KR101870003B1 - Trpv4 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I (여기서, R1, (R2)y, R3, R4, X 및 A는 본 명세서에 주어진 의미를 가짐)의 스피로카르바메이트 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물을 제공하며, TRPV4 불균형과 연관된 상태를 치료하거나 또는 예방하는데 있어서 TRPV4 길항제로서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

TRPV4 길항제 {TRPV4 ANTAGONISTS}
본 발명은 스피로카르바메이트 유사체, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 TRPV4 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
TRPV4는 양이온 채널의 일시적 수용체 전위 (TRP) 슈퍼패밀리의 구성원이고, 열에 의해 활성화되어 생리학적 온도에서 자발적 활성을 나타낸다 (문헌 [Guler et al., 2002. J Neurosci 22: 6408-6414]). 그의 다형 활성화 특성과 일치하게, TRPV4는 또한 저장성 및 물리적 세포 스트레스/압력에 의해 활성화되며 (문헌 [Strotmann et al., 2000. Nat Cell Biol 2: 695-702]), 이는 포스포리파제 A2 활성화, 아라키돈산 및 에폭시에이코사트리엔산 생성을 포함하는 메카니즘을 통해 이루어진다 (문헌 [Vriens et al., 2004. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 396-401]). 또한, 제안된 다른 메카니즘 중에서, 티로신 키나제 활성도 또한 TRPV4를 조절할 수 있다 (문헌 [Wegierski et al., 2009. J Biol Chem. 284: 2923-33]).
심부전은 감소된 박출 계수 및/또는 좌심실 확장에 의해 나타나는 바와 같이, 혈액을 말초 순환 내로 펌핑하는 좌심실의 능력의 감소를 일으킨다. 이는 좌심실 확장 말기압을 증가시키며, 이는 폐 혈압의 증강을 일으킨다. 이는 순환 수성 환경 및 폐의 폐포 공기공간을 분리하는 중격 장벽을 위험에 처하게 한다. 울혈성 심부전을 앓는 환자에서 관찰된 바와 같이, 증가된 폐 압력은 폐 순환에서 폐포 공간 내로의 유체의 흐름을 일으키며, 이는 폐 부종/울혈을 일으킨다.
TRPV4는 폐에서 발현되며 (문헌 [Delany et al., 2001. Physiol. Genomics 4: 165-174]), 단리된 내피 세포 및 무손상 폐에서 Ca2 + 진입을 매개하는 것으로 나타났다 (문헌 [Jian et al., 2009 Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92]). 내피 세포는 폐에서 산소/이산화탄소 교환을 매개하고 중격 장벽에 기여하는 모세관을 형성하는 것을 담당한다. TRPV4 채널의 활성화는 배양물에서 내피 세포의 수축 및 생체내에서 심혈관 붕괴를 일으키며 (문헌 [Willette et al., 2008 J Pharmacol Exp Ther 325: 466-74]), 이는 적어도 부분적으로 폐 부종 및 출혈을 일으키는 중격 장벽에서의 증강된 여과로 인한 것이다 (문헌 [Alvarez et al., 2006. Circ Res 99: 988-95]). 사실상 중격 장벽에서의 여과는 증가된 혈관 및/또는 기도 압력에 반응하여 증가되며, 이러한 반응은 TRPV4 채널의 활성에 의존적이다 (문헌 [Jian et al., 2008 Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92]). 종합적으로, 이는 심부전 연관 폐 울혈의 치료에서 TRPV4 기능을 억제하는 것의 임상적 이익을 시사한다.
폐 부종/울혈, 감염, 염증, 폐 재형성 및/또는 변경된 기도 반응성을 비롯한 증상을 나타내는 폐-기반 병리상태에서 TRPV4 기능을 억제함에 있어 추가의 이익이 시사된다. TRPV4와 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD) 사이의 유전적 연결성이 최근에 확인되었으며 (문헌 [Zhu et al., 2009. Hum Mol Genetics, 18: 2053-62]), 이는 동시에 발병하는 기종이 있거나 없는 COPD의 치료에서 TRPV4 조절에 대한 잠재적 효능을 시사한다. 증강된 TRPV4 활성은 또한 인공호흡기-유발 폐 손상에서 핵심 유발인자이며 (문헌 [Hamanaka et al., 2007. Am J Physiol 293: L923-32]), 이는 TRPV4 활성화가 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 섬유증 및 천식에 관련된 병리상태의 근원이 될 수 있음을 시사한다 (문헌 [Liedtke & Simon, 2004. Am J Physiol 287: 269-71]). 부비동염, 뿐만 아니라 알레르기성 및 비-알레르기성 비염의 치료에서 TRPV4 차단제에 대한 잠재적인 임상적 이익이 또한 지지된다 (문헌 [Bhargave et al., 2008. Am J Rhinol 22:7-12]).
TRPV4는 급성 폐 손상 (ALI)에 관련된 것으로 나타났다. TRPV4의 화학적 활성화는 잠재적으로 폐 부종으로 이어지는 폐포 중격 혈액 장벽을 붕괴시킨다 (문헌 [Alvarez et al., Circ Res. 2006 Oct 27;99(9):988-95]). TRPV4는 인간에서 ALI를 유발하거나 또는 악화시키는 것으로 공지된 과정에서 필수 단계이다 (문헌 [Hamanaka et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 Oct;293(4):L923-32]).
추가로, TRPV4는 최근 몇 년 동안 TRPV4 길항제가 유의한 임상적 이익을 제공할 가능성이 있는 다수의 다른 생리학적/병리생리학적 과정과 관련되었다. 이들은 다양한 측면의 통증 (문헌 [Todaka et al., 2004. J Biol Chem 279: 35133-35138; Grant et al., 2007. J Physiol 578: 715-733; Alessandri-Haber et al., 2006. J Neurosci 26: 3864-3874]), 유전적 운동 뉴런 장애 (문헌 [Auer-Grumbach et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037588; Deng et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037587; Landoure et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037586]), 심혈관 질환 (문헌 [Earley et al., 2005. Circ Res 97: 1270-9; Yang et al., 2006. Am. J Physiol. 290:L1267-L1276]) 및 골관절염을 비롯한 골 관련 장애 (문헌 [Muramatsu et al., 2007. J. Biol. Chem. 282: 32158-67]), 유전적 기능 획득 돌연변이 (문헌 [Krakow et al., 2009. Am J Hum Genet 84: 307-15; Rock et al., 2008 Nat Genet 40: 999-1003]) 및 파골세포 분화 (문헌 [Masuyama et al. 2008. Cell Metab 8: 257-65])를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 스피로카르바메이트 유사체, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제2 측면에서, 본 발명은 TRPV4 길항제로서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 TRPV4 불균형과 연관된 상태를 치료 및 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아테롬성동맥경화증, 장 부종과 관련된 장애, 수술후 복부 부종, 국부 및 전신 부종, 체액 정체, 패혈증, 고혈압, 염증, 골 관련 기능장애 및 울혈성 심부전, 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐 장애, 인공호흡기 유발 폐 손상, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증, 부비동염/비염, 천식, 과민성 방광, 통증, 운동 뉴런 장애, 기능 장애의 유전적 획득, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 골관절염, 크론병, 결장염, 설사, 장 불규칙성 (고반응성/저반응성), 변실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 장 통증 및 경련, 복강 질환, 락토스 불내성 및 고창의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
TRPV4 길항제는 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들어 엔도텔린 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 바소펩티다제 억제제, 바소프레신 수용체 조절제, 이뇨제, 디곡신, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 강심제, NSAID, 산화질소 공여자, 칼슘 채널 조절제, 무스카린성 길항제, 스테로이드성 항염증 약물, 기관지확장제, 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이중 비-선택적 β-아드레날린수용체 및 α1-아드레날린수용체 길항제, 유형-5 포스포디에스테라제 억제제 및 레닌 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 측면 및 이점은 하기 그의 바람직한 실시양태의 상세한 설명에 추가로 기재되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112014003631349-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, C1 - 3알킬, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, 할로 또는 C(O)OCH3이고;
R2는 독립적으로 수소, CN, CF3, 할로, SO2C1 - 3알킬, C1 - 3알킬 또는 C≡CH이고;
R3은 수소, C1 - 2알킬, CF3 또는 OH이고;
R4는 수소, 할로 또는 C1 - 3알킬이고;
X는 CR4 또는 N이고;
A는 (CH2)n-Het이거나;
또는 A는 (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het이고;
Ra는 수소 또는 C1 - 3알킬이고, 여기서 C1 - 3알킬은 1개 이상의 할로로 추가로 치환될 수 있고;
Rb는 C1 - 3알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3 - 6시클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3 - 6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 산소로 대체되어 옥세탄, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐 기를 형성할 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3 - 6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 질소로 대체되어 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성할 수 있고;
Het는
Figure 112014003631349-pct00002
이고;
여기서 Het는 할로, C1 - 5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3 - 6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1 - 3알킬, CH(OH)-C1-5알킬, C(CH3)2-R5, C(O)N(CH3)p, N(C1 - 3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 피라졸릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 Het 상의 페닐, 피라졸릴 및 피리딜 치환기는 할로, CN, OCH3, C1 - 3알킬 또는 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
Het 상의 C1 - 5알킬 및 C3 - 6시클로알킬 치환기는 CN 또는 OH에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R5는 CN, O-C1 - 4알킬, (CH2)m-OH, (CH2)p-O-C(O)-O-C1 - 5알킬 또는 O-(CH2)p-O-R6이고;
R6은 C1 - 4알킬 또는 P(O)2(CH3)2이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 독립적으로 1 또는 2이고;
y는 1, 2 또는 3이다.
"알킬"은 명시된 개수의 탄소 구성원 원자를 갖는 1가 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1 -4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 구성원 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필) 및 부틸 (n-부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸)을 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 구성원 원자를 갖는 1가 포화 또는 불포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 예를 들어, C3-C6시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 구성원 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 불포화 시클로알킬 기는 고리 내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 시클로알킬 기는 방향족이 아니다. 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 '할로겐' 및 '할로'는 각각 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘, 및 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
기와 관련하여 사용된 "치환된"은 해당 기 내의 구성원 원자에 부착된 1개 이상의 수소 원자가 정의된 치환기의 군으로부터 선택된 치환기로 대체된 것을 나타낸다. 용어 "치환된"은, 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물 (즉, 예컨대 재배열, 고리화 또는 제거에 의한 변환이 자발적으로 일어나지 않으며, 반응 혼합물로부터의 단리를 견딜 만큼 충분히 강건한 화합물)을 생성한다는 내포된 의미를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 기가 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다고 언급되는 경우에, 기 내의 1개 이상 (적절한 경우)의 구성원 원자가 치환될 수 있다. 또한, 기 내의 단일 구성원 원자는, 치환이 원자의 허용되는 원자가에 따르는 한, 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 각각 치환된 기 또는 임의로 치환된 기에 대해 본원에 정의되어 있다.
입체이성질체에 관하여, 화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체로서, 라세미 혼합물로서, 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태는 그의 혼합물을 비롯하여 본 발명 내에 포함된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는"은, 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제점이나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉시켜 사용하는데 적합하고, 이익/위험 비율이 합당한, 정상적인 의학적 판단의 범위 내에 속하는 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 지칭한다.
당업자는 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염이 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 각각 그의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기 또는 산으로 개별적으로 처리함으로써 계내에서 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 산성 관능기를 함유할 수 있으므로, 적합한 염기로 처리하여 제약상 허용되는 염기 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염기의 예는 a) 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연의 히드록시드, 카르보네이트 및 비카르보네이트; 및 b) 지방족 아민, 방향족 아민, 지방족 디아민 및 히드록시 알킬아민을 비롯한 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 2-히드록시에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 시클로헥실아민을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 염기성 관능기를 함유할 수 있으므로, 적합한 산으로 처리하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 제약상 허용되는 무기 산 및 유기 산을 포함한다. 대표적인 제약상 허용되는 산은 염화수소, 브로민화수소, 질산, 황산, 술폰산, 인산, 아세트산, 히드록시아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 말레산, 아크릴산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 말론산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 벤조산, 탄닌산, 포름산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 메틸술폰산, p-톨루엔술폰산, 올레산, 라우르산 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서는, 결정성 또는 비결정성 형태, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 당업자는 제약상 허용되는 용매화물이 결정화 동안 결정질 격자 내에 용매 분자가 혼입된 결정질 화합물에 대해 형성될 수 있음을 것을 인지할 것이다. 용매화물은 결정 격자 내에 혼입되는 용매로서, 예컨대 비제한적으로 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 또는 에틸 아세테이트와 같은 비-수성 용매를 포함할 수 있거나, 또는 물을 포함할 수 있다. 물이 결정질 격자 내로 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 가변량의 물을 함유하는 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
당업자는 또한 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물 (그의 다양한 용매화물 포함)이 다형성 (즉, 다양한 결정질 구조로 존재하는 능력)을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 다양한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지되어 있다. 본 발명은 이러한 모든 다형체를 포함한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 설명적 특성이 상이한 것이다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인에 사용될 수 있는, 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 당업자는, 예를 들어 화합물의 제조에 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화시키거나 조절함으로써 상이한 다형체를 제조할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매의 변화는 다형체를 생성할 수 있다. 추가로, 특정 조건 하에서 하나의 다형체는 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실을 제외하고는 화학식 I에서 언급된 것과 동일한, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 아이오딘 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 14C가 혼입된 본 발명의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, PET 및 SPECT는 모두 뇌 영상화에 유용한 것들이다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이하의 것은 비-동위원소 표지 시약 대신 용이하게 입수가능한 동위원소 표지 시약으로 대체하여 반응식 및/또는 이하의 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조할 수 있다.
대표적인 실시양태
한 실시양태에서:
R1은 수소, C1 - 3알킬, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, 할로 또는 C(O)OCH3이고;
R2는 독립적으로 수소, CN, CF3, 할로, SO2C1 - 3알킬, C1 - 3알킬 또는 C≡CH이고;
R3은 수소, C1 - 2알킬, CF3 또는 OH이고;
R4는 수소, 할로 또는 C1 - 3알킬이고;
X는 CR4 또는 N이고;
A는 (CH2)n-Het이거나;
또는 A는 (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het이고;
Ra는 수소 또는 C1 - 3알킬이고, 여기서 C1 - 3알킬은 1개 이상의 할로로 추가로 치환될 수 있고;
Rb는 C1 - 3알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3 - 6시클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3 - 6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 산소로 대체되어 옥세탄, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐 기를 형성할 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3 - 6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 질소로 대체되어 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성할 수 있고;
Het는
Figure 112014003631349-pct00003
이고;
여기서 Het는 할로, C1 - 5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3 - 6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1 - 3알킬, CH(OH)-C1-5알킬, C(CH3)2-R5, C(O)N(CH3)p, N(C1 - 3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 피라졸릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 Het 상의 페닐, 피라졸릴, 및 피리딜 치환기는 할로, CN, OCH3, C1 - 3알킬 또는 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
Het 상의 C1 - 5알킬 및 C3 - 6시클로알킬 치환기는 CN 또는 OH에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R5는 CN, O-C1 - 4알킬, (CH2)m-OH, (CH2)p-O-C(O)-O-C1 - 5알킬 또는 O-(CH2)p-O-R6이고;
R6은 C1 - 4알킬 또는 P(O)2(CH3)2이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 독립적으로 1 또는 2이고;
y는 1, 2 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서:
R1은 수소, C1 - 3알킬, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, 할로 또는 C(O)OCH3이고;
R2는 독립적으로 수소, CN, CF3, 할로, SO2C1 - 3알킬, C1 - 3알킬 또는 C≡CH이고;
R3은 수소, C1 - 2알킬, CF3 또는 OH이고;
R4는 수소, 할로 또는 C1 - 3알킬이고;
X는 CR4 또는 N이고;
A는 (CH2)n-Het이거나;
또는 A는 (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het이고;
Ra는 수소 또는 C1 - 3알킬이고, 여기서 C1 - 3알킬은 1개 이상의 할로로 추가로 치환될 수 있고;
Rb는 C1 - 3알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3 - 6시클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3 - 6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 산소로 대체되어 옥세탄, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐 기를 형성할 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3 - 6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 질소로 대체되어 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성할 수 있고;
Het는
Figure 112014003631349-pct00004
이고;
상기 식에서 Het는 할로, C1 - 5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3 - 6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1 - 3알킬, C(CH3)2-OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1 - 5알킬, C(O)N(CH3)p, N(C1 - 3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 Het 상의 페닐 및 피리딜 치환기는 할로, CN, OCH3, C1 - 3알킬 또는 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
Het 상의 C1 - 5알킬 및 C3 - 6시클로알킬 치환기는 CN 또는 OH에 의해 추가로 치환될 수 있고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 독립적으로 1 또는 2이고;
y는 1, 2 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서:
R1은 수소, C1 -3 알킬 또는 CH2OH이고;
R2는 CN이고;
R3은 수소이고;
X는 N이고;
A는 (CH2)n-Het이거나;
또는 A는 (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het이고;
Ra는 수소 또는 C1 - 3알킬이고, 여기서 C1 - 3알킬은 1개 이상의 할로로 추가로 치환될 수 있고;
Rb는 C1 - 3알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3 -6 시클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3 - 6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 산소로 대체되어 옥세탄, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐 기를 형성할 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3 - 6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 질소로 대체되어 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성할 수 있고;
Het는
Figure 112014003631349-pct00005
이고;
여기서 Het는 할로, C1 - 5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3 - 6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1 - 3알킬, C(CH3)2-OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1 - 5알킬, C(O)N(CH3)p, N(C1 - 3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 Het 상의 페닐 및 피리딜 치환기는 할로, CN, OCH3, C1 -3 알킬 또는 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
Het 상의 C1 -5 알킬 및 C3 - 6시클로알킬 치환기는 CN 또는 OH에 의해 추가로 치환될 수 있고;
n은 독립적으로 0 또는 1이고;
m은 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 독립적으로 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서:
R1은 수소, C1 - 3알킬 또는 CH2OH이고;
R2는 CN이고;
R3은 수소이고;
X는 N이고;
A는 (CH2)n-Het이거나;
또는 A는 (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het이고;
Ra는 수소 또는 C1 - 3알킬이고, 여기서 C1 - 3알킬은 1개 이상의 할로로 추가로 치환될 수 있고;
Rb는 C1 - 3알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3 -6 시클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3 - 6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 산소로 대체되어 옥세탄, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐 기를 형성할 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3 - 6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 질소로 대체되어 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성할 수 있고;
Het는
Figure 112014003631349-pct00006
이고;
여기서 Het는 할로, C1 - 5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3 - 6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1 - 3알킬, C(CH3)2-OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1 - 5알킬, C(O)N(CH3)p, N(C1 - 3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 Het 상의 페닐 및 피리딜 치환기는 할로, CN, OCH3, C1 - 3알킬 또는 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
Het 상의 C1 - 5알킬 및 C3 - 6시클로알킬 치환기는 CN 또는 OH에 의해 추가로 치환될 수 있고;
n은 독립적으로 0 또는 1이고;
m은 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 독립적으로 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서:
R1은 수소, C1 - 3알킬 또는 CH2OH이고;
R2는 CN이고;
R3은 수소이고;
X는 N이고;
A는 (CH2)n-Het이고;
Het는
Figure 112014003631349-pct00007
이고;
여기서 Het는 할로, C1 - 5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3 - 6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1 - 3알킬, C(CH3)2-OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1 - 5알킬, C(O)N(CH3)p, N(C1 - 3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 Het 상의 페닐 및 피리딜 치환기는 할로, CN, OCH3, C1 - 3알킬 또는 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
Het 상의 C1 - 5알킬 및 C3 - 6시클로알킬 치환기는 CN 또는 OH에 의해 추가로 치환될 수 있고;
n은 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 독립적으로 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서:
R1은 수소, C1 - 3알킬 또는 CH2OH이고;
R2는 CN이고;
R3은 수소이고;
X는 N이고;
A는 (CH2)n-Het이고;
Het는
Figure 112014003631349-pct00008
이고;
여기서 Het는 할로, C1 - 5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3 - 6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1 - 3알킬, C(CH3)2-OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1 - 5알킬, C(O)N(CH3)p, N(C1 - 3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 Het 상의 페닐 및 피리딜 치환기는 할로, CN, OCH3, C1 - 3알킬 또는 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
Het 상의 C1 - 5알킬 및 C3 - 6시클로알킬 치환기는 CN 또는 OH에 의해 추가로 치환될 수 있고;
n은 0이고;
p는 독립적으로 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이다.
본 발명은 상기 기재된 특정한 기의 모든 조합을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 구체적 예는 하기를 포함한다:
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(2-피리디닐메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[3-메틸-1-(2-피리미디닐)-3-피롤리디닐]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[4-클로로-3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[6-(에틸옥시)-3-피리디닐]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-에톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((7S)-3-(5-메톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
tert-부틸 (2-(5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)이속사졸-3-일)-2-메틸프로필) 카르보네이트;
1-(((5S,7S)-3-(3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(4,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리다진-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(에틸옥시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2-메틸프로필)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-7-메틸-3-(5-메틸-2-피리디닐)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[3-(1-메틸에틸)-5-이속사졸릴]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[3-(2-메틸프로필)-5-이속사졸릴]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(3-에틸-5-이속사졸릴)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(3-시클로프로필-5-이속사졸릴)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(3-페닐-5-이속사졸릴)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[3-(1-시아노시클로프로필)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-시클로부틸이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(tert-부틸)-4-메틸이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(4-(tert-부틸)옥사졸-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(tert-부틸)-4-플루오로이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(tert-부틸)-4-메틸이속사졸-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(tert-부틸)-4-플루오로이속사졸-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-(tert-부틸)피리다진-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(tert-부틸)피리미딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-(tert-부틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이속사졸-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(tert-부틸)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-(2-메톡시프로판-2-일)피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(3-(프로프-1-엔-2-일)이속사졸-5-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-인돌-6-카르보니트릴;
1-({3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[3-(1-벤조티엔-3-일메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(6-페닐-2-피리디닐)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[3-(4-클로로페닐)-5-이속사졸릴]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(3-페닐-5-이속사졸릴)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-({4-[3-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(5-페닐-3-피리디닐)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트;
4-클로로-1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(5-피리미디닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1,1-디메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(2-메틸-2-{3-[(메틸옥시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(3-{[(1-메틸에틸)옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
4-클로로-1-[((5S,7S)-2-옥소-3-{[4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로-2H-피란-4-일]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
4-클로로-1-[((5S,7S)-3-{[4-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로-2H-피란-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-2-옥소-3-{[1-(2-피리디닐)-3-피롤리디닐]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-({1-[3-(메틸옥시)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[(1-시클로헥사닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-({1-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-클로로-5-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-7-메틸-3-{[1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5R,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(5-클로로-3-피리디닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(4-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[4-브로모-3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[2-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2,6-비스(메틸옥시)-3-피리디닐]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[4-메틸-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((7S)-3-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-(tert-부틸)피리미딘-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(5-메틸피라진-2-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-에틸피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3,5-디메틸피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-(2-시아노프로판-2-일)피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-(tert-부틸)피리미딘-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[5-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[6-(에틸옥시)-3-피리다지닐]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(3-클로로-2-피리디닐)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[3-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((7S)-7-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[4,6-비스(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[6-(1-메틸에틸)-3-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-((7-(히드록시메틸)-3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(디메틸아미노)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(트랜스)-7-메틸-2-옥소-3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[(3-브로모티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(2-메틸-2-{3-[1-(메틸옥시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-((5-에톡시피라진-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-((4-에톡시피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-((5-에톡시피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-((4-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-메톡시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-메톡시에톡시)프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)피라진-2-일)프로판-2-일)옥시)에틸 디메틸포스피네이트;
1-(((5S,7S)-3-(5'-플루오로-4-메틸-[2,2'-비피리딘]-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(4-메틸-6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴; 및
1-(((5S,7S)-3-(6-시클로프로필-4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
화합물 제조
당업자는, 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법에 상용성이 아닌 경우에, 상기 치환기가 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 시점에서 제거되어 목적 중간체 또는 목적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기, 및 이러한 적합한 보호기를 이용하여 다양한 치환기를 보호 및 탈보호시키는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 그 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 이용된 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이러한 상황 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용한 치환기 또는 목적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체 및 염의 합성은 반응식 1 - 8에 하기 약술된 바와 같이 달성될 수 있다. 하기 설명에서, 달리 나타내지 않는 한, 기들은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 약어는 실시예 섹션에 정의된 바와 같다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.
<반응식 1>
Figure 112014003631349-pct00009
반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 2-시클로헥센-1-온 또는 또 다른 치환된 시클로헥세논, 예컨대 3-메틸-2-시클로헥센-1-온으로부터 다중-단계 순서로 제조할 수 있다. 시클로헥세논을 PPTS의 존재 하에 용매, 예컨대 벤젠 중에서 가열 조건 하에 (1R,2R)-1,2-디페닐-1,2-에탄디올로 보호시켜 디옥사스피로 화합물을 제공할 수 있고, 이것을 디-아이오도메탄의 존재 하에 Zn/Cu로 처리하여 시클로프로판 화합물을 제공할 수 있다. 용매, 예컨대 MeOH 중에서 산, 예컨대 HBr을 사용하여 시클로프로판을 개환시킴으로써 브로모메틸 중간체를 제공한다. 브로모메틸 중간체를 용매, 예컨대 NMP의 존재 하에 가열 조건 하에 친핵체, 예컨대 칼륨 프탈이미드에 의해 치환시켜 프탈이미드 중간체를 제공할 수 있고, 이것을 표준 조건, 예컨대 MeOH 중 히드라진 하에 제거하여 메틸아민 화합물을 제공할 수 있다. 메틸아민 화합물은 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 적절하게 치환된 플루오로-니트로벤젠을 사용하는 표준 방향족 친핵성 치환을 겪을 수 있다. 생성된 중간체 내의 니트로 관능기를 트리메틸 오르토포르메이트, 포름산 및 철의 존재 하에 가열 조건 하에 용매, 예컨대 메탄올 중에서 환원 및 고리화시켜 벤즈이미다졸 화합물을 형성할 수 있다. 케탈 보호를 포름산의 존재 하에 고온, 예컨대 70℃에서 케탈을 가열함으로써 제거하여 케톤 중간체를 형성할 수 있다. 에폭시드 형성은 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡시드 또는 수소화나트륨의 존재 하에 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 또는 트리메틸술포늄 아이오다이드를 사용하여 시스-/트랜스-에폭시드의 혼합물을 제공함으로써 달성된다. 거울상이성질체적으로 순수한 트랜스 에폭시드는 분리 기술, 예컨대 재결정화 또는 SFC에 의해 시스 및 트랜스 혼합물을 분리함으로써 수득할 수 있다. 에폭시드를 화학식 I의 화합물로 전환시키는 2가지 방법을 이용한다. 제1 방법에서, 에폭시드를 승온에서 알콜 용매 (i-PrOH, MeOH 또는 EtOH) 또는 DMF 중에서 적절하게 치환된 아민 (A-NH2)으로 처리한다. 조 아미노알콜을 CDI 또는 트리포스겐/TEA로 처리함으로써 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 제2 방법은 에폭시드를 용매, 예컨대 THF 및/또는 NMP 중에서 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드 또는 n-BuLi의 존재 하에 가열 조건 하에 적절하게 치환된 알킬 카르바메이트, 예컨대 에틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 카르바메이트로 처리하여 1 단계로 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
<반응식 2>
Figure 112014003631349-pct00010
반응식 2에 도시된 바와 같이, 트랜스 에폭시드 중간체를 1-[4-(메틸옥시)페닐]메탄아민을 사용하여 개환시킴으로써 아미노알콜 중간체를 수득할 수 있고, 이것을 CDI 또는 트리포스겐/Et3N의 존재 하에 고리화시켜 스피로시클릭 카르바메이트를 수득할 수 있다. 트리플루오로아세트산 또는 CAN을 사용하여 파라-메톡시벤질 기를 탈보호시킴으로써 비치환된 카르바메이트를 제공한다. 다르게는, 비치환된 카르바메이트는 트랜스 에폭시드 중간체로부터 Boc-NH2 또는 NH2CO2Et를 사용하여 염기, 예컨대 n-BuLi 또는 LiOtBu의 존재 하에 1-단계로 수득할 수 있다. 비치환된 카르바메이트를 적절하게 치환된 직접 연결된 헤테로아릴 할라이드 (X-A = X-Het, 여기서 X는 할로임)를 사용하는 구리-촉매화 N-아릴화 반응을 통해 헤테로시클릭 기로 관능화시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 다르게는, 비치환된 카르바메이트를 염기, 예컨대 NaH의 존재 하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 적절하게 치환된 알킬 할라이드 또는 알킬 메실레이트 (X-A = X-(CH2)n-Het, 여기서 n은 0이 아니고, X는 할로 또는 OMs임)를 사용하여 알킬화함으로써 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112014003631349-pct00011
반응식 3에 도시된 바와 같이, 거울상이성질체적으로 순수한 트랜스 에폭시드를 암모니아를 사용하여 개환시킨 다음, 표준 조건 하에 고리화시켜 비치환된 스피로시클릭 카르바메이트를 형성할 수 있다. 비치환된 카르바메이트를 NaH/DMF의 존재 하에 적절하게 치환된 알킬 할라이드 또는 알킬 메실레이트 (XA = X-(CH2)n-Het, 여기서 n은 0이 아니고, X는 할로 또는 OMs임)를 사용하여 알킬화함으로써 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 다르게는, 비치환된 카르바메이트를 적절하게 치환된 헤테로아릴 할라이드 (X-A = X-Het, 여기서 X는 할로임)를 사용하는 구리-촉매화 N-아릴화 반응을 통해 헤테로시클릭 기로 관능화시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112014003631349-pct00012
다르게는, 화학식 1의 광학적으로 순수한 화합물은 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 키랄 티오우레아 촉매를 사용하여 시클로헥세논 내로 니트로메탄을 마이클(Michael) 첨가하여 광학적으로 농축된 니트로메틸시클로헥사논을 제공할 수 있다. 케톤을 에틸렌 글리콜을 사용하여 아세토니드로서 보호시킬 수 있고, 니트로 기를 탄소 상 팔라듐 위에서 촉매 수소화를 이용하여 1급 아민으로 환원시킬 수 있다. 이어서, 필요한 벤즈이미다졸 모이어티를 치환된 2-플루오로니트로벤젠 내로의 아민의 SNAr2 첨가, 이어서 니트로벤젠의 페닐렌디아민으로의 환원을 통해 1급 아민으로부터 혼입시킬 수 있다. 디아민을 산성 조건 하에 트리메틸 오르토포르메이트와 응축시켜 치환된 벤즈이미다졸을 형성할 수 있다. 이어서, 아세토니드 보호기를 산성 조건 하에 제거하여 케톤을 형성할 수 있다. 케톤 중간체를 반응식 1-3에 기재된 바와 같은 에폭시드 개환 전략을 통해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112014003631349-pct00013
반응식 5에 도시된 바와 같이, 카르복실산은 산을 표준 조건, 예컨대 DCM 중 트리에틸아민 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드 하에 적절하게 치환된 히드라진, 예컨대 벤조일 히드라진과 반응시킴으로써 1,3,4-옥사디아졸로 변환시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112014003631349-pct00014
반응식 6에 도시된 바와 같이, 말단 알킨을 갖는 스피로시클릭 카르바메이트를 표준 쌍극 고리화첨가 조건, 예컨대 DMSO 중 아릴 아이오다이드 및 아지드화나트륨의 반응 하에 치환된 1,2,3-트리아졸로 변환시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112014003631349-pct00015
반응식 7에 도시된 바와 같이, 피롤리딘과 같은 시클릭 아민을 갖는 스피로시클릭 카르바메이트를 NMP 중 탄산세슘을 사용하여 X-Het (여기서, X는 할로임)로부터 직접적으로 할로를 대체시킴으로써 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
<반응식 8>
Figure 112014003631349-pct00016
반응식 8에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 대안적 라세미 합성은 메틸 3-히드록시벤조에이트로부터 출발하여 다중-단계 순서로 제조할 수 있다. 메틸 3-히드록시벤조에이트를 에탄올 중 알루미나 상 로듐 위에서 수소화하여 적절하게 치환된 시클로헥산올을 제공할 수 있다. 시클로헥산올을 산화루테늄 및 과브로민산나트륨을 사용하여 케톤으로 산화시킬 수 있다. 케톤을 반응식 1에 앞서 기재된 바와 같은 조건을 이용하여 에폭시드로, 및 후속적으로 스피로시클릭 카르바메이트로 전환시킬 수 있다. R1 치환기는 미리 형성된 에스테르 엔올레이트를 알킬화제, 예컨대 아이오도메탄 또는 벤질옥시메틸 클로라이드를 사용하여 알킬화함으로써 혼입시킬 수 있다. 메틸 에스테르를 LiAlH4 및 NaBH4를 사용하여 환원시킴으로써 알킬 알콜을 제공할 수 있다. 생성된 알콜을 메실레이트로 전환시킬 수 있고, 이어서 이것을 아지드화나트륨으로 대체하여 아지드 화합물을 형성할 수 있다. 아지드를 수소화붕소나트륨 및 염화니켈 (II)을 사용하여 환원시킴으로써 메틸아민을 제공할 수 있다. 메틸아민 화합물은 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 적절하게 치환된 플루오로니트로벤젠을 사용하는 표준 방향족 친핵성 치환을 겪을 수 있다. 생성된 중간체의 니트로 관능기를 트리메틸 오르토포르메이트, 포름산 및 Fe의 존재 하에 가열 조건 하에 환원시키고 고리화시켜 벤즈이미다졸 화합물을 형성할 수 있다. R1 = CH2OBn의 경우에, 파라-메톡시벤질 기를 표준 조건, 예컨대 CAN을 사용하여 탈보호시킴으로써 비치환된 카르바메이트를 제공할 수 있다. R1 = Me의 경우에, 파라-메톡시벤질 기를 또한 승온에서 TFA를 사용하여 탈보호시킬 수 있다. 벤질 기를 표준 조건, 예컨대 HBr 하에 탈보호시켜 R1에서 1급 알콜을 제공할 수 있다. 생성된 화합물을 적절하게 치환된 직접 연결된 헤테로아릴 할라이드 (X-A = X-Het, 여기서 X는 할로임)를 사용하는 구리-촉매화 N-아릴화 반응을 통해 헤테로시클릭 기로 추가로 관능화시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
생물학적 활성
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I에 따른 화합물은 TRPV4 길항제이며, 아테롬성동맥경화증, 장 부종과 관련된 장애, 수술후 복부 부종, 국부 및 전신 부종, 체액 정체, 패혈증, 고혈압, 염증, 골 관련 기능장애 및 울혈성 심부전, 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐 장애, 인공호흡기 유발 폐 손상, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증, 부비동염/비염, 천식, 과민성 방광, 통증, 운동 뉴런 장애, 기능 장애의 유전적 획득, 심혈관 질환, 신장 기능장애 및 골관절염의 치료 또는 예방에 유용하다.
화학식 I에 따른 화합물의 생물학적 활성은 TRPV4 길항제로서의 후보 화합물의 활성을 결정하기 위한 임의의 적합한 검정, 뿐만 아니라 조직 및 생체내 모델을 이용하여 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성을 하기 시험에 의해 입증하였다.
리간드-게이팅 검정:
TRP 채널 활성화/개방은 칼슘을 비롯한 2가 및 1가 양이온의 유입을 일으킨다. 세포내 칼슘에서의 생성된 변화를 칼슘 선택적 형광 염료 플루오4(Fluo4) (MDS 애널리티컬 테크놀로지스(MDS Analytical Technologies))를 사용하여 모니터링하였다. 염료 로딩된 세포를 처음으로 시험 화합물에 노출시켜 효능제 활성의 결핍을 검증하였다. 세포를 후속적으로 효능제를 첨가하여 활성화하고, 효능제-유도된 활성화의 억제를 기록하였다. 대식세포 스캐빈저 수용체 부류 II (HEK-293-MSR-II)를 안정하게 발현하고 인간 TRPV4 유전자를 발현하는 1% BacMam (문헌 [J.P. Condreay, S.M. Witherspoon, W.C. Clay and T.A. Kost, Proc Natl Acad Sci 96 (1999), pp. 127-132]) 바이러스로 형질도입된 인간 배아 신장 293 세포를 384 웰 폴리-D 리신 코팅된 플레이트에 50 μL의 부피로 15000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 24시간 동안 37도 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 이어서, 배지를 테칸(Tecan) 플레이트-세척기를 사용하여 흡출하고, 염료 로딩 완충제: HBSS, 500 uM 브릴리언트 블랙(Brilliant Black) (MDS 애널리티컬 테크놀로지스), 2 uM 플루오-4 20 μL로 교체하였다. 이어서, 염료 로딩된 플레이트를 어둠 속에서 실온에서 1-1.5시간 동안 인큐베이션하였다. HBSS (1.5 mM 염화칼슘, 1.5 mM 염화마그네슘 및 10 mM HEPES를 함유하는 HBSS. pH 7.4) + 0.01% Chaps 중에 용해된 시험 화합물 10 μL를 플레이트에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 어둠 속에서 인큐베이션한 다음, 효능제 10 μL를 효능제 EC80과 동일한 최종 농도로 첨가하였다. 칼슘 방출을 FLIPR테트라(FLIPRtetra) (MDS 애널리티컬 테크놀로지스) 또는 FLIPR384 (MDS 애널리티컬 테크놀로지스)를 사용하여 측정하였다.
본원에 기재된 모든 실시예는 0.1 nM - 0.5 μM 범위의 IC50으로 TRPV4 생물학적 활성을 보유하였다 (하기 표 참조). IC50 0.1-10 nM (+++), >10-50 nM (++), >50-500 nM (+).
Figure 112014003631349-pct00017
저장성 검정 (BHK 세포):
BHK/AC9_DMEM/F12 조건화된 (새끼 햄스터 신장) 세포를 인간 TRPV4 유전자를 발현하는 2% BacMam 바이러스로 형질도입시키고, 384 웰 폴리-D-리신 코팅된 플레이트에 50 μL의 부피로 웰당 10K 세포로 플레이팅하였다. 세포를 18-24시간 동안 37도 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 테칸 플레이트-세척기를 사용하여 흡출하고, 염료 로딩 완충제: HBSS 완충제 (1.5 mM 염화칼슘, 1.5 mM 염화마그네슘 및 10 mM HEPES를 함유하는 HBSS. pH 7.4), 2.5 mM 프로베네시드, 500 μM 브릴리언트 블랙, 2 μM 플루오-4 20 μL로 교체하였다. 염료 로딩된 세포를 1-1.5시간 동안 실온에서 어둠 속에서 인큐베이션하였다. HBSS/H2O (~1:2.3) + 0.01% Chaps 중에 희석된 시험 화합물 10 μL를 플레이트에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 어둠 속에서 인큐베이션한 다음, 저장성 완충제 (H2O + 1.5 mM CaCl2 + ~68 mM NaCl; 140 mOsm 스톡/260mOsm FAC) 10 uL를 사용하여 저장성-유도된 활성화의 억제를 시험하였다. 반응을 FLIPR테트라를 사용하여 가열된 스테이지 (37도) 상에서 측정하였다. (pIC50 범위 6.3 - 10.0)
형광 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR) 검정
FLIPR 검정은 Ca2 + i 수준을 증가시킬 수 있는 다양한 생화학적 경로의 자극 후의 세포내 Ca2 + (Ca2 + i) 이온 농도에서의 변화를 검출한다. Ca2 + i에서의 증가는, 활성화되고 후속적으로 세포 내에 함유된 다음, Ca2 +에 결합될 때 선택적으로 형광을 방출하는 염료를 사용하여 정량화하였다. 인간 TRPV4 채널을 선택적으로 활성화하는 것으로 공지된 분자, (N-((1S)-1-{[4-((2S)-2-{[(2,4-디클로로페닐)술포닐]아미노}-3-히드록시프로파노일)-1-피페라지닐]카르보닐}-3-메틸부틸)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드; GSK1016790A); (문헌 [Thorneloe, et al., J Pharmacol Exp Ther, 326: 432, Aug 2008])를 세포에 적용시켜 세포외 용액으로부터의 Ca2 +의 TRPV4 채널-의존성 유입을 촉발시켰으며, 분자에 의한 염료 축적의 방지를 천연 TRPV4 채널 활성의 차단의 증거로 간주하였다.
폐포 대식세포는 다중 동물 모델에서 급성 폐 손상의 결정적 매개자이며, 마우스 폐포 대식세포는 원형 TRPV4 활성화제 (포르볼 에스테르 4αPDD)에 의해 촉발되고 Trpv4 유전자 산물이 결실된 세포에는 없는 기능적 변화를 보여준다 (문헌 [Hamanaka, et al., 2010]). 이들 발견에 비추어, 본 발명자들은 건강한 인간 자원자로부터 수득된 기관지-폐포 세척 (BAL) 용액으로부터 1차 폐포 대식세포를 수득하였다. BAL 유체를 원심분리하고, 생성된 세포 펠릿을 포스페이트-완충 염수 (PBS)로 세척하고, 재현탁시켰다. 이어서, 이러한 용액을 원심분리하고, 세포 펠릿을 세포 배양 배지 (1000 유닛/L 페니실린/1000 μg/L 스트렙토마이신으로 보충된 10% 태아 소 혈청을 함유하는 DMEM) 중에 재현탁시켰다. 인간 및 실험 동물에서, 세포 집단이 플라스틱 물질, 예컨대 96-웰 플레이트의 웰에 대한 부착성에 의해 폐포 대식세포에 대해 추가로 농축될 수 있을지라도, BAL 세포는 주로 폐포 대식세포로 구성된다. 본 발명자들은 이러한 확립된 원리를 이용하여, 인간 폐포 대식세포를 96-웰 플레이트에 ~40,000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 이어서 5% CO2 분위기에서 37℃에서 30-60분 동안 인큐베이션한 후에 새로운 배지로 세척하고, 동일한 조건에서 18-24시간 동안 인큐베이션한 후에 다시 세척함으로써 폐포 대식세포에 대해 농축시켰다.
18 내지 24시간 후, 배치를 흡출하고, 얼스 염 및 L-글루타민, 0.1% BSA (밀리포어(Millipore)), 4 mM 플루오-4-아세톡시메틸 에스테르 형광 지시 염료 (플루오-4 AM, 인비트로젠(Invitrogen)) 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 EMEM을 함유하는 100 ml 로드 배지로 교체하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 염료 함유 배지를 흡출한 후, 세포를 KRH 검정 완충제 (120 mM NaCl, 4.6 mM KCl, 1.03 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 1.0 mM CaCl2, 1.1 mM MgCl2, 11 mM 글루코스, 20 mM HEPES, 0.1% 젤라틴, 2.5 mM 프로베네시드, pH 7.4) 100 mL로 3회 세척하였다. 화합물의 길항제 효과를 평가하기 위해, 0.1% DMSO, 10 & 100 nM의 화합물 또는 전례가 있는 비-선택적 TRPV 채널 차단제 루테늄 레드 (10 μM)를 함유하는 100 mL KRH 검정 완충제를 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃로 15분 동안 가온한 후, FLIPR (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices), 캘리포니아주 서니베일)에 넣어 염료 로딩된 세포를 6 와트 아르곤 레이저로부터의 여기광 (488 nm)에 노출시켰다. 기본 방출 형광 측정 후, TRPV4 개방제, GSK1016790A의 농도 범위 (0.3-1000 nM)에 대한 세포 반응을 FLIPR에서 10분 동안 516 nm 방출 형광 강도로 모니터링하였다. 이어서, 이오노마이신 (1 μM)에 대한 2차 반응을 모든 웰에 대해 5분 동안 기록하였다. 이어서, 각각의 자극제를 첨가한 후의 각 웰로부터의 피크 방출을 엑셀 스프레드시트로 전달하였다. 각 웰로부터의 결과를 이오노마이신 %로 전환시켰다. 이어서, 이러한 데이터를 각각의 처리 조건에 대한 반응의 플롯팅을 위해 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 4.03으로 옮겼다. 비히클과 비교하여 화합물의 존재 하에서의 GSK1016790A에 대한 수용체 EC50 반응의 변화를 이용하여, 고전적 쉴드(Schild) 분석을 이용하여 화합물 효력 및 수용체 상호작용의 유형을 결정하였다.
패치 클램프 실험
패치 클램프 실험은 인간 폐포 대식세포를 비롯한 세포의 원형질 막에서 TRPV4-함유 채널을 통과하는 양이온 전류를 측정할 수 있다. 종래의 전세포 패치-클램프 기록에서는, 다수의 세포가 서로 직접적으로 접촉하여 개별 세포의 원형질 막의 정전용량 값을 혼동시키지 않도록 하는 방식으로 세포를 배양한다. 단일 세포의 막을 유리 전극에 의해 접촉시키고, 막을 파열시켜 전세포 배치를 생성하며, 이는 연구자가 세포의 세포질을 전극 (세포내) 용액의 내용물로 충전시키도록 하고, 또한 세포 막의 전압을 조작함으로써 막 전류를 일으키도록 한다. 이온 구배는 세포내 용액 내에 함유된 이온 및 세포외 용액 내에 함유된 이온에서의 차이에 기반하여 확립되며, 이는 중력에 의한 관류 시스템을 통해 세포 상에서 전달된다. 적용가능한 경우에, TRPV4-의존성 전류를 유발하는 효능제 및/또는 TRPV4-함유 채널의 차단제를 세포외 용액에 첨가할 수 있다.
인간 1차 폐포 대식세포를 세포 사이의 직접 접촉을 회피하기 위해 저밀도로 밤새 성장 배지 중에서 유리 커버슬립 상에 플레이팅하였다. 패치 클램프 기록을 전세포 방식으로 수행하였다. 140 NaCl, 5 NaCl, 2 MgCl2.6 H2O, 5 CsCl2, 10 HEPES 및 10 D-글루코스 (mM 단위)로 구성된, 95% O2/5% CO2 기체로 버블링하고 NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조정한 표준 세포외 용액으로 세포를 관류시켰다. 140 CsCl, 4 MgCl2, 10 N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄술폰산] (HEPES) 및 5 에틸렌 글리콜 비스 (β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA) (mM 단위)으로 구성된, CsOH를 사용하여 pH 7.2로 조정한 내부 용액을 사용하여 유리 전극을 통해 세포를 충전시켰다. 500 msec의 지속시간에 걸쳐 -80 내지 +80 mV의 전압 경사를 적용하고, 500 Hz에서 샘플링하고, 기록을 10 kHz에서 필터링하였다. 데이터를 클램프핏(clampfit) 소프트웨어를 사용하여 분석하고, 엑셀 스프레드시트 또는 그래프패드 프리즘 4에서 분석하였다.
저장성 세포외 용액이 세포 막이 펴지도록 유도하기 때문에, 저장성 용액은 종종 세포 상에 기계적 힘을 적용하기 위한 대용물로서 사용된다. 저장성 용액이 TRPV4-함유 이온 채널을 발현하는 세포에서 TRPV4를 활성화하고 TRPV4-의존성 전류를 생성하는 것으로 입증되었기 때문에 (문헌 [Alessandri-Haber, et al., Neuron, 39: 497, Jul 2003]), TRPV4-의존성 전류를 일으키기 위해 세포외 용액을 74 NaCl, 5 KCl, 1.2 KH2PO4, 1.3 MgCl2, 2.4 CaCl2 및 26 NaHCO3 (mM 단위)으로 구성된, NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조정한 저장성 세포외 용액으로 교체하였다. 저장성 용액이 전류에서의 변화를 일으키면 (-80 및 +80 mV에서 정량화함), 화합물을 저장성 세포외 용액에 첨가하고, 전류에서의 감소를 정량화하였다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 TRPV4 길항제이며, 아테롬성동맥경화증, 장 부종과 관련된 장애, 수술후 복부 부종, 국부 및 전신 부종, 체액 정체, 패혈증, 고혈압, 염증, 골 관련 기능장애 및 울혈성 심부전, 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐 장애, 인공호흡기 유발 폐 손상, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 폐 섬유증, 부비동염/비염, 천식, 과민성 방광, 통증, 운동 뉴런 장애, 기능 장애의 유전적 획득, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 골관절염, 크론병, 결장염, 설사, 장 불규칙성 (고반응성/저반응성), 변실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 장 통증 및 경련, 복강 질환, 락토스 불내성 및 고창의 치료 또는 예방에 유용하다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 이러한 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 치료 방법은 안전하고 유효한 양의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상태에 관하여 "치료하다"는 (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 개선하거나 또는 예방하는 것, (2) (a) 상태를 유발하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 하나 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 방해하는 것, (3) 상태와 연관된 증상 또는 효과 중 하나 이상을 완화하는 것, 또는 (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상의 진행을 늦추는 것을 의미한다.
당업자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 그러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 다른 제약상 활성 제제와 관련한 "안전하고 유효한 양"은 환자의 상태를 치료하기에 충분하지만 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 (합리적인 이익/위험 비로) 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 화합물의 양을 의미한다. 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물은 선택된 특정한 화합물 (예를 들어, 화합물의 효력, 효능 및 반감기 고려); 선택된 투여 경로; 치료하려는 상태; 치료하려는 상태의 중증도; 치료하려는 환자의 연령, 체구, 체중 및 물리적 상태; 치료하려는 환자의 병력; 치료 지속기간; 현행 요법의 성질; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "환자"는 인간 또는 다른 동물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 다를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여 및 흡입 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 투여이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입은 구강을 통해 흡입되는지 비도를 통해 흡입되는지 여부에 관계없이 환자의 폐로 투여하는 것을 지칭한다. 국소 투여는 피부에의 도포 뿐만 아니라 안내, 귀, 질내 및 비강내 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 1회 투여될 수 있거나 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성되거나 또는 목적하는 치료 효과가 무기한 유지될 때까지 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 대한 적합한 투여 요법 (상기 요법이 투여되는 기간을 포함)은 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도; 치료되는 환자의 연령 및 신체 상태; 치료되는 환자의 병력; 병용 요법의 특성; 목적하는 치료 효과, 및 당업자의 지식 및 숙련도 내의 유사 인자에 따라 달라진다. 당업자는 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응이 주어지도록 조정되거나 또는 시간이 지나 개별 환자 요구가 변화함에 따라 조정을 필요로 할 수 있음을 추가로 이해할 것이다.
전형적인 1일 투여량은 선택된 특정한 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여에 대한 전형적인 투여량은 투여당 1인당 1 mg 내지 1000 mg 범위이다. 바람직한 투여량은 1인당 1 - 500 mg 1일 1회 또는 BID이다.
또한, 본 발명의 화합물은 전구약물로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물의 "전구약물"은 환자에게 투여시 결국 생체내에서 본 발명의 화합물을 유리시키는 화합물의 기능적 유도체이다. 본 발명의 화합물을 전구약물로 투여하면 당업자는 다음 중 하나 이상을 달성할 수 있다: (a) 생체 내에서 화합물의 개시를 변화시키고; (b) 생체 내에서 화합물의 작용 지속 기간을 변화시키고; (C) 생체 내에서 화합물의 수송 또는 분포를 변화시키고; (d) 생체 내에서 화합물의 용해도를 변화시키고; (e) 화합물이 당면하는 부작용 또는 다른 문제를 극복한다. 전구약물의 제조에 사용되는 전형적인 기능적 유도체는 생체내에서 화학적으로 또는 효소에 의해 절단되는 화합물의 개조물을 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트 및 카르바메이트의 제조를 포함하는 이러한 변형은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
조성물
본 발명의 화합물은 통상적으로, 그러나 반드시는 아니지만, 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 벌크 형태로 제조되어 패킹될 수 있으며, 여기서는 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물이 추출된 후에 예컨대 분말 또는 시럽으로 환자에게 제공될 수 있다. 다르게는, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조되어 패킹될 수 있으며, 여기서는 각각의 물리적 이산 단위가 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조하는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 1 mg 내지 1000 mg을 함유한다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 본 발명의 하나의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 하나 초과의 화합물을 함유한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 2종의 화합물을 함유한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 부여하는데 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여시 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 초래하는 상호작용이 방지되도록, 혼합되었을 때 제약 조성물의 다른 성분과 상용적이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론, 이를 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제(들)는 전형적으로 환자에게 원하는 투여 경로로 투여하기에 적합한 투여 형태로 제제화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는 (1) 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; (2) 비경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액, 및 재구성을 위한 분말; (3) 경피 투여에 적합한 형태, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌제; (5) 흡입 투여에 적합한 형태, 예컨대 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 및 용액; 및 (6) 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 겔을 포함한다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에 제공할 수 있는 특정한 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정한 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여되는 경우에 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로의 운반 또는 수송을 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 보습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 당업자는 특정한 제약상 허용되는 부형제가 하나 초과의 기능을 제공할 수 있으며, 제제에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제에 어떠한 다른 성분이 존재하는지에 따라 다른 기능을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자는 그가 본 발명에 사용하기 위한 적합한 제약상 허용되는 부형제를 적절한 양으로 선택할 수 있게 하는 당 분야의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 제약상 허용되는 부형제가 기재되어 있고 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 당업자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 실시예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 이용하여 제조된다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비-젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비-젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
상기 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있고, 상기 작용제는 엔도텔린 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 바소펩티다제 억제제, 바소프레신 수용체 조절제, 이뇨제, 디곡신, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 강심제, NSAID, 산화질소 공여자, 칼슘 채널 조절제, 무스카린성 길항제, 스테로이드성 항염증 약물, 기관지확장제, 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이중 비-선택적 β-아드레날린수용체 및 α1-아드레날린수용체 길항제, 유형-5 포스포디에스테라제 억제제 및 레닌 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 제조 및 사용에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
실시예에서:
화학적 이동은 백만분율 (ppm) 단위로 나타내었다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz) 단위였다. 분할 패턴은 겉보기 다중도를 기재하며, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), dd (이중 이중선), dt (이중 삼중선), m (다중선), br (넓음)로 나타내었다.
플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 수행하였다.
LCMS 데이터는 선파이어(Sunfire) C18, 5μm 칼럼, 3 x 50 mm를 사용하여 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 시스템 상에서 생성하였다 (일정하게 40℃ 유지). 각각의 샘플에 대해 2.5분에 걸친 10 - 100% MeOH/물/0.1% TFA의 구배 용리를 1.2 mL/분 용매 유량으로 이용하였다.
사용된 명명 프로그램은 ACD 네임 프로(Name Pro) 6.02 또는 켐 드로우(Chem Draw)였다.
하기 약어 및 용어는 명세서 전반에 걸쳐 제시된 의미를 가졌다:
Figure 112014003631349-pct00018
Figure 112014003631349-pct00019
Figure 112014003631349-pct00020
중간체 1
1-{[(1S)-1-메틸-3-옥소시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00021
(2R,3R)-7-메틸-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-6-엔
(1R,2R)-1,2-디페닐-1,2-에탄디올 (150 g, 699 mmol) 및 3-메틸-2-시클로헥센-1-온 (77 g, 699 mmol)을 벤젠 (1398 mL) 중에 현탁시키고, PPTS (4.39 g, 17.48 mmol)로 처리하였다. 플라스크에 벤젠으로 충전된 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩 및 응축기를 장착시켰다. 반응물을 115℃로 3일 동안 가열한 다음, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 적색/오렌지색 액체 (214 g, 100% 수율)를 수득하였다. 액체를 추가 정제 없이 사용하였다.
(1S,4'R,5'R,6R)-6-메틸-4',5'-디페닐스피로[비시클로[4.1.0]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]
아연/구리 커플은 플라스크에서 아연 분진을 1N HCl (4x100 mL)로 신속하게 세척하고 상청액을 경사분리함으로써 새로이 제조하였다. 이어서, 고체를 동일한 방식으로 증류수 (4x120 mL), 2 mol% CuSO4 용액 (2x200 mL), 증류수 (4x120 mL), EtOH (4x120 mL) 및 Et2O (5x100 mL)로 세척하였다. 아연/구리 커플의 Et2O 현탁액을 깔때기에 붓고, 진공 여과에 의해 건조시켰다. 생성된 고체를 3 L 플라스크에 첨가하고, 진공 하에 50℃에서 30분 동안 건조시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 플라스크에 첨가 깔때기 및 환류 응축기를 장착시킨 다음, 질소로 퍼징하고, 반응 전반에 걸쳐 N2 하에 유지하였다. 다음으로, Et2O 650 mL를 첨가하고, 이어서 I2 (0.886 g, 3.49 mmol)를 첨가하고, 용액을 교반하고, 가열 환류시켰다. 환류되면, 가열을 멈추고, 디아이오도메탄 (150 mL, 1865 mmol)을 천천히 첨가하여 반응물이 통제불능으로 환류되지 않도록 하였다. 이어서, (2R,3R)-7-메틸-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-6-엔 (600 mL Et2O 중 214 g, 698 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 추가의 0.5 당량의 디아이오도메탄을 첨가하였다. 반응물을 가열 환류시키고, 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 1.5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 Na2CO3 (800 mL 물 중 170 g)으로 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트ⓒ를 통해 여과하였다. 무기부를 Et2O (2 L)로 세척한 다음, 합한 유기부를 포화 NH4Cl (1 L), 포화 NaHCO3 (1 L), 염수 (1 L)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 메탄올 (350 mL)을 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 50℃로 가열하였다. 생성된 용액을 교반하면서 실온으로 냉각시켜 생성물을 결정화시켰다. 슬러리를 실온에서 밤새 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 최소량의 MeOH로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체 (137 g, 61% 수율)로서 수득하였다.
(2R,3R,7S)-7-(브로모메틸)-7-메틸-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
(1S,4'R,5'R,6R)-6-메틸-4',5'-디페닐스피로[비시클로[4.1.0]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란] (137 g, 428 mmol)을 MeOH (1993 mL) 중에 용해시키고, 물 중 브로민화수소산 (145 mL, 1283 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 헥산 (1 L)을 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 헥산을 경사분리하여 뒤에 황색 액체를 남겼다. 헥산을 첨가하고 이어서 경사분리하는 이러한 과정을 반복하였다. 황색 액체의 최종 부피는 100 mL였다. 합한 헥산 세척물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 담황색 오일 (172 g, 100% 수율)로서 수득하였다. 오일을 추가 정제 없이 사용하였다.
{[(2R,3R,7S)-7-메틸-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메틸}아민
1 L 플라스크에 (2R,3R,7S)-7-(브로모메틸)-7-메틸-2,3-디페닐-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 (172 g, 428 mmol), 칼륨 프탈이미드 (399 g, 2140 mmol) 및 NMP (900 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 교반되도록 한 다음, 120℃에서 4일 동안 교반되도록 하였다. 다음으로, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 Et2O로 세척하였다. 유기부를 분리 깔때기에 첨가하고, Et2O 및 물로 희석하였다. 에테르를 분리하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 중간체를 농후한 오렌지색/황색 오일로서 수득하였으며, 이것을 직접 후속 반응에 사용하였다. 오일에 메탄올 (2.25 L)에 이어서 히드라진 (40.3 mL, 1284 mmol)을 첨가하였다. 용액을 가열 환류시키고, 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완결된 후 (2시간), 이어서 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척한 다음, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 THF를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 여과물을 농축시켰다. 제3 수확물은 잔류물을 헥산 중에 용해시킴으로써 수득하였다. 용액을 가열하면서 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 헥산을 농축시켜 목적 생성물을 담황색 오일 (134.75 g, 93% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00022
3-({[(2R,3R,7S)-7-메틸-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메틸}아미노)-4-니트로벤조니트릴
3 L 플라스크에서 아세토니트릴의 용액 (2049 mL)을 40℃로 가열하였다. 다음으로, 탄산칼륨 (198 g, 1434 mmol), 1-[(2R,3R,7S)-7-메틸-2,3-디페닐-1,4- 디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메탄아민 (242 g, 717 mmol) 및 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 (119 g, 717 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 다음날, 슬러리를 여과하고, 고체를 아세토니트릴 (500 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다 (농축 동안 온도를 ~60℃로 유지함). 농후한 암색 잔류물에 MeOH를 첨가하였다. 용액을 회전증발기 상에서 60℃로 가열하고, 최소 부피로 농축시켰다. 잔류물에 MeOH ~500 mL를 신속한 결정화를 피하기 위해 가열하면서 천천히 첨가하고, 용액을 가열 환류시켰다. 환류되면, 추가의 250 mL MeOH를 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 환류 하에 약 60분 동안 교반되도록 한 다음, 가열을 멈추고, 슬러리를 실온으로 냉각되도록 하고, 교반을 3일 동안 계속하였다. 슬러리를 빙수조를 사용하여 ~10℃로 냉각시켰다. 교반을 ~2시간 동안 계속한 다음, 슬러리를 여과하고, 차가운 MeOH (100 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 목적 생성물을 담오렌지색 고체 (245 g, 70.7% 수율)로서 수득하였다. 이러한 물질을 후속 단계에 사용하였다.
1-{[(2R,3R,7S)-7-메틸-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
5 L 3구 플라스크에 기계식 교반기 및 응축기를 장착시켰다. 플라스크에 3-({[(2R,3R,7S)-7-메틸-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메틸}아미노)-4-니트로벤조니트릴 (245.5 g, 508 mmol), MeOH (891 mL) 및 EtOAc (891 mL)를 첨가하였다. 다음으로, 트리메틸 오르토포르메이트 (561 mL, 5077 mmol) 및 포름산 (195 mL, 5077 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 64℃에서 가열하였다. 다음으로, (2-3 당량)의 포름산, 트리메틸오르토포르메이트 및 철을 반응이 끝날 때까지 (3.5시간) 매 15분마다 첨가하였다. 다음으로, 혼합물을 여과하여 과량의 철을 제거하고, 철을 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 농후한 자주색 잔류물 (잔류물은 포름산을 함유함)을 추가 정제 없이 사용하였다 (235 g, 100% 수율).
1-{[(1S)-1-메틸-3-옥소시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
포름산 (1948 mL) 중 1-{[(2R,3R,7S)-7-메틸-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (235 g, 508 mmol)의 혼합물을 70℃로 18시간 동안 가열한 다음, 용액을 감압 하에 농축시키고, 이것이 염기성이 될 때까지 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 EtOAc (1 L)를 첨가한 다음, 이것을 60℃에서 대략 750 mL의 부피로 농축시켰다. 이어서, 슬러리를 냉각되도록 하였다. 고체가 형성되기 시작하면, 슬러리를 헥산 500 mL로 천천히 희석하고, 온도를 약 60℃로 상승시켰다. 추가로 헥산 500 mL를 천천히 첨가하고, 온도를 환류되도록 상승시켰다 (약 68℃). 환류되면, 가열을 멈추고, 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 5일 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 고체를 헥산으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 생성물 105.5 g (78% 수율)을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에 로딩하고, 220 g 칼럼 (실리카의 플러그와 유사) 상에서 진공을 이용하여 용매를 칼럼을 통해 풀링함으로써 정제하고, DCM 500 mL, 이어서 50% EtOAc/DCM 1 L, 이어서 100% DCM 1 L, 이어서 2.5%, 5%, 7.5% 및 10% MeOH/DCM 각각 1 L로 용리하였다. 분획을 1 L 부분으로 수집하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 추가로 생성물 20.4 g (15% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00023
중간체 2
1-{[(1S)-3-옥소시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00024
(2R,3R)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-6-엔
2 L 플라스크에 (1R,2R)-1,2-디페닐-1,2-에탄디올 (200 g, 924 mmol), 2-시클로헥센-1-온 (101 g, 1017 mmol), 벤젠 (1232 mL) 및 PPTS (11.61 g, 46.2 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 응축기 및 벤젠으로 충전된 딘-스타크 트랩을 장착시켰다. 반응물을 115℃로 18시간 동안 가열하였다 (그동안 트랩은 16.8 mL 물을 함유하였고, 이는 반응의 완결을 나타냄). 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 액체를 수득하였다. 이것을 실리카 겔 플러그에 통과시키고, 100% 헥산 (500 mL), 이어서 5% EtOAc/헥산 (2 L), 이어서 10% EtOAc/헥산 (500 mL), 이어서 25% EtOAc/헥산 (500 mL)으로 용리하였다. 생성물은 처음 ~2.5 L의 용매 중에 용리되었다. 용매를 제거하여 담황색 오일을 수득하였다. 이러한 잔류물에 헥산 ~275 mL를 첨가하고, 용액을 정치시켰고, 결정이 신속하게 형성되기 시작하였다. 실온에서 약 1시간 후, 용액을 동결기에서 밤새 냉각시켰다. 다음날, 헥산을 경사분리하고, 고체를 차가운 헥산으로 세척하였다. 고체를 감압 하에 75℃에서 건조시키고, (2R,3R)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-6-엔 223.75 g을 수득하였다. 헥산 용액을 농축시키고, 실리카 겔 (이스코(ISCO), 330 g 칼럼, 100 mL/분, 40분에 걸쳐 0-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 (2R,3R)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-6-엔을 정치시 응고되는 오일 (30.47 g)로서 수득하였다.
(1S,4'R,5'R,6R)-4',5'-디페닐스피로[비시클로[4.1.0]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란]
아연/구리 커플은 아연 분진을 1N HCl (4 x 100 mL)로 신속하게 세척한 다음, 증류수 (4 x 120 mL), 2 mol% CuSO4 용액 (2x200 mL), 물 (4 x 120 mL), EtOH (4 x 120 mL) 및 Et2O (5 x 100 mL)로 세척함으로써 새로이 제조하였다. 세척은 플라스크에서 액체를 경사분리하여 수행하였다. Et2O 세척물을 깔때기에 붓고, 진공 여과에 의해 건조시켰다. 생성된 고체를 2 L 플라스크에 첨가하고, 진공 하에 115℃에서 30분 동안 건조시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 플라스크에 첨가 깔때기 및 환류 응축기를 장착시킨 다음, 질소로 퍼징하고, 반응 전반에 걸쳐 N2 하에 유지하였다. 다음으로, Et2O 400 mL를 첨가하고, 이어서 I2 (0.551 g, 2.172 mmol)를 첨가하고, 용액을 교반하고, 가열 환류시켰다. 환류되면, 가열을 멈추고, 디아이오도메탄 (87 mL, 1086 mmol)을 천천히 첨가하여 반응물이 통제불능으로 환류되지 않도록 하였다. 이어서, (2R,3R)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-6-엔 (127 g, 434 mmol)을 350 mL 에테르 중에 첨가하고, 이어서 0.5 당량의 디아이오도메탄을 첨가하였다. 반응물을 가열 환류시키고, 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 1.5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 Na2CO3 (900 mL 물 중 230 g)으로 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 무기부를 Et2O (2 L)로 세척한 다음, 합한 유기부를 포화 수성 NH4Cl (1 L), 포화 수성 NaHCO3 (1 L), 염수 (1 L)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (176.45 g)을 수득하였다. 잔류물에 Et2O (250 mL)를 첨가하고, 현탁액을 가열 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켜 생성물이 결정화되도록 하였다. 현탁액을 동결기에 3일 동안 둔 다음, 에테르를 경사분리하였다. 고체를 건조시켜 (1S,4'R,5'R,6R)-4',5'-디페닐스피로[비시클로[4.1.0]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란] (112.5 g, 85% 수율)을 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 중간체로서 사용하였다.
(2R,3R,7S)-7-(브로모메틸)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
(4'R,5'R,6R)-4',5'-디페닐스피로[비시클로[4.1.0]헵탄-2,2'-[1,3]디옥솔란] (112 g, 366 mmol)을 MeOH (1704 mL) 중에 용해시키고, 물 중 브로민화수소산 (124 mL, 1097 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중에 용해시킨 다음, 헥산을 경사분리하여 뒤에 황색 오일을 남겼다 (HBr 잔류물). 헥산을 감압 하에 농축시켜 (2R,3R,7S)-7-(브로모메틸)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 담황색 오일 (138.88 g, 98% 수율)로서 수득하였다. 오일을 추가 정제 없이 사용하였다.
1-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메탄아민
2 L 플라스크에 (2R,3R,7S)-7-(브로모메틸)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (146 g, 377 mmol), 칼륨 프탈이미드 (140 g, 754 mmol) 및 DMF (750 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 분리 깔때기에 첨가하고, Et2O 및 물로 희석하였다. 에테르를 분리하고, 물을 Et2O로 다시 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. Et2O 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 중간체를 연황색 유리질 고체로서 수득하였다. 잔류물에 MeOH (1875 mL)에 이어서 히드라진 (35.5 mL, 1131 mmol)을 첨가하였다. 용액을 가열 환류시키고, 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 2시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 THF를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, THF를 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중에 용해시키고, 가열하면서 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 헥산을 농축시켜 1-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메탄아민을 담황색 오일 (116.28 g, 95% 수율)로서 수득하였다. 오일을 추가 정제 없이 사용하였다.
3-({[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메틸}아미노)-4-니트로벤조니트릴
아세토니트릴 (2654 mL) 중 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 (55.5 g, 334 mmol), 1-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메탄아민 (103 g, 318 mmol) 및 탄산칼륨 (88 g, 637 mmol)의 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다 (용해도에 도움을 주기 위해 ~200 mL DCM을 첨가함). 생성된 용액을 여과하고, 고체를 MeCN으로 세척하였다. 생성된 용액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 MeOH (500 mL) 중에 용해시키고, 교반하면서 결정화되도록 하였다. 슬러리를 실온에서 밤새 교반되도록 하고, 여과하고, 고체를 감압 하에 건조시켜 3-({[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메틸}아미노)-4-니트로벤조니트릴 (131.41 g, 88% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
1-{[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
오버헤드 교반기가 장착된 3 L 플라스크에 3-({[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메틸}아미노)-4-니트로벤조니트릴 (131 g, 279 mmol), 철 (156 g, 2790 mmol), MeOH (1 L), EtOAc (1 L), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.308 L, 2790 mmol) 및 포름산 (0.107 L, 2790 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 64℃로 가열하였다. 매 15분마다 추가의 2-3 당량의 철, 포름산 및 트리메틸 오르토포르메이트를 첨가하였다. 3시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트ⓒ를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 1-{[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (125 g, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00025
생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
1-{[(1S)-3-옥소시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
포름산 (1.5 L) 중 1-{[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (125 g, 279 mmol)의 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 포름산을 농축을 통해 제거하고, 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3으로 염기성이 될 때까지 희석하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, EtOAc와 공비혼합하였다. 이어서, EtOAc (250 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하여 고체 형성을 유발하였다. 슬러리를 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 헥산 (500 mL)을 천천히 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 3일 동안 교반되도록 한 다음, 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 ~61 g 생성물을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 정상 크로마토그래피 (콤비플래쉬(Combiflash) Rf, (2 x 330 g 실리카 칼럼), 고체 로드, 100 mL/분, 20분에 걸쳐 EtOAc/CH2Cl2 0-100%, 이어서 10분에 걸쳐 0-10% MeOH/CH2Cl2, 모든 생성물이 칼럼으로부터 용리될 때까지 10% MeOH/DCM에서 유지)를 통해 정제하여 목적 생성물을 황갈색 고체 (~7 g)로서 수득하였다. 물질을 EtOAc (15 mL) 중에 용해시키고, 가열 환류시켰다. 다음으로, 고체가 형성되기 시작할 때까지 헥산을 첨가하였다. 가열을 멈추고, 용액을 실온으로 냉각되도록 하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 슬러리를 여과하여 목적 생성물을 담황갈색 분말 (3.5 g)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00026
중간체 3
1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00027
경로 1: 2 L 플라스크에 DMSO (604 mL) 및 1-{[(1S)-1-메틸-3-옥소시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (121 g, 453 mmol)을 첨가하였다. 용액을 교반하고, ~35℃로 가열하여 모든 고체가 용액 중에 녹도록 하였다. 다음으로, 트리메틸술포늄 아이오다이드 (112 g, 543 mmol)를 첨가하고, 이어서 칼륨 tert-부톡시드 (60.9 g, 543 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반되도록 하고, 실온으로 냉각시켰다. 1시간 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 다음으로, DMSO 용액을 분리 깔때기에 첨가하고, 3 L 물 및 1 L DCM으로 희석하였다. DCM을 분리하고, 물을 DCM (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 염수 (2 L)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물의 절반을 정제용-SFC (총 450-주입, 각각 6분 실행)에 의해 하기 조건을 이용하여 정제하였다: 칼럼: 그린셉(GreenSep) 실리카 (ES 인더스트리즈(ES Industries)), 25 cm x 21.2 mm, 공-용매: MeOH, % 공-용매: 25% 등용매, 유량 = 60 g/분, 온도: 주위. 이러한 물질을 정제한 후, SFC 상의 압력이 정제를 계속하기에 너무 높았다. 물질의 나머지 암색 MeOH 용액을 농축시키고 (~70 g), DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코): 8 x 220g 칼럼, 75 mL/분, 15분에 걸쳐 0-3.5% MeOH/DCM (0.1% TEA), 이어서 생성물이 용리될 때까지 3.5% MeOH에서 유지에 의해 정제하였다. 일부 초기 분획은 순수한 시스 생성물을 함유하였다. 이들을 농축시키고, SFC 정제로부터의 시스 생성물과 합하였다. 황색인 후기 분획을 농축시키고, 3 x 220 g 칼럼 상에서 상기 기재된 것과 동일한 방식으로 재정제하였다. 이러한 경우에, 일부 후기 분획은 순수한 트랜스 생성물이었고, 이들 분획을 단리시키고, SFC로부터의 트랜스 생성물과 합하였다. 모든 혼합된 분획을 합하고, 농축시켜 물질 ~36 g을 수득하였다. 이어서, 이것을 SFC 상에서 정제하였고, 어떠한 압력 문제도 일어나지 않았다. 적절한 분획을 농축시켜 트랜스 에폭시드 (1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴) 42.7 g (33.5% 수율) 및 시스 에폭시드 (1-{[(3R,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴) 72.7 g (57% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00028
경로 2: 하기 기재된 2 단계 절차를 이용하여 시스 에폭시드를 트랜스-에폭시드로 전환시킬 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00029
1-{[(1S,3S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-1-메틸시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
3 L 플라스크에 1-{[(3R,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (94.7 g, 337 mmol)을 첨가하였다. 물질을 EtOAc와 2회 공비혼합하여 임의의 미량의 MeOH를 SFC로부터 제거하였다. 다음으로, 잔류물에 DMF (731 mL) 및 물 (731 mL)을 첨가하였다. 용액을 ~18℃로 냉각시켰다 (빙수조 사용). 다음으로, 물 (731 mL) 중 TFA (51.9 mL, 673 mmol)의 용액을 첨가하였다 (~10℃로 사전에 냉각시킴). 이어서, 전체 용액을 빙수조를 사용하여 ~10℃로 냉각시켰다. 온도를 약 10℃로 약 2.5시간 동안 유지한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 다음날, DCM (500 mL)을 첨가하고, 용액을 6N NaOH를 천천히 첨가함으로써 염기성으로 만들었다. 혼합물을 분리 깔때기에 첨가하고, DCM을 분리하고, 수성 층을 6N NaOH (300 mL)로 희석한 다음, DCM (8 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켜 DMF를 가능한 한 많이 제거하였다. 잔류물을 DCM (250 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하여 트랜스 디올을 결정화시켰다. 밤새 교반한 후, 용액을 ~10℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, DCM으로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이렇게 1-{[(1S,3S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-1-메틸시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (트랜스 디올) 49.15 g을 백색 고체로서 수득하였다. 여과물 (~60 g 물질, 시스-디올, 트랜스-디올 및 탈리 부산물의 혼합물)을 농축시키고, 실리카 겔 상에 로딩하고, 3개의 동일한 부분으로 나누고, 이스코 RF (3 x 330 g 칼럼): 15분에 걸쳐 0-5% MeOH/DCM, 10분 동안 5%에서 유지, 이어서 10분에 걸쳐 5-25%, 이어서 25%에서 유지 상에서 정제하였다. 트랜스 디올 생성물을 결정화로부터의 고체와 합하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014003631349-pct00030
1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
1 L 플라스크에 1-{[(1S,3S)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)-1-메틸시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (21.2 g, 70.8 mmol) 및 DCM (698 mL)을 첨가하고, 온도를 5℃로 낮추었다. 다음으로, DMAP (6.49 g, 53.1 mmol), 토실-Cl (20.25 g, 106 mmol) 및 트리에틸아민 (20.23 mL, 145 mmol)을 첨가하였다. 용액을 교반 및 실온으로 가온되도록 하였다. 교반을 18시간 동안 계속한 다음, 용액을 분리 깔때기에 첨가하고, 포화 수성 NaHCO3 (1 L)으로 희석하였다. DCM을 분리하고, 포화 수성 NH4Cl에 이어서 포화 수성 NaHCO3으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, DCM을 상 분리기에 통과시켜 남은 물을 제거하고, 농축시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다. 황색 잔류물에 메탄올 (698 mL)에 이어서 K2CO3 (10.77 g, 78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용액을 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (500 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (1 L)으로 희석하였다. 용액을 3 L 분리 깔때기에 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 고체를 EtOAc와 2회 공비혼합하여 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 감압 하에 건조시켜 1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴을 황색 고체 (19.9 g, 95% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00031
중간체 4
1-[(3S,5S)-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00032
DMSO (500 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (63.1 g, 287 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (11.46 g, 287 mmol)을 질소 하에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 질소 하에 DMSO (500 mL) 중 1-{[(1S)-3-옥소시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (60.5 g, 239 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 담갈색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 혼합물이 9:1 트랜스/시스임을 나타내었다. 다음으로, DMSO 용액을 2 L 물에 부은 다음, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 물 (2 L) 및 염수 (2 L)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황갈색 고체 68 g을 수득하였다. 잔류물에 EtOAc 500 mL를 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 가열 환류시켰다. 모든 고체가 용액 중에 녹으면, EtOAc의 양이 320 mL가 될 때까지 EtOAc를 증발되도록 한 다음, 가열을 멈추고, 용액을 교반하면서 실온으로 냉각되도록 하였다. 교반을 밤새 실온에서 계속한 다음, 5℃로 냉각시키고, 3시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 최소량의 차가운 EtOAc에 이어서 헥산으로 세척하였다. 생성된 황갈색 고체를 감압 하에 건조시켜 1-[(3S,5S)-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (95:5 트랜스:시스 혼합물 46g)을 수득하였다. 여과물을 농축시켜 1-[(3S,5S)-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (22 g, 61:39 트랜스:시스 혼합물)을 수득하고, 과정을 반복하였다. 생성물을 후속 단계에 중간체로서 사용하였다.
Figure 112014003631349-pct00033
중간체 5
3-{(5S,7S)-7-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-3-일}-2,2-디메틸프로판산
Figure 112014003631349-pct00034
3-[({3-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-1-히드록시시클로헥사닐}메틸)아미노]-2,2-디메틸프로파노에이트
이소프로판올 (13.27 mL) 중 1-[(5S)-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (1.064 g, 3.98 mmol) 및 메틸 3-아미노-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.679 g, 5.17 mmol)의 용액을 100℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 120 g 실리카 겔 칼럼. 용매 A는 DCM이었고, 용매 B는 MeOH 중 0.1M NH3이었음; 15분에 걸쳐 0-10% B; 6분에 걸쳐 10% B)를 통해 정제하여 메틸 3-[({3-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-1-히드록시시클로헥사닐}메틸)아미노]-2,2-디메틸프로파노에이트를 점착성 고체 (1.05 g, 66.1% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00035
메틸 3-{(5S,7S)-7-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-3-일}-2,2-디메틸프로파노에이트
1,4-디옥산 (15 mL) 중 메틸 3-[({3-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-1-히드록시시클로헥사닐}메틸)아미노]-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.048 g, 2.63 mmol) 및 CDI (0.853 g, 5.26 mmol)의 용액을 100℃에서 1일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼; 용매 A = DCM; 용매 B = MeOH (0.1M NH3); 15분에 걸쳐 0-5% B; 이어서 5분에 걸쳐 5% B)를 통해 정제하여 메틸 3-{(5S,7S)-7-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-3-일}-2,2-디메틸프로파노에이트를 베이지색 고체 (1.06 g, 95% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00036
3-{(5S,7S)-7-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-3-일}-2,2-디메틸프로판산
THF (12.5 mL) 중 메틸 3-{(5S,7S)-7-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-3-일}-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.06 g, 2.505 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (0.482 g, 3.76 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었다. 이어서, 추가의 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (0.482 g, 3.76 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 1일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 담황색 고체로 농축시켰다. 고체를 DCM 및 Et2O의 혼합물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3-{(5S,7S)-7-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-3-일}-2,2-디메틸프로판산을 담황색 고체로서 수득하였다. 이러한 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014003631349-pct00037
중간체 6
1-({(5S,7S)-3-[(3-메틸-3-피롤리디닐)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00038
1,1-디메틸에틸 3-{[({(1S,3S)-3-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-1-히드록시시클로헥사닐}메틸)아미노]메틸}-3-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트
이소프로판올 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 3-(아미노메틸)-3-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트 (0.677 g, 3.16 mmol) 및 1-[(3S,5S)-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (0.844 g, 3.16 mmol)의 용액을 102℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼. 용매 A: DCM; B: MeOH; 0-10% B: 15분; 10% B: 10분)를 통해 정제하여 1,1-디메틸에틸 3-{[({(1S,3S)-3-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-1-히드록시시클로헥사닐}메틸)아미노]메틸}-3-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트 (950 mg, 62.4% 수율)를 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 3-({(5S,7S)-7-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-3-일}메틸)-3-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트
1,1-디메틸에틸3-{[({(1S,3S)-3-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-1-히드록시시클로헥사닐}메틸)아미노]메틸}-3-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트를 1,4-디옥산 (5.00 mL) 중 CDI (1.537 g, 9.48 mmol)로 103℃에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 겔 칼럼. 용매 A: DCM; B: MeOH; 0-5% B: 10분; 5%B: 10분)를 통해 정제하여 1,1-디메틸에틸 3-({(5S,7S)-7-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-3-일}메틸)-3-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트를 백색 발포체 (752 mg, 46.9% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00039
1-({(5S,7S)-3-[(3-메틸-3-피롤리디닐)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
1,1-디메틸에틸 3-({(5S,7S)-7-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-3-일}메틸)-3-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트 (747 mg, 1.472 mmol)를 염산 (디옥산 중 4M) (4 mL, 16.00 mmol)으로 밤새 처리하였다. 반응물을 농축시켜 1-({(5S,7S)-3-[(3-메틸-3-피롤리디닐)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴을 크리스피 발포체로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00040
생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 7
1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(2-프로핀-1-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00041
20 mL 마이크로웨이브 튜브에 MeOH (5 mL) 중 1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (840 mg, 2.99 mmol) 및 프로파르길 아민 (822 mg, 14.93 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃에서 2시간 동안 핫플레이트 상에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 증발시켜 크리스피 발포체를 수득하고, DCM과 2회 공증류하고, 고진공 하에 3시간 동안 정치시켜 임의의 잔류 MeOH 및 휘발성 아민을 제거하였다. 이어서, 황색 잔류물을 CDI (2.42 g, 14.93 mmol)로 처리하고, 1,4-디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 정치시켰다. 이어서, LCMS는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물 (암오렌지색 오일)을 플로리실 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코): 0.5-5% MeOH/DCM (30분), 5% (10분), 120 g 실리카를 이용하여 정제하였다. 목적 생성물은 18분에 용리되었다. 생성물을 진공 하에 실온에서 밤새 건조시켜 1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(2-프로핀-1-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴을 황색 오일 (109 mg, 5% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00042
중간체 8
1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00043
경로 1:
1-(((5S,7S)-3-(4-메톡시벤질)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴은 1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴과 반응시킬 아민으로서 4-메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 4와 유사한 절차를 이용하여 제조할 수 있었다.
다르게는, 1-(((5S,7S)-3-(4-메톡시벤질)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴은 또한 3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트의 엔올레이트와의 반응에서 벤질 클로로메틸 에테르 대신에 알킬화제로서 메틸 아이오다이드를 사용하여 실시예 12와 유사한 절차를 이용하여 제조할 수 있었다 (반응식 8 참조). 거울상이성질체적으로 순수한 물질을 제조하는데 요구되는 반응식 8에 대한 변형은 중간체 트랜스-(3-(4-메톡시벤질)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸 메탄술포네이트 단계에 있다. 이러한 라세미 혼합물 (10 g)을 SFC 키랄 크로마토그래피 (키랄팩(Chiralpak) AS-H, 공-용매: EtOH (35% 등용매), 4 mL/분, 8분/주입당, 칼럼 온도 = 40.1℃, 전면 압력 = 133 bar, 배면 압력 = 100 bar)를 이용하여 거울상이성질체로 분리하였다. 피크 2로부터 목적 거울상이성질체, ((5S,7S)-3-(4-메톡시벤질)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸 메탄술포네이트 (4.25 g, 42.5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TFA (20.12 ml) 중 1-(((5S,7S)-3-(4-메톡시벤질)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (2.012 g, 4.53 mmol)의 황색 용액을 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 밤새 암갈색으로 변화하였다. 이어서, 추가의 TFA (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 21시간 후, 추가의 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 23시간 후, 반응은 LCMS에 의해 나타난 바와 같이 완결되었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 2N NaOH (40 mL) 및 DCM (50 mL)을 혼합물에 첨가하였다 (수성 층은 pH 13이었음). 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 X 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물을 플로리실 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코): 1-5% MeOH/DCM (30분), 5% (15분), 40 g 실리카를 이용하여 정제하였다. 생성물은 22분에 용리되기 시작하였다. 생성물을 고진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴을 황색 고체 (729 mg, 47.2% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00044
경로 2:
NMP (8.89 mL) 중 에틸 카르바메이트 (0.237 g, 2.67 mmol) 및 KOtBu (0.259 g, 2.310 mmol)의 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 1-(((3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (0.500 g, 1.777 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다 (폭풍으로 인한 정전 때문에 일부 시점에 가열이 중단됨). 반응 혼합물을 100℃에서 가열하고, 추가로 6시간 동안 교반하였다. 추가의 에틸 카르바메이트 (0.237 g, 2.67 mmol) 및 KOtBu (0.065 g, 0.578 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 에틸 카르바메이트 (0.237 g, 2.67 mmol) 및 KOtBu (0.130 g, 1.156 mmol)를 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2일 동안 가열하였다. 추가의 에틸 카르바메이트 (0.237 g, 2.67 mmol) 및 KOtBu (0.065 g, 0.578 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 추가로 3일 동안 가열하고, 이어서 2N NaOH (30 mL) 및 EtOAc (75 mL)를 첨가하였다. 이어서, 층을 분리하고, 유기 층을 물 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물을 플로리실 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코): 1-3.5% MeOH/DCM (18분), 3.5% (7분), 25 g 실리카를 이용하여 정제하였다. 생성물은 13분에 용리되었다. 생성물을 40℃에서 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴을 백색 고체 (336 mg, 55.4% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00045
중간체 9
1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00046
MeOH (8 mL) 중 1-[(3S,5S)-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (760 mg, 2.84 mmol)의 현탁액을 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 MeOH 중 7M 암모니아 (1.429 mL, 10.00 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 24시간 동안 질소를 불어넣어 건조시켜 조 1-{[(1S,3S)-3-(아미노메틸)-3-히드록시시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴을 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다. THF (24 mL) 중 1-{[(1S,3S)-3-(아미노메틸)-3-히드록시시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (808 mg, 2.84 mmol)의 용액을 3개의 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 하에 밀봉하고, 마이크로웨이브로 160℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 합한 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 물 50 mL를 첨가하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 물 2 x 10 mL로 세척하였다. 고체를 하우스 진공 하에 밤새 공기-건조시켰다. 화합물을 정상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이스코 콤비플래쉬 Rf, 120 g 실리카 칼럼, MeOH/DCM 0-10%) 하에 정제하여 1-{[(5S,7S)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴을 회백색 고체 (856 mg, 97% 수율)로서 수득하였다. NMR 스펙트럼의 방향족 영역은 생성물이 8% 미만의 시스-부분입체이성질체를 함유함을 나타내었다.
Figure 112014003631349-pct00047
중간체 10
1-((3S,5S)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00048
1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠
진한 H2SO4 1.2 L 중 2-브로모-1,4-디플루오로-벤젠 (98.6 g, 510.88 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 KNO3을 조금씩 첨가하였다. 이러한 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로-벤젠 (95 g, 78.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00049
2,5-디플루오로-4-니트로벤조니트릴
NMP (700 mL) 중 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로-벤젠 (95 g, 399 mmol) 및 CuCN (71.8 g, 798 mmol)의 혼합물을 예열된 160℃ 오일-베이스에 세팅하고, 160℃에서 N2 하에 450분에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Na2SO4 (300 g) 및 MTBE (1 L)를 채우고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물에 물 800 mL를 채운 다음, 분리된 수성 층을 MTBE로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 물질을 EtOH/물 (2/1)로부터 재결정화시켜 2,5-디플루오로-4-니트로-벤조니트릴 (50 g, 68% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00050
1-((3S,5S)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
1-((3S,5S)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴은 중간체 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조할 수 있었다.
Figure 112014003631349-pct00051
중간체 11
4-클로로-1-[(3S,5S)-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00052
4-아미노-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴
아세토니트릴 (500 mL) 중 4-아미노-3-플루오로벤조니트릴 (25.13 g, 185 mmol) 및 NCS (24.65 g, 185 mmol)의 용액을 86℃ (환류)에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 ~17%가 남아있음을 나타내었다. 추가의 NCS (0.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 5% NaOH (100 mL)와 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 분홍색 고체로 농축시켰다. NMR 스펙트럼은 숙시니메이트 부산물 중 일부가 여전히 남아있음을 나타내었다. 조 생성물을 H2O로 세척하고, 공기 건조시켜 목적 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다. 이러한 생성물을 후속 단계에 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014003631349-pct00053
3-클로로-5-플루오로-4-니트로벤조니트릴
아세트산 (200 mL) 중 과붕산나트륨 4수화물 (131 g, 851 mmol)을 60℃로 가열하였다. 아세트산 (500 mL) 중 4-아미노-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴 (29.02 g, 170 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 ~50% 전환율을 보였음을 나타내었다. 추가의 과붕산나트륨 4수화물 (14.4 g)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 과붕산나트륨 4수화물 (70 g)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 얼음물에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (2x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 대부분의 아세트산이 증발되었을 때, 물을 잔류물에 첨가하였다. 오렌지색 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 공기 건조시켜 조 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. NMR은 ~10%의 출발 물질로 오염된 생성물을 나타내었다. 이러한 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
4-클로로-1-[(3S,5S)-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
4-클로로-1-[(3S,5S)-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴은 중간체 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조할 수 있었다.
Figure 112014003631349-pct00054
중간체 12
1-{[(5S,7R)-7-(히드록시메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00055
메틸 3-히드록시시클로헥산카르복실레이트
메틸 3-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (70.0 g, 460 mmol) 및 알루미나 상 로듐 (7.5 g, 460 mmol)을 질소 퍼징된 2 L 파르(Parr) 플라스크에 첨가하였다. 에탄올 (300 mL)을 조심스럽게 첨가한 다음, 플라스크를 수소압 (55 psi) 하에 파르 수소화기 상에서 18시간 동안 진탕시켰다. 파르 플라스크를 N2로 조심스럽게 퍼징하였다. 반응 혼합물을 셀라이트ⓒ의 플러그를 통해 여과하고, 용리액을 증발시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014003631349-pct00056
메틸 3-옥소시클로헥산카르복실레이트
산화루테늄 (IV) 수화물 (1.47 g, 11.1 mmol) 및 브로민산나트륨 (100 g, 664 mmol)을 디에틸 에테르 (600 mL) 및 물 (300 mL) 중에서 합하였다. 생성된 흑색 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 빙조에서 냉각시켰다. 메틸 3-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (35 g, 221 mmol)를 에테르 중에 용해시키고 (총 부피를 100 mL가 되게 함), 빙냉 반응 혼합물에 적가하였다. 온도가 30℃를 초과하지 못하게 하였다. 반응 혼합물을 ~15℃의 반응 온도로 1시간 동안 교반하였다. 이소프로판올을 반응 혼합물에 반응 온도를 ~27℃로 유지하는데 필요한 속도로 조심스럽게 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 에테르로 세척하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 3-옥소시클로헥산카르복실레이트 (34.5 g, 100% 수율)를 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014003631349-pct00057
메틸 1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-카르복실레이트
N2 하에 건조 DMSO (300 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (53.3 g, 242 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (9.69 g, 242 mmol)을 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이러한 담황색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 온도를 27℃ 이하로 유지하면서 메틸 3-옥소시클로헥산카르복실레이트 (29.0 g, 186 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-카르복실레이트 (31.8 g, 85% 수율)를 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014003631349-pct00058
메틸 3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트
MeOH (8.39 mL) 중에 용해시킨 메틸 1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-카르복실레이트 (5 g, 29.4 mmol) (약 6:1 트랜스:시스)에 4-메톡시벤질아민 (4.03 g, 29.4 mmol)을 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 110℃에서 블라스트 쉴드 뒤에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 화합물을 플로리실 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코): 0-10% MeOH/DCM (35분), 10% (20분), 120 g 실리카를 이용하여 정제하였다. 생성물은 41분에 용리되기 시작하였고, 순수한 분획을 농축시켜 오렌지색 오일 (5.693 g)을 수득하였다. 오일을 1,4-디옥산 (50.4 mL) 중에 용해시키고, CDI (9.53 g, 58.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 오렌지색 고체로 농축시키고, EtOAc (150 mL) 및 1N HCl (100 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 1N HCl (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물을 플로리실 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코): 5-35% 에틸 아세테이트/헥산 (30분), 80 g 실리카를 이용하여 정제함으로써 메틸 3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트를 담황색 고체 (5.05 g, 49% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00059
메틸 3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트
질소 하에 -78℃에서 THF (38.7 mL) 중 메틸 3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (5.05 g, 15.15 mmol)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 45.4 mL, 45.4 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 클로로메틸 에테르 (7.12 g, 45.4 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 물 (5 mL)로 천천히 켄칭하였다. 이어서, 포화 수성 NaCl (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 125 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 화합물을 플로리실 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코): 10-25% 에틸 아세테이트/헥산 (30분), 25% (5분), 25-45% (15분), 45% (5분), 120 g 실리카를 이용하여 정제하였다. 생성물은 45분에 용리되었다. 메틸 3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트를 담황색 오일 (4.62 g, 64% 수율)로서 수득하였고, NMR 및 LCMS는 트랜스 생성물에 대해 95% 깨끗하였다.
Figure 112014003631349-pct00060
7-(히드록시메틸)-3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온
-78℃에서 질소 하에 THF (27.9 mL) 중 메틸 3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (6.523 g, 14.38 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1M, 71.9 mL, 71.9 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (5 mL)로 천천히 켄칭하고, 이어서 2N HCl (200 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 THF (27.9 mL) 중 용액에 수소화붕소리튬 (THF 중 2N, 10.79 mL, 21.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 50℃에서 가열하였다. 추가의 수소화붕소리튬 (THF 중 2N, 3.6 mL, 7.19 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N HCl (100 mL)로 천천히 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 플로리실 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코): 10-80% 에틸 아세테이트/헥산 (30분), 80% (5분), 80 g 실리카를 이용하여 정제하였다. 생성물은 26분에 용리되어 7-(히드록시메틸)-3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온을 무색 오일 (5.2 g, 81% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00061
(3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸 메탄술포네이트
실온에서 DCM (56 mL) 중 7-((벤질옥시)메틸)-7-(히드록시메틸)-3-(4-메톡시벤질)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온 (5.26 g, 12.36 mmol)의 용액에 DIEA (4.32 mL, 24.7 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.25 mL, 16.1 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 2N HCl (100 mL)을 반응물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (100 mL)으로 세척하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 80 g 실리카 겔 칼럼 (10-70% EtOAc/헥산, 30분 구배; 70% EtOAc/헥산, 5분; 60 mL/분 용리; 254 nm 검출) 상에서 정제하여 (3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸 메탄술포네이트 (5.71 g, 87% 수율)를 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00062
7-(아지도메틸)-3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온
DMSO (45.4 mL) 중 (7-((벤질옥시)메틸)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸 메탄술포네이트 (5.71 g, 11.3 mmol)의 담오렌지색 용액에 나트륨 아지드 (2.21 g, 34.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다. 4일 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1:1 EtOAc:Et2O (150 mL)로 희석하였다. 이러한 혼합물을 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, 생성된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-(아지도메틸)-3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온 (4.78 g, 89% 조 수율)을 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014003631349-pct00063
7-(아미노메틸)-3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온
MeOH (141 mL) 중 7-(아지도메틸)-7-((벤질옥시)메틸)-3-(4-메톡시벤질)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온 (4.78 g, 10.6 mmol)의 오렌지색 용액에 염화니켈 (II) 6수화물 (2.52 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빠르게 교반하면서, 수소화붕소나트륨 (0.802 g, 21.2 mmol)을 네 번에 나누어 첨가하였다. 반응물은 유의한 기체 발생과 함께 녹색에서 흑색으로 변화하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트ⓒ의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 1N NaOH (100 mL) 및 EtOAc (300 mL)로 처리하였다. 녹색 현탁액이 형성되었으며, 이것을 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물 (4.27 g, 90% 조 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014003631349-pct00064
3-{[(3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]아미노}-4-니트로벤조니트릴
아세토니트릴 (67.1 mL) 중 7-(아미노메틸)-7-((벤질옥시)메틸)-3-(4-메톡시벤질)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온 (4.27 g, 10.1 mmol)의 담황색 용액에 탄산칼륨 (2.78 g, 20.1 mmol) 및 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 (2.51 g, 15.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 15시간 동안 교반한 후, 반응물을 프릿을 통해 여과하였다. 수집된 무기부를 DCM/EtOAc로 세척하였다. 여과물을 플로리실 상에서 농축시키고, 80 g 실리카 겔 칼럼 (20-55% EtOAc/헥산, 30분 구배; 55% EtOAc/헥산, 5분; 60 mL/분 용리; 254 nm 검출) 상에서 정제하여 3-{[(3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]아미노}-4-니트로벤조니트릴 (5.02 g, 83% 수율)을 적색빛 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00065
1-[(3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
MeOH (74.9 mL) 중 3-((7-((벤질옥시)메틸)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)아미노)-4-니트로벤조니트릴 (5.02 g, 8.80 mmol)의 오렌지색 현탁액에 철 (4.91 g, 88.0 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (9.72 mL, 88.0 mmol) 및 포름산 (3.37 mL, 88 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 17시간 동안 교반하였고, LCMS에 의하면 생성물로의 90% 전환율을 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가의 철 (0.98 g, 17.6 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (1.94 mL, 17.6 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL) 및 DCM (50 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트ⓒ를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 2N NaOH (75 mL) 중에 현탁시키고, EtOAc (2 x 100 mL) 중으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 플로리실 상에서 농축시켜 80 g 실리카 겔 칼럼 (25-100% EtOAc/헥산, 25분 구배; 100% EtOAc, 10분; 60 mL/분 용리; 254 nm 검출) 상에서 정제하여 1-[(3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (3.51 g, 70.3% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00066
1-[(2-옥소-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
아세토니트릴 (28.1 mL) 중 1-[(3-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-옥소-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (1.55 g, 2.81 mmol)의 무색 용액에 질산암모늄세륨 (3.09 g, 5.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 60℃로 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 오렌지색 현탁액을 부흐너(Buchner) 진공 여과를 이용하여 여과하였다. 고체를 MeCN (3 x 20 mL)으로 헹구고, 여과물을 농축시켜 유리질 오렌지색 오일을 수득하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 2 N NaOH (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 부흐너 진공 여과를 이용하여 여과하였다. 여과물 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축된 유기 층을 플로리실 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코): 1-4% 메탄올/디클로로메탄 (25분), 40 g 실리카를 이용하여 정제하였다. 생성물은 11분에 용리되어 1-[(2-옥소-7-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴을 오렌지색 발포체 (653 mg, 51% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00067
1-{[(5S,7R)-7-(히드록시메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
1,4-디옥산 (2.157 mL) 중 1-((7-((벤질옥시)메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (0.120 g, 0.279 mmol)의 담오렌지색 현탁액에 진한 브로민화수소산 (0.631 mL, 5.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 다음으로, 6N NaOH를 pH가 13으로 조정될 때까지 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물을 플로리실 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피: 1-5% 메탄올/디클로로메탄 (25분), 4 g 실리카를 이용하여 정제하였다. 생성물은 초기에 2-10분에 용리되었다. 다음으로, 화합물을 플로리실 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피: 1-10% 메탄올/디클로로메탄 (30분), 12 g 실리카를 이용하여 정제하였다. 생성물은 깨끗하게 용리되지 않았지만, 1-{[(5S,7R)-7-(히드록시메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (70% 순도, 62 mg, 46% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00068
실시예 1
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00069
비스(1,1-디메틸에틸) [3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]이미도디카르보네이트
5-아미노-3-tert-부틸이속사졸 (50 g, 357 mmol) 및 Boc2O (174 mL, 749 mmol)를 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 디클로로메탄 (DCM) (300 mL) 중에 용해시켰다. TEA (54.7 mL, 392 mmol) 및 DMAP (0.436 g, 3.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 18시간 동안 교반한 후, 추가의 Boc2O (5 g, 35.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 추가의 Boc2O (2 g, 14.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 3회 용해 및 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 비스(1,1-디메틸에틸) [3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]이미도디카르보네이트를 고체 (116.6 g, 96% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00070
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
250 mL 플라스크에 칼륨 tert-부톡시드 (7.18 g, 64.0 mmol), 비스(1,1-디메틸에틸) [3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]이미도디카르보네이트 (21.78 g, 64.0 mmol) 및 1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (15 g, 53.3 mmol)에 이어서 NMP (142 mL)를 첨가하였다. 반응물을 115℃에서 19시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, DCM 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추가로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 합하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이것은 NMP를 함유하였다. 잔류물에 ACN 약 150 mL를 첨가한 다음, 용액이 탁해질 때까지 물을 천천히 첨가하였다. 탁한 용액에 작은 결정질 시드를 첨가하고, 용액의 부피를 물 1 L를 첨가함으로써 천천히 증가시켰다. 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 1 L 플라스크에 첨가하고, 이어서 IPA 400 mL를 첨가하였다. 용액을 가열 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 물을 ~900 mL의 부피까지 첨가하였다. 용액을 ~30분 동안 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 여과물을 분리 깔때기에 첨가하고, DCM으로 추출하여 임의의 나머지 유기부를 제거하였다. 생성된 황갈색 고체를 500 mL 플라스크에 첨가하고, IPA 200 mL 중에서 밤새 슬러리화시켰다. 다음날, 슬러리를 여과하고, 농축시켰다. 여과물을 농축시켜 잔류물 2.5 g을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코) (칼럼 1): 120 g 칼럼, 30분에 걸쳐 0-10% MeOH/DCM에 의해 정제하였다. 고체 (12 g)를 이스코 (칼럼 2): 330 g 칼럼, 60분에 걸쳐 0-10% MeOH/DCM을 통해 정제하였다. 제2 결정화로부터의 모액 잔류물을 이스코 (칼럼 3)를 통해 330 g 칼럼을 사용하여 상기와 동일한 조건을 이용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 모든 분획을 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이것은 불순물을 함유하였다. 칼럼 1 및 2로부터의 불순한 분획을 합하고, 120 g 칼럼 (칼럼 4) 상에서 재정제하였다. 불순한 분획을 또 다른 120 g 칼럼 (칼럼 5) 상에서 정제하였다. 칼럼 5 및 3으로부터의 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고, SFC에 의해 정제하였다. 칼럼 1, 2 및 4로부터의 모든 단리된 순수한 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물에 IPA ~250 mL를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열한 다음, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 생성물은 백색 결정을 형성하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙수조를 사용하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과하고, IPA로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 목적 생성물을 회백색 고체 (11 g)로서 수득하였다. 여과물을 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 칼럼 5 및 3으로부터의 목적 생성물을 함유하는 모든 분획을 여과물과 합하고, SFC에 의해 정제하였다. SFC로부터의 MeOH를 농축시켜 생성물을 회백색 잔류물로서 수득하였다. 이러한 잔류물을 IPA 중에 용해시키고, 상기 수집한 고체 11 g에 첨가하였다. 물질을 IPA 중에서 ~2시간 동안 슬러리화시킨 다음, 여과하고, 고체를 IPA로 세척하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 건조시켜 1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴을 백색 고체 (14.58 g, 60.5% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00071
실시예 2
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00072
1,1-디메틸에틸 [3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-이속사졸릴]카르바메이트
2-(5-아미노-3-이속사졸릴)-2-메틸프로판니트릴 (1.5 g, 9.92 mmol) 및 Boc2O (2.304 mL, 9.92 mmol)를 DCM (25 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (1.383 mL, 9.92 mmol) 및 DMAP (0.012 g, 0.099 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, DCM으로 추적하고, 농축시켰다. 생성물 (2.4 g)을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014003631349-pct00073
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (100 mg, 0.355 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (51.8 mg, 0.462 mmol)를 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 퍼징하면서 첨가하였다. 이어서, NMP (3 mL) 중에 용해시킨 1,1-디메틸에틸 [3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-이속사졸릴]카르바메이트 (357 mg, 1.422 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 125℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RP 길슨(Gilson) HPLC; 10-90% MeCN/H2O, 0.1% TFA에 의해 정제하여 생성물 10.9 mg을 수득하였다. 반응을 상기와 유사한 절차를 이용하여 1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 150 mg 및 3 당량의 1,1-디메틸에틸 [3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-이속사졸릴]카르바메이트를 사용하여 반복하였다. 반응물을 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, RP 길슨 HPLC; 10-90% MeCN/H2O, 0.1% TFA 30 x 150 mm 워터스(Waters) 선파이어, 40 mL/분, 14분에 의해 정제하였다. 분획을 농축시키고, 1-(((5S,7S)-3-(3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 단리시켰다 (55 mg, 25.7% 수율).
Figure 112014003631349-pct00074
실시예 3
1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00075
1,1-디메틸에틸 [5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴]카르바메이트
5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸아민 (500 mg, 3.57 mmol), Boc2O (0.828 mL, 3.57 mmol), DMAP (4.36 mg, 0.036 mmol) 및 TEA (0.497 mL, 3.57 mmol)를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 DCM (8 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 조 1,1-디메틸에틸 [5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴]카르바메이트를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014003631349-pct00076
1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (150 mg, 0.533 mmol), 1,1-디메틸에틸 [5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴]카르바메이트 (320 mg, 1.333 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (78 mg, 0.693 mmol)를 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 퍼징하면서 첨가하였다. 이어서, NMP (3 mL)를 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 125℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 정제하여 1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 42 mg (13.3%)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00077
실시예 4
1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(2-피리디닐메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00078
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (100 mg, 0.355 mmol), (2-피리디닐메틸)아민 (38.4 mg, 0.355 mmol) 및 MeOH (4 mL)를 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 120℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, DCM (3x)과 공비혼합하였다. 조 아미노알콜을 1,4-디옥산 (4.00 mL) 중에 용해시키고, CDI (288 mg, 1.777 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브에서 120℃로 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 디옥산을 제거하고, 생성물을 워터스 HPLC (B에 대해 10-30% MeCN/H2O 및 A에 대해 10-50% MeCN/H2O, 16분, 0.1% TFA, 선파이어 칼럼)에 의해 단리시켜 1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(2-피리디닐메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염 (37 mg, 15.37% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00079
실시예 5
1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00080
DCM (4 mL) 중 3-{(5S,7S)-7-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-3-일}-2,2-디메틸프로판산 (150 mg, 0.334 mmol)의 용액에 벤조일 히드라진 (45.4 mg, 0.334 mmol) 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드 (113 mg, 0.667 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, TEA (0.233 mL, 1.668 mmol)를 2분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음으로, NaHCO3을 첨가하고, 반응물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (워터스, 선파이어 C-18 칼럼, OBD, 물 중 20-60% MeCN (0.1% TFA), 16분, at-칼럼 희석 이용, 유량=45 mL/분)를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 백색 고체 (21 mg, 10% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00081
실시예 6
1-({(5S,7S)-3-[2-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00082
DCM (4 mL) 중 3-{(5S,7S)-7-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-3-일}-2,2-디메틸프로판산 (200 mg, 0.381 mmol), HATU (217 mg, 0.572 mmol) 및 DIEA (0.200 mL, 1.144 mmol)를 실온에서 30분 동안 교반하였다. N'-히드록시프로판이미드아미드 (50.4 mg, 0.572 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (4 mL) 중에 용해시키고, 108℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC (워터스, 선파이어 C-18 칼럼, OBD, 물 중 20-60% MeCN (0.1% TFA), 16분, at-칼럼 희석 이용, 유량 45 mL/분)를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 1-({(5S,7S)-3-[2-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 백색 고체 (108 mg, 48.1% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00083
실시예 7
1-[((5S,7S)-3-{[3-메틸-1-(2-피리미디닐)-3-피롤리디닐]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00084
NMP (1 mL) 중 1-({(5S,7S)-3-[(3-메틸-3-피롤리디닐)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (0.1 g, 0.208 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.026 g, 0.229 mmol) 및 탄산세슘 (0.203 g, 0.624 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응기에 1시간 동안 120℃에서 적용시켰다. 이어서, DIEA (0.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 처리하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 1-[((5S,7S)-3-{[3-메틸-1-(2-피리미디닐)-3-피롤리디닐]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 갈색 고체 (55.6 mg, 44.5%)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00085
실시예 8
1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00086
바이알에서 DMSO (2.086 mL) 중 1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(2-프로핀-1-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (0.105 g, 0.232 mmol)의 황색 용액에 아이오도벤젠 (0.047 g, 0.232 mmol), 나트륨 아지드 (0.015 g, 0.232 mmol), D,L-프롤린 (5.34 mg, 0.046 mmol), 탄산나트륨 (4.91 mg, 0.046 mmol), 나트륨 L-아스코르베이트 (4.59 mg, 0.023 mmol), 황산구리 (II) 5수화물 (5.79 mg, 0.023 mmol) 및 물 (0.232 mL)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고 65℃에서 열적으로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물은 암갈색 용액이었다. 다음으로, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMSO 1 mL를 첨가한 다음, 혼합물을 부흐너 깔때기 여과를 이용하여 여과하였다. 여과물을 길슨 정제용 HPLC: 30-40% CH3CN/H2O, 0.1% TFA, 30 X 150 mm 선파이어 C18, 25 mL/분, 15분을 이용하여 정제함으로써 1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 오렌지색 발포체 (15.8 mg, 10.9% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00087
실시예 9
1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00088
1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-(2-프로핀-1-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
0℃에서 EtOAc (3 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-3-피리딘아민 (0.150 g, 0.925 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 아질산나트륨의 용액 (0.192 g, 2.78 mmol, 3 당량; 물 1 mL 중에 용해됨)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 아지드의 용액 (0.180 g, 2.78 mmol) (3 당량; 물 1 mL 중에 용해됨)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 10% Na2CO3의 용액을 혼합물에 첨가하여 용액을 pH 9-10으로 만들었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 고진공 하에 30분 동안 두었다. 1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-(2-프로핀-1-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴을 저점도 암오렌지색 오일 (100 mg, 57% 수율)로서 수득하였다.
1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
바이알에서 tert-부탄올 (1.435 mL) 및 물 (1.435 mL) 중 1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-(2-프로핀-1-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (0.100 g, 0.287 mmol) (93:7 트랜스:시스)의 담오렌지색 용액에 3-아지도-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.054 g, 0.287 mmol), 나트륨 L-아스코르베이트 (0.011 g, 0.057 mmol), 황산구리 (II) 5수화물 (0.014 g, 0.057 mmol) 및 물 (1.435 mL)을 첨가하였다. 18시간 후, MeOH 1 mL를 첨가하고, 혼합물을 소형 부흐너 깔때기를 사용하여 진공 여과하였다. 여과물을 0.2 um PTFE 막을 갖는 아크로디스크(Acrodisc) CR 25 mm 시린지 필터를 통해 여과하고, 길슨 정제용 HPLC: 25-45% CH3CN/H2O, 0.1% TFA, 30 X 150 mm 선파이어 C18, 25 mL/분, 15분에 의해 정제하여 1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 오렌지색 발포체 (18.1 mg, 9.2% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00089
실시예 10
1-({(5S,7S)-3-[4-클로로-3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00090
바이알에 1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (85 mg, 0.190 mmol) 및 클로로포름 (950 μL))을 실온에서 첨가하고, 이어서 NCS (25.4 mg, 0.190 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이어서 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 65℃에서 22시간 동안 반응시킨 후, 조 혼합물을 역상 HPLC (30-80% MeCN/H2O, 0.1% TFA 개질제, 30 x 150 mm 선파이어 18 칼럼)에 의해 정제하고, 1-({(5S,7S)-3-[4-클로로-3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 수득하였다 (62.4 mg, 54% 수율).
Figure 112014003631349-pct00091
실시예 11
1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00092
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (150 mg, 0.533 mmol), 에틸 [5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르바메이트 (137 mg, 0.586 mmol), KOtBu (90 mg, 0.800 mmol) 및 NMP (4 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 상 분리기를 통해 용리하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 MDAP HPLC (TFA 0.1%, 16분, 30-70% MeCN/H2O, 선파이어 칼럼)에 의해 정제하여 1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 백색 고체 (75 mg, 22.9% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00093
실시예 12
'1-({(5S,7S)-3-[6-(에틸옥시)-3-피리디닐]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00094
1-{[(1S,3S)-3-({[6-(에틸옥시)-3-피리디닐]아미노}메틸)-3-히드록시-1-메틸시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (150 mg, 0.533 mmol), 6-(에틸옥시)-3-피리딘아민 (221 mg, 1.599 mmol) 및 MeOH (4 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 교반하고, 120℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 (40 g) 로딩하고, 처음에 18 칼럼 부피에 걸쳐 DCM → 6% MeOH/DCM 중에서 용리하여 정제함으로써 1-{[(1S,3S)-3-({[6-(에틸옥시)-3-피리디닐]아미노}메틸)-3-히드록시-1-메틸시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00095
1-({(5S,7S)-3-[6-(에틸옥시)-3-피리디닐]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-{[(1S,3S)-3-({[6-(에틸옥시)-3-피리디닐]아미노}메틸)-3-히드록시-1-메틸시클로헥사닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (78 mg, 0.186 mmol), DCA (151 mg, 0.930 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 mL)을 채워 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 120℃에서 24시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 MDAP HPLC (TFA 0.1%, 16분, 10-50% MeCN/H2O, 선파이어 칼럼)에 의해 정제하여 1-({(5S,7S)-3-[6-(에틸옥시)-3-피리디닐]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 크림색 고체 (31 mg, 28.3% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00096
실시예 13
1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00097
경로 1:
tert-부틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
500 mL 플라스크에 THF (206 mL), 6-메톡시피리딘-3-아민 (25 g, 191 mmol) 및 Boc2O (48.9 mL, 210 mmol)를 첨가하였다. 암색 용액을 18시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코-RF 상에서 실리카 겔 크로마토그래피: 액체 로드, 330 g 칼럼, 30분에 걸쳐 0-10% EtOAc/헥산을 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 tert-부틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트를 미황색 오일로서 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
4 mL 바이알에 실온에서 NMP (1997 μL), tert-부틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (448 mg, 1.997 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (213 mg, 1.898 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 ~1분 동안 교반한 후, 1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (281 mg, 0.999 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 55℃로 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, MeCN 2 mL로 희석한 다음, HPLC: 14분에 걸쳐 20-60% MeCN/물, 선파이어 C-18 칼럼, 0.1% TFA 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 분리 깔때기에 첨가하고, DCM 및 포화 NaHCO3으로 희석하였다. DCM 층을 분리하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (145 mg, 34% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00098
다르게는, 1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴은 1.0 당량 KOtBu 및 1.25 당량 Boc 아민을 사용하고 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열한 것을 제외하고는 상기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 수득할 수 있었다.
경로 2:
1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
N2 하에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 tert-부틸 (6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (5.98 g, 26.7 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M) (10.66 mL, 26.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 20분 동안 교반하고, 혼합물에 1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (6.0 g, 21.33 mmol)에 이어서 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (20.00 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2일 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O로 희석하고, 3x EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 2x 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물에 i-PrOH 250 mL를 첨가하고, 2시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온으로 2일 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 공기 건조시켜 1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴을 백색 고체 (7.43 g, 79% 수율)로서 수득하였다.
실시예 14
1-(((5S,7S)-3-(5-에톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00099
경로 1:
1,1-디메틸에틸 (5-클로로-2-피라지닐)카르바메이트
500 mL 플라스크에 THF (83 mL), 5-클로로피라진-2-아민 (10 g, 77 mmol) 및 Boc2O (19.71 mL, 85 mmol)를 첨가하였다. 암색 용액을 48시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 이스코 RF 상에서 실리카 겔 크로마토그래피 (액체 로드, 330 g 칼럼, 30분에 걸쳐 0-10% EtOAc/헥산)를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 1,1-디메틸에틸 (5-클로로-2-피라지닐)카르바메이트를 미황색 오일로서 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다. 출발 물질 대략 5 g을 회수하였다. 물질의 나머지는 생성물의 혼합물이었다.
에틸 (5-에톡시피라진-2-일)카르바메이트
1,1-디메틸에틸 (5-클로로-2-피라지닐)카르바메이트로부터의 혼합된 생성물을 합하고, 24% 나트륨 에톡시드 중에서 5일 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, HCl로 중화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. DCM을 포화 NaHCO3으로 세척한 다음, 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였다. EtOAc를 첨가하여 고체를 수득하였으며, 이것을 여과하고, EtOAc로 세척하여 에틸 (5-에톡시피라진-2-일)카르바메이트를 갈색 고체 (3.5 g, 42.9%)로서 수득하였다.
1-(((5S,7S)-3-(5-에톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
10 mL 플라스크에 실온에서 NMP (7.11 mL), 에틸 (5-에톡시피라진-2-일)카르바메이트 (0.863 g, 4.09 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.399 g, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 ~5분 동안 교반한 후, 1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (1 g, 3.55 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 70℃로 가열하고 (오일조), 7시간 동안 교반하였다. 7시간째에, 온도를 80℃가 되게 한 다음, 8시간째에 이것을 90℃가 되게 하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 작은 결정질 시드를 함유하는 IPA/물의 50 mL 용액 (1:1)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 다음날, 슬러리를 여과하고, 고체를 MeCN 중에서 밤새 슬러리화시켰다. 다음날, 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 1-(((5S,7S)-3-(5-에톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴을 매우 밝은 황색 고체 (968 mg, 61% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00100
경로 2:
1-(((5S,7S)-3-(5-에톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
THF (7 mL) 중 에틸 (5-에톡시피라진-2-일)카르바메이트 (2.102 g, 9.95 mmol)의 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 2.5N n-부틸리튬 (3.84 mL, 9.60 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 1-(((3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (2 g, 7.11 mmol)을 고체로서 첨가하고, 이어서 NMP (7.00 mL)를 첨가하였다. 생성물을 75℃로 가열하였고, 이때 이것은 용액이 되었다. 반응은 반응 속도를 증가시키기 위해 통기구를 함유하고 응축기를 함유하지 않아 THF 및 헥산의 제거를 허용하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, IPA 20 mL로 희석하고, 교반된 물 40 mL에 부었다. 추가의 물을 고체가 용액으로부터 침전될 때까지 첨가하였다 (오일도 또한 형성됨). 유성 혼합물을 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성물을 용해시키고, 생성된 액체를 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기부를 물 (2x), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체 3.2 g을 수득하였다. 고체를 뜨거운 MeCN (40 mL)으로부터 결정화시켜 1-(((5S,7S)-3-(5-에톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (1.1 g, 2.340 mmol, 32.9% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 15
1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00101
경로 1:
에틸 [4-메틸-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]카르바메이트
100 mL 플라스크에 4-메틸-6-(메틸옥시)-3-피리딘아민 (850 mg, 6.15 mmol), 피리딘 (10 mL)에 이어서 에틸 클로로포르메이트 (0.650 mL, 6.77 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 염화암모늄과 DCM 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 상 분리기를 통해 용리한 다음, 농축시켜 에틸 [4-메틸-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]카르바메이트 (1.223 g, 90% 수율)를 수득하였다.
1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
NMP (4.90 mL) 중 에틸 (6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (0.593 g, 2.82 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.275 g, 2.452 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 1-(((3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (0.69 g, 2.452 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, HPLC (워터스, 선파이어 C-18 칼럼, OBD, 물 중 20-60% MeCN (0.1%TFA), 16분, at-칼럼 희석, 유량 45 mL/분)를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 NaHCO3으로 유리 염기화시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 발포체를 밤새 마개를 막지 않은 바이알에서 1/3 DCM/이소프로판올의 용액 (총 4 mL)과 교반함으로써 결정화시켰다. 생성된 탁한 믹스를 ~2 mL 부피로 농축시킨 다음, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 담분홍색 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 2시간 동안 건조시켜 1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00102
경로 2:
1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
온도계 및 격막이 구비된 N2 하의 3구, 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (1.059 g, 4.44 mmol) 및 THF (3.55 mL)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 교반하고, 반응 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 소량 첨가를 통해 n-부틸리튬 (1.777 mL, 4.44 mmol)을 천천히 첨가하면서 -78℃가 되게 하였다. 담갈색 용액을 상기 온도에서 10분 동안 교반되도록 한 다음, 빙조를 제거하고, 온도가 5℃에 도달했을 때 1-(((3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (1 g, 3.55 mmol)에 이어서 NMP (3.55 mL)를 첨가하였다. 이러한 신규 담갈색 혼합물을 오일조를 사용하여 75℃의 내부 온도로 16시간 동안 가열하였다. N2가 구비된 50 mL, 3구 플라스크에 -78℃에서 THF (1 mL) 중 tert-부틸 (6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (350 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 2.5M n-부틸리튬 (0.6 mL)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 5℃로 가온되도록 하고, 시린지를 통해 원래 반응물에 첨가하였다. 이것을 오일조를 사용하여 75℃로 가열하고, 모니터링하였다. 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 모든 잔류물이 용해될 때까지 초음파처리하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 담갈색 필름을 수득하였다. 이것을 IPA 27 mL 중에 용해시키고, 100 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 2시간 동안 환류되게 한 다음, 실온에서 20시간 동안 냉각 및 교반되도록 하였다. 이어서, 고체를 여과하고, IPA (2 x 5 mL)로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조시켜 1.2 g 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 IPA (30 mL) 및 3 mL DCM (용해도를 위함)에 녹이고, 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각 및 3일 동안 교반되도록 하였다. 고체를 여과하고, IPA로 세척하여 1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (784 mg, 47% 수율)을 수득하였다.
실시예 16
1-(((5S,7S)-3-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00103
DCM (18.74 mL) 중 1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-아민, 2 히드로클로라이드 (0.5 g, 2.52 mmol), Boc2O (0.703 ml, 3.03 mmol), TEA (1.055 mL, 7.57 mmol) 및 DMAP (10 mg, 0.082 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 40 g 칼럼; 0-5% MeOH/DCM)를 통해 정제하여 tert-부틸 (1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바메이트를 갈색 오일 (300 mg, 52.8% 수율)로서 수득하였다. N2 하에 -78℃에서 THF (1 mL) 중 tert-부틸 (1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (0.162 g, 0.719 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M) (0.27 ml, 0.675 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 1-{[(3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (0.15 g, 0.533 mmol)을 첨가하고, 이어서 NMP (0.5 mL)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, HPLC를 통해 정제하여 1-(((5S,7S)-3-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴을 백색 고체 (89.6 mg, 38.9% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00104
실시예 17
1-(((7S)-3-(5-메톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00105
메틸 (5-메톡시피라진-2-일)카르바메이트
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 에틸 (5-클로로피라진-2-일)카르바메이트 (500 mg, 2.480 mmol) 및 MeOH 중 22% 나트륨 메톡시드 (10 mL)를 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, DCM과 2N HCl 사이에 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 2N HCl, 염수로 세척하고, 상 분리기를 통해 용리하고, 농축시켜 메틸 (5-메톡시피라진-2-일)카르바메이트를 갈색 오일 (100 mg, 22.01% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00106
1-(((7S)-3-(5-메톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-(((3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (125 mg, 0.444 mmol), 메틸 (5-메톡시피라진-2-일)카르바메이트 (106 mg, 0.578 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (54.8 mg, 0.489 mmol) 및 DMF (3 mL)를 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10 g SCX 칼럼 상에 로딩하고, 3 부피의 MeOH에 이어서 3 부피의 MeOH 중 2N 암모니아로 용리하였다. 분획을 합하고, 농축시켰다. 조 생성물을 워터스 역상 HPLC (20% → 60% MeCN, 0.1% TFA, 16분, 50 mL/분, 선파이어 칼럼)에 의해 정제하여 1-(((5S,7S)-3-(5-메톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 황색 고체 (30 mg, 11.74% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00107
실시예 18
1-(((5S,7S)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00108
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-(((3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (200 mg, 0.711 mmol), tert-부틸 (6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (195 mg, 0.853 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (96 mg, 0.853 mmol) 및 DMF를 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10 g SCX SPE 상에 로딩하고, 3 부피의 MeOH에 이어서 3 부피의 MeOH 중 2N 암모니아로 용리하였다. 암모니아 분획을 합하고, 농축시킨 다음, 조 생성물을 워터스 역상 HPLC (20% → 60% MeCN, 0.1%TFA, 16분, 50 mL/분, 선파이어 칼럼)에 의해 정제하여 1-(((5S,7S)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 크림색 고체 (55 mg, 12.67% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00109
실시예 19
1-(((5S,7S)-3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00110
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 MeOH 중 2N 디메틸아민 (4 mL, 8.00 mmol) 중 1-(((5S,7S)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (50 mg, 0.115 mmol)의 용액을 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 워터스 역상 HPLC (10% → 40% MeCN, 0.1% TFA, 16분, 50 mL/분, 선파이어 칼럼)에 의해 정제하여 1-(((5S,7S)-3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 크림색 고체 (5 mg, 7.4% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00111
실시예 20
tert-부틸 (2-(5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)이속사졸-3-일)-2-메틸프로필) 카르보네이트
Figure 112014003631349-pct00112
tert-부틸 (2-(5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)이속사졸-3-일)-2-메틸프로필) 카르보네이트
2 mL 질소 퍼징된 마이크로웨이브 바이알에 1-(((3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (100 mg, 0.355 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (51.8 mg, 0.462 mmol), 비스(1,1-디메틸에틸) {3-[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}옥시)-1,1-디메틸에틸]-5-이속사졸릴}이미도디카르보네이트 (325 mg, 0.355 mmol) 및 NMP (1.5 mL)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 추가로 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 종이를 통해 여과하고, 종이를 MeOH (2 mL)로 세척한 다음, 농축시켰다. 혼합물을 역상 길슨 HPLC: 30 mm x 150 mm 워터스 선파이어 칼럼, 중성 조건 10 - 100% MeCN/H2O, 14분, 40 mL/분 상에서 정제하여 tert-부틸 (2-(5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)이속사졸-3-일)-2-메틸프로필) 카르보네이트를 투명한 담갈색 필름 (33 mg, 14.8% 수율)으로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00113
실시예 21
1-(((5S,7S)-3-(3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00114
2 mL 마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 (2-(5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)이속사졸-3-일)-2-메틸프로필) 카르보네이트 (30 mg, 0.053 mmol), K2CO3 (5.15 μg, 0.037 μmol), 물 (0.500 mL) 및 MeOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 종이를 통해 여과하고, 종이를 MeOH (2 mL)로 세척한 다음, 농축시켰다. 이러한 혼합물을 역상 길슨 HPLC: 30 mm x 150 mm 워터스 선파이어 칼럼, 중성 조건 10 - 100% MeCN/H2O, 14분, 40 mL/분 상에서 정제하여 1-(((5S,7S)-3-(3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴을 백색 고체 (6.2 mg, 24% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00115
실시예 22
1-(((5S,7S)-3-(4,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00116
1-(((1S,3S)-3-(((4,6-디메톡시피리딘-3-일)아미노)메틸)-3-히드록시-1-메틸시클로헥사닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
이소프로판올 (10 mL) 중 1-(((3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (100 mg, 0.355 mmol) 및 4,6-비스(메틸옥시)-3-피리딘아민 (110 mg, 0.711 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 헥산을 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카, 40 mL/분, 0%-10% MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 1-(((1S,3S)-3-(((4,6-디메톡시피리딘-3-일)아미노)메틸)-3-히드록시-1-메틸시클로헥사닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (100 mg, 64.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00117
1-(((5S,7S)-3-(4,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
1,4-디옥산 (10 mL) 중 1-(((1S,3S)-3-(((4,6-디메톡시피리딘-3-일)아미노)메틸)-3-히드록시-1-메틸시클로헥사닐)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (100 mg, 0.230 mmol) 및 CDI (372 mg, 2.296 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC를 통해 정제하여 1-(((5S,7S)-3-(4,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염 (19.7 mg, 14.9% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00118
실시예 23
1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00119
tert-부틸 (6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
THF (30 mL) 중 6-에톡시-4-메틸피리딘-3-아민 (2.2 g, 14.46 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.47 g, 15.90 mmol)의 용액을 3시간 동안 천천히 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 이스코 (80 g 실리카, 60 mL/분, 0%-20% 헥산/EA)를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 tert-부틸 (6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (3 g, 82% 수율)를 수득하였다.
1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
NMP (1 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (63.0 mg, 0.561 mmol), 1-((3S,5S)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (100 mg, 0.374 mmol), tert-부틸 (6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (236 mg, 0.935 mmol)의 용액을 교반하고, 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴로 희석하였다. 조 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하여 1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염 (45.4 mg, 19.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00120
실시예 24
1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리다진-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00121
6-클로로-4-메틸피리다진-3-아민
100 mL 플라스크에 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민 (1 g, 4.80 mmol), 디메틸아연 (9.59 mL, 9.59 mmol), Pd(PPh3)4 (0.277 g, 0.240 mmol) 및 DMF (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 생성물을 10 g SCX SPE 상에 로딩하고, 3 부피의 MeOH에 이어서 3 부피의 MeOH 중 2N 암모니아를 첨가하였다. 분획을 합하고, 농축시켜 6-클로로-4-메틸피리다진-3-아민 (693 mg, 80% 수율)을 수득하였다.
에틸 (6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)카르바메이트
100 mL 플라스크에 6-클로로-4-메틸피리다진-3-아민 (700 mg, 4.88 mmol) 및 피리딘 (20 mL)을 채운 다음, 에틸 클로로포르메이트 (0.421 mL, 4.39 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 염화암모늄과 DCM 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1x)로 세척하고, 상 분리기를 통해 용리하고, 농축시켜 에틸 (6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)카르바메이트 (549 mg, 49.6% 수율)를 수득하였다.
에틸 (6-에톡시-4-메틸피리다진-3-일)카르바메이트
20 mL 마이크로웨이브용 바이알에 에틸 (6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)카르바메이트 (550 mg, 2.55 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (3.11 mL, 17.85 mmol)를 채운 다음, 교반하고, 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 염화암모늄과 DCM 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 상 분리기를 통해 용리하였다. 유기 층을 농축시켜 에틸 (6-에톡시-4-메틸피리다진-3-일)카르바메이트 (398 mg, 65.8% 수율)를 수득하였다.
1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리다진-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-(((3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (200 mg, 0.711 mmol), 에틸 (6-에톡시-4-메틸피리다진-3-일)카르바메이트 (208 mg, 0.924 mmol), KOtBu (104 mg, 0.924 mmol) 및 NMP (4 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 교반하고, 80℃로 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10 g SCX SPE 상에 로딩하고, 3 부피의 MeOH에 이어서 3 부피의 MeOH 중 2N 암모니아로 용리하였다. 분획을 합하고, 농축시키고, MDAP HPLC (TFA 0.1%, 16분, 20-60% MeCN/물, 선파이어 칼럼)에 의해 정제하여 1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리다진-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 오일 (20 mg, 4.65% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00122
실시예 25
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00123
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-(((3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (160 mg, 0.570 mmol), tert-부틸 (2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)카르바메이트 (300 mg, 1.140 mmol), KOtBu (121 mg, 1.083 mmol) 및 NMP (4 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 교반하고, 80℃로 20시간 동안 가열한 다음, 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10 g SCX SPE 상에 로딩하고, 3 부피의 MeOH에 이어서 3 부피의 MeOH 중 2N 암모니아로 용리하였다. 분획을 합하고, 농축시키고, MDAP HPLC (TFA 0.1%, 16분, 30-70% MeCN/물, 선파이어 칼럼)에 의해 정제하여 1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 백색 고체 (77 mg, 11% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00124
실시예 26
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00125
1,4-디옥산 (2.052 mL) 중 1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (0.050 g, 0.154 mmol)의 담황색 현탁액에 아이오딘화구리 (I) (2.94 mg, 0.015 mmol), 제3 인산칼륨 (0.065 g, 0.308 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (3.71 μL, 0.031 mmol) 및 2-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.042 g, 0.185 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 추가의 2-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.042 g, 0.185 mmol), 아이오딘화구리 (I) (2.94 mg, 0.015 mmol) 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (3.71 μL, 0.031 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 추가로 49시간 동안 교반하였다. 추가의 2-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.6 당량, 0.021 g, 0.093 mmol), 아이오딘화구리 (I) (2.94 mg, 0.015 mmol) 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (3.71 μL, 0.031 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, MeCN (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 허쉬(Hirsch) 깔때기를 사용하여 진공 여과하였다. 여과물을 0.2 um PTFE 막을 갖는 아크로디스크 CR 25 mm 시린지 필터를 통해 여과하였다. 이어서, 혼합물을 워터스 정제용 HPLC: 20-60% CH3CN/H2O, 0.1% TFA, 30 X 150 mm 선파이어 C18, 25 mL/분, 15분에 의해 정제하였다. 생성물은 12분에 용리되어 1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 오렌지색 발포체 (53 mg, 56% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00126
실시예 27
1-({(5S,7S)-3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00127
DMF (20 mL) 중 1-{[(5S,7S)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (350 mg, 1.128 mmol)의 용액을 실온에서 질소 하에 수소화나트륨 (45.1 mg, 1.128 mmol)으로 한 번에 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 3-(브로모메틸)-5-클로로-1-벤조티오펜 (324 mg, 1.241 mmol)을 연갈색 현탁액 중에 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 생성된 용액을 50 mL 포화 수성 NH4Cl 용액에 부었다. 침전물을 여과하고, 증류수 (2x 20 mL)로 세척하고 하우스 진공 하에 공기-건조시켰다. 생성물을 역상 HPLC (워터스, 선파이어 30 x 100 C-18 정제용 칼럼, 14분에 걸쳐 CH3CN/물 (0.1% TFA 함유) 30-80%)를 통해 정제하여 1-({(5S,7S)-3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 백색 고체 (253 mg, 36.3% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00128
실시예 28
1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(에틸옥시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2-메틸프로필)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00129
1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1-히드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
DCM (10 mL) 중 3-{(5S,7S)-7-[(6-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-3-일}-2,2-디메틸프로판산 (1.2 g, 2.67 mmol), DIEA (1.399 mL, 8.01 mmol), HATU (1.522 g, 4.00 mmol) 및 2,N-디히드록시-프로피온아미딘 (0.417 g, 4.00 mmol)의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (3 mL)에 녹이고, 105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 80 g 실리카 겔 칼럼. 용매 A = DCM; B = MeOH; 0-5% B: 10분; 5% B: 10분; 5-15% B: 10분)를 통해 정제하여 1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1-히드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴을 백색 크리스피 발포체 (0.4 g, 31.3% 수율)로서 수득하였다.
1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(에틸옥시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2-메틸프로필)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
DMF (0.704 mL) 중 1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1-히드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (0.07 g, 0.146 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (7.61 mg, 0.190 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도에탄 (0.015 ml, 0.190 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(에틸옥시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2-메틸프로필)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00130
하기 화합물은 실시예 1, 2, 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00131
Figure 112014003631349-pct00132
Figure 112014003631349-pct00133
Figure 112014003631349-pct00134
Figure 112014003631349-pct00135
실시예 57
1-(((5S,7S)-3-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00136
1-(((5S,7S)-3-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
마이크로웨이브 바이알에 NMP (1870 μL) 중 (비스-N,N-(tert-부톡시카르보닐)-5-아미노-3,4-디메틸이속사졸 (175 mg, 0.561 mmol) 및 1-(((3S,5S)-5-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (105 mg, 0.374 mmol) 을 첨가하였다. 이러한 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (50.4 mg, 0.449 mmol)를 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 10% Na2CO3으로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 암색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 역상 HPLC 정제 (20-60% MeCN/물 (0.1% TFA 함유), 30 mm x 150 mm 선파이어 칼럼)에 의해 정제하여 1-(((5S,7S)-3-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (29.5 mg, 14.6% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00137
하기 화합물은 실시예 57에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이러한 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00138
하기 화합물은 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00139
Figure 112014003631349-pct00140
Figure 112014003631349-pct00141
하기 화합물은 실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00142
Figure 112014003631349-pct00143
Figure 112014003631349-pct00144
하기 화합물은 실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이러한 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00145
하기 화합물은 실시예 8에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00146
Figure 112014003631349-pct00147
Figure 112014003631349-pct00148
하기 화합물은 실시예 9에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이러한 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00149
하기 화합물은 실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. NCS를 염소화에 사용하고, 한편 NBS를 브로민화에 사용하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00150
하기 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00151
Figure 112014003631349-pct00152
Figure 112014003631349-pct00153
Figure 112014003631349-pct00154
Figure 112014003631349-pct00155
하기 화합물은 실시예 15에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00156
하기 화합물은 실시예 17에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00157
Figure 112014003631349-pct00158
하기 화합물은 실시예 22에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00159
하기 화합물은 실시예 26에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00160
실시예 147
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00161
경로 1:
2-(5-브로모피라진-2-일)프로판-2-올
질소 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (6.53 ml) 중 메틸 5-브로모피라진-2-카르복실레이트 (0.250 g, 1.152 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드, 3 M (1.152 ml, 3.46 mmol)을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 2N HCl (15 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코): 10-30% 에틸 아세테이트/헥산 (20분), 12 그램 실리카 겔 칼럼을 이용하여 정제하였다. 2-(5-브로모피라진-2-일)프로판-2-올을 오렌지색 오일 (71 mg, 24%)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00162
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
1,4-디옥산 (2.052 mL) 중 1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (0.050 g, 0.154 mmol)의 담황색 용액에 아이오딘화구리 (I) (2.94 mg, 0.015 mmol), 제3 인산칼륨 (0.065 g, 0.308 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (3.71 μL, 0.031 mmol) 및 2-(5-브로모피라진-2-일)프로판-2-올 (0.040 g, 0.185 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 추가의 아이오딘화구리 (I) (2.94 mg, 0.015 mmol) 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (3.71 μL, 0.031 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 아이오딘화구리 (I) (2.94 mg, 0.015 mmol) 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (3.71 μL, 0.031 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH3CN (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 허쉬 깔때기를 사용하여 진공 여과하였다. 고체를 CH3CN (3 x 2 mL)으로 헹구고, 여과물을 플로리실 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코): 0.5-2% MeOH/DCM (30분), 12 g 실리카 겔 칼럼을 이용하여 정제하였다. 생성물은 19분에 용리되어 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴을 오렌지색 발포체 (43 mg, 38% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00163
경로 2:
2-(5-클로로피라진-2-일)프로판-2-올
질소 하에 테트라히드로푸란 (THF) (172 ml) 중 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (23.5 g, 136 mmol)의 잘 교반하는 용액을 -10℃로 냉각시켰고, 농후한 황갈색 현탁액이 되었다. 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드, 3M (100 ml, 300 mmol)을 천천히 첨가하여 온도가 0℃를 초과하여 상승하지 않게 하였다. 1시간 후, 이제 0℃의 반응물을 포화 NH4Cl (100 mL)로 천천히 켄칭하고, 이어서 EtOAc (100 mL)로 켄칭하고, 암색 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 400 mL 물 및 100 mL EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 X 300 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암색 잔류물을 수득하였으며, 이것을 2개의 배치로 나누었다. 각각의 배치를 예비-평형화시킨 (헥산 사용) 330 g 실리카 카트리지 상에 로딩하고 (10% CH2Cl2/시클로헥산 사용), 정상 크로마토그래피 (이스코): 0-25% 에틸 아세테이트/헥산 (30분), 25% (15분)를 이용하여 정제하였다. 생성물은 33분에 용리되기 시작하였다. 생성물 분획을 농축시켜 2-(5-클로로피라진-2-일)프로판-2-올 (6.232 g, 25%)을 저점도 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00164
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
2개의 동일한 반응을 셋업하였다: 2-(5-클로로피라진-2-일)프로판-2-올 (18.29 g, 106 mmol)을 함유하는 1 L 플라스크에 시약을 하기 순서로 첨가하였다: 첫째로 제3 인산칼륨 (36.0 g, 170 mmol), 이어서 1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (27.5 g, 85 mmol). 다음으로, 1,4-디옥산 (424 mL)을 첨가하고, 이어서 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (7.47 g, 85 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 슬러리에 아이오딘화구리 (I) (8.07 g, 42.4 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 질소 하에 두고, 100℃로 가열하였다 (반응 1 = 44시간, 반응 2 = 68시간). 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 물 및 MeOH 중 7N NH3으로 희석하고, 10분 동안 교반되도록 하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 MeOH 중 7N NH3 (300 mL)으로 희석한 다음 (잔류 구리 이온을 제거하기 위함), 물 (2 x 500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 각각의 잔류물을 이스코: 4 x 330g 실리카, 10 CV에 걸쳐 0-10% MeOH/DCM 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 물/MeOH 중 7N NH3으로 최종 1회 세척하여 임의의 남은 구리를 제거하였다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 DCM 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 MeCN (300 mL)과 공비혼합한 다음, ~650 mL의 부피로 희석하였다. 용액을 70℃로 가열한 다음 (모든 고체가 용액에 녹아 황색 용액을 수득함), 교반하면서 실온으로 냉각되도록 하였고, 결정이 형성되기 시작하였다. 실온에서 ~2시간 동안 교반한 후, 슬러리를 2 L 물로 희석하였다. 교반을 밤새 계속한 후, 슬러리를 여과하고, 고체를 감압 하에 건조시켜 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (71.3 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00165
하기 화합물은 실시예 26에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00166
하기 화합물은 실시예 27에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00167
하기 화합물은 실시예 28에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00168
실시예 155
1-(((5S,7S)-3-((5-에톡시피라진-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00169
2-(브로모메틸)-5-에톡시피라진
사염화탄소 (20 mL) 중 2-에톡시-5-메틸피라진 (0.86 g, 6.22 mmol), NBS (1.440 g, 8.09 mmol) 및 디페닐퍼옥시무수물 (0.151 g, 0.622 mmol)의 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (40 g 실리카, 40 mL/분, 25분에 걸쳐 0-30% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 2-(브로모메틸)-5-에톡시피라진 (430 mg, 32%)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00170
1-(((5S,7S)-3-((5-에톡시피라진-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL) 중 1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (150 mg, 0.462 mmol)의 용액에 광유 중 60% 수소화나트륨 (24.04 mg, 0.601 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 2-(브로모메틸)-5-에톡시피라진 (120 mg, 0.555 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 이스코 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 40 mL/분, 25분에 걸쳐 0-10% MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 1-(((5S,7S)-3-((5-에톡시피라진-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (125 mg, 56%)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00171
하기 화합물은 실시예 155에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00172
실시예 160
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00173
4-브로모-2-(브로모메틸)피리딘
사염화탄소 (50 mL) 중 4-브로모-2-메틸피리딘 (2.0 g, 11.63 mmol), NBS (2.69 g, 15.11 mmol) 및 디페닐퍼옥시무수물 (0.282 g, 1.163 mmol)의 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 120 g 실리카, 60 mL/분, 45분에 걸쳐 0-80% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 4-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 (1.05 g, 36%)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00174
1-(((5S,7S)-3-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (7 mL) 중 1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (1.0 g, 3.08 mmol)의 용액에 광유 중 60% 수소화나트륨 (0.160 g, 4.01 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 4-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 (0.928 g, 3.70 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 120 g 실리카, 60 mL/분, 45분에 걸쳐 0-10% MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 1-(((5S,7S)-3-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (1.41 g, 93%)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00175
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
마이크로웨이브 바이알에 1,4-디옥산 (3.0 mL) 및 물 (1.000 mL) 중 1-(((5S,7S)-3-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (100 mg, 0.202 mmol), 탄산나트륨 (64.3 mg, 0.607 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)-1H-피라졸 (63.1 mg, 0.303 mmol) 및 PdCl2(dppf) (14.80 mg, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 적용시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역 HPLC (워터스 선파이어 30 x 150 mm 아세토니트릴:물 TFA 20-60%, 50 mL/분, 15분)를 통해 정제하였다. 생성물을 PL-HCO3 수지 SPE로 유리 염기화시켜 1-(((5S,7S)-7-메틸-3-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (99 mg, 94%)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00176
하기 화합물은 실시예 160에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00177
실시예 162
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-메톡시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00178
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (75 mg, 0.163 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (9.77 mg, 0.244 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, MeI (0.020 mL, 0.326 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 역상 HPLC (워터스 선파이어 30 x 150mm 아세토니트릴:물 0.1% TFA 30-70%, 50 mL/분, 15분)에 의해 정제하였다. 생성물을 PL-HCO3 수지 SPE로 유리 염기화시켜 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-메톡시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴을 백색 분말 (45 mg, 58%)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00179
실시예 163
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-메톡시에톡시)프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00180
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-히드록시에톡시)프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
에틸렌 글리콜 (4.93 mL) 중 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (500 mg, 1.086 mmol, 실시예 147)의 용액에 진한 H2SO4 (0.5 mL, 9.38 mmol)를 실온에서 첨가하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM으로 5회 추출하였다. 합한 DCM 층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 역상 HPLC (워터스 선파이어 30 x 150 mm 칼럼, 아세토니트릴:물 0.1% TFA 긴 20-60%, 50 mL/분, 15분)에 의해 정제하였다. 생성물을 PL-HCO3 수지 SPE로 유리 염기화시켜 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-히드록시에톡시)프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴을 백색 고체 (121 mg, 21%)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00181
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-메톡시에톡시)프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-히드록시에톡시)프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (40 mg, 0.079 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (4.76 mg, 0.119 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, MeI (0.020 mL, 0.317 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 0.5 mL MeOH 및 2 방울의 5% AcOH를 첨가하여 pH 10으로 완충시킨 다음, 여과하고, 역상 HPLC (워터스 선파이어 30x150mm 아세토니트릴:물 0.1% TFA 50-100%, 50 mL/분, 15분)에 의해 정제하였다. 생성물을 PL-HCO3 수지 SPE로 유리 염기화시켜 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-메톡시에톡시)프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴을 백색 고체 (16.5 mg, 39%)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00182
실시예 164
2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)피라진-2-일)프로판-2-일)옥시)에틸 디메틸포스피네이트
Figure 112014003631349-pct00183
디클로로메탄 (DCM) (1127 μl) 중 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-히드록시에톡시)프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (60 mg, 0.119 mmol)의 용액에 실온에서 DIEA (62.3 μl, 0.357 mmol) 및 디메틸포스핀산 클로라이드 (40.1 mg, 0.357 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, DMSO/MeOH 중에 재구성하고, 여과하였다. 용액을 역상 HPLC (워터스 선파이어 30 x 150 mm 아세토니트릴:물 TFA 30-70%, 50 mL/분, 15분)에 의해 정제하였다. 생성물을 PL-HCO3 수지 SPE로 유리 염기화시켜 2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)피라진-2-일)프로판-2-일)옥시)에틸 디메틸포스피네이트를 백색 고체 (5.8 mg, 8%)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00184
실시예 165
1-(((5S,7S)-3-(5'-플루오로-4-메틸-[2,2'-비피리딘]-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00185
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
아세토니트릴 (42.900 mL) 중 1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (5000 mg, 11.22 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (5047 mg, 33.7 mmol)의 현탁액에 TMSCl (4.30 mL, 33.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 아이오딘화나트륨 (5047 mg, 33.7 mmol) 및 TMSCl (4.30 mL, 33.7 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 포화 수성 메타중아황산나트륨 (30 mL)과 10% MeOH/DCM (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 2 x DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 이스코 Rf 크로마토그래피 (220 g 칼럼, 실리카 로드): 0-20% MeOH/DCM (20분), 20% MeOH/DCM (20분)에 의해 정제하였다. 1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴을 백색 발포체 (3.35 g, 69%)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00186
5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)-4-메틸피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
질소 하에 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (DCM) (38.9 ml) 중 1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (2.25 g, 5.21 mmol) 및 피리딘 (4.22 ml, 52.1 mmol)의 용액에 트리플산 무수물 (2.202 ml, 13.04 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 3 x DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 0.5 M HCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 이스코 Rf 크로마토그래피 (220 g 실리카): 0-10% MeOH/DCM (20분), 10% MeOH/DCM (20분)에 의해 정제하였다. 5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)-4-메틸피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트를 황색 발포체 (2.79 g, 95%)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00187
1-(((5S,7S)-3-(5'-플루오로-4-메틸-[2,2'-비피리딘]-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
테트라히드로푸란 (THF) (4 mL) 중 5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)-4-메틸피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (120 mg, 0.213 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (12.30 mg, 10.65 μmol)의 혼합물을 질소 하에 (5-플루오로피리딘-2-일)아연(II) 브로마이드 (THF 중 0.5M) (4.26 mL, 2.129 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 정상 크로마토그래피 (이스코 Rf, 80 g 실리카, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 10% 트리페닐포스핀 옥시드를 함유하는 목적 생성물을 수득하였으며, 이것을 MeOH 1 mL 중에 용해시키고, 재결정화시켜 1-(((5S,7S)-3-(5'-플루오로-4-메틸-[2,2'-비피리딘]-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴 (50.5 mg, 44%)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00188
실시예 166
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(4-메틸-6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00189
디메틸 술폭시드 (DMSO) (1.5 mL) 중 5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)-4-메틸피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg, 0.177 mmol) 및 모르폴린 (0.077 mL, 0.887 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 35분 동안 가열하였다. 용액을 역상 HPLC (워터스 선파이어 30 x 150 mm 아세토니트릴:물 0.1% TFA 10-50%, 50 mL/분, 15분)에 의해 정제하여 1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(4-메틸-6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴의 비스-TFA 염 (60 mg, 46%)을 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00190
하기 화합물은 실시예 26에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서의 변화를 포함할 수 있다.
Figure 112014003631349-pct00191
실시예 169
1-(((5S,7S)-3-(6-시클로프로필-4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
Figure 112014003631349-pct00192
2-시클로프로필-4-메톡시-5-니트로피리딘
2-클로로-4-메톡시-5-니트로피리딘 (1.6 g, 8.48 mmol), 시클로프로필보론산 (1.458 g, 16.97 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.386 g, 1.697 mmol), 탄산세슘 (8.29 g, 25.5 mmol) 및 1,4-디옥산 (15 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 140℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정상 크로마토그래피 (이스코, 120 g 실리카, 0-3% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 2-시클로프로필-4-메톡시-5-니트로피리딘을 적색 고체 (492 mg, 28%)로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00193
6-시클로프로필-4-메톡시피리딘-3-아민
0℃로 냉각시킨 2-시클로프로필-4-메톡시-5-니트로피리딘 (805 mg, 4.15 mmol), 염화니켈 (II), 6 H2O (2956 mg, 12.44 mmol) 및 메탄올 (25 mL)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (941 mg, 24.87 mmol)을 1분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 DCM (50 mL), 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트ⓒ를 통해 여과하였다. 여과물의 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 상 분리기를 통해 용리하고, 농축시켜 6-시클로프로필-4-메톡시피리딘-3-아민 (448 mg, 63%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00194
tert-부틸 (6-시클로프로필-4-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트
6-시클로프로필-4-메톡시피리딘-3-아민 (448 mg, 2.73 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (655 mg, 3.00 mmol) 및 테트라히드로푸란 (THF) (20 mL)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 DCM (25 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (50 ml), 염수 (50 mL)로 세척하고, 상 분리기를 통해 용리하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 정상 크로마토그래피 (이스코, 120 g 실리카, 0-4% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (6-시클로프로필-4-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트 (500 mg, 66%)를 적색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014003631349-pct00195

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112017050736159-pct00196

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-3알킬, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, 할로 또는 C(O)OCH3이고;
    R2는 독립적으로 수소, CN, CF3, 할로, SO2C1-3알킬, C1-3알킬 또는 C≡CH이고;
    R3은 수소, C1-2알킬, CF3 또는 OH이고;
    R4는 수소, 할로 또는 C1-3알킬이고;
    X는 CR4 또는 N이고;
    A는 (CH2)n-Het이거나;
    또는 A는 (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het이고;
    Ra는 수소 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1개 이상의 할로로 추가로 치환될 수 있고;
    Rb는 C1-3알킬이거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 산소로 대체되어 옥세탄, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐 기를 형성할 수 있거나;
    또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 질소로 대체되어 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성할 수 있고;
    Het는
    Figure 112017050736159-pct00197
    이고;
    여기서 Het는 할로, C1-5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3-6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1-3알킬, CH(OH)-C1-5알킬, C(CH3)2-R5, C(O)N(CH3)p, N(C1-3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 피라졸릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    여기서 Het 상의 페닐, 피라졸릴 및 피리딜 치환기는 할로, CN, OCH3, C1-3알킬 또는 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    Het 상의 C1-5알킬 및 C3-6시클로알킬 치환기는 CN 또는 OH에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R5는 CN, O-C1-4알킬, (CH2)m-OH, (CH2)p-O-C(O)-O-C1-5알킬 또는 O-(CH2)p-O-R6이고;
    R6은 C1-4알킬 또는 P(O)2(CH3)2이고;
    n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    p는 독립적으로 1 또는 2이고;
    y는 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, C1-3알킬, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, 할로 또는 C(O)OCH3이고;
    R2는 독립적으로 수소, CN, CF3, 할로, SO2C1-3알킬, C1-3알킬 또는 C≡CH이고;
    R3은 수소, C1-2알킬, CF3 또는 OH이고;
    R4는 수소, 할로 또는 C1-3알킬이고;
    X는 CR4 또는 N이고;
    A는 (CH2)n-Het이거나;
    또는 A는 (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het이고;
    Ra는 수소 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1개 이상의 할로로 추가로 치환될 수 있고;
    Rb는 C1-3알킬이거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 산소로 대체되어 옥세탄, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐 기를 형성할 수 있거나;
    또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개는 질소로 대체되어 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성할 수 있고;
    Het는
    Figure 112017050736159-pct00198
    이고;
    여기서 Het는 할로, C1-5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3-6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1-3알킬, C(CH3)2-OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5알킬, C(O)N(CH3)p, N(C1-3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    여기서 Het 상의 페닐 및 피리딜 치환기는 할로, CN, OCH3, C1-3알킬 또는 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    Het 상의 C1-5알킬 및 C3-6시클로알킬 치환기는 CN 또는 OH에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    p는 독립적으로 1 또는 2이고;
    y는 1, 2 또는 3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, C1-3 알킬 또는 CH2OH이고;
    R2가 CN이고;
    R3이 수소이고;
    X가 N이고;
    A가 (CH2)n-Het이거나;
    또는 A가 (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het이고;
    Ra가 수소 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬이 1개 이상의 할로로 추가로 치환될 수 있고;
    Rb가 C1-3알킬이거나;
    또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개가 산소로 대체되어 옥세탄, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐 기를 형성할 수 있거나;
    또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개가 질소로 대체되어 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성할 수 있고;
    Het가
    Figure 112017050736159-pct00199
    이고;
    여기서 Het가 할로, C1-5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3-6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1-3알킬, C(CH3)2-OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5알킬, C(O)N(CH3)p, N(C1-3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    여기서 Het 상의 페닐 및 피리딜 치환기가 할로, CN, OCH3, C1-3 알킬 또는 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    Het 상의 C1-5 알킬 및 C3-6시클로알킬 치환기가 CN 또는 OH에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    n이 독립적으로 0 또는 1이고;
    m이 독립적으로 0 또는 1이고;
    p가 독립적으로 1 또는 2이고;
    y가 1 또는 2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, C1-3알킬 또는 CH2OH이고;
    R2가 CN이고;
    R3이 수소이고;
    X가 N이고;
    A가 (CH2)n-Het이거나;
    또는 A가 (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het이고;
    Ra가 수소 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬이 1개 이상의 할로로 추가로 치환될 수 있고;
    Rb가 C1-3알킬이거나;
    또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개가 산소로 대체되어 옥세탄, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐 기를 형성할 수 있거나;
    또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-6시클로알킬 기 내의 탄소 원자 중 1개가 질소로 대체되어 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성할 수 있고;
    Het가
    Figure 112017050736159-pct00200
    이고;
    여기서 Het가 할로, C1-5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3-6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1-3알킬, C(CH3)2-OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5알킬, C(O)N(CH3)p, N(C1-3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    여기서 Het 상의 페닐 및 피리딜 치환기가 할로, CN, OCH3, C1-3알킬 또는 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    Het 상의 C1-5알킬 및 C3-6시클로알킬 치환기가 CN 또는 OH에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    n이 독립적으로 0 또는 1이고;
    m이 독립적으로 0 또는 1이고;
    p가 독립적으로 1 또는 2이고;
    y가 1 또는 2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, C1-3알킬 또는 CH2OH이고;
    R2가 CN이고;
    R3이 수소이고;
    X가 N이고;
    A가 (CH2)n-Het이고;
    Het가
    Figure 112017050736159-pct00201
    이고;
    여기서 Het가 할로, C1-5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3-6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1-3알킬, C(CH3)2-OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5알킬, C(O)N(CH3)p, N(C1-3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    여기서 Het 상의 페닐 및 피리딜 치환기가 할로, CN, OCH3, C1-3알킬 또는 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    Het 상의 C1-5알킬 및 C3-6시클로알킬 치환기가 CN 또는 OH에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    n이 독립적으로 0 또는 1이고;
    p가 독립적으로 1 또는 2이고;
    y가 1 또는 2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, C1-3알킬 또는 CH2OH이고;
    R2가 CN이고;
    R3이 수소이고;
    X가 N이고;
    A가 (CH2)n-Het이고;
    Het가
    Figure 112017050736159-pct00202
    이고;
    여기서 Het가 할로, C1-5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3-6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1-3알킬, C(CH3)2-OH, C(CH3)2-O-CH3, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-CH2OH, C(CH3)2-CH2-O-C(O)-O-C1-5알킬, C(O)N(CH3)p, N(C1-3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    여기서 Het 상의 페닐 및 피리딜 치환기가 할로, CN, OCH3, C1-3알킬 또는 CF3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    Het 상의 C1-5알킬 및 C3-6시클로알킬 치환기가 CN 또는 OH에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    n이 0이고;
    p가 독립적으로 1 또는 2이고;
    y가 1 또는 2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(2-피리디닐메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[2-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{[3-메틸-1-(2-피리미디닐)-3-피롤리디닐]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[4-클로로-3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[6-(에틸옥시)-3-피리디닐]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(5-에톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((7S)-3-(5-메톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    tert-부틸 (2-(5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)이속사졸-3-일)-2-메틸프로필) 카르보네이트;
    1-(((5S,7S)-3-(3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(4,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리다진-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(에틸옥시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2-메틸프로필)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-7-메틸-3-(5-메틸-2-피리디닐)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[3-(1-메틸에틸)-5-이속사졸릴]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[3-(2-메틸프로필)-5-이속사졸릴]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-3-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-3-(3-에틸-5-이속사졸릴)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-3-(3-시클로프로필-5-이속사졸릴)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(3-페닐-5-이속사졸릴)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[3-(1-시아노시클로프로필)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3-시클로부틸이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3-(tert-부틸)-4-메틸이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(4-(tert-부틸)옥사졸-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3-(tert-부틸)-4-플루오로이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3-(tert-부틸)-4-메틸이속사졸-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3-(tert-부틸)-4-플루오로이속사졸-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-(tert-부틸)피리다진-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(5-(tert-부틸)피리미딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(2-(tert-부틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이속사졸-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(5-(tert-부틸)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-(2-메톡시프로판-2-일)피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(3-(프로프-1-엔-2-일)이속사졸-5-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-인돌-6-카르보니트릴;
    1-({3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[3-(1-벤조티엔-3-일메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(6-페닐-2-피리디닐)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{[3-(4-클로로페닐)-5-이속사졸릴]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(3-페닐-5-이속사졸릴)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-3-({4-[3-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(5-페닐-3-피리디닐)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트;
    4-클로로-1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[2-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(5-피리미디닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1,1-디메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-3-(2-메틸-2-{3-[(메틸옥시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(3-{[(1-메틸에틸)옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    4-클로로-1-[((5S,7S)-2-옥소-3-{[4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로-2H-피란-4-일]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    4-클로로-1-[((5S,7S)-3-{[4-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로-2H-피란-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-2-옥소-3-{[1-(2-피리디닐)-3-피롤리디닐]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-3-({1-[3-(메틸옥시)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[(1-시클로헥사닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-3-({1-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-클로로-5-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{[1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-7-메틸-3-{[1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5R,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-[((5S,7S)-3-{[1-(5-클로로-3-피리디닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(4-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[4-브로모-3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[2-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[2,6-비스(메틸옥시)-3-피리디닐]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[4-메틸-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((7S)-3-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(2-(tert-부틸)피리미딘-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(5-메틸피라진-2-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3-에틸피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3,5-디메틸피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(6-(2-시아노프로판-2-일)피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(2-(tert-부틸)피리미딘-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[5-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[6-(에틸옥시)-3-피리다지닐]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-3-(3-클로로-2-피리디닐)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[3-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((7S)-7-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[4,6-비스(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[6-(1-메틸에틸)-3-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-((7-(히드록시메틸)-3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(5-(디메틸아미노)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(트랜스)-7-메틸-2-옥소-3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-({(5S,7S)-3-[(3-브로모티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-{[(5S,7S)-3-(2-메틸-2-{3-[1-(메틸옥시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-((5-에톡시피라진-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-((4-에톡시피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-((5-에톡시피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-((4-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-7-메틸-3-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-7-메틸-3-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(5-(2-메톡시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-메톡시에톡시)프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)피라진-2-일)프로판-2-일)옥시)에틸 디메틸포스피네이트;
    1-(((5S,7S)-3-(5'-플루오로-4-메틸-[2,2'-비피리딘]-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(4-메틸-6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴;
    1-(((5S,7S)-3-(5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴; 및
    1-(((5S,7S)-3-(6-시클로프로필-4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 1-(((5S,7S)-3-(5-에톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017050736159-pct00203
  9. 제1항에 있어서, 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르보니트릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017050736159-pct00204
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 아테롬성동맥경화증, 수술후 복부 부종, 국부 및 전신 부종, 패혈증, 고혈압, 염증, 울혈성 심부전, 만성 폐쇄성 폐 장애, 높은 고도 유발 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 폐 섬유증, 부비동염/비염, 천식, 과민성 방광, 통증, 골관절염, 크론병, 결장염, 설사, 변실금, 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 장 통증 및 경련, 및 고창으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 경구로 투여되는 제약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 흡입에 의해 투여되는 제약 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 질환이 울혈성 심부전인 제약 조성물.
  17. 삭제
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