JP6039800B2 - Ｅｇｆｒ活性を調節するための化合物および組成物 - Google Patents

Ｅｇｆｒ活性を調節するための化合物および組成物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年６月６日に出願された、インド仮特許出願第１７４１／ＤＥＬ／２０１２号；および２０１３年２月２８日に出願された、米国仮出願第６１／７７０，７５２号の利益を主張し、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｅｒｂ−Ｂ１）の活性を調節するための組成物および方法に関する。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｅｒｂ−Ｂ１）は、正常および悪性細胞の増殖に関与するタンパク質のファミリーに属する。ＥＧＦＲの過剰発現は、限定することなく、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、神経膠腫、頭頸部の扁平上皮癌、および前立腺がんを含めた、ヒトがんの７０パーセントを超えて見られる。腫瘍遺伝子としてのＥＧＦＲの同定は、抗ＥＧＦＲ標的化分子、例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブの開発をもたらした。
ＥＧＦＲ突然変異を持つＮＳＣＬＣ患者におけるゲフィチニブおよびエルロチニブの初期臨床利益にもかかわらず、多くの患者が耐性を発生させている。二次ＥＧＦＲ突然変異、Ｔ７９０Ｍは、ゲフィチニブおよびエルロチニブをＥＧＦＲキナーゼ活性の有効でない阻害剤にさせ得る。現ＥＧＦＲ阻害剤の別の主たる制限は、正常組織における毒性の発生である。ＥＧＦＲ Ｔ７９０ＭのＡＴＰ親和性が野生型ＥＧＦＲに類似しているために、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを阻害するために必要な不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤の濃度は、やはり野生型ＥＧＦＲを有効に阻害し得る。現ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のクラス特異的毒性、例えば、皮膚発疹および下痢は、非がん組織において野生型ＥＧＦＲを阻害する結果である。これらの毒性は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを有効に阻害し得る血漿中濃度への現薬剤の用量増大を不可能にしている。
したがって、有害な副作用がなくＥＧＦＲチロシンキナーゼ突然変異に改善された効果を与えることができる新規なＥＧＦＲ阻害剤を開発する必要性が継続して存在している。
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を調節するための組成物および方法を提供する。１つの態様において、本発明は、ＥＧＦＲの阻害剤として作用する化合物を提供する。
第１の実施形態において、本明細書では、式（１）の化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩：
（式中、環Ａは、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、場合によりオキソで置換されており；
環Ｂは、フェニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、場合によりオキソで置換されており；
Ｅは、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は、独立して、水素；ハロ；シアノ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；フェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、場合によりオキソ；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｘ３−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａ−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂまたは−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５で置換されており；ここで、Ｒ１またはＲ２におけるそれぞれのフェニル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルは、置換されていないか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか；またはこの際、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および場合により１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、場合によりオキソで置換されており：
Ｚは、
であり、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ１９であり；
Ｒ８は、
であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋ、およびＲ１１ｌは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｌ１−Ｒ２３、−（ＣＲａＲｂ）２〜３Ｒｃ、もしくは−Ｌ２−Ｒｄであるか；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および場合により１〜４個のＲ１８基で置換されており；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘ４は、Ｃ２〜６アルキルであり；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ２０、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、またはＳ（Ｏ）２Ｒ２０であり；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ２０およびＲ２１は、ＮＲ２０Ｒ２１におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および場合により１〜４個のＲ２２基で置換されており；
Ｒ７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立して、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ２３は、独立して、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクリルであり、場合によりオキソで置換されており；およびＲ２３は、置換されていないか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ３−Ｒｅ、もしくは−Ｌ４−Ｒｆで置換されており；
ＲｃおよびＲｅは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ２４、−ＮＲＲ２５、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ２４、−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＮＲ−ＣＯＲ２６、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、またはハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはシアノで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
ＲｄおよびＲｆは、独立して、−ＳＯ２ＮＲＲ２５、−ＣＯＮＲＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２６、またはＣ（Ｏ）Ｒ２６であり；
Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ａ、または−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｂ、または−（ＣＲ２）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｃ、または−（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、およびＲ２３ｃは、Ｒ２３から独立して選択され；
Ｒ、Ｒａ、およびＲｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立して、結合または−（ＣＲａＲｂ）１〜３であり；および
ｎおよびｍは、独立して、１〜３であり；
ｐおよびｑは、１〜４である）
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
第２の実施形態において、本明細書では、式（２）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（式中、環Ａは、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、場合によりオキソで置換されており；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して、水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；置換されていないか、もしくはＣ１〜６アルキルで置換されているフェニル；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから選択され、および置換されていないか、またはＣ１〜６アルキルで置換されており；
Ｒ３，Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか；またはこの際、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、Ｎ，Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および場合により１〜４個のＲ７基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｚは、
であり；但し、Ｚが４〜７員ヘテロ環式環である場合、Ｚは、
であり；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１９であり；
Ｒ８は、
であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋ、およびＲ１１ｌは、水素であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、およびＲ１７は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素；Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）；置換されていないか、もしくはＣ１〜６アルキルで置換されているＣ３〜７シクロアルキルであるか；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および場合により１〜４個のＲ１８基で置換されており；
Ｒ７およびＲ１８は、独立して、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ１９は、水素、ＣＯＲ２０、またはＣＯＯＲ２０であり；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキルであり；
ｐは、１であり；
ｍおよびｑは、独立して、１〜２であり；
環Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４、ならびにｎは、本明細書で記載された実施形態のいずれかで定義されたとおりである）
が提供される。
第３の実施形態において、本明細書では、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、もしくは式（３Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、Ｙは、ＯまたはＮＲ１９であり；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１９、Ａ、Ｂ、Ｙ、ｍ、およびｎは、本明細書で記載された実施形態のいずれかで定義されたとおりである。
第４の実施形態において、本明細書では、環Ｂが、それが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、ピリジルまたはピペリジルを形成し、それらのそれぞれは、置換されていないか、または（Ｒ２）ｍで置換されており；ｍが、１〜２であり；Ｒ２が、本明細書で記載された実施形態のいずれかで定義されたとおりである、本明細書で記載されたとおりの式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、もしくは式（３Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
第５の実施形態において、本明細書では、環Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジン−２−オニル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、イミダゾール［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、またはナフチルであり、それらのそれぞれは、置換されていないか、または（Ｒ１）ｎおよびＲ１’で置換されており；ここで、ｎは、１〜３であり；Ｒ１およびＲ１’は、本明細書で記載された実施形態のいずれかで定義されたとおりである、本明細書で記載されたとおりの式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、もしくは式（３Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
第６の実施形態において、本明細書では、式（４）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、独立して、ＣＲ１またはＮであり；Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ８、Ｙ、およびｍは、本明細書で記載された実施形態のいずれかで定義されたとおりである）
が提供される。特定の実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の少なくとも２個はＣＲ１であり、その他はＮである。
第７の実施形態において、本明細書では、式（５）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（式中、Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＣＲ１またはＮであり；Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ８、およびｍは、本明細書で記載された実施形態のいずれかで定義されたとおりである）
が提供される。
特定の実施形態において、本明細書では、（ｉ）Ｗ１がＣＲ１であり、Ｗ２がＮである；（ｉｉ）Ｗ２がＣＲ１であり、Ｗ１がＮである；（ｉｉｉ）Ｗ１およびＷ２が、ＣＲ１である；または（ｉｖ）Ｗ１およびＷ２が、Ｎである、本明細書で記載されたとおりの式（４）もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
第８の実施形態において、本明細書では、
Ｒ１およびＲ１’が、独立して、水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；置換されていないか、もしくはＣ１〜６アルキルで置換されているフェニル；テトラゾリルまたはピロリルであり；
それぞれのＸ１が、結合またはＣＨ２であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか；またはこの際、Ｒ４およびＲ５が、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、ピペリジニルを形成し；
Ｒ６が、式（１）または式（２）で定義されたとおりである、
本明細書で記載されたとおりの式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
第９の実施形態において、本明細書では、
Ｒ１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、テトラゾリル、ピロリル、−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１−ＯＲ３、−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６、または置換されていないか、もしくはＣ１〜６アルキルで置換されているフェニルであり；
Ｒ１’が、水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくは１〜６ハロアルキルであるか；またはこの際、Ｒ４およびＲ５が、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、ピペリジニルを形成し；
Ｘ１が、結合またはＣＨ２であり；
Ｒ６が、式（１）または式（２）で定義されたとおりである、
本明細書で記載されたとおりの式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
第１０の実施形態において、本明細書では、Ｒ１およびＲ１’が、独立して、水素；メチル；ｔ−ブチル；トリフルオロメチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；フルオロ；クロロ；シアノ；ジメチルアミノ；メチルスルホニル；ジメチルホスホリル；テトラゾリル；ピロリル；置換されていないか、もしくはメチルで置換されているフェニル；またはピペリジニルである、本明細書で記載されたとおりの式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
第１１の実施形態において、本明細書では、Ｒ２が、水素；クロロ；メチル；トリフルオロメチル；メトキシ；イソプロポキシ；シアノ；ヒドロキシメチル；メトキシメチル；エトキシメチル；メチルスルホニル；メチルカルボニル；カルボキシ；メトキシカルボニル；カルバモイル；ジメチルアミノメチル；置換されていないか、または１〜２個のヒドロキシ、ハロ、もしくはメトキシで置換されているピロリジニルメチル；モルホリノメチル；置換されていないか、または１〜２個のハロもしくはメトキシで置換されているアゼジチニルメチル；ピペリジニルメチル；（（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）メチル）；（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）；（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）；置換されていないか、または１〜２個のヒドロキシで置換されているピロリジニルカルボニル；ピロリジニルエトキシ；（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル；あるいは置換されていないか、またはＣ１〜６アルキルで置換されている１，２，４−オキサジアゾリルであるか；代替として、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３；−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３；−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＳＯ２（ＣＨ３）；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１〜２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１〜２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２（ＣＨ３）である、本明細書で記載されたとおりの式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
第１２の実施形態において、本明細書では、Ｒ８が、
であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ３〜７シクロアルキルであるか；またはＲ１４およびＲ１５が、ＮＲ１４Ｒ１５におけるＮと一緒になって、アゼチジニル、ピペリジル、ピロリジニル、もしくはモルホリニルを形成してもよく；この際、前記アゼチジニルまたはピロリジニルは、場合により１〜２個のハロ、メトキシ、またはヒドロキシルで置換されていることができ；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、およびｑが、本明細書で記載された実施形態のいずれかで定義されたとおりである、本明細書で記載されたとおりの式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル｝アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−｛４−［３−フルオロピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル｝アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル｝アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−｛４−［３−フルオロピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル｝アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル｝アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−｛４−［３−メトキシピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル｝アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−｛４−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル｝アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−｛４−［３−メトキシピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル｝アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル｝アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−｛４−［３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル｝アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［（２Ｅ）−４−［３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［（２Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−｛７−メチル−１−［１−［（２Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−［３−フルオロピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［（２Ｅ）−４−［３−フルオロピロリジン−１−イル］ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［（２Ｅ）−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［（２Ｅ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（３Ｓ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−６−メトキシ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−６−メトキシ−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−（エテンスルホニル）アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［１−（エテンスルホニル）アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（６Ｒ）−４−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−１，４−オキサゼパン−６−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［４−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−１，４−オキサゼパン−６−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（６Ｓ）−４−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−１，４−オキサゼパン−６−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［４−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−１，４−オキサゼパン−６−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［４−（プロパ−２−エノイル）−１，４−オキサゼパン−６−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［１−（ブタ−２−イノイル）アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−６−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メトキシピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−フルオロピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−４，５−ジメチルフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−エトキシピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ナフタレン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−５−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−５−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−５−フルオロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−５−フルオロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メトキシピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メトキシピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−６−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−６−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−６−メトキシピリジン−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−６−メトキシピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−フェニルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−フェニルピリジン−４−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド；
５，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド；
５，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−｛７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−６−メチルピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−６−メチルピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−イノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−イノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−メチル−１−（１−（２−メチル−４，４−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−３−カルボニル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（７−メチル−１−（１−（２−メチル−４，４−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−３−カルボニル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（５，６−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−２−イル）カルボニル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（５，６−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−２−イル）カルボニル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）プロパ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［１−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）プロパ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）プロパ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［１−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）プロパ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］プロパ−２−エノイル｝アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］プロパ−２−エノイル｝アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）プロパ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）プロパ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
メチル １−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−カルボキシレート；
Ｎ−｛５−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［１−（ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−カルボキサミド；
２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド；
２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−｛１−［１−［４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−４−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−｛７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド；
メチル １−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート；
メチル １−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２，６−ジメチル−Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド；
２，６−ジメチル−Ｎ−｛７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛７−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（７−シアノ−１−｛１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル］−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−｛［３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（メトキシメチル）−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（メトキシメチル）−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（エトキシメチル）−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（エトキシメチル）−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−｛７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（２−メタンスルホニルエチル） （メチル）アミノ］メチル｝−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−｛［（２−メタンスルホニルエチル） （メチル）アミノ］メチル｝−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛７−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛７−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−［７−（ヒドロキシメチル）−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［７−（ヒドロキシメチル）−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（７−｛［（２−メタンスルホニルエチル） （メチル）アミノ］メチル｝−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（７−｛［（２−メタンスルホニルエチル） （メチル）アミノ］メチル｝−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
メチル ３−（｛２−ベンズアミド−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−イル｝ホルムアミド）プロパノエート；
メチル ２−（｛２−ベンズアミド−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−イル｝ホルムアミド）アセテート；
３−（｛２−ベンズアミド−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−イル｝ホルムアミド）プロパン酸；
２−（｛２−ベンズアミド−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−イル｝ホルムアミド）酢酸；
Ｎ−［７−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−２−ベンズアミド−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（７−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（７−｛［３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［７−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−［４−（プロパ−２−エノイル）−１，４−オキサゼパン−６−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］−１，４−オキサゼパン−６−イル｝−７−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［７−メチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−［７−メチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（アゼチジン−１−イルメチル）−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（アゼチジン−１−イルメチル）−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−５−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−５−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（５−｛［３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
６−メチル−Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−｛７−メチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−｛［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−｛［３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−｛［３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−｛［３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−｛［３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
メチル １−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド｝−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−アセチル−１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
メチル ３−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド｝−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−３−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−アセチル−３−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛５−メチル−３−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−｛［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−｛［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝−１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−クロロ−１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−クロロ−１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−クロロ−１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミド；
１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸；
１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸；
１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−２−Ｃ−［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２，５−ジカルボキサミド；
１−［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル］−２−Ｃ−［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２，５−ジカルボキサミド；
１−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−カルボン酸；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（６Ｒ）−４−（プロパ−２−エノイル）−１，４−オキサゼパン−６−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（６Ｓ）−４−（プロパ−２−エノイル）−１，４−オキサゼパン−６−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｓ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｓ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼパン−３−イル］−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｓ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
Ｎ−｛７−メチル−１−［（３Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）アゼパン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボニル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボニル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−アクリロイル−６−（７−クロロ−２−（２−メチルイソニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１−（１−アクリロイル−１，４−ジアゼパン−６−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アセチル−４−アクリロイル−１，４−ジアゼパン−６−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジシクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジシクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−メチル−５−（（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−メチル−５−（（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（５−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（ジメチルホスホリル）−６−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（ジメチルホスホリル）−６−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（７−クロロ−２−（２−メチルイソニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−イル）−４−オキソブタ−２−エニル（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（７−クロロ−２−（２−メチルイソニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−イル）−４−オキソブタ−２−エニル（メチル）カルバメート；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（シクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（シクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（１−メチルシクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（１−メチルシクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−ブタ−２−エノイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−ブタ−２−エノイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−ブタ−２−エノイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−ブタ−２−エノイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（ジメチルホスホリル）−６−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（ジメチルホスホリル）−６−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（ジメチルホスホリル）−６−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（ジメチルホスホリル）−６−メチルイソニコチンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（ジメチルホスホリル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（ジメチルホスホリル）イソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（ジメチルホスホリル）イソニコチンアミド；および
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（ジメチルホスホリル）イソニコチンアミド；
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
特定の実施形態において、本明細書では、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（７−メチル−１−（１−（ビニルスルホニル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−アクリロイル−６−（７−クロロ−２−（２−メチルイソニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１−（１−アクリロイル−１，４−ジアゼパン−６−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アセチル−４−アクリロイル−１，４−ジアゼパン−６−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジシクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジシクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸；
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；および
１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩形態、特に
酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（mucate）、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩（trifenatate）、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩、なかでもメシル酸塩が提供される。
別の態様において、本明細書では、式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物が提供される。
別の態様において、本明細書では、式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（３Ｅ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および化学治療剤を含む、組合せが提供される。
別の態様において、本明細書では、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害するための、式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
別の態様において、本明細書では、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）によって媒介される状態を処置するための医薬品の製造における、式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
別の態様において、本明細書では、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）によって媒介される状態を処置するための、式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。１つの実施形態において、ＥＧＦＲは、突然変異ＥＧＦＲであり；例えば、ここで、突然変異ＥＧＦＲは、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９欠失突然変異、またはエクソン２０挿入突然変異を含む。他の実施形態において、突然変異ＥＧＦＲは、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ、またはＤ７６１Ｙ耐性突然変異をさらに含み；より詳細には、突然変異ＥＧＦＲは、Ｌ８５８Ｒまたはエクソン１９欠失を含み、それらのそれぞれは、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍをさらに含んでもよい。
別の態様において、本明細書では、ＥＧＦＲによって媒介される状態を処置するための、式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、状態が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、胃がん、神経膠腫、および前立腺がんから選択される、使用が提供される。
別の態様において、本明細書では、上皮成長因子を阻害する方法であって、系または対象に、治療有効量の式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
また本明細書では、上皮成長因子受容体によって媒介される状態を処置する方法であって、このような処置を必要としている系または対象に、有効量の式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
別の態様において、本明細書では、野生型ＥＧＦＲに対してあまり有効でない突然変異特異的ＥＧＦＲ阻害剤が提供される。
定義
本明細書で使用される場合の「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個までの炭素原子を有する飽和または不飽和アルキルラジカル（このラジカルは、直鎖であるか、または１つもしくは複数の分岐で分岐されている、のいずれかである）；例えば、ブチル、例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；プロピル、例えば、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル；エチルまたはメチルを意味する。特定の実施形態において、Ｃ１〜６アルキルは、飽和アルキルラジカルであり、特定される場合、置換されていなくても、または例えば、ハロ（すなわち、ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルなど）、ヒドロキシ（ヒドロキシアルキル、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピルなど）、もしくはシアノ（シアノアルキル、例えば、シアノメチル、シアノエチルなど）で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合の「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、基−ＯＲａ（ここで、Ｒａは、本明細書で定義されたとおりのＣ１〜６アルキル基である）を指す。アルコキシ基の非限定的な例としては、本明細書で使用される場合、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
「Ｃ１〜６ハロアルキル」という用語は、同じであっても、または異なっていてもよい１または複数個のハロ基で置換された、本明細書で定義されたとおりのＣ１〜６アルキル基を指す。ハロアルキルは、ペルハロアルキルを含めて、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはポリハロアルキルであり得る。ある実施形態において、ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」という用語は、飽和または不飽和の単環式炭化水素基を指す。本明細書で使用される場合の「Ｃ３〜７シクロアルキル」または「Ｃ５〜６シクロアルキル」という用語は、それぞれ、３〜７個までの炭素原子、または５〜６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指し、単一または二環式芳香族環であり得る。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜１０員ヘテロ芳香族環を指し、これは、５〜６員単環式環、または環の少なくとも１つが芳香族である、８〜１０員縮合二環式環であってもよい。このような二環式環系は、１または複数のアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環に縮合されていてもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、２−または３−フリル；１−、２−、４−、または５−イミダゾリル；３−、４−、または５−イソチアゾリル；３−、４−、または５−イソオキサゾリル；２−、４−、または５−オキサゾリル；４−または５−１，２，３−オキサジアゾリル；２−または３−ピラジニル；１−、３−、４−、または５−ピラゾリル；３−、４−、５−または６−ピリダジニル；２−、３−、または４−ピリジル；２−、４−、５−または６−ピリミジニル；１−、２−または３−ピロリル；１−または５−テトラゾリル；２−または５−１，３，４−チアジアゾリル；２−、４−、または５−チアゾリル；２−または３−チエニル；２−、４−または６−１，３，５−トリアジニル；１−、３−または５−１，２，４−トリアゾリル；１−、４−または５−１，２，３−トリアゾリル；２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル；１−、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル；２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル；２−、３−、４−、５−、６−、７−ベンゾ［ｂ］チエニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−ベンゾ［ｂ］オキセピン；２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８、または９−カルバゾリル；３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル；２−、４−、または５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル；２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル；２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル；１−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル；１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル；１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリイル；２−、３−、４−、５−、６−、または７−ナフチリジニル；１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル；２−、４−、６−、または７−プテリジニル；２−、６−、７−、または８−プリニル；２−、３−、５−、６−、または７−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル；１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル；２−、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル；１−、２−、３−、４−、５−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル；および２−、３−、４−、または５−チエノ［２，３−ｂ］フラニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」という用語は、飽和または不飽和の非芳香族環または環系（例えば、これは、４−、５−、６−、もしくは７員単環式、または６−、７−、８−、９−、１０−、１１−、もしくは１２員二環式環系であり、Ｏ、Ｓ、Ｐ、およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、ここで、Ｎ、Ｓ、およびＰはまた、場合により様々な酸化状態に酸化され得る）を指す。ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。ヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、アゼチジニル、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。特定される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、オキソで置換されているヘテロ環式基；例えば、ピロリジン−２−オン、１，６−ジヒドロピリジン−２（３Ｈ）−オン、ピリジン−２−（３Ｈ）−オンなどをさらに指す。
本明細書で使用される場合の「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、またはリン（Ｐ）原子（ここで、Ｎ、Ｓ、およびＰは、場合により様々な酸化状態に酸化され得る）を指す。
ある化合物、処方物、組成物、または成分に関して「許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、処置される対象の全身健康に持続性有害作用をまったく有しないことを意味する。
対象化合物の「投与」または「投与している」という用語は、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または溶媒和物を、処置を必要としている対象に与えることを意味する。
本明細書で使用される場合の「共投与」または「組合せ投与」などの用語は、一人の患者への選択治療剤の投与を包含することが意味され、およびその薬剤が、必ずしも、同じ投与経路で、または同じ時間に投与されるとは限らない処置レジメンを含むことが意図される。
本明細書で使用される場合の「希釈剤」という用語は、送達前に本明細書で記載される化合物を希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤はまた、本明細書で記載される化合物を安定化させるためにも使用され得る。
本明細書で使用される場合の「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置される疾患または状態の症状の１つまたは複数をある程度緩和する、投与される本明細書で記載される化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の兆候、症状、または原因の減少および／または軽減、または生体系の任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療上の使用のための「有効量」は、疾患症状において臨床的に有意な減少を与えるために必要な、本明細書で開示されるとおりの化合物を含む組成物の量である。いずれかの個別の場合における適当な「有効」量は、用量漸増試験などの手法を用いて決定されてもよい。
本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の減少もしくは抑制、または生物学的活動もしくは過程の基礎的活動の有意な減少を指す。
本明細書で使用される場合の「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で記載される化合物の生物学的活性または特性をなくさせない、担体または希釈剤などの材料を指す。このような材料は、（組成物中に含まれる）組成物の成分のいずれによっても、望ましくない生物学的作用を引き起こす、または有害な仕方で相互作用することなく、個人に投与される。
「担体」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞または組織中への本明細書で記載される化合物の取込みを促進する化合物または化学剤を指す。「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者に知られているとおりの（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁；Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Pharmaceutical Press 2011年；およびその、その後のバージョンを参照のこと）、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料など、およびそれらの組合せを含む。任意の慣用の担体が活性成分と適合しない限りにおいてを除き、その治療組成物または医薬組成物における使用が企図される。
本明細書で使用される場合の「薬学的に許容される塩」という用語は、投与される生命体に重大な刺激を引き起こさず、本明細書で記載される化合物の生物学的活性および特性をなくさせない化合物の形態（formulation）を指す。
本明細書で使用される場合の「組合せ」という用語は、２種以上の活性成分を混合する、または組み合わせることから生じる生成物を意味し、活性成分の固定組合せと非固定組合せの両方ともを含む。「固定組合せ」という用語は、活性成分、例として、式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、さらなる治療剤とが、両方とも、単一の実体または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組合せ」という用語は、例として、式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、さらなる治療剤とが、両方とも、別個の実体として、同時に（simultaneously）、同時に（concurrently）、または特定の時間制限なしに連続的に、のいずれかで患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与は、患者の身体において２種の化合物の治療有効レベルを与える。後者はまた、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも適用される。
本明細書で使用される場合の「組成物」または「医薬組成物」という用語は、少なくとも１種の化合物、例えば、式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、もしくは式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の、および場合により２種以上の他の薬学的に許容される化学成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または添加剤との混合物を指す。
本明細書で使用される場合の「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿（ape）、サル（monkey）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定されないが、鳥、魚などが挙げられる。しばしば、対象はヒトであり、本明細書で開示される疾患または障害のための処置を必要とすると診断されたヒトであってもよい。
本明細書で使用される場合、対象は、処置を「必要としている」が、このような対象が、このような処置から、生物学的に、医学的に、または生活の質において恩恵を受ける場合である。
「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、所与の本発明の化合物について存在し得る様々な立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合していてもよいことが理解される。「キラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができない分子を指すが、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、またはラセミ化合物を含む。「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である、立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合に、ラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかで特定されてもよい。その絶対配置が知られていない分割化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、指定された（＋）または（−）であり得る。本明細書で記載されるある種の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体を生じさせ得る。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の減少もしくは阻害を引き起こし、または症状を改善し、状態を緩和し、疾患の進行を遅くもしくは遅延させ、または疾患を予防する、などの、本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与される場合、（ａ）（ｉ）ＥＧＦＲキナーゼによって媒介される、（ｉｉ）ＥＧＦＲキナーゼ活性に関連する、または（ｉｉｉ）ＥＧＦＲキナーゼの活性（正常または異常）によって特徴付けられる状態、または障害もしくは疾患を、少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、および／または改善すること；（ｂ）ＥＦＦＲキナーゼの活性を減少させ、または阻害すること；あるいは（ｃ）ＥＧＦＲキナーゼの発現を減少させ、または阻害するために有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物学的材料、もしくは培地に投与される場合、ＥＧＦＲキナーゼの活性を少なくとも部分的に減少させ、もしくは阻害すること；またはＥＧＦＲキナーゼの発現を少なくとも部分的に減少させ、もしくは阻害するために有効である、本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用される場合の「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、疾患もしくは状態の症状を軽減し、弱め、もしくは改善する、さらなる症状を予防する、症状の根本的代謝原因を改善し、もしくは予防する、疾患もしくは状態を阻害する、疾患もしくは状態の発症を停止させる、疾患もしくは状態を緩和する、疾患もしくは状態の寛解を引き起こす、疾患もしくは状態によって引き起こされた状態を緩和する、または疾患もしくは状態の症状を予防的および／もしくは治療的に止める方法に関する。
さらに、本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害の「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、１つの実施形態において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患、またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅延、または停止、または減少させること）を指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者によって認識され得ないものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを、軽減または改善することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）、または両方で、疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害の発病、または発症、または進行を予防する、または遅延させることを指す。
特に断りのない限り、「本発明の化合物（単数または複数）」または「本明細書で提供される化合物（単数または複数）」は、式（１）の化合物およびその下位式（式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、または式（５））、それらの薬学的に許容される塩、それらのプロドラッグ、それらの立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）、それらの互変異性体、それらの同位体標識化合物（重水素置換を含む）、ならびに本質的に形成された部分（例えば、多形体、溶媒和物および／または水和物）を指す。
本明細書で使用される場合、「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」および本発明の文脈で（とりわけ特許請求の範囲の文脈で）使用される同様の用語は、本明細書で別に示されるか、または文脈によって明らかに否定されない限り、その単数形と複数形の両方ともを包含すると解釈されるべきである。
本明細書で使用される化学命名規則および構造図は、ＣｈｅｍＤｒａｗプログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡから入手可能）によって用いられるとおりの化学命名機能を用い、およびそれに依存する。特に、化合物の構造および名称は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ（バージョン１０．０）および／もしくはＣｈｅｍＡｘｏｎ Ｎａｍｅ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ（ＪＣｈｅｍバージョン５．３．１．０）を用いて導き出した。
好ましい実施形態の説明
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を調節するための組成物および方法を提供する。１つの態様において、本発明は、ＥＧＦＲの阻害剤として作用する化合物を提供する。本発明の様々な実施形態が本明細書で説明される。
１つの態様において、本明細書では、式（１）の化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩：
（式中、環Ａは、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、場合によりオキソで置換されており；
環Ｂは、フェニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、場合によりオキソで置換されており；
Ｅは、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は、独立して、水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；フェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、場合によりオキソ；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｘ３−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａ−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂまたは−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５で置換されており；ここで、Ｒ１またはＲ２におけるそれぞれのフェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されていないか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか；またはこの際、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および場合により１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、場合によりオキソで置換されており；
Ｚは、
であり、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ１９であり；
Ｒ８は、
であり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋ、およびＲ１１ｌ、は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｌ１−Ｒ１９、−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｒｃ、もしくは−Ｌ２−Ｒｄであるか；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および場合により１〜４個のＲ１８基で置換されおり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘ４は、Ｃ２〜６アルキルであり；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ２０、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、またはＳ（Ｏ）２Ｒ２０であり；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ２０およびＲ２１は、ＮＲ２０Ｒ２１におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および場合により１〜４個のＲ２２基で置換されており；
Ｒ７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立して、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ２３は、独立して、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクリルであり、場合によりオキソで置換されており；ならびにＲ２３は、置換されていないか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ３−Ｒｃ、もしくは−Ｌ４−Ｒｆで置換されており；
ＲｃおよびＲｅは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ２４、−ＮＲＲ２５、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ２４、−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＮＲ−ＣＯＲ２６、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、またはハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはシアノで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
ＲｄおよびＲｆは、独立して、−ＳＯ２ＮＲＲ２５、−ＣＯＮＲＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２６、またはＣ（Ｏ）Ｒ２６であり；
Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ａ、または−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｂ、または−（ＣＲ２）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｃ、または−（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、およびＲ２３ｃは、Ｒ２３から独立して選択され；
Ｒ、Ｒａ、およびＲｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立して、結合または−（ＣＲａＲｂ）１〜３であり；および
ｎおよびｍは、独立して、１〜３であり；
ｐおよびｑは、１〜４である）、
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、式（２）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（式中、環Ａは、６〜１０員単環式もしくは二環式アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルであり、場合によりオキソで置換されており；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して、水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；置換されていないか、もしくはＣ１〜６アルキルで置換されているフェニル；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから選択され、および置換されていないか、またはＣ１〜６アルキルで置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか；またはこの際、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および場合により１〜４個のＲ７基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｚは、
であり；但し、Ｚが４〜７員ヘテロ環式環である場合、Ｚは、
であり；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１９であり；
Ｒ８は、
であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋ、およびＲ１１ｌは、水素であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、およびＲ１７は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素；Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）；置換されていないか、もしくはＣ１〜６アルキルで置換されているＣ３〜７シクロアルキルであるか；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環を形成してもよく、および場合により１〜４個のＲ１８基で置換されており；
Ｒ７およびＲ１８は、独立して、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ１９は、水素、ＣＯＲ２０、またはＣＯＯＲ２０であり；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキルであり；
ｐは、１であり；
ｍおよびｑは、独立して、１〜２であり；
環Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４、ならびにｎは、本明細書で記載された実施形態のいずれかで定義されたとおりである）
が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ））、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、もしくは式（３Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、Ｙは、ＯまたはＮＲ１９であり；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１９、Ａ、Ｂ、Ｙ、ｍ、およびｎは、本明細書で記載された実施形態のいずれかで定義されたとおりである。
さらに別の実施形態において、本明細書では、式（４）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、独立して、ＣＲ１またはＮであり；Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ８、Ｙ、およびｍは、本明細書で記載された実施形態のいずれかで定義されたとおりである）
が提供される。特定の実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の少なくとも２個はＣＲ１であり、その他はＮである。
さらなる実施形態において、本明細書では、式（５）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（式中、Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＣＲ１またはＮであり；Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ８、およびｍは、本明細書で記載された実施形態のいずれかで定義されたとおりである）
が提供される。
本明細書で記載される化合物のあるものは、１つまたは複数の不斉中心または軸を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性体を生じさせ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋形態、および中間混合物を含めて、可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製されても、または慣用の技術を用いて分割されてもよい。化合物が二重結合を含む場合、その置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含む場合、そのシクロアルキルは、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。互変異性体のすべても、包含されることが意図される。
本明細書で示される式のいずれもまた、化合物の同位体標識形態のみならず、非標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書で定義されるとおりの様々な同位体標識化合物、例えば、その中に放射性同位体、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めて、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出もしくは画像形成技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいことがあり得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに置き換えることによって、以下に記載される、スキーム、または実施例および調製において開示される手順を行うことによって調製され得る。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、または必要用量の減少、または治療指数の改善から得られるある種の治療上の利点を与え得る。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される場合の「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物における置換基が、重水素を意味される場合、このような化合物は、それぞれの指定重水素原子について、少なくとも３５００（それぞれの指定重水素原子において５２．５％重水素結合）、少なくとも４０００（６０％重水素結合）、少なくとも４５００（６７．５％重水素結合）、少なくとも５０００（７５％重水素結合）、少なくとも５５００（８２．５％重水素結合）、少なくとも６０００（９０％重水素結合）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素結合）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素結合）、少なくとも６６００（９９％重水素結合）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素結合）の同位体濃縮係数を有する。
本発明の同位体標識化合物は、一般に当業者に知られた慣用技術によって、または従来用いられた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて添付の実施例および方法に記載されるものに類似の方法によって調製され得る。
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体的に置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。
水素結合のためのドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含む、本発明、すなわち、式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、または式（５）の化合物は、適切な共結晶形成剤によって共結晶を形成することができることがあり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって本発明の化合物から調製されてもよい。このような手順としては、粉砕、加熱、共昇華、共溶融させること、または溶液中で本発明の化合物を共結晶形成剤と結晶化条件下で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することが挙げられる。好適な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものが挙げられる。したがって、本発明は、式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（２Ｄ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（４）、または式（５）の化合物を含む、共結晶をさらに提供する。
本発明の化合物（単数または複数）のいずれの不斉原子（例えば、炭素など）も、ラセミの、またはエナンチオマー豊富な、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。ある実施形態において、それぞれの不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰、または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子において、置換基は、可能である場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−の形態で存在していてもよく、またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−の形態で存在していてもよい。
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物、またはそれらの混合物としてあり得る。得られた異性体の混合物はいずれも、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋または実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に、成分の物理化学的差に基づいて分離され得る。得られた最終生成物または中間体のラセミ化合物はいずれも、公知の方法によって、例えば、光学的に活性な酸性または塩基で得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学的に活性な酸または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割され得る。特に、塩基性部分は、このように用いられて、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割させ得る。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いる高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割され得る。
本発明はまた、細胞を有効量のＥＧＦＲ拮抗剤と接触させることを含む、細胞中のＥＧＦＲキナーゼ活性を阻害する方法も提供する。１つの実施形態において、投与された量は、治療有効量であり、ＥＧＦＲキナーゼ活性の阻害は、細胞の成長の阻害をさらにもたらす。さらなる実施形態において、細胞はがん細胞である。
細胞増殖の阻害は、当業者に公知の方法を用いて測定される。例えば、細胞増殖を測定するための便利なアッセイは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａａｙであり、これは、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）から市販されている。このアッセイは、存在するＡＴＰの定量に基づく培養物中の生存細胞の数を決定し、これは、代謝的に活性な細胞の指標である。Crouchら（1993年）J. Immunol. Meth. 160:81〜88頁、米国特許第６，６０２，６７７号を参照のこと。このアッセイは、９６−または３８４−ウェルフォーマットで行われてもよく、それを自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に耐えさせる。Creeら（1995年）AntiCancer Drugs 6:398〜404頁を参照のこと。アッセイ手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を培養細胞に直接加えることを含む。これは、細胞溶解、およびルシフェラーゼ反応によってもたらされた発光シグナルの発生をもたらす。発光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例し、これは、培養物中に存在する生存細胞の数に直接比例する。データは、照度計またはＣＣＤカメラ画像形成装置によって記録され得る。発光出力は、相対発光量（ＲＬＵ）として表される。細胞増殖の阻害はまた、当技術分野で公知のコロニー形成アッセイを用いて測定されもよい。
さらに、本発明は、ＥＧＦＲによって媒介される状態を、それを患う対象において処置する方法であって、対象に治療有効量のＥＧＦＲ拮抗剤を投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態において、状態は、細胞増殖性疾患である。
ＥＧＦＲ拮抗剤の投与による細胞増殖性障害の処置は、以下、すなわちがん細胞の数の減少もしくはがん細胞の非存在；腫瘍サイズの減少の１つもしくは複数の観察可能および測定可能な減少、もしくは非存在；がんの軟組織および骨への転移を含めた末梢器官へのがん細胞の浸潤の阻害；腫瘍転移の阻害；腫瘍増殖のある程度の阻害；ならびに／または特定のがんに関連する１つもしくは複数の症状のある程度の緩和；疾病率および死亡率の減少、ならびに生活の質の問題の改善をもたらす。ＥＧＦＲ拮抗剤が、増殖を予防し、および／または既存のがん細胞を死滅させ得る範囲内において、それは、細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であり得る。これらの兆候および症状の減少は、患者によっても感じられ得る。
疾患における首尾よい処置および改善の評価のための上記パラメータは、医師によく知られている日常的手順によって容易に測定可能である。がん治療の場合、効力は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＤＰ）の評価、および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定され得る。転移は、病期分類試験によって、ならびに骨スキャン、ならびに骨への転移を決定するためのカルシウムレベルおよび他の酵素の試験によって決定され得る。ＣＴスキャンも、骨盤、および部位におけるリンパ節への転移を調べるために行われ得る。公知の方法による胸部Ｘ線および肝臓酵素レベルの測定が、それぞれ、肺および肝臓への転移を調べるために用いられる。疾患のモニタリングのための他の日常的方法としては、経直腸的超音波断層法（ＴＲＵＳ）および経直腸的針生検（ＴＲＮＢ）が挙げられる。具体的な実施形態において、ＥＧＦＲ拮抗剤の投与は、腫瘍負荷を低下させる（例えば、がんのサイズおよび重症度を減少させる）。さらに別の具体的な実施形態において、ＥＧＦＲ拮抗剤の投与は、がんを死滅させる。
本発明の化合物を作製する方法
典型的には、式（１）の化合物は、以下に例証される以下のスキームのいずれか１つに従って調製することができ、式中、それぞれのＮ−Ｒ８部分が、Ｎ−Ｈで置き換えられている以外は、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ８、Ｅ、ｎ、およびｍは、本発明の概要で定義されたとおりであり、Ｚ＊は、Ｚと同じである。特定の実施形態において、ＥはＮＨである。以下のスキームのいずれにおいても、定義されたとおりのラジカルは、その任意の保護基を包含することが理解される。当業者はまた、これらの方法が代表的なものであり、本発明の化合物を調製するための他の方法を制限しないことも理解する。
１つの実施形態において、式（１）の化合物は、スキーム１：
に従って調製され得る。
スキーム１において、式（Ｉ−１）の中間体は、適切な溶媒中塩基の存在下で、式（Ｉ−２）の中間体と反応させる。代替として、式（１）の化合物は、適切な溶媒中カップリング試薬および塩基の存在下で、式（Ｉ−１）の中間体と式（Ｉ−３）の中間体との反応から調製され得る。この反応は、約−３０℃〜約５０℃の温度範囲で進行する。好適な塩基としては、限定されないが、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などが挙げられる。
別の実施形態において、式（１）の化合物は、Ａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｅ、ｎ、およびｍが本発明の概要で定義されたとおりであり、Ｂがアリールまたはヘテロアリールである、スキーム２：
に従って調製され得る。
スキーム２において、式（１）の化合物は、適切な溶媒中カップリング試薬および塩基（例えば、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など）の存在下で、式（Ｉ−８）の中間体と式（Ｉ−９）の中間体との反応から調製される。代替として、式（１）の化合物は、適切な溶媒中塩基（例えば、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など）の存在下で式（Ｉ−８）の中間体と式（Ｉ−１０）の中間体との反応から調製され得る。この反応は、約−３０℃〜約５０℃の温度範囲で進行する。
上記スキームに用いられる好適なカップリング剤としては、限定されないが、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）などが挙げられる。好適な溶媒としては、限定されないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦなどが挙げられる。
式（Ｉ−８）の中間体は、スキーム（３）：
に従って調製され得る。
スキーム３において、式（Ｉ−４）（ここで、Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシなどの脱離基である）の中間体は、非希釈または適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドンなど）中のいずれかで、塩基（例えば、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など）の存在下または非存在下で、式（Ｉ−５）の中間体と反応させて、式（Ｉ−６）の中間体を生成する。この反応は、約室温〜約１５０℃の温度範囲で進行する。式（Ｉ−６）の中間体は、当技術分野で公知の水素化条件（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、またはＨ２、ラネーニッケル、ＭｅＯＨなど）によって、または適切な溶媒（例えば、酢酸など）中還元剤（例えば、鉄、亜鉛など）の存在下で、式（Ｉ−７）の中間体にさらに変換され得る。次いで、式（Ｉ−７）の中間体は、適切な溶媒（例えば、水、ＭｅＣＮ、およびＭｅＯＨの混合物）中臭化シアンの存在下にて約室温〜約６０℃の範囲の温度で式（Ｉ−８）の中間体に変換され得る。
代替として、式（Ｉ−１１）の中間体は、非希釈または適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、トルエンなど）中のいずれかで、酸（例えば、ＡｃＯＨ、ｐ−ＴＳＡ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯ２Ｈなど）の存在下または非存在下で、式（Ｉ−７）の中間体と、縮合相手（例えばトリメチルオロトホルメート、トリエチルオルトホルメート、１，３，５−トリアジン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタール、ギ酸など）との反応から調製され得る。この反応は、約室温〜約１５０℃の温度範囲で進行する。式（Ｉ−１１）の中間体は、さらに、塩基（例えば、ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳなど）によって脱プロトン化され、適切な溶媒（例えば、トルレン、ＴＨＦなど）中アジド源（例えば、ｐ−トルエンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホニルアジド、メチルスルホニルアジドなど）と反応させて、式（Ｉ−１２）の中間体を形成し得る。この反応は、約−８０℃〜約−２０℃の温度範囲で進行する。式（Ｉ−１２）の中間体は、さらに、当技術分野で周知の反応（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、またはＰＰｈ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、またはＮａ２Ｓ２Ｏ４／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏなど）によって式（Ｉ−８）の中間体に還元され得る。この反応は、約−３０℃〜約６０℃の温度範囲で進行する。
本発明はまた、この方法の任意の段階で中間体として得ることができる化合物が、出発物質として使用され、残りの方法工程が実施される、または出発物質が反応条件下で形成される、もしくは誘導体の形態で、例えば、保護形態で、もしくは塩の形態で使用される、あるいは本発明による方法によって得ることができる化合物が方法条件下で生成され、その場でさらに処理される、方法の形態に関する。本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般に公知の方法に従って互いに変換され得る。中間体および最終生成物は、標準的な方法に従って、例えば、クロマトグラフ法、分布法、（再）結晶化などを用いる、標準的な方法によって後処理および／または精製され得る。
記載される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基（ここで、これらは、最終生成物中で望しい）は、反応中の不要な酸化を回避するために保護されてもよい。保護基の特性は、それらが、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によって、または代替として生理学的条件下で（例えば、酵素的切断によって）容易に（すなわち、望ましくない二次反応の出現なしに）除去され得ることである。慣用の保護基が、標準的技法に従って使用されてもよい（例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M. Wuts、「Protective Groups in Organic Chemistry」、第4版、Wiley-Interscience、2006年、およびその、その後のバージョンを参照のこと）。
以上および以下に言及される上述の方法工程のすべては、反応および／または反応物質の性質に依存して、溶媒または希釈剤（例えば、用いられる試薬に不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む）の非存在下または通常は存在下で、触媒、縮合または中和剤、例えば、イオン交換体（例えば、カチオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の）の非存在下または存在下で、大気圧下もしくは密閉容器中（適切な場合、加圧下で）、および／または不活性雰囲気で、例えば、アルゴンもしくは窒素下で、低下、標準または上昇温度で、例えば、約−１００℃〜約１９０℃（例えば、およそ−８０℃〜およそ１５０℃、例えば、−８０℃〜６０℃の温度範囲で、室温で、−２０〜４０℃で、または還流温度で、具体的に言及されるものを含めて、当業者に公知の反応条件下で行うことができる。
反応の段階のすべてで、形成される異性体の混合物は、個別の異性体、例えば、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーに、または任意の所望の異性体の混合物、例えば、ラセミ化合物もしくはジアステレオマーの混合物に分離することができる。本発明によって得ることができる異性体の混合物は、当業者に公知の仕方で個別の異性体に分離することができ；ジアステレオマーは、例えば、多相溶媒混合物間での分配、再結晶化および／またはクロマトグラフ分離（例えば、シリカゲル上で）によって、または例えば、逆相カラム上で中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な塩形成性試薬との塩の形成、そして、そのように得ることができるジアステレオマーの混合物の分離によって、例えば、分別結晶によって、または光学的に活性なカラム材料上でのクロマトグラフィーによって分離することができる。
任意の特定の反応に適している溶媒が選択され得る溶媒としては、方法の説明において特に断りのない限り、具体的に言及されるもの、または例えば、水、エステル類、例えば、低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル；エーテル類、例えば、脂肪族エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサン；液体芳香族炭化水素、例えば、ベンゼンまたはトルエン；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、または１−もしくは２−プロパノール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム；酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド；塩基、例えば、ヘテロ環式またはヘテロ芳香族窒素塩基、例えば、ピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン；カルボン酸無水物、例えば、低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物；環状、直鎖または分岐炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン、メチルシクロヘキサン；またはそれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が挙げられる。このような溶媒混合物はまた、後処理で、例えば、クロマトグラフィーまたは分配によって用いられてもよい。
本発明の化合物は、その塩として、遊離の形態で、またはそのプロドラッグ誘導体として、のいずれかで得られる。塩基性基と酸性基の両方ともが、同じ分子に存在する場合、本発明の化合物は、内部塩、例えば、双性イオン分子を形成してもよい。
本明細書で使用される場合、「塩（単数）」または「塩（複数）」という用語は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これは、典型的には生物学的にまたは別に望ましくなくはない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、またはそれらに類似の基の存在によって酸および／または塩基の塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸によって形成され得る。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基によって形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩、および周期律表の列Ｉ〜ＸＩＩからの金属が挙げられる。ある実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある種の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが挙げられる。
１つの実施形態において、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の塩形態での式（１）、式（２）、式（２Ａ）、式（２Ｂ）、式（２Ｃ）、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、式（４）、または式（５）の化合物を提供する。
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、親化合物、塩基性または酸性部分から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸形態を化学量論的量の適当な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離の塩基形態を化学量論的量の適当な酸と反応させることによって調製され得る。このような反応は、典型的には水もしくは有機溶媒中、またはこれらの２種の混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、使用可能であれば、望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第21版、Pharmaceutical Press 2011年；ならびにStahlおよびWermuthによる「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、第2回改定版、Wiley-VCH 2011年、およびそれらのその後のバージョンに見ることができる）。
本発明はまた、本発明の化合物にインビボで変換する、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後に、本発明の化合物にインビボでの生理的作用、例えば、加水分解、代謝などによって化学的に変化される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関係する適合性および技術は、当業者によって周知である。プロドラッグは、２つの非排他的カテゴリーである、バイオプレカーサプロドラッグおよびキャリアプロドラッグに概念的に分けることができる。（「The Practice of Medicinal Chemistry」、第31〜32章、Wermuth、Academic Press、San Diego、Calif.、2001年、およびその、その後のバージョンを参照のこと）。概して、バイオプレカーサドラッグは、１個または複数の保護基を有し、代謝または加溶媒分解によって活性形態に変換される対応する活性薬剤化合物に比べて、不活性であるかまたは低い活性を有する化合物である。活性薬剤の形態と任意の放出代謝産物の両方ともは、許容されるように低い毒性を有すべきである。
キャリアプロドラッグは、輸送部分を含む、例えば、摂取、および／または作用の部位への局所送達を改善する薬剤化合物である。望ましくはこのようなキャリアプロドラッグの場合、薬剤部分と輸送部分との間の結合は、共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、または薬剤化合物に比べてあまり活性でなく、いずれの放出輸送部分も、許容されるように非毒性である。輸送部分が接触を増強することが意図されるプロドラッグの場合、典型的には輸送部分の放出は、急速であるべきである。他の場合には、遅い放出を与える部分、例えば、ある種のポリマーまたは他の部分、例えば、シクロデキストリンを放出する部分を用いることが望ましい。キャリアプロドラッグは、例えば、以下の特性：新油性の増加、薬理効果の持続時間増加、部位特異性の増加、毒性および有害反応の低下、ならびに／または製剤における改善（例えば、安定性、水溶解性、望ましくない官能または物理化学特性の抑制）の１つまたは複数を改善するために用いることができる。例えば、親油性は、（ａ）親油性カルボン酸（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するカルボン酸）によるヒドロキシル基、または（ｂ）親油性アルコール（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するアルコール、例えば、脂肪族アルコール）によるカルボン酸基、のエステル化によって増加させ得る。
例示的なプロドラッグは、例えば、遊離のカルボン酸のエステル、ならびにチオールのＳ−アシル誘導体、およびアルコールまたはフェノールのＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルは、本明細書で定義されるとおりの意味を有する。好適なプロドラッグは、しばしば、親カルボン酸に生理条件下で加溶媒分解によって変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、アルキルエステル、シクロアルキルエステル、アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換アルキルエステル、例えば、ω−（アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル）−アルキルエステル、α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、またはジ−アルキルアミノカルボニル）−アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル、および当技術分野で慣用的に使用されるようなもの、である。さらに、アミンは、インビボでエステラーゼによって切断され、遊離の薬剤およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスキングされてきた（Bundgaard、J. Med. Chem. 2503頁（1989年））。さらに、酸性ＮＨ基、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどを含有する薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスキングされてきた（Bundgaard、「Design of Prodrugs」、Elsevier（1985年）、およびその、その後のバージョン）。ヒドロキシル基は、エステルおよびエーテルとしてマスキングされてきた。ＥＰ０３９，０５１（SloanおよびLittle）には、マンニッヒ−塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用が開示されている。
さらに、本発明の化合物は、それらの塩も含めて、水和物の形態で得られてもよいか、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化に用いられる溶媒を含んでもよい。種々の結晶形態が存在してもよい。本発明の化合物は、本質的に、または設計によって薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し；したがって、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方ともを包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている、一般に当医薬技術で用いられるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。本発明の化合物は、その塩、水和物、および溶媒和物を含めて、本質的に、または設計により多形体を形成してもよい。
非酸化形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、ホウ素水素化リチウム、ホウ素水素化ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）によって、０〜８０℃で処理することによって調製されてもよい。
本発明の化合物を調製する一般手順は、以下に、実施例に記載される。本発明の化合物を合成するために用いられる、出発物質、構築ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒のすべては、市販されているか、または当業者に公知の有機合成方法（Houben-Weyl Science of Synthesis 第１〜48巻、Georg Thieme Verlag、およびその、その後のバージョン）によって生成され得る、のいずれかである。本明細書で記載される方法のすべては、本明細書で特に断りのない、またはそうでなければ文脈によって明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で行われ得る。本明細書で提供される実施例は、本発明の化合物、およびこのような化合物の調製を例証するために、しかし、限定するためではなく、提示される。
薬理学および有用性
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を調節することができる化合物および組成物を提供する。
１つの態様において、本発明は、対象において上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害する方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ＥＧＦＲによって媒介される状態を処置するための、本発明の化合物の使用を提供する。例えば、本発明は、限定されないが、以下のがん：非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、胃がん、神経膠腫、および前立腺がんを含めた、がんを処置するための化合物および組成物を提供する。
他のがんとしては、限定されないが、扁平上皮、口腔（oral）；口腔（buccal cavity）、口唇、舌、口腔（mouth）、咽頭；心臓；肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横門筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺；気管支癌（扁平上皮細胞または扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管癌；食道（扁平上皮細胞癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（small bowel）または小腸（intestine）（腺癌、リンパ腫、カルチノイド肉腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（large bowel）または大腸（large intestine）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸（colon-rectum）、結腸直腸（colorectal）；直腸、尿生殖路；腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形腫、絨毛腺腫、肉腫、腸細胞癌腫、線維腫、線維腺種、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓；ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨；骨肉腫（osteogenic sarcoma）（骨肉腫（osteosarcoma））、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞肉腫 脊索腫、骨軟骨性外骨腫（osteochronfroma（osteocaritilaginous exostoses））、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系；頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上皮腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄 神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科；子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前癌性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ぶどう状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、胸部；血液学；血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］ 毛様細胞；リンパ系障害；皮膚；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、未分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫；および副腎；神経芽細胞腫が挙げられる。がん性細胞は、上で特定された状態のいずれか１つによって苦しめられている細胞を含む。
他のがんとしては、限定されないが、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺がん（髄様および乳頭甲状腺癌）、腎臓癌、腎実質癌、頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、精巣癌、泌尿器癌、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、および末梢神経外胚葉性腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、および形質細胞腫が挙げられる。
１つの実施形態において、本発明は、肺がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん、脳がん、腎臓がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん（gastric cancer）、乳がん、膵臓がん、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、白血病、骨髄腫、固形腫瘍、またはＥＧＦＲ活性化腫瘍を含むがんを処置するための化合物および組成物を提供する。ＥＧＦＲ活性化腫瘍は、ＥＧＦＲの突然変異から；例えば、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９欠失突然変異、またはエクソン２０挿入突然変異からであり得る。ＥＧＦＲ活性化腫瘍はまた、ＥＧＦＲの増幅、ＥＧＦＲの発現、および／またはＥＧＦＲのリガンド媒介活性化からであり得る。
本発明はまた、ＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性である状態を処置するための化合物および組成物を提供する。例えば、ＥＧＦＲ標的化治療は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＸＬ−６４７、ＨＫＩ−２７２（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、ＥＫＢ−５６９（Ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）、ＡＶ−４１２、カネルチニブ、ＰＦ００２９９８０４、ＢＭＳ６９０５１４、ＨＭ７８１−３６ｂ、ＷＺ４００２、ＡＰ−２６１１３、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、トラスツマブ、またはペルツズマブによる処置を含み得る。
本発明はまた、ＡＬＫ−標的化治療に抵抗性である状態を処置するための化合物および組成物を提供する。例えば、ＡＬＫ標的化治療は、クリゾチニブ、ＳＰ−３０２６、ＡＦ８０２、Ｘ−３９６、またはＡＰ−２６１１３による処置を含む。
別の実施形態において、本発明は、増殖性疾患を処置するための化合物および組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、例えば、過形成、異形成、および前がん病変を阻害するために使用されてもよい。前がん病変の例は、皮膚、食道組織、胸部、および頸部上皮内組織に起こり得る。阻害は、とりわけ、原発性または二次性腫瘍の出現遅延、原発性および二次性腫瘍の発症遅延、原発性または二次性腫瘍の発生遅延、疾患の二次的効果の重症度の遅延または減少、腫瘍増殖の停止、および腫瘍の退縮によって評価されてもよい。極度には、完全阻害が認められ、予防または化学的予防と称され得る。
さらに別の実施形態において、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫介在性疾患、骨疾患、代謝障害、神経または神経変性疾患、心臓血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、または喘息を処置するための化合物および組成物を提供する。
さらに、本発明は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸困難症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心臓血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞症（心筋梗塞後適応症を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓再かん流傷害、ならびに血管器官損傷などの高血圧および／または心不全に関連する合併症、再狭窄、心筋症、虚血および脳卒中を含む卒中、再かん流傷害、腎臓再かん流傷害、卒中および脳虚血を含む虚血、ならびに心臓／冠動脈バイパスに起因する虚血、神経変性障害、肝臓疾患および腎炎、胃腸状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルスおよび細菌感染、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見感染、感染または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶、骨吸収疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、新生組織形成を含む血管壊死、転移、中枢神経系障害、炎症またはアポトーシス成分を有する中枢神経系傷害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ならびに末梢神経障害、またはイヌＢ細胞リンパ腫から選択される状態を処置するための化合物および組成物を提供する。さらなる実施形態において、状態は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺サルコイドーシス、喘息、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心臓血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞症（心筋梗塞後適応症を含む）、鬱血性心不全、心臓再かん流傷害、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、白血病、またはリンパ腫である。
さらに、本発明は、神経変性疾患を処置するための化合物および組成物を提供する。神経変性疾患の例としては、限定することなく、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（スピールマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナヴァン病、コケイン症候群、皮質基底核変性、クロイツフェルト−ヤコブ病、家族性致死性不眠症、前頭側頭葉性変性、ハンチントン病、ＨＩＶ関連痴呆、ケネディ病、クラッベ病、レヴィ小体痴呆、神経ボレリア症、マシャドジョゼフ病（脊髄小脳失調３型）、多系統萎縮、多発性硬化症、発作睡眠、ニーマンピック病、パーキンソン病、ペリツェーウスメルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、スピールマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病（バッテン病としても知られる）、脊髄小脳失調（様々な特性を有する多発性型）、脊髄性筋萎縮症（スティール−リチャードソン−オルゼウスキー疾患、脊髄癆、および中毒性脳症が挙げられる。
別の態様において、本発明はまた、疾患におけるゲフィチニブまたはエルロチニブに対する抵抗性を予防する方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
投与および医薬組成物
１つの態様において、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または添加剤を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口、静脈内、皮内、筋内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、脳室内、髄腔内、硬膜外、経皮、直腸、吸入による、または局所投与のために製剤化され得る。
１つの実施形態において、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、エマルション剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体が入っているカプセル剤、散剤、坐剤、エマルション剤、エアロゾル剤、スプレー剤、懸濁剤の形態、または使用に適した任意の他形態を取り得る。組成物は、本発明の化合物の即時放出、持続放出、または制御放出のために製剤化され得る。
好適な医薬添加剤としては、例えば、ａ）希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン）；ｂ）滑沢剤（例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール）；錠剤用にまた、ｃ）結合剤（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン）；必要に応じて、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに／あるいはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味剤が挙げられる。
さらなる好適な医薬添加剤としては、液体、例えば、水、および油（石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む）であり得る。医薬添加剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイドシリカなどであり得る。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤、着色剤が用いられ得る。１つの実施形態において、薬学的に許容される添加剤は、対象に投与される場合に滅菌である。水は、本発明の化合物が静脈内投与される場合に有用な添加剤である。食塩水、ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、液体添加剤として、具体的には注射剤のために用いられ得る。好適な医薬添加剤としてはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。本組成物は、必要に応じて、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有し得る。
さらなる好適な医薬添加剤としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸ナトリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、ブドウ糖、およびショ糖）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）、油（例えば、落花生油、綿実油；サフラワー油；コマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油）；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）、寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質不含水、等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝溶液が挙げられ、同様に、他の非毒性適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、防腐剤および酸化防止剤も、処方責任者（formulator）の判断に従って、本組成物中に存在することができる。
経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、エマルション剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であることができる。経口投与組成物は、薬学的に好ましい調製物を与えるために、１種または複数の薬剤、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルターム、またはサッカリン；香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはサクランボ；着色剤；および防腐剤を含有し得る。さらに、錠剤または丸剤形態中の組成物は、胃腸管における分解および吸収を遅延させるためにコーティングされ、それにより、長期間にわたって持続作用を与え得る。本発明の化合物を駆動する浸透圧的に活性な物質、を取り囲む選択的透過性膜も、経口投与組成物に適する。これらの後者のプラットホームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの流体は、駆動化合物（driving compound）によって吸収され、これは、膨潤して、開口部を通して薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットホームは、即時放出製剤のスパイクプロファイル（spiked profile）と反対に本質的に０次の送達プロファイルを提供し得る。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も有用であり得る。経口組成物は、標準的な添加剤、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、または炭酸マグネシウムを含み得る。１つの実施形態において、添加剤は、医薬グレードのものである。
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、トウゴマ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および賦香剤も含み得る。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤化技術で周知の他のコーティングによって調製され得る。このような固体剤形において、本活性化合物は、少なくとも１種の希釈剤、例えば、ショ糖、ラクトース、またはデンプンと混合されてもよい。このような剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤、および他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
別の実施形態において、本組成物は、限定されないが、静脈内（ボーラス注入法を含む）、皮下、筋内、および動脈内投与を含めた、様々な経路による非経口投与のために製剤化され得る。このような非経口剤形は、滅菌または滅菌可能な注射剤、懸濁剤、注射用の薬学的に許容されるビヒクルに直ぐに溶解または懸濁される乾燥および／または凍結乾燥製品（再構築可能な散剤）、ならびにエマルション剤の形態で投与される。このような剤形に用いられるビヒクルとしては、限定されないが、注射用水（ＵＳＰ）；水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンガー液；水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられる。
別の実施形態において、本組成物は、当業者によく知られた経皮皮膚パッチの形態を用いた、適切な鼻腔内ビヒクルの使用による、または経皮経路による鼻腔内形態のために製剤化され得る。経皮送達系の形態で投与されるために、投与量投与は、投与計画にわたって間欠的であるよりもむしろ連続的であり得る。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。本活性化合物は、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の必要防腐剤または緩衝剤と滅菌条件下で混合される。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏剤、散剤、および溶液剤も、本発明の範囲内であると企図される。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加剤、例えば、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有してもよい。散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、添加剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの通常の推進剤をさらに含有し得る。
別の実施形態において、本組成物は、直腸または膣投与のために製剤化され得る。直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物を、適切な非刺激性添加剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス（これらは、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸腔または膣腔で溶融し、活性化合物を放出する）と混合することによって調製され得る坐剤である。同様のタイプの固体組成物がまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を用いた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられてもよい。
組成物は、それぞれ、慣用の混合、造粒、またはコーティング方法によって調製することができ、本組成物は、１つの実施形態において、重量または容量で、約０．１パーセント〜約９９パーセント；別の実施形態において、約１パーセント〜約７０パーセントの本発明の化合物を含有し得る。
本発明は、水はある種の化合物の分解を促進し得るので、活性成分として本発明の化合物を含む、無水の医薬組成物および剤形をさらに提供する。本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて調製され得る。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保存されてもよい。したがって、無水組成物は、水への暴露を妨げることが知られた材料を用いて、それらが適切な処方キットに含まれるように包装される。好適な包装の例としては、限定されないが、密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、およびストリップパックが挙げられる。
本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減少させる１種または複数の剤を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような剤としては、限定されないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが挙げられる。
別の態様において、本医薬組成物は、１種または複数の追加の治療剤をさらに含む。本発明の化合物および追加の治療剤（複数可）は、付加的または相乗的に作用し得る。
１つの実施形態において、本化合物は、様々な疾患状態に関与するタンパク質キナーゼシグナル伝達を調節する１種または複数の治療剤（例えば、小分子、モノクローナル抗体、アンチセンスＲＮＡ、および融合タンパク質）と組み合わせて投与されてもよい。このようなキナーゼの例としては、限定されないが、セリン／スレオニン特異的キナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ関連キナーゼ、ｍＴＯＲ、受容体チロシン特異的キナーゼおよび非受容体チロシン特異的キナーゼが挙げられてもよい。セリン／スレオニンキナーゼとしては、窒素活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、減数分裂特異的キナーゼ（ＭＥＫ）、ＡＫＴ、ＲＡＦＰＬＫ１、およびオーロラキナーゼが挙げられる。受容体キナーゼファミリーの例としては、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）（例えば、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＥｒｂＢ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｘｍｒｋ、ＤＥＲ、Ｌｅｔ２３）；線維芽成長因子（ＦＧＦ）受容体（例えば、ＦＧＦ−Ｒ１、ＧＦＦ−Ｒ２／ＢＥＫ／ＣＥＫ３、ＦＧＦ−Ｒ３／ＣＥＫ２、ＦＧＦ−Ｒ４／ＴＫＦ、ＫＧＦ−Ｒ）；肝細胞成長／分散因子受容体（ＨＧＦＲ／ＳＦ）（例えば、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＳＥＡ、ＳＥＸ）；インスリン受容体（例えば、Ｉｎｓ−Ｒ、ＩＧＦＩ−Ｒ、ＡＬＫ、ＲＯＳ）；Ｅｐｈ（例えば、ＣＥＫ５、ＣＥＫ８、ＥＢＫ、ＥＣＫ、ＥＥＫ、ＥＨＫ−１、ＥＨＫ−２、ＥＬＫ、ＥＰＨ、ＥＲＫ、ＨＥＫ、ＭＤＫ２、ＭＤＫ５、ＳＥＫ）；Ａｘｌ（例えば、Ｍｅｒ／Ｎｙｋ、Ｒｓｅ）；ＲＥＴ；および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）（例えば、ＰＤＧＦアルファ−Ｒ、ＰＤＧベータ−Ｒ、ＣＳＦＩ−Ｒ／ＦＭＳ、ＳＣＦ−Ｒ／Ｃ−ＫＩＴ、ＶＥＧＦ−Ｒ／ＦＬＴ、ＮＥＫ／ＦＬＫ１、ＦＬＴ３／ＦＬＫ２／ＳＴＫ−１）が挙げられる。非受容体チロシンキナーゼファミリーとしては、限定されないが、ＢＣＲ−ＡＢＬ（例えば、ｐ４３、ＡＲＧ）；ＢＴＫ（例えば、ＩＴＫ／ＥＭＴ、ＴＥＣ）；ＣＳＫ、ＦＡＫ、ＦＰＳ、ＪＡＫ、ＳＲＣ、ＢＭＸ、ＦＥＲ、ＣＤＫ、およびＳＹＫが挙げられる。
本発明の化合物はまた、非キナーゼ生物学的標的または過程を調節する１種または複数の剤を組み合わせて投与されてもよい。このような標的としては、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）、トロンビン、ＴＬＲ９、ヘッジホッグ経路、ＣＯＸ−２、アロマターゼ、熱ショックタンパク質（例えば、ＨＳＰ９０）、およびプロテオソームが挙げられる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数の生物学的標的、例えば、ボリノスタット、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ソラフェニブ、ＭＧＣＤ２６５、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、リダフォロリムス（ＭＫ８６６９）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＤＳ−７４２３、タネスピマイシン、ＧＤＣ−０４４９、ＰＦ−０４４４９９１３、ＩＰＩ−９２６、ＸＬ１３９、ＴＡＫ−４４１、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ２１１０１８３、ＡＺＤ６２４４、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ７６５、ＣＡＬ−１０１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＸＬ１４７、ＰＸ−８６６、ＡＭＧ３１９、ボラセルチブ、ＢＭＳ−５８２６６４、モテサニブ、パシレオチド、ロミデプシン、エクセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、テムインテダニブ、ボルテゾミブ、ＸＬ−５１８、ＧＳＫ１１２０２１２、ＭＳＣ１９３６３６９Ｂ、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＰＤ−３２５９０１、ＢＡＹ８６−９７６６、ＲＤＥＡ１１９、ＴＡＫ−７３３、ＲＯ４９８７６５５、ＥＭＤ１２１４０６３、ＡＭＧ２０８、ＸＬ８８０、ＡＭＧ３３７、チバンチニブ（ＡＲＱ１９７）、ＡＺＤ６２４４、ＢＭＳ−９０８６６２、ＢＡＹ４３−９００６、ＸＬ２８１、ＲＯ５１２６７６６、ＧＳＫ２１１８４３６、ベムラフェニブ（ＲＯ５１８５４２６、ＰＬＸ４０３２）、ＭｅｔＭＡｂ、クリゾチニブ、ＡＳＰ−３０２６、ＡＦ８０２、Ｘ−３９６、ＡＰ−２６１１３、ＣＮＦ２０２４、ＲＧ１０８、ＢＭＳ３８７０３２、Ｉｓｉｓ−３５２１、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ＭＭ−１２１、Ｕ３−１２８７（ＡＭＧ８８８）、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ＡＶ−２９９、ＰＲＯ１４３９６６、ＩＭＣ−Ａ１２、Ｒ１５０７、ＡＶＥ−１６４２、フィジツムマブ、ＯＳＩ−９０６、インテダニブ、ＡＭＧ１０２、ＡＭＧ９００、ＭＬＮ８２３７、ＡＧ２４３２２、ＰＤ３２５９０１、ＺＤ６４７４（バンデタニブ）、ＰＤ１８４３２２、オバトダックス、ＡＢＴ７３７、ＸＬ−６４７、ネラチニブ、アファチニブ、ＨＭ７８１−３６Ｂ、ＡＶ−４１２、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３）、ダコミチニブ（ＰＦ００２９９８０４）、またはＢＭＳ６９０５１４を阻害する抗腫瘍剤（例えば、小分子、モノクローナル抗体、アンチセンスＲＮＡ、および融合タンパク質）と組み合わされてもよい。このような組合せは、いずれかの薬剤単独により達成される効果を上回って治療効果を増強し得、抵抗性突然変異体の出願を予防し、または遅延させ得る。
本発明の化合物はまた、腫瘍を縮小させる、手術後に残しておかれた残存がん細胞を破壊する、寛解を誘導する、寛解を維持する、および／またはがんもしくはその処置に関連した症状を緩和するために疾患の様々な段階に化学治療剤と組み合わせて投与されてもよい。化学治療剤の例としては、限定されないが、アルキル化剤、例えば、マスタードガス誘導体（メクロルエタミン、シロホスファミド、クロルアンブシル、メルファラン、イフォスファミド）、エチルエニミン（チオテパ、ヘキサメチルメラニン）、アルキルスルホネート（ブスルファン）、ヒドラジンおよびトリアジン（アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジン、およびテモゾロミド）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン）、イフォスファミド、および金属塩（カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチン）；植物アルカロイド、例えば、ポドフィロトキシン（エトポシドおよびテニソピド）、タキサン（パクリタクセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、およびカンプトテカン類似体（イリノテカン、ＳＮ３８、およびトポテカン）；抗腫瘍抗体、例えば、クロモマイシン（ダクチノマイシンおよびプリカマイシン）、アントラシクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン、およびイダルビシン）、およびその他の抗生物質、例えば、マイトマイシン、アクチノマイシン、およびブレオマイシン；代謝拮抗剤、例えば、葉酸拮抗剤（メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アミノプテリン）、ピリミジン拮抗剤（５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン）、プリン拮抗剤（６−メルカプトプリンおよび６−チオグアニン）、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤（クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリン、クロファラビン、チオグアニン、ネララビン、およびペントスタチン）；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（イロノテカン、トポテカン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド）；インターフェロン（インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ）；モノクローナル抗体（例えば、アテムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、リツキシマブ、トラスツズマブ、イブリツモマブチウキセタン（Ibritumomab Tioxetan）、セツキシマブ、パニツズマブ、トシツモマブ、ババヂズマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ペルツズマブ、ＭＭ−１２１、Ｕ３−１２８７（ＡＭＧ８８８）、ギジツムマブ、ＡＭＧ１０２、ＩＭＣ−Ａ１２、Ｒ１５０７、ＡＶＥ−１６４２、ＭｃｔＭＡｂ）；ならびにその他の抗腫瘍剤、例えば、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（ヒドロキシ尿素）；副腎皮質ステロイド阻害剤（ミトタン）；酵素（アスパラギナーゼおよびペグアスパラガーゼ）；抗微小管剤（エストラムスチン）；グルココルチコステロイド（デキサメタゾン）；ならびにレチノイド（ベクサロテン、イソトレチノイン、トレチノイン（ＡＴＲＡ）が挙げられる。
ある実施形態において、本発明の化合物は、化学保護剤と組み合わせて投与される。化学保護剤は、身体を保護し、または化学療法の副作用を最小化するように作用する。このような剤の例としては、限定されないが、アミフォスチン、メスナ、およびデクスラゾキサンが挙げられる。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射線治療と組み合わせて投与される。放射線は、一般に光子（Ｘ線またはガンマ線）または粒子放射線を用いる機械から内部的（がん部位の近くの放射性材料の埋め込み）または外部的に送達される。この組合せ治療が放射線処置をさらに含む場合、放射線処置は、治療剤と放射線処置との組合せの共作用から有益な効果が得られる限り、任意の適切な時間で行われてもよい。例えば、適当な場合には、放射線処置が、恐らくは数日またはさらには数週間だけ、治療剤の投与から一時的に取り除かれる場合、有利な効果が依然として得られる。
本発明の化合物は、免疫治療剤、例えば、免疫ドナー、例えば、別の人またはある動物の免疫を宿主に接種によって移すために用いられる薬剤と組み合わせて用いることができることが理解される。この用語は、別の個人またはある動物によって生成された、実施抗体を含む血清またはガンマグロブリンの使用；非特異的全身刺激；アジュバント；活性特異的免疫治療；および養子免疫治療を包含する。養子免疫治療は、血清またはガンマグロブリン中の感作リンパ球、伝達因子、免疫ＲＮＡ、または抗体の宿主接種を含む、治療または薬剤による疾患の処置を指す。
免疫療法の形態の１つは、腫瘍から離れた部位にワクチン組成物を投与することによって、宿主起源の活性全身性の腫瘍特異的免疫応答の発生である。単離腫瘍抗原ワクチンおよび抗イディオタイプワクチンを含めて、様々なタイプのワクチンが提案されている。別の手法は、処置される対象からの腫瘍細胞、またはこのような細胞の誘導体を使用することである（Schirrmacherら（1995年）J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487頁）。米国特許第５，４８４，５９６号（Hanna Jr.ら）では、再発または転移を予防するために切除可能な癌腫を処置する方法であって、腫瘍を手術で除去し、細胞をコラゲナーゼと一緒に分散させ、細胞を照射し、患者に少なくとも３連続用量の約１０７個細胞をワクチン接種することを含む方法が特許請求されている。本発明の化合物は、このような技術と併用して使用され得る。
本発明の化合物は、有利には１種または複数の補助治療剤と併用して使用されてもよい。補助治療のための好適な薬剤の例としては、５ＨＴ１作動剤、例えば、トリプタン（例えば、スマトリプタンまたはナラトリプタン）；アデノシンＡ１作動剤；ＥＰリガンド；ＮＭＤＡモジュレータ、例えば、グリシン拮抗剤；ナトリウムチャネル遮断剤（例えば、ラモトリギン）；物質Ｐ拮抗剤（例えば、ＮＫ１拮抗剤）；カンナビノイド；アセトアミノフェンまたはフェナセチン；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体拮抗剤；ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキサート）；ガバペンチンおよび関連化合物；三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン）；ニューロン安定性抗てんかん剤；モノアミン作用性摂取阻害剤（例えば、ベンラファキシン）；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、例えば、ｉＮＯＳもしくはｎＮＯＳ阻害剤；腫瘍壊死因子の放出、または作用の阻害剤；抗体治療、例えば、モノクローナル抗体治療；抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシド阻害剤（例えば、ラミブジン）もしくは免疫系モジュレータ（例えば、インターフェロン）；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔；刺激剤（カフェイが挙げられる）；Ｈ２−拮抗剤（例えば、ラニチジン）；プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）；制酸剤（例えば、アルミニウムまたはマグネシウムの水酸化物）；整腸剤（例えば、シメチコン）；充血除去剤（例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デゾキシエフェドリン）；鎮咳剤（例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタペンターゼ、またはデキトラメトルファン）；利尿剤；または鎮静もしくは非鎮静抗ヒスタミンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わされてもよい治療剤の他の例としては、限定することなく、アルツハイマー病の処置剤（例えば、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）およびＥＸＣＥＬＯＮ（登録商標）；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドーパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（trihexephendyl）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えば、ベータインターフェロン（例えば、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）およびＲＥＢＩＦ（登録商標）、ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）、ならびにミトキサントロン；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）、ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、インターロイキン１受容体拮抗剤（ＩＬ−１ＲＡ）、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロイムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターレフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、および抗パーキンソン剤；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ−遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断剤、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチルアミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
本発明の化合物および１種または複数のさらなる治療剤を含む医薬組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ活性により媒介される疾患または状態の処置において、同じまたは異なる経路の投与による、同時、別個、または連続使用のための組合せ調製物として提供されてもよい。組合せ調製物として提供される製品は、同じ医薬組成物中に一緒に、本発明の化合物、および他の治療剤（単数または複数）を含む組成物か；または別個の形態で、例えばキットの形態で、本発明の化合物および他の治療剤（単数または複数）を含む。
別の態様において、本発明は、その少なくとも１種が本明細書で提供される化合物を含有する、２種以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。１つの実施形態において、キットは、前記組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分かれた瓶、または分かれたホイル小包を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に通常用いられるような、ブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または互いに対して別個の組成物を漸増するために使用されてもよい。服用遵守を助けるために、本発明のキットは、典型的には投与のための指示書を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）組合せ製品の医師への引き渡し前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の間に、組合せ治療と一緒にされてもよい。
治療有効投与量の化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せは、対象の種、体重、年齢、および個々の状態、処置される疾患もしくは障害またはそれらの重症度に依存する。さらに、インビトロまたはインビボアッセイが、最適投与量範囲を特定するのを助けるために場合により用いられ得る。用いられる正確な用量も、投与の経路、および処置される状態の重症度に依存し得、例えば、公表された臨床試験を考慮して、医療実務家の判断およびそれぞれの対象の状況によって決定され得る。一般に、満足な結果が、体重当たり約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で全身的に得られることが示される。より大きな哺乳動物、例えば、ヒトにおける示された１日投与量が、約０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で、例えば、１日４回までの分割用量、または遅延形態で、都合よく投与される。経口投与ための適切な単位用量は、約１〜５０ｍｇの活性成分を含む。
ある実施形態において、本発明の化合物の治療量または用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、代替として約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。一般に、本発明による処置レジメンは、このような処置を必要としている患者への、単回投与または複数回投与（例えば、１日２、３、または４回）における１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物（複数可）の投与を含む。治療量または用量はまた、他の薬剤との共使用の可能性に加えて、投与の経路に依存して変わる。
対象の状態の改善後、必要に応じて、本発明の化合物、組成物、または組合せの維持用量が、投与されてもよい。その後、投与量、もしくは投与の頻度、または両方ともは、症状が症状に応じて、改善された状態が維持されるレベルに減少されてもよい。 症状が所望のレベルに軽減されたとき、処置は終わるべきである。しかしながら、対象は、疾患症状の何らかの再発時に長期ベースで間欠的処置を必要とし得る。
しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定される。いずれかの特定の患者のための具体的阻害用量は、処置される障害およびその障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身健康、性、および食事；投与の時間、投与の経路、および用いられる具体的化合物の排泄速度；処置の期間；用いられる具体的化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬剤；医術で周知の同様の要因を含めた、様々な要因に依存する。
以下の実施例は、本発明の化合物およびこれらの化合物の調製を説明するために提供するが、これらに限定されるものではない。
中間体の合成
中間体１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート
ステップＡ：（Ｒ）−リシンＨＣｌ塩（１００ｇ、０．６８ｍｏｌ）のキシレン（１Ｌ）中溶液に、ヘキサメチルジシラザン（１０００ｍＬ、４．７６ｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１０ｍＬ、７８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃に２４時間、次いで１８０℃に４８時間加熱した。次いで溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（２０：１から１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−３−アミノアゼパン−２−オン（Ｉ−１ａ）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂6.55 (br s, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.81-1.43 (m, 6H), 1.38-1.29 (m, 1H);Ｃ６Ｈ１３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値１２９．０９、実測値１２９．１。
ステップＢ：ＬｉＡＨ４（５１．１３ｇ、１．３４５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中懸濁液に、０℃でＩ−１ａ（３４．４４ｇ、０．２６９ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を３０分かけて滴下添加した。次いで混合物を室温で終夜撹拌し、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５２ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（５２ｍＬ）で処理し、０．５時間撹拌した。得られた白色沈殿物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−アゼパン−３−アミン（Ｉ−１ｂ）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂3.02-2.94 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.80-1.53 (m, 6H), 1.51-1.40 (m, 2H);Ｃ６Ｈ１５Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値１１５．１２、実測値１１５．０。
ステップＣ：Ｉ−１ｂ（３２．８３ｇ、０．２８８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３００ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＢｏｃＯＳｕ（５１．１３ｇ、１．３４５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）で処理し、有機相を分離し、廃棄した。水層を固体のＮａＯＨでｐＨを約１３に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物（中間体１）を黄色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂3.74-3.42 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 1.88-1.50 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.23 (m, 4H);Ｃ１１Ｈ２３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値２１５．１７、実測値２１５．１。
中間体２
（Ｓ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩
ステップＡ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルブタ−２−エノエート（１０．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１２．５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ）中混合物に、過酸化ベンゾイル（５１０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間還流した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。濾液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタ−２−エノエート（Ｉ−２ａ）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ7.02-6.76 (m, 1H), 6.05-5.89 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 9H).Ｃ８Ｈ１４ＢｒＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値２２１．０１、実測値：２２１．０。
ステップＢ：Ｉ−２ａ（１．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オールＨＣｌ塩（５６１．７ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．２７ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノエート（Ｉ−２ｂ）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ6.89 (dt, J=6.1, 15.7Hz, 1H), 5.93 (d, J=15.6Hz, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 3.25 (dd, J=1.6, 6.1Hz, 2H), 2.93 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.73 (d, J=9.7Hz, 1H), 2.57 (dd, J=5.1, 10.1Hz, 1H), 2.34 (d, J=6.3Hz, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.86 (d, J=7.0Hz, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.56 (s, 9H).Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値２２８．１５、実測値：２２８．１。
ステップＣ：Ｉ−２ｂ（５８４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ水溶液中溶液を、室温で４時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、真空乾固して、（Ｓ，Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸（Ｉ−２）をＨＣｌ塩として得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ6.88 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.26 (d, J=15.6Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.03 (d, J=7.0Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.52 (d, J=11.8Hz, 1H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.45-2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H).Ｃ８Ｈ１４ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値１７２．０９、実測値：１７２．１。
適切な出発物質を用い、上記中間体２に記載した手順と同様の手順に従って、以下の中間体を得た。
中間体１５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（０．３８７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中撹拌溶液を、アルゴン下１１０℃に６時間加熱した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１５ａ）を得た。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ４（Ｍ−Ｈ−）としてのＭＳ計算値３３４．１８、実測値３３４．０。
ステップＢ：Ｉ−１５ａ（０．５５０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０９０ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気（バルーン）下室温で２時間撹拌した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−４−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１５ｂ）を得た。Ｃ１７Ｈ２８Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３０６．２２、実測値３０６．２。
ステップＣ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−４−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１５ｂ）（０．５００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、臭化シアン（０．２０８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の１：２ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を５分間かけて加えた。混合物を５０℃に２時間加熱し（反応の完結をＴＬＣにより監視した）、０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることにより、ｐＨを１０に調節した。混合物を室温で３０分間撹拌し、得られた固体を集め、真空乾固して、標題化合物（中間体１５）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.85 (d, J=8Hz, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.17 (t, J=14.8Hz, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.32 (d, J=11.6Hz, 1H), 2.79 (t, J=12.4Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.37 (m, 1H), 2.34 (d, J=3.2Hz, 1H), 1.91 (d, J=13.6Hz, 3H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H);Ｃ１８Ｈ２７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３３１．２１、実測値３３１．０。
中間体１６
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップＡ：Ｉ−１５（０．３５０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、３−トリフルオロメチル安息香酸（０．２２１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４８３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し（反応の完結をＴＬＣにより監視した）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１６ａ）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂12.47 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 2.9-2.84 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.50 (s, 9H);Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５０３．２２、実測値５０３．０。
ステップＢ：Ｉ−１６ａ（０．３００ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（０．１７０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。次いで混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物（中間体１６）を茶褐色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂8.59(s, 1H), 8.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.73 (d, J=8Hz, 1H), 7.58 -7.54 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 3.67 (t, J=11.2Hz, 1H), 3.21 (t, J=9.2Hz, 2H), 2.80-2.61 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 1H);Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４０３．１７、実測値４０３．０。
中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップＡおよびＢ：Ｉ−１５ステップＡおよびＢと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１７ａ）からｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アミノピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１７ｂ）を調製した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.42 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.07 (dd, J=7.2Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.10-3.60 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 16H);Ｃ１５Ｈ２５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値２９３．２０、実測値２９３．３。
ステップＣ：Ｉ−１７ｂ（１．５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（１５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０２５ｇ）の混合物を、２時間加熱還流した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１７ｃ）を白色固体として得た。
ステップＤ：Ｉ−１７ｃ（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３８ｍＬ、シクロヘキサン中１．４Ｍ）を加え、混合物を−７８℃で５０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のドデシルベンゼンスルホニルアジド（０．２８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり加え、−７８℃で２時間撹拌した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アジド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１７ｄ）を液体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂8.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 2.89-2.67 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 3H), 1.60-1.23 (m, 12H), 0.85-0.83 (m, 1H);Ｃ１６Ｈ２２Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３４４．１８、実測値３４４．２。
ステップＥ：Ｉ−１７ｄ（０．４ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気（風船）下室温で２時間撹拌した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（中間体１７）を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂8.37 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.33-1.22 (m,2H);Ｃ１６Ｈ２４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３１８．１９、実測値３１８．２。
中間体１８
Ｎ−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップＡおよびＢ：Ｉ−１６と同様の手順に従って、数ステップでＩ−１７から標題化合物（中間体１８）を白色固体として調製した。Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３９０．１５、実測値３９０．０。
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップＡ：３−フルオロピリジン（２０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下８５℃で濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加えた。次いで混合物をＨ２Ｏ２（水中３０％、４８ｍＬ、４２２ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、還流状態で２４時間撹拌した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物を固体のＮａ２ＳＯ３でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解した。混合物を固体のＮａＨＣＯ３で中和し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の３−フルオロピリジン１−オキシド（Ｉ−１９ａ）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂8.16 (t, J=2.0Hz, 1H), 8.11 (dd, J=2および26.8Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H);Ｃ５Ｈ５ＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値１１４．０４、実測値１１４．２。
ステップＢ：Ｉ−１９ａの濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）中溶液を、２：３ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４混合物（７３ｍＬ）で１５分かけてゆっくり処理した。次いで混合物を９０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をペンタンで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で撹拌した。得られた黄色沈殿物を集めて、３−フルオロ−４−ニトロピリジン１−オキシド（Ｉ−１９ｂ）を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂8.90 (dd, J=1.6, 6.0Hz, 1H), 8.28 (dd, J=1.2, 6.0Hz, 1H), 8.23 (dd, J=7.2, 2.0Hz, 1H).
ステップＣ：Ｉ−１５ステップＡと同様の手順に従って、３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシド（Ｉ−１９ｃ）を調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂8.03 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.97 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2および4Hz, 1H), 3.74 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 5H), 2.17-1.97 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 10H);Ｃ１５Ｈ２１Ｎ４Ｏ５（Ｍ−Ｈ−）としてのＭＳ計算値３３７．１５、実測値３３７．４。
ステップＤ：Ｉ−１９ｃ（７．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ラネーＮｉ（触媒）およびＡｃＯＨ（７ｍＬ）を加え、混合物を水素雰囲気（風船）下室温で２時間撹拌した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１９ｄ）を得た。Ｃ１５Ｈ２５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値２９３．２０、実測値２９３．３。
ステップＥ：Ｉ−１７、ステップＣと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１９ｅ）を調製した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂9.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J=6Hz, 1H), 7.68 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.86 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.65-1.37 (m, 10H).
ステップＦ：Ｉ−１７、ステップＤと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アジド−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１９ｆ）を調製した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂9.08 (s, 1H0, 8.33 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H0, 1.41 (s, 10H);Ｃ１６Ｈ２２Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３４４．１８、実測値３４３．９。
ステップＧ：Ｉ−１７、ステップＥと同様の手順に従って、標題化合物（中間体１９）を調製した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂8.67 (s, 1H), 8.05 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.58-1.41 (m, 11H);Ｃ１６Ｈ２４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３１８．１９、実測値３１８．３。
中間体２０
Ｎ−（３−（ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１６と同様の手順に従って、数ステップでｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アジド−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１９）から標題化合物（中間体２０）を調製した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂8.98 (s, 1H), 8.53-8.36 (m, 3H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 1H);Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３９０．１５、実測値３９０．０。
中間体２１
（Ｒ）−メチル２−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
ステップＡ：メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃に３時間加熱した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物を室温に冷却し、得られた固体を集め、ｎ−ヘキサンで洗浄して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２１ａ）を赤色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂8.89 (s, 1H), 8.40 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2および6.8Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.75 (d, J=13.6Hz, 2H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.24-3.01 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.46 (s, 9H);Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ６（Ｍ−Ｈ−）としてのＭＳ計算値３７８．１７、実測値３７８．４。
ステップＢおよびＣ：Ｉ−１５、ステップＢおよびＣと同様の手順に従って、数ステップでＩ−２１ａから標題化合物（中間体２１）を調製した。Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３７５．２０、実測値３７５．２。
中間体２２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップＡ：Ｉ−１６、ステップＡと同様の手順に従って、（Ｒ）−メチル２−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−２１）から（Ｒ）−メチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−２２ａ）を調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂12.63 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J=8Hz, 1H), 8.03 (dd, J=1.2および4Hz, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 1H), 1.48 (s, 9 H);Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５４７．２１、実測値５４７．３。
ステップＢ：Ｉ−２２ａ（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（７．２８ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を２時間撹拌した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（中間体２２）を得た；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂12.90 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.9 (d, J=8Hz, 1H), 7.75-7.7 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.98-1. 86 (m, 3H), 1.63-1.40 (m, 1H), 1.5 (s, 9H), 1.19 (s, 1H);Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５１９．２１、実測値５１９．２。
中間体２３
（Ｒ）−Ｎ−（５−（モルホリノメチル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップＡ：Ｉ−２２（０．５００ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で四臭化炭素（１．９０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ＰＰｈ３（０．７５８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４５分間さらに撹拌した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（ブロモメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２３ａ）を得た。Ｃ２６Ｈ２７ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ−Ｈ−）としてのＭＳ計算値５７９．１３、実測値５７９．３。
ステップＢ：Ｉ−２３ａ（０．２５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でモルホリン（０．１２０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃に２時間加熱した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（モルホリノメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２３ｂ）を薄黄色固体として得た；Ｃ３０Ｈ３７Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５８８．２７、実測値５８８．４。
ステップＣ：Ｉ−１６、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−２３ｂから標題化合物（中間体２３）を調製した。Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４８８．２２、実測値４８８．２。
中間体２４
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート
ステップＡ、ＢおよびＣ：適切な出発物質を用い、Ｉ−１５と同様の手順に従って、標題化合物（中間体２４）を調製した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂7.15-7.12 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.29 (br s, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.55-3.36 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.86-1.68 (m, 5H), 1.40 (s, 9H);Ｃ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３４５．２２、実測値３４５．１。
中間体２５
Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
適切な出発物質を用い、Ｉ−１６と同様の手順に従って、数ステップでＩ−２４から標題化合物（中間体２５）を調製した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂12.85 (s, 1H), 9.1 (br s, 2H), 8.53 (d, J=8Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.57 (d, J=11.6Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 4H), 1.97-1.72 (m, 1H);Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）のＭＳ計算値４１７．１８、実測値４１７．２。
中間体２６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート
ステップＡ：適切な出発物質を用い、Ｉ−１５、ステップＡと同様の手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−６−ニトロフェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−２６ａ）を調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂8.00-7.91 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.02-6.51 (m, 2H), 4.31-4.03 (m, 1H), 3.84-2.98 (m, 4H), 1.98-1.60 (m, 5H), 1.46-1.39 (m, 10H);Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３７０．１５、実測値３７０．１０。
ステップＢ：Ｉ−２６ａ（７．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＺｎ（１２．８ｍｇ、１９５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−６−クロロフェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−２６ｂ）を得た。Ｃ１７Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３４０．１７、実測値３４０．１０。粗製物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
ステップＣ：Ｉ−１５、ステップＣと同様の手順に従って、Ｉ−２６ｂから標題化合物（中間体２６）を調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂7.34-7.26 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.05-5.85 (m, 1H), 5.84-5.72 (m, 1H), 5.50-5.37 (m, 0.5H), 5.10-4.80(m, 0.5H), 4.41-4.23(m, 1H), 4.09-3.96(m, 0.5H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.76-3.57 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 0.5H), 2.84-2.63 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.07-1.84 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.48-1.37 (m, 1H);Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３６５．１７、実測値３６５．１０。
中間体２７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド塩酸塩
ステップＡ：２−メチルイソニコチン酸（３．３７１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９．３４５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中混合物を、室温にてＮＥｔ３（４．１ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間撹拌した後、これをＩ−２６（５．９８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４５ｍｌ）中にゆっくり加えた。１０分後、さらにＮＥｔ３（４．１ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−２−（２−メチルイソニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−２７ａ）を薄黄色泡状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂12.81 (br s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 3H), 5.64-5.51 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 4.07-3.92 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 0.5H), 3.41-3.35 (m, 0.5H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 3H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.50 (s, 3.5H), 1.41 (s, 5.5H);Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４８４．２０、実測値４８４．２０。
ステップＢ：Ｉ−２７ａ（８．６２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６７ｍＬ）中溶液を、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、６７ｍＬ）で処理し、混合物を室温で７時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（中間体２７）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。試料を１Ｍ ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｉ−２７を遊離塩基として得た。1H-NMR (400MHz, CD3CN):∂8.49 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.50 (br d, J=7.52Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 5.66-5.59 (m, 1H), 3.77 (dd, J=6.54, 14.3Hz, 1H), 3.18 (dd, J=5.3, 14.3Hz, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H);Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３８４．１５、実測値３８４．２０。
中間体２８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート
ステップＡ：２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１．３５４８ｇ、７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９９５１ｇ、１．３４１ｍＬ）およびＩ−１（１．５７５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射（１００℃、３０分）に供し、溶媒を蒸発させ、粗製物をＭｅＯＨ中０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）に再度溶解した。この混合物をマイクロ波照射（１００℃、３０分）に再度供した。次いで混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＡｃＯＥｔ、０％から２５％）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−２８ａ）を得た。Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４００．１６、実測値４００．１。
ステップＢ：Ｉ−２６、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−２８ａから（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−アミノ−２−クロロ−３−メトキシフェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−２８ｂ）を調製した。Ｃ１８Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３７０．１８、実測値３７０．２。
ステップＣ：Ｉ−１５、ステップＣと同様の手順に従って、Ｉ−２８ｂから標題化合物（中間体２８）を調製した。Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３９５．１８、実測値３９５．２。
中間体２９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド塩酸塩
ステップＡ：ピリダジン−４−カルボン酸（９２．５ｍｇ、０．７５４）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２８３ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ＮＥｔ３（１０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。次いでＩ−２８（２２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を１時間撹拌した（反応の完結をＬＣ／ＭＳにより監視した）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、３分間撹拌した。次いで混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ、０％から１０％）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリダジン−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−２９ａ）を得た。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５０１．１９、実測値５０１．２。
ステップＢ：Ｉ−２７、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−２９ａから標題化合物（中間体２９）を調製した。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４０１．１４、実測値４０１．１。
中間体３０
（Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド塩酸塩
ステップＡ：２，６−ジメチルイソニコチン酸（９２７ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）（４．６５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中混合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．８２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。次いで得られた混合物をＩ−２６（１．１２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に加え、続いてＮＥｔ３（１．７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜撹拌し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−２−（２，６−ジメチルイソニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３０ａ）を得た。Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４９８．２２、実測値：４９８．２。
ステップＢ：Ｉ−３０ａ（９５１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。黄色固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥して、標題化合物（中間体３０）を得た。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３９８．１７、実測値：３９８．２。
中間体３１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート
ステップＡ：適切な出発物質を用い、Ｉ−１５、ステップＡと同様の手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３１ａ）を調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂7.93-7.87 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.91-6.79 (m, 1.5H), 6.50-6.47 (m, 0.5H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.22-2.78 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 3H), 1.92-1.60 (m, 5H), 1.47-1.38 (m, 10H);Ｃ１８Ｈ２８Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３５０．２０、実測値３５０．０。
ステップＢ：Ｉ−１５、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−３１ａから（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−６−メチルフェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３１ｂ）を調製した。Ｃ１８Ｈ３０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３２０．２３、実測値３２０．２。
ステップＣ：Ｉ−１５、ステップＣと同様の手順に従って、Ｉ−３１ｂから標題化合物（中間体３１）を調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3):∂8.50 (br s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.87 (br s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.39-1.38 (m, 1H);Ｃ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３４５．２２、実測値３４５．２。
中間体３２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド塩酸塩
ステップＡ：Ｉ−２７、ステップＡと同様の手順に従って、Ｉ−３１から（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−メチル−２−（２−メチルイソニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３２ａ）を調製した。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４６４．２６、実測値４６４．２。
ステップＢ：固体のＩ−３２ａ（３６３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、ＬＣ／ＭＳ分析により完結していると判断されるまで、反応混合物を撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（中間体３２）を得た。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３６４．２１、実測値３６４．２。
中間体３３および３４
（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−（７−メチル−１−（１，４−オキサゼパン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ステップＡ：ラセミ体Ｉ−３３ａ（適切な出発物質を用い、Ｉ−１６ａと同様に数ステップで調製した）の試料を、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ ｖ．５．３ソフトウェアを有するＴｈａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳＦＣ Ｐｒｅｐ８０システムを用いて、定組成溶出（７５／２５ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ）でのキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ）に供する。最初に溶出するピークは（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（Ｉ−３３ｂ）であり、２番目に溶出するピークは（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（Ｉ−３３ｃ）である。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５１９．２１、実測値５１９．２。
ステップＢ：Ｉ−３２、ステップＢと同様の手順に従って、それぞれＩ−３３ｂおよびＩ−３３ｃから標題化合物（中間体３３および中間体３４）を調製した。Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４１９．１６、実測値４１９．２。
中間体３５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート
ステップＡ：濃Ｈ２ＳＯ４（１７．５ｍＬ）をメチル４−フルオロ−３−メチルベンゾエート（１２．８ｇ、７６ｍｍｏｌ）にゆっくり加え、混合物を０℃に冷却した。次いで発煙ＨＮＯ３（６９．５％、１１．６ｍＬ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１７．５ｍＬ）中溶液を、１０分かけて滴下添加した。混合物を８０分間撹拌し、その間室温にゆっくり加温した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物を氷中にゆっくり注ぎ入れ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−フルオロ−３−メチル−５−ニトロベンゾエート（Ｉ−３５ａ）を白色固体として得た。Ｃ９Ｈ９ＦＮＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値２１４．０４、実測値２１４．０。
ステップＢ：Ｉ−３５ａ（６．５５ｇ、３０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、−１０℃でＤＩＢＡＬＨ（ヘキサン中１．０Ｍ溶液９２．２ｍＬ）を１０分かけてゆっくり加えた。混合物を４０分間−１０℃で撹拌し（反応の完結をＴＬＣにより監視した）、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。次いで混合物を水（３００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中のロッシェル塩（１９．４ｇ、９５ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、１５％から４０％）により精製して、（４−フルオロ−３−メチル−５−ニトロフェニル）メタノール（Ｉ−３５ｂ）を得た。
ステップＣ：Ｉ−３５ｂ（１．５１６ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（１．８４４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射（１４０℃、４．５時間）に供した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０％から２５％）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３５ｃ）を橙色油状物として得た。Ｃ１９Ｈ３０Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３８０．２１、実測値３８０．２。
ステップＤおよびＥ：Ｉ−２６、ステップＢおよびＣと同様の手順に従って、数ステップでＩ−３５ｃから標題化合物（中間体３５）を調製した。Ｃ２０Ｈ３１Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３７５．２３、実測値３７５．２。
中間体３６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：Ｉ−１６、ステップＡと同様の手順に従って、Ｉ−３５から（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ベンズアミド−５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３６ａ）を透明油状物として調製した。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４７９．２６、実測値４７９．２。
ステップＢ：Ｉ−３６ａ（５４０ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３６ｍｇ、３．３８５ｍｍｏｌ）および塩化メシル（３８８ｍｇ、３．３８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ピロリジン（４０１ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＡに再度溶解した。さらにピロリジン（（４０１ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射（８０℃、４０分）に供した。数滴の水を加えて反応をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ベンズアミド−７−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３６ｂ）を得た。Ｃ３１Ｈ４２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５３１．３２、実測値５３２．３。
ステップＣ：Ｉ−２７、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−３６ｂから標題化合物（中間体３６）を調製した。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４３２．２７、実測値４３２．２。
中間体３７
Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：Ｉ−３７ａ（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ；適切な出発物質を用い、Ｉ−２５と同様の手順に従って、数ステップで調製した）、ＮＢＳ（２３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（１ｍＬ）の溶液を、２ｍＬマイクロ波反応容器中で加熱ランプを用いて６時間照射することにより１００℃に加温した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで残留物をアセトニトリル（１ｍＬ）中で懸濁させ、ピロリジン（０．０１４ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２６１ｍＬ）で処理した。ＬＣ／ＭＳ分析により完結していると判断されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３７ｂ）を得た。Ｃ３１Ｈ３９Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５８６．２９、実測値５８６．３。
ステップＢ：Ｉ−３２、ステップＢと同様の手順に従って、標題化合物（中間体３７）を調製した。Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４８６．２４、実測値４８６．２。
中間体３８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド塩酸塩
ステップＡ：Ｉ−１６と同様の手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２，６−ジメチルイソニコチンアミド）−５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３８ａ）を調製した。
ステップＢ：Ｉ−３８ａ（３５０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（３８６ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中懸濁液を、密封容器中９０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２，６−ジメチルイソニコチンアミド）−５−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３８ｂ）を得た。化合物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
ステップＣ：Ｉ−３８ｂ（３５０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１４６ｍｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００μＬ、３．４４５ｍｍｏｌ）の（ＣＨ２Ｃｌ）２（２０ｍＬ）中混合物に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（４３８ｍｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を５０℃に３０分間加熱し、室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（０〜９０％［９：１：０．１７５Ｎ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３］／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２，６−ジメチルイソニコチンアミド）−７−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３８ｃ）を黄色固体として得た。Ｃ３２Ｈ４５Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５６０．３５、実測値５６０．３。
ステップＤ：Ｉ−３０、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−３８ｃから標題化合物（中間体３８）を調製した。Ｃ２７Ｈ３７Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４６１．３０、実測値４６１．３。
中間体３９
Ｎ−（１−（（Ｒ）−アゼパン−３−イル）−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド
ステップＡ：Ｉ−３９ａ（２２７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ；適切な出発物質を用い、Ｉ−３６ａと同様の手順に従って調製した）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５２ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）および塩化メシル（１３４ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、２，４，６−トリメチルピリジン（１４２．４ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）および塩化メシル（５６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、終夜撹拌し、氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機相を０．２Ｎ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ベンズアミド−７−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３９ｂ）を得た。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４８３．２１、実測値４８３．０。
ステップＢ：Ｉ−３９ｂ（４４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、ピロリジン−３−オール（１６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解し、０．２Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノール）により精製して、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ベンズアミド−７−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−３９ｃ）を得た。Ｃ３０Ｈ４０Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５３４．３０、実測値５３４．３。
ステップＣ：Ｉ−２７、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−３９ｃから標題化合物（中間体３９）を調製した。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４３４．２５、実測値４３４．２。
中間体４０
Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：Ｉ−４０ａ（４９．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ；適切な出発物質を用い、Ｉ−２２ａと同様の手順に従って調製した）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５０分間撹拌し、氷−水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、２−ベンズアミド−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（Ｉ−４０ｂ）を得た。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４７９．２２、実測値４７９．０。
ステップＢ：Ｉ−１６と同様の手順に従って、Ｉ−４０ａからｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ベンズアミド−７−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−４０ｃ）を調製した。Ｃ３０Ｈ３８Ｎ５Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５９６．２５、実測値５９５．２０。
ステップＣ：Ｉ−２７、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−４０ｃから標題化合物（中間体４０）を調製した。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４９６．１９、実測値４９６．２０。
中間体４１
２−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼパン−３−イル）−７−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
ステップＡ：メチル−３−シアノ−４−メトキシベンゾエート（０．８２０ｇ）の撹拌溶液に、０℃で発煙ＨＮＯ３（１５ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を５℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を氷冷水に注ぎ入れ、得られた固体を濾取し、真空乾固して、メチル３−シアノ−４−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（Ｉ−４１ａ）を得た；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂8.66 (d, J=2Hz, 1H), 8.60 (d, J=2Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
ステップＢ、ＣおよびＤ：Ｉ−１５と同様の手順に従って、Ｉ−４１ａから数ステップで標題化合物（中間体４１）を調製した。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４１４．２１、実測値４１４．３。
中間体４２
Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
ステップＡ：Ｉ−１６と同様の手順に従って、Ｉ−４１からメチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼパン−３−イル）−７−シアノ−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−４２ａ）を調製した。Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ５（Ｍ−Ｈ−）としてのＭＳ計算値５８４．２１、実測値５８４．３。
ステップＢ：Ｉ−４２ａ（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＬｉＢＨ４（８．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ／トルエン（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した（反応の完結をＬＣ−ＭＳにより監視した）。次いで混合物を１Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−４２ｂ）を得た。Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５５８．２２、実測値５５８．２。
ステップＣ：Ｉ−３２、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−４２ｂから標題化合物（中間体４２）を調製した。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４５８．１７、実測値４５８．２０。
中間体４３
メチル１−（ピペリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
ステップＡ：脱気したＩ−１８（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．１ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）中溶液を、−７８℃にてメチルクロロホルメート（０．０４５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、５０分間撹拌した。次いでＮａＢＨ４（０．０４５ｇ）を同一温度で少しずつ加え、混合物を室温で１時間撹拌した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、メチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−４３ａ）を緑黄色固体として得た。Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５５０．２２、実測値５５０．２。
ステップＢ：Ｉ−１５、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−４３ａからメチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−４３ｂ）を調製した。Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ５（Ｍ−Ｈ−）としてのＭＳ計算値５５０．２４、実測値５５０．５。
ステップＣ：Ｉ−１６、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−４３ｂから標題化合物（中間体４３）を調製した。Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４５２．１８、実測値４５２．２。
中間体４４
（Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド塩酸塩
ステップＡおよびＢ：Ｉ−３０と同様の手順に従って、Ｉ−２６から数ステップで標題化合物（中間体４４）を調製した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３７１．１３、実測値３７１．１。
中間体４５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド塩酸塩
ステップＡ：Ｉ−２７、ステップＡと同様の手順に従って、Ｉ−３１から（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−４５ａ）を調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ12.53 (s, 1H), 8.89 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.54 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.27 (d, J=4.6Hz, 1H), 7.21 (dt, J=7.8, 21.3Hz, 2H), 7.08 (t, J=9.2Hz, 1H), 5.12-4.85 (m, 1H), 4.34 (dd, J=10.6, 13.6Hz, 1H), 4.16-3.85 (m, 2H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 2.00-1.81 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.43-1.36 (m, 1H). 19F-NMR (376MHz, CDCl3)δ-67.90 (s, 1H);Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５１８．２３、実測値５１８．２。
ステップＢ：Ｉ−３２、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−４５ａから標題化合物（中間体４５）を調製した。1H-NMR (400MHz, DMSO)δ9.40-9.09 (m, 2H), 8.99 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.33-5.14 (m, 1H), 4.40-4.23 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.38-3.18 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 3H), 1.89-1.72 (m, 1H). 19F-NMR (376MHz, DMSO)δ-66.52 (s, 1H);Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４１８．１８、実測値４１８．２。
中間体４６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド塩酸塩
ステップＡ：Ｉ−２７、ステップＡと同様の手順に従って、Ｉ−３１から（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２，６−ジメチルイソニコチンアミド）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−４６ａ）を調製した。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４７８．２７、実測値４７８．３。
ステップＢ：Ｉ−３２、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−４６ａから標題化合物（中間体４６）を調製した。1H-NMR (400MHz, DMSO)δ7.69 (s, 2H), 7.44 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.06 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.72-1.56 (m, 1H);Ｃ２２Ｈ２８Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３７８．２２、実測値３７８．３。
中間体４７
１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート臭化水素酸塩（Ｉ−４７ａ、２３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）で希釈し、混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、標題化合物（中間体４７）を得た。Ｃ７Ｈ１２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値１４２．０８、実測値：１４２．１。粗製物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
中間体４８
１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸塩酸塩
１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（Ｉ−４８ａ、１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）で希釈し、混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、標題化合物（中間体４８）を得た。Ｃ７Ｈ１２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値１４２．０８、実測値：１４２．２。粗製物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
中間体４９
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エン酸塩酸塩
ステップＡおよびＢ：Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（Ｉ−４９ａ、２４０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＢｒ２（０．１２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を滴下添加すると直ぐに、Ｉ−４９ｂが濃厚な薄黄色固体として沈殿した。次いでこの混合物を加温し、０℃で維持し、−７８℃にてｔ−ブチルリチオアセテートの溶液で滴下処理し、ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（Ｉ−４９ｃ、０．６５ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）をＬＤＡの溶液（Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中ｎ−ＢｕＬｉ（３．０２ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（０．６５ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）に−７８℃で滴下添加することにより調製した）に−７８℃で滴下添加することによりｉｎ ｓｉｔｕでこれを調製した。添加している間に沈殿物が溶解し、淡黄色溶液を得た。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏと水との間で分配し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−２−エノエート（Ｉ−４９ｄ）を得た。Ｃ１２Ｈ２４ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値２１４．１７、実測値：２１４．２。
ステップＣ：中間体Ｉ−４９ｄ（１３３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ）で希釈し、室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮して、標題化合物（中間体４９）を得た。Ｃ８Ｈ１６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値１５８．１１、実測値：１５８．２。粗製物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
中間体５０
２−（ジメチルホスホリル）−６−メチルイソニコチン酸塩酸塩
ステップＡ：ＷＯ２００９／１４３３８９に記載されている手順と同様の手順に従って、中間体Ｉ−５０ａから中間体Ｉ−５０ｂを調製した。メチル２−ブロモ−６−メチルイソニコチネート（Ｉ−５０ａ、６９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液を、ジメチルホスフィンオキシド（５１５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７００．５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素でパージし、マイクロ波照射（２０分、１５０℃）に供した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中９：１：０．１７５Ｎ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、０％から１００％）により精製して、メチル２−（ジメチルホスホリル）−６−メチルイソニコチネート（Ｉ−５０ｂ）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO)δ8.14 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.67 (d, J=13.6Hz, 6H);Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ３Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値２２８．０７、実測値２２８．１。
ステップＢ：Ｉ−５０ｂ（５３９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液を、１０Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、室温で８０分間撹拌した。次いで混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、減圧下で蒸発させ、凍結乾燥した。次いで粗製物をＭｅＯＨ中で摩砕し、濾過して、標題化合物（中間体５０）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO)δ8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.62 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.67 (d, J=13.6Hz, 6H);Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値２１４．０６、実測値２１４．１。
中間体５１
２−（ジメチルホスホリル）イソニコチン酸塩酸塩
ステップＡ：Ｉ−５０、ステップＡと同様の手順に従って、Ｉ−５１ａからｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルホスホリル）イソニコチネート（Ｉ−５１ｂ）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO)δ8.97 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.36-8.19 (m, 1H), 7.93 (dt, J=1.9, 4.9Hz, 1H), 1.69 (d, J=13.7Hz, 6H), 1.58 (s, 9H);Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ３Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値２５６．１０、実測値２５６．１。
ステップＢ：Ｉ−５１ｂ（５１１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理し、室温で５時間撹拌した。次いでＨＣｌのイソプロパノール中溶液（４Ｎ、３ｍＬ）を加え、混合物を５５℃で２時間撹拌した（反応の完結をＬＣ／ＭＳにより監視した）。次いで溶媒を蒸発させ、粗製物をイソプロパノール中ＨＣｌ（３回）と共蒸発させて、標題化合物（中間体５０）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO)δ8.98 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.96 (d, J=4.9Hz, 1H), 6.24-4.44 (m, 2H), 1.69 (d, J=13.7Hz, 6H);Ｃ８Ｈ１１ＮＯ３Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値２００．０４、実測値２００．１。
中間体５２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（ジメチルホスホリル）−６−メチルイソニコチンアミド二塩酸塩
ステップＡ：Ｉ−２６（４０１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＩ−５０（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中混合物を、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびプロパンホスホン酸無水物の酢酸エチル中５０重量％溶液（１．９ｇ、３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで混合物を５０℃で６４時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２回）で洗浄した。水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中９：１：０．１７５Ｎ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、０％から１００％）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−２−（２−（ジメチルホスホリル）−６−メチルイソニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５２ａ）を得た。Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ４Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５６０．２１、実測値５６０．２。
ステップＢ：固体のＩ−５２ａ（３１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール中ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、室温で４時間撹拌し、この時点でジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で４時間さらに撹拌した（反応の完結をＬＣ／ＭＳにより監視した）。次いで溶媒を蒸発させ、粗製物を真空乾固して、標題化合物（中間体５２）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO)δ9.89 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (dd, J=1.1, 7.9Hz, 1H), 7.44-7.10 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.28 (d, J=48.9Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.88-1.57 (m, 7H);Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４６０．１６、実測値４６０．１。
中間体５３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（ジメチルホスホリル）イソニコチンアミド二塩酸塩
ステップＡおよびＢ：Ｉ−５２と同様の手順に従って、Ｉ−２６およびＩ−５１から数ステップで標題化合物（中間体５３）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO)δ9.85-9.80 (m, 1H), 9.60-9.51 (m, 1H), 8.97 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.17 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.1, 7.9Hz, 1H), 7.44-7.15 (m, 2H), 5.91-5.82 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.40-3.19 (m, 2H), 2.70-2.51 (m, 2H), 2.20-1.93 (m, 4H), 1.87-1.68 (m, 7H);Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４４６．１４、実測値４４６．１。
中間体５４
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボキシレート
ステップＡ：ベンジル６−アミノ−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１２．８６ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５８ｍＬ）中溶液を、ＢＨ３・ＤＭＳ（２２．５ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を還流状態に加温し、１５時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ；激しいＨ２発生が観察された）をゆっくり加えることによりクエンチし、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）で１０分かけて処理した。次いで反応容器を８時間加熱還流した。揮発物を減圧下で部分的に除去し、混合物を固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１１に塩基性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、ベンジル６−アミノ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５４ａ）を得た。Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値２５０．１５、実測値２５０．１。粗製物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
ステップＢ：無水硫酸ナトリウム（５．９２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を、Ｉ−５４ａ（８．６６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液中で懸濁させた。ベンズアルデヒド（４．４ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間撹拌して、無色から鮮黄色に変色した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で濯いだ。濾液を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．１０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．７ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０分間撹拌し、次いでギ酸（３８ｍＬ、８６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物は鮮黄色から濁った橙色に変色した。混合物を２時間撹拌し、１．０Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性（約ｐＨ１０）にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで６つすべての抽出物を合わせた有機相を１．０Ｍ ＮａＨＳＯ３（３×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物（中間体５４）を得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2)δ7.39-7.34 (m, 5H), 7.34-7.23 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.53-3.21 (m, 1H), 3.21-2.96 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.78 (s, 9H);Ｃ１８Ｈ２８Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値３５０．２０、実測値３５０．１。
中間体５５
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボキシレート
ステップＡ：適切な出発物質を用い、Ｉ−１５、ステップＡと同様の手順に従って、１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−クロロ−６−ニトロフェニル）アミノ）−１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボキシレート（Ｉ−５５ａ）を調製した。1NMR (400MHz, CDCl3)δ7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (d, J=28.3Hz, 5H), 7.11-6.88 (m, 1H), 6.88-6.69 (m, 1H), 5.31-4.95 (m, 2H), 4.82-4.34 (m, 1H), 3.77-3.55 (m, 4H), 3.54-3.14 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 9H);Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ４ＮａＯ６（Ｍ＋Ｎａ＋）としてのＭＳ計算値５２７．１７、実測値５２７．２。
ステップＢ：Ｉ−２６、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−５５ａから１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−アミノ−６−クロロフェニル）アミノ）−１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボキシレート（Ｉ−５５ｂ）を調製した。Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４７５．２０、実測値４７５．２。
ステップＣ：Ｉ−１５、ステップＣと同様の手順に従って、Ｉ−５５ｂから標題化合物（中間体５５）を調製した。1H NMR (400MHz, CD2Cl2)δ7.59-7.08 (m, 6H), 7.08-6.91 (m, 2H), 5.98-5.79 (m, 1H), 5.62-5.35 (m, 2H), 5.27-4.99 (m, 2H), 4.51-3.90 (m, 4H), 3.90-3.67 (m, 2H), 3.56-2.75 (m, 2H), 1.49-1.34 (m, 9H).Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５００．２０、実測値５００．２。
中間体５６
ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−クロロ−２−（２−メチルイソニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ステップＡ：Ｉ−２７、ステップＡと同様の手順に従って、Ｉ−５５から１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−クロロ−２−（２−メチルイソニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボキシレート（Ｉ−５６ａ）を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO)δ8.62 (t, J=4.2Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.8Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.49-7.33 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.24-7.06 (m, 1H), 5.68-5.50 (m, 1H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.51-4.22 (m, 2H), 4.22-4.08 (m, 3H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.45-1.30 (m, 9H);Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値６１９．２４、実測値６１９．２。
ステップＢ：Ｉ−５６ａ（６４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を、窒素で排気し逆充填（２回）し、次いで塩化パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた赤レンガ色懸濁液に、トリエチルシラン（０．６７ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を、続いてＮＥｔ３（０．１ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配し、層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中９：１：０．１７５Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、３０〜７５％）により精製して、標題化合物（中間体５６）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO)δ8.63 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.57 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.27-2.96 (m, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.38 (m, 9H);Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４８５．２０、実測値４８５．２。
中間体５７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート
ステップＡ：２−クロロ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（９３ｍＬ）中溶液に、Ｉ−１（１０．９６ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下８５℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。分離フラスコ中、ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（１３．３９ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を、０℃にてＬＨＭＤＳ（メチル−シクロヘキサン中０．９Ｍ、１３４ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。次いで得られた懸濁液を０℃で最初の反応混合物に加え、次いで８５℃で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、さらにＬＨＭＤＳ（メチル−シクロヘキサン中０．９Ｍ、３５ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１０分および８５℃で４０分撹拌した後、減圧下で濃縮し、氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−６−ニトロ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５７ａ）を茶褐色油状物として得た。Ｃ２３Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４８３．２３、実測値４８３．２。
ステップＢ：Ｉ−２６、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−５７ａから（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−アミノ−２−クロロ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５７ｂ）を調製した。Ｃ２３Ｈ３８ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４５３．２６、実測値４５３．３。
ステップＣ：Ｉ−１７、ステップＣと同様の手順に従って、Ｉ−５７ｂから（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５７ｃ）を調製した。Ｃ２４Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４６３．２４、実測値４６３．２。
ステップＤ：Ｉ−１７、ステップＤと同様の手順に従って、Ｉ−５７ｃから（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アジド−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５７ｄ）を調製した。Ｃ２４Ｈ３５ＣｌＮ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５０４．２４、実測値５０４．２。
ステップＥ：Ｉ−５７ｄ（０．８３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃に冷却し、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ、１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃で１２０分間撹拌した。次いで、ｐＨが２になるまで、１Ｍ ＨＣｌをゆっくり加え、混合物を室温で２２時間撹拌した後、これを１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１１に塩基性化した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、水相を３：１クロロホルム／イソプロパノール（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をキラルＳＦＣ（メタノール／液体ＣＯ２）により精製して、標題化合物（中間体５７）を得た。Ｃ２４Ｈ３７ＣｌＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４７８．２５、実測値４７８．２。
中間体５８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド
ステップＡ：Ｉ−３０、ステップＡと同様の手順に従って、Ｉ−５７から（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−２−（２，６−ジメチルイソニコチンアミド）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−５８ａ）を調製した。Ｃ３２Ｈ４４ＣｌＮ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値６１１．３０、実測値６１１．３。
ステップＢ：Ｉ−１６、ステップＢと同様の手順に従って、Ｉ−５８ａから標題化合物（中間体５８）を調製した。Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５１１．２５、実測値５１１．２。
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Ｉ−７（７６．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３７．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物に、ＮＥｔ３（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。得られた混合物をＩ−２７（８３．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、混合物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（実施例１）を得た。1H NMR (400MHz, MeOD)δ8.58 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.15 (d, J=29.6Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (dd, J=8.9, 17.5Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.69-5.44 (m, 1H), 4.76-4.48 (m, 1H), 4.23-4.06 (m, 1H), 3.96 (d, J=7.0Hz, 2H), 3.84-3.60 (m, 2H), 3.59-3.25 (m, 2H), 3.12-2.82 (m, 2H), 2.65 (d, J=8.9Hz, 3H), 2.03 (s, 7H), 1.50-1.29 (m, 1H), 1.19 (s, 2H), 0.80 (s, 1H).Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５２１．２４、実測値：５２１．２。
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Ｉ−１１（８７．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（３４１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。得られた混合物をＩ−２７（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加え、続いてＮＥｔ３（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（実施例２）を得た。1H NMR (400MHz, MeOD)δ8.45 (d, J=4.4, 1H), 7.92 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 1H), 7.30-7.05 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.51 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.66-5.44 (m, 1H), 5.20-4.87 (m, 2H), 4.73-4.45 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 1H), 3.97-3.76 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.26 (dd, J=7.2, 20.0Hz, 2H), 3.07 (d, J=5.2Hz, 2H), 2.81-2.61 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (s, 4H), 1.51-1.28 (m, 1H), 1.19 (s, 1H).Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５２５．２１、実測値：５２５．０。
適切な出発物質を用い、実施例１および２に関する上記実施例に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−１６（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２中塩化アクリロイル（０．０５０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（実施例４）を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):∂12.84 (s, 1H), 8.46 (d, J=8Hz, 2H), 7.89 (d, J=8Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.39(s, 1H), 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95-6.79 (m, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.75-5.59 (m, 1H), 4.79-4.56 (m, 2H), 4.23-4.06 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.64-1.5 (m, 1H);Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４５７．１８、実測値４５６．９。
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、Ｉ−２７（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加えた。次いでトリエチルアミン（１９９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５日間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中９：１：０．１７５Ｎ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、０％から１００％）により精製して、標題化合物（実施例５）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.59 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.71-6.65 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 5.54 (br. s, 1H), 4.54 (br. s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.72 (d, J=12.0Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (br s, 6H), 2.05 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.88 (br s, 1H), 1.46 (d, J=11.3Hz, 1H);Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４９５．２２、実測値４９５．１０．融点（１１４．６℃）。
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（１．０ｇ）を、５５℃に加熱することによりアセトン（３０ｍＬ）に溶解して溶液を得た。メタンスルホン酸（３２５μＬ）をアセトン（５０ｍＬ）に加え、メタンスルホン酸／アセトン（２２．２ｍＬ）を０．０５ｍｌ／分で溶液に加えた。沈殿に続き、得られた懸濁液を０．５℃／分で室温に冷却し、結晶を濾取し、真空下４０℃で４時間乾燥した。集めた結晶（３００ｍｇ）を５０℃に加熱することによりアセトン／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ；容量／容量＝９５／５）中で懸濁させた。懸濁液を１６時間スラリー状態に維持し、０．５℃／分で室温に冷却した。結晶を濾取し、真空下４０℃で４時間乾燥した。
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドメシレートの構造を、示差走査熱量測定、Ｘ線粉体回折および元素分析により確定させた。融点（１７０．１℃）。理論的計算値：％Ｃ（５４．８）；％Ｈ（５．９）；％Ｎ（１４．２）；％Ｏ（１３．５）；％Ｓ（５．４）；および％Ｃｌ（６．０）；Ｃ：Ｎ比：３．８６。実測値：％Ｃ（５２．０）；％Ｈ（５．８）；％Ｎ（１３．３）；％Ｃｌ（５．９）；Ｃ：Ｎ比：３．９１。化学量論量：１．０１。
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（３７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。次いで得られた混合物をＩ−３０のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に加え、続いてＮＥｔ３（１．８６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃと１．０Ｎ ＮａＯＨとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（実施例６）を得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2)δ12.69 (s, 1H), 8.75-8.48 (m, 1H), 8.06-7.70 (m, 2H), 7.49-7.06 (m, 2H), 6.88 (dt, J=4.4, 15.1Hz, 1H), 6.58 (d, J=20.2Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.94-4.26 (m, 2H), 4.23-3.96 (m, 1H), 3.97-3.29 (m, 2H), 3.21 (d, J=5.9Hz, 1H), 3.03 (dd, J=18.8, 24.7Hz, 1H), 2.79 (d, J=12.1Hz, 1H), 2.64 (s, J=9.8Hz, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.28-1.83 (m, 6H), 1.53 (s, 1H).Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５０９．２４、実測値：５０９．２。
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Ｉ−３２（３１３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（１３９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４５３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中混合物を、ＮＥｔ３（０．６６ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。次いで混合物を半飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中９：１：０．１７５Ｎ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、０％から６０％）により精製して、標題化合物（実施例７）を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO)δ8.61 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.7, 1H), 7.04 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.67 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.35 (dd, J=10.7, 12.8Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.60 (t, J=5.8Hz, 1H), 3.07 (t, J=5.2Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.91 (m, 4H), 1.34 (m, 1H).Ｃ２７Ｈ３５Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４７５．２７、実測値４７５．２。
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
実施例７と同様の手順に従って、Ｉ−４５から標題化合物（実施例８）を調製した。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ8.88 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.86 (t, J=13.8Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.54 (dd, J=10.8, 13.0Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.65 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.49 (m, 1H).Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５２９．２５、実測値５２９．２。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド
アクリル酸（２１．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次いでＩ−２９（８８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、混合物を１時間撹拌した（反応の完結をＬＣ／ＭＳにより監視した）。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を希釈し、反応が完結していることを示した。反応混合物より溶媒を留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）で５分間処理し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ、０％から１０％）により精製して残留物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（実施例９）を薄黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CD3CN):∂12.33 (br s, 1H), 9.71-9.67 (m, 1H), 9.27-9.24 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.38 (d, J=10.0Hz, 0.4H), 7.36 (d, J=10.0Hz, 0.6H), 6.98 (d, J=8.8Hz, 0.4H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 0.6H), 6.68 (dd, J=10.4, 16.4Hz, 0.6H), 6.66 (dd, J=10.4, 16.4Hz, 0.4H), 6.18-6.12 (m, 1H), 5.62(dd, J=10.4, 2.0Hz, 0.6H), 5.49 (dd, J=10.4, 2.0Hz, 0.6H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.65 (dd, J=14.8, 10.8Hz,0.4H), 4.45 (dd, J=14.8, 10.8Hz, 0.6H), 4.16 (dd, J=14.8, 10.4Hz, 0.4H), 4.00 (dd, J=14.8, 10.4Hz, 0.6H), 3.96-3.69 (m, 1H), 3.84 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.62-3.56 (m, 0.6H), 3.36-3.30 (m, 0.4H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 4H), 1.43-1.31 (m, 1H).Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４５５．１５、実測値４５５．１。
Ｎ−（７−メチル−１−（１−（ビニルスルホニル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｉ−３７ａ（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６６ｍＬ）中溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）で、続いて２−クロロエタンスルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）で処理した。ＬＣ／ＭＳ分析により完結していることが確認されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。粗製の反応混合物をＩＳＣＯドライローダーに直接加え、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％［９：１：０．１７５Ｎ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３］／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（実施例１０）を淡ベージュ色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ12.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.70 (dd, J=7.5, 23.0, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.24 (ddd, J=9.9, 60.0, 120.0, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.74 (d, J=9.9, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.64 (m, 1H). 19F-NMR (376MHz, CDCl3)δ-62.53;Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５０７．１６、実測値５０７．１。
Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
塩化アクリロイルを２−クロロエタンスルホニルの代わりに使用し、実施例１０と同様の手順に従って、標題化合物を淡ベージュ色固体として調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ12.61 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.74 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J=19.2Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.41 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.69 (m, 4H). 19F-NMR (376MHz, CDCl3)δ-62.49;Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５４０．２５、実測値５４０．３。
ｔｅｒｔ−ブチル４−アクリロイル−６−（７−クロロ−２−（２−メチルイソニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
アクリル酸を２−メチルイソニコチン酸の代わりに使用することにより、中間体２７、ステップＡと同様の手順に従って、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, MeOD)δ8.58 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.59-7.47 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.99-6.72 (m, 1H), 6.41-6.19 (m, 1H), 5.95-5.82 (m, 1H), 5.82-5.70 (m, 1H), 4.83-4.72 (m, 2H), 4.58-4.31 (m, 4H), 4.25-4.06 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.48-1.39 (m, 9H);Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５３９．２１、実測値５３９．２。
Ｎ−（１−（１−アクリロイル−１，４−ジアゼパン−６−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
実施例１２（１５０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を、２，２，２−トリフルオロ酢酸のＣＨ２Ｃｌ２中１：１溶液（４ｍＬ）で処理し、９０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配し、層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物（実施例１３）を得た。1H NMR (400MHz, MeOD)δ8.58 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.83 (dd, J=10.6, 16.8Hz, 1H), 6.31 (d, J=16.7Hz, 1H), 6.17-5.85 (m, 1H), 5.78 (dd, J=10.5, 34.2Hz, 1H), 4.79-4.39 (m, 1H), 4.37-4.12 (m, 1H), 4.12-3.56 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 1H), 3.25-2.97 (m, 3H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.65 (s, 3H);Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４３９．１６、実測値４３９．２。
Ｎ−（１−（１−アセチル−４−アクリロイル−１，４−ジアゼパン−６−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
実施例１３（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）中溶液を、無水酢酸（０．０１ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）で室温にて処理し、５分間撹拌した。次いで反応物をＲｅｄｉＳｅｐドライローダーカートリッジに直接加え、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中９：１：０．１７５Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、０〜５０％）により精製して、標題化合物（実施例１４）を得た。1H NMR (400MHz, MeOD)δ8.53-8.41 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 1H), 7.50-7.36 (m, 1H), 7.31-7.13 (m, 2H), 6.91-6.60 (m, 1H), 6.30-6.08 (m, 1H), 5.87-5.72 (m, 1H), 5.72-5.65 (m, 1H), 4.43-4.24 (m, 4H), 4.24-3.94 (m, 2H), 3.64-3.48 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 3H);Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４８１．１７、実測値４８１．２。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−７−クロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド
実施例９と同様の手順に従って、標題化合物を調製した。1H-NMR (400MHz, CD2Cl2):∂7.64-7.54 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.64-6.54 (m, 1H), 6.34-6.21 (m, 1H), 5.65-5.46 (m, 2H), 4.81-4.69 (m, 1H), 4.62-4.45 (m, 1H), 4.35-4.19 (m, 1H), 4.14-4.03 (b m, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.46-3.23 (m, 1H), 2.92-2.80 (b m, 2H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 (s, 4H), 2.18-1.81 (m, 4H), 1.70-1.35 (m, 6H).Ｃ３０Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５６５．２６、実測値５６５．３。
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジシクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Ｉ−２７（遊離塩基、３４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を、０℃にて（Ｅ）−４−クロロブタ−２−エノイルクロリド（１３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１０分間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳにより確認されたように反応が完結していると判断した（Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４８６．１４、実測値４８６．１）。反応混合物の７分の１（２．２ｍＬ）をＤＭＡ（２ｍＬ）で希釈し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）で、続いてジシクロプロピルアミン塩酸塩（１０１．４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射（１００℃、４５分）に供した。さらにジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびジシクロプロピルアミン塩酸塩（１０１．４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射（１００℃、４５分）に再度さらに供した。次いで混合物をＨＰＬＣ−フィルターに通し、ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2)δ8.67-8.38 (m, 1H), 8.06-7.62 (m, 2H), 7.46-7.06 (m, 3H), 7.01-6.78 (m, 1H), 6.62-6.22 (m, 1H), 5.73-5.41 (m, 1H), 4.81-4.63 (m, 0.5H), 4.54-4.39 (m, 0.5H), 4.39-4.21 (m, 0.6H), 4.19-4.00 (m, 0.5H), 3.98-3.88 (m, 0.4H), 3.86-3.69 (m, 0.5H), 3.68-3.50 (m, 0.6H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 0.4H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.84-2.63 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.17-1.80 (m, 4H), 1.63-1.29 (m, 4H), 0.41-0.14 (m, 8H).Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５４７．２５、実測値：５４７．２０。
適切な出発物質を用い、実施例４〜１６について上記実施例に記載した手順と同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
実施例１７−１０９（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中溶液を、室温で１４時間撹拌した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物を水で希釈し、クエン酸水溶液でｐＨを３．５に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（実施例１８）を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂13.08 (s, 1H), 8.48 (d, J=7.3Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 3H), 7.76 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.96-6.79 (m, 1H), 6.22-6.13 (m, 1H), 5.77-5.61 (m, 1H), 4.85-72 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 0.5H), 3.75-3.68 (m, 0.5H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.88-2.68 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 1H);Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４８７．１５、実測値４８７．３。
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例１８（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した（反応の完結をＴＬＣにより監視した）。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（実施例１９）を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):∂13.0 (br s, 1H), 8.47 (d, J=7.2Hz, 2H), 8.06-7.73 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 6.92-6.79 (m, 1H), 6.17-6.13 (m, 1H), 5.75-5.60 (m, 1H), 4.81-4.60 (m, 2H), 4.29-4.10 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.17-1.94 (m, 3H), 1.65 (s, 2H);Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値４８６．１７、実測値４８６．３。
１−（１−アクリロイルアゼパン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸
実施例１７−９５を実施例１７−１０９の代わりに使用し、実施例１９と同様の手順に従って、標題化合物（実施例２０）を調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ8.63 (d, J=11.0Hz, 1H), 8.44 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7.8, 14.9Hz, 1H), 7.62 (dd, J=4.0, 10.7Hz, 2H), 7.55-7.41 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.84-6.56 (m, 1H), 6.50-6.37 (m, 1H), 5.84-5.66 (m, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.70-3.28 (m, 1H), 3.01 (d, J=11.6, 1H), 2.30-2.00 (m, 4H), 1.48-1.37 (m, 2H).Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）としてのＭＳ計算値５０１．１７、実測値５０１．２。
方法Ａ：３０６ポンプ、８０６マノメータモジュール、１１９ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、２１５自動サンプラーフラクションコレクタ、およびＵｎｉＰｏｉｎｔバージョン３．３０またはＴｒｉｌｕｔｉｏｎバージョン２．１ソフトウェアからなるＧｉｌｓｏｎ精製システムを用いて、ラセミ化合物またはエナンチオ豊富化化合物の試料を、定組成溶離によるキラルクロマトグラフィーにかける。溶離ピークを収集し、それに応じて再分析した。
方法Ｂ：ラセミ化合物またはエナンチオ豊富化化合物の試料を、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍバージョン５．３ソフトウェアを有するＴｈａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳＦＣ Ｐｒｅｐ８０システムを用いて、定組成溶離によるキラルクロマトグラフィーにかける。溶離ピークを収集し、それに応じて再分析する。
上記方法Ａまたは方法Ｂで記載されたキラル分離を繰り返すことによって、以下の実施例を得た。実施例７Ａおよび実施例７Ｂ；実施例８Ａおよび実施例８Ｂ；実施例９Ａおよび実施例９Ｂ；ならびに実施例１０Ａおよび実施例１０Ｂにおける溶離化合物を、絶対配置を確認することなく、それぞれ、ピーク１およびピーク２として任意に指定した。当業者は、エナンチオマーの絶対立体化学を決定するためにいずれの公知の方法も使用し得る。
アッセイ
ＥＧＦＲ生化学アッセイ
ＩＣ５０決定。ＥＧＦＲ生化学アッセイはすべて、ＨＴＲＦ法によって行った。ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）酵素は、Ｃａｒｎａから購入した（ＧＳＴ−ａ．ａ．６６９−１２１０）。基質ペプチドビトチン−ＴＫ−ペプチドは、Ｃｉｓ−Ｂｉｏから購入した。反応混合物は、最終容量１０μＬにおいて反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．１、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、および０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４）中１μＭペプチド基質、１０μＭ ＡＴＰ、および０．０３６ｎＭ ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）を含んだ。反応はすべて、白色ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）３８４−ウェルＰｌｕｓプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中室温で行い、６０分において５μＬの０．２Ｍ ＥＤＴＡによってクエンチした。５μｌの検出試薬（ウェル当たり２．５ｎｇのＰＴ６６Ｋおよび０．０５μｇのＳＡＸＬ）を添加し、プレートを室温で１時間インキュベートし、次いで、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーで読み取った。化合物をアッセイ混合物中に希釈し（最終ＤＭＳＯ０．５％）、ＩＣ５０値は、上記のとおりのアッセイ条件下で２連で１２点（５０〜０．０００２８２μＭ）阻害曲線によって決定した。非プレインキュベーション条件の場合、ＡＴＰおよびペプチドを含むアッセイ溶液に化合物を添加し、反応を酵素の添加によって開始した。プレインキュベーション条件の場合、酵素およびペプチドを含むアッセイ溶液に化合物を添加し、室温で所望の期間プレインキュベートし、次いで、反応をＡＴＰの添加によって開始した。
操作（engineered）ＮＩＨ／３Ｔ３細胞株におけるＥＧＦＲ標的調節
組織培養。ヒトＥＧＦＲを発現するＮＩＨ／３Ｔ３細胞株（ＷＴ、Ｌ８５８Ｒ、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）（ＤＦＣＩにおけるＭａｔｔｈｅｗ Ｍｅｙｅｒｓｏｎ’ｓ Ｌａｂから得た）を、１００μｇ／ｍｌのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＶ３００１０）および２μｇ／ｍｌのＰｕｒｏｍｙｃｉｎで補給した１０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ中で維持した。Ｐｕｒｏｍｙｃｉｎを含まない５％ＦＢＳ／ＤＭＥＳ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中再懸濁させた、０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２３６．０１）によって細胞を採取し、透明底を有する３８４−ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８９０６８Ｇ）において５０μｌの培地中ウェル当たり９，０００個細胞でプレーティングした。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２加湿組織培養インキュベータ中で一晩インキュベートさせた。１２点試験化合物曲線は、３８４ウェル化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８９２０１Ｌ）中１０μＭ原液をＤＭＳＯ中１：３に連続希釈することによって調製した。５０ｎｌのＰｉｎ Ｈｅａｄ装置（ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いることによって、細胞が入っているプレートに連続希釈化合物を移し、細胞をインキュベータ中に３時間戻した。ＥＧＦＲ ＷＴ発現細胞だけを、５０ｎｇ／ｍｌＥＧＦ（Ｐｒｅｐｒｏｔｅｃｈ＃ＡＦ−１００−１５）によって、溶解前に５分間誘導した。培地を取り除き、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１×完全カクテル阻害剤（Ｒｏｃｈｅ＃１１６９７４９８００１）、１×Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ阻害剤カクテルＳｅｔＩＩおよびＳｅｔＩＩＩ（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ５７２６および＃Ｐ００４４）を含む、２５μｌの溶解緩衝液中で、細胞を溶解させた。プレートをホイルトップとともに最高速度で、４℃で５分間振とうした。各ウェルからの５μｌのアリコートをＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）３８４−ウェルＰｌｕｓプレート（ＰＥ＃６００８２８９）に移した。プレートをホイルトップで密封し、−８０℃で凍結させ、必要な場合に解凍した。
ＡｌｐｈａＬＩＳＡ。凍結アリコーロを解凍し、遠心分離機に短時間かけた。抗体およびビーズのすべてを、１×ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＨｉＢｌｏｃｋ緩衝液（ＰＥ＃ＡＬ００４Ｃ）中で希釈した。ビオチン化抗ホスホＥＧＦＲ（Ｙ１０６８）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃４０３１）を、１ｎＭ最終濃度で溶解物と一緒に室温で１時間インキュベートした。ヤギ抗ｔｏｔａｌＥＧＦＲ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＡＦ２３１）を添加し、１ｎＭの最終濃度にて室温で１時間平衡にさせた。次いで、１０μｌの混合ビーズ（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎドナービーズ（ＰＥ＃６７６０００２Ｓ）およびＡｌｐｈａＬＩＳＡ抗ヤギＩｇＧアクセプタービーズ（ＰＥ＃ＡＬ１０７Ｃ）を１．５時間平衡にし、その後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎについての内臓セッティングを用いてＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
データ分析。未処理細胞（Ｌ８５８ＲおよびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）またはＥＧＦ誘導細胞（ＷＴ）を１００％最大応答に設定した。陰性対照について、１０μＭ ＨＫＩ−２７２を用いて、最大応答の０％にデータを正規化した。これらのパラメータによって、非線形曲線当てはめ分析を用いて、各細胞株中の各化合物のＩＣ５０を計算した。
Ｈ１９７５、Ｈ３２５５、およびＨＣＣ８２７細胞株におけるＥＧＦＲ標的調節
組織培養。細胞を、１００μｇ／ｍｌのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２３６．０１）で補給した１０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ中で維持した。０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３００４２．１）によって細胞を採取し、５％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中に再懸濁させ、透明底を有する３８４ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８９０６８Ｇ）において５０μｌの培地中ウェル当たり１０，０００個細胞でプレーティングした。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２加湿組織培養インキュベータ中で一晩インキュベートした。１２点試験化合物曲線は、３８４ウェル化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８９２０１Ｌ）中１０μＭ原液をＤＭＳＯ中１：３に連続希釈することによって調製した。５０ｎｌのＰｉｎ Ｈｅａｄ装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いることによって、細胞が入っているプレートに連続希釈化合物を移し、細胞をインキュベータ中に戻して３時間おいた。
ホスホＥＧＦＲ（Ｙ１１７３）標的調節アッセイ。Ｂｉｏ−ＴｅＫ Ｅｌｘ４０５ Ｓｅｌｅｃｔ（商標）プレート洗浄機を用いて、培地を２０μｌに減少させた。プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＥＧＴＡ、３００ｍＭ ＮａＣｌ、２×完全カクテル阻害剤（Ｒｏｃｈｅ＃１１６９７４９８００１）、２×ホスファターゼ阻害剤カクテルＳｅｔＩＩおよびＳｅｔＩＩＩ（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ５７２６および＃Ｐ００４４）を含む、２０μｌの２Ｘ溶解緩衝液で、細胞を溶解させた。プレートを４℃で２０分間振とうした。各ウェルからの２５μｌのアリコートを、分析用ｐＥＧＦＲ（Ｙ１１７３）ＥＬＩＳＡプレートに移した。
ホスホＥＧＦＲ（Ｙ１１７３）ＥＬＩＳＡ。白ベタ高結合性ＥＬＩＳＡプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０７４）を、５０ｍＭ炭酸／重炭酸ｐＨ９．５緩衝液中５μｇ／ｍｌ抗ＥＧＦＲ捕捉抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＡＦ２３１）で一晩コーティングした。プレートを、ＰＢＳ中１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ７０３０）によって室温で１時間ブロックした。洗浄工程を、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｅｌｘ４０５Ｓｅｌｅｃｔ（商標）によって、ウェル当たり１００μｌのＴＢＳ−Ｔ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）の４サイクルを用いて行った。培地を流し出して、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１×完全カクテル阻害剤（Ｒｏｃｈｅ＃１１６９７４９８００１）、１×ホスファターゼ阻害剤カクテルＳｅｔＩＩおよびＳｅｔＩＩＩ（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ５７２６および＃Ｐ００４４）を含む、４０μｌの溶解緩衝液中で、細胞を溶解させた。溶解を氷上で２０分間生じさせた。２５μｌのアリコートを、ブロック化ＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに添加し、穏やかに振とうさせながら４℃で一晩インキュベートした。０．２％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ中１：５００抗ホスホＥＧＦＲ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃４４０７）を添加し、室温で１時間インキュベートした。洗浄後、０．２％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ中１：２，０００抗ウサギＨＲＰ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃７０７４）を添加し、室温で１時間インキュベートした。化学発光検出を、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｐｉｃｏ基質（ＴｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃３７０６９）で行った。シグナルは、内蔵式ＵｌｔｒａＬＵＭセッティングを用いてＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
データ分析。ＥＧＦで処理した対照細胞を１００％最大応答に設定した。陰性対照について、１０μＭ ＣＨＶ９９９を用いて、最大応答の０％にデータを正規化した。これらのパラメータによって、各細胞株における各化合物のＩＣ５０を非線形曲線当てはめ分析を用いて計算した。
ＨＥＫｎ（ＥＧＦＲ−ＷＴ）細胞株におけるＥＦＧＲ標的調節
組織培養。ヒト新生児上皮角化細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｃ−００１−５Ｃ）を、成長因子（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｓ−００１−５）で補給したＥｐｉＬｉｆｅ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｍ−ＥＰＩ−５００−ＣＡ）中で維持した。０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２３６．０１）によって細胞を採取し、５％ＦＢＳ／ＥｐｉＬｉｆｅ培地でクエンチした。５０μｌのＥｐｉＬｉｆｅ培地（成長因子なし）中７５００個細胞の密度を、３８４ウェル黒ベタ組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８９１６８Ｇ）の各ウェルにプレーティングし、加湿組織培養インキュベータ中３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。１２点試験化合物曲線は、３８４ウェル化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８９２０１Ｌ）中１０μＭ原液をＤＭＳＯ中１：３に連続希釈することによって調製した。５０ｎｌのＰｉｎ Ｈｅａｄ装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いることによって、細胞が入っているプレートに連続希釈化合物を移し、細胞をインキュベータ中に戻して３時間おいた。ＥＧＦＲ自己リン酸化の刺激を、組織培養インキュベータにおいて１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ（Ｐｒｅｐｒｏｔｅｃｈ＃ＡＦ−１００−１５）によって５分間行った。
ホスホＥＧＦＲ（Ｙ１１７３）ＥＬＩＳＡ。白ベタ高結合性ＥＬＩＳＡプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０７４）を、５０ｍＭ炭酸／重炭酸ｐＨ９．５緩衝液中５μｇ／ｍｌ抗ＥＧＦＲ捕捉抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＡＦ２３１）で一晩コーティングした。プレートを、ＰＢＳ中１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ７０３０）によって室温で１時間ブロックした。洗浄工程を、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ ＥＬｘ４０５Ｓｅｌｅｃｔ（商標）によって、ウェル当たり１００μｌのＴＢＳ−Ｔ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）４サイクルを用いて行った。培地を流し出して、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１×完全カクテル阻害剤（Ｒｏｃｈｅ＃１１６９７４９８００１）、１×ホスファターゼ阻害剤カクテルＳｅｔＩＩおよびＳｅｔＩＩＩ（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ５７２６および＃Ｐ００４４）を含む、４０μｌの溶解緩衝液中で、細胞を溶解させた。溶解を氷上で２０分間生じさせた。２５μｌのアリコートを、ブロック化ＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに添加し、穏やかに振とうさせながら４℃で一晩インキュベートした。０．２％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ中１：５００抗ホスホＥＧＦＲ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃４４０７）を添加し、室温で１時間インキュベートした。洗浄後、０．２％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ中１：２，０００抗ウサギＨＲＰ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃７０７４）を添加し、室温で１時間インキュベートした。化学発光検出を、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｐｉｃｏ基質（ＴｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃３７０６９）で行った。シグナルは、内蔵式ＵｌｔｒａＬＵＭセッティングを用いてＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
データ分析。ＥＧＦで処理した対照細胞を１００％最大応答に設定した。陰性対照について、１０μＭ ＣＨＶ９９９を用いて、最大応答の０％にデータを正規化した。これらのパラメータによって、各細胞株における各化合物のＩＣ５０を非線形曲線当てはめ分析を用いて計算した。
ＨａＣａＴ（ＥＧＦＲ−ＷＴ）細胞株におけるＥＧＦＲ標的調節
組織培養。ＨａＣａＴ細胞を、１００μｇ／ｍｌのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２３６．０１）で補給した１０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ中で維持した。０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３００４２．１）によって、細胞を採取し、５％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中に再懸濁させ、透明底を有する３８４ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８９０６８Ｇ）において５０μｌの培地中ウェル当たり１０，０００個細胞でプレーティングした。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２加湿組織培養インキュベータ中で一晩インキュベートした。１２点試験化合物曲線は、３８４ウェル化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８９２０１Ｌ）中１０μＭ原液をＤＭＳＯ中１：３に連続希釈することによって調製した。５０ｎｌのＰｉｎ Ｈｅａｄ装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いることによって、細胞が入っているプレートに連続希釈化合物を移し、細胞をインキュベータ中に戻して３時間おいた。ＥＧＦＲ自己リン酸化の刺激を、組織培養インキュベータにおいて、２％ＦＢＳ／ＰＢＳ中で調製した１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ（Ｐｒｅｐｒｏｔｅｃｋ＃ＡＦ−１００−１５）によって５分間行った。
ホスホＥＧＦＲ（Ｙ１１７３）ＥＬＩＳＡ。白ベタ高結合性ＥＬＩＳＡプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０７４）を、５０ｍＭ炭酸／重炭酸ｐＨ９．５緩衝液中５μｇ／ｍｌ抗ＥＧＦＲ捕捉抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＡＦ２３１）で一晩コーティングした。プレートを、ＰＢＳ中１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ７０３０）によって室温で１時間ブロックした。洗浄工程を、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ ＥＬｘ４０５Ｓｅｌｅｃｔ（商標）によって、ウェル当たり１００μｌのＴＢＳ−Ｔ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）４サイクルを用いて行った。培地を流し出して、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１×完全カクテル阻害剤（Ｒｏｃｈｅ＃１１６９７４９８００１）、１×ホスファターゼ阻害剤カクテルＳｅｔＩＩおよびＳｅｔＩＩＩ（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ５７２６および＃Ｐ００４４）を含む、４０μｌの溶解緩衝液中で、細胞を溶解させた。溶解を氷上で２０分間生じさせた。２５μｌのアリコートを、ブロック化ＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに添加し、穏やかに振とうさせながら４℃で一晩インキュベートした。０．２％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ中１：５００抗ホスホＥＧＦＲ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃４４０７）を添加し、室温で１時間インキュベートした。洗浄後、０．２％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ中１：２，０００抗ウサギＨＲＰ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃７０７４）を添加し、室温で１時間インキュベートした。化学発光検出を、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｐｉｃｏ基質（ＴｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃３７０６９）で行った。シグナルは、内蔵式ＵｌｔｒａＬＵＭセッティングを用いてＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
データ分析。ＥＧＦで処理した対照細胞を１００％最大応答に設定した。陰性対照について、１０μＭ ＣＨＶ９９９を用いて、最大応答の０％にデータを正規化した。これらのパラメータによって、各細胞株における各化合物のＩＣ５０を非線形曲線当てはめ分析を用いて計算した。
生物学的結果
表１は、上記ＥＧＦＲ生化学アッセイから得たＩＣ５０測定を示す。表１において、カラムＡおよびカラムＢは、それぞれ、９０分間プレインキュベーション有無による、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）から得たＩＣ５０測定を表す。本発明の代表的な化合物は、１ｎＭ未満〜１０μＭの範囲、より詳細には１ｎＭ未満〜１μＭの範囲の阻害ＩＣ５０を示す。
表２は、操作ＮＩＨ／３Ｔ３細胞株におけるＥＧＦＲ標的調節から得たＩＣ５０測定を示す。本発明の化合物は、１ｎＭ〜１０μＭの範囲、より詳細には１ｎＭ〜１μＭの範囲のＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８Ｒにおける阻害ＩＣ５０を示す。さらに、本発明の化合物は、１ｎＭ〜１０μＭの範囲、および場合によっては１ｎＭ〜１０μＭ超の範囲のＮＩＨ３１３ＥＧＦＲ ＷＴ細胞株についての阻害ＩＣ５０を示す。
表３は、Ｈ１９７５（ＥＧＦＲ Ｌ８５８／Ｔ７９０Ｍ）、Ｈ３２５５（ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ）、ＨＣＣ８２７（Ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０）、ＨＥＫｎ（ＥＧＦＲ ＷＴ）およびＨａＣａＴ（ＥＧＦＲ ＷＴ）細胞株におけるＥＧＦＲ標的調節から得たＩＣ５０測定を示す。本発明の化合物は、１ｎＭ〜１０μＭの範囲、より詳細には１ｎＭ〜１μＭの範囲で阻害ＩＣ５０を示す。さらに、本発明の化合物は、ＨＥＫｎ（ＥＧＦＲ ＷＴ）および／またはＨａＣａＴ（ＥＧＦＲ ＷＴ）細胞株について０．０１μＭ〜１０μＭの範囲、場合によっては、０．０１μＭ〜１０μＭ超の範囲の阻害ＩＣ５０を示す。
本明細書で記載される実施例および実施形態は、説明の目的だけのためであること、ならびにそれらを考慮した様々な変更または変化が、当業者に示唆されるとともに、本出願の範囲（range）および範囲（purview）ならびに添付の特許請求の範囲の範囲（scope）内に包含されるべきことが理解される。本明細書で引用されたすべての公報、特許および特許出願は、すべての目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (13)

  1. 式（５）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    （式中、Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＣＲ１またはＮであり；
    Ｒ１およびＲ１’は、独立して、水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；置換されていないか、もしくはＣ１〜６アルキルで置換されているフェニル；テトラゾリルまたはピロリルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）；または置換されていないか、もしくはＣ１〜６アルキルで置換されている１，２，４−オキサジアゾリルから選択され；
    Ｘ１およびＸ２は、独立して、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｘ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｘ４は、Ｃ２〜６アルキルであり；
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか；またはこの際、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、場合により１〜４個のＲ７基で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
    Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂは、Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ７は、独立して、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり；
    Ｒ８は、
    であり；
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、およびＲ１７は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ３〜７シクロアルキルであるか；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５におけるＮと一緒になって、アゼチジニル、ピペリジル、ピロリジニル、もしくはモルホリニルを形成してもよく；前記アゼチジニルまたはピロリジニルは、場合により１〜２個のハロ、メトキシ、またはヒドロキシルで置換されてよく；
    ｍおよびｑは、独立して、１〜２である）。
  2. Ｒ１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、テトラゾリル、ピロリル、−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１−ＯＲ３、−Ｘ１−（Ｓ）０〜２Ｒ６、または置換されていないか、もしくはＣ１〜６アルキルで置換されているフェニルであり；
    Ｒ１’が、水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２が、水素；クロロ；メチル；トリフルオロメチル；メトキシ；イソプロポキシ；シアノ；ヒドロキシメチル；メトキシメチル；エトキシメチル；メチルスルホニル；メチルカルボニル；カルボキシ；メトキシカルボニル；カルバモイル；ジメチルアミノメチル；置換されていないか、または１〜２個のヒドロキシ、ハロ、もしくはメトキシで置換されているピロリジニルメチル；モルホリノメチル；置換されていないか、または１〜２個のハロもしくはメトキシで置換されているアゼジチニルメチル；ピペリジニルメチル；（（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）メチル）；（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）；（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）；置換されていないか、または１〜２個のヒドロキシで置換されているピロリジニルカルボニル；ピロリジニルエトキシ；（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル；あるいは置換されていないか、またはＣ１〜６アルキルで置換されている１，２，４−オキサジアゾリルであり；
    または、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３；−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３；−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＳＯ２（ＣＨ３）；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１〜２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１〜２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２（ＣＨ３）であり；
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６ハロアルキルであるか；またはこの際、Ｒ４およびＲ５が、ＮＲ４Ｒ５におけるＮと一緒になって、ピペリジニルを形成し；
    Ｘ１が、結合またはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、
    （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
    （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
    （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド；
    （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド；および
    （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド；
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が、塩酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、臭化物、マレイン酸塩、および硝酸塩から選択される塩形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  7. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および第２治療剤を含む、組合せ物。
  8. 治療に用いるための、場合により第２治療剤との組み合わせた、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  9. 上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）によって媒介される状態を処置する方法に用いるための、場合により第２治療剤との組み合わせた、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  10. ＥＧＦＲによって媒介される状態が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、胃がん、神経膠腫、および前立腺がんから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. ＥＧＦＲによって媒介される状態が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. ＥＧＦＲが、突然変異ＥＧＦＲであり、突然変異ＥＧＦＲが、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９欠失突然変異、またはエクソン２０挿入突然変異を含み、場合により、突然変異ＥＧＦＲが、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ、またはＤ７６１Ｙ抵抗性突然変異をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）によって媒介される状態を処置するための医薬品の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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