TW202204360A

TW202204360A - 縮合雜環化合物

Info

Publication number: TW202204360A
Application number: TW110113273A
Authority: TW
Inventors: 竃浦政宏; 稲葉祐介; 新谷友輔; 桑野友紀; 中尾萌美; 長井宏; 黒瀬規之; 高谷健二; 中嶋麻童
Original assignee: 日商日產化學股份有限公司; 日商鹽野義製藥股份有限公司
Priority date: 2020-04-14
Filing date: 2021-04-13
Publication date: 2022-02-01
Also published as: EP4219500A1; JPWO2021210586A1; US20240092784A1; WO2021210586A1

Abstract

[課題] 本發明之課題在於提供一種具有墨蝶呤還原酶阻礙作用，特別是對疼痛之治療有用的新穎之縮合雜環化合物。 [解決手段] 提供式(I)(式中之各取代基詳細定義於本文中，但R¹ 係指烴基等，R² 及R³ 係指氫原子等，R⁴ 係指本文中定義之取代基，X係指本文中定義之取代基，Y係指本文中定義之取代基)所示之新穎縮合雜環化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。

Description

縮合雜環化合物

本發明係關於具有墨蝶呤還原酶(Sepiapterin red uctase；以下，有時簡寫為「SPR」)阻礙作用之新穎縮合雜環化合物。

四氫生物喋呤(Tetrahydrobiopterin；以下，有時簡寫為「BH4」)，已知是對包含苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸羥化酶之各種芳香族胺基酸羥化酶之酵素輔助因子及一氧化氮合成酵素(誘導型一氧化氮合成酵素：iNOS，內皮一氧化氮合成酵素：eNOS，神經型一氧化氮合成酵素：nNOS)或烷基甘油單氧化酶等之其他酵素為重要的輔因子。因此，BH4參與各種神經傳導物質(例如，血清素、多巴胺、正腎上腺素等)及一氧化氮等之合成控制，BH4的缺乏引起包含血清素或多巴胺之神經傳導物質的缺乏(非專利文獻1)。若減少BH4的產生，則對疼痛的敏感性降低(專利文獻1)。

SPR係催化將6-丙酮醯基四氫喋呤轉變成BH4之BH4從頭合成路徑的最終步驟的酵素，藉由隨著SPR阻礙而BH4產生的降低，產生疼痛的減輕。(專利文獻2及非專利文獻2)。

作為阻礙SPR之化合物，報導有具有吲哚環之化合物或芳香族雜環化合物(專利文獻1及專利文獻2)。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2011/047156號 [專利文獻2]國際公開第2017/059191號 [非專利文獻]

[非專利文獻1]Lancet Neurol. 2011年, 10卷：721-733頁 [非專利文獻2]自然醫學(Nature Medicine) 2006年, 12卷, 11號：1269-1277頁

[發明所欲解決之課題]

本發明之目的在於提供一種具有優異的SPR阻礙作用之新穎的醫藥化合物。 [解決課題之手段]

本發明者們，為了找出具有SPR阻礙作用之化合物而進行深入研究的結果，發現本發明化合物具有優異的SPR阻礙作用，終至完成本發明。亦即本發明具有以下特徵。

(1) 一種式(I)所示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，

[式中， R¹ 表示可經取代之烴基； R² 及R³ 各自獨立表示氫原子或可經取代之C_1-6 烷基； R⁴ 表示氫原子、可經取代之烴基，或可經取代之雜環基； X及Y彼此鍵結，與X及Y分別鍵結的碳原子一起形成可經取代之5至7員之環；或， X表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、可經取代之胺基、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、醯基，或式-CR⁵ =NR⁶ 所示之基； Y表示氫原子、鹵素原子、氰基、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、醯基，或式-CR⁷ =NR⁸ 所示之基； R⁵ 及R⁷ 各自獨立表示氫原子，或C_1-6 烷基； R⁶ 及R⁸ 各自獨立表示可經取代之羥基，惟， X為氫原子時，Y不為氫原子； Y為氫原子時，X不為氫原子]。 (2) 如(1)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中 X表示氫原子、鹵素原子、可經取代之胺基、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、醯基，或式-CR⁵ =NR⁶ 所示之基； Y表示氫原子、鹵素原子、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、醯基，或式-CR⁷ =NR⁸ 所示之基，R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 與(1)記載之定義相同，惟， X為氫原子時，Y不為氫原子； Y為氫原子時，X不為氫原子。 (3) 如(1)或(2)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R² 及R³ 為氫原子。 (4) 如(1)至(3)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R¹ 為可經取代之C_3-10 環烷基。 (5) 如(1)至(4)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R⁴ 為可經獨立選自由羥基、鹵素原子及C_1-6 烷氧基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基。 (6) 如(1)至(4)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R⁴ 為分別可經獨立選自由可經獨立選自由鹵素原子及羥基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基、可經獨立選自由鹵素原子及羥基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷氧基、鹵素原子、羥基及 C_1-6 烷氧基-羰基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基或3至14員非芳香族雜環基。 (7) 如(2)至(6)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為可經取代之胺基； Y為氫原子或氟原子。 (8) 如(2)至(6)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為可經取代之雜環基； Y為氫原子。 (9) 如(2)至(6)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為醯基； Y為氫原子或氟原子。 (10) 如(2)至(6)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為氫原子； Y為可經取代之烴基。 (11) 如(2)至(6)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為氫原子； Y為可經取代之雜環基。 (12) 如(2)至(6)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為胺基或C_1-6 烷胺基； Y為可經取代之烴基。 (13) 如(2)至(6)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為C_1-6 烷基； Y為可經取代之烴基。 (14) 如(1)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X及Y彼此鍵結，與X及Y分別鍵結的碳原子一起形成可經取代之5至7員之環，為下述式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)或式(i-e)所示之基，

(式中，α表示X鍵結之碳原子，β表示Y鍵結之碳原子； Z表示單鍵、-CH₂ -、-O-、-OCH₂ -(O鍵結於羰基，CH₂ 鍵結於另一方之碳原子)或-NR¹¹ -； R¹¹ 表示可經鹵化之C_1-6 烷基、可經鹵化之C_3-6 環烷基、4至10員非芳香族雜環基或經4至10員非芳香族雜環基取代之C_1-6 烷基； W表示CH或氮原子； R¹² 表示氫原子或C_1-6 烷氧基； R¹³ 表示氫原子、可經鹵化之C_1-6 烷基或胺甲醯基)。 (15) 一種2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。 (16) 一種(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。 (17) 如(2)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R¹ 為環丙基； R² 及R³ 為氫原子； R⁴ 為tert-丁基； X為嘧啶-4-基胺基、吡

-2-基胺基、2-胺基吡啶-3-基、(5-(三氟甲基)吡

-2-基)胺基、(5-甲氧基吡

-2-基)胺基、(6-甲氧基吡

-2-基)胺基、胺基、(5-胺甲醯基吡

-2-基)胺基、脲基或胺甲醯基； Y為氫原子。 (18) 一種N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-2-(吡

-2-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。 (19) 一種(E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。 (20) 一種(E)-N-環丙基-3-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。 (21) 一種N-環丙基-3-((E)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。 (22) 一種(S,E)-N-環丙基-3-(3-(3-氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。 (23) 一種N-環丙基-3-((E)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。 (24) 一種(S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。 (25) 一種N-環丙基-3-((E)-3-((3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。 (26) 一種(E)-N-環丙基-3-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。 (27) 一種(E)-N-環丙基-3-(3-(4-(3,3-二氟環丁基)哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。 (28) 一種墨蝶呤還原酶抑制劑，其含有如(1)至(27)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。 (29) 一種墨蝶呤還原酶阻礙作用對其有效之疾病的預防、治療或/及改善藥，其含有如(1)至(27)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。 (30) 一種疼痛治療藥，其含有如(1)至(27)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。 (31) 一種醫藥，其含有如(1)至(27)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。 [發明效果]

藉由本發明，可提供一種新穎的縮合雜環化合物，其具有優異的SPR阻礙作用，特別是對疼痛之治療及/或預防為有用。

以下，詳述本說明書中使用之各取代基的定義。除非有特別記載否則各取代基具有以下之定義。此外，本發明中「n-」為正，「s-」及「sec-」為二級，「t-」及「tert-」為三級，「m-」為間位，「p-」為對位，「cis-」為順式異構物，「trans-」為反式異構物的意思，「Ph」為苯基，「Bu」為丁基的意思。

所謂「可經取代」，係指無取代，或經1個以上之取代基取代的意思。所謂「可具有取代基」，係指無取代，或經1個以上之取代基取代的意思。所謂「可經鹵化」，係指無取代，或經1個以上之鹵素原子取代的意思。

C_a-b 烷基、C_a-b 烯基、C_a-b 炔基、C_a-b 烷氧基及C_a-b 芳烷基中之「C_a-b 」，係分別指構成烷基、烯基、炔基、烷氧基及芳烷基之碳原子數含有a至b個的意思。例如，「C_a-b 烷基-羰基」中，構成C_a-b 烷基之碳原子數為a個至b個，構成「C_a-b 烷基-羰基」全體之碳原子數，為a+1個至b+1個。 C_a-b 芳基、C_a-b 環烷基及C_a-b 環烯基中之「C_a-b 」，係分別指構成芳基、環烷基及環烯基之環之碳原子數含有a至b個的意思。

首先，說明本說明書中之化學結構的記載中使用之用語。

本說明書中，「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

本說明書中，「C_1-6 烷基」係指碳原子數為1至6個的直鏈或支鏈狀之烷基，可舉例例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基。

本說明書中，「可經鹵化之C_1-6 烷基」係指無取代，或經1個以上之「鹵素原子」取代之「C_1-6 烷基」，可舉例例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基。「可經鹵化之C_1-6 烷基」所具有的鹵素之數，較佳為0至7個，更佳為0至5個。

本說明書中，「C_2-6 烯基」係指具有至少1個雙鍵，碳原子數為2至6個的直鏈或支鏈狀之烯基，可舉例例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基。

本說明書中，「C_2-6 炔基」係指具有至少1個三鍵，碳原子數為2至6個的直鏈或支鏈狀之炔基，可舉例例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基。

本說明書中，「C_3-10 環烷基」係指構成環之全部原子為碳原子，構成環之碳原子數為3至10個的自單環系、縮合環系、橋環系或螺環系之飽和烴環(C_3-10 環烷烴)去除1個任意位置之氫原子而成之基，可舉例例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、金剛烷基。

本說明書中，「C_3-6 環烷基」係指前述「C_3-10 環烷基」之中，構成環之碳原子數為3至6個之基。

本說明書中，「C_3-10 環烯基」係指構成環之全部原子為碳原子，構成環之碳原子數為3至10個，環內具有至少1個雙鍵的自單環系、縮合環系、橋環系或螺環系之環(C_3-10 環烯烴)去除1個任意位置之氫原子而成之基，可舉例例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基。

本說明書中，「C_3-6 環烯基」係指前述「C_3-10 環烯基」之中，構成環之碳原子數為3至6個之基。

本說明書中，「C_6-14 芳基」係指構成環之全部原子為碳原子，構成環之碳原子數為6至14個的自單環式或縮合環式之芳香族烴環去除1個任意位置之氫原子而成之1價取代基，可舉例例如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基。

本說明書中，「C_7-16 芳烷基」係指前述「C_6-14 芳基」鍵結於前述「C_1-6 烷基」而成之基之中，碳原子數為7至16之基，可舉例例如苄基、苯乙基、萘基甲基、苯基丙基。

本說明書中，「C_1-6 烷氧基」係指前述「C_1-6 烷基」鍵結於氧基而成之基，可舉例例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、戊基氧基、己基氧基。

本說明書中，「可經鹵化之C_1-6 烷氧基」係指無取代，或經1個以上之前述「鹵素原子」取代之C_1-6 烷氧基，作為具體例，可舉例甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、戊基氧基、己基氧基。「可經鹵化之C_1-6 烷氧基」所具有之鹵素原子的數，較佳為0至7個，更佳為0至5個。

本說明書中，「C_3-10 環烷基氧基」係指「C_3-10 環烷基」鍵結於氧基而成之基，可舉例例如環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基、環辛基氧基。

「C_2-6 烯基氧基」、「C_6-14 芳氧基」及「C_7-16 芳烷基氧基」分別係指「C_2-6 烯基」、「C_6-14 芳基」及「C_7-16 芳烷基」鍵結於氧基而成之基。

本說明書中，「C_1-6 烷硫基」係指「C_1-6 烷基」鍵結於硫基而成之基，可舉例例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、sec-丁硫基、tert-丁基硫基、戊基硫基、己基硫基。

本說明書中，「C_1-6 烷基-羰基」係指「C_1-6 烷基」鍵結於羰基而成之基，可舉例例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基、庚醯基。

本說明書中，「可經鹵化之C_1-6 烷基-羰基」係指無取代或經1個以上之前述「鹵素原子」取代之C_1-6 烷基-羰基，作為具體例，可舉例乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基。「可經鹵化之C_1-6 烷基-羰基」所具有之鹵素的數，較佳為0至7個，更佳為0至5個。

本說明書中，「C_1-6 烷氧基-羰基」係指「C_1-6 烷氧基」鍵結於羰基而成之基，可舉例例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、sec-丁氧基羰基、tert-丁氧基羰基、戊基氧基羰基、己基氧基羰基。

本說明書中，「C_6-14 芳基-羰基」係指「C_6-14 芳基」鍵結於羰基而成之基，可舉例例如苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基。

本說明書中，「C_7-16 芳烷基-羰基」係指「C_7-16 芳烷基」鍵結於羰基而成之基，可舉例例如苯基乙醯基、苯基丙醯基。

本說明書中，「5至14員芳香族雜環羰基」係指後述之「5至14員芳香族雜環基」鍵結於羰基而成之基，可舉例例如菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基、糠醯基。

本說明書中，「3至14員非芳香族雜環羰基」係指後述之「3至14員非芳香族雜環基」鍵結於羰基而成之基，可舉例例如嗎啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基。

本說明書中，「C_3-10 環烷基羰基」及「C_3-10 環烯基羰基」分別係指「C_3-10 環烷基」及「C_3-10 環烯基」鍵結於羰基而成之基。

「C_6-14 芳基氧基-羰基」及「C_7-16 芳烷基氧基-羰基」係指「C_6-14 芳基」及「C_7-16 芳烷基」分別鍵結於氧基-羰基(-O-C(=O)-)的氧基而成之基。

「C_1-6 烷基-羰基氧基」、「C_6-14 芳基-羰基氧基」、「C_1-6 烷氧基-羰基氧基」、「5至14員芳香族雜環羰基氧基」及「3至14員非芳香族雜環羰基氧基」分別係指「C_1-6 烷基」、「C_6-14 芳基」、「C_1-6 烷氧基」、「5至14員芳香族雜環基」及「3至14員非芳香族雜環基」鍵結於羰基氧基(-C(=O)O-)的羰基而成之基。

本說明書中，「單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基」係指後述之「單-或二-C_1-6 烷胺基」鍵結於羰基而成之基，可舉例例如甲胺甲醯基、乙胺甲醯基、二甲胺甲醯基、二乙胺甲醯基、N-乙基-N-甲胺甲醯基。

本說明書中，「單-或二-C_7-16 芳烷基-胺甲醯基」係指後述之「單-或二-C_7-16 芳烷胺基」鍵結於羰基而成之基，可舉例例如苄基胺甲醯基、苯乙胺甲醯基。

「單-或二-C_3-10 環烷基-胺甲醯基」及「單-或二-C_6-14 芳基-胺甲醯基」分別係指「單-或二-C_3-10 環烷胺基」及「單-或二-C_6-14 芳基胺基」鍵結於羰基而成之基。

「C_1-6 烷基-胺甲醯基」、「C_3-10 環烷基-胺甲醯基」、「C_3-10 環烯基-胺甲醯基」、「C_6-14 芳基-胺甲醯基」、「5至14員芳香族雜環胺甲醯基」及「3至14員非芳香族雜環胺甲醯基」，係指胺甲醯基之1個氫原子分別經1個「C_1-6 烷基」、「C_3-10 環烷基」、「C_3-10 環烯基」、「C_6-14 芳基」、「5至14員芳香族雜環基」及「3至14員非芳香族雜環基」取代之基。

「(羥基)(C_1-6 烷基)-胺甲醯基」係指胺甲醯基之2個氫原子經1個羥基及1個C_1-6 烷基取代之基。「(C_1-6 烷氧基)(C_1-6 烷基)-胺甲醯基」係指胺甲醯基之2個氫原子經1個C_1-6 烷氧基及1個C_1-6 烷基取代之基。

「C_1-6 烷氧基-胺甲醯基」係指胺甲醯基之1個氫原子經1個C_1-6 烷氧基取代之基。

「單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯氧基」係指前述「單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基」鍵結於氧基而成之基，作為具體例，可舉例甲胺甲醯氧基、乙胺甲醯氧基、二甲胺甲醯氧基、二乙胺甲醯氧基等。「C_6-14 芳基-胺甲醯氧基」係指「C_6-14 芳基」鍵結於胺甲醯氧基(-NH-C(=O)-O-)的氮原子而成之基。

「C_1-6 烷基-胺甲醯氧基」及「C_7-16 芳烷基-胺甲醯氧基」分別係指1個「C_1-6 烷基」及「C_7-16 芳烷基」鍵結於胺甲醯氧基(-NH-C(=O)-O-)的氮原子而成之基。「C_1-6 烷基磺醯氧基」及「C_6-14 芳基磺醯氧基」分別係指1個「C_1-6 烷基」及「C_7-16 芳烷基」鍵結於磺醯氧基(-SO₂ -O-)的磺醯基而成之基。

「單-或二-C_1-6 烷胺基」係指胺基之1個氫原子取代成1個「C_1-6 烷基」之基，或胺基之2個氫原子取代成相同或相異之2個「C_1-6 烷基」之基，可舉例例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基，及N-乙基-N-甲胺基等。

「單-或二-C_6-14 芳基胺基」、「單-或二-C_3-10 環烷胺基」、「單-或二-C_7-16 芳烷胺基」、「單-或二-C_6-14 芳基-羰基胺基」及「單-或二-C_7-16 芳烷基-羰基胺基」，定義成與「單-或二-C_1-6 烷胺基」之定義。各別之基的氮原子具有2個取代基(分別為C_6-14 芳基、C_3-10 環烷基、C_7-16 芳烷基、C_6-14 芳基-羰基，及C_7-16 芳烷基-羰基)時，該2個取代基可相同亦可相異。

「(單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基)胺基」係指1個前述「單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基」鍵結於胺基而成之基。「(單-或二-C_7-16 芳烷基-胺甲醯基)胺基」係指1個前述「單-或二-C_7-16 芳烷基-胺甲醯基」鍵結於胺基而成之基。

「C_1-6 烷胺基」係指1個「C_1-6 烷基」鍵結於胺基而成之基。「5至14員芳香族雜環胺基」、「5至10員芳香族雜環胺基」、「3至14員非芳香族雜環胺基」、「4至10員非芳香族雜環胺基」、「C_3-10 環烷胺基」及「C_3-10 環烯基胺基」分別係指1個「5至14員芳香族雜環基」、「5至10員芳香族雜環基」、「3至14員非芳香族雜環基」、「4至10員非芳香族雜環基」、「C_3-10 環烷基」及「C_3-10 環烯基」鍵結於胺基而成之基。

「5至14員芳香族雜環氧基」、「3至14員非芳香族雜環氧基」及「4至10員非芳香族雜環氧基」分別係指1個「5至14員芳香族雜環基」、「3至14員非芳香族雜環基」及「4至10員非芳香族雜環基」鍵結於氧基而成之基。

「C_1-6 烷基-羰基胺基」、「C_6-14 芳基-羰基胺基」、「C_1-6 烷氧基-羰基胺基」及「C_7-16 芳烷基氧基-羰基胺基」分別係指1個「C_1-6 烷基」、「C_6-14 芳基」、「C_1-6 烷氧基」及「C_7-16 芳烷基氧基」鍵結於羰基胺基(-C(=O)-NH-)的羰基而成之基。「(C_1-6 烷基)(C_1-6 烷基-羰基)胺基」係指胺基之1個氫原子取代成1個「C_1-6 烷基」，且胺基之1個氫原子取代成1個「C_1-6 烷基-羰基」之基。

本說明書中，「C_1-6 烷基磺醯基」係指「C_1-6 烷基」鍵結於磺醯基而成之基，可舉例例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、sec-丁基磺醯基、tert-丁基磺醯基。

本說明書中，「可經鹵化之C_1-6 烷基磺醯基」係指無取代，或經1個以上之前述「鹵素原子」取代之C_1-6 烷基磺醯基，作為具體例，可舉例甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基、己基磺醯基。「可經鹵化之C_1-6 烷基磺醯基」所具有之鹵素的數，較佳為0至7個，更佳為0至5個。

本說明書中，「C_6-14 芳基磺醯基」係指「C_6-14 芳基」鍵結於磺醯基而成之基，可舉例例如苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基。

本說明書中，「烴基」係指僅由碳原子及氫原子構成之鏈狀、支鏈狀或環狀的飽和或不飽和之基，可舉例例如C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、C_7-16 芳烷基。

本說明書中，作為「可經取代之烴基」，可舉例例如可具有獨立選自下述之取代基群A1中之1個以上之取代基的前述烴基。此處，下述(1)至(67)之中，具有5至14員芳香族雜環、3至14員非芳香族雜環、C_3-10 環烷烴及C_3-10 環烯烴之基，可經獨立選自下述取代基群D1中之1個以上之取代基取代。 [取代基群A1] (1)鹵素原子、 (2)硝基、 (3)氰基、 (4)側氧基、 (5)羥基、 (6)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_1-6 烷氧基、 (7)C_6-14 芳氧基(例：苯氧基、萘氧基)、 (8)C_7-16 芳烷基氧基(例：苄氧基)、 (9)5至14員芳香族雜環氧基(例：吡啶基氧基)、 (10)3至14員非芳香族雜環氧基(例：嗎啉基氧基、哌啶基氧基)、 (11)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_1-6 烷基-羰基氧基(例：乙醯氧基、丙醯氧基)、 (12)C_6-14 芳基-羰基氧基(例：苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)、 (13)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_1-6 烷氧基-羰基氧基(例：甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)、 (14)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯氧基(例：甲胺甲醯氧基、乙胺甲醯氧基、二甲胺甲醯氧基、二乙胺甲醯氧基)、 (15)C_6-14 芳基-胺甲醯氧基(例：苯基胺甲醯氧基、萘基胺甲醯氧基)、 (16)5至14員芳香族雜環羰基氧基(例：菸鹼醯基氧基)、 (17)3至14員非芳香族雜環羰基氧基(例：嗎啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)、 (18)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_1-6 烷基磺醯氧基(例：甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)、 (19)C_6-14 芳基磺醯氧基(例：苯基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)、 (20)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_1-6 烷硫基、 (21)5至14員芳香族雜環基、 (22)3至14員非芳香族雜環基、 (23)甲醯基、 (24)羧基、 (25)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_1-6 烷基-羰基、 (26)C_6-14 芳基-羰基、 (27)5至14員芳香族雜環羰基、 (28)3至14員非芳香族雜環羰基、 (29)C_3-10 環烷基羰基、 (30)C_3-10 環烯基羰基、 (31)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_1-6 烷氧基-羰基、 (32)C_6-14 芳基氧基-羰基(例：苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)、 (33)C_7-16 芳烷基氧基-羰基(例：苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、 (34)胺甲醯基、 (35)硫基胺甲醯基、 (36)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基、 (37)C_6-14 芳基-胺甲醯基(例：苯基胺甲醯基)、 (38)5至14員芳香族雜環胺甲醯基(例：吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、 (39)3至14員非芳香族雜環胺甲醯基(例：嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基、四氫哌喃基胺甲醯基)、 (40)(羥基)(C_1-6 烷基)-胺甲醯基(例：N-羥基-N-甲基-胺甲醯基)、 (41)(C_1-6 烷氧基)(C_1-6 烷基)-胺甲醯基(例：N-甲氧基-N-甲基-胺甲醯基)、 (42)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_1-6 烷基磺醯基、 (43)C_6-14 芳基磺醯基、 (44)5至14員芳香族雜環磺醯基(例：吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、 (45)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_1-6 烷基亞磺醯基、 (46)C_6-14 芳基亞磺醯基(例：苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)、 (47)5至14員芳香族雜環亞磺醯基(例：吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、 (48)胺基、 (49)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之單-或二-C_1-6 烷胺基、 (50)單-或二-C_6-14 芳基胺基(例：苯基胺基)、 (51)5至14員芳香族雜環胺基(例：吡啶基胺基)、 (52)C_7-16 芳烷胺基(例：苄基胺基)、 (53)甲醯基胺基、 (54)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_1-6 烷基-羰基胺基(例：乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)、 (55)(C_1-6 烷基)(C_1-6 烷基-羰基)胺基(例：N-乙醯基-N-甲胺基)、 (56)C_6-14 芳基-羰基胺基(例：苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)、 (57)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_1-6 烷氧基-羰基胺基(例：甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、tert-丁氧基羰基胺基)、 (58)C_7-16 芳烷基氧基-羰基胺基(例：苄氧基羰基胺基)、 (59)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_1-6 烷基磺醯基胺基(例：甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、 (60)C_6-14 芳基磺醯基胺基(例：苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)、 (61)胺甲醯基胺基、 (62)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_1-6 烷基、 (63)可經獨立選自下述取代基群C1中之1個以上之取代基取代之C_2-6 烯基、 (64)C_2-6 炔基、 (65)C_3-10 環烷基、 (66)C_3-10 環烯基，及 (67)C_6-14 芳基。

本說明書中，作為「可經取代之烴基」，上述取代基群A1之外，可舉例例如可具有獨立選自下述之取代基群A2中之1個以上之取代基的前述烴基。此處，下述(1)至(75)之中，具有5至14員芳香族雜環、3至14員非芳香族雜環、C_3-10 環烷烴及C_3-10 環烯烴的基，可經獨立選自下述取代基群D2中之1個以上之取代基取代。 [取代基群A2] 取代基群A1中(1)~(67)中記載之取代基、 (68)N-C_1-6 烷基-N-C_3-10 環烷胺甲醯基(例：N-甲基-N-環丙胺甲醯基)、 (69)N-C_1-6 烷基-N-3至14員非芳香族雜環胺甲醯基、 (70)N,N-二-C_3-10 環烷胺甲醯基、 (71)可經獨立選自下述取代基群C2中之1個以上之取代基取代之N,N-二-C_1-6 烷胺甲醯基、 (72)可經獨立選自下述取代基群C2中之1個以上之取代基取代之N-C_1-6 烷胺甲醯基、 (73)經獨立選自下述取代基群C2中之1個以上之取代基取代之C_6-14 芳基-羰基、 (74)3至14員非芳香族雜環羰基胺基及 (75)C_3-10 環烷基羰基胺基。此外，取代基群A2中，取代基群A1中(1)~(67)中記載之取代基之中，具有5至14員芳香族雜環、3至14員非芳香族雜環、C_3-10 環烷烴及C_3-10 環烯烴之基，可經獨立選自下述取代基群D2中之1個以上之取代基取代。

取代基群B係由鹵素原子、硝基、氰基、羥基、甲醯基、羧基、胺甲醯基、硫基胺甲醯基、胺基、甲醯基胺基及胺甲醯基胺基而成之取代基群。

取代基群C1係由構成上述取代基群B之取代基、 C_1-6 烷基-羰基氧基、 C_1-6 烷氧基-羰基氧基、單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯氧基、可經鹵化之C_1-6 烷基磺醯氧基、可經鹵化之C_1-6 烷基-羰基、 C_1-6 烷氧基-羰基、可經鹵化之C_1-6 烷基磺醯基、單-或二-C_1-6 烷胺基、 C_1-6 烷基-羰基胺基、 (C_1-6 烷基)(C_1-6 烷基-羰基)胺基、 C_1-6 烷氧基-羰基胺基及 C_1-6 烷基磺醯基胺基而成之取代基群。

取代基群C2係由構成上述取代基群C1之取代基、 C_7-16 芳烷基氧基、可經鹵化之C_1-6 烷氧基、可經鹵化之C_3-10 環烷基、 4至10員非芳香族雜環基、 4至10員非芳香族雜環氧基、 C_6-14 芳基及可經C_1-6 烷基取代之5至10員芳香族雜環基而成之取代基群。

取代基群D1係由構成上述取代基群C1之取代基、可經鹵化之C_1-6 烷基及 C_2-6 烯基而成之取代基群。

取代基群D2係由構成上述取代基群C2之取代基、可經鹵化之C_1-6 烷基、 C_2-6 烯基、經C_1-6 烷氧基取代之C_1-6 烷基、經羥基取代之C_1-6 烷基、 N,N-二-C_1-6 烷胺甲醯基及經可經鹵化之C_3-10 環烷基取代之C_1-6 烷基而成之取代基群。

「可經取代之烴基」中之上述取代基的數，較佳為0至5個，更佳為0至3個。取代基數為2個以上時，各取代基可相同亦可相異。

經3至14員非芳香族雜環基取代之C_1-6 烷基，係指經1個以上之3至14員非芳香族雜環基取代之C_1-6 烷基，包含C_1-6 烷基之1個碳原子與3至14員非芳香族雜環形成雙鍵(外烯烴結構)之基。同樣地，經C_3-10 環烷基取代之C_1-6 烷基及經C_3-10 環烯基取代之C_1-6 烷基，分別係指經1個以上之C_3-10 環烷基或C_3-10 環烯基取代之C_1-6 烷基，包含C_1-6 烷基之1個碳原子分別與C_3-10 環烷烴及C_3-10 環烯烴形成雙鍵(外烯烴結構)之基。

本說明書中，「雜環基」，可舉例作為環構成原子分別含有在碳原子以外之獨立選自氮原子、硫原子及氧原子中之1至4個雜原子的(i)5至14員芳香族雜環基，及(ii)3至14員非芳香族雜環基。

本說明書中，「5至14員芳香族雜環基」，係指自作為環構成原子含有在碳原子以外之獨立選自氮原子、硫原子及氧原子中之1至4個雜原子的5至14員之單環系或縮合環系的芳香族之雜環(5至14員芳香族雜環)，去除1個任意位置之氫原子而成之基。作為上述「5至14員芳香族雜環基」之合適的例，可舉例噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、

唑基、異

唑基、吡啶基、吡

基、嘧啶基、嗒

基、1,2,4-

二唑基、1,3,4-

二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三

基等之5或6員單環式芳香族雜環基；苯并硫苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并

唑基、苯并異

唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、

唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡

基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、

唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三

基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡

噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔

基、萘啶基、喹

啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡

基、啡噻

基、啡

基等之8至14員縮合多環式(較佳為2或3環式)芳香族雜環基。

「5至14員芳香族雜環基」之中，較佳為使用「5至10員芳香族雜環基」，更佳為使用「5或6員芳香族雜環基」。「5至10員芳香族雜環基」係指前述「5至14員芳香族雜環基」之中，5至10員之芳香族雜環基。「5或6員芳香族雜環基」係指前述「5至14員芳香族雜環基」之中，5或6員之芳香族雜環基。

本說明書中，「3至14員非芳香族雜環基」係指自作為環構成原子含有在碳原子以外之獨立選自氮原子、硫原子及氧原子中之1至4個雜原子，亦可含有碳-氧雙鍵(C=O)或硫-氧雙鍵(S=O或S(=O)₂ )的3至14員之單環系、縮合環系(縮合環系，可為非芳香族環彼此縮合，亦可為芳香族環縮合於1個非芳香族環)、交聯環系或螺環系之非芳香族之雜環(3至14員非芳香族雜環)，去除1個任意位置之氫原子而成之基。此外，該等之鍵結無特別限定，雖可於希望的位置鍵結，但芳香族環縮合於非芳香族環而成之縮合環系之情形中，於非芳香族環側取代。作為上述「非芳香族雜環基」之合適的例，可舉例氮丙啶基、環氧乙烷基、硫雜環丙烷基、四氫氮唉基、氧環丁烷基、硫雜環丁烷、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、咪唑啉基、側氧基咪唑啉基、咪唑啶基、

唑啉基、

唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、四氫

唑基、四氫異

唑基、哌啶基、哌

基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒

基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫-2H-哌喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氮呯基、氧雜環庚烷基、氮雜環辛烷基、二氮雜環辛烷基等之3至8員單環式非芳香族雜環基；二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并

唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹

基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮呯基、四氫喹

啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻

基、六氫啡

基、四氫呔

基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫啡

基、四氫噻噸基、八氫異喹啉基等之9至14員縮合多環式(較佳為2或3環式)非芳香族雜環基；奎寧環基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基等之7至10員雜交聯環基； 1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-烯基、1、9-二氮雜螺[5.5]十一基等之7至11員雜螺環基。

「3至14員非芳香族雜環基」之中，較佳為使用「4至10員非芳香族雜環基」，更佳為使用「4至7員非芳香族雜環基」，進而佳為使用「5或6員非芳香族雜環基」。

「4至10員非芳香族雜環基」係指前述「3至14員非芳香族雜環基」之中，4至10員之非芳香族雜環。「4至7員非芳香族雜環基」係指前述「3至14員非芳香族雜環基」之中，4至7員之非芳香族雜環。「5或6員非芳香族雜環基」係指前述「3至14員非芳香族雜環基」之中，5或6員之非芳香族雜環。

本說明書中，「含氮雜環基」係指「雜環基」之中，作為環構成原子還有1個以上的氮原子之基。同樣地，「5至14員含氮芳香族雜環基」、「5至10員含氮芳香族雜環基」及「5或6員含氮芳香族雜環基」分別係指「5至14員芳香族雜環基」、「5至10員芳香族雜環基」及「5或6員芳香族雜環基」之中，含有1個以上的氮原子的意思。

本說明書中，作為「可經取代之雜環基」，可舉例例如可具有選自前述之取代基群A(取代基群A1或取代基群A2)中之取代基的雜環基。「可經取代之雜環基」中之取代基的數，例如為0至3個。取代基數為2個以上時，各取代基可相同亦可相異。

本說明書中，「醯基」係指例如，獨立選自由分別可具有獨立選自取代基群A(取代基群A1或取代基群A2中之1個以上的取代基之C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_1-6 烷氧基、C_3-10 環烷基、C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、C_7-16 芳烷基、5至14員芳香族雜環基及3至14員非芳香族雜環基；羥基；胺基；所成群組(以下，稱為取代基群G)中之1個取代基，分別鍵結於羰基、氧基羰基(-O-C(=O)-)之氧原子、硫羰基、氧基-硫羰基(-O-C(=S)-)之氧原子、磺醯基或亞磺醯基而成之基，及獨立選自取代基群G中之1或2個取代基，分別鍵結於胺基-羰基(-N-C(=O)-)的氮原子，或胺基-硫羰基(-N-C(=S)-)的氮原子而成之基。

本說明書中，「醯基」包含式-C(=O)-NR^a R^b 所示之基 (式中，R^a 及R^b 各自獨立，為氫原子；分別可具有獨立選自取代基群A(取代基群A1或取代基群A2)中之1個以上之取代基的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_1-6 烷氧基、C_3-10 環烷基、C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、C_7-16 芳烷基、5至14員芳香族雜環基及3至14員非芳香族雜環基；羥基；或胺基，或R^a 及R^b 與該等鍵結之氮原子一起，形成分別可具有獨立選自取代基群A(取代基群A1或取代基群A2)中之1個以上之取代基的5至14員芳香族雜環或3至14員非芳香族雜環)。

作為「醯基」之合適的例，可舉例甲醯基；羧基；胺甲醯基；分別可經後述之獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的5至14員芳香族雜環基、3至14員非芳香族雜環基、C_6-14 芳基、C_3-10 環烷基及C_3-10 環烯基，以及，分別可經獨立選自後述之構成取代基群E之取代基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷氧基-羰基、C_1-6 烷基-羰基或單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基； (羥基)(C_1-6 烷基)-胺甲醯基； (C_1-6 烷氧基)(C_1-6 烷基)-胺甲醯基； C_1-6 烷氧基-胺甲醯基；分別可經後述之獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的單-或二-C_7-16 芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C_6-14 芳基-胺甲醯基、單-或二-C_3-10 環烷基-胺甲醯基、5至14員芳香族雜環胺甲醯基、3至14員非芳香族雜環胺甲醯基、C_6-14 芳基-羰基、C_3-10 環烷基羰基、C_3-10 環烯基羰基、C_7-16 芳烷基-羰基、5至10員芳香族雜環羰基，及3至10員非芳香族雜環羰基。此處，取代基群E係由鹵素原子、可經鹵化之C_1-6 烷氧基、胺甲醯基、羧基、羥基、胺基、胺甲醯基胺基、C_1-6 烷基-羰基、C_1-6 烷氧基-羰基及C_7-16 芳烷基氧基而成之取代基群。此處，取代基群F係由構成取代基群E之取代基、4至7員非芳香族雜環基及可經鹵化之C_1-6 烷基而成之取代基群。

本說明書中，作為「可經取代之胺基」，可舉例例如可具有「獨立選自由分別可具有獨立選自取代基群A(取代基群A1或取代基群A2)中之1個以上之取代基的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-16 芳烷基、5至14員芳香族雜環基、3至14員非芳香族雜環基、C_1-6 烷基-羰基、C_6-14 芳基-羰基、C_7-16 芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環羰基、3至14員非芳香族雜環羰基、C_1-6 烷氧基-羰基、胺甲醯基、胺磺醯基、單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基、單-或二-C_7-16 芳烷基-胺甲醯基、C_1-6 烷基磺醯基、C_6-14 芳基磺醯基及(二-C_1-6 烷胺基)亞甲基所成群組中之1或2個取代基」的胺基。

本說明書中，「可經取代之胺基」包含式-N(H)-C(=O)-Z¹ -R^d1 所示之基， (式中，Z¹ 為可經C_1-6 烷基取代之亞甲基、-N-，或-O-， Z¹ 為可經C_1-6 烷基取代之亞甲基時， R^d1 為分別可具有獨立選自取代基群A(取代基群A1或取代基群A2)中之1個以上之取代基的C_1-6 烷基、C_6-14 芳基、C_7-16 芳烷基、5至14員芳香族雜環基，或3至14員非芳香族雜環基； Z¹ 為-O-時， R^d1 為可具有獨立選自取代基群A(取代基群A1或取代基群A2)中之1個以上之可具有取代基的 C_1-6 烷基； Z¹ 為-N-時， -Z¹ -R^d1 一起為分別可具有獨立選自取代基群A(取代基群A1或取代基群A2)中之1個以上之取代基的胺甲醯基、(單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基)胺基，或(單-或二-C_7-16 芳烷基-胺甲醯基)胺基)。

又，「可經取代之胺基」包含式-N(H)-S(=O)₂ -Z² -R^d2 所示之基， (式中，Z² 為可經C_1-6 烷基取代之亞甲基或胺基， Z² 為可經C_1-6 烷基取代之亞甲基時， R^d2 為分別可具有獨立選自取代基群A(取代基群A1或取代基群A2)中之1個以上之取代基的C_1-6 烷基或C_6-14 芳基； Z² 為胺基時， -Z² -R^d2 一起為可具有獨立選自取代基群A(取代基群A1或取代基群A2)中之1個以上之可具有取代基的胺磺醯基)。

作為可經取代之胺基之合適的例，可舉例胺基；胺甲醯基胺基；胺磺醯基胺基； C_1-6 烷氧基-羰基胺基； C_1-6 烷基-羰基胺基； C_6-14 芳烷基-羰基胺基； C_6-14 芳烷基氧基-羰基胺基；可經分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的C_6-14 芳基、C_3-10 環烷基、C_3-10 環烯基、3至14員非芳香族雜環基或5至14員芳香族雜環基取代的C_1-6 烷胺基；分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的C_6-14 芳基胺基、C_3-10 環烷胺基、C_3-10 環烯基胺基、3至14員非芳香族雜環胺基及5至14員芳香族雜環胺基。

本說明書中，作為「可經取代之羥基」，可舉例例如可具有「選自由分別可具有獨立選自取代基群A(取代基群A1或取代基群A2)中之1個以上之取代基的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_3-10 環烷基、C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、C_7-16 芳烷基、5至14員芳香族雜環基、3至14員非芳香族雜環基、C_1-6 烷基-羰基、C_6-14 芳基-羰基、C_7-16 芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環羰基、3至14員非芳香族雜環羰基、C_1-6 烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基、單-或二-C_7-16 芳烷基-胺甲醯基、C_1-6 烷基磺醯基及C_6-14 芳基磺醯基所成群組中之取代基」的羥基。作為可經取代之羥基之合適的例，可舉例羥基，或分別可經獨立選自由鹵素原子、C_1-6 烷氧基、羧基、胺甲醯基、羥基、胺基、3至14員非芳香族雜環羰基、5至14員非芳香族雜環羰基、C_6-14 芳基-羰基、3至14員非芳香族雜環基、5至14員非芳香族雜環基、C_6-14 芳基所成群組中之1或2個取代基取代的C_1-6 烷氧基及C_2-6 烯基氧基。作為可經取代之羥基之更合適的例，可舉例羥基，或可經獨立選自由C_1-6 烷氧基、羧基、胺甲醯基、4至7員非芳香族雜環羰基及苯基所成群組中之1或2個取代基取代的C_1-6 烷氧基。

本說明書中，「C_1-3 伸烷基」係指亞甲基、1,2-乙烷-二基、1,1-乙烷-二基、1,3-丙烷-二基、1,2-丙烷-二基、1,1-丙烷-二基、2,2-丙烷-二基。

本說明書中，「C_1-6 伸烷基」係指自前述「C_1-6 烷基」去除1個任意位置之氫原子而成的2價基。

本說明書中，「C_2-6 伸烯基」係指自前述「C_2-6 烯基」去除1個任意位置之氫原子而成的2價基。

本說明書中，「C_2-6 伸炔基」係指自前述「C_2-6 炔基」去除1個任意位置之氫原子而成的2價基。

本說明書中，「C_6-14 伸芳基」係指自前述「C_6-14 芳基」去除1個任意位置之氫原子而成的2價基。

本說明書中，「雜環-二基」係指自前述「雜環基」去除1個任意位置之氫原子而成的2價基。

本說明書中，所謂「X及Y彼此鍵結，與X及Y分別鍵結的碳原子一起形成可經取代之5至7員之環」所示之化合物，係指X及Y彼此鍵結X及Y與X及Y分別鍵結的碳原子一起，藉此作為分子全體，為式(I-A)所示之化合物，

[式中，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 與式(I)相同，環A表示可經取代之5至7員非芳香族雜環，或可經取代之5或6員含氮芳香族雜環]。此處，環A中之前述「5至7員非芳香族雜環」，作為環構成原子含有在碳原子以外之獨立選自氮原子、硫原子及氧原子中之1至4個之雜原子，亦可含有碳-氧雙鍵(C=O)或硫-氧雙鍵(S=O，或S(=O)₂ )的5至7員之單環系之非芳香族之雜環，作為合適的例，可舉例吡咯啶、吡咯啶酮、哌啶、哌啶酮、1,3-氧氮雜己環-2-酮、5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1,3-氧氮雜庚環-2-酮。前述「可經取代之5至7員非芳香族雜環」中之取代基，可舉例例如分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基及4至10員非芳香族雜環基。此處，「5或6員含氮芳香族雜環」，係指作為環構成原子含有在碳原子以外之獨立選自氮原子、硫原子及氧原子中之1至4個之雜原子，且含有至少1個氮原子的5或6員之芳香族之雜環，作為合適的例，可舉例吡咯、吡唑、吡啶、嘧啶、嗒

、吡

。前述「可經取代之5或6員含氮芳香族雜環」中之取代基，可舉例例如構成取代基群E的取代基。

X及Y彼此鍵結，與X及Y分別鍵結的碳原子一起形成可經取代之5至7員之環時，X及Y，較佳為下述式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)或式(i-e)所示之基所示之基，

(式中，α表示X鍵結之碳原子，β表示Y鍵結之碳原子； Z表示單鍵、-CH₂ -、-O-、-OCH₂ -(O鍵結於羰基，CH₂ 鍵結於另一方之碳原子)或-NR¹¹ -； R¹¹ 表示分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基及4至10員非芳香族雜環基； W表示CH或氮原子； R¹² 及R¹³ 表示氫原子或獨立選自取代基群E中之取代基)。 X及Y為前述式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)或式(i-e)所示之基時，化合物全體以以下述式(I-a)、式(I-b)、式(I-c)、式(I-d)或式(I-e)表示，

(式中，各記號與前述式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)或式(i-e)中之定義相同)。

接著舉出本發明中之各取代基之較佳的結構。本說明書中，作為各取代基之較佳的例，在上述所定義之取代基之中，或上述所定義之取代基之外，特別包含下述所示之取代基。

R² 及R³ ，較佳為氫原子或C_1-6 烷基，更佳為氫原子。

R¹ ，較佳為可經獨立選自由鹵素原子及可經鹵化之C_1-6 烷基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_3-10 環烷基。 R¹ ，更佳為C_3-6 環烷基。 R¹ ，進而佳為環丙基或環丁基。

R⁴ 所示之可經取代之烴基，較佳為下述之(i)~(iii)：可經獨立選自(i)鹵素原子、 (ii)羥基，及 (iii)C_1-6 烷氧基中之1至3個取代基取代的C_1-6 烷基。 R⁴ 所示之可經取代之烴基，更佳為可經羥基取代之C_1-6 烷基，進而佳為tert-丁基、異丙基或經1個羥基取代之tert-丁基，特佳為tert-丁基或異丙基。

作為其他態樣，R⁴ 所示之可經取代之烴基，較佳為可經獨立選自下述之(i)、(ii)、(iv)至(vi)中之1個以上之取代基取代的C_3-10 環烷基： (i)鹵素原子、 (ii)羥基、 (iv)可經選自鹵素原子及羥基中之1至3個取代基取代的C_1-6 烷基、 (v)可經選自鹵素原子及羥基中之1至3個取代基取代的C_1-6 烷氧基及 (vi)C_1-6 烷氧基-羰基。 R⁴ 所示之可經取代之烴基，更佳為可經鹵化之C_3-6 環烷基，進而佳為可經1至3個鹵素原子取代之環己基。

作為其他態樣，R⁴ 所示之可經取代之烴基，較佳為可經獨立選自由前述(i)、(ii)、(iv)至(vi)所成群組中之1個以上之取代基取代的C_6-14 芳基。 R⁴ 所示之可經取代之烴基，更佳為可經獨立選自由可經羥基取代之C_1-6 烷基及鹵素原子所成群組中之1至3個取代基取代的C_6-14 芳基。 R⁴ 進而佳為可經獨立選自由氟原子、氯原子及羥基甲基所成群組中之1至3個取代基取代的苯基。

R⁴ 所示之可經取代之雜環基，較佳為可經獨立選自由前述(i)、(ii)、(iv)至(vi)所成群組中之1個以上之取代基取代的4至10員非芳香族雜環基。 R⁴ 所示之可經取代之雜環基，更佳為可經獨立選自由鹵素原子及C_1-6 烷基所成群組中之1至3個取代基取代的4至7員非芳香族雜環基。 R⁴ 所示之可經取代之雜環基，進而佳為可經獨立選自由氟原子及甲基所成群組中之1至2個取代基取代的四氫哌喃-4-基。 R⁴ 所示之可經取代之雜環基，特佳為四氫哌喃-4-基或4-甲基四氫哌喃-4-基。

Y為氫原子時， X所示之可經取代之胺基，較佳為經可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的雜環基取代之胺基、可經可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的雜環基取代之C_1-6 烷胺基，或胺基、胺甲醯基胺基、胺磺醯基胺基、 C_1-6 烷基-羰基胺基或 C_1-6 烷氧基-羰基胺基。 X所示之可經取代之胺基，更佳為經可經獨立選自由C_1-6 烷氧基、胺甲醯基、羧基、可經鹵化之C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基-羰基所成群組中之1至2個取代基取代的5至10員芳香族雜環基取代之胺基，或經4至10員非芳香族雜環基取代之C_1-6 烷胺基，或胺基或胺甲醯基胺基。 X所示之可經取代之胺基，進而佳為可經可經獨立選自由C_1-6 烷氧基、胺甲醯基、羧基、可經鹵化之C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基-羰基所成群組中之1至2個取代基取代的5或6員含氮芳香族雜環基取代之胺基，或胺基或胺甲醯基胺基。 X所示之可經取代之胺基，進而更佳為分別經獨立選自由甲氧基、胺甲醯基、羧基、三氟甲基及甲氧基羰基所成群組中之1個以上之取代基取代之嘧啶-4-基胺基或吡

-2-基胺基、胺基或胺甲醯基胺基。

Y為氫原子時， X所示之可經取代之雜環基，較佳為可經獨立選自前述取代基群F中之1個以上之取代基取代的5至14員芳香族雜環基或3至14員非芳香族雜環基。 X所示之可經取代之雜環基，更佳為可經獨立選自由鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基、胺甲醯基胺基、可經鹵化之C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷氧基-羰基及4至7員非芳香族雜環基所成群組中之1個以上之取代基取代的5至14員含氮芳香族雜環基。 X所示之可經取代之雜環基，進而更佳為經胺基取代之5或6員含氮芳香族雜環基。

Y為氫原子時， X所示之醯基，較佳為羧基；胺甲醯基；胺磺醯基；可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯甲醯基、C_3-10 環烷基羰基、5至10員芳香族雜環基及4至10員非芳香族雜環基，以及分別可經獨立選自由構成取代基群E之取代基所成群組中之1個以上之取代基取代的單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基或C_1-6 烷氧基-羰基；或可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯甲醯基、C_3-10 環烷基羰基、5至10員芳香族雜環羰基或4至10員非芳香族雜環羰基。 X所示之醯基，更佳為羧基；胺甲醯基；胺磺醯基；分別可經獨立選自由可經鹵化之C_1-6 烷氧基、羥基、鹵素原子、5或6員芳香族雜環基及4至7員非芳香族雜環基所成群組中之1或2個取代基取代的單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基； C_1-6 烷氧基-羰基； 5或6員芳香族雜環羰基； 4至7員非芳香族雜環羰基；或 C_1-6 烷氧基-胺甲醯基。 X所示之醯基，進而佳為胺甲醯基或胺磺醯基。 X所示之醯基，特佳為胺甲醯基。

Y為氫原子時， X所示之可經取代之烴基，較佳為分別可經獨立選自由可經鹵化之C_1-6 烷氧基、羥基、鹵素原子、C_1-6 烷氧基-羰基、胺甲醯基、胺基及羧基所成群組中之1至3個取代基取代的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_3-10 環烷基或C_6-14 芳基。 X所示之可經取代之烴基，更佳為分別可經獨立選自由C_1-6 烷氧基、羥基、C_1-6 烷氧基-羰基、胺甲醯基，及胺基所成群組中之1或2個取代基取代的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_3-6 環烷基或苯基。

X為氫原子時， Y所示之醯基，較佳為羧基、甲醯基、胺磺醯基、胺甲醯基，或 C_1-6 烷氧基-羰基，或可經獨立選自由鹵素原子及羥基所成群組中之1至3個取代基取代的單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基，或分別可經獨立選自由C_1-6 烷基、鹵素原子及羥基所成群組中之1至3個取代基取代的C_3-10 環烷基-胺甲醯基、5至10員芳香族雜環羰基或4至10員非芳香族雜環羰基。 Y所示之醯基，更佳為羧基、甲醯基、 C_1-6 烷氧基-羰基、單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基、可經鹵化之單-或二-C_3-10 環烷基-胺甲醯基，或可經1至3個C_1-6 烷基取代之4至7員非芳香族雜環羰基。

X為氫原子時， Y所示之可經取代之烴基，較佳為分別可經獨立選自由羥基、C_1-6 烷氧基、C_7-16 芳烷基氧基、單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基、C_1-6 烷氧基-羰基胺基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_6-14 芳基、C_3-10 環烷基或C_3-10 環烯基。

作為其他態樣， X為氫原子時， Y所示之可經取代之烴基，更佳為分別經選自由分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的3至14員非芳香族雜環羰基、5至14員芳香族雜環羰基、C_6-14 芳基-羰基或C_3-10 環烷基羰基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基或C_2-6 烯基。 Y所示之可經取代之烴基，進而佳為經可經獨立選自由鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基、可經鹵化之C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及C_1-6 烷氧基-羰基所成群組中之1個以上之取代基取代的之4至10員非芳香族雜環羰基取代之C_2-6 烯基。 Y所示之可經取代之烴基，進而佳為經可經獨立選自由鹵素原子、可經鹵化之C_1-6 烷基及羥基所成群組中之1至2個取代基取代的4至7員非芳香族雜環羰基取代之乙烯基。此處，乙烯基特佳為反式異構物。

X為氫原子時， Y所示之可經取代之雜環基，較佳為分別可經獨立選自由鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基、胺甲醯基胺基、可經鹵化之C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及C_1-6 烷氧基-羰基所成群組中之1個以上之取代基取代的4至14員非芳香族雜環基或5至14員芳香族雜環基。 Y所示之可經取代之雜環基，更佳為可經獨立選自由鹵素原子及C_1-6 烷基所成群組中之1至4個取代基取代的含有氧原子之4至7員非芳香族雜環基。 Y所示之可經取代之雜環基，進而佳為二氫哌喃基。

Y為鹵素原子時， X較佳為氫原子、胺基、胺甲醯基胺基、胺甲醯基或C_1-6 烷氧基-羰基。 X為鹵素原子時， Y較佳為氫原子、胺基、胺甲醯基胺基、胺甲醯基或C_1-6 烷氧基-羰基，更佳為氫原子。

X為胺基時， Y較佳為氫原子；鹵素原子；經C_1-6 烷氧基-羰基取代之C_2-6 烯基；或可經C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基-羰基取代之4至7員非芳香族雜環基。

作為其他態樣， X為胺基時， Y所示之可經取代之烴基，較佳為經可經獨立選自由鹵素原子、可經鹵化之C_1-6 烷基所成群組中之1至2個取代基取代的4至10員非芳香族雜環羰基取代之乙烯基。 Y所示之可經取代之烴基，更佳為經可經獨立選自由鹵素原子及C_1-6 烷基所成群組中之1至2個取代基取代的5或6員非芳香族雜環羰基取代之乙烯基。此處，乙烯基特佳為反式異構物。

作為其他態樣， X為胺基時， Y所示之可經取代之烴基，較佳為經C_1-6 烷基、C_2-6 烯基或5或6員非芳香族雜環基取代之乙烯基。此處，乙烯基特佳為反式異構物。

X為甲胺基時， Y所示之可經取代之烴基，較佳為經可經獨立選自由鹵素原子、可經鹵化之C_1-6 烷基所成群組中之1至2個取代基取代的4至10員非芳香族雜環羰基取代之乙烯基。 Y所示之可經取代之烴基，更佳為經可經獨立選自由鹵素原子及C_1-6 烷基所成群組中之1至2個取代基取代的5或6員非芳香族雜環羰基取代之乙烯基。此處，乙烯基特佳為反式異構物。

X為C_1-6 烷基時， Y所示之可經取代之烴基，較佳為經可經獨立選自由鹵素原子、可經鹵化之C_1-6 烷基、可經鹵化之C_3-6 環烷基及C_1-6 烷氧基所成群組中之1至2個取代基取代的4至10員非芳香族雜環羰基取代之乙烯基。 Y所示之可經取代之烴基，更佳為經可經獨立選自由鹵素原子及C_1-6 烷基所成群組中之1至2個取代基取代的5或6員非芳香族雜環羰基取代之乙烯基。此處，X較佳為甲基或乙基，特佳為甲基。乙烯基特佳為反式異構物。

X及Y彼此鍵結，與X及Y分別鍵結的碳原子一起形成可經取代之5至7員之環時， X及Y，較佳為下述式(i-a)或式(i-b)所示之基，

(式中，α表示X鍵結之碳原子，β表示Y鍵結之碳原子； Z表示-CH₂ -、-O-或-NR¹¹ -； R¹¹ 表示甲基、環丙基、四氫哌喃-4-基、3,3-二氟環丁基或四氫哌喃-4-基甲基； W表示CH)。 X及Y，進而較佳為Z為-CH₂ -之式(i-a)所示之基。

接著舉出本發明中之較佳的化合物。 (1) 一種式(I)所示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，

[式中， R¹ 表示C_3-6 環烷基； R² 及R³ 表示氫原子； R⁴ 表示分別可經獨立選自由羥基、鹵素原子及可經獨立選自由C_1-6 烷氧基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基；或，可經獨立選自由鹵素原子及羥基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基、可經獨立選自由鹵素原子及羥基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷氧基、鹵素原子、羥基及 C_1-6 烷氧基-羰基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_3-6 環烷基、苯基或4至7員非芳香族雜環基； X表示氫原子、鹵素原子、可經取代之胺基、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、醯基、或，式-CR⁵ =NR⁶ 所示之基；前述可經取代之胺基為分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯基、C_3-10 環烷基、5至10員芳香族雜環胺基或4至10員非芳香族雜環胺基、可經分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯基、C_3-10 環烷基、5至10員芳香族雜環基或4至10員非芳香族雜環基取代之單-或二-C_1-6 烷胺基、胺基、胺甲醯基胺基、胺磺醯基胺基、 C_1-6 烷基-羰基胺基或 C_1-6 烷氧基-羰基胺基，前述X中之可經取代之烴基為分別可經獨立選自由可經鹵化之C_1-6 烷氧基、羥基、鹵素原子、C_1-6 烷氧基-羰基、胺甲醯基、胺基及羧基所成群組中之1至3個取代基取代的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_3-10 環烷基或苯基；前述X中之可經取代之雜環基為可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的5至10員芳香族雜環基或4至10員非芳香族雜環基；前述X中之醯基為羧基、胺甲醯基、胺磺醯基，或分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯基、C_3-10 環烷基、5至10員芳香族雜環基及4至10員非芳香族雜環基，以及分別可經獨立選自由構成取代基群E之取代基所成群組中之1個以上之取代基取代的單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基或C_1-6 烷氧基-羰基，或分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯基、C_3-10 環烷基、5或6員芳香族雜環羰基或4至7員非芳香族雜環羰基，或 C_1-6 烷氧基-胺甲醯基； Y表示氫原子、鹵素原子、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、醯基、或，式-CR⁷ =NR⁸ 所示之基；前述Y中之可經取代之烴基，表示分別經選自由分別可經獨立選自由構成取代基群F之取代基、可經鹵化之C_3-6 環烷基、4至10員非芳香族雜環基、C_6-14 芳基、經羥基取代之C_1-6 烷基，及經C_1-6 烷氧基取代之C_1-6 烷基所成群組中之1個以上之取代基取代的 3至10員非芳香族雜環羰基、5至10員芳香族雜環羰基、苯基羰基或C_3-10 環烷基羰基所成群組中之1個取代基取代之C_1-6 烷基或C_2-6 烯基，或分別可經獨立選自由羥基、C_1-6 烷氧基、C_7-16 芳烷基氧基、單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基，及C_1-6 烷氧基-羰基胺基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_6-14 芳基、C_3-10 環烷基或C_3-10 環烯基；前述Y中之可經取代之雜環基，表示分別可經獨立選自由鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基、胺甲醯基胺基、可經鹵化之C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及C_1-6 烷氧基-羰基所成群組中之1個以上之取代基取代的4至10員非芳香族雜環基或5至10員芳香族雜環基；前述Y中之醯基，表示羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、分別可經獨立選自取代基群E中之1個以上之取代基取代的單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基或C_1-6 烷氧基-羰基、分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯甲醯基、C_3-10 環烷基羰基、C_3-10 環烯基羰基、5至10員芳香族雜環羰基或4至10員非芳香族雜環羰基或分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯基胺甲醯基、C_3-10 環烷基-胺甲醯基、C_3-10 環烯基-胺甲醯基、4至10員非芳香族雜環胺甲醯基或5至10員芳香族雜環胺甲醯基，或 C_1-6 烷氧基-胺甲醯基； R⁵ 及R⁷ 各自獨立表示氫原子或C_1-6 烷基； R⁶ 及R⁸ 各自獨立為羥基，或表示可經選自由C_1-6 烷氧基、羧基、胺甲醯基、4至7員非芳香族雜環羰基及苯基所成群組中之1個取代基取代的C_1-6 烷氧基。惟， X為氫原子時，Y不為氫原子； Y為氫原子時，X不為氫原子]。

(2) 一種式(I)所示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，

[式中， R¹ 表示C_3-6 環烷基； R² 及R³ 表示氫原子； R⁴ 表示分別可經獨立選自由羥基、鹵素原子及可經獨立選自由C_1-6 烷氧基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基；或，可經獨立選自由鹵素原子及羥基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基、可經獨立選自由鹵素原子及羥基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷氧基、鹵素原子、羥基及 C_1-6 烷氧基-羰基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_3-6 環烷基、苯基或4至7員非芳香族雜環基； X表示氫原子、鹵素原子、可經取代之胺基、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、醯基、或，式-CR⁵ =NR⁶ 所示之基；前述可經取代之胺基為分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯基、C_3-10 環烷基、5至10員芳香族雜環胺基或4至10員非芳香族雜環胺基、可經分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯基、C_3-10 環烷基、5至10員芳香族雜環基或4至10員非芳香族雜環基取代的單-或二-C_1-6 烷胺基、胺基、胺甲醯基胺基、胺磺醯基胺基、 C_1-6 烷基-羰基胺基或 C_1-6 烷氧基-羰基胺基，前述X中之可經取代之烴基為分別可經獨立選自由可經鹵化之C_1-6 烷氧基、羥基、鹵素原子、C_1-6 烷氧基-羰基、胺甲醯基、胺基及羧基所成群組中之1至3個取代基取代的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_3-10 環烷基或苯基；前述X中之可經取代之雜環基為可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的5至10員芳香族雜環基或4至10員非芳香族雜環基；前述X中之醯基為羧基、胺甲醯基、胺磺醯基，或分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯基、C_3-10 環烷基、5至10員芳香族雜環基及4至10員非芳香族雜環基，以及分別可經獨立選自由構成取代基群E之取代基所成群組中之1個以上之取代基取代的單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基或C_1-6 烷氧基-羰基，或分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯基、C_3-10 環烷基、5或6員芳香族雜環羰基或4至7員非芳香族雜環羰基，或 C_1-6 烷氧基-胺甲醯基； Y表示氫原子、鹵素原子、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、醯基、或，式-CR⁷ =NR⁸ 所示之基；前述Y中之可經取代之烴基表示分別經選自由分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的3至10員非芳香族雜環羰基、5至10員芳香族雜環羰基、苯基羰基或C_3-10 環烷基羰基所成群組中之1個取代基取代的C_1-6 烷基或C_2-6 烯基，或分別可經獨立選自由羥基、C_1-6 烷氧基、C_7-16 芳烷基氧基、單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基，及C_1-6 烷氧基-羰基胺基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_6-14 芳基、C_3-10 環烷基或C_3-10 環烯基；前述Y中之可經取代之雜環基表示分別可經獨立選自由鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基、胺甲醯基胺基、可經鹵化之C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及C_1-6 烷氧基-羰基所成群組中之1個以上之取代基取代的4至10員非芳香族雜環基或5至10員芳香族雜環基；前述Y中之醯基表示羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、分別可經獨立選自取代基群E中之1個以上之取代基取代的單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基或C_1-6 烷氧基-羰基、分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯甲醯基、C_3-10 環烷基羰基、C_3-10 環烯基羰基、5至10員芳香族雜環羰基或4至10員非芳香族雜環羰基或分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯基胺甲醯基、C_3-10 環烷基-胺甲醯基、C_3-10 環烯基-胺甲醯基、4至10員非芳香族雜環胺甲醯基或5至10員芳香族雜環胺甲醯基，或 C_1-6 烷氧基-胺甲醯基； R⁵ 及R⁷ 各自獨立表示氫原子或C_1-6 烷基； R⁶ 及R⁸ 各自獨立為羥基，或表示可經選自由C_1-6 烷氧基、羧基、胺甲醯基、4至7員非芳香族雜環羰基及苯基所成群組中之1個取代基取代的C_1-6 烷氧基。惟， X為氫原子時，Y不為氫原子； Y為氫原子時，X不為氫原子]。

(3) 如(1)或(2)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R¹ 為環丙基或環丁基。

(4) 如(1)、(2)或(3)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，R⁴ 為tert-丁基、異丙基、3-戊基、2,2-二甲基丙烷-1-基，或經1個羥基取代之tert-丁基。 (5) 如(1)、(2)或(3)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R⁴ 為分別可經獨立選自由鹵素原子、可經羥基取代之C_1-6 烷基 C_1-6 烷氧基-羰基所成群組中之1至3個取代基取代的環己基、苯基或四氫哌喃基。

(6) 如(1)至(5)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X及Y之任一者為氫原子。

(7) 如(1)至(6)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為式-L^X -R^X 所示之基， (式中，R^X 為分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯基、C_3-10 環烷基、4至10員非芳香族雜環基或5至10員芳香族雜環基， L^X 為單鍵、-N(H)-、羰基、-N(R⁹ )-R¹⁰ -＊，或，-C(=O)-N(R⁹ )-R¹⁰ -＊， R⁹ 為氫原子，或可經鹵化之C_1-6 烷基， R¹⁰ 為C_1-6 伸烷基，＊係指與R^X 之鍵結)。

(8) 如(7)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R⁹ 為氫原子。 (9) 如(7)或(8)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R^X 為分別可經獨立選自由鹵素原子、羧基、胺甲醯基、羥基、胺基、胺甲醯基胺基、可經鹵化之C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷氧基-羰基，及4至7員非芳香族雜環基所成群組中之1至3個取代基取代的苯基、C_3-6 環烷基、4至7員非芳香族雜環基或5至10員芳香族雜環基。

(10) 如(1)至(6)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為分別可經獨立選自由鹵素原子、胺甲醯基、羥基、胺基、胺甲醯基胺基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷氧基-羰基，及4至7員非芳香族雜環基所成群組中之1或2個取代基經取代的苯基、C_3-6 環烷基、4至7員非芳香族雜環基或5至10員芳香族雜環基。 (11) 如(1)至(6)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為分別可經獨立選自由鹵素原子、胺甲醯基、羥基、胺基、胺甲醯基胺基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷氧基-羰基，及4至7員非芳香族雜環基所成群組中之1或2個取代基經取代的4至7員非芳香族雜環基或5至10員芳香族雜環基。 (12) 如(1)至(6)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為可經獨立選自由胺甲醯基、胺甲醯基胺基、羥基、胺基、C_1-6 烷氧基，及4至7員非芳香族雜環基所成群組中之1或2個取代基取代的5至10員芳香族雜環基。 (13) 如(1)至(6)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為經胺基取代之5至10員芳香族雜環基。 (14) 如(1)至(6)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為分別經胺基取代之吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡

基或苯并咪唑基。

(15) 如(7)或(8)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R^X 為分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的4至10員非芳香族雜環基或5至10員芳香族雜環基， L^X 為-N(H)-、羰基、-N(H)-R¹⁰ -＊，或-C(=O)-N(H)-R¹⁰ -＊， R¹⁰ 為C_1-6 伸烷基，＊係指與R^X 之鍵結。 (16) 如(7)、(8)或(15)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R^X 為分別可經獨立選自由可經鹵化之C_1-6 烷基、可經鹵化之C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷氧基-羰基、羧基及胺甲醯基所成群組中之1或2個取代基經取代的4至7員非芳香族雜環基或5或6員芳香族雜環基。 (17) 如(7)、(8)、(15)及(16)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R¹⁰ 為C_1-3 伸烷基。 (18) 如(7)、(8)、(15)至(17)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R^X 為可經選自由可經鹵化之C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷氧基-羰基、羧基及胺甲醯基所成群組中之1個取代基取代的5或6員芳香族雜環基， L^X 為-N(H)-。 (19) 如(7)、(8)、(15)至(18)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R^X 為可經選自由三氟甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、羧基及胺甲醯基所成群組中之1個取代基取代的嘧啶基或吡

基。

(20) 如(1)至(6)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X表示胺基、胺甲醯基胺基、胺磺醯基胺基、C_1-6 烷基-羰基胺基、C_1-6 烷氧基-羰基胺基、 C_1-6 烷氧基-胺甲醯基、胺甲醯基、羧基、C_1-6 烷氧基-羰基、可經獨立選自由可經鹵化之C_1-6 烷氧基、羥基及鹵素原子所成群組中之1至3個取代基取代的單-或二-C_1-6 烷基-胺甲醯基、分別可經獨立選自由C_1-6 烷氧基-羰基、胺甲醯基及羥基所成群組中之1至3個取代基取代的C_1-6 烷基或C_2-6 烯基，或式-CR⁵ =NR⁶ 所示之基； R⁵ 表示氫原子或C_1-6 烷基； R⁶ 為羥基，或獨立選自由C_1-6 烷氧基、羧基、胺甲醯基，及苯基所成群組中之1個取代基取代的C_1-6 烷氧基。 (21) 如(1)至(6)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為胺基、胺甲醯基胺基或胺甲醯基。 (22) 如(1)至(6)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為C_1-6 烷胺基或C_1-6 烷基。

(23) 如(2)至(22)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Y為式-L^Y -L^Yy -R^Y 所示之基， (式中，R^Y 為分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯基、C_3-10 環烷基、C_3-10 環烯基、4至10員非芳香族雜環基、5至10員芳香族雜環基、苯基胺基、C_3-10 環烷胺基、4至10員非芳香族雜環胺基、5至10員芳香族雜環胺基，或，單-或二-C_1-6 烷胺基、C_1-6 烷氧基、羥基、胺基或氫原子， L^Y 為單鍵、C_1-6 伸烷基或C_2-6 伸烯基， L^Yy 為單鍵或羰基， L^Y 及L^Yy 為單鍵時，R^Y 不為氫原子)。 (24) 如(2)至(23)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Y為分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的苯基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烯基、4至7員非芳香族雜環基，或5或6員芳香族雜環基。 (25) 如(2)至(24)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Y為分別可經獨立選自由可經鹵化之C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基-羰基、C_1-6 烷氧基-羰基胺基、C_7-14 芳烷基氧基，及胺基所成群中之1至4個取代基取代的苯基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烯基、4至7員非芳香族雜環基，或5或6員芳香族雜環基。 (26) 如(2)至(25)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Y為分別可經獨立選自由可經鹵化之C_1-6 烷基，及C_1-6 烷氧基-羰基所成群中之1至4個取代基取代的4至7員非芳香族雜環基或5或6員芳香族雜環基。 (27) 如(2)至(26)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Y為可經1至4個甲基取代的四氫哌喃基。

(28) 如(1)至(22)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Y為式-L^Y -L^Yy -R^Y 所示之基， (式中，R^Y 為分別可經獨立選自由可經鹵化之C_1-6 烷基、可經鹵化之C_3-6 環烷基、C_1-6 烷氧基-羰基、羥基、4至10員非芳香族雜環基、C_6-14 芳基、經羥基取代之C_1-6 烷基、經C_1-6 烷氧基取代之C_1-6 烷基及鹵素原子所成群組中之1至3個取代基取代的C_3-6 環烷基、4至10員非芳香族雜環基、C_3-6 環烷胺基、4至7員非芳香族雜環胺基或，單-或二-C_1-6 烷胺基、C_1-6 烷氧基、羥基或胺基， L^Y 為C_1-6 伸烷基或C_2-6 伸烯基， L^Yy 為羰基)。 (29) 如(28)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中L^Y 為1,2-乙烷-二基或1,2-乙烯-二基， R^Y 為分別可經獨立選自由可經鹵化之C_1-6 烷基、可經鹵化之C_3-6 環烷基、C_1-6 烷氧基-羰基、羥基，及鹵素原子中之1至3個取代基取代的4至7員非芳香族雜環基、C_3-6 環烷胺基、4至7員非芳香族雜環胺基或，單-或二-C_1-6 烷胺基、C_1-6 烷氧基、羥基，或胺基。 (30) 如(29)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R^Y 為分別可經獨立選自可經鹵化之C_1-6 烷基、可經鹵化之C_3-6 環烷基、C_1-6 烷氧基-羰基、羥基，及鹵素原子中之1至2個取代基取代的嗎啉基、吡咯啶-1-基、哌

基、哌啶基、四氫哌喃基胺基或環丁胺基。

(31) 如(23)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R^Y 為分別可經獨立選自由可經鹵化之C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基-羰基、羥基，及鹵素原子中之1至3個取代基取代的C_3-6 環烷基、4至7員非芳香族雜環基、C_3-6 環烷胺基、4至7員非芳香族雜環胺基或，單-或二-C_1-6 烷胺基、C_1-6 烷氧基、羥基或胺基， L^Y 為C_1-6 伸烷基或C_2-6 伸烯基， L^Yy 為羰基。 (32) 如(31)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中L^Y 為1,2-乙烷-二基或1,2-乙烯-二基， R^Y 為分別可經獨立選自由可經鹵化之C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基-羰基、羥基，及鹵素原子中之1至3個取代基取代的4至7員非芳香族雜環基、C_3-6 環烷胺基、4至7員非芳香族雜環胺基或，單-或二-C_1-6 烷胺基、C_1-6 烷氧基、羥基，或胺基。 (33) 如(32)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R^Y 為分別可經獨立選自可經鹵化之C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基-羰基、羥基，及鹵素原子中之1至2個取代基取代的嗎啉基、哌

基、哌啶基、四氫哌喃基胺基或環丁胺基。

(34) 如(2)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R⁴ 為tert-丁基、異丙基、四氫哌喃-4-基或4-甲基-四氫哌喃-4-基， X為胺基、胺甲醯基胺基、胺甲醯基，或經可經鹵化之C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基或胺甲醯基取代的吡

基胺基或嘧啶基胺基，或經胺基取代的吡啶基， Y為氫原子。 (35) 如(2)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R⁴ 為tert-丁基、異丙基或4-甲基-四氫哌喃-4-基， X為氫原子， Y為經二氫-2H-哌喃-4-基或嗎啉基羰基取代的乙烯基。 (36) 如(2)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R⁴ 為四氫哌喃-4-基或4-甲基-四氫哌喃-4-基， X為氫原子， Y為二氫-2H-哌喃-4-基。

(37) 如(1)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R¹ 為環丙基， R⁴ 為tert-丁基或異丙基， X為胺基、甲胺基、乙基或甲基， Y為式-L^Y -L^Yy -R^Y 所示之基， (式中，R^Y 為分別可經獨立選自可經鹵化之C_1-6 烷基、可經鹵化之C_3-6 環烷基、C_1-6 烷氧基及鹵素原子中之1至2個取代基取代的嗎啉基、吡咯啶-1-基、哌

-1-基、哌啶-1-基、二氫-2H-哌喃-4-基， L^Y 為1,2-乙烯-二基， L^Yy 為單鍵或羰基)。

(38) 一種化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其係式(I)中，X及Y彼此鍵結，與X及Y分別鍵結的碳原子一起形成可經取代之5至7員之環，且該化合物係以下述式(I-a)、式(I-b)、式(I-c)、式(I-d)或式(I-e)表示，

[式中， R¹ 表示C_3-6 環烷基； R² 及R³ 表示氫原子； R⁴ 表示分別可經獨立選自由羥基、鹵素原子及可經獨立選自由C_1-6 烷氧基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基；或，可經獨立選自由鹵素原子及羥基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基、可經獨立選自由鹵素原子及羥基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷氧基、鹵素原子、羥基及 C_1-6 烷氧基-羰基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_3-6 環烷基、苯基或4至7員非芳香族雜環基； Z表示單鍵、-CH₂ -、-O-、-OCH₂ -(O鍵結於羰基，CH₂ 鍵結於另一方之碳原子)或-NR¹¹ -； R¹¹ 表示分別可經獨立選自取代基群F中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基及4至10員非芳香族雜環基； W表示CH或氮原子； R¹² 及R¹³ 表示氫原子或獨立選自取代基群E中之取代基]。 (39) 如(38)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R¹ 為環丙基或環丁基。 (40) 如(38)或(39)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R⁴ 為tert-丁基、異丙基、四氫-2H-哌喃-4-基，或4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基。 (41) 如(38)、(39)或(40)記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中式(I)中，X及Y彼此鍵結，與X及Y分別鍵結的碳原子一起形成可經取代之5至7員之環，且係以下述式(I-a)、式(I-b)表示，

(式中，Z表示-CH₂ -、-O-或-NR¹¹ -； R¹¹ 表示甲基、環丙基、四氫哌喃-4-基、3,3-二氟環丁基或四氫哌喃-4-基甲基； W表示CH)。

(42) 一種墨蝶呤還原酶抑制劑，其含有如(1)至(41)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。 (43) 一種墨蝶呤還原酶阻礙作用對其有效之疾病的預防、治療或/及改善藥，其含有如(1)至(41)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。 (44) 一種疼痛治療藥，其含有如(1)至(41)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。 (45) 一種醫藥，其含有如(1)至(41)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。 (46) 一種具有墨蝶呤還原酶阻礙作用之醫藥，其含有如(1)至(41)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。 (47) 一種具有墨蝶呤還原酶阻礙作用之疾病的預防、治療或/及改善之藥，其含有如(1)至(41)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。

作為式(I)所示之化合物之具體例，可舉例例如後述之合成例1~40的化合物，更佳為合成例4及10~33的化合物，特佳為合成例4、10、12、18、21、23、32及33的化合物。

作為式(I)所示之化合物之具體例，可舉例例如後述之合成例215~756的化合物，更佳為合成例390、403、433、452~458、511、534、544、551、563~586、602~635、639~642、644~659、662~669、671~677、679~694、697~698、701~723、741及749~756的化合物，特佳為合成例433、453、457、511、534、544、551、563、564、565、566、567、568、569、570、574、576、579、582、586、602、603、606、615、628、641、644、645、646、647、648、656、657、658、659、671、681、682、683、685、697、701、702、706、708、713、716、717、718、722、723、741、749、750、751、753、754、755及756的化合物。

本發明中，本發明之式(I)所示之化合物，例如存在不論環內、環外經由該等之互變異性、幾何異性之外，亦包含作為其混合物或是各別之異構物的混合物存在。又，存在不對稱中心時，或是異構化的結果而產生不對稱中心時，亦包含作為各別之光學異構物及任意的比率之混合物存在。又，具有2個以上不對稱中心之化合物之情形中，進而亦存在因各別之光學異性所致之非鏡像異構物。本發明之化合物，亦包含以任意的比例包含此等所有的型者。例如，非鏡像異構物可藉由該業者熟知的方法，例如分別結晶法等來分離，又，光學活性體為了此目的可藉由熟知的有機化學的手法而得。

本發明之式(I)所示之化合物或該等之製藥上容許之鹽，雖然依據製造條件可作為任意的結晶形存在，可作為任意的水合物存在，但此等結晶形或水合物及該等之混合物亦包含在本發明之範圍內。又，雖然亦有包含丙酮、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等之有機溶劑作為溶劑合物存在，但此等之形態皆包含在本發明之範圍內。

本發明中，亦含有本發明之式(I)所示之化合物之醫藥上可容許之鹽。本發明之式(I)所示之化合物，可視需要變換成醫藥上可容許之鹽，或可由生成之鹽使其游離。作為本發明之醫藥上可容許之鹽，可舉例例如與鹼金屬(鋰、鈉、鉀等)、鹼土類金屬(鎂、鈣等)、銨、有機鹼、胺基酸、無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)或有機酸(乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等)之鹽。

本發明中，亦含有本發明之式(I)所示之化合物之前驅藥。所謂前驅藥，係指具有可化學性或代謝性分解之基的醫藥品化合物之衍生物，藉由溶劑分解或生理性條件下的活體內(in vivo)分解，衍生成藥理學上活性的醫藥品化合物之化合物。選擇適當的前驅藥衍生物之方法及製造其之方法，例如記載於前驅藥的設計(愛思唯爾, 阿姆斯特丹 1985)(Design of Prodrugs(Elsevier, Amsterdam 1985))。本發明之情形中，具有羥基時，例示有如藉由使其化合物與適當的醯基鹵化物、適當的酸酐或適當的鹵烷氧基羰基化合物反應而製造的醯氧基衍生物之前驅藥。作為前驅藥作為特佳的結構，可舉例-O-COC₂ H₅ 、-O-CO(t-Bu)、 -O-COC₁₅ H₃₁ 、-O-CO(m-CO₂ Na-Ph)、 -O-COCH₂ CH₂ CO₂ Na、-OCOCH(NH₂ )CH₃ 、 -O-COCH₂ N(CH₃ )₂ 或-O-CH₂ OC(=O)CH₃ 等。形成本發明之化合物具有-NH-基時，例示有使具有-NH-基之化合物與適當的酸鹵化物、適當的混合酸酐或適當的鹵烷氧基羰基化合物反應而製造之前驅藥。作為前驅藥作為特佳的結構，可舉例-N-CO(CH₂ )₂₀ OCH₃ 、-N-COCH(NH₂ )CH₃ 、 -N-CH₂ O(C=O)CH₃ 等。

作為含有本發明化合物作為有效成分之醫藥的投予方法之具體例，可舉例口服投予、直腸投予、經皮吸收或注射。作為含有本發明化合物作為有效成分之醫藥的劑形之具體例，可舉例錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑或糖漿劑。本劑可作為1個治療劑，或作為與其他治療劑之混合物來投予。該等雖可以單體投予，但一般而言以醫藥組成物之形態投予。該等之製劑，可添加藥理上，製劑學上可容許之添加物，並藉由常規方法製造。即，口服劑中可使用通常的賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑、濕潤劑、塑化劑、塗層劑等之添加物。口服用液劑，可為水性或油性懸濁液、溶液、乳濁液、糖漿、酏劑等之形態，或亦可作為於使用前以水或其他適當的溶劑調製之乾式糖漿提供。前述之液劑，亦可含有如助懸劑、香料、稀釋劑或是乳化劑之通常的添加劑。直腸內投予時可作為栓劑來投予。栓劑以可可脂、月桂脂、聚乙烯二醇、甘油明膠、Witepsol、硬脂酸鈉或該等之混合物等適當的物質作為基劑，可視需要加入乳化劑、助懸劑、保存劑等。注射劑，使用可構成水性或用時溶解型劑形之注射用蒸餾水、生理食鹽水、5%葡萄糖溶液、丙二醇等之溶解劑或助溶劑、pH調節劑、等張化劑、安定化劑等之製劑成分。

將本發明之藥劑投予至人類時，雖其投予量依據病患之年齡、狀態來決定，但一般成人之情形，以口服劑或直腸內投予為0.1mg~1000mg/人類/日左右，以注射劑為0.05mg~500mg/人類/日左右。此等之數值只是例示，投予量係摻合病患之症狀來決定。

人類等之靈長類之外，可藉由本發明之方法治療各種其他哺乳類。例如，雖不僅限於此，但可治療包含牛(cow)、綿羊(sheep)、山羊(goat)、馬(horse)、狗(dog)、貓(cat)、天竺鼠，或其他牛(bovine)、綿羊(ovine)、馬(equine)、狗(canine)、貓(feline)、小鼠(mouse)等之囓齒類之種的哺乳類。又，本方法，亦可在鳥類(例如雞)等之其他種中實行。

本發明，提供一種用以預防及治療墨蝶呤還原酶(SPR)關連疾病之新穎方法。作為本發明中之SPR關連疾病，首先可舉例疼痛。作為上述之疼痛的具體例，不論急性或慢性，可舉例發炎性疼痛、傷害性疼痛、功能性疼痛及神經病變性疼痛。又，作為上述疼痛之更詳細的例，可舉例 (1)肌肉骨骼疼痛(外傷、感染及運動後之)、(2)脊髓損傷、腫瘤、壓迫、發炎、牙痛、會陰切開疼痛為原因之神經病變性疼痛、(3)深部及內臟疼痛(例如，心臟疼痛、膀胱疼痛或骨盆臟器疼痛)、(4)肌肉疼痛、(5)眼疼痛、(6)口顏疼痛(例如，牙痛、三叉神經痛、舌咽神經痛)、(7)腹痛、(8)婦科疼痛(例如，月經困難及分娩疼痛)、(9)外傷、壓迫、發炎、毒性化學物質、代謝障礙、遺傳性條件、感染、脈管炎或自體免疫疾病所致之神經相關疼痛、(10)神經根病變相關疼痛、(11)脊髓損傷、腦幹損傷、腦血管意外症狀、腫瘤、感染，或脫髓鞘病(包含多發性硬化症)所致之疼痛等之中樞神經系疼痛、(12)腰痛、(13)坐骨神經痛以及(14)術後疼痛。作為本發明中之SPR關連疾病的進一步的例，可舉例(15)軟組織、關節中之疾病或損傷所致之疼痛(例如，急性外傷、骨關節炎或類風濕性關節炎)、(16)顏面肌肉疼痛症候群(纖維肌痛症)、(17)頭痛(包含叢發性頭痛、偏頭痛及緊縮型頭痛)、(18)心肌梗塞、心絞痛、缺血性心臟血管疾病、中風後疼痛、(19)鎌狀細胞性貧血、周邊血管阻塞性疾病、癌、皮膚或關節之發炎狀態、(20)糖尿病性神經病變及外科手術或外傷性損傷(例如，熱傷、裂傷或骨折)所致之急性組織損傷。作為使用本發明的場景，可舉例上述墨蝶呤還原酶(SPR)關連疾病的預防及治療，進而診斷。又，治療之概念之中包含症狀的輕減。上述之中，作為使用本發明的場景，預防或治療較合適，治療進而更合適。作為本發明之運用，雖假定為上述，但不限定於此等。

(併用療法) 本發明之化合物或其互變異構物、鹽、溶劑合物、前驅藥或醫藥組成物，可單獨投予，或，與使用於傷害性、發炎性、功能性或神經病變性疼痛之治療的止痛藥等之1種或複數之追加的治療藥組合投予。本發明中，第2治療藥獨立投予時，可帶有治療效果，或可不帶有治療效果，但與本發明之組成物共同投予時，會帶有該效果(例如，疼痛之輕減)。

本發明之化合物，可單獨使用，或與1個以上之下述所示藥劑組合使用。可組合之藥劑，雖並非以下所限制者，但可舉例非類固醇系抗發炎藥(NSAID)(例如，羅非昔布(Rofecoxib)、希樂葆(Celecoxib)、伐地昔布(Valdecoxib)、帕瑞昔布(Parecoxib)、水楊酸、乙醯胺酚、待克菲那(Diclofenac)、匹洛西卡(Piroxicam)、吲哚美洒辛(indomethacin)、伊布洛芬(Ibuprofen)及萘普生(Naproxen))、類鴉片(Opioid)止痛藥(例如，普帕西芬(Propoxyphene)、配西汀(Meperidine)、氫嗎啡酮(Hydromorphone)、氫可酮(Hydrocodone)、羥考酮(Oxycodone)、嗎啡、可待因及特拉嗎竇(Tramadol))、NMDA抗拮劑止痛藥(例如，2-哌啶基-1烷醇衍生物、K他命、右美沙芬(Dextromethorphan)、依利羅地(Eliprodil)或艾芬地爾(Ifenprodil))、麻醉藥(例如，一氧化二氮、鹵神、氟烷)、局部麻醉藥(利多卡因、依替卡因(Etidocaine)、羅哌卡因(Ropivacaine)、氯普魯卡因(Chloroprocaine)、沙拉平(sarapin)及布比卡因(Bupivacaine))、苯二氮平類(二氮平(Diazepam)、氯二氮平(Chlordiazepoxide)、三氮二氮平(Alprazolam)及勞拉西泮(Lorazepam))、辣椒素、三環類抗憂鬱藥(例如，阿米替林(Amitriptyline)、配非那靜(Perphenazine )、普羅替林(Protriptyline)、反苯環丙胺(Tranylcypromine)、伊米帕明(Imipramine)、地昔帕明(Desipramine)及氯米帕明(Clomipramine))、骨骼肌鬆弛止痛藥(環苯扎林(Flexeril)、卡利索普若多(Carisoprodol)、洛巴西索(Robaxisal)、諾加西克(Norgesic)及丹佐安(Dantrium))、偏頭痛治療藥(例如，依來曲普坦(Eletriptan)、舒馬曲坦(Sumatriptan)、利扎曲坦(Rizatriptan)、佐米曲坦(Zolmitriptan)及那拉曲坦(Naratriptan))、抗痙攣藥(例如，苯妥英(Phenytoin)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、普瑞巴林(Pregabalin)、卡馬西平(Carbamazepine)、奧卡西平(Oxcarbazepine)、托吡酯(Topiramate)、丙戊酸及加巴噴丁(Gabapentin))、巴氯芬(Baclofen)、可尼丁(Clonidine)、美西律(Mexilitene)、苯海拉明(Diphenhydramine)、羥嗪(Hydroxyzine)、咖啡因、強體松(Prednisone)、甲基強體松(Methylprednisone)、迪皮質醇(decadron)、帕羅西汀(Paroxetine)、舍曲林(Sertraline)、氟西汀(Fluoxetine)、特拉嗎竇(Tramadol)、齊考諾肽(Ziconotide)及左旋多巴(Levodopa)等。

本發明化合物雖可藉由以下所示之方法合成，但下述製造法為顯示一般的製造法之例，並非限定製造法者。

以下之製造方法中之各步驟中使用的原料或試藥，以及所得之化合物，可分別形成鹽。作為如此之鹽，可舉例例如與前述之本發明化合物的鹽相同者等。

各步驟所得之化合物為游離化合物時，可藉由本身已知的方法，變換成目標之鹽。相反地各步驟所得之化合物為鹽時，可藉由本身已知的方法，變換成游離體或目標之其他種類的鹽。

各步驟所得之化合物可直接將反應液，或獲得作為粗產物後，使用於下一個反應，或是，將各步驟所得之化合物依循常規方法，藉由自反應混合物濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分溜、色層分析等之分離手段進行單離及/或純化。

本發明化合物，通常可藉由管柱色層分析，淺層色層分析、高速液體色層分析(HPLC)、高速液體色層分析/質量分析(LC/MS)系、超臨界流體色層分析(SFC)等進行純化，視需要可藉由利用再結晶或溶劑之洗淨獲得高純度者。

各步驟之原料或試藥的化合物為市售時，可直接使用市售品。

各步驟之反應中，反應時間雖依使用之試藥或溶劑可不同，但無特別記載時，通常為1分鐘~48小時，較佳為10分鐘~8小時。

各步驟之反應中，反應溫度雖依使用之試藥或溶劑可不同，但無特別記載時，通常為-78℃~300℃，較佳為-78℃~150℃。

各步驟之反應中，壓力雖依使用之試藥或溶劑可不同，但無特別記載時，通常為1氣壓~20氣壓，較佳為1氣壓~3氣壓。

各步驟之反應中，例如，有使用Biotage公司製Initiator等之Microwave合成裝置之情形。反應溫度雖依使用之試藥或溶劑可不同，但無特別記載時，通常為室溫~300℃，較佳為50℃~250℃。反應時間雖依使用之試藥或溶劑可不同，但無特別記載時，通常為1分鐘~48小時，較佳為1分鐘~8小時。

各步驟之反應中，試藥無特別記載時，相對於基質使用0.5當量~20當量，較佳為使用0.8當量~5當量。將試藥作為觸媒使用時，試藥相對於基質使用0.001當量~1當量，較佳為0.01當量~0.2當量。試藥兼作反應溶劑時，試藥使用溶劑量。

各步驟之反應中，無特別記載時，此等之反應，在無溶劑，或是溶解或懸濁於適當的溶劑中進行。作為溶劑之具體例，可舉例實施例記載之溶劑，或是下述者。醇類：甲醇、乙醇、三級丁醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇等；醚類：二乙醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二

烷、環戊基甲基醚等；芳香族烴類：苯、氯苯、甲苯、二甲苯等；飽和烴類：環己烷、己烷、庚烷等；醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺等；鹵化烴類：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等；腈類：乙腈、丙腈等；亞碸類：二甲基亞碸等；芳香族有機鹼類：吡啶等；酸酐類：乙酸酐等；有機酸類：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；無機酸類：鹽酸、硫酸等；酯類：乙酸乙酯等；酮類：丙酮、甲基乙基酮等；水。又，亦可在任意混合上述溶劑之條件或無溶劑之條件下進行反應。

各步驟之反應中使用鹼時，可使用例如以下所示之鹼，或是實施例中記載之鹼。無機鹼類：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等；鹼性鹽類：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀、碳酸銫等；有機鹼類：三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶等；金屬烷氧化物類：乙醇鈉、甲醇鈉、鉀tert-丁氧化物、鈉 tert-丁氧化物等；鹼金屬氫化物類：氫化鈉等；金屬醯胺類：鈉醯胺、鋰二異丙基醯胺、鋰六甲基二矽氮烷等；有機鋰類：n-丁基鋰、s-丁基鋰、鋰二異丙基醯胺、異丙基鎂溴化物等。

各步驟之反應中使用酸或酸性觸媒時，可使用例如以下所示之酸或酸性觸媒，或是實施例中記載之酸或酸性觸媒。無機酸類：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機酸類：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、p-甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；路易斯酸：三氟化硼二乙醚錯合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。

各步驟之反應，除非有特別記載，可依循本身已知的方法，例如，第5版實驗化學講座，13卷~19卷(日本化學會編)；新實驗化學講座，14卷~15卷(日本化學會編)；精密有機化學改定第2版(L.F.Tietze, Th.Eicher，南江堂)；改訂有機名稱反應其結構與機制(東鄉秀雄著，講談公司)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I~VII(John Wiley ＆ Sons Inc)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著，OXFORD UNIVERSITY出版)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III、Vol.1~Vol.14(Elsevier・JAPAN股份有限公司)；名稱反應中學習的有機合成戰略(富岡清監譯，化學同人發行)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.) 1989年刊等記載之方法，或是實施例中記載之方法來進行。

以下所示之本發明化合物之一般的製造法之中，雖顯示各步驟中之中間體及最終生成物的一般式，但該等之中間體及最終生成物之一般式的概念中，亦包含經保護基保護之衍生物。此處所謂經保護基保護之衍生物，係指視需要藉由進行水解、還原、氧化、烷基化等可衍生成目標物之化合物，例如包含將化合物以有機合成化學上容許的保護基保護者。

各步驟中，官能基之保護或脫保護反應，依循本身已知的方法，例如，Wiley-Interscience公司2007年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W.Greene, Peter G.M.Wuts著)；Thieme公司2004年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J.Kocienski著)等記載之方法，或是實施例中記載之方法來進行。作為醇等之羥基或酚性羥基的保護基，可舉例例如甲氧基甲基醚、苄基醚、tert-丁基二甲基矽烷基醚、四氫哌喃基醚等之醚型保護基；乙酸酯等之羧酸酯型保護基；甲磺酸酯等之磺酸酯型保護基；tert-丁基碳酸酯等之碳酸酯型保護基等。作為醛的羰基的保護基，可舉例例如二甲基縮醛等之縮醛型保護基；環狀1,3-二

烷等之環狀縮醛型保護基等。作為酮的羰基的保護基，可舉例例如二甲基縮酮等之縮酮型保護基；環狀1,3-二

烷等之環狀縮酮型保護基；O-甲肟等之肟型保護基；N,N-二甲基腙等之腙型保護基等。作為羧基的保護基，可舉例例如甲基酯等之酯型保護基；N,N-二甲基醯胺等之醯胺型保護基等。作為硫醇的保護基，可舉例例如苄基硫醚等之醚型保護基；硫乙酸酯、硫碳酸酯、硫胺甲酸酯等之酯型保護基等。作為胺基、咪唑、吡咯或吲哚等之芳香族雜環的保護基，可舉例例如苄基胺甲酸酯等之胺甲酸酯型保護基；乙醯胺等之醯胺型保護基；N-三苯基甲胺等之烷胺型保護基、甲烷磺醯胺等之磺醯胺型保護基等。保護基的去除，可使用本身已知的方法，例如使用酸、鹼、紫外光、聯胺、苯基聯胺、N-甲基二硫基胺甲酸鈉、四丁基銨氟化物、乙酸鈀、三烷基矽烷基鹵化物(例如，三甲基矽烷基碘化物、三甲基矽烷基溴化物)之方法或還原法等來進行。

各步驟中，進行還原反應時，作為使用之還原劑，可舉例氫化鋁鋰、氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)、氫化硼鈉、氫化三乙醯氧基硼四甲基銨等之金屬氫化物類；硼烷四氫呋喃錯合物等之硼烷類；雷氏鎳；雷氏鈷；氫；甲酸；三乙基矽烷等。還原碳-碳雙鍵或是三鍵時，有使用鈀-碳或Lindlar觸媒等之觸媒的方法。

各步驟中，進行氧化反應時，作為使用之氧化劑，可舉例m-氯過氧苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫、tert-丁基氫過氧化物等之過氧類；過氯酸四丁基銨等之過氯酸鹽類；氯酸鈉等之氯酸鹽類；亞氯酸鈉等之亞氯酸鹽類；過碘酸鈉等之過碘酸類；亞碘醯苯等之高原子價碘試藥；二氧化錳、過錳酸鉀等之具有錳之試藥；四乙酸鉛等之鉛類；氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊斯試藥(Jones reagent)等之具有鉻之試藥；N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等之鹵化合物類；氧；臭氧；三氧化硫・吡啶錯合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。

各步驟中，進行自由基環化反應時，作為使用之自由基起始劑，可舉例偶氮雙異丁腈(AIBN)等之偶氮化合物；4-4-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等之水溶性自由基起始劑；在空氣或是氧存在下之三乙基硼；過氧化苯甲醯等。又，作為使用之自由基反應試劑，可舉例三丁基錫烷、三(三甲基矽烷基)矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等。

各步驟中，進行Wittig反應時，作為使用之Wittig試藥，可舉例亞烷基磷烷類等。亞烷基磷烷類，可藉由本身已知的方法，例如使鏻鹽與強鹼反應來調製。

各步驟中，進行Horner-Emmons反應時，作為使用之試藥，可舉例二甲基膦醯基乙酸甲酯、二乙基膦醯基乙酸乙酯等之膦醯基乙酸酯類；鹼金屬氫化物類、有機鋰類等之鹼。

各步驟中，進行Friedel-Crafts反應時，作為使用之試藥，可舉例路易斯酸與醯氯的組合，或是路易斯酸雨烷基化劑(例：鹵化烷基類、醇、烯烴類等)的組合。或是，可使用有機酸或無機酸代替路易斯酸，亦可使用乙酸酐等之酸酐代替醯氯。

各步驟中，進行芳香族親核取代反應時，作為試藥，使用親核劑(例：胺類、咪唑等)與鹼(例：鹼性鹽類、有機鹼類等)。

各步驟中，進行碳陰離子所致之親核加成反應、碳陰離子所致之親核1,4-加成反應(Michael加成反應)，或是碳陰離子所致之親核取代反應時，作為用以產生碳陰離子的鹼，可舉例有機鋰類、金屬烷氧化物類、無機鹼類、有機鹼類等。

各步驟中，進行Grignard反應時，作為Grignard試藥，可舉例苯基鎂溴化物等之芳基鎂鹵化物類；甲基鎂溴化物等之烷基鎂鹵化物類。Grignard試藥，可藉由本身已知的方法，例如以醚或是四氫呋喃作為溶劑，使鹵化烷基或鹵化芳基與金屬鎂反應來調製。

各步驟中，進行Knoevenagel縮合反應時，作為試料，使用夾在二個電子吸引基間的活性亞甲基化合物(例：丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)及鹼(例：有機鹼類、金屬烷氧化物類、無機鹼類)。

各步驟中，進行Vilsmeier-Haack反應時，作為試料，使用磷醯氯與醯胺衍生物(例：N,N-二甲基甲醯胺等)。

各步驟中，進行醇類、烷基鹵化物類、磺酸酯類之叠氮化反應時，作為使用之叠氮化劑，可舉例二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽烷基叠氮、疊氮化鈉等。例如，將醇類叠氮化時，有使用二苯基磷醯基疊氮化物與1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之方法或使用三甲基矽烷基叠氮與路易斯酸之方法等。

各步驟中，進行還原性胺基化反應時，作為使用之還原劑，可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉、氫、甲酸等。基質為胺化合物時，作為使用之羰基化合物，聚甲醛之外，可舉例乙醛等之醛類、環己酮等之酮類。基質為羰基化合物時，作為使用之胺類，可舉例氨、甲胺等之1級胺；二甲胺等之2級胺等。

各步驟中，進行光延反應時，作為試料，使用偶氮二羧酸酯類(例：偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)及三苯基膦。

各步驟中，進行酯化反應、醯胺化反應，或是脲化反應時，作為使用之試料，可舉例醯氯、醯溴等之醯基鹵化物；酸酐、活性酯體、硫酸酯體等經活性化之羧酸類。作為羧酸之活性化劑，可舉例1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)等之碳二亞胺系縮合劑；4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物-n-水合物(DMT-MM)等之三

系縮合劑；1,1-羰基二咪唑(CDI)等之碳酸酯系縮合劑；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-參二甲胺基鏻鹽(BOP試藥)；碘化2-氯-1-甲基-吡啶鎓(向山試藥)；亞硫醯氯；氯甲酸乙酯等之鹵甲酸低級烷酯；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；或是此等之組合等。使用碳二亞胺系縮合劑時，亦可進一步於反應中加入1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀酸醯亞胺(HOSu)、二甲胺基吡啶(DMAP)等之添加劑。

各步驟中，進行耦合反應時，作為使用之金屬觸媒，可舉例乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、氯化1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)、乙酸鈀(II)等之鈀化合物；肆(三苯基膦)鎳(0)等之鎳化合物；氯化參(三苯基膦)銠(III)等之銠化合物；鈷化合物；氧化銅、碘化銅(I)等之銅化合物；鉑化合物等。亦可進一步於反應中加入鹼，作為如此之鹼，可舉例無機鹼類、鹼性鹽類等。

各步驟中，進行硫羰基化反應時，作為硫羰基化劑，雖代表性地使用五硫化二磷，但五硫化二磷之外，亦可使用具有2,4-雙(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二噻二磷雜丁環-2,4-二硫化物(Lawesson試藥)等之1,3,2,4-二噻二磷雜丁環-2,4-二硫化物結構的試藥。

各步驟中，進行Wohl-Ziegler反應時，作為使用之鹵化劑，可舉例N-碘琥珀酸醯亞胺、N-溴琥珀酸醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀酸醯亞胺(NCS)、溴、硫醯氯等。進而，可藉由於反應中加入熱、光、過氧化苯甲醯、偶氮雙異丁腈等之自由基起始劑，使反應加速。

各步驟中，進行羥基之鹵化反應時，作為使用之鹵化劑，可舉例鹵化氫酸與無機酸之酸鹵化物，具體而言，在氯化中，可舉例鹽酸、亞硫醯氯、磷醯氯等，在溴化中，可舉例48%氫溴酸等。又，亦可使用藉由三苯基膦與四氯化碳或四溴化碳等之作用，自醇獲得鹵化烷的方法。或是，亦可使用經由如將醇轉換成磺酸酯後，使其與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應之2階段的反應來合成鹵化烷的方法。

各步驟中，進行Arbuzov反應時，作為使用之試料，可舉例溴乙酸乙酯等之鹵化烷類；三乙基亞磷酸酯或三(異丙基)亞磷酸酯等之亞磷酸酯類。

各步驟中，進行磺酸酯化反應時，作為使用之磺醯基化劑，可舉例甲烷磺醯基氯化物、p-甲苯磺醯基氯化物、甲磺酸酐、p-甲苯磺酸酐等。

各步驟中，進行水解反應時，作為試料，使用酸或鹼。又，進行三級丁酯之酸水解反應時，為了還原性地捕捉副生成的tert-丁基陽離子有加入甲酸或三乙基矽烷等之情形。

各步驟中，進行脫水反應時，作為使用之脫水劑，可舉例硫酸、五氧化二磷、磷醯氯、N,N-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、聚磷酸等。

各步驟中，進行硝基化反應時，作為使用之硝基化劑，可舉例硝酸、發煙硝酸、硝酸銅，藉由濃硫酸、乙酸酐等進行活性化來實施。

各步驟中，進行鹵化反應時，作為使用之鹵化劑，可舉例N-碘琥珀酸醯亞胺、N-溴琥珀酸醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀酸醯亞胺(NCS)、一氯化碘、碘、溴、硫醯氯等。本反應中，以鹵化劑之活性化為目的亦可使用三氟乙酸等之添加劑。

各步驟中，進行醯基化反應時，醯胺化反應、脲化反應之外，實施胺甲酸酯化反應、硫胺甲酸酯化反應等。進行胺甲酸酯化反應、硫胺甲酸酯化反應時，作為使用之試料，可舉例三光氣、1,1-羰基二咪唑(CDI)等之碳酸酯系縮合劑、氯碳酸酯類、氯碳酸硫酯類、異硫氰酸酯類等。

各步驟中，進行環化反應時，藉由光延反應或烷基化反應進行。進行烷基化反應時，作為試藥使用鹼。

化合物(4)、化合物(5)、化合物(6)及化合物(7)可由化合物(1)以下述方法來製造。

化合物(2)，可藉由化合物(1)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃等。化合物(1)，可直接使用市售品，或藉由本身已知的方法或依循此之方法來製造。化合物(3)，可藉由化合物(2)、甲烷三羧酸三乙酯及鹼所致之環形成反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯等。化合物(4)，可藉由化合物(3)及胺所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。化合物(5)，可藉由化合物(4)及鹼所致之水解反應來製造。作為使用之鹼，可舉例三甲基矽醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等作為溶劑可舉例四氫呋喃、水、乙醇等。化合物(6)，可藉由化合物(5)、疊氮化二苯基磷醯、鹼及tert-丁醇所致之分子內重排反應來製造。作為使用之鹼，可舉例三乙胺等。化合物(7)，可藉由化合物(6)及酸所致之脫保護來製造。作為使用之酸可舉例鹽酸、三氟乙酸等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、乙酸乙酯等。

化合物(11)及化合物(7)可自化合物(8)以下述的方法來製造。

化合物(9)，可藉由化合物(8)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,2-二氯乙烷等。化合物(8)，可直接使用市售品，或藉由本身已知的方法或依循此之方法來製造。化合物(10)，可藉由化合物(9)、甲烷三羧酸三乙酯及鹼所致之環形成反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯等。化合物(11)，可藉由化合物(10)及胺所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。化合物(7)，可藉由化合物(11)、(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸酸羧醯胺、碘化銅(I)、碳酸鉀及氨水所致之胺基化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例二甲基亞碸等。

化合物(15)、化合物(16)、化合物(17)、化合物(18)、化合物(19)、化合物(20)及化合物(21)可自化合物(12)以下述的方法來製造。(式中，R^h 及Rⁱ 之組合， R^h 為氫原子，或可經獨立選自取代基群C(取代基群C1或取代基群C2)中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基， Rⁱ 為氫原子、可經獨立選自取代基群C(取代基群C1或取代基群C2)中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基、 C_6-14 芳基、分別可具有獨立選自取代基群D(D1或D2)中之1個以上之取代基的5至14員芳香族雜環基或3至14員非芳香族雜環基，或 R^h 為C_1-6 烷基， Rⁱ 為羥基或C_1-6 烷氧基，或 R^h 及Rⁱ 與該等鍵結之氮原子一起，形成分別可具有獨立選自取代基群D(取代基群D1或取代基群D2)中1個以上之取代基的5至14員芳香族雜環或3至14員非芳香族雜環)。

化合物(13)，可藉由化合物(12)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,2-二氯乙烷等。化合物(12)，可直接使用市售品，或藉由本身已知的方法或依循此之方法來製造。化合物(14)，可藉由化合物(13)、甲烷三羧酸三乙酯及鹼所致之環形成反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯等。化合物(15)，可藉由化合物(14)及胺所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。化合物(16)，可藉由化合物(15)及還原劑所致之還原反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化鋁鋰等，作為溶劑可舉例四氫呋喃等。化合物(17)，可藉由化合物(16)及氧化劑所致之氧化反應來製造。作為使用之氧化劑可舉例2-碘醯基苯甲酸等，作為溶劑可舉例二甲基亞碸等。化合物(18)，可藉由化合物(17)、氫化鈉及膦醯基乙酸三甲酯所致之Horner-Emmons反應來製造。作為使用之溶劑可舉例四氫呋喃等。化合物(19)，可藉由化合物(18)及鹼所致之水解反應來製造。作為使用之鹼可舉例三甲基矽醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,4-二

烷、水、乙醇等。化合物(20)，可藉由化合物(19)、胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及1-羥基苯并三唑一水合物所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。化合物(21)，可藉由化合物(20)、氫及鈀-碳所致之還原反應來製造。作為使用之溶劑可舉例甲醇等。

化合物(22)可自化合物(11)以下述的方法來製造。(式中，R^c 表示氫原子，或可經取代之胺基中之取代基(可經取代之C_1-6 烷基、可經取代之雜環基等))。

化合物(22)，可藉由化合物(11)、胺、鈀觸媒、配體及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之鈀觸媒可舉例參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等，作為配體可舉例2-二-tert-丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃等，作為鹼可舉例鈉 tert-丁氧化物等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷等。

化合物(23)可自化合物(11)以下述的方法來製造。

化合物(23)(X為分別可經取代之雜環基、烴基或醯基的化合物)，可藉由化合物(11)、耦合試藥、金屬觸媒、配體及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之耦合試藥可舉例硼酸、硼酸酯、丙烯酸酯、咪唑、吡唑、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、吡咯啶酮等，作為金屬觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、乙酸鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、碘化銅(I)等，作為配體可舉例2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、2-二-tert-丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃等，作為鹼可舉例碳酸鉀、碳酸銫、鈉 tert-丁氧化物、三乙胺等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮等。

化合物(24)、化合物(25)、化合物(26)，及化合物(27)可自化合物(11)以下述的方法來製造。(式中，n表示1至3之整數，Z¹ 、R^d1 等其他記號，相同於前述定義。例如Z¹ 表示可經取代之亞甲基、-N-或-O-，R^d1 表示可經取代之C_1-6 烷基等)。

化合物(24)，可藉由化合物(11)、醯基醯胺、碘化銅(I)、配體及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之配體可舉例(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺等，作為鹼可舉例碳酸鉀等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷等。化合物(24)，可藉由化合物(7)、醯基化試藥、吡啶及N,N-二甲基-4-胺基吡啶所致之醯基化反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯、四氫呋喃等。化合物(24)，可藉由化合物(7)及異氰酸酯所致之脲化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例甲苯、四氫呋喃等。化合物(24)，可藉由化合物(7)、氯甲酸酯及鹼所致之胺甲酸酯化反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例吡啶、甲苯、四氫呋喃等。化合物(25)，可藉由化合物(11)、飽和環狀醯胺、碘化銅(I)、配體及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之飽和環狀醯胺可舉例N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、吡咯啶酮等，作為配體可舉例N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺等，作為鹼可舉例碳酸鉀等，作為溶劑可舉例N-甲基吡咯啶酮等。化合物(26)，可藉由化合物(7)、三氯乙醯基異氰酸酯及鹼所致之脲化反應來製造。作為使用之鹼可舉例碳酸鉀等，作為溶劑可舉例四氫呋喃、甲醇等。化合物(27)，可藉由化合物(7)、醯基化試藥、吡啶及N,N-二甲基-4-胺基吡啶所致之醯基化反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯、四氫呋喃等。化合物(27)，可藉由化合物(7)及異氰酸酯所致之脲化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例四氫呋喃等。化合物(27)，可藉由化合物(7)、氯甲酸酯及鹼所致之胺甲酸酯化反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例吡啶、甲苯、四氫呋喃等。化合物(25)，可藉由化合物(27)及鹼所致之分子內環化反應來製造。作為使用之鹼可舉例鉀 tert-丁氧化物等，作為溶劑可舉例四氫呋喃等。

化合物(28)可自化合物(5)以下述的方法來製造。(式中，R^a 及R^b 相同於前述「醯基」中之定義)。

化合物(28)，可藉由化合物(5)、胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及1-羥基苯并三唑一水合物所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。

化合物(32)及化合物(33)可自化合物(29)以下述的方法來製造。

化合物(30)，可藉由化合物(29)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,2-二氯乙烷等。化合物(29)，可直接使用市售品，或藉由本身已知的方法或依循此之方法來製造。化合物(31)，可藉由化合物(30)、甲烷三羧酸三乙酯及鹼所致之環形成反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯等。化合物(32)，可藉由化合物(31)及胺所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。化合物(33)(Y為分別可經取代之雜環基、烴基或醯基的化合物)，可藉由化合物(32)、耦合試藥、金屬觸媒、配體及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之耦合試藥可舉例硼酸、硼酸酯、丙烯酸酯、咪唑、吡唑、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、吡咯啶酮、胺等，作為金屬觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、乙酸鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、碘化銅(I)等，作為配體可舉例2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、2-二-tert-丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃等，作為鹼可舉例碳酸鉀、碳酸銫、鈉 tert-丁氧化物、三乙胺等，作為溶劑可舉例1,4-二

化合物(34)及化合物(35)可自化合物(15)以下述的方法來製造。(式中，R^a 及R^b 相同於前述「醯基」中之定義)。

化合物(34)，可藉由化合物(15)及鹼所致之水解反應來製造。作為使用之鹼可舉例三甲基矽醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,4-二

烷、水、乙醇等。化合物(35)，可藉由化合物(34)、胺、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯及鹼所致之醯胺化反應來製造。作為使用之鹼可舉例N,N-二異丙基乙胺等，作為溶劑可舉例N,N-二甲基甲醯胺等。

化合物(36)、化合物(37)及化合物(38)可自化合物(7)以下述的方法來製造。(式中，P¹ 表示以接觸還原反應、水解反應等之條件可去除之保護基，Z² 、R^d2 等之其他記號，相同於前述定義。例如，Z² 表示可經取代之亞甲基或-N-，R^d2 表示可經取代之C_1-6 烷基等)。

化合物(36)，可藉由化合物(7)、磺醯基氯化物及鹼所致之磺醯基化反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例吡啶、甲苯、四氫呋喃等。化合物(36)，可藉由化合物(7)、氯磺酸酯及鹼所致之胺基磺酸酯化反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例吡啶、甲苯、四氫呋喃等。化合物(37)，可藉由化合物(7)、(氯磺醯基)胺甲酸 tert-丁酯及鹼所致之胺磺醯基化反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例二氯甲烷等。化合物(38)，可藉由化合物(37)及酸所致之脫保護來製造。作為使用之酸可舉例三氟乙酸等。

化合物(39)、化合物(40)及化合物(41)可自化合物(4)以下述的方法來製造。

化合物(39)，可藉由化合物(4)及還原劑所致之還原反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化鋁鋰等，作為溶劑可舉例四氫呋喃等。化合物(40)，可藉由化合物(39)及氧化劑所致之氧化反應來製造。作為使用之氧化劑可舉例2-碘醯基苯甲酸等，作為溶劑可舉例二甲基亞碸等。化合物(41)，可藉由化合物(40)及胺所致之肟化反應來製造。作為使用之胺可舉例羥胺鹽酸鹽、烷氧基胺等，作為溶劑可舉例甲醇等。

化合物(42)及化合物(43)可自化合物(11)以下述的方法來製造。

化合物(42)，可藉由化合物(11)、錫試藥及鈀觸媒所致之耦合反應來製造。作為使用之錫試藥可舉例三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫等，作為鈀觸媒可舉例肆(三苯基膦)鈀(0)等，作為溶劑可舉例甲苯等。化合物(43)，可藉由化合物(42)及胺所致之肟化反應來製造。作為使用之胺可舉例羥胺鹽酸鹽、烷氧基胺等，作為溶劑可舉例甲醇等。

化合物(44)及化合物(45)可自化合物(7)以下述的方法來製造。

化合物(44)，可藉由化合物(7)及N-溴琥珀醯亞胺所致之鹵化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等。化合物(45)，可藉由化合物(44)、耦合試藥、鈀觸媒、配體及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之耦合試藥可舉例硼酸、硼酸酯、丙烯酸酯等，作為鈀觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、乙酸鈀(II)等，作為配體可舉例2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯等，作為鹼可舉例碳酸鉀、三乙胺等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、水、N,N-二甲基甲醯胺等。

化合物(45)、化合物(48)、化合物(49)、化合物(50)及化合物(51)可自化合物(2)以下述的方法來製造。(式中，R^a 及R^b 相同於前述「醯基」中之定義)。

化合物(46)，可藉由化合物(2)及鹵化試藥所致之鹵化反應來製造。作為使用之鹵化試藥可舉例N-氟苯碸醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺等，作為溶劑可舉例N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等。化合物(47)，可藉由化合物(46)、甲烷三羧酸三乙酯及鹼所致之環形成反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯等。化合物(48)，可藉由化合物(47)及胺所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。化合物(49)，可藉由化合物(48)及鹼所致之水解反應來製造。作為使用之鹼可舉例三甲基矽醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、四氫呋喃、水、乙醇等。化合物(50)，可藉由化合物(49)、疊氮化二苯基磷醯、鹼及tert-丁醇所致之分子內重排反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等。化合物(51)，可藉由化合物(49)、胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及1-羥基苯并三唑一水合物所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。化合物(45)，可藉由化合物(50)及酸所致之脫保護來製造。作為使用之酸可舉例鹽酸、三氟乙酸等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、乙酸乙酯等。

化合物(52)、化合物(53)、化合物(54)及化合物(55)可自化合物(45)以下述的方法來製造。(式中，n表示1至3之整數，Z¹ 、R^d1 相同於前述定義。例如，Z¹ 表示可經取代之亞甲基、-N-或-O-，R^d1 表示可經取代之C_1-6 烷基等)。

化合物(52)，可藉由化合物(45)、醯基化試藥、吡啶及N,N-二甲基-4-胺基吡啶所致之醯基化反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯、四氫呋喃等。化合物(52)，可藉由化合物(45)及異氰酸酯所致之脲化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例甲苯、四氫呋喃等。化合物(52)，可藉由化合物(45)、氯甲酸酯及鹼所致之胺甲酸酯化反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例吡啶、甲苯、四氫呋喃等。化合物(53)，可藉由化合物(45)、三氯乙醯基異氰酸酯及鹼所致之脲化反應來製造。作為使用之鹼可舉例碳酸鉀等，作為溶劑可舉例四氫呋喃、甲醇等。化合物(54)，可藉由化合物(45)、醯基化試藥、吡啶及N,N-二甲基-4-胺基吡啶所致之醯基化反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯、四氫呋喃等。化合物(54)，可藉由化合物(45)及異氰酸酯所致之脲化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例四氫呋喃等。化合物(54)，可藉由化合物(45)、氯甲酸酯及鹼所致之胺甲酸酯化反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例吡啶、甲苯、四氫呋喃等。化合物(55)，可藉由化合物(54)及鹼所致之分子內環化反應來製造。作為使用之鹼可舉例鉀 tert-丁氧化物等，作為溶劑可舉例四氫呋喃等。

化合物(56)、化合物(57)、化合物(58)、化合物(59)、化合物(60)及化合物(61)可自化合物(44)以下述的方法來製造。(式中，m表示1至3之整數，n表示1至3之整數，R^d 表示可經取代之雜環基中之取代基(可經鹵化之C_1-6 烷基等)，P¹ 表示以接觸還原反應、水解反應等之條件可去除之保護基)。

化合物(56)，可藉由化合物(44)、硼酸試藥、鈀觸媒及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之硼酸試藥可舉例硼酸、硼酸酯等，作為鈀觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等，作為鹼可舉例碳酸鉀等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、水等。化合物(57)，可藉由化合物(56)及接觸還原反應或酸所致之脫保護來製造。作為使用之脫保護的試藥可舉例鈀-碳、氫、鹽酸、三氟乙酸等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、乙酸乙酯等。化合物(58)，可藉由化合物(57)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,2-二氯乙烷等。化合物(59)，可藉由化合物(56)、氫及鈀-碳所致之還原反應來製造。作為使用之溶劑可舉例甲醇等。化合物(60)，可藉由化合物(59)及接觸還原反應或酸所致之脫保護來製造。作為使用之脫保護的試藥可舉例鈀-碳、氫、鹽酸、三氟乙酸等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、乙酸乙酯等。化合物(61)，可藉由化合物(60)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,2-二氯乙烷等。

化合物(62)、化合物(63)、化合物(64)、化合物(65)、化合物(66)及化合物(67)可自化合物(11)以下述的方法來製造。(式中，m表示1至3之整數，n表示1至3之整數，R^d 表示可經取代之雜環基中之取代基(可經鹵化之C_1-6 烷基等)，P¹ 表示以接觸還原反應、水解反應等之條件可去除之保護基)。

化合物(62)，可藉由化合物(11)、硼酸試藥、鈀觸媒及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之硼酸試藥可舉例硼酸、硼酸酯等，作為鈀觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等，作為鹼可舉例碳酸鉀等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、水等。化合物(63)，可藉由化合物(62)及接觸還原反應或酸所致之脫保護來製造。作為使用之脫保護的試藥可舉例鈀-碳、氫、鹽酸、三氟乙酸等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、乙酸乙酯等。化合物(64)，可藉由化合物(63)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,2-二氯乙烷等。化合物(65)，可藉由化合物(62)、氫及鈀-碳所致之還原反應來製造。作為使用之溶劑可舉例甲醇等。化合物(66)，可藉由化合物(65)及接觸還原反應或酸所致之脫保護來製造。作為使用之脫保護的試藥可舉例鈀-碳、氫、鹽酸、三氟乙酸等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、乙酸乙酯等。化合物(67)，可藉由化合物(66)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,2-二氯乙烷等。

化合物(23)及化合物(68)可自化合物(11)以下述的方法來製造。

化合物(68)，可藉由化合物(11)、雙(三甲基錫)及鈀觸媒所致之錫化反應來製造。作為使用之鈀觸媒可舉例肆(三苯基膦)鈀(0)等，作為溶劑可舉例甲苯等。化合物(23)，可藉由化合物(68)、芳基鹵化物及鈀觸媒所致之耦合反應來製造。作為使用之鈀觸媒可舉例肆(三苯基膦)鈀(0)等，作為溶劑可舉例甲苯等。

化合物(69)、化合物(70)、化合物(71)及化合物(72)可自化合物(11)以下述的方法來製造。(式中，R^h 及Rⁱ 之組合相同於前述定義)。

化合物(69)，可藉由化合物(11)、乙醯乙酸乙基鈀觸媒、配體及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之鈀觸媒可舉例乙酸鈀(II)等，作為配體可舉例2-二-tert-丁基膦基-2’-甲基聯苯等，作為鹼可舉例磷酸三鉀等，作為溶劑可舉例甲苯等。化合物(70)，可藉由化合物(69)及鹼所致之水解反應來製造。作為使用之鹼可舉例三甲基矽醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、四氫呋喃、水、乙醇等。化合物(71)，可藉由化合物(69)及還原劑所致之還原反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化鋁鋰等，作為溶劑可舉例四氫呋喃等。化合物(72)，可藉由化合物(70)、胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及1-羥基苯并三唑一水合物所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。

化合物(73)、化合物(74)、化合物(75)、化合物(76)、化合物(77)及化合物(78)可自化合物(32)以下述的方法來製造。(式中，m表示1至3之整數，n表示1至3之整數，R^d 表示可經取代之雜環基中之取代基(可經取代之C_1-6 烷基等)，P¹ 表示以接觸還原反應、水解反應等之條件可去除之保護基)。

化合物(73)，可藉由化合物(32)、硼酸試藥、鈀觸媒及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之硼酸試藥可舉例硼酸、硼酸酯等，作為鈀觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等，作為鹼可舉例碳酸鉀等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、水等。化合物(74)，可藉由化合物(73)及接觸還原反應或酸所致之脫保護來製造。作為使用之脫保護的試藥可舉例鈀-碳、氫、鹽酸、三氟乙酸等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、乙酸乙酯等。化合物(75)，可藉由化合物(74)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,2-二氯乙烷等。化合物(75)，可藉由化合物(74)、甲醛及甲酸所致之Eschweiler-Clarke反應來製造。作為使用之溶劑可舉例水等。化合物(76)，可藉由化合物(73)、氫及鈀-碳所致之還原反應來製造。作為使用之溶劑可舉例甲醇等。化合物(77)，可藉由化合物(76)及接觸還原反應或酸所致之脫保護來製造。作為使用之脫保護的試藥可舉例鈀-碳、氫、鹽酸、三氟乙酸等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、乙酸乙酯等。化合物(78)，可藉由化合物(77)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,2-二氯乙烷等。化合物(78)，可藉由化合物(77)、甲醛及甲酸所致之Eschweiler-Clarke反應來製造。作為使用之溶劑可舉例水等。

化合物(81)、化合物(82)、化合物(83)及化合物(84)可自化合物(8)以下述的方法來製造。(式中，R^c 表示氫原子，或可經取代之胺基中之取代基(可經取代之C_1-6 烷基、可經取代之雜環基等)，R^d 表示分別可經取代之C_1-6 烷基、C_6-14 芳基或C_7-16 芳烷基等，R^e 表示分別可經取代之C_1-6 伸烷基、C_2-6 伸烯基、C_2-6 伸炔基、C_6-14 伸芳基，或雜環-二基等)。

化合物(79)，可藉由化合物(8)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,2-二氯乙烷等。化合物(80)，可藉由化合物(79)、甲烷三羧酸三乙酯及鹼所致之環形成反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯等。化合物(81)，可藉由化合物(80)及胺所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。化合物(82)，可藉由化合物(81)及還原劑所致之還原反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化鋁鋰等，作為溶劑可舉例四氫呋喃等。化合物(83)，可藉由化合物(82)、胺、鈀觸媒、配體及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之鈀觸媒可舉例參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等，作為配體可舉例2-二-tert-丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃等，作為鹼可舉例鈉 tert-丁氧化物等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷等。化合物(84)，可藉由化合物(82)、耦合試藥、金屬觸媒、配體及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之耦合試藥可舉例硼酸、硼酸酯、丙烯酸酯、咪唑、吡唑、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、吡咯啶酮等，作為金屬觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、乙酸鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、碘化銅(I)等，作為配體可舉例2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、2-二-tert-丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃等，作為鹼可舉例碳酸鉀、碳酸銫、鈉 tert-丁氧化物、三乙胺等，作為溶劑可舉例1,4-二

化合物(85)可自化合物(17)以下述的方法來製造。

化合物(85)，可藉由化合物(17)及胺所致之肟化反應來製造。作為使用之胺可舉例羥胺鹽酸鹽、烷氧基胺等，作為溶劑可舉例甲醇等。

化合物(23)可自化合物(86)以下述的方法來製造。

化合物(87)，可藉由化合物(86)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,2-二氯乙烷等。化合物(86)，可直接使用市售品或本身已知的方法或依循此的方法，或對此適當組合保護/脫保護反應或氧化還原反應、水解反應或、醯基化/醯胺化/脲化等之縮合反應等來製造。化合物(88)，可藉由化合物(87)、甲烷三羧酸三乙酯及鹼所致之環形成反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯等。化合物(23)，可藉由化合物(88)及胺所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。

化合物(33)可自化合物(89)以下述的方法來製造。

化合物(90)，可藉由化合物(89)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,2-二氯乙烷等。化合物(89)，可直接使用市售品或本身已知的方法或依循此的方法，或對此適當組合保護/脫保護反應或氧化還原反應、水解反應或、醯基化/醯胺化/脲化等之縮合反應等來製造。化合物(91)，可藉由化合物(90)、甲烷三羧酸三乙酯及鹼所致之環形成反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯等。化合物(33)，可藉由化合物(91)及胺所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。

化合物(95)可自化合物(92)以下述的方法來製造。 (式中，環A表示可經取代之5至7員非芳香族雜環，或可經取代之5或6員含氮芳香族雜環)。

化合物(93)，可藉由化合物(92)、醛、乙酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之還原劑可舉例三乙醯氧基氫化硼鈉、氰基氫化硼鈉、氫化硼鈉，作為溶劑可舉例四氫呋喃、二氯甲烷等。化合物(92)，可直接使用市售品，或藉由本身已知的方法或依循此之方法來製造。化合物(94)，可藉由化合物(93)、甲烷三羧酸三乙酯及鹼所致之環形成反應來製造。作為使用之鹼可舉例三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯等。化合物(95)，可藉由化合物(94)及胺所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。

化合物(100)可自化合物(6)以下述的方法來製造。

化合物(96)，可藉由化合物(6)及N-溴琥珀醯亞胺所致之鹵化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等。化合物(97)，可藉由化合物(96)、耦合試藥、鈀觸媒及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之耦合試藥可舉例硼酸、硼酸酯、丙烯酸酯等，作為鈀觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等，作為鹼可舉例碳酸鉀、碳酸鈉等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、水等。化合物(98)，可藉由化合物(97)、氫及鈀-碳所致之還原反應來製造。作為使用之溶劑可舉例乙酸乙酯、甲醇等。化合物(99)，可藉由化合物(98)及酸所致之脫保護來製造。作為使用之酸可舉例鹽酸、三氟乙酸等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷等。化合物(100)，可藉由化合物(99)及鹼所致之分子內環化反應來製造。作為使用之鹼可舉例碳酸鉀、氫化鈉等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷等。

化合物(102)、化合物(103)及化合物(104)可自化合物(96)以下述的方法來製造。(式中，R¹³ 表示可經鹵化之C_1-6 烷基、胺甲醯基等)。

化合物(101)，可藉由化合物(96)、耦合試藥、鈀觸媒，及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之耦合試藥可舉例硼酸、硼酸酯、乙基乙烯基醚等，作為金屬觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等，作為鹼可舉例碳酸鉀、碳酸鈉等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、水等。化合物(102)，可藉由化合物(101)及酸所致之脫保護來製造。作為使用之酸可舉例鹽酸、三氟乙酸等，作為溶劑可舉例二氯甲烷等。化合物(103)，可藉由化合物(102)及還原劑所致之還原反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氰基氫化硼鈉等，作為溶劑可舉例乙酸等。化合物(104)(R¹³ 為可經鹵化之C_1-6 烷基等之化合物)，可藉由化合物(103)、烷基化劑及鹼所致之烷基化反應來製造。作為使用之烷基化劑可舉例鹵化烷基、三氟甲磺酸酯等，作為鹼可舉例N,N-二異丙基乙胺等，作為溶劑可舉例二甲基亞碸等。化合物(104)(R¹³ 為胺甲醯基等之合物)，可藉由化合物(103)及異氰酸酯所致之脲化反應來製造。作為使用之異氰酸酯可舉例異氰酸三甲基矽烷基酯等，作為溶劑可舉例二氯甲烷等。

化合物(108)，可自化合物(96)以下述的方法來製造。

化合物(105)，可藉由化合物(96)、耦合試藥、鈀觸媒及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之耦合試藥可舉例乙烯基硼酸、乙烯基三氟硼酸鉀等，作為鈀觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等，作為鹼可舉例碳酸鉀、碳酸鈉等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、水等。化合物(106)，可藉由化合物(105)、金屬觸媒及氧化劑所致之氧化的開裂反應來製造。作為使用之金屬觸媒可舉例四氧化鋨、鋨(VI)酸鉀二水合物等作為氧化劑可舉例4-甲基嗎啉 N-氧化物、過碘酸鈉等，作為溶劑可舉例tert-丁醇、水等。化合物(107)，可藉由化合物(106)及還原劑所致之還原反應來製造。作為使用之還原劑可舉例氫化硼鈉等，作為溶劑可舉例四氫呋喃、甲醇等。化合物(108)，可藉由化合物(107)及鹼所致之分子內環化反應來製造。作為使用之鹼可舉例氫化鈉等，作為溶劑可舉例四氫呋喃等。

化合物(110)，可自化合物(105)以下述的方法來製造。

化合物(109)，可藉由化合物(105)、硼烷試藥、氧化劑及鹼所致之硼氫化/氧化反應來製造。作為使用之硼烷試藥可舉例硼烷-四氫呋喃錯合物等作為氧化劑可舉例過氧化氫、過氧硼酸鈉四水合物等，作為鹼可舉例氫氧化鈉等，作為溶劑可舉例四氫呋喃、水等。化合物(110)，可藉由化合物(109)及鹼所致之分子內環化反應來製造。作為使用之鹼可舉例氫化鈉等，作為溶劑可舉例N,N-二甲基甲醯胺等。

化合物(112)，可自化合物(106)以下述的方法來製造。(式中，R¹¹ ，相同於前述定義)。

化合物(111)，可藉由化合物(106)、醛或酮等之羰基化合物、酸及還原劑所致之還原性胺基化反應來製造。作為使用之酸可舉例乙酸、鄰鈦酸四乙基等，作為還原劑可舉例三乙醯氧基氫化硼鈉等，作為溶劑可舉例甲苯、四氫呋喃等。化合物(112)，可藉由化合物(111)及鹼所致之分子內環化反應來製造。作為使用之鹼可舉例氫化鈉、氫氧化鈉等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、二甲基亞碸等。

化合物(45)及化合物(50)，可自化合物(96)以下述的方法來製造。

化合物(50)(Y為可經取代之烴基的化合物)，可藉由化合物(96)、耦合試藥、鈀觸媒及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之耦合試藥可舉例硼酸、硼酸酯、丙烯酸酯等，作為鈀觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等，作為鹼可舉例碳酸鉀、碳酸鈉等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、水等。化合物(45)(Y為可經取代之烴基的化合物)，可藉由化合物(50)及酸所致之脫保護來製造。作為使用之酸可舉例鹽酸、三氟乙酸等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷等。

化合物(114)(Y為可經取代之烴基的化合物)，可自化合物(44)以下述的方法來製造。(式中，R^c 表示可經取代之胺基中之取代基(C_1-6 烷基等))。

化合物(113)，可藉由化合物(44)、原酸酯及還原劑所致之單烷基化反應來製造。作為使用之原酸酯可舉例原甲酸三乙酯、原乙酯三乙酯等，作為還原劑可舉例氫化硼鈉等，作為溶劑可舉例甲醇等。化合物(114)，可藉由化合物(113)、耦合試藥、鈀觸媒、配體及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之耦合試藥可舉例硼酸、硼酸酯、丙烯酸酯等，作為鈀觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等，作為鹼可舉例碳酸鉀、碳酸鈉等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、水等。

化合物(120)(X為分別可經取代之雜環基、烴基或醯基的化合物)，可自化合物(87)以下述的方法來製造。(式中，R^h 及Rⁱ 之組合， R^h 為氫原子，或可經獨立選自取代基群C2中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基， Rⁱ 為氫原子、可經獨立選自取代基群C2中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基、 C_6-14 芳基、分別可具有獨立選自取代基群D2中之1個以上之取代基的5至14員芳香族雜環基或3至14員非芳香族雜環基，或 R^h 及Rⁱ 與該等鍵結之氮原子一起，形成分別可具有獨立選自取代基群D2中之1個以上之取代基的3至14員非芳香族雜環)。

化合物(115)，可藉由化合物(87)及N-溴琥珀醯亞胺所致之鹵化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等。化合物(116)，可藉由化合物(115)、甲烷三羧酸三乙酯及鹼所致之環形成反應來製造。作為使用之鹼可舉例N,N-二異丙基乙胺、三乙胺等，作為溶劑可舉例甲苯等。化合物(117)，可藉由化合物(116)及胺所致之醯胺化反應來製造。作為使用之溶劑可舉例N,N-二甲基乙醯胺等。化合物(118)，可藉由化合物(117)、耦合試藥、鈀觸媒及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之耦合試藥可舉例硼酸、硼酸酯、丙烯酸酯等，作為鈀觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等，作為鹼可舉例碳酸鉀、碳酸鈉等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、水等。化合物(119)，可藉由化合物(118)及鹼所致之水解反應來製造。作為使用之鹼可舉例三甲基矽醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，作為溶劑可舉例四氫呋喃、1,4-二

烷、水、乙醇等。化合物(120)，可藉由化合物(119)、胺、縮合劑及添加劑所致之醯胺化反應來製造。作為使用之縮合劑可舉例1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯等，作為添加劑可舉例1-羥基苯并三唑一水合物、4-二甲胺基吡啶等，作為溶劑可舉例二氯甲烷、N,N-二甲基乙醯胺等。

化合物(121)(X為分別可經取代之雜環基、烴基或醯基的化合物，Y為分別可經取代之烴基的化合物)，可自化合物(117)以下述的方法來製造。

化合物(121)，可藉由化合物(117)、耦合試藥、鈀觸媒及鹼所致之耦合反應來製造。作為使用之耦合試藥可舉例硼酸、硼酸酯等，作為鈀觸媒可舉例[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等，作為鹼可舉例碳酸鉀、碳酸鈉等，作為溶劑可舉例1,4-二

烷、水等。

依據原料化合物之取代基的種類，可將藉由上述製造法所製造之化合物作為原料，應用本身已知的手段製造取代基不同的原料化合物。

本反應中之生成物即式(I)所示之化合物可製造做成單一的化合物，或製造做成混合物。

式(I)所示之化合物具有光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等之異構物時，任一種之異構物及混合物皆包含在式(I)所示之化合物中。

例如，式(I)所示之化合物中存在光學異構物時，自外消旋體分割的光學異構物亦包含在式(I)所示之化合物中。此等之異構物，可藉由本身已知的合成手法、分離手法(例：濃縮、溶劑萃取、管柱色層分析、再結晶)分別獲得單品。

又，式(I)所示之化合物中存在立體異構物時，此異構物為單獨之情形，及為該等之混合物之情形皆包含在本發明中。

式(I)所示之化合物可為結晶，結晶形為單一及為結晶形混合物皆包含在式(I)所示之化合物中。結晶，可應用本身已知的結晶化法，藉由進行結晶化來製造。此處，作為結晶化法，可舉例例如，自溶液之結晶化法、自蒸氣之結晶化法、自熔融體之結晶化法。作為所得之結晶的解析方法，利用粉末X射線繞射之結晶解析的方法為一般。進而，作為決定結晶方位的方法，亦可舉例機械性方法或光學性方法等。

又，式(I)所示之化合物，可為藥學上可容許的共結晶或共結晶鹽。此處，所謂共結晶或共結晶鹽，係指具有各個相異之物理性質(例如，結構、熔點、熔解熱、吸濕性及穩定性)，於室溫由二種或其以上之獨特的固體構成之結晶性物質。共結晶或共結晶鹽，可依循本身已知的共結晶化法來製造。 [實施例]

以下雖顯示合成例、評估例，製劑例來進一步詳細說明本發明，但本發明不限定於此等實施例。若為有機化學合成的該業者，可適當設定關於反應之詳細的條件。作為詳細的條件，可舉例例如試藥當量、溶劑量、反應溫度等之設定、反應終點的辨別、後處理之方法或純化中之方法、條件的選擇等。因此，本說明書中，記載了實質上相同的反應等情形中，其為該業者輕易知悉的概念，例如，可理解該業者一邊補充可適當設定之條件的設定一邊實施相同基本原理之反應等。實施例中，「NMR」係指核磁共振，「LC/MS」係指高速液體色層分析/質量分析，「(v/v)」係指(體積/體積)。又，表中「Ex」之記載係指合成例，「Data」係指物理性數據，「condition」係指測定條件，「R.time」係指LC/MS之滯留時間，「min」係指分鐘。記載有¹ H-NMR數據時，表示以300MHz(JNM-ECP300；日本電子(JEOL)公司製，或JNM-ECX300；日本電子(JEOL)公司製)測定，將四甲基矽烷作為內部標準之信號的化學位移δ(單位：ppm)(分裂圖型，積分值)。「s」係指單線，「d」係指雙線，「t」係指三重線，「dd」係指雙雙線(doublet of doublet)，「m」係指多重線，「br」係指寬線，「br s」係指寬線單線，「J」係指耦合常數，「CDCl₃ 」係指重氫氯仿，「DMSO-D₆ 」係指重氫二甲基亞碸。二氧化矽凝膠管柱色層分析中之純化，無特別記述時，使用山善製Hi-Flash管柱、默克製二氧化矽凝膠60、富士SilysiaChemical製PSQ60B或Biotage製SNAP管柱之任一者。二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析中之純化，無特別記述時，使用Xbridge PREP C18 5μM 19×100mm或Xselect CSH Prep C18 5μm 19×100mm之任一者。薄層二氧化矽凝膠色層分析中之純化，無特別記述時，默克製PLC盤。微波反應裝置使用Biotage製Initiator sixty。 LC/MS係以下述條件，使用ESI(電灑離子化)法測定，「ESI+」係指ESI正離子模式，「ESI-」係指ESI負離子模式。各色層分析及實驗操作中，「數字/數字」若無特別記載係指各溶劑的體積比。

LC/MS 條件1：裝置：Waters ACQUITY UPLC/SQ Detector 管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm) 管柱溫度：40℃ 溶劑： A液：0.1%甲酸水溶液 B液：0.1%甲酸-乙腈溶液梯度條件：以流速0.6mL/min、A液與B液之混合比為90/10開始測定後，於0.5分鐘後至1.5分鐘將A液與B液之混合比線性變成10/90。其後0.8分鐘將A液與B液之混合比固定在10/90。其後於0.1分鐘將A液與B液之混合比線性變成90/10、流速0.8mL/min。其後1分鐘將A液與B液之混合比固定在90/10。檢測波長：UV(254nm)

LC/MS 條件2：裝置：Waters ACQUITY UPLC H CLASS/SQ Detector 2 管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm) 管柱溫度：40℃ 溶劑： A液：0.1%甲酸水溶液 B液：0.1%甲酸-乙腈溶液梯度條件：以流速0.6mL/min、A液與B液之混合比為90/10開始測定後，於3分鐘將A液與B液之混合比線性成10/90。其後0.7分鐘將A液與B液之混合比固定在10/90。其後於0.1分鐘將A液與B液之混合比線性變成90/10、流速0.8mL/min。其後1分鐘將A液與B液之混合比固定在90/10。檢測波長：PDA(190-500nm)

LC/MS 條件3：裝置：Waters ACQUITY UPLC/Thermo LTQ XL 管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm) 管柱溫度：40℃ 溶劑 A液：0.1%甲酸水溶液 B液：0.1%甲酸-乙腈溶液梯度條件：以流速0.6mL/min、A液與B液之混合比為90/10開始測定後，於0.5分鐘後至2.5分鐘將A液與B液之混合比線性變成10/90。其後0.7分鐘將A液與B液之混合比固定在10/90。其後於0.1分鐘將A液與B液之混合比線性變成90/10、流速0.8mL/min。其後1分鐘將A液與B液之混合比固定在90/10。檢測波長：PDA(190-399nm)

LC/MS 條件4：裝置：Waters ACQUITY UPLC I CLASS/SQ Detector 2 管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm) 管柱溫度：40℃ 溶劑： A液：0.1%甲酸水溶液 B液：0.1%甲酸-乙腈溶液梯度條件：以流速0.6mL/min、A液與B液之混合比為90/10開始測定後，於0.5分鐘後至3.0分鐘將A液與B液之混合比線性變成10/90。其後0.8分鐘將A液與B液之混合比固定在10/90。其後於0.1分鐘將A液與B液之混合比線性變成90/10、流速0.8mL/min。其後1分鐘將A液與B液之混合比固定在90/10。檢測波長：PDA(190-400nm)

LC/MS 條件5：裝置：Waters ACQUITY UPLC/SQ Detector 管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm) 管柱溫度：40℃ 溶劑： A液：0.1%甲酸水溶液 B液：0.1%甲酸-乙腈溶液梯度條件：以流速0.6mL/min、A液與B液之混合比為95/5開始測定後，於0.5分鐘將A液與B液之混合比線性變成90/10。於0.5分鐘後至1.5分鐘將A液與B液之混合比線性變成40/60。其後0.8分鐘將A液與B液之混合比固定在40/60。其後於0.1分鐘將A液與B液之混合比線性變成90/10、流速0.8mL/min。其後1分鐘將A液與B液之混合比固定在90/10。檢測波長：UV(254nm)

LC/MS 條件6：裝置：Waters ACQUITY UPLC/SQ Detector 管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm) 管柱溫度：40℃ 溶劑： A液：10mmol乙酸銨水溶液 B液：1mol/L乙酸銨水溶液-水-乙腈(混合比=1/1/9)溶液梯度條件：以流速0.6mL/min、A液與B液之混合比為90/10開始測定後，於0.5分鐘後至1.5分鐘將A液與B液之混合比線性變成10/90。其後0.8分鐘將A液與B液之混合比固定在10/90。其後於0.1分鐘將A液與B液之混合比線性變成90/10、流速0.8mL/min。其後1分鐘將A液與B液之混合比固定在90/10。檢測波長：UV(254nm)

LC/MS 條件7：裝置：Waters ACQUITY UPLC H CLASS/QDa Detector 管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm) 管柱溫度：40℃ 溶劑： A液：0.1%甲酸水溶液 B液：0.1%甲酸-乙腈溶液梯度條件：以流速0.6mL/min、A液與B液之混合比為90/10開始測定後，於3分鐘將A液與B液之混合比線性成10/90。其後0.7分鐘將A液與B液之混合比固定在10/90。其後於0.1分鐘將A液與B液之混合比線性變成90/10、流速0.8mL/min。其後1分鐘將A液與B液之混合比固定在90/10。檢測波長：PDA(190-400nm)

實施例之結構式中記載有「＊」(星號)時，係指其絕對配置雖為未決定，但該不對稱碳之立體為單一，係指光學活性體。又，Isomer A及Isomer B 之記載，係指各別之不同的立體異構物。於不對稱碳原子未有星號之記載的化合物，係指外消旋體。又，不對稱碳中心正好在2個環上之環式化合物決定cis/trans時，亦可將「cis」或「trans」置於名稱及結構式中標記。

合成例1 6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 (步驟A)5-(新戊胺基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

於5-胺基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5 g)、三甲基乙醛(4.62 mL)及四氫呋喃(50 mL)之混合物中室溫下加入乙酸(2.43 mL)，攪拌17小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入氫化硼鈉(1.61 g)，室溫下攪拌4小時。冷卻至0℃後，於反應混合物中加入水，以酸酸乙酯萃取。將有機層以碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(6.0 g)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.06分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 226.3 [M+H]⁺ (步驟B)7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧酸二乙酯

將合成例1之步驟A所得之5-(新戊胺基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.0 g)、甲烷三羧酸三乙酯(6.79 mL)、三乙胺(11.1 mL)及甲苯(30 mL)之混合物以120℃攪拌16小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5→90/10(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(7.6 g)。 LC/MS：條件2，滯留時間=1.93分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 366.3 [M+H]⁺ (步驟C)6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯將合成例1之步驟B所得之7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧酸二乙酯(7.5 g)、環丙胺(2.35 g)及N,N-二甲基乙醯胺(75 mL)之混合物以120℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸水溶液，室溫下攪拌2小時。濾出生成之固體，減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(7.0 g)。

合成例2 6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸將合成例1之步驟C所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(3.76 g)、三甲基矽醇鉀(2.57 g)及四氫呋喃(150 mL)之混合物室溫下攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸水溶液，以酸酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮，得到白色固體之標題化合物(3.3 g)。

合成例3 (6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯將合成例2所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸(9.0 g)、疊氮化二苯基磷醯(8.3 mL)、三乙胺(7.19 mL)及tert-丁醇(180 mL)之混合物以100℃攪拌3小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5→90/10(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(7.0 g)。

合成例4 2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽將合成例3所得之(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(1.1 g)、4M氯化氫乙酸乙酯溶液(20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)之混合物室溫下攪拌63小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，得到白色固體之標題化合物(0.921 g)。

合成例5 6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 (步驟A)5-(異丁胺基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

於5-胺基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(10 g)、異丁醛(5.58 g)及1,2-二氯乙烷(200 mL)之混合物中室溫下加入乙酸(1.11 mL)，攪拌2小時。於反應混合物中室溫下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(27.3 g)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入碳酸鈉水溶液直至變化成pH8~9為止，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮，得到無色油狀物之標題化合物(13.8 g)。 LC/MS：條件4，滯留時間=1.95分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 212.0 [M+H]⁺ (步驟B)7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧酸二乙酯

將合成例5之步驟A所得之5-(異丁胺基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(13.8 g)、甲烷三羧酸三乙酯(25 g)、三乙胺(26.9 mL)及甲苯(70 mL)之混合物以120℃攪拌87小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5→90/10(v/v))進行純化，得到棕色油狀物之標題化合物(22.6 g)。 LC/MS：條件4，滯留時間=2.52分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 352.0 [M+H]⁺ (步驟C)6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯將合成例5之步驟B所得之7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧酸二乙酯(22.6 g)、環丙胺(9.2 g)及N,N-二甲基乙醯胺(65 mL)之混合物以120℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸水溶液，濾出生成之固體，減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(14.1 g)。

合成例6 N-環丙基-7-羥基-3-(羥基甲基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例5之步驟C所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(10.87 g)及四氫呋喃(100 mL)之混合物中0℃下加入氫化鋰鋁(45 mL，2.0 M 四氫呋喃溶液)，0℃下攪拌4小時。於反應混合物中0℃下加入硫酸鈉十水合物後，加入氯仿，過濾後，減壓下進行濃縮，得到黃色非晶質之標題化合物(7.9 g)。

合成例7 N-環丙基-3-甲醯基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例6所得之N-環丙基-7-羥基-3-(羥基甲基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(7.9 g)及二甲基亞碸(79 mL)之混合物中室溫下加入2-碘醯基苯甲酸(53.1 g，＞39.0%純度，含有苯甲酸及異酞酸作為安定劑)，室溫下攪拌4小時40分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液。加入飽和碳酸氫鈉水溶液直至變化成pH6~7為止，接著加入水後，濾出生成之固體，以水洗淨固體，減壓下乾燥，得到棕色固體之標題化合物(6.1 g)。

合成例8 (E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸甲酯於氫化鈉(1.13 g，＞55.0%純度，含有液態石蠟)及四氫呋喃(35 mL)之混合物中-4℃下加入膦醯基乙酸三甲酯(4.48 mL)及四氫呋喃(35 mL)之混合物。接著，-4℃下加入合成例7所得之N-環丙基-3-甲醯基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(3.52 g)及四氫呋喃(70 mL)之混合物，-4℃下攪拌30分鐘。接著，0℃下攪拌1小時後，室溫下攪拌1小時30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，加入水後，加入1M鹽酸水溶液直至變化至pH2~3為止，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮，得到棕色固體之標題化合物(6.5732 g)。

合成例9 (E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸於合成例8所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸甲酯(6.6 g)、1,4-二

烷(40 mL)及水(40 mL)之混合物中室溫下加入氫氧化鋰一水合物(1.4 g)，80℃下攪拌8小時。將反應混合物減壓下進行濃縮(餾去溶劑30 mL)後，加入1M鹽酸水溶液直至變化至pH2為止，濾出生成之固體。於所得之固體中加入乙醇，濾出固體，減壓下乾燥後，得到棕色固體之標題化合物(2.1793 g)。

合成例10 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例9所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(167.9 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(1.7 mL)之混合物中，室溫下加入三乙胺(96.9 μL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(107.2 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(85.6 mg)及嗎啉(48.7 μL)，室溫下攪拌14小時30分鐘。於反應混合物中，加入2M鹽酸水溶液，接著加入水後，室溫下攪拌30分鐘。濾出生成之固體，以水洗淨，減壓下乾燥。使所得之固體懸濁於乙醇，濾出固體，以乙醇洗淨後，減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(148.5 mg)。

合成例11 2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)3-溴-N-新戊基-1H-吡唑-5-胺

於3-溴-1H-吡唑-5-胺(1 g)、三甲基乙醛(689 mg)及四氫呋喃(20 mL)之混合物中室溫下加入乙酸(480 mg)，攪拌17小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入氫化硼鈉(303 mg)，室溫下攪拌4小時。冷卻至0℃後，於反應混合物中加入水，以酸酸乙酯萃取。將有機層以碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(1.43 g)。 LC/MS：條件4，滯留時間=2.18分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 234.2 [M+H]⁺ (步驟B)2-溴-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯

將合成例11之步驟A所得之3-溴-N-新戊基-1H-吡唑-5-胺(1.43 g)、甲烷三羧酸三乙酯(1.51 mL)、三乙胺(2.58 mL)及甲苯(7 mL)之混合物以120℃攪拌16小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5→90/10(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(1.39 g)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.03分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 372.3 [M+H]⁺ (步驟C)2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例11之步驟B所得之2-溴-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(5.0 g)、環丙胺(1.54 g)及N,N-二甲基乙醯胺(50 mL)之混合物以120℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸水溶液，以酸酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮，得到淺棕色固體之標題化合物(3.83 g)。

合成例12 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(嘧啶-4-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(76.6 mg)、嘧啶-4-胺(38.0 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(18.3 mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(23.1 mg)、鈉 tert-丁氧化物(57.7 mg)及1,4-二

烷(1.6 mL)之混合物以100℃攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1→97/3(v/v))進行純化後，以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=40/60→60/40(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(5.65 mg)。

合成例13 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(吡

-2-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(100 mg)、吡

-2-胺(24.7 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(11.9 mg)、2-二-tert-丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(11.0 mg)、鈉 tert-丁氧化物(37.5 mg)及1,4-二

烷(1 mL)之混合物在微波照射下，以120℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=95/5→60/40→氯仿/甲醇=95/5(v/v))進行純化，得到黃色固體之標題化合物(5.37 mg)。

合成例14 2-(2-胺基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(76.6 mg)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(88.0 mg)、[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.0 mg)、碳酸鉀(82.9 mg)、水(0.77 mL)及1,4-二

烷(0.77 mL)之混合物，以110℃攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=30/70→60/40(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(15.3 mg)。

合成例15 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-((5-(三氟甲基)吡

-2-基)胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(100 mg)、5-(三氟甲基)吡

-2-胺(92.97 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(23.8 mg)、2-二-tert-丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(22.1 mg)、鈉tert-丁氧化物(59.4 mg)及1,4-二

烷(1 mL)之混合物在微波照射下，以120℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=40/60→70/30(v/v))進行純化，得到黃色固體之標題化合物(18.39 mg)。

合成例16 N-環丙基-7-羥基-2-((5-甲氧基吡

-2-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(50 mg)、5-甲氧基吡

-2-胺(32.5 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(11.9 mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(15.0 mg)、鈉tert-丁氧化物(37.5 mg)及1,4-二

烷(1 mL)之混合物以110℃攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=60/40→70/30(v/v))進行純化，得到黃色固體之標題化合物(9.12 mg)。

合成例17 N-環丙基-7-羥基-2-((6-甲氧基吡

-2-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(100 mg)、6-甲氧基吡

-2-胺(100 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(23.8 mg)、2-二-tert-丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(22.1 mg)、鈉 tert-丁氧化物(59.4 mg)及1,4-二

烷(1 mL)之混合物在微波照射下，以120℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=60/40→80/20(v/v))進行純化，得到黃色固體之標題化合物(42.1 mg)。

合成例18 2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(516 mg)、(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸酸羧醯胺(177 mg)、碘化銅(I)(128.6 mg)、碳酸鉀(1.87 g)、28%氨水(2.5 mL)及二甲基亞碸(8 mL)之混合物在氬氛圍下，於微波照射下以130℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=50/50→ 70/30(v/v))進行純化，得到黃色固體之標題化合物(10.63 mg)。

合成例19 5-((6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺基)吡

-2-羧酸甲酯將合成例18所得之2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(95.8 mg)、5-氯吡

-2-羧酸甲基(103.6 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(27.5 mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(34.7 mg)、碳酸鈉(95.4 mg)及1,4-二

烷(1 mL)之混合物在氬氛圍下，以100℃攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1→97/3(v/v))進行純化，得到棕色非晶質之標題化合物(71.7 mg)。

合成例20 5-((6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺基)吡

-2-羧酸於合成例19所得之5-((6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺基)吡

-2-羧酸甲基(70 mg)、1,4-二

烷(0.7 mL)及水(0.7 mL)之混合物中室溫下加入氫氧化鋰一水合物(13 mg)，以80℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸水溶液直至變化至pH2為止，濾出生成之固體，減壓下乾燥後，得到灰色固體之標題化合物(60.2 mg)。

合成例21 2-((5-胺甲醯基吡

-2-基)胺基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例20所得之5-((6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺基)吡

-2-羧酸(31 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(0.6 mL)之混合物中，0℃下加入1-羥基-1H-苯并三唑,銨鹽(26.7mg)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(26.9 mg)，室溫下攪拌整夜。於反應混合物中加入1M鹽酸水溶液，濾出生成之固體。將所得之固體以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(乙腈/10mM重碳酸銨水溶液=18/82→27/73(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(18.58 mg)。

合成例22 2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)3-溴-N-異丁基-1H-吡唑-5-胺

於3-溴-1H-吡唑-5-胺(1 g)、異丁醛(534 mg)及1,2-二氯乙烷(30 mL)之混合物中室溫下加入乙酸(37 mg)，攪拌2小時。於反應混合物中室溫下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.62 g)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入碳酸鈉水溶液直至變化成pH8~9為止，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮，得到無色油狀物之標題化合物(1.35 g)。 LC/MS：條件4，滯留時間=1.98分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 218.2 [M+H]⁺ (步驟B)2-溴-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯

將合成例22之步驟A所得之3-溴-N-異丁基-1H-吡唑-5-胺(1.35 g)、甲烷三羧酸三乙酯(1.51 mL)、三乙胺(2.58 mL)及甲苯(7 mL)之混合物以120℃攪拌16小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5→90/10(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(912 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=1.83分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 360.3 [M+H]⁺ (步驟C)2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例22之步驟B所得之2-溴-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(2.5 g)、環丙胺(13.96 mL)及N,N-二甲基乙醯胺(12 mL)之混合物在微波照射下，以150℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入2M鹽酸水溶液，濾出生成之固體，將固體以水洗淨後，減壓下乾燥，得到淺棕色固體之標題化合物(2.51 g)。

合成例23 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-2-(吡

-2-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例22之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(88.37 mg)、吡

-2-胺(95.11 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(21.6 mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(27.3 mg)、鈉 tert-丁氧化物(68 mg)及1,4-二

烷(1 mL)之混合物在氬氛圍下，以110℃攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=50/50→60/40(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(16.76 mg)。

合成例24 2-(2-胺基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例22之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(73.8 mg)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(88.0 mg)、[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.0 mg)、碳酸鉀(82.9 mg)、水(0.74 mL)及1,4-二

烷(0.74 mL)之混合物以110℃攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=30/70→40/60(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(28.9 mg)。

合成例25 2-溴-N-環丁基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例11之步驟B所得之2-溴-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(2.0 g)、環丁烷胺(764 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(20 mL)之混合物以120℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸水溶液，攪拌2小時。濾出生成之沉澱物，以水洗淨後，減壓下乾燥，得到膚色固體之標題化合物(2.0 g)。

合成例26 N-環丁基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(吡

-2-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例25所得之2-溴-N-環丁基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(79.5 mg)、吡

-2-胺(38.0 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(18.3 mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(23.1 mg)、鈉 tert-丁氧化物(57.7 mg)及1,4-二

烷(3 mL)之混合物在氬氛圍下，以110℃攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=60/40→70/30(v/v))進行純化，得到棕色固體之標題化合物(49.5 mg)。

合成例27 2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)3-溴-N-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺

於3-溴-1H-吡唑-5-胺(1 g)、4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醛(950 mg)及1,2-二氯乙烷(30 mL)之混合物中室溫下加入乙酸(37 mg)，攪拌2小時。於反應混合物中室溫下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.62 g)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入碳酸鈉水溶液直至變化成pH8~9為止，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮，得到白色固體之標題化合物(1.69 g)。 LC/MS：條件4，滯留時間=1.76分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 276.3 [M+H]⁺ (步驟B)2-溴-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯

將合成例27之步驟A所得之3-溴-N-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺(1.69 g)、甲烷三羧酸三乙酯(1.51 mL)、三乙胺(2.58 mL)及甲苯(7 mL)之混合物以120℃攪拌16小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5→90/10(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(1.49 g)。 LC/MS：條件4，滯留時間=1.62分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 416.4 [M+H]⁺ (步驟C)2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例27之步驟B所得之2-溴-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(1.5 g)、環丙胺(756 μL)及N,N-二甲基乙醯胺(15 mL)之混合物在微波照射下，以130℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入2M鹽酸水溶液，濾出生成之固體，將固體以水洗淨後，減壓下乾燥，得到淺粉色固體之標題化合物(1.2 g)。

合成例28 N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-2-(吡

-2-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例27之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(200 mg)、吡

-2-胺(67.1 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(43 mg)、2-二-tert-丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(54.3 mg)、鈉 tert-丁氧化物(135.5 mg)及1,4-二

烷(2 mL)之混合物在微波照射下，以120℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=95/5→50/50(v/v))進行純化，得到黃色固體之標題化合物(10.28 mg)。

合成例29 2-(2-胺基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例27之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(85.1 mg)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(88.0 mg)、[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.0 mg)、碳酸鉀(82.9 mg)、水(0.85 mL)及1,4-二

烷(0.85 mL)之混合物以100℃攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1→97/3→93/7→90/10(v/v))進行純化。於所得之固體中加入乙醇，濾出生成之固體，減壓下乾燥後，得到白色固體之標題化合物(58.8 mg)。

合成例30 2-溴-N-環丁基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例27之步驟B所得之2-溴-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(2.0 g)、環丁烷胺(687 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(20 mL)之混合物以120℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸水溶液，室溫下攪拌2小時。濾出生成之固體，減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(2.07 g)。

合成例31 N-環丁基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-2-(吡

-2-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例30所得之2-溴-N-環丁基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(87.9 mg)、吡

烷(3 mL)之混合物在氬氛圍下，以110℃攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=40/60→70/30(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(78.3 mg)。

合成例32 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-脲基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例18所得之2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(64 mg)與四氫呋喃(1.2 mL)之混合物中加入三氯乙醯基異氰酸酯(47.4 μL)，室溫下攪拌3小時。於反應混合物中加入甲醇(1.2 mL)與碳酸鉀(138.2 mg)，室溫下攪拌整夜。加入水後，加入1M鹽酸水溶液直至變化至pH2為止，濾出生成之固體，減壓下乾燥後，得到白色固體之標題化合物(70.1 mg)。

合成例33 N6-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺於合成例2所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸(69.7 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(1.4 mL)之混合物中，0℃下加入1-羥基-1H-苯并三唑、銨鹽(73.0 mg)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(46.0 mg)，室溫下攪拌整夜。於反應混合物中加入1M鹽酸水溶液，濾出生成之固體，減壓下乾燥後，得到白色固體之標題化合物(60.0 mg)。

合成例34 3-溴-N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)4-溴-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺

於4-溴-1H-吡唑-5-胺(3.24 g)、四氫-2H-哌喃-4-甲醛(2.51 g)及四氫呋喃(32 mL)之混合物中室溫下加入乙酸(1.37 mL)，攪拌8小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入氫化硼鈉(908 mg)，室溫下攪拌15小時30分鐘。於反應混合物中加入2M鹽酸水溶液，將水層以二乙醚洗淨。於水層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液直至pH變化成8為止，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮，得到無色油狀物之標題化合物(3.1 g)。 LC/MS：條件3，滯留時間=1.45分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 260.06 [M+H]⁺ (步驟B)3-溴-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯

將合成例34之步驟A所得之4-溴-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺(3.1 g)、甲烷三羧酸三乙酯(3.03 mL)、三乙胺(4.96 mL)及甲苯(31 mL)之混合物回流6小時15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯與氯仿。加入2M鹽酸水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯，濾出固體，減壓下乾燥，得到棕色固體之標題化合物(1.5988 g)。 LC/MS：條件2，滯留時間=1.33分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 400.39 [M+H]⁺ (步驟C)3-溴-N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例34之步驟B所得之3-溴-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(1 g)、環丙胺(0.522 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)之混合物在微波照射下，以120℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入2M鹽酸水溶液，濾出生成之固體，將固體以水洗淨後，減壓下乾燥，得到淺棕色固體之標題化合物(750.9 mg)。

合成例35 N-環丙基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例34之步驟C所得之3-溴-N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(41.2 mg)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(31.5 mg)、[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(3.3 mg)、碳酸鉀(41.5 mg)、水(0.42 mL)及1,4-二

烷(0.412 mL)之混合物回流整夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=40/60→50/50(v/v))進行純化，得到淺棕色非晶質之標題化合物(17.91 mg)。

合成例36 N6-環丙基-7-羥基-N2-甲氧基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺於合成例2所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸(69.7 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(1 mL)之混合物中，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(76.7 mg)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(152.1 mg)、三乙胺(139 μL)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(33.4 mg)，室溫下攪拌15小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=50/50→70/30(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(67.3 mg)。

合成例37 N6-環丙基-7-羥基-N2-(3-甲氧基丙基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺於合成例2所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸(69.7 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(1 mL)之混合物中，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(76.7 mg)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(152.1 mg)及3-甲氧基丙烷-1-胺(35.7 mg)，室溫下攪拌14小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=50/50→ 80/20(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(54.4 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例38~50的化合物。

合成例38 N6-環丙基-N2-乙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量3.09 mg，白色固體

合成例39 N6-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-N2-(吡

-2-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量2.51 mg，白色固體

合成例40 N6-環丙基-7-羥基-N2-(2-嗎啉基乙基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量88.7 mg，白色固體

合成例41 N6-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-N2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量41.32 mg，白色固體

合成例42 N6-環丙基-7-羥基-N2-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量49.1 mg，白色固體

合成例43 N6-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-N2-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量66.6 mg，白色固體

合成例44 N6-環丙基-7-羥基-N2-(3-嗎啉基丙基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量69.5 mg，白色固體

合成例45 N6-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-N2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量71.2 mg，白色固體

合成例46 N6-環丙基-7-羥基-N2-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量82.9 mg，白色固體

合成例47 N6-環丙基-7-羥基-N2,N2-二甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量2.32 mg，白色固體

合成例48 N6-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-N2-(2-(吡

-2-基)乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量8.82 mg，黃色固體

合成例49 N6-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-N2-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量44.01 mg，黃色固體

合成例50 N6-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-N2-(吡

-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量2.21 mg，黃色油狀物

合成例51 6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸於合成例5之步驟C所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(100 mg)及1,4-二

烷(1 mL)之混合物中室溫下加入1M氫氧化鈉水溶液(1 mL)，以60℃攪拌7小時半。於反應混合物中加入1M鹽酸水溶液，濾出生成之固體。將所得之固體以水洗淨，減壓下乾燥後，得到白色固體之標題化合物(56.7 mg)。

合成例52 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-N3-異丙基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺於合成例51所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50 mg)、異丙胺(19.3 μL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)之混合物中，0℃下加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(85.2 mg)及N,N-二異丙基乙胺(53.7 μL)，攪拌3小時。於反應混合物中加入水後，以氯仿進行萃取，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=40/60→60/40(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(2.58 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例53~56的化合物。

合成例53 N6-環丙基-N3-(3,3-二氟環丁基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量3.20 mg，黃色固體

合成例54 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(4-甲基哌

-1-羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量54.59 mg，白色固體

合成例55 N6-環丁基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量88.7 mg，白色固體

合成例56 2-胺基-N-環丁基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量161.5 mg，白色固體

合成例57 N-環丁基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(胺磺醯基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例56所得之2-胺基-N-環丁基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(90 mg)、三乙胺(70 μL)二氯甲烷(2 mL)之混合物中加入(氯磺醯基)胺甲酸 tert-丁酯(88 mg)，室溫下攪拌16小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，於所得之固體中加入三氟乙酸(2 mL)，室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(乙腈/10mM重碳酸銨水溶液=18/82→27/73(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(25.2 mg)。

合成例58 N-環丙基-7-羥基-2-(羥基甲基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於氫化鋰鋁(149 mg)及四氫呋喃(14 mL)之混合物中0℃下加入合成例1之步驟C所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(570 mg)，攪拌2小時。於反應混合物中0℃下加入硫酸鈉十水合物後，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮，得到白色固體之標題化合物(550 mg)。

合成例59 N-環丙基-2-甲醯基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例58所得之N-環丙基-7-羥基-2-(羥基甲基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(136 mg)及二甲基亞碸(1 mL)之混合物中室溫下加入2-碘醯基苯甲酸(341.7 mg，＞39.0%純度，含有苯甲酸及異酞酸作為安定劑)，攪拌3小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液直至變化成pH6~7為止，攪拌10分鐘後，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮，得到黃色固體之標題化合物(120 mg)。

合成例60 (E)-N-環丙基-2-((乙氧基亞胺基)甲基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例59所得之N-環丙基-2-甲醯基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(30 mg)、O-乙基羥胺鹽酸鹽(22 mg)及甲醇(0.6 mL)之混合物以80℃攪拌3小時。將反應混合物過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=70/30→90/10(v/v))進行純化，得到黃色油狀物之標題化合物(10.55 mg)。

合成例61 2-乙醯基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(100 mg)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(157 mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(7.32 mg)及甲苯(1 mL)之混合物在氬氛圍下，以110℃攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸水溶液，攪拌5小時30分鐘。加入水後，以乙酸乙酯進行萃取，減壓下進行濃縮。將所得之將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→70/30(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(51 mg)。

合成例62 (E)-N-環丙基-2-(1-(乙氧基亞胺基)乙基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例61所得之2-乙醯基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(100 mg)、O-乙基羥胺鹽酸鹽(28.7 mg)及甲醇(1 mL)之混合物以80℃攪拌1小時。於反應混合物中加入水後，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=100/0→30/70(v/v))進行純化，得到黃色固體之標題化合物(26.17 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例63~68的化合物。

合成例63 (E)-N-環丙基-7-羥基-2-((羥基亞胺基)甲基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量3.29 mg，黃色固體

合成例64 (E)-N-環丙基-7-羥基-2-(((2-甲氧基乙氧基)亞胺基)甲基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量15.94 mg，黃色油狀物

合成例65 (E)-2-((((6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)亞甲基)胺基)氧基)乙酸收量2.09 mg，白色固體

合成例66 (E)-2-(((2-胺基-2-側氧基乙氧基)亞胺基)甲基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.56 mg，白色固體

合成例67 (E)-2-(((苄氧基)亞胺基)甲基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量26.69 mg，黃色油狀物

合成例68 (E)-N-環丙基-7-羥基-2-((甲氧基亞胺基)甲基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量8.11 mg，黃色固體

合成例69 2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例22之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(300mg)、(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(106.5 mg)、碘化銅(I)(77.4 mg)、碳酸鉀(1.69 g)、28%氨水(1.5 mL)及二甲基亞碸(1.5 mL)之混合物在氬氛圍下，於微波照射下以140℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下進行濃縮。於殘渣中加入甲醇(20 mL)及氯仿(10 mL)、矽藻土並攪拌、過濾。將所得之濾液減壓下進行濃縮，將所得之將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(乙腈/水=5/95 →100/0(v/v))進行純化，得到淺綠色非晶質之標題化合物(98.2 mg)。

合成例70 2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例69所得之2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(80.6 mg)、N-溴琥珀醯亞胺(56.4 mg)及乙腈(2 mL)之混合物以0℃攪拌3.5小時。將反應混合物升溫至室溫後分割成2份。分別減壓下進行濃縮得到棕色固體。其中一份直接將粗產物用於下個步驟。將所得之粗產物、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(44.2 mg)、氯化鈀1,1’-雙(二-teat-丁基膦基)二茂鐵錯合物(8.6 mg)、碳酸鉀(54.7 mg)、1,4-二

烷(0.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物在氬氛圍下，以100℃攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫，將加入氯仿(4.0 mL)及矽藻土經攪拌、過濾之溶液減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=30/70→60/40(v/v))進行純化，得到黑色非晶質之標題化合物(2.9 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例71的化合物。

合成例71 2-胺基-N-環丙基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量1.4 mg，無色固體

合成例72 2-胺基-3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例4所得之2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(200 mg)、N-溴琥珀醯亞胺(100.4 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入水，濾出生成之固體後，以水洗淨，進行乾燥得到黃色固體之標題化合物(137 mg)。

合成例73 (E)-3-(2-胺基-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸 tert-丁酯將合成例72所得之2-胺基-3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(90 mg)、丙烯酸 tert-丁酯(98.3 μL)、乙酸鈀(II)(5.05 mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(31.5 mg)、三乙胺(125 μL)、N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)之混合物在微波照射下，以130℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，將經過濾之溶液減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=40/60→60/40(v/v))進行純化，得到紅色油狀物之標題化合物(0.76 mg)。

合成例74 6-(環丙胺甲醯基)-3-氟-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 (步驟A)4-氟-5-(新戊胺基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

於合成例1之步驟A所得之5-(新戊胺基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.5 g)、乙腈(60 mL)之混合物中0℃下加入N-氟苯碸醯亞胺(4.2 g)，攪拌3小時40分鐘。加入水後，以氯仿進行萃取，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/乙酸乙酯=100/0→55/45(v/v))進行純化，得到黃色油狀物之標題化合物(800.2 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.27分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 244.0 [M+H]⁺ (步驟B)6-(環丙胺甲醯基)-3-氟-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯使用合成例74之步驟A所得之4-氟-5-(新戊胺基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯代替合成例1之步驟A所得之5-(新戊胺基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，實施與合成例1之步驟B及步驟C實質上相同的反應，得到紅色固體之標題化合物(109.28 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例75~79的化合物。

合成例75 N6-環丙基-3-氟-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量22.29 mg，白色固體

合成例76 2-胺基-N-環丙基-3-氟-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量220 mg，白色固體

合成例77 N-環丙基-3-氟-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-脲基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量1.99 mg，黃色固體

合成例78 2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺二鹽酸鹽收量2.49 mg，白色固體

合成例79 2-胺基-N-環丙基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量1.99 mg，白色固體

合成例80 4-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 tert-丁酯使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 tert-丁酯代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，實施與合成例24實質上相同的反應，得到棕色固體之標題化合物(66.03 mg)。

合成例81 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽將合成例80所得之4-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 tert-丁酯(20 mg)、4M氯化氫/1,4-二

烷溶液(0.4 mL)之混合物室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓下濃縮後，以乙酸乙酯洗淨，得到黃色固體之標題化合物(2.93 mg)。

合成例82 4-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸 tert-丁酯將合成例80所得之4-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 tert-丁酯(38 mg)、10%鈀/碳(19 mg，約55%水濕潤品)及甲醇(0.7 mL)之混合物在氫氛圍下，室溫下攪拌3小時。將反應混合物過濾後，減壓下進行濃縮，得到綠色固體之標題化合物(20 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例83~87的化合物。

合成例83 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-2-(哌啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量11.22 mg，白色固體

合成例84 5-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 tert-丁酯收量29.85 mg，黃色固體

合成例85 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-2-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量3.16 mg，白色固體

合成例86 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-2-(哌啶-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(外消旋體) 收量9.82 mg，白色固體

合成例87 (S)-N-環丙基-7-羥基-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量2.5 mg，棕色固體

合成例88 N-環丙基-7-羥基-2-(4-異丙氧基吡啶-3-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(三甲基錫烷基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺

將合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(8.43 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(2.54 g)、雙(三甲基錫)(12.25 g)及甲苯(200 mL)之混合物在氮氛圍下，以110℃攪拌1小時。於反應混合物中，加入飽和氟化鉀水溶液，過濾後，將濾液以酸酸乙酯萃取。將有機層以飽和氟化鉀水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=100/0→80/20(v/v))進行純化，得到黃色固體(3.8 g)。作為另一批次，將2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(36.2 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(10.92 g)、雙(三甲基錫)(57.25 g)及甲苯(600 mL)之混合物在氮氛圍下，以110℃攪拌1小時。於反應混合物中，加入飽和氟化鉀水溶液，過濾，將濾液以酸酸乙酯萃取。將有機層以飽和氟化鉀水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(石油醚/乙酸乙酯=100/0→80/20(v/v))進行純化，得到包含純品化合物(3.1 g)與雜質之黃色固體(10.3 g)。將包含雜質之黃色固體(10.3 g)及之前得到之黃色固體(3.8 g)的混合物以tert-丁基甲基醚洗淨後，濾出，與先前得到之純品化合物(3.1 g)一同進行冷凍乾燥，得到黃色固體之標題化合物(13.81 g)。 LC/MS：條件4，滯留時間=3.40分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 469.4 [M+H]⁺ (步驟B)N-環丙基-7-羥基-2-(4-異丙氧基吡啶-3-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例88之步驟A所得之N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(三甲基錫烷基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(200 mg)、3-溴-4-異丙氧基吡啶(186 mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(30.2 mg)及甲苯(2 mL)之混合物在氬氛圍下，以110℃攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(乙腈/10mM重碳酸銨水溶液=36/64→63/37(v/v))進行純化，得到橙色油狀物之標題化合物(34.35 mg)。

合成例89 2-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)乙酸乙酯將合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(191.6 mg)、乙醯乙酸乙酯(126 mg)、乙酸鈀(II)(11.22 mg)、2-二-tert-丁基膦基-2’-甲基聯苯(31.24mg)、磷酸三鉀(424.5mg)及甲苯(2 mL)之混合物在氬氛圍下，以110℃攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=95/5→70/30(v/v))進行純化，得到棕色固體之標題化合物(135 mg)。

合成例90 2-(2-胺基-2-側氧基乙基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例89所得之2-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(50 mg)、氫氧化鋰一水合物(10.7mg)及1,4-二

烷(1 mL)水(1 mL)之混合物以60℃攪拌1小時半。將反應混合物冷卻至室溫，加入2M鹽酸水溶液，濾出生成之白色固體，減壓下乾燥。將所得之白色固體(30 mg)、1-羥基-1H-苯并三唑,銨鹽(31.6 mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(39.9 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(0.6 mL)之混合物室溫下攪拌整夜。於反應混合物中加入水後，以氯仿進行萃取，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=40/60→ 70/30(v/v))進行純化，得到黃色油狀物之標題化合物(2.1 mg)。

合成例91 N-環丙基-7-羥基-2-(2-羥基乙基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於氫化鋁鋰(14.6 mg)及四氫呋喃(1 mL)之混合物中，0℃下加入合成例89所得之2-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(50 mg)，攪拌1小時。室溫下謹慎加入硫酸鈉十水合物後，室溫下攪拌。將反應混合物過濾後，減壓下進行濃縮，得到黃色油狀物之標題化合物(3.26 mg)。

合成例92 5-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 tert-丁酯將合成例34之步驟C所得之3-溴-N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(100 mg)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 tert-丁酯(112.8 mg)、[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(7.9 mg)、碳酸鉀(100.8 mg)、水(1 mL)及1,4-二

烷(1 mL)之混合物，在氬氛圍下回流整夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=50/50→80/20(v/v))進行純化，得到棕色非晶質之標題化合物(53.4 mg)。

合成例93 N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽將合成例92所得之5-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 tert-丁酯(47.3 mg)、4M氯化氫/1,4-二

烷溶液(0.5 mL)之混合物室溫下攪拌4小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，得到棕色非晶質之標題化合物(43.7 mg)。

合成例94 N-環丙基-7-羥基-3-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例93所得之N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(31.9 mg)、甲酸(0.076 mL)及37%甲醛水溶液(0.163 mL)之混合物以80℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入氯仿後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。於殘渣中加入甲酸(0.076 mL)及37%甲醛水溶液(0.163 mL)，將混合物以80℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入氯仿後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=10/90→30/70(v/v))進行純化，得到淺黃色非晶質之標題化合物(8.68 mg)。

合成例95 4-((2-溴-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-5-側氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)甲基)-3,5-二氯苯甲酸甲酯使用3,5-二氯-4-甲醯基苯甲酸甲酯代替三甲基乙醛，實施與合成例11之步驟A、步驟B及步驟C實質上相同的反應，得到棕色固體之標題化合物(890 mg)。

合成例96 2-溴-N-環丙基-4-(2,6-二氯-4-(羥基甲基)苄基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例95所得之4-((2-溴-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-5-側氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)甲基)-3,5-二氯苯甲酸甲酯(890 mg)及四氫呋喃(9 mL)之混合物以0℃攪拌30分鐘後，0℃下加入氫化鋁鋰(95.6 mg)，攪拌3小時直至成為室溫為止。室溫下謹慎加入硫酸鈉十水合物後，室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物過濾後，減壓下進行濃縮，得到橙色固體之標題化合物(648.3 mg)。

合成例97 2-(2-胺基吡啶-3-基)-N-環丙基-4-(2,6-二氯-4-(羥基甲基)苄基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例96所得之2-溴-N-環丙基-4-(2,6-二氯-4-(羥基甲基)苄基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(100.4 mg)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(88.0 mg)、[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.0 mg)、碳酸鉀(82.9 mg)、水(3 mL)及1,4-二

烷(3 mL)之混合物在氬氛圍下，以110℃攪拌12小時45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=30/70→40/60(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(9.4 mg)。

合成例98 2-乙醯胺-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例22之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(50 mg)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.9 mg)、碘化銅(I)(2.6 mg)、碳酸鉀(74.6 mg)、乙酸(8.3 μL)及1,4-二

烷(1 mL)之混合物在氬氛圍下，以110℃攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水(0.2 mL)攪拌後，加入矽藻土(200 mg)、乙酸乙酯(3 mL)並攪拌。將混合物過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=50/50→ 70/30(v/v))進行純化，得到無色固體之標題化合物(10.5 mg)。

合成例99 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(76.7 mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(52.9 mg)、碘化銅(I)(38.1 mg)、碳酸鉀(138.2 mg)、咪唑啶-2-酮(86.1 mg)及N-甲基吡咯啶酮(2 mL)之混合物在氬氛圍下，照射微波，以130℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=40/60→70/30(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(6.9 mg)。

合成例100 2-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(76.7 mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(52.9 mg)、碘化銅(I)(38.1 mg)、碳酸鉀(138.2 mg)、1H-苯并[d]咪唑-2-胺(79.9 mg)及二甲基亞碸(2 mL)之混合物在氬氛圍下，照射微波，以130℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=40/60→70/30(v/v))進行純化，得到棕色固體之標題化合物(5.1 mg)。

合成例101 2-乙醯胺-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例18所得之2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(20 mg)、吡啶(25 μL)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(1.53 mg)及甲苯(0.4 mL)之混合物中室溫下加入乙酸酐(11.8 μL)，攪拌1小時。於反應混合物中加入2M鹽酸水溶液後，以氯仿進行萃取，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=95/5→70/30(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(14.69 mg)。

合成例102 2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用合成例27之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺代替合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺，實施與合成例18實質上相同的反應，得到棕色固體之標題化合物(320 mg)。

合成例103 N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例102所得之2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(40 mg)及四氫呋喃(0.8 mL)之混合物中室溫下加入異氰酸 2-氯乙酯(53.5 μL)，以80℃攪拌整夜。接著，於反應混合物中加入鉀 tert-丁氧化物(52.0 mg)，以80℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水後，以氯仿進行萃取，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=30/70→60/40(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(6.66 mg)。

合成例104 3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用4-溴-1H-吡唑-5-胺代替3-溴-1H-吡唑-5-胺，實施與合成例22之步驟A、步驟B及步驟C實質上相同的反應，得到黃色固體之標題化合物(400 mg)。

合成例105 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-((四氫-4H-哌喃-4-亞基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於2,2,6,6-四甲基哌啶(136.2 μL)及四氫呋喃(0.8 mL)之混合物中，0℃下加入n-丁基鋰己烷溶液(532 μL，1.55 M己烷溶液)，攪拌10分鐘後，加入雙[(頻哪醇)硼基]甲烷(80 mg)，以0℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃，加入四氫-4H-哌喃-4-酮(36.74 μL)，以-78℃攪拌1小時。將反應混合物升溫至室溫，減壓下進行濃縮。於殘渣中加入合成例104所得之3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(73.6 mg)、[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13 mg)、碳酸鉀(82.9 mg)、1,4-二

烷(0.8 mL)及水(0.8 mL)，以110℃攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=60/30→70/30(v/v))進行純化，得到無色油狀物之標題化合物(1.85 mg)。

合成例106 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(1H-吡唑-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例11之步驟C所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(76.7 mg)、1H-吡唑(40.8 mg)、碘化銅(I)(38.1 mg)、碳酸鉀(110.6 mg)及N-甲基吡咯啶酮(2 mL)之混合物在氬氛圍下，照射微波，以160℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=60/40→70/30(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(7.0 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例107~214的化合物。

合成例107 N-環丙基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.67 mg，棕色非晶質

合成例108 N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量50.4 mg，淺棕色固體

合成例109 N-環丙基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量47.6 mg，棕色非晶質

合成例110 N-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量49.0 mg，淺棕色固體

合成例111 N-環丙基-4-(2,6-二氯苄基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量28.8 mg，淺棕色固體

合成例112 N-環丙基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-羥基-5-側氧基-4-(2,4,6-三氟苄基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量78.0 mg，白色固體

合成例113 N-環丙基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量48.0 mg，白色固體

合成例114 N-環丙基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(3,3-二甲基丁基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量26.6 mg，棕色固體

合成例115 4-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 tert-丁酯收量20.82 mg，黃色固體

合成例116 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量3.48 mg，黃色固體

合成例117 (R)-N-環丙基-7-羥基-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.5 mg，棕色固體

合成例118 4-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 tert-丁酯收量62.15 mg，棕色非晶質

合成例119 (E)-N-環丙基-3-((乙氧基亞胺基)甲基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量8.03 mg，黃色固體

合成例120 3-(環六-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量21.8 mg，棕色固體

合成例121 N-環丙基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量23.9 mg，淡黃色非晶質

合成例122 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量1.43 mg，棕色非晶質

合成例123 N-環丙基-7-羥基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量3.4 mg，白色固體

合成例124 4-(環己基甲基)-N-環丙基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量54.9 mg，淺棕色非晶質

合成例125 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量45.02 mg，棕色固體

合成例126 N-環丙基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(2-乙基丁基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量42.5 mg，淺棕色非晶質

合成例127 N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-3-(吡啶-2-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量65.11 mg，棕色固體

合成例128 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量2.71 mg，棕色非晶質

合成例129 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.9 mg，淡黃色非晶質

合成例130 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(哌啶-4-亞基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量5.73 mg，黃色固體

合成例131 N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-3-苯基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量26.24 mg，棕色非晶質

合成例132 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(((2-嗎啉基-2-側氧基乙氧基)亞胺基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量27.27 mg，白色固體

合成例133 3-(環六-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量1.1 mg，淡黃色非晶質

合成例134 N-環丙基-7-羥基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量9.13 mg，淺黃色固體

合成例135 N,2-二環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量1900.1 mg，淺棕色固體

合成例136 4-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯收量12.32 mg，棕色非晶質

合成例137 4-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 tert-丁酯收量14.51 mg，棕色非晶質

合成例138 N-環丙基-4-(2,6-二氯苄基)-7-羥基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量10.7 mg，棕色固體

合成例139 N-環丙基-4-(4-氟苄基)-7-羥基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量37.7 mg，淺棕色固體

合成例140 N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量50.6 mg，淺棕色固體

合成例141 3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量16.6 mg，淺棕色固體

合成例142 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(哌啶-4-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量15.86 mg，白色固體

合成例143 N-環丙基-3-(5,6-二氫-1,4-戴奧辛-2-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量25.34 mg，白色固體

合成例144 (E)-N-環丙基-3-(2-乙氧基乙烯基)-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量28.5 mg，淺棕色固體

合成例145 (E)-N-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(2-乙氧基乙烯基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量29.8 mg，淺棕色固體

合成例146 4-((6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亞甲基)哌啶-1-羧酸 tert-丁酯收量15 mg，黃色油狀物

合成例147 N-環丙基-4-(2-乙基丁基)-7-羥基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量39.3 mg，淺棕色非晶質

合成例148 N-環丙基-7-羥基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-側氧基-4-(2,4,6-三氟苄基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量58.5 mg，淺棕色固體

合成例149 (4-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯基)胺甲酸 tert-丁酯收量1.37 mg，棕色非晶質

合成例150 3-(3-(苄氧基)苯基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量10.07 mg，棕色非晶質

合成例151 3-(4-(苄氧基)苯基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量3.76 mg，棕色非晶質

合成例152 N,3-二環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量38.6 mg，淺棕色固體

合成例153 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量12.76 mg，白色非晶質

合成例154 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(異丙胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量49.95 mg，黃色固體

合成例155 (E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸 tert-丁酯收量12.18 mg，無色固體

合成例156 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(4-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量8.84 mg，黃色固體

合成例157 (E)-N-環丙基-3-(3-(二甲胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量7.36 mg，白色固體

合成例158 (E)-N-環丙基-3-(3-((3,3-二氟環丁基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量1.84 mg，白色固體

合成例159 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量1.16 mg，白色固體

合成例160 (E)-3-(3-胺基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.41 mg，白色固體

合成例161 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(羥基(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量7.0 mg，白色固體

合成例162 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量0.75 mg，黃色油狀物

合成例163 (E)-N-環丙基-3-(3-(cis-2,6-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量8.99 mg，白色固體

合成例164 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-側氧基丙基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量8.79 mg，白色固體

合成例165 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(4-甲基哌

-1-基)-3-側氧基丙基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量15.34 mg，白色固體

合成例166 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(異丙胺基)-3-側氧基丙基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量11.68 mg，白色固體

合成例167 N-環丙基-3-(3-((3,3-二氟環丁基)胺基)-3-側氧基丙基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量12.61 mg，白色固體

合成例168 (E)-N-環丙基-3-(3-(cis-2,6-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量15.58 mg，白色固體

合成例169 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量20.56 mg，白色非晶質

合成例170 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量12.87 mg，白色固體

合成例171 2-(4-胺基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.84 mg，白色固體

合成例172 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量16.13 mg，黃色固體

合成例173 2-(3-胺基吡啶-4-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量2.07 mg，黃色固體

合成例174 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-2-(吡啶-2-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.03 mg，黃色固體

合成例175 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量3.65 mg，黃色固體

合成例176 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量13.7 mg，白色固體

合成例177 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-2-(吡啶-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量20.33 mg，棕色固體

合成例178 2-(6-胺基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.45 mg，紅色固體

合成例179 2-(5-胺基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量8.96 mg，白色固體

合成例180 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-2-乙烯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.81 mg，白色固體

合成例181 2-環丁基-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量19 mg，棕色油狀物

合成例182 2-(2-胺基-2-側氧基乙基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.10 mg，黃色固體

合成例183 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量23.5 mg，淺棕色固體

合成例184 N-環丙基-7-羥基-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-5-側氧基-2-(吡

-2-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量2.20 mg，黃色固體

合成例185 2-(2-胺基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.05 mg，棕色固體

合成例186 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(嘧啶-5-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量3.17 mg，白色固體

合成例187 N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-2-脲基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.81 mg，黃色固體

合成例188 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-((吡

-2-基甲基)胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量37.84 mg，黃色固體

合成例189 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(嗒

-4-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量17.64 mg，白色固體

合成例190 N-環丙基-7-羥基-2-((3-嗎啉基丙基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量58.1 mg，棕色固體

合成例191 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(嗒

-3-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量38.23 mg，黃色固體

合成例192 N-環丙基-7-羥基-2-((2-嗎啉基乙基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量59.4 mg，棕色固體

合成例193 2-(2-胺基苯基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量16.3 mg，白色固體

合成例194 2-(3-胺基吡

-2-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量11 mg，白色固體

合成例195 N-環丙基-7-羥基-2-((4-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量19.9 mg，淺棕色固體

合成例196 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量18.5 mg，白色固體

合成例197 2-(4-胺甲醯基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量7.3 mg，黃色固體

合成例198 N-環丙基-7-羥基-2-(4-羥基吡啶-3-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.24 mg，白色固體

合成例199 2-(2-胺基-6-胺甲醯基苯基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量1.69 mg，黃色油狀物

合成例200 2-(4-胺基嘧啶-2-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量7 mg，淺黃色固體

合成例201 2-(2-胺基嘧啶-4-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量14.7 mg，淺黃色固體

合成例202 2-(6-胺基吡

-2-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量7.7 mg，淺黃色固體

合成例203 2-(6-胺基吡啶-2-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量9.6 mg，白色固體

合成例204 N-環丙基-7-羥基-2-((4-甲基吡啶-2-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量12.8 mg，淺黃色固體

合成例205 2-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量7.2 mg，白色固體

合成例206 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(吡啶-2-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.24 mg，黃色油狀物

合成例207 2-(2-胺甲醯基苯基)-N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量23.37 mg，白色固體

合成例208 N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-2-(2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.96 mg，白色固體

合成例209 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-乙烯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量2.58 mg，黃色油狀物

合成例210 2-(2-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量8.9 mg，淺棕色固體

合成例211 N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-2-(2-脲基吡啶-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量29.62 mg，白色固體

合成例212 2-(2-胺基-3-氟苯基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.5 mg，白色固體

合成例213 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.6 mg，白色固體

合成例214 2-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量7.0 mg，棕色固體

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例215~258的化合物。

合成例215 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-N3-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量28.08 mg，白色固體

合成例216 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-N3-(吡啶-3-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量29.9 mg，白色固體

合成例217 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-N3-(吡啶-4-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量16.6 mg，白色固體

合成例218 (S)-N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量30.82 mg，白色固體

合成例219 (R)-N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-N3-(1-(吡啶-2-基)乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量33.22 mg，白色固體

合成例220 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-N3-(吡

-2-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量30.36 mg，白色固體

合成例221 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-N3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量36.67 mg，白色固體

合成例222 N6-環丙基-N3-((3,3-二氟環丁基)甲基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量39.36 mg，白色固體

合成例223 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-N3-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量15.0 mg，淡黃色固體

合成例224 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-N3-((5-甲基吡

-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量30.59 mg，淡黃色固體

合成例225 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-N3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量8.0 mg，白色固體

合成例226 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-N3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量25.39 mg，白色固體

合成例227 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(嗎啉-4-羰基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量49.3 mg，白色固體

合成例228 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-N3-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量10.1 mg，白色固體

合成例229 N6-環丙基-N3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量6.1 mg，白色固體

合成例230 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-N3-甲基-5-側氧基-N3-(吡啶-3-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量36.43 mg，白色非晶質

合成例231 N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-N3-(嘧啶-2-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量60.36 mg，白色固體

合成例232 N3-(4-氰基苄基)-N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量49.48 mg，白色固體

合成例233 N6-環丙基-N3-(2-氟苄基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量69.44 mg，白色固體

合成例234 N6-環丙基-N3-(2,4-二氟苄基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量79.05 mg，淡黃色固體

合成例235 N6-環丙基-N3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺收量31.6 mg，白色固體

合成例236 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(2-(吡

-2-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量29.48 mg，白色固體

合成例237 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量9.6 mg，白色固體

合成例238 (E)-N-環丙基-3-(2-(3,5-二甲基異

唑-4-基)乙烯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量10.53 mg，淡黃色固體

合成例239 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量200.7 mg，淺棕色固體

合成例240 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(2-(噻唑-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量3.37 mg，白色固體

合成例241 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(2-(哌啶-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量8.68 mg，白色固體

合成例242 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.41 mg，淡黃色油狀物

合成例243 (E)-N-環丙基-3-(3,3-二甲基丁-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量29.95 mg，淺棕色固體

合成例244 (E)-3-(2-(1-乙醯基哌啶-4-基)乙烯基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量22.17 mg，黃色固體

合成例245 (E)-3-(2-(1-乙醯基-4-甲基哌啶-4-基)乙烯基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量9.78 mg，黃色非晶質

合成例246 (E)-N-環丙基-3-(2-環丙基乙烯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.57 mg，淺棕色固體

合成例247 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.0 mg，白色固體

合成例248 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量18.3 mg，白色固體

合成例249 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量11.71 mg，棕色非晶質

合成例250 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(2-(吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.0 mg，白色固體

合成例251 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.0 mg，白色固體

合成例252 (E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基丙烯酸收量64.55 mg，黃色固體

合成例253 (E)-N-環丙基-3-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量13.25 mg，黃色固體

合成例254 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(2-甲基-3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.93 mg，白色固體

合成例255 (E)-N-環丙基-3-(3-(4-(3,3-二氟環丁基)哌

-1-基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量15.03 mg，淺橙色非晶質

合成例256 (E)-N-環丙基-3-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量2.66 mg，淡黃色固體

合成例257 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(異丙胺基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.75 mg，淡黃色固體

合成例258 (E)-3-(3-((氰基甲基)(甲基)胺基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量23.63 mg，淡黃色固體

合成例259 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-((吡啶-3-基氧基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例6所得之N-環丙基-7-羥基-3-(羥基甲基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(54.4 mg)、吡啶-3-醇(48.5 mg)、三苯基膦(66.9 mg)及四氫呋喃(2 mL)之混合物中，0℃下加入偶氮二羧酸二異丙酯(50.6 μL)，室溫下攪拌16小時。將反應混合物以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=30/70→60/40(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(5.2 mg)。

合成例260 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(苯氧基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用酚代替吡啶-3-醇，實施與合成例259實質上相同的反應，得到黃色固體之標題化合物(7.53 mg)。

合成例261 3-氰基-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例7所得之N-環丙基-3-甲醯基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(63.7 mg)及甲醇(2 mL)之混合物中，加入羥胺鹽酸鹽(27.8 mg)，室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，於殘渣中加入四氫呋喃(1 mL)及丙基膦酸酐乙酸乙酯溶液(357 μL)，以50℃加熱攪拌10小時。於反應混合物中加入水及1M鹽酸(1 mL)，以乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(12.13 mg)。

合成例262 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-((四氫-2H-哌喃-4-羧醯胺)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例6所得之N-環丙基-7-羥基-3-(羥基甲基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(160.2 mg)、四氫呋喃(3 mL)及N,N-二甲基乙醯胺(0.3 mL)之混合物冷卻至0℃，0℃下加入二苯基磷醯基疊氮化物(0.269 mL)及1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯(0.187 mL)，室溫下攪拌3小時。於反應混合物中，加入水，以乙酸乙酯進行萃取3次，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮，得到白色固體。於所得之白色固體、四氫呋喃(4 mL)及甲醇(4 mL)之混合物中，加入10%鈀/碳(80 mg，約55%水濕潤品)，在氫氛圍下，室溫下攪拌3小時。將反應混合物以矽藻土過濾後，藉由濃縮濾液，得到棕色非晶質之3-(胺基甲基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(160 mg)。將所得之3-(胺基甲基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(63.9 mg)及二氯甲烷(1.2 mL)之混合物冷卻至0℃，0℃下加入三乙胺(0.11 mL)及四氫-2H-哌喃-4-羰基氯化物(0.0495 mL)，室溫下攪拌3小時。於反應混合物中加入1M鹽酸，以氯仿(20 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→97/3(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(56.4 mg)。

合成例263 N-環丙基-3-((4,4-二氟環己烷-1-羧醯胺)甲基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例262所得之3-(胺基甲基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(63.9 mg)及二氯甲烷(1.2 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(76.3 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(61.3 mg)、三乙胺(0.11 mL)及4,4-二氟環己烷羧酸(65.7 mg)，室溫下攪拌40小時。於反應混合物中加入1M鹽酸，以氯仿(20 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→97/3(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(39.7 mg)。

合成例264 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(2-嗎啉基-2-側氧基乙基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例7所得之N-環丙基-3-甲醯基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(63.7 mg)及四氫呋喃(1 mL)之混合物中，加入甲基((甲基亞磺醯基)甲基)硫烷(30.5 μL)及氫氧化鈉(8.8 mg)，70℃下攪拌6小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。於所得之殘渣及脫水甲醇(0.4 mL)之混合物中，加入氯化氫甲醇溶液(含有氯化氫5-10%，1.69 mL)，以45℃攪拌3小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入脫水甲醇(0.4 mL)及氯化氫甲醇溶液(含有氯化氫5-10%，3.31 mL)，以45℃攪拌6小時。將反應混合物減壓下進行濃縮。所得之殘渣中加入1,4-二

烷(1 mL)、水(0.5 mL)及氫氧化鋰一水合物(42.0 mg)，以100℃攪拌4小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。於所得之水層中加入1M鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。於所得之殘渣及N,N-二甲基乙醯胺(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(19.1 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(15.3 mg)及嗎啉(13.0 μL)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸及水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/乙酸乙酯=20/1→1/1→氯仿/甲醇=20/1(v/v))進行純化，減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(3.46 mg)。

合成例265 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺在氬氛圍下，於甲基鎂溴化物(12%四氫呋喃溶液，約1 mol/L，0.29 mL)中0℃下滴入合成例8所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸甲酯(25.0 mg)之四氫呋喃(1 mL)溶液，以0℃攪拌30分鐘。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(1 mL)以乙酸乙酯進行萃取。將有機層減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=50/50→60/40(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(5.99 mg)。

合成例266 (E)-N-環丙基-3-(2-(5,5-二甲基-4,5-二氫

唑-2-基)乙烯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例507所得之(E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(43.1 mg)之1,2-二氯乙烷(1 mL)溶液中，加入甲磺酸(45.5 μL)，加熱回流下，攪拌3小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿(15 mL)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=30/70→60/40(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(25.37 mg)。

合成例267 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-

二唑-3-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於氰基甲基膦酸二乙酯(333.88 mg)之四氫呋喃(5 mL)溶液中，0-5℃下加入氫化鈉(125.64 mg，60% 純度)。以0-5℃攪拌30分鐘後，0-5℃下加入合成例7所得之N-環丙基-3-甲醯基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(400 mg)之四氫呋喃(5 mL)溶液，室溫下攪拌3小時。於反應混合物中，加入稀硫酸使pH成為3-4後，以水(30 mL)稀釋，以乙酸乙酯(10 mL ×3)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以甲基tert-丁基醚(5 mL)使其懸濁，藉由濾出，得到白色固體(210 mg)。於所得之白色固體(160 mg)及乙醇(5 mL)之混合物中，加入羥胺(61.93 mg，50% 純度)，以80℃攪拌6小時。將反應混合物減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入1,4-二

烷(5 mL)、1,1’-羰基二咪唑(110.44 mg)及1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯(103.69 mg)，以100℃攪拌16小時。於反應混合物中進一步加入1,1’-羰基二咪唑(110.44 mg)及1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯(103.69 mg)，以100℃進而攪拌24小時。於反應混合物中，加入稀硫酸使pH成為3-4後，以水(10 mL)稀釋，以乙酸乙酯(15 mL×3)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以製備級高效液相層析(Welch Xtimate C18(25mm×150mm，5μm); 乙腈/0.225%甲酸水溶液=40/60→70/30(v/v))進行純化，得到淡黃色固體之標題化合物(28.4 mg)。

合成例268 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基)乙烯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例9所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(360.4 mg)及N, N-二甲基乙醯胺(4 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(381.4 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(45.9 mg)及乙醯醯肼(148.2 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中，加入1M鹽酸，濾出固體後，減壓下乾燥，得到白色固體之(E)-3-(3-(2-乙醯基肼基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(400.6 mg)。將所得之(E)-3-(3-(2-乙醯基肼基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(104.1 mg)、2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二磷雜環丁烷2,4-二硫化物(101.1 mg)及1,4-二

烷(2 mL)之混合物以100℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1→97/3(v/v))進行純化。於殘渣中加入乙醇，濾出固體後，以乙醇洗淨，得到棕色固體之標題化合物(51.5 mg)。

合成例269 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(2-(5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)乙烯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例268所得之(E)-3-(3-(2-乙醯基肼基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(104.1 mg)、(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基銨氫氧化物分子內鹽(65.5 mg)及1,4-二

烷(2 mL)之混合物在微波照射下，以100℃攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/乙酸乙酯=90/10→50/50(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(7.61 mg)。

合成例270 2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用2-甲氧基-2-甲基丙醛代替三甲基乙醛，實施與合成例11之步驟A、步驟B及步驟C實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(962 mg)。

合成例271 2-(2-胺基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用合成例270所得之2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺代替2-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺，實施與合成例14實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(5.3 mg)。

合成例272 2-溴-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用2,2,2-三氟乙烷-1-胺代替環丙胺，實施與合成例11之步驟C實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(3.60 g)。

合成例273 2-溴-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用2,2,2-三氟乙烷-1-胺代替環丙胺，實施與合成例22之步驟C實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(3.90 g)。

合成例274 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(哌啶-1-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例59所得之N-環丙基-2-甲醯基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(83.6 mg)、哌啶(0.0297 mL)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，室溫下加入乙酸(0.0429 mL)，室溫下攪拌5分鐘。進而，室溫下加入三乙醯氧基氫化硼鈉(79.5 mg)，室溫下攪拌2小時。於反應混合物中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=30/70→50/50(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(24.42 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例275~277的化合物。

合成例275 N6-環丙基-7-羥基-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量61.9 mg，淺棕色固體

合成例276 N6-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)甲基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量60.5 mg，淺棕色固體

合成例277 N6-環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量34.24 mg，淺棕色固體

合成例278 N-環丙基-7-羥基-2-(2-羥基丙烷-2-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例1所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(188.2 mg)中，0℃下加入甲基鎂溴化物(1.4M四氫呋喃：甲苯溶液(1：3), 2.143 mL)，室溫下攪拌10分鐘。於反應混合物中加入1M鹽酸(10 mL)，以氯仿(20 mL)進行萃取，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將所得之殘渣以薄層色層分析(氯仿/甲醇=15/1(v/v))及二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=30/1(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(8.3 mg)。

合成例279 2-氰基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例1所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(188.2 mg)中，加入氨水(4 mL)，微波照射下，以120℃加熱攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水(5 mL)，濾出經析出之固體，減壓下乾燥。於所得之固體的吡啶(4 mL)溶液中，0℃下加入無水三氟乙酸(1.400 mL)，室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液(10 mL)，室溫下攪拌16小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入1M鹽酸(10 mL)，以氯仿(20 mL)進行萃取，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/乙酸乙酯=3/1(v/v))進行純化。於所得之殘渣中加入甲醇(10 mL)，濾出經析出之固體，得到淡黃色固體之標題化合物(190.1 mg)。

合成例280 2-(1-胺基丙基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(外消旋體) 於合成例1所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(752.8 mg)之四氫呋喃(10 mL)溶液中，加入三甲基矽醇鉀(769.7 mg)，加熱回流下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入二氯甲烷(10 mL)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(585.2 mg)、3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(272.2 mg)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(575.1 mg)，室溫下攪拌16小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入1M鹽酸(30mL)。濾出經析出之固體，以水洗淨後，藉由減壓下乾燥，得到淡黃褐色固體。於所得之淡黃褐色固體(195.7 mg)之四氫呋喃(2 mL)溶液中，0℃下加入乙基鎂溴化物(1M四氫呋喃溶液，2 mL)，室溫下攪拌10分鐘。於反應混合物中加入鹽酸羥胺(347.5 mg)、甲醇(5 mL)、水(1 mL)，加熱回流下攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入氯仿(15 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/乙酸乙酯=2/1(v/v))進行純化。於所得之殘渣中加入鋅(粉末)(327.0 mg)、乙酸(5 mL)，室溫下攪拌16小時。加入氯仿(10 mL)，矽藻土過濾，將濾液減壓下進行濃縮。於反應混合物中加入飽和氨水(2 mL)，減壓下進行濃縮。加入水(1 mL)、甲醇(1 mL)、氯仿(5 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=30/70→40/60(v/v))進行純化。於所得之固體中加入乙腈(2 mL)使其懸濁，藉由濾出得到白色固體之2-(1-胺基丙基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(9.61 mg)。於所得之2-(1-胺基丙基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(3.66 mg)中，加入4M氯化氫1,4-二

烷溶液(0.1 mL)，室溫下攪拌5分鐘後，藉由減壓下濃縮，得到白色固體之標題化合物(4.03 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例281~317的化合物。

合成例281 N-環丙基-7-羥基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量32.3 mg，白色固體

合成例282 N-環丙基-7-羥基-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量17.2 mg，淺棕色固體

合成例283 N-環丙基-2-(2-氟吡啶-3-基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量9.3 mg，淺棕色固體

合成例284 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.04 mg，淺棕色非晶質

合成例285 2-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.2 mg，淺棕色固體

合成例286 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量13.75 mg，白色固體

合成例287 N-環丙基-7-羥基-2-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量14.2 mg，淡黃色固體

合成例288 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(嘧啶-5-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.31 mg，淺棕色固體

合成例289 2-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量18.4 mg，淺棕色固體

合成例290 2-(2-胺基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量12.71 mg，白色固體

合成例291 2-(2-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量2.42 mg，淺棕色固體

合成例292 2-(4-氰基-1H-吡唑-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.0 mg，白色固體

合成例293 2-(2-氰基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量7.0 mg，淡黃色固體

合成例294 2-(4-氰基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量20.5 mg，黃色固體

合成例295 N-環丙基-2-(4-氟吡啶-3-基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量30.1 mg，黃色固體

合成例296 2-(3-氰基-1H-吡唑-5-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量27.79 mg，白色固體

合成例297 N-環丙基-2-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量21.8 mg，淡黃色固體

合成例298 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.1 mg，淡黃色固體

合成例299 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.73 mg，淺棕色固體

合成例300 N-環丙基-7-羥基-2-(5-甲氧基吡

-2-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量2.01 mg，白色固體

合成例301 2-(5-氰基-1H-吡唑-4-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量7.6 mg，淺棕色固體

合成例302 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(吡

-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量1.83 mg，棕色固體

合成例303 N-環丙基-7-羥基-2-(5-甲基吡

-2-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量12.11 mg，淺棕色固體

合成例304 N-環丙基-2-(5-氟吡

-2-基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量9.0 mg，淺棕色固體

合成例305 2-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量10.59 mg，白色固體

合成例306 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量30.1 mg，黃色固體

合成例307 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量16.1 mg，白色固體

合成例308 N-環丙基-7-羥基-2-(4-(甲胺基)吡啶-3-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量1.89 mg，淡黃色固體

合成例309 N-環丙基-7-羥基-2-(2-(甲胺基)吡啶-3-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量7.16 mg，淺棕色固體

合成例310 2-(3-胺甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.2 mg，淡黃色固體

合成例311 N-環丙基-7-羥基-2-(4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.65 mg，白色固體

合成例312 2-(3-胺甲醯基-1H-吡唑-4-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.08 mg，淺棕色固體

合成例313 N-環丙基-2-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量13.4 mg，白色固體

合成例314 N-環丙基-2-(4-(二甲胺甲醯基)-1H-吡唑-5-基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量5.1 mg，白色固體

合成例315 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量12.8 mg，白色固體

合成例316 N-環丙基-2-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量8.36 mg，白色固體

合成例317 2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.3 mg，淺棕色固體

合成例318 N-環丙基-2,7-二羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將3-胺基-1H-吡唑-5-醇(1.98 g)、二氯甲烷(80 mL)及乙酸(12 mL)之混合物冷卻至0℃，0℃下加入異丁醛(1.826 mL)，以0℃攪拌10分鐘。0℃下緩緩加入三乙醯氧基氫化硼鈉(5.09 g)，以0℃攪拌30分鐘，室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入水(30 mL)，以氯仿(60 mL)進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入甲烷三羧酸三乙酯(2.87 g)及N,N-二異丙基乙胺(6.005 mL)，加熱回流下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入N, N-二甲基乙醯胺(20 mL)及環丙胺(3.073 mL)，以120℃攪拌3小時。反應結束後，減壓下進行濃縮。將所得之將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=30/1(v/v))進行純化。於殘渣中加入異丙醇(20 mL)使其懸濁，藉由濾出得到白色固體之標題化合物(715.80 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例319~360的化合物。

合成例319 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量65.94 mg，白色非晶質

合成例320 N-環丙基-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量494.24 mg，白色非晶質

合成例321 N-環丙基-7-羥基-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-側氧基-2-(吡

-2-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量10.63 mg，淺棕色固體

合成例322 N-環丙基-2-((5-氟吡

-2-基)胺基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量23.47 mg，淺棕色固體

合成例323 2-((5-氰基吡

-2-基)胺基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.14 mg，淺棕色固體

合成例324 2-((6-氰基吡

-2-基)胺基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量8.17 mg，淺棕色固體

合成例325 2-((2-氰基嘧啶-4-基)胺基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.51 mg，淺棕色固體

合成例326 (S)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量36.61 mg，淺棕色非晶質

合成例327 (R)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量22.42 mg，淺棕色非晶質

合成例328 N-環丙基-7-羥基-2-((3-甲基吡

-2-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量65.2 mg，白色固體

合成例329 2-((6-氰基嘧啶-4-基)胺基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量2.3 mg，白色固體

合成例330 N-環丙基-7-羥基-2-((6-甲基吡

-2-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.04 mg，淺棕色固體

合成例331 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-((6-(三氟甲基)吡

-2-基)胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量28.05 mg，淺棕色固體

合成例332 N-環丙基-7-羥基-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.6 mg，淡黃色固體

合成例333 N-環丙基-7-羥基-2-((5-甲基吡

-2-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量20.59 mg，棕色固體

合成例334 N-環丙基-7-羥基-2-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量21.73 mg，淺棕色固體

合成例335 N-環丙基-7-羥基-2-((5-(嗎啉-4-羰基)吡

-2-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量46.32 mg，白色固體

合成例336 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-((5-丙基吡

-2-基)胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.2 mg，淺棕色固體

合成例337 N-環丙基-2-((5-(二氟甲基)吡

-2-基)胺基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量9.81 mg，淺棕色固體

合成例338 N-環丙基-2-((5-乙氧基吡

-2-基)胺基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量2.77 mg，淺棕色固體

合成例339 N-環丙基-7-羥基-2-((6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量40.8 mg，棕色固體

合成例340 N-環丙基-7-羥基-2-((5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.5 mg，淺棕色固體

合成例341 (R)-2-(3-胺基吡咯啶-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量16.1 mg，棕色固體

合成例342 (S)-2-(3-胺基吡咯啶-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量11.21 mg，棕色固體

合成例343 2-(環己胺基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量38.84 mg，淺棕色非晶質

合成例344 N-環丙基-2-((5-(1,1-二氟乙基)吡

-2-基)胺基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量2.0 mg，淺棕色固體

合成例345 2-((6-胺甲醯基吡

-2-基)胺基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量12.8 mg，棕色固體

合成例346 N-環丙基-7-羥基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量17.69 mg，淡黃色非晶質

合成例347 7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-(吡

-2-基胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量36.6 mg，白色固體

合成例348 7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-2-(吡

-2-基胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量28.7 mg，白色固體

合成例349 N-環丙基-7-羥基-2-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡

-2-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量1.56 mg，淺棕色固體

合成例350 N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-2-(吡

-2-基胺基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量5.54 mg，淺棕色固體

合成例351 2-((2-胺甲醯基嘧啶-4-基)胺基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量27.34 mg，白色固體

合成例352 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2-((5-((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)吡

-2-基)胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量54.96 mg，淺橙色固體

合成例353 N-環丙基-2-((5-((2,2-二氟乙基)胺甲醯基)吡

-2-基)胺基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量12.35 mg，白色固體

合成例354 N-環丙基-7-羥基-2-((5-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)吡

-2-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量29.51 mg，白色固體

合成例355 N-環丙基-2-((5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡

-2-基)胺基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量25.27 mg，白色固體

合成例356 N-環丙基-2-((6-氟吡

-2-基)胺基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量15.69 mg，淺棕色固體

合成例357 N-環丙基-7-羥基-2-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量8.1 mg，白色固體

合成例358 2-((5-((氰基甲基)(甲基)胺甲醯基)吡

-2-基)胺基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量32.9 mg，白色固體

合成例359 2-((5-(4-氰基哌啶-1-羰基)吡

-2-基)胺基)-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量30.3 mg，白色固體

合成例360 (S)-N-環丙基-7-羥基-2-((5-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)吡

-2-基)胺基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.08 mg，淡黃色固體

合成例361 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-2-(

唑-2-基胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例18所得之2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(95.8 mg)、吡啶(72.6 μL)及二氯甲烷(3 mL)之混合物中，0℃下加入氯甲酸-4-氟苯基(121 μL)，室溫下攪拌2小時。於反應混合物中室溫下加入吡啶(2 mL)、1,4-二

烷(1 mL)及2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(65.0 μL)，以100℃攪拌16小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮，二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=19/1(v/v)進行純化。於所得之殘渣(60.0 mg)的甲醇(2 mL)溶液中，0℃下加入濃鹽酸/甲醇(0.6 mL/0.6 mL)，以50℃攪拌3小時。於反應混合物中加入水，濾出經析出之固體，減壓下乾燥。將所得之固體以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=45/55(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(12.38 mg)。

合成例362 (E)-N-環丙基-2-(((二甲胺基)亞甲基)胺基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽於合成例18所得之2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(31.9 mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，加入(氯亞甲基)二甲基氯化銨(25.6 mg)，以50℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾出經析出的固體。將過濾物以N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)、乙酸乙酯(5 mL)洗淨，藉由減壓下乾燥得到白色固體之標題化合物(7.34 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例363的化合物。

合成例363 (E)-N-環丙基-2-(((二甲胺基)亞甲基)胺基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量22.85 mg，白色固體

合成例364 (E)-N-環丙基-4-((1-氟環丙基)甲基)-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用1-氟環丙烷-1-甲醛代替異丁醛，實施與合成例5至合成例10實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(40.8 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例365~380的化合物。

合成例365 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量55.78 mg，白色固體

合成例366 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-((1-甲基環丙基)甲基)-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量72.6 mg，白色固體

合成例367 (E)-3-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-((1-甲基環丙基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量11.64 mg，白色固體

合成例368 (E)-3-(3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-((1-甲基環丙基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量13.09 mg，白色固體

合成例369 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-((1-甲基環丙基)甲基)-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量127.9 mg，白色非晶質

合成例370 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-((1-甲基環丙基)甲基)-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量149.3 mg，白色非晶質

合成例371 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-((1-甲基環丙基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量92.6 mg，白色非晶質

合成例372 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-((1-甲基環丙基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量90.5 mg，白色非晶質

合成例373 3-((E)-3-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-((1-甲基環丙基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量45.5 mg，白色非晶質

合成例374 3-((E)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-((1-甲基環丙基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量27.4 mg，白色非晶質

合成例375 3-((E)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-4-((1-氟環丙基)甲基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量22.89 mg，白色非晶質

合成例376 (E)-3-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-4-((1-氟環丙基)甲基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量16.93 mg，白色固體

合成例377 3-((E)-3-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-4-((1-氟環丙基)甲基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量17.9 mg，白色非晶質

合成例378 (E)-3-(3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-4-((1-氟環丙基)甲基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量35.87 mg，白色非晶質

合成例379 (S,E)-N-環丙基-4-((1-氟環丙基)甲基)-7-羥基-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量18.67 mg，白色固體

合成例380 (R,E)-N-環丙基-4-((1-氟環丙基)甲基)-7-羥基-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量15.45 mg，白色固體

合成例381 (E)-4-(環丁基甲基)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)4-(環丁基甲基)-N-環丙基-3-甲醯基-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺

使用環丁烷甲醛代替異丁醛，實施與合成例5至合成例7實質上相同的反應，得到黃色固體之標題化合物(354 mg)。 (步驟B)(E)-4-(環丁基甲基)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於(2-嗎啉基-2-側氧基乙基)膦酸二乙酯(426.36 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中，0-5℃下加入氫化鈉(107.15 mg，60% 純度)。以0-5℃攪拌30分鐘後，0-5℃下加入合成例381之步驟A所得之4-(環丁基甲基)-N-環丙基-3-甲醯基-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(354 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液，室溫下攪拌2小時。於反應混合物中，加入稀硫酸使pH成為3-4後，以水(20 mL)稀釋，濾出經析出之固體，以水(5 mL)及甲基tert-丁基醚(5 mL)洗淨。將所得之固體以甲基tert-丁基醚/乙醇(5 mL/0.5 mL)使其懸濁，濾出，以己烷(5 mL)洗淨。將所得之固體減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(228.5 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例382~383的化合物。

合成例382 (S,E)-N-環丙基-4-((1-氟環丙基)甲基)-7-羥基-3-(3-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量33.2 mg，白色非晶質

合成例383 (R,E)-N-環丙基-4-((1-氟環丙基)甲基)-7-羥基-3-(3-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量25.41 mg，白色非晶質

合成例384 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-(2-甲氧基丙基)-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(Isomer A) 合成例385 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-(2-甲氧基丙基)-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(Isomer B) 使用2-甲氧基丙醛代替異丁醛，實施與合成例5、合成例6、合成例7及合成例381之步驟B實質上相同的反應，得到(E)-N-環丙基-7-羥基-4-(2-甲氧基丙基)-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺的外消旋混合物(920 mg)。將此外消旋混合物以SFC(裝置：Waters Prep 80q，管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(30mmφ×250mm，5μm)，管柱溫度：38℃，移動相：二氧化碳/乙醇(0.1%氨水(28%)) = 70/30，流速：70 mL/min)進行光學分割。將滯留時間17分鐘的分液(Isomer A)與滯留時間19分鐘的分液(Isomer B)減壓下進行濃縮，將所得之固體分別以甲基tert-丁基醚(2 mL)使其懸濁，藉由減壓下濃縮，分別得到白色固體之標題化合物(Isomer A，70.3 mg)、白色固體之標題化合物(Isomer B，102.0 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例386~387的化合物。

合成例386 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.3 mg，白色非晶質

合成例387 (E)-N-環丙基-4-(環丙基甲基)-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量33.3 mg，白色固體

合成例388 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(Isomer A) 合成例389 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(Isomer B) 依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造(E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺的外消旋混合物。將此外消旋混合物以SFC(裝置：Waters Prep 80，管柱：DAICEL CHIRALPAK IG(30mmφ×250mm，10μm)，管柱溫度：40℃，移動相：二氧化碳/異丙醇= 60/40, 流速：80 mL/min)進行光學分割。將滯留時間9.34分鐘的分液(Isomer A)與滯留時間12.40分鐘的分液(Isomer B)減壓下進行濃縮，分別得到白色固體之標題化合物(Isomer A，136.3 mg)、白色固體之標題化合物(Isomer B，82.6 mg)。

合成例390 (E)-N-環丙基-4-(2-氟-2-甲基丙基)-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用2-氟-2-甲基丙醛代替異丁醛，實施與合成例5、合成例6、合成例7及合成例381之步驟B實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(165.3 mg)。

合成例391 N-環丙基-4-羥基-1-新戊基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧醯胺於1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(1.34 g)及三氟乙酸(5 mL)之混合物中，0℃下加入三乙醯氧基氫化硼鈉(4.24 g)及三甲基乙醛(3.313 mL)，室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷(50 mL)進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=1/2)進行純化。於所得之固體(1.79 g)中，加入甲烷三羧酸三乙酯(2.65 g)、三乙胺(3.667 mL)及甲苯(10 mL)，加熱回流下攪拌40小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，將所得之將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5→90/10(v/v))進行純化。於所得之固體(2.71 g)中，加入環丙胺(2.737 mL)及N, N-二甲基乙醯胺(10 mL)，以120℃攪拌2小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入氯化銨(841.0 mg)及水(25 mL)，。濾出經析出之固體，以水(20 mL)洗淨後，藉由減壓下乾燥，得到黃色固體之標題化合物(2.00 g)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例392~393的化合物。

合成例392 N-環丙基-7-羥基-10-新戊基-9-側氧基-9,10-二氫吡𠯤[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-8-羧醯胺收量54.58 mg，黃色固體

合成例393 N-環丙基-4-羥基-8-甲氧基-1-新戊基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧醯胺收量30.52 mg，淺棕色固體

合成例394 N-環丙基-4-羥基-1-新戊基-2,8-二側氧基-1,2,7,8-四氫吡啶并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧醯胺於合成例393所得之N-環丙基-4-羥基-8-甲氧基-1-新戊基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧醯胺(115.6 mg)及乙腈(3 mL)之混合物中，加入氯三甲基矽烷(0.0838 mL)、碘化鉀(149.4 mg)，以60℃攪拌2小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化後，將所得之固體以乙醇洗淨，得到白色固體之標題化合物(26.0 mg)。

合成例395 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)(3-溴-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯

於合成例3所得之(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(419.5 mg)之N, N-二甲基甲醯胺(1.2 mL)溶液中，加入N-溴琥珀醯亞胺(213.6 mg)，室溫下攪拌20小時。加入水(5 mL)，濾出經析出之固體，以水(5 mL)、二異丙基醚(1 mL)洗淨，減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(294.9 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=3.12分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 498.4, 500.4 [M+H]⁺ (步驟B)N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例395之步驟A所得之(3-溴-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(49.8 mg)、(E)-1-乙氧基乙烯-2-硼酸頻那醇酯(59.4 mg)、[1,1′-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(6.5 mg)、碳酸鉀(69.1 mg)、水(0.1 mL)及1,4-二

烷(0.4 mL)之混合物在氬氛圍下，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(1 mL)、氯仿(10 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入三氟乙酸(1 mL)，室溫下攪拌。將反應混合物減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(乙酸乙酯)進行純化。加入二乙醚，藉由濾出固體，得到白色固體之標題化合物(9.45 mg)。

合成例396 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例395之步驟B所得之N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(39.6 mg)之乙酸(1 mL)溶液に中，加入氰基氫化硼鈉(44.0 mg)，室溫下攪拌20小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)，以氯仿(10 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=50/50(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(1.64 mg)。

合成例397 N6-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-1,6-二羧醯胺於合成例396所得之N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(21.2 mg)之二氯甲烷(0.5 mL)溶液中，加入異氰酸三甲基矽烷基酯(35.4 mg)，室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓下進行濃縮。於殘渣中加入二乙醚使其懸濁，濾出固體，藉由減壓下乾燥，得到淺棕色固體之標題化合物(6.95 mg)。

合成例398 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例396所得之N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(21.2 mg)之二甲基亞碸(0.5 mL)溶液中，加入N,N-二異丙基乙胺(0.0314mL)、三氟甲磺酸 2,2,2-三氟乙酯(9.7 μL)，室溫下攪拌整夜。於反應混合物中，加入飽和氯化銨水溶液水溶液(2.0 mL)，以氯仿(10 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=30/70→60/40(v/v))進行純化，得到淺棕色油狀物之題化合物(0.52 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例399的化合物。

合成例399 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡咯并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量27.23 mg，白色固體

合成例400 N-環丙基-8-羥基-5-新戊基-2,6-二側氧基-1,2,5,6-四氫-4H-嘧啶并[1’,2’：1,5]吡唑并[3,4-d][1,3]

-7-羧醯胺 (步驟A)(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-3-乙烯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯

將合成例395之步驟A所得之(3-溴-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(2.49 g)、乙烯基三氟硼酸鉀(2.01 g)、[1,1′-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(325.9 mg)、碳酸鉀(2.07 g)之1,4-二

烷(24 mL)/水(6 mL)溶液，在氬氛圍下，加熱回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)、氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿)進行純化，得到棕色非晶質之標題化合物(1.35 g)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2.80分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 446.1 [M+H]⁺ (步驟B)(6-(環丙胺甲醯基)-3-甲醯基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯

於合成例400之步驟A所得之(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-3-乙烯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(1.35 g)之tert-丁醇(12 mL)溶液中，加入水(4 mL)、鋨(VI)酸鉀二水合物(57.7 mg)及4-甲基嗎啉 N-氧化物(50%水溶液，0.629 mL)，室溫下攪拌40小時。於反應混合物中，加入過碘酸鈉(1.29 g)，室溫下攪拌3小時。於反應混合物中加入水(30 mL)，濾出經析出之固體，將過濾物以水(30 mL)洗淨。藉由將所得之固體減壓下乾燥，得到褐色固體之標題化合物(1.21 g)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2,73分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 447.9 [M+H]⁺ (步驟C)N-環丙基-8-羥基-5-新戊基-2,6-二側氧基-1,2,5,6-四氫-4H-嘧啶并[1’,2’：1,5]吡唑并[3,4-d][1,3]

-7-羧醯胺於合成例400之步驟B所得之(6-(環丙胺甲醯基)-3-甲醯基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(89.5 mg)中加入四氫呋喃(3 mL)、氫化硼鈉(15.1 mg)、甲醇(0.2 mL)，室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2mL)，以氯仿(10 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。於殘渣中加入四氫呋喃(2 mL)、氫化鈉(26.2 mg，55%純度，液態石蠟分散)，加熱回流下攪拌6小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2mL)，以氯仿(10 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿→氯仿/甲醇=50/1(v/v))進行純化。於殘渣中加入二乙醚(2 mL)使其懸濁，藉由濾出固體，得到白色固體之標題化合物(12.04 mg)。

合成例401 N-環丙基-9-羥基-6-新戊基-2,7-二側氧基-1,2,4,5,6,7-六氫嘧啶并[1’,2’：1,5]吡唑并[3,4-d][1,3]氧雜氮雜環庚烷-8-羧醯胺 (步驟A)(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-3-(2-羥基乙基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯

於合成例400之步驟A所得之(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-3-乙烯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(409 mg)之四氫呋喃(2.0 mL)溶液中，加入硼烷-四氫呋喃錯合物(約0.94 mol/L四氫呋喃溶液，2.4mL)，室溫下攪拌15小時。於反應混合物中加入過氧硼酸鈉四水合物(708mg)及氫氧化鈉水溶液(4.6mL)，室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(4.0 mL)，以乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/己烷=4/1→氯仿(v/v))進行純化，得到黃色固體之標題化合物(57.0 mg)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2.57分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 464.1 [M+H]⁺ (步驟B)N-環丙基-9-羥基-6-新戊基-2,7-二側氧基-1,2,4,5,6,7-六氫嘧啶并[1’,2’：1,5]吡唑并[3,4-d][1,3]氧雜氮雜環庚烷-8-羧醯胺於合成例401之步驟A所得之(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-3-(2-羥基乙基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(46 mg)中加入N,N-二甲基甲醯胺(0.4 mL)、氫化鈉(14 mg，55% 純度，液態石蠟分散)，以90℃攪拌6小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2mL)，以乙酸乙酯(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=30/70→60/40(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(6.8 mg)。

合成例402 N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)2-胺基-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡咯-3-甲腈

於2,4-二甲氧基苄基胺(1.506 mL)及N,N-二異丙基乙胺(1.701 mL)之二氯甲烷(20 mL)溶液中-10℃下滴入溴乙醯基溴化物(0.866 mL)，室溫下攪拌10分鐘。於反應混合物中加入1M鹽酸(10 mL)。將有機層以矽藻土過濾，藉由減壓下濃縮，得到褐色固體之2-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)乙醯胺。於所得之2-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)乙醯胺之乙醇(40 mL)溶液中，加入丙二腈(0.666 mL)及碳酸鉀(4.15 g)，室溫下攪拌30分鐘後，加熱回流下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入水(10 mL)，以氯仿(100 mL)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/乙酸乙酯=3/2)進行純化。將所得之將殘渣以二異丙基醚(5 mL)使其懸濁，藉由濾出固體，得到淡黃色固體之標題化合物(1.05 g)。 LC/MS：條件2，滯留時間=1.61分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 274.1 [M+H]⁺ (步驟B)6-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(新戊胺基)-4,6-二氫吡咯并[2,3-c]吡唑-5(1H)-酮

於乙酸(10 mL)中0℃下加入聯胺一水合物(2.430 mL)，成為室溫後，室溫下加入合成例402之步驟A所得之2-胺基-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡咯-3-甲腈(273.3 mg)，以60℃攪拌25分鐘。於反應混合物中加入冰水(20 mL)，減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)，以乙酸乙酯(50 mL ×2)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入二氯甲烷(2 mL)、三甲基乙醛(0.221 mL)、三乙醯氧基氫化硼鈉(423.9 mg)及乙酸(0.5 mL)，室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)，以氯仿(20 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=1/2(v/v))進行純化，得到淡黃色非晶質之標題化合物(160.6 mg)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2.03分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 359.1 [M+H]⁺ (步驟C)N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-2,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例402之步驟B所得之6-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(新戊胺基)-4,6-二氫吡咯并[2,3-c]吡唑-5(1H)-酮(161.3 mg)、甲烷三羧酸三乙酯(135.9 mg)、三乙胺(0.188 mL)及甲苯(1 mL)之混合物，加熱回流下攪拌16小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=20/1→10/1(v/v))進行純化。於殘渣中加入環丙胺(0.130 mL)及N, N-二甲基乙醯胺(1 mL)，以120℃攪拌1小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入1M鹽酸(5 mL)，以氯仿(10 mL)進行萃取。將有機層減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿)進行純化。於殘渣中加入苯甲醚(0.201 mL)及三氟乙酸(4 mL)，加熱回流24小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=30/1(v/v))進行純化。於殘渣中加入乙酸乙酯(2 mL)使其懸濁，濾出固體，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(22.3 mg)。

合成例403 N-環丙基-4-羥基-1-新戊基-2,8-二側氧基-1,2,7,8,9,10-六氫吡啶并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧醯胺 (步驟A)(E)-3-(2-((tert-丁氧基羰基)胺基)-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯

將合成例395之步驟A所得之(3-溴-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(498.4 mg)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(678.2 mg)、[1,1′-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(65.2 mg)、碳酸鉀(691.1 mg)之1,4-二

烷(4 mL)/水(1 mL)溶液，在氬氛圍下，加熱回流90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(5 mL)、氯仿(20mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿)進行純化。於殘渣中加入二異丙基醚(5 mL)使其懸濁，藉由濾出固體，得到白色固體之標題化合物(201.9 mg)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2.84分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 518.0 [M+H]⁺ (步驟B)N-環丙基-4-羥基-1-新戊基-2,8-二側氧基-1,2,7,8,9,10-六氫吡啶并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧醯胺於合成例403之步驟A所得之(E)-3-(2-((tert-丁氧基羰基)胺基)-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯(201.9 mg)中加入10%鈀/碳(50.0 mg，約55%水濕潤品)、甲醇(5 mL)及乙酸乙酯(5 mL)，在氫(1 atm)氛圍下，室溫攪拌16小時。將反應混合物以矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。於殘渣中加入三氟乙酸(5 mL)，室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物減壓下進行濃縮，減壓下乾燥。於殘渣中加入碳酸鉀(269.5 mg)及1,4-二

烷(10 mL)，加熱回流30分鐘。將反應混合物減壓下進行濃縮後，加入1M鹽酸(4 mL)，以氯仿(20 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/乙酸乙酯=1/1(v/v))進行純化。於殘渣中加入乙酸乙酯(5 mL)使其懸濁，藉由濾出固體，得到白色固體之標題化合物(104.1 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例404的化合物。

合成例404 N-環丙基-4-羥基-1-異丁基-2,8-二側氧基-1,2,7,8,9,10-六氫吡啶并[2’,3’：3,4]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧醯胺收量15.0 mg，白色固體

合成例405 N-環丙基-8-羥基-5-新戊基-2,6-二側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4,5,6-六氫吡唑并[1,5-a：3,4-d’]二嘧啶-7-羧醯胺將合成例400之步驟B所得之(6-(環丙胺甲醯基)-3-甲醯基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(103 mg)及四氫-2H-哌喃-4-胺(116 mg)之甲苯溶液(0.5 mL)加熱回流5小時。於反應混合物中加入乙酸(0.0744 mL)及三乙醯氧基氫化硼鈉(195 mg)，室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3.0 mL)，以氯仿(10 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮，得到淡黃色固體(120 mg)。於所得之淡黃色固體(90.5 mg)中加入4M氫氧化鈉水溶液(0.152mL)及1,4-二

烷(0.4mL)，加熱回流6小時。於反應混合物中加入1M鹽酸，以氯仿進行萃取。將有機層以矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(二氯甲烷/甲醇/己烷=90/5/5(v/v))進行純化，得到白色固體(11.0mg)之題化合物。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例406~410的化合物。

合成例406 N-環丙基-8-羥基-3-甲基-5-新戊基-2,6-二側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫吡唑并[1,5-a：3,4-d’]二嘧啶-7-羧醯胺收量9.55 mg，白色固體

合成例407 N-環丙基-3-(4,4-二氟環己基)-8-羥基-5-新戊基-2,6-二側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫吡唑并[1,5-a：3,4-d’]二嘧啶-7-羧醯胺收量14.9 mg，白色固體

合成例408 N,3-二環丙基-8-羥基-5-新戊基-2,6-二側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫吡唑并[1,5-a：3,4-d’]二嘧啶-7-羧醯胺收量9.28 mg，白色固體

合成例409 N-環丙基-8-羥基-5-新戊基-2,6-二側氧基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,2,3,4,5,6-六氫吡唑并[1,5-a：3,4-d’]二嘧啶-7-羧醯胺收量3.71 mg，白色固體

合成例410 N-環丙基-3-(3,3-二氟環丁基)-8-羥基-5-新戊基-2,6-二側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫吡唑并[1,5-a：3,4-d’]二嘧啶-7-羧醯胺收量23.1 mg，淡黃色固體

合成例411 (E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)(E)-3-(2-((tert-丁氧基羰基)胺基)-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸

於合成例403之步驟A所得之(E)-3-(2-((tert-丁氧基羰基)胺基)-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯(88.0 mg)、1,4-二

烷(0.8 mL)及水(0.8 mL)之混合物中，室溫下加入氫氧化鋰一水合物(14.3 mg)，以80℃攪拌1小時。於反應混合物中加入1M鹽酸，以氯仿進行萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鈉乾燥，過濾後，藉由減壓下濃縮，得到白色固體之標題化合物(81.7 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.54分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 490.4 [M+H]⁺ (步驟B)(E)-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯

於合成例411之步驟A所得之(E)-3-(2-((tert-丁氧基羰基)胺基)-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(72.1 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(76.3 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(61.3 mg)及嗎啉(0.0291 mL)，室溫下攪拌70小時。於反應混合物中加入1M鹽酸，濾出經析出的固體。將所得之固體減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(65.2 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.58分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 559.6 [M+H]⁺ (步驟C)(E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例411之步驟B所得之(E)-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(2 mL)及4M氯化氫1,4-二

烷溶液(2 mL)之混合物室溫下攪拌4小時。將反應混合物減壓下進行濃縮。於殘渣中加入乙酸乙酯使其懸濁，濾出固體。於所得之固體中加入加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，藉由減壓下濃縮，得到白色固體之標題化合物(52.9 mg)。

合成例412 (E)-3-(2-((tert-丁氧基羰基)胺基)-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯 (步驟A)5-(異丁胺基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

於5-胺基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5 g)、異丁醛(3.03 g)及1,2-二氯乙烷(50 mL)之混合物中室溫下加入乙酸(2.4 mL)，攪拌16小時。於反應混合物中加入三乙醯氧基氫化硼鈉(13.6 g)，室溫下攪拌4小時。於反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，以酸酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鈉乾燥，過濾後，藉由減壓下濃縮，得到棕色固體之標題化合物(10.6 g)。 LC/MS：條件2，滯留時間=1.90分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 212.3 [M+H]⁺ (步驟B)7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧酸二乙酯

將合成例412之步驟A所得之5-(異丁胺基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.80 g)、甲烷三羧酸三乙酯(9.72 g)、三乙胺(13.5 mL)及甲苯(35 mL)之混合物以120℃攪拌42小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化，得到棕色油狀物之標題化合物(11.84 g)。 LC/MS：條件2，滯留時間=1.86分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 352.4 [M+H]⁺ (步驟C)6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯

將合成例412之步驟B所得之7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧酸二乙酯(11.31 g)、環丙胺(6.727 mL)及N,N-二甲基乙醯胺(70 mL)之混合物以120℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸，室溫下攪拌2小時。濾出經析出之固體，藉由減壓下乾燥，得到淺棕色固體之標題化合物(7.38 g)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.78分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 363.4 [M+H]⁺ (步驟D)6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸

將合成例412之步驟C所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(7.32 g)、三甲基矽醇鉀(5.18 g)及1,4-二

烷(140 mL)之混合物室溫下攪拌16小時。將反應混合物減壓下濃縮後，加入1M鹽酸，以酸酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鈉乾燥，過濾後，藉由減壓下濃縮，得到白色固體之標題化合物(7.09 g)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.26分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 335.3 [M+H]⁺ (步驟E)(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯

將合成例412之步驟D所得之6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸(1.82 g)、疊氮化二苯基磷醯(1.613 mL)、三乙胺(2.091 mL)及tert-丁醇(40 mL)之混合物以100℃攪拌5小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(2.031 g)。 LC/MS：條件4，滯留時間=3.13分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 406.5 [M+H]⁺ (步驟F)(3-溴-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯

於合成例412之步驟E所得之(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(2.03 g)之N, N-二甲基乙醯胺(6 mL)溶液中，加入N-溴琥珀醯亞胺(1.07 g)，室溫下攪拌20小時。於反應混合物中加入水，濾出經析出之固體，以水洗淨。將所得之固體減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(2.309 g)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.75分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 484.4, 486.4 [M+H]⁺ (步驟G)(E)-3-(2-((tert-丁氧基羰基)胺基)-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯將合成例412之步驟F所得之(3-溴-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(968.7 mg)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(1.36 g)、[1,1′-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(130.4 mg)、碳酸鉀(1.38 g)之1,4-二

烷(8 mL)/水(2 mL)溶液，在氬氛圍下，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(5 mL)、氯仿(20mL)。將有機層以矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→97/3(v/v))進行純化。於殘渣中加入二異丙基醚(10 mL)使其懸濁，濾出固體，藉由減壓下乾燥，得到淺棕色固體之標題化合物(452.7 mg)。

合成例413 (E)-(6-(環丙胺甲醯基)-3-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯 (步驟A)(E)-3-(2-((tert-丁氧基羰基)胺基)-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸

於合成例412之步驟G所得之(E)-3-(2-((tert-丁氧基羰基)胺基)-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯(100.7 mg)、1,4-二

烷(2 mL)及水(2 mL)之混合物中，室溫下加入氫氧化鋰一水合物(16.8 mg)，以50℃攪拌3小時。於反應混合物中加入1M鹽酸，以氯仿(100 mL)進行萃取2次。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，藉由減壓下濃縮，得到淺黃色固體之標題化合物(84.9 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.32分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 476.5 [M+H]⁺ (步驟B)(E)-(6-(環丙胺甲醯基)-3-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯於合成例413之步驟A所得之(E)-3-(2-((tert-丁氧基羰基)胺基)-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(47.6 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(38.1 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(30.6 mg)、三乙胺(0.0418 mL)及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(31.5 mg)，室溫下攪拌70小時。於反應混合物中加入1M鹽酸，濾出經析出之固體，藉由減壓下乾燥，得到淡黃色固體之標題化合物(43.1 mg)。

合成例414 (E)-2-胺基-N-環丙基-3-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽將合成例413之步驟B所得之(E)-(6-(環丙胺甲醯基)-3-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(34.7 mg)及4M氯化氫1,4-二

烷溶液(1 mL)之混合物，室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，於所得之固體中加入乙酸乙酯使其懸濁，濾出固體，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(24.2 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例415~423的化合物。

合成例415 (E)-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯收量40.6 mg，白色固體

合成例416 (E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量10.0 mg，白色固體

合成例417 (S,E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量18.92 mg，白色固體

合成例418 (R,E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量24.26 mg，淡黃色固體

合成例419 (E)-2-胺基-N-環丙基-4-(環丙基甲基)-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量2.5 mg，白色固體

合成例420 (E)-2-胺基-N-環丙基-4-(環丙基甲基)-3-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量11.2 mg，白色固體

合成例421 (S,E)-2-胺基-3-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量8.04 mg，淺棕色固體

合成例422 2-胺基-N-環丙基-3-((E)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量7.5 mg，棕色固體

合成例423 (E)-3-(3-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量15.1 mg，淡黃色固體

合成例424 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-新戊基-5-側氧基-2-脲基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例411之步驟C所得之(E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(44.9 mg)及四氫呋喃(1 mL)之混合物中，0℃下加入異氰酸 2,2,2-三氯乙醯基(23.2 μL)，室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入甲醇(1 mL)，減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入甲醇(1 mL)及碳酸鉀(67.7 mg)，室溫下攪拌4小時。於反應混合物中加入水與飽和氯化銨水溶液，以氯仿(10 mL)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/乙酸乙酯=100/0→20/1→4/1→氯仿/甲醇=20/1(v/v))進行純化，得到淡黃色固體之標題化合物(16.2 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例425的化合物。

合成例425 (E)-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸甲酯收量28.53 mg，棕色固體

合成例426 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-(甲胺基)-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-(甲胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺

於合成例412之步驟F所得之(3-溴-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(484.4 mg)中加入三氟乙酸(5 mL)，室溫下攪拌1分鐘，減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入原甲酸三乙酯(10 mL)，以110℃攪拌2小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，減壓下乾燥。於所得之殘渣中加入乙醇(10 mL)及氫化硼鈉(227.0 mg)，以60℃攪拌6小時。進而，加入氫化硼鈉(75.7 mg)，以60℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸(10 mL)，以氯仿(30 mL ×3)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=40/1(v/v))進行純化，得到淡褐色固體之標題化合物(398.3 mg)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2.52分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 398.1, 400.1 [M+H]⁺ (步驟B)(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-(甲胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯

將合成例426之步驟A所得之3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-(甲胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(398.3 mg)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(678.2 mg)、[1,1′-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(65.2 mg)、碳酸鉀(552.8 mg)之1,4-二

烷(6 mL)/水(1.5 mL)溶液，在氬氛圍下，加熱回流6小時。將反應混合物減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=40/1(v/v))及二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=1/1→乙酸乙酯(v/v))進行純化，得到棕褐色固體之標題化合物(203.4 mg)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2.60分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 418.2 [M+H]⁺ (步驟C)(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-(甲胺基)-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例426之步驟B所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-(甲胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯(204.6 mg)、四氫呋喃(1 mL)及1M氫氧化鈉水溶液(0.98 mL)之混合物於加熱回流下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸(1 mL)，減壓下進行濃縮。於殘渣中加入氯仿(10 mL)、甲醇(1 mL)，矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。於殘渣中加入二氯甲烷(3 mL)、嗎啉(0.171 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(186.9 mg)，室溫下攪拌16小時。將反應混合物以二氧化矽凝膠管柱色層分析(乙酸乙基氯仿/甲醇=40/1(v/v))進行純化，得到淺棕色非晶質之標題化合物(92.15 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例427~432的化合物。

合成例427 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-(甲胺基)-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量77.11 mg，白色非晶質

合成例428 (E)-N-環丙基-3-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-(甲胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量91.28 mg，白色非晶質

合成例429 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(3-氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-(甲胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量91.38 mg，白色非晶質

合成例430 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-(甲胺基)-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量66.15 mg，白色非晶質

合成例431 (E)-3-(3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-(甲胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量87.6 mg，白色非晶質

合成例432 N-環丙基-3-((E)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-(甲胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量60.94 mg，白色非晶質

合成例433 (E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽 (步驟A)(E)-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯

將合成例395之步驟A所得之(3-溴-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(249.2 mg)、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-1,3,2-二氧環戊硼烷(357.2 mg)、[1,1′-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(32.6 mg)、碳酸鉀(345.5 mg)、1,4-二

烷(2.5 mL)及水(2.5 mL)之混合物，在氬氛圍下，加熱回流5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入矽藻土，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=50/50(v/v))進行純化，得到淺棕色非晶質之標題化合物(149.4 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.79分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 530.2 [M+H]⁺ (步驟B)(E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽將合成例433之步驟A所得之(E)-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺甲酸 tert-丁酯(158.9 mg)及4M氯化氫1,4-二

烷溶液(1.5 mL)之混合物，室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入乙酸乙酯，濾出固體，減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(67.01 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例434~446的化合物。

合成例434 (E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量45.5 mg，棕色非晶質

合成例435 2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-乙烯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量14.18 mg，白色固體

合成例436 2-胺基-N-環丙基-3-乙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量10.73 mg，白色固體

合成例437 2-胺基-N-環丙基-7-羥基-3-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量10.5 mg，橙色固體

合成例438 (E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-3-(丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量37.73 mg，白色固體

合成例439 (E)-2-胺基-N-環丙基-3-(3,3-二甲基丁-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量2.5 mg，淡黃色固體

合成例440 (E)-2-胺基-N-環丙基-3-(2-環丙基乙烯基)-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量11.15 mg，白色固體

合成例441 (E)-2-胺基-3-(2-環己基乙烯基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量2.16 mg，淺棕色固體

合成例442 (E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-3-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量9.14 mg，白色固體

合成例443 (E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量4.94 mg，白色固體

合成例444 (E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-3-(2-(四氫呋喃-3-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(外消旋體) 收量14.4 mg，淺棕色固體

合成例445 (E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量14.7 mg，白色固體

合成例446 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-(甲胺基)-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.0 mg，淡黃色非晶質

合成例447 2-胺基-3-氯-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽於合成例4所得之2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(177.9 mg)中加入N, N-二甲基甲醯胺(1 mL)及N-氯琥珀醯亞胺(80.1 mg)，以50℃攪拌60分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，濾出經析出的固體。將過濾物以N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)、乙酸乙酯(5 mL)洗淨，藉由減壓下乾燥得到白色固體之標題化合物(36.46 mg)。

合成例448 2-(2-胺基吡啶-3-基)-3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)3-溴-N-環丙基-7-羥基-2-碘-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺

於合成例72所得之2-胺基-3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(199.1 mg)之乙腈(2 mL)溶液中，加入二碘甲烷(0.0806 mL)及亞硝酸異戊酯(0.0799 mL)，加熱回流下攪拌4小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=1/0→1/1(v/v))進行純化，得到黃色非晶質之標題化合物(152.5 mg)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2.99分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 509.0, 511.0 [M+H]⁺ (步驟B)2-(2-胺基吡啶-3-基)-3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例448之步驟A所得之3-溴-N-環丙基-7-羥基-2-碘-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(152.7 mg)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(66.0 mg)、[1,1′-二苯基二茂鐵]二氯鈀(II)(12.2 mg)、碳酸鉀(82.9 mg)之1,4-二

烷(2 mL)/水(0.5 mL)溶液，在氬氛圍下，加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(1 mL)、氯仿(5 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=20/1(v/v))進行純化。於殘渣中加入乙醇(2 mL)使其懸濁，濾出固體，藉由減壓下乾燥，得到淺棕色固體之標題化合物(73.9 mg)。

合成例449 (E)-2-(2-胺基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)3-溴-N-環丙基-7-羥基-2-碘-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺

於合成例69所得之2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(916.0 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)溶液中，加入N-溴琥珀醯亞胺(587.3 mg)，室溫下攪拌30分鐘。濾出經析出之固體，以N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)、己烷(10 mL)洗淨，藉由減壓下乾燥，得到白色固體。於所得之白色固體中，加入乙腈(15 mL)、二碘甲烷(0.304 mL)及亞硝酸tert-丁酯(0.269 mL)，加熱回流下攪拌10分鐘。反應結束後，冷卻至室溫，加入二氧化矽凝膠於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=1/1(v/v))進行純化，得到黃色固體之標題化合物(622.1 mg)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2.90分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 495.0, 497.1 [M+H]⁺ (步驟B)2-(2-胺基吡啶-3-基)-3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺

將合成例449之步驟A所得之3-溴-N-環丙基-7-羥基-2-碘-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(152.7 mg)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(331.8 mg)、[1,1′-二苯基二茂鐵]二氯鈀(II)(51.3 mg)、碳酸鉀(347.3 mg)之1,4-二

烷(8 mL)/水(2 mL)溶液，在氬氛圍下，加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(4 mL)、氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=20/1→10/1(v/v))進行純化，得到淡褐色固體之標題化合物(448.3 mg)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2.20分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 461.1, 463.1 [M+H]⁺ (步驟C)(E)-2-(2-胺基吡啶-3-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例449之步驟B所得之2-(2-胺基吡啶-3-基)-3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(448.3 mg)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(639.6 mg)、[1,1′-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(61.5 mg)、碳酸鉀(521.3 mg)之1,4-二

烷(4 mL)/水(1 mL)溶液，在氬氛圍下，加熱回流6小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=10/1(v/v))及二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=1/1→乙酸乙酯→氯仿/甲醇=10/1(v/v))進行純化。於所得之殘渣中加入四氫呋喃(1 mL)及1M氫氧化鈉水溶液(0.548 mL)，室溫下攪拌16小時。將反應混合物減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入二氯甲烷(3 mL)、嗎啉(0.119 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(156.8 mg)，室溫下攪拌16小時。將反應混合物以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿→氯仿/甲醇=20/1(v/v))進行純化。於殘渣中加入二乙醚(1 mL)使其懸濁，濾出固體，藉由減壓下乾燥，得到淺棕色固體之標題化合物(38.29 mg)。

合成例450 (E)-N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺 (步驟A)4-溴-5-(異丁胺基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

於合成例412之步驟A所得之5-(異丁胺基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.33 g)之二氯甲烷(80 mL)溶液中，-10℃下加入N-溴琥珀醯亞胺(3.83 g)，以-10℃攪拌30分鐘。於反應混合物中加入水(50 mL)，將有機層分離，將有機層以水(50 mL ×2)洗淨，。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，藉由減壓下濃縮，得到淡黃色固體之標題化合物(5.94 g)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2.16分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 290, 292 [M+H]⁺ (步驟B)3-溴-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯

於合成例450之步驟A所得之4-溴-5-(異丁胺基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.71 g)中加入甲烷三羧酸三乙酯(4.34 g)、甲苯(5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(6.360 mL)，加熱回流下攪拌1小時。於反應混合物中加入N,N-二甲基乙醯胺(20 mL)及環丙胺(1.302 mL)，以90℃攪拌90分鐘。將反應混合物減壓下進行濃縮，二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=1/1(v/v))進行純化，得到棕色固體之標題化合物(3.11 g)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2.80分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 441.1, 443.1 [M+H]⁺ (步驟C)3-溴-N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺

於合成例450之步驟B所得之3-溴-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(2.76 g)之四氫呋喃(30 mL)溶液中，加入三甲基矽醇鉀(2.41 g)，加熱回流下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸(20 mL)，以氯仿(20 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入乙腈(3 mL)、重碳酸銨(158.1 mg)、吡啶(0.0403 mL)及二碳酸二-tert-丁酯(436.5 mg)，室溫下攪拌16小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=1/2→乙酸乙酯→氯仿/甲醇=30/1(v/v))進行純化，得到淡橙色固體之標題化合物(1.04 g)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.27分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 412.2, 414.2 [M+H]⁺ (步驟D)(E)-3-(2-胺甲醯基-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯

將合成例450之步驟C所得之3-溴-N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺(131.9 mg)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(217.0 mg)、[1,1′-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(20.9 mg)、碳酸鉀(221.1 mg)之1,4-二

烷(2 mL)/水(0.5 mL)溶液，在氬氛圍下，加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到棕色油狀物之標題化合物(132.4 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.39分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 432.4 [M+H]⁺ (步驟E)(E)-3-(2-胺甲醯基-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸

於合成例450之步驟D所得之(E)-3-(2-胺甲醯基-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯(129.4 mg)、四氫呋喃(2 mL)及水(2 mL)之混合物中，室溫下加入氫氧化鋰一水合物(25.2 mg)，室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入水及乙酸乙酯，以水進行萃取。於水層中加入1M鹽酸，以乙酸乙酯(100 mL)進行萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鈉乾燥，過濾後，藉由減壓下濃縮，得到淺棕色非晶質之標題化合物(69.0 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=1.98分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 404.3 [M+H]⁺ (步驟F)(E)-N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺於合成例450之步驟E所得之(E)-3-(2-胺甲醯基-6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(69.0 mg)及二氯甲烷(2 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(65.2 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(52.4 mg)及嗎啉(0.0298 mL)，室溫下攪拌16小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入1M鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/乙酸乙酯=100/0→50/50(v/v)→氯仿/甲醇=90/10(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(15.4 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例451的化合物。

合成例451 (E)-N6-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺收量18.2 mg，白色固體

合成例452 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例9所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(72.1 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(76.3 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(61.3 mg)及吡咯啶(33 μL)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入水，濾出經析出之固體，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(81.0 mg)。

合成例453 (E)-N-環丙基-3-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例9所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(72.1 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(76.3 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(61.3 mg)及3,3-氟吡咯啶鹽酸鹽(57.4 mg)、三乙胺(83.6 μL)，室溫下攪拌19.5小時。於反應混合物中加入1M鹽酸，濾出經析出之固體，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(77.8 mg)。

合成例454 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(3-氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例9所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(72.1 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(76.3 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(61.3 mg)及(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(50.2 mg)、三乙胺(83.6 μL)，室溫下攪拌23小時。於反應混合物中加入1M鹽酸及水，濾出經析出之固體，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(83.4 mg)。

合成例455 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例9所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(72.1 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(76.3 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(61.3 mg)及(S)-3-甲基嗎啉(40.5 mg)，室溫下攪拌19小時。於反應混合物中加入1M鹽酸及水，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(移動相A：10mM重碳酸銨-乙腈：水(90：10)溶液，移動相B：10mM重碳酸銨水溶液，A/B=50/50→60/40(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(23.6 mg)。

合成例456 (E)-3-(3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例9所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(108.1 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(114.4 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(91.9 mg)、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(89.8 mg)及三乙胺(125 μL)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸，濾出經析出之固體，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(84.43 mg)。

合成例457 N-環丙基-3-((E)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例9所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(108.1 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(114.4 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(91.9 mg)、(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽(91.0 mg)及三乙胺(83.6 μL)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸及水，濾出經析出之固體，減壓下乾燥。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(移動相A：10mM重碳酸銨-乙腈：水(90：10)溶液，移動相B：10mM重碳酸銨水溶液，A/B=20/80→30/70(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(75.45 mg)。

合成例458 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例9所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(144.1 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(152.6 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(122.5 mg)、(S)-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(145.9 mg)及三乙胺(0.167 mL)，室溫下攪拌2日。於反應混合物中加入1M鹽酸及水，濾出經析出之固體，藉由減壓下乾燥，得到淺紫色固體之標題化合物(116.3 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例459~543的化合物。

合成例459 (E)-N-環丙基-3-(3-(3,3-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量155.2 mg，白色固體

合成例460 (E)-N-環丙基-3-(3-(4-(3,3-二氟環丁基)哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量100.0 mg，白色固體

合成例461 (E)-3-(3-(1,4-氧氮雜環庚烷(oxazepane)-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量69.7 mg，白色固體

合成例462 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(4-異丙基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量84.4 mg，白色固體

合成例463 (E)-N-環丙基-3-(3-(4-氟哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量89.0 mg，白色固體

合成例464 (E)-N-環丙基-3-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量91.1 mg，白色固體

合成例465 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量100.0 mg，白色固體

合成例466 (E)-N-環丙基-3-(3-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量94.0 mg，白色固體

合成例467 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量57.13 mg，白色固體

合成例468 (E)-3-(3-(4-氰基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量88.1 mg，白色固體

合成例469 (E)-N-環丙基-3-(3-(4-(1,1-二氟乙基)哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量48.5 mg，白色固體

合成例470 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量90.2 mg，白色固體

合成例471 (E)-N-環丙基-3-(3-(4-環丙基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量50.1 mg，白色固體

合成例472 (E)-3-(3-(4-環丁基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量86.3 mg，白色固體

合成例473 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(4-異丙基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量89.1 mg，白色固體

合成例474 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(4-(2-羥基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量77.9 mg，白色固體

合成例475 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量59.7 mg，白色固體

合成例476 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(4-羥基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量63.2 mg，白色固體

合成例477 (E)-3-(3-(4-胺甲醯基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量87.38 mg，白色固體

合成例478 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量99.3 mg，白色固體

合成例479 (E)-N-環丙基-3-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量76.16 mg，白色固體

合成例480 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量25.04 mg，白色固體

合成例481 (R,E)-N-環丙基-3-(3-(3-氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量75.72 mg，白色固體

合成例482 (S,E)-3-(3-(3-氰基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量76.51 mg，白色固體

合成例483 (R,E)-3-(3-(3-氰基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量77.51 mg，白色固體

合成例484 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量82.41 mg，白色固體

合成例485 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量55.75 mg，白色固體

合成例486 (S,E)-3-(3-(2-胺甲醯基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量72.7 mg，白色固體

合成例487 (R,E)-3-(3-(2-胺甲醯基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量73.03 mg，白色固體

合成例488 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量80.59 mg，白色固體

合成例489 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,2-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量67.8 mg，白色固體

合成例490 N-環丙基-3-((E)-3-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量83.28 mg，白色固體

合成例491 N-環丙基-3-((E)-3-((2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量89.81 mg，白色固體

合成例492 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量61.57 mg，白色非晶質

合成例493 (E)-N-環丙基-3-(3-((2-環丙基丙烷-2-基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量51.3 mg，白色非晶質

合成例494 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量33.8 mg，白色非晶質

合成例495 (S,E)-3-(3-(2-氰基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量11.2 mg，淺棕色固體

合成例496 (R,E)-3-(3-(2-氰基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量2.5 mg，淺棕色固體

合成例497 (E)-N-環丙基-3-(3-(環丙基(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量73.75 mg，白色固體

合成例498 (E)-3-(3-((氰基甲基)(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量58.62 mg，淡黃色固體

合成例499 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(甲基((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量74.24 mg，白色固體

合成例500 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 收量6.33 mg，白色固體

合成例501 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量66.29 mg，白色固體

合成例502 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量71.8 mg，白色固體

合成例503 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(異丙基(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量29.9 mg，白色非晶質

合成例504 (E)-N-環丙基-3-(3-(二乙胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量49.2 mg，白色固體

合成例505 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌

-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.99 mg，白色固體

合成例506 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌

-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量100.51 mg，白色固體

合成例507 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量103.4 mg，白色固體

合成例508 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(哌

-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽收量224.0 mg，白色固體

合成例509 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量95.32 mg，白色固體

合成例510 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量171.34 mg，白色固體

合成例511 (E)-N-環丙基-3-(3-(6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量203.94 mg，白色固體

合成例512 (S,E)-3-(3-(3-胺甲醯基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量151.79 mg，白色固體

合成例513 (R,E)-3-(3-(3-胺甲醯基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量165.17 mg，白色固體

合成例514 (E)-N-環丙基-3-(3-(1,1-二氧化物硫代嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量109.51 mg，白色固體

合成例515 (E)-N-環丙基-3-(3-(二環丙胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量27.14 mg，淡黃色非晶質

合成例516 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(3-側氧基吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量15.85 mg，灰色固體

合成例517 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量101.3 mg，白色固體

合成例518 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量149.81 mg，淡黃色非晶質

合成例519 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量94.5 mg，淡黃色非晶質

合成例520 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量133.8 mg，淡黃色固體

合成例521 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(2-(羥基甲基)嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量132.0 mg，淺棕色固體

合成例522 (E)-N-環丙基-3-(3-(乙基(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量148.85 mg，白色固體

合成例523 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量71.56 mg，白色非晶質

合成例524 (E)-3-(3-((2-氰基乙基)(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量140.55 mg，白色固體

合成例525 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-(羥基甲基)嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量49.04 mg，白色固體

合成例526 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-(羥基甲基)嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量68.83 mg，白色固體

合成例527 (E)-N-環丁基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量38.0 mg，白色固體

合成例528 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量132.3 mg，白色固體

合成例529 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(2-(三氟甲基)嗎啉基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量49.71 mg，白色固體

合成例530 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(2-(三氟甲基)嗎啉基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量42.96 mg，白色固體

合成例531 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量63.38 mg，白色非晶質

合成例532 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量76.15 mg，白色非晶質

合成例533 (E)-3-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量122.82 mg，白色固體

合成例534 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(3-(三氟甲基)嗎啉基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量9.44 mg，黃色非晶質

合成例535 (E)-3-(3-(1,2-氧氮雜己環-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量129.27 mg，白色固體

合成例536 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量72.31 mg，淺棕色固體

合成例537 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量163.03 mg，白色固體

合成例538 3-((E)-3-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量99.1 mg，白色固體

合成例539 3-((E)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量104.2 mg，白色固體

合成例540 (R,E)-N-環丙基-3-(3-(3-乙基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量115.34 mg，淡黃色非晶質

合成例541 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量57.3 mg，淡黃色非晶質

合成例542 (E)-3-(3-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量66.0 mg，白色固體

合成例543 (E)-3-(3-(1,2-氧氮雜環庚烷(oxazepane)-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量86.36 mg，淡黃色非晶質

合成例544 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(3-乙基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例9所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(144.1 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(152.6 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(122.5 mg)、(S)-3-乙基嗎啉鹽酸鹽(182.0 mg)及三乙胺(0.167 mL)，室溫下攪拌2日。於反應混合物中加入1M鹽酸及水，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(移動相A：10mM重碳酸銨-乙腈：水(90：10)溶液，移動相B：10mM重碳酸銨水溶液，A/B=20/80→30/70(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(65.17 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例545~549的化合物。

合成例545 (S,E)-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量94.7 mg，白色固體

合成例546 (E)-N-環丙基-3-(3-(4,4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 收量180.0 mg，淺棕色固體

合成例547 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量68.0 mg，白色非晶質

合成例548 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量132.2 mg，白色非晶質

合成例549 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量122.3 mg，白色非晶質

合成例550 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(Isomer A) 合成例551 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(Isomer B) 於合成例9所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(144.1 mg)及N,N-二甲基乙醯胺(1.4 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(114.4 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(18.4 mg)及3-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉(81.2 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中，加入1M鹽酸，濾出經析出之固體，以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%甲酸-乙腈/0.1%甲酸水溶液=50/50→70/30(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之外消旋混合物(78.69 mg)。此外消旋混合物以SFC(裝置：Waters Prep15 SFC ，管柱：DAICEL CHIRALPAK IG(20mmφ×250mm，5μm)，管柱溫度：室溫，移動相：二氧化碳/甲醇 = 65/35, 流速：15 mL/min)進行光學分割。將滯留時間27.72分鐘的分液(Isomer A)與滯留時間31.95分鐘的分液(Isomer B)在減壓下進行濃縮，分別得到淺棕色固體之標題化合物(Isomer A，26.1 mg)、淺棕色固體之標題化合物(Isomer B，27.4 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例552~562的化合物。

合成例552 (E)-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量13.5 mg，白色固體

合成例553 (E)-3-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量62.2 mg，白色固體

合成例554 (E)-N-環丙基-3-(3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量93.9 mg，白色固體

合成例555 (E)-N-環丙基-3-(3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量103.4 mg，白色固體

合成例556 N-環丙基-3-((E)-3-((3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量80.5 mg，白色固體

合成例557 N-環丙基-3-((E)-3-(cis-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量30.2 mg，白色固體

合成例558 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量117 mg，白色固體

合成例559 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量62.0 mg，白色固體

合成例560 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量101.4 mg，白色非晶質

合成例561 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量121.4 mg，白色非晶質

合成例562 (R,E)-N-環丙基-3-(3-(2-乙基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量26.9 mg，白色非晶質

合成例563 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)4-溴-N-異丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺

於3-甲基-1H-吡唑-5-胺(2.91 g)及二氯甲烷(100 mL)之混合物中，0℃下加入異丁醛(2.738 mL)、乙酸(17.5 mL)，以0℃攪拌10分鐘。於反應混合物中，0℃下加入三乙醯氧基氫化硼鈉(9.54 g)，以0℃攪拌30分鐘，室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入碳酸氫鈉(25.20 g)、水(150 mL)，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入二氯甲烷(180 mL)後，-10℃下加入N-溴琥珀醯亞胺(5.34 g)，以-10℃攪拌10分鐘。於反應混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(50 mL)，室溫下攪拌10分鐘。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(乙酸乙酯)進行純化，得到淡褐色固體之標題化合物(6.94 g) LC/MS：條件2，滯留時間=1.62分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 232.1, 234.1 [M+H]⁺ (步驟B)3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺

於合成例563之步驟A所得之4-溴-N-異丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(2.32 g)中加入N,N-二異丙基乙胺(6.803 mL)及甲烷三羧酸三乙酯(4.64 g)，以130℃攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入環丙胺(5.571 mL)，以130℃攪拌90分鐘。將反應混合物減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇→20/1(v/v))進行純化。於所得之殘渣中加入二異丙基醚(10 mL)使其懸濁，藉由濾出固體，得到白色固體之標題化合物(1.18 g)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.64分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 383.1, 385.2 [M+H]⁺ (步驟C)(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯

將合成例563之步驟B所得之3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(2.27 g)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(4.02 g)、[1,1′-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(386.5 mg)、碳酸鉀(3.28 g)之1,4-二

烷(24 mL)/水(6 mL)溶液，在氬氛圍下，加熱回流2小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(25 mL)，以氯仿(50 mL)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=1/1(v/v))進行純化。於所得之固體中加入二異丙基醚(10 mL)使其懸濁，藉由濾出，得到白色固體之標題化合物(1.24 g)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2.68分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 403.2 [M+H]⁺ (步驟D)(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸

於合成例563之步驟C所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯(1.27 g)中，加入乙醇(15 mL)及1M氫氧化鈉水溶液(9.15 mL)，加熱回流下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸(10 mL)，以氯仿(80 mL)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，藉由減壓下濃縮，得到白色固體之標題化合物(1.15 g)。 LC/MS：條件3，滯留時間=2.13分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 375.1 [M+H]⁺ (步驟E)(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(115.1 mg)中加入二氯甲烷(3 mL)、嗎啉(0.171 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(186.9 mg)，室溫下攪拌16小時。將反應混合物以二氧化矽凝膠管柱色層分析(乙酸乙酯→氯仿/甲醇=40/1(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(47.74 mg)。

合成例564 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(76.8 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、吡咯啶(43.7 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(195.5 mg)，室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入甲醇(5 mL)及1M鹽酸(5 mL)。減壓下餾去甲醇，濾出經析出的固體。將所得之固體以水、二乙醚洗淨，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(65.81 mg)。

合成例565 (E)-N-環丙基-3-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(93.6 mg)中加入二氯甲烷(2 mL)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(107.7 mg)、三乙胺(0.105 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(143.0 mg)，室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入甲醇(5 mL)及1M鹽酸(5 mL)。減壓下餾去甲醇，濾出經析出的固體。將所得之固體以水、二乙醚洗淨，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(110.06 mg)。

合成例566 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(3-氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(93.6 mg)中加入二氯甲烷(2 mL)、(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(94.2 mg)、三乙胺(0.105 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(143.0 mg)，室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入甲醇(5 mL)及1M鹽酸(5 mL)。減壓下餾去甲醇，濾出經析出的固體。將所得之固體以水、二乙醚洗淨，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(105.07 mg)。

合成例567 N-環丙基-3-((E)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)中加入二氯甲烷(2 mL)、(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽(113.7 mg)、三乙胺(0.0627 mL)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(114.1 mg)，室溫下攪拌16小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入二乙醚(5 mL)，將有機層以1M鹽酸(2 mL ×3)洗淨。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=1/1→乙酸乙酯)進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(27.95 mg)。

合成例568 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(93.6 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)及(S)-3-甲基嗎啉(50.6 mg)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(143.0 mg)於室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入甲醇(5 mL)及1M鹽酸(5 mL)。減壓下餾去甲醇，濾出經析出的固體。將所得之固體以水、二乙醚洗淨，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(74.81 mg)。

合成例569 (E)-3-(3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(93.6 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(56.6 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(143.0 mg)於室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入甲醇(5 mL)及1M鹽酸(5 mL)。減壓下餾去甲醇，濾出經析出的固體。將所得之固體以水、二乙醚洗淨，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(99.97 mg)。

合成例570 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(93.6 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、(R)-3-甲基嗎啉(50.6 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(143.0 mg)於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取，將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。藉由將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(乙酸乙酯)進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(63.47 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例571~573的化合物。

合成例571 (E)-N-環丙基-3-(3-(4-氟哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量77.37 mg，白色固體

合成例572 (E)-N-環丙基-3-(3-(環丙基(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量66.62 mg，白色固體

合成例573 (R,E)-N-環丙基-3-(3-(3-乙基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量78.24 mg，白色非晶質

合成例574 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(4-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(93.6 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、1-甲基哌

(0.0440 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(143.0 mg)於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(0.5 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。藉由將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=10/1(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(83.17 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例575的化合物。

合成例575 (E)-N-環丙基-7-羥基-2-甲基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.5 mg，淺棕色固體

合成例576 N-環丙基-3-((E)-3-((3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(74.9 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽(60.7 mg)、三乙胺(0.0558 mL)、4-二甲胺基吡啶(24.4 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(114.4 mg)於室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(0.5 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。藉由將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=50/1(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(49.9 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例577~578的化合物。

合成例577 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量44.6 mg，白色固體

合成例578 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量14.88 mg，白色固體

合成例579 (E)-N-環丙基-3-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(86.3 mg)、三乙胺(0.0627 mL)、4-二甲胺基吡啶(18.3 mg)及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(47.3 mg)，室溫下攪拌60小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化後，以乙醇(2 mL)再結晶，得到白色固體之標題化合物(30.4 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例580~581的化合物。

合成例580 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量32.5 mg，白色固體

合成例581 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量27.6 mg，白色固體

合成例582 (E)-N-環丙基-7-羥基-2-甲基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A)4-溴-3-甲基-N-新戊基-1H-吡唑-5-胺

於3-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.46 g)及二氯甲烷(50 mL)之混合物中，-10℃下加入三甲基乙醛(1.656 mL)及乙酸(8 mL)，以-10℃攪拌10分鐘。於反應混合物中，-10℃下加入三乙醯氧基氫化硼鈉(4.77 g)，以-10℃攪拌30分鐘，室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入碳酸氫鈉(12.60 g)、水(75 mL)，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入二氯甲烷(90 mL)後，-10℃下加入N-溴琥珀醯亞胺(2.67 g)，以-10℃攪拌10分鐘。於反應混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(25 mL)，室溫下攪拌10分鐘。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=80/20→60/40(v/v))進行純化，得到無色油狀物之標題化合物(3.64 g) LC/MS：條件2，滯留時間=1.86分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 246.0, 248.0 [M+H]⁺ (步驟B)3-溴-N-環丙基-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺

於合成例582之步驟A所得之4-溴-3-甲基-N-新戊基-1H-吡唑-5-胺(3.64 g)中加入N,N-二異丙基乙胺(10.1 mL)及甲烷三羧酸三乙酯(6.87 g)，以130℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入環丙胺(4.122 mL)，以130℃攪拌3小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入1M鹽酸(30 mL)，以氯仿(200 mL)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→99/1(v/v))進行純化，得到淺棕色油狀物之標題化合物(3.9878 g)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.71分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 397.0, 399.0 [M+H]⁺ (步驟C)(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯

將合成例582之步驟B所得之3-溴-N-環丙基-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(993.2 mg)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(1.70 g)、[1,1′-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(162.9 mg)、碳酸鉀(1.73 g)之1,4-二

烷(24 mL)/水(2.5 mL)溶液，在氬氛圍下，加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫加入矽藻土，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=50/50(v/v))進行純化，得到淺棕色非晶質之標題化合物(318.6 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.71分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 417.2 [M+H]⁺ (步驟D)(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸

於合成例582之步驟C所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯(316.5 mg)中，加入乙醇(3 mL)及1M氫氧化鈉水溶液(2.28 mL)，加熱回流下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸(10 mL)，以氯仿(80 mL)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，藉由減壓下濃縮，得到淺棕色固體之標題化合物(251.8 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.22分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 389.2 [M+H]⁺ (步驟E)(E)-N-環丙基-7-羥基-2-甲基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例582之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(77.7 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.5 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(114.4 mg)、4-二甲胺基吡啶(24.4 mg)及嗎啉(0.0348 mL)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化後，以乙醇(2 mL)再結晶，得到白色固體之標題化合物(53.8 mg)。

合成例583 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺將合成例563之步驟B所得之3-溴-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(76.7 mg)、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-1,3,2-二氧環戊硼烷(238.1 mg)、[1,1′-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.0 mg)、碳酸鉀(138.2 mg)、1,4-二

烷(1 mL)及水(1 mL)之混合物，在氬氛圍下，加熱回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入矽藻土後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→99/1→95/5(v/v))進行純化後，以乙醇再結晶，得到白色固體之標題化合物(25.0 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例584~585的化合物。

合成例584 (E)-N-環丙基-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量25.0 mg，白色固體

合成例585 (E)-N-環丙基-7-羥基-2-(甲胺基)-4-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量9.03 mg，棕色非晶質

合成例586 (E)-N-環丙基-2-乙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量50.0 mg，白色固體 (步驟A)4-溴-3-乙基-N-異丁基-1H-吡唑-5-胺

於3-乙基-1H-吡唑-5-胺(2.11 g)及二氯甲烷(50 mL)之混合物中，-10℃下加入異丁醛(1.734 mL)及乙酸(8 mL)，以-10℃攪拌10分鐘。於反應混合物中，-10℃下加入三乙醯氧基氫化硼鈉(6.04 g)，以-10℃攪拌30分鐘，室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入碳酸氫鈉(15.96 g)、水(75 mL)，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入二氯甲烷(90 mL)後，-10℃下加入N-溴琥珀醯亞胺(3.38 g)，以-10℃攪拌10分鐘。於反應混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(25 mL)，室溫下攪拌10分鐘。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=80/20→60/40(v/v))進行純化，得到棕色固體之標題化合物(2.8021 g) LC/MS：條件2，滯留時間=1.84分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 246.2, 248.2 [M+H]⁺ (步驟B)3-溴-N-環丙基-2-乙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺

於合成例586之步驟A所得之4-溴-3-乙基-N-異丁基-1H-吡唑-5-胺(2.79 g)中加入にN,N-二異丙基乙胺(7.721 mL)及甲烷三羧酸三乙酯(5.27 g)，以130℃攪拌5小時。將反應混合物減壓下濃縮後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→99/1(v/v))進行純化。於所得之殘渣中加入N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)及環丙胺(3.161 mL)，以130℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入1M鹽酸(10 mL)，室溫下攪拌1小時。濾出經析出之固體，以水洗淨後，減壓下乾燥，得到淺棕色固體之標題化合物(465.5 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.82分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 397.3, 399.3 [M+H]⁺ (步驟C)(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-2-乙基-7-羥基-4-異丁基5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯

將合成例586之步驟B所得之3-溴-N-環丙基-2-乙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(298.0 mg)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(508.7 mg)、[1,1′-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(48.9 mg)、碳酸鉀(518.3 mg)之1,4-二

烷(3 mL)/水(1 mL)溶液，在氬氛圍下，加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入矽藻土，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=50/50(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(228.6 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.79分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 417.4 [M+H]⁺ (步驟D)(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-2-乙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸

於合成例586之步驟C所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-2-乙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸乙酯(224.9 mg)中，加入乙醇(2.3 mL)及1M氫氧化鈉水溶液(1.62 mL)，加熱回流下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸(2 mL)，室溫下攪拌10分鐘。濾出經析出之固體，藉由減壓下乾燥，得到淺棕色固體之標題化合物(171.7 mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=2.25分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 389.4 [M+H]⁺ (步驟E)(E)-N-環丙基-2-乙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例586之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-2-乙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(58.3 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(86.3 mg)、4-二甲胺基吡啶(18.3 mg)及嗎啉(0.0281 mL)，室溫下攪拌40小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化後，以乙醇再結晶，得到白色固體之標題化合物(50.0 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例587~607的化合物。

合成例587 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(2-(二甲胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量91.25 mg，棕色固體

合成例588 (E)-3-(3-(2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 收量38.29 mg，白色固體

合成例589 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量99.9 mg，白色固體

合成例590 N-環丙基-3-((E)-3-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量18.85 mg，白色固體

合成例591 N-環丙基-3-((E)-3-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量44.26 mg，白色固體

合成例592 N-環丙基-3-((E)-3-(cis-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量42.69 mg，白色非晶質

合成例593 (E)-N-環丙基-3-(3-(2-環丙基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 收量79.27 mg，白色非晶質

合成例594 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量36.28 mg，白色固體

合成例595 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 收量115.7 mg，白色固體

合成例596 (E)-N-環丙基-3-(3-(3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 收量53.2 mg，白色固體

合成例597 N-環丙基-3-((E)-3-(cis-2,6-二甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量24.61 mg，白色非晶質

合成例598 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量35.77 mg，白色固體

合成例599 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(2-異丙基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量95.56 mg，白色固體

合成例600 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(2-異丙基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量105.32 mg，白色固體

合成例601 (R,E)-N-環丙基-3-(3-(2-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量63.64 mg，白色固體

合成例602 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(3-苯基嗎啉基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量39.92 mg，白色固體

合成例603 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量63.72 mg，白色固體

合成例604 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(甲基((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量86.65 mg，白色固體

合成例605 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(2-乙基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量62.04 mg，白色固體

合成例606 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(3-苯基嗎啉基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量77.8 mg，白色固體

合成例607 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(2-苯基吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量83.91 mg，白色固體

合成例608 (E)-N-環丙基-3-(3-(6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(52.4 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(43.6 mg)、4-二甲胺基吡啶(8.6 mg)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(80.1 mg)及三乙胺(58.5 µL)於室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取，將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=1/1→30/70→0/100(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(51.02 mg)。

合成例609 (E)-3-(3-(2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(52.4 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(33.5 mg)、4-二甲胺基吡啶(8.6 mg)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(80.1 mg)及三乙胺(58.5 µL)於室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取，將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=1/1→30/70→0/100(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(17.79 mg)。

合成例610 (R,E)-N-環丙基-3-(3-(2-乙基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)中，加入二氯甲烷(1 mL)、(R)-2-乙基吡咯啶(29.8 mg)、三乙胺(0.0836 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(85.8 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)，以二氯甲烷(5.0 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→50/1(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(16.7 mg)。

合成例611 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)中，加入二氯甲烷(1 mL)、(R)-2-(吡咯啶-2-基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(37.3 mg)、三乙胺(0.125 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(85.8 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)，以二氯甲烷(5.0 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→50/1(v/v))進行純化，得到淡黃色固體之標題化合物(19.2 mg)。

合成例612 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(86.3 mg)、4-二甲胺基吡啶(18.3 mg)及(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(34.6 mg)，室溫下攪拌40小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(64.5 mg)。

合成例613 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)=中，0℃下加入二氯甲烷(1.2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(86.3 mg)、4-二甲胺基吡啶(18.3 mg)及(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(34.6 mg)，室溫下攪拌40小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(52.9 mg)。

合成例614 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(74.9 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.5 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(115.0 mg)、三乙胺(0.0836 mL)、4-二甲胺基吡啶(18.3 mg)及3-(三氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽(70.2 mg)，室溫下攪拌60小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(87.9 mg)。

合成例615 (E)-N-環丙基-3-(3-(4-(3,3-二氟環丁基)哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(86.3 mg)、4-二甲胺基吡啶(18.3 mg)及1-(3,3-二氟環丁基)哌

(52.9 mg)，室溫下攪拌40小時。於反應混合物中加入水(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1→97/3(v/v))進行純化。於殘渣中加入乙醇，濾出固體後，減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(41.3 mg)。

合成例616 N-環丙基-3-((E)-3-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(63.6 mg)中，加入二氯甲烷(1 mL)、(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶鹽酸鹽(34.6 mg)、三乙胺(0.142 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(97.3 mg)，室溫下攪拌20小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)，以二氯甲烷(5.0 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→50/1(v/v))進行純化，得到黃色非晶質之標題化合物(42.0 mg)。

合成例617 N-環丙基-3-((E)-3-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(63.6 mg)中，加入二氯甲烷(1.5 mL)、(2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶鹽酸鹽(34.6 mg)、三乙胺(0.142 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(97.3 mg)，室溫下攪拌20小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)，以二氯甲烷(5.0 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→50/1(v/v))進行純化，得到黃色非晶質之標題化合物(37.9 mg)。

合成例618 N-環丙基-3-((E)-3-(cis-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(63.6 mg)中，加入二氯甲烷(1.5 mL)、cis-2,5-二甲基吡咯啶鹽酸鹽(34.6 mg)、三乙胺(0.142 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(97.3 mg)，室溫下攪拌20小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)，以二氯甲烷(5.0 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→50/1(v/v))進行純化，得到淡黃色非晶質之標題化合物(31.7 mg)。

合成例619 (E)-N-環丙基-3-(3-(2-環丙基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(89.9 mg)中，加入二氯甲烷(2.0 mL)、2-環丙基吡咯啶鹽酸鹽(53.2 mg)、三乙胺(0.201 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(114 mg)，室溫下攪拌20小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)，以二氯甲烷(6.0 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→50/1(v/v))進行純化，得到黃色固體之標題化合物(72.3 mg)。

合成例620 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(86.3 mg)、4-二甲胺基吡啶(18.3 mg)及(S)-3-(甲氧基甲基)吡咯啶(34.5 mg)，室溫下攪拌60小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(62.8 mg)。

合成例621 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(86.3 mg)、4-二甲胺基吡啶(18.3 mg)及(R)-3-(甲氧基甲基)吡咯啶(34.5 mg)，室溫下攪拌60小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(48.2 mg)。

合成例622 (E)-N-環丙基-3-(3-(3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(77.7 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.5 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(115.0 mg)、三乙胺(0.0836 mL)、4-二甲胺基吡啶(24.4 mg)及3-(二氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽(63.0 mg)，室溫下攪拌60小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，藉由以乙醇再結晶，得到淺棕色固體之標題化合物(84.4 mg)。

合成例623 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(52.4 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、(S)-2-(吡咯啶-3-基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(46.4mg)、4-二甲胺基吡啶(8.6 mg)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(80.1 mg)及三乙胺(58.5 µL)於室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取，將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=1/1→30/70→0/100→氯仿/甲醇=100/0→98/2)(v/v))進行純化。於殘渣中加入乙酸乙酯(3 mL)，濾出經析出之固體，藉由減壓下乾燥，得到淺棕色固體之標題化合物(38.98 mg)。

合成例624 N-環丙基-3-((E)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例582之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(58.3 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(85.8 mg)、4-二甲胺基吡啶(18.3 mg)、三乙胺(0.0627 mL)及(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽(45.5 mg)，室溫下攪拌40小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化後，以乙醇(2 mL)再結晶，得到白色固體之標題化合物(21.3 mg)。

合成例625 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-2-甲基-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例582之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(58.3 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(85.8 mg)、4-二甲胺基吡啶(18.3 mg)及(S)-3-甲基嗎啉(30.3 mg)，室溫下攪拌60小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(57.8 mg)。

合成例626 N-環丙基-3-((E)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-乙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例586之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-2-乙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(58.3 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(85.8 mg)、4-二甲胺基吡啶(18.3 mg)、三乙胺(0.0627 mL)及(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽(45.5 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化後，以二異丙基醚再結晶，得到淺棕色固體之標題化合物(51.8 mg)。

合成例627 (E)-N-環丙基-3-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例582之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(58.3 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(85.8 mg)、4-二甲胺基吡啶(18.3 mg)、三乙胺(0.0627 mL)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(43.1 mg)，室溫下攪拌40小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(56.8 mg)。

合成例628 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-((E)-3-側氧基-3-((3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1.2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(86.3 mg)、三乙胺(0.0627 mL)、4-二甲胺基吡啶(18.3 mg)及(3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯鹽酸鹽(44.9 mg)，室溫下攪拌40小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1→97/3→90/10(v/v))進行純化，藉由以二異丙基醚(2 mL)再結晶，得到淺棕色固體之標題化合物(48.1 mg)。

合成例629 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(2-異丙基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(50.0 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(50.9 mg)、三乙胺(0.056 mL)、4-二甲胺基吡啶(16.3 mg)及(R)-2-異丙基吡咯啶鹽酸鹽(40.0 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)、水，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化，得到淡黃色非晶質之標題化合物(45.6 mg)。

合成例630 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(2-異丙基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(S)-2-異丙基吡咯啶鹽酸鹽代替(R)-2-異丙基吡咯啶鹽酸鹽，實施與合成例629實質上相同的反應，得到白色非晶質之標題化合物(53.0 mg)。

合成例631 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(50.0 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(50.9 mg)、4-二甲胺基吡啶(16.3 mg)及8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷(37.7 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)、水，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(64.3 mg)。

合成例632 (R,E)-N-環丙基-3-(3-(2-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)中，加入二氯甲烷(1.5 mL)、(R)-2-(二氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽(42.5 mg)、三乙胺(0.125 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(85.8 mg)，室溫下攪拌20小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→50/1(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(43.8 mg)。

合成例633 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)中，加入二氯甲烷(1.5 mL)、(S)-3-(吡咯啶-2-基)吡啶(44.1 mg)、三乙胺(0.125 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(143 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→97/3(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(45.5 mg)。

合成例634 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(2-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(S)-2-(二氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽代替(R)-2-(二氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽，實施與合成例632實質上相同的反應，得到淺棕色固體之標題化合物(44.9 mg)。

合成例635 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(2-(吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(R)-2-(吡咯啶-2-基)吡啶代替(S)-3-(吡咯啶-2-基)吡啶，實施與合成例633實質上相同的反應，得到淺棕色固體之標題化合物(23.4 mg)。

合成例636 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(甲基(吡

-2-基甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用N-甲基-1-(吡

-2-基)甲烷胺代替(R)-2-(二氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽，實施與合成例632實質上相同的反應，得到淺棕色固體之標題化合物(57.2 mg)。

合成例637 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲烷胺代替(R)-2-(二氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽，實施與合成例632實質上相同的反應，得到淡黃色固體之標題化合物(33.3 mg)。

合成例638 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲烷胺代替(R)-2-(二氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽，實施與合成例632實質上相同的反應，得到綠色固體之標題化合物(35.2 mg)。

合成例639 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(甲基((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用N-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲烷胺代替(R)-2-(二氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽，實施與合成例632實質上相同的反應，得到淺棕色固體之標題化合物(60.6 mg)。

合成例640 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(2-乙基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(S)-2-乙基吡咯啶鹽酸鹽代替(R)-2-(二氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽，實施與合成例632實質上相同的反應，得到淡黃色固體之標題化合物(24.3 mg)。

合成例641 N-環丙基-3-((E)-3-(cis-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(74.9 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、cis-3,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽(60.7 mg)、三乙胺(0.0558 mL)、4-二甲胺基吡啶(24.4 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(114.4 mg)於室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(0.5 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。藉由將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=50/1)進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(18.0 mg)。

合成例642 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(3-苯基嗎啉基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(37.4 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(38.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(12.2 mg)及(R)-3-苯基嗎啉(32.6 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)、水，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(41.4 mg)。

合成例643 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(3-苯基嗎啉基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(S)-3-苯基嗎啉代替(R)-3-苯基嗎啉，實施與合成例642實質上相同的反應，得到白色非晶質之標題化合物(58.2 mg)。

合成例644 N-環丙基-3-((E)-3-((2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(52.4 mg)中，加入二氯甲烷(1 mL)、(2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽(42.5 mg)、4-二甲胺基吡啶(8.6 mg)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(80.1 mg)及三乙胺(58.5 μL)於室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=50/50→30/70→0/100(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(33.78 mg)。

合成例645 N-環丙基-3-((E)-3-((2S,5S)-2,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(2S,5S)-2,5-二甲基嗎啉代替(2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽，實施與合成例644實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(30.95 mg)。

合成例646 N-環丙基-3-((E)-3-((2S,5R)-2,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(2S,5R)-2,5-二甲基嗎啉代替(2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽，實施與合成例644實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(36.88 mg)。

合成例647 N-環丙基-3-((E)-3-((2R,5S)-2,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(2R,5S)-2,5-二甲基嗎啉代替(2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽，實施與合成例644實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(30.79 mg)。

合成例648 N-環丙基-3-((E)-3-(cis-3,4-二氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用cis-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽代替(2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽，實施與合成例644實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(30.82 mg)。

合成例649 N-環丙基-3-((E)-3-(trans-3,4-二氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 使用trans-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽代替(2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽，實施與合成例644實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(18.95 mg)。

合成例650 (E)-N-環丙基-3-(3-(3,3-二氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用3,3-二氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽代替(2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽，實施與合成例644實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(14.81 mg)。

合成例651 (E)-N-環丙基-3-(3-(8,8-二氟-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用8,8-二氟-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽代替(2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽，實施與合成例644實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(35.16 mg)。

合成例652 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用4-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽代替(2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽，實施與合成例644實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(27.24 mg)。

合成例653 (S,E)-N-環丙基-2-乙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例586之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-2-乙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(29.1 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)及(S)-3-甲基嗎啉(15.2 mg)，室溫下攪拌60小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化後，以二異丙基醚再結晶，得到白色固體之標題化合物(18.9 mg)。

合成例654 (R,E)-N-環丙基-2-乙基-7-羥基-3-(3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例586之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-2-乙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(29.1 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)、三乙胺(0.0312 mL)及(R)-2-(吡咯啶-2-基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(24.8 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(27.6 mg)。

合成例655 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例582之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(29.1 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(42.9 mg)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)、三乙胺(0.0314 mL)及(R)-2-(吡咯啶-2-基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(24.8 mg)，室溫下攪拌40小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化後，以二異丙基醚再結晶，得到白色固體之標題化合物(20.2 mg)。

合成例656 (E)-N-環丙基-3-(3-(3,3-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(74.9 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、3,3-二甲基嗎啉(46.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(24.4 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(114.4 mg)於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(0.5 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(乙酸乙酯)進行純化，得到白色固體之標題化合物(71.0 mg)。

合成例657 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,2-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(74.9 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、2,2-二甲基嗎啉(46.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(24.4 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(114.4 mg)於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(0.5 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(乙酸乙酯)進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(74.8 mg)。

合成例658 (E)-3-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(74.9 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(45.3 mg)、4-二甲胺基吡啶(24.4 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(114.4 mg)於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(0.5 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=50/1(v/v))進行純化。於殘渣中加入加入乙醇(1 mL)，濾出經析出之固體，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(70.0 mg)。

合成例659 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(3-乙基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(37.4 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(1 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(57.5 mg)、4-二甲胺基吡啶(12.2 mg)及(S)-3-乙基嗎啉(23.0 mg)，室溫下攪拌40小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(36.9 mg)。

合成例660 (E)-1-(3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯醯基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羧酸 tert-丁酯(外消旋體) 於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(74.9 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(76.3 mg)、4-二甲胺基吡啶(24.4 mg)及1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羧酸 tert-丁酯(96.1 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)、水，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化，得到黃色固體之標題化合物(95.6 mg)。

合成例661 (E)-1-(3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯醯基)-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸 tert-丁酯於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(299.5 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(6 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(305.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(97.7 mg)及1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸 tert-丁酯(230.7 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(6 mL)、水，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化，得到淡黃色固體之標題化合物(494.4 mg)。

合成例662 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 於合成例660所得之(E)-1-(3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯醯基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羧酸 tert-丁酯(95.6 mg)中，加入4M氯化氫1,4-二

烷溶液(2 mL)，室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，得到淡黃色非晶質之(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(83.1 mg)。於所得之(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(26.7 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入37%甲醛水溶液(20 μL)，以0℃攪拌10分鐘。於反應混合物中，0℃下加入三乙醯氧基氫化硼鈉(31.8 mg)，室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化鈉水溶液(2 mL)，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5→90/10(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(8.25 mg)。

合成例663 (E)-3-(3-(7-乙醯基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 於合成例662所得之(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(26.7 mg)之二氯甲烷(1 mL)溶液中，加入氯化乙醯(5.9 mg)及三乙胺(0.0209 mL)，室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2 mL)，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化，得到白色非晶質之標題化合物(15.0 mg)。

合成例664 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(8-甲基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例661所得之(E)-1-(3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯醯基)-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸 tert-丁酯(494.4 mg)中，加入4M氯化氫1,4-二

烷溶液(8 mL)，室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，得到白色固體之(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(288.3 mg)。於所得之(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(26.7 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入37%甲醛水溶液(20 μL)，以0℃攪拌10分鐘。於反應混合物中，0℃下加入三乙醯氧基氫化硼鈉(31.8 mg)，室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化鈉水溶液(2 mL)，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→80/20(v/v))進行純化。於殘渣中加入二異丙基醚，濾出經析出之固體，得到白色固體之標題化合物(15.74 mg)。

合成例665 (E)-3-(3-(8-乙醯基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例664所得之(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(26.7 mg)之二氯甲烷(1 mL)溶液中，加入氯化乙醯(5.9 mg)及三乙胺(0.0209 mL)，室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2 mL)，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5→90/10(v/v))進行純化，於殘渣中加入二異丙基醚，濾出經析出之固體，得到白色固體之標題化合物(21.72 mg)。

合成例666 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(8-(2,2,2-三氟乙基)-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例664所得之(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(26.7 mg)之乙腈(1 mL)溶液中，加入三氟甲磺酸　2,2,2-三氟乙酯(34.8 mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.0262 mL)，以50℃攪拌24小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2 mL)，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5→80/20(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(10.46 mg)。

合成例667 (E)-N-環丙基-3-(3-(8-乙基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例664所得之(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(26.7 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入乙醛(約2重量%N,N-二甲基甲醯胺溶液，385.4 mg)，以0℃攪拌10分鐘。於反應混合物中，0℃下加入三乙醯氧基氫化硼鈉(31.8 mg)，室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化鈉水溶液(2 mL)，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5→80/20(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(20.9 mg)。

合成例668 (E)-N-環丙基-3-(3-(5-氟吲哚啉-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(50.0 mg)中，0℃下加入二氯甲烷(2 mL)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(50.9 mg)、4-二甲胺基吡啶(16.3 mg)及5-氟吲哚啉(36.6 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)、水，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(52.04 mg)。

合成例669 (E)-3-(3-(5-氰基吲哚啉-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用吲哚啉-5-甲腈代替5-氟吲哚啉，實施與合成例668實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(45.68 mg)。

合成例670 (E)-3-(3-(5-溴吲哚啉-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用5-溴吲哚啉代替5-氟吲哚啉，實施與合成例668實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(40.6 mg)。

合成例671 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A) (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(119.8 mg)中，加入二氯甲烷(2 mL)、(S)-3-甲基哌

-1-羧酸 tert-丁酯(128.2 mg)、4-二甲胺基吡啶(19.5 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(183.1 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)，以氯仿/甲醇(10 mL/0.5 mL)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=50/50→30/70→15/85(v/v))進行純化，得到淡黃色固體之(S,E)-4-(3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯醯基)-3-甲基哌

-1-羧酸 tert-丁酯(121.5 mg)。於所得之(S,E)-4-(3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯醯基)-3-甲基哌

-1-羧酸 tert-丁酯(116.9 mg)中，加入4M氯化氫1,4-二

烷溶液(2 mL)，室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓下進行濃縮。於殘渣中加入乙酸乙酯(5 mL)使其懸濁，濾出固體，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(74.99 mg)。 LC/MS：條件7，滯留時間=1.66分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 457.2 [M+H]⁺ (步驟B) (S,E)-N-環丙基-3-(3-(4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例671之步驟A所得之(S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(34.5 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入3,3-二氟環丁烷-1-酮(26.0 mg)，室溫下攪拌5分鐘。於反應混合物中，0℃下加入三乙醯氧基氫化硼鈉(44.5 mg)，以0℃攪拌30分鐘。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2 mL)，以氯仿(10 mL)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→97/3→95/5(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(17.4 mg)。

合成例672 (E)-N-環丙基-3-(3-(4,4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(52.4 mg)中，加入二氯甲烷(1 mL)、4,4-二氟-2-甲基哌啶鹽酸鹽(48.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(8.6 mg)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(80.1 mg)及三乙胺(58.5 μL)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=50/50→30/70→0/100(v/v))進行純化，得到淡黃色固體之標題化合物(27.0 mg)。

合成例673 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(2-苯基吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(R)-2-苯基吡咯啶代替(S)-3-(吡咯啶-2-基)吡啶，實施與合成例633實質上相同的反應，得到淡褐色固體之標題化合物(39.2 mg)。

合成例674 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(2-苯基吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(S)-2-苯基吡咯啶代替(S)-3-(吡咯啶-2-基)吡啶，實施與合成例633實質上相同的反應，得到淡褐色固體之標題化合物(42.9 mg)。

合成例675 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)溶液中，加入2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]

(40.8 mg)、N,N-二異丙基乙胺(0.107 mL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(114 mg)，室溫下攪拌1小時。將反應混合物以60℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)，以氯仿(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5(v/v))進行純化，得到黃色固體之標題化合物(57.8 mg)。

合成例676 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

代替2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]

，實施與合成例675實質上相同的反應，得到淡褐色固體之標題化合物(16.6 mg)。

合成例677 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(63.6 mg)中，加入二氯甲烷(1.5 mL)、(S)-2-(吡咯啶-2-基)丙烷-2-醇(39.5 mg)、三乙胺(0.142 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(97.3 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→50/1(v/v))進行純化，得到淡黃色固體之標題化合物(36.1 mg)。

合成例678 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(8-異丙基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例664所得之(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(26.7 mg)及丙酮(1 mL)之混合物中，0℃下加入三乙胺(0.0208 mL)，以0℃攪拌10分鐘。於反應混合物中0℃下加入三乙醯氧基氫化硼鈉(31.8 mg)，室溫下攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和氯化鈉水溶液(2 mL)，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→80/20(v/v))進行純化。於殘渣中加入加入飽和氯化鈉水溶液(2 mL)，以氯仿進行萃取，藉由減壓下濃縮，得到白色固體之標題化合物(9.87 mg)。

合成例679 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(2-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(26.2 mg)中加入二氯甲烷(0.5 mL)、(R)-2-甲基嗎啉(14.2 mg)、4-二甲胺基吡啶(8.6 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(40.0 mg)於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(0.5 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=50/1(v/v))進行純化，得到淺棕色非晶質之標題化合物(25.6 mg)。

合成例680 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(2-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(26.2 mg)中加入二氯甲烷(0.5 mL)、(S)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽(19.3 mg)、4-二甲胺基吡啶(8.6 mg)、三乙胺(0.0195 mL)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(40.0 mg)於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(0.5 mL)，以二氯甲烷(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=50/1(v/v))進行純化，得到淺棕色非晶質之標題化合物(26.9 mg)。

合成例681 (E)-3-(3-((氰基甲基)(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(28.1 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)及2-(甲胺基)乙腈(10.5 mg)，室溫下攪拌60小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化。於殘渣中加入二異丙基醚使其懸濁，濾出固體後，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(14.2 mg)。

合成例682 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(28.1 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、三乙胺(0.0314 mL)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)及(R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉鹽酸鹽(25.1 mg)，室溫下攪拌60小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到淺棕色非晶質之標題化合物(16.6 mg)。

合成例683 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(28.1 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、三乙胺(0.0314 mL)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)及(S)-3-(甲氧基甲基)嗎啉鹽酸鹽(25.1 mg)，室溫下攪拌60小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到淺棕色非晶質之標題化合物(23.2 mg)。

合成例684 (E)-3-(3-(4-氰基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(28.1 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)及哌啶-4-甲腈(0.0167 mL)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化。於殘渣中加入二異丙基醚使其懸濁，濾出固體後，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(22.3 mg)。

合成例685 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌

-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(28.1 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)及1-(2,2,2-三氟乙基)哌

(25.2 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1v/v))進行純化。於殘渣中加入二異丙基醚使其懸濁，濾出固體後，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(26.9 mg)。

合成例686 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(28.1 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)及2-甲基-1-(甲胺基)丙烷-2-醇(15.5 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到淺棕色非晶質之標題化合物(25.5 mg)。

合成例687 (E)-3-(3-((2-氰基乙基)(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(28.1 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)及3-(甲胺基)丙烷腈(0.0139 mL)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化後，以乙醇再結晶，得到白色固體之標題化合物(13.8 mg)。

合成例688 (S,E)-3-(3-(3-氰基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(28.1 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)、三乙胺(0.0314 mL)及(S)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽(19.9 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到淺棕色非晶質之標題化合物(24.5 mg)。

合成例689 (R,E)-3-(3-(3-氰基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(28.1 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)、三乙胺(0.0314 mL)及(R)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽(19.9 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到淺棕色非晶質之標題化合物(23.0 mg)。

合成例690 (E)-3-(3-((氰基甲基)(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例582之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(29.1 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)及2-(甲胺基)乙腈(10.5 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化。於殘渣中加入二異丙基醚使其懸濁，濾出固體後，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(21.6 mg)。

合成例691 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(3-乙基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(S)-3-乙基嗎啉代替2-(甲胺基)乙腈，實施與合成例690實質上相同的反應，得到淺棕色非晶質之標題化合物(31.2 mg)。

合成例692 (E)-N-環丙基-3-(3-(4-(3,3-二氟環丁基)哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例582之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(29.1 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)、三乙胺(0.0314 mL)及1-(3,3-二氟環丁基)哌

二鹽酸鹽(31.9 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1→97/3(v/v))進行純化。於殘渣中加入二異丙基醚使其懸濁，濾出固體後，藉由減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(18.1 mg)。

合成例693 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉鹽酸鹽代替1-(3,3-二氟環丁基)哌

二鹽酸鹽，實施與合成例692實質上相同的反應，得到淺棕色非晶質之標題化合物(31.2 mg)。

合成例694 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(S)-3-(甲氧基甲基)嗎啉鹽酸鹽代替1-(3,3-二氟環丁基)哌

二鹽酸鹽，實施與合成例692實質上相同的反應，得到淺棕色非晶質之標題化合物(25.9 mg)。

合成例695 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(56.2 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)溶液中，加入3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]

(40.8 mg)、N,N-二異丙基乙胺(0.107 mL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(114 mg)，室溫下攪拌1小時。於反應混合物中，加入飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)，以氯仿(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以逆相二氧化矽凝膠管柱色層分析(0.1%三氟乙酸-乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液=70/30→100/0(v/v))進行純化，得到淺棕色固體之標題化合物(6.94 mg)。

合成例696 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]

-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(50.2 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)溶液中，加入3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]

(36.2 mg)、N,N-二異丙基乙胺(0.107 mL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(102 mg)，室溫下攪拌1小時。將反應混合物以60℃攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(2.0 mL)，以氯仿(5 mL)進行萃取。將有機層以矽藻土過濾，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→98/2(v/v))進行純化。於殘渣中加入己烷(3.0 mL)，濾出經析出之固體，藉由減壓下乾燥，得到淡褐色固體之標題化合物(31.9 mg)。

合成例697 (R,E)-N-環丙基-3-(3-(4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺 (步驟A) (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽使用(R)-3-甲基哌

-1-羧酸 tert-丁酯代替(S)-3-甲基哌

-1-羧酸 tert-丁酯，實施與合成例671之步驟A實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(76.1mg)。 LC/MS：條件2，滯留時間=1.77分鐘 LC/MS(ESI+) m/z; 457.5 [M+H]⁺ (步驟B) (R,E)-N-環丙基-3-(3-(4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用合成例697之步驟A所得之(R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽代替(S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽，實施與合成例671之步驟B實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(12.91 mg)。

合成例698 (E)-N-環丙基-3-(3-(4-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於哌

-1-羧酸 tert-丁酯(93.1 mg)中加入乙腈(1 mL)、N,N-二異丙基乙胺(218 μL)及3-(溴甲基)-1,1-二氟環丁烷(70.7 μL)，室溫下攪拌1小時後，以65℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下進行濃縮。於殘渣中加入4M氯化氫二

烷溶液(2 mL)，室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓下進行濃縮，加入乙酸乙酯(3 mL)使其懸濁，濾出固體，藉由減壓下乾燥得到淡黃色固體之1-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌

鹽酸鹽(102.51mg)。於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(30.0 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、上述所得之1-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌

鹽酸鹽(27.2 mg)、4-二甲胺基吡啶(4.9 mg)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(45.8 mg)及三乙胺(33.5 μL)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入水(1 mL)，以氯仿/甲醇(6 mL/0.5 mL)進行萃取，將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→98/2→95/5(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(10.24 mg)。

合成例699 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶代替1-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌

鹽酸鹽，實施與合成例698實質上相同的反應，得到淺棕色固體之標題化合物(17.98 mg)。

合成例700 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(36.0 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、(R)-2-(吡咯啶-3-基)丙烷-2-醇(25.8 mg)、4-二甲胺基吡啶(6.1 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(57.2 mg)於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)，以氯仿(20 mL)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→98/2→95/5(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(28.61 mg)。

合成例701 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(2,4-二甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(34.5 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，加入37%甲醛水溶液(12.9 μL)，室溫下攪拌5分鐘。於反應混合物中，加入三乙醯氧基氫化硼鈉(31.8 mg)，室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2 mL)，以氯仿(10mL)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5→90/10(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(6.38 mg)。

合成例702 (R,E)-N-環丙基-3-(3-(2,4-二甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽，實施與合成例701實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(8.07 mg)。

合成例703 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(S)-2-甲基哌

-1-羧酸 tert-丁酯代替哌

-1-羧酸 tert-丁酯，實施與合成例698實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(16.06 mg)。

合成例704 (R,E)-N-環丙基-3-(3-(4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(R)-2-甲基哌

-1-羧酸 tert-丁酯代替哌

-1-羧酸 tert-丁酯，實施與合成例698實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(31.44 mg)。

合成例705 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽代替1-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌

鹽酸鹽，實施與合成例698實質上相同的反應，得到黃色固體之標題化合物(19.01 mg)。

合成例706 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(37.4 mg)中加入二氯甲烷(1 mL)、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(29.9 mg)、4-二甲胺基吡啶(6.1 mg)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(57.2 mg)及三乙胺(41.8 μL)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(1 mL)，以氯仿(5 mL)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=50/50→30/70→20/80→0/100(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(2.7 mg)。

合成例707 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(4-乙基-2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽(19.7 mg)及二氯甲烷(0.8 mL)之混合物中，加入乙醛(約2重量%N,N-二甲基甲醯胺溶液，308.4 mg)，室溫下攪拌5分鐘。於反應混合物中，加入三乙醯氧基氫化硼鈉(25.4 mg)，室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2 mL)，以氯仿(10mL)進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓下進行濃縮。二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100/0→95/5→90/10(v/v))進行純化，得到白色固體之標題化合物(8.46 mg)。

依循上述之合成例所示的方法或以該等為準的方法，製造合成例708~748的化合物。

合成例708 N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-((E)-3-側氧基-3-((3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量47.6 mg，白色固體

合成例709 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(甲基(吡

-2-基甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量70.1 mg，白色固體

合成例710 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量68.2 mg，淺藍色固體

合成例711 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(甲基(嘧啶-2-基甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量33.9 mg，白色固體

合成例712 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量47.6 mg，白色固體

合成例713 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(2,4-二甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量18.0 mg，白色固體

合成例714 (E)-N-環丙基-3-(3-(4-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量19.5 mg，白色固體

合成例715 (R,E)-N-環丙基-3-(3-(4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量15.8 mg，白色固體

合成例716 N-環丙基-3-((E)-3-((2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量23.8 mg，白色固體

合成例717 N-環丙基-3-((E)-3-((2S,5S)-2,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量26.6 mg，白色固體

合成例718 N-環丙基-3-((E)-3-((2S,5R)-2,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量27.3 mg，白色固體

合成例719 (E)-N-環丙基-3-(3-(3,3-二氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量26.4 mg，白色固體

合成例720 (E)-N-環丙基-3-(3-(8,8-二氟-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量26.6 mg，白色固體

合成例721 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量22.9 mg，白色固體

合成例722 N-環丙基-3-((E)-3-(cis-3,4-二氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量29.3 mg，白色固體

合成例723 N-環丙基-3-((E)-3-(trans-3,4-二氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體) 收量21.7 mg，白色固體

合成例724 (E)-N-環丙基-3-(3-(5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量15.8 mg，黃色固體

合成例725 (E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(吲哚啉-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量62.8 mg，白色固體

合成例726 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量16.8 mg，白色固體

合成例727 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(2-苯基吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量44.9 mg，白色固體

合成例728 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量34.4 mg，淡黃色固體

合成例729 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量6.1 mg，淺棕色固體

合成例730 (S,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量16.6 mg，白色固體

合成例731 (E)-N-環丙基-3-(3-(5-氟吲哚啉-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量37.2 mg，白色固體

合成例732 (E)-3-(3-(5-氰基吲哚啉-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量30.7 mg，淡黃色固體

合成例733 (E)-1-(3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯醯基)-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸 tert-丁酯收量119.3 mg，白色固體

合成例734 (E)-3-(3-(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量106.5 mg，白色固體

合成例735 (E)-3-(3-(5-溴吲哚啉-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量52.1 mg，白色固體

合成例736 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(8-甲基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量9.3 mg，白色固體

合成例737 (E)-3-(3-(8-乙醯基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量27.7 mg，白色固體

合成例738 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]

-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.3 mg，淺棕色固體

合成例739 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]

-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量66.2 mg，淺棕色固體

合成例740 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量14.2 mg，黃色固體

合成例741 N-環丙基-3-((E)-3-((2R,5S)-2,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量13.1 mg，白色固體

合成例742 (E)-N-環丙基-3-(3-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量38.2 mg，白色固體

合成例743 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-3-(3-(3-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量36.1 mg，白色固體

合成例744 (S,E)-N-環丙基-3-(3-(4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量22.6 mg，白色固體

合成例745 (R,E)-N-環丙基-3-(3-(4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量31.4 mg，白色固體

合成例746 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-(8-異丙基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量4.2 mg，白色固體

合成例747 (E)-N-環丙基-4-(2-氟-2-甲基丙基)-7-羥基-2-甲基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量64.8 mg，白色固體

合成例748 (R,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-3-(3-側氧基-3-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺收量8.4 mg，淺棕色固體

合成例749 (R,E)-3-(3-(2-氰基吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(28.1 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(43.1 mg)、4-二甲胺基吡啶(9.2 mg)、三乙胺(0.0314 mL)及(R)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(19.9 mg)，室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠逆相管柱色層分析(0.1%三氟乙酸-乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液=40/60→50/50(v/v))進行純化，得到淺棕色非晶質之標題化合物(20.1 mg)。

合成例750 (E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺於合成例563之步驟D所得之(E)-3-(6-(環丙胺甲醯基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酸(37.4 mg)及二氯甲烷(1 mL)之混合物中，0℃下加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(57.5 mg)、4-二甲胺基吡啶(12.2 mg)及2-甲氧基-N-甲基乙烷-1-胺(17.8 mg)，室溫下攪拌60小時。於反應混合物中加入1M鹽酸(2 mL)及氯仿(20 mL)，矽藻土過濾後，減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=99/1(v/v))進行純化，得到棕色固體之標題化合物(26.8 mg)。

合成例751 (R,E)-N-環丙基-3-(3-(4-乙基-2-甲基哌

-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽，實施與合成例707實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(9.59 mg)。

合成例752 (E)-N-環丙基-3-(3-(5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶二鹽酸鹽代替7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽，實施與合成例706實質上相同的反應，得到白色固體之標題化合物(10.38 mg )。

合成例753 3-((E)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽代替(S)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽，實施與合成例680實質上相同的反應，得到淺棕色固體之標題化合物(17.5 mg)。

合成例754 3-((E)-3-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺使用(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽代替(S)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽，實施與合成例680實質上相同的反應，得到淺棕色固體之標題化合物(21.7 mg)。

合成例755 N-環丙基-3-((E)-3-(trans-3,4-二氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(Isomer A)

合成例756 N-環丙基-3-((E)-3-(trans-3,4-二氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(Isomer B) 將合成例649所得之N-環丙基-3-((E)-3-(trans-3,4-二氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(外消旋體)以SFC(裝置：Waters Prep15 SFC ，管柱：DAICEL CHIRALPAK IG(20mmφ×250mm，5μm)，管柱溫度：40℃，移動相：二氧化碳/甲醇 = 60/40, 流速：15 mL/min)進行光學分割。將滯留時間31.90分鐘的分液(Isomer A)與滯留時間38.73分鐘的分液(Isomer B)減壓下進行濃縮，得到淺棕色固體之標題化合物(Isomer A，10.8 mg)，分別得到淺棕色固體之標題化合物(Isomer B，11.7 mg)。

以下顯示各合成例所合成之化合物的化學結構式。

將上述合成例所得之化合物之NMR譜數據顯示於表1至表15。

將上述合成例所得之化合物的LC/MS譜數據顯示於表16至表35。此外，表中之ESI+的數據，無特別記載時為[M+H]⁺ ，ESI-的數據為[M-H]^- 。

藥理學的解析以下，記載關於本發明化合物之評估例。評估例中，「cDNA」係指互補去氧核糖核酸，「UniprotKB」係指通用蛋白質資源知識庫(The Universal Protein Resource Knowledgebase)，「PCR」係指聚合酶連鎖反應，「IPTG」係指異丙基-β-硫半乳哌喃糖苷，「PBS」係指磷酸緩衝生理食鹽水，「MES」係指2-嗎啉基乙磺酸，「Tris-HCl」係指參羥基甲胺基甲烷鹽酸鹽，「DTT」係指二硫蘇糖醇，「NADPH」係指菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，「DMSO」係指二甲基亞碸。

人類SPR蛋白質之調製人類SPR係如下述般製作。全長人類SPR(1-261)cDNA係從Eurofins Genomics公司購入之人工合成質體，其包含轉錄、轉譯後表現蛋白質的序列與UniprotKB(P35270)記載之序列一致之最適化用於大腸菌表現系的DNA序列。使用設計用於人類SPR之cDNA的增幅之引子，與設計成包含pET28a(Novagen公司)之凝血酶識別序列及多組胺酸標籤之引子，分別調製藉由PCR線狀化之插入體與載體。使用In-Fusion(註冊商標) HD Cloning Kit(TaKaRa)進行選殖，構築人類SPR表現質體。將所得之人類SPR表現質體轉形至BL21(DE3)勝任細胞(INVITROGEN公司)。於含康黴素50mg/mL之LB培養基(1%胰蛋白腖、0.5%酵母萃取物、1%氯化鈉)植菌，於37℃預培養一晩。對含康黴素50mg/mL之TB培養基(1.2%胰蛋白腖、2.4%酵母萃取物、9.4%磷酸氫二鉀、2.2%磷酸二氫鉀、0.8%甘油)植菌預培養物，於37℃培養，使用0.5mM IPTG誘導SPR之表現4小時。誘導後，將菌體以6,000G、30分鐘之離心分離來回收，以PBS洗淨將洗淨液丟棄。使洗淨後之菌體懸濁於緩衝液A(20mM MES pH6.5、100mM 氯化鈉、1mM DTT、5mM imidazole)。接著對菌體懸濁液進行超音波處理使菌體破碎。菌體破碎液以30,000G、60分鐘之離心分離使其澄清化，以0.45μm過濾器過濾。使濾液通過HisTrapFF 5mL管柱(GE Healthcare公司)。將樹脂以緩衝液A洗淨後，以緩衝液B(20mM MES pH6.5、100mM 氯化鈉、1mM DTT、500mM imidazole)進行梯度溶出。於含有SPR蛋白質之分液中加入凝血酶，於緩衝液A中進行透析一晚切斷標籤。通過Benzamidine Sepharose 4 FF GE Healthcare公司)去除凝血酶後，再度通過HisTrapFF 5mL去除標籤，以Amicon Ultra 10,000NMWL(默克密理博公司)進行濃縮。藉由使用以緩衝液C(20mM MES pH6.5、100mM 氯化鈉、1mM DTT)平衡化之HiLoad 16/60 Superdex 75 pg(GE Healthcare)的凝膠過濾將濃縮物進行純化。將含有SPR蛋白質之分液濃縮，以-80℃冷凍保存。

評估例1 人類SPR阻礙活性之測定以含有100mM之Tris-HCl pH7.5(Thermo Fisher Scientific公司)，及0.01%牛血清白蛋白(Sigma公司)的緩衝液D使用384孔低吸附透明盤(Greiner公司)測定人類SPR阻礙活性。取1μL之於DMSO中調製成1mM濃度之化合物，稀釋至250μL之緩衝液D中，以20μL/孔分注至384孔盤。之後，將人類SPR以成為200ng/mL之方式稀釋至緩衝液D中，以20μL/孔分注至384孔盤。各孔中，添加含有120μM Sepiapterin(WuXi AppTec公司)與120μM NADPH (Nacalai公司)之超純水40μL，以漩渦混合器混合開始反應。將反應混合物於室溫放置240分鐘，藉由加入含有2%甲酸(Nacalai公司)之超純水10μL停止反應。為了定量反應停止後之Sepiapterin量，將384盤以EnSpire多功能微量盤檢測儀(Perkin Elmer公司)測定420nm之吸光值。藉由下述式算出試驗化合物之人類SPR阻礙率(%)。阻礙率(%)=(試驗化合物之吸光值-僅基質之吸光值)÷(對照組之吸光值-僅基質之吸光值)×100 未添加化合物而使其反應之溶液的吸光值作為「對照組」使用，未加入化合物及人類SPR之溶液的吸光值作為「僅基質」使用。抑制50%人類SPR的濃度(IC₅₀ )以下述方式求得，使用阻礙率(%)之值由包夾50%抑制之2點的濃度與當時的阻礙率，將其濃度設為x、當時的阻礙率設為Y，作成直線式Y=m×log(x)+b，算出Y=50時之x的值來求得。結果顯示於表36。此外，直線式中之m表示直線的斜率，b表示Y截距。

評估例2 人類SPR阻礙活性之測定以含有100mM之Tris-HCl pH7.5(Thermo Fisher Scientific公司)，及0.01%牛血清白蛋白(Sigma公司)的緩衝液D使用384孔低吸附透明盤(Greiner公司)測定人類SPR阻礙活性。化合物最終濃度作成0.14nM、0.41nM、1.23nM、3.7nM、11.1nM、33nM、100nM之7種濃度。取1.5μL之經調製至DMSO中的化合物溶液，稀釋至250μL之緩衝液D中，以20μL/孔分注至384孔盤。之後，將人類SPR以成為150ng/mL之方式稀釋至緩衝液D中，以20μL/孔分注至384孔盤。各孔中，添加含有120μM Sepiapterin(依循L-Sepiapterin, Heterocycles, 2008, 76, 1329-1335及國際公開第2013/168693號記載之方法製造)與160μM NADPH(Nacalai公司)之超純水40μL，開始反應。將反應混合物於室溫放置240分鐘後，為了定量Sepiapterin量，將384盤以EnSpire多功能微量盤檢測儀(Perkin Elmer公司)測定420nm之吸光值。藉由下述式算出試驗化合物之人類SPR阻礙率(%)。阻礙率(%)=(試驗化合物之吸光值-僅基質之吸光值)÷(對照組之吸光值-僅基質之吸光值)×100 未添加化合物而使其反應之溶液的吸光值作為「對照組」使用，未加入化合物及人類SPR之溶液的吸光值作為「僅基質」使用。抑制50%人類SPR的濃度(IC₅₀ )以下述方式求得，使用阻礙率(%)之值由包夾50%抑制之2點的濃度與當時的阻礙率，將其濃度設為x、當時的阻礙率設為Y，作成直線式Y=m×log(x)+b，算出Y=50時之x的值來求得。此外，直線式中之m表示直線的斜率，b表示Y截距。

將抑制50%人類SPR的濃度(IC₅₀ )的結果顯示於以下之表37至表41中。此外，表中之「Ex」係指合成例編號。

接著，顯示本發明之式(I)所示之縮合雜環化合物的製劑例。製劑例1 製造含有以下成分之顆粒劑。成分式(I)所示之化合物 10mg 乳糖 700mg 玉米澱粉 274mg HPC-L 16mg ------------------------------------------------- 計 1000mg 將式(I)所示之化合物與乳糖通過60網目之篩。將玉米澱粉通過120網目之篩。將此等以V型混合機混合。於混合粉末中添加低黏度羥基丙基纖維素(HPC-L)水溶液，混練、造粒(擠壓造粒孔徑0.5~1mm)後，進行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩(12/60網目)過篩得到顆粒劑。

製劑例2 製造含有以下成分之膠囊填充用散劑。成分式(I)所示之化合物 10mg 乳糖 79mg 玉米澱粉 10mg 硬脂酸鎂 1mg ----------------------------------------------------- 計 100mg 將式(I)所示之化合物與乳糖通過60網目之篩。將玉米澱粉通過120網目之篩。將此等與硬脂酸鎂以V型混合機混合。將10倍散100mg填充至5號硬明膠膠囊。

製劑例3 製造含有以下成分之膠囊填充用顆粒劑。成分式(I)所示之化合物 15mg 乳糖 90mg 玉米澱粉 42mg HPC-L 3mg ----------------------------------------------------- 計 150mg 將式(I)所示之化合物與乳糖通過60網目之篩。將玉米澱粉通過120網目之篩。將此等以V型混合機混合。於混合粉末中添加低黏度羥基丙基纖維素(HPC-L)水溶液，混練、造粒後，進行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩(12/60網目)過篩並整粒，將其之150mg填充至4號硬明膠膠囊。

製劑例4 製造含有以下成分之錠劑。成分式(I)所示之化合物 10mg 乳糖 90mg 微結晶纖維素 30mg 硬脂酸鎂 5mg CMC-Na 15mg ----------------------------------------------------- 計 150mg 將式(I)所示之化合物與乳糖與微結晶纖維素、CMC-Na(羧基甲基纖維素鈉鹽)通過60網目之篩，混合。於混合粉末中添加硬脂酸鎂，得到製劑用混合粉末。將本混合粉末直接打錠得到150mg之錠劑。

製劑例5 靜脈用製劑係如下述般製造。式(I)所示之化合物 100mg 飽和脂肪酸甘油酯 1000mL 上述成分之溶液通常以1分鐘1mL之速度靜脈內投予至病患。 [產業上之可利用性]

本發明化合物可提供一種具有優異的墨蝶呤還原酶阻礙作用，特別是對疼痛的治療為有用之化合物。

Claims

一種式(I)所示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，
[式中， R¹ 表示可經取代之烴基； R² 及R³ 各自獨立表示氫原子或可經取代之C_1-6 烷基； R⁴ 表示氫原子、可經取代之烴基，或可經取代之雜環基； X及Y彼此鍵結，與X及Y分別鍵結的碳原子一起形成可經取代之5至7員之環；或， X表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、可經取代之胺基、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、醯基，或式-CR⁵ ＝NR⁶ 所示之基； Y表示氫原子、鹵素原子、氰基、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、醯基，或式-CR⁷ ＝NR⁸ 所示之基； R⁵ 及R⁷ 各自獨立表示氫原子，或C_1-6 烷基； R⁶ 及R⁸ 各自獨立表示可經取代之羥基，惟， X為氫原子時，Y不為氫原子； Y為氫原子時，X不為氫原子]。
如請求項1之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X表示氫原子、鹵素原子、可經取代之胺基、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、醯基，或式-CR⁵ ＝NR⁶ 所示之基； Y表示氫原子、鹵素原子、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、醯基，或式-CR⁷ ＝NR⁸ 所示之基，R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 與請求項1記載之定義相同，惟， X為氫原子時，Y不為氫原子； Y為氫原子時，X不為氫原子。
如請求項1或請求項2之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R² 及R³ 為氫原子。
如請求項1至請求項3中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R¹ 為可經取代之C_3-10 環烷基。
如請求項1至請求項4中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R⁴ 為可經獨立選自由羥基、鹵素原子及C_1-6 烷氧基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基。
如請求項1至請求項4中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R⁴ 為分別可經獨立選自由可經獨立選自由鹵素原子及羥基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷基、可經獨立選自由鹵素原子及羥基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_1-6 烷氧基、鹵素原子、羥基及 C_1-6 烷氧基-羰基所成群組中之1個以上之取代基取代的C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基或3至14員非芳香族雜環基。
如請求項2至請求項6中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為可經取代之胺基； Y為氫原子或氟原子。
如請求項2至請求項6中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為可經取代之雜環基； Y為氫原子。
如請求項2至請求項6中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為醯基； Y為氫原子或氟原子。
如請求項2至請求項6中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為氫原子； Y為可經取代之烴基。
如請求項2至請求項6中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為氫原子； Y為可經取代之雜環基。
如請求項2至請求項6中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為胺基或C_1-6 烷胺基； Y為可經取代之烴基。
如請求項2至請求項6中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X為C_1-6 烷基； Y為可經取代之烴基。
如請求項1之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X及Y彼此鍵結，與X及Y分別鍵結的碳原子一起形成可經取代之5至7員之環，為下述式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)或式(i-e)所示之基，
(式中，α表示X鍵結之碳原子，β表示Y鍵結之碳原子； Z表示單鍵、-CH₂ -、-O-、-OCH₂ -(O鍵結於羰基，CH₂ 鍵結於另一方之碳原子)或-NR¹¹ -； R¹¹ 表示可經鹵化之C_1-6 烷基、可經鹵化之C_3-6 環烷基、4至10員非芳香族雜環基或經4至10員非芳香族雜環基取代之C_1-6 烷基； W表示CH或氮原子； R¹² 表示氫原子或C_1-6 烷氧基； R¹³ 表示氫原子、可經鹵化之C_1-6 烷基或胺甲醯基)。
一種2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。
一種(E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-3-(3-嗎啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。
如請求項2之化合物、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R¹ 為環丙基； R² 及R³ 為氫原子； R⁴ 為tert-丁基； X為嘧啶-4-基胺基、吡
-2-基胺基、2-胺基吡啶-3-基、(5-(三氟甲基)吡
-2-基)胺基、(5-甲氧基吡
-2-基)胺基、(6-甲氧基吡
-2-基)胺基、胺基、(5-胺甲醯基吡
-2-基)胺基、脲基或胺甲醯基； Y為氫原子。
一種N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-2-(吡
-2-基胺基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。
一種(E)-2-胺基-N-環丙基-7-羥基-4-新戊基-5-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺鹽酸鹽、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。
一種(E)-N-環丙基-3-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。
一種N-環丙基-3-((E)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。
一種(S,E)-N-環丙基-3-(3-(3-氟吡咯啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。
一種N-環丙基-3-((E)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。
一種(S,E)-N-環丙基-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-3-(3-(3-甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。
一種N-環丙基-3-((E)-3-((3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。
一種(E)-N-環丙基-3-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。
一種(E)-N-環丙基-3-(3-(4-(3,3-二氟環丁基)哌
-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-7-羥基-4-異丁基-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺、該化合物之互變異構物或其醫學上可容許之鹽或該等之溶劑合物。
一種墨蝶呤還原酶抑制劑，其含有如請求項1至請求項27中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。
一種墨蝶呤還原酶阻礙作用對其有效之疾病的預防、治療或/及改善藥，其含有如請求項1至請求項27中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。
一種疼痛治療藥，其含有如請求項1至請求項27中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。
一種醫藥，其含有如請求項1至請求項27中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥學上可容許之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。