EA026269B1 - Соединения и композиции для модуляции egfr активности - Google Patents

Соединения и композиции для модуляции egfr активности Download PDF

Info

Publication number
EA026269B1
EA026269B1 EA201492219A EA201492219A EA026269B1 EA 026269 B1 EA026269 B1 EA 026269B1 EA 201492219 A EA201492219 A EA 201492219A EA 201492219 A EA201492219 A EA 201492219A EA 026269 B1 EA026269 B1 EA 026269B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
enoyl
methyl
azepan
benzodiazol
carboxamide
Prior art date
Application number
EA201492219A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492219A1 (ru
Inventor
Жеральд Леле
Роберт Эппле
III Томас Х. Марсилдж
Пьер-Ив Мишелли
Мэттью Х. Макнейлл
Юнь Лун
Вэньшо Лу
Бэй Чэнь
Бадри Бурсулая
Сунчунь Цзян
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54193706&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026269(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201492219A1 publication Critical patent/EA201492219A1/ru
Publication of EA026269B1 publication Critical patent/EA026269B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение предоставляет соединения формулы (2)и их фармацевтические композиции, которые применимы для модуляции активности EGFR, а также способы применения указанных соединений для лечения, облегчения или предотвращения состояния, связанного с аномальной или нерегулируемой активностью EGFR.

Description

Изобретение относится к композициям и способам модуляции активности рецептора эпидермального фактора роста (ЕСРК, ЕгЬ-В1).
Предпосылки создания изобретения
Рецептор эпидермального фактора роста (ЕСРК, ЕгЬ-В1) принадлежит к семейству белков, вовлеченных в процесс пролиферации нормальных и злокачественных клеток. Избыточная экспрессия ЕСРК обнаружена в более 70 процентах злокачественных опухолей человека, включая, но без ограничений, немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), рак молочной железы, глиомы, плоскоклеточный рак головы и шеи и рак предстательной железы. Идентификация ЕСРК в качестве онкогена привела к разработке молекул направленного действия против ЕСРК, таких как гефитиниб и эрлотиниб.
Несмотря на первоначальное благоприятное клиническое воздействие гефитиниба и эрлотиниба на НМРЛ пациентов со скрытыми мутациями ЕСРК, у многих пациентов развивается резистентность. Вторичная мутация ЕСРК, Т790М, может приводить к тому, что гефитиниб и эрлотиниб становятся неэффективными ингибиторами активности ЕСРК-киназы. Другим важным ограничением используемых в настоящее время ингибиторов ЕСРК является развитие токсичности в нормальных тканях. Поскольку АТФ-сродство Т790М ЕСРК аналогично сродству ЕСРК дикого типа, концентрация необратимого ингибитора ЕСРК, необходимая для ингибирования Т790М ЕСРК, также может эффективно ингибировать ЕСРК дикого типа. Класс-специфичные токсичности современных ингибиторов ЕСРК-киназы, например, кожная сыпь и диарея, являются результатом ингибирования ЕСРК дикого типа в нераковых тканях. Эти токсичности исключают возможность повышения доз современных агентов до плазменных уровней, которые могут эффективно ингибировать Т790М ЕСРК.
Соответственно, все еще существует потребность в разработке новых ингибиторов ЕСРК, которые способны приводить к более эффективному воздействию на мутанты тирозинкиназы ЕСРК без негативных побочных эффектов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям и способам модуляции активности рецептора эпидермального фактора роста (ЕСРК). В одном аспекте изобретение относится к соединениям, которые выступают в качестве ингибиторов ЕСРК.
В первом варианте осуществления изобретение предоставляет соединение формулы (2) или его фармацевтически приемлемую соль
где кольцо А представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиридин-2-онил, оксазолил, фуранил, тиазолил, имидазол[2,1-Ь]тиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил или нафтил;
кольцо В вместе с атомами, к которым оно присоединено, образует конденсированный фенил, пиридил или пиперидил;
К1 и К1 независимо представляют собой водород; галоген; циано; С1-6 алкил; С1-6 галогеналкил; -ИК4аК5а, где К4а и К5а независимо представляют собой водород, С1-6 алкил или С1-6 галогеналкил; или где К4а и К5а вместе с атомом N в группе ИК4аК5а могут образовывать пиперидинил; -ОК3; -§(О)0-2К6; -Р(О)К6аК6Ь; фенил, незамещенный или замещенный С1.6 алкилом; тетразолил или пирролил;
К2 выбран из водорода, галогена; циано; С1.6 алкила; С1.6 галогеналкила; -Х'-С(О)ОР3; -Х'С(О)Р3; -Χ^^Ν^^; -Х!-С(О)1МК4-Х3-С(О)ОК3; -Х’-С^Ж^^О^К6; ΑΛΊΚΗ’; А-\1С-Х;-С(О)1С; -Х^К^Х^^Ои^К6; -Х’-ОК3; -Х’-О-Х4-ОК3; -Х!-§(О)0-2К6; -Х-О-.ХАО'; или 1,2,4-оксадиазолила, незамещенного или замещенного С1-6 алкилом;
Х1 и Х2 независимо представляют собой связь или С1-6 алкил;
Х3 представляет собой С1-6 алкил;
Х4 представляет собой С2-6 алкил;
К3, К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-6 алкил или С1-6 галогеналкил; или где К4 и К5 вместе с атомом N в группе ΝΒ4^ могут образовывать пирролидинил, морфолинил, азетидинил, пиперидинил, 3-оксопиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, 1,1-диоксидотиоморфолино, каждый из которых необязательно замещен 1-4 К7 группами;
К6, К6а и Р6Ь представляют собой 0-6 алкил;
Ζ представляет собой азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, азепан-3- 1 026269 ил или азепан-4-ил, где атом азота в кольце замещен К8; или Ζ представляет собой
Υ представляет собой О или ΝΚ19; К8 представляет собой
К12, К13, К16 и К17 независимо представляют собой водород или С1-6 алкил;
К14 и К15 независимо представляют собой водород; С1-6 алкил; -С(О)О-(С1-6 алкил); циклопропил, незамещенный или замещенный С1-6 алкилом; или К14 и К15 вместе с атомом N в группе ИК14К15 могут образовывать азетидинил, пиперидил, пирролидинил или морфолинил, каждый из которых является незамещенным или необязательно замещен 1-4 группами К18;
К7 и К18 независимо друг от друга представляют собой оксогруппу, галоген, гидроксильную группу, С1-6 алкил или С1-6 алкокси;
К19 представляет собой водород, СОК20 или СООК20;
К20 представляет собой С1-6 алкил; η независимо представляет собой 1-3; и т и д независимо представляют собой 1-2.
Во втором варианте осуществления изобретение предоставляет соединение формулы (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В) или (3С) или его фармацевтически приемлемую соль
или его фармацевтически приемлемую соль;
где Υ представляет собой О или ΝΒ.19 и
К1, К1', К2, К8, К19, А, В, Υ, т и η принимают значения, определенные в первом варианте осуществ- 2 026269 ления изобретения, описанном в данном документе.
В третьем варианте осуществления изобретение предоставляет соединение формулы (4) или его фармацевтически приемлемую соль
где кольцо А представляет собой незамещенный или замещенный фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил;
V1, V2, V3 и V4 независимо представляют собой СК1 или Ν; и
К1, К1, К2, К8, Υ и т принимают значения, определенные в первом варианте осуществления изобретения, описанном в данном документе. В конкретном варианте осуществления изобретения по меньшей мере два из V1, V2, V3 и V4 представляют собой СК1, а остальные представляют собой Ν.
В четвертом варианте осуществления изобретение предоставляет соединение формулы (5) или его фармацевтически приемлемую соль
где V1 и V2 независимо представляют собой СК1 или N и
К1, К1, К2, К8 и т принимают значения, определенные в первом варианте осуществления изобретения, описанном в данном документе.
В конкретном варианте осуществления изобретение представляет соединение формулы (4А) или (5), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, где:
(ί) V1 представляет собой СК1 и V2 представляет собой Ν;
(ίί) V2 представляет собой СК1 и V1 представляет собой Ν;
(ίίί) V1 и V2 представляют собой СК1 или (ίν) V1 и V2 представляют собой Ν.
В пятом варианте осуществления изобретение предоставляет соединение формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, где
К1 представляет собой водород, галоген, циано, С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, тетразолил, пирролил, ^К4аК5а, -ОК3, -5(0)о-2К6 или фенил, незамещенный или замещенный С1-6 алкилом;
К1 представляет собой водород, галоген или С1-6 алкил; и
К3, К4а, К5а и К6 принимают значения, определенные ранее.
В шестом варианте осуществления изобретение предоставляет соединение формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, где К1 и К1 независимо представляют собой водород; метил; трет-бутил; трифторметил; метокси; этокси; трифторметокси; дифторметокси; фтор; хлор; циано; диметиламино; метилсульфонил; диметилфосфорил; тетразолил; пирролил; фенил, незамещенный или замещенный метилом; или пиперидинил.
В седьмом варианте осуществления изобретение предоставляет соединение формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, где К2 представляет собой водород; хлор; метил; трифторметил; метокси; изопропокси; циано; гидроксиметил; метоксиметил; этоксиметил; метилсульфонил; метилкарбонил; карбокси; метоксикарбонил; карбамоил; диметиламинометил; пирролидинилметил, незамещенный или замещенный 1-2 гидроксильными группами, галогеном или метокси; морфолинометил; азедитинилметил, незамещенный или замещенный 1-2 галогенами или метоксигруппами; пиперидинилметил; ((4-метил-3-оксопиперазин1-ил)метил); ((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил); (1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбонил); пирролидинилкарбонил, незамещенный или замещенный 1-2 гидроксильными группами; пирролидинилэтокси; (1,1диоксидотиоморфолино)метил; или 1,2,4-оксадиазолил, незамещенный или замещенный С1-6 алкилом; альтернативно, К2 представляет собой -СН2-^СН3)-С(О)-СН3; -СН2-О-(СН2)2-ОСН3; -СН2-^СН3)-(СН2)25О2(СН3); -С(О)Ж-(СН2)1-2-С(О)-ОСН3; -СдаН-(СН2)1.2-С(О)ОН; или -СдаН-(СН2)2-5О2(СНэ). В конкретном варианте осуществления изобретения К2 представляет собой галоген.
В восьмом варианте осуществления изобретение предоставляет соединение формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5), как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, где
К8 представляет собой
- 3 026269
К14 и К15 независимо представляют собой водород, С1-6 алкил или циклопропил; или К14 и К15 вместе с атомом N в группе ΝΚ14Κ15 могут образовывать азетидинил, пиперидил, пирролидинил или морфолинил; где указанный азетидинил или пирролидинил может быть необязательно замещенным 1 -2 атомами галогена, метоксигруппами или гидроксигруппами; и
К12, К13, К16, К17 и μ принимают значения, определенные в первом варианте осуществления изобретения, описанном в данном документе.
В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, выбранное из следующего перечня:
Ν-{7-хлор-1-[(ЗК)-1-[4 -(пирролидин-1-ил)бут-2 еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ы-{7-хлор-1- [1-[4 -(пирролидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[(ЗК)-1-[4-(3-фторазетидин-1-ил)бут-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ы-(7-хлор-1-[1-{4 -(3-фторазетидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
Ы-{7-хлор-1- [ (ЗК)-1-{4~[(ЗК)-3-фторпирролидин-1-ил]бут-2 еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{7-χπορ-1-[1-{4 -[3-фторпирролидин-1-ил]бут-2 еноил}азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[(ЗК)-1-{4-[(35)-З-фторпирролидин-1-ил]бут-2еноил}азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил{-2-метилпиридин-4карбоксамид;
- 4 026269
Ν-{7-хлор-1- [1-{4-[З-фторпирролидин-1-ил]бут-2еноил}азепан-З-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1- [ (ЗН)-1- [4-(3,З-дифторпирролидин-1-ил)бут-2 еноил]азепан-З-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4κаρбοκсамид;
Ν-(7-хлор-1- [1- [4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бут-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1- [ (ЗН)-1-{4- [ (ЗЕ)-3-метоксипирролидин-1-ил]бут
2-еноил}азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил(- 2-метилпиридин-4 карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1- [1-{4- [З-метоксипирролидин-1-ил]бут-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[(ЗЕ}-1-{4-[(33)-3-метоксипирролидин-1-ил]бут
2-еноил}азепан-З-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4 карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[1-(4 -[З-метоксипирролидин-1-ил]бут-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[(ЗН)-1-{4-[(ЗЕ)-3-гидроксипирролидин-1ил]бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-2метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1- [1-{4- [З-гидроксипирролидин-1-ил]бут-2еноил)азепан-З-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ы-{7-хлор-1- [ (ЗЕ)-1- [ (2Е)-4-[(33)-3-гидроксипирролидин-1ил]бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-Сензодиазол-2-ил]-2метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1- [1- [ (2Е>-4- [З-гидроксипирролидин-1-ил]бут-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ы-{7-хлор-1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4карбоксамид;
- 5 026269
Ν-{7-хлор-1-[1-[{2Ε)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4карбоксамид;
2-метил-Ы-{7-метил-1-[(ЗК)-1-[(2Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут
2- еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-4карбоксамид;
2-метил-Ы-{7-метил-1-[1-[(2Е)-4 -(пирролидин-1-ил)бут-2 еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}пиридин-4карбоксамид;
N-{1-[(ЗК)-1-[(2Е)-4-[(ЗК)-3-фторпирролидин-1-ил]бут-2еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
N-{1-[1-[(2Е)-4 -[3-фторпирролидин-1-ил]бут-2-еноил]азепан
3- ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[{ЗК)-1-[(2Е)-4-[(ЗК)-3-фторпирролидин-1ил]бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиридазин4- карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[1- [ {2Е)-4-[3-фторпирролидин-1-ил]бут-2 еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридазин-4карбоксамид;
N-{1-[(ЗК)-1-[4-(азетидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-Э-ил]-7 хлор-1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{ΐ-[1-[4-(азетидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-хлор 1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4- карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[(ЗК)-1-[4-(З-гидроксиазетидин-1-ил)бут-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ы-{7-хлор-1-[1-[4-(З-гидроксиазетидин-1-ил)бут-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[(ЗК)-1-[(2Е)-4-(3-метоксиазетидин-1-ил)бут-2 еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(3-метоксиазетидин-1-ил)бут-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4- 6 026269 карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)бут2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4 карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1- [1-[{2Е)-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)бут-2 еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{5-метил-1-[(35)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3 бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{5-метил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3 бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{7-хлор-1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил] -1ΗΊ, З-бензодиазол-2-ил} -2-метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{7-χπορ-1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2,б-диметилпиридин 4-карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[1- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2,б-диметилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4карбоксамид;
N-{1- [1- [(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]- 7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-(трифторметил)пиридин-4 карбоксамид;
Ν-{ΐ-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2-(трифторметил)пиридин-4карбоксамид;
Ν-{7-хлор-6-метокси-1- [ (ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил}пиридазин-4 - карбоксамид;
Ν-{7-хлор-б-метокси-1- [1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4 -карбоксамид;
- 7 026269
N-{1- [ (ЗЕ)-1-(этенсульфонил)азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3бензотиадиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
Ν- {1- [1-(этенсульфонил)азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
N-{1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-7-(пирролидин-1илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид;
Ы-{1- [1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-7-(пирролидин-1илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)- 3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{5-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил )-3-(трифторметил)бензамид;
Ы-{7-хлор-1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино}Оут-2еноил]азепан-3-ил]- б-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил 1пиридазин 4 -карбоксамид;
Ы-{7-хлор-1-[1- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил]-6-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-фторбензамид;
Ν-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]пиперидин3-ил]-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4карбоксамид;
N-{1-[1-[(2Е)-4 -(диметиламино)бут-2-еноил]пиперидин-3-ил] 7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-(1-{ΐ-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил)-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-1,З-оксазол-5-карбоксамид;
N-{1-[(6К)-4-[ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]-1,4оксазепан-б-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил) - 3(трифторметил)бензамид;
N-{1-[4-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]-1,4-оксазепанб-ил] -7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3(трифторметил)бензамид;
Ν-{1-[(63)-4- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]-1,4оксазепан-6-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3(трифторметил)бензамид;
Ν-{1- [4- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]-1,4-оксазепанб-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3(трифторметил)бензамид;
- 8 026269
Ν- [ί- [1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
N-{3-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин-2-ил}— 3 —(трифторметил)бензамид;
К-{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1, 3бензодиазол-2-ил}бензамид;
Ν- {1 - [(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]- 7 -(трифторметил)1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)- 3 -(трифторметил)бензамид;
К- {ί- [1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-7-(трифторметил)-1Н1,З-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1, 3бензодиазол-2-ил}- 3 -(трифторметил)бензамид;
Ν-{ί- [1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2ил)-3-(трифторметил)бензамид;
Ы-{7-метил-1- [4-(проп-2-еноил)-1,4-оксазепан-б-ил]-1Н-1,3 бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{7-хлор-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
Ы-{7-хлор-1- [1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}пиридазин-4- карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил[пиридазин-4карбоксамид;
Ы-{7-хлор-1-[1- [ (2Е}-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-[7-хлор-1- [ (ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол- 2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиа зол - 2 -ил} - 2 -метилпиридин- 4 - карбоксамид ,Ν- {7-хлор-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол -2 -ил} -3 - (трифторметил) бензамид ,Ν- {7-хлор-1- [1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
Ν- {1- [ (ЗЕ) -1- (бут-2-иноил) азепан-3-ил] -7-метил-1Н-1., 3- 9 026269 бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{1-[1-(бут-2-иноил)азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3 бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{1- [ (ЗК)-1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н1,З-бензодиазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{ΐ-[1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-З-фторбензамид;
Ν-(1-{ΐ-[{2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}- 7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-3,5-дифторбензамид;
Ν-(1-{ΐ-[(2Ξ)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридин-3-карбоксамид;
Ν-(1-{ΐ-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил)-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-{1-[(ЗК)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)Сут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид; Ν-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-4-фторбензамид;
Ν-{ΐ-{1-[(2Е)-4 -(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2,3-дифторбензамид;
Ν-(1-{ΐ-[(2Ε)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2,4-дифторбензамид;
Ν-(1-{1-[(2Е)-4 -(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2,5-дифторбензамид;
Ν-(1-{ΐ-[(2Ε)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,3 -бензодиазол- 2-ил)-3,4 -дифторбензамид;
З-хлор-Ν-(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил)-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2-фторбензамид;
З-хлор-Ν-(!-{!-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил)-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2,4-дифторбензамид;
Ν-(1-{ΐ-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил)-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3,4,5-трифторбензамид;
Ν-{1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7 - 10 026269 метил-ΙΗ-1, 3-бензодиазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
Ы-(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридин-4-карбоксамид;
Ν- (1-{1- [(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил)-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиримидин-2-карбоксамид;
Ν-(1-{1-[{2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиримидин-4-карбоксамид;
Ν-(1-{ΐ-[{2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиразин-2-карбоксамид;
Ν-{1-{ΐ-[(2Ε)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
Ν-(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)бензамид;
Ν-(1- {1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-З-метилбензамид;
З-циано-Ν-(1-{ΐ- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан3- ил}-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)бензамид;
3-хлор-Ν-{1-(1- [ (2Е)-4 -(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил}-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)бензамид;
Ν-(1-{1-[(2Е)-4 -(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил] - 7 метил-1Н-1,З-Сензодиазол-2-ил)- 3-метоксибензамид;
Ν-(1-{1-[(2Е}-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7 метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)- 6-метоксипиридин-3-карбоксамид;
Ν-(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид;
Ν-(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-6-метилпиридин-3-карбоксамид;
Ν-(1-{ΐ-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метоксипиридин-4-карбоксамид;
Ν-(1-{ΐ-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-енсил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-1-метил-2-оксо-2-дигидропиридин
4- карбоксамид;
2-(диметиламино)-Ν-(1-{ΐ-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил)пиридин-4 карбоксамид;
- 11 026269
Ν-(1-{1- [ (2Ε)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил 1-7метил-1Н-1 ,3-бензодиазол-2-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-6карбоксамид;
Ν-(1-{1- [ {2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3-метансульфонилбензамид;
Ы-(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1ил)бензамид;
Ν-(1-{1-[(2Е)-4 -(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиримидин-4-карбоксамид;
Ν-(1-{1-[{2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил) - 7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-бкарбоксамид;
Ν-(1-{1-ί (2Е>-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил} - 7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)фуран-2-карбоксамид;
Ν-(1-{1-(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил } - 7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2-(пиперидин-1-ил)пиридин-4карбоксамид;
Ν-(1-{ΐ-[(2Ε)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-фторпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{1-{ΐ-[(2Ε)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил)-7метил-1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил)-4,5-диметилфуран-2-карбоксамид;
Ν-(1-{ΐ-[(2Ε)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил 1-7метил- 1Н-1, 3-бензодиазол-2-ил)-2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1ил)пиридин-4-карбоксамид;
2-трет-бутил-Ы-(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)пиридин-4карбоксамид;
Ν-(1-{1- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил)-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-3-карбоксамид;
Ν-(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-7карбоксамид;
Ν-(1-{1- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2-метил-1,З-тиазол-5карбоксамид;
- 12 026269
Ν-(1-(ΐ-[(2Ε)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-этоксипиридин-4-карбоксамид;
Ν-(1-{1-[{2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)нафталин 2-карбоксамид;
Ν-{1-[(ЗК)-1-£(2Е)-4 -(диметиламино}бут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}- 5-(трифторметил)пиридин-3 карбоксамид;
Ы- {1- [1- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-5-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид;
N-{1-[(ЗК)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азеган-3ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5-метилпиридин-Зкарбоксамид;
N-{1- [1-Е (2Е}-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5-метилпиридин-З-карбоксамид;
N-{1-[(ЗК)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]- 7 -метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5-фторпиридин-Зкарбоксамид;
N-{1-[1-{(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3 -бензодиазол- 2-ил}- 5-фторпиридин-3-карбоксамид;
Ы- {1-[(ЗК)-1- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин
3-карбоксамид;
И-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3карбоксамид;
N-{1- [(ЗК}-1- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]- 7-метил-1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил]-2-метоксипиридин-4 карбоксамид;
Ν-{ΐ-[1-[(2Ε)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метоксипиридин-4-карбоксамид;
N-{1- [ (ЗК)-1- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2,6-диметилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{ΐ-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил(-2,6-диметилпиридин-4- 13 026269 карбоксамид;
2-хлор-Ц-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2 еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридин-4карбоксамид;
2-хлор-Ц-{ί-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил]-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}пиридин-4-карбоксамид;
2-хлор-Ы-{1-[(ЗК)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил}-бметилпиридин-4 -карбоксамид;
2-хлор-ГТ-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил]-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-б-метилпиридин-4карбоксамид;
2-хлор-Ы-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-бметоксипиридин-4-карбоксамид;
2-хлор-ГТ-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-6-метоксипиридин-4 карбоксамид;
Ν-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]- 7-метил-ΙΗ-1,З-бензодиазол-2-ил}-2-фенилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{ΐ-[1-[(2Ε)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-фенилпиридин-4 - карбоксамид;
б-хлор-Ы-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)пиридин-3карбоксамид;
б-хлор-Ν-{ί-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил]-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}пиридин-3-карбоксамид;
5.6- дихлор-Ν-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2 еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-3карбоксамид;
5.6- дихлор-Ν-{1-[1-I(2Е)-4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиридин-3карбоксамид;
Ν-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5-метоксипиридин-3- 14 026269 карбоксамид;
Ν-{ί-[1-[(2Ε)-4-{диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5-метоксипиридин-3-карбоксамид;
N-{1- [ (ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,З-бенэодиазол-2-ил}-2-(2-метилфенил)пиридин-4 карбоксамид;
N-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил(-2-(2-метилфенил)пиридин-4 карбоксамид;
б-метил-Ν-{7-метил-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
б-метил-Ν-{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3· бензодиазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)Оут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-б-метилпиридазин-4карбоксамид;
N-{1-[1-[(2Е)-4 -(диметиламино)Оут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}- б -метилпиридазин-4-карбоксамид;
N-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азеган-3ил]-7-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-{1-[1-[(2Ξ)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-{7-метокси-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол- 2 -ил } пиридазин-4- карбоксамид;
Ν-{7-метокси-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]-7-(пропан-2-илокси)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4карбоксамид;
Ν-{1-[1-[{2Е)-4 -(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-Ί(пропан-2-илокси)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4карбоксамид;
Ν-{1- [ (ЗЕ) -1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-7-(пропан-2илокси)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-{1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-7-(пропан-2-илокси)-1Н
1,З-бензодиазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид;
- 15 026269
Ν- {1-[(ЗЕ)-1-[4-(диметиламино)бут-2-иноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
N-{1-[1-[4-(диметиламино)бут-2-иноил]азепан-3-ил]-7-метил 1Н-1,3-бензодиазол-2-ил(пиридазин-4-карбоксамид;
(Е)-Ν-{7-метил-1-(1-(2-метил-4,4-диоксидо-5,б-дигидрО-1,4 оксатиин-3-карбонил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2ил)пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-(7-метил-1-{1-(2-метил-4,4-диоксидо-2,6-дигидро-1,4 оксатиин-3-карбонил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-{ΐ-[(3Ε)-1-[(5,6-дигидро-1,4-диоксин-2ил)карбонил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2 ил)пиридазин-4-карбоксамид;
ы-{1-[1-[(5,6-дигидро-4-диоксин-2-ил)карбонил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-{7-метил-1-[(ЗЕ)-1-[2-(пиперидин-1-илметил)проп-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]пиридазин-4карбоксамид;
Ν-{7-метил-1-[1-[2-(пиперидин-1-илметил)проп-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4карбоксамид;
Ν-{7-метил-1-[(ЗЕ)-1-[2-(пирролидин-1-илметил)проп-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4карбоксамид;
Ν-{7-метил-1- [1-[2-(пирролидин-1-илметил)лроп-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридазин-4карбоксамид;
Ν-{ΐ-[(3Κ)-1-{2-[(диэтиламино)метил]проп-2-еноил}азепан-3 ил]-7-метил-1Н-1,3 -бензодиазол- 2-ил)пирида зин-4 -карбоксамид;
Ν-(1-[1-{2-[(диэтиламино)метил]проп-2-еноил(азепан-3-ил]7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
Ы-{7-метил-1-[(ЗЕ)-1-[2-(морфолин-4-илметил)проп-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4карбоксамид;
Ν-{7-метил-1-[1-[2-(морфолин-4-илметил)проп-2еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4- 16 026269 карбоксамид;
Ν-{7-метил-1-[(ЗК)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2 -ил)пиридазин-4 -карбоксамид;
N-{1-[(ЗК)-1-[{2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-{1-[1- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиридазин-4-карбоксамид;
метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-2-{[3(трифторметил)бензол])амидо-1Н-1,3-бензодиазол-7-карбоксилат;
Ы-{5-метил-1- [1-(проп-2-еноил)пиперидин-4-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил )-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{5-метил-1- [1-(проп-2-еноил)пирролидин-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил )-3-(трифторметил)бензамид;
Ы-{5-метил-1- [1-(проп-2-еноил)азетидин-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
Ы-{5-метил-1- [1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{ΐ- [1-(бут-2-еноил)азетидин-3-ил]- 5-метил-1Н-1,3бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
Ы-{1-[(ЗК)-1-[(2Е)-4 -(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-2-(трифторметокси)пиридин
4-карбоксамид;
N-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2-(трифторметокси)пиридин-4карбоксамид;
2-(дифторметокси)-Ν-{1- [ (ЗК)-1-[4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридин-4карбоксамид;
2-(дифторметокси)-Ν-{1-[1-[4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридин-4карбоксамид;
2-хлор-И-{1- [ (ЗК)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил]- 7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-6(трифторметокси)пиридин-4-карбоксамид;
- 17 026269
2-хлор-Ы-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил]-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-6-(трифторметокси)пиридин 4 - карбоксамид;
Ν-{5-метил-1-[(ЗК)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3 бензодиазол-2-ил} -3-(трифторметил)бензамид;
Ы-{5-метил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{7-метил-1-[(ЗК)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3 бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{7-метил-1- [1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{5-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-4-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил 1-3-(трифторметил)бензамид;
Ы- {7-метил -1- [ (3К.) -1- (проп-2-еноил) пиперидин-3 -ил] -1Н-1, 3 бензодиазол-2-ил)бензамид;
Ν-{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол -2 -ил } бензамид;
2-метил-Н-{7-метил-1-[(ЗК)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиридин-4-карбоксамид;
2-метил-Ν-{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н1,З-бензодиазол-2-ил}пиридин-4-карбоксамид;
метил-1-[(ЗК)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-2-{[3(трифторметил)бензол]амидо}-1Н-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат;
метил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-2-{[3(трифторметил)бензол]амидо}-1Н-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат;
Ν-{7-метил-1-[(ЗК)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-5(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}бензамид;
Ν-{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-5-(пирролидин1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил[бензамид;
Ν-[5-(морфолин-4-илметил)-1-[(ЗК)-1-(проп-2еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3(трифторметил)бензамид;
Ν-[5-(морфолин-4-илметил)-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
2,б-диметил-Ν-{7-метил-1-[(ЗК)-1-(проп-2-еноил)азепан-3ил]-5-(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-4
- 18 026269 карбоксамид;
2,б-диметил-Ν-{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-5(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-4 карбоксамид;
N-{7-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2 еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}бензамид;
Ν- {7-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]-1-(1-(проп-2еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)бензамид;
Ν-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-7-(1,1-диоксидотиоморфолин-4 карбонил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)бензамид;
Ν-(7-циано-1-{1- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан3-ил)-5-(гидроксиметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3 (трифторметил)бензамид;
Ν-{1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-5-(пирролидин1-илметил)-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
Ы-{1- [1- (проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-5-(пирролидин-1илметил)-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
Ы-[5-(пиперидин-1-илметил)-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-3(трифторметил)бензамид;
Ν-[5-(пиперидин-1-илметил)-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3 ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
Ν- {5-[(Ν-метилацетамидо)метил]-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)- 3 (трифторметил)бензамид;
Ν-{5-[(Ν-метилацетамидо)метил]-1-[1-(проп-2еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}- 3 (трифторметил)бензамид;
Ν- (5-{ [(ЗЕ,4Е)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]метил]-ΙΕ (ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил) 3-(трифторметил)бензамид;
Ν- (5-{ [3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]метил}-1-[1-(проп-2еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-3(трифторметил)бензамид;
Ν-[5-(гидроксиметил)-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
- 19 026269
Ν-[5-(гидроксиметил)-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-3 -(трифторметил)бензамид;
Ν-[5-(метоксиметил)-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-[5-(метоксиметил)-1-[1-(προπ-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н
1,З-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
Ы-[5-(этоксиметил)-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-[5-(этоксиметил)-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н1,З-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{5- I (2-метоксизтокси)метил]-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3(трифторметил)бензамид;
Ы-{5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-[1-(проп-2еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил} - 3(трифторметил)бензамид;
N-{5- [ (3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2 еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-3~ (трифторметил)бензамид;
Ν-{5- [ (3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-1-[1-(проп-2еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-3(трифторметил)бензамид;
2-метил-Ы-{7-метил-1-Е(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-5 (пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-4карбоксамид;
2-метил-Ы-{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-5(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}пиридин-4карбоксамид;
Ν-(5-{[(2-метансульфонилэтил)(метил)амино]метил}-7-метил1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил)бензамид;
Ν- (5-{ [(2-метансульфонилэтил) (метил)амино]метил}-7-метил1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2ил)бензамид;
Ν-{5-[(2-метоксизтокси)метил]-7-метил-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}бензамид;
- 20 026269
Ν-{5-[(2-метоксиэтокси)метил]-7-метил-1-[1-(проп-2еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]бензамид;
Ν-{7-[(диметиламино)метил]-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}бензамид ,Ν- {7- [(диметиламино)метил]-1- [1-(проп-2-еноил)азепан-3ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}бензамид;
Ν-{7-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2еноил) азе пан-3 - ил] - 1Н-1,3-бензодиазол-2 -ил} бензамид ,Ν- {7- [(2-метоксиэтокси)метил]-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}бензамид;
Ν-[7-(гидроксиметил)-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]1Н -1,3-бензодиазол-2-ил]бензамид;
Ν-[7-(гидроксиметил)-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н1.3- бензодиазол-2-ил]бензамид;
(Е)-Ν-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-7-((1,1диоксидотиоморфолино)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)бензамид;
Ν-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-7-((1,1диоксидотиоморфолино)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)бензамид;
Ν-(7 - {[(2-метансульфонилэтил)(метил)амино]метил}-1-[(ЗЕ)1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)бензамид;
Ν-(7-{ [(2-метансульфонилэтил) (метил)амино]метил]-1-[1(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)бензамид;
метил-3-({2-бензамидо-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н1.3- бензотиадиазол-7-ил]формамидо)пропаноат;
метил-2-({2-бензамидо-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н1.3- бензотиадиазол-7-ил]формамидо)ацетат;
3-({2-бензамидо-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3Оензотиадиазол-7-ил}формамидо)пропановая кислота;
2-({2-бензамидо-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензотиадиазол-7-ил}формамидо)уксусная кислота;
Ν-[7-(3-метил-2,4-оксадиазол-5-ил)-1-[1-(проп-2еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]бензамид;
1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-2-бензамидо-Ы-(2(метилсульфонил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-7-карбоксамид;
Ν- (7-{ [(ЗЕ,4Е)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]карбонил}-1[1-(προη-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)бензамид;
- 21 026269
Ν- (7 - { [3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]карбонил)-1-[1-(проп
2- еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)бензамид;
Ν-[7-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-[4-(проп-2-еноил)1,4-оксазепан-б-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]бензамид;
Ν-(1-{4- [(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-енсил]-1,4-оксазепан6-ил}-7-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2 ил)бензамид;
Ν- {1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]пиперидин3- ил]-5-(гидроксиметил)-1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил}-3(трифторметил)бензамид;
Ν-{1- 11-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]пиперидин-3-ил] 5-(гидроксиметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3(трифторметил)бензамид;
2-метил-И-[7-метил-5-(пиперидин-1-илметил)-1-[(ЗЕ)-1(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиридин-4 карбоксамид;
2-метил-Ы-[7-метил-5-(пиперидин-1-илметил)-1-[1-(проп-2еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиридин-4карбоксамид;
Ν-[5-(азетидин-1-илметил)-7-метил-1-[(ЗЕ)-1-(проп-2еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-2-метилпиридин-4 карбоксамид;
Ν-[5-(азетидин-1-илметил)-7-метил-1-[1-(проп-2еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ы- (5-{ [(33)-3-гидроксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2метилпиридин-4-карбоксамид;
Ы- (5-{ [3-гидроксипирролидин-1-ил]метил)-7-метил-1-[1(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-(5-{[(35)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[(ЗЕ)1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2метиллиридин-4-карбоксамид;
Ν-(5-{[3-фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[1-(проп-2еноил)азелан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4- 22 026269 карбоксамид;
Ν-(5-{[(ЗК)-З-фторпирролидин-1-ил]метил]-7-метил-1-[(ЗК)1- (лроп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензсдиазол-2-ил)-2метилпиридин-4-карбоксамид,
Ν-(5-{[3-фторлирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[1-(лроп-2еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-(5-{[(35)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-ΙΕ (ЗК)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-(5-{[3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[1-(проп
2- еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4 карбоксамид;
Ν-(5-{[(ЗК)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-ΙΕ (ЗК) -1- (проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-(5-{[3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[1-(проп 2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2-метиллиридин-4 карбоксамид;
Ν-{5-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]- 7-метил-1-[(ЗК)-1 (проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν - {5-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-7-метил-1-[1(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{5-[(З-фторазетидин-1-ил)метил]-7-метил-1-[(ЗК)-1-(проп 2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4 карбоксамид;
Ν-{5-[(З-фторазетидин-1-ил)метил]-7-метил-1-[1-(проп-2еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{5-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]- 7-метил-1-[(ЗК)-1(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-0ензодиазол-2-ил)-2метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{5-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]-7-метил-1-[1-(проп2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4
- 23 026269 карбоксамид;
Ν-(5-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]-7-мстил-1-[(ЗЕ)-1(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазсл-2-ил1-2метилпиридин-4- карбоксамид;
N-{5-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]-7-метил-1-[1-(проп-2 еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4карбоксамид;
(Е)-И-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-5-((1,1диоксидотиоморфолино)метил)-7-метил-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)2-метилизоникотинамид;
Ν-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-5-((1,1диоксидотиоморфолино)метил)-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)2-метилизоникотинамид;
Ν-(5-{[(35)-3-метоксилирролидин-1-ил]метил]-7-метил-1Е(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)2.6- диметилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-(5 - {[3-метоксипирролидин-1-ил]метил}- 7-метил-1-[1-(проп 2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2,6диметилпиридин-4- карбоксамид;
Ы- (5 -{[(ЗЕ)-З-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-ΙΕ (ЗЕ)-1- (проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-Оензодиазол-2-ил)2.6- диметилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-(5-{[3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1- [1-(проп 2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2,6диметилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-(5 - { [ (35)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[(ЗЕ)1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2,6диметилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-(5-{[З-фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1- [1-(проп-2еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2,6-диметилпиридин
4-карбоксамид;
Ν-(5-{[(ЗЕ)-3-фторпирролидин-1-ил]метил)- 7-метил-1-[{ЗЕ)1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2,бдиметиллиридин-4-карбоксамид;
Ν-(5-{[З-фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[1-(проп-2еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2,б-диметилпиридин
- 24 026269
4-карбоксамид;
2.3- дифтор-Ν-(5-{[(ЗК)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7метил-1-[(ЗК)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол2-ил)бензамид;
2.3- дифтор-Ν-(5-{[3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил
1- [1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил)бензамид;
б-метил-Ν-{7-метил-1-[(ЗК)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-5 (пирролидин-1-илметил) - 1Н -1,3 - бензодиазол - 2 -ил} пиридазин.-4карбоксамид;
б-метил-Ν-{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-5(пирролидин - 1-илметил) - 1Н-1,3 - бензодиазол - 2 - ил) пиридазин.-4 карбоксамид;
N-{1- [ (ЗК) -1- [ (2Е) -бут-2-еноил] азепан-3-ил] -5-{ [(ЗЕ)-Зметоксипирролидин-1-ил]метил)-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}
2,б-диметилпиридин-4-карбоксамид;
N-{1-[1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{ [3метоксипирролидин-1-ил]метил)-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}
2.6- диметилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{1- [ (ЗК) -1- [ (2Е) - бут-2-еноил] азепан-3-ил] - 5- { [ <ЗБ.) - 3метоксипирролидин-1-ил]метил)- 7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}
2- метилпиридин-4 -карбоксамид;
Ν-{1-[1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{ [3метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил} 2-метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{1-[(ЗК)-1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]- 7-метил-5(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2-метилг:иридин 4 -карбоксамид;
Ν-{1-[1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-5(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2-метилииридин
4-карбоксамид;
N-{1- [ (ЗК) -1- [ (2Е) -бут-2-еноил] азепан-3-ил] -5-{[(3£1)-3фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)2.6- диметилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{1-[1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{ [3фторпирролидин-1-ил]метил)-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}- 25 026269
2,6-диметилпиридин-4 -карбоксамид;
Ν-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{[(35)-3фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
Ы- {1 -[1-[{2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{[3фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
метил-1-[1-(проп-2-еноил)пилеридин-3-ил]-2-{ [3(трифторметил)бензол]амидо]-1Н,4Н,5Н,6Н,7Н-имидазо[4,5с]пиридин- 5 -карбоксилат;
Ы-{5-метансульфонил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]1Н,4Н,5Н,6Н,7Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}-3(трифторметил)бензамид;
Ν-(Б-ацетил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]1Н,4Н,5Н,6Н,7Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил} - 3 (трифторметил)бензамид;
метил-3-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-2-{Οί трифторметил ) бензол]амидо]-ЗН,4Н,5Н,6Н,7Н-имидазо[4,5с]пиридин- 5 -карбоксилат;
Ν-{5-метансульфонил-З-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]ЗН,4Н,5Н,6Н,7Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-3 (трифторметил)бензамид;
Ы-{5-аиетил-3-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]ЗН,4Н,5Н,6Н,7Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил] - 3 (трифторметил)бензамид;
Ν-{5-метил-3 -[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]ЗН,4Н,5Н,6Н,7Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-3 (трифторметил)бензамид;
Ν-{ΐ-[(3Ε)-1-[(2Ε)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{[(33)-3метоксипирролидин-1-ил]метил}-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2,6диметилпиридин-4-карбоксамид;
N-{1-[1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{[(35)-3метоксипирролидин-1-ил]метил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил )-2,6диметилпиридин-4 -карбоксамид;
Ν- (5-{ [(35)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил]-1-[(ЗЕ)-1(πρσπ-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2,6- 26 026269 диметилпиридин- 4 -карбоксамид;
Ν-(5-{[З-метоксипирролидин-1-ил]метил}-1-[1-(проп-2еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил)-2,6-диметилпиридин 4 -карбоксамид;
N-{1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метокси-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{1-[1-[(2Е}-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил]-б-метокси-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-2метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{7-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил]-6-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)- 2-метилпиридин-4карбоксамид;
Ν-{6-хлор-1-[(ЗЕ)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил]-5-метокси-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
Ν-{б-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил]- 5-метокси-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4карбоксамид;
К-{б-хлор-1-[(ЗЕ)-1Н-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2еноил]азепан-3-ил]-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2,6диметил пиридин-4 -карбоксамид;
Ν-{6-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 ил]-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2,б-диметилпиридин-4карбоксамид;
1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-З-ил]-2-{[3(трифторметил)бензол]амидо}-1Н-1,3-бензодиазол-5-карбоновая кислота;
1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-З-ил]-2-{ [3(трифторметил)бензол]}амидо-1Н-1,3-бензодиазол-5-карбоновая кислота;
1-[(ЗЕ)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-З-ил]-2-С-[3(трифторметил)бензол]-1Н-1,3-бензодиазол-2,5-дикарбоксамид;
1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-З-ил]-2-С-[3- 27 026269 (трифторметил)бензол]ΊΗ-1,3-бензодиазол-2,5-дикарбоксамид;
1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-2-{ [3(трифторметил)бензол]амидо]-1Н-1,З-бензодиазол-7-карбоновая кислота;
Ν-{7-метил-1- I (6К)-4-(проп-2-еноил)-1,4-оксазепан-6-ил]1Н-1,З-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{7-метил-1- ( (65)-4-(проп-2-еноил)-1,4-оксазепан-б-ил]1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-{1-[(35)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-(трифторметил)пиридин-4карбоксамид;
Ν-{1-[(33)-1- [ (2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,З-бензодиазол-2-ил}-2-метил-1,3-тиазол-5карбоксамид;
N-{1-[(ЗК)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метил-1,З-тиазол-5карбоксамид;
Ы - {1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}- 2-метил-1,3-тиазол-5карбоксамид;
Ы-{7-метил-1-[(35)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид; и
Ы-{7-метил-1-[(ЗК)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
(К)-Ν-(7-хлор-1-(1-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3карбонил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
(Ν-(7-хлор-1-(1-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 карбонил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
(К)-Ν-(7-хлор-1-(1-(1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4карбонил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1-(1-(1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4 карбонил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2- 28 026269 метилизоникотинамид;
(Η,Ε)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)-4-метилпент-2еноил)азепан-3-ил) -1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1- (1-(4-(диметиламино)-4-метилпент-2еноил)азепан-З-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
трет-бутил-4-акрилоил-6-(7-хлор-2-(2метилизоникотинамидо)-1Н-бензо[ с1]имидазол-1-ил)-1,4-диазепан-1карбоксилат;
Ν-(1-(1-акрилоил-1,4-диазепан-б-ил)-7-хлор-1Нбензо[ό]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
Ν- (1-(1-ацетил-4-акрилоил-1,4-диазепан-б-ил)-7-хлор-1Нбензо[ό]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(Ε)-Ν-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-7-хлор-б-(2-(пирролидин1-ил)этокси)- 1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,6диметилизоникотинамид;
Ν- (1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-7-хлор-б-(2-(пирролидин-1ил)этокси)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,6-диметилизоникотинамид;
(Ε,Ε)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(дициклопропиламино)бут-2еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил!-2метилизоникотинамид;
Ν-{7-хлор-1-(1-(4-(дициклопропиламино)бут-2-еноил)азепан3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилиэоникотинамид;
(Ε)-Ν-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-7-метил-5-((4-метил-Зоксо-пиперазин-1-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,6диметилизоникотинамид;
Ν-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-7-метил-5-((4-метил-Зоксопиперазин-1-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,бдиметилизоникотинамид;
(Е)-К-(5-{(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-1-(1акрилоилазепан-3-ил)-7-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,6диметилизоникотинамид;
Ν- (5-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-1-(1-акрилоилазепанЗ-ил) -7-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,6диметилизоникотинамид;
- 29 026269 (Ε)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-(диметилфосфорил)-6метилизоникотинамид;
Ν- (7-хлор-1- (1- (4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2-(диметилфосфорил)-6метилизоникотинамид;
(К,Е)-трет-бутил-4-(3-(7-хлор-2-(2-метилизоникотинамидо)1Н-бензо[ά]имидазол-1-ил)азепан-1-ил)-4-оксобут-2 енил(метил)карбамат;
трет-бутил-4-(3-(7-хлор-2-(2-метилизоникотинамидо)-1Нбензо[ά]имидазол-1-ил)азелан-1-ил)-4-оксобут-2 енил(метил)карбамат;
(К,Ε)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(метиламино)бут-2-еноил)азепан-3ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1-(1-(4 -(метиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(К,Ε)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(метиламино)бут-2-еноил)азепан-3ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2,6-диметилизоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(метиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)- 1Нбензо[ά]имидазол-2-ил)-2,6-диметилизоникотинамид;
(К,Ε)-Ν-(1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-7(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
Ν-(ί-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-Τι трифторметил) -1Н-бензо[ό]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(К,Ε>-Ν-(1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-7(трифторметил)-1Н-бензо[с1]имидазол-2-ил)-2,6диметилизоникотинамид;
Ν-(1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-7(трифторметил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2,6диметилизоникотинамид;
(К,Ε)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(циклопропиламино)бут-2еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[ό]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(циклопропиламино)бут-2-еноил)азепан-3ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(К,Ε)-Ν-(1-(1-(4-(трет-бутиламино)бут-2-еноил)азепан-3- 30 026269 ил)-7-хлор-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
Ν-(1-(1-(4-(трет-бутиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-7хлор-1Н-Оензо[ά]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(К., Е) -Ν- (7-хлор-1- {1- {4- (1-метилциклопропиламино) бут-2еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1-(1-(4 -(1-метилциклопропиламино)бут-2 еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2метилиэоникотинамид;
(Е)-Ν-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-7-хлор-б-(2-(пирролидин1-ил)этокси)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
Ν-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-7-хлор-б-(2-(пирролидин-1ил)этокси)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(Е,Е)-Ν-(1-(1-бут-2-еноилазепан-3-ил)-7-хлор-6-(2(пирролидин-1-ил)этокси)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
Ν-(1-(1-бут-2-еноилазепан-3-ил)-7-хлор-б-(2-(пирролидин-1ил)этокси)-1Н-0ензо[ά]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(Е,Е)-Ν-(1-(1-бут-2-еноилазепан-3-ил)-7-хлор-б-(2(пирролидин-1-ил)этокси)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2,6диметилизоникотинамид;
Ν-(1-(1-бут-2-еноилазепан-3-ил)-7-хлор-б-(2-(пирролидин-1ил)этокси)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2,б-диметилизоникотинамид;
(5,Е)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)Оут-2-еноил)азепан3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)1Н-0ензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(3,Е)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2,б-диметилизоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2,б-диметилизоникотинамид;
(3,Е)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-(диметилфосфорил)-бметилизоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-(диметилфосфорил)-б- 31 026269 метилизоникотинамид;
(Κ,Ε)-Ν-{7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан3-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2 -(диметилфосфорил)-6метилизоникотинамид;
Ы-(7-хлор-1-(1-(4 -(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2 -(диметилфосфорил)-6метилизоникотинамид;
(3,Ε)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан3-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2(диметилфосфорил)изоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)1Н-бензо Ес1]имидазол-2-ил)-2-(диметилфосфорил)изоникотинамид;
(Κ,Ε)-Ν-{7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан3-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2 (диметилфосфорил)изоникотинамид; и
Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2-(диметилфосфорил)изоникотинамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В конкретном варианте осуществления изобретения предоставленное в данном документе соединение выбрано из следующего перечня:
(К,Ε)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4 -(пирролидин-1-ил)бут-2еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[ό]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
Ы-(7-хлор-1-(1-(4-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноил)азепан-3ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(К,Ε)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4 -(3-фторазетидин-1-ил)бут-2еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(3-фторазетидин-1-ил)бут-2-еноил)азепан3-ил)-1Н-бензо[с!]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(5)-Ν-(1-(1-акрилоилпиперидин-З-ил)-5-метил-1Нбензо[ά]имидазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид;
Ν-(1-(1-акрилоилпиперидин-З-ил)-5-метил-1Нбензо[ά]имидазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид;
(Й/Е)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан- 32 026269
3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1-(1-{4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(К,Е)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,б-диметилизоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,б-диметилизоникотинамид;
(К,Ξ)-Ν-{1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-7метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
Ν-(1-(1-{4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-7-метил1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(К.,Е)-Ν-(1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-7метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)изоникотинамид; Ν-(1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-7-метил1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2 -(трифторметил)изоникотинамид;
(К.) -Ν- (1- (1-акрилоилазепан-З-ил) -7-хлор-б-метокси-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид;
Ν-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-7-хлор-б-метокси-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид;
Ы-(7-метил-1-(1-(винилсульфонил)азепан-3-ил)-ΙΗбензо [й] имидазол-2-ил) -3-(трифторметил)бензамид;
Ν-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-7-(пирролидин-1-илметил)-ΙΗбензо [й]имидазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид;
трет-бутил-4-акрилоил-6 -(7-хлор-2-(2метилизоникотинамидо)-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)-1,4 -диазепан-1карбоксилат;
Ν-(1-(1-акрилоил-1,4-диазепан-б-ил)-7-хлор-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
Ν-(1-(1-ацетил-4-акрилоил-1,4-диазепан-6-ил)-7-хлор-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(К)-Ν-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-7-хлор-б-(2-(пиррслидин1-ил)этокси)-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-2,6диметилизоникотинамид;
Ν-(1-(1-акрилоилазепан-З-ил)-7-хлор-б-(2-(пирролидин-1ил)этокси)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,б-диметилизоникотинамид;
(К.,Е)-Ν-(7-хлор-1-(1-(4-(дициклопропиламино)бут-2- 33 026269 еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
Ν-(7-хлор-1-(1- (4 -(дициклопропиламино)бут-2-еноил)азелан3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
(К)-1-(1-акрилоилпиперидин-З-ил)-2-Οί трифторметил) бензамидо)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбоновая кислота;
1- (1-акрилоилпиперидин-З-ил)-2-Οί трифторметил) бензамидо)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбоновая кислота;
(Е)-1-(1-акрилоилпиперидин-З-ил)-2-(3(трифторметил)бензамидо)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбоксамид;
1- (1-акрилоилпиперидин-З-ил)-2-(3(трифторметил)бензамидо)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбоксамид; и
1-(1-акрилоилазепан-3-ил)- 2 -(3 -(трифторметил)бензамидо)1Н-бензо[й]имидазол-7-карбоновая кислота;
или ее фармацевтически приемлемая солевая форма, в частности, ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, прюпионат, себацинат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, трифенатат, трифторацетат или ксинафоат; и, точнее, мезилат.
В другом аспекте данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном аспекте данное изобретение предоставляет фармацевтическую комбинацию для ингибирования рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕК), содержащую соединение формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5) или его фармацевтически приемлемую соль и второе терапевтическое средство; где указанное второе терапевтическое средство модулирует фосфатидилинозитол-3-киназы (ΡΙ3), митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК), мейоз-специфичные киназы (МЕК), киназы АКТ, КАР РЬК1 и аигога, НЕК2/пеи, НЕК3, НЕК4, ЕгЬВ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕтЬВ4, Хтгк, ΌΕΚ, Ье123, рецептор фактора роста фибробластов (РОЕ), рецептор фактора роста гепатоцитов (НСЕК), МЕТ, ΚΟΝ, ЗЕА, ЗЕХ, рецептор инсулина, Ерй, Ах1, КЕТ, рецептор фактора роста, полученного из тромбоцитов (РПСЕК), ВСК-АВЬ, ВТК; СЗК, РАК, ЕРЗ, ТАИ. ЗКС, ВМХ, РЕК, СОК. ЗУК, гистондезацетилазы (НЭАС).
В еще одном аспекте данное изобретение предоставляет применение соединения формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5) или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством для ингибирования рецептора эпидермального фактора роста (ЕСРК); где указанное второе терапевтическое средство модулирует фосфатидилинозитол-3киназы (ΡΙ3), митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК), мейоз-специфичные киназы (МЕК), киназы АКТ, КАЕ РЬК1 и аигога, НЕК2/пеи, НЕК3, НЕК4, ЕгЬВ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4, Хтгк, ПЕК, Ье123, рецептор фактора роста фибробластов (ЕСЕ), рецептор фактора роста гепатоцитов (НСЕК), МЕТ, КОН ЗЕА, ЗЕХ, рецептор инсулина, Ерй, Ах1, КЕТ, рецептор фактора роста, полученного из тромбоцитов (РПСЕК), ВСК-АВЬ, ВТК; СЗК, ЕАК, ЕРЗ, .ТАК, ЗКС, ВМХ, ЕЕК, СПК, ЗУК, гистондезацетилазы (НЛАС).
В еще одном аспекте данное изобретение предоставляет применение соединения формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4) или (5) или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством, в терапии; где указанное второе терапевтическое средство модулирует фосфатидилинозитол-3-киназы (Р13), митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК), мейоз-специфичные киназы (МЕК), киназы АКТ, КАЕ РЬК1 и аигога, НЕК2/пеи, НЕК3, НЕК4, ЕгЬВ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4, Хтгк, ПЕК, Ье123, рецептор фактора роста фибробластов (ЕСЕ), рецептор фактора роста гепатоцитов (НСЕК), МЕТ, КОН ЗЕА, ЗЕХ, рецептор инсулина, Ерй, Ах1, КЕТ, рецептор фактора роста, полученного из тромбоцитов (РПСЕК), ВСК-АВЬ, ВТК; СЗК, ЕАК, ЕРЗ, .ТАК, ЗКС, ВМХ, ЕЕК, СПК, ЗУК, гистондезацетилазы (НИАС).
- 34 026269
В еще одном аспекте данное изобретение предоставляет применение соединения формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения состояния, опосредуемого рецептором эпидермального фактора роста (БОРК).
В еще одном аспекте данное изобретение предоставляет применение соединения формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения состояния, опосредуемого рецептором эпидермального фактора роста (ЕОРК). В одном варианте осуществления изобретения ЕОРК представляет собой мутантный ЕОРК; например, где мутантный ЕОРК включает О7198, О719С, О719А, Б858К, Б861Ц, мутацию делеций экзона 19 или мутацию вставки экзона 20. В других вариантах осуществления изобретения мутантный ЕОРК дополнительно включает ЕОРК Т790М, Т854А или Ό761Υ резистентную мутацию; точнее, мутантный ЕОРК включает Б858К или делецию экзона 19, каждый из которых может дополнительно включать ЕОРК Т790М.
В еще одном аспекте изобретение предоставляет применение соединения формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения состояния, опосредуемого ЕОРК, где состояние выбрано из немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), рака головы и шеи, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака желудка, глиомы и рака предстательной железы.
Данное изобретение предоставляет также способ лечения состояния, опосредуемого рецептором эпидермального фактора роста (ЕОРК), включающий введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством; где указанное второе терапевтическое средство модулирует фосфатидилинозитол-3-киназы (ΡΙ3), митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК), мейоз-специфичные киназы (МЕК), киназы АКТ, КАР РБК1 и аигога, НЕК2/пеи, НЕК3, НЕК4, ЕгЬВ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4, Хтгк, ОЕК, Ье123, рецептор фактора роста фибробластов (РОР), рецептор фактора роста гепатоцитов (НОРК), МЕТ, ΒΘΝ, 8ЕА, 8ЕХ, рецептор инсулина, ЕрЬ, Ах1, КЕТ, рецептор фактора роста, полученного из тромбоцитов (РООРК), 3СК-АВБ, ВТК; С8К, РАК, РР8, 1АК, 8КС, ВМХ, РЕК, СОК, 8ΥΚ, гистондезацетилазы (НБАС).
Подробное описание изобретения
Определения.
Термин С1-6 алкил, когда используется в данном описании, означает насыщенный или ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, где радикалы являются линейными или разветвленными с одним или несколькими разветвлениями; например бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил; пропил, такой как н-пропил или изопропил; этил или метил. В конкретных вариантах осуществления изобретения С1-6 алкил представляет собой насыщенный алкильный радикал и, в частности, может быть незамещенным или замещенным, например, галогеном (например, представляет собой галогеналкил, такой как трифторметил, и т.п.), гидроксильной группой (представляет собой гидроксиалкил, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидрокси-2-пропил и т.п.) или цианогруппой (представляет собой цианоалкил, такой как цианометил, цианоэтил и т.п.).
Термин С1-6 алкокси, когда используется в данном описании, относится к группе -ОКа, где Ка представляет собой С1-6 алкильную группу, которая определена в данном описании. Неограничивающие примеры алкоксигрупп, которые используются в данном описании, включают метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси и т.п.
Термин С1-6 галогеналкил относится к С1-6 алкильной группе, которая определена в данном описании, замещенной одной или несколькими галогеновыми группами, которые могут быть одинаковыми или разными. Галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогеналкильная группа представляет собой трифторметил.
Термин приемлемый, когда относится к соединению, препарату, композиции или ингредиенту в данном изобретении, означает не обладающий стойким вредным воздействием на общее состояние здоровья субъекта, которого лечат.
Термин введение или вводящееся в отношении рассматриваемого соединения, означает доставку соединения по изобретению, его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или сольвата субъекту, нуждающемуся в лечении.
Термины совместное введение или комбинированное введение или т.п., когда используется в данном изобретении, означает введение выбранных терапевтических лекарственных средств одному пациенту и включает схемы лечения, при которых лекарственные средства вводятся необязательно одним и тем же способом введения или в одно и то же время.
Термин разбавитель, когда используется в данном описании, относится к химическим соединениям, которые используются для разбавления соединения, описанного в данном изобретении, перед его введением. Разбавители также могут использоваться для стабилизации соединений, описанных в данном изобретении.
- 35 026269
Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество, когда используются в данном описании, относятся количеству соединения, описанного в данном документе, которое предназначено для введения и которое до некоторой степени ослабит один или несколько симптомов заболевания или состояния, которое подлежит лечению. Результатом может быть снижение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтических целей представляет собой количество композиции, содержащей соединение, которое раскрыто в данном описании, необходимое для обеспечения клинически значимого снижение симптомов болезни. Подходящее эффективное количество в каждом конкретном случае может определяться с использованием методов, таких как исследование повышения дозы.
Термин ингибировать, ингибирование или ингибирующий, когда используется в данном описании, означает облегчение или подавление данного состояния, симптома, расстройства или заболевания или значительное снижение базовой активности биологической активности или процесса.
Термин фармацевтически приемлемый, когда используется в данном описании, относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не аннулирует биологическую активность или свойства соединений, описанных в данном документе. Такие материалы вводятся индивидууму без нежелательных биологических эффектов или неблагоприятного взаимодействия с любым из компонентов композиции, в которой они находятся.
Термин носитель, когда используется в данном описании, относится к химическим соединениям или агентам, которые способствуют введению соединения, описанного в данном документе, в клетки или ткани. Термин фармацевтически приемлемый носитель, когда используется в данном описании, включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерициды, фунгициды), изотонические агенты, добавки, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители и т.п. и их комбинации, которые должны быть известны специалистам в данной области техники (см., например, РепипдЮпА Рйагтасеийса1 Зшепсех. 18* Ей. Маек Ргтйпд Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329; Репипфоп: Тйе 8с1епсе апй Ргасйсе оГ Рйагтасу, 2Г’1 Ей. Рйагтасеийса1 Рге88 2011; и их последующие издания). За исключением случаев, когда любой обычный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, подразумевается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин фармацевтически приемлемая соль, когда используется в данном описании, относится к препарату соединения, который не вызывает значительного раздражения в организме, в который она вводится, и не оказывает неблагоприятного воздействия на биологическую активность и свойства соединений, описанных в данном документе.
Термин комбинация, когда используется в данном описании, означает продукт, который образуется при смешивании или объединении нескольких активных ингредиентов, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5) или его фармацевтически приемлемая соль, и дополнительное терапевтическое средство вводятся пациенту одновременно в форме единого продукта или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5) или его фармацевтически приемлемая соль, и дополнительное терапевтическое средство вводятся пациенту в виде отдельных продуктов одновременно, совместно или последовательно, без каких-либо конкретных ограничений по времени, когда такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее относится также к комбинированной терапии, например, введению трех или более активных ингредиентов.
Термины композиция или фармацевтическая композиция, используемые в данном описании, относятся к смеси по меньшей мере одного соединения, такого как соединение формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4) или (5) или его фармацевтически приемлемая соль по меньшей мере с одним и, необязательно, несколькими фармацевтически приемлемыми химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, дисперсанты, суспендирующие агенты, загустители, и/или наполнители.
Термин субъект или пациент, когда используется в данном описании, включает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но без ограничения, людей, шимпанзе, человекообразных обезьян, других обезьян, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но без ограничения, птиц, рыб и т.п. Зачастую субъектом является человек, а также субъектом может быть человек, который был диагностирован как нуждающийся в лечении заболевания или расстройства, раскрытого в данном описании.
Термин нуждающийся в лечении, относящийся к субъекту, используется в данном описании, когда такой субъект должен получить пользу, биологическую, медицинскую или по качеству жизни, от такого лечения.
- 36 026269
Термин оптический изомер или стереоизомер, когда используется в данном описании, относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения по настоящему изобретению, включая геометрические изомеры. Разумеется, заместитель может присоединяться к хиральному центру, который представляет собой атом углерода. Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством несовместимости при наложении на их зеркальное изображения, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые совмещаются с их зеркальным изображением. Таким образом, данное изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. Термин энантиомеры означает пару стереоизомеров, которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров в соотношении 1:1 представляет собой рацемическую смесь. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, когда это приемлемо. Диастереоизомерами являются стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметричных атома, но не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютная стереохимия указывается в соответствии с системой СаЬп-1пдо1б-Рге1од К-δ. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном углероде может быть описана как К или δ. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от того, в каком направлении (право- или левовращающий) они вращают плоскость поляризованного света при длине волны Ό линии натрия. Некоторые соединения, описанные в данном документе, содержат один или несколько асимметричных центров или осей и, таким образом, могут давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (К)-или (δ)-.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, когда используется в данном описании, относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например снижение или ингибирование активности фермента или белка или облегчение симптомов, облегчение состояния, замедление или задержку прогрессирования заболевания или предотвращение заболевания и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления изобретения термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным для:
(a) по меньшей мере, частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или облегчения состояния, расстройства или заболевания (ί), опосредуемого ЕОРК-киназой, (ίί) связанного с активностью ЕОРК-киназы, или (ттт) характеризующегося активностью (нормальной или анормальной) ЕОРКкиназ;
(b) снижения или ингибирования активности ЕОРК-киназы; или (c) снижения или ингибирования экспрессии ЕОРК-киназы.
В другом неограничивающем варианте осуществления изобретения термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, ткани или в неклеточный биологический материал или среду является эффективным, по меньшей мере, для частичного снижения или ингибирования активности ЕОРК-киназы; по меньшей мере, для частичного снижения или ингибирования экспрессии ЕОРК-киназы.
Термины лечить, лечащий или лечение, когда используется в данном описании, относится к способам ослабления, смягчения или облегчения симптомов заболевания или состояния, предотвращения проявление дополнительных симптомов, облегчения или предотвращения основных метаболических причин симптомов, ингибирования заболевания или состояния, остановки развития заболевания или состояния, ослабления заболевания или состояния, регрессии заболевания или состояния, облегчения состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или остановки развития симптомов заболевания или состояния профилактически и/или терапевтически.
Кроме того, в одном варианте осуществления изобретения термин лечить, лечащий или лечение любого заболевания или расстройства, когда используется в данном описании, относится к облегчению заболевания или расстройства (т.е. замедлению, остановке или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления изобретения термин лечить, лечащий или лечение относится к смягчению или улучшению по меньшей мере одного физического параметра, включая параметры, которые не могут быть заметны для пациента. В еще одном варианте осуществления термин лечить, лечащий или лечение относится к модуляции заболевания или расстройства физически, (например, стабилизацией различимого симптома), физиологически, (например, стабилизацией физического параметра) или обоими способами. В еще одном варианте осуществления изобретения термин лечить, лечащий или лечение относится к предотвращению или задержке начала, развития или прогрессирования заболевания или расстройства.
Если не указано иное, термин соединение(я) по изобретению или соединение(я), предоставленное(ые) в данном изобретении, относится к соединениям формулы (2), (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В), (3С), (4А) или (5), их фармацевтически приемлемой соли и стереоизомеру (в том числе диастереоизомерам и энантиомерам).
Методика получения названий химических соединений и их структурные диаграммы, используе- 37 026269 мые в данном изобретении, основаны на отличительных признаках химических названий, которые используются программой СйетЭгате (доступна от СатЬгкде8ой Согр., СатЬгШде, МА). В частности, структуры соединений и их названия получены с использованием Сйетйгате ИЙта (Уегеюп 10.0) и/или
СйетАхоп кипе Сепега1ог ЦСйет Уегеюп 5.3.1.0).
Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения Настоящее изобретение предоставляет композиции и способы модуляции активности рецептора эпидермального фактора роста (БОРК). В одном аспекте изобретение предоставляет соединения, которые выступают в качестве ингибиторов ЕОРК. Различные варианты осуществления изобретения описаны в данном документе.
В одном аспекте данное изобретение представляет соединение формулы (2) или его фармацевтически приемлемая соль
где кольцо А представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиридин-2-онил, оксазолил, фуранил, тиазолил, имидазол[2,1-Ь]тиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил или нафтил;
кольцо В вместе с атомами, к которым оно присоединено, образует конденсированный фенил, пиридил или пиперидил;
К1 и К1 независимо представляют собой водород; галоген; циано; С1-6 алкил; С1-6 галогеналкил; -кК4аК5а, где К4а и К5а независимо представляют собой водород, С1-6 алкил или С1-6 галогеналкил; или где К4а и К54 вместе с атомом N в группе ΝΡ4'Ρ4' могут образовывать пиперидинил; -ОК3; -§(О)0-2К6; -Р(О)К6аКбЬ; фенил, незамещенный или замещенный С1-6 алкилом; тетразолил или пирролил;
К2 выбран из водорода, галогена; циано; С1-6 алкила; С1-6 галогеналкила; -Х1-С(О)ОК3; -Х1-С(О)К3; -Х1-С(О)кК4К5; -Х1-С(О)КК4-Х3-С(О)ОК3; -Х1-С(О)КК4-Х3-§(О)0-2К6; -Х'-ХЧУК’; -Х1-кК4-Х2-С(О)К3; -Х1-кК4-Х3-§(О)0-2К6; -Х1-ОК3; -Х1-О-Х4-ОК3; -Х1-§(О)0-2К6; -Х1-О-Х4-МК4К5; или 1,2,4-оксадиазолила, незамещенного или замещенного С1-6 алкилом;
Х1 и Х2 независимо представляют собой связь или С1-6 алкил;
Х3 представляет собой С1-6 алкил;
Х4 представляет собой С2-6 алкил;
К3, К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-6 алкил или С1-6 галогеналкил; или где К4 и К5 вместе с атомом N в группе МК4К5 могут образовывать пирролидинил, морфолинил, азетидинил, пиперидинил, 3-оксопиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, 1,1-диоксидотиоморфолино, каждый из которых необязательно замещен 1-4 К7 группами;
К6, К6а и К63 представляют собой С1-6 алкил;
Ζ представляет собой азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, азепан-3ил или азепан-4-ил, где атом азота в кольце замещен К8; или Ζ представляет собой
Υ представляет собой О или ΝΡ?9; К8 представляет собой
К12, К13, К16 и К17 независимо представляют собой водород или С1-6 алкил;
К14 и К15 независимо представляют собой водород; С1-6 алкил; -С(О)О-(С1-6 алкил); циклопропил, незамещенный или замещенный С1-6 алкилом; или К14 и К15 вместе с атомом N в группе МК14К15 могут образовывать азетидинил, пиперидил, пирролидинил или морфолинил, каждый из которых является незамещенным или необязательно замещен 1-4 группами К18;
К7 и К18 независимо друг от друга представляют собой оксогруппу, галоген, гидроксильную группу, С1-6 алкил или С1-6 алкокси;
- 38 026269
К19 представляет собой водород, СОК20 или СООК20;
К20 представляет собой С1-6 алкил; η независимо представляет собой 1-3; и т и μ независимо представляют собой 1-2.
В еще одном варианте осуществления изобретения предоставлено соединение формулы (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В) или (3С) или его фармацевтически приемлемая соль
или его фармацевтически приемлемая соль; где Υ представляет собой О или ΝΚ19 и
К1, К1', К2, К8, К19, А, В, Υ, т и η принимают значения, определенные в любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В еще одном варианте осуществления изобретения предоставлено соединение формулы (4) или его фармацевтически приемлемая соль
где кольцо А представляет собой незамещенный или замещенный фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил;
А1, А2, А3 и А4 независимо представляют собой СК1 или N и
К1, К1', К2, К8, Υ и т принимают значения, определенные в любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе. В конкретном варианте осуществления изобретения по меньшей мере два из А1, А2, А3 и А4 представляют собой СК1, а остальные представляют собой Ν.
В еще одном варианте осуществления изобретения предоставлено соединение формулы (5) или его фармацевтически приемлемая соль
где А1 и А2 независимо представляют собой СК1 или N и
К1, К1', К2, К8 и т принимают значения, определенные в любом из вариантов осуществления изо- 39 026269 бретения, описанных в данном документе.
Некоторые из соединений, описанных в данном изобретении, содержат один или несколько асимметричных центров и осей и, таким образом, могут давать образование энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены в показателях абсолютной стереохимии как (К) -или (§)-. Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все возможные изомеры, в том числе рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (К)- и (З)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием традиционных методов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может находиться в Е или Ζ конфигурации.
Любой асимметричный атом (например, углерода или т.п.) соединения(й) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной конфигурации, например, (К)-, (§)- или (К,8)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления изобретения такой асимметричный атом присутствует по меньшей мере в 50% энантиомерном избытке, по меньшей мере 60% энантиомерном избытке, по меньшей мере 70% энантиомерном избытке, по меньшей мере 80% энантиомерном избытке, по меньшей мере 90% энантиомерном избытке, по меньшей мере 95% энантиомерном избытке или по меньшей мере 99% энантиомерном избытке в (К)- или (З)-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными связями могут, если это возможно, присутствовать в цис- (Ζ)- или транс-(Е)форме.
Соответственно соединение по настоящему изобретению может быть представлено в виде одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде по существу чистых геометрических (цис-или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. Любые полученные смеси изомеров могут разделяться на основе физико-химических различий их компонентов на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут разделяться на оптические антиподы известными способами, например, разделением диастереомерных солей, полученных с использованием оптически активной кислоты или оптически активного основания, и высвобождением оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основной фрагмент может таким образом использоваться для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией соли, полученной с использованием оптически активной кислоты, например, винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди-О,О'-п-толуолвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор-10-сульфокислоты. Рацемические продукты также могут разделяться с помощью хиральной хроматографии, например, жидкостной хроматографей высокого давления (ВЭЖХ) с использованием хирального адсорбента.
Настоящее изобретение также предоставляет применение для ингибирования активности ЕОРКкиназы в клетке, включающее контактирование клетки с эффективным количеством ЕОРК антагониста. В одном варианте осуществления изобретение вводимое количество представляет собой терапевтически эффективное количество, и ингибирование активности ЕОРК-киназы далее приводит к ингибированию роста клетки. В дополнительном варианте осуществления изобретения клетка представляет собой раковую клетку.
Ингибирование клеточной пролиферации клеток количественно определяется с использованием способов, известных специалистам данной области. Например, удобным анализом количественного определения пролиферации клеток является Се11Тйег-О1о™ Ьит1п15ссп1 Се11 У1аЫ1йу Аккау, который коммерчески доступен от Рготеда (МаФкои, ^1.). С помощью данного анализа определяется число жизнеспособных клеток в культуре на основе количественного анализа присутствия АТФ, которое является показателем метаболически активных клеток (см. Сгоиск е1 а1. (1993) ί. 1ттиио1. Ме1к. 160:81-88, патент США № 6602677). Анализ может проводиться в 96-или 384-луночном формате, что позволяет проводить его как автоматизированный высокопроизводительный скрининг (ИТ8) (см. Сгее е1 а1. (1995) АиЕсаисег Эгидк 6:398-404). Методика анализа включает добавление единственного реагента (Се11Ткег-О1о® Кеадеи() непосредственно к культивированным клеткам. Это приводит к лизису клеток и генерации люминесцентного сигнала, полученного с помощью реакции люциферазы. Люминесцентный сигнал пропорционален количеству присутствующего АТФ, которое прямо пропорционально количеству жизнеспособных клеток, присутствующих в культуре. Данные могут быть записаны с помощью фотометра или визуализирующего устройства ССЭ камеры. Выход люминесценции выражают в виде относительных световых единиц (КЕИ). Ингибирование клеточной пролиферации может быть также измерено с использованием анализа образования колоний, известных в данной области техники.
Кроме того, изобретение предоставляет способы лечения состояния, опосредуемого ЕОРК, у субъекта, страдающего таким состоянием, включающие введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антагониста Е1ОРК. В одном варианте осуществления изобретения состояние представляет собой клеточное пролиферативное заболевание.
- 40 026269
Лечение клеточного пролиферативного расстройства посредством введения антагониста ЕСРК приводит к одному или нескольким наблюдаемым и/или измеримым признакам: снижение количества раковых клеток или отсутствие раковых клеток; уменьшение размера опухоли; ингибирование инфильтрации раковых клеток в периферические органы, включая распространение рака в мягкие ткани и кость; ингибирование метастазов опухолей; ингибирование, до некоторой степени, роста опухоли; и/или облегчение, до некоторой степени, одного или нескольких симптомов, ассоциированных с конкретным раковым заболеванием; снижение заболеваемости и смертности и, как следствие, улучшение; показателей качества жизни. В той степени, в которой антагонист ЕСРК может предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, он может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Уменьшение этих признаков или симптомов также может ощущаться пациентом.
Приведенные выше параметры оценки успешного лечения и улучшения состояния при заболевании могут легко количественно определяться с помощью стандартных методик, известных лечащему врачу. При лечении рака эффективность может определяться, например, оценкой времени прогрессирования заболевания (ΤΌΡ) и/или определением скорости отклика (КК). Метастазы могут определяться с помощью тестов определения стадии заболевания и сканированием костей, тестами определения уровня содержания кальция и других ферментов для определения распространения заболевания в костях. Кроме того, может проводиться КТ-сканирование для обнаружения площади распространения в почечной лоханке и лимфатических узлах. Рентген грудной клетки и количественное определение уровней печеночных ферментов известными способами используются для поиска метастазов в легких и печени, соответственно. Другие обычные способы мониторинга заболевания включают трансректальное УЗИ (ТКИ8) и трансректальную биопсию (ΤΗΝΒ). В конкретном варианте осуществления изобретения введение антагониста ЕСРК снижает опухолевую нагрузку (например, уменьшает размер или тяжесть рака). В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения введение антагониста ЕСРК приводит к подавлению рака.
Способы получения соединений по настоящему изобретению
Обычно соединение формулы (2) может быть получено в соответствии с любой из схем, представленных ниже, где А, В, К1, К1, К2, К8, Е, η и т принимают значения, определенные в разделе Сущность изобретения, и Ζ* представляет собой фрагмент Ζ, в котором каждый МК8 замещен на Ν-Н. В конкретных вариантах осуществления изобретения Е представляет собой ΝΗ. Следует представлять, что в любой из приведенных ниже схем радикал, который определен в описании, включает и любые его защитные группы. Специалисту в данной области техники также будет понятно, что эти способы являются репрезентативными и не ограничивают другие способы получения соединений по настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (2) может быть получено в соответствии со схемой 1.
Схема 1.
С1-К8 (Ι-2) или
НО-К® (Ι-3) (1-1) (Кг)п-(в]Г 4>-Νΐ <2)
В схеме 1 промежуточное соединение формулы (1-1) подвергается взаимодействию с промежуточным соединением формулы (1-2) в присутствии основания в подходящем растворителе. Альтернативно, соединение формулы (2) может быть получено посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (1-1) с промежуточным соединением формулы (1-3) в присутствии агента реакции сочетания и основания в подходящем растворителе. Реакция протекает при температуре в интервале от примерно -30 до примерно 50°С. Подходящие основания включают, но без ограничения, Э1ЕА, К2СО3, №ιНСО3 и т.п.
В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (2) может быть получено в соответствии со схемой 2, где А, К1, К1, К2, Е, η и т принимают значения, определенные в разделе Сущность изобретения, и В вместе с атомами, к которым оно присоединено, образует конденсированный фенил, пиридил или пиперидил.
Схема 2.
Как показано на схеме 2, соединение формулы (2) получают посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (1-8) с промежуточным соединением формулы (1-9) в присутствии агента реакции сочетания и основания (например, Э1ЕА, триэтиламина, К2СО3, NаΗСО3 и т.п.) в подходящем
- 41 026269 растворителе. Альтернативно, соединение формулы (2) может быть получено посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (1-8) с промежуточным соединением формулы (1-10) в присутствии основания (например, И1ЕА, К2СО3, №-1НСО3 и т.п.) в подходящем растворителе. Реакция протекает при температуре в интервале от примерно -30 до приблизительно 50°С.
Подходящие агенты реакции сочетания для применения в схемах, описанных выше, включают, но без ограничения, гексафторфосфат 2-(7-аза-бензотриазол-1Н-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (НАТИ), гексафторфосфат О-бензотриазолААА'А'-тетраметилурония (НВТИ), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид/гидроксибензотриазол (ЕПС1/НОВ1) и т.п. Подходящие растворители включают, но без ограничения, СН2С12, ДМФ, ТГФ и т.п.
Схема 3.
ζ ζ (1-11) (М2)
Как показано на схеме 3, промежуточное соединение формулы (1-4) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как фтор, хлор, бром, метокси, этокси и т.п.) подвергается взаимодействию с промежуточным соединением формулы (1-5) в присутствии или в отсутствие основания (например, И1ЕА, триэтиламина, К2СО3, №-1НСО3, и т.п.) в чистом виде или в подходящем растворителе, таком как ДМФА, ДМА, Ν-метилпирролидин и т.п., с получением промежуточного соединения формулы (1-6). Реакция протекает при температуре в интервале от примерно комнатной температуры до примерно 150°С. Промежуточное соединение формулы (1-6) далее может подвергаться превращению в промежуточное соединение формулы (1-7) в условиях гидрирования, известных в данной области техники (например, с использованием Н2, Рй/С, МеОН или Н2, Νί Ренея, МеОН и т.п.) или в присутствии восстановителя, такого как железо, цинк и т.п., в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота или т.п. Промежуточное соединение формулы (1-7) далее может подвергаться превращению в промежуточное соединение формулы (1-8) в присутствии бромциана в подходящем растворителе, таком как смесь воды, МеСN и МеОН, при температуре в интервале от комнатной температуры до примерно 60°С.
Альтернативно, промежуточное соединение формулы (1-11) может быть получено посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (1-7) с агентом конденсации, таким как триметилортоформиат, триэтилортоформиат, 1,3,5-триазин, формамид, Ν,Ν-диметилформамид диметилацеталь, муравьиная кислота и т.п., в присутствии или в отсутствие кислоты (например, АсОН, р-Т§А, Н2§О4, НСО2Н и т.п.) в чистом виде или в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ДМА, МеОН, ТГФ, толуол и т.п. Реакция протекает при температуре в интервале от примерно комнатной температуры до примерно 150°С. Промежуточное соединение формулы (1-11) далее может подвергаться депротонированию основанием, таким как ВцЫ, ЬИА, ЬНМИ§ и т.п., и взаимодействию с источником азидогруппы, таким как азид п-толуолсульфонилхлорид, додецилбензолсульфонилазид, метилсульфонилазид и т.п., в подходящем растворителе, таком как толуол, ТГФ и т.п., для получения промежуточного соединения формулы (1-12). Реакция протекает при температуре в интервале от примерно -80 до примерно -20°С. Промежуточное соединение формулы (1-12) далее может подвергаться восстановлению до промежуточного соединения формулы (1-8) посредством реакций, хорошо известных в данной области техники (например, с использованием Н2, Рй/С, МеОН или РРН3, ТТФ/Н2О или №282О4/ТГФ/Н2О и т.п.). Реакция протекает при температуре в интервале от примерно -30 до примерно 60°С.
Изобретение также относится к тем формам способа, когда соединение, которое может быть получено в качестве промежуточного продукта на любой стадии процесса, используется в качестве исходного материала, и осуществляются остальные стадии способа, или в которых исходный материал получают в соответствии с условиями реакции или используют в виде производного, например в защищенной форме или в форме соли, или соединение, которое может быть получено способом согласно изобретению, получают в условиях способа и далее оно подвергается обработке ίη δίίυ. Соединения по изобретению и промежуточные продукты также могут подвергаться превращению друг в друга в соответствии со способами, известными специалистам данной области техники. Промежуточные и конечные продукты могут подвергаться обработке и/или очищаться в соответствии со стандартными способами, например, с помощью хроматографии, методов распределения, (пере)кристаллизации и т.п.
В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, например гидроксильная, амино-, имино-, тио-или карбоксильная группы, которые желательны в конечном продукте, могут защищаться для предотвращения их нежелательного участия в реакциях. Характерной особенностью защитных групп является то, что они могут легко удаляться (т.е. без возникновения нежелательных побочных реакций), например сольволизом, восстановлением, фотолизом или, в качестве альтернативы, в физиоло- 42 026269 гических условиях (например, ферментативным расщеплением). Обычные защитные группы могут применяться в соответствии со стандартной практикой (см. например, Т.^. Стееие апб Р.С.М. \УШ5 ίη Рго1ссПус Сгоирк ίη Отдаше СНепиЯгу. 4'1' Еб., ^11еу-1п1ег5С1епсе. 2006, и последующие издания).
Все стадии описанного выше способа, упомянутые в данном изобретении выше и далее, могут осуществляться в условиях реакции, которые известны специалистам в данной области, в том числе в условиях, которые конкретно упомянуты, в отсутствие или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, в отсутствие или в присутствии катализаторов, агентов конденсации или нейтрализующих агентов, например, ионообменных смол, таких как катиониты, например, в форме Н+, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, при температуре в интервале от примерно -100 до примерно 190°С, включая, например, от приблизительно -80 до приблизительно 150°С, например при температуре от -80 до 60°С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40°С или при температуре образования флегмы, при атмосферном давлении или в закрытом реакторе, при необходимости под давлением и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или в атмосфере азота.
На всех стадиях реакций смеси изомеров, которые образуются, могут разделяться на индивидуальные изомеры, например, диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые смеси изомеров, например, рацематов или смесей диастереоизомеров. Смеси изомеров, которые могут быть получены согласно изобретению, могут разделяться методом, известным специалистам данной области техники, на отдельные изомеры; диастереоизомеры могут разделяться, например, посредством распределения между полифазными смесями растворителей, перекристаллизацией и/или хроматографическим разделением, например, на силикагеле, или, например, жидкостной хроматографией среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы могут разделяться, например, посредством образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделением полученной таким образом смеси диастереоизомеров, например, фракционной кристаллизацией или хроматографией на оптически активных материалах колонки.
Растворители, из которых могут выбираться подходящие для какой-либо конкретной реакции, включают растворители, которые конкретно перечислены или, например, воду, сложные эфиры, такие как низший алкил-низшие алканоаты, например, этилацетат; простые эфиры, такие как алифатические эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан; жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; спирты, такие как метанол, этанол или 1-или 2-пропанол; нитрилы, такие как ацетонитрил; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ; амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид; основания, такие как гетероциклические или гетероароматические азотистые основания, например пиридин или Ы-метилпирролидин-2-он; ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид; циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан; или смеси этих растворителей, например, водные растворы, если иное не указано в описании способов. Такие смеси растворителей также могут применяться при последующей обработке, например, при хроматографии или распределении.
Соединения по настоящему изобретению получают в свободной форме, в виде солей или в виде пролекарственных производных. Когда основная группа и кислотная группа присутствуют в одной молекуле, соединения по настоящему изобретению могут также образовывать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы.
Термин соль или соли, когда используется в данном описании, относится к кислотноаддитивной или основно-аддитивной соли соединения по настоящему изобретению. Термин соли включает, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по данному изобретению и, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислотные и/или основные соли ввиду наличия амино- и/или карбоксильных групп или групп, подобных им.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов Ι-ΧΙΙ групп Периодической таблицы. В некоторых вариантах осуществления изобретения соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа,
- 43 026269 серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (2), (2А), (2В), (2С), (3А), (3В), (3С), (3Ό), (4А) или (5) в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, безилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамата, глутарата, гликолата, гиппурата, гидройодида/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себацата, стеарата, сукцината, субсалицилата, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения с основным или кислотным фрагментом стандартными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием формы свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (например, гидроксида, карбоната, бикарбоната или т.п. Να, Са, Мд или К) или взаимодействием формы свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции обычно проводятся в воде или в органическом растворителе или в смеси двух растворителей. Обычно, когда это практически возможно, желательно применение неводных сред, таких как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в публикациях КетшдФп: ТНе 8с1епсе апй Ртасйсе о£ РЬаттасу, 218' Ей., РЬаттасеийса1 Рге88 2011; РЬаттасеийса1 ЗаИз: Рторетйез, 5>е1есйоп. апй И8е, З1аЬ1 апй Аетшйт 2пй Кеу. Ей., Айеу-УСН 2011, и их более поздних изданиях.
Соединения по настоящему изобретению в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений по изобретению их обработкой восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.п.) при температуре в интервале от 0 до 80°С.
Общие методики получения соединения по изобретению описаны в примерах, представленных ниже. Все исходные материалы, структурные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены методами органического синтеза, известными специалистам данной области техники (см. НоиЬеп-Аеу1 Заепсе о£ Зуп1Ье818 уо1ите8 148, Сеотд ТЫете Ует1ад, и его последующие издания). Все описанные в данном изобретении способы могут осуществляться в любом подходящем порядке, если не указано иное или иное явно противоречит контексту. Примеры, представленные в настоящем описании, приведены, но без ограничения, для иллюстрации соединений по изобретению, а также способов их получения.
Фармакология и применение
Изобретение предоставляет соединения и композиции, которые способны модулировать активность рецептора эпидермального фактора роста (ЕСРК).
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет применение соединения по изобретению для ингибирования рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕК) у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение представляет применение соединения по изобретению для лечения состояния, опосредуемого ЕСЕК. Например, изобретение предоставляет соединения и композиции для: лечения рака, включая, но без ограничения, следующие его виды: немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак головы и шеи, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак желудка, глиома и рак предстательной железы.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединения и композиции для лечения состояния, опосредуемого рецептором эпидермального фактора роста (ЕСЕК), выбранного из немелкоклеточного рака легкого, колоректального рака, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака яичников, глиомы, рака головы и шеи,. ЕСЕК активируемая опухоль может происходить из мутации ЕСЕК; например, из мутации ЕСЕК, расположенного при С719З, С719С, С719А, Ь858К, Й861О, мутации делеций экзона 19 или мутации вставки экзона 20. ЕСЕК активируемая опухоль также может происходить из амплификации ЕСЕК, экспрессии ЕСЕК и/или лигандопосредуемой активации ЕСЕК. Необязательно мутантный ЕСЕК дополнительно включает ЕСЕК Т790М, Т854А или Ό761Υ резистентную мутацию.
- 44 026269
Способы введения и фармацевтические композиции
В одном аспекте настоящее изобретение представляет фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Фармацевтические композиции могут быть получены для перорального, внутривенного, внутрикожного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного, интраназального, эпидурального, сублингвального, внутримозгового, вагинального, внутрижелудочкового, интратекального, эпидурального, чрескожного, ректального, ингаляционного или местного введения.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция получена для перорального введения. Фармацевтические композиции могут быть получены в форме растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, гранул, капсул, капсул, содержащих жидкости, порошков, суппозиторий, эмульсий, аэрозолей, спреев, суспензии или в любой другой форме, подходящей для применения. Композиции могут быть получены для достижения немедленного, пролонгированного или контролируемого высвобождения соединений по изобретению.
Подходящие фармацевтические наполнители включают, например:
a) разбавители (например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин);
b) смазывающие вещества (например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль); для таблеток также
c) связующие вещества (например, алюмосиликат магния, крахмальную пасту, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон); при желании
ά) дезинтеграторы, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль или шипучие смеси; и/или
е) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.
Дополнительные подходящие фармацевтические наполнители могут представлять собой жидкости, такие как вода и масла, включая масла, полученные из нефти, масла животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Фармацевтические наполнители могут представлять собой солевой (физиологический) раствор, аравийскую камедь, желатин, крахмальную пасту, тальк, кератин, коллоидный диоксид кремния, мочевину и т.п. Кроме того, могут применяться вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазывающие добавки и красители. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемые наполнители являются стерильными, когда вводятся субъекту. Вода является применимым наполнителем, когда соединение по изобретению вводится внутривенно. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также могут применяться в качестве жидких наполнителей, в частности в растворах для инъекций. Подходящие фармацевтические наполнители также включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и т.п. Если желательно, композиции по настоящему изобретению могут также содержать небольшие количества смачивающих или эмульгирующих агентов или рН буферных агентов.
Дополнительные подходящие фармацевтические наполнители включают, но без ограничения, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как альбумин сыворотки крови человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси неполных глицеридов растительных насыщенных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блоксополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду, изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы; а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, добавки, обеспечивающие высвобождение действующего вещества, добавки для получения покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты могут присутствовать в соответствии с выбором фармацевта.
Композиции для перорального введения могут быть получены в форме, например, таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Перорально вводимые композиции могут содержать одну или несколько добавок, например, подсластителей, таких как фруктоза, аспартам или сахарин; вкусовых добавок, таких как перечная мята, масло грушанки или вишни; красителей; и консервантов, для обеспечения фармацевтического препарата приятным вкусом. Кроме того, композиции в форме таблетки или в форме пилюли могут быть покрыты обо- 45 026269 лочкой для замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая тем самым пролонгированное действие в течение продолжительного периода времени. Избирательно проницаемые мембраны, окружающие осмотически активное вещество, стимулирующее соединение по изобретению, также подходят для композиций перорального введения. В этих основополагающих принципах жидкость из среды, окружающей капсулу, впитывается стимулирующим соединением, которое набухает, чтобы вытеснять активный ингредиент или композицию активного ингредиента через апертурную диафрагму. Эти принципы доставки могут обеспечить, по существу, профиль нулевого порядка доставки в отличие от зубчатых профилей препаратов с немедленным высвобождением действующего вещества. Может также применяться материал для высвобождения действующего вещества с задержкой по времени, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Композиции для перорального введения могут включать стандартные наполнители, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлоза и карбонат магния. В одном варианте осуществления изобретения наполнителями являются вещества фармацевтического качества.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масла, масло проростков пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные сорбитанэфиры жирных кислот и их смеси. Помимо инертных разбавителей композиции для перорального введения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.
Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение действующего вещества, и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может смешиваться по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также включать, согласно обычной практике, добавки, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные добавки для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. Лекарственные формы в виде капсул, таблеток и пилюль могут также содержать буферные агенты.
В другом варианте осуществления изобретения композиции могут быть приготовлены для парентерального введения различными путями, включая, но без ограничения, внутривенное (в том числе в виде болюсной инъекции), подкожное, внутримышечное и внутриартериальное введение. Такие лекарственные формы для парентерального введения вводятся в виде стерильных или стерилизуемых растворов, суспензий, сухих и/или лиофилизируемых препаратов для инъекций, готовых для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе для инъекций (восстанавливаемых порошков) и эмульсий. Носители, используемые в таких лекарственных формах, включают, но без ограничения, воду для инъекций И8Р; водные носители, такие как, но без ограничения, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и раствор Рингера с лактатом для инъекций; смешиваемые с водой носители, такие как, но без ограничения, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, такие как, но без ограничения, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
В другом варианте осуществления изобретения композиции могут быть получены в интраназальной форме посредством применения подходящих интраназальных носителей или для чрескожных способов введения с использованием форм трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам данной области техники. При использовании формы чрескожной системы доставки введение дозы может быть непрерывным, а не прерывистым по всей схеме приема лекарственного средства. Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по данному изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, лекарственные формы для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Подразумевается также, что офтальмологические препараты, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы входят в объем настоящего изобретения. Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению по настоящему изобретению, наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси. Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к соединениям по настоящему изобретению, наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси
- 46 026269 этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелланты, такие как хлсрфторуглеводороды.
В еще одном варианте осуществления изобретения композиции могут быть получены для ректального или вагинального введения. Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены смешением соединений по настоящему изобретению с подходящими, не вызывающими раздражения наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение. Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Композиции могут быть получены в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и композиции по настоящему изобретению могут содержать в одном варианте от примерно 0,1 до примерно 99%, в другом варианте от примерно 1 до примерно 70 мас.% или объему соединения по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать разложению некоторых соединений. Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по изобретению могут быть получены с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги в условиях низкой или пониженной влажности. Безводные фармацевтические композиции могут быть получены и храниться таким образом, чтобы поддерживалась их безводная природа. Соответственно, безводные композиции упаковываются с использованием материалов, которые известны как предотвращающие контактирование композиций с водой таким образом, что они могут вводиться в соответствующие рецептурные наборы. Примеры подходящих упаковок включают, но без ограничения, герметичную упаковку в фольгу, пластик, контейнеры стандартной дозы (например, флаконы), блистерные упаковки, контурные упаковки.
Кроме того, изобретение предоставляет фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат одну или несколько добавок, снижающих скорость, с которой соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента будет разлагаться. Такие добавки, которые в данном описании названы стабилизаторами, включают в себя, но без ограничения, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы рН или солевые буферы и т.д.
В еще одном аспекте фармацевтические композиции дополнительно содержат одно или несколько дополнительных терапевтических средств. Соединения по изобретению и дополнительное терапевтическое средство(а) могут действовать аддитивно или синергически.
В одном варианте осуществления изобретения соединения могут вводиться в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами (например, небольшими молекулами, моноклональными антителами, антисмысловой РНК, а также слитыми белками), которые модулируют протеинкиназную передачу сигнала, вовлеченную в различные болезненные состояния. Примеры таких киназ могут включать в себя, но без ограничения, серин/треонин-специфичные киназы, фосфатидилинозитол-3-киназы (Р13-киназы), фосфатидилинозитол-3-связанные киназы, тТОК, рецепторные тирозин-специфичные киназы и нерецепторные тирозин-специфичные киназы. Серин/треонинкиназы включают митогенактивируемые протеинкиназы (МАРК), мейоз-специфичные киназы (МЕК), киназы АКТ, КАР РЬК1 и аигога. Примеры семейств рецепторных киназ включают рецептор эпидермального фактора роста (БОРК) (например, НЕК2/пеи, НЕК3, НЕК4, ЕтЬВ, ЕтЬВ2, ЕтЬВ3, ЕгЬВ4, Хтгк, ΌΕΚ, Ье!23); рецептор фактора роста фибробластов (РОР) (например, РОР-К1, ОРР-К2/ВЕК/СЕК3, РОР-К3/СЕК2, РОР-К4/ТКР, КОРК); рецептор фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора (НОРК/8Р) (например, МЕТ, ΚΟΝ, 8ЕА, 8ЕХ); рецептора инсулина (например, 1п8-К, 1ОР1-К, АЬК, КО8); Ерк (например, СЕК5, СЕК8, ЕВК, ЕСК, ЕЕК, ЕНК-1, ЕНК-2, ЕЬК, ЕРН, ЕКК, НЕК, М1Ж2. М1Ж5, 8ЕК); Ах1 (например, Мер^ук, Кее); КЕТ; и рецептор фактора роста, полученного из тромбоцитов (РЭОРР) (например, РЭОР α-К, ΡΌΟ β-К, С8Р1-К/РМ8, 8СР-К/С-К1Т, УЕОР-К/РЬТ, №К/РЬК1, РРТ3/РБК2/8ТК-1). Семейства нерецепторных тирозинкиназ включают, но без ограничения, ВСК-АВЬ (например, р43, АКО); ВТК (например, 1ТК/ЕМТ, ТЕС); С8К, РАК, РР8, .ТАК, 8КС, ВМХ, РЕК, СОК и 8УК.
Соединения по изобретению также могут вводиться в комбинации с одним или несколькими агентами, которые модулируют некиназные биологические мишени или процессы. Такие мишени включают гистондезацетилазы (НЭАС).
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, может быть представлена в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения одним и тем же или различными способами введения при лечении заболевания или состояния, опосредуемого ЕОРК-киназой. Продукты, предоставляемые в виде комбинированного препарата, включают в себя композиции, содержащие соединение по изобретению, и другое терапевтическое средство(а) в одной фармацевтической композиции;
- 47 026269 или соединение по изобретению и другое терапевтическое средство(а) в раздельных формах, например в наборе.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предоставляет набор, содержащий две или более отдельных фармацевтических композиций, из которых по меньшей мере одна содержит соединение по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления изобретения набор содержит средство (тару) для раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разрезной флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которая обычно используется для упаковки таблеток, капсул и т.п. Набор по изобретению может применяться для введения различных лекарственных форм, например, форм для перорального и парентерального введения, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций друг относительно друга. Для облегчения применения набор по изобретению, как правило, содержит инструкции по введению.
В комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут производиться и/или вводиться в препарат одного производителя или препараты разных производителей. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут объединяться в комбинированной терапии:
(ί) до выпуска комбинированного продукта для врачей (например, в случае набора, включающего соединение по изобретению и другое терапевтическое средство);
(ίί) самими врачами (или под руководством врача) незадолго до введения;
(ίίί) в самом пациенте, например, при последовательном введении соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.
Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, расстройства или заболевания, подлежащего лечению, или его тяжести, и может быть определена стандартными клиническими методами. Для определения оптимальных диапазонов доз необязательно могут применяться анализы ίη νίίΓΟ или ίη νίνο. Точная доза для применения также может зависеть от способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению, и может определяться лечащим врачом с учетом особенностей каждого субъекта, например, опубликованных клинических исследований. В общем, удовлетворительные результаты будут получены при систематическом введении лекарственного средства в суточной дозе примерно от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Указанная суточная доза для более крупных млекопитающих, например людей, находится в интервале от примерно 0,5 до примерно 100 мг и обычно вводится, например, в виде разделенных доз до четырех раз в сутки или в форме препарата пролонгированного высвобождения действующего вещества. Подходящие лекарственные формы стандартной дозы включают примерно от 1 до 50 мг активного ингредиента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтическое количество или доза соединений по настоящему изобретению может находиться в интервале от примерно 0,1 до примерно 500 мг/кг, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 50 мг/кг. Обычно схемы лечения в соответствии с настоящим изобретением включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, от примерно 10 до примерно 1000 мг соединения(ий) по настоящему изобретению в сутки в разовой дозе или в нескольких дозах (например, два, три или четыре раза в сутки). Терапевтические количества или дозы будут также изменяться в зависимости от способа введения, а также возможности совместного применения с другими средствами.
При улучшении состояния субъекта может вводиться поддерживающая доза соединения, композиции или комбинации по настоящему изобретению, если это необходимо. Соответственно, дозировка или частота приема, либо то и другое, могут снижаться как функция симптомов до уровня, при котором улучшенное состояние сохраняется, а когда симптомы облегаются до желаемого уровня, лечение следует прекратить. Субъект может, однако, потребовать проведения периодического лечения на долгосрочной основе при любом рецидиве симптомов заболевания.
Однако следует иметь в виду, что общая суточная доза соединений и композиций по настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Конкретная ингибирующая доза для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, подлежащее лечению, и тяжесть заболевания, активность конкретного используемого соединения, конкретную применяемую композицию, возраст пациента, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету; время введения, способ введения и скорость экскреции конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совместно с конкретным применяемым соединением, и другие факторы, хорошо известные в области медицины.
Примеры
Приведенные далее примеры служат для иллюстрации соединений по настоящему изобретению и способов их получения, но не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Синтез промежуточных продуктов.
Промежуточный продукт 1 (К)-трет-бутил-3-аминоазепан-1-карбоксилат
- 48 026269
НгИ^СОгН
Η,Ν
Н1\1(3(Ме3)2 ТМ5С1 А-С ксилол, кипячение I МН с обратным холодильником^---*
Стадия А
1-1 а
ЦА!Н4,ТГФ
Стадия В
ВосОВи, СН2С12
Стадия С η2ν (^Овос
Промежуточный продукт 1
Стадия А:
К раствору НС1 соли (К)-лизина (100 г, 0,68 моль) в ксилоле (1 л) добавляют гексаметилдисилазан (1000 мл, 4,76 моль) и хлортриметилсилан (10 мл, 78,8 ммоль). Смесь нагревают до 120°С и выдерживают при указанной температуре в течение 24 ч, затем нагревают до 180°С и выдерживают при указанной температуре в течение 48 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (элюирование с градиентом: от 20:1 до 10:1 СН2С12/МеОН) с получением (К)-3-аминоазепан-2-она (1-а).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,55 (шир.с, 1Н), 3,50-3,46 (м, 1Н), 3,18-3,10 (м, 2Н), 1,98-1,93 (м, 1Н), 1,81-1,43 (м, 6Н), 1,38-1,29 (м, 1Н). МС: вычислено для С6Н13Ы2О (М+Н+) 129,09; найдено 129,1.
Стадия В:
К суспензии ЫАН4 (51,13 г, 1,345 моль) в ТГФ (1 л) при 0°С по каплям в течение 30 мин добавляют раствор 1-1а (34,44 г, 0,269 моль) в ТГФ (400 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, охлаждают до 0°С, обрабатывают Н2О (52 мл) и 2М ЫаОН (52 мл) и перемешивают в течение 0,5 ч. Полученный белый осадок собирают фильтрацией через целит и фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением (К)-азепан-3-амина (Σ-Ъ). Продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3,02-2,94 (м, 2Н), 2,90-2,81 (м, 2Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 1,88-1,81 (м, 1Н), 1,80-1,53 (м, 6Н), 1,51-1,40 (м, 2Н). МС: вычислено для С6Н15Ы2 (М+Н+) 115,12; найдено 115,0.
Стадия С:
К раствору 1-1Ъ (32,83 г, 0,288 моль) в СН2С12 (1300 мл) при -78°С по каплям добавляют раствор ВосО8и (Ы-(трет-бутоксикарбонилокси)сукцинимид) (51,13 г, 1,345 моль) в СН2С12 (4 00 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, обрабатывают Н2О (400 мл) и органическую фазу отделяют. Водный слой подщелачивают до рН ~13 твердым ЫаОН и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 1) в виде масла желтого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3,74-3,42 (м, 2Н) , 3,28-3,18 (м, 1Н) , 3,11-3,01 (м, 1Н) , 2,97-2,88 (м, 1Н), 1,88-1,50 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н), 1,45-1,23 (м, 4Н). МС: вычислено для С„Н23^О2 (М+Н+) 215,17; найдено 215,1.
Промежуточный продукт 2.
Гидрохлорид (8,Е)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты ΗΐΟ'·°Η
-— (ВиОгСх^х^Вг -*Стадия А Стадия В
1-2а
ЮиОгС.^-^О’'04 НС1 - Η020χ^^Ο'ΟΗ Стадия С НС1
Промежуточный продукт 2
Стадия А:
К смеси (Е)-трет-бутилбут-2-еноата (10,0 г, 70,4 ммоль) и ΝΒ8 (12,5 г, 70,4 ммоль) в СС14 (150 мл) добавляют пероксид бензоила (510 мг, 2,11 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и твердый осадок собирают фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией с получением (Е)трет-бутил-4-бромбут-2-еновой кислоты (1-2а).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,02-6,76 (м, 1Н), 6,05-5,89 (м, 1Н), 4,06-3,95 (м, 2Н), 1,56-1,40 (м, 9Н). МС: вычислено для С8Н14ВгО2 (М+Н+) 221,01; найдено: 221,0.
Стадия В:
Раствор 1-2а (1,0 г, 4,55 ммоль), НС1 соли (8)-пирролидин-3-ола (561,7 мг, 4,55 ммоль) и ΝΕΐ3 (1,27 мл, 9,1 ммоль) в ТГФ (35 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердый осадок собирают фильтрацией, фильтрат концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией с
- 49 026269 получением (8,Е)-трет-бутил-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты (1-2Ь).
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,39 (дт, 1=6,1, 15,7 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,43-4,31 (м, 1Н), 3,25 (дд, 1=1,6, 6,1 Гц, 2Н), 2,93 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 2,73 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 2,57 (дд, 1=5,1, 10,1 Гц, 1Н), 2,34 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 2,25-2,14 (м, 1Н), 1,86 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,56 (с, 9Н). МС: вычислено для С12Н22ЫО3 (М+Н+) 228,15; найдено: 228,1.
Стадия С: Раствор 1-2Ь (584 мг, 2,57 ммоль) в 4Ν водн. растворе НС1 перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь концентрируют и сушат в вакууме с получением (8,Е)-4-(3гидроксипирролидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты (1-2) в виде НС1 соли.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОЩ: δ 6,88 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,26 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,58 (с, 1Н), 4,03 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,74 (с, 1Н), 3,52 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,46-3,36 (м, 1Н), 3,19 (с, 1Н), 2,45-2,28 (м, 1Н), 2,14 (с, 1Н), 2,10-1,95 (м, 1Н). МС: вычислено для С81 Ι ΝΟ; (М+Н+) 172,09; найдено: 172,1.
Представленные ниже промежуточные продукты получают в соответствии с методикой, описанной выше для получения промежуточного продукта 2, с использованием соответствующих исходных веществ.
Структура промежуточного продукта Физические данные <ХН-ЯМР и МС)
1-3 0 Г\ НС1 ^-ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 6,89 (дт, 7=6,2, 15,6 Гц, 1Н) , 5,92 (дт, Л=1,6, 15,6 Гц, 1Н), 4,37 (с, 1Н) , 3,24 (дд, 7=1,7, 6,2 Гц, 2Н) , 2,93 (тд, 7=5,1, В, 6 Гц, 1Н), 2,72 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 2,56 (дд, Л=5,1, 10,1 Гц, 1Н) , 2,33 (тд, σ=6,3, 8,9 Гц, 1Н), 2,28-2,16 (ы, 1Н), 2,08 (с, 1Н), 1,85-1,65 (м, 1Н) , МС: вычислено для Ο8Ηι4ΝΟ3 (М+Н+) 172,09; найдено: 172,1.
- 50 026269
1-4
НО
N..
НС1
1-5
НО
К / НС1
1-6
НО’
Ν.
НС1 «ОМе
1-7
НО
N..
НС1 •ОМе *Н-ЯМР (400 МГц, МеОД) : δ 7,01-6,82 (м, 1Н), 6,29 (дт,
3, 15,6 Гц, 1Н) , 5,48 (д,
,2 Гц, 1Н), 4,12 (Д, σ=6,9
2Н), 3,83 (с, 2Н) , 3,32
2Н), 2,41 (м, ЗН). МС:
юлено для СвНпИЯОз (М+Н*)
174,09; найдено: 172,1.
1Н-ЯМР (400 МГц, МеОЩ : δ
6,99-6,83 (м, 1Н), 6, 29 (Д,
σ=ΐ5,6 гц 1Н), 5,49 (Д,
σ-51,8 Гц, 1Н) , 4,13 (с, 2Н) ,
4,03-3,87 (м, 1Н), 3,82 (с,
1Н), 3,35 (Дг σ=ΐ7,6 Гц, 2Н) ,
2,35 (м. ЗН) . , МС: вычислено
для С8Н13ГЫО2 (М+Н*) 17 4 ,09;
найдено: 172,1.
1Н-ЯМР
100 МГц, МеОП): δ
(м, 1Н), 6,27 (д,
, 1Н), 3,35 [с, ЗН),
(м, 1Н), 4,10-4,04
3,79-3, 68 (м, 2Н),
(м, 2Н) 2,43-2,30
2,21-2,07 (Μ, 1Н).
(м, 2Н) ,
3,30-3, 19 (м, 1Н) ,
МС: вычислено для С9Н16НОз (М+Н*) 18 6,12; найдено 186,1.
(4 00 МГц, Меои): δ
86 (м, 1Н), 6,27 (д,
ГЦ, 1Н), 3,35 (с, ЗН) ,
17 (м, 1Н), 4,10-4,04
I) , 3,79-3,68 (м, 2Н) ,
19 (м, 2Н) 2,43-2,30
[) , 2,21-2,07 (м, 1Н>.
6,95-6,8 Ц=15,6 Г
4,22-4,17 (м, 2Н 3,3 (Μ, 1Н)
МС: вычислено для СэНиЫОз (М+Н*); найдено: 186,1.
- 51 026269
1-8 0 нсА^ Ν^/ НС1 Ш-ЯМР (400 7,01-6,80 (м, σ=ΐ5,6 гц, ίη) Гц, 2Н) , 3,65 (м, 2Н) , 2,0ί вычислено для 156,09; найден МГц, 1Н) 4,0 (м, (м С8Н о: 15 Меоо): 6 6,27 (д, 4 (д, 1=6,9 2Н) , 3,16 4Н). МС: 4МО2 (М+Н+) 6,1.
Ш-ЯМР (400 МГц, ΜβΟΏ): δ
6,87-6,82 (м, 1Н) 6,27-6,22
(ел, 1Н), 4,0Ξ (д, σ=6,ε гц,
1-9 о нсЛ^х г-\ Р 2Н>, 3,83 (т, σ=ΐ2 , о Гц, 2Н),
НС1 3,66-3,61 (м. 2Н) 2,67-2,60
(м, 2Н). МС: вычислено для
Ο8Η12Ρ2ΝΟ2 (М+Н*) 192,08;
найдено: 192,1
1Н-ЯМР (400 МГц, МеОО): 3
6,83-6,65 (м, 1Н) , 6,22 (дд,
Ц=15,3, 22,1 Гц, 1Н), 4,34-
о 4,20 (м, 2Н), 4,12 (дд, ,7=9,6,
1-10 н<Д^ 19,6 Гц, 2Н) , 4,03 (д, Д=6,6
НС1 Гц, 2Н), 3,78 (Дг Д=6,8 Гц,
1Н), 2,66-2,41 (м 2Н) . МС:
вычислено для Ο7Ηι2ΝΟ2 (М+Н+)
142,08; найдено: 142,1.
1Н-ЯМР (400 МГц, дмсо-а6): б
12,9-11,5 (шир.С, 2Н) , 6,69
(дт, Л=15,8, 6,4 Гц, 1Н),),
6,16 (д, Д=15,8 Гц, 1Н),),
1-11 НС1 5,39 (дм, ιΐ· 4,47-4,38 (м. 57,1 2Н) Гц, 1Н), 4,29-4,20
(м, 2Н), 4,06 (дд, Д=0,8, 6,3
Гц, ΞΗ). МС: вычислено для
С7НцРЫО2 (М+Н+) 160,08;
найдено 160,1.
- 52 026269
1-12 о _,ОМе НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) : 6 6,77 (ддд, 1=6,6, 12,7, 18,9 Гц, 1Н) , 6,21 (дд, 1=4,0, 15,7 Гц, 1Н) , 4,57 (дд, 1=6,5, 11,9 Гц, 1Н) , 4,32 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,20 (д, 1=9,3 Гц, 1Н) , 4,08 (дд, 1-7,0, 10,3 Гц, 2Н), 4,00 (дд, 1=5,4, 12,0 Гц, 1Н), 3,35 (т, 1=8,1 Гц, ЗН). МС: вычислено для С8Н.14№Эз (М+Н+) 172,09; найдено: 172,1.
1-13 НС1 Τΐ-ΗΜΡ (400 МГц, МеСТО) . & 6,85-6, 69 (м, 1Н) , 6,21 (дд, 1=5,9, 15,8 Гц, 1Н), 4,77-4,60 (м, 1Н), 4,58-4,45 (м, 1Н), 4,30 (ДД, 1=6,5, 12,0 Гц, 1Н) , 4,15-4,03 (м, ЗН) , 3,92 (дд, 1=4,5, 7,2 Гц, 1Н), 3,22 (кв., Л=7,3 Гц, 1Н) . МС: вычислено для С7Н12ЫО3 (М+Н+) 138,08; найдено: 158,1.
1-14 Р о г-Ар НС1 1Н-ЯМР (400 МГц, МеСТО): δ 6,82-6,75 (м, 1Н) , 6,22-6,18 (м, 1Н) , 4,72-4,69 (м, 4Н) , 4,09 (д, 1=6,8 Гц, 2Н). МС: вычислено для С7Н10р2МО2 (М+Н+) 178,06; найдено: 178,1.
Промежуточный продукт 15.
(Ъ)-трет-Бутил-3 -(2-амино-5-метил-1Н-бензо [й]имидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат νη2 ’ //ΝΟ2
Όζ νο2
О-Вос ϋΙΡΕΑ ДМФА Стадия А е,вос
Рс1/С.Н2 (баллон)
И 5а
ΝΗ?
'^'ΝΗ
МеОН, коми темп
О'Вос
1-15Ь
ΟΝΒγ
МеС1Ч-Н2О-МеОН от коми. темп, до 50 °С,
Стадия С
ОУ’
I
О-Вос промежуточный продукт 15
Стадия А:
Раствор ^)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилата (0,500 г, 2,49 ммоль), 1-фтор-4-метил-2нитробензола (0,387 г, 2,49 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,482 г, 3,74 ммоль) в ДМФА в атмосфере аргона при перемешивании нагревают до 110°С и выдерживают при указанной температуре в течение 6 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Ν;·ι2δϋ4 и концентрируют при пониженном давлении с получением ^)-трет-бутил-3-((4-метил-2-нитрофенил)амино)пиперидин-1карбоксилата (1-15а). МС: вычислено для ^7Η24Ν3Θ4 (М-Н-) 334,18; найдено 334,0.
Стадия В:
К раствору соединения 1-15а (0,550 г, 1,64 ммоль) в МеОН (35 мл) при перемешивании добавляют Рй/С (0,090 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение 2 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь фильтруют через целит, промывают МеОН и концентрируют при пониженном давлении с получением ^)-трет-бутил-3-((2-амино-4метилфенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1-15Ь). МС: вычислено для СпН2^3О2 (М+Н+) 306,22; найдено 306,2.
Стадия С:
К раствору ^)-трет-бутил-3-((2-амино-4-метилфенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1-15Ь) (0,500 г, 1,63 ммоль) в МеОН (20 мл) при перемешивании в течение 5 мин добавляют раствор бромциана
- 53 026269 (0,208 г, 1,96 ммоль) в смеси МеС№Н2О (1:2, 20 мл). Смесь нагревают до 50°С и выдерживают при указанной температуре в течение 2 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ), смесь охлаждают до 0°С и рН доводят до 10 добавлением водного раствора №-ъСО3. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, полученный твердый продукт собирают и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 15).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,24 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8 Гц, 1Н), 4,64 (шир.с, 2Н), 4,17 (т, 1=14,8 Гц, 2Н), 3,99-3,93 (м, 1Н), 3,32 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,79 (т, 1=12,4 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,38-2,37 (м, 1Н), 2,34 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 1,91 (д, 1=13,6 Гц, 3Н), 1,69-1,61 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н). МС: вычислено для С18Н27N4О2 (М+Н') 331,21; найдено 331,0.
Промежуточный продукт 16.
(δ)-N-(5-метил-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид
Стадия А:
К раствору соединения 1-15 (0,350 г, 1,06 ммоль) в ДМФА (8 мл) при перемешивании последовательно добавляют 3-трифторметилбензойную кислоту (0,221 г, 1,16 ммоль), 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний (0,483 г, 1,27 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,410 г, 3,18 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ), затем разбавляют Н2О (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором №-ьСО3 и насыщенным раствором соли, сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением (§)-трет-бутил-3-(5-метил-2-(3-(трифторметил)бензамидо)-1Н-бензо [4] имидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилата (1-16а).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 12,47 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,60 (шир.с, 1Н), 4,27 (шир.с, 2Н), 2,9-2,84 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,08-1,96 (м, 2Н), 1,93-1,90 (м, 1Н), 1,50 (с, 9Н). МС: вычислено для С26Н30Р3N4О3 (М+Н+) 503,22; найдено 503,0.
Стадия В:
К перемешиваемому раствору соединения 1-16а (0,300 г, 0,59 ммоль) в СН2С12 (25 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (ТФУК) (0,170 г, 1,49 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, сырой продукт подщелачивают насыщенным водным раствором №НСО3 и экстрагируют СН2С12 (2x20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 16) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,59 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (м, 1Н), 7,33 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,78 (шир.с, 1Н), 3,67 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,21 (т, 1=9,2 Гц, 2Н), 2,80-2,61 (м, 2Н), 2,4 (с, 3Н), 2,08-1,95 (м, 3Н), 1,78-1,75 (м, 1Н). МС: вычислено для СиН^Р^О (М+Н+) 403,17; найдено 403,0.
Промежуточный продукт 17.
трет-Бутил-3-(2-амино-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат ΝΗ, ,ΝΗ,
ΝΟ,
ΌΕΙ ΝΒοο □ΙΡΕΑ ΝΜΡ, 120°С Стадия А
ό.,
кА,
1-17а
Вое
ά.
1-17Ь
НС(ОСНЭ)3 Ρ-Τ5Α, кипячение с обр. холодильником, 2 часа Вое
Стадия С втор-Вии,
Ρύ/С, Н2 Ν·νΝνΝΗ2
04-Додецилбензолсульфонилазид Ν-Вое
М7с
ТГФ
Стадия ϋ
Стадия Е
1-17с1
Промежуточный продукт 17
Стадии А и В:
трет-Бутил-3-((3-аминопиридин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (1-17Ь) получают из третбутил-3-((3-нитропиридин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1-17а) в соответствии с методиками, описанными в стадиях А и В способа получения 1-15.
- 54 026269 ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,65 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,42 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,07 (дд,
1=7,2 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,10-3,60 (м, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 1,99-1,97 (м, 1Н), 1,79-1,72 (м, 2Н), 1,46-1,37 (м,
16Н). МС: вычислено для (М+Н') 293,20; найдено 293,3.
Стадия С:
Смесь соединения 1-17Ь (1,5 г, 0,34 ммоль), триметилортоформиата (15 мл) и птолуолсульфокислоты (0,025 г) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют Е1ОАс, промывают насыщенным водным раствором NаΗСОз и экстрагируют ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением трет-бутил-3-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)пиперидин-1-карбоксилата (1-17с) в виде твердого белого вещества.
Стадия Ό:
К перемешиваемому раствору соединения 1-17с (0,2 г, 0,66 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) при -78°С добавляют втор-бутиллитий (1,38 мл, 1,4М в циклогексане) и смесь перемешивают при -78°С в течение 50 мин. К смеси медленно в течение 10 мин добавляют додецилбензолсульфонилазид (0,28 г, 0,79 ммоль) в ТГФ (2 мл) и полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь гасят насыщенным водным раствором Ν^Ο и разбавляют ЕЮАс (20 мл). Органический слой отделяют, сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-(2-азидо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (Ι-17ά) в виде жидкости.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,84 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 4,30-4,24 (м, 1Н), 4,03-3,95 (м, 2Н), 2,89-2,67 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 2Н), 1,98-1,79 (м, 3Н), 1,60-1,23 (м, 12Н), 0,85-0,83 (м, 1Н). МС: вычислено для С16Н22^О2 (М+Н+) 344,18; найдено 344,2.
Стадия Е:
К раствору соединения 1-17а (0,4 г) в МеОН (10 мл) при перемешивании добавляют Ра/С (0,1 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение 2 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 17).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,37 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,78 (с, 2Н), 4,31-4,25 (м, 1Н), 3,98-3,95 (м, 2Н), 3,40-3,32 (м, 1Н), 2,90 (с, 1Н), 2,23-2,19 (м, 1Н), 1,89-1,79 (м, 2Н), 1,58-1,49 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,33-1,22 (м, 2Н). МС: вычислено для С11;Л',О; (М+Н+) 318,19; найдено
318,2.
Промежуточный продукт 18.
^(1-(Пиперидин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид
Стадии А и В:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 18) получают в виде твердого белого вещества из Ι-17 в несколько стадий в соответствии с методиками, описанными в способе получения Ι16. МС: вычислено для СщНщР^О (М+Н+) 390,15; найдено 390,0.
Промежуточный продукт 19.
трет-Бутил-3-(2-амино-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Н2О2, Н25О4 р АсОН, кипячение с обратным Стадия А .ΝΟ,
ΗΝΟ3, Н2ЗО4 Стадия В νη2 νο2
О-в 'Вое ΡΙΡΕΑ ΝΜΡ, 120°С Стадия С §·([·Άνη
0%,
Н2, МеОН Стадия О •^ΝΗ
0'
4-додецилбензолсульфонилазид
ТГФ
Стадия Р
1-19с1 аь ^/*-8ос
1-19ί
НС(ОСН3)3 ЕЮН кипячение с обратным холодильником Вос Стадия Е
Рс1/С, н2
МеОН Стадия О
Ν-Вос
1-19е αΝ (^Ν-βοο
Промежуточный продукт 19
Стадия А:
К раствору 3-фторпиридина (20 г, 206 ммоль) в АсОН (120 мл) при 85°С с перемешиванием в атмосфере азота добавляют концентрированную Н2§О4 (1 мл). Смесь порционно обрабатывают Н2О2 (30% в воде, 48 мл, 422 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в
- 55 026269 течение 24 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь гасят твердым Ν;·ι2δΟ3, растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в СН2С12 (500 мл). Смесь нейтрализуют твердым №НСО3 и перемешивают в течение 1 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого 3-фторпиридин-1-оксида (1-19а).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,16 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,11 (дд, 1=2 и 26,8 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,10-7,05 (м, 1Н). МС: вычислено для С,Н,Р\О (М+Н+) 114,04; найдено 114,2.
Стадия В:
Раствор 1-19а в концентрированной Н2§О4 (40 мл) медленно обрабатывают в течение 15 мин смесью НNО3:Н2§О4 (2:3, 73 мл). Полученную смесь нагревают до 90°С и перемешивают при указанной температуре в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в лед и экстрагируют СН2С12 (3x300 мл). Объединенную органическую фазу сушат над №ь5О3 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт промывают пентаном и перемешивают в СН2С12 (30 мл). Полученный осадок желтого цвета собирают с получением 3-фтор-4-нитропиридин-1-оксида (1-19Ь).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,90 (дд, 1=1,6, 6,0 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=1,2, 6,0 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 1=7,2, 2,0 Гц, 1Н).
Стадия С:
3-((1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил)амино)-4-нитропиридин-1-оксид (1-19с) получают в соответствии с методикой, описанной в стадии А способа получения 1-15.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,03 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,97 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=2 и 4 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,51-3,43 (м, 5Н), 2,17-1,97 (м, 1Н), 1,80-1,73 (м, 2Н), 1,65-1,62 (м, 2Н), 1,46 (с, 10Н). МС: вычислено для С15Н2^4О5 (М-Н-) 337,15; найдено 337,4.
Стадия Ό:
К раствору соединения 1-19с (7,5 г, 22,1 ммоль) в МеОН (450 мл) при перемешивании добавляют никель Ренея (кат.) и АсОН (7 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение 2 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, подщелачивают 1М №ОН и экстрагируют ЕьО (2x100 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-((4-аминопиридин-3-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1-19й). МС: вычислено для С15Н25^О2 (М+Н+) 293,20; найдено 293,3.
Стадия Е:
трет-Бутил-3-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1-19е) получают в соответствии с методикой, описанной в стадии С способа получения 1-17.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,09 (с, 1Н) , 8,54 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,65-4,58 (м, 1Н), 4,11 (шир.с, 1Н), 3,86 (д, 1=12,8 Гц, 1Н) , 3,05-2,98 (м, 1Н), 2,20-2,19 (м, 2Н), 1,84-1,81 (м, 1Н), 1,65-1,37 (м, 10Н).
Стадия Р:
трет-Бутил-3-(2-азидо-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1-191) получают в соответствии с методикой, описанной в стадии Ό способа получения 1-17.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,08 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,29-4,25 (м, 1Н), 4,07-3,95 (м, 2Н), 3.40 (шир.с, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,01-1,99 (м, 1Н), 1,83-1,80 (м, 1Н) , 1,611,48 (м, 1Н), 1,41 (с, 10Н). МС: вычислено для С16Н22^О2 (М+Н+) 344,18; найдено 343,9.
Стадия С:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 19) получают в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии Е получения 1-17.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,67 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,95 (с, 2Н), 4,32-4,26 (м, 1Н), 3,97-3,95 (м, 2Н), 3,43 (с, 1Н), 2,96 (с, 1Н), 2,25-2,21 (м, 1Н), 1,90-1,79 (м, 2Н), 1,581,41 (м, 11Н). МС: вычислено для С16Н2Д3О2 (М+Н+) 318,19; найдено 318,3.
Промежуточный продукт 20.
^(3-(Пиперидин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 20) получают из трет-бутил-3-(2азидо-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1-19) в несколько стадий в соответствии с методиками, аналогичными описанным в способе получения 1-16.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,98 (с, 1Н), 8,53-8,36 (м, 3Н), 7,94-7,92 (м, 1Н), 7,78-7,75 (м, 1Н), 7,53-7,52 (м, 1Н), 4,84-4,81 (м, 1Н), 3,43-3,32 (м, 1Н), 3,07-2,95 (м, 2Н), 2,69-2,62 (м, 2Н), 1,99-1,80 (м, 2Н), 1,64-1,61 (м, 1Н). МС: вычислено для ΟιΉΐίΛΝίΟ (М+Н+) 390,15; найдено 390,0.
- 56 026269
Промежуточный продукт 21.
(К)-Метил-2-амино-1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбоксилат
Стадия С
Промежуточный продукт 21
Стадия А:
Смесь метил-4-фтор-3-нитробензоата (1,00 г, 5,02 ммоль) и (К)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1карбоксилата (1,00 г, 5,02 ммоль) нагревают до 130°С и выдерживают в течение 3 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь охлаждают до комнатной температура, полученное твердое вещество собирают и промывают н-гексаном с получением (К)-трет-бутил-3-((4-(метоксикарбонил)-2нитрофенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1-21а) в виде твердого вещества красного цвета.
1 Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,89 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=2 и 6,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,75 (д, 1=13,6 Гц, 2Н), 3,97-3,90 (м, 4Н), 3,69-3,63 (м, 2Н), 3,24-3,01 (м, 2Н), 2,10-2,06 (м, 1Н), 1,84-1,73 (м, 2Н), 1,46 (с,9Н). МС: вычислено для С18Н24№,О6 (М-Н-) 378,17; найдено 378,4.
Стадии В и С:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 21) получают из 1-21а в несколько стадий в соответствии с методиками, аналогичными описанным в стадиях В и С способа получения Ι-15. МС: вычислено для С49Н27^О4 (М+Н') 375,20; найдено 375,2.
Промежуточный продукт 22.
(К)-трет-Бутил-3 -(5 -(гидроксиметил)-2-(3 -(трифторметил)бензамидо)-1 Н-бензо[й] имидазол-1ил)пиперидин-1-карбоксилат
Стадия А:
(К)-метил-1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил)-2-(3-(трифторметил)бензамидо)-1Нбензс[й]имидазол-5-карбоксилат (1-22а) получают из (К)-метил-2-амино-1-(1-(трет-бутоксикарбонил) пиперидин-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбоксилата (Ι-21) в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии А способа получения Ι-16.
’Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 12,63 (шир.с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=1,2 и 4 Гц, 2Н), 7,77-7,75 (м, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,43-7,41 (м, 1Н), 4,64 (шир.с, 1Н), 4,29 (шир.с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,85-3,79 (м, 1Н), 3,49 (с, 1Н), 2,86-2,77 (м, 2Н), 2,11-1,96 (м, 2Н), 1,76-1,58 (м, 1Н), 1,48 (с, 9 Н). МС: вычислено для С27Н30Р^4О5 (М+Н+) 547,21; найдено 547,3.
Стадия В:
К раствору соединения 1-22а (1,00 г, 1,83 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С с перемешиванием медленно добавляют О1ВАБ-Н (7,28 мл, 12,82 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (2x50 мл), объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (20% ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 22);
1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,90 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,9 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,75-7,7 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,82 (шир.с, 1Н), 4,05-4,00 (м, 2Н), 3,70 (шир.с, 1Н), 2,90 (шир.с, 1Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 1,98-1,86 (м, 3Н), 1,63-1,40 (м, 1Н), 1,5 (с, 9Н), 1,19 (с, 1Н). МС: вычислено для С26Н30Р^4О4 (М+Н+) 519,21; найдено 519,2.
- 57 026269
Промежуточный продукт 23.
(К)-У-(5-(Морфолинометил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид
Стадия А:
К раствору соединения 1-22 (0,500 г, 0,96 ммоль) в СН2С12 (30 мл) при 0°С с перемешиванием добавляют тетрабромид углерода (1,90 г, 5,79 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют РРй3 (0,758 г, 2,89 ммоль) и смесь дополнительно перемешивают в течение 45 мин при 0°С (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь разбавляют водой, экстрагируют СН2С12 (2x20 мл), объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Уа28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением (К)-трет-бутил-3-(5-(бромметил)-2-(3(трифторметил) бензамидо)-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1-23а). МС: вычислено для С26Н27ВтР3Х4О3 (М-Н-) 579,13; найдено 579,3.
Стадия В:
К раствору соединения 1-23а (0,250 г, 0,43 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С при перемешивании добавляют морфолин (0,120 г, 1,29 моль), смесь нагревают до 55°С и выдерживают при указанной температуре в течение 2 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь концентрируют при пониженном давлении и сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением (К)-третбутил-3-(5-(морфолинометил)-2-(3-(трифторметил)бензамидо)-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)пиперидин-1карбоксилата (1-23Ь) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС: вычислено для С30Н37Р3Х5О4 (М+Н+) 588,27; найдено 588,4.
Стадия С:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 23) получают из 1-23Ь в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В примера получения 1-16. МС: вычислено для С25Н29Р3Х5О2 (М+Н+) 488,22; найдено 488,2.
Промежуточный продукт 24.
трет-Бутил-3-(2-амино-5-метил-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)азепан-1-карбоксилат
СЫВг
МеС1Ч-Н2О-МеОН от коми. темп, до 50 °С,
Стадия С
Промежуточный продукт 24
Стадии А, В и С:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 24) получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере получения 1-15, с использованием соответствующих исходных веществ.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,15-7,12 (м, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,66 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,26 (с, 2Н), 4,29 (шир.с, 1Н), 3,81-3,75 (м, 1Н), 3,55-3,36 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,08 (с, 2Н), 1,86-1,68 (м, 5Н), 1,40 (с, 9Н). МС: вычислено для С19Н29Х4О2 (М+Н+) 345,22; найдено 345,1.
Промежуточный продукт 25.
У-(1-(Азепан-3-ил)-5-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид
ТФУК, СН2С12 ЫаНСОз
Стадия В
Промежуточный продукт 25
- 58 026269
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 25) получают из 1-24 в несколько стадий в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере получения 1-16, с использованием соответствующих исходных веществ.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 12,85 (с, 1Н), 9,1 (шир.с, 2Н), 8,53 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,21 (шир.с, 1Н), 4,03-3,97 (м, 1Н), 3,57 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,08-2,01 (м, 4Н), 1,97-1,72 (м, 1Н). МС: вычислено для С22Н24Р3Ы4О (М+Н') 417,18; найдено 417,2.
Промежуточный продукт 26.
(К)-трет-Бутил-3 -(2-амино-7-хлор-1Н-бензо [й]имидазол-1 -ил)азепан-1-карбоксилат .νο2 __1-1
ДМФА 140 °С Стадия А схГЮ: αΛ
Стадия В _/ΝΒοο
СХ 2
Т+'МН с,Д \_/ΝΒΟΟ
1-26 Ь
СЫВг
МеСЫ-НгОМеОН от коми. темп, до 50 °С Стадия С
С1
Г ΝΒοο
Промежуточный продукт 26
Стадия А:
(К)-трет-бутил-3-((2-хлор-6-нитрофенил)амино)азепан-1-карбоксилат (1-26а) получают в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии А примера получения 1-15, с использованием соответствующих исходных веществ.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,00-7,91 (м, 1Н), 7,58-7,49 (м, 1Н), 7,02-6,51 (м, 2Н), 4,31-4,03 (м, 1Н), 3,84-2,98 (м, 4Н), 1,98-1,60 (м, 5Н), 1,46-1,39 (м, 10Н). МС: вычислено для С17Н25СШ3О4 (М+Н+) 370,15; найдено 370,10.
Стадия В:
Смесь соединения 1-26а (7,5 г, 19,5 ммоль) и Ζη (12,8 мг, 195 ммоль) в уксусной кислоте (22 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подщелачивают насыщенным водным раствором ЫаНСО3, фильтруют и экстрагируют ЕЮАс (3x80 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4 и концентрируют в вакууме с получением (К)-трет-бутил-3-((2-амино-6-хлорфенил)амино)азепан-1-карбоксилата (1-26Ь). МС: вычислено для С17Н27СШ3О2 (М+Н+) 340,17; найдено 340,10. Сырой продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 26) получают из 1-26Ь в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии С примера получения 1-15.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,34-7,26 (м, 1Н), 7,04-6,97 (м, 2Н), 6,05-5,85 (м, 1Н), 5,84-5,72 (м, 1Н), 5,50-5,37 (м, 0,5Н), 5,10-4,80 (м, 0,5Н), 4,41-4,23 (м, 1Н), 4,09-3,96 (м, 0,5Н), 3,94-3,81 (м, 1Н), 3,76-3,57 (м, 1Н), 3,22-3,14 (м, 0,5Н), 2,84-2,63 (м, 1Н), 2,34-2,17 (м, 1Н), 2,07-1,84 (м, 1Н), 1,82-1,64 (м, 2Н), 1,53 (с, 9Н), 1,48-1,37 (м, 1Н). МС: вычислено для С18Н26С1Ы4О2 (М+Н+) 365,17; найдено 365,10
Промежуточный продукт 27.
Г идрохлорид (К) -Ν-(1 -(азепан-3 -ил)-7 -хлор-1Н-бензо [ά] имидазол-2 -ил)-2 -метилизоникотинамида
Стадия А:
Смесь 2-метилизоникотиновой кислоты (3,371 г, 24,6 ммоль) и 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурония (9,345 г, 24,6 ммоль) в СН2С12 (120 мл) обрабатывают при комнатной температуре ΝΕΐ3 (4,1 мл, 29,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем медленно добавляют в раствор 1-26 (5,98 г, 16,4 ммоль) в СН2С12 (45 мл). Спустя 10 мин добавляют еще одну порцию ΝΕΐ3 (4,1 мл, 29,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем смесь разбавляют СН2С12 (240 мл), промывают Н2О (2x80 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (70 мл) и насыщенным раствором соли (70 мл). Органическую фазу сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (55% ЕЮАс/гексаны) с получением (К)-трет-бутил-3-(7хлор-2-(2-метилизоникотинамидо)-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)азепан-1-карбоксилата (1-27а) в виде пены бледно-желтого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 12,81 (шир.с, 1Н), 8,65-8,62 (м, 1Н), 7,95-7,85 (м, 2Н), 7,27-7,11 (м, 3Н), 5,64-5,51 (м, 1Н), 4,56-4,44 (м, 1Н), 4,07-3,92 (м, 1Н), 3,79-3,71 (м, 0,5Н), 3,41-3,35 (м, 0,5Н), 3,29-3,23 (м, 1Н), 2,71-2,59 (м, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 2,22-2,00 (м, 3Н), 1,93-1,80 (м, 1Н), 1,51-1,45 (м, 1Н), 1,50 (с, 3,5Н), 1,41 (с, 5,5Н). МС: вычислено для С25Н31СШ5О3 (М+Н+) 484,20; найдено 484,20.
Стадия В:
Раствор 1-27а (8,62 г, 16,4 ммоль) в МеОН (67 мл) обрабатывают раствором НС1 в диоксане (4М, 67 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем смесь концен- 59 026269 трируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 27). Продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки. Образец обрабатывают 1М ЫаОН, экстрагируют ЕЮАс, сушат над Ыа2ЗО4 и концентрируют при пониженном давлении с получением соединения Ι-27 Е форме свободного основания.
1Н-ЯМР (400 МГц, С ГСЛГ δ 8,49 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,50 (шир.д, 1=7,52 Гц, 1Н), 7,16-7,09 (м, 2Н), 5,66-5,59 (м, 1Н), 3,77 (дд, 1=6,54, 14,3 Гц, 1Н), 3,18 (дд, 1=5,3, 14,3 Гц, 1Н), 3,05-2,98 (м, 1Н), 2,76-2,69 (м, 1Н), 2,63-2,53 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,10-2,03 (м, 1Н), 1,96-1,93 (м, 2Н), 1,86-1,75 (м, 2Н), 1,61-1,54 (м, 2Н). МС: вычислено для С20Н23С1Ы5О (М+Н+) 384,15; найдено 384,20.
Промежуточный продукт 28.
(К)-трет-Бутил-3-(2 -амино-7 -хлор-6-метокси-1 Н-бензо [б]имидазол-1 -ил)азепан-1 -карбоксилат
Стадия А:
К раствору 2-хлор-1,3-дифтор-4-нитробензола (1,3548 г, 7 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,9951 г, 1,341 мл) и гидрохлорид Ι-1 (1,575 г, 7,35 ммоль). Смесь подвергают воздействию микроволнового излучения (100°С, 30 мин), растворитель выпаривают и сырой продукт снова растворяют в 0,5М растворе метоксида натрия в метаноле (5 мл, 2,5 ммоль). Полученную смесь повторно подвергают микроволновому облучению (100°С, 30 мин). После этого смесь гасят водой и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (этилацетат в гексанах, от 0 до 25%) с получением (К)-трет-бутил-3-((2-хлор-3-метокси-6нитрофенил)амино)азепан-1-карбоксилата (1-28а). МС: вычислено для С18Н27СМ3О5 (М+Н+) 400,16; найдено 400,1.
Стадия В:
(К)-трет-бутил-3-((6-амино-2-хлор-3-метоксифенил)амино)азепан-1-карбоксилат (Ι-28Γ) получают из 1-28а в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В способа получения Ι-26. МС: вычислено для С18Н29СШ3О3 (М+Н+) 370,18; найдено 370,2.
Стадия С:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 28) получают из Ι-286 в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии С примера получения Ι-15. МС: вычислено для С19Н28СМ4О3 (М+Н+) 395,18; найдено 395,2.
Промежуточный продукт 29.
Гидрохлорид (Κ)-Ν-(1 -(азепан-3 -ил)-7-хлор-6-метокси-1 Н-бензо [б]имидазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамида
Стадия А:
Раствор пиридазин-4-карбоновой кислоты (92,5 мг, 0,754) и 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония (283 мг, 0,745 ммоль) в смеси СН2С12/ДМФА (1:1, 10 мл) обрабатывают ΝΕΐ3 (108 мг, 1,06 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют раствор Ι-28 (224 мг, 0,56 ммоль) в смеси СН2С12/ДМФА (1:1, 10 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч (завершение реакции контролируют с помощью ЖХ/МС). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в СН2С12 (4 мл), обрабатывают №11СО3 (178 мг, 1,68 ммоль) и перемешивают в течение 3 мин. Полученную смесь очищают с помощью колоночной хроматографии (МеОН в СН2С12, от 0 до 10%) с получением (К)-трет-бутил-3-(7-хлор-6-метокси-2-(пиридазин-4-карбоксамидо)-1Н-бензо[б]имидазол1-ил)азепан-1-карбоксилата (1-29а). МС : вычислено для С24Н30СШ6О4 (М+Н+) 501,19; найдено 501,2.
Стадия В:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 29) получают из 1-29а в соответствии с
- 60 026269 методикой, аналогичной описанной в стадии В примера получения 1-27. МС: вычислено для
СН22С1\..О2 (М+Н+) 401,14; найдено 401,1.
Промежуточный продукт 30.
Гидрохлорид (К)-Ы-(1-(азепан-3-ил)-7-хлор-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,6-диметилизоникотинамида
Стадия А:
Смесь 2,6-диметилизоникотиновой кислоты (927 мг, 6,1 ммоль) и гексафторфосфата Обензотриазол-Н,Ы,№,№-тетраметилурония (НВТИ) (4,65 г, 12,3 ммоль) в ДМФА (15 мл) обрабатывают гидроксибензотриазолом (НОВ!) (1,82 г, 13,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученную смесь добавляют к раствору 1-26 (1,12 г, 3,1 ммоль) в ДМФА (4 мл) с последующим добавлением МЕ!3 (1,7 мл, 12,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, гасят Н2О (2 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт распределяют между ЕЮАс и 1Ν ЫаОН и экстрагируют ЕЮЛс. Объединенную органическую фазу сушат над Ыа2ЗО4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (0100% ЕЮАс/гексаны) с получением (К)-трет-бутил-3-(7-хлор-2-(2,6-диметилизоникотинамидо)-1Нбензо[б]имидазол-1-ил)азепан-1-карбоксилата (1-30а). МС: вычислено для С26Н33СШ5О3 (М+Н+) 498,22; найдено: 498,2.
Стадия В:
Раствор 1-30а (951 мг, 1,9 ммоль) в СН2С12 (20 мл) обрабатывают НС1 в диоксане (4М, 20 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт желтого цвета собирают фильтрацией, промывают СН2С12 и сушат с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 30). МС: вычислено для С21Н25СШ5О (М+Н+) 398,17; найдено: 398,2.
Промежуточный продукт 31/ (К)-трет-Бутил-3 -(2-амино-7-метил-1Н-бензо [й]имидазол-1 -ил)азепан-1-карбоксилат
........ м
ДМФА, ИРЕА Стадия А ^ΝΗ
А.
СЫВг н2, ра/с Стадия В
Άνη2
1-31Ь
МеСЫ-К20-МеОН | от коми. темп. ,ΝΒοο до 50°С Стадия С 'Ν (Чвос
Промежуточный продукт 31
Стадия А:
(К)-трет-бутил-3-((2-метил-6-нитрофенил)амино)азепан-1-карбоксилат (1-31а) получают в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии А способа получения 1-15, с использованием соответствующих исходных веществ.
Ή-НМР (400 МГц, СОС13): δ 7,93-7,87 (м, 1Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 6,91-6,79 (м, 1,5Н), 6,50-6,47 (м, 0,5Н), 3,88-3,76 (м, 2Н), 3,57-3,52 (м, 1Н), 3,22-2,78 (м, 2Н), 2,43-2,41 (м, 3Н), 1,92-1,60 (м, 5Н), 1,47-1,38 (м, 10Н). МС: вычислено для С18Н2^3О4 (М+Н+) 350,20; найдено 350,0.
Стадия В:
(К)-трет-Бутил-3-((2-амино-6-метилфенил)амино)азепан-1-карбоксилат (1-31Ь) получают из 1-31а в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В способа получения 1-15. МС: вычислено для С18Н30^О2 (М+Н+) 320,23; найдено 320,2.
Стадия С:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 31) получают из 1-31Ь в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии С примера получения 1-15.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,50 (шир.с, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 5,10-5,05 (м, 1Н), 4,32-4,26 (м, 1Н), 3,99-3,92 (м, 1Н), 3,78-3,72 (м, 1Н), 2,99-2,87 (м, 1Н), 2,68 (с, 3Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,13-2,08 (м, 1Н), 1,87 (шир.с, 3Н), 1,50 (с, 9Н), 1,39-1,38 (м, 1Н). МС: вычислено для С19Н2^4О2 (М+Н+) 345,22; найдено 345,2.
Промежуточный продукт 32.
Гидрохлорид (К)^-(1-(азепан-3-ил)-7-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамида
- 61 026269
Стадия А:
(К)-трет-бутил-3-(7-метил-2-(2-метилизоникотинамидо)-1 Н-бензо [й] имидазол-1 -ил)азепан-1 -карбоксилат (1-32а) получают из 1-31 в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии А примера получения 1-27. МС: вычислено для С26Н34УО3 (М+Н+) 464,26; найдено 464,2.
Стадия В:
Твердый 1-32а (363 мг, 0,78 ммоль) обрабатывают 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл) и реакционную смесь перемешивают до завершения реакции, которое определяют с помощью ЖХ/МС анализа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток суспендируют в СН2С12 (4 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 32). МС: вычислено для СуНуЖО (М+Н+) 364,21; найдено 364,2.
Промежуточные продукты 33 и 34.
(К)- и (8)-№(7-метил-1-(1,4-оксазепан-6-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид
Стадия А: Образец рацемата 1-33а (получают в несколько стадий аналогично 1-16а с использованием соответствующих исходных веществ) подвергают хиральной хроматографии (СЫга1рак АЭ-Н) с изократным элюированием (75/25 СО2ЛРгОН) с использованием системы ТЬаг ТесЬпо1одю8 ЗЕС Ргер 80 с программным обеспечением ЗирегСЬгот У.5.3. Первый пик элюирования представляет собой (К)-третбутил-6-(7-метил-2-(3-(трифторметил)бензамидо)-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат (1-33Ь), второй пик элюирования представляет собой (8)-трет-бутил-6-(7-метил-2-(3(трифторметил)бензамидо)-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат (1-33с). МС: вычислено для С26Н30Р^4О4 (М+Н+) 519,21; найдено 519,2.
Стадия В: Указанные в заголовке соединения (промежуточный продукт 33 и промежуточный продукт 34) получают из 1-33Ь и 1-33с соответственно, в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В примера получения 1-32. МС: вычислено для С21Н22Е3^О2 (М+Н+) 419,16; найдено 419,2.
Промежуточный продукт 35.
(К)-трет-бутил-3-(2-амино-5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-1-бензо[й]имидазол-1-ил)азепан-1карбоксилат
Стадия А:
Концентрированную Н2ЗО4 (17,5 мл) медленно добавляют к метил-4-фтор-3-метилбензоату (12,8 г, 76 ммоль) и смесь охлаждают до 0°С. Затем к полученному раствору по каплям в течение 10 мин добавляют раствор дымящей НNО3 (69,5%, 11,6 мл) в концентрированной Н2ЗО4 (17,5 мл). Смесь перемешивают в течение 80 мин при медленном нагревании до комнатной температуры (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь медленно выливают в лед, водный слой экстрагируют СН2С12 (3x200 мл), сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением метил-4-фтор-3-метил-5-нитробензоата (1-35а) в виде твердого белого вещества. МС: вычислено для С9Н9ЕNО4 (М+Н+) 214,04; найдено 214,0.
Стадия В:
К раствору 1-35а (6,55 г, 30,73 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -10°С медленно, в течение 10 мин, добавляют Э1ВАРН (92,2 мл 1,0 М раствора в гексане). Смесь перемешивают в течение 40 мин при -10°С (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ) и реакцию гасят №28О4-10Н2О. После этого смесь
- 62 026269 обрабатывают сегнетовой солью (19,4 г, 95 ммоль) в воде (300 мл), СН2С12 (400 мл) и ЕЮАс (200 мл), и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс (200 мл). Объединенные органические слои сушат над Να28Ο.4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (этилацетат в гексанах, от 15% до 40%) с получением (4-фтор-3-метил-5-нитрофенил)метанола (1-35Ь).
Стадия С:
Раствор 1-35Ь (1,516 г, 8,20 ммоль), (К)-трет-бутил-3-аминоазепан-1-карбоксилата (1,844 г, 8,60 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,16 г, 9,01 ммоль) в ДМФА (30 мл) подвергают микроволновому облучению (140°С, 4,5 ч). Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (смесь ЕЮАс в гексанах, от 0 до 25%) с получением (К)-трет-бутил-3-((4-(гидроксиметил)-2-метил-6нитрофенил)амино)азепан-1-карбоксилата (1-35с) в виде масла оранжевого цвета. МС: вычислено для С11; \;О, (М+Н+) 380,21; найдено 380,2.
Стадии Ό и Е:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 35) получают из 1-35с в несколько стадий в соответствии с методиками, аналогичными описанным в стадиях В и С способа получения 1-26. МС: вычислено для С20Н3^4О3 (М+Н+) 375,23; найдено 375,2.
Промежуточный продукт 36.
Г идрохлорид (Κ)-Ν-( 1 -(азепан-3 -ил)-7-метил-5 -(пирролидин-1 -илметил)-1Н-бензо [й]имидазол-2бензамида
Стадия А:
(К)-трет-бутил-3 -(2-бензамидо-5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-бензо [ά] имидазол-1 -ил)азепан-1карбоксилат (1-36а) получают в виде прозрачного масла из 1-35 в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии А способа получения 1-16. МС: вычислено для С27Н35^О4 (М+Н+) 479,26; найдено
479,2.
Стадия В:
К раствору 1-36а (540 мг, 1,128 ммоль) в СН2С12 (65 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (436 мг, 3,385 ммоль) и мезилхлорид (388 мг, 3,385 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляют пирролидин (401 мг, 5,64 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель выпаривают и остаток повторно растворяют в ΌΜΑ. Добавляют еще одну порцию пирролидина (401 мг, 5,64 ммоль) и смесь подвергают микроволновому облучению (80°С, 40 мин). Реакцию гасят добавлением нескольких капель воды и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЕЮАс (200 мл), промывают насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (0-10% МеОН в СН2С12) с получением (К)трет-бутил-3 -(2-бензамидо-7-метил-5-(пирролидин-1 -илметил)-1Н-бензо [й]имидазол-1 -ил)азепан-1 карбоксилата (1-36Ь). МС: вычислено для С31Н42^О3 (М+Н+) 531,32; найдено 532,3.
Стадия С:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 36) получают из 1-36Ь в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В способа получения 1-27. МС: вычислено для С26Н34Ы5О (М+Н+) 432,27; найдено 432,2.
Промежуточный продукт 37.
Г идрохлорид Ν-(1 -(азепан-3 -ил)-7 -(пирролидин-1-илметил)-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-3 -(трифторметил)бензамид
- 63 026269
Стадия А:
Раствор 1-37а (45 мг, 0,087 ммоль; получен в несколько стадий в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере получения 1-25, используя соответствующие исходные вещества), NВδ (23 мг, 0,131 ммоль), пероксида бензоила (3 мг, 0,012 ммоль) в четыреххлористом углероде: (1 мл) в реакторе для микроволнового облучения объемом 2 мл нагревают до 100°С при облучении инфракрасной лампой в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток суспендируют в ацетонитриле (1 мл) и обрабатывают пирролидином (0,014 мл, 0,174 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,045 мл, 0,261 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, которое определяют с помощью ЖХ/МС-анализа. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-(7(пирролидин-1-илметил)-2-(3-(трифторметил)бензамидо)-1Н-бензо[б]имидазол-1 -ил)азепан-1карбоксилата (1-37Ь). МС: вычислено для С31Н39Рз^Оз (М+Н+) 586,29; найдено 586,3.
Стадия В:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 37) получают в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В примера получения 1-32. МС: вычислено для С26Н3|1;3\5О (М+Н+) 486,24; найдено 486,2.
Промежуточный продукт 38.
Гидрохлорид (К)-\-(1-(азепан-3-ил)-7-метил-5-(пирролидин-1-илметил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил) -2,6 -диметилизоникотинамида
О
Промежуточный продукт 38
Стадия А:
(К)-трет-Бутил-3-(2-(2,6-диметилизоникотинамидо)-5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)азепан-1-карбоксилат (1-38а) получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере получения 1-16.
Стадия В:
Суспензию 1-38а (350 мг, 0,689 ммоль) и 1ВХ (386 мг, 1,379 ммоль) в МеС\ нагревают до 90°С в герметично закрытом реакторе и выдерживают при указанной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением (К)-трет-бутил-3(2-(2,6-диметилизоникотинамидо)-5-формил-7 -метил-1 Н-бензо[б]имидазол-1 -ил)азепан-1 -карбоксилата (1-38Ь). Полученное соединение используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С:
К смеси 1-38Ь (350 мг, 0,689 ммоль), пирролидина (146 мг, 2,067 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (600 мкл, 3,445 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляют №НВ(ОАе)3 (438 мг, 2,067 ммоль). Полученную смесь нагревают до 50°С и выдерживают при указанной температуре в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (0-90% [9:1:0,175Ν СН^Б/МеОНЖН^СН^Б) с получением (К)-трет-бутил-3-(2-(2,6-диметилизоникотинамидо)-7-метил-5-(пирролидин-1-илметил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)азепан-1-карбоксилата (1-38с) в виде твердого вещества желтого цвета. МС: вычислено для С32Н45НО3 (М+Н+) 560,35; найдено 560,3.
Стадия Ό:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 38) получают из 1-38с в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В примера получения 1-30. МС: вычислено для С^Н^^О (М+Н+) 461,30; найдено 461,3.
Промежуточный продукт 39.
N-(1-((К)-Азепан-3-ил)-7-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-бензамид
1-39с
- 64 026269
Стадия А:
К раствору 1-39а (227 мг, 0,488 ммоль; получен в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере получения 1-36а, с использованием соответствующих исходных веществ) в СН2С12 (20 мл) при 0°С добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (152 мг, 1,175 ммоль) и мезилхлорид (134 мг, 1,17 5 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем по каплям добавляют 2,4,6-триметилпиридин (142,4 мг, 1,175 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют еще одну порцию Ν,Ν-диизопропилэтиламина (63 мг, 0,488 ммоль) и мезилхлорида (56 мг, 0,488 ммоль) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Смесь разбавляют ДМФА (5 мл) и перемешивают в течение ночи, гасят льдом и разбавляют ЕЮАс (300 мл). Органическую фазу промывают 0,2Ν НС1 (3x50 мл), насыщенным водным раствором №11С( Е и насыщенным раствором соли, сушат над Να:8(), и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (0-10% МеОН в СН2СУ с получением (К)-трет-бутил-3-(2-бензамидо-7(хлорметил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)азепан-1-карбоксилата (1-39Ь). МС: вычислено для С26Н32СШ4О3 (М+Н+) 483,21; найдено 483,0.
Стадия В:
Раствор 1-39Ь (44 мг, 0,092 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывают пирролидин-3-олом (16 мг, 0,184 ммоль) и смесь перемешивают при 110°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЕЮАс (100 мл), промывают 0,2Ν НС1 (2x20 мл), насыщенным водным раствором №11С( Е и насыщенным раствором соли, сушат над Να:8(), и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (0-10% метанол в 0¾¾) с получением (3К)-трет-бутил-3-(2-бензамидо-7-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)азепан-1-карбоксилата (1-39с). МС: вычислено для С30Нд0^О2 (М+Н+) 5 3 4,30; найдено 534,3.
Стадия С:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 39) получают из 1-39с в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В примера получения Ι-27. МС: вычислено для С25^2^О2 (М+Н+) 434,25; найдено 434,2.
Промежуточный продукт 40.
Гидрохлорид №(1-(азепан-3-ил)-7-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбонил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)бензамида
Промежуточный продукт 40
Стадия А:
К раствору 1-40а (49,3 мг, 0,1 ммоль; получен в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере получения 1-22а, с использованием соответствующих исходных веществ) в ДМСО (3 мл) добавляют трет-бутоксид калия (112 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин, разбавляют водой со льдом, подкисляют до рН=1 с помощью 1Ν НС1 и экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат над Να28()| и концентрируют при пониженном давлении с получением 2-бензамидо-1-(1-(третбутоксикарбонил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7-карбоновой кислоты (1-40Ь). МС: вычислено для С26Н3МО5 (М+Н+) 479,22; найдено 479,0.
Стадия В:
трет-Бутил-3-(2-бензамидо-7-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбонил)-1Н-бензо[б]имидазол-1ил)азепан-1-карбоксилат (Ι-Юс) получают из 1-40а в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере получения Ι-16. МС: вычислено для С30Н38^О68 (М+Н+) 596,25; найдено 595,20.
Стадия С:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 40) получают из Ι-Юс в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии С примера получения Ι-27. МС: вычислено для С25Н30^О48 (М+Н+) 496,19; найдено 496,20.
- 65 026269
Промежуточный продукт 41.
2-Амино-1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азепан-3-ил)-7-циако-1Н-бензо[0]имидазол-5-карбоксилат
|-41с Промежуточный продукт 41
Стадия А:
К раствору метил-3-циано-4-метоксибензоата (0,820 г) при 0°С с перемешиванием медленно добавляют дымящую Н№О3 (15 мл) и смесь перемешивают при 5°С в течение 30 мин. Полученную смесь выливают в ледяную воду, образовавшийся твердый продукт собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением метил-3-циано-4-метокси-5-нитробензоата (1-41а);
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ д 8,66 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=2 Гц, 1Н), 4,18 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н).
Стадии В, С и Ώ:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 41) получают в несколько стадий из I41а в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере получения 1-15. МС: вычислено для (-4 Р8\5О4 (М+Н+) 414,21; найдено 414,3.
Промежуточный продукт 42.
Г идрохлорид N-(1 -(азепан-3 -ил)-7-циано-5 -(гидроксиметил)-1 Н-бензо [ά] имидазол-2-ил)-3 -(трифторметил)бензамида
ивн4
ТГФ, толуол Стадия В
Стадия А:
Метил-1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азепан-3-ил)-7-циано-2-(3-(трифторметил)бензамидо)-1Нбензо[0]имидазол-5-карбоксилат (1-42а) получают из 1-41 в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере получения 1-16. МС: вычислено для С29Н29Р3^О5 (М-Н-) 584,21; найдено 584,3.
Стадия В:
Смесь 1-42а (52 мг, 0,09 ммоль) и Ь1ВН4 (8,7 мг, 0,4 ммоль) в смеси ТГФ/толуол (1:1, 2 мл) перемешивают при 100°С в течение 1 ч (завершение реакции контролируют с помощью ЖХ-МС). Полученную смесь разбавляют 1М НС1 и экстрагируют СН2С12 (3 х). Объединенные органические слои сушат над безводным №2ЗО4 и концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-(7-циано-5(гидроксиметил)-2-(3-(трифторметил)бензамидо)-1Н-бензо[0]имидазол-1-ил)азепан-1-карбоксилата (I42Ь). МС: вычислено для С28Н31Р3^О4 (М+Н+) 558,22; найдено 558,2.
Стадия С:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 42) получают из 1-42Ь в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В примера получения 1-32. МС: вычислено для С23Н23Р3^О2 (М+Н+) 458,17; найдено 458,20.
Промежуточный продукт 43.
Метил-1 -(пиперидин-3 -ил)-2-(3 -(трифторметил)бензамидо)-6,7-дигидро-1 Н-имидазо [4,5-с] пиридин5(4Н)-карбоксилат
1С1СО2Ме, ЕЮН.-78°С МеО 2. №аВН4, от -78°С до комн.темп.
ГЛВос СтадияА
1-18
О о
Ρΰ-С, Н2 ТфУК I
МеОН Стадия В ^2/Ν'Βοο
СН2С12 Стадия С
ОИ
Он
Промежуточный продукт 43
Стадия А:
Дегазированный раствор Ι-18 (0,2 г, 0,4 ммоль) в ЕЮН (1,1 мл) и воде (0,05 мл) при -78°С обрабатывают по каплям метилхлорформиатом (0,045 г, 0,48 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 50 мин. Затем при той же температуре порциями добавляют №-1ВН4 (0,045 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь гасят водой и экстрагируют ЕЮАе (2x20 мл). Объединенные органические слои сушат над №ьЗО4 и концентрируют при пониженном давлении с получением метил-1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил)-2-(3-(трифторметил)бензамидо)-1Н-имидазо[4,5-е]пиридин-5(4Н)-карбоксилата (1-43а) в виде твердого вещества зеленовато-желтого цвета. МС: вычислено для С26Н31Р^5О5 (М+Н+) 550,22; найдено 550,2.
Стадия В:
Метил-1-(1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3 -ил)-2-(3-(трифторметил)бензамидо)-6,7-дигидро1Н-имидазо[4,5-с]пиримидин-5(4Н)-карбоксилат (1-43Ь) получают из 1-43а в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В примера получения Ι-15. МС: вычислено для С26Н31Р3^О5 (М-Н-) 550,24; найдено 550,5.
Стадия С:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 43) получают из Ш43Ь в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В примера получения Ι-16. МС: вычислено для С21Н25Р3^О3 (М+Н+) 452,18; найдено 452,2.
Промежуточный продукт 44.
Гидрохлорид (К)-Ш(1-(азепан-3-ил)-7-хлор-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамида
Стадии А и В:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 44) получают в несколько стадий из Ι26 в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере получения Ι-30. МС: вычислено для С18Н20СШ6О (М+Н+) 371,13; найдено 371,1.
Промежуточный продукт 45.
Гидрохлорид (К)-Ш(1-(азепан-3-ил)-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)изоникотинамида
ЛЛвос НАТИ, ΝΕί3 I сн2С12,комн.темг1. [ νβοο
ИС1, диоксан
I НС1
О г
СР3
Стадия А
1Ч5а
Стадия В
Промежуточный продукт 45
Стадия А:
(К)-трет-бутил-3-(7-метил-2-(2-(трифторметил)изоникотинамидо)-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)азепан-1-карбоксилат (1-45а) получают из Ι-31 в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии А примера получения Ι-27.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 12,53 (с, 1Н), 8,89 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,21 (дт, 1=7,8, 21,3 Гц, 2Н), 7,08 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,12-4,85 (м, 1Н), 4,34 (дд, 1=10,6, 13,6 Гц, 1Н), 4,16-3,85 (м, 2Н), 3,36-3,21 (м, 1Н), 2,94-2,82 (м, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 2,30-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 2Н), 2,00-1,81 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,43-1,36 (м, 1Н); 19Р-ЯМР (376 МГц, СПС13): δ -67,90 (с, 1Н). МС: вычислено для С26Н31Р3^О3 (М+Н+) 518,23; найдено 518,2.
Стадия В:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 45) получают из В45а в соответствии с методиками, аналогичными описанным в стадии В примера получения Ι-32.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,40-9,09 (м, 20 2Н), 8,99 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 5,33-5,14 (м, 1Н), 4,40-4,23 (м, 1Н), 3,71-3,69 (м, 1Н), 3,38-3,18 (м, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,69-2,57 (м, 1Н), 2,29-2,12 (м, 1Н), 2,10-1,89 (м, 3Н), 1,89-1,72 (м, 1Н); 19Р-ЯМР (376 МГц, ДМСО): δ -66,52 (с, 1Н). МС: вычислено для С21Н23Р,Ц5О (М+Н+) 418,18; найдено
418,2.
- 67 026269
Промежуточный продукт 46.
Г идрохлорид (Ρ)-Ν-( 1 -(аэепан-3 -ил)-7-метил-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-2,6-диметилизоникотинамида
Стадия А:
(К)-трет-бутил-3 -(2-(2,6-диметилизоникотинамидо)-7 -метил-1Н-бензо [й]имидазол-1-ил)азепан-1карбоксилат (1-46а) получают из 1-31 в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии А примера получения 1-27. МС: вычислено для С27Н3^5О3 (М+Н+) 478,27; найдено 478,3.
Стадия В:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 46) получают из 1-46а в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В примера получения 1-32.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,69 (с, 2Н), 7,44 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,07-6,99 (м, 1Н), 4,91 (с, 1Н), 3,79 (с, 1Н), 3,20-3,04 (м, 1Н), 2,94 (с, 1Н), 2,86 (с, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,70-2,68 (м, 2Н), 2,52 (с, 6Н), 2,06 (с, 1Н), 1,84 (с, 2Н), 1,72-1,56 (м, 1Н). МС: вычислено для С221 Ε8Ν,0 (М+Н+) 378,22; найдено 378,3.
Промежуточный продукт 47.
Гидрохлорид 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты
Гидробромид 1-метил-1, 2,5,6-тетрагидропир-идин-3-карбоксилата (1-47а, 235 мг, 1,0 ммоль) разбавляют концентрированной НС1 (2,0 мл), смесь нагревают до 50°С и выдерживают при указанной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 47). МС: вычислено для ΟΜ12Ν02 (М+Н+) 142,08; найдено:
142,1. Сырой продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 48.
Гидрохлорид 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбоновой кислоты
1-48а Промежуточный продукт 4-8
1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-карбоксилат (1-48а, 155 мг, 1,0 ммоль) разбавляют концентрированной НС1 (2,0 мл), смесь нагревают до 50°С и выдерживают при указанной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 48). МС: вычислено для С7Н^О2 (М+Н+) 142,08; найдено: 142,2. Сырой продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 49.
Гидрохлорид (Е)-4-(диметиламино)-4-метилпент-2-еновой кислоты
Стадии А и В:
К раствору ^^2-триметилпроп-1-ен-1-амина (1-49а, 240 мг, 2,42 ммоль) в безводном ЕьО (40 мл) при -78°С по каплям добавляют Вг2 (0,12 мл, 2,42 ммоль), после чего 1-49Ь осаждается в виде густого твердого вещества светло-желтого цвета. Полученную смесь нагревают до 0°С и по каплям добавляют охлажденный до -78°С раствор трет-бутиллитиоацетата, который получают ίη δίΐιι добавлением: по каплям трет-бутилацетата (1-49с, 0,65 мл, 4,84 ммоль) к раствору ЬИА при -78°С (полученному добавлением по каплям п-ВиЫ (3,02 мл, 4,84 ммоль) к диизопропиламину (0,65 мл, 4,84 ммоль) в ЕьО (10 мл) при 78°С). В процессе добавления осадок растворяется и образуется раствор бледно-желтого цвета. Реакци- 68 026269 онной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение еще 1 ч. Реакционную смесь распределяют между ЕьО и водой и экстрагируют ЕьО. Объединенные органические слои сушат над №-ьЗО3 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (0-10% МеОН в СН2С12) с получением (Е) -трет-бутил-4(диметиламино)-4-метилпент-2-еноата (Ι-49Ό). МС: вычислено для С32Н2^О2 (М+Н') 214,17; найдено:
214,2.
Стадия С:
Промежуточный продукт 1-49Й (133 мг, 0,62 ммоль) разбавляют концентрированной НС1 (5,0 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 49). МС: вычислено для С8Н1^О2 (М+Н+) 158,11; найдено: 158,2. Сырой продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточный 50.
Гидрохлорид 2-(диметилфосфорил)-6-метилизоникотиновой кислоты
Стадия А:
Промежуточный продукт 1-50Ь получают из промежуточного продукта 1-50а в соответствии с методикой, описанной в АО2009/143389. Раствор метил-2-бром-6-метилизоникотината (1-50а, 690 мг, 3 ммоль) в ДМФА (12 мл) обрабатывают диметилфосфиноксидом (515 мг, 6,6 ммоль), ацетатом палладия (39 мг, 0,05 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном (104 мг, 0,18 ммоль) и фосфатом калия (700,5 мг, 3,3 ммоль). Смесь продувают азотом и подвергают микроволновому облучению (20 мин, 150°С). Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (9:1:0,175Ν СН2С12/МеΟН/NНз в СН2С12, от 0 до 100%) с получением метил-2-(диметилфосфорил)-6метилизоникотината (1-50Ь) в виде твердого не совсем белого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ 8,14 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 1,67 (д, 1=13,6 Гц, 6Н). МС: вычислено для С10Н^О3Р (М+Н+) 228,07; найдено 228,1.
Стадия В:
Раствор 1-50Ь (539 мг, 2,37 ммоль) в МеОН (0,5 мл) обрабатывают 10Ν №ОН (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 80 мин. Затем смесь подкисляют концентрированной НС1, выпаривают при пониженном давлении и лиофилизируют. После этого сырой продукт растирают в метаноле и собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 50) в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,14 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 4,62 (шир.с, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 1,67 (д, 1=13,6 Гц, 6Н). МС: вычислено для С9Н13АО3,Р (М+Н+) 214,06; найдено 214,1.
Промежуточный продукт 51.
Гидрохлорид 2-(диметилфосфорил)изоникотиновой кислоты
Стадия А:
трет-Бутил-2-(диметилфосфорил)изоникотинат (1-51Ь) получают из 1-51а в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии А примера получения Ι-50.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,97 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,36-8,19 (м, 1Н), 7,93 (дт, 1=1,9, 4,9 Гц, 1Н), 1,69 (д, 1=13,7 Гц, 6Н), 1,58 (с, ЗН). МС: вычислено для С12Н19ГОзР (М+Н+) 256,10; найдено 256,1.
Стадия В:
Раствор Ι-51Ь (511 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (4 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем добавляют раствор НС1 в изопропаноле (4Ν, 3 мл) и полученную смесь перемешивают при 55°С в течение 2 ч (завершение реакции контролируют с помощью ЖХ/МС). После этого растворитель выпаривают и сырой продукт выпаривают совместно с НС1 в изопропаноле (3х) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 50) в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,98 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 6,24-4,44 (м, 2Н), 1,69 (д, 1=13,7 Гц, 6Н). МС: вычислено для С8Н^О3Р (М+Н+) 200,04; найдено 200,1.
- 69 026269
Промежуточный продукт 52.
Г идрохлорид (Κ)-Ν-( 1 -(азепан-3 -ил)-7-хлор-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-2-(диметилфосфорил)-6метилизоникотинамида
1-50
ТЗР®, АсОЕ1 Стадия А
58% ее 58% ее 58% ее 1-26 '52а Промежуточный продукт 52
Стадия А:
Смесь 1-26 (401 мг, 1,1 ммоль) и 1-50 (213 мг, 1 ммоль) в этилацетате (2 мл) обрабатывают триэтиламином (1,4 мл, 10 ммоль) и 50% (масс.) раствором ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р®) в этилацетате (1,9 г, 3 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 50°С в течение 64 ч. Смесь промывают насыщенным водным раствором Nа2СОз (2х). Водную фазу снова экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Nа28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (9:1:0,17 5Ν СН2С12/МеОНЖН3 в СН2С12, от 0% до 100%) с получением (К)-трет-бутил-3-(7-хлор-2-(2(диметилфосфорил)-6-метилизоникотинамидо)-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)азепан-1-карбоксилата (1-52а). МС : вычислено для С27Нз6С1Н5О4Р (М+Н+) 560,21; найдено 560,2.
Стадия В:
Твердый 1-52а (314 мг, 0,56 ммоль) обрабатывают НС1 в изопропаноле (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляют дихлорметан (2 мл) и смесь снова перемешивают при 50°С в течение 4 ч (завершение реакции контролируют с помощью ЖХ/МС). После этого растворитель выпаривают и сырой продукт сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 52) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,89 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1=1,1, 7,9 Гц, 1Н), 7,44-7,10 (м, 2Н), 5,88 (с, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,35-4,30 (м, 1Н), 3,78-3,74 (м, 1Н), 3,28 (д, 1=48,9 Гц, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,20-1,95 (м, 4Н), 1,88-1,57 (м, 7Н). МС: вычислено для С22Н28СШ5О2Р (М+Н+) 460,16; найдено 460,1.
Промежуточный продукт 53.
Дигидрохлорид (Κ)-Ν-( 1 -(азепан-3 -ил)-7-хлор-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-2-(диметилфосфорил)изоникотинамида
Стадии А и В: Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 53) получают в несколько стадий из 1-26 и 1-51 в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере получения 1-52.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,85-9,80 (м, 1Н), 9,60-9,51 (м, 1Н), 8,97 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,62 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=1,1, 7,9 Гц, 1Н), 7,44-7,15 (м, 2Н), 5,91-5,82 (м, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 4,38-4,29 (м, 1Н), 3,76-3,71 (м, 1Н), 3,40-3,19 (м, 2Н), 2,70-2,51 (м, 2Н), 2,20-1,93 (м, 4Н), 1,87-1,68 (м, 7Н). МС: вычислено для С21Н26СШ5О2Р (М+Н+) 446,14; найдено 446,1.
Промежуточный продукт 54.
-Бензил-4-трет-бутил-6-амино-1,4-диазепан-1,4-дикарбоксилат
1) РПСНО
2) Вое θ Н?1/ , ВН3РМ5, ТГФ Н2,1 3) НСО2Н СтаДИЯА ηιΟΝ“Ζ СтадияВ -О1-54а Промежуточный продукт 54
Стадия А:
Раствор бензил-6-амино-5-оксо-4-диазепан-1-карбоксилата (12,86 г, 47,4 ммоль) в ТГФ (158 мл) по каплям обрабатывают ВН3-ЭМ8 (22,5 мл, 237 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч. После этого смесь охлаждают до 0°С, гасят медленным добавлением метанола (50 мл; наблюдается энергичное выделение Н2) и обрабатывают в течение 10 мин концентрированной НС1 (12 мл). Далее реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Летучие вещества частично удаляют при пониженном давлении и смесь подщелачивают до рН 11 твердым №2СО3. Водный слой экстрагируют СН2С12 (2х), органическую фазу сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме с получением бензил-6-амино-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1-54а). МС: вычислено для С13Н20^О2 (М+Н ) 250,15; найдено 250,1. Сырой продукт используют в следующей стадии без дополни- 70 026269 тельной очистки.
Стадия В:
Безводный сульфат натрия (5,92 г, 41,7 ммоль) суспендируют в растворе 1-54а (8,66 г, 34,7 ммоль) в СН2С12. Добавляют бензальдегид (4,4 мл, 43,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 24 ч, что приводит к изменению окраски от бесцветной до ярко-желтого цвета. Смесь фильтруют, промывают СН2С12 (100 мл). Фильтрат обрабатывают ди-третбутилдикарбонатом (9,10 г, 41,7 ммоль) и триэтиламином (9,7 мл, 69,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 80 мин и затем обрабатывают муравьиной кислотой (38 мл, 868 ммоль). Окраска реакционной смеси изменяется от ярко-желтого до мутноватооранжевого цвета. Смесь перемешивают в течение 2 ч, разбавляют 1,0М НС1 (50 мл) и экстрагируют СН2С12 (3x50 мл). Водный слой подщелачивают (рН ~10) насыщенным Ыа2СО3 и экстрагируют СН2С12 (3x50 мл). Объединенную органическую фазу всех шести экстракций промывают 1,0М ЫаН§О3 (3x40 мл), сушат над Ыа28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 54).
1Н-ЯМР (400 МГц, СО2С12): δ 7,39-7,34 (м, 5Н), 7,34-7,23 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,69 (м, 1Н), 3,53-3,21 (м, 1Н), 3,21-2,96 (м, 1Н), 2,96-2,77 (м, 3Н), 2,73 (м, 1Н), 2,66-2,54 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 1,78 (с, 9Н). МС: вычислено для С18Н28Ы3О4 (М+Н') 350,20; найдено 350,1.
Промежуточный продукт 55.
-Бензил-4-трет-бутил-6-(2-амино-7-хлор-1Н-бензо [й]имидазол-1 -ил)-1,4-диазепан-1,4-дикарбоксилат
Стадия А:
1-Бензил-4-трет-бутил-6-((2-хлор-6-нитрофенил)амино)-1,4-диазепан-1,4-дикарбоксилат (1-55а) получают в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии А примера получения 1-15, с использованием соответствующих исходных веществ.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,91 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=28,3 Гц, 5Н), 7,11-6,88 (м, 1Н), 6,886,69 (м, 1Н), 5,31-4,95 (м, 2Н), 4,82-4,34 (м, 1Н), 3,77-3,55 (м, 4Н), 3,54-3,14 (м, 4Н), 1,47-1,38 (м, 9Н). МС: вычислено для С24Н29СШаО6 (М+Ыа+) 527,17; найдено 527,2.
Стадия В:
1-Бензил-4-трет-бутил-6-((2-амино-6-хлорфенил)амино)-1,4-диазепан-1,4-дикарбоксилат (1-55Ь) получают из 1-55а в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В примера получения 1-26. МС: вычислено для С24Н32С1Ы4О4 (М+Н+) 475,20; найдено 475,2.
Стадия С:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 55) получают из 1-55Ь в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии С примера получения 1-15.
1Н-ЯМР (400 МГц, СО2С12): δ 7,59-7,08 (м, 6Н), 7,08-6,91 (м, 2Н), 5,98-5,79 (м, 1Н), 5,62-5,35 (м, 2Н), 5,27-4,99 (м, 2Н), 4,51-3,90 (м, 4Н), 3,90-3,67 (м, 2Н), 3,56-2,75 (м, 2Н), 1,49-1,34 (м, 9Н). МС: вычислено для С25Н3ГС1N5О4 (М+Н+) 500,20; найдено 500,2.
Промежуточный продукт 56.
трет-Бутил-6-(7-хлор-2-(2-метилизоникотинамидо)-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)-1,4-диазепан-1карбоксилат
Стадия А: 1-Бензил-4-трет-бутил-6-(7-хлор-2-(2-метилизоникотинамидо)-1Н-бензо[й]имидазол-1ил)-1,4-диазепан-1,4-дикарбоксилат (1-5ба) получают из 1-55 в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии А примера получения 1-27.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,62 (т, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,63-7,53 (м, 1Н), 7,49-7,33 (м, 3Н), 7,33-7,24 (м, 4Н), 7,24-7,06 (м, 1Н), 5,68-5,50 (м, 1Н), 5,20-5,00 (м, 2Н), 4,51-4,22 (м, 2Н), 4,22-4,08 (м, 3Н), 4,06-3,96 (м, 1Н), 3,45-3,37 (м, 1Н), 3,29-3,16 (м, 1Н), 2,58 (с, 3Н), 1,45-1,30 (м, 9Н). МС: вычислено для С32Н36СШ6О5 (М+Н+) 619,24; найдено 619,2.
Стадия В:
Раствор 1-56а (647 мг, 1,05 ммоль) в СН2С12 (5 мл) вакуумируют и снова заполняют азотом (2х), а затем обрабатывают хлоридом палладия (II) (56 мг, 0,314 ммоль). К полученной суспензии кирпичнокрасного цвета добавляют триэтилсилан (0,67 мл, 4,18 ммоль) и затем ΝΕΐ3 (0,1 мл, 7,3 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Полученную смесь распределяют между СН2С12 и насы- 71 026269 щенным водным раствором Ν^Ο, слои разделяют и водную фазу экстрагируют СН2С12 (2х). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над )| и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (9:1:0,175 М СΗ2С12/МеОΗ/NΗз в СН2С12, 30-75%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 56).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,63 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,82-7,71 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,55 (шир.с, 1Н), 4,38 (шир.с, 1Н), 3,95-3,83 (м, 1Н), 3,83-3,70 (м, 1Н), 3,63 (с, 1Н), 3,27-2,96 (м, 3Н), 2,96-2,85 (м, 1Н), 2,58 (с, 3Н), 1,38 (м, 9Н). МС: вычислено для С24Н30СШ6О3 (М+Н+) 485,20; найдено 485,2.
Промежуточный продукт 57.
(К) -трет-Бутил-3 -(2 -амино-7 -хлор-6-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси) -1 Н-бензо [а] имидазол-1 -ил)азепан-1-карбоксилат
Ι.ΗΜ03, ОМЕ Стадия А втор-ВиЦ
-Ν 4-додецилбензолсульфонилазид
N -►
ТГФ
Стадия 0
1-57Ь
О.
НС(ОСН3)з р-ТЗА,кипячение с обратным холодильником
Стадия С
1-57с1
3) №ОН Стадия 0
1) РМе3, ТГФ
2) НС!
Стадия А:
К раствору 2-хлор-1,3-дифтор-4-нитробензола (9 г, 46,5 ммоль) в диметоксиэтане (93 мл) добавляют Ι-1 (10,96 г, 51,2 ммоль). Смесь нагревают в атмосфере аргона до 85°С и выдерживают при указанной температуре в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. В отдельной колбе 2(пирролидин-1-ил)этанол (13,39 г, 116 ммоль) в диметоксиэтане (30 мл) при 0°С обрабатывают ЬНМО8 (0,9М в метилциклогексане, 134 мл, 121 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин. После этого образовавшуюся суспензию добавляют при 0°С к первой реакционной смеси и полученную смесь перемешивают при 85°С в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют дополнительное количество ЬНМО8 (0,9М в метилциклогексане, 35 мл, 31,5 ммоль). Затем смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре и в течение 40 мин при 85°С, концентрируют при пониженном давлении и выливают в ледяную воду (300 мл). Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3x150 мл), объединенный органический слой сушат над №:8( и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (0-10% МеОН в СН2С12) с получением (К)трет-бутил-3-((2-хлор-6-нитро-3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)амино)азепан-1-карбоксилата (1-57а) в виде масла коричневого цвета. МС: вычислено для С23Н36СШ4О5 (М+Н+) 483,23; найдено 483,2.
Стадия В:
(К) -трет-бутил-3 -((6 -амино -2-хлор-3 -(2-(пирролидин-1 -ил)этокси) фенил)амино)азепан-1 -карбо ксилат (1-57Ь) получают из 1-57а в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В примера получения Ι-26. МС: вычислено для С23Н38СШ4О3 (М+Н+) 453,26; найдено 453,3.
Стадия С:
(К)-трет-бутил-3-(7-хлор-6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-1Н-бензо[а]имидазол-1-ил)азепан-1карбоксилат (1-57с) получают из 1-57Ь в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии С примера получения Ι-17. МС: вычислено для С24Н36СШ4О3 (М+Н+) 463,24; найдено 463,2.
Стадия I):
(К)-трет-бутил-3-(2-азидо-7-хлор-6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-1Н-бензо[а]имидазол-1-ил)азепан1-карбоксилат (1-57а) получают из 1-57с в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии I) примера получения Ι-17. МС: вычислено для С24Н35СШ7О3 (М+Н+) 504,24; найдено 504,2.
Стадия Е:
Раствор ^57а (0,83 г, 1,65 ммоль) в ТГФ (18 мл) в атмосфере азота охлаждают до 0°С и обрабатывают триметилфосфином (1М в ТГФ, 17 мл, 17 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 120 мин. Затем к раствору медленно добавляют 1М НС1 до рН 2, полученную смесь перемешивают в течение 22 ч при комнатной температуре и после этого подщелачивают 1Ν №ОН до рН 11. ТГФ удаляют при пониженном давлении и водную фазу экстрагируют смесью хлороформ/изопропанол (3:1, 3x80 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (40 мл), сушат над №:8( Т и
- 72 026269 концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хиральной 8РС (метанол/жидкий СО2) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточный продукт 57). МС:
вычислено для С24Н37СШ5О3 (М+Н+) 478,25; найдено 478,2.
Промежуточный продукт 58.
(К)-Ы-(1-(азепан-3-ил)-7-хлор-6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,6-диметилизоникотинамид
Промежуточный продукт 58
Стадия А:
(К)-трет-бутил-3-(7-хлор-2-(2,6-диметилизоникотинамидо)-6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-1Нбензо[й]имидазол-1-ил)азепан-1-карбоксилат (1-58а) получают из 1-57 в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии А примера получения 1-30. МС: вычислено для С32Н44СШ6О4 (М+Н+) 611,30; найдено 611,3.
Стадия В:
Указанное в заголовке соединение (промежуточный продукт 58) получают из 1-58а в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии В примера получения 1-16. МС: вычислено для С27Н36СШ6О2 (М+Н+) 511,25; найдено 511,2.
Пример 1.
(К,Е)-Ы-(7-хлор-1-(1-(4-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[0]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид
К смеси 1-7 (76,4 мг, 0,4 ммоль) и гексафторфосфата 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония (137,5 мг, 0,36 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляют NЕΐ3 (0,11 мл, 0,8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученную смесь добавляют к раствору 1-27 (83,8 мг, 0,2 ммоль) в ДМФА (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят Н2О (0,2 мл) и смесь очищают с помощью ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (пример 1).
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОЩ: δ 8,58 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=29,6 Гц, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,9, 17,5 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,69-5,44 (м, 1Н), 4,76-4,48 (м, 1Н), 4,23-4,06 (м, 1Н), 3,96 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,84-3,60 (м, 2Н), 3,59-3,25 (м, 2Н), 3,12-2,82 (м, 2Н), 2,65 (д, 1=8,9 Гц, 3Н), 2,03 (с, 7Н), 1,50-1,29 (м, 1Н), 1,19 (с, 2Н), 0,80 (с, 1Н). МС: вычислено для С28Н34СШ6О2 (М+Н+) 521,24; найдено:
521,2.
Пример 2.
(К,Е)-Х-(7-хлор-1-(1-(4-(3-фторазетидин-1-ил)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)2 -метилизо никотинамид
К смеси 1-11 (87,8 мг, 0,45 ммоль) и гексафторфосфата О-бензотриазол-Х,^№,№-тетраметилурония (341 мг, 0,9 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляют гидроксибензотриазол (162 мг, 1,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученную смесь добавляют к раствору 1-27 (63 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением ΝΉΐ3 (0,2 мл, 1,43 ммоль). Смесь перемешиЕ.ают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасят Н2О (0,2 мл) и очищают с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (пример 2).
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОЩ: δ 8,45 (д, 1=4,4, 1Н), 7,92 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,45-7,33 (м, 1Н), 7,30-7,05 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 6,51 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 5,66-5,44 (м, 1Н), 5,20-4,87 (м, 2Н), 4,73-4,45 (м, 1Н), 4,18-3,98 (м, 1Н), 3,97-3,76 (м, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 3,39 (с, 1Н), 3,26 (дд, 1=7,2, 20,0 Гц, 2Н), 3,07 (д,
- 73 026269
1=5,2 Гц, 2Н), 2,81-2,61 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,02 (с, 4Н), 1,51-1,28 (м, 1Н), 1,19 (с, 1Н). МС: вычислено для С27Н31С1Е^О2 (М+Н+) 525,21; найдено: 525,0.
Примеры 3.
Представленные ниже соединения получают в соответствии с методиками, описанными в приведенных выше примерах, для примеров 1 и 2, с использованием соответствующих исходных веществ.
- 74 026269
1Н-ЯМР (400 МГц, МеОВ): δ 8,47 (с, 1Н), 7,96 (д, σ=16,5 Гц, 1Н), 7,92-7,81 (м, 1Н>, 7,51-7,35 (м, 1Н) ,
7,19 (дд, σ=8,9, 19,4 Гц,
2Н) , 6,81-6,66 (м, 1Н),
6,63 (с, 1Н) , 5,69-5, 49 (м,
1Н), 4,76-4,50 (м, 1Н),
4,22-4,02 (Μ, 1Н) , 4,023,86 (м, 1Н) , 3,87-3, 75 (м,
1Н), 3,72-3,56 (м, 1Н),
3,55-3, 34 (м, 1Н) , 3,25 (с,
1Н) , 3,04 (с, 1Н), 2,90 (с,
1Н) , 2,76 (с, 2Н) , 2,55 (д, σ=3,9 Гц, ЗН) , 2,46-2,30 (м, 1Н) , 2,29-2,14 (м, 1Н) ,
2,02 (с, 4Н) , 1,48-1, 32 (м,
1Н) , 1,19 (о, 1Н) . МС:
вычислено для С2&Нз2С1Р2МбО2 (М+Н+) 557,22; найдено:
557,0.
3-4 ^-ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ) : 5 8,62-8,45 (м, 1Н), 8,107,97 (м, 1Н), 8,00-7,87 (м, 1Н) , 7,60-7,39 (ы, 1Н), 7,43-7,10 (Μ, 2Н) , 7, 036,59 (м, 2Н) , 5,81-5,59 (м, 1Н) , 4,83-4,59 (м, 1Н) , 4,37-3,61 (м, 5Н), 3,653,40 (м, 2Н), 3,35 (с, 1Н), 3,26 (с, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 2,99-2,73 (м, 2Н), 2,65 (с, 2Н) , 2,30-1,82 (м, 4Ή), 1,64-1,42 (м, 1Н), 1,30 (с, 1Н), 0,96-0,84 (м, 1Н) . МС: вычислено для С2эН3йС1КбОз (М+Н+) 551,25; найдено: 551,1.
3-5 ^-ЯМР (400 МГц, МеСЮ) : 5 8,62-8, 45 (м, 1Н) , 8,107,97 (м, 1Н>, 8,00-7,87 (м, 1Н) , 7,60-7,39 <м, 1Н) , 7,43-7,10 (м, 2Н), 7,03- 6,59 (м, 2Н) , 5,81-5,59 (м, 1Н), 4,83-4,59 <м, 1Н), 4,37-3, 61 (м, 5Н) , 3,65- 3,40 (м, 2Н), 3,35 (с, 1Н), 3,26 (с, 2Н) , 3,26 (с, ЗН), 2,99-2,73 (м, 2Н) , 2,65 (с, 2Н) , 2,30-1,82 (м, 4Н) , 1,64-1, 42 (м, 1Н), 1,30 (с, 1Н) , 0,96-0, 84 (м, 1Н) . МС: вычислено для С29НзбС1Ы6О3 (М+Н*) 551,25; найдено: 551,1.
- 75 026269
3-6 0 /=\ >4. Ν ° ^-ЯМР (400 МГц, МеОЕ) ·. δ 8,46 (С, ΙΗ) , 7,96-7,87 (м, ΙΗ) , 7,88-7, 75 (Μ, ΙΗ), 7,48-7,34 (μ, ΙΗ) , 7,20 (с, 2Η) , 6,72-6, 39 {μ, 2Η) , 5,69-5,46 (μ, 2Η), 4,764,48 (μ, ΙΗ), 4,43-4,23 (μ, ΙΗ) , 4,23-4,00 (μ, 2Η) , 4,00-3,76 (μ, ΙΗ), 3,773,68 (μ, ΙΗ), 3,68-3,54 (μ, ΙΗ) , 3,55-3, 43 (μ, ΙΗ) , 3, 36 (с, 2Η) , 3,15-2, 95 (μ, 2Η) , 2,79 (с, 2Η), 2,34 (с, 2Η), 2,19-1,73 См, 4Η), 1,47-1,28 (μ, ΙΗ) , 1,19 (с, ΙΗ}. МС: вычислено для С28Н34С1ЫеО3 (Μ+Η+) 537,23; найдено: 537,2.
3-7 0 /=\ / (\ ,Ν Ο>νΓ4 ° ^•όη МС: вычислено для С28Нэ4С111бО3 (М-ЬН+) 537,23; найдено: 537,3.
3-8 О^д-о ¢+-. ο ^-ЯМР ¢400 МГц, МеСЮ) : δ 9,82-9,62 (м, 1Н>, 9,36- 9,06 См, 1Н) , 8,34-8, 09 {м, 1Н) , 7,48-7, 22 (м, 1Н) , 7,21-6,93 См, 2Н), 6,916,33 (м, 2Н), 5,68-5,31 (м, 1Н) , 4,63-4,27 (м, 1Н) , 4,27-3,84 См, 2Н), 3,873,41 (м, 2Н), 3,27 (м, 1Н>, 3,11-2,83 См, 1Н), 2,52 {с, 2Н) , 2,37-2,13 (м, 2Н), 1,91 (с, 2Н) , 1,77 {д, σ=18,8, 2Н) , 1,59 Сс, 2Н), 1,46-1,25 (м, 1Н), 1,19 {с, 2Н). МС: вычислено для С2ёН31С1Ы7О2 (М+Н+) 508,21; найдено: 508,1.
3-9 Ο /=\ ^\-·Ν У—(\ ,Ν όΆ^ο ^-ЯМР (400 МГц, МеСЮ}: δ 8,76-8, 64 (м, 1Н) , 8,408,18 См, 2Н), 8,29-8,14 См, 1Н) , 7,46-7,31 (Μ, 1Н), 7,30-7,18 (м, ΙΗ), 7,177,06 (м, 1Н>, 7,06-6,90 См, 1Н) , 6,83-6, 68 (м, 1Н) , 5, 18-4,93 (Μ, ЗН) , 4,674,49 (м, 1Н), 4,36-4,22 (м, 1Н) , 4,12-3,91 (м, 2Н), 3,88-3, 36 (Μ, 5Н) , 3,112,57 (м, 6Н), 2,30-(м, 6Н), 1,55-1,40 (м, 1Н>, 1,261,09 (м, 1н). МС: вычислено для С29Н37НбО2 (М+Н+) 501,29; найдено: 501,2.
- 76 026269
3-10
N У—(\ ,Ν £ '>-ΝΗ ' -л 2Н-ЯМР <400 МГц 5,67-8,44 (м,
7,72 (м, 2Н) , 7,
1Н) , 7,42-7,05
6,97-6,61 (м,
5,04 (м, 2Н) , 4,
2Н) , 4,38-3,89
3,87-3,41 (м,
3,09 (м, 2Н), 2, 2,65 (с, 1Н) , 2,
ЗН), 1,99 (с,
1,39 (м, 2Н) , 1,
0,98-0,84 (м, вычислено для (М+Н*) 519,28;
519,2.
, МеОР): $
1Н> , 8,1262-7,43 (м, (м, 2Н) ,
2Н), 5,4275-4,46 (м, (м, 2Н),
ЗН) , 3,2677 (с, 2Н),
41-2,03 (м,
ЗН), 1,6530 (с, 4Н) , 1Н) . МС: С29Н36Р6О2 найдено:
3-11
N ,Ν
У- ΝΗ ^—N
-а.
3-12 о, ч>— ΝΗ
3-13 о /=х' Ν /—(\ ,Ν
ΝΗ Ν
А
Ф-ЯМР (400 МГц, ΜεΟΌ): δ
9,72 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н),
8,21 (с, 1Н) , 7,58 (с, 1Н),
7,49- 7,32 (м, 1Н), 7,29-
7,10 (м, 2Н) , 6,84-6,66 (м,
1Н), 6,61 (с, 1Н>, 5,71-
5,41 (м, 1Н) , 5,24-4,88 (м,
1Н),
1Н) , 4,74-4,42 (м,
4,27-4,03 (м, 1Н> , 4,01-
3,71 (м, 1Н), 3, 55 (с, 1Н),
3,27 (с. 1Η) , 3, 09 (с, 1Н),
2,95-2,78 (м, ίη) , 2,67 (с,
ЗН), 1,93 (д, 0=104,5 Гц,
6Н), 1,52 -1,25 (м. 1Н) . МС:
вычислено для С25Нз„С1™,02
(М+н+) 526,21; найдено:
526,1.
МС: вычислено для
С^НззСШеОг (М+Н+) 507,22;
найдено: 507,1 ^-ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ) : 5
8,46 (с, ΙΗ), 7,98-7,87 (μ,
ΙΗ) , 7,88-7,75 (μ, ΙΗ) ,
7,49-7,33 (μ, ΙΗ), 7,20 (С,
2Η) , 6,70-6,41 (μ, 2Η),
5,69-5,46 (Μ, ΙΗ), 4,764,46 (μ, ΙΗ), 4,38-4,26 (Μ,
ΙΗ) , 4,22-4,01 (Μ, ΙΗ) ,
3,98-3,76 (μ, 2Η), 3,763,68 (μ, ΙΗ), 3,67-3,57 (μ,
ΙΗ) , 3,55-3,42 (μ, ΙΗ),
3,36 (Μ, ΙΗ), 3,14-3,08 (Μ,
ΙΗ) , 3,09-3,00 (μ, ΙΗ),
2,79 (с, ΙΗ), 2,54 (с, ЗН),
2,13-1,78 (м, 4Η), 1,491,29 (μ, ΙΗ) , 1, 19 (с, ΙΗ) .
МС: вычислено для
Сг7Н32С1Ы6О3 (Μ+Η+) 523,21;
найдено: 523,0.
- 77 026269
3-14 осйЯ С1 ^-ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ) : б 8,46 (с, 1Н) , 7,94 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,45-7,31 (м, 1Н) , 7,20 (с, 2Н), 6,786,62 (м, 1Н) , 6,64-6,48 (м, 1Н), 5,65-5,47 (м, 1Н), 4,66-4,50 (м, 1Н), 4,193,99 (м, ЗН) , 4,00-3,88 (м, 1Н) , 3,86-3,74 (м, 1Н) , 3,74-3,55 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,13 (с, 1Н), 2,88- 2,61 (м, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,17-1,74 (м, 4Н), 1,49- 1,31 (м, 1Н) , 1, 19 (с, 1ΗΪ . МС: вычислено для С28Нз4С1Ы6О? (М+Н*) 537,23; найдено: 537,1.
3-15 о ^^τχ^-Ν 7^4 ,Ν ζΧ,λ-Μ ΣΗ-ΗΜΡ (400 МГц, МеОГ): б 8,52-8,36 (м, 1Н), 7,987,87 (м, 1Н), 7,88-7,79 (м, 1Н), 7,47-7,36 (м, 1Н), 7,30-7,09 (м, 2Н> , 6,706,58 (м, 1Н) , 6,57-6,45 (м, 1Н) , 5,70-5,47 (м, 1Н) , 4,68-4,48 (м, 1Н) , 4,224,01 (Μ, 1Н), 4,01-3,70 (м, 2Н) , 3, 61 (с, 2Н) , 3,37 (с, 2Н) , 3,18-3,00 (м, 1Н), 2,97-2,63 (м, 2Н), 2,54 (с, ЗН) , 2,16-1,74 (м, 4Н) , 1,48-1,31 (м, 1Н) , 1,19 (с, 1Н), МС: вычислено для €27Η30£ΐΡ2Ν6Ο2 (М+Н*) 543,20; найдено: 543,0.
- 78 026269
3-16 ςχ
Гу-ΝΗ Υ/ζΝ
3-18
^-ЯМР (400 МГц, МеОГ): δ
8,46 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н),
7,84 (С, 1Н) , 7,39 <м, 1Н) ,
7,19 (м, 2Н), 6,02 (с, 1Н),
5,57 (С, 1Н), 5,39 (с, 1Н),
4,60 (м, 1Н), 4,11 (д.
σ=12,9 Гц, 1Н), 3,85 (м,
2Н) , 3,52 (дд, σ=14,6, 40,9
Гц, 2Н) , 3,29 (д, σ= = 16,8
ГЦ, 1Н) , 3,08 (м, 1Н) , 2,83
(м, 2Н) , 2,52 (м, 6Н) , 2,37
(с, 1Н) , 2,23 (с, 1Н) , 1,99
(м, ЗН) , 1,46 (м, 1Н) . МС:
вычислено ДЛЯ С27Н:}2С1МбО2
(М+Н *) 507,22; найдено;
507, 2 .
ХН-ЯМР (400 МГц, МеОО : δ
8,47 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н) ,
7,85 (с, 1Н), 7,41 (т.
σ=8,5 Гц, 1Н), 7,19 (м,
2Н) , 5,83 (д, σ=9,6 Гц,
1Н) , 5,56 (дт, г=ю,4, 14,1
ГЦ, 1Н) , 4 ,58 (м, 1Н), 4,15
(д, σ=12,9 Гц, 1Н), 3,85
(м, 2Н) , 2 5,51 (дд, σ=18,0,
28,7 Гц, 2Н) , 3,27 (с, 1Н>,
3,02 (ДД/ σ=17,δ, 33,2 Гц,
2Н) , 2, 63 (м, 2Н), 2,55 (с,
ЗН) , 2,45 (Д, σ=17,7 ГЦ,
1Н) , 2,34 (д» σ=β„ о Гц,
ЗН), 2,06 (с, ЗН) , 1,,92 (м,
2Н) . МС: вычислено для
С2?Н;2С1М,Ог (М+Н+) 507 ,22;
найдено: 507,2.
ГН-ЯМР
8,45 σ=12,9
1Н)
Р (400 МГц, МеОЭ): 5
(с, 1Н), 7,92 (д,
9 Гц, 1Н), 7,83 (с,
7,38 (с, 1Н) , 7/13 (д,
3 Гц, 2Н), 6/81 (дт,
11,8 Гц, 1Н), 6,41
1Н), 5,56 (д, σ=3ΐ,ι
1Н), 4,57 (м, 0,5Н),
(Д, Д=12,0 Гц, 1Н),
(м, 0,5 Н) , 3,82 (дд,
σ=5, δ (м,
Гц,
4.19
3,98 σ=7,2, 15,4 Гц, 0,5Н), 3,60 (дт, σ=1, 1, 14,1 Гц, 0, 5Н) ,
3,32 (м, 1Н) , 2,71 (м, 1Н), 2,54 (д, <1=3,7 Гц, 2Н) ,
2.20 (с, 2Н) , 1,91 (м, 7Н) , 1,39 σ=3,4 σ=24,0 σ=6,7 вычислено для (М+Н*) 523,25;
523,1
(м, 1Н) , 1, 19 (д.
Гц, ЗН) , 0, 95 (д.
Гц, ЗН) , 0,82 (д.
Гц, 1Н) . МС
СгаНзбСШбОз найдено:
- 79 026269
Пример 4.
(8)-^(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-5-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-3 -(трифторметил)бензамид
Ι-Ί5 Пример 4
К раствору 1-16 (0,150 г, 0,37 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при 0°С с перемешиванием добавляют акрилоилхлорид в СН2С12 (0,050 г, 0,55 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь разбавляют водой и экстрагируют СН2С12 (2x20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (50% ЕЮЛс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (пример 4).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,84 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,75-7,63 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,95-6,79 (м, 1Н), 6,19-6,13 (м, 1Н), 5,75-5,59 (м, 1Н), 4,79-4,56 (м, 2Н), 4,23-4,06 (м, 2Н), 3,70-3,65 (м, 1Н), 3,27-3,21 (м, 1Н), 2,85-2,66 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,00-1,91 (м, 2Н), 1,64-1,5 (м, 1Н). МС: вычислено для С24Н24Р^4О2 (М+Н+) 457,18; найдено 456,9.
Пример 5.
(К,Е)ЮТ(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид
Смесь гидрохлорида (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (58 мг, 0,35 ммоль) и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида (67 мг, 0,35 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывают гидроксибензотриазолом (54 мг, 0,35 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь добавляют к раствору 1-27 (100 мг, 0,22 ммоль) в ДМФА (2 мл). Затем добавляют триэтиламин (199 мг, 1,97 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 дней. Добавляют воду (2 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют №ОН (20 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (2x50 мл), сушат над Ν;·ι230.·ι и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (9:1:0,175Ν СН2С12/МеОН/NН3 в СН2С12, от 0% до 100%), получая указанное в заголовке соединение (пример 5).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,59 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 6,71-6,65 (м, 1Н), 6,57-6,54 (м, 1Н), 5,54 (шир.с, 1Н), 4,54 (шир.с, 1Н), 4,20 (шир.с, 1Н), 3,95 (шир.с, 1Н), 3,48 (шир.с, 1Н), 2,98 (шир.с, 2Н), 2,72 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,58 (с, 3Н), 2,14 (шир.с, 6Н), 2,05 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,88 (шир.с, 1Н), 1,46 (д, 1=11,3 Гц, 1Н). МС: вычислено для С2е;Н32СШ6О2 (М+Н+) 495,22; найдено 495,10. Температура плавления (114,6°С).
(К,Е)ЮТ(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид (1,0 г) растворяют в ацетоне (30 мл) при нагревании до 55°С с образованием раствора. Метансульфоновую кислоту (325 мкл) добавляют в ацетон (50 мл) и порцию полученной смеси метансульфоновая кислота/ацетон (22,2 мл) добавляют к раствору с объемной скоростью 0,05 мл/мин. После образования осадка полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры со скоростью 0,5°С/мин., кристаллы собирают фильтрацией и сушат в течение 4 ч при 40°С в вакууме. Собранные кристаллы (300 мг) суспендируют в смеси ацетон/Н2О (6 мл; 95/5 об./об.) при нагревании до 50°С. Суспензию выдерживают в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры со скоростью 0,5°С/мин. Кристаллическое вещество собирают фильтрацией и сушат в течение 4 ч при 40°С в вакууме.
Структуру мезилата (К,Е)-^(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил))-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамида подтверждают дифференциальной сканирующей калориметрией, дифракцией рентгеновских лучей на порошке и элементным анализом. Температура плавления (170,1°С). Элементный анализ. Вычислено (%): С (54,8); Н (5,9); Ν (14,2); О (13,5); δ (5,4); С1 (6,0); Ο:Ν отношение: 3,86. Найдено (%): С (52,0); Н (5,8); Ν (13,3); С1 (5,9); Ο:Ν отношение: 3,91. Стехиометрия: 1,01.
- 80 026269
Пример 6.
(К,Е)-^(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)бензо-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)2,6 -диметилизо никотинамид
Пример 6
К смеси (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (370 мг, 2,9 ммоль) и 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (730 мг, 3,8 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют гидроксибензотриазол (516 мг, 3,8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученную смесь добавляют к суспензии Ι-30 в ДМФА (10 мл) с последующим добавлением NЕΐ3 (1,86 мл, 13,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят Н2О (2 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт распределяют между ЕЮАс и 1,0Ν №ОН и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (0-10% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (пример 6).
’Н-ЯМР (400 МГц, СО2С12): δ 12,69 (с, 1Н), 8,75-8,48 (м, 1Н), 8,06-7,70 (м, 2Н), 7,49-7,06 (м, 2Н), 6,88 (дт, 1=4,4, 15,1 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=20,2 Гц, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 4,94-4,26 (м, 2Н), 4,23-3,96 (м, 1Н), 3,973,29 (м, 2Н), 3,21 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,03 (дд, 1=18,8, 24,7 Гц, 1Н), 2,79 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 2,64 (с, 1=9,8 Гц, 6Н), 2,36 (с, 3Н), 2,28-1,83 (м, 6Н), 1,53 (с, 1Н). МС: вычислено для С28Н34СШ6О2 (М+Н+) 509,24; найдено: 509,2.
Пример 7.
(К,Е)-^(1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-7-метил-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид
Смесь Ι-32 (313 мг, 0,7 8 ммоль), (Е-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (139 мг, 1,02 ммоль) и гексафторфосфата 2-(7-аза-бензотриазол-1Н-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (453 мг, 1,18 ммоль) в СН2С12 (7 мл) обрабатывают ΝΞΐ3 (0,66 мл, 4,70 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем смесь распределяют между полунасыщенным водным раствором №-ьСО3 и СН2С12 и водный слой экстрагируют СН2С12 (2х). Объединенную органическую фазу сушат над №ъ8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (9:1:0,175Ν СН2С12/МеОН/NН3 в СН2С12, от 0% до 60%) с получением указанного в заголовке соединения (пример 7).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,61 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=7,7, 1Н), 7,04 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,67 (м, 2Н), 4,92 (м, 1Н), 4,35 (дд, 1=10,7, 12,8 Гц, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,60 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,07 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,10 (с, 6Н), 1,91 (м, 4Н), 1,34 (м, 1Н). МС: вычислено для С27Н35^О2 (М+Н+) 475,27; найдено 475,2.
Пример 8.
(К,Е)-^(1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-7-метил-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-2(трифторметил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение (пример 8) получают из Ι-45 в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере 7.
1 Н-ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 8,88 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,34 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,86 (т, 1=13,8 Гц, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 4,54 (дд, 1=10,8, 13,0 Гц, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,65 (м, 3Н), 2,92 (м, 1Н), 2,78 (с, 3Н), 2,67 (с, 6Н), 2,22 (м, 1Н), 2,08 (м, 3Н), 1,49 (м, 1Н). МС: вычислено для С27Н32Р^6О2 (М+Н+) 529,25; найдено 529,2.
- 81 026269
Пример 9.
(К)-Ы-(1-(1-акрилоилазепан-3-ил)-7-хлор-6-метокси-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид
Пример 9
Акриловую кислоту (21,6 мг, 0,30 ммоль) и гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурония (114 мг, 0,30 ммоль) растворяют в ДМФА (2 мл). К раствору добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (114 мг, 0,885 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют раствор 1-29 (88 мг, 0,186 ммоль) в ДМФА (1 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин (завершение реакции контролируют с помощью ЖХ/МС). Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавляют, показывая, что реакция завершена. Растворители отгоняют из реакционной смеси. Остаток растворяют в СН2С12 (2 мл), обрабатывают К2СО3 (257 мг, 1,86 ммоль) в течение 5 мин и очищают с помощью колоночной хроматографии (МеОН в СН2С12, от 0 до 10%) с получением остатка, который разбавляют СН2С12 (150 мл) и промывают 0,2Ν НС1 (3x20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 и водой. Органический слой сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (пример 9) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3С№): δ 12,33 (шир.с, 1Н), 9,71-9,67 (м, 1Н), 9,27-9,24 (м, 1Н), 8,09-8,05 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=10,0 Гц, 0,4Н), 7,36 (д, 1=10,0 Гц, 0,6Н), 6,98 (д, 1=8,8 Гц,, 0,4Н), 6,97 (д, 1=8,8 Гц, 0,6Н), 6,68 (дд, 1=10,4, 16,4 Гц, 0,6Н), 6,66 (дд, 1=10,4, 16,4 Гц, 0,4Н), 6,18-6,12 (м, 1Н), 5,62 (дд, 1=10,4, 2,0 Гц, 0,6Н), 5,49 (дд, 1=10,4, 2,0 Гц, 0,6Н), 5,64-5,57 (м, 1Н), 4,65 (дд, 1=14,8, 10,8 Гц,0,4Н), 4,45 (дд, 1=14,8, 10,8 Гц, 0,6Н), 4,16 (дд, 1=14,8, 10,4 Гц, 0,4Н), 4,00 (дд, 1=14,8, 10,4 Гц, 0,6Н), 3,96-3,69 (м, 1Н), 3,84 (с, 1,2Н), 3,83 (с, 1,8Н), 3,62-3,56 (м, 0,6Н), 3,36-3,30 (м, 0,4Н), 2,70-2,54 (м, 1Н), 2,08-1,88 (м, 4Н), 1,43-1,31 (м, 1Н). МС: вычислено для С22Н24СШ6О3 (М+Н+) 455,15; найдено 455,1.
Пример 10.
^(7-Метил-1-(1-(винилсульфонил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид
Пример 10
Раствор 1-37а (30 мг, 0,066 ммоль) в СН2С12 (0,66 мл) обрабатывают Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,046 мл, 0,265 ммоль), а затем хлоридом 2-хлорэтансульфонила (14 мг, 0,079 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, которое определяют с помощью ЖХ/МС-анализа. Сырую реакционную смесь добавляют непосредственно к 1§СО и очищают с помощью колоночной хроматографии (0-30% [9:1:0,175Ν СН2С12/МеОН/ИН3]/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (пример 10) в виде твердого вещества бледно-бежевого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 12,55 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 7,70 (дд, 1=7,5, 23,0, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,24 (ддд, 1=9,9, 60,0, 120,0, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 3,74 (д, 1=9,9, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,79 (с, 3Н), 1,64 (м, 1Н);
19Р-ЯМР (376 МГц, С1)С1;): δ -62,53. МС: вычислено для С24Н26Р3^О38 (М+Н+) 507,16; найдено 507,1.
Пример 11.
Ν-(1-(1 -Акрилоилазепан-3 -ил)-7-(пирролидин-1 -илметил)-1Н-бензо [ά] имидазол-2 -ил) -3 -(трифторметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-бежевого цвета получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере 10, заменяя 2-хлорэтансульфонил на акрилоилхлорид.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 12,61 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,43 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=19,2 Гц, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 6,65 (м, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 5,38 (м, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,97 (с, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,41 (м, 3Н), 2,21 (м,
- 82 026269
2Н), 2,02 (м, 4Н), 1,69 (м, 4Н).
19Е-ЯМР (376 МГц, С1)С1;): δ -62,49. МС: вычислено для С29Н33Е3^О2 (М+Н+) 540,25; найдено 540,3.
Пример 12.
трет-Бутил-4-акрилоил-6-(7-хлор-2-(2-метилизоникотинамидо)-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)-1,4диазепан-1 -карбоксилат
Пример 12
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной описанной в стадии А примера получения промежуточного продукта 27, заменяя 2-метилизоникотиновую кислоту на акриловую кислоту.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 8,58 (д, ί=5,1 Гц, 1Н), 8,03-7,97 (м, 1Н), 7,97-7,90 (м, 1Н), 7,59-7,47 (м, 1Н), 7,42-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,23 (м, 1Н), 6,99-6,72 (м, 1Н), 6,41-6,19 (м, 1Н), 5,95-5,82 (м, 1Н), 5,82-5,70 (м, 1Н), 4,83-4,72 (м, 2Н), 4,58-4,31 (м, 4Н), 4,25-4,06 (м, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 1,48-1,39 (м, 9Н). МС: вычислено для С27Н32СШ6О4 (М+Н+) 539,21; найдено 539,2.
Пример 13.
Ν-(1-(1 -Акрилоил-1,4-диазепан-6-ил)-7-хлор-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид
Раствор соединения примера 12 (150 мг, 0,278 ммоль) в СН2С12 (2 мл) обрабатывают раствором 2,2,2-трифторуксусной кислоты в СН2С12 (1:1, 4 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 90 мин. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, остаток распределяют между СН2С12 и насыщенным водным раствором №2СО3, слои разделяют и водную фазу экстрагируют СН2С12 (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №ьЗО3 и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (пример 13).
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 8,58 (д, >5,2 Гц, 1Н), 7,96 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,60-7,47 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,30-7,21 (м, 1Н), 6,83 (дд, >10,6, 16,8 Гц, 1Н), 6,31 (д, >16,7 Гц, 1Н), 6,17-5,85 (м, 1Н), 5,78 (дд, 1=10,5, 34,2 Гц, 1Н), 4,79-4,39 (м, 1Н), 4,37-4,12 (м, 1Н), 4,12-3,56 (м, 1Н), 3,55-3,34 (м, 1Н), 3,252,97 (м, 3Н), 2,96-2,82 (м, 1Н), 2,65 (с, 3Н). МС: вычислено для С22Н24СШЗО2 (М+Н+) 439,16; найдено
439,2.
Пример 14.
Ν-(1-(1 -Ацетил-4-акрилоил- 1,4-диазепан-6-ил)-7-хлор-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид
Раствор соединения примера 13 (30 мг, 0,068 ммоль), Ν,Ν-диметиламинопиридина (17 мг, 0,137 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,024 мл, 0,137 ммоль) в СН2С12 (0,75 мл) обрабатывают при комнатной температуре уксусным ангидридом (0,01 мл, 0,103 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем реакционную смесь добавляют непосредственно в сухое загрузочное устройство картриджа КеЛЗер и очищают с помощью колоночной хроматографии (9:1:0,175М СН2С12/МеОН/ХН3 в СН2С12, 0-50%), получая указанное в заголовке соединение (пример 14).
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 8,53-8,41 (м, 1Н), 7,96-7,88 (м, 1Н), 7,88-7,77 (м, 1Н), 7,50-7,36 (м, 1Н), 7,31-7,13 (м, 2Н), 6,91-6,60 (м, 1Н), 6,30-6,08 (м, 1Н), 5,87-5,72 (м, 1Н), 5,72-5,65 (м, 1Н), 4,43-4,24 (м, 4Н), 4,24-3,94 (м, 2Н), 3,64-3,48 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,12-1,99 (м, 3Н). МС: вычислено для С24Н26СШ6О3 (М+Н+) 481,17; найдено 481,2.
- 83 026269
Пример 15.
(К)^-(1-(1-Акрилоилазепан-3-ил)-7-хлор-6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-1Н-бензо[Ф|имидазол-2ил) -2,6-диметилизоникотинамид
1-60 Пример 15
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примере 9.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭ2С12): δ 7,64-7,54 (м, 2Н), 7,16-7,09 (м, 1Н), 6,90-6,83 (м, 1Н), 6,64-6,54 (м, 1Н), 6,34-6,21 (м, 1Н), 5,65-5,46 (м, 2Н), 4,81-4,69 (м, 1Н), 4,62-4,45 (м, 1Н), 4,35-4,19 (м, 1Н), 4,14-4,03 (шир. м, 2Н), 3,92-3,84 (м, 1Н), 3,80-3,68 (м, 1Н), 3,59-3,51 (м, 1Н), 3,46-3,23 (м, 1Н), 2,92-2,80 (шир. м, 2Н), 2,75-2,63 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,47 (с, 4Н), 2,18-1,81 (м, 4Н), 1,70-1,35 (м, 6Н). МС: вычислено для С30Н38СВД6О3 (М+Н+) 565,26; найдено 565,3.
Пример 16.
(К,Е)^-(7-Хлор-1-(1-(4-(дициклопропиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[0]имидазол-2ил)-2-метилизоникотинамид
Смесь 1-27 (свободное основание, 340 мг, 0,89 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,2 мл, 1,15 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывают при 0°С хлоридом (Е)-4-хлорбут-2-еноила (136 мг, 0,98 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 10 мин до завершения реакции, которое определяют с помощью ЖХ/МС (МС: вычислено для С24Н26С1^5О2 (М+Н ) 486,14; найдено 486,1). Одну седьмую часть реакционной смеси (2,2 мл) разбавляют ОМА (2 мл), обрабатывают диизопропилэтиламином (0,16 мл, 0,91 ммоль), а затем гидрохлоридом дициклопропиламина (101,4 мг, 0,76 ммоль) и подвергают микроволновому облучению (100°С, 45 мин). Добавляют еще одну порцию диизопропилэтиламина (0,16 мл, 0,91 ммоль) и гидрохлорида дициклопропиламина (101,4 мг, 0,76 ммоль) и смесь снова подвергают микроволновому облучению (100°С, 45 мин). Затем смесь пропускают через ВЭЖХ-фильтр и очищают с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)2С12): δ 8,67-8,38 (м, 1Н), 8,06-7,62 (м, 2Н), 7,46-7,06 (м, 3Н), 7,01-6,78 (м, 1Н), 6,62-6,22 (м, 1Н), 5,73-5,41 (м, 1Н), 4,81-4,63 (м, 0,5Н), 4,54-4,39 (м, 0,5Н), 4,39-4,21 (м, 0,6Н), 4,194,00 (м, 0,5Н), 3,98-3,88 (м, 0,4Н), 3,86-3,69 (м, 0,5Н), 3,68-3,50 (м, 0,6Н), 3,49-3,35 (м, 1Н), 3,32-3,27 (м, 0,4Н), 3,25-3,20 (м, 1Н), 2,84-2,63 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,17-1,80 (м, 4Н), 1,63-1,29 (м, 4Н), 0,41-0,14 (м, 8Н). МС: вычислено для С30Н36СВД6О2 (М+Н+) 547,25; найдено: 547,20.
Примеры 17.
Представленные далее соединения получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным в примерах 4-16, с использованием соответствующих исходных веществ.
Прим. Структура соединения Физические данные рй-ЯМР и МС)
“Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) : δ 12,81 (д, Л=19,6 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н) , 8,48-8,44 (м, 1Н) , 7,90-7,51 (м, ЗН) , 7,39 (д, 7=4,8 Гц, 1Н),
СР3 7,10 (д, С=7,б Гц, 1Н),
6,37-6,31 (м, 1Н), 6,25-
17-1 6,17 (м, 1Н), 5,76-5,50 (м,
Лм Р 1Н), 4,88 (шир.с, 1Н),
СН- 4,16-4,03 (м, 2Н) , 3,90- 3,63 (м, 1Н), 3,37-3,22 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,05- 1,35 (м, 4Н), 1,43-1,40 (м, 1Н). МС: вычислено для С25Н2бРзМ4О2 (М+Н*) 471,19; найдено 471,2.
- 84 026269
!Н-ЯМР (400 мг ц, метанол-
сМ : δ 8,52 (д. , 5=1,2 Гц,
0,5Н), 8,51 (д, , 5=1,2 Гц,
0,5Н), 8,13 (дд. , 5-1,2, 8,4
Гц, 1Н) , 7,46 (Д, 5=8,8 Гц,
0,4Н), 7,44 (д, , 5=8,8 Гц,
0,6Н), 7,33 (д, , 5=8,4 Гц,
0,5Н), 7,32 (д, . 5=8,4 Гц,
0,5Н) , 7,11 (д, , 5=8,8 Гц,
0,4Н) , 7,10 (д, , 5=8,8 Гц,
0,6Н), 6,84 (Д, 5=15,0 Гц,
1Н), б. 70 (дт, 5=6,8, 15,2
Гц, 1Н) , 5,84-5, ,76 (м, 1Н) ,
4,82 (дд, σ= 13,2, 10,4
Гц, 0, 5Н> , 4,69 (дд, 5=13,2,
10,4 Гц, 0,5Н) , 4,25-4,04
(м, 1Н) , 3,96-3 94 (м, 1Н) ,
3,79 (д. 5=6,8 ГЦ, 0,8Н),
3,74 (д, σ=6,8 Гц, 1,2Н),
3,55- 3,48 (м, 1Н), 3,14 (с,
1,5Н) , 3, 01 (с, 1,5Н), 2,78
& 2,75 (С 5 С, 6Н) , 2,822,72 (м, 1Н) , 2,50-1,93 (м, 4Н), 1,58-1,25 (м, 1Н). МС: вычислено для 025Η31Ο1Ν7Ο3 (М+Н*) 512,21; найдено
512,2.
'н-ямр (400 мгц, συοίι) ' : δ
12,59 (м, 1Н), 8,08 (Д,
σ=7,6 Гц, 1Н) , 7,42 (м,
1Н), 7,21 (м , 2Н), 7,13 (т,
5=9,2 Гц, ЗН), 6,97 (т,
5=20,5 Гц, 2Н) , 6,46 (Д,
5=15,3 Гц, 1Н), 5,00 (м,
1Н), 4,42 (м , 2Н) , 3,92 (м,
1Н), 3,45 (м , 1Н), 3,00 (м,
ЗН), 2,76 (с , ЗН), 2,29 (с,
6Н), 2,02 (м , ЗН), 1,35 (м,
1Н) , 13К-ЯМР (376 МГц,
ССС13) : δ -111,22. МС:
вычислено для 027Η33ΡΝ502 (М+Н*) 478,25; найдено
478,3 .
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ
8,62 (Д, 5=5,0 Гц, 1Н) ,
7,88 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н) ,
7,47 (с, 1Н) , 7,14 (д,
5=7, 8 Гц, 1Н), 7,06 (С,
1Н) , 6,82 (м, 1Н) , б, 62 (м,
1Н) , 4,79 (м, 1Н) , 4,63 (м,
1Н) , 4,45 (м, 1Н) , 4,13 (м,
1Н), 3,38 (Д, 5=7,1 гц,
2Н) , 3,15 (ы, ЗН) , 2,67 (с,
4Н) , 2,58 (с, ЗН) , 2,33 (С,
4Н) , 2,00 (ы, 2Н) , 1,60 (м,
1Н) . МС: вычислено ДЛЗ
СгбН33М6Ог (М+Н*) 461 ,26,
найдено 461,2.
- 85 026269
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОО) : 8
8, 36 (с, 1Н) , 7,74 (д,
σ=14,3 Гц, 1Н), 7,38 (Д,
σ=8,2 Гц, 1Н) , 7,18 (Т,
σ=7,8 Гц, 1Н), 7,08 (д,
,1=7, 6 Гц, 1Н), б,94 (д,
С σ=15,2 Гц, 1Н), 6,79 1Н), 5,19 (д, Л=94,0 (м, Гц,
17-5 т р 1Н), 4,61 (м, 1Н), 4,28 (д,
о- и_ ,7=9,7 Гц, 1Н) , 3, 97 (с,
N \ 1Н), 3,84 (с, 2Н), 3,71 (с,
2Н), 2,82 (с, 6Н), 2,73 (д Л
σ=14,4 Гц, ЗН), 2,11 (С,
4Н) , 1,46 (с, 1Н) . МС:
вычислено для С24Н31МбОз
(М+Н*) 451,24; найдено
451,1.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13 : δ
12,45 (м, 1Н), 8,63 (м,
1Н), 8,34 (м, 1Н), 7,70 (м,
1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,10 (м,
ррз 1Н) , 6,96 {м, 2Н) , 6,80 (м,
О 2Н), 5,18 (м, 1Н) , 4,80 (м,
17-6 Ο~ΝΗ 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,04 (м,
т ( 4Ν- р 4Н) , 3,54 (м, ЗН) , 3,12 (м,
N \ 1Н), 2,74 (с, ЗН) , 2,59 (с,
6Н1 . 15Г-ЯМР (376 МГц,
СОС13) : δ -62,41. МС:
вычислено для С27Нз1РгЦ50э
(М+Н*) 530,23; найдено
530,2.
^-ЯМР (400 МГц, МеОО : δ
8,81 (с, 1Н), 8,48 (м, 1Н),
7,81 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н),
7,39 (с, 1Н), 7,18 (С, 1Н),
V /=\ 7,10 (с, 1Н), 6,83 (с. 1Н),
17-7 'т V? 5,33 (м, 2Н), 5,09 (м, 4,21 (с, ЗН), 3,88 (м, 2Н) , 2Н) ,
кН с 3,52 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН) ,
°х> и_ Ν7 2,44 (с, 6Н) . 19Р ЯМР (376
\ МГц, МеОО : δ -63,86. МС:
вычислено для СгтИцГзЫдОз
(М+Н+) 530,23; найдено
530,2.
Ή-ямр <400 мгц, дмсо-аб : δ
13,07 (шир.с, 1Н) , 8,75 (с.
1Н), 8,48 (шир.с, 2Н), 8,39
(д, Л=5,4 Гц, 1Н), 7,92 (д,
σ=7,2 Гц, 1Н) , 7,90- 7,80
(м, 1Н) , 7, 78-7,74 ()4, 1н),
СР3 6,93-6,78 (м, 1Н), 6 ,18-
ц 6,14 (м, 1Н), 5,76-5,61 (м.
17-8 }гПн Ύ7 1Н) , 4,78 (шир.с, 1Н),
Ή 4,65-4,57 (м, 1Н), 4 ,34-
,О 4,20 (м, 1Н), 4,07-3,98 (м,
с 0,5Н), 3,68-3,59 (м, 0, 5Н),
3,28-3,21 (м, 0,5Н), 2 , 87-
2,78 (м, 0,5Н), 2,74- 2,62
(ы, 1Н), 2,07-1,90 (м, 2Н) ,
1,68-1,58 (м, 1Н) . МС:
вычислено ДЛЯ СггИггРэИдОг
(М+Н*) 444,16; найдено
444,2.
- 86 026269
17-9 СР5 ОИ0 О1-® ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6> : δ 13,11 (шир.с, 1Н), 9,08 (с, 1Н) , 8,46 (д, 1-9,2 Гц, 2Н), 8,39 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=7,6 Гц, 1Н) , 7,77-7,73 (Μ, 1Н) , 7,54 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,95-6,79 (ω, 1Н), 6,20- 6,14 (м, 1Н), 5,75-5,60 (м, 1Н) , 4,83 (с, 1Ю , 4,67- 4,55 (м, 1Н), 4,35-4,00 (м, 2Н) , 3,63-3,57 (м, 1Н) , 2,87-2,84 (м, 1Н), 2,07- 1,91 (м, 2Н), 1,64-1,61 (м, 1Н). МС: вычислено для С22Н21Г3Ы5О2 (М+Н+) 444, 16; найдено 444,3.
17-10 СР3 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 12,80 (шир.с, 1Н), 8,52 (с, 1Н) , 8,42 (д, 1=8 Гц, 1Н) , 7,85-7,70 (м, 2Н), 7,46 (Д, Д=3 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8 Гц, 1Н) , 7,02 (д, 1=7,6 Гц, 1Н) , 6,82-6, 75 (м, 1Н) , 6,15 (дд, 1=2,4 и 14 Гц, 1Н) , 5,66 (шир.с, 1Н) , 5,0 (шир.с, 1Н), 4,25-4,22 (м, 2Н) , 4,0 (шир.с, 1Н), 3,50 (шир.с, 1Н), 2,7-2,65 (м, 4Н) , 2,10-1,89 (м, 4Н) , 1,42-1,39 (м, 1Н). МС: вычислено для С25Н2бР3Ы4О2 (М+Н4) 471,19; найдено 471,3 .
17-11 9>-кО (^3ΝΛ= гН-ЯМР (400 МГц, дмсо-а6): δ 12,91 (м, 1Н), 8,22-8,20 !м, 2Н), 7,54-7,43 (м, 4Н) , 7,13-6,80 (м, ЗН), 6,246,20 (м, 1Н), 5,75-5,72 (м, 1Н), 4,90 (шир.с, 1Н), 4,38-4,17 (м, 2Н) , 3,993,94 (м, 1Н) , 3,58-3,54 (м, 1Н) , 2,85-2,82 (Μ, 1Н) , 2,68 (с, ЗН), 2,33-1,95 (м, 4Н), 1,34-1,32 (Μ, 1Н). МС: вычислено для С24нг7ы4О2 (М+Н*) 403,21; найдено 403,1.
17-12 СР3 схР^ ср3 9 1 Ν \^= ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 13,38 (с, 1Н), 8,52-8,42 (м, 2Н), 7,95-7,80 (м, 2Н), 7,8-7,66 <м, 2Н), 7,46-7,42 (м, 1Н) , 6,84-6,71 (м, 1Н) , 6,18-6,13 (м, 1Н), 5,73- 5,54 (м, 1Н), 4,79-4,76 (м, 1Н) , 4,52-4,21 (м, ЗН) , 3,98-3,85 (м, 1Н), 3,61- 3,57 <м, 1Н), 2,80-2,67 (м, 1Н) , 2,08-2,02 (м, ЗН), 1,99 (с, 1Н), 1,32-1,23 (м, 2Н) . МС: вычислено для С25Н2зГЩ.,О2 (М+Г) 525,16; найдено 525,1.
- 87 026269 ая
“Н-ЯМР '400 МГц, ДМСС-аб) : δ
12,9 1 (д, 7=18, 8 Гц, 1Н),
8,55 -8,45 (м, 2Н), 7,91-
7,89 (М, 1Н) , 7, 76-7,58 (м,
ЗН) , 7,30-7,24 (м, 2Н),
6,89 -6,31 (м, 1Н), 6,26-
б, 17 (м, 1Н) , 5, 77-5,74 (м,
1Н) , 5,54-5,51 (м, 1Н),
4,91 (шир.с, 1Н) , 4,17-4,09
(м, ЗН), 3,92-3, 90 (м, 1Н),
3,88 -3,63 (м, 1Н), 2,08-
1,91 (м, 5Н). МС: вычислено
для С24Н24Р3ЩО2 (М+Н)
457,18; найдено 457,2.
^-ЯМР (400 МГц, СОС13: ) : δ
12,53 (с, 1Н), 8,80 (с,
1Н), 8,42 (дд, 3=7,3, 15, 8
Гц, 1Н), 7,75 (д, 7=7,7 Гц,
1Н), 7,60 (т, 7=7,7 Гц,
1Н), 7,18 (Μ, 2Н) , 7,05 <м,
1Н), 6,62 (дд, 7=10,5, 16,7
Гц, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 5,79
(дд, 7=1,7, 10,5 Гц, 1Н),
5,30 (м, 1Н) , 4,87 (м, 1Н),
4,59 (дд, σ-4,1, 13,1 Гц,
1Н), 4,41 (м, 1Н), 4,13
(дт, 7=5,2, 11,2 Ги, ЗН) ,
3,97 (Μ, 1Н), 3,70 (и, 1Н) ,
2,82 (С, ЗН) . 15Г-ЯМР (376
МГц, СОС13) : δ -62,57. МС:
вычислено для ^24Η24Ρ3Ν4Ο3
(Е+Н *) 473,17; найдено
473, 2.
суЯ ^Н-ЯМР (400 МГц, СБСЩ) : δ 12,77-12,71 (м, 1Н), 9,90 (дд, 0-1,2, 2,0 Гц, 0,6Н), 9,88 (дд, σ=1,2, 2,0 Гц,
0,4Н), 9,42 (дд, Л=1,2, 4,4 Гц, 0,6Н), 9,41 (дд, σ=ι,2,
4,4 Гц, 0,4Н), 8,72 (дд, σ=2,0, 4,4 Гц, 0,6Н), 8,65 (дд, 1=2,0, 4,4 Гц, 0,4Н),
8,36-8,15 (м, 2Н), 7,68 (дд, Л=4,4, 8,6 Гц, 0,6Н),
7,37 (дд, σ=4,4, 8,6 Гц,
0,4Н), 6,66 (дд, 7=10,4,
16,8 Гц, 0,6Н), 6,65 (дд, σ=10,4, 16,8 Гц, 0,4Ю,
6,43 (дд, 7=16,8, 2,0 Гц,
0,4Н), 6,40 (дд, σ=16,8,
2,0 Гц, О,бН), 5,78 (дд, σ=2,0, 10,8 Гц, 0,6Н), 5,70 (дд, 7=2,0, 10,8 Гц, 0,4Н), 5,73-5,62 (м, 1Н), 4,824,76 (м, 1Н), 4,53-4,42 (м, 1Н) , 4,22-4,04 (м, 1Н) ,
3,88-3,66 (и, 1Н), 3,553,45 (м, 0,4Н), 3,17-3,07 (м, О,6Н), 2,80-2,63 (м,
1Н) , 2,21-1,98 (м, 2Н),
1,35-1,20 (м, 1Н), 0,930,82 (м, 1Н). МС: вычислено для 02ιΗ2201Ν602 (М+Н+)
425,14; найдено 425,2.
- 88 026269
17-16 РХуК} ” ό~κ, \ Ή-ЯМР (400 МГц, СБС1Э) : δ 12,67 (шир.с, ΙΗ), 9,82- 9,80 (м, ΙΗ), 9,32-9,30 (м, ΙΗ), 8,09-8,05 (Μ, ΙΗ), 7,27-7,11 (Μ, 2Η), 6,94- 6,82 (μ, 2Η), 6,49-6,47 (μ, ΙΗ) , 5,61-5,54 (μ, ΙΗ) , 4,73-4,33 (Μ, 2Η), 4,10- 3,95 (μ, ΙΗ), 3,80-3,53 (μ, ΙΗ) , 3,44-3, 37 (μ, ΙΗ) , 3,20-2,86 (μ, 2Η), 2,752,48 (μ, ΙΗ), 2,29 & 2,15 (с & с, 6Η) , 2,10-1,82 (Μ, 2Η), 1,50-1,12 (Μ, 2Η). МС: вычислено для 024Η2ί01Ν702 (Μ+Ή) 482,20; найдено 482,1.
17-17 01 }—\ /? 1 Ν \= Ή-ЯМР (400 МГц, СЦ,00) : δ 8,46 (д, σ=5,2 Гц, 1Н), 7,95-7,83 (м, 2Н), 7,42- 7,38 (Μ, 1Н), 7,25-7,14 (м, 2Н) , 6,79-6,71 (м, 1Н) , 6,24-6,18 (м, 1Н), 5,73- 5,55 (м, 2Н), 4,80-4,56 (м, 1Н) , 4,21-4,08 (Μ, 1Н) , 4,04-3,80 (Μ, 1Н), 3,67- 3,38 (м, 1Н), 2,82-2,64 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,11- 1,84 (м, ЗН), 1,52-1,78 (м, 2Н). МС: вычислено для С2зН25С1М5О2 (М+Н*) 438,16; найдено 438,1.
17-18 СР3 Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 13,17 (Д, Д=6 Гц, 1Н), 8,52-8,43 (м, 2Н), 7,947,92 (м, 1Н), 7,79-7,70 (м, 1Н) , 7,60-7,58 (м, 1Н) , 7,32-7,25 (Μ, 2Н), 6,896,80 (м, 1Н), 6,21-6,20 (м, 1Н), 5,8-5,79 (м, 1Н), 5,45-5,40 (Μ, 1Н), 4,624,60 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,23-4,13 (м, 2Н), 3,923,90 (м, 1Н) , 3,5-3,49 (м, 1Н), 3,20-3,19 (м, 1Н) , 2,10-1,9 (м, 4Н), 1,25-1,20 (м, 2Н) . МС: вычислено для С24Н2зС1ГзЫ4О2 (М+Н*) 491,14; найдено 491,2.
17-19 СР3 Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 12,59 (с, 1Н), 8,64 (д, Д-10,3 Гц, 1Н), 8,44 (д, Д=7,6 Гц, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,04 (дд, Ц-б,б, 14,2 Гц, 1Н), 5,03 (м, 1Н) , 4,75 (м, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 3,41 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 2,78 (д, Э=5,0 Гц, ЗН) , 2,27 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 2,08 (с, ЗН), 2,03 (м, 1Н), 1,45 (м, 2Н) . 13Р-ЯМР (376 МГц, СОС13> : б -62,50. МС: вычислено для С2бН26Р3ЩО2 (М+Н*) 483, 19; найдено 483,2.
- 89 026269
- 90 026269 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 8
12,63 (с, 1Н) , 9,50 (дд,
Ό=0,8, 2,1 Гц, 1Н) , 8,70 (дд, σ=1,7, 4,8 Гц, 1Н) ,
8,49 (дт, С=1,9, 7,8 Гц,
1Н) , 7,41 (ддд, Д=О,8, 4,8, 7,9 Гц, 1Н) , 7,15 (Μ, 2Н) ,
7,01 (м, 1Н) , 6,88 (т, σ-ιο,7, ιη) , 6,58 (м, 1к),
4,98 (м, 1Н) , 4,41 (д, σ=1Ο,1, 2Н) , 4,03 (м, 1Н) ,
3,59 (м, 1Н) , 3,41 (м, 1Н) ,
3,21 (м, 2Н), 3,03 (м, 1Н) ,
2,94 (м, 1Н), 2,76 (с, ЗН),
2,32 (д, σ=95,4 Гц, 6Н) ,
2,07 (м, ЗН) . МС: вычислено для Ο26Η33Ν6Ο2 (М+Н*) 461,26;
найдено 461,2.
17-24
Мл»
^-ЯМР (400 ΜΓι 1, СЭС13): δ
12,5 6 (м 1Н) , 9, 91 (С,
1Н) , 9,38 (д, σ=5,ι, 1Н),
8,15 (ДД/ σ=2 , 0, 5,2, 1Н),
7,19 (д. σ=ιι ,6, 2н;, 7,07
(с. 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,58
(м, 1Н) , 4,85 (м, 1Н) , 4,23
(м, 2Н) , 3,64 (м, 1Н), 3,29
(м, 2Н) , 3,12 (м, 2Н), 2,77
(с, ЗН) , 2,44 (с, бн) , 2,08
(м. ЗН) , 1,43 (м, ЗН) . МС:
вычи слено д ЛЯ С2бН 32Ν7Ο2
(М+Н Ί 462,: 25; найдено
462, з.
МЛ
Εί-ΗΜΡ (400 МГц, СЕС1· ,) : δ
12,61 (с, 1Н), 8,66 (с,
1Н> , 8,44 (д, Ц=7,б Гц,
1Н) , 7,77 (д, σ=7,2 Гц,
1Н) ; 7,62 (т, Ц=7,7 ГЦ,
1Н) , 7,18 (м, 2Н) , 7,03 (м,
1Н) , 6,92 (дт, Ц=б, 1, 15,2
Гц, 1Н) , 6,59 (д, Ц· = 15,2
Гц, 1Н), 5,10 (Μ, 1Н), 4,46
(М, 2Н) , 4,01 (дт, =7,3,
14,4 Гц, ГН) , 3,66 (м, 1Н) ,
3,25 (С, 2Н), 2,97 (с, 1Н),
2,80 (С, ЗН), 2,41 (С, 6Н) ,
2,08 (м, ЗН), 1,58 (м, 2Н) .
19Г-ЯМР (376 МГц, СГС1з) : δ -62,82. МС: вычислено для С28Н33Г3Ы5О2 (М+Н*) 528,25;
найдено 528,2.
ЕЬЯМР (400 МГц, СЦС13) : δ 12, 65
НК ιη), 'ΊΊ Ъм
' (с, 1Н) , 8,28 (м,
7,13 (м, 4Н), , 6,94 (м,
6,48 (м, 1Н), , 4,90 (м,
4,45 (т, г = 20,7 ГЦ,
4,38 (С, 1Н), , 3,77 (Д,
,3 Гц, 1Н) , 3, 05 (ДД,
60, , 8 Гц, 2Н) , 2,86
ц=з,5 (м, 1Н), 2,71 (д, σ=41,2
Гц, ЗН), 2,30 (с, 6Н) , 2,05 (м, 4Н) , 1,42 (м, 2н) . 19ГЯМР (376 МГц, Οϋϋΐ;.) : δ 109,69. МС: вычислено для С27НззРМ5О2 (М+Н*) 478,25;
найдено 478,3.
- 91 026269
- 92 026269
- 93 026269
- 94 026269
- 95 026269
- 96 026269
- 97 026269
- 98 026269
- 99 026269
1Н-ЯМР (400 МГц, МеОО): δ
8,34 (д, Д=5, 1 Ги, 1Н) ,
8,02 (м, 1Н), 7,73 (с. 1Н) ,
7,39 (д, Д=7, 9 Ги, 1Н) ,
7,19 (м, 1Н) , 7,10 (т,
σ=7,6 гц, 1Н>, 6,85 (м,
1Н), 6,68 (м, 1Н) , 5,10 (т,
д=п,о гц, 1Н), 4,51 (дд,
Д-10,7, 12 , 9 Гц, 1Н), 4,31
(д, д-13,с ) Гц, 1Н) , 3,99
(м, 1Н), 3 , 67 (м, 1Н) , 3,22
(Д, Д-6,4 . ГЦ, 2Н) , 2,87 (Д,
Д=11,7 Гц, 1Н> , 2,77 (с.
ЗН), 2,32 (с, 6Н) , 2, 14 (с,
1Н), 2,10 (Д, д =12,8 Гц,
ЗН) , 1,50 (м. 1Н) . МС:
вычислено для 026Ηί2ΓΝ&02
(М+Н*) 479,25; найдено
479,2.
Ή-ημ: Р (400 МГц, МеОО] > : δ
7,24 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н) ,
6,94 (1·, Д=7,5 Гц, 1Н),
6,87 (м, 1Н), 6,70 (м. 2Н) ,
4,52 (м, 1Н), 4,12 (м. 1Н) ,
3,87 (м, 1Н) , 3,54 (м, 2Н) ,
3,26 (Д, Д=4,4 Гц, 2Н) ,
3,06 (м. 1Н), 2,79 (м, 1Н) ,
2, 63 (с, ЗН) , 2,27 (с,
Д=47, 7 Гц, 6Н), 2,17 (с,
ЗН), 2,03 (м, ЗН), 1, 93 (С,
ЗН) , 1,39 (м, ΙΗ ί . МС:
вычислено ДЛЯ СгтНзеМзОз
(М+Н’ ) 478,27; найдено
478,2
- 100 026269
- 101 026269
17-64
Ή-ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ) : δ
8, 18 (с, 1Н) , 7,36 (Д,
1=8,0 Гц, 1Н), 7,17 (т,
1=7,8 Гц, 1Н) , 7, 07 (Д,
1=7,5 Гц, 1Н), 6, 84 (м,
ΙΗ) , 6/ 69 [Д, 1= =15,2 Гц,
1Н) , 5,05 (м, 2Н) , 4,51 (м,
1Н), 4,31 (в, = 13,1 Гц,
1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,68 (м,
1Н) , 3,16 (м, 2Н) , 2,85 (м,
1Н) , 2,75 (С, 6Н), 2,32 (с,
6Н) , 2,08 (м, ЗН) , 1,42 (м,
1Н) . МС: вычислено ДЛЯ
Ο25Η33Ν6Ο25 (М+Н*) 481, .23;
найдено 481,1.
17-65
‘Н-ЯМР (400 МГц, меор; ) : δ
8,31 (м, 1Н) , , 7,69 (м, 1Н) ,
7, 52 (м, 1Н) , , 7,38 (М, 1Н) ,
7,21 (м, 1Н) , , 7, 09 (м, 1Н),
6,86 (м, 1Н), , 6,72 (м, 1Н) ,
4,63 (с, 2Н) , , 4,50 (м, 1Н),
4, 37 (м, 2Н) , , 3,89 (м, 1Н) ,
3,48 (м, ЗН) , , 3,12 (м, 1Н) ,
2,90 (м, 1Н) , , 2,77 (с, 2Н) ,
2,69 (м, 1Н), , 2,40 (С, 6Н) ,
2,18 (м, 1Н) , , 2,07 (м, ЗН),
1, 43 (т, ^= 6,9, ЗН) . МС:
вычислено ДЛЯ С2ВН37МбО3
(М+Н+) 505 ,28; найдено
505,1
17-66
Ή-ЯМР (400 МГц, МеСГС) : δ
8, 79 (с, 1Н), 8,31 (м, 1Н) ,
7, 96 (м, ЗН), 7,57 (м, 2Н) ,
7,39 (м, 1Н) , 7, 18 (м, 1Н) ,
7, 08 (т, 1=8,0 Гц, 1Н) ,
6, 84 (м, 1Н), 6, 71 (д,
1=15, 1 ГЦ, 1Н), 5,08 (м,
1Н) , 4, 68 (Μ, 1Н) , 4,36 (Д,
1=10, 3 Гц, 1Н), 4,06 (м.
1Н) , 3,77 (м, 1Н), 3,22 (Д,
1=6,9 Гц, 1Н), 3,05 (м,
1Н) , 2,78 (с, ЗН), 2,32 (С,
6Н) , 2,08 (м, 4Н) , МС:
вычислено для Сз1НЗЙЫ5О2 (М+Н*) 510,28; найдено
510,1.
17-67
Ή-ЯМР (400 МГц, МеСЮ) : δ
9, 55 (с, 1Н) , 9/15 (с, 1Н) ,
8, 73 (с, 1Н), 7,49 (д.
1=7,5 Гц, 1Н), 7,16 Ст,
1=7,7 Гц, 1Н) , 7,07 (т.
1=6,5 Гц, 1Н), 6,63 (м.
2Н) , 4,96 (т, 1=10,7 Гц,
1Н) , 4, 30 (м , 1Н) , 4,16 (д,
1=12, 8 Гц, 1Н), 3,94 (м.
1Н) , 3, 52 (м , 1Н), 3,06 (Т,
1=4,9 Гц, 1Н), 2,80 (м,
2Н) , 2,71 (с , ЗН), 2,65 (С,
1Н) , 2,17 (с. , 6Н), 2,00 (м,
ЗН) , 1,81 (м, 1Н) . МС:
вычислено для С2?Н32РзЫ$О2 (М+Н*) 529,25; найдено
529,1.
- 102 026269
- 103 026269
- 104 026269 ил
Ν ^АС1
'Н-ЯМР (400 МГц, ΜβΟΏ): δ
9,13 (д, σ=14,8 Гц, 1Н),
8,53 (д, σ=8,3, 1Н> , 7,59
(д, σ=8,3 гц, ιη) , 7,37 (Д/
Л=8,0 Гц, 1Н), 7, 18 (т,
σ=8, 6 Гц, 1Н), 7,08 (Д,
σ=7, 7 Гц, 1Н), 6, 33 (дд,
σ=6. 4, 14,9 Гц, 1Н), 6,74
(д. σ=14,2 Гц, 1Н) , 5,08
(с. 1Н), 4,50 (т, 11,8
Гц, 1Н) , 4,32 (д, -Γ- 12,7
Гц, 1Н), 3,99 (м. ΙΕ) , 3,67
(н. 1Н), 3,15 (м, ΙΕ) , 2,86
(м, 1Н), 2,76 (с, ЗН) , 2,41
(С, 6Н), 2,12 (с, 2Н) , 2,04
(м, ЗН), 1,48 (м , 1н) . МС:
вычислено для С2еН32С1ЫеО3
(М+Н *) 495,22; найдено
495, 1.
ХН-ЯМР (400 МГц, МеСЮ): δ
9,09 (м, ΙΗ), 8,63 (μ, ΙΗ), 7,38 (Д, σ=8,1 Гц, ΙΗ),
7,18 ίτ, σ=7,8 Гц, ΙΗ) ,
7,09 (д, σ=7,7 Гц, ΙΗ),
6,81 (с, 2Η), 5,10 (с, ΙΗ) , 4,53 (μ, ΙΗ) , 4,30 (Д, σ=13,0 Гц, ΙΗ), 3,97 (с,
ΙΗ), 3,71 (с, ΙΗ), 3,53 (с, 2Η), 3,14 (μ, ΙΗ), 2,85 (μ,
ΙΗ), 2,76 (с, 3Η) , 2,57 (с, 6Η), 2,21 (μ, ΙΗ), 2,10 (μ, 2Η) , 1,49 (μ, ΙΗ) . МС:
вычислено для С2бН31С12М6О2 (М+Н*) 529,18; найдено
529,0.
- 105 026269
- 106 026269
17-82
“Н-ЯМР (400 МГц, Место) г δ
9, 68 (с, 1н) , 8,22 (с, 1Н) ,
7,40 ί Д, ^=7^Э Гц, 1Н) ,
7,20 (т, σ=6,δ Гц, 1Н),
7, 11 (Д, σ=7,4 Гц, 1Н) ,
6,34 (дд, σ=ΐ2,3, 16,6 Гц,
1Н) , 6,30 (л, σ=ΐ6,3 Гц,
1Н), 5,81 (д, σ=ιο,5 Гц,
1Н) , 5, 12 (т, σ«ιο,7 Гц,
1Н), 4,56 Ст, σ=ιι,2 Гц,
1Н) , 4,31 (л, σ=ΐ2,3 Гц,
1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,70 (м,
1Н) , 2,93 (м, 1Н) , 2,80 (с.
ЗН) , 2,78 (с, ЗН) , 2,13 (м,
4Н) , 1,52 (м, 1Н) , МС:
вычислено ДЛЯ Ο,,Μ,,Ν.Ο,
(м+н+; ) 419,21; найдено
419,0
:Н-ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ) : δ
9,69 (с, 1Н) , 8,22 : (ο. 1Η) ,
7,41 (д, σ=8,ο Гц, 1Η),
7,20 (т. .7-7,8 Γυ , 1Η),
7,11 (д, σ=7,5 Гц, 1Η),
6,84 См, 1Н) , 6,74 (Д,
^14 , Г 6 ГЦ, , 1Η) , 5, 12 (τ,
σ=ιι, ,0 Гц , 1Η) , 4,57 (μ,
1Н) , 4,31 (д, = 12,7 Гц,
1Н> , 4, 00 (Μ, 1η) , 3,70 (μ,
1Н) , 3,46 (Μ, 2Η), 2, 93 (Μ,
1Н) , 2,80 (с, 3Η), 2, 78 (С,
ЗН) , 2,31 (Д, 6П = 73,1 Гц,
6Н) , 2,07 (Μ, 4Η) , 1, 48 (Μ,
1Н) . МС: вычислено для
ν7ο2 (Μ+Η*) 476 ,27;
найдено 476,0.
17-83 ан
ОМе А~~\
О /=Ν
‘Н-ЯМР (400 МГц, СЕ’С13) : δ 9,82 (д, Л=2,0 Гц, 0,6Н) , 9,78 (д, Л=2,0 Гц, 0,4Н) , 9,31 (шир.д, σ=5,2 Гц, 0,6Н), 9,27 (шир.д, σ=5,2
Гц, 0,4Н), 8,09 (дд, σ—5,2, 2,0 Гц, 0,6Н), 8,06 (дд,
Л=5,2, 2,0 Гц, 0,4Н), 7,257,12 (м, 1Н), 7,02-6,87 (м, 2Н) , 6,82-6,73 (м, 1Н) ,
6,42 (дт, σ=15,2, 4,4, 4,4
Гц, 1Н), 5,53-5,32 (м, 1Н1,
4,27-3,96 (Μ, 1Н) , 4,003,89 (м, ЗН), 3,75-3,52 (м, 1Н) , 3,35-3,20 (м, 1Н) ,
3,06 (шир., 1,2Н), 2,90 (шир., 0,8Н), 2,78-2,63 (м,
1Н) , 2,23 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,99-1,85 (м, 1Н) ,
1,83-(м, 4Н) , 1,29-1,13 (м,
1Н). МС: вычислено для
С2ЬН32Н7О3 (М+Н*) 478,25;
найдено 478,2.
- 107 026269
17-84 ςχνΧ> ХН-ЯМР (400 МГц, сады) : δ 12,3 (шир.с, ΙΗ), 9,80-9,70 (м, ΙΗ), 9,26-9,22 (μ, ΙΗ), 8.17- 8,06 (μ, ΙΗ), 7,647,52 (μ, ΙΗ), 7,19-7,08 (μ, ΙΗ) , 6,90-6,83 (μ, ΙΗ) , 6,23-6,15 (Μ, ΙΗ), 5,675,50 (μ, ΙΗ), 5,45-5,38 (μ, ΙΗ) , 5,28-5,26 (μ, ΙΗ) , 4.17- 3,96 (Μ, 2Η), 3,903,73 (μ, ΙΗ), 3,51-3,48 (μ, ΙΗ), 3,07 (с, ЗН), 2,252,15 (μ, ΙΗ), 2,05-1,88 (μ, 2Η) , 1,51-1,45 (μ, ΙΗ), 1,15-0,98 (μ, ΙΗ), 0,850,76 (м, ΙΗ). МС: вычислено для 022Η35Ν603 {Μ+ΗΊ 421,19; найдено 421,2.
17-85 еЩ<:- ν , Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-ф) : δ 12,64 (шир . с, 1Η ι , 9,74 (шир.д, 0=8,4 Гц, ΙΗ), 9,28 (шир. д, Л=2,4 Гц, 1Н) , 8.26- 8,04 (шир.м, 1Н), 8,02-7,83 (шир. м, 1Н), 7.27- 7,12 (м, 1Н), 6,99- 6,86 (м, 1Н), 6,81-6,70 (м, 1Н), 6,60 (д, σ=15,2 Гц, 1Н) , 5,67-5,48 (м, 1Н) , 5,04-4,98 (м, 0,4Н), 4,844,78 (м, О,6Н), 4,74-4,65 (м, 0,4Н), 4,43-4,34 (м, 0,6Н), 4,24-3,85 (м, 2Н), 3,68-3,62 (м, 0,6Н), 3,443,38 (м, 0,4Н), 3,25-2,66 (щир. м, 8Н) , 2,28 (с, 1,2Н), 2,25 (с, 1,8Н), 2,06 (с, 1,2Н), 2,02 (с, 1,8Н), 1,90-1,95 (м, 1Н), 1,531,50 (м, 2Н), 1,49-1,48 (м, ЗН) . МС: вычислено для С2-,Н3бЫ7О3 (М+Н+) 506,28; найдено 506,2.
- 108 026269
- 109 026269
- 110 026269
ГН-ЯМР (400 МГц, СОС1,} : δ 12,52 (шир.с, 1Н), 9,979,68 (м, 1Н) , 9,31 (дд,
Ц=1,3, 5,2 Гц, 1Н), 8,108,07 (м, 1Н), 7,18-7,05 (м,
2Н) , 6,98 (д, 3=7,3, 1Н),
5,29 (с, 0,бН), 5,24 (с,
0,4Н), 5,10 (с, 0,6Н), 5,07 (с, О,4Н), 5,12-4,97 (м,
1Н) , 4,43-4,25 (м, 1Н),
4,07-3,76 (Μ, 1Н), 3,533,25 (м, 2Н) , 2,93-2,86 (м, 1Н), 2,70 (с, ЗН), 2,692,32 (м, 5Н) , 2,15-1,66 (м, 5Ю , 1,56-1, 46 (м, 1Н) ,
1,03 (т, Л=7,1 Гц, 1,8Н),
0, 96 (т, Ц=7, 1 Гц, 4,2Н) .
МС: вычислено для СгэНэ^Ог (М+Н*) 4 90,29; найдено
490,3.
17-93 О 0 ^-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 3 12,49 (с, 1Н), 9,86 (дд, σ=1,б , 2,0 Гц, 1Н), 9,31 (дд, Л=1,2, 5,2 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1=2,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,15 (д, Ц=7,2 Гц, 1Н> , 7,12-7,08 (м, 1Н) , 6,97 (дд, σ=7,3 Гц, 1Н), 5,37 (с, 1Н) , 5,18 (с, 1Н) , 5,08-5,00 (м, 1Н), 4,ΙΟΙ,02 (м, 2Н) , 3,63 (дд, Ц=4,4, 4,6 Гц, 4Н) , 3,543,49 (Μ, 1Н) , 3,45 (д, Ц=13,4 Гц, 1Н), 2,93 (д, σ=13,5 Гц, 1Н), 2,71-2,60 (Μ, 1Н), 2,69 (с, ЗН), 2,53-2,39 (м, 4Н), 2,14- 1,93 (м, 5Н), 1,51-1,42 (м, 1Н). МС: вычислено для С27Н3«М7О3 (М+Н*) 504,26; найдено 504,3.
17-94 ^Н-ЯМР (400 МГц, С0С13) : δ 12,59 (шир. с, 1Н), 9,93- 9,89 (м, 1Н), 9,40-9,38 (м, 1Н) , 8,17-8,13 (м, 1Н) , 7,29-7,17 (ω, 2Н), 7,11- 7,07 (м, 1Н), 6,68-6,58 (м, 1Н) , 6,51-6,36 (м, 1Н), 5,78-5,70 (м, 1Н), 5,13- 5,07 (м, 1Н), 4,50-4,46 (м, 1Н), 4,35 (дд, Ц=10,5, 13,6 Гц, 1Н), 3,97-3,90 (м, 1Н), 3,68-3,61 (м, 1Н), 2,932,84 (м, 1Н) , 2,79 (с, ЗН) , 2,18-2,02 (м, 4Н), 1,491,43 (м, 1Н). МС: вычислено для ε22Η2εΝ6Ο2 (М+Н*) 405,20; найдено 405,1.
- 111 026269
'Н-ЯМР (400 МГц, СЦСГз) : δ
12,57 (шир. с, 1Н) , 9,92-
9,88 <м, 1Н), 9,38-9, 37 (м,
1Н) , 8,16-8,12 (м, 1Н) ,
7,24-7,15 (м, 2Н) , 7,09-
7,03 (м, 1Н>, 6,94-6, 88 (м.
0 =Ν 1Н) , 6,51-6,43 (м, 5,12-5,5,03 (м, 1Н), 1Н) , 4, 48-
17-95 тл 4,43 (м, 1Н), 4,35-4, 1Н) , 3,96-3,89 (м, 29 (м, 1Н) ,
с. -ΝΖ 3,66-3,59 (м, 1Н), 3,17-
3,07 (м, 2Н), 2,96-2, 82 (м.
1Н), 2,77 (с, ЗН), 2, 30 (с,
6Н) , 2,20-2,02 (м, 4Н) ,
1,49-1,43 (м, 1Н) МС:
вычислено для СггНзг^тОг
(М+Н*) 462,25; найдено
462,2.
'н-ЯМР <400 МГц, ДМСС) : δ
8,55-8,53 (Μ, 1Н), 8, 47-
8,45 (м, 1Н) , 7,91 (д,
1=7,8 Гц, 1Н), 7,82 (Т,
1=7,6 Гц, 1Н), 7,77 (т,
1=7,8 Гц, 1Н), 7,58 (ДД/
1=7,7, 19,0 Гц, 1Н) 7,34
(ф, 1=7,9 Гц, 1Н) , 6,85-
0 /— сг, 6,63 <м, 1Н), 6,16 (ДД,
17-96 А уМ- N ) 1=2,3, 16,7 Гц, 1Н) , 5, 52 (м, 1Н) , 4,80-4, 5,6952 (м,
МеО2С )—ч 0 1,5Н), 4,30 (т, 1=11 7 Гц,
0,5Н), 4,16-3,95 (м, 1,5Н),
3,89 (шир.с, 3,5Н), 3, 54-
3,49 (м, 0,5Н), 3,25-3,20
(м, 0,5Н) , 2,90-2,70 (м,
1Н) , 2,22-1,93 (м. ЗН) ,
1,90-1,80 (м, 1Н), 1,41-
1,22 (м, 2Н). МС: вычислено
ДЛЯ СгбНгбГз^О^ (М+Н*)
515,18; найдено 515,(.
“Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО ае): δ
12,79 (с, 1Н), 8,46-8,40
(м, 2Н) , 7,88 (д, 1=8 ,0 Гц,
1Н) , 7,70-7,63 (м, 1Н) ,
7,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) ,
СР3 7,38 (С, 1Н), 7,07 (д,
Ό N > 1=8,4 Гц, 1Н) , 6,96-6,89 (м, 1Н), 6,22-6,18 <м, 1Н),
17-97 У 5,75-5,69 (м, 1Н), 5, 04-
ΐ А 4,97 (м, 1Н), 4,73-4, 65 (м,
1Н) , 4,34-4,29 (М, 1Н) ,
\\ 3,30-3,28 (м, 1Н), 2,87-
2,81 (м, 1Н) , 2,68-2, 54 (м,
2Н), 2,40 (с, ЗН), 2, 00-
1,93 (м, 2Н). МС: вычислено
для С24Н24Р3М4О2 (М+Н*)
457,18; найдено 457,3
- 112 026269
17-98 ОР, ХХуШ о ч ^-ЯМР (400 МГц, ДМСС-а6); δ 12,83 (с, 1Н) , 8,51-8,48 (ω, 1Н) , 8,42 (с, 1Н) , 7,88 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 7,69- 7,64 (м, 1Н), 7,48-7,39 (м, 2Н) , 7,10 (д, 0=8,4 Гц, 1Н) , 6,78-6,54 (м, 1Н) , 6,26-6,17 (м, 1Н), 5,78- 5,60 (м, 2Н), 4,27-4,22 (м, 0,5Н), 4,13-4,00 (м, 1,5Н), 3,95-3,86 <м, 1Н), 3,793,73 (м, 0,5Н), 3,58-3,51 (м, 0,5Н), 2,83-2,71 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,38- 2,25 (м, 1Н) . МС: вычислено ДЛЯ СгзНгаРз^СЬ (М+Н*) 443,16; найдено 442,8.
17-99 ОР, ^-ЯМР (400 МГц, ДМСС>-а6) : δ 12,86 (с, 1Н), 8,46-8,42 (м, 2Н) , 7,87 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,63 (т, 7=7,8 Гц, 1Н) , 7,43 (д, 7=8,4 Гц, 1Н) , 7,40 (с, 1Н), 7,13 (Д, 7=7,8 Гц, 1Н), 6,45 (дд, 7=10,2, 16,6 Гц, 1Н) , 6,24 (дд, σ=1,9, 17,1 Гц, 1Н) , 5,86-5,74 (Μ, 2Н), 5,03-5,0 (м, 1Н), 4,77-4,68 (Μ, 2Н), 4,46 (ΐ, σ=9,7 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН). МС: вычислено для СагНаоРз^Оз (М+Н*) 429,15; найдено 429,0,
17-100 гН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аё) : δ 12,83 (с, 1Н), 8,46 (д, σ=8,0 Гц, 2Н), 7,89 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 7,75-7,63 (Μ, 2Н) , 7,39 (С, 1Н) , 7,09 (д, σ=8,4 Гц, 1Н), 6,95- 6,79 (м, 1Н), 6,20-6,13 (м, 1Н) , 5,78-5,59 (м, 1Н) , 4,79-4,56 (м, 2Н), 4,23- 4,06 (м, 2Н), 3,70-3,65 (м, 0,5Н), 3,27-3,21 (ы, 0,5Н), 2,85-2,66 (м, 1Н>, 2,39 (с, ЗН) , 2,00-1,91 (м, 2Н), 1,64-1,5 (м, 1Н) . МС: вычислено для С24Н24Р3М4О2 (М+Н*) 457,18; найдено 457,3 .
17-101 ХН-ЯМР (400 МГц, дмсо-а6): δ 12,86 (с, 1Н), 3,46-8,42 (м, 2Н) , 7,87 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,63 (т, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, σ=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,13 (д, Д=7,8 Гц, 1Н) , 6,84-675 (м, 1Н) , 6,16-6,12 (Μ, 1Н) , 5,86-5,74 (м, 1Ю, 4,994,94 (м, 1Н), 4,73-4,62 (м, 2Н) , 4,45-4,40 (Μ, 1Н) , 2,40 (с, ЗН), 1,88 (д, σ=1,0 Гц, ЗН). МС: вычислено ДЛЯ 02;.Η22Ρ3Ν4Ο2 (М+Н*) 443,16; найдено 443,0.
- 113 026269
- 114 026269
17-105
I Л-Д Ρ
Ν
ОСР3
Ν
С1
СР3
N^0
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ
8,05 (с. 1Н), 7,15 (с, 1Н) ,
7,50 (д. 1=7,2, 1Н!, 7,17
(м, 1Н), 7,09 (т , 1- 6, з,
1Н), 6,71 (м, 1Н), 6,64 (т,
1=13, 2, 1Н), 4,96 (м, 1Н) ,
4,41 (м. 1 Η) , 4 , 09 (дд,
1=3,1 , 12 ,9, 1Н) , 3,89 (м,
1Н) , 3,49 (м, 1Н), 2,98 (м,
2Н), 2,72 (с, 1Н), 2,68 (м,
ЗН) , 2,17 (с, бН), 2,02 (м,
2Н) , 1,94 (М, 1Н) , 1,81 (м,
1Н), 1,35 (м, ) 1Н) . МС:
вычислено для с27: Η31Ο1Ρ3Ν6Ο3
(М + Н+ ) 579,20; найдено
579,2
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) : δ 12,84 (с, ΙΗ), 8,46 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=8 Гц,
1Н) , 7,75-7, 63 (Μ, 2Н) ,
7,39 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=8
Гц, 1Н), 6,95-6,79 1м, 1Н),
6,19-6,13 (м, 1Н), 5,755,59 (м, 1Н), 4,79-4,56 (м, 2Н) , 4,27-4,03 (и, 2Н),
3,67 (т, 1=11,6 Гц, 1Н),
3,28-3,21 (м, 1Н), 1,641,61 (м, 1Н) , МС: вычислено для С24Н24Р3Н4О2 (М+Н*)
457,18; найдено 457,3.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сМ : 8 12,97 (шир.с, 1Н), 8,51 (с, 1Н> , 8,46 (д, 1=8 Гц, 1Н),
7,91 (д, 1=7,6 Гц, 1Н>, (Д, 1=7,2 (д, 1=7,6
Гц, 1Н), Гц, 1Н), 7,15-7,12 (м, 1Н) , 7,047,02 (м, 2Н) , 6,17-6,10 (м, 1Н) , 5,79-5,70 (м, 1Н) ,
4,74-4,64 (м, ЗН), 4,31-4,0 (м, 1Н) , 3,3-3,15 (м, 1Н),
2,66 (м, ЗН) , 2,10-1,95 (м, 2Н), 1,59-1,6 (м, 1Н). МС:
вычислено для С24Н24РзМ4О2 (М+Н*) 457,18; найдено
457,3.
7,78
7,47
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Зб) : δ 12,74 (с, 1Н), 8,45-8,37 (м, 2Н) , 7,87 (Д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1=7,8 Гц,
1Н), 7,50 (д, 1=8,3 Гц,
1Н) , 7,38 (С, 1Н), 7,08 (д,
1=8,3 Гц, 1Н), 6,92-6,81 (м, 1Н), 6,29-6,24 (м, 1Н), 5,78-5,67 (м, 1Н) , 4,90 (шир.с, 1Н) , 3, 92-3, 43 (м,
4Н> , 2,60-2,56 (м, 2Н),
2,39 (с, ЗН), 2,10-1,78 (м, 4Н), 1,25-1,21 (м, 1Н). МС:
вычислено для 02Ή2$Ρ5Ν4θ2 (М+Н*) 471,19; найдено
471,0,
- 115 026269 ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 12,94 (с, 1Н), 8,21 (д, 7=6 ГЦ, 2Н) , 7,45-7, 43 (Μ, 4Н) ,
7,13-6,91 (м, ЗН), 6,206,13 (м, 1Н), 5,75-5,65 (м, 1Н>, 4,71-4,45 (м, ЗН),
4,24-4,07 (м, 1Н) , 2,742,63 (м, 4Н), 2,07-1,95 (м, 2Н), 1,59-1,56 (м, 2Н). МС: вычислено для С'23Н2БЫ4О2 (М+Н*) 389,19; найдено
389,2.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й5 ;) : 6
8,63 (Д, σ=5,ο гц. 1Н) ,
7,90 (с, 1Н), 7,86 (с. 1Н) ,
7,48 (д, σ=7,9 Гц, 1Н) ,
7,14 (Т, σ=7,7 Гц, 1Н),
7,05 (д. σ=7,4 Гц, 1Н) ,
6,93 (м, 1Н), 6,17 (с, 1Н) ,
5,76 (С, 1Н), 4,73 (с, 1Н) ,
4,63 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н) ,
4,11 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н) ,
2,74 (м. , 1Н), 2,55 (Л/
σ=9, 6 , ЗН), 2,59 (с, ЗН),
2,08 (с, 1Н) , 1,93 (м, 1Н) ,
1,60 (м, 1Н). МС: вычислено
для С23Н26ГС5О2 (М+Н*) 404,20;
найдено 404,2.
СР
ό.
13,10 σ=7,8 1Н), 7,76
(400 МГц, ДМСО-<и : δ
(с, 1Н) , 8,48 (Д»
Гц, 2Н) , 8,18 (с.
7,92· 7,89 {м, ЗН),
(д, 7=7,8 Гц, 1Н),
,ίϊ (м, 1Н) , 6,20-
6,13 (м, 1Н), 5,77-5,61 (м.
1Н) , 4,85-72 (м, 1Н), 4 ,63-
4,55 (м, 1Н), 4,40-4,20 См,
1Н) , 4,18-4,07 (м, 0, 5Н) ,
3,88 (с, ЗН), 3,75-3,68 (м,
0,5Н> , 3,27-3,21 (и, 1Н) ,
2,88- 2,68 (м, 1Н), 2 ,06-
1,91 (м, 2Н), 1,69-1,59 (м,
1Н) . МС: вычислено для
с2£н24 Κ3Ν4Ο4 (М+Н*) 501 , 17;
найдено 501,2.
- 116 026269
Г '>-ΝΗ
МГц,
12, 53 (с.
(м, 2Н) ,
• 7, 25 (с.
,7Н) 6, 90
Ϊ (м. 1Н) ,
16, ,8 Гц,
[, 0= :2,0,
5,61 (ДД,
“Н-ЯМР (400 ацетонитрил-ά3) : <
ΙΗ) , 8,20-8,15
7,46-7,36 (м, ЗН)
0,3Η), 7,24 (с, ( (с, 1Н), 6,70-6,(
6,17 (дд, Л=2,0,
0,ЗН), 6,13 (дд
16,8 Гц, 0,7Н), !
σ=2,0, 10,4 Гц, 0,7Н), 5,52 (дд, σ=2,0, 10,4 Гц, 0,ЗН),
4,91-4,68 (м, 1Н), 4,334,28 (м, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н) , 3,93-3,79 (м, 1Н) ,
3,54 (с, 2Н), 3,54-3,28 (м, 1Н) , 2,86-2,63 (м, 2Н),
2,61 5 2,55 (С 5 С, ЗН) ,
2,42-2,37 (м, 2Н), 2,021,84 (ы, 5Н), 1,68-1,64 (м, 4Н), 1,39-1,27 (м, 1Н). МС: вычислено для 02$Η«ν502 (М+Н*) 486,28; найдено
486,20.
СГз
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) : δ
12,87 (с, 1Н), 8,46 (д,
σ=7,2 Гц, 2Н), 7,89 (Д,
σ=7,6 гц, ιη), 7,75-7,69
(Μ, 2Н) , 7,54 (с , 1Н), 7,72
(с, 1Н), 6,95-6, 79 (м, 1Н) ,
6,19-6,13 (м. 1Н), 5,75-
5,59 (ы, 1Н) , 4, 80-4,57 (м,
2Н) , 4,28-4,08 (м, 2Н) ,
3,59-3,53 (м. 6Н), 2,84-
2,62 (м, 2Н), 2, 37-2,32 (м,
ЗН), 2,01-1,93 (м, 2Н),
1,64-1,61 (м, 1Н). МС:
вычислено для СгеН31РэЫ?О3
(Μ+ΗΊ 542,23; найдено
542,2.
с
Ή-ЯМР (400 МГц, СЕ)С13) : δ 7,70 (м, 2Н) , 7,50-7,39 (м,
1Н) , 7,20-7,14 (м, 1Н),
6,59 (ω, 1Н), 6,50-6,43 (м, 0,ЗН), 6,36 (м, 0,7Н), 5,74 (м, 1Н) , 5,08-4,97 (м, 1Н) , 4,40-4,35 (м, 2Н), 4,304,19 (м, 1Н), 4,10-3,86 (м, 2Н) , 3,69-3,55 (м, 2Н),
2,98-2,86 (м, 1Н), 2,76 (с,
ЗН)г 2,62 (с, 6Н), 2,151,91 (шир. 5Н), 1,48-1,30 (м, 8Н) . МС: вычислено для
С30НзэЫ6О2 (М+Н*) 513,31;
найдено 515,3.
- 117 026269
17-114 ЧА-ν ηοΌ ^-ЯМР ¢400 МГЦ, СОС1Э) : б 12,85 (шир.с, 1Н), 8,316,28 (м, 2Н), 7,54-7,47 (м, ЗН) , 7,28-7,07 (м, ЗН) , 6,71-6,61 (м, 1Н), 6,46- 6,28 <м, 1Н), 5,82-5,61 (м, 1Н), 5,32 (С, 1Н), 5,43- 5,12 (шир.м, 2Н), 5,01-4,86 (м, 1Н) , 4,75-4,30 (м, 4Н), 4,09-3,95 (м, 1Н), 3,90- 3,51 (м, 2Н), 3,09-2,50 (м, 2Н) , 2,52-2,35 (Μ, 1Н) , 2,2-1,99 (м, 6Н) , 1,52-1,35 (м, 1Н) . МС: вычислено для С20Н32Ы%О3 (М+Н*) 488,26; найдено 488,2.
17-115 ςχν-Ш 0=,3χ> 0 ^-ЯМР (400 МГц, СБС13) : 8 8,36-8,21 (м, 2Н), 7,51 (м, ЗН), 7,41 (дд, 0=7,6, 0,8 Гц, 1Н) , 7,26 (дд, Д=7,6 Гц, ΙΗ) , 7,08 (дд, Д=7,6, 0,8 Гц, 1Н), 6,67-6,55 (м, 2Н), 5,82 (дд, Д=2,6, 9,5, 1Н) , 4,68-4, 36 (м, 4Н) , 4,28 (д, Д=11,7, 1Н), 4,124,05 (м, 1Н), 4,01-3,85 (м, ЗН) , 3,63-3, 57 (м, 1Н) , 3,46-3,40 (м 1Н), 3,14-3,06 (м, 1Н) , 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,75-2,66 (м, 1Н), 2,292,01 (м, 5Н), 1,37-1,26 (м, 1Н). МС: вычислено для 02ΘΗ32Ν5055 (М+Н*) 550,20; найдено 550,2.
- 118 026269
17-116
*Н-ЯМР (400 МГц, СОС1,) : δ 8,56 (шир.с, 1Н) , 8,38-8,30 (м, 1Н), 7,83-7,75 (м, 1Н) , 7,68-7, 65 (с, 0,ЗН),. 7,607,56 (м, 2Н) , 7,43 (с,
0.7Н), 7,05-6,92 (м, 1Н),
6,58-6,47 (м, 1Н) , 5,325,22 (м, 1Н), 4,83-4,74 (м, 2К) , 4,65-4,48 (м, 2Н) ,
4,20-4,05 (м, 0,4Н) ,· 3,933,82 (м, 0,6Н), 3,75-3,67 (м, о,8н), :
0,2Н), 3,20-3
3,49 (м,
(м. 2Н),
2,17 (с,
2Н) . 19Г
ЯМР (376 МГц, ССС13) : б 62,57. МС: вычислено для Ο29Η32Ρ3Ν6Ο3 (М+Н*) 569,24;
найдено 569,3.
(400 МГц, ДМСО-άς) : δ
(С, 1Н) , 10,30 (с,
8,47 (д. σ=7,2 Гц,
7,92- •7,86 (м, 2Н),
СРЭ •Ν ЛА\ /7 ΝΗ
N
13,10 1Н) ,
2Н) ,
7,77-7,69 (м, 2Н), 7,46 (шир.с, 1Н) , 6, 96-6,78 (м,
1Н) , 6,19-6,15 (м, 1Н),
5,76-5,60 (м, 1Н) , 4,834,60 (м, 2Н), 4,58 (с, 1Н) , 4,30-4,09 (м, 2Н), 3,70 (с, 1Н), 3,29 (шир.с, 2Н),
2,86-2,67 (м, 2Н), 2,021,94 (м, 6Н) , 1,65-1, 62 (м, 1Н). МС: вычислено для
С28Н31Р3К5О2 (М+Н*) 526,24;
найдено 526,1.
- 119 026269
17-118 Рр3 о~аг°я 6< ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а«) : δ 12,86 (с, 1Н), 8,46 (д, 7=6,8 ГЦ, 2Н), 7,90-7,72 (ад, ЗН), 7,53 (с, 1Н), 7,19 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,956,79 (м, 1Н) , 6,15 (д, σ=16,4 Гц, 1Н), 5,75-5,60 (м, 1Н), 4,73-4,57 (м, 2Н) , 4,25-4,08 (м, 1Н), 3,71- 3,49 (ад, 2Н) , 2,81-2,67 (м, 2Н), 2,33 (с, 4Н), 2,17- 1,94 (м, ЗН), 1,64-1,23 (м, 7Н) . МС рассчитанные для С25Н33Р3Ы5О2 (М+Н) 540,25; найдено 540,3.
17-119 СР3 харя Р< ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 12,88 (д, 7=8,8 Ги, 1Н) , 8,46 (д, 7=7,6 Гц, 2Н), 7,89 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,75-7,47 (м, 2Н), 7,47 (с, 1Н) , 7,15-7,10 (м, 1Н) , 6,90-6,79 (м, 1Н), 6,196,13 (м, 1Н), 5,75-5,60 (м, 1Н) , 4,76-4,56 (м, 4Н) , 4,32-4,08 (ад, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,81 (с, 2Н), 2,08 (с, ЗН) , 1,98-1,91 (ад, 2Н) , 1,59 (с, 2Н). МС: вычислено для 027Η29Ρ3Ν503 (М+Н’} 528,21; найдено 528,3.
' 0 Ηο-πΎτν^τΟ 17-120 1 У' ' н° Л~л МС: вычислено для СавНпРзИЬСЦ (М+Н*) 558,22; найдено 558,2.
- 120 026269
17-121 Ή-ΗΜΡ (400 МГц, ДМС0-ае) : δ 13,30 (с, 1Н), 8,47 (д, С=7, 9 Гц, 2Н), 7,89 (д, σ=7,8 Гц, 1Н) , 7,76-7,69 (ад, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,21 (Д, σ=8,3 Гц, 1Н), 6,996,79 (ад, 1Н), 6,20-6,13 (м, 1Н), 5,84-5,60 (ад, 1Н) , 5,32-5,24 (м, 1Н), 4,774,74 (м, 1Н) , 4,60-56 (ад, 2Н) , 4,31-4,03 (ад, 2Н) , 3,75-3,56 (м, 1Н) , 2,78- 2,70 (м, 2Н), 2,05-1,90 (ад, 2Н), 1,71-1,59 (ад, 1Н). МС: вычислено для Сг4'Н24Р3М4О3 (Μ+ΗΉ 473,17; найдено 473,2.
17-122 о 2Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 12,85 (с, 1Н), 8,47 (д, σ=6,9 Гц, 2Н), 7,38 (д, σ=7,3 Гц, 1Н), 7,75-7,70 (ад, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,19 (д, Л=7,8 Гц, 1Н), 6,95- 6,80 (м, 1Н), 6,19-6,13 (м, 1Н) , 5,75-5,59 (ад, 1Н) , 4,75 (шир. с, 1Н), 4,60- 4,56 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н) , 4,28-4,20 (ад, 1Н), 4,09- 3,66 (ад, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 2,85-2,67 (ад, 2Н), 2,01- 1,82 (ад, 2Н> , 1,65-1,59 (м, 1Н). МС: вычислено для С25НЙ6Р3Ы4О3 (М+Н*) 487,19; найдено 487,3.
- 121 026269
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ
12,91 (с, 1Н) , 8,47 (с,
2Н), 7,89 (с, 1Н), 7,74 (с,
2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,22 (д,
Ц=6,8 Гц, 1Н), 6,93-6,83
(м, 1Н), 6,20-6,16 (м, 1Н) ,
5,75-5,60 (Μ, 1Н), 4,81-
4,71 (м, 1Н), 4,61 -4,52 (м,
ЗН) , 4,28-4,20 (м, 1Н),
4,09-3,62 (м, 1Н), 3,50 (д,
Д=5,9 Гц, 2Н), 2,83-2,71
(Μ, 2Н), 2,09-1,94 (м, 2Н),
1,65-1,59 (м, 1Н), 1,22-
1,16 (м, ЗН). МС: вычислено
для СгвНгзРзЩОз (М+Н*)
501,20; найдено 501,2.
Έ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 12,97 (с, 1Н), 8,46 (с,
2Н), 7,87 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н) , 7,60-7,54 (м, 2Н) , 7,21 (с, 1Н), 6,98-6,78 (м,
1Н) , 6,18-6,14 (Μ, 1Н) , 5,72-5,58 (м, 1Н), 4,804,71 (м, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 4,103,60 (м, 1Н), 4,09-3,62 (м, 1Н) , 3,55-2, 48 (Μ, 4Н),
2,83-2,71 (м, 2Н), 2,011,92 (м, 2Н), 1,65-1,60 (м, 1Н) , 1,32-1,21 (м, ЗН) . МС:
вычислено для 027Η30Ρ3Ν4Ο4 (М+Н+) 531,21; найдено
531,1.
- 122 026269
- 123 026269
- 124 026269
- 125 026269
П-131 Сср^ У Ή-ЯМР (400 МГц, Οϋ^Οϋ) : & 3,34-8,29 (м, 2Н), 7,667,61 (м, 1Н), 7,53-7,46 [м, ЗН) , 7,26-7,20 (Μ, 2Н) , 6,98 (ДД, σ=10,4, 16,8 Гц, 0,ЗН), 6,85 (дд, 3=10,4, 16,8 Гц, 0,7Н), 6,31 (ДД, 3=2,4, 16,8 Гц, 0,7Н), 6,26 (дд, Л=2,4, 16,8 Гц, 0,ЗН), 5,75 (дд, 3=2,4, 10,4 Гц, 0,7Н), 5,56 (ДД, 3=2,4, 10,4 Гц, 0,ЗН), 5,26 (д, 3=12,8 Гц, 1Н), 5,25-5,16 (м, 1Н), 4,99-4,18 (шир.с, 1Н), 4,92 (д, σ=12,8 Гц, 1Н), 4,54 (дд, 3=13,2, 10,8 Гц, 0,7Н) , 4,50 (дд, σ=13,2, 10,8 Гц, 0,ЗН), 4,37 (дд, 3=12,8, 3,2 Гц, 0,7Н) , 4,20 (дд, 3-14, 4,0 Гц, 0,ЗН), 4,07-3,95 (М, 1Н) , 3,77-3,71 (м, 0,7Н), 3,59-3,55 (м, 0,ЗН) г 3,102,87 (м, 1Н) , 2,22-1,90 (м, 5Н), 1,63-1,30 (м, 1Н). МС: вычислено для С24Н27^Оа (М+Н*) 419,20; найдено 419,2.
17-132 р /1 Ή-ЯМР (400 МГЦ, €ϋ3Οϋ) : 5 8,17-8,12 (м, 2Н), 7,42- 7,36 (м, ЗН), 7,13-7,05 (м, ЗН}, 6,75 (дд, 1=10,4, 16,4 Гц, 1Н), 6,24 (д, σ=16,0 Гц, 0,25Н), 6,22 (д, Ц=16,0 Гц, 0,75Н), 5,72 (Д, 3=10,4 Гц, 0,75Н), 5,62 (д, σ=10,4 Гц, 0,25Н), 5,26-4,98 (м, 1Ш , 4,53-4,30 (м, ЗН) , 4,22-3,94 (м, 1Н), 3,78- 3,46 (м, 2Н), 2,96-2,89 (м, 8Н) , 2,18-1,96 (м, 4Н) , 1,33-1,00 (м, 2Н). МС: вычислено для СгзНза^эС^З (М+Н*) 536,23; найдено 536,2.
- 126 026269
- 127 026269
17-135 СсУ·^ нтАоАл / МеОСХУ ММ / ^-ЯМР (400 МГц, СОС13} : δ 12,89 (шир.с, 1Н), 8,26 (д, 1=7,9 Гц, 2Н) , 7,54-7,44 (м, ЗН), 7,40-7,28 (м, 2Н), 7,23-7,09 (м, 1Н), 6,80 (дд, 1-10,5, 16,7 Гц, 0,ЗН), 6,61 (дд, 1-10,5, 16,7 Гц, 0,7Н), 6,36 (дд, 1=1,6, 16,4 Гц, 0,ЗН), 6,25 (ДД, 1=1, 6, 16,4 Гц, 0,7Н) , 5,71 (дд, 1=1,6, 10,4 Гц, 0,7Н), 5,59 (дд, 0=2,0, 10,4 ГЦ, 0,ЗН), 4,87-4,65 (м, 1Н), 4,41-3,89 (м, 4Н), 3,82 (с, 0,9Н), 3,79 (с, 2,1Н), 3,66-3,58 (м, 2Н), 2,88-2,72 (м, 1Н), 2,22- 1,95 (м, 5Н) , 1,60-1,45 (м, 1Н). МС: вычислено для С27Н30ЫьО5 (М+Н*) 504,22; найдено 504,2.
17-136 СООН 1Н-ЯМР (400 МГц, СГС13) : δ 8.23- 8,20 (м, 2Н}, 7,54- 7,36 (м, 4Н), 7,25-7,10 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1=10,4, 16,8 Гц, 1Н), 6,29 (дд, 1=1,2, 16,8 Гц, 1Н) , 5,78 (д, 1=15,2 ГЦ, 1Н) , 4,79-4,68 (м, 1Н), 4,48-4,43 (Μ, 1Н), 4.23- 4,20 (м, 1Н), 3,953,78 (м, 2Н), 3,71-3,58 (м, 2Н), 2,75 2,59 (ы, 2Н), 2,35-1,80 (м, 4Н), 1,681,40 (м, 2Н)} МС: вычислено для С27Н30КГ5О5 (М+Н*) 504,22; найдено 504,2.
17-137 ау-^ Н1 0 нооц ММ Ϊ/ Εί-ΗΜΡ (400 МГц, СОС13) : 5 8,16-8,14 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 8,05 (шир.с, 1Н) , 7,92 (шир.с, 1Н) , 7,44-7,31(м, 4Н) , 7,26-7,16 (м, 1Н), 7,05-6,95 (м, 1Н) , 6,86 (шир.с, 1Н), 6,78 (дд, 1=10,8, 16,4 Гц, 0,ЗН), 6,29 (дд, 1=10,8, 16,4 Гц, 0,7Н), 6,28-6,19 (м, 1Н), 6,75 (д, 1=10,8 Гц, 0,7Н), 5,58 (д, 1=10,8 Гц, 0, ЗН) , 4,77-4,54 (Μ, 1Н), 4,45- 4,19 (м, 2Н), 4,09-3,92 (м, 2Н) , 3,89-3, 64 (м, 1Н), 3,60-3,36 (м, 1Н), 2,742,57 (м, 1Н), 2,17-1,67 (м, ЗН), 1,62-1,23 (м, 2Н) . МС: вычислено для С2бН28Ы5О5 (М+Н*) 490,20; найдено 490,1.
- 128 026269
17-138
ОУ с/Ч Ч чКЭ
ХН-ЯМР (400 МГц, СПС13) : δ 8,25-8,22 (ад, 2Н), 7,757,68 (м, 1Н), 7,62-7,32 (м,
5Н), 6,53 (дд, 1=10,4, 16,8 Гц, О,6Н) , 6,46 (дд,
1=10,4, 16,8 Гц, 0,4Н),
6,27 (дд, 1=1,6, 16,8 Гц,
0,бН), 6,23 (дд, 1=1,6,
16,8 Гц, 0,4Н), 5,71 (ДД,
1=10,4, 1,6 Гц, 0,4Н), 5,55 (дд, 1=10,4, 1,6 Гц, О,6Н),
5,10-4,83 (м, 1Н), 4,414, 14 (м, 1Н) , 4,00-3,70 (м,
1Н) , 3,62-3,47 (м, 1Н),
2,92-2,71 (ад, 1Н), 2,542,42 (м, 1Н) , 2,47 (с,
1,9Н), 2,46 (с, 1,1Н),
2,19-1,85 (ад, 4Н), 1,401,21 (м, 1Н). МС: вычислено для С26Н27Ы6О3 (М+Н+) 471,21;
найдено 471,2.
ХН-ЯМР (400 МГЦ, Οϋ30ϋ) : 5
8,27-8,22 (ад, 2Н) , 7,6717-139 оу
ΟΗΝ
(м, 1Н), 7,56-7, 28 (ад,
6,83 (дд, 1=10,4 , 16,8
1Н>, 6,31 (дд, 1=2,0,
Гц, 0,6Н) , 6,31 0 (дд,
), 16 , 8 Гц, 0, 4Н) , 5,79
1=10 ,4, 2, 0 Гц, О,6Н),
(ДД, 1=10, 4 Гц, 0,4Н),
4,50 (ад, 1Н), 4,19-
4,05 (ад, 1Н), 3,98-3,77 (ад,
ЗН) , 3,68-3,61 (ад, 1Н),
3,56-3,43 (ад, 2Н), 3,09 (с,
ЗН) , 2,91-2,79 (ад, 1Н),
2,24-1,88 (ад, 4Н), 1,501,41 (м, 2Н), МС: вычислено для С27Н32Ы5О53 (М+Н*) 538,20; найдено 538,1.
- 129 026269
17-140 Ή-ЯМР <400 МГц, СПС13) : δ 8,31-8,28 (м, 2Η), 7,54- 7,47 (μ, 3Η), 7,38-7,35 (μ, ΙΗ), 7,27-7,20 {μ, 2Η), 6,59 (дд, 1=10,8,17,2 Гц, ΙΗ), 6,31 (д, 1=16,8 Гц, 0,3Η), 6,28 (д, 1=16,8 Гц, 0,7Η), 5,80 (д, 1=10,8 Гц, 0,ЗН), 5,78 (д, 1=10,8 Гц, 0,7Н) , 4,77-4,68 (у, 1Н), 4,61-4,45 (м, 1Н), 4,39 (С, 1Н) , 4,34-4,25 (Μ, 1Н) , 4,19-4,10 (м, 2Н), 4,073,98 (м, 1Н), 3,91-3,72 (м, 2Н) , 3,62-3,56 {Μ, 1Н), 3,53-3,49 (м, 1Н), 2,85- 2,72 (м, 1Н), 2,31-2,26 (м, 1Н), 2,23-2,01 (м, 4Н) , 2,07 (с, 2Н), 1,47-1,33 (м, 1Н) . МС: вычислено для 028Η32Ν6Ο5 (Е+Н*) 518,23; найдено 518,2.
17-141 МС: вычислено для 025Η2εΝ604 (М+Н*) 473,19; найдено 473,0.
- 130 026269
17-142 'Ч0·-7)/ —N \ ХН-ЯМР (400 МГц, Οϋϋ13) : б 8,25-8,09 (м, 2Н), 7,82- 7,68 (м, 1Н), 7,62-7,32 (м, 5Н) , 7,02-6,81 (м, 1Н), 6,68-6,57 (м, 1Н), 5,465,30 (М, 0,5Н), 4,82-4,66 (м, 1,5Н), 4,41-4,14 (м, 2Н) , 4,00-3, 80 (Μ, 4Н) , 3,50-3,25 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН) , 2,58-2, 47 (м,. 6Н>, 1,49-1,35 (м, 1Н). МС: вычислено для С2§Н32М7О4 (М+Н*) 530,24; найдено 530,2.
17-143 уСРз 0·+ ч/ МС: вычислено для Сг^НзхГзМдОз (М+Н*) 530,23; найдено 530,2.
17-144 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 8,57 (м, 1Н), 7,91-7,70 (м, 2Н) , 7,17-7,10 (м, 1Н) , 7,00-6,86 (м, 1Н) , 6,56 (м, 1Н) , 6,46-6,21 (м, 1Н) , 5,73-5,54 (м, 1Н), 5,034,77 (м, 1,бН), 4,79 (м, 0,4Н), 4,31 (м, 1,6Н), 4,19-4,08 (м, 0,4Н), 3,983,73 (м, 2Н) г 3,53 (м, 2,5Н), 3,43-3,29 (м, 0,5Н), 2,91-2,73 (м, 1Н), 2,73- 2,62 (м, 2Н), 2,63 (с, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,20-1,66 (м, 6Н), 1,57 (с, ЗН), 1,47- 1,25 (м, 2Н), МС: вычислено для СзоНзэЫй02 (М+Н*) 515,31; найдено 515,3-
^-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) : 5
8,55 (д, 5=5,2, 1Н), 8,01 (д, σ=15,3, 1Н) , 7,03 (дд, σ=£,6, 9,7, 1Н) , 7,36-7,27 (м, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,84 (дт, 5=10,2, 16,8, 1Н) , 6,31 (тд, Л=1,9, 16,4, 1Н), 5,80 (дд, 5=1,9, 10,6,
О,6Н), 5,70 (дд, σ=1,9,
10,5, 0,4Н), 5,10-5,03 (м,
1Н) , 4,54-4,50 (м, 1Н) ,
4,33-4,29 (м, 0,6Н), 4,254,16 (м, 0,4Н), 4,11-3,93 (м, 1Н), 3,75-3,60 (м, 2Н),
3.57- 3,45 (Μ, 1Н) , 2,882,85 (м, 1Н), 2,75 (с, ЗН), 2,73-2,66 (м, 4Н), 2,67 (с,
ЗН) , 2,26-1,95 (м, 6Н) ,
1.57- 1,36 (м, 1Н). МС:
вычислено для С2дН35^еО2 (М+Н*) 487,27; найдено
487,3.
- 131 026269
- 132 026269
- 133 026269
- 134 026269
17-152
17-153
О,
’Н-ЯМР (400 МГц, МеСГО) : δ 8,55 (Д, σ.4,1, ΙΗ), 6,03 (Д, σ=15,4, ΙΗ) , 7,94 (ДД, σ=5,4, 10,5, ΙΗ), 7,41-7,28 (μ, ΙΗ) , 7,06 (с, ΙΗ),
6,91-6,73 (Μ, ΙΗ), 6,316,29 (μ, ΙΗ) , 5,82-5,80 (Μ, 0,6Η), 5,72-5,70 (Μ, 0,4Η),
5,24-5,22 (Μ, ΙΗ), 5,155,01 (Μ, ΙΗ), 4,56-4,51 (Μ, ΙΗ) , 4,32-4,30 (Μ, ΙΗ) ,
4,13-3,95 (μ, ΙΗ), 3,843,56 (Η, 4Η) , 2, 96-2,81 (Μ,
ΙΗ) , 2,76 (О, 3Η), 2,70 (С, 2Η) , 2,64 (с, 3Η) , 2,282,14 (Μ, 2Η), 2,17-2,10 (μ,
3Η) , 1,56-1,43 (Μ, ΙΗ) . МС:
вычислено ДЛЯ 32-Η34ΡΝ5Ο2 (М+Н*) 505,26; найдено
505,3.
^-ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ) : δ 8,55 (д, σ=5,1, 1Н) , 8,02 (д, σ=15,1, 1Н) , 8,00-7,86 (м,
7,08
1Н), 7,41- 7,32 (м, 1Н>,
<С, 1Н) , б, 85 (дт,
,0, 16,8, 1Н) , 6,31
σ=ι,9, 16 ,5, 1Н), 5,81
(дд, σ=1,8, 10,6, 0,бН),
5,71 (дд, 3-1,9, 10,5,
0,4Н),
4,98-4 (ДД/
4,32-4
3,92 (м, 1Н), 3,82 (с, 2Н),
5,10-5, 02 (м, 1Н) ,
, 91 (м, 1Н) , 4,55
σ=ιο,7, 13,0, 1Н) ,
,28 (м. 1н), 4,10-
3,59 (м, 2Н) , з, 59-
(м. 1Н) , 2,89- 2, 85 (м,
2,76 (с, ЗН) , 2,69 (С/
2,63 (С, ЗН) , 2,60 (С,
1Н) , 2,28-2,16 (м, 1Н) ,
2,14-1,97 (м, 2Н), 1,521,37 (м, 1Н). МС: вычислено для С28Н33Р2ЫеО2 (М+Н+)
523,26; найдено 523,2.
- 135 026269
- 136 026269
17-157 ό·< МС: вычислено для 03ιΗ41Ν6Ο3 (М+Н) 545,32; найдено 545,3 .
17-158 р'“'О'ХХя^Х' )—\ /° ί Ν Х-й ХН-ЯМР (400 МГц, Οϋ213) : δ 12,56 (д, σ=19,2, ΙΗ), 7,82-7,67 (м, 2Η} , 7,25- 7,15 (μ, ΙΗ), 7,15-6,94 (μ, ΙΗ), 6,63 (дт, 7=15,3, 30,5, ΙΗ), 6,56-6,30 (μ, ΙΗ) , 5,85-5,66 (Μ, ΙΗ) , 5,36-5,21 (μ, ΙΗ), 5,124,95 (Μ, 2,6Η), 4,82-4,74 (μ, 0,4Η) , 4,53-4, 37 (μ, 1,6Η), 4,29-4,21 (Μ, 0,4Η), 4,05-3,87 (μ, ΙΗ), 3,783,49 (Μ, 1,6Η), 3,70 (с, 2Η>, 3,49-3,29 (μ, 0,4Η), 3,04-2,67 (ад, 3Η), 2,77 (с, ЗН}, 2,67 (с, ЗН), 2,542,44 (ад, ΙΗ), 2,34-1,97 (м, 6Η) , 1,89-1,30 (м, ΙΗ}, 1,55-1,36 (ад, ΙΗ). МС: вычислено ДЛЯ Сз3Н38РИ6О2 (М+Н*) 533,30; найдено 533,33,
17-159 ’-о'ухР^Р ХН-ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 12,56 (с, 1Н}, 7,76-7,73 (ад, 2Н), 7,22-7,17 (ад, 1Н) , 7,05-7,04 (м, 1Н) , 6,68- 6, 62 (ад, 1Н), 6,62-6,37 (ад, 1Н) , 5,82-5,70 (ад, 1Н) , 5,29 (шир. 1Н), 5,13-5,03 (ад, 2Н), 5,13-4,79 (ад, 1Н}, 4,50-4,33 (м, 2Н), 4,06- 3,87 (ад, 2Н), 3,77-3,56 (ад, ЗН} , 3,05-2,69 (ад, ЗН) , 2,77 (с, ЗН), 2,63 (с, 6Н), 2,49-2,45 (м, 1Н), 2,232,05 (ад, 4Н), 1,49-1,42 (ад, 1Н>. МС: вычислено для Ο30Η38ί·Ν6Ο2 (М+Н*} 533,30; найдено 533,3,
17-160 •-охеРЯ ХН-ЯМР (400 МГц, СОС13} : δ 12,51 (д, σ=31,7, 1Н), 7,92-7,74 (м, 1Н), 7,31- 7,25 (ад, 1Н), 7,21-6,90 (ад, ЗН} , 6,69-6,51 (ад, 1Н) , 6.45- 6,32 (ад, 1Н), 5,78- 5,60 (ад, ΙΗ), 5,08-4,86 (ад, 1,6Н), 4,76-4,64 (м, 0,4Н), 4.45- 4,38 (ад, 1,6Н), 4,254,19 (м, 0,4Н), 4,07-3,77 (ад, 2Н) , 3,77-3,49 (ад, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 2,95-2,90 (ад, 1Н) , 2,82-2, 66 (м, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2 ,66-2,41 (ад, 2Н) , 2,30-1,79 (м, 5Н) , 1,55 (с, 2Н), 1,47-1,19 (ад, 2Н). МС: вычислено для С30Н36Р2Н3О3 (М+Н*) 552,27; найдено 552,3.
- 137 026269
17-161 'Н-ЯМР (400 МГц, σϋ£13) : б 12,47 (с, 1Н), 9,69 (дд, σ=1,7, 10,1, 1Н) , 8,02-7,86 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 7,08-6,94 (м, 1Н), 6,666,52 (м, 1Н), 6,43-6,27 (м, 1Н) , 5,80-5, 61 (м, 1Н> , 5,11-4,93 (м, 1Н), 4,524, 12 (м, 2Н) , 3,87-3,82 (м, 1Н) , 3,76-3,50 (м, 2Н) , 2,91-2,76 (м, 1Н) , 2,79 (с, ЗН), 2,72 (с, 2Н) , 2,632,56 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,24-1,92 (м, 5Н), 1,851,70 (ω, 5Н), 1,54-1,27 (м, 1Н). МС: Вычислено для €20Η36Ν7Ο2 (М+Н*) 502,29; найдено 502,3.
17-162 όΆ, МС: вычислено для 032Η43Ν6Ο3 (М+Н*) 559,33; найдено 569,3.
П-163 “-о'ггрЧ ^-ЯМР (400 МГц, СРС13) : б 12,52 (С, 1Н) , 8,60 (д, σ=5,1, 1Н) , 7, 89 (с, 1Н) , 7,80 (τ, σ=5,4, 1Н), 7,217,15 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н) , 6,99-6,82 (м, 1Н) , 6,28 (д, σ=1,7, 15,0, 1Н) , 5,05-4,76 (м, 2К), 4,42- 4,29 (м, 2Н), 4,04-3,61 (м, 5Н), 3,61-3,44 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,22-3,07 (вд, 1Н), 3 ,03-2,54 (м, 4Н), 2,72 (с, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,29-1,97 (м, 2Н), 1,97- 1,85 (м, ЗН), 1,52-1,31 <м, ЗН) . МС; вычислено для ΰηΗ4ιΝ6Ο3 (М+Н*) 545,32; найдено 545,3.
- 138 026269
- 139 026269
17-167 о СРз Ме°л0уМ^ ^-ЯМР (400 МГЦ, ДМСС»-аб) : δ 12,5 (шир.с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 7,53 (С, 2Н) , 7,46 (С, 2Ш , 6,62-6,60 (м, 1Н) , 6,33 (д, σ=16,8 Гц, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н) , 4,48-4,09 (м, ЗН), 3,943,76 (м, 7Н) , 3,19 (с, 2Н) , 2,69 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН). МС: вычислено для С24Н27РзН5О4 (М+Н*) 506,19; найдено 506,2.
17-168 о О ,СР3 όΝγ° ^-ЯМР (400 МГц, ДМСС-а6) : δ 12,5 (С, 1Н), 8,46-8,40 (м, 2Н) , 7,80 (д, σ=7,6 Гц, 1Н) , 7,68-7, 64 (м, 1Н) , 6,88-6,31 (м, 1Н), 6,14 (т, .1=15,5 Гц, 1Н), 5,74-5,60 (м, 1Н), 4,56 (с, 1Н) , 4,32-4,31 (м, 4Н), 3,503,40 (м, ЗН), 2,99 9с, ЗН) , 2,86 (С, ЗН), 2,11-1,89 {М, ЗН), 1,55-1,52 (м, 2Н). МС: вычислено для С23Н27РзЫ5О45 (М+Н*) 526,17; найдено 526,1,
17-169 ί? Ч уСР= лау»ш ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 12,54 (с, 1Н), 8,40 (с, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н) , 6,85 (с, 1Н) , 6,14 [с, 1Н) , 5,71-5,59 (Μ, 1Н) , 4,53-4,20 (м, 5Н), 3,90- 3,50 (м, ЗН), 2,79-2,67 (м, 2Н) , 2,11-1,87 (м, 7Н), 1,51-1,33 (м, 2Н). МС: вычислено для С24К27Г3М5О3 (М+Н*) 490,20; найдено 490,4,
17-170 0 СРз »γσΡ^ г Л сч ХН-ЯМР (400 МГц, ДМС0-а6) : δ 12, 51 (С, 1Н) , 8,39 (с, 2Н), 7,82 (Д, σ=7,2 Гц, 1Н) , 7,67 (т, σ=7,2 Гц, 1Н) , 6,86 (д, 0=14 Гц, 1Н) , 6,14 (т, σ=13,2 Гц, 1Н), 5,73-5,59 (м, 1Н), 4,54- 4,21 (м, 4Н), 3,66 (с, 5Н), 2,67-2,55 (м, 4Н), 2,111,86 (м, 2Н), 1,57 (с, 1Н). МС: вычислено для С24Н25РзМ5О4 (М-Н) 504,19; найдено 504,3 .
- 140 026269
17-171 О _Щр! ^-ЯМР 1400 МГц, ДМСО-ά,,) : δ
12,55 2Н) , 1Н) , 1Н) , 1Н) , 1Н) , (с, ΙΗ) 7,82 (д, 7, 68 (τ, 6,87 (т, 6,16 (д, 5,75 (с. 8,40 (с, σ=7,2 Гц, σ=7,6 Гц, σ=8,4 Гц, σ-12,8 Гц, 1Н), 4,58-
4,23 (Μ, 5Н) , 3 55-3,36 (М,
ЗН) , 3,02 (с, ЗН), 2,69 (с.
ч ЗН) , 2,11-1,86 (ад, 2Н) ,
1,59- 1,56 (м, 1Н). МС:
вычислено для СгзН27РэЫ5О45
(М+Н* 526,17 ; найдено
526,1
'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ
8, 51 (с, 1Н), 8,36 (д.
σ=7,2 Гц, 1Н) 3,69 (д,
σ=6,8 Гц, 1Н) 7,53 (т.
17-172 О __,сгз т σ=7,6 гц, ίη) (Μ, ΙΗ) , 6,33 Гц, ΙΗ), 5,76-5 4,81 (с, 2Η), 4 6,61-6,59 (л, σ=ΐ6,δ 74 (м, 1Н) , ,42-4,39 (м,
2Η) , 4,12-3,65 (м, 4Н),
ч 2,70- 2,64 (м, 4Н) , 2,22 (с.
3Η) , 2,15-2,09 (ад, 1Н) . МС:
вычислено для СмНг,Ра1450з
(М+Н* 490,20 ; найдено
490,4
^-ЯМР <400 МГц, ДМСС»-а6) : δ 12,40 (с, 1Н) , 8,38 (с,
2Н), 7,28-7,65 (м, ЗН) ,
6,87-6,83 (м, 1Н) , 6,176,10 (м, 2Н), 5,73-5,58 (м,
1Н) , 4,54-4,52 (м, 1Н) ,
4,28-4,25 (ад, 2Н), 3,693,50 (м, ЗН), 2,69-2,08 (м,
6Н) , 1,98-1,86 (м, ЗН) ,
1,52-1,29 (м, ЗН). МС:
вычислено для (М+Н*) 462,20, найдено
462.3.
ХН-ЯМР (400 МГц, ССС13) : δ 12,39 (с, 1Н), 7,74 (с,
1Н) , 7,72 (С, 1Н), 7,417,36 (ад, 2н), 7,26-7,23 (ад, 1Н) , 7,10-6,91 (ад, 1Н) ,
6,49-6,23 (м, 1Н), 4,81 (шир. 1Н), 4,38-4,02 (м,
2Н) , 4,02-3,58 (ад, 5Н) ,
3,27 (с, ЗН), 2,85-2,69 (м, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 2,58 (С, ЗН), 2,21-1,39 (ад, 12Н).
МС: вычислено для Сз^^Оз (М+Н*) 545,32; найдено
545.3.
- 141 026269
- 142 026269
17-177 О /=^ Ν ΓΤ>-νη МеО'^х'Ц ' “ όΧ. \ ’Н-ЯМР <400 МГц, СП2С12) : δ 12,56 (с, ΙΗ), 8,51-8,49 (μ, ΙΗ) , 7,84-7,72 (μ, 2Η) , 7,18-7,13 (Μ, ΙΗ) , 6,916,72 (μ, 2Η) , 6,43 (дд, σ=5,3, 15,1 Гц, ΙΗ) , 5,63- 5, 58 (μ, ΙΗ) , 4 ,75-4,69 (и, 0,5Η), 4,47-4,41 (μ, 0,5Η), 4,28-4,23 (Μ, 0,6Η), 4,043,95 {μ, 0,6Η), 3,93-3,89 (μ, 0,4Η), 3,65 ί 3,84 (с & С, 3Η), 3,79-3,72 (μ, 0,4Η), 3,59-3,53 (μ, 0,6Η), 3,35-3,29 (μ, 0,4Η), 3,05 (шир.д, σ=5,4 Гц, ΙΗ) , 2,87 (шир. д, 7=5,7 Гц, ΙΗ), 2,76-2,59 (Μ, ΙΗ), 2,52 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН) , 2,10-1,78 (м, 4Н) , 1,44-1,35 (м, 1Н) . МС; вычислено для С27Н34С1М6О3 (М+Н*) 525,23; найдено 525,2.
17-178 0 /=\ ΜΧχ\^Ν У—<\ Ν XX XX όΧ„- \ ^-ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) : б 12,48 (с, 1Н), 8,51-8,49 (м, 1Н), 7,86-7,76 (м, 2Н) , 7,42 (с, О,6Н), 7,33 (с, 0,4Н), 6,93 (с, 0,4Н), 6,89 (С, 0,6Н), 6,85-6,73 (м, 1Н) , 6,60-6,53 (м, 1Н), 4,76-4,58 (Μ, 1Н), 4,114,01 (и, 2Н) , 3,85 & 3,83 (С & С, ЗН) , 3,77-3,70 (м, 1Н) , 3,64-3, 58 (м, 1Н) , 3,27-3,22 (м, 1,4Н), 2,87- 2,80 (м, 0,6Н), 2,53 5 2,52 (с&с, ЗН) , 2,34 (с, 3,6Н), 2,08 (с, 2,4Н), 2,05-1,76 (м, 4Н) , 1,48-1,40 (м, 2Н). МС; вычислено для С27Н34С1К16О3 (М+Н*) 525,23; найдено 525,2.
17-179 „ΧΧ,Χλ 0Χ, \ Ч-ЯМР (400 МГц, СП2С12) : 8 12,45 (шир.с, 1Н), 7,66 (с, 1,2Н), 7,62 (с, 0,8Н), 7,42 (с, О,6Н), 7,30 (с, 0,4Н), 6,92 (0,4Н), 6,83 (с, 0,6Н) , 6,85-6,72 (м, 1Н) , 6,44-6,40 (м, 1Н), 4,72- 4,57 (м, 1Н), 4,13-4,05 (м, 2Н), 3,84 & 3,82 (с &с, ЗН) , 3,79-3,69 (м, 1Н) , 3,60-3,55 (0,6Н), 3,24-3,20 (0,4Н), 3,03 (д, σ=6,0 Гц, 1Н) , 2,73-2,53 (Μ, 1Н) , 2,48 & 2,47 (С&с, 6Н), 2,18 (с, 3,6 Η), 1,95 (с, 2,4Н), 2,04-1,78 (Μ, 4Н) , 1,48- 1,39 (м, 2Н). МС: вычислено для С33н,еС1Ы6О3 (М+Н*) 539,25; найдено 539,2.
- 143 026269
17-180 Ή-ЯМР (400 МГц, МеОО) : 6 7,78 (с, 1Н) , 7,75 (с, 1Н) , 7,35-7,34 (м, 1Н), 7,087,07 (м, 1Н), 6,86-6,79 (м, 1Н) , 6,31-6, 27 (ω, 1Н) , 5,82-5,79 (м, 1Н), 5,115,01 (м, 1Н), 4,53-4,51 (м, 1Н), 4,29-4,26 (м, 1Н) , 4,19-3,93 (м, 1Н), 3,62 (с, 2Н) , 3,54-3, 45 (м, 1Н) , 3,37-3,32 (м, 2Н) , 3,11 (с, 2Н) , 3,04-2,99 (м, 1Н) , 2,95 (С, ЗН), 2,92-2,79 (м, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,58 (шир. 2Н), 2,26-2,15 (м, 1Н) , 2, 06 (шир. 2Н) , 1,501,35 (м, 1Н) , 1,28 (с, ЗН) , 1,29 (с, ЗН). МС: вычислено для С3]Н40Ы7О3 (М+Н*) 558,31; найдено 558,3.
17-181 ° Ή-ЯМР (400 МГц, МеОП) : δ 7,77 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н) , 7,33-7,31 (м, 1н), 7,077,04 (м, 1Н), 6,86-4,79 (м, 1Н) , 6,23-6,27 (м, 1Н) , 5,82-5,79 (м, 1Н), 5,085,01 (м, 1Н) , 4,55-4,49 (и, 1Н), 4,27 (д, 1Н), 4,043,93 (м, 1Н) , 3,71-3,62 (м, 2Н) , 3,59-3,52 (м, 4Н) , 3,20-3,17 (м, 1Н), 2,882,84 (м, 1Н), 2,73 (с, 2Н) , 2,68 (шир. 1Н), 2,57 (с, ЗН) , 2,47-2,42 (м, 2Н) , 2,21 (шир. 1Н), 2,16 (с, 2Н) , 2,08 (с, ЗН) , 2,05 (шир. 2н), 1,36 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН). МС: вычислено для С32Н42И7Оз (М+Н+) 572,33; найдено 572,3.
- 144 026269
17-182 Ао • 0% 58% ее 4 Ή-ЯМР (400 МГц, СО2С12) : б 8,62 (дд, σ=5,8, 21,5 Гц, 1Н) , 8,02 (д, σ=5,. 3 Гц, 1Н) , 7,40-7,22 (м, ЗН), 6,91-6,82 (м, 1Н), 6,596,45 (μ, 1Н) , 5,73-5,58 (м, 1Н) , 4,85 (дд, σ=10,7, 14,7 Гц, 0,5Н), 4,56 (дд, σ=10,5, 13,0 Гц, 0,5Н), 4,44 (дд, 2Г=3,9, 13,0 Гц, 0,5Н), 4,27-4,15 (м, 0,5Н), 4,06 (дд, σ=3,1, 14,6 Гц, 0,5Н), 3,98-3,87 (м, 1Н), 3,83-3,72 (м, ΙΗ), 3,493,39 (м, 0,5Н), 3,04 (дд, СГ=б,О, 50,1 Гц, 2Н) . 2,902,74 (м, 1Н), 2,70 (с, ЗН) , 2,23 (с, ЗН), 2,21-1,99 (м, 5Н) , 1,77 (дд, σ=3,5, 13,5 Гц, 7Н) , 1,58-1,41 (н, 1Н) . МС; вычислено для С29Н37С1П6О3Р (М+Н*) 571,23; найдено 571,3.
17-183 ^Р=0 ПгуНЗ 0<,. 58% ее 4 ’НЯНР (400 МГц, ΜβΟϋ): δ 9,04-8,87 (м, ΙΗ) , 8,878,74 (μ, ΙΗ), 8,34-8,09 (μ, ΙΗ) , 7,52 (дд, σ=7,8, 11,4 Гц, ΙΗ) , 7,42-7, 15 (Μ, 2Η) , 6,94-6, 78 (μ, ΙΗ) , 6,786,60 (μ, ΙΗ), 5,77-5,56 (μ, ΙΗ), 4,88-4,80 (μ, 0,5Η), 4,66-4,57 (Μ, 0,5Η), 4,38 (Д, 0=9,7 Гц, 0,5Η), 4,284, 15 (μ, ΙΗ) , 4,06-3,86 (Μ, ΙΗ) , 3,86-3, 69 (Μ, ΙΗ) , 3,55-3, 39 (Μ, 0,5Η), 3,15 (ДД, σ=6,5, 50,0 Гц, 2Η), 2,89-2, 70 (Μ, ΙΗ) , 2,29 (Д, 1=14,7 Гц, ЗН), 2,25-2,01 (Μ, 5Η) , 1,86 (Д, σ-13,7 Гц, 6Η) , 1,78-1,65 (Μ, ΙΗ) , 1,48 (с, ΙΗ). МС: вычислено для С21Нз5С1М60зР (М+Н*) 557,21; найдено 557,1.
- 145 026269
17-184 оиА ό-к.- \ ’Н-ЯМР (400 МГц, СП2С1г) : δ 8,64 (т, 0=4,4 Гц, 1Н) , 7,96 (л, 0=9,9 Гц, 1Н) , 7,86 (т, 0=5,4 Гц, 1Н), 7,41-7,16 (м, ЗН) , 6,88- 6,73 (м, 1Н) , 6,47-6,30 (м, 1Н), 5,71-5,57 (м, 1Н), 4,85 (дд, 0=10,6, 14,7 Гц, 0,5Н), 4,62-4,49 (м, 0,5Н), 4,46-4,36 (м, 0,5Н), 4,264,07 (м, 0,5Н), 4,04 (с, 1,5Н), 3,96-3, 78 (м, 1,5Н), 3,74-3,60 (м, 0,5Н), 3,513,33 (м, 0,5Н), 2,90 (с, 2Н) , 2,80-2,74 (м, 1Н) , 2,70-2,64 (м, 1Н) , 2,64 (с, ЗН), 2,10 (м, 5Н) , 1,49 (с, 6Н), 1,34 (с, ЗН) . МС: вычислено для С3оН3еС1Ы604 (М+Н*) 581,26; найдено 581,3.
17-185 ζτΚ А С-7. гН-ЯМР (400 МГц, СГ2С1г) : б 8,51 (дд, σ=5,0, 2,3 Гц, 1Н) , 7,84 (д, Ί=9,,2 Гц, 1Н), 7,75 (т, σ=5.,1 Гц, 1Н) , 7,30-7, 05 (м, ЗН) , 6,88-6,78 (м, 1Н), 6,43- 6,38 (м, 1Я) , 5,68-5,58 (м, 1Н) , 4,75-4,69 (м, 0,5н), 4.45- 4,39 (м, 0,5Н), 4,294,26 (м, 0,5Н), 4,03-3,86 (м, 1Н), 3,85-3,70 (м, ϋ,5Η), 3,57-3,51 (С, 0,бН), 3,35-3,31 (м, 0,4Н), 3,29 (дд, σ=5,3, 1,7 Гц, 1Н) , 3,14-3,12 (м, 1Я), 2,892,60 (м, 1Н), 2,53 (с, 2Н) , 2,35 (с, 1,5Н), 2,17 (с, 1,5Н), 2,13-1,76 (м, 5Н), 1.45- 1,35 (ы, 1Н). МС: вычислено для (М+Н*) 481,20; найдено 481,2.
- 146 026269
17-186 αΡΑ “ РУ. Ή-ЯМР (400 МГц, СО2С12) : δ 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,25- 7,08 <м, ЗН), 6,88-6,70 (м, 1Н) , 6,47-6,28 (м, 1Н) , 5,60-5,41 (м, 1Н), 4,804,67 (м, 0,5Н), 4,51-4,37 (м, 0,5Н), 4,32-4,15 (м, 0,5Н) , 4,09-3, 97 (м, 0,5Н), 3,95-3,85 (м, 0,5Н), 3,843,68 (м, 0,5Н), 3,51-3,47 (м, 1Н) , 3,33-3,25 (м, 1Н) , 3,20-3,05 (м, 1Н), 2,792,62 (м, 1Н) , 2,50-2,29 (м, 6,5Н) , 2,27-1,78 (м, 6,5Н) , 1,49-1,29 (м, 1Н). МС: вычислено для 026Η32€1Ν602 (М+Н+) 495,22; найдено 495,22.
17-187 аРУ ”РУ Ή-ЯМР (400 МГц, СО2С12) : δ 8,51 (с, 1Н), 8,41-8.17 (м, 1Н), 7,84 (д, 1=16,7 Гц, 1Н) , 7,79-7,70 (м, 1Н) , 7,59-7,50 (м, 2Н), 7,35- 7,23 (м, 1Н), 6,78-6,66 (м, 1Н) , 6,39 (дд, 1=15,0 Гц, 0,6Н), 6,29 (дд, 1=15,0 Гц, 0,4Н) , 4,88-4,77 (М, 0,6Н) , 4,68-4,51 (М, 1,4Н), 4,294,12 (м, 1Н) , 3,90-3,44 (м, ЗН), 2,98 (д, 1=5,33 Гц, 2Н) , 2,86-2,67 (м, 2Н) , 2,53 (с, ЗН), 2,41-2,26 (м, 1Н) , 2,15 (с, ЗН), 1,96 (С, ЗН) , 2,10-1,72 (М, ЗН) , 1,44-1,31 (м, 1Н). МС: вычислено для 027Η32ΡΝ6Ο2 (М+Н*) 529,75; найдено 529,2.
- 147 026269
17-188 \ Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) : δ 7,65-7,47 (м, 4Н), 7,367,20 (м, 1Н), 6,80-6,64 (м, 1Н) , 6,45-6,22 (м, 1Н) , 4,91-4,77 (м, О,6Н}, 4,674,52 (м, 1,4Н), 4,25-4,12 (м, 1Н) г 3,91-3,79 (м, 1н) , 3,75-3,55 (м, 1,2Н), 3,523,37 (м, 0,7Н), 3,04-2,97 (м, 1Н), 2,99-2,69 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН) , 2,00 (с, ЗН), 2,10-1,73 (м, ЗН) , 1,44-1,32 (м, 1Н) . МС: вычислено для СгчНз^МбОг (М+Н*) 543,26; найдено 543,2.
17-189 О 7=^ / \ч ΛΝ Сср+ц со3 Ή-ЯМР (400 МГц, СО2С12) : δ 8,51-8,47 (м, 1Н), 7,83 (д, σ=9,3 Гц, 1Н), 7,78-7,70 (С, 1Н) , 7,25-7, 08 (М, ЗН), 6,78-6,69 (м, 1Н), 6,426,37 (м, 1Н), 5,59-5,42 (м, 1Н), 4,77-4,68 (М, 0,5Н), 4,47-4,36 (м, 0,5Н) , 4,344,21 (м, 0,5Н), 4,13-3,96 (м, 0,5Н), 3,96-3,86 (м, 0,5Н), 3,82-3,68 (м, 1Н), 3,62-3,47 (м, 1Н), 3,363,24 (м, 0,5Н), 2,98 (д, Д-5,9 Гц, 1Н) , 2,81 (д, Д=5,9 Гц, 1Н), 2,78-2,59 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,03 (с, 4Н), 1,43-1,29 (м, 1Н). МС: вычислено для ΟΞ*Η26ϋ6ϋ1Ν6Ο2 (М+Н*) 501,26; найдено 501,3,
Ή-ЯМР (400 МГц, СП2С12) : δ 8,52 (с, ΙΗ) , 7,83 (д,
Д=7,3 Гц, ΙΗ}, 7,74 (с,
ΙΗ) , 7,26-7,08 (μ, 3Η) ,
6,90-6,76 (μ, ΙΗ) , 6,436,29 (μ, ΙΗ) , 5,60-5,-42 (μ,
ΙΗ) , 4,77-4,66 (μ, 0,5Η),
4,47-4,37 (μ, 0,5Η), 4,324,22 (μ, 0,5Η), 4,06-3,95 (μ, 0,5Η), 3,94-3,84 (μ,
0,5Η), 3,83-3,70 (Μ, 0,5Η),
3,60-3,50 (Μ, Ο,6Η), 3,39 (Д, σ=5,4 Гц, ΙΗ), 3,353,27 (μ, 0,4Η), 3,25 (д, σ=5,2 Гц, ΙΗ), 2,77-2,61 (μ, ΙΗ}, 2,53 (с, ЗШ, 1,89 (с, 6Η) , 1,47-1,31 См, 2Η) ,
0,38-0,32 (μ, ΙΗ), 0,280,22 (μ, ΙΗ), 0,21-0,15 (μ, ΙΗ), 0,04-0,02 (μ, ΙΗ). МС:
вычислено для С27Н32С1Ы6О2 (М+Н*) 507,22; найдено;
507,2.
- 148 026269
17-191 0 /=ч у—ί ,Ν СсИХ с-щ. к ‘Н-ЯМР [400 МГц, ϋϋ2Ο12) : δ 8,53-8,47 (м, ΙΗ) , 7,83 (д, 0-5,83 Гц, ΙΗ), 7,79-7,70 (μ, ΙΗ), 7,28-7,09 (Μ, 3Η) , 6,94-6, 78 (Μ, ΙΗ) , 6,516,34 (Μ, ΙΗ) , 5,60-5,43 (Μ, ΙΗ), 4,77-4,68 (Μ, 0,5Η), 4,46-4,34 (Μ, 0,5Η), 4,344,21 (Μ, 0,7Η), 4,08-3,96 (μ, 0,5Η), 3,96-3,85 (μ, 0,3Η), 3,85-3,69 (μ, 0,5Η), 3,59-3,47 (μ, 0,7Η), 3,343,26 (Μ, 1,3Η), 3,17-3,12 (μ, ΙΗ) , 2,79-2,57 (Μ, ΙΗ), 2,53 (С, 3Η) , 1,89 (с, 6Η), 1,50-1,28 (Μ, ΙΗ), 1,03 (С, 5Η) , 0,85 (с, 4Η) . МС: вычислено для С2ЙНЗЙС1ИЁО2 (М+Н*) 523,25; найдено: 523,2.
17-192 х^Х^-Ν НН ,Ν СсИХ ' 0+.ь А Ή-ЯМР (400 МГц, СП2С12) : δ 8,53-8,50 (м, 1Н), 7,85- 7,81 (Μ, 1Н), 7,77-7,73 (м, 1Н) , 7,26-7,07 (м, ЗН}, 6,87-6,77 (м, ΙΗ), 6,476,29 (м, 1Н), 5,59-5,42 (м, 1Н), 4,78-4,65 (м, 0,5Н), 4,47-4,35 (м, 0,5Н), 4,334,24 (м, 0,5Н), 4,06-3,94 (м, 0,4Н), 3,93-3,83 (ы, 0,5Н), 3,83-3,68 (м, О,6Н), 3,60-3,48 (м, 0,7Н), 3,423,38 (м, 1Н), 3,33-3,20 (м, 1,ЗН), 3,02-2,96 (м, 0,ЗН}, 2,86-2,59 (м, 1,7Н), 2,53 (с, ЗН), 2,15-1,77 (м, 6Н) , 1,18 (с, 1,5Н), 1,04 (с, 1,5Н), 0,49-0,46 (к, 1Н) , 0,30-0,27 (м, 1Н), 0,240,20 (м, 1Н), 0,16-0,13 (м, 1Н). МС: вычислено для СгеН34С1Ы6О2 (М+Н+) 521,24; найдено: 521,3.
- 149 026269
17-193 Чк ΆΆν 111ήνη Ч νγ'Ν ' гН-ЯМР (400 МГц, СВ2С12) : δ 8,60-8,41 (м, 1Н), 7,887,79 (м, 1Н}, 7,79-7,68 (м, 1Н) , 7,20-7,15 (м, 1Н) , 7,01-6,81 (м, 1Н), 6,65- 6,49 (м, 1Н), 6,35-6,16 (м, 1Н) , 5,65-5,46 (м, 2Н) , 4,79-4,73 (м, 1Н) , 4,47- 4,22 (м, ЗН), 4,05-3,50 (м, 2Н) , 3,45-3,27 (м, 2Н) , 3,27-3,08 (м, 2Н), 3,07- 2,96 (м, 1н) , 2,95-2,77 (м, 1Н) , 2,76-2,57 (м, 1Н) , 2,54 (с, 2Н), 1,97-1,31 (м, 8Н) , 1,30-1,22 (м, 1Н) , 1,21-1,06 (м, 1Н). МС: вычислено для С2эНз6С1ЩОз (М+Н+) 551,25; найдено: 551,2.
17-194 Чк °ЧЧ 0104 'Н-ЯМР (400 МГц, СГ2С12} : 5 8,50 (с, 1Н) , 7,82 (д, σ=6,63 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н) , 7,16-7,11 (м, 1Н) , 6,92-6/79 (м, 2Н), 6,34- 6,20 (м, 1Н), 5,71-5,52 (м, ΙΗ), 4,78-4,65 (м, 0,5Н), 4,48-4,35 (м, 0,5Н), 4,304,20 [м, 0,5Н), 4,12-3,95 (м, ЗН), 3,93-3,84 (м, 0,5Н), 3,82-3,65 (м, 0,5Н), 3,64-3,39 (м, 1Н), 3,373,22 (м, 0,5Н), 2,88-2,82 (и, 2Н), 2,78-2,62 (и, 1Н), 2,56 (с, ЗН) , 2,52 (з, ЗН) , 2,13-1,77 (м, 5Н), 1,621,33 (м, 7н). МС: вычислено для СзоНзеС1Ы603 (М+Н*) 565,26; найдено: 565,2.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СО2С12) : δ 7,63 (д, Л=6,1 Гц, 2Н),
7,16-7,10 (Μ, 1Н) , 6,936,75 (Μ, 2Н) , 6,28 (Т, σ=14,3 Гц, 1Н>, 5,59-5,56 (м, 1Н) , 4,79-4,69 (м,
0,5Н), 4,49-4,39 (м, 0,5Н),
4,28-4,20 (м, 0,5 Η), 4,124,01 (м, ЗН), 3,94-3,85 (м, 0,5Н), 3,82-3,69 (м, 0,5Н),
3,60-3,49 (м, 1Н), 3,333,24 (м, О,5Н), 2,87 (т, σ=5,7 ГЦ, 2Н) , 2,78-2,62 (м, 1Н) , 2,58 (с, ЗН) , 2,48 (с, ЗН) , 2,40-2,27 (Μ, 1Н) ,
2,12-1,81 (Μ, 6Н) , 1,771,51 (Μ, 7Н) , 1,45-1,30 (М, 1Н). МС: вычислено для
С31Н„С1ы6О3 (М+Н*) 579,28;
найдено: 579,3.
- 150 026269
о -у! ’Н-ЯМР <400 МГц, СО2С12) : 5 8,67-8,50 (м, 1Н) , 7,90
(ДД, 7, 867, 10 1Ή) , 5, 734,77 (м, 0,5Н) 3=10,3, 17,3 Гц, 1Н) , 7,76 (м, 1Н) , 7,42- (м, ЗН) , 6,94-6,· 72 (м, 6,62-6,35 (м, 1Н), 5,48 (м, 1Н), 4,83- (М, 0,5Н), 4,59-4,42 0,5Н), 4,40-4,36 (М, , 4,19-3,92 (Μ, 1Н) ,
17-196 Т С1 Ч ,0 3,88- 3, 81 (м, 0,5Н) , 3,68-
С Ν-' ч / N \ 3,61 (м, 0,5Н), 3,46-3,35 (м, 0,5Н), 3,07 (дд, σ-6,6.
15,3 Гц, 1Н), 3,02-2,85 (м,
1Н), 2,85-2,71 {м, ΪΗ),
2,57 (С, ЗН) , 2,27 (с, ЗН) ,
2,20- 2,01 (м, 4Н), 2,01-
1, 86 (н, ЗН) , 1,62-1,38 (м,
1Н) . МС: вычислено для
^26^32 С1Н6О2 (М+Н+) 495,22;
найдено 495,10.
“И-ЯМР (400 МГц, СО2С12) : δ
7,77- 7,66 (м, 2Н) , 7,38-
7,10 (м, ЗН), 6,94-6,75 (м.
1Н) , 6,50 (ддт, «7“1,4, 6,9,
15,2 Гц, 1Н), 5,74-5,49 (м,
1Н), 4,86 (ДДД, σ=5,9, 8,5,
25,4 Гц, 0,5Н), 4,61-4,48
Р (м, 0,5Н) 4,01 0,5Н), 4,43-4,30 (м, , 4,22-4,09 (м, 0,5Н), (дд, σ=3,5, 14,7 Гц,
17-197 С1 ч У 0,5Н) , 3,87 (дт, ^8,6,
с Ν- / 14,4 Гц, 0,5Н), 3,73-3,53
•Ν \ (м, 0,5Н), 3,44-3,28 (м,
0,5Н) , 3,16-3,05 (м, 1Н),
2,93 (дд, σ=ι,3, б,о гц,
1Н) , 2,88-2,70 (Μ, 1Н),
2, 58 (С, 6Н) , 2,24 (с, ЗН) ,
2,21- 1,85 (м, 7Н) , 1,57-
1,41 (м, 1Н). МС: вычислено
ДЛЯ С27Н34С1Ы6О2 (М+Н+)
509,24; найдено: 509,2.
Пример 18.
(К)-1 -(1 -Акрилоилпиперидин-3 -ил)-2-(3 -(трифторметил)бензамидо)-1Н-бензо [б]имидазол-5 -карбоновая кислота
Раствор соединения примера 17-109 (50 мг, 0,1 ммоль) и ЫОН-Н2О (12 мг, 0,25 ммоль) в смеси ТГФ/Н2О (1:1, 6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь разбавляют водой, значение рН доводят до 3,5 с помощью водного раствора лимонной кислоты и смесь экстрагируют СН2С12 (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (10% МеОН в СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (пример 18).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 13,08 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 7,93-7,87 (м, 3Н), 7,76 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,96-6,79 (м, 1Н), 6,22-6,13 (м, 1Н), 5,77-5,61 (м, 1Н), 4,85-72 (м, 1Н), 4,63-4,55 (м,
- 151 026269
1Н), 4,40-4,20 (м, 1Н), 4,18-4,07 (м, 0,5Н), 3,75-3,68 (м, 0,5Н), 3,27-3,21 (м, 1Н), 2,88-2,68 (м, 1Н), 2,061,90 (м, 2Н), 1,71-1,59 (м, 1Н). МС: вычислено для С24Н22Р3М4О4 (М+Н+) 487,15; найдено 487,3.
Пример 19.
(К)-1 -(1 -акрилоилпиперидин-3 -ил)-2 -(3 -(трифторметил)бензамидо)-1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбо ксамид
К раствору соединения примера 18 (50 мг, 0,1 ммоль) и ΝΉ4Ο (7 мг, 0,11 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют гидроксибензотриазол (15 мг, 0,11 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (21 мг, 0,11 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч (завершение реакции контролируют с помощью ТСХ). Смесь разбавляют водой и экстрагируют СН2С12 (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (10% МеОН в СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (пример 19).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 13,0 (шир.с, 1Н), 8,47 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 8,06-7,73 (м, 6Н), 7,35 (с, 1Н), 6,92-6,79 (м, 1Н), 6,17-6,13 (м, 1Н), 5,75-5,60 (м, 1Н), 4,81-4,60 (м, 2Н), 4,29-4,10 (м, 1Н), 2,84-2,72 (м, 1Н), 2,17-1,94 (м, 3Н), 1,65 (с, 2Н). МС: вычислено для С24Н23Р3^О3 (М+Н+) 486,17; найдено 486,3.
Пример 20.
1-(1 -Акрилоилазепан-3 -ил)-2-(3 -(трифторметил)бензамидс)-1Н-бензо [б]имидазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (пример 20) получают в соответствии с методикой, аналогичной описанной в способе примера 19, заменив соединение примера 17-109 соединением примера 17-95.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,63 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=7,8, 14,9 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=4,0, 10,7 Гц, 2Н), 7,55-7,41 (м, 1Н), 7,33-7,26 (м, 1Н), 6,84-6,56 (м, 1Н), 6,50-6,37 (м, 1Н), 5,84-5,66 (м, 1Н), 4,88-4,81 (м, 1Н), 4,36-4,30 (м, 1Н), 4,06-4,02 (м, 1Н), 3,70-3,28 (м, 1Н), 3,01 (д, 1=11,6, 1Н), 2,30-2,00 (м, 4Н), 1,48-20 1,37 (м, 2Н). МС: вычислено для С25Н24Р3К,О4 (М+Н+) 501,17; найдено 501,2.
Примеры 21.
Способ А:
Образец рацемата или энантиообогащенного соединения подвергают хиральной хроматографии с изократным элюированием с использованием системы очистки Οίίδοη, состоящей из насоса 306, манометрического модуля 806, 119 УФ/νίδ детектора, автоматического коллектора образцов фракций 215, с программным обеспечением υηίΡοίηΐ ν3.30 или ТгЛийоп ν2.1. Образцы пиков элюирования собирают и повторно анализируют, соответственно.
Способ В:
Образец рацемата или энантиообогащенного соединения подвергают хиральной хроматографии с изократным элюированием с использованием системы ТЬаг ТесЬпо1од1е8 8РС Ргер 80 с программным обеспечением ν.5.3 8ирегСЬгот. Образцы пиков элюирования собирают и повторно анализируют, соответственно.
Повторяя хиральные разделения, описанные в способе А или В выше, получают соединения примеров, представленные ниже. Элюированные соединения в примерах 7А и 7В; 8А и 8В; 9А и 9В; и 10А и 10В произвольно обозначены как пик 1 и 2, соответственно, без подтверждения абсолютной конфигурации. Специалист данной области техники может использовать любые известные способы определения абсолютной стереохимии энантиомеров.
- 152 026269
Пример Структура Колонка Подвижная фаза Способ
21 -1 СРз СЫга1Се1 Гексан/хРгОН А
ν 45 ОБ-Н от 95/5 до 80/20 Пик 1
Ϋ 'Ν —N \
21 -2 СР3 СЫга1Се1 Гексан/хРгОН А
Хг -Ν УХ ОБ-Н от 95/5 до 80/20 Пик 2
X N
т
оЧ
/ —-Ν \
21 -3 СР3 СЫга1Се1 Гексан/хРгОН А
ΟΌ-Η 80/20 Пик 1
Ν
т ’ °
Г Ν-Λ==
21 -4 СР3 СЫга1Се1 Гексан/хРгОН А
φ 'Ν ОБ-Н 80/20 Пик 2
21 -5 СР3 СЫга1Се1 Гексан/хРгОН А
ОБ-Н 75/25 Пик 1
21 -6 СР3 СЫга1Се1 Гексан/хРгОН А
ОБ-Н 75/25 Пик 2
όχ
21-7А (Пик 1) .СР3 СЫга1Се1 Гексан/ЕСОН/МеОН А
21-7В (Пик 2) 9 ОБ-Н 90/5/5
21-8А (Пик 1) СЫга1Се1 Гексан/(1:1 А
21-8В (Пик 2) / ОБ-Н ЕСОН/МеОН)
4 85/15
+ΝΗ
Ήτ
21-9А (Пик 1) / /—к СЫга1Се1 СО2/(МеОН+0,5% В
21-9В (Пик 2) КЛ /=/ \ ОБ-Н ΗΝΕ+2) 85/15
С1 У-Х о оч
Л
хх Ν оН/
21-10А (Пик 1) / СЫга1Се1 Гексан/(1:1 А
21-10В (Пик 2) Ν-/ ОБ-Н ЕСОН/МеОН) 83/17
С1 /г7 θ Ч
ά ъх
Анализы
Биохимические анализы определения активности в отношении ЕСРК Определение значений 1С50. Все биохимические анализы активности в отношении БОРК проводят методом НТКР. ЕОРК (Б858К/Т790М) фермент получают от Сагпа (О8Т-а.а. 669-1210). Субстратный пептид Биотин-ТК-пептид получают от С18-Вю. Реакционные смеси содержат 1 мкМ пептидный субстрат, 10 мкМ АТФ и 0,036 нМ ЕОРК (Б858К/Т790М) в реакционном буфере (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,1, 10 мМ МдС12, 0,01% В8Л. 1 мМ ТСЕР и 0,1 мМ Ыа3УО4) в конечном объеме 10 мкл. Все реакции проводят при комнатной температуре в белых 384-луночных планшетах Ртох1Р1а1е™ Р1и8 (Ретк1пЕ1тет) и гасят 5 мкл 0,2М ЕБТА через 60 мин. Пять мкл реагентов обнаружения (2,5 нг РТ66К и 0,05 мкг §ЛХЬ на. лунку) добавляют в каждую лунку, планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем считывают на планшет-ридере ЕпуЫоп. Соединения разбавляют аналитической смесью (ДМСО, 0,5%) и
- 153 026269 значения 1С50 определяют с помощью 12-точечных (от 50 до 0,000282 мкМ) кривых ингибирования, полученных в повторных анализах в условиях, описанных выше. В условиях без предварительного инкубирования соединения добавляют к аналитическому раствору, содержащему фермент и пептид, и реакцию инициируют добавлением АТФ. В условиях предварительного инкубирования соединения добавляют к аналитическому раствору, содержащему фермент и пептид, предварительно инкубируют при комнатной температуре в течение требуемого периода времени, а затем реакцию инициируют добавлением АТФ.
ЕСРК таргетная модуляции в рекомбинантных клеточных линиях ΝΙΗ/3Τ3
Культура ткани. Клеточные линии №Н/3Т3, экспрессирующие ЕОРК человека (^Т, Ь858К и Ь858К/Т790М) (полученные из МаНЬезу Меуег8оп'8 ЬаЬ., ЭРС1). хранятся в 10% РВ8/ОМЕМ, снабженной 100 мкг/мл пенициллина/стрептомицина (Нус1опе #8У30010) и 2 мкг/мл пуромицина. Клетки собирают с использованием 0,05% трипсин/ЕЭТА (Нус1опе #8Н30236.01), снова суспендируют в 5% РВ8/ОМЕМ Реп/81тер без пуромицина и высевают с плотностью 9000 клеток на лунку в 50 мкл среды на черном 384луночном планшете с прозрачным дном (Отешет #7890680). Клетки инкубируют в течение ночи в увлажненном инкубаторе тканевых культур при 37°С и 5% СО2. 12-точечную кривую для испытываемого соединения получают посредством серийного разведения 10 мкМ исходного раствора в соотношении 1:3 в ДМСО в 384-луночном микропланшете (Отешет #789201Ь). Серийно разбавленные соединения переносят на планшет, содержащий клетки, с использованием устройства Ρίη Неай (50 нл, Регкш Е1тег) и клетки снова выдерживают в инкубаторе в течение 3 ч. Только ^Т-экспрессирующие клетки ЕОРК стимулируют с помощью 50 нг/мл ЕОР (Ртерто!есЬ # АР-100-15) в течение 5 мин перед лизисом. Среду удаляют и клетки лизируют в 25 мкл лизисного буфера, содержащего протеазу и ингибиторы фосфатазы (1% ТгПоп Х-100, 20 мМ Тг18, рН 7,5, 1 мМ ЕЭТА, 1 мМ ЕОТА, 15 0 мМ №С1, IX сотр1е!е соск1аП 1пЫЬИог (КосЬе # 11 697 498 001), IX РЬо8рЬа1а8е 1пЫЬИог Сос1аП 8е1 II и 8е1 III (8щта #Р5726 и #Р0044)). Планшеты встряхивают при 4°С в течение 5 мин с покрытием из фольги при максимальной скорости. Аликвоту 5 мкл из каждой лунки переносят в 384-луночные планшеты Ртох1Р1а1е™ Р1и8 (РЕ #6008289). Планшеты герметично закрывают покрытием из фольги, замораживают при 80°С и оттаивают при необходимости.
А1рЬаЫ8А.
Замороженные аликвоты размораживают и недолго центрифугируют. Все антитела и гранулы разбавляют буфером IX А1рЬаЫ8А НЮ1оск (РЕ #АЬ004С). Биотинилированные антитела против фосфоЕОРК (Υ1068) (Се11 81дпа1ш§ # 4031) инкубируют с лизатом в течение 1 часа при комнатной температуре при конечной концентрации 1 нМ. Добавляют антитела козы против ЕОРК (Κ&Ό 8у81ет8 #АР231) и уравновешивают смесь в течение 1 ч при комнатной температуре в конечной концентрации 1 нМ. Затем 10 мкл смешанных гранул (А1рЬа8сгееп 81гер1а\з0н1 Эопог ВеаЙ8 (РЕ #67600023) и А1рЬаЫ8А апЦ-доа! ^О АссерЮг Веа08 (РЕ # АЬ107ф)) уравновешивают в течение 1,5 ч и считывают на планшет-ридере Епу18юп с использованием встроенных установок для А1рЬа8сгееп.
Анализ данных
Клетки, необработанные (Ь858К и Ь858К/Т790М) или ЕОР-индуцированные (^Т), принимают за 100% максимальный ответ. Для отрицательного контроля 10 мкМ НК-272 используют для нормализации данных до 0% от максимальной реакции. С помощью этих параметров значения КА, для каждого соединения в каждой клеточной линии рассчитывают методом подбора нелинейной аппроксимирующей кривой.
ЕСРК таргетная модуляция в клеточных линиях Н1975, Н3255 и НСС827
Культура ткани. Клетки хранятся в 10% ΡΒ8/КΡМI, снабженной 100 мкг/мл раствора пенициллин/стрептомицин (Нус1опе #8Н30236.01). Клетки собирают с использованием 0,25% трипсин/ЕЭТА (Нус1опе #8Н30042.1), снова суспендируют в 5% РВ8/ОМЕМ Реп/81гер и высевают с плотностью 10000 клеток на лунку в 50 мкл среды на черный 384-луночный планшете с прозрачным дном (Отешет #789068О). Клетки инкубируют в течение ночи в увлажненном инкубаторе тканевых культур при 37°С и 5% СО2. Серийным разбавлением исходного 10 мкМ раствора в соотношении 1:3 в ДМСО в 384лучночном планшете (Отешет # 789201Ь) получают 12-точечную кривую для исследуемого соединения. Серийно разбавленные соединения переносят на планшет, содержащий клетки, с использованием устройства Рш Неай (50 нл, Регкш Е1тег) и клетки снова выдерживают в инкубаторе в течение 3 ч.
Анализ таргетной фосфо-ЕСРК (Υ1173) модуляции
Среду восстанавливают до 20 мкл с использованием Вю-Тек ЕЬх 405 8е1ес1™ для промывки планшетов. Клетки лизируют 20 мкл 2Х лизисного буфера, содержащего протеазу и ингибиторы фосфатазы (2% Тпюп Х-100, 40 мМ Трис, рН 7,5, 2 мМ ЕОТА, 2 мМ ЕОТА, 300 мМ №С1, 2Х сотр1е1е сосОаП шЫЬНот (КосЬе #11 697 498 001), 2Х рЬо8рЬа1а8е соск!ай 1пЫЬЬот 8е1 II и 8е1 III (8щта #Р5726 и #Р0044)). Планшеты встряхивают при 4°С в течение 20 мин. Аликвоту 25 мкл из каждой лунки переносят в планшеты рЕОРК (Υ1173) ЕЫ8А для анализа.
Фосфо-ЕСРК (Υ1173) ЕЬ18А
Твердые белые высокосвязывающие планшеты ЕЫ8А (Отешет #781074) покрывают антителами захвата против ЕС4РК с концентрацией (К&Э 8у81ет8 #АР231) в течение ночи в 50 мМ карбонат/бикарбонатном буфере (рН 9,5). Планшеты блокируют 1% В8А (8щта #А7030) в РВ8 в течение 1 ч
- 154 026269 при комнатной температуре. Стадии промывки проводят с помощью Βίο-Тек ЕЬх405 8е1ес1™ с использованием 4 циклов 100 мкл ТВ8-Т (20 мМ Тп5, 137 мМ №С1, 0,05% Т\уееп-20) на лунку. Среду сливают и клетки лизируют в 40 мкл лизисного буфера, содержащего протеазы и ингибиторы фосфатазы (1% Тпΐοη Х-100, 20 мМ Тп5, рН 7,5, 1 мМ ЕЭТА, 1 мМ ЕСТА, 150 мМ №С1, ΙΧ сотр1е1е сосЙаП шЫЪйот (Коске #11697498001), ΙΧ РкокркаТаке [пЫЪ11ог Соск1аП 8е1 ΙΙ и 8е1 ΙΙΙ (81дта #Р5726 и #Р0044)). Лизис проводят в течение 20 мин на льду. 25 мкл аликвоту добавляют в каждую лунку блокированного ЕЫ8А планшета и инкубируют в течение ночи при 4°С с осторожным встряхиванием. Добавляют 1:500 антифосфо-ЕСРК (Се11 81дпа1ш§ #4407) в 0,2% В8А/ТВ8-Т и инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. После промывки добавляют 1:2000 антител кролика против НКР (Се11 81дпа1ш§ #7074) в 0,2% В8А/ТВ8-Т и инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. Хемилюминесцентное обнаружение проводят с субстратом 8ирег81дпа1 ЕЫ8А Рюо (Ткегто8с1епййс #37069). Сигнал считывают на планшет-ридере ЕпУыоп с использованием встроенного устройства иКгаЬиМ.
Анализ данных
Контрольные клетки, обработанные ЕСР, принимают за 100% максимальный ответ. Для отрицательного контроля используют 10 мкМ СНУ999 для нормализации данных до 0% от максимальной реакции. С помощью этих параметров значения [СУ,, для каждого соединения в каждой клеточной линии рассчитывают методом подбора нелинейной аппроксимирующей кривой.
ЕСЕК таргетная модуляции в клеточной линии НЕКп (ЕСЕК-^Т)
Культура ткани. Неонатальные эпителиальные кератиноциты человека (Чпукгодеп #С-001-5С) хранятся в Ер1Ь1Ее среде Опургодеп #М-ЕРР500-СА) с добавлением факторов роста Опургодеп #8-001-5). Клетки собирают со смесью 0,05% трипсин/ЕЭТА (Нус1опе #8Н30236.01) и гасят средой 5% РВ8/Ер1ЕтГе. Клетки высевают при плотности 7500 клеток в 50 мкл Ер1ЬГе среды (без факторов роста) в каждую лунку 384-луночного твердого черного микропланшета культуры ткани (Стешет #7891680) и инкубируют в течение ночи в увлажненном инкубаторе культур ткани при 37°С и 5% СО2. 12-точечную кривую для испытываемого соединения получают посредством серийного разведения 10 мкм исходного раствора в соотношении 1:3 в ДМСО в 384-луночном микропланшете (Стешет #789201Ь). Серийно разбавленные соединения переносят на планшет, содержащий клетки, с использованием устройства Рш Неаа (50 нл, Регкш Е1тег), клетки снова помещают в инкубатор и выдерживают в инкубаторе в течение 3 ч. Стимуляцию ЕСРК автофосфорилирования проводят с помощью 10 нг/мл ЕСР (РтертоТеск #АР-100-15) в течение 5 мин в инкубаторе культур тканей.
Фосфо-ЕСЕК (Υ1173) ЕЬ18А
Твердые белые высокосвязывающие микропланшеты ЕЫ8А (Стешет #781074) покрывают антителами захвата против ЕСРК (5 мкг/мл, К&Э 8у51ет5 #АР231) в течение ночи в 50 мМ карбонат/бикарбонатном буфере, рН 9,5. Микропланшеты блокируют 1% В8А (81дта #А7030) в РВ8 в течение 1 ч при комнатной температуре. Стадии промывки проводят с помощью Вю-Тек ЕЬх405 8е1ес1™ с использованием 4 циклов 100 мкл ТВ8-Т (20 мМ Тг18, 137 мМ №С1, 0,05% Т\уееп-20) на лунку. Среду сливают и клетки лизируют в 40 мкл лизисного буфера, содержащего протеазу и ингибиторы фосфатазы (1% ТгРоп Х-100, 20 мМ Тп5, рН 7,5, 1 мМ ЕЭТА, 1 мМ ЕСТА, 150 мМ №С1, 1Х сотр1е1е соск1аП шЫЪРог (Коске #11697498001), 1Х РкозркаТазе ИкиЪРог соск1ай 8е1 ΙΙ и 8е1 ΙΙΙ (81дта #Р5726 и #Р0044)). Лизис проводят в течение 20 мин на льду. 25 мкл аликвоту добавляют в каждую лунку блокированного ЕЫ8А планшета и инкубируют в течение ночи при 4°С с осторожным встряхиванием. Добавляют 1:500 антифосфо-ЕСРК (Се11 81дпа1ш§ #4407) в 0,2% В8А/ТВ8-Т и планшеты инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. После промывки добавляют 1:2000 антитела кролика против НКР (Се11 8щпа1шд #7074) в 0,2% В8А/ТВ8-Т и инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. Хемилюминесцентное обнаружение проводят с субстратом 8ирег81дпа1 ЕЫ8А Рюо (Ткегто8с1епййс #37069). Сигнал считывают на планшет-ридере Епуыоп с использованием встроенного устройства иктаШМ.
Анализ данных
Контрольные клетки, обработанные ЕСР, принимают за 100% максимальный ответ. Для отрицательного контроля используют 10 мкМ СНУ999 для нормализации данных до 0% от максимальной реакции. С помощью этих параметров значения КА, для каждого соединения в каждой клеточной линии рассчитывают с использованием подбора нелинейной аппроксимирующей кривой.
ЕСЕК таргетная модуляция в клеточной линии НаСаТ (ЕСЕК-^Т)
Культура ткани.
НаСаТ клетки хранятся в смеси 10% РВ8/КРМЕ снабженной 100 мкг/мл раствора пенициллин/стрептомицин (Нус1опе # 8Н30236.01). Клетки собирают с помощью смеси 0,25% трипсин/ЕЭТА (Нус1опе # 8Н30042.1), повторно суспендируют в 5% РВ8/ЭМЕМ, Реп/81гер и высеивают при плотности 10000 клеток на лунку в 50 мкл среды в 384-луночный черный микропланшет с прозрачным дном (Стешет #789068С). Клетки инкубируют в течение ночи в увлажненном инкубаторе культур ткани при 37°С и 5% СО2. 12-точечную кривую для испытываемого соединения получают путем серийного разведения 10 мкМ исходного раствора соединения в соотношении 1:3 в ДМСО в 384-луночном планшете (Стешет # 789201Й). Последовательно разбавленные соединения переносят на планшет, содержащий
- 155 026269 клетки, с использованием устройства Ρϊη Неай (50 нл, Реткш Е1тег), клетки снова помещают в инкубатор и выдерживают в инкубаторе в течение 3 ч. Стимуляцию ЕОРК автофосфорилирования проводят с помощью 10 нг/мл ЕОР (Ртерто1есй #АР-100-15), полученного в 2% ΡΒδ/ΡΒδ, в течение 5 мин в инкубаторе культур тканей.
Фосфо-ЕСЕК (Υ1173) ЕЫ8А
Твердые белые высокосвязывающие планшеты ЕЫ8А (Отешет # 781074) покрывают антителами захвата против ЕОРК (5 мкг/мл, Κ&Ό §у81ет8 #АР231) в течение ночи в 50 мМ карбонатном/бикарбонатном буфере, рН 9,5. Микропланшеты блокируют 1% В8А (§1§та #А7030) в ΡΒ8 в течение 1 ч при комнатной температуре. Стадии промывки проводят с помощью Βίο-Тек ЕЬх405 8е1ес1™ с использованием 4 циклов 100 мкл ΤΒ8-Τ (20 мМ Ττίδ, 137 мМ ЫаС1, 0,05% Т\уееп-20) на лунку. Среду сливают и клетки лизируют в 40 мкл буфера для лизиса, содержащего протеазу и ингибиторы фосфатазы (1% Ττίΐοη Х-100, 20 м:М Ττίδ, рН 7,5, 1 мМ НОТА. 1 мМ ЕОТА, 150 мМ ЫаС1, 1Х сотр1е!е соск!ай шЫЫΐοτ (КосМе #11697498001), 1Х ΡЬοδрЬаΐаδе ППнЬНог Соск!ай 8е1 II и 8е1 III (81дта #Р5726 и #Р0044)). Лизис проводят в течение 20 мин на льду. 25 мкл аликвоту добавляют в каждую лунку блокированного ЕЫ8А микропланшета и инкубируют в течение ночи при 4°С с осторожным встряхиванием. Добавляют 1:500 анти-фосфо-ЕОРК (Се11 ЗщпаПпд #4407) в 0,2% Β8Α/ΤΒ8-Τ и микропланшеты инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. После промывки добавляют 1:2000 антитела кролика против НКР (Се11 ЗщпаПпд #7074) в 0,2% Β8Α/ΤΒ8-Τ и инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. Хемилюминесцентное обнаружение проводят с субстратом 8ирет81дпа1 ЕЫ8А Рюо (ТйеттоЗшепИйс #37069). Сигнал считывают на планшет-ридере Еп^юп с использованием встроенного устройства иКтаЬиМ.
Анализ данных
Контрольные клетки, обработанные ЕОР, принимают за 100% максимальный ответ. Для отрицательного контроля используют 10 мкМ СНУ999 для нормализации данных до 0% от максимальной реакции. С помощью этих параметров значения ΚΗ0 для каждого соединения в каждой клеточной линии рассчитывают методом подбора нелинейной аппроксимирующей кривой.
Результаты биологических испытаний
В табл. 1 представлены значения ^50, полученные в результате описанных выше биохимических испытаний активности в отношении ЕОРК. В табл. 1 в колонках А и Β представлены значения Κ50, полученные в результате испытаний активности в отношении ЕОРК (ЕОРК Б858К/Т790М) без предварительной инкубации и с 90-минутной предварительной инкубацией, соответственно. Типичные соединения по изобретению показывают значения ΚΗ0 ингибирования в интервале от <1 нМ до 10 мкМ, точнее в интервале от <1 нм до 1 мкМ.
- 156 026269
Таблица 1
Пример 1С$о (мкМ) Колонка А* 1Сдд (мкМ) Колонка В*1 Пример 1С50 (мкМ) Колонка А* 1Си (мкМ) Колонка В**
1 0.007 <0.001 17-90 0.199 0.013
2 0.010 <0.001 17-91 0.198 0.007
3-1 0.005 <0.001 17-92 0.213 0.012
3-2 0.007 <0.001 17-93 0.390 0.059
3-3 0.156 0.011 17-94 0.002 <0.001
3-4 0.005 <0.001 17-95 0.002 <0.001
3-5 0.007 <0.001 17-96 0.106 0.011
3-6 0.010 <0.001 17-97 0.204 0.400
3-7 0.006 <0.001 17-98 0.840 0.058
3-8 0.009 <0.001 17-99 1.220 0.097
3-9 0.008 <0.001 17-101 0.990 0.193
3-10 0.006 <0.001 17-102 0.002 <0.001
3-11 0.005 <0.001 17-103 <0.001 <0.001
3-12 0.133 0.011 17-104 0.018 <0.001
3-13 0.007 <0.001 17-105,21-6 0.100 0.002
3-14 0.012 <0.001 17-106 0.038 0.002
3-15 0.084 0.005 17-107 0.320 0.380
3-16 0.352 0.36 17-108 0.048 0.005
3-17 0.676 1.204 17-109 0.025 <0.001
3-18 0.135 0.108 17-110 10.8 0.119
4,21-5 0.410 0.071 17-111 0.004 <0.001
5 0.008 <0.001 17-112 0.040 0.003
6 0.010 <0.001 17-113 0.003 <0.001
7 0.002 <0.001 17-114 0.001 <0.001
8,21-2 <0,001 <0.001 17-115 3.500 0.013
9 0.006 <0.001 17-116 0.011 <0.001
10 0.390 0.009 17-117 0.036 0.004
11 0.012 <0.001 17-118 0.680 0.005
12 0.271 0.016 17-119 0.062 0.008
13 1.63 0.113 17-120 0.690 0.028
14 0.16 0.009 17-121 0.127 <0.001
15 0.004 <0.001 17-122 0.062 <0001
16 0.045 0.005 17-123 0.115 0.004
17-1 0.012 <0,001 17-124 0,200 0.008
17-2 0.018 0.002 17-125 0.068 0.003
17-3 0.026 <0.001 17-126 0.001 <0.001
- 157 026269
17-4 0.135 0.006 17-127 0.002 <0.001
17-5 0.022 0.001 17-128 0.007 <0.001
17-6 0.189 0.010 17-129 0.002 <0.001
17-7 0.005 <0.001 17-130 0.119 0.006
17-8 7.000 0.137 17-131 0.005 <0.001
17-9 4.100 0.218 17-132 0.041 0.001
17-10 0.014 <0.001 17-133 0.018 0X01
17-11 <0.001 <0.001 17-134 0.930 0.010
17-12 0.064 0003 17-135 0.620 0.008
17-13 0.006 <0.001 17-136 1.760 0.030
17-14 0.033 0.005 17-137 1.550 0.044
17-15 0.012 <0.001 17-138 0.147 0.009
17-16 0.007 <0.001 17-139 0.147 0.005
17-17 0.004 <0.001 17-140 0,940 0.043
17-18 0.014 <0.001 17-141 0.247 0.010
17-19 0.330 0.007 17-142 0.320 0.010
17-20 0.430 0.032 17-143 0.233 0.014
17-21 0.005 <0.001 17-144 0.002 <0.001
17-22 0.003 <0.001 17-145 0.001 <0.001
17-23 0.003 <0.001 17-146 0.002 <0.001
17-24 0.006 <0.001 17-147 0.002 <0.001
17-25 <0.002 <0.001 17-148 0,002 <0 001
17-26 0.005 <0.001 17-149 0.002 <0 001
17-27 0.021 0.002 17-150 0.003 <0 001
17-28 0,014 <0.001 17-151 0.001 <0 001
17-29 0.020 <0.001 17-152 0.002 <0.001
17-30 0.005 <0.001 17-153 0.002 <0 001
17-31 0.016 <0.001 17-154 0.002 <0.001
17-32 0.014 <0.001 17-155 0.002 <0.001
17-33 0.008 <0.001 17-156 0.001 <0.001
17-34 1.050 0.038 17-157 0.003 <0.001
17-35 0.006 <0.001 17-158 0.002 <0.001
17-36 10.6 0,350 17-159 0.002 <0.001
17-37 0.062 0.005 17-160 0.007 <0.001
17-38 0,117 0,006 17-161 0.008 <0.001
17-39 0.120 0.007 17-162 0.054 0.004
17-40 0,007 <0.001 17-163 0.070 0.005
17-41 0008 <0.001 17-164 0.055 0.005
17-42 <0.002 <0.001 17-165 0.054 0.004
17-43 0.006 <0.001 17-166 0.039 0.003
17-44 0007 <0.001 17-167 2.620 0.128
17-45 0.006 <0.001 17-168 1.110 0.095
17-46 0092 0.005 17-169 1.750 0.186
17-47 0.009 <0.001 17-170 0.660 0.006
17-48 0007 <0.001 17-171 2.400 0.316
17-49 0029 0.001 17-172 1.750 0268
17-50 0.009 <0.001 17-173 6.600 0.285
- 158 026269
17-51 1.950 0.048 17-174 0.210 0.010
17-52 0.002 <0.001 17-175 0.004 <0.001
17-53 0.002 <0.001 17-176 0.018 <0.001
17-54 0.090 0.005 17-177 0.003 <0.001
17-55 0.007 <0.001 17-178 0.097 0.006
17-56 0.020 0.002 17-179 0.230 0.012
17-57 <0.001 <0.001 17-180 0.003 <0.001
17-58 0.005 <0.001 17-181 0.003 <0.001
17-59 0.105 0.006 17-182 0.472 0.022
17-61 0.004 <0.001 17-184 16.13 5.84
17-62 0.140 0.006 17-185 0.002 <0.001
17-63 0.003 <0.001 17-186 0.004 <0.001
17-64 0.020 0.001 17-187 0.022 0.001
17-65 0.004 <0.001 17-188 0.04 0.003
17-66 0.005 <0.001 17-189 0.005 <0.001
17-67 0,003 <0.001 17-190 0.003 <0.001
17-68 0.003 <0.001 17-191 0.004 <0.001
17-69 0.002 <0.001 17-192 0.003 <0.001
17-70 <0.001 <ΰ.οοι 17-193 0.002 <0.001
17-71 0.002 <0.001 17-194 0.068 0.006
17-72 0.004 <0.001 17-195 0.116 0.007
17-73 <0.001 <0.001 17-196 0.374 0.025
17-74 0,003 <0.001 17-197 1.666 0.117
17-75 0.017 <0.001 18 2.590 0.041
17-76 <0.001 <0.001 19 0.218 0.010
17-77 0.003 <0.001 20 0.110 0.005
17-78 0.006 <0.001 21-1 0.171 0.012
17-79 0.005 <0.001 21-3 0.700 0.098
17-80 <0.001 <0.001 21-4 0.006 <0.001
17-81 0.002 <0.001 21-7А 2.010 0.560
17-82 0.007 <0.001 21-7В 0.008 <0.001
17-83 0.020 0.001 21-8А 0.620 0.033
17-84 0.049 0.003 21-8В 0.006 <0.001
17-85 0.038 0.003 21-9А 32.35 3.7
17-86 0.040 0.004 21-9В 0.894 0.024
17-87 <0.001 <0.001 21-10А 6.05 0.572
17-88 0.390 0.040 21-10В 0.222 0.014
17-89 1.010 2.320
* Колонка А-ЕОРК (Б858К/Т790М) без предварительной инкубации ** Колонка В-ЕОРК (Б858К/Т790М) с предварительной инкубацией в течение 90 мин.
В табл. 2 представлены значения 1С50, полученные в результате биологических испытаний ЕОРК таргетной модуляции в рекомбинантных клеточных линий МН/3Т3. Соединения по настоящему изобретению показывают значения 1С50 для Б858К/Т790М и Ь858К в интервале от 1 нМ до 10 мкМ, более предпочтительно в интервале от 1 нМ до 1 мкМ. Кроме того, соединения по настоящему изобретению показывают значения 1С50 для клеточных линий МН3Т3 ЕОРК \УТ в интервале от 1 нМ до 10 мкМ, в некоторых случаях в интервале от 1 нМ до >10 мкМ.
- 159 026269
Таблица 2
Пример ΝΙΗ3Τ3 1С50 (мнМ) ЕСРК (Ш58К/Т790М) ΝΙΗ3Τ3 1С50 (мкМ) ЕСРК (Ь858К) ΝΙΗ3Τ3 1С50 (мкМ) ЕСЕК (\¥Т)
1 0.004 0.004 0.152
2 0.011 0.008 0.183
3-1 0.004 0.003 0.235
3-2 0.006 0.006 0.303
3-3 0.174 0.157 >7.6
3-4 0.005 0.003 0.058
3-5 0.006 0.006 | 0.259
З-б 0.032 0.018 0.114
3-7 0.021 0.009 0.890
3-12 0.123 0.050 1.130
3-13 0.022 0.014 0.410
3-14 0.012 0.011 0.780
3-15 0.148 0.111 7.300
5 0.011 0.015 0.259
б 0.002 0.004 0.340
7 0.001 0.001 0.019
8 0.001 0.001 0.021
9 0.002 0.008 0.101
10 0.037 0.340 >10.0
11 0.002 0.002 0.120
17-1 0.011 0.081 >10.0
17-2 0.015 0.018 0.380
17-3 0.015 0.034 0.860
17-4 0.058 0.062 1.400
17-5 0.011 0.008 0.172
17-6 0.244 0.700 6.000
17-7 0.003 0.015 0.550
17-8 0.370 5.500 >10.0
17-9 0.194 8.600 >10.0
17-10 0.003 0.007 1.650
17-11 0.002 0.015 1.540
17-12 0.008 0.052 4.400
17-13 0.001 0.008 0.430
17-14 0.003 0.016 1.080
17-15 0.006 0.017 0.204
17-16 0.017 0.015 0.282
17-17 0.005 0.008 0.211
17-18 0.004 0.020 2.480
17-19 0.044 0.330 >10.0
17-20 0,073 0.750 >10.0
17-21 0.004 0.007 0.320
17-22 0.002 0.004 0.271
- 160 026269
17-23 0.003 0.004 0.149
17-24 0.006 0.005 0.094
17-25 <0.001 0.002 0.057
17-26 0.005 0.003 0.139
17-27 0.005 0.012 0.670
17-28 0.010 0.004 0.283
17-29 0.017 0.028 0.820
17-30 0.004 0.003 0.167
17-31 0.005 0.019 0.750
17-32 0.004 0.007 0.206
17-33 0.005 0.002 0.224
17-34 0.221 0.530 >10.0
17-35 0.005 0.005 0.140
17-36 2.960 3.500 >10.0
17-37 0.042 0.032 1.650
17-38 0.049 0.093 1.920
17-39 0.072 0.221 5.200
17-40 0.008 0.017 0.490
17-41 0.004 0.012 0.440
17-42 0.002 0.002 0.053
17-43 0.004 0.014 0.480
17-44 0.003 0.015 0.390
17-45 0.003 0.002 0.057
17-46 0.031 0.002 0.057
17-47 0.003 0.002 0.052
17-48 0.004 0.005 0.122
17-49 0.027 0.006 0.330
17-50 0.009 0.005 0.086
17-51 0.650 0.470 7.600
17-52 <0.001 0.003 0.103
17-53 0.002 0.003 0.058
17-54 0.041 0.022 0.560
17-55 0.003 0.002 0.022
17-56 0.008 0.017 0.263
17-57 0.002 <0.001 0.020
17-58 0.002 0.002 0.026
17-59 0.019 0.020 0.370
17-60 0.002 0.002 0.012
17-61 0.003 <0.001 0.011
17-62 0.234 2.500
17-63 0.003 0.038
17-64 0.005 0.002 0.021
17-65 0.002 0.002 0.012
17-66 0.009 0.005 0.129
17-67 0.001 0.004 0.050
17-68 0.001 0.002 0.023
17-69 <0.001 0.001 0.020
- 161 026269
17-70 <0.001 0.001 0.035
17-71 0.002 0.002 0.029
17-72 0.001 0.004 0.063
17-73 <0.001 0.001 0.016
17-74 0.002 0.004 0.076
17-75 0.007 0.025 0.218
17-76 <0.001 <0.001 0.004
17-77 0.001 0.001 0.008
17-78 0.006 0.005 0.152
17-79 0.002 0.005 0.062
17-80 <0.001 <0.001 0.002
17-81 0.002 0.003 0.067
17-82 0.007 0.007 0.187
17-83 0.027 0.022 0.600
17-84 0.028 0.040 1.940
17-85 0.020 0.043 0.600
17-86 ! 0.008 0.030 0.450
17-87 <0.001 <0.001 0.013
17-88 0.209 0.158 8.400
17-89 7.500 0.460 0.700
17-90 0.055 0.054 0.760
17-91 0.042 0.033 1.010
17-92 0.057 0.043 1.830
17-93 ! 0.350 0.281 4.200
17-94 <0.001 0.001 0.031
17-95 0.002 0.002 0.026
17-96 0.004 0.016 1.980
17-100 0.026 0.340 >10.0
17-102 0.002 0.001 0.047
17-103 <0.001 <0.001 0.019
17-104 0.020 0.023 0.610
17-105 0.012 0.149 >10.0
17-106 0.007 0.124 >10.0
17-108 0.021 0.306 >10.0
17-109 0.028 0.032 0.880
17-110 0.460 4.700 >10.0
17-111 0.001 0.003 0.047
17-112 0.006 0.040 >10.0
17-113 0.001 0.001 0.081
17-114 <0.001 0.002 0.143
17-115 0.165 1.600 >10.0
17-116 0.008 0.019 0.470
17-117 0.006 0.050 6.400
17-118 0.005 0.156 >10.0
17-119 0.008 0.051 5.000
17-120 0.860 8.200 >10.0
17-121 0.016 0.259 >10.0
- 162 026269
17-122 0.020 0.176 >10.0
17-123 0.017 0.174 >10.0
17-124 0.023 0.271 >10.0
17-125 0.013 0.087 >7.6
17-126 <0.001 <0.001 0.024
17-127 0.001 0.004 0.099
17-128 0.002 0.006 0.186
17-129 0.002 0.002 0.045
17-130 0.016 0.094 1.410
17-131 0.002 0.010 0.311
17-132 0.012 0.047 2.870
17-133 0.006 0.041 1.290
17-134 0.073 0.630 >10.0
17-135 0.045 0.400 >10.0
17-136 6.500 >10.0 8.200
17-137 7.900 >10.0 >10.0
17-138 0.067 0.450 >10.0
17-139 0.043 0.305 >9.1
17-140 0.181 1.640 7.900
17-141 0.097 0.680 7.800
17-142 0.090 0.340 5.200
17-143 0.046 0.313 >10.0
17-144 <0.001 <0.001 0.029
17-145 0.001 <0.001 0.026
17-146 0.004 0.003 0.137
17-147 <0.001 <0.001 0.025
17-148 0.002 0.001 0.083
17-149 <0.001 <0.001 0.015
17-150 0.001 0.001 0.042
17-151 0.001 <0.001 0.014
17-152 0.001 <0.001 0.032
17-153 0.001 0.001 0.037
17-154 0.001 <0.001 0.010
17-155 0.002 0.002 0.065
17-161 0.009 0.006 0.281
17-167 0.140 4.800 >10.0
17-168 0.072 0.600 >2.77
17-169 0.140 1.750 8.200
17-170 0.010 0.390 >10.0
17-171 0.160 1.860 9.900
17-172 0.173 1.400 8.700
17-173 0.840 0.670 >10.0
18 6.300 >10.0 >10.0
19 0.026 0.226 >10.0
20 0.820 3.300 >10.0
21-1 0.120 2.230 >10.0
21-3 0.450 2.200 >10.0
21-4 0.002 0.004 0.239
21-7А 0.490 3.200 >10.0
21-7В 0.002 0.012 0.650
21-8А 0.138 0.211 0.980
21-8В 0.002 0.001 0.016
В табл. 3 представлены значения 1С50, полученные в результате испытаний БОРК, таргетной модуляции в клеточных линиях Н1975 (ЕОРК Б858/Т790М), Н3255 (ЕОРК Б858К), НСС827 (Όβΐ Е746-А750), НЕКп (ЕОРК ^Т) и НаСаТ (ЕОРК ^Т). Соединения по настоящему изобретению показывают значения 1С50 в интервале от 1 нМ до 10 мкМ, точнее в интервале от 1 нМ до 1 мкМ. Кроме того, соединения по настоящему изобретению показывают значения 1С50 для клеточных линий НЕКп (ЕОРК ^Т) и/или НаСаТ (ЕОРК ^Т) в интервале от 0,01 мкМ до 10 мкМ, в некоторых случаях в интервале от 0,01 мкМ до >10 мкМ.
- 163 026269
Таблица 3
Пример Н1975 1С50 (««Μ) Н3255 1С50 (мкМ) НСС827 1С50 (мкМ) НЕКп (НаСаТ) 1С50 (мкМ)
1 0.008 0.012 0.002 0.450
2 0.010 0.015 <0.001 0.910
3-1 0.006 0.007 0.340
3-2 0.009 0,011 0.720
3-3 0.249 0.320 0.108 6.400
3-4 0.006 0.007 <0.001 0.320
3-5 0.008 0.012 <0.001 0.580
3-6 0.025 0.022 0.018 1.250
3-8 0.009 0.010 0.004 0.194
3-9 0.007 0.012 0.005 0.590
3-10 0.008 0.013 0.620
3-11 0.007 0.009 0.169
3-12 0.186 0.200 >10.0
3-13 0.019 0.012 0.900
3-15 0.086 0.090 0.040 4.500
3-16 0.899 2.532 (>10.0)
3-17 3.48 6.4 (>10.0)
3-18 1.054 0.719 0.48 (>10.0)
5 0.013 0.030 1.180
6 0.016 0.034 0.007 1.520
7 0.001 0.002 0.074
8 0.001 0.002 0.082
9 0.003 0.008 0.152
12 0.05 0.111 (>10.0)
13 0.113 0.312 010.0)
14 0.027 0.071 (2.064)
15 0.001 0.003 0.001 (0.139)
- 164 026269
16 0.058 0.06 (1.099)
17-1 0.005 0.033 0.014 0.730
17-2 0.076 0.170 2.340
17-4 0.105 0.156 >10.0
17-12 0.010 0.147 0.030 >10.0
17-15 0.006 0.022 0.259
17-16 0.010 0.028 0.295
17-17 0.003 0.008 0.176
17-24 0.007 0.009 0.225
17-25 0.002 0.026 0.251
17-26 0.005 0.015 0.190
17-27 0.012 0.088 1.000
17-28 0.024 0.081 0.370
17-29 0.093 0.290 2.610
17-30 0.010 0.037 0.313
17-33 0.005 0.065 0.259
17-35 0.004 0.005 0.285
17-37 0.128 0.135 >10.0
17-40 0.007 0.130 0.760
17-42 0.002 0.013 0.206
17-45 0.007 0.003 0.142
17-46 0.132 0.005 0.212
17-47 0.017 0.004 0.186
17-48 0.010 0.007 0.380
17-52 0.002 0.005 0.320
17-53 0.002 0.004 0.261
17-54 0.078 0.081 4.900
17-58 0.003 0.009 0.154
17-67 0.002 0.015 0.249
17-68 0.002 0.008 0.203
17-69 0.001 0.006 0.071
17-70 <0.001 0.007 0.185
17-71 0.002 0.003 0.134
17-72 0.003 0.012 0.220
17-74 0.002 0.011 0.261
17-75 0.026 0.085 3.140
17-76 <0.001 0.001 0.014
17-77 0.002 0.001 0.024
17-78 0.134 0.037 1.680
17-79 0.002 0.007 0.176
17-80 <0.001 <0.001 0.004
17-81 0.002 0.004 0.162
17-82 0.010 0.029 0.370
17-83 0.029 0.072 2.330
17-84 0.037 0.137 1.660
17-85 0.038 0.111 2.080
- 165 026269
17-86 0.012 0.057 0.710
17-87 0.002 <0.001 0.037
17-94 0.001 0.002 0.045
17-95 0.003 0.003 0.127
17-103 0.001 0.002 <0.001 0.098
17-105 0.027 0.243 0.207 >10.0
17-106 0.009 0.083 0.153 >10.0
17-108 0.014 0.044 >10.0
17-109 0.014 0.043 1.680
17-111 <0.001 0.008 0.203
17-112 0.015 0.155 0.135 >10.0
17-113 0.002 0.004 <0.001 0.265
17-114 <0.001 0.004 0.100
17-117 0.013 0.290 0.243 >10.0
17-118 0.640 >10.0 >10.0
17-119 0.010 0.118 0.071 >6.9
17-122 0.016 0.390 0.090 >10.0
17-123 0.022 0.199 0.291 >10.0
17-124 0.022 0.490 >10.0
17-126 <0.001 0.002 <0.001 0.065
17-129 0.001 0.004 0.028
17-132 0.009 0.108 2.850
17-142 0.105 0.640 >10.0
17-144 <0.001 0.001 <0.001 0.072
17-145 0.001 0.002 <0.001 0.095
17-147 <0.001 0.002 <0.001 0.079 (0.044)
17-148 ο.οοι 0.002 <0.001 0.077 (0.052)
17-149 <0.001 0.002 <0.001 0.076 (0.048)
17-150 0.002 0.003 <0.001 0.129 (0.059)
17-151 <0,001 0.001 <0.001 0.036
17-152 0.001 0.002 <0.001 0.112(0.046)
17-153 <0.001 0.002 <0.001 0.061
17-154 <0.001 0.002 <0.001 0.079 (0.038)
17-155 0.002 0.002 <0.001 0.061
17-156 <0.001 0.002 <0.001 0.128
17-157 0.002 0.007 0.002 0.308
17-158 <0.001 0.002 0.082 (0.067)
17-159 <0.001 0.002 0.070 (0.084)
17-160 0.001 0.017 0.237
17-161 0.008 0.009 0.269
17-162 0.038 0.145 0.023 4.600
17-163 0.043 0.051 0.011 1.260
17-164 0.058 0.073 0.009 2.270
17-165 0.039 0.050 0.031 4.500
17-166 0.033 0.060 0.007 1.540
17-174 0.093 0.202 >10.0 (>10.0)
17-175 0.002 0.004 0.289 (0.522)
- 166 026269
17-176 0.014 0.020 0.004 0.870
17-177 0.004 0.004 0.093
17-178 0.117 0.106 0.038 4.200
17-179 0.234 0.188 5.400
17-180 0.001 0.001 0.001 (0.092)
17-181 0.001 0.001 0.001 (0.077)
17-182 0.77 0.422 (>10.0)
17-184 3.74 4.84 (>10.0)
17-185 0.001 0.002 0,001 0.044 (0.044)
17-186 0.002 0.01 0.002 0.291(0.213)
17-187 0.013 0.014 0.002 (0.475)
17-188 0.016 0.039 0.01 (0.87)
17-189 0.003 0.005 (0.083)
17-190 0.002 0.003 (0.047)
17-191 0.002 0.003 (0.059)
17-192 0.002 0.002 (0.037)
17-193 0.001 0.002 0.001 (0.044)
17-194 0.041 0.067 0.016 (0.576)
17-195 0.036 0.181 0.045 (7.12)
17-196 0.277 0.295 (>10.0)
17-197 0.935 2.0 010.0)
19 0.168 2.020 >10.0
21-4 0.001 0.013 0.285
21-8В 0.004 0.002 0.095
21-9А >10 6.58 (>Ю.0)
21-9В 0.314 0.312 (>10.0)
21-10А >10 1.539 ОЮ.О)
21-10В 0.421 0.077 (6.09)
Следует представлять, что примеры и варианты осуществления изобретения, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей и что их различные модификации или изменения, которые будут предложены специалистами данной области техники, должны быть включены в область и объем заявки и прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в данном описании, включены в данное описание посредством ссылок независимо от их назначения.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, которое представляет собой соединение формулы (2) или его фармацевтически приемлемую соль где кольцо А представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиридин-2-онил, оксазолил, фуранил, тиазолил, имидазол[2,1-Ь]тиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил или нафтил;
    кольцо В вместе с атомами, к которым оно присоединено, образует конденсированный фенил, пиридил или пиперидил;
    К1 и К1 независимо представляют собой водород, галоген, циано, С1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, -ΝΚ^Κ53, где К4а и К5а независимо представляют собой водород, С1-6 алкил или С1-6 галогеналкил; или где К4а и К5а вместе с атомом N в группе ΝΚ43Κ53 могут образовывать пиперидинил, -ОК3, -§(О)0-2К6, -Р(О)К6аК6Ь, фенил, незамещенный или замещенный С1-6 алкилом, тетразолил или пирролил;
    К2 выбран из водорода, галогена, циано, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, -Х1-С(О)ОК3, -Х1-С(О)К3, -Χ^^ΝΚΚ5, -ХГС(О^К4-Х3-С(О)ОК3, -ХГЦОЖ^^О^К6, -Χ1-ΝΚ4Κ5, -Х^К4-Х2-С(О)К3, -Х1ΝΚ^-δ^ΜΚ6, -Х1-ОК3, -Х1-О-Х4-ОК3, -Х1-§(О)0-2К6, -^-О-Х-^К5 или 1,2,4-оксадиазолила, незамещенного или замещенного С1-6 алкилом;
    Х1 и Х2 независимо представляют собой связь или С1-6 алкил;
    Х3 представляет собой С1-6 алкил;
    Х4 представляет собой С2-6 алкил;
    К3, К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-6 алкил или С1-6 галогеналкил или К4 и К5 вместе с атомом Ν в группе ИК4К5 могут образовывать пирролидинил, морфолинил, азетидинил, пиперидинил, 3-оксопиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, 1,1-диоксидотиоморфолино, каждый из которых необязательно замещен 1-4 К7 группами;
    К6, К6а и К63 представляют собой С1-6 алкил;
    Ζ представляет собой азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, азепан-3- 167 026269 8 < >
    ил или азепан-4-ил, где атом азота в кольце замещен К , или Ζ представляет собой Υ представляет собой О или ΝΚ19;
    К8 представляет собой
    К12, К13, К16 и К17 независимо представляют собой водород или С1-6 алкил;
    К14 и К15 независимо представляют собой водород, С1-6 алкил, -С(О)О-(С1-6 алкил), циклопропил, незамещенный или замещенный С1-6 алкилом, или К14 и К15 вместе с атомом N в группе ИК14К15 могут образовывать азетидинил, пиперидил, пирролидинил или морфолинил, каждый из которых является незамещенным или необязательно замещен 1-4 группами К18;
    К7 и К18 независимо друг от друга представляют собой оксогруппу, галоген, гидроксильную группу, С1-6 алкил или С1-6 алкокси;
    К19 представляет собой водород, СОК20 или СООК20;
    К20 представляет собой С1-6 алкил; η независимо представляет собой 1-3; т и с| независимо представляют собой 1-2.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (2А), (2В), (2С), (2Ό), (3А), (3В) или (3С):
  3. 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (4)
    - 168 026269 где кольцо А представляет собой незамещенный или замещенный фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил;
    А1, А2, А3 и А4 независимо представляют собой СК1 или Ν;
    К1, К1, К2, К8, Υ и т принимают значения, определенные в п.1.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (5) (5) где А1 и А2 независимо представляют собой СК1 или Ν;
    К1, К1, К2, К8 и т принимают значения, определенные в п.1.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой водород, галоген, циано, Сц6 алкил, Сц6 галогеналкил, тетразолил, пирролил, ΝΕ4^*, -ОК3, -8(0)о-2К6 или фенил, незамещенный или замещенный Сц6 алкилом;
    К1 представляет собой водород, галоген или Сц6 алкил;
    К3, К4а, К5а и К6 принимают значения, определенные в п.1.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 и К1 независимо представляют собой водород, метил, трет-бутил, трифторметил, метокси, этокси, трифторметокси, дифторметокси, фтор, хлор, циано, диметиламино, метилсульфонил, диметилфосфорил, тетразолил, пирролил, фенил, незамещенный или замещенный метилом, или пиперидинил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой водород, хлор, метил, трифторметил, метокси, изопропокси, циано, гидроксиметил, метоксиметил, этоксиметил, метилсульфонил, метилкарбонил, карбокси, метоксикарбонил, карбамоил, диметиламинометил, пирролидинилметил, незамещенный или замещенный 1-2 гидроксильными группами, атомами галогенов или метоксигруппами, морфолинометил, азедитинилметил, незамещенный или замещенный 1-2 галогенами или метоксигруппами, пиперидинилметил, ((4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил), ((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил), (1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбонил), пирролидинилкарбонил, незамещенный или замещенный 1-2 гидроксильными группами, пирролидинилэтокси, (1,1-диоксидотиоморфолино)метил или 1,2,4-оксадиазолил, незамещенный или замещенный С1-6 алкилом;
    альтернативно К2 представляет собой -СН2^(СНз)-С(О)-СНз, -СН2-О-(СН2)2-ОСНз, -СН2^(СНз)(СН2)2-8О2(СНз), -С(О^-(СН2)ь2-С(О)-ОСНз, -С(О^-(СН2)ь2-С(О)ОН или -С(О^-(СН2)2-8О2(СНз).
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где К8 представляет собой где К14 и К15 независимо представляют собой водород, Сц6 алкил или циклопропил или К14 и К15 вместе с атомом N в группе ΝΕ14^5 могут образовывать азетидинил, пиперидил, пирролидинил или морфолинил; где указанный азетидинил или пирролидинил может быть необязательно замещен 1-2 атомами галогена, метокси или гидрокси группами;
    - 169 026269
    К12, К13, К16, К17 и с] принимают значения, определенные в п.1.
  9. 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-[4-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-[4-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-[4-(3-фторазетидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-[4-(3-фторазетидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-{4-[(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]бут-2-еноил}азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-{4-[3-фторпирролидин-1-ил]бут-2-еноил}азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-{4-[(3§)-3-фторпирролидин-1-ил]бут-2-еноил}азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-{4-[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]бут-2-еноил}азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-{4-[3-метоксипирролидин-1-ил]бут-2-еноил}азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-{4-[(3§)-3-метоксипирролидин-1-ил]бут-2-еноил}азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-{4-[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]бут-2-еноил}азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-{4-[3-гидроксипирролидин-1-ил]бут-2-еноил}азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил} -2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-[(2Е)-4-[(3§)-3-гидроксипирролидин-1-ил]бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-[(2Е)-4-[3-гидроксипирролидин-1-ил]бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    2-метил-^{7-метил-1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-4-карбоксамид;
    2-метил-^{7-метил-1-[1-[(2Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-[(3К)-3 -фторпирролидин-1-ил]бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-[3-фторпирролидин-1-ил]бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-[(2Е)-4-[(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-[(2Е)-4-[3-фторпирролидин-1-ил]бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[4-(азетидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-хлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    Ν-{1-[1 -[4-(азетидин-1 -ил)бут-2-еноил]азепан-3 -ил] -7 -хлор-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(3-метоксиазетидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(3-метоксиазетидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2- 170 026269 ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{5-метил-1-[(3§)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    ^{5-метил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамлд;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2,6диметилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2(трифторметил)пиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-(трифторметил)пиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-6-метокси-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4карбоксамид;
    ^{7-хлор-6-метокси-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-(этенсульфонил)азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензотиадиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    Ν-{1-[1 -(этенсульфонил)азепан-3 -ил] -7-метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-7-(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3(трифторметил)бензамид;
    ^{1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-7-(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    N-{5 -метил-1-[1 -(проп-2 -еноил)азепан-3 -ил] -1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил} -3 -(трифторметил)бензамид; ^{7-хлор-1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-6-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил} пиридазин-4 -карбо ксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-6-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2фторбензамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]пиперидин-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]пиперидин-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-1,3оксазол-5-карбоксамид;
    ^{1-[(6К)-4-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]-1,4-оксазепан-6-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол2-ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{1-[4-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]-1,4-оксазепан-6-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{1-[(6§)-4-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]-1,4-оксазепан-6-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол2-ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
    Ν-{1-[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
    Ν-{3-[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
    N-{7-метил-1-[1 -(проп-2 -еноил)азепан-3 -ил] -1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил} -3 -(трифторметил)бензамид; N-{7-метил-1-[1 -(проп-2 -еноил)азепан-3 -ил] -1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил} бензамид;
    - 171 026269
    Ы-{1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-7-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    Ν-{1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -7-(трифторметил)-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид; Ν-{1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}-3 -(трифторметил)бензамид; ^{7-метил-1-[4-(проп-2-еноил)-1,4-оксазепан-6-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-хлор-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    N-{7-хлор-1-[1 -(проп-2 -еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил} -3 -(трифторметил)бензамид; ^{1-[(3К)-1-(бут-2-иноил)азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    ^{1-[1-(бут-2-иноил)азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3 -(трифторметил)бензамид; ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3фторбензамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3,5дифторбензамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридин-3 -карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3(трифторметил)бензамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3(трифторметил)бензамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-4фторбензамид;
    ^{1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2,3дифторбензамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2,4дифторбензамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2,5дифторбензамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3,4дифторбензамид;
    3 -хлор-Ν^ 1-{ 1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил} -7-метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2ил)-2-фторбензамид;
    3 -хлор-Ν^ 1-{ 1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил} -7-метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2ил)-2,4-дифторбензамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3,4,5трифторбензамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридин-4-карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пири- 172 026269 мидин-2-карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиримидин-4-карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиразин-2-карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридазин-3 -карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)бензамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3метилбензамид;
    3-циано^-(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2ил)бензамид;
    3 -хлор-Ν^ 1-{ 1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил} -7-метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2ил)бензамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3метоксибензамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-6метоксипиридин-3 -карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-6(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-6метилпиридин-3-карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2метоксипиридин-4-карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-1метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксамид;
    2-(диметиламино)^-(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридин-4-карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [1,3]тиазол-6-карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3метансульфонилбензамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3-(1Н1,2,3,4-тетразол-1 -ил)бензамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2метилпиримидин-4-карбоксамид;
    Ν-(1-{1 -[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил}-7 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-карбоксамид;
    Ν-(1-{1 -[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил}-7 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)фуран2-карбоксамид;
    Ν-(1-{1 -[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил}-7 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)-2(пиперидин-1-ил)пиридин-4-карбоксамид;
    Ν-(1-{1 -[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил}-7 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)-2фторпиридин-4-карбоксамид;
    Ν-(1-{1 -[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил}-7 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)-4,5диметилфуран-2-карбоксамид;
    ^(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-(1Н1,2,3,4-тетразол-1 -ил)пиридин-4-карбоксамид;
    2-трет-бутил^-(1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)пиридин-4-карбоксамид;
    Ν-(1-{1 -[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил}-7 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)-2метилпиридин-3 -карбоксамид;
    Ν-(1-{1 -[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил}-7 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)имидазо [1,5-а] пиридин-7 -карбо ксамид;
    Ν-(1-{1 -[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил}-7 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)-2метил-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид;
    Ν-(1-{1 -[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил}-7 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)-2этоксипиридин-4-карбоксамид;
    Ν-(1-{1 -[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил}-7 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)нафталин-2-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5- 173 026269 (трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5метилпиридин-3-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5метилпиридин-3-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5фторпиридин-3 -карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5фторпиридин-3 -карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5-(1Нпиррол-1 -ил)пиридин-3 -карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метоксипиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метоксипиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2,6диметилпиридин-4-карбоксамид;
    2-хлор-^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол2 -ил } пиридин-4 -карбо ксамид;
    2-хлор^-{ 1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил] -7-метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2ил}пиридин-4-карбоксамид;
    2-хлор-^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол2-ил}-6-метилпиридин-4-карбоксамид;
    2-хлор^-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}-6-метилпиридин-4-карбоксамид;
    2-хлор^-{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол2-ил}-6-метоксипиридин-4-карбоксамид;
    2-хлор^-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}-6-метоксипиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2фенилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-фенилпиридин-4-карбоксамид;
    6-хлор^-{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол2-ил}пиридин-3 -карбоксамид;
    6-хлор^-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридин-3 -карбоксамид;
    5,6-дихлор-^{ 1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил] -7 -метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-3-карбоксамид;
    5,6-дихлор-^{ 1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил] азепан-3 -ил] -7-метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2ил}пиридин-3 -карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5метоксипиридин-3 -карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-5метоксипиридин-3 -карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2(2-метилфенил)пиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-(2метилфенил)пиридин-4-карбоксамид;
    6-метил-^{7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4карбоксамид;
    6-метил-^{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-6метилпиридазин-4-карбоксамид;
    №{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-6-ме- 174 026269 тилпиридазин-4-карбоксамид;
    Ы-{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    Ы-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    Ы-{7-метокси-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    Ы-{7-метокси-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    Ы-{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-(пропан-2-илокси)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    Ы-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-(пропан-2-илокси)-1Н-1,3-бензодиазол2-ил} пиридазин-4 -карбоксамид;
    Ы-{1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-7-(пропан-2-илокси)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин4-карбоксамид;
    Ы-{1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-7-(пропан-2-илокси)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4карбоксамид;
    Ы-{1-[(3К)-1-[4-(диметиламино)бут-2-иноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    Ν-{ 1-[1-[4-(диметиламино)бут-2-иноил]азепан-3 -ил] -7-метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин4-карбоксамид;
    (Κ)-Ν-(7 -метил-1-( 1 -(2-метил-4,4-диоксидо-5,6-дигидро-1,4-оксатиин-3 -карбонил)азепан-3 -ил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид;
    ^(7-метил-1-(1-(2-метил-4,4-диоксидо-5,6-дигидро-1,4-оксатиин-3-карбонил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(5,6-дигидро-1,4-диоксин-2-ил)карбонил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(5,6-дигидро-1,4-диоксин-2-ил)карбонил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-метил-1-[(3К)-1-[2-(пиперидин-1-илметил)проп-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-метил-1-[1-[2-(пиперидин-1-илметил)проп-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-метил-1-[(3К)-1-[2-(пирролидин-1-илметил)проп-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-метил-1-[1-[2-(пирролидин-1-илметил)проп-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-{2-[(диэтиламино)метил]проп-2-еноил}азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-{2-[(диэтиламино)метил]проп-2-еноил}азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-метил-1-[(3К)-1-[2-(морфолин-4-илметил)проп-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-метил-1-[1-[2-(морфолин-4-илметил)проп-2-еноил]азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    метил-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -2-{ [3 -(трифторметил)бензол] }амидо-1Н- 1,3-бензодиазол-7карбоксилат;
    ^{5-метил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-4-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    N-{5 -метил-1-[1 -(проп-2 -еноил)пирролидин-3 -ил] -1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
    N-{5 -метил-1-[1 -(проп-2 -еноил)азетидин-3 -ил] -1Н-1,3 -бензодиазол-2 -ил} -3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{5-метил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    ^{1-[1-(бут-2-еноил)азетидин-3-ил]-5-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    - 175 026269 ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2(трифторметокси)пиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-(трифторметокси)пиридин-4-карбоксамид;
    2-(дифторметокси)-Ы-{1-[(3К)-1-[4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-4-карбоксамид;
    2-(дифторметокси)-Ы-{ 1 -[1-[4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил] -7-метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-4-карбоксамид;
    2-хлор-И-{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол2- ил}-6 -(трифторметокси)пиридин-4 -карбоксамид;
    2-хлор-И-{ 1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3 -ил] -7-метил-1Н- 1,3-бензодиазол-2ил}-6-(трифторметокси)пиридин-4-карбоксамид;
    Ν-^-метил- 1-[(3К)-1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{5-метил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    ^{7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    ^{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    Ν-{5 -метил-1-[1 -(проп-2 -еноил)азепан-4-ил] -1Н-1,3 -бензодиазол-2-ил} -3 -(трифторметил)бензамид; Ν-^-метил- 1-[(3К)-1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}бензамид; ^{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}бензамид; 2-метил-Ы-{7-метил- 1-[(3К)-1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-4карбоксамид;
    2-метил-Ы-{7-метил-1-[Г(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-4карбоксамид;
    метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-2-{[3-(трифторметил)бензол]амидо}-1Н-1,3-бензодиазол-5-карбоксилат;
    метил-1-[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -2-{ [3 -(трифторметил)бензол]амидо}-1Н- 1,3-бензодиазол-5-карбоксилат;
    ^{7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-5-(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}бензамид;
    ^{7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-5-(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}бензамид;
    ^[5-(морфолин-4-илметил)-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3(трифторметил)бензамид;
    ^[5-(морфолин-4-илметил)-1-[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил] -3 -(трифторметил)бензамид;
    2.6- диметил-Ы-{7-метил-Г[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-5-(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}пиридин-4-карбоксамид;
    2.6- диметил-Ы-{7-метил-Г[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-5-(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-4-карбоксамид;
    ^{7-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2 -ил} бензамид;
    Ν-{7-[(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)метил]-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2ил}бензамид;
    Ν-(1-(1 -акрилоилазепан-3 -ил)-7-( 1,1 -диоксидотиоморфолин-4-карбонил)-1Н-бензо [й]имидазол-2ил)бензамид;
    ^(7-циано-1-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил}-5-(гидроксиметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид;
    ^{1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-5-(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}3- (трифторметил)бензамид;
    Ν-{1-[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -5-(пирролидин-1 -илметил)-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}-3 (трифторметил)бензамид;
    ^[5-(пиперидин-1-илметил)-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3(трифторметил)бензамид;
    Ц-|5-(пиперидин-1 -илметил)-1-[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 ил]-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил] -3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{5-[^-метилацетамидо)метил] - 1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{5-[^-метилацетамидо)метил]-1-[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}-3 - 176 026269 (трифторметил)бензамид;
    ^(5-{[(3К,4К)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]метил}-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)-3 -(трифторметил)бензамид;
    ^(5-{[3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]метил}-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид;
    ^[5-(гидроксиметил)-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3 -(трифторметил)бензамид;
    ^[5-(гидроксиметил)-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3 -(трифторметил)бензамид;
    ^[5-(метоксиметил)-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3 -(трифторметил)бензамид;
    ^[5-(метоксиметил)-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
    ^[5-(этоксиметил)-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид;
    ^[5-(этоксиметил)-1-[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -1Н-1,3-бензодиазол-2-ил] -3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3(трифторметил)бензамид;
    ^{5-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{5-[(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)метил]-1-[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил} -3 -(трифторметил)бензамид;
    2-метил-^{7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-5-(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-4-карбоксамид;
    2-метил-^{7-метил-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -5 -(пирролидин-1-илметил)-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}пиридин-4-карбоксамид;
    ^(5-{[(2-метансульфонилэтил)(метил)амино]метил}-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)бензамид;
    ^(5-{[(2-метансульфонилэтил)(метил)амино]метил}-7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н1,3-бензодиазол-2 -ил)бензамид;
    ^{5-[(2-метоксиэтокси)метил]-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол2-ил}бензамид;
    ^{5-[(2-метоксиэтокси)метил]-7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}бензамид;
    ^{7-[(диметиламино)метил]-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}бензамид;
    ^{7-[(диметиламино)метил]-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}бензамид; ^{7-[(2-метоксиэтокси)метил] - 1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}бензамид;
    ^{7-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}бензамид;
    ^[7-(гидроксиметил)- 1-[(3К)-1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил]бензамид;
    N-[7-(гидроксиметил)-1-[1 -(проп-2 -еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2 -ил] бензамид;
    (К)-^( 1-(1 -акрилоилазепан-3 -ил)-7 -((1,1 -диоксидотиоморфолино)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-2ил)бензамид;
    Ν-(1-(1 -акрилоилазепан-3 -ил)-7-((1,1 -диоксидотиоморфолино)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-2ил)бензамид;
    ^(7-{[(2-метансульфонилэтил)(метил)амино]метил}-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил)бензамид;
    ^(7-{[(2-метансульфонилэтил)(метил)амино]метил}-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил)бензамид;
    метил-3 -({2-бензамидо-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-7-ил}формамидо)пропаноат;
    метил-2-({2-бензамидо-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-7-ил}формамидо)ацетат;
    3 -({2-бензамидо-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил]-1Н- 1,3-бензодиазол-7-ил}формамидо)пропановая кислота;
    2-({2-бензамидо-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил]-1Н- 1,3-бензодиазол-7-ил}формамидо)уксусная кислота;
    - 177 026269
    Ν-[7-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил]бензамид;
    1- (1 -акрилоилазепан-3 -ил)-2-бензамидо-Ы-(2-(метилсульфонил)этил)-1Н-бензо [й]имидазол-7-карбоксамид;
    ^(7-{[(3К,4К)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]карбонил}-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил)бензамид;
    Ν-(7-{ [3,4-дигидроксипирролидин-1 -ил]карбонил}-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)бензамид;
    ^[7-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-[4-(проп-2-еноил)-1,4-оксазепан-6-ил]-1Н-1,3-бензодиазол2-ил]бензамид;
    ^(1-{4-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]-1,4-оксазепан-6-ил}-7-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)бензамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]пиперидин-3-ил]-5-(гидроксиметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]пиперидин-3-ил]-5-(гидроксиметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил} -3 -(трифторметил)бензамид;
    2- метил-Ы-[7-метил-5-(пиперидин-1-илметил)-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиридин-4-карбоксамид;
    2-метил-Ы-[7-метил-5-(пиперидин-1 -илметил)-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол2-ил]пиридин-4-карбоксамид;
    ^[5-(азетидин-1-илметил)-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^[5-(азетидин-1-илметил)-7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-2метилпиридин-4-карбоксамид;
    Ν-(5-{ [(3 8)-3 -гидроксипирролидин-1-ил]метил} -7-метил- 1-[(3К)-1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -1Н1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^(5-{[3-гидроксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    Ν-(5-{[(38)-3 -фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^(5-{[3-фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3 -ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^(5-{[(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^(5-{[(38)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    Ν-(5-{ [3 -метоксипирролидин-1-ил]метил} -7-метил-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^(5-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н1.3- бензодиазол-2-ил)-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{5-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{5-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{5-[(3-фторазетидин-1-ил)метил]-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    Ν-{5-[(3 -фторазетидин-1 -ил)метил] -7 -метил-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил]-1Н- 1,3-бензодиазол-2ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{5-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{5-[(3,3-дифторазетидин-1 -ил)метил] -7 -метил-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{5-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{5-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]-7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3 -ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    (К)-Ы-( 1-(1 -акрилоилазепан-3 -ил)-5 -((1,1 -диоксидотиоморфолино)метил)-7 -метил-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
    Ν-(1-(1 -акрилоилазепан-3 -ил)-5 -((1,1 -диоксидотиоморфолино)метил) -7-метил-1Н-бензо [й] имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
    ^(5-{[(38)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н1.3- бензодиазол-2-ил)-2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    - 178 026269
    Ν-(5-{ [3 -метоксипирролидин-1-ил]метил} -7-метил-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил)-2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    ^(5-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н1.3- бензодиазол-2-ил)-2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    Ν-(5-{[(3δ)-3 -фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил)-2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    ^(5-{[3-фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3 -ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    ^(5-{[(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3бензодиазол-2-ил)-2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    2.3- дифтор-^(5-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан3 -ил] -1Н-1,3 -бензодиазол-2 -ил)бензамид;
    2.3- дифтор-^(5 -{[3 -метоксипирролидин-1-ил]метил} -7-метил-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил]-1Н1,3 -бензодиазол-2 -ил)бензамид;
    6-метил-^{7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-5-(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    6-метил-^{7-метил-1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -5 -(пирролидин-1-илметил)-1Н- 1,3-бензодиазол-2-ил}пиридазин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{[(3§)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{[3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}-2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{[3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-5-(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-5-(пирролидин-1-илметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{[(3§)-3 -фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1Н1.3- бензодиазол-2-ил}-2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{[3-фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{[(3§)-3 -фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1Н1.3- бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{[3-фторпирролидин-1-ил]метил}-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    метил-1-[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -2-{ [3 -(трифторметил)бензол]амидо}-1Н,4Н,5Н,6Н,7Нимидазо [4,5-с]пиридин-5 -карбоксилат;
    ^{5-метансульфонил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н,4Н,5Н,6Н,7Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2 -ил} -3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{5-ацетил-1-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-1Н,4Н,5Н,6Н,7Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}-3(трифторметил)бензамид;
    метил-3 -[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -2-{ [3 -(трифторметил)бензол]амидо}-3Н,4Н,5Н,6Н,7Нимидазо [4,5-с]пиридин-5 -карбоксилат;
    ^{5-метансульфонил-3-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-3Н,4Н,5Н,6Н,7Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2 -ил} -3 -(трифторметил)бензамид;
    ^{5-ацетил-3 -[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -3Н,4Н,5Н,6Н,7Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил} -3 (трифторметил)бензамид;
    ^{5-метил-3-[1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-3Н,4Н,5Н,6Н,7Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}-3(трифторметил)бензамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-{[(3§)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-1Н-1,3бензодиазол-2-ил}-2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    Ν-{1-[1- [(2Е)-бут-2 -еноил] азепан-3 -ил] -5-{[(3§)-3 -метоксипирролидин-1 -ил] метил} -1Н-1,3 -бензодиазол-2 -ил}-2,6 -диметилпиридин-4 -карбоксамид;
    ^(5-{[(3§)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2 -ил) -2,6 -диметилпиридин-4 -карбоксамид;
    ^(5-{[3-метоксипирролидин-1-ил]метил}-1-[1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2ил)-2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    ^{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    - 179 026269
    Ы-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метилпиридин-4 -карбоксамид;
    Ы-{7-хлор-1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-6-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    Ы-{7-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-6-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    Ы-{6-хлор-1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    Ы-{6-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2ил}-2-метилпиридин-4-карбоксамид;
    Ы-{6-хлор-1-[(3К)-1Н-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2,6-диметилпиридин-4-карбоксамид;
    Ы-{6-хлор-1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2ил } -2,6-диметилпиридин-4 -карбоксамид;
    1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -2-{[3 -(трифторметил)бензол]амидо }-1Н- 1,3-бензодиазол5-карбоновая кислота;
    1-[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -2-{ [3 -(трифторметил)бензол] }амидо-1Н-1,3-бензодиазол-5карбоновая кислота;
    1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)пиперидин-3-ил]-2-С-[3-(трифторметил)бензол]-1Н-1,3-бензодиазол-2,5дикарбоксамид;
    1-[1 -(проп-2-еноил)пиперидин-3 -ил] -2-С-[3 -(трифторметил)бензол] -1Н- 1,3-бензодиазол-2,5-дикарбоксамид;
    1-[1 -(проп-2-еноил)азепан-3 -ил] -2-{[3 -(трифторметил)бензол]амидо }-1Н- 1,3-бензодиазол-7-карбоновая кислота;
    Ы-{7-метил-1-[(6К)-4-(проп-2-еноил)-1,4-оксазепан-6-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    Ы-{7-метил-1-[(6§)-4-(проп-2-еноил)-1,4-оксазепан-6-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид;
    Ы-{1-[(3§)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2(трифторметил)пиридин-4-карбоксамид;
    Ы-{1-[(3§)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метил- 1,3-тиазол-5 -карбоксамид;
    Ы-{1-[(3К)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2метил- 1,3-тиазол-5 -карбоксамид;
    Ы-{1-[1-[(2Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]азепан-3-ил]-7-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-2-метил- 1,3-тиазол-5 -карбоксамид;
    Ы-{7-метил-1-[(3§)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид и
    Ы-{7-метил-1-[(3К)-1-(проп-2-еноил)азепан-3-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль;
    (К)-Ы-(7-хлор-1-(1-(1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбонил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
    (Ы-(7-хлор-1-(1-(1 -метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -карбонил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [б]имидазол2-ил)-2-метилизоникотинамид;
    (К)-Ы-(7-хлор-1-(1-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбонил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
    Ы-(7-хлор-1-(1-(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбонил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [б]имидазол2-ил)-2-метилизоникотинамид;
    (К,Е)-Ы-(7 -хлор-1-( 1 -(4-(диметиламино)-4-метилпент-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [б]имидазол-2ил)-2-метилизоникотинамид;
    N-(7-хлор-1-(1 -(4-(диметиламино)-4-метилпент-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
    трет-бутил-4-акрилоил-6-(7-хлор-2-(2-метилизоникотинамидо)-1Н-бензо [б]имидазол-1 -ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат;
    Ν-(1-(1 -акрилоил-1,4-диазепан-6-ил)-7 -хлор-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид; Ν-(1-(1 -ацетил-4-акрилоил-1,4-диазепан-6-ил)-7 -хлор-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
    (^-Ν^ 1-(1 -акрилоилазепан-3 -ил)-7 -хлор-6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-1Н-бензо [б]имидазол-2ил)-2,6-диметилизоникотинамид;
    Ν-(1-(1 -акрилоилазепан-3 -ил)-7-хлор-6-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)2,6 -диметилизоникотинамид;
    (К,Е)-^(7-хлор-1-( 1 -(4-(дициклопропиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [б]имидазол-2- 180 026269 ил)-2-метилизоникотинамид;
    Ν-(7-хлор-1-(1 -(4-(дициклопропиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
    (К)-^( 1-(1 -акрилоилазепан-3 -ил)-7 -метил-5-((4-метил-3 -оксопиперазин-1-ил)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-2,6-диметилизоникотинамид;
    Ν-(1-(1 -акрилоилазепан-3 -ил)-7-метил-5-((4-метил-3 -оксопиперазин-1 -ил)метил)-1Н-бензо [а]имидазол-2 -ил) -2,6 -диметилизоникотинамид;
    (Е)-^(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-2-(диметилфосфорил)-6-метилизоникотинамид;
    Ν-(7-хлор-1-(1 -(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)-2-(диметилфосфорил)-6-метилизоникотинамид;
    (К,Е)-трет-бутил-4-(3 -(7-хлор-2-(2-метилизоникотинамидо)-1Н-бензо [а]имидазол-1 -ил)азепан-1ил)-4-оксобут-2-енил(метил)карбамат;
    трет-бутил-4-(3 -(7-хлор-2-(2-метилизоникотинамидо)-1Н-бензо [а]имидазол-1 -ил)азепан-1 -ил)-4оксобут-2-енил(метил)карбамат;
    (К,Е)-^(7-хлор-1-(1-(4-(метиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
    Ν-(7-хлор-1-(1 -(4-(метиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
    (К,Е)-^(7-хлор-1-(1-(4-(метиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-2,6диметилизоникотинамид;
    Ν-(7-хлор-1-(1 -(4-(метиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)-2,6-диметилизоникотинамид;
    (К,Е)-^( 1-(1 -(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-7 -(трифторметил)-1Н-бензо [а]имидазол2-ил)-2-метилизоникотинамид;
    Ν-(1-(1 -(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-7-(трифторметил)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)2-метилизоникотинамид;
    (К,Е)-^( 1-(1 -(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-7 -(трифторметил)-1Н-бензо [а]имидазол2 -ил) -2,6 -диметилизоникотинамид;
    Ν-(1-(1 -(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-7-(трифторметил)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)2,6 -диметилизоникотинамид;
    (К,Е)-^(7-хлор-1-(1-(4-(циклопропиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)2-метилизоникотинамид;
    Ν-(7-хлор-1-(1 -(4-(циклопропиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
    (К,Е)-^( 1-(1 -(4-(трет-бутиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-7-хлор-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
    Ν-(1-(1 -(4-(трет-бутиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-7 -хлор-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
    (К,Е)-^(7-хлор-1-( 1 -(4-( 1 -метилциклопропиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
    Ν-(7-хлор-1-(1 -(4-( 1 -метилциклопропиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [а]имидазол-2ил)-2-метилизоникотинамид;
    (К)-^( 1-(1 -акрилоилазепан-3 -ил)-7 -хлор-6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-1Н-бензо [а]имидазол-2ил)-2-метилизоникотинамид;
    Ν-(1-(1 -акрилоилазепан-3 -ил)-7-хлор-6-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)-2метилизоникотинамид;
    (К,Е)-^( 1-(1 -бут-2-еноилазепан-3 -ил)-7-хлор-6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-1Н-бензо [а]имидазол2-ил)-2-метилизоникотинамид;
    Ν-(1-(1 -бут-2-еноилазепан-3 -ил)-7-хлор-6-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)2-метилизоникотинамид;
    (К,Е)-^( 1-(1 -бут-2-еноилазепан-3 -ил)-7-хлор-6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-1Н-бензо [а]имидазол2 -ил) -2,6 -диметилизоникотинамид;
    Ν-(1-(1 -бут-2-еноилазепан-3 -ил)-7-хлор-6-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)2,6 -диметилизоникотинамид;
    (8,Е)-^(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
    Ν-(7-хлор-1-(1 -(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид;
    (8,Е)-^(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-2,6диметилизоникотинамид;
    Ν-(7-хлор-1-(1 -(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)-2,6-диме- 181 026269 тилизоникотинамид;
    (8,Е)-П-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2(диметилфосфорил)-6-метилизоникотинамид;
    N-(7-хлор-1-(1 -(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-2(диметилфосфорил)-6-метилизоникотинамид;
    (К,Е)-Ы-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2(диметилфосфорил)-6-метилизоникотинамид;
    (8,Е)-Ы-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2(диметилфосфорил)изоникотинамид;
    N-(7-хлор-1-(1 -(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-2-(диметилфосфорил)изоникотинамид и (К,Е)-Ы-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2(диметилфосфорил)изоникотинамид;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой (К,Е)-Л-(7-хлор-1-(1-(4(пирролидин-1-ил)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  11. 11. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой (К,Е)-Ы-(7-хлор-1-(1-(4(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой (К,Е)-Л-(7-хлор-1-(1-(4(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2,6-диметилизоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  13. 13. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой (К,Е)-Л-(1-(1-(4(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  14. 14. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой (К)-Л-(1-(1-акрилоилазепан-3ил)-7-хлор-6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2,6-диметилизоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  15. 15. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой (К,Е)-Ы-(7-хлор-1-(1-(4(метиламино)бут-2-еноил)азепан-3 -ил)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-15, где указанное соединение представлено в форме соли, выбранной из соли соляной кислоты, мезилата, тозилата, бромида, малеата и нитрата.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  18. 18. Фармацевтическая комбинация для ингибирования рецептора эпидермального фактора роста (ЕСРК), содержащая терапевтически эффективного количество соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и второе терапевтическое средство; где указанное второе терапевтическое средство модулирует фосфатидилинозитол-3-киназы (ΡΙ3), митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК), мейоз-специфичные киназы (МЕК), киназы АКТ, КАР РЬК1 и аигога, НЕК2/пеи, НЕК3, НЕК4, ЕгЬВ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4, Хтгк, ОЕК, Ье123, рецептор фактора роста фибробластов (РОЕ), рецептор фактора роста гепатоцитов (НОРК), МЕТ, ΒΟΝ. 8ЕА, 8ЕХ, рецептор инсулина, ЕрЬ, Ах1, КЕТ, рецептор фактора роста, полученного из тромбоцитов (РООРК), ВСК-АВЬ, ВТК; С8К, РАК, ЕР8, 1АК, 8КС, ВМХ, РЕК, СОК, 8ΥΚ гистондезацетилазы (НОАС).
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством, для ингибирования рецептора эпидермального фактора роста (ЕОРК); где указанное второе терапевтическое средство модулирует фосфатидилинозитол-3-киназы (ΡΙ3), митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК), мейоз-специфичные киназы (МЕК), киназы АКТ, КАР РЬК1 и аигога, НЕК2/пеи, НЕК3, НЕК4, ЕгЬВ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4, Хтгк, ЭЕК Ье123, рецептор фактора роста фибробластов (РОР), рецептор фактора роста гепатоцитов (НОРК), МЕТ, ΒΟΝ, 8ЕА, 8ЕХ, рецептор инсулина, ЕрЬ, Ах1, КЕТ, рецептор фактора роста, полученного из тромбоцитов (РООРК), ВСК-АВЬ, ВТК; С8К, РАК, РР8, 1АК, 8КС, ВМХ, РЕК, СОК, 8ΥΧ, гистондезацетилазы (НОАС).
  20. 20. Применения соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством, в терапии, где указанное второе терапевтическое средство модулирует фосфатидилинозитол-3-киназы (Р13), митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК), мейоз-специфичные киназы (МЕК), киназы АКТ, КАР РЬК1 и аигога, НЕК2/пеи, НЕК3, НЕК4, ЕгЬВ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4, Хтгк, ЭЕК Ье123, рецептор фактора роста фибрсбластов (РОР), рецептор фактора роста гепатоцитов (НОРК), МЕТ, ΒΟΝ, 8ЕА, 8ЕХ, рецептор инсулина, ЕрЬ, Ах1, КЕТ, рецептор фактора роста, полученного из тромбоцитов (РООРК), ВСК-АВЬ, ВТК; С8К, РАК, РР8, 1АК, 8КС, ВМХ, РЕК, СОК, 8ΥΚ гистондезацетилазы (НЭЛС).
    - 182 026269
  21. 21. Способ лечения состояния, опосредуемого рецептором эпидермального фактора роста (ЕОРК), включающий введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством, где указанное второе терапевтическое средство модулирует фосфатидилинозитол-3-киназы (Р13), митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК), мейозспецифичные киназы (МЕК), киназы АКТ, КАР РЬК1 и аигога, НЕК2/пеи, НЕК3, НЕК4, ЕгЬВ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4, Хтгк, БЕК, Ье123, рецептор фактора роста фибробластов (РОР), рецептор фактора роста гепатоцитов (НОРК), МЕТ, КОЫ, §ЕА, §ЕХ, рецептор инсулина, ЕрЬ, Ах1, КЕТ, рецептор фактора роста, полученного из тромбоцитов (РБОРК), ВСК-АВЬ, ВТК; С8К, РАК, РР8, 1АК, 8КС, ВМХ, РЕК, СБК, 8УК, гистондезацетилазы (НБАС).
  22. 22. Способ лечения по п.21, где состояние, опосредуемое ЕОРК, выбрано из немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), рака головы и шеи, колоректального рака, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака желудка, глиомы и рака предстательной железы.
  23. 23. Способ лечения по п.21, где состояние, опосредуемое ЕОРК, представляет собой немелкоклеточный рак легких (НМРЛ).
  24. 24. Способ лечения по п.21, где ЕОРК представляет собой мутантный ЕОРК и мутантный ЕОРК включает О7198, О719С, О719А, Ь858К, Ь861р, мутацию делеций экзона 19 или мутацию вставки экзона 20 и необязательно где мутантный ЕОРК дополнительно включает ЕОРК Т790М, Т854А или Ό761Υ резистентную мутацию.
  25. 25. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения состояния, опосредуемого рецептором эпидермального фактора роста (ЕОРК).
EA201492219A 2012-06-06 2013-06-05 Соединения и композиции для модуляции egfr активности EA026269B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1741DE2012 2012-06-06
US201361770752P 2013-02-28 2013-02-28
PCT/US2013/044247 WO2013184757A1 (en) 2012-06-06 2013-06-05 Compounds and compositions for modulating egfr activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492219A1 EA201492219A1 (ru) 2015-05-29
EA026269B1 true EA026269B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=54193706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492219A EA026269B1 (ru) 2012-06-06 2013-06-05 Соединения и композиции для модуляции egfr активности

Country Status (42)

Country Link
US (1) US9440957B2 (ru)
EP (2) EP3257848A1 (ru)
JP (1) JP6039800B2 (ru)
KR (1) KR101817829B1 (ru)
CN (1) CN104379575B (ru)
AP (1) AP3909A (ru)
AR (1) AR091368A1 (ru)
AU (1) AU2013271733B2 (ru)
BR (1) BR112014030386B1 (ru)
CA (1) CA2875966C (ru)
CL (1) CL2014003227A1 (ru)
CO (1) CO7160047A2 (ru)
CR (1) CR20140563A (ru)
CU (1) CU20140139A7 (ru)
CY (1) CY1119531T1 (ru)
DK (1) DK2773635T3 (ru)
DO (1) DOP2014000277A (ru)
EA (1) EA026269B1 (ru)
ES (1) ES2645973T3 (ru)
GE (1) GEP201606555B (ru)
GT (1) GT201400282A (ru)
HR (1) HRP20171670T1 (ru)
HU (1) HUE034759T2 (ru)
IL (1) IL235974A (ru)
JO (1) JO3300B1 (ru)
LT (1) LT2773635T (ru)
MA (1) MA37739B1 (ru)
MX (1) MX345630B (ru)
MY (1) MY165036A (ru)
NZ (1) NZ627661A (ru)
PE (1) PE20150726A1 (ru)
PH (1) PH12014502704B1 (ru)
PL (1) PL2773635T3 (ru)
PT (1) PT2773635T (ru)
RS (1) RS56396B1 (ru)
SG (1) SG11201407793TA (ru)
SI (1) SI2773635T1 (ru)
TN (1) TN2014000487A1 (ru)
TW (1) TWI650319B (ru)
UA (1) UA113543C2 (ru)
UY (1) UY34849A (ru)
WO (1) WO2013184757A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2762557C1 (ru) * 2018-04-26 2021-12-21 Пфайзер Инк. Производные 2-аминопиридина или 2-аминопиримидина в качестве циклинзависимых ингибиторов киназы

Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2857344C (en) 2011-12-21 2019-02-12 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
CN110507654A (zh) 2012-04-03 2019-11-29 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
NZ743499A (en) 2012-08-28 2019-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JP2015526520A (ja) * 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
EA027194B1 (ru) 2013-02-28 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
BR112015025052A2 (pt) 2013-04-03 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
EP2997019B1 (en) 2013-05-17 2018-08-08 Janssen Sciences Ireland UC Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
TR201807090T4 (tr) 2013-07-25 2018-06-21 Janssen Sciences Ireland Uc Glioksamid sübstitüeli pirrolamid deriveleri ve bunun hepatitin tedavisine yönelik ilaçlar olarak kullanımı.
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JP6452119B2 (ja) 2013-10-23 2019-01-16 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用
WO2015083059A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Novartis Ag Forms of the egfr inhibitor
WO2015085482A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Novartis Ag Egfr inhibitor forms
WO2015081463A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Novartis Ag Egfr inhibitor forms
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
WO2015120178A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
UY35980A (es) 2014-02-06 2015-08-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoilpirrolamida como inhibidores del hbv y composiciones farmacéuticas que los contienen
US9932329B2 (en) 2014-03-03 2018-04-03 Principia Biopharma, Inc. Benzimidazole derivatives as RLK and ITK inhibitors
ES2770684T3 (es) 2014-03-14 2020-07-02 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos contra LAG-3 y usos de los mismos
KR20240064750A (ko) * 2014-03-20 2024-05-13 카펠라 테라퓨틱스, 인크. 암 치료용의 ｅｒｂｂ 티로신 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체
WO2015143161A1 (en) * 2014-03-20 2015-09-24 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as erbb tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
KR20170060042A (ko) 2014-09-13 2017-05-31 노파르티스 아게 Alk 억제제의 조합 요법
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
WO2016055916A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Novartis Ag Therapeutic combination for the treatment of cancer
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
MX2017004810A (es) 2014-10-14 2017-10-16 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas.
CN107530415A (zh) 2015-03-10 2018-01-02 艾杜罗生物科技公司 用于活化“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法
CA2980298A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10246424B2 (en) 2015-04-10 2019-04-02 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
WO2016185333A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Novartis Ag Methods for treating egfr mutant cancers
RU2017145095A (ru) 2015-05-22 2019-06-24 Новартис Аг Фармацевтические композиции
EP3317273B1 (en) * 2015-06-30 2021-12-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of egfr and methods of use thereof
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
BR112018001640A2 (pt) * 2015-07-29 2018-09-18 Novartis Ag combinação de antagonista da pd-1 com um inibidor de egfr
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
WO2017049069A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof
US10590108B2 (en) 2015-09-23 2020-03-17 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazoles for use in the treatment of cancer and inflammatory diseases
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
CN108430971A (zh) 2015-09-29 2018-08-21 诺维拉治疗公司 乙型肝炎抗病毒剂的晶体形式
MX2018005550A (es) 2015-11-03 2019-07-18 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen especificamente a tim-3 y sus usos.
CA3005089A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
WO2017175156A1 (en) * 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
WO2017175144A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Novartis Ag New therapeutic uses
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
US20170321285A1 (en) * 2016-05-03 2017-11-09 The Texas A&M University System Nlrc5 as a biomarker for cancer patients and a target for cancer therapy
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN107663170B (zh) * 2016-07-29 2020-02-11 广东东阳光药业有限公司 制备贝西沙星中间体化合物的方法
CA2939286A1 (en) * 2016-08-17 2018-02-17 Pharmascience Inc. Spirocyclic containing compounds and pharmaceutical uses thereof
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
WO2018140513A1 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
US11059819B2 (en) 2017-01-26 2021-07-13 Janssen Biotech, Inc. Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CN106946779A (zh) * 2017-02-13 2017-07-14 广州仁恒医药科技股份有限公司 一种r‑3‑氨基‑六氢氮杂*的制备方法
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
US10736897B2 (en) 2017-05-25 2020-08-11 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
MX2019013954A (es) 2017-05-25 2020-08-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras.
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
SG11201912473PA (en) 2017-06-22 2020-01-30 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
JP2020524694A (ja) 2017-06-22 2020-08-20 ノバルティス アーゲー がんの処置における使用のためのＩＬ−１β結合性抗体
EP3661516A1 (en) 2017-08-03 2020-06-10 Novartis AG Therapeutic combination of a third-generation egfr tyrosine kinase inhibitor and a raf inhibitor
US20200155566A1 (en) 2017-08-03 2020-05-21 Novartis Ag Therapeutic combination of a third generation egfr tyrosine kinase inhibitor and a cyclin d kinase inhibitor
CN109721605B (zh) * 2017-10-31 2022-03-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种免疫细胞迁徙抑制剂
CA3083949A1 (en) 2017-11-30 2020-06-06 Novartis Ag Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
EP3755694B1 (en) 2018-02-21 2023-04-05 Boehringer Ingelheim International GmbH New benzimidazole compounds and derivatives as egfr inhibitors
CR20200378A (es) 2018-03-14 2021-01-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Régimen posológico del modulador del emsalblaje de la cápside
EP3781169A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Novartis AG Nazartinib for use in the treatment of cns metastasis
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
UY38251A (es) 2018-06-01 2019-12-31 Novartis Ag Moléculas de unión contra bcma y usos de las mismas
US20220025036A1 (en) 2018-12-21 2022-01-27 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
CN109369620B (zh) * 2018-12-22 2020-04-14 山东大学 吡啶类化合物及其制备方法与抗胃癌应用
CN113454077A (zh) 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
CN111747950B (zh) * 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
EP3966205A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
CN114007698B (zh) * 2019-06-24 2024-01-09 勃林格殷格翰国际有限公司 作为egfr抑制剂的大环化合物和衍生物
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
US20240158391A1 (en) * 2019-10-15 2024-05-16 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of 4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-n-(pyridin-3-yl) pyrimidin-2- amine for treating proliferative diseases and conditions
KR102267662B1 (ko) * 2019-11-19 2021-06-22 한국화학연구원 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN115397421A (zh) 2020-05-08 2022-11-25 诺华股份有限公司 包含tno155和那扎替尼的药物组合
US20230241073A1 (en) * 2020-05-18 2023-08-03 Wellmarker Bio Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating non-small cell lung cancer associated with ron mutantation, and method using same
CN115916210A (zh) * 2020-05-18 2023-04-04 伟迈可生物有限公司 用于预防或治疗与ron突变相关的小细胞肺癌的药物组合物及其使用方法
JP2023526444A (ja) * 2020-05-18 2023-06-21 ウェルマーカー バイオ カンパニー リミテッド Ｒｏｎ変異が関与する膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物及びその使用方法
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
CN113880804A (zh) * 2020-07-01 2022-01-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型苯并咪唑化合物
WO2022081478A1 (en) * 2020-10-12 2022-04-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof
US20220133734A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as egfr inhibitors
EP4240491A1 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Novartis AG Cd19 binding molecules and uses thereof
CN115368378A (zh) * 2021-05-21 2022-11-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途
TW202317126A (zh) 2021-06-15 2023-05-01 美商建南德克公司 Ｅｇｆｒ抑制劑和ｐｅｒｋ活化劑組合療法
AU2022371404A1 (en) * 2021-10-18 2024-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof
KR102572664B1 (ko) * 2022-02-07 2023-08-30 주식회사 인터엠 오디오 클록 조정 및 이를 이용한 네트워크 기반 전관 방송
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
WO2023244587A1 (en) * 2022-06-14 2023-12-21 Genzyme Corporation Methods of making tolebrutinib
WO2024046221A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd. Egfr inhibitors and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003041708A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles useful as protein kinase inhibitors
WO2004014905A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazole compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4828991A (en) 1984-01-31 1989-05-09 Akzo N.V. Tumor specific monoclonal antibodies
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
JP2002530077A (ja) 1998-11-18 2002-09-17 インサイト・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 炎症関連遺伝子
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
WO2003030902A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US20080146536A1 (en) 2005-08-16 2008-06-19 Pharmacopeia, Inc. 2-Aminoimidazopyridines for treating neurodegenerative diseases
WO2009143389A1 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US20110294686A1 (en) 2008-09-11 2011-12-01 Drabkin Harry A Egfr inhibitor therapy responsiveness
WO2011071716A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing an indole core
CN102134275B (zh) 2010-01-26 2013-12-04 上海市肿瘤研究所 表皮生长因子受体变异体
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US8221644B2 (en) * 2010-07-20 2012-07-17 Miller Chemical & Fertilizer Corporation Compositions and methods for anti-icing/de-icing
US9115127B2 (en) 2010-08-05 2015-08-25 Amgen Inc. Benzimidazole and azabenzimidazole compounds that inhibit anaplastic lymphoma kinase
US20150306086A1 (en) 2011-11-14 2015-10-29 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
JP2015526520A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003041708A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles useful as protein kinase inhibitors
WO2004014905A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazole compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2762557C1 (ru) * 2018-04-26 2021-12-21 Пфайзер Инк. Производные 2-аминопиридина или 2-аминопиримидина в качестве циклинзависимых ингибиторов киназы
US11220494B2 (en) 2018-04-26 2022-01-11 Pfizer Inc. Cyclin dependent kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK2773635T3 (da) 2017-11-06
US9440957B2 (en) 2016-09-13
CU20140139A7 (es) 2015-04-29
PT2773635T (pt) 2017-09-26
JP6039800B2 (ja) 2016-12-07
IL235974A (en) 2016-11-30
EP3257848A1 (en) 2017-12-20
CN104379575A (zh) 2015-02-25
MA37739A1 (fr) 2018-09-28
AR091368A1 (es) 2015-01-28
TW201350476A (zh) 2013-12-16
BR112014030386A8 (pt) 2021-09-28
KR20150023555A (ko) 2015-03-05
TN2014000487A1 (en) 2016-03-30
UY34849A (es) 2014-01-31
CO7160047A2 (es) 2015-01-15
JP2015518894A (ja) 2015-07-06
IL235974A0 (en) 2015-02-01
PE20150726A1 (es) 2015-05-17
MA37739B1 (fr) 2018-10-31
RS56396B1 (sr) 2017-12-29
EA201492219A1 (ru) 2015-05-29
WO2013184757A1 (en) 2013-12-12
PH12014502704A1 (en) 2015-02-02
CL2014003227A1 (es) 2015-02-06
EP2773635A1 (en) 2014-09-10
MX345630B (es) 2017-02-08
ES2645973T3 (es) 2017-12-11
HUE034759T2 (en) 2018-02-28
MX2014014961A (es) 2015-07-17
AU2013271733A1 (en) 2014-11-20
TWI650319B (zh) 2019-02-11
SI2773635T1 (sl) 2017-11-30
AP3909A (en) 2016-11-24
CA2875966C (en) 2019-02-26
UA113543C2 (xx) 2017-02-10
CR20140563A (es) 2015-01-16
LT2773635T (lt) 2017-10-10
AU2013271733B2 (en) 2017-02-16
US20150197505A1 (en) 2015-07-16
EP2773635B1 (en) 2017-08-02
JO3300B1 (ar) 2018-09-16
PL2773635T3 (pl) 2018-01-31
HRP20171670T1 (hr) 2017-12-15
DOP2014000277A (es) 2015-03-15
PH12014502704B1 (en) 2015-02-02
AP2014008083A0 (en) 2014-11-30
CN104379575B (zh) 2018-04-17
BR112014030386A2 (pt) 2017-06-27
GT201400282A (es) 2015-06-02
MY165036A (en) 2018-02-28
SG11201407793TA (en) 2014-12-30
CA2875966A1 (en) 2013-12-12
CY1119531T1 (el) 2018-03-07
KR101817829B1 (ko) 2018-01-11
NZ627661A (en) 2016-02-26
GEP201606555B (en) 2016-10-10
BR112014030386B1 (pt) 2022-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026269B1 (ru) Соединения и композиции для модуляции egfr активности
EP4076662B1 (en) Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
JP7249950B2 (ja) ヘテロ環化合物
US10336761B2 (en) TGFβ receptor antagonist
JP7307734B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノピロロトリアジン
EA027138B1 (ru) Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock
EA036172B1 (ru) Спирогептансалициламиды и родственные соединения как ингибиторы rock
EP2857404A1 (en) IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVE AS KINASE INHIBITOR
EA023259B1 (ru) Индольные соединения или их аналоги, полезные для лечения возрастной макулярной дегенерации (amd)
EA024791B1 (ru) НОВЫЕ МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
EP2144909B1 (en) [2,6]naphthyridines useful as protein kinase inhibitors
EP3666770A1 (en) Novel heterocyclic compounds as cdk8/19 inhibitors
KR20230007369A (ko) 암의 치료를 위한 ent 저해제로서의 거대환식 다이아민 유도체 및 이와 아데노신 수용체 길항제와의 조합물
US20170267675A1 (en) Indazoles
CN109689656B (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
TW202140499A (zh) 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑
TW202140477A (zh) 雜環ｐａｄ４抑制劑
US20240158370A1 (en) CK1 alpha AND DUAL CK1 alpha / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS
WO2023004376A1 (en) Nitrile sumo inhibitors and uses thereof
EA042342B1 (ru) Аминопирролотриазины в качестве ингибиторов киназы

Legal Events

Date Code Title Description
MA4A Surrender of the eurasian patent at the request of the proprietor in the following designated state(s)

Designated state(s): TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG