JP4836788B2 - 未分化リンパ腫キナーゼ変調因子及びその使用法 - Google Patents

Description

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、化学侵入等の細胞活性を変調するためにプロテインキナーゼの酵素活性を変調する化合物に関する。さらにより具体的には、本発明は、上に述べたような細胞活性の変化に関連する未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）のシグナル伝達経路を阻害、制御（ｒｅｇｕｌａｔｅ）及び／又は変調（ｍｏｄｕｌａｔｅ）するピラゾロイソキノリン、これらの化合物を含む組成物及びそれらをＡＬＫ依存性の疾患及び症状の処置に使用する方法に関する。

（関連技術の要旨）
ガンの治療に用いられる薬剤の特異性の向上は、これらの薬剤の投与に伴う副作用を軽減することができれば実現されるであろう治療上の有用性のため、強い関心を集めている。従来、ガンの治療における劇的な進歩は、新たな機構により作用する治療薬の検証に関するものであった。

プロテインキナーゼは、タンパク質、具体的には、タンパク質におけるセリン、チロシン及びスレオニン残基上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。この一見単純な活性の細胞の分化や増殖に対する重要性は驚くべきものである。すなわち、細胞の生命活動の実質上全ての局面が、何らかの形でプロテインキナーゼの活性に依存している。さらに、プロテインキナーゼの活性異常は、乾癬等のあまり生命に関わらない疾患からグリア芽細胞腫（脳腫瘍）等の極めて悪性の疾患に亘る多数の障害に関係している。

プロテインキナーゼは、レセプター型と非レセプター型に分類することができる。レセプター型チロシンキナーゼは、細胞外部位、膜貫通部位及び細胞内部位を有するが、非レセプター型チロシンキナーゼは、全体が細胞内部位である。

レセプター型チロシンキナーゼは、様々な生体活性を有する多数の膜貫通レセプターよりなる。事実、約２０種類のチロシンキナーゼのサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと呼ばれるチロシンキナーゼのサブファミリーの一種は、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４より構成される。このサブタイプのレセプターに対するリガンドでこれまで同定されたものとしては、上皮成長因子、ＴＧＦ‐α、アンフィレグリン、ＨＢ‐ＥＧＦ、ベータセルリン及びヘレグリンが挙げられる。こうしたレセプター型チロシンキナーゼの他のサブファミリーには、ＩＮＳ‐Ｒ、ＩＧＦ‐ＩＲ及びＩＲ‐Ｒを含むインシュリンサブファミリーがある。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ‐α及びβレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ及びＦＬＫ‐ＩＩを含む。さらに、キナーゼ挿入領域レセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ１（ＦＬＫ‐１）、胎児肝臓キナーゼ４（ＦＬＫ‐４）及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｆｉｔ‐１）が存在する。ＰＤＧＦ及びＦＬＫファミリーは、これら２つのグループの同一性より、通常まとめて考えられる。レセプター型チロシンキナーゼに関する詳細な議論については、非特許文献１（参照として本明細書に援用される）を参照されたい。

非レセプター型チロシンキナーゼも、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、及びＬＩＭＫを含む、多数のファミリーよりなる。個々のファミリーは、さらに多数のサブファミリーに分類される。例えば、Ｓｒｃファミリーは、最大のファミリーの一つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、及びＹｒｋを含む。Ｓｒｃサブファミリーに属するキナーゼは、腫瘍形成に関連している。非レセプター型チロシンキナーゼに関する詳細な議論については、非特許文献２（参照として本明細書に援用される）を参照されたい。

プロテインキナーゼ及びそのリガンドは、種々の細胞の活動において決定的な役割を果たしているため、プロテインキナーゼの酵素活性の脱制御は、ガンに関連する無秩序な細胞成長等の細胞の性質の変性を引き起こすおそれがある。ガンに加え、キナーゼによるシグナル伝達の変化は、他の多くの疾患に関連する。こうした疾患としては、関節リウマチ、移植片対宿主病、多発性硬化症、乾癬等の免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、発作及び再狭窄等の心臓血管疾患、腸間疾患、変形性関節症、筋変性、糖尿病性網膜症等の他の炎症及び変性疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。したがって、レセプター型及び非レセプター型双方のプロテインキナーゼは、低分子薬剤の発見にとって魅力的なターゲットである。

キナーゼの変調の医療への応用にとって特に興味ある目標の一つは、腫瘍への適用に関するものである。例えば、ガンの治療のためのプロテインキナーゼ活性の変調は、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ、登録商標）（ノベルティスファーマ社（ニュージャージー州ウェストハノーバー）製造のイマチニブメシレート）の、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療に対するその有効性が、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）による承認により、示された。グリベックは、ｃ−Ｋｉｔ及びＡｂｌキナーゼの阻害剤である。

細胞の増殖及びアポトーシスという、腫瘍の成長及び生存に必要な２つの重要な細胞過程（非特許文献３）の変調（特に阻害）は、低分子薬物の開発のための魅力的な目的である。抗増殖性及びアポトーシス促進性の治療は、固形腫瘍、及び無調節な細胞増殖に関連する、虚血性冠動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬及び関節リウマチ等の疾患に対する重要なアプローチとなりうる可能性を有する。

抗増殖及びアポトーシス促進活性に関する、低分子による変調に関する興味あるターゲットの一つは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）である。ＡＬＫは、インシュリンレセプターサブファミリーに属する新規なレセプター型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ＡＬＫは、（２：５）（ｐ２３’ｑ３５）染色体転座の結果として腫瘍中に存在し、ＡＬＫと、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）等の他のタンパク質との融合タンパク質を生成する。ＮＰＭ‐ＡＬＫ融合タンパク質（及びＡＬＫ融合遺伝子によりコードされる他の遺伝子）が免疫細胞化学的に検出されると、腫瘍の分類上「ＡＬＫ陽性リンパ腫」と定義される。これまでに８種類のＡＬＫ融合タンパク質変異体が発見されており、それらはいずれもキナーゼ活性を有している。

ＡＬＫの活性化は、内因性ＡＬＫマイトジェンリガンド、プレイオトロフィンの結合又はＡＬＫ融合タンパク質の自己会合のいずれかによって発現し、自己リン酸化を起こし、レセプターに依存するシグナル伝達が増大する。ＡＬＫの活性化により、ＰＫＣ、ＭＡＰＫ及びＰＩＰ３Ｋ経路が活性化され、細胞増殖やアポトーシスが盛んになる。

ＡＬＫ融合タンパク質又はＡＬＫ全長タンパク質は、ＡＬＫ陽性リンパ腫のみならず、Ｂ細胞リンパ腫、神経芽細胞腫及び炎症性筋線維芽細胞腫においても検出されている。最近の分析結果より、ＡＬＫの発現は予後の良好なリンパ腫のサブタイプのマーカーであることが示されており、ＡＬＫ陽性リンパ腫の５年生存率は約８０％であるのに対して、未分化巨大細胞の形態を有するＡＬＫ陰性リンパ腫については１５〜４５％である（非特許文献４〜６を参照）。このように、ＡＬＫの変調は、ガンやガンに関連する疾患の治療手段として有望である。
Ｐｌｏｗｍａｎら，ＤＮ＆Ｐ，７（６）：３３４‐３３９，１９９４ Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５‐２０３１（１９９３） Ｍａｔｔｅｒ，Ａ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，２００１ ６，１００５‐１０２４ Ｍｏｒｒｉｓら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２００１）１１３，２７５‐２９５ Ｓｔｅｉｎら，Ｂｌｏｏｄ（２０００）９６，３６８１‐３６９５ Ｄｒｅｘｌｅｒら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０００）１４，１５３３‐１５５９

したがって、キナーゼ、特にＡＬＫのシグナル伝達を特異的に阻害、制御及び／又は変調する低分子化合物の同定は、異常な細胞増殖やアポトーシスに関連する病的状態を治療又は予防するための手段として有望であり、これが本発明の目的である。

（発明の要旨）
本発明は、ＡＬＫ活性を変調する化合物並びに該化合物及び該化合物を含む医薬組成物を使用してＡＬＫ活性に媒介される疾患を治療する方法を提供する。ＡＬＫ活性に媒介される疾患としては、細胞増殖の異常性（腫瘍の成長等）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞の遊走及び浸潤、及び腫瘍の成長に関連する血管形成又は炎症性の異常又は血管新生の異常が特徴の一部をなす疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

他の態様において、本発明は、例えばＡＬＫの活性等のレセプターチロシンキナーゼの活性の変調因子のスクリーニング方法を提供する。この方法は、本発明の組成物、レセプターチロシンキナーゼ及び少なくとも１つの候補薬剤を組み合わせ、キナーゼ活性に対する該候補薬剤の効果を決定することを含む。

さらに他の態様において、本発明は、ここで述べたような１つ又は複数のチロシンレセプターキナーゼ活性の変調因子を含む、本発明の医薬化合物及び／又は組成物の１つ又は複数の成分を充填した１つ又は複数の容器を備えた医薬キットを提供する。そのようなキットは、例えば、他の化合物及び／又は組成物（例えば、希釈剤、透過促進剤、潤滑剤等）、化合物及び／又は組成物の投与用器具、ならびに説明書であって、医薬又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府機関の規定する様式で記載され、ヒトに投与する製剤としての製造、使用又は販売に関する政府機関による認可を反映したものであってもよい説明書を含んでいてもよい。

よりさらに他の態様において、本発明は、本発明の化合物を含み、必要に応じて薬学的に許容されるアジュバント及び賦形剤を含んでいてもよい診断試薬を提供する。

本発明の、上に述べたもの及びそれ以外の特徴並びに利点について、図面を参照しつつ、以下に詳細に説明する。

（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、異常な、かつ／又は脱制御された細胞活性に関連する疾患の治療に用いられる。本発明で提供される方法及び組成物により治療することができる病的状態の例としては、ガン（以下詳細に議論する）、関節リウマチ、移植片対宿主病、多発性硬化症、乾癬等の免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、発作及び再狭窄等の心臓血管疾患、腸間疾患、変形性関節症、筋変性、糖尿病性網膜症等の他の炎症及び変性疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

細胞は高増殖若しくは低増殖及び／又は遊走状態（異常状態）にはないが、なお治療が必要な場合があることは認識されよう。例えば、傷の回復の間は細胞は「正常に」増殖しているかもしれないが、増殖や遊走が促進される方が望ましい場合もありうる。あるいは、「正常な」細胞の増殖や遊走を抑制することが望ましい場合もありうる。

本発明は、ＡＬＫ活性を変調する化合物並びに該化合物及び該化合物を含む医薬組成物を使用してＡＬＫ活性に媒介される疾患を治療する方法を含む。ＡＬＫ活性に媒介される疾患としては、その一部として細胞増殖の異常性（腫瘍の成長等）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞の遊走及び浸潤、及び腫瘍の成長に関連する血管形成で特徴づけられる疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の１つの態様は、式Ｉで表される、ＡＬＫを阻害する化合物

又は、それらの薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ若しくは代謝産物に関するものである。
式中、
Ａは、３個以下のヘテロ原子を含む５〜１０員環であり、ただし、Ｘ^２が＝Ｎ―、Ｘ^３が―Ｏ―及びＡがピリジン−４−イル基である場合には、Ａは飽和脂環式化合物ではなく；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、―Ｈ、ハロ、トリハロメチル、―ＣＮ、―ＮＯ_２、―ＯＲ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^４、―ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＣＯ_２Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―ＮＣＯ_２Ｒ^４、必要に応じて置換されていてもよいアルコキシ、必要に応じて置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいアリール、必要に応じて置換されていてもよいアリールＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル、及び必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択され、
２つの隣接するＲ^１は、それらが結合した環原子と共に２個以下のヘテロ原子を含み、必要に応じて４つ以下のＲ^１０で置換されている５員環又は６員環を形成してもよく、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合した環原子と共に２個以下のヘテロ原子を含み、必要に応じて５つ以下のＲ^６で置換されている５員環又は６員環を形成してもよく、
Ｒ^４は、それぞれ、‐Ｈ、必要に応じて置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいアリール、必要に応じて置換されていてもよいアリールＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル、及び必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^４のうち２つは、それらが結合した共通の窒素原子と共に、必要に応じて置換されていてもよい５〜７員環ヘテロシクリル基を形成し、前記必要に応じて置換されていてもよい５〜７員環ヘテロシクリル基は、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される少なくとも１個のヘテロ原子をさらに含み、
Ｒ^５は、それぞれ、―Ｈ、―ＣＮ、―ＮＯ_２、―ＯＲ^４、―Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^４、―ＣＯ_２Ｒ^４、必要に応じて置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、及び必要に応じて置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルから選択され、
Ｙは、＝Ｎ‐又は＝Ｃ（Ｒ^８）―であり、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して＝Ｎ―、又は＝Ｃ（Ｒ^９）―のいずれかであり、
Ｘ^３は、―Ｎ（Ｒ^７）―、―Ｏ―、及び―Ｓ―から選択され、
Ｒ^７は、―Ｈ、必要に応じて置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、―ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＣＯ_２Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、必要に応じて置換されていてもよいアルコキシ、必要に応じて置換されていてもよいアリール、必要に応じて置換されていてもよいアリールＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル、及び必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立に、―Ｈ、ハロ、トリハロメチル、―ＣＮ、―ＮＯ_２、―ＯＲ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^４、―ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＣＯ_２Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―ＮＣＯ_２Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、必要に応じて置換されていてもよいアルコキシ、必要に応じて置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいアリール、必要に応じて置換されていてもよいアリールＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル、及び必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^９がアリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）Ｒ、又は―Ｃ（Ｈ）＝ＮＲ（式中、Ｒは、必要に応じて置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂肪族環、アリール又はヘテロアリールを表す）である場合には、Ｙは＝Ｃ（Ｈ）―ではなく、
２つの隣接するＲ^６は、それらが結合した環原子と共に、２個以下のヘテロ原子を含み、必要により置換されていてもよい５〜７員環を形成する。

１つの例では、段落［００２２］に記載の化合物において、Ｒ^２及びＲ^３が、それらが結合した炭素原子と共に、２個以下のヘテロ原子を含み、必要に応じて４つ以下のＲ^６で置換されていてもよい５員環又は６員環を形成する。

他の例では、段落［００２３］に記載の化合物において、前記５員環又は６員環はアリール又はヘテロアリールである。

他の例では、段落［００２４］に記載の化合物において、前記５員環又は６員環はフェニル又はピリジルである。

他の例では、段落［００２５］に記載の化合物は、式ＩＩで表される。

他の例では、段落［００２６］に記載の化合物において、Ｘ^１は＝Ｃ（Ｒ^９）―であり、Ｘ^２は＝Ｎ―であり、Ｘ^３は＝Ｎ（Ｒ^７）―である。

他の例では、段落［００２７］に記載の化合物において、Ｙは＝Ｎ―である。

他の例では、段落［００２８］に記載の化合物において、Ａは、５〜１０員環のアリール又は３個以下のヘテロ原子を含む５〜１０員環のヘテロアリールのいずれかである。

他の例では、段落［００２９］に記載の化合物において、Ａは、５員環若しくは６員環のアリール基又は３個以下のヘテロ原子を含む５員環若しくは６員環のヘテロアリール基のいずれかである。

他の例では、段落［００３０］に記載の化合物において、Ｒ^１は、―Ｈ、ハロ、トリハロメチル、―ＣＮ、―ＯＲ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＣＯ_２Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―ＮＣＯ_２Ｒ^４、必要に応じて置換されていてもよいアルコキシ、必要に応じて置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル、及び必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択される。

他の例では、段落［００３１］に記載の化合物は、式ＩＩＩで表される。

式中、
Ｒ^１のうち少なくとも１つは―ＯＨである。

他の例では、段落［００３２］に記載の化合物は、３‐（３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）‐フェノール又は４‐（３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）‐フェノールのいずれかである。

他の例では、段落［００３３］に記載の化合物において、Ｒ^９は、−Ｈ、トリハロメチル、必要に応じて置換されていてもよいアルコキシ、必要に応じて置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいアリールＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル、及び必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択される。

他の例では、段落［００３４］に記載の化合物において、Ｒ^６は、―Ｈ、ハロ、トリハロメチル、―ＣＮ、―ＯＲ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＣＯ_２Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―ＮＣＯ_２Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、必要に応じて置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル、必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリルＣ_１〜６アルキル、並びに２つの隣接するＲ^６及びそれらが結合した環原子が共に形成し、２個以下のヘテロ原子を含む６員環又は７員環のヘテロ脂肪族環から選択される。

他の例では、段落［００３５］に記載の化合物において、Ｒ^６は、−Ｈ、ハロ、−ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、必要に応じて置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル、必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリルＣ_１〜６アルキル、並びに２つの隣接するＲ^６及びそれらが結合した環原子が共に形成し、２個以下のヘテロ原子を含む６員環又は７員環のヘテロ脂肪族環から選択される。

他の例では、段落［００３６］に記載の化合物において、Ｒ^６のうち少なくとも１つは、必要に応じて置換されていてもよいＣ_１〜６アルコキシである。

他の例では、段落［００３７］に記載の化合物において、Ｒ^１のうち少なくとも１つは、ハロゲン又はメチルである。

他の例では、段落［００３８］に記載の化合物において、Ｒ^９は、―Ｈ、トリハロメチル、及び必要に応じて置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルから選択される。

他の例では、段落［００３６］に記載の化合物において、Ｒ^６のうち少なくとも１つは、ヘテロ脂肪族環で置換されたＣ_１〜６アルコキシである。

他の例では、段落［００４０］に記載の化合物において、前記ヘテロ脂肪族環は、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２‐オキソピペラジニル、２‐オキソピペリジニル、２‐オキソピロリジニル、２‐オキソアゼピニル、アゼピニル、４‐ピペリドニル、ピロリジニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、２，５‐ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及びチアモルホリニルスルホンを含む基から選択される。

他の例では、段落［００３６］に記載の化合物において、Ｒ^６のうち少なくとも１つは、必要に応じて置換されていてもよいアルコキシ、アミノ、必要に応じて置換されていてもよいジアルキルアミノ、及び必要に応じて置換されていてもよいモノアルキルアミノのうち少なくとも１つによってさらに置換されている、Ｃ_１〜６アルコキシである。

他の例では、段落［００２２］に記載の化合物は、下記の表１から選択される。

本発明の他の態様は、段落［００２２］〜［００４３］のいずれか記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関するものである。

本発明の他の態様は、段落［００２２］〜［００４４］のいずれか記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物に関するものである。

本発明の他の態様は、有効な量の、段落［００２２］〜［００４４］のいずれか記載の化合物又は医薬組成物の被験者への投与を含む、キナーゼの生体内活性を変調する方法に関するものである。

本発明の他の態様は、キナーゼがＡＬＫである、段落［００４６］記載の方法に関するものである。

本発明の他の態様は、ＡＬＫの生体内活性の変調が、ＡＬＫの阻害を含む、段落［００４７］に記載の方法に関するものである。

本発明の他の態様は、投与を必要とする哺乳動物に対する、治療に有効な量の段落［００２２］〜［００４４］のいずれか記載の化合物又は医薬組成物の投与を含む、制御されない、異常な、かつ／又は望ましくない細胞活性に関連する疾患又は障害を処置する方法に関するものである。

本発明の他の態様は、段落［００２２］〜［００４３］のいずれか記載の化合物及び少なくとも１つの候補薬剤を組み合わせ、ＡＬＫ活性に対する前記候補薬剤の効果を決定することを含む、ＡＬＫの変調因子をスクリーニングする方法に関するものである。

本発明の他の態様は、有効な量の段落［００２２］〜［００４３］のいずれか記載の化合物を、１つの細胞又は複数の細胞に投与することを含む、細胞の増殖活性を阻害する方法に関するものである。

定義
本明細書中に使用される場合、下記の語及び語句は、使用される文脈において他の意味を示している範囲又は異なる意味で使用されることが明示的に示されている場合を除き、通常、以下に記載する意味を有するものとする。

記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。記号

は、この記号が結合した側の二重結合のいずれかの位置を占めている、すなわち、二重結合のＥ‐、Ｚ‐のいずれの配置なのかが不明確な、二重結合に結合した基を意味する。基が、母体となる構造式から切り出されたものとして描かれている場合には、その基を母体となる構造式から切り出すために理論上切断される結合の末端に、記号「〜」が用いられる。

化学構造が図示されるか記載されている場合において、明示的に記載しない限り、全ての炭素原子は、４価の原子価を満たすように水素原子で置換されているものとする。例えば、下に示す左側の図式において、９個の水素原子が暗に含まれている。右側の構造式においては、９個の水素原子が図示されている。構造に含まれる特定の原子を、例えば―ＣＨ_２ＣＨ_２―のように、水素を置換基（明示的に示された水素）として、文字式として記載する場合がある。上に述べたような表記法が、複雑な構造の簡潔かつ単純な表記を可能にするために化学の分野において通常用いられるものであることは、当業者によって了解されている。

本明細書において、環構造は通常図示されるが、文字による記載もなされる。例えば、下の図式において、左側の環の場合に、「スピロシクリル」を表すのに環Ａという文字が使用されている場合において、環Ａがシクロプロピルの場合、（「Ｒ」が―Ｈであってもよい場合には）環Ａには４つ以下の水素が結合している。他の例として、下の図式の右側に図示されている場合において、「フェニレン」を表すのに環Ｂという文字が使用されている場合、（図示されている切断された結合がＣ―Ｈでないと仮定して）環Ｂには４つ以下の水素が結合している。

例えば下の式に示したように、「Ｒ」基が環系上に「浮遊した（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」ものとして図示されている場合、

そうでない旨の記載がない場合には、置換基「Ｒ」は、環原子の１つの上に存在する、図示、暗示、又は明示的に記載された水素を置換したと仮定した場合に安定な構造が形成される限り、環系内の任意の原子上に位置することができる。

例えば下の式に示したように、「Ｒ」基が縮合環系上に「浮遊した」ものとして図示されている場合、

そうでない旨の記載がない場合には、置換基「Ｒ」は、縮合環系内の原子の１つの上に存在する、図示（例えば、上式における―ＮＨ―）、暗示（例えば、上式において水素は図示されていないが、存在することが理解される）、又は明示的に記載された水素（例えば、上式において「Ｘ」が＝ＣＨ―である場合）を置換したと仮定した場合に安定な構造が形成される限り、縮合環系内の任意の原子上に位置することができる。図示された例において、「Ｒ」基は、縮合環系内の５員環又は６員環上のいずれかに位置することができる。上に図示した例で、例えばｙが２である場合において、２つの「Ｒ」基は、それぞれが、図示、暗示、又は明示的に記載された水素を置換したと仮定して任意の２つの原子上に存在することができる。

複数の「浮遊した」基が存在する場合において、例えば下の式に示したように

２つの基、すなわち置換基「Ｒ」及び母体となる構造に結合していることを示す結合が存在する場合、そうでない旨の記載がない場合には、これらの「浮遊した」基は、それぞれが、図示、暗示、又は明示的に記載された水素を置換したと仮定して任意の２つの原子上に存在することができる。

例えば下の式に示したように、「Ｒ」基が飽和炭素を含む環系の上に存在するものとして図示されている場合において、

本例では、それぞれが、他に定義されない限り、現時点で図示、暗示、又は明示的に記載された水素を置換し、得られた構造が安定であると仮定すると、「ｙ」は複数であってもよく、２つの「Ｒ」基が同一炭素上に位置していてもよい。単純な例は、Ｒがメチルである場合のもので、図示された環の炭素（「環」炭素）上にジェミナルジメチルとして存在することができる。

他の例において、同一炭素上の２つのＲ基が、その炭素も含む環を形成してもよく、このような場合は、例えば下の式に図示された環構造を有するスピロシクリル環（「スピロシクリル」基）を形成する。

化合物を官能基の包括名称で記載した場合、そのような種類に関する用語について前もって制限されていなければ、その種類に属する任意の化合物がその記載に該当することが理解される。例えば、化合物が「フェノール」と呼ばれる場合、その種の化合物に関し代わりに用いられる用語について前もって記載がなければ、全てのフェノール類が含まれる。

「脂環式」とは、例えば、シクロプロパン等の飽和炭素環系を意味する。

「アルキル」とは、直鎖、分岐鎖、又は環状の炭化水素構造及びそれらの組み合わせを包括的に含むものとする。例えば、「Ｃ_８アルキル」は、ｎ‐オクチル、ｉｓｏ‐オクチル、シクロヘキシルエチル等を表すことができる。低級アルキルとは、炭素数１〜６のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。高級アルキルとは、炭素数が８個を上回るアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、炭素数２０個以下のものが挙げられる。シクロアルキルとは、アルキルの一部で炭素数３〜１３の環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。本明細書において、アルキルは、アルカニル、アルケニル及びアルキニル残基（及びこれらの組み合わせ）を意味し、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプロペニル等を含むものとする。したがって、特定の炭素数を有するアルキルが挙げられている場合、その炭素数を有する全ての幾何異性体を包含するものであるとする。したがって、例えば、「ブチル」又は「Ｃ_４アルキル」は、いずれも、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、イソブテニル及びブト‐２‐イル基を含むものであり、また、例えば、「プロピル」又は「Ｃ_３アルキル」は、それぞれｎ‐プロピル、プロペニル及びイソプロピルを含む。

「アルキレン」とは、炭素及び水素原子のみを含み、不飽和結合を有しない、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖状の２価の基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ‐ブチレン等が挙げられる。アルキレンはアルキルの一部であり、アルキルと同一の基を意味するが、２つの接着点を有しており、特に、全て飽和結合である。アルキレンの例としては、エチレン（―ＣＨ_２ＣＨ_２―）、プロピレン（―ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２―）、ジメチルプロピレン（―ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２―）、及びシクロヘキシルプロピレン（―ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_１３））が挙げられる。

「アルキリデン」とは、炭素及び水素原子のみを含み、不飽和結合を有する、炭素数２〜１０の直鎖又は分岐鎖状の２価の基を意味し、例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ‐ブチリデン等が挙げられる。アルキリデンはアルキルの一部であり、アルキルと同一の基を意味するが、２つの接着点を有しており、特に、不飽和の二重結合を有する。ここで不飽和結合は、少なくとも１つの二重結合を含む。

「アルキリジン」とは、炭素及び水素原子のみを含み、不飽和結合を有する、炭素数２〜１０の直鎖又は分岐鎖状の２価の基を意味し、例えば、プロピリド‐２‐イニル、ｎ‐ブチリド‐１‐イニル等が挙げられる。アルキリジンはアルキルの一部であり、アルキルと同一の基を意味するが、２つの接着点を有しており、特に、不飽和の三重結合を有する。ここで不飽和結合は、少なくとも１つの三重結合を含む。

上に述べた「アルキレン」、「アルキリデン」及び「アルキリジン」はいずれも、必要に応じて置換されている場合には、それ自身が不飽和結合を含むアルキル置換基を含んでいてよい。例えば、２‐（２‐フェニルエチニル‐ブト‐３‐エニル）‐ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、２‐位にビニル置換基を有するｎ‐ブチリド‐３‐イニル基を含む。

「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、―Ｏ―アルキル基を意味し、例えば、炭素数１〜８の、直鎖、分岐鎖、環状構造、不飽和鎖、及びそれらの組み合わせを含み、母体となる構造に酸素原子で結合している。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。低級アルコキシとは、炭素数６以下の基を意味する。

「置換アルコキシ」とは、―Ｏ―（置換アルキル）基を意味し、通常、アルキル基上の置換基は、（アルコキシと定義されるような）１つのみより多い炭素を含む。置換アルコキシ基の一例は、「ポリアルコキシ」又は―Ｏ―必要に応じて置換されたアルキレン―必要に応じて置換されたアルコキシであり、―ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ポリエチレングリコール及び―Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｘＣＨ_３等のグリコールエーテル等の基が挙げられる。式中、ｘは、約２〜約２０、他の例においては約２〜約１０、さらなる例においては約２〜約５の整数である。置換アルコキシ基の他の例は、ヒドロキシアルコキシ又は‐ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯＨである。式中、ｙは、例えば約１〜約１０の整数であり、他の例においては、約１〜約４の整数である。

「アシル」とは、炭素数１〜１０の、直鎖、分岐鎖、環状構造、飽和又は不飽和鎖、及び芳香族並びにそれらの組み合わせを含み、母体となる構造にカルボニル基でで結合している基を意味する。アシル残基中の１つ又は複数の炭素は、母体構造に対してカルボニルを介して結合している限りにおいて、窒素、酸素又は硫黄で置換されていてもよい。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ‐ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。低級アシルとは、炭素数６以下の基を意味する。

「α‐アミノ酸」とは、天然に存在するアミノ酸及び市販されているアミノ酸並びにそれらの光学異性体を意味する。天然α‐アミノ酸及び市販されているα‐アミノ酸の典型例としては、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト‐チロシン、メタ‐チロシン、パラ‐チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリン及びヒドロキシプロリンが挙げられる。「α‐アミノ酸の側鎖」とは、上に述べたようなα‐アミノ酸のα‐炭素上に存在する残基を意味し、例えば、（グリシンにおける）水素、（アラニンにおける）メチル、（フェニルアラニンにおける）ベンジル等が挙げられる。

「アミノ」とは、―ＮＨ_２基を意味する。「置換アミノ」とは、―Ｎ（Ｈ）Ｒ又は―Ｎ（Ｒ）Ｒ基を意味し、式中、Ｒは、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニル及びスルホニルからそれぞれ独立に選択され、例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フラニル‐オキシ‐スルホンアミノである。

「環（状）」とは、芳香族又は脂環式のいずれかである単環系を意味する。

「アリール」とは、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレン等の、芳香族６〜１４員環の炭素環の１価の基を意味する。上に述べたような環の１価の基としては、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニル、及びフルオレニルと名づけられる。

「アリーレン」とは、通常少なくとも２つの基が結合した任意のアリールを意味する。より具体的な例としては、「フェニレン」とは、フェニル環の２価の基を意味する。フェニレンには、実際には３つ以上の基が結合し得るが、少なくとも２つの非水素基が結合したものとして定義される。

「アリールアルキル」とは、アリール残基がアルキレン、アルキリデン又はアルキリジンのいずれかを介して母体となる構造に結合している残基を意味する。例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が挙げられる。アリールアルキル基中のアリール及び対応するアルキレン、アルキリデン又はアルキリジン部位のいずれについても、必要に応じて置換されていてもよい。「低級アリールアルキル」とは、基中の「アルキル」部位の炭素数が１〜６であるアリールアルキル基を意味し、Ｃ_１〜６アリールアルキルとも呼ばれる。

「エキソ‐アルケニル」とは、環炭素から延び、環系内に存在しない、例えば、下式に図示された二重結合を意味する。

当業者によって認識されるように、場合によっては、芳香族系上の２つの隣接する基は、共に縮合して環構造を形成していてもよい。縮合環構造はヘテロ原子を含んでいてもよく、必要に応じて１つ又は複数の基で置換されていてもよい。さらに、そうした縮合環内の飽和炭素（飽和環構造）は、２つの置換基を有していてもよいことには注目すべきである。

「縮合多環式」又は「縮合環系」とは、架橋又は縮合環を有する、すなわち、環構造において２つの環が２つ以上の共有される原子を有する多環系を意味する。本明細書において、縮合多環及び縮合環系は、必ずしも全てが芳香族環である必要はない。必須ではないが、通常、縮合多環は、例えばナフタレン又は１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ナフタレンのように、隣接する１組の原子を共有する。スピロ環系は上の定義では縮合多環に含まれないが、本発明の縮合多環は、縮合多環の１つの原子を介して結合したスピロ環を有していてもよい。

「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。「ハロアルキル」及び「ハロアリール」とは、通常、それぞれ１つ又は複数のハロゲンで置換されたアルキル又はアリール基を意味する。したがって、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」等は、必ずしも複数の同一種類のハロゲンである必要はない複数のハロゲンで置換されたアリール又はアルキルを意味し、したがって、４‐クロロ‐３‐フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲に属する。

「ヘテロアリーレン」とは、通常少なくとも２つの基が結合した任意のヘテロアリールを意味する。より具体的な例としては、「ピリジレン」とは、ピリジル環の２価の基を意味する。ピリジレンには、実際には３つ以上の基が結合しているが、少なくとも２つの非水素基が結合したものとして定義される。

「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＰを意味する。

「ヘテロシクリル」とは、炭素原子及び、窒素、リン、酸素及び硫黄を含む群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む安定な３〜１５員環の基を意味する。本発明において、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、又は三環式の環系であってよく、それらは、縮合又は架橋環系と同様にスピロ環系を含んでいてもよい。また、ヘテロシクリル基中の窒素、リン、炭素、又は硫黄原子は、必要に応じて様々な酸化状態を取るように酸化されていてもよい。具体例としては、―Ｓ（Ｏ）_０〜２―基は、―Ｓ―（スルフィド）、―Ｓ（Ｏ）―（スルホキシド）及び―Ｓ（Ｏ）_２―（スルホン）を意味する。具体例として明示的に示さないが、それに限定されるものではないが、便宜上具体例を示すと、芳香族環の窒素として示された窒素は、対応するＮ‐オキシド形態も含むものとする。したがって、例えばピリジル環を有する本発明の化合物には、対応するピリジル‐Ｎ‐オキシドも本発明の他の化合物として含まれるものとする。さらに、環上の窒素原子は必要に応じて四級化されていてもよく、環基は部分的又は完全に飽和していてもよく芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２‐オキソピペラジニル、２‐オキソピペリジニル、２‐オキソピロリジニル、２‐オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４‐ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピロゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、及びオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロ脂環式」とは、特に非芳香族ヘテロシクリル基を意味する。ヘテロ脂環式は不飽和結合を有していてもよいが、芳香族ではない。

「ヘテロアリール」とは、特に芳香族ヘテロシクリル基を意味する。

「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルがアルキレン基、アルキリデン基又はアルキリジン基のいずれかを介して母体となる構造に結合している残基を意味する。例としては、（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル、（モルホリン‐４‐イル）メチル、（ピリジン‐４‐イル）メチル、２‐（オキサゾリン‐２‐イル）エチル、４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐２‐ブテニル等が挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基中のヘテロシクリル及び対応するアルキレン、アルキリデン又はアルキリジン部位のいずれについても、必要に応じて置換されていてもよい。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、基中の「アルキル」部位の炭素数が１〜６であるヘテロシクリルアルキル基を意味する。「ヘテロ脂肪族環アルキル」とは、特にヘテロシクリル部位が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味し、「ヘテロアリールアルキル」とは、特にヘテロシクリル部位が芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する。こうした用語は、複数通りの記載が可能であり、例えば「低級ヘテロシクリルアルキル」と「Ｃ_１〜６ヘテロシクリルアルキル」とは、同義語である。

「任意の」又は「必要に応じて」とは、その後に記載された事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、それらの記載は、前記の事象又は状況が生じた場合と生じなかった場合の両者を包含する。当業者は、１つ又は複数の任意の置換基を含むと記載されてされている任意の分子に関して、立体的に現実的な化合物及び／又は合成可能な化合物のみが含まれることを意味することを理解するだろう。「必要に応じて置換されていてもよい」という語句は、置換基による全ての修飾体を意味し、例えば、「必要に応じて置換されていてもよいアリールＣ_１〜８アルキル」という語句では、任意の置換が「Ｃ_１〜８アルキル」部位及び「アリール」部位のいずれにおいても起こりうる。また、例えば、必要に応じて置換されていてもよいアルキルは、必要に応じて置換されていてもよいシクロアルキル基を含み、同様に、場合によっては無数の必要に応じて置換されていてもよいアルキル基を含むと定義される。任意の置換の一覧は、下の「置換（された）」という語句の定義において列挙される。

「飽和架橋環系」とは、芳香族ではない二環式又は多環式の環系を意味する。そのような系は、孤立した又は共役した不飽和結合を有しているが、その中心構造に芳香族又はヘテロ芳香族環を有しない（しかし、芳香族置換基を有していてもよい）。例えば、ヘキサヒドロ‐フロ［３、２‐ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ‐ヘキサヒドロ‐１Ｈ‐インデン、７‐アザ‐ビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ‐オクタヒドロ‐ナフタレンは、全て「飽和架橋環系」の分類に含まれる。

「スピロシクリル」又は「スピロシクロ環」とは、他の環の特定の１つの環炭素から始まっている環を意味する。例えば、下に図示されるように、飽和架橋環系（環Ｂ及びＢ’）の、橋頭位ではない環原子を、飽和架橋環系とそれに結合したスピロシクリル（環Ａ）との間で共有することができる。スピロシクリルは、炭素環であってもヘテロ脂肪族環であってもよい。

「置換（された）」アルキル、アリール、アルコキシル、及びヘテロシクリルは、それぞれ１つ又は複数（例えば約５つ以下、他の例においては約３つ以下）の水素原子が、必要に応じて置換されていてもよいアルキル（フルオロメチル等）、必要に応じて置換されていてもよいアリール（４‐ヒドロキシフェニル等）、必要に応じて置換されていてもよいアリールアルキル（１‐フェニル‐エチル等）、必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル（１‐ピリジン‐３‐イル‐エチル又は［１，４’］ビピペリジニル等）、必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル（５‐クロロ‐ピリジン‐３‐イル又は１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イル等）、必要に応じて置換されていてもよいアルコキシアルキレンジオキシ（メチレンジオキシ等）、必要に応じて置換されていてもよいアミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、必要に応じて置換されていてもよいジアルキルアミノ（アミノ上のアルキルが、それぞれ必要に応じて置換されていてもよい））、必要に応じて置換されていてもよいアミジノ、必要に応じて置換されていてもよいアリールオキシ（フェノキシ等）、必要に応じて置換されていてもよいアリールアルキルオキシ（ベンジルオキシ等）、カルボキシ（―ＣＯ_２Ｈ）、カルボアルコキシ（アシルオキシ又は―ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（エステル又は―ＣＯ_２Ｒ）、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ‐アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ及びスルホンアミドから独立に選択される置換基で置換されている、アルキル、アリール、アルコキシル、及びヘテロシクリルを意味する。

「スルファニル」とは、以下の基：―Ｓ―（必要に応じて置換されていてもよいアルキル）、―Ｓ―（必要に応じて置換されていてもよいアリール）及び―Ｓ―（必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル）を意味する。

「スルフィニル」とは、以下の基：―Ｓ（Ｏ）―Ｈ、―Ｓ（Ｏ）―（必要に応じて置換されていてもよいアルキル）、―Ｓ（Ｏ）―（必要に応じて置換されていてもよいアリール）及び―Ｓ（Ｏ）―（必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル）を意味する。

「スルホニル」とは、以下の基：―Ｓ（Ｏ_２）―Ｈ、―Ｓ（Ｏ_２）―（必要に応じて置換されていてもよいアルキル）、―Ｓ（Ｏ_２）―（必要に応じて置換されていてもよいアリール）、―Ｓ（Ｏ_２）―（必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル）、―Ｓ（Ｏ_２）―（必要に応じて置換されていてもよいアルキルオキシ）、―Ｓ（Ｏ_２）―（必要に応じて置換されていてもよいアリールオキシ）及び―Ｓ（Ｏ_２）―（必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ）を意味する。

それぞれの反応における「収率」とは、本明細書では理論収量に対する割合として表される。

本発明の化合物のいくつかは、芳香族ヘテロシクリル系から離れた位置にイミノ、アミノ、オキソ又はヒドロキシ置換基を有していてもよい。この開示のために、それらのイミノ、アミノ、オキソ又はヒドロキシ置換基は、それぞれ、対応する互変異性体である、アミノ、イミノ、ヒドロキシ又はオキソ体として存在しうることが理解される。

本発明の化合物は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際化学・分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）及び化学情報検索サービス機関（ＣＡＳ）により合意された命名法の系統的な適用に従って命名された。

本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、不斉炭素原子、酸化された硫黄原子又は四級化された窒素原子を構造の中に有していてもよい。

本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単一の立体異性体、ラセミ体、及びエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在してもよい。化合物は、幾何異性体として存在してもよい。それらの単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物、並びに幾何異性体の全ては本発明の範囲に含まれるものとする。

化合物を構築する目的で本発明の化合物の一般的な表記を考える場合、そのような構築により、安定な構造が作り出されると仮定する。換言すると、当業者は、構築された構造の中には、通常安定な化合物（上記の、立体的に現実的な化合物及び／又は合成可能な化合物）と考えられないものも理論上存在しうることを認識するであろう。

特定の基について、例えば―ＯＣＨ_２―のように、その結合構造が２つのパートナー基に結合したものとして記述されている、すなわち２価の基の場合、他に明示の記載がなければ、２つのパートナー基のいずれかが、当該特定の基の１つの末端に結合し、もう一方のパートナー基が、必然的に当該特定の基のもう１つの末端に結合することが理解される。換言すると、２価の基は、図示された方向に限定されるものとは解釈されず、例えば、「―ＯＣＨ_２―」は、図示されたとおりの「―ＯＣＨ_２―」だけでなく、「―ＣＨ_２Ｏ―」をも意味するものとする。

ラセミ混合物又はラセミ混合物ではないジアステレオマーの混合物から単一の立体異性体を調製及び／又は分離並びに単離する方法は、当該分野において周知である。例えば、光学活性な（Ｒ）‐又は（Ｓ）‐異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製することができ、また、通常の手法により分割することができる。エナンチオマー（Ｒ‐及びＳ‐異性体）は、当業者に公知の方法、例えば分離可能なジアステレオマー塩又は錯体を生成させることにより、例えば、結晶化により；分離可能（例えば、結晶化、または一方のエナンチオマーとエナンチオ特異的な試薬との選択的な反応（例えば、酵素反応による酸化又は還元）後、修飾エナンチオマーと未修飾エナンチオマーを分離することにより）なジアステレオ異性を有する誘導体の生成により；又は、キラルリガンドが結合したキラル担体のようなキラルな支持体で、若しくはキラルな溶媒の存在下等の、キラルな環境での気‐液若しくは液体クロマトグラフィーにより、分割することができる。所望のエナンチオマーが、上記分離手順のうちの１つによって、別のキラルな実体に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を得るために、さらなる工程が必要とされ得ることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によって、あるいは不斉変換により一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することによって、合成され得る。特定のエナンチオマーが濃縮された、エナンチオマーの混合物については、この主要な成分のエナンチオマーが、再結晶によって、（収率の低下を伴って）さらに濃縮され得る。

本発明の目的において、「患者」は、ヒト及び他の動物、特に哺乳動物並びに他の組織を含む。したがって、本発明の方法はヒトの治療及び獣医学的用途の双方に対して適用可能である。好ましい実施形態において、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施形態において、患者はヒトである。

「キナーゼ依存性の疾患又は症状」とは、１種類又は複数種類のプロテインキナーゼの活性に依存する病的状態を意味する。キナーゼは、増殖、接着、遊走、異化及び浸潤等の多様な細胞活動において、シグナル伝達経路に直接的又は間接的に関与している。キナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍の成長、固形ガンの成長を助長する病的血管新生が含まれ、眼病（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症等）及び炎症（乾癬、関節リウマチ等）等の局所的な病的血管新生が関与する他の疾患にも関連している。

理論に束縛されることを望まないが、ホスファターゼも「キナーゼ依存性の疾患又は症状」に対してキナーゼの同族体、すなわち、リン酸化酵素であるキナーゼと脱リン酸化酵素であるホスファターゼとが、タンパク性基質等として関与することができる。したがって、本明細書で述べたようにキナーゼ活性を変調する本発明の化合物は、直接的あるいは間接的にホスファターゼの活性をも変調することが可能である。このように、さらなる変調がもし存在するならば、関連する、あるいは相互依存性のキナーゼ又はキナーゼ群に対し、本発明の化合物の活性と（非）相乗的に作用しうる。上に述べたように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖（腫瘍の成長等）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞の遊走及び浸潤並びに腫瘍の成長に関連する血管形成が特徴の一部をなす疾患の治療に対し、あらゆる場合において有用である。

「治療に有効な量」とは、患者に投与した際に疾患の症状が改善される本発明の化合物の量を意味する。「治療に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患の状態及びその感受性、治療の対象となる患者の年齢等によって変動する。治療に有効な量は、当業者によって、その知識及び本明細書の記載に基づいて通常の手法により決定することができる。

「ガン」とは、細胞増殖の病的状態を意味し、例えば、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、黄紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、黄紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支ガン（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺ガン）、細気管支肺胞上皮ガン、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮ガン、腺ガン、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺ガン、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺ガン、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺ガン、管状腺種、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺ガン、ウィルム腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿管（扁平上皮細胞ガン、移行上皮ガン、腺ガン）、前立腺（腺ガン、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期ガン、奇形ガン、絨毛ガン、肉腫、間質細胞ガン、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝ガン（肝細胞ガン）、胆管ガン、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫、脊索腫（骨軟骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科ガン：子宮（子宮内膜ガン）、子宮頸部（子宮頸ガン、前ガン性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣ガン［漿液性嚢胞腺ガン、ムチン性嚢胞腺ガン、分類不能腫瘍］、顆粒膜細胞腫、セルトリ‐ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞ガン、上皮内ガン、腺ガン、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞ガン、扁平上皮細胞ガン、ブドウ状肉腫［胎児性横紋筋肉腫］、卵管（上皮性悪性腫瘍）；血液学的腫瘍：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞ガン、扁平上皮細胞ガン、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。したがって、ここで言う「ガン細胞」は、上記のいずれかの疾患に罹っている細胞を含む。

「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生体効果を保持しており、生体等にとって有害でなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸だけでなく、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びｐ‐トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸との間に生成される酸付加塩を意味する。

「薬学的に許容される塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等の無機塩基から誘導される塩基付加塩が含まれる。塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられる。薬学的に許容される、毒性のない有機塩基から誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、アタノールアミン、２‐ジメチルアミノエタノール、２‐ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ‐エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の、一級、二級及び三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂等が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが挙げられる（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９（本明細書に参照として援用される）を参照）。

「プロドラッグ」とは、生体内に（通常迅速に）移行し、例えば、血液中での加水分解等により、上式で表される母体となる化合物を与える化合物を意味する。共通の例としては、活性体がカルボン酸残基を有する化合物のエステル又はアミド体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルには、（例えば炭素数１〜６の）アルキル鎖が直鎖又は分岐を有するアルキルエステルが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容されるエステルには、シクロアルキルエステル及びベンジル等のアリールアルキルアステルが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドには、（例えば、炭素数約１〜約６の）一級アミド、及び二級アミド及び三級アルキルアミドが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物のエステル及びアミドは、通常の方法により調製することができる。プロドラッグに関する詳細な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ著，”Ｐｒｏ‐ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻，及び”Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）においてなされており、両者は共に参照として本明細書に援用される。

「代謝産物」とは、ヒト又は動物の体内での代謝又は生体内変化により産生される、化合物又はその塩の分解生成物又は最終生成物を意味する。この生体内変化は、例えば、酸化、還元又は加水分解による、より極性の高い分子又は結合体への生体内変化等である（生体内変化に関する議論については、Ｇｏｏｄｍａｎ、Ｇｉｌｍａｎ著，”Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”第８版，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｇｉｌｍａｎら編（１９９０年）を参照）。本明細書で使用される場合、本発明の化合物又はその塩の代謝産物は、体内におけるその化合物の生体活性型であり得る。一例においては、代謝産物である生体活性型が生体内で遊離されるように、プロドラッグを使用することができる。他の例においては、生体活性を有する代謝産物が、プロドラッグのデザインそれ自体を行うことなく、偶然に発見される。本発明の化合物の代謝産物における生体活性のアッセイは、本明細書の開示によって当業者に理解される。

さらに、本発明の化合物は、非溶媒和物としても、また、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和物としても存在しうる。本発明の目的に対しては、通常、溶媒和物は非溶媒和物と等価であると考えられる。

さらに、本発明には、コンビナトリアルケミストリーを含む通常の有機合成手法により合成された化合物、及び細菌による消化、代謝、酵素反応による変換等の生物学的手法により合成された化合物のいずれもが含まれるものとする。

本明細書で使用される場合、「処置する」又は「処置」という語句は、異常な細胞増殖及び浸潤により特徴付けられるヒトでの疾患状態の処置を対象としており、（ｉ）特に、あるヒトが、疾患状態に陥りやすいが、まだその疾患を有するとは診断されていない場合に、そのヒトに疾患状態が生じることを予防すること、（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、すなわちその進展を阻止すること、及び（ｉｉｉ）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態を後退させることの少なくとも１つを含む。当技術分野で知られているように、全身又は局所的な送達、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用及び状態の重篤度を調節する必要があり、当業者による通常の実験により確認することができる。

結晶化された特定のタンパク質‐リガンド複合体、特にＡＬＫ‐リガンド複合体及び対応するＸ線構造座標が、本明細書に記載されたキナーゼの生態活性を理解するのに有用な、構造に関する新たな情報を明らかにするために使用することが可能であることを当業者は理解するだろう。同様に、上に述べたタンパク質の重要な構造上の特徴、特に、リガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的な変調因子をデザイン若しくは同定する方法において、また、同様の特徴を有する他のタンパク質の構造を解明する上で有用である。本発明の化合物をリガンド成分として有する、そのようなタンパク質‐リガンド複合体も、本発明の１つの態様である。

同様に、そのようなＸ線解析に適した品質の結晶は、キナーゼに結合し、その活性を変調することが可能な候補薬剤を同定する方法の一部において使用可能であることを当業者は認識するであろう。そのような方法は、下記の要素：ａ）キナーゼのリガンド結合部位のコンホメーションを定義する情報（例えば、上に述べたＸ線解析に適した品質の結晶より得られたＸ線構造座標）を適当なコンピュータプログラムに読み込ませ、コンピュータプログラムにより当該リガンド結合部位の３次元構造モデルを生成し、ｂ）候補薬剤の３次元構造モデルをコンピュータプログラムに読み込ませ、ｃ）候補薬剤のモデルとリガンド結合部位のモデルを重ね合わせ、ｄ）候補薬剤のモデルが、リガンド結合部位のモデルに空間的にフィットするか否かを評価することによって特徴づけられる。要素ａ〜ｄから、必ずしもこの順序で実施される必要はない。そのような方法は、３次元構造モデルを用いて理論的薬物デザインを行い、コンピュータプログラムと連動して可能性のある候補薬剤を選択することをさらに伴っていてもよい。

さらに、そのような方法は、上に述べたようにしてリガンド結合部位と空間的にフィットすることが確認された候補薬剤を、キナーゼの変調に関する生理活性アッセイに使用し、当該候補薬剤がキナーゼ活性を変調するか否かを決定することをさらに伴っていてもよいことを当業者は認識するであろう。そのような方法は、キナーゼ活性を変調することが確認された候補薬剤を、上に述べたようなキナーゼ活性の変調により治療が可能である症状に見舞われているほ乳動物に投与することを含んでいてもよい。

また、本発明の化合物は、キナーゼに対する結合部位を有する分子又は分子複合体を伴う検査薬の能力を評価する方法に使用可能であることを当業者は認識するであろう。そのような方法は、下記の要素：ａ）キナーゼの結合ポケットのコンピュータモデルを、Ｘ線解析に好適な品質のキナーゼの結晶より得られる構造座標を用いて作成し、ｂ）検査薬と結合ポケットのコンピュータモデルのフィッティング操作を実行するコンピュータアルゴリズムを使用し、ｃ）フィッティング操作の結果を解析し、検査薬と結合ポケットとの結合を定量的に評価することによって特徴づけることができる。

一般的投与
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の純粋な形での、又は適切な医薬組成物の形での投与は、投与の許容される方式又は同様の利便性をもたらす薬剤のいずれかを介して実施することができる。したがって、投与は例えば、経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、槽内又は直腸投与により、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、又は液体剤形で、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾル等、好ましくは、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形であってよい。

組成物は、慣用の薬剤担体又は賦形剤、活性薬剤としての本発明の化合物、およびさらに、他の医薬品、薬剤、担体、アジュバント等を含有してよい。本発明の組成物は、ガンを治療される患者に通常は投与される抗ガン剤又は他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。アジュバントには、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、香料、乳化剤及び分散剤が含まれる。微生物の作用を予防することは、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により保証することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい。注射可能な薬剤形の長時間吸収を、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することにより実施することができる。

望ましい場合には、本発明の医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等の少量の補助物質を含有してもよい。

非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルションならびに無菌注入可能な溶液又は分散液に再構成される無菌粉末を含んでもよい。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等）、適切なこれらの混合物、植物油（オリーブ油等）及びオレイン酸エチル等の注入可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチン等のコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。

投与の好ましい一経路は、経口であり、この場合、治療される疾患状態の重篤度に合わせて調整することができる簡便な１日用量計画を使用する。

経口投与するための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１種のクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム等の不活性な慣用の賦形剤（又は担体）又は（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸等の充填剤又は増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）例えば、グリセリン等の湿潤剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、錯体ケイ酸塩及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィン等の溶解遅延剤、（ｆ）例えば、四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイト等の吸着剤及び（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤又はこれらの混合物等と混合する。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、剤形は、緩衝剤を含有してもよい。

前記のような固体剤形は、腸溶コーティング及び当技術分野で知られている他のもの等のコーティング及びシェルを用いて調製することもできる。これらは、鎮圧剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有してもよく、１種又は複数の活性化合物を腸管の特定の部位で遅れて放出するような組成物であってもよい。使用することができる埋没組成物の例は、ポリマー物質及びろうである。活性化合物は、適切な場合には、１種又は複数の前記の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形であってもよい。

経口投与するための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。例えば、本発明の１種（又は複数）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び付加的な薬剤アジュバントを、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノール等の担体；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３‐ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド等の可溶化剤及び乳化剤；油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル；又はこれらの物質の混合物に溶解、分散等して、溶液又は懸濁液を生じさせることにより、このような剤形を調製する。

活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含有してもよい。

直腸投与のための組成物は例えば、本発明の化合物と、通常の温度では固体であるが、体温では液体であるので、適切な体腔中で溶けて、そこで活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール又は座薬ろう等の適切な非刺激性賦形剤又は担体とを混合することにより調製することができる座薬である。

本発明の化合物を局所投与するための剤形には、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤が含まれる。活性成分を、無菌条件下に、必要とされる生理学的に許容される担体及び防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合する。眼用処方物、眼軟膏、粉末及び溶液も、本発明の範囲内であると考えられる。

通常、投与の所定の方式に応じて、薬学的に許容される組成物は、１種（又は複数）の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩約１重量％から約９９重量％及び適切な薬剤賦形剤９９重量％から１重量％を含有する。一例では、組成は、１種（又は複数）の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩約５重量％から約７５重量％であってよく、残りは、適切な薬剤賦形剤である。

このような剤形を調製する実際の方法は知られているか、当技術分野の専門家には明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版．、（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．，１９９０年）参照。投与される組成物は、場合によって、本発明の教示により疾患状態を治療するために治療上有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。

使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、個々の疾患状態の重篤度及び治療受ける患者を含む様々なファクターに依存して変動する治療上有効量で、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。本発明の化合物は、１日当り約０．１から約１０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する正常な成人では、１日当り体重１キログラム当り約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量が、例となる。しかしながら、使用される特定の用量は、変動しうる。例えば、用量は、患者の要求、治療される症状の重篤度及び使用される化合物の薬学的活性を含む多くの因子に依存しうる。個々の患者での最適な用量の決定は、当技術分野の専門家によく知られている。

本発明の化合物のスクリーニング剤としての使用
例えば、ＡＬＫレセプターキナーゼに結合する候補薬剤をスクリーニングする方法で本発明の化合物を使用するために、このタンパク質を支持体に結合させ、本発明の化合物をこのアッセイに加える。もしくは、本発明の化合物を支持体に結合させ、タンパク質を加える。新規の結合剤がその中で捜し得る候補薬剤の群には、特異性抗体、化学ライブラリ−スクリーンで同定された非天然結合剤、ペプチド類似体等が含まれる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤に関するスクリーニングアッセイが特に重要である。このために、標識インビトロタンパク質‐タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能性アッセイ（リン酸化アッセイ等）等を含む幅広いアッセイを使用することができる。

例えばＡＬＫタンパク質への候補薬剤の結合の決定は、数多くの方法で行うことができる。一例では、候補薬剤（本発明の化合物）を、例えば蛍光又は放射性成分で標識し、結合を直接的に決定する。例えば、ＡＬＫタンパク質のすべて又は一部と固体支持体とを付着させ、標識された薬剤（例えば、少なくとも１種の原子が検出可能な同位体で置換されている本発明の化合物）を加え、過剰な試薬を洗浄除去し、標識量が、固体支持体の上に存在するかどうかを決定することにより行うことができる。当技術分野で知られているような様々なブロックステップ及び洗浄ステップを利用することができる。

本願明細書では「標識された」とは、化合物が、検出可能なシグナルをもたらす標識、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子等の粒子、化学発光タグ又は特異的結合分子等で直接又は間接に標識されていることを意味する。特異的結合分子には、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンと等の対が含まれる。特異的に結合する部分同士を用いる場合には、通常、相補的な部分を前記のような公知の手順に従い、検出を可能にする分子で標識する。標識は、直接又は間接に検出可能なシグナルをもたらしうる。

いくつかの実施形態では、成分の一方のみが標識される。例えば、ＡＬＫタンパク質は、^１２５Ｉを使用して、又は蛍光体を用いてチロシン位置で標識することができる。もしくは、１種以上の成分を、様々なラベルで標識することができる。例えば、タンパク質には^１２５Ｉを使用し、候補薬剤には蛍光体を使用する。

本発明の化合物は、さらなる薬物候補をスクリーニングするための競合物質として使用することもできる。本願明細書で使用される場合の「生体活性剤候補」又は「薬物候補」又は文法的に同等の語句は、生体活性を試験される何らかの分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、小さい有機分子、多糖類、ポリヌクレオチド等を示している。これらは、核酸配列及びタンパク質配列を含む細胞増殖配列の細胞増殖表現型又は発現を直接又は間接に変化しうる。他の場合には、細胞増殖タンパク質結合及び／又は活性の変更をスクリーニングする。タンパク質結合又は活性をスクリーニングする場合には、いくつかの実施形態は、特定のタンパク質に結合することがすでに知られている分子を除外する。本願明細書に記載のアッセイの実施形態の例には、本願明細書では「外在」薬と称される、内在自然状態にあるターゲットタンパク質には結合しない候補薬が含まれる。一例では、外在薬はさらにＡＬＫ抗体を除外する。

候補薬剤には、数多くの化学群が含まれうるが、これらは通常、約１００ダルトンを上回るが、約２，５００ダルトンを下回る分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用に、特に水素結合及び親油性結合に必要な官能基を含み、通常は、少なくとも１個のアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル又はカルボキシル基、例えば、少なくとも２個の官能性化学基を含む。候補薬剤はしばしば、１個又は複数の前記の官能基で置換されている環式炭素又はヘテロ環構造及び／又は芳香族又はポリ芳香族構造を有する。候補薬剤はさらに、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体又はこれらの組合せを含む生体分子の中に見出すことができる。

候補薬剤は、合成又は天然化合物のライブラリを含む幅広い供給源から得られる。例えば、幅広い有機化合物及び生体分子をランダム及び指定合成するために、数多くの手段を利用することができ、ランダム化オリゴヌクレオチドの発現が含まれる。もしくは、細菌、真菌、植物及び動物抽出物の形の天然化合物のライブラリを利用するか、容易に製造する。加えて、天然又は合成により生じたライブラリ及び化合物を、慣用の化学的、物理的及び生化学的手段により変更することができる。知られている薬物を、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化等の、指向されたか又はランダムな化学修飾に供して、構造類似体を生じさせることができる。

一例では、候補薬剤の結合を、拮抗結合アッセイを使用することにより決定する。この例では、競合物質は、抗体、ペプチド、結合対、リガンド等のＡＬＫに結合することが知られている結合成分である。一定の状況下では、候補薬剤と結合成分との拮抗結合が存在し、その際、結合成分は、候補薬剤に代わる。

いくつかの実施形態では、候補薬剤を標識する。候補薬剤又は競合物質、又はその両方を初めに、結合（起こりうる場合）が可能であるに十分である時間に亘ってＡＬＫに加える。インキュベーションは、最適な活性を促進する温度、通常は４℃〜４０℃で行うことができる。

インキュベーション時間は、活性が最適であるように選択するが、迅速な大量処理スクリーニングを容易にするように最適化することもできる。通常は、０．１〜１時間で十分であろう。過剰な試薬は通常、除去するか、洗浄する。ついで、第２の成分を加え、標識成分の存在下又は非存在下で、結合を示す。

一例では、競合物質を初めに加え、引き続き、候補薬剤を加える。競合物質の置換は、候補薬剤がＡＬＫに結合して、ＡＬＫに結合し、その活性を変更しうることを示している。この実施形態では、どちらかの成分を標識することができる。したがって例えば、競合物質が標識された場合には、洗浄溶液中での標識の存在は、薬剤による置換を示す。もしくは、候補薬物が標識された場合には、支持体上での標識の存在は、置換が起こったことを示す。

別の実施形態では、候補薬物を初めに加え、インキュベーション及び洗浄し、引き続き、競合物質を加える。競合物質による結合の不在は、候補薬物が、高い親和性でＡＬＫに結合していることを示している。したがって、候補薬物が標識された場合には、支持体上での標識の存在は、競合物質結合の不在と共に、候補薬物がＡＬＫに結合しうることを示している。

ＡＬＫの結合部位を同定することが重要であることもある。このことは、様々な方法で行うことができる。一実施形態では、ＡＬＫが、候補薬物に結合すると同定されたら、ＡＬＫを断片化するか変更し、アッセイを繰り返して、結合のために必要な成分を同定する。

ＡＬＫの活性を変更しうる候補薬物をスクリーニングすることにより、変更を試験するが、これは、前記のように候補薬物とＡＬＫとを組み合わせるステップと、ＡＬＫの生物学的活性の変化を決定するステップとを含む。したがって、この実施形態では、候補薬物は、本願明細書で定義されているように、生物学的活性又は生化学的活性に結合し（必要でないこともあるが）、かつこれを変更しなければならない。この方法は、細胞生存率、形態等の変更に関する、インビトロスクリーニング方法と、細胞のインビボスクリーニング方法との両方を含む。

もしくは、ディファレンシャルスクリーニング法を使用して、天然ＡＬＫには結合するが、修飾されたＡＬＫには結合しえない薬物候補を同定することができる。

陽性対照及び陰性対照をアッセイで使用することもできる。例えば、すべての対照及び試験試料を、少なくとも三連で行い、統計的に有意義な結果を得る。試料のインキュベーションは、薬物とタンパク質とが結合するに十分な時間である。インキュベーションの後に、試料を、非特異的に結合している物質がなくなるまで洗浄し、結合している、通常は標識されている薬剤の量を決定する。例えば、放射線ラベルを使用する場合、試料を、シンチレーションカウンタでカウントして、結合している化合物の量を決定することができる。

様々な他の試薬が、スクリーニングアッセイに含まれてもよい。これらには、最適なタンパク質−タンパク質結合を容易にし、及び／又は非特異的又は背景相互作用を低減するために使用することができる塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、界面活性剤等の試薬が含まれる。その他に、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌物質等のアッセイの効率を改善する試薬を使用することもできる。成分の混合物を加えて、必要な結合をもたらすこともできる。

アッセイ
活性のアッセイを行うためには、ＡＬＫ又は本発明の化合物のいずれかを、隔離された試料受容部位を有する不溶性の担体（例えば、マイクロタイタープレート、アレイ等）上に、拡散しないように結合させる。不溶性の担体は、組成物を結合させることができ、可溶性の物質を容易に分離可能であり、さらにスクリーニング方法の全工程に適用である任意の組成物を材料とすることができる。担体の表面は、均一であっても多孔質であってもよく、任意の都合の良い形状をとることができる。好適な担体の例としては、マイクロタイタープレート、アレイ、膜及びビーズが挙げられる。これらの材質は、通常、ガラス、プラスチック（ポリスチレン）、多糖類、ナイロン及びニトロセルロース、テフロン（登録商標）等である。マイクロタイタープレート及びアレイは、少量の試薬及び試料で多数のアッセイを同時に行うことができるので特に便利である。本発明の試薬及び全方法について適用可能であり、組成物の活性及び非拡散性を保つことができれば、結合方法は特に重要ではない。結合方法の例としては、抗体（タンパク質を担体に結合させる際に、リガンド結合部位又は活性配列を立体的にブロックしないもの）を使用する方法、「粘着性」又はイオン性の担体に直接結合させる方法、化学的架橋法、担体表面でタンパク質又は薬剤を合成する方法等が挙げられる。タンパク質又は薬剤を結合させた後、過剰の結合していない物質は、洗浄により除去される。試薬受容部位は、その後、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、カゼインその他の無害なタンパク質又は他の成分とインキュベートすることによりブロックされる。

阻害能の一つの尺度がＫ_ｉである。ＩＣ_５０が１μＭ以下である化合物について、Ｋ_ｉ又はＫ_ｄは、薬剤とＡＬＫとの相互作用に関する解離速度定数であると定義される。組成物の例は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＫ_ｉを有し、さらに例えば、約１００ｎＭ未満、さらに例えば約１０ｎＭ未満のＫ_ｉを有する。化合物のＫ_ｉは、３つの仮定に基づきＩＣ_５０から決定することができる。第１に、１種の化合物分子のみが、酵素に結合し、協同性はないこと。第２に、活性酵素及び試験される化合物の濃度が、既知であること（即ち、製剤中に不純物又は不活性な形態が著しい量で存在しない）。第３に、酵素−阻害剤複合体の酵素レートは、ゼロであること。レート（すなわち、化合物濃度）データについて、下式を用いてフィッティングを行う。

式中、Ｖは、観察されたレートであり、Ｖ_ｍａｘは、遊離酵素のレートであり、Ｉ_０は阻害剤濃度であり、Ｅ_０は酵素濃度であり、Ｋ_ｄは、酵素−阻害剤複合体の解離定数である。

阻害能の他の尺度としてＧＩ_５０があり、細胞の成長速度を５０％に減少させる化合物の濃度と定義される。例示的な組成物は、例えば、約１ｍＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＧＩ_５０を有し、さらに例えば、約１００ｎＭ未満、さらに例えば約１０ｎＭ未満のＧＩ_５０を有する。ＧＩ_５０の測定は、細胞増殖アッセイにより行われる。

チロシンキナーゼ活性は、１）ポリグルタミン酸‐チロシン４：１（ｐＥＹ）等の標準基質の存在下での、キナーゼに依存するＡＴＰの消費量の、ルシフェラーゼ／ルシフェリンによる化学発光法を用いた測定、又は、２）ポリスチレンタイタープレートの器壁上に吸着された標準基質への、^３２Ｐ‐ＡＴＰより誘導される放射活性なリンの取り込みにより測定される。リン酸（^３２Ｐ）化された基質生成物の濃度は、シンチレーション分光法により定量される。

略語及びその定義
下記の略語及び用語は、本明細書を通して、下記に示したような意味を有する。

化合物の合成
本出願に包含される化合物は、当業者に公知の方法により合成することができる。本発明の化合物は、通常スキーム１に示された方法により調製することができる。しかし、スキーム１及びそれに対応する記載は、本発明を限定することを意図するものではない。例えば、スキーム１は、Ｒ^２及びＲ^３が結合して、最終的にはピラゾロイソキノリンに縮合する芳香族環（それ自体が、３つ以下のＲ^６により置換されており、この場合、Ｒ^６の１つが‐ＯＲ^４である）を形成している、一般式Ｉで表される本発明の化合物の合成を図示するものである。Ｒ^２及びＲ^３が他の官能基を表すが、なおも式Ｉに含まれる他の実施形態が存在することは言うまでもない。式Ｉで表される化合物の官能基は、当該化合物の合成の種々の段階で導入することができ、同様に、そのような合成戦略において、保護基を使用することができることを当業者は認識する。

スキーム１に関して、広範な芳香族置換基を有する（１）で表されるフェニルアセトニトリルの合成は周知であり（Ｍａｒｃｈ著，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ‐Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｌａｒｏｃｋ著，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；両者とも参照として本明細書に援用される）、官能基Ｒ^９を導入するための手段として、種々のエステル及び適度に活性化されたアシル誘導体と容易に反応して、（２）等のＣｌａｉｓｅｎ様縮合生成物を生成する。そのような変換は、水酸化物、アルコキシド又アルカリ金属水素化物等を用いた塩基性条件下で、選択した塩基に応じてプロトン性又は非プロトン性溶媒のいずれかを用いて行うことができる。そのような変換を行うのに好適な溶媒は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ又はＤＭＦ等である。選択したエステル及びフェニルアセトニトリル基質の反応性に応じて、室温から溶媒の還流温度の範囲内の温度を使用することができる。場合によっては、フェニルアセトニトリルに対するエステルの反応性を向上させるために、適度に活性化されたアシル誘導体を使用するか、系内で発生させることが望ましい。これらの試薬としては、ハロゲン化アシル、無水物、アシルイミダゾール、Ｎ‐ヒドロキシコハク酸エステル等が挙げられるが、これらに限定されない。

化合物（２）等の中間体を、好ましくはメタノール又はエタノール等のプロトン性の極性溶媒中で、高温下ヒドラジンで処理することにより、対応するアミノピラゾール（３）が得られる。本発明の化合物の合成の一方法においては、アミノピラゾール（３）を、安息香酸に対応する芳香族酸塩化物又は適度に活性化されたエステルで処理することにより、アミド中間体（４）が生成する。アミド（４）を、Ｂｉｓｃｈｌｅｒ‐Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ脱水環化条件下で（Ｆｏｄｏｒ及びＮａｇｕｂａｎｄｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３６，１２７９−１３００（１９８０）、参照として本明細書に援用される）オキシ塩化リンでの処理及びトルエン等の適度に高い沸点を有する不活性溶媒の存在下又は非存在下で加熱することにより、（５）で表されるピラゾロイソキノリン環系が得られる。あるいは、アミドをまず五塩化リンで処理しイミノ塩化物中間体を生成させ、次いで加熱により脱水環化反応を起こさせてもよい（Ｆｏｄｏｒ，Ｇａｌ及びＰｈｉｌｉｐｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１１、９１９（１９７２）、参照として本明細書に援用される）。

ピラゾロイソキノリン環系の他の合成アプローチにおいて、環生成ステップは、Ｐｉｃｔｅｔ‐Ｓｐｅｎｇｌｅｒの方法を直接使用して行うこともできる（Ｋａｍｅｔａｎｉ及びＦｕｋｕｍｏｔｏ，Ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｂｏｇｚａら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．３８，５２３−５２５（２００１）、参照として本明細書に援用される）。このアプローチにおいて、アミノピラゾール（３）を、トリフルオロ酢酸等の適当な酸性溶媒中で加熱しながら芳香族アルデヒドで処理することが、ピラゾロイソキノリン（５）を生成する好ましい方法である。反応条件の選択は、芳香族環上に存在する官能基（式Ｉに記載のＲ^６、及び導入する必要のある官能基Ｌ及び式Ｉに記載の官能基Ａ）に強く依存する。環化反応は、結合を形成する環原子に対してオルト‐及びパラ‐位に存在する電子供与性官能基によって促進され、特にヒドロキシ基及びアルコキシ基が好ましい。いくつかの実施形態において、Ｐｉｃｔｅｔ‐Ｓｐｅｎｇｌｅｒ閉環工程における反応溶媒として酢酸が非常に適しており、合成過程において酸に敏感な官能基を導入することが可能になる。他の実施形態において、アルコキシ又はヒドロキシ官能基のいずれをも有しないフェニルアセトニトリル誘導体基質が必要とされ得る。ピラゾロイソキノリンの合成の際に、環形成工程において遷移金属Ｌｅｗｉｓ酸を使用するか、あるいは、メタンスルホン酸等の非常に強い酸を反応溶媒として使用することにより、これらの基質を使用することができる。いくつかの環化基質について、芳香族環の置換パターンによっては、２つのＰｉｃｔｅｔ‐Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応生成物が得られる場合があり、生成物は両者とも得られた反応混合物から単離可能であることが認識される。

既に述べたように、ピラゾロイソキノリンは、その合成における任意の好適な段階において好適な保護基を有していてもよい。この保護基は、合成過程の任意の段階において導入又は除去することができ、合成経路にしたがって、本発明の化合物又は重要な中間体が得られる。適切な保護基の選択及びその導入又は除去については、有機合成化学において確立された手法である（Ｇｒｅｅｎ及びＷｕｔｓ著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，参照として本明細書に援用される）。例えば、スキーム２における、中間体（２ａ）をアミノピラゾール（６）に変換する工程において、官能基を有するヒドラジンを使用することができる。特に、ｔｅｒｔ‐ブチルヒドラジンを使用すると、保護されたアミノピラゾール（６）が容易に得られる。この種の中間体は、例えば、ピラゾロイソキノリン芳香族環上の官能基の反応を含む多段階合成を必要とする、より複雑な本発明の化合物を合成する際に特に有用である。そのような場合には、特に目標とされた官能基あるいは広範な官能基の導入のいずれについても効率よく行うことができる。図示した場合には、Ｐｉｃｔｅｔ‐Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応は、通常、酢酸中５０〜１１０℃の範囲内の反応温度という温和な酸性条件下で行うことができ、中間体（７）が得られる。この中間体は、例えばヒドロキシ基の位置で選択的に誘導体化することができ、それにより一連のフェニルエーテルが提供され、次いで、ピラゾール環のｔｅｒｔ‐ブチル基が適当な条件下で除去され、式Ｉに記載の（８）が得られる。

ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンザチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール等の、本発明の非ピラゾロイソキノリン系化合物（全て、例えば、Ｙが＝Ｃ（Ｒ^８）―である式Ｉに記載の化合物）に対応する合成は、本明細書の記載からの類推あるいは本明細書の記載から独立して、当業者により理解される。

以下の実施例は、前記の本発明を使用する方法をさらに詳述し、さらに、本発明の様々な態様を実施するために最も良好と考えられる方式を記載するために役立つ。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するために役立つものでは決してなく、むしろ、詳述の目的のために示されていることが理解される。本願明細書に記載のすべての参照文献は、そのまま、参照として本願明細書に援用される。

実施例１
４‐［８‐（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩
［３‐（メチルオキシ）フェニル］アセトニトリル（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びフェニル酢酸エチル（２．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した混合物に、ナトリウムエトキシド溶液（２１％、１０．２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、氷‐水の混合物（５０ｍＬ）中に注いだ。水性混合物をジクロロメタンで洗浄し（３×２０ｍＬ）、ｐＨ１の酸性にした。酸性化した混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。ひとまとめにした抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮することにより、２‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］‐３‐オキソ‐４‐フェニルブタンニトリルを、褐色の油状物として得た（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率３８％）、ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１７Ｈ_１５ＮＯ_２として）２６６（ＭＨ^＋）。

２‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］‐３‐オキソ‐４‐フェニルブタンニトリル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、無水ヒドラジン（９８％、１４μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却後、濃縮し、残渣を減圧下１時間乾燥した。この残渣に４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。その後反応混合物を濃縮後、１０ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣで精製した（島津製作所製ＬＣ‐８Ａ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ製 Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３０ｍｍ×ｌ００ｍｍカラム、溶離液：アセトニトリル‐水‐トリフルオロ酢酸）。濃縮後、純粋なフラクションを凍結乾燥することにより、４‐［８‐（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３４％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．９７‐７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５０‐７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３０‐７．２５（ｍ，６Ｈ），７．０６‐７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９５‐６．９３（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２として）３８２（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

４‐（７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐｛［４‐（メチルオキシ）フェニル］メチル｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．６６‐７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６‐７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１６‐７．１４（ｄ，２Ｈ），６．８６‐６．８４（ｄ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４として）４４２（ＭＨ^＋）。

４‐｛７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐［（２‐メチルフェニル）メチル］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．６１‐７．５９（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２８‐７．２６（ｄ，２Ｈ），７．１７‐７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９６‐６．９４（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４として）４４２（ＭＨ^＋）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３として）４２６（ＭＨ^＋）。

４‐｛７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐［（３‐メチルフェニル）メチル］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．８０（ｂ，１Ｈ），７．５８‐７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８‐７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６‐７．００（ｍ，２Ｈ），６．９６‐６．９２（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３として）４２６（ＭＨ^＋）。

２‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐６‐フルオロフェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．７８（ｂ，１Ｈ），７．４０‐７．１８（ｍ，７Ｈ），７．００‐６．９０（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３Ｆとして）４３０（ＭＨ^＋）。

３‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐４‐ニトロフェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：１１．０５（ｂ，１Ｈ），８．１２‐８．１０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４３‐７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２０‐７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０‐６．９５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_５として）４５７（ＭＨ^＋）。

４‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］安息香酸トリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．１６‐８．１３（ｄ，２Ｈ）７．８７‐７．８４（ｄ，２Ｈ），７．３６‐７．１８（ｍ，７Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４として）４４０（ＭＨ^＋）。

４‐［１‐｛［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐メタノール）：７．６６‐７．６４（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０８‐７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９２‐６．９１（ｄ，１Ｈ），６．９０‐６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７６‐６．７５（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５として）４７２（ＭＨ^＋）。

４‐（７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐｛［３‐（メチルオキシ）フェニル］メチル｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．８０（ｂ，１Ｈ）７．５６‐７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９‐７．１５（ｔ，１Ｈ），６．９４‐６．９２（ｄ，２Ｈ），６．８６‐（ｓ，１Ｈ），６．８０‐６．７８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４として）４４２（ＭＨ^＋）。

７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐５‐ピリジン‐４‐イル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリントリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．８６‐８．８４（ｄ，２Ｈ），７．９２‐７．９０（ｄ，２Ｈ），７．３２‐７．２０（ｍ，７Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２として）３９７（ＭＨ^＋）。

４‐［６，７，８‐トリス（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．４２‐７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３４‐７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９５‐６．９３（ｄ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４として）４４２（ＭＨ^＋）。

４‐［７‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．９１（ｂ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０‐７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２‐７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９０‐６．８８（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２として）３９６（ＭＨ^＋）。

４‐［６，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．３０‐７．１９（ｍ，６Ｈ），６．９０‐６．８５（ｍ，２Ｈ），６０７９‐６．７７（ｄ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３として）４１２（ＭＨ^＋）。

４‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］ベンゼン‐１，２‐ジオール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１３．４６（ｂｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２ｌＮ_３Ｏ_４として）４２８（ＭＨ^＋）。

４‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｔ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２７Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２として）４３９（ＭＨ^＋）。

５‐（４‐フルオロフェニル）‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_２Ｆとして）４１４（ＭＨ^＋）。

５‐（４‐ニトロフェニル）‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．４３（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_４として）４４１（ＭＨ^＋）。

３‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，７Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３として）４１１（ＭＨ^＋）。

５‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，ＳＨ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４として）４３９（ＭＨ^＋）。

４‐｛７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐［（４‐メチルフェニル）メチル］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．８１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３として）４２５（ＭＨ^＋）。

４‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（１‐フェニルエチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．６３‐７．６１（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８‐７．２０（ｍ，６Ｈ），５．０９‐５．０６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．９８‐１．９６（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３として）４２６（ＭＨ^＋）。

実施例２
４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩
３，４‐ジメトキシフェニルアセトニトリル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１．３７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した混合物にナトリウムエトキシド溶液（２１重量％、８．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、氷‐水の混合物（５０ｍＬ）中に注いだ。この水性混合物をジクロロメタンで洗浄し（３×２０ｍＬ）、水層をｐＨ１の酸性にした。水層を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。ひとまとめにした酢酸エチル抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮すると、２‐［３，４‐ビスメチルオキシ）フェニル］‐３‐オキソブタンニトリルが褐色の固体として得られた（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１２Ｈ_３３ＮＯ_３として）２２０（ＭＨ^＋）。

２‐［３，４‐ビスメチルオキシ）フェニル］‐３‐オキソブタンニトリル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、無水ヒドラジン（９８％、１８μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却後濃縮し、減圧下で１時間乾燥すると、油状の残渣が得られた。この混合物に、４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（８４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。その後反応混合物を濃縮し、１０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣで精製した（島津製作所製ＬＣ‐８Ａ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ製 Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３０ｍｍ×ｌ００ｍｍカラム、溶離液：アセトニトリル‐水‐トリフルオロ酢酸）。濃縮後、純粋なフラクションを凍結乾燥することにより、４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率２６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．００（ｂ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０‐７．６８（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０１‐６．９８（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３として）３３６（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

４‐［１‐メチル‐６，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．５２（ｂ，１Ｈ），７．２６‐７．２１（ｍ，３Ｈ），６．８０‐６．７８（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３として）３３６（ＭＨ^＋）。

４‐［１‐メチル‐７，８，９‐トリス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．５６‐７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８０‐６．７８（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４として）３６６（ＭＨ^＋）。

２‐メチル‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．９０（ｂ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂ，２Ｈ），７．４５‐４３（ｄ，１Ｈ），７．０５‐６．９５（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３として）３５０（ＭＨ^＋）。

４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐２‐（メチルオキシ）フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３０‐７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２０‐７．１８（ｄ，ｄ，１Ｈ），６．９８‐６．９６（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４として）３６６（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．６５（ｂ，１Ｈ），７．７１‐７．７０（ｄ，ｌＨ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７‐７．５３（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１８‐７．１６（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３Ｃｌとして）３７０（ＭＨ^＋）。

２‐フルオロ‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．２５（ｂ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５‐７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１‐７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１７‐７．１２（ｄ，ｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３Ｆとして）３５４（ＭＨ^＋）。

４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐２‐ニトロフェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．４２（ｂ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８‐７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３３‐７．３１（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_５として）３８１（ＭＨ^＋）。

２‐ブロモ‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．７２（ｂ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１‐７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１４‐７．１２（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３Ｂｒとして）４１４（ＭＨ^＋）。

４‐［１‐メチル‐６，７，８‐トリス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４として）３６６（ＭＨ^＋）。

４‐［１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．０３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２として）３０６（ＭＨ^＋）。

５‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：１３．３２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_２Ｆとして）３３８（ＭＨ^＋）。

２，６‐ジメチル‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３として）３６４（ＭＨ^＋）。

５‐［４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：１３．４０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２Ｆ_４として）４０６（ＭＨ^＋）。

５‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：１３．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２ＣｌＦとして）３７２（ＭＨ^＋）。

５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：１３．３６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２Ｆ_２として）３５６（ＭＨ^＋）。

１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐５‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：１３．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_２Ｆ_３として）３８８（ＭＨ^＋）。

５‐（４‐フルオロ‐３‐メチルフェニル）‐１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_２Ｆとして）３５２（ＭＨ^＋）。

５‐（３‐ブロモ‐４‐フルオロフェニル）‐１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：１３．３６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２ＢｒＦとして）４１６，４１８（ＭＨ^＋）。

２‐（エチルオキシ）‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ‐ｄ_４）：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．２／８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４として）３８０（ＭＨ^＋）。

４‐［１，９‐ジメチル‐８‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１３．４６（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２として）３２０（ＭＨ^＋）。

４‐［６‐ブロモ‐１，７‐ジメチル‐８‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．６３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_２Ｂｒとして）３９８（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（１‐メチル‐７‐（１‐メチルエチル）‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１３．３１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｑ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_３Ｃｌとして）４２６（ＭＨ^＋）。

４‐［１‐メチル‐８，９‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５２‐７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．９９‐６．９５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３として）３３６（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［１‐メチル‐８，９‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＮ_３Ｏ_３として）３７０（ＭＨ^＋）。

２‐フルオロ‐４‐［１‐メチル‐８，９‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６ＦＮ_３Ｏ_３として）３５４（ＭＨ^＋）。

２‐メチル‐４‐［１‐メチル‐８，９‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５４‐７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３として）３５０（ＭＨ^＋）。

２‐ブロモ‐４‐［１‐メチル‐８，９‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６ＢｒＮ_３Ｏ_３として）４１４，４１６（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［１‐メチル‐６，７，８‐トリス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ１３．３０（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_４として）４００（ＭＨ^＋）。

４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］ベンゾニトリル：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．０２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２として）３４５．１（ＭＨ^＋）。

Ｎ’‐ヒドロキシ‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］ベンゼンカルボキシミドアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１１．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，４Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_３として）３７８．２（ＭＨ^＋）。

２‐ヒドロキシ‐５‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］安息香酸：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_５として）３８０．２（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（１‐メチル‐３Ｈ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１２ＣｌＮ_３Ｏ_３として）３５４．２（ＭＨ^＋）

２‐クロロ‐４‐（１，７‐ジメチル‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３として）４００．２（ＭＨ^＋）。

１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐５‐（３‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５‐７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２として）３３４（ＭＨ^＋）。

５‐（３‐ブロモフェニル）‐１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：δ１３．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６ＢｒＮ_３Ｏ_２として）３９８（ＭＨ^＋）。

４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐２‐（１‐メチルエチル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：δ９．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｈ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３として）３７８（ＭＨ^＋）。

２‐エチル‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：δ９．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３として）３６４（ＭＨ^＋）。

５‐ヒドロキシ‐２‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐４Ｈ‐ピラン‐４‐オン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_５として）３５４（ＭＨ^＋）。

２‐［（ジフルオロメチル）オキシ］‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１３．２７（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５３‐６．９８（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４として）４０２（ＭＨ^＋）。

５‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］ピリジン‐２‐オール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１３．２８（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３として）３３７（ＭＨ^＋）。

２，５‐ジメチル‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３として）３６４（ＭＨ^＋）。

２，３‐ジクロロ‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１１．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１５Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_３として）４０４（ＭＨ^＋）。

２，５‐ジクロロ‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１５Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３として）４０４（ＭＨ^＋）。

２，３‐ジメチル‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３として）３６４（ＭＨ^＋）。

３‐クロロ‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＮ_３Ｏ_３として）３７０（ＭＨ^＋）。

３‐フルオロ‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６ＦＮ_３Ｏ_３として）３５４（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐５‐フルオロ‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１１．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_３として）３８８（ＭＨ^＋）。

２‐ブロモ‐５‐フルオロ‐４‐［１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１３．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１５ＢｒＦＮ_３Ｏ_３として）４３２（ＭＨ^＋）。

４‐［１，７‐ジメチル‐８‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２として）３２０（ＭＨ^＋）。

４‐［９‐クロロ‐１，７‐ジメチル‐８‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_２Ｃｌとして）３５４（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［１，７‐ジメチル‐８‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_２Ｃｌとして）３５４（ＭＨ^＋）。

２‐ブロモ‐４‐［１，７‐ジメチル‐８‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_２Ｂｒとして）４００（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［９‐エチル‐１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｑ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_２Ｃｌとして）３６８（ＭＨ^＋）。

５‐（３‐クロロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐８‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐６‐オール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_３ＣｌＦとして）３７５（ＭＨ^＋）。

４‐［１‐メチル‐６，７，８‐トリス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４として）３６６（ＭＨ^＋）。

４‐［１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．０３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２として）３０６（ＭＨ^＋）。

４‐［７‐クロロ‐９‐フルオロ‐１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_２ＦＣｌとして）３５８（ＭＨ^＋）。

１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．８０（ｂ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１６Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_２として）３１０（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［６‐クロロ‐１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．４０（ｂ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９‐７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１６‐７．１５（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）；；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１５Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３として）４５９（ＭＨ^＋）。

５‐［３‐クロロ‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１‐メチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５‐７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３６‐７．３４（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_３として）３８４（ＭＨ^＋）。

実施例３
４‐［１‐エチル７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩
［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］アセトニトリル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸エチル（１．６１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）中に溶解した混合物にナトリウムエトキシド溶液（２１％、８．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、氷‐水の混合物（５０ｍＬ）中に注いだ。水性混合物をジクロロメタンで洗浄し（３×２０ｍＬ）、ｐＨ１の酸性にした。酸性化した混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。ひとまとめにした抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮することにより、２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐３‐オキソペンタンニトリルを、褐色の油状物として得た（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１３Ｈ_１５ＮＯ_３として）２３４（ＭＨ^＋）。

２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐３‐オキソペンタンニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、無水ヒドラジン（９８％、１６μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却後、濃縮し、残渣を減圧下１時間乾燥した。この残渣に４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（７９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。その後反応混合物を濃縮後、１０ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣで精製した（島津製作所製ＬＣ‐８Ａ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ製 Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３０ｍｍ×１００ｍｍカラム、溶離液：アセトニトリル‐水‐トリフルオロ酢酸）。濃縮後、純粋なフラクションを凍結乾燥することにより、４‐［１‐エチル‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２８％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１‐７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０１‐６．９８（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２６‐３．２１（ｑ，２Ｈ），１．４４‐１．４０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３として）３４９（ＭＨ^＋）。

実施例４
４‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（トリフルオロメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩
［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］アセトニトリル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸エチル（１．７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した混合物にナトリウムエトキシド溶液（２１％、８．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、氷‐水の混合物（５０ｍＬ）中に注いだ。水性混合物をジクロロメタンで洗浄し（３×２０ｍＬ）、ｐＨ１の酸性にした。酸性化した混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。ひとまとめにした抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮することにより、２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐４，４，４‐トリフルオロ‐３‐オキソブタンニトリルを褐色の油状物として得た（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率３０％）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１２Ｈ_１０Ｆ_３ＮＯ_３として）２７４（ＭＨ^＋）。

２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐４，４，４‐トリフルオロ‐３‐オキソブタンニトリル（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）、及び無水ヒドラジン（９８％、１２μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた混合物を３時間加熱還流した。混合物を冷却し濃縮後、残渣を固体の炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水及び食塩水（各５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮後、残渣を減圧下で乾燥すると油状の残渣が得られた。この残渣に、４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。その後混合物を濃縮後、１０ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した（島津製作所製ＬＣ‐８Ａ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ製 Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３０ｍｍ×１００ｍｍカラム、溶離液：アセトニトリル‐水‐トリフルオロ酢酸）。濃縮後純粋なフラクションを凍結乾燥すると、４‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐（トリフルオロメチル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３０％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．６３‐７．６１（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９９‐６．９７（ｄ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_３Ｆ_３として）３４０（ＭＨ^＋）。

実施例５
４‐［１‐（１‐メチルエチル）‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩
［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］アセトニトリル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び２‐メチルプロパン酸エチル（１．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した混合物にナトリウムエトキシド溶液（２１％、８．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、氷‐水の混合物（５０ｍＬ）中に注いだ。水性混合物をジクロロメタンで洗浄し（３×２０ｍＬ）、ｐＨ１の酸性にした。酸性化した混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。ひとまとめにした抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮することにより、２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐４‐メチル‐３‐オキソペンタンニトリルを褐色油状物として得た（０．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１４Ｈ_１７ＮＯ_３として）２４８（ＭＨ^＋）。

２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐４‐メチル‐３‐オキソペンタンニトリル（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、無水ヒドラジン（９８％、１６μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却後濃縮し、残渣を減圧下１時間乾燥した。この残渣に、４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。その後反応混合物を濃縮後、１０ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した（島津製作所製ＬＣ‐８Ａ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ製 Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３０ｍｍ×１００ｍｍカラム、溶離液：アセトニトリル‐水‐トリフルオロ酢酸）。濃縮後純粋なフラクションを凍結乾燥すると、４‐［１‐（１‐メチルエチル）‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３３％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．６２‐７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９８‐６．９６（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７７‐３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．４９‐１．４６（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３として）３６３（ＭＨ^＋）。

実施例６
４‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩
［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］アセトニトリル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した混合物に、ナトリウムエトキシド溶液（２１％、８．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、氷‐水の混合物（５０ｍＬ）中に注いだ。水性混合物をジクロロメタンで洗浄し（３×２０ｍＬ）、ｐＨ１の酸性にした。酸性化した混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。ひとまとめにした抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮することにより、２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐３‐オキソプロピオニトリルを褐色の油状物として得た（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ_３として）２０６（ＭＨ^＋）。

２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐３‐オキソプロピオニトリル（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、無水ヒドラジン（９８％、１９μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却後濃縮し、残渣を減圧下１時間乾燥した。この残渣に、４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（８９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。その後反応混合物を濃縮後、１０ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した（島津製作所製ＬＣ‐８Ａ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ製 Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３０ｍｍ×１００ｍｍカラム、溶離液：アセトニトリル‐水‐トリフルオロ酢酸）。濃縮後純粋なフラクションを凍結乾燥すると、４‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３１％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６２‐７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９８‐６．９６（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３として）３２２（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

４‐［６，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７‐７．２５（ｄ，２Ｈ），６．８０‐６．７８（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３として）３２２（ＭＨ）。

４‐［６，７，８‐トリス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３２‐７．３０（ｄ，２Ｈ），６．８２‐６．８０（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４として）３５２（ＭＨ^＋）。

実施例７
１‐｛［５‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐１‐イル］メチル｝ピロリジン‐２‐オン
［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］アセトニトリル（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）酢酸メチル（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した混合物にナトリウムエトキシド溶液（２１％、４．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、氷‐水の混合物（５０ｍＬ）中に注いだ。水性混合物をジクロロメタンで洗浄し（３×２０ｍＬ）、ｐＨ１の酸性にした。酸性化した混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。ひとまとめにした抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮することにより、２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐３‐オキソ‐４‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）ブタンニトリルを褐色の油状物として得た（０．４３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４として）３０３（ＭＨ^＋）。

２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐３‐オキソ‐４‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）ブタンニトリル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、無水ヒドラジン（９８％、２６μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却後濃縮し、残渣を減圧下１時間乾燥した。この残渣に、４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（１２１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。その後反応混合物を濃縮後１０ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した（島津製作所製ＬＣ‐８Ａ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ製 Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３０ｍｍ×１００ｍｍカラム、溶離液：アセトニトリル‐水‐トリフルオロ酢酸）。濃縮後純粋なフラクションを凍結乾燥すると、５‐｛［５‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐７，８‐ビス（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐１‐イル］メチル｝ピロリジン‐２‐オントリフルオロ酢酸塩（６５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，収率１８％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．８０（ｂ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６‐７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９４‐６．９２（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４１‐３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１８‐３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３６‐２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８８‐１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４として）４１９（ＭＨ^＋）。

実施例８
４‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐ピペリジン‐４‐イル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール塩酸塩
［３，４‐ビス（メチロクス）フェニル］アセトニトリル（３．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン‐ＤＭＦ（４：１、５０ｍＬ）中に溶解した溶液を氷冷し、鉱油に分散させた６０％水素化ナトリウム（０．９７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した後、ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸１‐（１，１‐ジメチルエチル）４‐エチル（５．１５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。過剰の水素化ナトリウムは、メタノールを加えてクエンチした。混合物を、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離後廃棄した。水層を、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ２の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン‐アセトン４：１）、４‐［［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］（シアノ）アセチル］ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチルを得た（６．４ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５として）４１１．１（ＭＮａ^＋），３３２．２（Ｍ‐ｔＢｕ^＋）。

４‐［［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］（シアノ）アセチル］ピペリジン１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン二塩酸塩（０．７２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解した混合物を７０℃に加熱し１８時間撹拌した。室温まで放冷後溶媒を留去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、１０％クエン酸水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮すると４‐｛５‐アミノ‐４‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル｝ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチルが得られた（２．１ｇ、９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７５（２ｓ，６Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４として）４０３．２（ＭＨ^＋）。

４‐｛５‐アミノ‐４‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル｝ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（０．３９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を７２℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ‐０．１％ＴＦＡ）で精製し、４‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐ピペリジン‐４‐イル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩（０．２４ｇ、６１％）を得た。５３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐ピペリジン‐４‐イル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノールトリフルオロ酢酸塩をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ポリマーに結合したＨｕｎｉｇ塩基（アルゴノートテクノロジー社、ＰＳ‐ＤＩＥＡ、３．４４ｍｍｏｌ／ｇ）で３０分間処理し、ｐＨを７に調整した。樹脂をろ去し、ろ液を蒸発乾固した。残渣を塩酸（４Ｍ １，４‐ジオキサン溶液、３．０ｍＬ）で処理した。沈殿した固体をろ過により集め、４‐［７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐ピペリジン‐４‐イル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール塩酸塩を得た（４２ｍｇ、８９％）。^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），４．００，３．６８（２ｓ，２×３Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３として）４０５．１（ＭＨ^＋）。

実施例９
４‐（７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール
氷冷したベンゾイル‐グリシンエチルエステル（５．５０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２．５４ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を加え、二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（７．２０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解した。有機層を、水、１０％クエン酸水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン‐酢酸エチル９：１）、Ｎ‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝‐Ｎ‐（フェニルメチル）グリシンエチルエステルを得た（７．６ｇ、８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５１，４．５５（２ｓ，２Ｈ），４．１６（２ｄｄ，４Ｈ），３．９１，３．７８（２ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２５（２ｔ，３Ｈ），ＧＣ ＭＳ（Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_４として）１９２（Ｍ‐Ｂｏｃ^＋），２３７（Ｍ‐ｔＢｕ^＋）。

｛３‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐３‐シアノ‐２‐オキシプロピル｝（フェニルメチル）カルバミン酸１，１‐ジメチルエチルは、［３，４‐ビス（メチロクス）フェニル］アセトニトリル（２．７２ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）、及びＮ‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝‐Ｎ‐（フェニルメチル）グリシンエチルエステル（４．５０ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）より、実施例８と同様の方法により調製した（６．２ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_２Ｏとして）４４７．３（ＭＮａ^＋），３２５．３（Ｍ‐Ｂｏｃ^＋）。

｛３‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐３‐シアノ‐２‐オキシプロピル｝（フェニルメチル）カルバミン酸１，１‐ジメチルエチル（０．５１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホノヒドラジン（０．２１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した混合物を、７０℃で１８時間加熱した。溶媒を留去し、キシレン（１０ｍＬ）で置き換えた。反応混合物をさらに１２０℃でさらに１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン‐アセトン４：１）、｛［（５‐アミノ‐４‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル］メチル｝（フェニルメチル）カルバミン酸１，１‐ジメチルエチルを得た（０．１５ｇ、２１％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_６Ｓとして）６０１．３（ＭＮａ^＋），５７９．３（ＭＨ^＋），５２３．２（Ｍ‐ｔＢｕ^＋）。

｛［（５‐アミノ‐４‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル］メチル｝（フェニルメチル）カルバミン酸１，１‐ジメチルエチル（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０３２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を７２℃で１８時間加熱した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ‐０．１％ＴＦＡ）、４‐（７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノールを得た（０．０６２ｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３として）４４１．３（ＭＨ^＋）。

実施例１０
４‐（１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール
α‐アセチルアセトニトリル（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン二塩酸塩（１．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱後室温まで冷却した。揮発成分を減圧下留去した。粗生成物の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（グラジエント：５％メタノール‐ＣＨ_２Ｃｌ_２〜１０％メタノール‐ＣＨ_２Ｃｌ_２）、１．９２ｇの３‐メチル‐４‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミンを得た（１１．１ｍｍｏｌ、収率８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４‐７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７‐７．２３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_３として）１７４（ＭＨ^＋）。

３‐メチル‐４‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（１７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。生成物を、有機層からＮａＯＨ水溶液により抽出した。有機層を廃棄し、水層を注意深く濃塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下濃縮した。粗生成物の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル）、４１．２ｍｇの４‐（１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノールを得た（０．１５ｍｍｏｌ、収率１５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ１３．４２（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_３Ｏとして）２７６（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

２‐クロロ‐４‐（１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ１３．５３（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１７Ｈ_１２ＣｌＮ_３Ｏとして）３１０（ＭＨ^＋）。

２‐ブロモ‐４‐（１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ１３．４８（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５７‐７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１７Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏとして）３５４，３５６（ＭＨ^＋）。

実施例１１
４‐｛７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐［（メチルオキシ）メチル］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝‐２‐クロロフェノール塩酸塩
［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］アセトニトリル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び（メチルオキシ）酢酸エチル（１．６５ｇ、１４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した混合物にナトリウムエトキシド溶液（２１％、８．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、氷‐水の混合物（５０ｍＬ）中に注いだ。水性混合物をジクロロメタンで洗浄し（３×２０ｍＬ）、ｐＨ１の酸性にした。酸性化した混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。ひとまとめにした抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮することにより、２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐４‐（メチルオキシ）‐３‐オキソブタンニトリルを褐色の油状物として得た（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１３Ｈ_１５ＮＯ_４として）２５０（ＭＨ^＋）。

２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐４‐（メチルオキシ）‐３‐オキソブタンニトリル（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にヒドラジン二塩酸塩（１０１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。ひとまとめにした抽出液を、水及び食塩水で洗浄し（各３０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮すると油状の残渣が得られた。この残渣に、３‐クロロ‐４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（１８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮後、１０ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣで精製した（島津製作所製ＬＣ‐８Ａ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ製 Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３０ｍｍ×１００ｍｍカラム、溶離液：アセトニトリル‐水‐トリフルオロ酢酸バッファー）。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、黄色の粉末が得られた。固体を、４ｍＬの１：１メタノール：４Ｎ塩酸ジオキサン溶液に溶解し、蒸発乾固（３回繰り返した）すると、４‐｛７，８‐ビス（メチルオキシ）‐１‐［（メチルオキシ）メチル］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝‐２‐クロロフェノール塩酸塩が得られた（１０１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率２９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．６４（ｂ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５８‐７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１７‐７．１５（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_４として）４００（ＭＨ^＋）。

実施例１２
４‐（１‐メチル‐３Ｈ‐ベンゾ［ｅ］インダゾール‐５‐イル）フェノール
０．６２５ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）の４‐ブロモナフタレン‐２‐オールのジクロロエタン（２．５ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（０．５６１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アセチル（０．２０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間還流し、５０ｍＬの氷冷した１Ｍ塩酸に注いだ。この溶液をジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３：１ヘキサン／酢酸エチル）により０．６１９ｇ（８３％）の１‐（４‐ブロモ‐２‐ヒドロキシナフタレン‐１‐イル）エタノンを、薄いピンクの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１３．２２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ），ｆｏｒＣ_１２Ｈ_９Ｏ_２Ｂｒとして）２６５（ＭＨ^＋），２６７（Ｍ＋２）。

１‐（４‐ブロモ‐２‐ヒドロキシナフタレン‐１‐イル）エタノン（０．２５５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、（４‐ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．１４０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５６ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）水溶液（９．７ｍＬ）をジオキサン（３２．０ｍＬ）に溶解した混合物を窒素置換し、密封して油浴中１００℃で２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、２００ｍＬの１０％メタノール‐酢酸エチル溶液と１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配させた。層を分離し、水層を抽出した（１０％メタノール‐酢酸エチル溶液、２×５０ｍＬ）。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５：１ヘキサン／酢酸エチル）により、０．２２３ｇ（８３％）の１‐［２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐ヒドロキシフェニル）ナフタレン‐１‐イル］エタノンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｔ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１４Ｏ_３として）２７９（ＭＨ^＋）。

１‐［２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐ヒドロキシフェニル）ナフタレン‐１‐イル］エタノン（０．２２３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及び３５％水性ヒドラジン（０．７２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）のジエチレングリコール（２．７ｍＬ）溶液を還流冷却管を用いて、１７０℃の油浴中で１２時間加熱後、９５％の変換の完了が観測されるまで、１９０℃で２時間加熱した。粗生成物溶液を直接分取逆相ＨＰＬＣで精製し（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ溶離液）、０．１３２ｇ（収率６０％）の４‐（１‐メチル‐３Ｈ‐ベンゾ［ｅ］インダゾール‐５‐イル）フェノールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１４Ｏ_３として）２７５（ＭＨ^＋）。

実施例１３
４‐｛１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐７‐［（ピペリジン‐４‐イルメチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール
４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニルアセトニトリル（１．０１ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．２８ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで４‐｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（２．００ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１４時間撹拌し、その後減圧下濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分配させた。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。ひとまとめにした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下濃縮すると、半固形物が得られ、これをろ過により回収し、ヘキサン／エーテル中で粉砕すると、４‐（｛［４‐（シアノメチル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチルが、淡褐色の固体として得られた（１．７２ｇ，４．７８ｍｍｏｌ，収率７７％）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．８４‐６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８２‐６．８１（ｍ，１Ｈ），４．２８‐４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．８１‐２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１０‐１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９‐１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｑｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）３８３（ＭＮａ^＋）。

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させたＮａＨ（６０重量％、油中への分散物；０．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に、４‐（｛［４‐（シアノメチル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸（１．７３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）１，１‐ジメチルエチル及び無水酢酸エチル（０．５５９ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、４ＮＨＣｌジオキサン溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で酸性にし、減圧下濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下濃縮すると、赤い油状物が得られ、これをエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（０．１８５ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）で１時間還流処理した。混合物を減圧下濃縮し、減圧乾燥すると、４‐（｛［４‐（５‐アミノ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチルが、赤色の泡状物として得られた（２．００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２２Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４として）４１７（ＭＨ^＋），４３９（ＭＮａ^＋）。

４‐（｛［４‐（５‐アミノ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、７５℃で１５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＤＭＦで希釈し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮後凍結乾燥し、４‐｛１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐７‐［（ピペリジン‐４‐イルメチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノールトリフルオロ酢酸水素塩（２６．２ｍｇ、収率２０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．６４‐８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２８‐８．１８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７‐７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９５‐６．９１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），３．３１（ｄ，２Ｈ），２．９２（ｑ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．１６‐２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，２Ｈ），１．５３‐１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３として）４１９（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

４‐｛１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐７‐［（２‐モルホリン‐４‐イルエチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１３．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），４．０８‐４．０２（ｍ，５Ｈ），３．５６‐３．５０（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．４６‐２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４として）４３５（ＭＨ^＋）。

４‐［７‐（エチルオキシ）‐１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５‐７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０‐７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７８‐６．７４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．８３．００（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．４５‐１．４１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３として）３５０（ＭＨ^＋）。

４‐｛１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐７‐［（２‐モルホリン‐４‐イルエチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１３．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），４．０８‐４．０２（ｍ，５Ｈ），３．５６‐３．５０（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．４６‐２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４として）４３５（ＭＨ^＋）。

実施例１４
４‐（１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩
３‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ安息香酸メチル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び４‐｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（３．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、得られた水性混合物を、エーテル、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をひとまとめにして、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下濃縮した。粗生成物の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（７０％ヘキサン、３０％酢酸エチル）、３．５４ｇの４‐［（｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝オキシ）メチル］ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（９．３ｍｍｏｌ、収率８５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６９‐７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９１‐３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３１‐１．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_２９ＮＯ_６として）４０２（ＭＮａ^＋）。

４‐［（｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝オキシ）メチル］ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（３．３４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷浴で冷却した。ＬＡＨのＴＨＦ溶液（１Ｍ、８．８ｍｍｏｌ、８．８ｍＬ）をシリンジで加え、反応容器を氷浴から取り除き、反応混合物を室温まで昇温させた。室温で２時間経過後、反応を、水（０．３３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（水溶液）（０．３３ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を順次注意深く加えることによりクエンチした。クエンチの間に、白色の沈殿が生成した。固体をセライトを通してろ過することにより除去し、エーテルで洗浄した。ひとまとめにした有機層を希塩酸で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮すると、１．８８ｇの４‐（｛［５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチルが得られた（５．４ｍｍｏｌ、収率６１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．９３‐６．８５（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ）。

４‐（｛［５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（１．８８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．８４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで昇温させると、白色の沈殿が生じた。２．５時間後、溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、次いで酢酸エチルで２回抽出した。有機層をひとまとめにし硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後乾燥すると、黄色の油状物が得られた。油状物にＤＭＦ（１０ｍＬ）及びシアン化カリウム（７０３ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。その後水を加え、水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をひとまとめにし、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると（６０％ヘキサン、４０％酢酸エチル）、８００ｍｇの４‐（｛［５‐（シアノメチル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチルが得られた（２．２ｍｍｏｌ、収率４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．８９‐６．８１（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８６‐３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．１０‐２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３１‐１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として）３８３（ＭＮａ^＋）。

４‐（｛［５‐（シアノメチル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、鉱油中への分散物、１７６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸エチル（２５８μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を塩酸（４Ｎジオキサン溶液、１ｍＬ）で中和した。溶媒を除去し、残渣を希塩酸で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をひとまとめにし、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮すると、褐色の油状物が得られた。褐色の油状物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン（１０８μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液を９０℃で３時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると（５％メタノール‐ジクロロメタン）、６８２ｍｇの４‐（｛［５‐（５‐アミノ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐２‐（メチルオキシ）‐フェニル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチルが黄色の油状物として得られた（１．７ｍｍｏｌ、収率７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．９５‐６．８６（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），３．０８‐２．７８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３０‐１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２２Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４として）４１７（ＭＨ^＋）。

４‐（｛［５‐（５‐アミノ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐２‐（メチルオキシ）‐フェニル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（５２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（２３２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を、開放した反応容器中７０℃で加熱した。７０℃で２２時間撹拌後、揮発性成分を減圧下留去した。オレンジ色の油状の残渣に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）及びギ酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を９５℃で１７時間加熱し、その後室温まで冷却した。溶媒を減圧下留去した。引き続き残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（１６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ‐ｔ‐ブチル（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した（９０％ＣＨＣｌ_３：９．２％メタノール：０．８％飽和水酸化アンモニウム）。目的物を含むフラクションを濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣでさらに精製した。純粋なフラクションを濃縮すると、３２．０ｍｇの４‐｛１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェニル炭酸１，１‐ジメチルエチルトリフルオロ酢酸塩（０．０６ｍｍｏｌ、収率５％）が得られた。

４‐｛１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェニル炭酸トリフルオロ酢酸塩１，１‐ジメチルエチル（３２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液中に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。その後反応混合物を減圧下濃縮した。得られた混合物を水に溶解し、凍結させ、凍結乾燥した。４‐（１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩を固体として単離した（１３．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率５７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ９．７１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０４‐２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８２‐２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．６７‐１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３として）４３３（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

４‐｛１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐［（ピペリジン‐４‐イルメチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３１‐８．２９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７‐７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９５‐６．９０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ），２．９６（ｑ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２５‐２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，２Ｈ），１．６０‐１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３として）４１９（ＭＨ^＋）。

４‐［８‐｛［（１‐アセチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐２‐クロロフェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ１３．２３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｂｒ，ｔ，２Ｈ），１．３４‐１．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_４として）４９７（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［１‐メチル‐８‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_３として）３９８（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐［（２‐メチルプロピル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３として）４１２（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐［（２，２，２‐トリフルオロエチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_３Ｃｌとして）４３８（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），３．１３（ｔｒ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２２（ｄ，２Ｈ），１．８４（ｑ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３Ｃｌとして）４６８（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［１‐メチル‐８‐（｛［１‐（１‐メチルエチル）ピペリジン‐４‐イル］メチル｝オキシ）‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５８‐３．５５（ｍ；３Ｈ），３．１６（ｔｒ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２５（ｄ，２Ｈ），１．８９（ｑ，２Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３Ｃｌとして）４９６（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐｛［（１‐エチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．２１（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｔｒ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２３（ｄ，２Ｈ），１．８４（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｔｒ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３Ｃｌとして）４８２（ＭＨ^＋）。

４‐［８‐（エチルオキシ）‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５‐７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０８‐７．０６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３として）３５０（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．６１（ｂ，ｌＨ），７．７０‐７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５５‐７．５３（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１６‐７．１４（ｄ，１Ｈ），４．４３‐４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８０‐３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７２‐３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５０‐３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_４として）４１４（ＭＨ^＋）。

２‐ブロモ‐４‐（１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．８０（ｂ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１‐７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１６‐７．１４（ｄ，１Ｈ），４．４３‐４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２‐３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２０ＢｒＮ_３Ｏ_４として）４５９（ＭＨ^＋）。

３‐フルオロ‐４‐（１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１１．１５（ｂ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４７‐７．４２（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．１４‐７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８５‐６．７８（ｍ，２Ｈ），４．４５‐４．４３（ｍ，２Ｈ），３．８１‐３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_４として）３９８（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐（エチルオキシ）‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．８２（ｂ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５２‐７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１４‐７．１２（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９９‐３．９７（ｑ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．３７‐１．３４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_３として）３８４（ＭＨ^＋）。

２‐ブロモ‐５‐フルオロ‐４‐（１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１１．２２（ｂ，１Ｈ），７．７５‐７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９９‐６．９７（ｓ，１Ｈ），４．４４‐４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８１‐３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_１９ＢｒＦＮ_３Ｏ_４として）４７７（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐［（テトラヒドロフラン‐２‐イルメチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．６６（ｂ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５‐７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１６‐７．１４（ｄ，１Ｈ），４．２４‐４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９３‐３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８‐３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．８７‐１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４‐１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５１‐１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_４として）４４０（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐［（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルメチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．６６（ｂ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５‐７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１６‐７．１４（ｄ，１Ｈ），４．２４‐４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９３‐３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８‐３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．８６‐１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５‐１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５１‐１．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_４として）４５４（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐［（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルメチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．６５（ｂ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７‐７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１８‐７．１５（ｄ，１Ｈ），４．１７‐４．１５（ｄ，２Ｈ），３．９３‐３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７５‐３．６６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂ，１Ｈ），１．７６‐１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４６‐１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_４として）４５４（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐｛［２‐（エチルオキシ）エチル］オキシ｝‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．７６（ｂ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８‐７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１９‐７．１６（ｄ，１Ｈ），４．４２‐４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８５‐３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５９‐３．５５（ｑ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．１７‐１．１４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_４として）４２８（ＭＨ^＋）。

実施例１５
４‐（１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐９‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩
２‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニルアセトニトリル（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に４‐｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱し、室温まで冷却した。水及び酢酸エチルを加え、乳化を減少させるために食塩水を加えた。層を分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をひとまとめにし、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（７０％ヘキサン、３０％酢酸エチル）、１．７７ｇの４‐（｛［２‐（シアノメチル）‐６‐（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（４．９ｍｍｏｌ、収率８１％）が黄色のシロップ状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０３（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３５‐１．２５（ｍ，２Ｈ）。

４‐（｛［２‐（シアノメチル）‐６‐（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（７４２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、鉱油中への分散物、１６５ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、次いで酢酸エチル（１．０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、６時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、得られた混合物を濃塩酸（３４０μＬ）で中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン（１００μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液を９０℃で１．５時間加熱しその後室温まで冷却した。揮発性成分を減圧下留去後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２、５％メタノール）、３９７ｍｇの４‐（｛［２‐（５‐アミノ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐６‐（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル｝ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチルを黄色の固体として得た（０．９５ｍｍｏｌ、収率４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０９（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０８‐０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２２Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４として）４１７（ＭＨ^＋）。

４‐（｛［２‐（５‐アミノ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐６‐（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル｝ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（３９７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（１７４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を７５℃に加熱し１５時間撹拌した。室温まで冷却後、揮発性成分を減圧下留去した。得られた残渣を水：アセトニトリル１：１混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。目的物を含むフラクションを濃縮後凍結乾燥すると、４‐｛１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐９‐［（ピペリジン‐４‐イルメチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノールトリフルオロ酢酸塩（６４．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１３％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．００‐２．９２（ｑ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．５２‐１．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３として）４１９（ＭＨ^＋）。

４‐｛１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐９‐［（ピペリジン‐４‐イルメチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノールトリフルオロ酢酸水素塩（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０μＬ）及びギ酸（１５０μＬ）を加えた。混合物を１１０℃に加熱し、１．５時間撹拌後室温に冷却した。混合物を、水：アセトニトリル１：１混合物で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。目的物を含むフラクションを濃縮後凍結乾燥すると、４‐（ｌ‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐９‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩（１４．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率２３％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ９．９３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．００‐２．９６（ｑ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，３ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．６１‐１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３として）４３３（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

２‐ブロモ‐４‐（１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐９‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ１０．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ），３．４３‐３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２７ＢｒＮ_４Ｏ_３として）５１１，５１３（ＭＨ_＋）。

２‐クロロ‐４‐（１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐９‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ１０．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３‐７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_３として）４６７（ＭＨ^＋）。

４‐［９‐｛［（１‐アセチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐２‐ブロモフェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｔ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｂｒ ｔ，２Ｈ），１．２６‐１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２７ＢｒＮ_４Ｏ_４として）５３９，５４１（ＭＨ^＋），５６１，５６３（ＭＮａ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐９‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１０．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_４として）４１４（ＭＨ^＋）。

２‐ブロモ‐４‐（１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐９‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１０．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２０ＢｒＮ_３Ｏ_４として）４５９（ＭＨ^＋）。

２‐ブロモ‐４‐｛１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐９‐［（２‐モルホリン‐４‐イルエチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_４‐メタノール）：８．１４‐８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５‐７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１９‐７．１７（ｄ，１Ｈ），４．５３‐４．５０（ｔ，２Ｈ），４．２２‐４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ）４．００‐３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６８‐３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９‐３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４８‐３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２５ＢｒＮ_４Ｏ_４として）５１４（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐９‐［（２‐モルホリン‐４‐イルエチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_４‐メタノール）：８．１４‐８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４‐７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５６‐７．５４（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．２２‐７．２０（ｄ，１Ｈ），４．５３‐４．５１（ｔ，２Ｈ），４．２２‐４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．００‐３‐７２（ｍ，３Ｈ），３．６８‐３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９‐３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４８‐３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_４として）４６９（ＭＨ^＋）。

実施例１６
４‐（１‐メチル‐８，９‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール
２，３‐ジヒドロキシ安息香酸メチル（２．１８ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）、２‐ブロモエチルメチルエーテル（４．５０ｇ、３２．４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６．９１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、５％ＬｉＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮すると、２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル粗生成物が褐色の油状物として得られた（３．４９ｇ、収率９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ）。

２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル（２．０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウムの１ＭＴＨＦ溶液（７．０ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（０．２７ｍＬ）をゆっくり加え、次いで１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）、そしてさらに水（０．８１ｍＬ）を加えた。混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ひとまとめにしたろ液を濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーにより（１：１ヘキサン／酢酸エチル）、（２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（１．１３ｇ、収率６３％）が無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ）。

（２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（１．１２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４９ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、塩化チオニル（０．７８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。溶液を０℃で１５分、その後室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え、溶液を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮すると、１‐（クロロメチル）‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）‐エチル］オキシ｝ベンゼンの粗生成物が黄色の油状物として得られた（１．１５ｇ、収率９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。

１‐（クロロメチル）‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンゼン（１．１５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及びシアン化カリウム（０．８２ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した混合物を、７０℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、５％ＬｉＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）、及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）により、（２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アセトニトリルが無色の油状物として得られた（０．９４ｇ、収率８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。

（２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アセトニトリル（０．９３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．４２ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１．５５ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で９０分間撹拌した。０℃に冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ塩酸でｐＨ３の酸性にした後、 酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、黄色の油状物を得た。この油状物を乾燥エタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン二塩酸塩（０．４４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０分間還流し、室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）中に加えた。水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン／メタノール）により、４‐（２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミンが黄色の油状物として得られた（０．８１ｇ、収率７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐メタノール）δ７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。

４‐（２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（２ｍＬ）を、密封した耐圧容器中９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製すると、４‐（１‐メチル‐８，９‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］‐オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノールが黄色の油状物として得られた（３５ｍｇ、収率３８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５として）４２４（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

２‐クロロ‐４‐（１‐メチル‐８，９‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１０．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２３Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_５として）４５８（ＭＨ^＋）。

２‐ブロモ‐４‐（１‐メチル‐８，９‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２３Ｈ_２４ＢｒＮ_３Ｏ_５として）５０３（ＭＨ^＋）。

実施例１７
２‐クロロ‐４‐（１‐メチル‐７，８‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール
３，４‐ジヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物に、１‐ブロモ‐２‐（メチルオキシ）エタン（１．７ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過後濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％水酸化ナトリウム溶液、水及び食塩水（各１００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮すると油状物が得られ、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると（シリカゲル、３０％‐５０％酢酸エチル‐ヘキサン）、３，４‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチルが得られた（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．６５‐７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９０‐６．８８（ｄ，１Ｈ），４．２１‐４．１８（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０‐３．７７（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，６Ｈ）。

３，４‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル、（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。酢酸エチル（２ｍＬ）及び５％水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、エーテル（１００ｍＬ）で希釈後ろ過した。ろ液を水及び食塩水で洗浄し（各１００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過後濃縮すると、（３，４‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．８２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率８２％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１６‐４．１３（ｍ，４Ｈ），３．７７‐３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ）。

（３，４‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．８２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、０℃で塩化チオニル（０．２６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させ１時間撹拌した。次いで、混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水及び食塩水（各４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮すると、４‐（クロロメチル）‐１，２‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンゼン（０．６５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率７５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．９５‐６．８４（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１７‐４．１３（ｍ，４Ｈ），３．７８‐３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ）。

４‐（クロロメチル）‐１，２‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンゼン（０．６５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（０．２０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水及び食塩水（各２０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮すると油状の残渣が得られ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（５０％酢酸エチル‐ヘキサン）、（３，４‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アセトニトリル（０．５９ｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率９２％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．８９‐６．９３（ｍ，３Ｈ），４．１６‐４．１３（ｍ，４Ｈ），３．７８‐３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。

（３，４‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アセトニトリル（０．５９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及び水素化ナトリウム（４０％油中への分散物、２７０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１０ｍＬ）に酢酸エチル（１．１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、氷‐水の混合物（５０ｍＬ）中に注いだ。この水性混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ｐＨ２の酸性にした。酸性化した混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮すると、２‐（３，４‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐オキソブタンニトリル（０．５７ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率８６％）が得られた。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１６Ｈ_２１ＮＯ_５として）３０８（ＭＨ^＋）。

２‐（３，４‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐オキソブタンニトリル（０．５７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に、ヒドラジン二塩酸塩（０．２０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮すると油状の残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製（シリカゲル、５％メタノール‐ジクロロメタン）すると、４‐（３，４‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率７４％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．９６‐６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８７‐６．８４（ｄ，ｄ，１Ｈ），４．１９‐４．１６（ｍ，４Ｈ），３．７９‐３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

４‐（３，４‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（１１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３‐クロロ‐４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（１１７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を７０℃で１８時間加熱した。その後反応混合物を濃縮し、１０ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解後分取ＨＰＬＣで精製した（島津製作所製ＬＣ‐８Ａ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ製 Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３０ｍｍ×１００ｍｍカラム、溶離液：アセトニトリル‐水‐トリフルオロ酢酸）。純粋なフラクションを濃縮後凍結乾燥すると、黄色粉末が得られた。これを、４ｍＬの１：１メタノール：４Ｍ塩酸ジオキサン溶液に溶解し、蒸発乾固（３回繰り返す）すると、２‐クロロ‐４‐（１‐メチル‐７，８‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４７％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．６５（ｂ，１Ｈ），７．６８‐７．６７（ｂ，２Ｈ），７．５３‐７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１６‐７．１４（ｄ，１Ｈ），４．４５‐４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０９‐４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８０‐３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８‐３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２３Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_５として）４５８（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

２‐ブロモ‐４‐（１‐メチル‐７，８‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．８０（ｂ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７‐７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１５‐７．１３（ｄ，１Ｈ），４．４５‐４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０９‐４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８０‐３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８‐３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２３Ｈ_２４ＢｒＮ_３Ｏ_５として）５０３（ＭＨ^＋）。

実施例１８
２‐クロロ‐４‐（１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩
３‐ヒドロキシ２‐（メチルオキシ）安息香酸メチル（０．４８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物に、１‐ブロモ‐２‐（メチルオキシ）エタン（０．３７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過後濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％水酸化ナトリウム溶液、水及び食塩水（各１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥で乾燥後、ろ過、濃縮後得られる油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると（シリカゲル、３０％酢酸エチル‐ヘキサン）、２‐（メチルオキシ）‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル（０．５４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率８５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．３５‐７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１１‐７．０４（ｍ，２Ｈ），４．１８‐４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０‐３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。

２‐（メチルオキシ）‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル（０．５４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。酢酸エチル（１ｍＬ）及び５％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）でクエンチし、エーテル（１００ｍＬ）で希釈後ろ過した。ろ液を水及び食塩水（各１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮すると、（２‐（メチルオキシ）‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノールが得られた（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．０２‐６．９３（ｄ，ｄ，１Ｈ），６．９２‐６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１６‐４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９‐３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。

（２‐（メチルオキシ）‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に、０℃で塩化チオニル（０．１４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させ１時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水及び食塩水（各２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮すると、１‐（クロロメチル）‐２‐（メチルオキシ）‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンゼンが得られた（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．０１‐６．８９（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１６‐４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９‐３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４４，ｍ，３Ｈ）。

１‐（クロロメチル）‐２‐（メチルオキシ）‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンゼン（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解後、シアン化カリウム（０．１２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水及び食塩水（各２０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮すると得られる油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると（５０％酢酸エチル／ヘキサン）、 （２‐（メチルオキシ）‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アセトニトリルが得られた（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．０３‐７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．９５‐６．８９（ｍ，２Ｈ），４．１６‐４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７９‐３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。

（２‐（メチルオキシ）‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アセトニトリル（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４０％油中分散物、９３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍＬ）に酢酸エチル（０．３７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却し、氷‐水混合物（５０ｍＬ）中に注いだ。この水性混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄後、ｐＨ２の酸性にした。酸性化した混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮すると２‐（２‐（メチルオキシ）‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐オキソブタンニトリルが得られた（０．１７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１４Ｈ_１７ＮＯ_４として）２６４（ＭＨ^＋）。

２‐（２‐（メチルオキシ）‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐オキソブタンニトリル（０．１７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に、ヒドラジン二塩酸塩（９９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流後冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮すると得られる油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると（シリカゲル、５％メタノール‐ジクロロメタン）、３‐メチル‐４‐（２‐（メチルオキシ）‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミンが得られた（１１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３として）２７８（ＭＨ^＋）。

３‐メチル‐４‐（２‐（メチルオキシ）‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（１１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３‐クロロ‐４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解後、分取ＨＰＬＣ（島津製作所製ＬＣ‐８Ａ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ製 Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３０ｍｍ×１００ｍｍカラム、溶離液：アセトニトリル‐水‐トリフルオロ酢酸）で精製した。純粋なフラクションを濃縮後凍結乾燥すると、黄色の粉末が得られた。この固体を４ｍＬの１：１メタノール：４Ｍ塩酸ジオキサン溶液に溶解し、蒸発乾固（３回繰り返した）すると、２‐クロロ‐４‐（１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩が得られた（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．８２（ｂ，１Ｈ），７．８０‐７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７４６‐７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１８‐７．１６（ｄ，１Ｈ），４．３７‐４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８‐３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_４として）４１４（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

３‐フルオロ‐４‐（１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．５３‐７．５０（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．４１‐７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８１‐６．７３（ｍ，２Ｈ），４．３５‐４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７５‐３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_４として）３９８（ＭＨ^＋）。

実施例１９
２‐クロロ‐４‐（６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）‐５‐フルオロフェノール
２，５‐ジフルオロフェノール（１０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。この溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％、鉱油中への分散物、４．６１ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温まで昇温させ３０分間撹拌した。塩化ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（１１．６ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水の間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると得られる黄色の油状物をカラムクロマトグラフィーで精製した。ｎ−ヘキサンで溶離すると、１４．８ｇ、６１ｍｍｏｌ（８０％）の［（２、５‐ジフルオロフェニル）オキシ］（１，１‐ジメチルエチル）ジメチルシランが、無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：６．９７‐６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６１‐６．５３（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１２Ｈ_１８Ｆ_２ＯＳｉとして）２４５（ＭＨ^＋）。

［（２，５‐ジフルオロフェニル）オキシ］（１，１‐ジメチルエチル）ジメチルシラン（１４．８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｓｅｃ‐ブチルリチウム（１．４ＭＴＨＦ溶液、４７．５ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。温度を−７０℃よりも低く保ちながらＤＭＦ（５．９ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌後、室温まで昇温した。６ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）を混合物に素早く加え、３０分間撹拌を続けた。混合物を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると、１５．７ｇ、５７．６ｍｍｏｌ（９５％）の３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２，５‐ジフルオロベンズアルデヒドが、黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１０．３０（ｓ，１Ｈ），７．２６‐７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９２‐６．８７（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１３Ｈ_１８Ｆ_２Ｏ_２Ｓｉとして）２７３（ＭＨ^＋）。

３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２，５‐ジフルオロベンズアルデヒド（１５．７ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５０ｍＬ）に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．２７ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を、酢酸エチル及び水の間で分配させた。有機成分を２０％クエン酸、１ＮＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると得られる無色の油状物をカラムクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタンで溶離すると、１２．８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ（８１％）の（３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２，５‐ジフルオロフェニル）メタノールが無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．０７‐６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３９‐６．３４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．００２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１３Ｈ_２０Ｆ_２Ｏ_２Ｓｉとして）２７５（ＭＨ^＋）。

（３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２，５‐ジフルオロフェニル）メタノール（４．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３５ｍＬ）に、三臭化リン（８５０μＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。その後混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル及び水の間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮することにより黄色の油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。ｎ‐ヘキサンで溶離すると、３．８３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ（７７％）の｛［３‐（ブロモメチル）‐２，５‐ジフルオロフェニル］オキシ｝（１，１‐ジメチルエチル）ジメチルシランが無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：６．７１‐６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６２‐６．５７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１３Ｈ_１９Ｆ_２ＢｒＯＳｉとして）３３８（ＭＨ^＋）。

｛［３‐（ブロモメチル）‐２，５‐ジフルオロフェニル］オキシ｝（１，１‐ジメチルエチル）ジメチルシラン（３．５６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３０ｍＬ）に、シアン化カリウム（１．０３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル及び水の間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると、オレンジ色の油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。ｎ‐ヘキサンで溶離すると１．２８ｇ、４．５１ｍｍｏｌ（４３％）の（３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２，５‐ジフルオロフェニル）アセトニトリルが無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２４‐６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６４‐６．５９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＦ_２ＯＳｉとして）３３８（ＭＨ^＋）。

（３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２，５‐ジフルオロフェニル）アセトニトリル（１．２２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、２‐ブロモエチルメチルエーテル（４８５μＬ、５．１６ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル及び水の間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると得られるオレンジ色の油状物をカラムクロマトグラフィーで精製した。３０％酢酸エチル‐ヘキサンで溶離すると、３．０４ｍｍｏｌ（７１％）の（２，５‐ジフルオロ‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アセトニトリルが無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：６．７５‐６．６９（ｍ，２Ｈ），４．１７‐４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７８‐３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ_２Ｆ_２として）２２８（ＭＨ^＋）。

氷浴で冷却した（２，５‐ジフルオロ‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アセトニトリル（６２１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％、鉱油中への分散物、２１８ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物に１‐アセチルイミダゾール（４５２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１ＮＨＣｌ及び酢酸エチルの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮すると７８２ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌのオレンジ色の油状物が得られた。この残渣（７６４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）に、エタノール（１０ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン二塩酸塩（３５８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封容器中７５℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残鎖を１ＮＨＣｌ及び酢酸エチルの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。水層をｐＨ９に調整し酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると、４１７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ（５５％）の４‐（２，５‐ジフルオロ‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミンが、オレンジ色の残渣として得られた。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１３Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２Ｆ_２として）２８４（ＭＨ^＋）。

４‐（２，５‐ジフルオロ‐３‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び５‐クロロ‐２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（１３０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、次いでアセトニトリル（１００μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）、最後に１，２‐ジクロロエタン（５ｍＬ）を加えた。混合物を、密封容器中１２０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮するとオレンジ色の残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。１０％酢酸エチル‐ジクロロメタンで溶離すると、１２．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ（２１％）の２‐クロロ‐４‐（６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）‐５‐フルオロフェノールが白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．４５（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｑ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３Ｆ_３Ｃｌとして）４３８（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

４‐（６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）‐３‐フルオロフェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．３４（ｔ，１Ｈ），７．２２‐７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．３８‐４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８６‐３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．８７‐２．７２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３として）４０４（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１３．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３３‐７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．４１‐４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７６‐３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３として）４２０（ＭＨ^＋）。

６，９‐ジフルオロ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐１‐メチル‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１３．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２‐７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．３８‐７．２８（ｍ，２Ｈ），４．４３‐４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７７‐３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２として）３８８（ＭＨ^＋）。

４‐［６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐８‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８‐７．３１（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_２Ｆ_２として）３４２（ＭＨ^＋）。

４‐（６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｑ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３Ｆ_２として）３８６（ＭＨ^＋）。

実施例２０
５‐（３‐クロロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール
（３‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２，５‐ジフルオロフェニル）アセトニトリル（０．３５３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム（０．１４５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、次いでクロロメチルメチルエーテル（０．１１７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．２時間撹拌後、酢酸エチル及び水の間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると得られる油状物をカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル‐ヘキサン１：６）、（２，５‐ジフルオロ‐３‐｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）アセトニトリルを、淡褐色の油状物として得た （０．２５３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．０５‐６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８７‐６．７７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）；ＧＣＭＳ（Ｃ_１０Ｈ_９ＮＯ_２として）２１３（Ｍ^＋）。

ＴＨＦ（４ｍＬ）中に懸濁させたＮａＨ（６０重量％、鉱油中への分散物、０．０９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に、（２，５‐ジフルオロ‐３‐｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝フェニル）アセトニトリル（０．２４０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、次いで１‐アセチルイミダゾール（０．１８６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で０．３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１ＮＨＣｌ及び酢酸エチルで酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると得られる黄色の油状物をジクロロメタン：ＭｅＯＨ（１：１、８ｍＬ）に溶解し、ｐ‐トルエンスルホン酸１水和物（０．０４５ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）により、４０℃で１５時間処理した。混合物を、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると、黄色の油状物が得られ、これをＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ‐ブチルヒドラジン塩酸塩（０．１３６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）により、７５℃で１８時間、その後室温で３８時間処理した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると、３‐［５‐アミノ‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐２，５‐ジフルオロフェノールが淡褐色の固体として得られた（０．２４８ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１４Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏとして）２８２（ＭＨ^＋）。

３‐［５‐アミノ‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐２，５‐ジフルオロフェノール（０．０５０ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及び３‐クロロ‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアルデヒド（０．０４４ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）に酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃で４．５時間撹拌後、減圧下濃縮により得られた残渣を、ＥｔＯＨと共沸留去し（２回）、得られたフィルム状物をカラムクロマトグラフィーで精製し（エーテル‐ジクロロメタン１：２０）、５‐｛３‐クロロ‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オールを褐色の泡状物として得た（０．０４２ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５５‐７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６‐７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ），１．８４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２８Ｈ_２４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_２として）５０８（ＭＨ^＋）。

５‐｛３‐クロロ‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で１．３時間撹拌後、５０℃で０．２時間、最終的に６０℃で０．５時間撹拌した。その後混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、５‐（３‐クロロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オールが、黄色の油状物として得られた（０．００４７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率６６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．４７（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_２として）３６２（ＭＨ^＋），３９４（ＭＮａ^＋），４００（ＭＫ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

６，９‐ジフルオロ‐５‐フラン‐３‐イル‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：８．１８‐８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８０‐７．７７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９３‐６．８９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１５Ｈ_９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２として）３０２（ＭＨ^＋）。

６，９‐ジフルオロ‐５‐フラン‐２‐イル‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．９０‐７．８８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１５Ｈ_９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２として）３０２（ＭＨ^＋）。

６，９‐ジフルオロ‐５‐（４‐ヒドロキシブチル）‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．５１‐３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ），１．９９‐１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７７‐１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１５Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２として）３０８（ＭＨ^＋），３３０（ＭＮａ^＋）。

４‐（６，９‐ジフルオロ‐８‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）‐Ｎ‐ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミドトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．８３‐７．７４（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２として）３７０（ＭＨ^＋）。

３‐（６，９‐ジフルオロ‐８‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）‐Ｎ‐ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミドトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．８９‐７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８４‐７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７５‐７．６９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２として）３７０（ＭＨ^＋）。

５‐（４‐アミノフェニル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．６１（ｄｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１７Ｈ_１２Ｆ_２Ｎ_４Ｏとして）３２７（ＭＨ^＋）。

６，９‐ジフルオロ‐５‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：６．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．４３‐３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ），２．０９‐２．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１４Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２として）２９４（ＭＨ^＋），３１６（ＭＮａ^＋）。

５‐（５‐アミノ‐２‐チエニル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１５Ｈ_１０Ｆ_２Ｎ_４ＯＳとして）３３３（ＭＨ^＋）。

５‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１４Ｈ_９Ｆ_２Ｎ_５ＯＳとして）３３４（ＭＨ^＋）。

５‐（５‐アミノ‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１１．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１３Ｈ_８Ｆ_２Ｎ_６ＯＳとして）３３５（ＭＨ^＋），３５７（ＭＮａ^＋）。

６，９‐ジフルオロ‐５‐（２‐イミノ‐３‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オールトリフルオロ酢酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１１．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１５Ｈ_１１Ｆ_２Ｎ_５ＯＳとして）３４８（ＭＨ^＋）。

６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐５‐（１‐オキシドピリジン‐４‐イル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１６Ｈ_１０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２として）３２９．２（ＭＨ^＋）。

６，９‐ジフルオロ‐５‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｑ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１２Ｆ_２Ｎ_４Ｏとして）３５１（ＭＨ^＋）。

５‐（１Ｈ‐ベンゾイミダゾール‐６‐イル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｑ，１Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１１Ｆ_２Ｎ_５Ｏとして）３５２（ＭＨ^＋）。

５‐（２‐アミノエチル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．１２（ｑ，１Ｈ），３．６５‐３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４１‐３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１３Ｈ_１２Ｆ_２Ｎ_４Ｏとして）２７９（ＭＨ^＋）。

５‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．５４（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｑ，１Ｈ），２．６８（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１４Ｈ_９Ｆ_２Ｎ_５ＯＳとして）３３４（ＭＨ^＋）。

５‐（６‐アミノピリジン‐３‐イル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：８．０３‐７．９８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｑ，１Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１６Ｈ_１１Ｆ_２Ｎ_５Ｏとして）３２８（ＭＨ^＋）。

６，９‐ジフルオロ‐５‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．６８‐７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｑ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１２Ｆ_２Ｎ_４Ｏとして）３５１（ＭＨ^＋）。

Ｎ‐［５‐（６，９‐ジフルオロ‐８‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］アセトアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．７１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ），２．７１（ｄ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１６Ｈ_１１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２Ｓとして）３５１（ＭＨ^＋）。

５‐（３‐アミノフェニル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．６５‐７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｑ，１Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１７Ｈ_１２Ｆ_２Ｎ_４Ｏとして）３２７（ＭＨ^＋）。

６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐５‐（１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｑ，１Ｈ），２．７３（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１４Ｈ_８Ｆ_２Ｎ_４ＯＳとして）３１９（ＭＨ^＋）。

実施例２１
２‐クロロ‐４‐（６，１１‐ジフルオロ‐１‐メチル‐８，９‐ジヒドロ‐３Ｈ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）‐５‐フルオロフェノール
２‐ブロモエタノール（３．５ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、塩化ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（８．１７ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１３．８５ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）、最後に４‐ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を１ＮＨＣｌ及び酢酸エチルの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると得られる黄色の油状物をカラムクロマトグラフィーで精製した。ｎ‐ヘキサンで溶離すると１１．８ｇ、４９．３ｍｍｏｌ（１００％）の［（２‐ブロモエチル）オキシ］（１，１‐ジメチルエチル）ジメチルシランが無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：３．８９（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９１（ｓ，６Ｈ）；ＧＣ／ＭＳ（Ｃ_８Ｈ_１９ＢｒＯＳｉとして）２３９（Ｍ^＋）。

［（２‐ブロモエチル）オキシ］（１，１‐ジメチルエチル）ジメチルシラン（１１．７９ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、３‐ヒドロキシ‐２，４，５‐トリフルオロ安息香酸（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．６５ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を１ＮＨＣｌ及び酢酸エチルの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると得られる黄色の油状物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。１０％酢酸エチル‐ヘキサンで溶離すると、５．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ（２３％）の２‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル‐３‐［（２‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）オキシ］‐２，４，５‐トリフルオロ安息香酸が無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．４９‐７．２６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．９５‐３．９１（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０７４（ｓ，６Ｈ），０．０５６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２３Ｈ_３９Ｏ_５Ｆ_３Ｓｉとして）５０９（ＭＨ^＋）。

２‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル３‐［（２‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）オキシ］‐２，４，５‐トリフルオロ安息香酸（５．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、水素化アルミニウムリチウム（１．０ＭＴＨＦ溶液、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１００ｍＬ）に撹拌しながら０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。酢酸エチル（３ｍＬ）を、懸濁液にゆっくりと加え、次いで水（１．２５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）を加えた。混合物をセライトのパッドでろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮すると３．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ（９４％）の｛３‐［（２‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）オキシ］‐２，４，５‐トリフルオロフェニル］メタノールが無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．００‐６．９４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０６４（ｓ，６Ｈ）；ＧＣ／ＭＳ（Ｃ_１５Ｈ_２３Ｏ_３Ｆ_３Ｓｉとして）３３６（Ｍ^＋）。

３‐［（２‐｛［（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）オキシ］‐２，４，５‐トリフルオロフェニル］メタノール（３．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、３、４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（１．９６ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ｐ‐トルエンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンの間で分配させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると得られるオレンジ色の油状物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。１０％酢酸エチル‐ヘキサンで溶離すると、３．３３ｇ、７．９ｍｍｏｌ（７４％）の（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）｛［２‐（｛２，３，６‐トリフルオロ‐５‐［（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）メチル］フェニル｝オキシ）エチル］オキシ｝シランが無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．０‐６．９４（ｍ，１Ｈ），４．９２‐４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５１‐４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．９３‐３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１‐３．５２（ｍ，１Ｈ），１．８９‐１．５５（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０６５（ｓ，６Ｈ）；ＧＣ／ＭＳ（Ｃ_２０Ｈ_３１Ｏ_４Ｆ_３Ｓｉとして）３６３（Ｍ^＋）。

（１，１‐ジメチルエチル）（ジメチル）｛［２‐（｛２，３，６‐トリフルオロ‐５‐［（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）メチル］フェニル｝オキシ）エチル］オキシ｝シラン（３．１２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２２ｍＬ）に、フッ化カリウム（４５３ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流しながら１５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１ＮＨＣｌ及び酢酸エチルの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると得られる黄色の油状物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。５％酢酸エチル‐ジクロロメタンで溶離すると７９５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ（３７％）の５，８‐ジフルオロ‐６‐［（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）メチル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシンが無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．７３（ｑ，１Ｈ），４．７５‐４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４９‐４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），３．９１‐３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５９‐３．５１（ｍ，１Ｈ），１．８５‐１．４５（ｍ，６Ｈ）；ＧＣ／ＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１６Ｏ_４Ｆ_２として）２８６（Ｍ^＋）。

５，８‐ジフルオロ‐６‐［（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）メチル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン（７８５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）に、三臭化リン（１５５μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣を水及び酢酸エチルの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると７００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ（９６％）の６‐（ブロモメチル）‐５，８‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシンが淡黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．６８（ｑ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ）；ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_９Ｈ_７Ｏ_２Ｆ_２Ｂｒとして）２６５（Ｍ^＋）。

６‐（ブロモメチル）‐５，８‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン（６８６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３ｍＬ）に、シアン化カリウム（１８６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水及び酢酸エチルの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して得られたオレンジ色の残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製した。２０％酢酸エチル‐ヘキサンで溶離すると、３０７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ（５６％）の（５，８‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）アセトニトリルが白色の固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．７５（ｑ，１Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ）；ＧＣ／ＭＳ（Ｃ_１０Ｈ_７ＮＯ_２Ｆ_２として）２１１（Ｍ^＋）。

（５，８‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）アセトニトリル（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を氷浴中で冷却した。この溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％、鉱油中への分散物、１１３．６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１０分間撹拌した。この混合物に１‐アセチルイミダゾール（２３４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃でさらに１５分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１ＮＨＣｌ及び酢酸エチルの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。残渣（４２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン二塩酸塩（２０９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封容器中７５℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し減圧下濃縮した。残渣を１ＮＨＣ１及びジエチルエーテルの間で分配させた。残渣をジエチルエーテルで抽出した。水層をｐＨ８に調整し酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると２６５ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ（７０％）の４‐（５，８‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミンが無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．６２（ｑ，１Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２Ｆ_２として）２６８（ＭＨ^＋）。

４‐（５，８‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（４８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及び５‐クロロ‐２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（３８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（１３０ｍｇ）の混合物に、アセトニトリル（１２７μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）次いで１，２‐ジクロロエタン（５ｍＬ）を加えた。混合物を密封容器中１２０℃で６日間撹拌した。混合物を室温まで冷却後飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると得られたオレンジ色の固体を、カラムクロマトグラフィーで精製した。５０％酢酸エチル‐ヘキサンで溶離すると、２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ（２７％）の２‐クロロ‐４‐（６，１１‐ジフルオロ‐１‐メチル‐８，９‐ジヒドロ‐３Ｈ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）‐５‐フルオロフェノールが黄色の固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．４８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_３Ｆ_３Ｃｌとして）４２２（ＭＨ^＋）。

実施例２２
２‐クロロ‐４‐（６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩
５‐｛３‐クロロ‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール（０．０３０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．０４１ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）次いで４‐｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（０．０１９ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間、その後９０℃で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び１ＮＮａＯＨの間で分配させた。有機層を１ＮＮａＯＨで洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。ひとまとめにした有機成分を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると褐色の油状物が得られ、これをトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し室温で０．６時間、その後５０℃で０．２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ひとまとめにした水層を酢酸エチル、次いで１０％ＭｅＯＨ‐酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機成分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると得られる褐色の油状物を分取ＨＰＬＣで精製し、得られた黄色のフィルム状物をギ酸（０．５ｍＬ）に溶解後、９５℃で１７時間加熱した。ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．０１５ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え混合物を９５℃で２３時間加熱した。その後混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＨに溶解し、４ＮＨＣｌジオキサン溶液を加えた。混合物を減圧下濃縮し、得られた黄色の固体を分取ＨＰＬＣで精製すると、２‐クロロ‐４‐（６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩が黄色の油状物として得られた（０．００５４ｇ、０．００９２ｍｍｏｌ、収率１６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．１４‐４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６４‐３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１２‐３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，３Ｈ），２．２６‐２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８１‐１．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_２として）４７３（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

２‐クロロ‐４‐｛８‐［（ジフルオロメチル）オキシ］‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），２．７７（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１０ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_２として）４１２（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐８‐［（２‐ピペリジン‐１‐イルエチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１３．８（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｔ，２Ｈ），３．６５‐３．４６（ｍ，４Ｈ），３．１８‐３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８３‐２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９５‐１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０‐１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４５‐１．３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_２ＣｌＦ_２として）４７３（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（８‐｛［２‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）エチル］オキシ｝‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１３．８（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ），７．６５‐７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．２０‐２．４５（ｍ，１２Ｈ），１．２５‐１．０５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２ＣｌＦ_２として）５０３（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（８‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１３．８（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ），７．５０‐７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．３０‐３．２６（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｄ，３Ｈ），１．３０‐１．２６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２３Ｈ_２３ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_２として）４６１（ＭＨ^＋）。

２‐ブロモ‐４‐（６，９‐ジフルオロ‐１‐メチル‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）‐５‐フルオロフェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．６４（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｑ，１Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｔ，３Ｈ），３．８３（ｔ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３ＢｒＦ_３として）４８３（ＭＨ^＋）。

実施例２３
２‐クロロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩
３‐ヒドロキシ‐４‐（メチルオキシ）安息香酸（２５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（２００ｍＬ）に濃硫酸（１ｍＬ）を加え、混合物を１８時間還流した。得られた均一な溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮後、油状の残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に加えた。溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後濃縮すると、３‐ヒドロキシ‐４‐（メチルオキシ）安息香酸メチル（２７ｇ、収率１００％）が油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。

３‐ヒドロキシ‐４‐（メチルオキシ）安息香酸メチル（２７ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１５０ｍＬ）に加え、その後酢酸ナトリウム（２４ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。固体をろ過し、酢酸エチルで１回洗浄後、ひとまとめにした有機層を減圧下濃縮し、スラリー状物を得た。固体をろ過により集め、水で１回洗浄し、減圧下濃縮すると、３‐（アセチルオキシ）‐４‐（メチルオキシ）安息香酸メチル（２５．９ｇ、収率７７％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。

９０％硝酸（４０ｍＬ）及び濃硫酸（８ｍＬ）の混合物を−５℃に冷却後、３‐（アセチルオキシ）‐４‐（メチルオキシ）安息香酸メチル（２５．９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の固体を２５分間かけて少量ずつ加えた。５分間撹拌後、溶液を氷の中に注ぎ、水性混合物をジクロロメタンで１回抽出した。有機溶液を希炭酸水素ナトリウム溶液（３×）、その後水で１度洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、固体の残渣をヘキサンに懸濁させろ過すると、３‐（アセチルオキシ）‐４‐（メチルオキシ）‐５‐ニトロ安息香酸メチル（２７．２ｇ、収率８８％）が、乾燥後白色の固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．３８（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

３‐（アセチルオキシ）‐４‐（メチルオキシ）‐５‐ニトロ安息香酸メチル（２７．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２００ｍＬ）に１０％炭素担持パラジウム（１．０ｇ）を加え、ＴＬＣで完全にアニリンに還元されたことが確認されるまで（＞２４時間）、室温で水素化を行った。混合物を、セライト層を通してろ過し、ろ液を濃縮すると、３‐（アセチルオキシ）‐５‐アミノ‐４‐（メチルオキシ）安息香酸メチル（１９．８ｇ、収率８２％）が油状物として得られ、放置すると固化した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。

３‐（アセチルオキシ）‐５‐アミノ‐４‐（メチルオキシ）安息香酸メチル（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の１，２‐ジメトキシエタン溶液（１０ｍＬ）を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテル錯体（６８９μＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を１〜２分かけてゆっくりと加えた。亜硝酸ｔｅｒｔ‐ブチル（５５０μＬ、４．５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を０℃でさらに１５分間撹拌すると、その間に固体が生成した。固体をろ過により集め、エチルエーテルで２回、酢酸エチルで２回洗浄すると、ジアゾニウム塩中間体（１．０２ｇ）が、淡黄色の固体として得られた。ジアゾニウム塩を１，２，４‐トリクロロベンゼン（３ｍＬ）中に懸濁させ、開放したフラスコ中１１０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をシリカゲルフラッシュカラムに直接ロードし、１００％ヘキサンから１０％酢酸エチル‐ヘキサンへの溶媒グラジエントにより溶離した。目的物を含むフラクションをひとまとめにし、減圧下濃縮、乾燥すると、３‐フルオロ‐５‐ヒドロキシ‐４‐（メチルオキシ）安息香酸メチルが白色の固体（３００ｍｇ、収率４８％）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．３０（ｔｒ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。

３‐フルオロ‐５‐ヒドロキシ‐４‐（メチルオキシ）安息香酸メチル（３．６３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、炭酸セシウム（８．９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）次いで臭化ベンゾイル（２．８ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をエチルエーテルと水の間で分配し、有機層を水（３×）、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、残渣を、５０％ヘキサン‐クロロホルムを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、３‐フルオロ‐４‐（メチルオキシ）‐５‐［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチルが、純粋なフラクションを濃縮後減圧下乾燥すると、白色の固体として得られた（３．５４ｇ、収率６７％）。

３‐フルオロ‐４‐（メチルオキシ）‐５‐［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（３．５４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦに加え、得られた溶液を０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムの溶液（１．０ＭＴＨＦ溶液、２０ｍＬ）をゆっくりと加え、溶液をさらに３０分間０℃で撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、次いで５０％水酸化ナトリウム水溶液を、粒状の沈殿が生成するまで少量ずつゆっくりと加えた。無水硫酸マグネシウムを加え、ろ過後固体をエチルエーテルで洗浄し、ひとまとめにした有機層を濃縮すると、油状の残渣が得られた。２：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、純粋なフラクションを濃縮し、減圧下乾燥すると｛３‐フルオロ‐４‐（メチルオキシ）‐５‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（２．６９ｇ、収率８４％）が無色の油状物として得られた。ＧＣＭＳ（Ｃ_１５Ｈ_１５Ｏ_３Ｆとして）２６２（Ｍ^＋）。

｛３‐フルオロ‐４‐（メチルオキシ）‐５‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（２．６９ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）を０℃に冷却し、ピリジン（９１３μＬ、１１．３ｍｍｏｌ）、次いで塩化チオニル（７５０μＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温させ、再度ピリジン（４００μＬ）を加えた。５分後、有機溶液を０．１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮すると、５‐（クロロメチル）‐１‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（２．８８ｇ、収率１００％）が無色の油状物として得られ、精製することなく次の反応に用いた。ＧＣＭＳ（Ｃ_１５Ｈ_１４Ｏ_２ＦＣｌとして）２８０（Ｍ^＋）。

５‐（クロロメチル）‐１‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（２．８８ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加え、その後シアン化カリウム（１．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をエチルエーテル及び水に分配し、有機層を水（３×）、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮すると｛３‐フルオロ‐４‐（メチルオキシ）‐５‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトニトリル（２．６９ｇ、収率９７％）が透明な油状物として得られた。ＧＣＭＳ（Ｃ_１６Ｈ_１４Ｏ_２ＦＮとして）２７１（Ｍ^＋）。

｛３‐フルオロ‐４‐（メチルオキシ）‐５‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトニトリル（２．６９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に、１‐アセチルイミダゾール（２．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％鉱油中への分散物、８００ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加え、混合物を３０分間かけてゆっくりと室温まで昇温させた。溶液を濃縮し、ろ液をエチルエーテル及び０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の間で分配させた。有機層を廃棄し、濃塩酸を少量ずつ加えて水層をｐＨ２に酸性化し、エチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で１度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮すると、中間体であるアセチル誘導体（２．７４ｇ）が黄色の結晶性固体として得られた。アセチル誘導体をエタノール（３０ｍＬ）に加え、次いでｔｅｒｔ‐ブチルヒドラジン塩酸塩（２．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、得られた溶液を２５０ｍＬのＰａｒｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製シェーカー式水素添加装置用容器に取り、１０％炭素担持パラジウム（５００ｍｇ）を加え、混合物を５０ｐｓｉで９時間水素添加した。触媒を、セライト床を通してろ過することにより除去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水の間で分配し、水層のｐＨが中性になるまで固体の炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えた。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮すると白色の固体状残渣が得られ、これを５０％エチルエーテル‐ヘキサン中に懸濁させた。混合物をろ過し、固体をさらに５０％エチルエーテル‐ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥すると５‐［５‐アミノ‐１‐（１，１‐ジエチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐３‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェノール（２．４３ｇ、収率８４％）が白色の固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：９．６８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_２Ｆとして）２９４（ＭＨ^＋）。

５‐［５‐アミノ‐１‐（１，１‐ジエチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐３‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェノール（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び３‐クロロ‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアルデヒド（２．２３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に加え、得られた混合物を９０℃で１２時間加熱した。さらにベンズアルデヒド（２５０ｍｇ）を加え、加熱をさらに７時間続行した。温度を９０℃に保ったまま、空気により溶液をバブリングし、混合物を室温まで冷却した。酢酸を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルの間で分配させた。有機層を食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮すると２種類の環化生成物を約１：１の割合で含む残渣が得られた。所望の環化異性体を、２：１ヘキサン‐酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋なフラクションを濃縮後減圧下乾燥すると、５‐｛３‐クロロ‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール（１．７３ｇ、収率４４％）が黄色の固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４６‐７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．２５（Ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３ＦＣｌとして）５２０（ＭＨ^＋）。

５‐｛３‐クロロ‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール（１．３２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．７８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加え、次いで４‐｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（９９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１２時間加熱した。双方の試薬をさらに加え、加熱をさらに１２時間続けた。混合物を酢酸エチル及び水の間で分配し、有機層を水（３×）、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、残渣を、３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、純粋なフラクションを濃縮、減圧下乾燥すると、４‐（｛［５‐｛３‐クロロ‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐イル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（１．３５ｇ、収率７４％）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_４０Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_５ＦＣｌとして）７１７（ＭＨ^＋）。

４‐（｛［５‐｛３‐クロロ‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐イル］オキシ｝メチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（１．３５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に加え、０℃に冷却後ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間かけてゆっくりと室温まで昇温させ、クロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加え、水層のｐＨを、５０％水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加えることにより１０に調整した。層を分離し、水層をクロロホルムで１回抽出した。ひとまとめにした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮するとピペリジン中間体が、ゆっくりと固体化する油状物として得られた。ピペリジンを１，２‐ジクロロエタン（２５ｍＬ）に加え、３７重量％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液及びクロロホルムの間で分配させた。層を分離し、水層をクロロホルムで１度抽出し、ひとまとめにした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮後残渣をエチルエーテルから結晶化させると白色の固体が得られた。母液の残渣を結晶化させることにより、２番目の固体が回収され、２つの回収物をひとまとめにすると，５‐｛３‐クロロ‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリンが白色の結晶性固体として得られた（９７５ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_３６Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_３ＦＣｌとして）６３１（ＭＨ^＋）。

５‐｛３‐クロロ‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン（９７５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２５ｍＬ）に加え、混合物を７０℃で２．５時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を水性メタノールに加え、分取逆相ＨＰＬＣで精製後、純粋なフラクションをまとめて凍結乾燥すると、２‐クロロ‐４‐｛６‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩が、（５４８ｍｇ、収率５９％）淡黄色の非晶性固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．６３‐７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ ｔｒ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．３６‐２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．８９‐１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３ＦＣｌとして）４８５（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

３‐フルオロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．５９，（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７‐４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９１‐３．８９（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４Ｆ_２として）４１６（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ；２Ｈ），３．８２（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４として）４３２（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐｛［２‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）エチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．７３（ｔｒ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｔｒ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｔｒ，２Ｈ），４．１５‐４．０５（ｂｒ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｔｒ，２Ｈ），３．８５‐３．５５（ｂｒ，６Ｈ），３．３６（ｑ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔｒ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_５Ｏ_３ＣｌＦとして）５１５（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｔｒ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｂｒ ｔｒ，２Ｈ），３．４９‐３．４３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔｒ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_３ＣｌＦとして）４７４（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐７‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔｒ，１Ｈ），７．３３（ｄｔｒ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｔｒ，２Ｈ），３．９８‐３．５０（ｂｒ ｍ，１０Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ３ＣｌＦとして）５０１（ＭＨ^＋）。

実施例２４
４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）‐２‐メチルフェノール塩酸塩
Ｄ（＋）‐１０‐カンファースルホン酸（５．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）、４‐フルオロ‐２，６‐ビス（ヒドロキシメチル）フェノール（７４．５ｇ、４３２ｍｍｏｌ）、及び２，２‐ジメトキシプロパン（９０ｍＬ、７３４ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解した。この溶液に、４５ｇの４Åモレキュラーシーブを加えた。得られた懸濁液を５５℃で１時間加熱後室温まで冷却した。混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和）水溶液で中和後、酢酸エチルで希釈した。固体をろ過により除去した。溶媒の体積を減圧下減少させた。酢酸エチル及びＮａＨＣＯ_３（飽和）水溶液を加え、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。（６‐フルオロ‐２，２‐ジメチル‐４Ｈ‐１，３‐ベンゾジオキシン‐８‐イル）メタノールの粗生成物が、オレンジ色の油状物として単離された（９１．７ｇ、４３２ｍｍｏｌ、１００％）（１７．２ｇ、８６．６ｍｍｏｌ、収率９１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），５．２０（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）；ＧＣＭＳ（Ｃ_１１Ｈ_１３ＦＯ_３として）２１２（Ｍ^＋）。

（６‐フルオロ‐２，２‐ジメチル‐４Ｈ‐１，３‐ベンゾジオキシン‐８‐イル）メタノールの粗生成物（３５．１５ｇ、１６６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２３０ｍＬ）及び水（１８０ｍＬ）の２相混合物に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＴＥＭＰＯ（５１９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＫＢｒ（２．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、ＮａＨＣＯ_３で飽和したＮａＣｌＯ（水溶液）（５％、５００ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗から徐々に加えた。混合物を、全ての試薬を加え終わってから１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。得られた固体を、ヘキサン及びメタノール中で順次粉砕すると、白色の結晶性固体が得られた。この操作を、さらに３８ｇの（６‐フルオロ‐２，２‐ジメチル‐４Ｈ‐１，３‐ベンゾジオキシン‐８‐イル）メタノール（１７９ｍｍｏｌ）について２回繰り返した。粉砕した３回の実験分の固体を全てひとまとめにすると、５１．１ｇの６‐フルオロ‐２，２‐ジメチル‐４Ｈ‐１，３‐ベンゾジオキシン‐８‐カルバルデヒド（２４３ｍｍｏｌ、収率７０％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．３７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．９６‐６．９４（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。

６‐フルオロ‐２，２‐ジメチル‐４Ｈ‐１，３‐ベンゾジオキシン‐８‐カルバルデヒド（２０ｇ、９５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１００ｍＬ）を、７０℃で２０分間ｍ‐ＣＰＢＡ（純度７０％、２８．１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）により処理した。室温まで冷却後、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。有機混合物を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで１ＮＫＯＨ（１１４ｍｍｏｌ）で洗浄後、ＮａＨＣＯ_３（飽和）水溶液で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、１ＭＫＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。ｐＨを、１ＮＨＣｌ（水溶液）をゆっくり加えることにより６に調整した。その後酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。６‐フルオロ‐２，２‐ジメチル‐４Ｈ‐１，３‐ベンゾジオキシン‐８‐オールが、褐色の液体として単離された（１７．２ｇ、８６．６ｍｍｏｌ、収率９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．２８‐６．２５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）；ＧＣＭＳ（Ｃ_１０Ｈ_１１ＦＯ_３として）１９８（Ｍ^＋）。

６‐フルオロ‐２，２‐ジメチル‐４Ｈ‐１，３‐ベンゾジオキシン‐８‐オール（２１．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を炭酸セシウム（７０．４ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１４．１ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）により、室温で１時間４５分間処理した。水を加え、得られた水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物をひとまとめにし、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をエタノールから結晶化した。回収した白色の結晶性の生成物をヘキサンで洗浄すると、６‐フルオロ‐２，２‐ジメチル‐８‐［（フェニルメチル）オキシ］‐４Ｈ‐１，３‐ベンゾジオキシン（２３．０４ｇ、８０ｍｍｏｌ、収率７４％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４３‐７．２９（ｍ，５Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）；ＧＣＭＳ（Ｃ_１７Ｈ_１７ＦＯ_３として）２８８（Ｍ^＋）。

６‐フルオロ‐２，２‐ジメチル‐８‐［（フェニルメチル）オキシ］‐４Ｈ‐１，３‐ベンゾジオキシン（９．９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）にエタノール（５０ｍＬ）及び４ＮＨＣｌ（水溶液）（５０ｍＬ）を加えた。混合物は懸濁し始めるが、８５℃で２０分間撹拌を続けるうちに均一になる。室温まで冷却後、エタノールを減圧下留去し、得られた水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。４‐フルオロ‐２‐（ヒドロキシメチル）‐６‐［（フェニルメチル）オキシ］フェノールが、オレンジ色の油状物として定量的に単離された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４２‐７．３６（ｍ，５Ｈ），６．６６‐６．６２（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

ヨードメタン（２４ｍＬ、３８２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を、４‐フルオロ‐２‐（ヒドロキシメチル）‐６‐［（フェニルメチル）オキシ］フェノール（９．５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２５ｍＬ）に加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、その後水を加えた。得られた水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（７０％ヘキサン、３０％酢酸エチル）、｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノールを黄色の固体として得た（７．９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、収率７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４４‐７．３２（ｍ，５Ｈ），６．６９‐６．６３（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。

｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（６．９４ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（２．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。その後、酢酸エチル及び氷水を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。生成物である、１‐（クロロメチル）‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンが、フリーザー中で保存中に固化するオレンジ色の油状物として得られた（６．８２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、収率９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４５‐７．２６（ｍ，５Ｈ），６．７２‐６．６６（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。

１‐（クロロメチル）‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（６．８２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍＬ）に、シアン化カリウム（３．２ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間２０分間撹拌後室温まで冷却した。水及び食塩水を加え、得られた水性混合物酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（８０％ヘキサン、２０％酢酸エチル）、｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトニトリル（５．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、収率８０％）が無色の油状物として得られ、最終的には固化した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４２‐７．３２（ｍ，５Ｈ），６．６９‐６．６７（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）。

｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトニトリル（５．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％鉱油中への分散物、１．６４ｇ、４１ｍｍｏｌ）、次いでアセチルイミダゾール（３．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１５分間加熱後、室温まで冷却した。水を加え、混合物を１ＮＨＣｌ（４５ｍＬ）で酸性化した。酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると（７０％ヘキサン、３０％酢酸エチル）、２‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３‐オキソブタンニトリルが無色の油状物として得られた（４．９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、収率８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：（互変異性体の混合物）δ９．７０（ｓ，０．２Ｈ），７．４２‐７．３３（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｄｄ，０．２Ｈ），６．７５（ｄｄ，０．８Ｈ）６．６９‐６．６４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，０．８Ｈ），３．８９（ｓ，２．１Ｈ），３．８３（ｓ，０．９Ｈ），２．３８（ｓ，０．９Ｈ），２．２９（ｓ，２．１Ｈ）。

２‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３‐オキソブタンニトリル（５．７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍＬ）に、ｔ‐ブチルヒドラジン塩酸塩（６．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間７５℃で撹拌し室温まで冷却後、さらに１４時間撹拌した。揮発性成分を減圧下留去した。残渣に水を加え、得られた水性混合物酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をひとまとめにし１ＮＨＣｌ（水溶液）、その後ＮａＨＣＯ_３（飽和）水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮すると、１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐４‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［｛フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミンを淡黄色シロップ状物として得た（６．８１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、収率９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４５‐７．３２（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２として）３８４（ＭＨ^＋）。

１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐４‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［｛フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（２５ｇ、０．０６５２ｍｏｌ）のＴＨＦ‐酢酸エチル混合溶媒（１：１、３００ｍＬ）溶液について、１０％Ｐｄ‐Ｃ（２．５ｇ）存在下４０Ｐｓｉで２時間水素添加した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル中で粉砕すると、白色の固体が沈殿した。固体をろ過により集め、さらにジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥すると、１７．８ｇの３‐［５‐アミノ‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェノールが得られた（９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ９．６３（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１５Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_２として）２９４（ＭＨ^＋）。

３‐［５‐アミノ‐１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェノール（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、４‐ベンジルオキシ‐３‐メチルベンズアルデヒド（１１５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃まで加熱し、終夜攪拌した。酢酸を減圧下留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（７０％ヘキサン、３０％酢酸エチル）、３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐５‐｛３‐メチル‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール（２０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率８１％）をオレンジ色の泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５２‐７．３５（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_３０Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_３として）５００（ＭＨ^＋）。

３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐５‐｛３‐メチル‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐オール（２０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、炭酸セシウム（２７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び４‐｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（１３５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、得られた水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。粗生成物の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（グラジエント：２５％酢酸エチル‐ヘキサンから３０％酢酸エチル‐ヘキサン）、４‐｛［（３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐５‐｛３‐メチル‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐イル）オキシ］メチル｝ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（２１４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５１‐７．３４（ｍ，７Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３‐１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３９‐１．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_４１Ｈ_４９ＦＮ_４Ｏ_５として）６９７（ＭＨ^＋）。

４‐｛［（３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐５‐｛３‐メチル‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐イル）オキシ］メチル｝ピペリジン‐１‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル（１７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）にＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）を加えた。溶液を氷浴で冷却し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。１時間後、反応混合物をＣＨＣｌ_３で希釈し水を加えた。混合物を１ＭＫＯＨ（水溶液）で塩基性にし、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮すると、３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐５‐｛３‐メチル‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐８‐［（ピペリジン‐４‐イルメチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン（１５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率１００％）が黄色の粘稠な固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５１‐７．３３（ｍ，７Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．０４‐２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，２Ｈ），１．８５（ｓ，９Ｈ），１．８８‐１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_３６Ｈ_４１ＦＮ_４Ｏ_３として）５９７（ＭＨ^＋）。

３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐５‐｛３‐メチル‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐８‐［（ピペリジン‐４‐イルメチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン（１５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、ジクロロエタン（２ｍＬ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌した。水及びＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。粗生成物の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（９０％ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０％メタノール）、８３．１ｍｇの３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐５‐｛３‐メチル‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン（０．１３６ｍｍｏｌ、収率５２％）を、黄色のフィルム状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４９‐７．３２（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．０３‐１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_３７Ｈ_４３ＦＮ_４Ｏ_３として）６１１（ＭＨ^＋）。

３‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐５‐｛３‐メチル‐４‐［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン（８３．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却、ＴＦＡを、共沸混合物を生成するために加えたメタノールと共に減圧下留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションを濃縮し、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液で処理後再度濃縮すると塩酸塩が生成した。最終生成物である４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）‐２‐メチルフェノール塩酸塩が固体として得られた（３５．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率５２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４４‐７．３４（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６９‐３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１６‐３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．８６‐１．７５（ｍ，２Ｈ）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

２‐クロロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４‐ＭｅＯＨ）：７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６‐３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１‐１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＦＮ_４Ｏ_３として）４８５（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐［（３‐ピロリジン‐１‐イルプロピル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７８‐３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５２‐３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１９‐３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４４‐２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．０９‐２．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＦＮ_４Ｏ_２として）４８５（ＭＨ^＋）。

４‐［８‐｛［（２Ｒ）‐２‐アミノ‐３，３‐ジメチルブチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐２‐クロロフェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．６７‐７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６‐７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６４‐３．６１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２６ＣｌＦＮ_４Ｏ_３として）４７３（ＭＨ^＋）。

４‐［８‐｛［（２Ｒ）‐２‐アミノ‐３‐メチルブチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐２‐クロロフェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．６９‐７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４７‐７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７‐４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２８‐２．２６（ｍ，１Ｈ），１．２０‐１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２３Ｈ_２４ＣｌＦＮ_４Ｏ_３として）４５９（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐｛［３‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）‐プロピル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．７３‐７．７２（ｍ，１Ｈ）。７．４９‐７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．００‐３．５７（ｂｒ ｍ，１０Ｈ），３．３９‐３．３７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５４‐２．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_３として）５２８（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロピル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４７‐７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｂｒ ｍ，８Ｈ），３．５３‐３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５０‐２．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_３として）５１４（ＭＨ^＋）。

５‐（３‐クロロフェニル）‐８‐｛［２‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）エチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６２‐３．７７（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２ＦＣｌとして）４９８（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐（｛２‐［４‐（２‐メチルプロピル）ピペラジン‐１‐イル］エチル｝オキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３ＦＣｌとして）５４２（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐｛［２‐（５‐エチル‐２，５‐ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト‐２‐イル）エチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．１１‐４．６９（ｍ，１０Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３ＦＣｌとして）５２６（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［６‐フルオロ‐１‐メチル‐８‐（｛２‐［４‐（１‐メチルエチル）ピペラジン‐１‐イル］エチル｝オキシ）‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１２．００（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，６Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３ＦＣｌとして）５２８（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［６‐フルオロ‐１‐メチル‐８‐｛［（３‐エキソ）‐８‐メチル‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクト‐３‐イル］オキシ｝‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．６９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），（２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２０‐２．３６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３ＦＣｌとして）４９７（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐５‐フルオロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２５ＣｌＦＮ_４Ｏ_３として）５０３（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐｛［２‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）エチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１２．１２（ｂｓ，１Ｈ），１０．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３２（２ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｂｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｓ，２Ｈ），３．２１（ｂｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_３として）５１４．２（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１１．９４（ｂｓ，１Ｈ），１０．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２８（２ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｂｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_３として）５００．２（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１０．８，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ））；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２８ＣｌＦＮ_４Ｏ_３として）４９９（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８｛［（１‐エチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２８ＣｌＦＮ_４Ｏ_３として）４９９（ＭＨ^＋）。

４‐［８‐｛［２‐（３‐アミノ‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクト‐８‐イル）エチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐２‐クロロフェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＦＮ５Ｏ_３として）５１２（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐｛［２‐（１‐エチルピペリジン‐４‐イル）エチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＦＮ_４Ｏ_３として）５１３（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐［（３‐ピペリジン‐１‐イルプロピル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＦＮ_４Ｏ_３として）５１３（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐［（３‐モルホリン‐４‐イルプロピル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＦＮ_４Ｏ_４として）５０１（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐［（２‐モルホリン‐４‐イルエチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１１．６８（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），４．００‐４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５２（ｍ，５Ｈ），３．２８‐３．７２（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４ＣｌＦとして）４８７（ＭＨ^＋）。

４‐［８‐（｛２‐［ブチル（エチル）アミノ］エチル｝オキシ）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐２‐クロロフェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．７４（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ２Ｈ），１．３５（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３ＣｌＦとして）５０１（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．７１（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），３．２９（ｑ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３ＣｌＦとして）４７３（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐５‐｛６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐［（２‐ピロリジン‐１‐イルエチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１１．１９（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，４Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３ＣｌＦとして）４７１（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐（｛２‐［［２‐（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝オキシ）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３ＣｌＦとして）５０２（Ｍ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐（｛２‐［［２‐（ジエチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝オキシ）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２７Ｈ_３３ＣｌＦＮ_５Ｏ_３として）５３０（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐（｛２‐［［２‐（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ］エチル｝オキシ）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３３‐７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３ＣｌＦとして）５８７（ＭＨ^＋）。

４‐［８‐［（２‐｛ビス［３‐（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝エチル）オキシ］‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐２‐クロロフェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３ＣｌＦとして）５８７（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［６‐フルオロ‐１‐メチル‐８‐（｛２‐［メチル（１‐メチルピロリジン‐３‐イル）アミノ］エチル｝オキシ）‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３ＣｌＦとして）５１４（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐［（２‐｛（２Ｓ）‐２‐［（メチルオキシ）メチル］ピロリジン‐１‐イル｝エチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４ＣｌＦとして）５１５（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジン‐１‐イル）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３ＣｌＦとして）５５４（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐｛［２‐（４‐シクロヘキシルピペラジン‐１‐イル）エチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_３ＣｌＦとして）５６８（ＭＨ^＋）。

２‐［４‐（２‐｛［５‐（３‐クロロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐８‐イル］オキシ｝エチル）ピペラジン‐１‐イル］‐Ｎ‐（１‐メチルエチル）アセトアミド：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_４ＣｌＦとして）５８５（ＭＨ^＋）。

４‐［８‐｛［２‐（１，４’‐ビピペリジン‐１’‐イル）エチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐２‐クロロフェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_３ＣｌＦとして）５６８（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［６‐フルオロ‐１‐メチル‐８‐｛［２‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）エチル］オキシ｝‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３ＣｌＦとして）５１４（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（４‐ピリジン‐２‐イルピペラジン‐１‐イル）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３ＣｌＦとして）５６３（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８｛［２‐（２，６‐ジメチルモルホリン‐４‐イル）エチル］オキシ）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４ＣｌＦとして）５１５（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐［（２‐チオモルホリン‐４‐イルエチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２４Ｈ_２４ＳＮ_４Ｏ_３ＣｌＦとして）５０３（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐［８‐｛［２‐（２，６‐ジメチルピペリジン‐１‐イル）エチル］オキシ｝‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３ＣｌＦとして）５１３（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（オクタヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３ＣｌＦとして）５３９（ＭＨ^＋）。

４‐［８‐（｛２‐［ビス（１‐メチルエチル）アミノ］エチル｝オキシ）‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐２‐クロロフェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３ＣｌＦとして）５０１（ＭＨ^＋）。

４‐［８‐［（２‐｛ビス［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝エチル）オキシ］‐６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル］‐２‐クロロフェノール：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５ＣｌＦとして）５３３（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐４‐｛６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐［（２‐ピペリジン‐１‐イルエチル）オキシ］‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル｝フェノール．ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３ＣｌＦとして）４８５（ＭＨ^＋）。

２‐ブロモ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＣＨ_３ＯＨ）δ７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６６‐３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．３８‐２．１６（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２５Ｈ_２６ＢｒＦＮ_４Ｏ_３として）５２９（ＭＨ^＋）。

２‐クロロ‐５‐フルオロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐９‐（メチルオキシ）‐８‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．４２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｑ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_４Ｆ_２Ｃｌとして）４５０（ＭＨ^＋）。

実施例２５
２‐クロロ‐５‐フルオロ‐４‐（６‐フルオロ‐１１‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐９Ｈ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐７‐イル）フェノール
２，３‐ジヒドロキシ安息香酸メチル（２７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３００ｍＬ）を０℃に冷却し、粉末にした炭酸カリウム（２３．３ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。その後反応混合物に塩化ベンゾイル（１９．６ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで昇温させ１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル及び０．３Ｍ塩酸水溶液の間で分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮すると、４２．１ｇ（９７％）の２‐ヒドロキシ‐３‐［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルの粗生成物がオレンジ色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１‐７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７‐７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。

２‐ヒドロキシ‐３‐［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル（４２．１ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド溶液（３００ｍＬ）に、１，２‐ジブロモエタン（１３５ｍＬ、１５５０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７６ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で６．５時間撹拌した。反応混合物の体積を減圧下半分に減少させ、水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）の間で分配させた。層を分離後、有機層を食塩水で洗浄し（２００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。粗生成物の沈殿を５０％ジエチルエーテル／ヘキサン（２００ｍＬ）中で粉砕した。固体を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し（２×２００ｍＬ）、単離すると、３０．６ｇ（２段階で５２％）の２‐［（２‐ブロモエチル）オキシ］‐３‐［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルが、灰白色の粉末として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．２３‐８．２１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８‐７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。

発煙硝酸（５５ｍＬ）及び濃硫酸（１１ｍＬ）の溶液を−５℃に冷却した。粉末にした２‐［（２‐ブロモエチル）オキシ］‐３‐［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル（３０ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）を、３０分以上かけてゆっくりと加えた。さらに３０分間撹拌後、反応混合物をすばやく氷に注ぎ、その後ジクロロメタンで抽出した（２×４００ｍＬ）。ひとまとめにした有機層を水（４００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。沈殿した粗生成物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中で粉砕し、 ２９．１ｇ（８７％）の２‐［（２‐ブロモエチル）オキシ］‐５‐ニトロ‐３‐［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルを灰白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：９．０６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７‐８．５３（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。

２‐［（２‐ブロモエチル）オキシ］‐５‐ニトロ‐３‐［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル（３０ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍＬ）に、炭酸カリウム（９．８ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた懸濁液を６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を１０％ジエチルエーテル／ヘキサン中で粉砕し、５．６ｇ（３３％）の７‐ニトロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐カルボン酸メチルを灰白色の粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８‐４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３７‐４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。

７‐ニトロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐カルボン酸メチル（５．６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（２５０ｍｇ、３０重量％）を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁させた。反応容器を脱気し、すぐに水素ガスを充填した。この脱酸素操作を大気圧下で３回繰り返した。黒色の懸濁液を水素雰囲気下で１８時間撹拌した後、セライト床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をジエチルエーテル中で粉砕すると、４．８９ｇ（１００％）の７‐アミノ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐カルボン酸メチルが灰白色の粉末として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６‐４．２５（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。

７‐アミノ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐カルボン酸メチル（４．８９ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３．８５ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後亜硝酸ｔｅｒｔ‐ブチル（３．０５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた灰色の懸濁液を０℃まで昇温させ、１時間撹拌後、ろ過し酢酸エチルで洗浄すると、６．２４ｇ（９３％）のジフルオロボラニリウム｛８‐［（メチルオキシ）カルボニル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル｝ジアゼニドが、灰色の粉末として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。

ジフルオロボラニリウム｛８‐［（メチルオキシ）カルボニル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル｝ジアゼニド（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の１，２，４‐トリクロロベンゼン（１０ｍＬ）懸濁液を、１１０℃に加熱し３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、すぐにフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサン、３０％酢酸エチル／ヘキサン）、４００ｍｇ（５４％）の７‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐カルボン酸メチルが白色の粉末として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５‐４．２８（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。

７‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（３．７８ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、４５分間撹拌後、水（１４３μＬ）を加え、次いで１５％水酸化ナトリウム（１４３μＬ）及び再度水（２８６μＬ）を加えた。白色の沈殿をろ過し、ろ液を濃縮すると、３４５ｍｇ（１００％）の（７‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐イル）メタノールが無色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８‐４．２５（ｍ，４Ｈ）。

（７‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐イル）メタノール（４３６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４００μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（２６０μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え４５分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮すると５‐（クロロメチル）‐７‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシンの粗生成物が、無色の油状物として得られた。粗生成物の残渣をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（４６０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、５時間撹拌後、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を、１０％クエン酸（３×１００ｍＬ）次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をさらに食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮すると、４３０ｍｇ（２段階で９４％）の（７‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐イル）アセトニトリルが、灰白色の粉末として得られた。ＧＣＭＳ（Ｃ_１０Ｈ_８ＦＮＯ_２として）１９３（Ｍ^＋）。

（７‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐イル）アセトニトリル（４３０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２．１８ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１０６ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、６０％、鉱油中分散物）を０℃で加えた。反応混合物を還流条件に達するまで加熱し、１時間撹拌後、室温まで冷却し、ｐＨ＜７となるまで６ＮＨＣｌをゆっくりと加えた。反応混合物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥濃縮すると、３０６ｍｇ（５９％）の２‐（７‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐イル）‐３‐オキソブタンニトリルが、黄色の油状物として得られた。ＧＣＭＳ（Ｃ_１２Ｈ_１０ＦＮＯ_３として）２３５（Ｍ^＋）。

２‐（７‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐イル）‐３‐オキソブタンニトリル（３０６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン二塩酸塩（１６３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の無水エチルアルコール溶液（１５ｍＬ）を、還流条件に達するまで加熱し、３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル中で粉砕すると、３８８ｍｇ（９３％）の４‐（７‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐イル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミンが灰白色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１２Ｈ_１２ＦＮ_３Ｏ２として）２５０（ＭＨ^＋）。

４‐（７‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐５‐イル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（１０９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）及び５‐クロロ‐２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（６０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（２．０ｍＬ）を、７５℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製すると、５．８ｍｇ（４．２％）の２‐クロロ‐５‐フルオロ‐４‐（６‐フルオロ‐１１‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐９Ｈ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐７‐イル）フェノールが白色の粉末として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５９‐４．５６（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１２ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３として）４０４（ＭＨ^＋）。

同一又は類似の合成手法及び／又は別の試薬を用いて、本発明に係る下記の化合物を調製した。

２‐クロロ‐５‐フルオロ‐４‐（６‐フルオロ‐１１‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐９Ｈ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐７‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５９‐４．５６（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１２ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３として）４０４（ＭＨ^＋）。

３‐フルオロ‐４‐（６‐フルオロ‐１１‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐９Ｈ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐７‐イル）フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６１‐４．５９（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３として）３７０（ＭＨ^＋）。

６‐フルオロ‐７‐（２‐フルオロフェニル）‐１１‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐９Ｈ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４‐ＭｅＯＨ）：７．７１‐７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２‐４．６０（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２として）３５４（ＭＨ^＋）。

Ｎ‐［４‐（６‐フルオロ‐１１‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐９Ｈ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐７‐イル）フェニル］アセトアミド：ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２１Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏ_３として）３９３．２（ＭＨ^＋）。

実施例２６
２‐クロロ‐５‐フルオロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐８，９‐ジヒドロ‐３Ｈ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール
無水塩化アルミニウム（１．１１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐メトキシベンズアルデヒド（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（１６ｍｌ）に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ピリジン（２．５ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）をゆっくり溶液に加え、加熱還流し２４時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、４Ｍ塩酸水溶液を、ｐＨが約２になるまで混合物に加えた。有機層を廃棄し、水層をエチルエーテルで抽出した（３×１５ｍｌ）。有機抽出物をひとまとめにし、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮すると、３‐フルオロ‐４，５‐ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．９０４ｇ、収率８５％）が、黄色の固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．６８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_７Ｈ_５ＦＯ_３として）１５７（ＭＨ^＋）。

３‐フルオロ‐４，５‐ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、室温で１５分間撹拌した。１，２‐ジブロモエタン（６３８μｌ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を水（２×５０ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後蒸発乾固すると、８‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐カルバルデヒドが得られた（０．９ｇ；収率８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．７４（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，４Ｈ）。

８‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐カルバルデヒド（０．８７ｇ：４．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ；１１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水に注いだ。氷酢酸を少量ずつ加えてｐＨを５に調整し、水性混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３０ｍｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮すると（８‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）メタノール（０．８４ｇ、収率９５％）が黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ）。

（８‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）メタノール（０．８４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９６０μＬ、４．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、塩化チオニル（４００μＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。溶液を０℃で１５分間、その後室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え、溶液を水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、次いで食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮すると、７‐（クロロメチル）‐５‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン（０．９２ｇ、定量的）が褐色の油状物として得られた。塩化物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。

７‐（クロロメチル）‐５‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン（０．９２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びシアン化カリウム（１．５５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した混合物を６０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を水（２×３０ｍＬ）次いで食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、シリカでのカラムクロマトグラフィーで精製すると（４：１ヘキサン／酢酸エチル）、（８‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）アセトニトリル（０．４２ｇ、収率４６％）が黄色の油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．６１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）。

（８‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）アセトニトリル（０．４０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％、鉱油中への分散物、０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２．０５ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。０℃に冷却後、水（２５ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタンで洗浄後（３×１５ｍＬ）、１ＮＨＣ１でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮すると２‐（８‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）‐３‐オキソブタンニトリルがオレンジ色の固体として得られた（０．３７ｇ、収率７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

２‐（８‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）‐３‐オキソブタンニトリル（０．３７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン二塩酸塩（０．２０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）次いでトリエチルアミン（２１７μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却後溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮すると４‐（８‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（０．３６ｇ、収率９３％）がオレンジ色の固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１２Ｈ_１２ＦＮ_３Ｏ_２として）２５０（ＭＨ^＋）。

４‐（８‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び５‐クロロ‐２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（２ｍＬ）を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣで精製すると、２‐クロロ‐５‐フルオロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐８，９‐ジヒドロ‐３Ｈ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール（１８ｍｇ、収率１１％）が、純粋なフラクションを凍結乾燥後に黄色の固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．４４（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１２ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３として）４０４（ＭＨ^＋）。

実施例２７
２‐クロロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐８，９‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩
２‐ヒドロキシ‐３‐［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル（２１．２ｇ、７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１．５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３７０ｍＬ）の混合物に、１‐ブロモ‐２‐（メチルオキシ）エタン（１２．１ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ろ過後濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５％水酸化ナトリウム溶液、水及び食塩水（各１００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製すると（シリカゲル、３０‐５０％酢酸エチル‐ヘキサン）、２‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３‐［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルが得られた（２２．５ｇ、６８ｍｍｏｌ、収率８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．２５‐８．２３（ｄ，ｄ，２Ｈ），７．７６‐７．７４（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．６８‐７．６４（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．５５‐７．５１（ｄ，ｄ，２Ｈ），７．４０‐７．３８（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．２３‐７．１９（ｄ，ｄ，１Ｈ），４．１７‐４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５８‐３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。

２‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３‐［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル（８．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を、９０％硝酸（１５ｍＬ）及び濃硫酸（３ｍＬ）の混合物に、−５℃で１５分間かけて滴下した。得られた混合物をさらに１５分間撹拌し、氷（２００ｇ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）の混合物に注いだ。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水（各１００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮すると、２‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐５‐ニトロ‐３‐［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルが得られた（８．１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、収率８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．６３‐８．６２（ｄ，１Ｈ），８．２７‐８．２６（ｄ，１Ｈ），８．２１‐８．１９（ｍ，２Ｈ），７．６９‐７．６７（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．５５‐７．５１（ｄ，ｄ，２Ｈ），４．２６‐４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５８‐３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）。

２‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐５‐ニトロ‐３‐［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル（８．１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ろ過後、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液で酸性化した。濃縮後酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解し、水及び食塩水で洗浄後（各１００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮すると油状の残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製すると（シリカゲル、３０％酢酸エチル‐ヘキサン）、３‐ヒドロキシ‐２‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐５‐ニトロ安息香酸メチルが得られた（８．１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、収率９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２４‐８．２３（ｄ，１Ｈ），７．９５‐７．９４（ｄ，１Ｈ），４．３１‐４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９‐３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）。

３‐ヒドロキシ‐２‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐５‐ニトロ安息香酸メチル（４．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物に、１‐ブロモ‐２‐（メチルオキシ）エタン（２．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過後濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％水酸化ナトリウム溶液、水及び食塩水（各１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製すると（シリカゲル、３０‐５０％酢酸エチル‐ヘキサン）、２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐５‐ニトロ安息香酸メチルが得られた（４．９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、収率９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．２７‐８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９２‐７．９１（ｄ，１Ｈ），４．３７‐４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２７‐４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３‐３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７‐３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。

２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐５‐ニトロ安息香酸メチル（４．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１８０ｍＬ）に溶解し、次いで２ｇの１０％パラジウム‐炭素を加えた。得られた混合物を、Ｐａｒｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社の装置中、３０ｐｓｉで３時間水素添加した。反応混合物をろ過後濃縮すると、５‐アミノ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチルが得られた（４．２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、収率９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．１５‐４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７７‐３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）。

５‐アミノ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル（２．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の１，２‐ジメトキシエタン溶液（５ｍＬ）を−４℃に冷却し、次いで固体ドライアイス中で冷却した。この混合物に、まず三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、次いで亜硝酸ｔｅｒｔ‐ブチル（１．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−４℃で２時間撹拌した。その後エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を集め、エーテルで洗浄した。固体を１，２，４‐トリクロロベンゼン中に懸濁させ（２０ｍＬ）、１１０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、ヘキサンで直接シリカゲルカラムにかけ、クロマトグラフィーにより精製すると（３０％酢酸エチル‐ヘキサン）、５‐フルオロ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率１６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．０５‐７．０２（ｄ，ｄ，１Ｈ），６．８３‐６．８０（ｄ，ｄ，１Ｈ），４．２０‐４．１３（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７９‐３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ）。

５‐フルオロ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル（０．３４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。酢酸エチル（１ｍＬ）及び５％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）でクエンチし、エーテル（１００ｍＬ）で希釈後、ろ過した。ろ液を水及び食塩水で洗浄し（各１００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮すると（５‐フルオロ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率９７％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．６３‐６．５９（ｍ，２Ｈ），４．５８‐４．５６（ｄ，２Ｈ），４．２９‐４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１４‐４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７‐３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。

（５‐フルオロ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、０℃で塩化チオニル（０．０９３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させ１時間撹拌した。その後、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水及び食塩水で洗浄し（各２０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮すると１‐（クロロメチル）‐５‐フルオロ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンゼン（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率１００％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．７６‐６．２６（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２２‐４．１３（ｍ，４Ｈ），３．８６‐３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，６Ｈ）。

１‐（クロロメチル）‐５‐フルオロ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンゼン（０．３１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、次いでシアン化カリウム（０．１０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水及び食塩水（各２０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮すると得られる油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると（３０％酢酸エチル‐ヘキサン）、（５‐フルオロ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アセトニトリル（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率８５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．７６‐６．７４（ｄ，ｄ，１Ｈ），６．６６‐６．６３（ｄ，ｄ，１Ｈ），４．２２‐４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１３‐４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７８‐３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６４‐３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。

（５‐フルオロ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アセトニトリル（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を、水素化ナトリウム（４０％油中分散物、７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍＬ）に加え、次いで１‐アセチルイミダゾール（１４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分経過後、６０℃で２０分間撹拌を続けた。室温まで冷却後、反応混合物を塩酸（１Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水及び食塩水（各２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮すると、２‐（５‐フルオロ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐オキソブタンニトリル粗生成物（０．２６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率９１％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．７３‐６．６９（ｍ，２Ｈ），４．２９‐４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１５‐４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７９‐３．７６（ｍ２Ｈ），３．６２‐３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１６Ｈ_２０ＦＮ_５として）３２６（ＭＨ^＋）。

２‐（５‐フルオロ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐オキソブタンニトリル（０．２６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に、ヒドラジン二塩酸塩（１０５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に注いだ後、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。ひとまとめにした抽出物を、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮すると得られる油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、５％メタノール‐ジクロロメタン）、４‐（５‐フルオロ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：７．０６‐７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７２‐６．６９（ｍ，１Ｈ），４．１８‐４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８３‐３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７１‐３．６９（ｍ．２Ｈ），３．３６‐３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_１６Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４として）３４０（ＭＨ^＋）。

４‐（５‐フルオロ‐２，３‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン０．１５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３‐クロロ‐４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（１４１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を７０℃で１８時間加熱した。その後反応混合物を濃縮し、 １０ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解後、分取ＨＰＬＣで精製した（島津製作所製ＬＣ‐８Ａ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ製 Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３０ｍｍ×１００ｍｍカラム、溶離液：アセトニトリル‐水‐トリフルオロ酢酸）。純粋なフラクションを濃縮し凍結乾燥すると、黄色の粉末が得られ、４ｍＬの１：１メタノール：４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液に溶解後、蒸発乾固（３回繰り返した）すると、２‐クロロ‐４‐（６‐フルオロ‐１‐メチル‐８，９‐ビス｛［２‐（メチルオキシ）エチル］オキシ｝‐３Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］イソキノリン‐５‐イル）フェノール塩酸塩（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３３％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：１０．４８（ｂ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２‐７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０５‐７．０３（ｄ，１Ｈ），４．３５‐４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２５‐４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７７‐３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９‐３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）（Ｃ_２３Ｈ_２３ＣｌＦＮ_３Ｏ_５として）４７６（ＭＨ^＋）。

実施例２８
ルシフェラーゼ共役化学発光キナーゼアッセイ
ＡＬＫの生化学活性は、ルシフェラーゼ共役化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）法を用いて、キナーゼの活性を、キナーゼ反応後に残留しているＡＴＰの割合として測定することにより評価した。キナーゼ反応後に残留しているＡＴＰは、ルシフェラーゼ‐ルシフェリン共役化学発光により検出した。

反応は、試験用化合物、２０μＬのアッセイ用緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ‐ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０２％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ‐１００、１００ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＭｎＣｌ_２）に溶解した１ＭのＡＴＰ、４μＭのポリ‐ＡＥＫＹ及び１２ｎＭのＡＬＫ（バキュロウイルスで発現したヒトＡＬＫキナーゼドメインＦ１０９８‐Ｋ１４１０）を混合することにより開始した。混合物を室温で２時間インキュベートし、その後２０μＬのルシフェラーゼ‐ルシフェリン混合物を加え、化学発光シグナルを、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ^２リーダーを使用して読み出した。ルシフェラーゼ‐ルシフェリン混合物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、８．５μｇ／ｍＬのシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（又は５０）ｍＭのＤＴＴ、０．４％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ‐１００、０．２５ｍｇ／ｍＬの補酵素Ａ、６３μＭのＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬのルシフェリン及び４０，０００光単位／ｍＬのルシフェラーゼよりなる。反応の間のＡＴＰ消費量を示すグラフを図１に示す。

ＡＬＫによるＡＴＰの消費量をこのようにして定量することが可能であり、本明細書に記載の化合物によるＡＬＫ活性の阻害能の尺度として使用することが可能である。テストする化合物の連続希釈法を用いることにより、試験用化合物がＡＬＫ活性を阻害する能力を決定することができる。表１に示すように、これらのデータからＩＣ_５０値を得ることも可能である。

実施例２９
本発明の化合物の薬剤としての投与形態の典型例を以下に示す。

実施形態の例
本発明の化合物の例を表２に示す。化学名を、ＡＬＫの阻害に対するＩＣ_５０のデータと共に示す。表中、「Ａ」は、ＩＣ_５０の値が９９ｎＭ以下であることを、「Ｂ」は、ＩＣ_５０の値が１００ｎＭ〜９９９ｎＭであることを、「Ｃ」は、ＩＣ_５０の値が１０００ｎＭ〜１９９９ｎＭ以下であることを、「Ｄ」は、ＩＣ_５０の値が２０００ｎＭを以上であることを、「−」は、データが存在しないことを示す。報告されたＩＣ_５０の値は全て平均値である。

ルシフェラーゼ共役化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）法により測定した、キナーゼ触媒反応後に残留しているＡＴＰの割合を示すグラフである。 試験に供した阻害剤の種々の濃度におけるＡＬＫ自己リン酸化の阻害率を示すグラフである。

Claims (13)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   又は、それらの薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体であって、
   式中、
   Ｒ^１は、それぞれ独立に、―Ｈ、ハロ、トリハロメチル、―ＣＮ、―ＮＯ_２、ＯＲ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^４、―ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＣＯ_２Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、アリールＣ_１〜６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択され、
   ２つの隣接するＲ^１は、それらが結合した環原子と共に２個以下のヘテロ原子を含み、必要に応じて４つ以下のＲ^１０で置換されている５員環又は６員環を形成してもよく、
   Ｒ^４は、それぞれ、―Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、１、２、又は３個の水素で置換されたＣ_１〜６アルキル、アルコキシで置換されたＣ_１〜６アルキル、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、―ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、―ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、―ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、―ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、及びＮ―メチル−ピロリジン−３−イルから独立して選択される１又は２の基で必要に応じて置換されたアミノで置換されたＣ_１〜６アルキル、アリール、アリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルで必要に応じて置換されたヘテロシクリル、及び、ヘテロシクリルがＣ_１〜６アルキル、アシル、ＮＨ_２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、シクロヘキシル、―ＣＨ_２ＯＣＨ_３、―ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、又は―ＣＨ_２ＯＣＨ_３で必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択され、
   Ｒ^４のうち２つは、それらが結合した共通の窒素原子と共に、必要に応じて置換されていてもよい５〜７員環ヘテロシクリル基を形成し、前記必要に応じて置換されていてもよい５〜７員環ヘテロシクリル基は、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される少なくとも１個のヘテロ原子をさらに含み、
   Ｒ^５は、それぞれ、―Ｈ、―ＣＮ、―ＮＯ_２、―ＯＲ^４、―Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^４、―ＣＯ_２Ｒ^４、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニルから選択され、
   Ｒ^７は、―Ｈ、必要に応じて置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、―ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＣＯ_２Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、必要に応じて置換されていてもよいアルコキシ、必要に応じて置換されていてもよいアリールＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリル、及び必要に応じて置換されていてもよいヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択され、
   Ｒ^６、及びＲ^１０は、それぞれ独立に、―Ｈ、ハロ、トリハロメチル、―ＣＮ、―ＮＯ_２、―ＯＲ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^４、―ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＣＯ_２Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、アリールＣ_１〜６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択されるか又は、
   ２つの隣接するＲ^６は、それらが結合した環原子と共に、２個以下のヘテロ原子を含み、５〜７員環を形成し得、
   Ｒ^９は、それぞれ、―Ｈ；ハロ；トリハロメチル；―ＣＮ；―ＮＯ_２；―ＯＲ^４；―Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４；―Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^４；―ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４；―ＣＯ_２Ｒ^４；―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４；―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４；―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^４；―Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^４；―Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４；アルコキシ、ベンジルアミノ、及び２―オキソ−ピロリジニルから選択される１個の基で必要に応じて置換されたアルコキシ；Ｃ_１〜６アルキル；アリール上でアルキル及びアルコキシから独立して選択される１又は２の基で置換されたアリールＣ_１〜６アルキル；―Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕで必要に応じて置換されたヘテロシクリル；及びヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから独立して選択される；ただし、Ｒ^９がへテロアリール、―Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）Ｒ又は―Ｃ（Ｈ）＝ＮＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリシクリック、アリール、又はヘテロアリールで必要に応じて置換される）である場合には、Ｙは＝Ｃ（Ｈ）―ではない
   上記化合物。
2. Ｒ^１が、−Ｈ、ハロ、トリハロメチル、―ＣＮ、―ＯＲ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＣＯ_２Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、Ｃ_１〜６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^７は、水素である、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^９が、−Ｈ、トリハロメチル、アルコキシ、必要に応じてアルコキシ、ベンジルアミノ、及び２−オキソ−ピロリジニルから選択される１個の基で置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、アリール上でアルキル及びアルコキシから独立して選択される１又は２の基で置換されていてもよいアリールＣ_１〜６アルキル、必要に応じて―Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕで置換されていてもよいヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択される、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^６が、―Ｈ、ハロ、トリハロメチル、―ＣＮ、―ＯＲ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＣＯ_２Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、Ｃ_１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１〜６アルキル、並びに２つの隣接するＲ^６及びそれらが結合した環原子が共に形成し、２個以下のヘテロ原子を含む６員環又は７員環のヘテロ脂肪族環から選択される、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^６が、―Ｈ、ハロ、―ＯＲ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、Ｃ_１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１〜６アルキル、並びに２つの隣接するＲ^６及びそれらが結合した環原子が共に形成し、２個以下のヘテロ原子を含む６員環又は７員環のヘテロ脂肪族環から選択される、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^６の少なくとも１つは、―ＯＲ^４であり、かつ、
   Ｒ^４は、１、２、又は３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル；アルコキシで必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル；メチル、エチル、―ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、―ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、―ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、及びＮ−メチル−ピロリジン−３−イルから選択される１個又は複数の基で必要に応じて置換されたアミノで置換されたＣ_１〜６アルキル；及びアルキル、アシル、ＮＨ_２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、シクロヘキシル、―ＣＨ_２ＯＣＨ_３、―ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、又は―ＣＨ_２ＯＣＨ_３で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである、
   請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^１のうち少なくとも１つがハロゲン又はメチルである、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^９が、―Ｈ、トリハロメチル、及び必要に応じて置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルから選択される、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^６の少なくとも１つが、―ＯＲ^４であり、かつ、
    Ｒ^４は、ヘテロシクリルＣ_１〜６アルキル（式中、ヘテロシクリルは、ヘテロアリシクリックである）である、
    請求項９に記載の化合物。
11. 前記ヘテロ脂肪族環が、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２‐オキソピペラジニル、２‐オキソピペリジニル、２‐オキソピロリジニル、２‐オキソアゼピニル、アゼピニル、４‐ピペリドニル、ピロリジニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、２，５‐ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及びチアモルホリニルスルホンを含む基から選択される、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ^１は、それぞれ、―Ｈ、ハロ、トリハロメチル、―ＣＮ、―ＯＲ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―ＣＯ_２Ｒ^４、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^４、―Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^４、―Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、Ｃ_１〜６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ^９は、−Ｈ、トリハロメチル；アルコキシ、ベンジルアミノ、及び２−オキソ−ピロリジニルから選択される１個の基で必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル；アリール上でアルキル及びアルコキシから選択される１又は２の基で置換されたアリールＣ_１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕで必要に応じて置換されたヘテロシクリル；及びヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択され；かつ
    Ｒ^６の少なくとも１つは、―ＯＲ^４であり、かつ、
    Ｒ^４は、必要に応じて置換されたアルコキシル、アミノ、ジアルキルアミノ、及びモノアルキルアミノ（式中、モノアルキルアミノのアミノは、Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イルでさらに置換され、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノのアルキルは、それぞれ、独立して―ＮＨ_２、―ＮＨＣＨ_３、又は―Ｎ（ＣＨ―）_２で必要に応じて置換される）の少なくとも１つの付加によって置換されたアルキルである、
    請求項１１に記載の化合物。
13. 下記の表：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される、請求項１に記載の化合物。

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