KR102267662B1 - 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로,
본 발명의 일 측면에서 제공하는 벤즈아미드 유도체는 EGFR 돌연변이를 억제하여 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고, 세툭시맙(Cetuximab) 등의 EGFR 길항제와 병용투여될 경우 항암활성 측면에서 현저한 상승(synergy) 효과가 나타나 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Benzamide derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient}
벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암의 발생은 화학물질, 방사선, 바이러스를 포함하는 여러 가지 환경적인 요인과 종양 유전자, 종양 억제 유전자, 세포사멸(apoptosis)과 DNA 복구에 관련된 유전자의 변화 등에 관련되어 있는데, 최근 이러한 암의 분자적 메커니즘을 이해함에 따라 새로운 치료법인 표적 항암치료가 가능하게 되었다.
표적 치료제들은 일반적으로 암세포가 특징적으로 가지고 있는 분자를 표적으로 하여 그 효과를 나타낼 수 있도록 만들어지며, 분자적 표적이 되는 것은 암세포의 신호전달경로(signal transduction pathway), 혈관신생(angiogenesis), 세포간질(matrix), 세포주기조절인자(cell cycle regulator), 세포사멸(apoptosis) 등에 관련된 유전자들이다. 현재 치료에서 중요한 표적 치료제로 사용되고 있는 것으로는 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 억제제를 비롯한 '신호전달경로 억제제'와 '신생혈관생성 억제제'들이 있다.
단백질 티로신 키나아제(protein tyrosine kinase)는 많은 악성 종양에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며, 특히 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase)인 상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 비소세포폐암종(NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 대장암, 곧창자 생암종, 두경부암, 위암 및 전립선암을 포함한 많은 상피세포 종양에서 비정상적으로 활성화되어 있고, 상기 EGFR-티로신 키나아제의 활성화가 지속적인 세포 증식, 주변 조직에 대한 침범, 원격 전이, 혈관 형성을 일으키며 세포 생존을 증가시킴이 알려진 바 있다.
구체적으로, 상기 EGFR은 ErbB 티로신키나아제 수용체군(tyrosine kinase receptors family; EGFR, HER-2, ErbB-3, ErbB-4) 중의 하나로, 세포외 리간드결합영역(extracelluar ligand-binding domain)과 티로신 키나아제영역(tyrosine kinase domain)을 포함한 세포내 영역(intracellular domain)을 가지고 있는 막경유 티로신키나아제(transmembrane tyrosine kinase)이다. 호모다이머(homodimer) 또는 헤테로다이머(heterodimer)를 이룬 수용체에 리간드가 결합하면 세포내의 티로신키나아제가 활성화되고 이렇게 EGFR에 의해 자극된 신호는 포스파티딜이노지톨 3-키나아제(phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK, JAK/STAT) 신호전달 경로를 활성화한다(비특허문헌 1, Nat Rev Cancer 2007;7:169-81. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer).
EGFR은 특히, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)의 절반이상에서 과발현되어 치료의 표적으로 많은 연구들이 시행되었다. EGFR 티로신키나아제 활성을 억제하는 EGFR TKI(tyrosine kinase inhibitor)가 개발되었으며, 대표적인 약제로는 제피티닙(IRESSA™), 에를로티닙(TARCEVA™), 라파티닙(TYKERB™, TYVERB™)이 있다.
한편, 2004년 EGFR의 활성화 돌연변이가 비소세포 폐암(NSCLC:non-small-cell lung cancer)에서 제피티닙 요법에 대한 반응과 상관관계가 있다는 것이 보고된 바 있다. 보다 구체적으로, 상기 EGFR 돌연변이는 크게 민감성(sensitizing) 돌연변이와 내성(resistant) 돌연변이로 구분되는데 엑손 19의 결손(deletion)과 엑손 21의 L858R 점 돌연변이(point mutation)가 가장 중요한 민감성 돌연변이로서 약 85∼90%를 차지하고 있고 엑손 19의 돌연변이가 TKI에 대한 민감성이 더 좋은 것으로 알려져 있다. 반면, 엑손 20의 T790M 점 돌연변이는 가장 중요한 내성 돌연변이로서 획득 내성 환자의 50% 이상에서 발견되는 것으로 알려져 있다.
지금까지 동정된 체세포 돌연변이에는 엑손 19 내 틀내 결손 또는 엑손 20 내 삽입뿐만 아니라, 발현된 단백질 내에서 단일 핵산 잔기가 변형된 점 돌연변이(예컨대, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q)가 포함된다.
EGFR 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자에게서 제피티닙/에를로티닙의 초기 임상 효과에도 불구하고, 대부분의 환자에게서 결국에는 이들 제제에 대한 요법을 받는 동안 진행성 암이 발병한다. 재발된 표본의 초기연구에서 제피티닙 및 에를로티닙을 EGFR 키나아제 활성의 비효과적인 억제제가 되게 하는 이차 EGFR 돌연변이, T790M가 동정되었다. EGFR T790M 돌연변이가 제피티닙 또는 에를로티닙에 대해 내성을 획득한 환자 유래 종양의 대략 50%(24/48)에서 발견됨이 후속 연구에서 입증되었다. 이러한 이차 유전적 변형은 키나아제 억제제로 치료된 환자에게서 '게이트키퍼(gatekeeper)' 잔기 및 이것과 연관된 이차 내성 대립 유전자와 유사한 위치에서 야기된다(예를 들어, 이마티닙 내성 CML에서 ABL 내 T315I).
EGFR 돌연변이인 EGFR_del19 또는 EGFR_L858R이 비소세포폐암과 두경부암의 주요한 원인이라는 것은 오래 전부터 알려져 왔고, 이들의 치료약물인 이레사, 타세바가 개발되어 현재 임상에서 사용되고 있다. 하지만, 이러한 약물을 환자에 사용하였을 때 약물의 구조에 기반을 두는 EGFR 2차 돌연변이가 생기는 획득내성(acquired resistance)이 관찰되었고, 이것이 실제 약제내성의 주요원인이라는 것도 밝혀졌다. EGFR 1세대 저해제를 평균 10개월 정도 사용하게 되면 EGFR 키나아제의 게이트키퍼(gatekeeper)에 위치한 T790M 돌연변이라는 획득내성이 발생하여 EGFR 1세대 저해제들이 약효를 내지 못하는 것이다. 즉, EGFR_del19_T790M 또는 EGFR_L858R_T790M 이중돌연변이가 발생하여 기존 치료제가 약효를 나타내지 못하게 된다.
이러한 사실을 기반으로 약효가 우수하면서 새로운 구조를 가지고 있는 2세대, 3세대 약물 개발에 대한 필요성이 대두되었다.
최근 10년간 EGFR T790M 이중돌연변이에 효과를 보이는 다양한 3세대 신약후보물질이 발굴되어 임상연구 진행 중에 있고, 그 중 가장 앞선 것이 다국적제약사인 아스트라제네카의 AZD9291이다. 하지만 AZD9291도 대략 10개월 정도면 또 따른 내성이 발생하여 AZD9291의 약효가 상실된다는 것으로 보고된 바 있으며, 특히, C797S를 포함하는 삼중돌연변이가 생기는 내성이 발생됨이 보고된 바 있다.
이에, 상대적으로 낮은 WT EGFR의 억제를 보임과 동시에, 특정 활성화 또는 내성 돌연변이체 형태의 EGFR에 대해 더 높은 억제를 나타내는 억제제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 EGFR 돌연변이를 억제하여 암을 예방 또는 치료할 수 있는 벤즈아미드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 벤즈아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 벤즈아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 벤즈아미드 유도체와 EGFR 길항제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019118673156-pat00001
(상기 화학식 1에서,
R1은 치환된 C6-12의 아릴이되,
상기 치환된 C6-12의 아릴은, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C6-12의 아릴이고,
상기 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은, C1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐, -NR4R5, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 C1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2는 할로겐이고;
R3는 -OH, 또는 C1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
X는 =CH-, 또는 =N-이다).
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 EGFR 길항제; 를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 벤즈아미드 유도체는 EGFR 돌연변이를 억제하여 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고, 세툭시맙(Cetuximab) 등의 EGFR 길항제와 병용투여될 경우 항암활성 측면에서 현저한 상승(synergy) 효과가 나타나 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 다양한 EGFR 돌연변이(mutation)가 과발현된 BaF3 세포를 대상으로, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 화합물을 단독으로 처리하거나, EGFR 길항제로 알려진 세툭시맙(cetuximab)과 병용 처리할 경우의 항암활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019118673156-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 치환된 C6-12의 아릴이되,
상기 치환된 C6-12의 아릴은, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C6-12의 아릴이고,
상기 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은, C1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐, -NR4R5, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 C1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2는 할로겐이고;
R3는 -OH, 또는 C1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
X는 =CH-, 또는 =N-이다.
다른 측면에서,
R1은 치환된 C6-12의 아릴이되,
상기 치환된 C6-12의 아릴은, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C6-12의 아릴이고,
상기 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐, -NR4R5, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2는 할로겐이고;
R3는 -OH, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
X는 =CH-, 또는 =N-일 수 있다.
또 다른 측면에서,
R1은
Figure 112019118673156-pat00003
,
Figure 112019118673156-pat00004
,
Figure 112019118673156-pat00005
,
Figure 112019118673156-pat00006
,
Figure 112019118673156-pat00007
,
Figure 112019118673156-pat00008
,
Figure 112019118673156-pat00009
,
Figure 112019118673156-pat00010
,
Figure 112019118673156-pat00011
,
Figure 112019118673156-pat00012
, 또는
Figure 112019118673156-pat00013
이고;
R2는 -F, 또는 -Cl이고;
R3는 -OH이고; 및
X는 =CH-일 수 있다.
다른 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112019118673156-pat00014
상기 화학식 2에서,
R1, R2, R3 및 X는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또 다른 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다.
(1) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(2) (R)-4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(3) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(4) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(5) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(6) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(7) (R)-4'-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(8) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(9) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(10) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(11) 4'-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
(12) 4'-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드; 및
(13) 4'-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-((R)-(5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 후술하는 일반식을 통해 제조될 수 있으며, 대표적으로 실시예 1 화합물 제조과정에 해당하는 일반식 1 내지 3을 아래에 나타내었다.
일반식 1:
Figure 112019118673156-pat00015
스킴 1. 시약 및 조건: (a) (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드, 티타늄(IV) 에톡사이드, THF, rt, 17 h; (b) 1-(페닐설포닐)-1H-인돌, n-BuLi, THF, -75℃ 내지 rt, 4 h; (c) 디옥산에 용해된 4 N HCl, MeOH, rt, 1h; (d) 5 N NaOH, MeOH, 환류, 하룻밤(overnight).
일반식 2:
Figure 112019118673156-pat00016
스킴 2. 시약 및 조건: (a) 3-브로모벤조익산, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드록시벤조트리아졸, 트리에틸아민, CH2Cl2, rt, 하룻밤(overnight); (b) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)페놀, Pd(OAc)2, Sphos, Na2CO3, 디옥산/H2O, 100℃, 하룻밤(overnight); (c) 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, CH2Cl2, rt, 3 h.
일반식 3:
Figure 112019118673156-pat00017
스킴 3. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)페닐)피페라진-1-카복시레이트, Pd(OAc)2, Sphos, Na2CO3, 디옥산/H2O, 100℃, 하룻밤(overnight); (b) CH2Cl2에 용해된 1 M BBr3, -78℃ 내지 rt, 하룻밤(overnight).
본 발명의 다른 일 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것일 수 있고, 상기 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이는 EGFR L858R/T790M 및 EGFR L858R/T790M/C797S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
EGFR 길항제; 를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공한다.
이때, 상기 EGFR 길항제는 세툭시맙(Cetuximab), 에를로티닙(Erlotinib), 제피티닙(Gefitinib) 및 패니투무맙(Panitumumab)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물, 또는 건강기능식품 조성물을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은,
암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 벤즈아미드 유도체는 EGFR 돌연변이를 억제하여 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고, 세툭시맙(Cetuximab) 등의 EGFR 길항제와 병용투여될 경우 항암활성 측면에서 현저한 상승(synergy) 효과가 나타나 항암제로 유용하게 사용될 수 있으며, 이는 후술하는 실시예, 실험예에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예, 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예, 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
일반식 1:
Figure 112019118673156-pat00018
스킴 1. 시약 및 조건: (a) (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드, 티타늄(IV) 에톡사이드, THF, rt, 17 h; (b) 1-(페닐설포닐)-1H-인돌, n-BuLi, THF, -75℃ 내지 rt, 4 h; (c) 디옥산에 용해된 4 N HCl, MeOH, rt, 1h; (d) 5 N NaOH, MeOH, 환류, 하룻밤(overnight).
[제조예 1]
(S,E)-N-(5-플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure 112019118673156-pat00019
5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드 (100 mg, 0.73 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (88.5 mg, 0.73 mmol) 혼합물과, 티타늄(IV) 에톡사이드 (331 mg, 1.45 mmol)를 테트라히드로퓨란 (4 mL)에 함께 용해시켰다. 반응 플라스크를 격막으로 봉인하고, 반응 혼합물을 상온에서 17 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과한 후, 감압 하에 용매를 증발시켜 제거하여 (S,E)-N-(5-플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 제조하였다(157 mg).
90% 수율: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 9.1, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
[제조예 2]
(S,E)-N-(5-클로로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure 112019118673156-pat00020
(S,E)-N-(5-클로로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [제조예 2] (90 %)를, [제조예 1]과 유사한 방법을 통해 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
[제조예 3]
(S)-N-((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure 112019118673156-pat00021
-78℃에서, 테트라히드로퓨란 (4 mL)에 용해된 1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (100mg, 0.29 mmol) 용액에 n-부틸 리튬을 적하하였다. 반응이 -78℃에서 1 h 동안 진행된 후, THF에 용해된 (S,E)-N-(5-플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 용액 [제조예 1] (33.5 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물에 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하였다. 감압 하 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔이 충진된 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc, 10:1)를 통해 정제하여, (S)-N-((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [제조예 3] (38 mg, 75%)를 흰색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 6.98 (ddd, J = 8.9, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
[제조예 4]
(S)-N-((R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure 112019118673156-pat00022
(S)-N-((R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [제조예 4] (96 %)를, [제조예 3]과 유사한 방법을 통해 제조하였다.
[제조예 5]
(R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민
Figure 112019118673156-pat00023
상온에서, 메탄올 (2 mL)에 용해된 (S)-N-((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [제조예 3] (80 mg, 0.16 mmol) 용액에, 디옥산 (0.16 mL, 0.32 mmol)에 용해된 4 N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 디에틸 에테르로 고체화하고 여과하여, (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민 [제조예 5] (분홍색 고체)를 84 % 수율로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.69 - 9.40 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
[제조예 6]
(R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민
Figure 112019118673156-pat00024
(R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민 [제조예 6] (80 %)를, [제조예 5]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.20 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 5H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).
[제조예 7]
(R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민
Figure 112019118673156-pat00025
메탄올 (11 mL)에 용해된 (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민 [제조예 5] (1100 mg, 2.16 mmol) 용액에, 물에 용해된 NaOH (5 mL, 20 mmol)를 첨가하고, 하룻밤(overnight) 동안 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디옥산에 용해된 4 N HCl과 에틸 아세테이트 (1:1)로 고체화하여, (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민 [제조예 7] (노란색 고체)를 62 % 수율로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.59 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
[제조예 8]
(R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민
Figure 112019118673156-pat00026
(R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민 [제조예 8] (60 %)를, [제조예 7]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
일반식 2:
Figure 112019118673156-pat00027
스킴 2. 시약 및 조건: (a) 3-브로모벤조익산, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드록시벤조트리아졸, 트리에틸아민, CH2Cl2, rt, 하룻밤(overnight); (b) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)페놀, Pd(OAc)2, Sphos, Na2CO3, 디옥산/H2O, 100℃, 하룻밤(overnight); (c) 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, CH2Cl2, rt, 3 h.
[제조예 9]
( R )-3-브로모-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)벤즈아미드
Figure 112019118673156-pat00028
CH2Cl2에 용해된 (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민 (100 mg, 0.37mmol), 3-브로모벤조익산 (74.3 mg, 0.37 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (79 mg, 0.41 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (55.4 mg, 0.41 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (0.11 ml, 0.41 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤(overnight) 동안 교반하였다. 잔여물을 물, 소듐 바이카보네이트로 추출하고 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 조(crude) 화합물을 MPLC로 정제하여, (R)-3-브로모-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)벤즈아미드 [제조예 9] (134 mg, 80%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.95 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 3H), 7.48 (dq, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 6.04 (dt, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
[제조예 10]
( R )-3-브로모-N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)벤즈아미드
Figure 112019118673156-pat00029
(R)-3-브로모-N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)벤즈아미드 [제조예 10] (75%)를, [제조예 9]와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.14 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.06 (dt, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
[제조예 11]
( R )-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00030
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)페놀 (1281 mg, 3.3 mmol), (R)-3-브로모-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)벤즈아미드 [제조예 9](500 mg, 0.05mmol), Pd(OAc)2 (12.6 mg, 0.055mmol), Sphos (45.15 mg, 0.11 mmol), 소듐 카보네이트 (349.8 mg, 3.3 mmol)를 1,4-디옥산/H2O (4.4/1.1 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 100℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 농축하였다. 잔여물을 MPLC로 정제하여 (R)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 11](500 mg, 97%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 9.7, 8.3, 1.8 Hz, 4H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
[제조예 12]
( R )-N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00031
(R)-N-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 12] (90%)를, [제조예 11]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.10 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (ddt, J = 13.7, 7.9, 1.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 3H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 3H), 6.12 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
[제조예 13]
( R )-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112019118673156-pat00032
상온에서, 무수 CH2Cl2에 용해된 (R)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 11] (1000 mg, 2.14 mmol), 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (1062 mg, 2.57 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (8.8 mg, 0.072 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (0.47 ml, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 교반하였다. 잔여물을 물, 소듐 바이카보네이트로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 조(crude) 화합물을 MPLC로 정제하여 (R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13] (1030 mg, 80%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
[제조예 14]
( R )-3'-(((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112019118673156-pat00033
(R)-3'-(((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 14] (85%)를, [제조예 13]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C30H22ClF3N2O5S 614.1, found 615.3.
일반식 3:
Figure 112019118673156-pat00034
스킴 3. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)페닐)피페라진-1-카복시레이트, Pd(OAc)2, Sphos, Na2CO3, 디옥산/H2O, 100℃, 하룻밤(overnight); (b) CH2Cl2에 용해된 1 M BBr3, -78℃ 내지 rt, 하룻밤(overnight).
[제조예 15]
tert-부틸 ( R )-4-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-카복시레이트
Figure 112019118673156-pat00035
Tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)페닐)피페라진-1-카복시레이트 (77 mg, 0.198 mmol), (R)-3-브로모-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)벤즈아미드 [제조예 9](30 mg, 0.066mmol), Pd(OAc)2 (0.7 mg, 0.003mmol), Sphos (2.5 mg, 0.006 mmol), 소듐 카보네이트 (21 mg, 0.198mmol)를 1,4-디옥산/H2O (0.264/0.066 mL)에서 10분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 100℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 농축하였다. 잔여물을 MPLC로 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-카복시레이트 [제조예 15](29.2 mg, 70%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 5H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.14 - 6.09 (m, 1H), 3.85 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 3.19 (dt, J = 6.9, 3.7 Hz, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 9H).
[제조예 16]
tert-부틸 ( R )-4-(3'-(((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-카복시레이트
Figure 112019118673156-pat00036
Tert-부틸 (R)-4-(3'-(((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-카복시레이트 [제조예 16] (75%)를, [제조예 15]와 유사한 방법으로 제조하였다.
[실시예 1]
( R )-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00037
tert-부틸 (R)-4-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-카복시레이트 [제조예 15] (29.2 mg, 0.046 mmol)에, 메틸렌 클로라이드 (0.28 ml)에 용해된 1 M 보론 트리브로마이드를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤(overnight) 동안 교반하고, 소듐 바이카보네이트를 0℃에서 첨가하여 반응을 종결시켰다. 테트라히드로퓨란을 브라인과 함께 첨가하였다. 수집된 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 잔여물을 역상 semi-prep HPLC를 통해 정제하여 (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 1] (6.3 mg, 26%)를 흰색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.82 (m, 4H), 6.20 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 7.2, 3.7 Hz, 4H), 3.41 (d, J = 6.2 Hz, 4H).
일반식 4:
Figure 112019118673156-pat00038
스킴 4. 시약 및 조건: (a) 무수 아세트산, Et3N, CH2Cl2, 0℃ 내지 rt, 4 h; (b) K2CO3, MeOH, 환류, 하룻밤(overnight).
[제조예 17]
( R )-2-((4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미도)(1H-인돌-2-일)메틸)-4-플루오로페닐 아세테이트
Figure 112019118673156-pat00039
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 1] (50 mg, 0.09mmol), 트리에틸아민 (0.03 ml, 0.18 mmol) 용액에, 무수 아세트산 (0.02 ml, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4 h 동안 교반하였다. 잔여물을 물, 소듐 바이카보네이트로 추출하고, 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 후, 농축하여 (R)-2-((4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미도)(1H-인돌-2-일)메틸)-4-플루오로페닐 아세테이트 [제조예 17] (70 mg, 노란색 고체)을 제조하였으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C36H33FN4O4 562.24, found 563.5.
[실시예 2]
( R )-4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00040
메탄올 (10 ml)에 용해된 (R)-2-((4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미도)(1H-인돌-2-일)메틸)-4-플루오로페닐 아세테이트 [제조예 17] (51 mg, 0.09 mmol) 용액에, 포타슘 카보네이트 (50 mg, 0.36 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 환류하며 하룻밤(overnight) 동안 교반하였다. 잔여물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 역상 semi-prep HPLC로 정제하여 (R)-4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 2] (12 mg, 24%)를 갈색 고체로 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 18.8, 7.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 4H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 3.72 (dt, J = 26.4, 4.9 Hz, 4H), 3.22 (ddd, J = 26.9, 7.6, 3.3 Hz, 4H), 2.15 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
일반식 5:
Figure 112019118673156-pat00041
스킴 5. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 피페리딘-4-일 카바메이트, Ruphos Pd G1, Cs2CO3, 디옥산, 110℃, 하룻밤(overnight); (b) CH2Cl2에 용해된 1 M BBr3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[제조예 18]
tert-부틸 ( R )-(1-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트
Figure 112019118673156-pat00042
Tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트 (50.1 mg, 0.25mmol), (R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13](50 mg, 0.083 mmol), Ruphos Pd G1 (1.01 mg, 0.001 mmol), 세슘 카보네이트 (81.4 mg, 0.25 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (0.4 mL)에서 10분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 110℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 농축하여 tert-부틸 (R)-(1-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트 [제조예 18] (노란색 고체)을 제조하였으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C39H41FN4O4 648.31, found 649.2.
[제조예 19]
tert-부틸 ( R )-(1-(3'-(((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트
Figure 112019118673156-pat00043
Tert-부틸 (R)-(1-(3'-(((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-4-일)카바메이트 [제조예 19]를, [제조예 18]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C39H41ClN4O4 664.28, found 665.3.
[실시예 3]
( R )-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00044
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 3] (20%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.02 - 6.82 (m, 4H), 6.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.93 (td, J = 12.6, 2.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.80 (qd, J = 12.2, 4.0 Hz, 2H).
[실시예 4]
( R )-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00045
(R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 4] (35%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 29.1, 15.4 Hz, 3H), 2.33 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.14 (q, J = 12.6 Hz, 2H).
일반식 6:
Figure 112019118673156-pat00046
스킴 6. 시약 및 조건: (a) 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진, Ruphos Pd G1, Cs2CO3, 디옥산, 110℃, 하룻밤(overnight); (b) CH2Cl2에 용해된 1 M BBr3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[제조예 20]
( R )-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00047
1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 (46 mg, 0.25mmol), (R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13](50 mg, 0.083 mmol), Ruphos Pd G1 (1.01 mg, 0.001 mmol), 세슘 카보네이트 (81.4 mg, 0.25 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (0.4 mL)에서 10분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 110℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하였다. 혼합물을 MPLC로 정제하여 (R)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 20] (25 mg, 50%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.08 - 8.99 (m, 1H), 8.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (td, J = 6.4, 3.0 Hz, 3H), 6.74 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.82 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.57 (m, 10H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.96 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.68 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H).
[실시예 5]
( R )-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00048
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 5] (12%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 3H), 6.20 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 3.25 - 2.95 (m, 9H), 2.89 (s, 3H), 2.18 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.91 (q, J = 11.4, 9.0 Hz, 2H).
일반식 7:
Figure 112019118673156-pat00049
스킴 7. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복시레이트, Ruphos Pd G1, Cs2CO3, 디옥산, 110℃, 하룻밤(overnight); (b) CH2Cl2에 용해된 1 M BBr3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[제조예 21]
tert-부틸 ( R )-4-(1-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복시레이트
Figure 112019118673156-pat00050
Tert-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복시레이트 (67 mg, 0.25mmol), (R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13](50 mg, 0.083 mmol), Ruphos Pd G1 (1.01 mg, 0.001 mmol), 세슘 카보네이트 (81.4 mg, 0.25 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (0.4 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 110℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 농축하였다. 혼합물을 MPLC로 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(1-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복시레이트 [제조예 21] (19.5 mg, 33%)를 노란색 고체로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.09 - 8.90 (m, 1H), 8.01 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (tt, J = 8.1, 1.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 6.07 - 6.03 (m, 1H), 3.85 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.76 (dd, J = 13.1, 10.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.68 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
[실시예 6]
( R )-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00051
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 6] (36.8%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.15 (s, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 5.8 Hz, 5H), 3.17 (d, J = 11.8 Hz, 5H), 2.21 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 12.2 Hz, 3H).
일반식 8:
Figure 112019118673156-pat00052
스킴 8. 시약 및 조건: (a) N,N-디메틸피페리딘-4-아민, Ruphos Pd G1, Cs2CO3, 디옥산, 110℃, 하룻밤(overnight); (b) CH2Cl2에 용해된 1 M BBr3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[제조예 22]
( R )-4'-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00053
N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (32.05 mg, 0.25 mmol), (R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13](50 mg, 0.083 mmol), Ruphos Pd G1 (1.01 mg, 0.001 mmol), 세슘 카보네이트 (81.4 mg, 0.25 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (0.4 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 110℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축하여 (R)-4'-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 22] (노란색 고체)를 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C36H37FN4O2 576.29, found 577.4.
[실시예 7]
( R )-4'-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00054
(R)-4'-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 7] (6.4%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (ddt, J = 12.6, 7.9, 1.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.46 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 4H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.86 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 2H).
일반식 9:
Figure 112019118673156-pat00055
스킴 9. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-카복시레이트, Ruphos Pd G1, Cs2CO3, 디옥산, 110℃, 하룻밤(overnight); (b) CH2Cl2에 용해된 1 M BBr3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[제조예 23]
tert-부틸 ( R )-4-(4-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복시레이트
Figure 112019118673156-pat00056
Tert-부틸 4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 (67 mg, 0.25 mmol), (R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13](50 mg, 0.083 mmol), Ruphos Pd G1 (1.01 mg, 0.001 mmol), 세슘 카보네이트 (81.4 mg, 0.25 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (0.4 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 110℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축하여 tert-부틸 (R)-4-(4-(3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 [제조예 23] (노란색 고체)를 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C43H48FN5O2 717.37, found 718.7.
[실시예 8]
( R )-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00057
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 8] (12.1%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 3H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.46 (m, 10H), 3.13 (t, J = 12.8 Hz, 3H), 2.48 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 3H).
일반식 10:
Figure 112019118673156-pat00058
스킴 10. 시약 및 조건: (a) 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진, Ruphos Pd G1, Cs2CO3, 디옥산, 110℃, 하룻밤(overnight); (b) CH2Cl2에 용해된 1 M BBr3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[제조예 24]
( R )-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00059
1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 (46 mg, 0.25 mmol), (R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13](50 mg, 0.083 mmol), Ruphos Pd G1 (1.01 mg, 0.001 mmol), 세슘 카보네이트 (81.4 mg, 0.25 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (0.4 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 110℃에서 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축하여 (R)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 24]를 노란색 고체로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C39H42FN5O2 631.33, found 632.5.
[실시예 9]
( R )-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00060
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 9] (5.4 mg, 22%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 6.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 3.56 (d, J = 16.5 Hz, 9H), 3.16 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.50 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
일반식 11:
Figure 112019118673156-pat00061
스킴 11. 시약 및 조건: (a) 피롤리딘, Pd(OAc)2, Xantphos, Cs2CO3, 디옥산, 80℃, 하룻밤(overnight); (b) CH2Cl2에 용해된 1 M BBr3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[제조예 25]
( R )-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00062
피롤리딘 (25 mg, 0.35 mmol), (R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13] (222 mg, 0.37mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0.03mmol), Xantphos (20 mg, 0.03 mmol), 세슘 카보네이트 (137 mg, 0.42 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (1.9 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 80℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 농축하였다. 잔여물을 MPLC로 정제하여 (R)-N-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [제조예 25]를 노란색 고체 형태로, 7 % 수율로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C33H30FN3O2 519.62, found 520.9.
[실시예 10]
( R )-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00063
(R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 10] (28%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 4H), 6.20 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 4H), 2.14 - 2.08 (m, 4H); LC-MS (M+H+) calcd for C32H28FN3O2 505.22, found 506.6.
일반식 12:
Figure 112019118673156-pat00064
스킴 12. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 (R)-피롤리딘-3-일카바메이트, Pd(OAc)2, Xantphos, Cs2CO3, 디옥산, 80℃, 하룻밤(overnight); (b) CH2Cl2에 용해된 1 M BBr3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[제조예 26]
tert-부틸 (( R )-1-(3'-((( R )-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure 112019118673156-pat00065
Tert-부틸 (R)-피롤리딘-3-일카바메이트 (65 mg, 0.35 mmol), (R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13] (222 mg, 0.37mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0.03mmol), Xantphos (20 mg, 0.03 mmol), 세슘 카보네이트 (137 mg, 0.42 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (1.9 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 80℃로 하룻밤(overnight) 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하였다. 잔여물을 MPLC로 정제하여 tert-부틸 ((R)-1-(3'-(((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 [제조예 26](14 mg, 7%)를 노란색 고체로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C38H39FN4O4 634.29, found 635.7.
[실시예 11]
4'-(( R )-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(( R )-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00066
4'-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 11] (18%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.98 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 3H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 6.21 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.06 (tt, J = 6.5, 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 10.7, 3.3 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 2.50 (ddt, J = 13.5, 8.9, 6.8 Hz, 1H), 2.19 (ddt, J = 12.9, 8.3, 4.5 Hz, 1H); LC-MS (M+H+) calcd for C32H29FN4O2 520.23, found 520.6.
일반식 13:
Figure 112019118673156-pat00067
스킴 13. 시약 및 조건: (a) tert-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트, Pd(OAc)2, Xantphos, Cs2CO3, 디옥산, 80℃, 하룻밤(overnight); (b) CH2Cl2에 용해된 1 M BBr3, 0℃ 내지 rt, 30 분.
[제조예 27]
tert-부틸 (( S )-1-(3'-((( R )-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure 112019118673156-pat00068
Tert-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트 (65 mg, 0.35 mmol), (R)-3'-(((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 [제조예 13] (222 mg, 0.37mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0.03mmol), Xantphos (20 mg, 0.03 mmol), 세슘 카보네이트 (137 mg, 0.42 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (1.9 mL)에서 10 분 동안 가스를 제거하였다. 교반 현탁액을 80℃로 하룻밤(overnight) 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하였다. 잔여물을 MPLC를 통해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(3'-(((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 [제조예 27](65 mg, 28%)를 갈색 고체로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C38H39FN4O4 634.29, found 635.5.
[제조예 28]
tert-부틸 (( S )-1-(3'-((( R )-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure 112019118673156-pat00069
Tert-부틸 ((S)-1-(3'-(((R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 [제조예 28] (40%)를, [제조예 27]과 유사한 방법으로 제조하였다: LC-MS (M+H+) calcd for C38H39ClN4O4 650.27, found 651.9.
[실시예 12]
4'-(( S )-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(( R )-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00070
4'-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 12] (21%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 8.3, 5.2 Hz, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.65 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.43 (td, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 2.51 (dq, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H).
[실시예 13]
4'-(( S )-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(( R )-(5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
Figure 112019118673156-pat00071
4'-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-((R)-(5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 [실시예 13] (5.2%)를, [실시예 1]과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 16.3, 8.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.66 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 2.52 (dq, J = 14.9, 7.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 1H).
상기 실시예 1 내지 13에서 제조한 실시예 화합물의 구조를 하기 표에 정리하여 나타내었다.
실시예 구조 실시예 구조
1
Figure 112019118673156-pat00072
 8
Figure 112019118673156-pat00073
2
Figure 112019118673156-pat00074
 9
Figure 112019118673156-pat00075
3
Figure 112019118673156-pat00076
 10
Figure 112019118673156-pat00077
4
Figure 112019118673156-pat00078
 11
Figure 112019118673156-pat00079
5
Figure 112019118673156-pat00080
 12
Figure 112019118673156-pat00081
6
Figure 112019118673156-pat00082
 13
Figure 112019118673156-pat00083
7
Figure 112019118673156-pat00084
<실험예 1> EGFR L858R/T790M/C797S에 대한 억제능 측정
본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 1 내지 13 화합물의 EGFR 돌연변이에 대한 억제능을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물에 대한 EGFR 돌연변이 효소에 대한 활성측정은 Cisbio 사에서 판매하는 HTRF 시스템을 활용하여 다음과 같이 실험하였다. EGFR L858R/T790M/C797S 돌연변이 효소는 SignalChem사에서 제공하는 단백질을 구매하여 효소원으로 사용하였다.
활성측정에 사용된 assay buffer 의 조성은 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 100 mM NaCl, 7.5 mM MgCl2, 3 mM KCl, 0.01% Tween 20, 0.1% BSA, 1 mM DTT 이었다. 여기에 1 mM 농도의 ATP 와 0.5 μM 농도의 biotin으로 표지된 펩타이드 기질을 사용하여 효소반응을 진행하였다. 화합물의 EGFR 활성억제효과 분석은 하기의 분석 반응 레시피에 따라 진행되었다.
Component 1: 4 μl 의 EGFR 돌연변이 효소
Component 2: 2 μl 의 화합물 용액
Component 3: 4 μl ATP 와 biotin 표지 펩타이드 혼합액
효소반응은 component 1 과 component 2 를 먼저 섞어준 후에 component 3을 첨가하여 시작한다. 37℃ 에서 2시간동안 반응시킨 후에 Cisbio 사에서 제공되는 streptavidin-XL665 와 europium 표지된 anti-phosphotyrosine antibody 로 이루어진 측정용액 10 μl를 효소반응 용액에 추가하고 1시간동안 상온에서 반응한다. 최종적으로 Perkin-Elmer 사의 Envision 장비를 이용하여 615 nm 와 665 nm 에서의 형광 값의 비율을 구하여 효소활성을 정량적으로 측정하고 화합물의 억제능을 확인한다. 7가지 화합물 농도에서 측정된 측정값을 Prism 프로그램(버전 5.01, Graphpad Software, Inc.)을 사용하여 분석하고 화합물의 억제능 지표인 IC50값을 산출하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 EGFR L858R/T790M/C797S
IC50 (μM)
1 0.046
2 0.061
3 0.007
4 0.64
5 2.6
6 0.19
7 0.16
8 0.14
9 0.072
10 5.9
11 0.16
12 0.18
13 >10
상기 표 2에 나타난 바와 같이,
본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 1 내지 13 화합물 중, 실시예 1 및 3 화합물이 EGFR L858R/T790M/C797S 돌연변이에 대해 매우 우수한 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
<실험예 2> 다양한 EGFR 돌연변이(mutation)가 과발현된 BaF3 세포에서의 항암활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물이 EGFR 야생형 및 돌연변이에 대하여 다른 자리성 저해제(allosteric inhibitor)로 작용함을 확인하기 위하여, Ba/F3세포주에서의 EGFR 야생형 및 돌연변이에 대한 다른 자리성 저해제의 세포생존능 저해 효과를 평가하였다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 기존 약물과 병용투여하였을 때의 세포활성을 평가하기 위하여, 전이성 대장암, 전이성편평상피 두경부암 등에서 항암화학요법과 병용 또는 단독 요법으로 사용되고 있는 세툭시맙(cetuximab)을 사용하여 병용투여에 따른 세포활성을 평가하였다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물에 대한 야생형 및 돌연변이 Ba/F3 EGFR 세포주에 대한 활성측정은 Promega 사에서 판매하는 CellTiter-Glo 시스템을 활용하여 다음과 같이 실험하였다. CellTiter-Glo assay은 세포 배양 상태에서 세포에 존재하는 ATP를 측정하여 세포 viability를 확인하는 방법이다. Ba/F3 EGFR 야생형 (WT) 및 Ba/F3 EGFR del19 (D), Ba/F3 EGFR del19/T790M (DT), Ba/F3 del19/T790M/C797S (DTC), Ba/F3 EGFR L858R (L), Ba/F3 EGFR L858R/T790M (LT), Ba/F3 L858R/T790M/C797S (LTC) 돌연변이 세포주는 크라운 바이오사이언스사에서 제공하는 세포주을 구매하여 사용하였다. Ba/F3 EGFR 야생형 (WT) 및 Ba/F3 EGFR del19 (D), Ba/F3 EGFR del19/T790M (DT), Ba/F3 del19/T790M/C797S (DTC), Ba/F3 EGFR L858R (L), Ba/F3 EGFR L858R/T790M (LT), Ba/F3 L858R/T790M/C797S (LTC) 돌연변이 세포주는 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin 이 들어있는 RPMI 에 puromycine 1ug/ml 을 넣어 37℃ 5% CO2 인큐베이터에 배양 하였다.
　
각 EGFR 돌현변이에 따른 화합물의 세포생존 억제능 효과 분석은 하기의 분석 반응 레시피에 따라 진행되었다.
96 well 세포배양 plate에 각 well당 2500 cells/ 50ul의 BaF3 세포를 분주하여 24시간 배양 후, 화학식 1로 표시되는 화합물을 final concentration, 0, 0.03, 0.1, 0.3, 1 (μM) 로 50 ul 처리하였다. 72시간 동안 37℃ 인큐베이터에 반응 한 후 화합물을 처리한 plate를 CellTiter-Glo assay instruction에 따라 30분 동안 상온에 방치하여 plate 온도를 실온과 동일하게 유지시켰다. 그 후, CellTiter-Glo reagent 를 각 well 당 100 μl씩 처리하고 10분 동안 상온에서 shaking incubation 시켰다. 최종적으로 Luminometer 장비를 이용하여 570nm 에서의 형광 값의 비율을 구하여 정량적으로 측정하고 화합물의 세포 생존 억제능을 확인한다. 5가지 화합물 농도 (0, 0.03, 0.1, 0.3, 1 μM )에서 측정된 측정값을 Prism 프로그램(버전 5.01, Graphpad Software, Inc.)을 사용하여 분석하고 화합물의 세포 생존 억제능 지표인 IC50값을 산출하였다.
그 결과를 도 1 에 나타내었다.
도 1은 다양한 EGFR 돌연변이(mutation)가 과발현된 BaF3 세포를 대상으로, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 화합물을 단독으로 처리하거나, EGFR 길항제로 알려진 세툭시맙(cetuximab)과 병용 처리할 경우의 항암활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1에 나타난 바와 같이,
본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 1, 3 화합물은 세툭시맙(cetuximab)과 병용 처리할 경우, EGFR L858R/T790M과 EGFR L858R/T790M/C797S 과발현 세포에서 상승적인 항암활성이 나타남을 알 수 있다.
참조로, 도 1의 Y축에서 "to cetuximab only"의 의미는, cetuximab을 단독으로 처리할 경우의 cell viability(%)를 100% 기준으로 한다는 의미이다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 6> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
구연산 1000mg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure 112021059837526-pat00099

    (상기 화학식 2에서,
    R1은 치환된 C6-12의 아릴이되,
    상기 치환된 C6-12의 아릴은, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C6-12의 아릴이고,
    상기 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은, C1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐, -NR4R5, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 C1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;

    R2는 할로겐이고;
    R3는 -OH, 또는 C1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
    X는 =CH-, 또는 =N-이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 치환된 C6-12의 아릴이되,
    상기 치환된 C6-12의 아릴은, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C6-12의 아릴이고,
    상기 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐, -NR4R5, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;

    R2는 할로겐이고;
    R3는 -OH, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
    X는 =CH-, 또는 =N-인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure 112019118673156-pat00086
    ,
    Figure 112019118673156-pat00087
    ,
    Figure 112019118673156-pat00088
    ,
    Figure 112019118673156-pat00089
    ,
    Figure 112019118673156-pat00090
    ,
    Figure 112019118673156-pat00091
    ,
    Figure 112019118673156-pat00092
    ,
    Figure 112019118673156-pat00093
    ,
    Figure 112019118673156-pat00094
    ,
    Figure 112019118673156-pat00095
    , 또는
    Figure 112019118673156-pat00096
    이고;

    R2는 -F, 또는 -Cl이고;
    R3는 -OH이고; 및
    X는 =CH-인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (2) (R)-4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (3) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (4) (R)-4'-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (5) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (6) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (7) (R)-4'-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (8) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (9) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (10) (R)-N-((5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-4'-(피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (11) 4'-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드;
    (12) 4'-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-((R)-(5-플루오로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드; 및
    (13) 4'-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-N-((R)-(5-클로로-2-히드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드.
  6. 제1항의 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이는 EGFR L858R/T790M 및 EGFR L858R/T790M/C797S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1항의 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  11. 제1항의 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    세툭시맙(Cetuximab); 을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 병용제제.
  12. 삭제
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