 159에 의한 FGFR2 의존성 세포주의 성장 억제를 시험관내 PD 검정 및 MT 검정으로 카토 III, SNU-16, Ba/F3-FGFR2 및 Ba/F3 모세포에서 시험하였다. 표 26 및 27은 수니티닙과 대비한 실시예 159의 억제 효과를 도시한다.
실시예 588: 실시예 159로 처리한 세포는 세포 주기의 G1 기에서 저지되었다. 카토 III 세포를 실시예 159 또는 FGFR2 siRNA로 처리하였다. 세포 주기 프로파일을 FACS 분석으로 평가하였다(도 3).
실시예 589: 실시예 159는 이종이식편 모델에서의 종양 성장을 억제하였다. (A) 암 세포 SNU-16, Ba/F3-FGFR2 또는 Ba/F3 INSR로부터의 종양을 누드 마우스에서 피하 구축하였다. 표시된 용량의 실시예 159 또는 비히클 대조군을 구강 투여한 누드 마우스에서의 종양 성장을 결정하였다. 모든 섭생법을 표시된 일수 동안 매일 1회 경구 투여하였다. 종양 크기를 처리 중에 주기적으로 평가하였고, mm3±SEM (n=10) 단위의 종양 체적 평균으로서 나타낸다(도 4A-C). FGFR2 (D) 또는 ERK (E)의 인산화를, 250 mg/kg의 실시예 159를 단일 경구 투여한 후 표시된 시점에 수거한 종양으로부터의 세포에 대해 면역조직화학법으로 평가하였다.
실시예 590: (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민과 키나제 억제제 (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온과의 조합 데이터가 표 28에 나와 있다. 암 세포주의 실체 및 조직 기원이 나와 있다. 결과는, (R)-6-(2-플루오로페닐)-N-(3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-아민과 (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온의 조합이, CALU-6, SNU-16, RT4, LS174T, THP-1, CAKI-2, DU4475, A549 및 RT112를 포함하나 이들에 국한되지 않는 다수의 세포주들에서 부가적 세포독성을 초래함을 나타낸다.
Claims (48)
- 화학식 I을 가지는 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그:
[화학식 I]
(상기 식에서,
X는 N 또는 CRc이고;
각 Rp는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
Rz 및 Rz' 중 하나는 H이고, 다른 하나는 -(CH2)l-비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴 또는 -(CH2)l-비치환 또는 치환된 C6-C10 헤테로아릴이거나, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 8원 복소환을 형성하며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -T1-Q1이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 10원 복소환을 형성하고;
T1 및 T3은 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커, 또는 결합이고;
Q1은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, -C(O)R7, -C(O)OR7, 또는 -C(O)NR7R8이며;
R7 및 R8는 각각 독립적으로 -T3-Q3이거나, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 8원 복소환을 형성하고;
Q3은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이고;
Rc는 H, 시아노, 할로겐 또는 -C(O)NR14R15이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이며;
l은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다). - 제1항에 있어서, 화학식 III 또는 IIIa를 가지는 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그:
[화학식 III]
[화학식 IIIa]
(상기 식에서
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -T1-Q1이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 10원 복소환을 형성하며;
Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, -NR4R5, -N=CR6NR4R5, -NR6C(O)R4, -NR6C(O)NR4R5, 또는 -NR6S(O)2R4이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬카르보닐, 비치환 또는 치환된 C3-C10 시클로알킬-O-카르보닐, 비치환 또는 치환된 C6-C14 아릴, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, 또는 -T2-Q2이며;
R6은 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커, 또는 결합이고;
Q1은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, -C(O)R7, -C(O)OR7, 또는 -C(O)NR7R8이고;
R7 및 R8는 각각 독립적으로 -T3-Q3이거나, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 8원 복소환을 형성하고;
Q2는 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이고;
Q3은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이고;
Rc는 H, 시아노, 할로겐 또는 -C(O)NR14R15이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이다). - 제2항에 있어서, Rc는 시아노인 화합물.
- 제2항에 있어서,
R1은 H이고;
R2는 -T1-Q1이며;
Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NR4R5, -NR6C(O)R4, 또는 -NR6S(O)2R4인 화합물. - 제4항에 있어서,
T1은 결합이고;
Q1은 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 -C(O)OR7인 화합물. - 제5항에 있어서, Q1은, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 및 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐인 화합물.
- 제6항에 있어서, 상기 C1-C6 알킬은 아미노이고, 여기서, 상기 아미노는, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 복소환-C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 및 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 기로 치환되는 것인 화합물.
- 제7항에 있어서, 상기 아미노는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실로부터 선택되는 1개 또는 2개의 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로 치환되는 것인 화합물.
- 제8항에 있어서, 상기 C1-C6 알킬은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 및 i-프로필옥시로부터 선택되는 C1-C6 알콕시로 치환되는 것인 화합물.
- 제7항에 있어서, 상기 아미노는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택되는 1개 또는 2개의 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환으로 치환되는 것인 화합물.
- 제7항에 있어서, 상기 아미노는,
메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실로부터 선택되는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬; 및
시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택되는 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환
으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 기로 치환되는 것인 화합물. - 제6항에 있어서, 상기 C1-C6 알킬은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 비치환 또는 치환된 복소환으로 치환되는 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, Q1은 -C(O)OR7이고, 여기서,
R7은 -T3-Q3이고;
T3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커이며;
Q3은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환인 화합물. - 제13항에 있어서, T3은 메틸, 에틸 또는 n-프로필 링커인 화합물.
- 제14항에 있어서, Q3은 H인 화합물.
- 제14항에 있어서, Q3은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디부틸아미노로부터 선택되는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노인 화합물.
- 제5항에 있어서, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5는 각각 독립적으로 H, 또는 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택되는 할로겐인 화합물.
- 제4항에 있어서,
T1은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커이고;
Q1은 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환인 화합물. - 제18항에 있어서, 상기 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-i-프로필아미노로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제18항에 있어서, 상기 비치환 또는 치환된 복소환은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로피라닐 및 디히드로벤조디옥시닐로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제18항에 있어서, Rp1, Rp2, Rp3, RP4 및 RP5는 각각 독립적으로 H, -NR4R5, -NR6C(O)R4, 또는 -NR6S(O)2R4인 화합물.
- 제21항에 있어서,
R6은 H이고;
R4는 -T2-Q2이며;
T2는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커, 또는 결합이고;
Q2는 비치환 또는 치환된 페닐인 화합물. - 제22항에 있어서, Q2는, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 및 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐인 화합물.
- 제4항에 있어서,
로부터 선택되는 것인 화합물. - 제1항에 있어서, 화학식 II를 가지는 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그:
[화학식 II]
(상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -T1-Q1이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 10원 복소환을 형성하고;
G는 -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR6- 또는 -(CH2)m-이며;
R3은 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이고;
R6은 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬이며;
T1 및 T3은 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커, 또는 결합이고;
Q1은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥실, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환, -C(O)R7, -C(O)OR7, 또는 -C(O)NR7R8이며;
R7 및 R8는 각각 독립적으로 -T3-Q3이거나, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 5원 내지 8원 복소환을 형성하고;
Q3은 H, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다). - 제26항에 있어서,
R1은 H이고;
R2는 -T1-Q1이며;
G는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR6- 또는 -(CH2)m-이며;
R6은 H이고;
m은 0 또는 1인 화합물. - 제26항에 있어서,
T1은 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬 링커이고;
Q1은 H 또는 비치환 또는 치환된 페닐이며;
R3은 H 또는 비치환 또는 치환된 페닐인 화합물. - 제27항에 있어서, T1은 메틸 링커인 화합물.
- 제28항에 있어서, Q1은 H인 화합물.
- 제29항에 있어서, R3은, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디-C1-C6 알킬아미노 및 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬카르보닐아미노로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐인 화합물.
- 제30항에 있어서, R3은, 할로겐, 시아노, 비치환된 C1-C6 알킬 및 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐인 화합물.
- 제28항에 있어서, R3은 H이고; G는 -(CH2)m-이며; m은 0인 화합물.
- 제32항에 있어서, Q1은, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C10 탄소환, 및 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 환 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 복소환으로부터 선택되는, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 치환된 페닐인 화합물.
- 제26항에 있어서,
로부터 선택되는 것인 화합물. - 제1항에 있어서, 화합물이 표 1 내지 23 중 어느 하나의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물.
- 치료 유효량의 제1항 또는 제35항의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 세포 증식성 질환의 치료 방법으로서, 상기 질환의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 제36항의 조성물을 투여하여 세포 증식성 질환을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 전암 상태인 치료 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 혈액 종양 또는 악성 종양인 치료 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 고형 종양인 치료 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 암인 치료 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 암이 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 결장암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 자궁경부암, 뇌암, 위암(gastric/stomach cancer), 방광암, 자궁내막암, 자궁암, 장암, 간암, 만성 골수성 백혈병, 흑색종, 난소암, 전좌(translocation) 관련 신세포 암종(renal cell carcinoma; RCC), 포상 연부 육종(alveolar soft part sarcoma; ASPS), 투명 세포 육종(clear cell sarcoma; CCS), 또는 간세포 암종인 치료 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 암이 전이성 암인 치료 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 피험체가 인간인 치료 방법.
- 제37항에 있어서, 치료 유효량의 제2 항증식제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
- 제45항에 있어서, 제2 항증식제가 키나제 억제제, 알킬화제, 항생제, 대사길항물질, 해독제, 인터페론, 다클론 또는 단클론 항체, HER2 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 호르몬, 유사분열 억제제, MTOR 억제제, 탁산 또는 탁산 유도체, 아로마타제 억제제, 안트라사이클린, 미소관(microtubule) 표적화 약물, 토포이소머라제 활성 억제제, 또는 사이티딘 유사 약물인 치료 방법.
- 제45항에 있어서, 제2 항증식제가 (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온인 치료 방법.
- 제37항에 있어서, 방사선 요법을 실시하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
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