CN117794914A - 新型嘧啶-2,4-二胺衍生物、其制备方法及包含其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种嘧啶‑2,4‑二胺衍生物、其制备方法及包含其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物。嘧啶‑2,4‑二胺衍生物显示出对EGFR和HER2突变的高抑制能力,因此可有利地用于治疗发生了EGFR和HER2突变的癌症。此外,当联合给药时,嘧啶‑2,4‑二胺衍生物显示出显著的协同效应,因此可有利地用于联合治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种嘧啶-2,4-二胺衍生物、其制备方法及包含其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物。
背景技术
癌症的发展与各种环境因素有关,包括化学物质、辐射和病毒,以及癌基因、肿瘤抑制基因、和细胞凋亡和DNA修复相关基因的变化。近期,随着对癌症的这些分子机制的了解,一种新的治疗方法-靶向抗癌疗法已成为可能。
靶向治疗剂通常通过靶向癌细胞特有的分子来发挥作用。分子靶标包括与信号转导通路、血管生成、基质、细胞周期调节因子和癌细胞凋亡相关的基因。目前,用于治疗的重要靶向治疗剂包括“信号转导通路抑制剂”和“血管生成抑制剂”,包括酪氨酸激酶抑制剂。
人们发现,蛋白酪氨酸激酶在许多恶性肿瘤中发挥着重要作用。特别是,众所周知,表皮生长因子受体(EGFR)是一种erbB家族受体酪氨酸激酶,在许多上皮细胞肿瘤中被异常激活,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、大肠癌、直肠腺癌、头颈部癌、胃癌和前列腺癌,EGFR-酪氨酸激酶的激活会导致细胞持续增殖、侵袭周围组织、远处转移、血管形成并增加细胞存活率。
具体而言,EGFR是ErbB酪氨酸激酶受体家族(EGFR、HER2、ErbB3、ErbB4)之一,是一种跨膜酪氨酸激酶,具有包括胞外配体结合结构域和酪氨酸激酶结构域的胞内结构域。当配体与同二聚体或异二聚体受体结合时,细胞内酪氨酸激酶被激活,EGFR刺激的信号激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK和JAK/STAT的信号转导通路(Nat RevCancer 20077:169-81)。
特别是,EGFR在超过一半的非小细胞肺癌(NSCLC)中过度表达,并且已经在许多研究中作为治疗的靶点。抑制EGFR酪氨酸激酶活性的EGFR TKIs(酪氨酸激酶抑制剂)已经被开发,代表性药物包括吉非替尼(IRESSATM)、厄洛替尼(TARCEVATM)和拉帕替尼(TYKERBTM、TYVERBTM)。
同时,在2004年,据报道在EGFR的激活突变与非小细胞肺癌(NSCLC)中对吉非替尼治疗的反应相关(Science[2004]Vol.304,1497-500and New England Journal ofMedicine[2004]Vol.350,2129-2139)。
具体而言,EGFR突变主要分为致敏突变和耐药突变。外显子19的缺失和外显子21中的L858R点突变是最重要的致敏突变,约占85-90%,已知外显子19的del突变对TKI具有更好的致敏性。另一方面,外显子20中的T790M点突变是最重要的耐药突变,已知其在超过50%的获得性耐药患者中发现(Clin Cancer Res 2006;12:6494-6501.).
迄今为止鉴定的体细胞突变包括点突变(例如L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q),上述点突变中单个核苷酸残基在表达的蛋白质中被修饰,以及外显子19中的框内缺失或外显子20中的插入(Fukuoka et al.JCO 2003;Kris et al JAMA 2003andShepherd et al NEJM 2004)。
尽管吉非替尼/厄洛替尼在非小细胞肺癌EGFR突变患者中具有初步临床疗效,但大多数患者在接受这些药物治疗时最终发展为渐进性癌症。对复发样本进行初步研究发现了一种继发性EGFR突变T790M,这种突变使吉非替尼和厄洛替尼对EGFR激酶活性的抑制无效(Kobayashi et al.,NEJM 2005and Pao et al.,PLOS Medicine 2005)。随后的研究表明,在约50%(24/48)的肿瘤中发现了EGFR T790M突变,所述肿瘤源自对吉非替尼或厄洛替尼获得耐药性的患者(Kosaka et al CCR 2006;Balak et al CCR 2006and Engelman etal Science 2007)。在接受激酶抑制剂治疗的患者中,这些次级遗传修饰发生在类似于“看门人”残基及其相关次级耐药等位基因的位置(例如伊马替尼耐药CML中ABL中的T315I)。
众所周知,EGFR突变EGFR_del19或EGFR_L858R是非小细胞肺癌和头颈癌的主要原因,治疗它们的药物Iressa和Tarceva已经开发出来,目前正在临床使用。然而,当这些药物用于患者时,观察到获得性耐药,实际耐药性的主要原因是基于药物的结构发生了EGFR的二次突变。当第一代EGFR抑制剂使用平均10个月时,一种名为T790M突变的获得性耐药就会发生在EGFR激酶看门人位置,使第一代EGFR抑制剂无效。换句话说,发生了EGFR_del19_T790M或EGFR_L858R_T790M双重突变,使常规治疗药物无效。
基于这些事实,开发疗效好、结构新的第二代和第三代药物的需求应运而生。
在过去10年中,各种第三代药物包括跨国制药公司阿斯利康的AZD9291(osimertinib,Tagrisso),对EGFR T790M双突变有效。然而,据报道,在约10个月后再次产生对AZD9291的耐药性,AZD9291的疗效丧失。特别是有报道称,抗药性的产生是由于包括C797S在内的三重突变(Thress et al.,Nature Medicine 2015)。
因此,需要开发对WT的EGFR表现出相对较低的抑制作用,同时对特定活化或各种抗性突变形式的EGFR表现出较高抑制作用的抑制剂。
EGFR TKIs(酪氨酸激酶抑制剂)吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼被批准用于治疗EGFR激酶发生激活突变的非小细胞肺癌。然而,问题在于对这些药物的耐药性发展迅速,受体ATP位点的T790M突变频繁发生。因此,最近开发的不可逆、突变选择性抑制剂对T790M突变表现出高活性,但其药效可被C797的获得性突变中和,C797是形成关键共价键的半胱氨酸残基。
细胞内人EGFR2,被称为HER2/neu或ErbB2,是一种酪氨酸激酶受体,属于人表皮生长因子受体(HER/EGFR/ERBB)家族。它通常参与信号转导通路并诱导细胞生长和分化。HER2在结构上与EGFR家族的其他三个成员(EGFR、HER3和HER4)非常相似。
然而,与其他抗癌靶点不同的是,对于HER2(人表皮生长因子2),与其结合的配体尚不清楚,它与其他与配体结合的HER受体配对,形成异二聚体,并通过各种信号通路参与细胞周期增加、细胞增殖调节、分化和存活。就靶向Her2的抗体而言,已经开发了IgG2型抗体治疗剂,并且市售可得。主要的治疗作用不是抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC),而是抗体的中和活性。
因此,当本发明人尝试开发抑制EGFR多重突变的癌症治疗剂时,发现本发明所述的嘧啶-2,4-二胺衍生物对野生型EGFR表现出相对低的抑制作用,而对EGFR突变和HER2突变表现出高的抑制能力,因此其有利于预防或治疗癌症。基于以上所述,本发明人完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种嘧啶-2,4-二胺衍生物。
本发明的另一个目的是提供一种嘧啶-2,4-二胺衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物,其包含嘧啶-2,4-二胺衍生物作为活性成分。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善癌症的健康功能性食品,其包含嘧啶-2,4-二胺衍生物作为活性成分。
问题的解决方案
为了实现上述目的,本发明所述的一个方面,提供了下式1所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐:
[式1]
在上述式1中,
n为0-3的整数;
X为磺酰基或羰基;
R1为氢、卤素、腈、未取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-10烷基、羧基、或直链或支链C1-10烷氧羰基;
R2为-ORa或-NRb1Rb2,
Ra为-(CH2)m-NRb1Rb2,其中m为1-3的整数,
Rb1和Rb2各自独立地为氢、未取代或取代的直链或支链C1-10烷基,或Rb1和Rb2与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的3-7元杂环烷基,其中取代的直链或支链C1-10烷基的取代基可为-NRc1Rc2,取代的3-7元杂环烷基的取代基可为-NRc1Rc2或直链或支链C1-10烷基,以及
Rc1和Rc2各自独立地为氢、直链或支链C1-10烷基,或Rc1和Rc2与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的3-7元杂环烷基,其中取代的3-7元杂环烷基的取代基可为直链或支链C1-10烷基;以及
R3、R5和R6各自独立地为氢、卤素、直链或支链C1-10烷氧基、或未取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-10烷基;
R4是-NH2、直链或支链C1-10烷基、或C3-7环烷基;
R7和R8各自独立地为氢或直链或支链C1-10烷基;
n为0-3的整数;和
p和q各自独立地为1-3的整数。
此外,本发明提供了根据权利要求1所述的式1所示的化合物的制备方法,包括:式2所示的化合物与式3所示的化合物反应,制得式1所示的化合物,如下反应式1所示:
[反应式1]
在上述反应方案1中,X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n、p和q如权利要求1的式1中所定义。
本发明所述的另一方面,提供了一种用于预防或治疗癌症的药物组合物,其包含式1所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明所述的另一方面,提供了用于预防或改善癌症的健康功能性食品,其包含式1所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明所述的另一方面,提供了一种预防或治疗癌症的方法,包括:向有需要的受试者施用包含式1所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物或健康功能性食品。
本发明所述的另一方面,提供了包含式1所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或健康功能性食品用于预防或治疗癌症的用途。
发明效果
本发明的嘧啶-2,4-二胺衍生物显示出对EGFR和HER2突变的高抑制能力,因此可有利地用于治疗发生了EGFR和HER2突变的癌症。此外,当联合给药时,嘧啶-2,4-二胺衍生物显示出显著的协同效应,因此可有利地用于联合治疗。
发明详述
下面将对本发明进行详细描述。
在本发明的一个方面,提供了下式1所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐:
[式1]
在上述式1中,
X为磺酰基或羰基;
R1为氢、卤素、腈、未取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-10烷基、羧基、或直链或支链C1-10烷氧羰基;
R2为-ORa或-NRb1Rb2,
Ra为-(CH2)m-NRb1Rb2,其中m为1-3的整数,
Rb1和Rb2各自独立地为氢、未取代或取代的直链或支链C1-10烷基,或Rb1和Rb2与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的3-7元杂环烷基,其中取代的直链或支链C1-10烷基的取代基可为-NRc1Rc2,取代的3-7元杂环烷基的取代基可为-NRc1Rc2或直链或支链C1-10烷基,以及
Rc1和Rc2各自独立地为氢、直链或支链C1-10烷基,或Rc1和Rc2与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的3-7元杂环烷基,其中取代的3-7元杂环烷基的取代基可为直链或支链C1-10烷基;以及
R3、R5和R6各自独立地为氢、卤素、直链或支链C1-10烷氧基、或未取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-10烷基;
R4为-NH2、直链或支链C1-10烷基或C3-7环烷基;
R7和R8各自独立地为氢或直链或支链C1-10烷基;
n为0-3的整数;和
p和q各自独立地为1-3的整数。
此外,R1可为氢、卤素、腈、未取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-3烷基、羧基、或直链或支链C1-6烷氧羰基;
R2可为-NRb1Rb2,
Rb1和Rb2可各自独立地为氢、未取代或取代的直链或支链C1-3烷基,或Rb1和Rb2可与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的5-6元杂环烷基,其中取代的直链或支链C1-3烷基的取代基可为-NRc1Rc2,取代的5-6元杂环烷基的取代基可为-NRc1Rc2或直链或支链C1-3烷基,以及
Rc1和Rc2可各自独立地为氢、直链或支链C1-3烷基,或Rc1和Rc2可与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的5-6元杂环烷基,其中取代的5-6元杂环烷基的取代基可为直链或支链C1-3烷基;以及
R3和R5可各自独立地为氢或未取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-3烷基;
R4可为-NH2、直链或支链C1-3烷基、或C4-6环烷基;
R6可为直链或支链C1-3烷氧基;以及
n可为1-3的整数;
此外,R1可为氢、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-2烷基、或直链或支链C1-3烷氧羰基;
R2可为-NRb1Rb2,
Rb1和Rb2可各自独立地为氢、未取代或取代的C1-2烷基,或Rb1和Rb2可与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的6元杂环烷基,其中取代的C1-2烷基的取代基可为-NRc1Rc2,取代的6元杂环烷基的取代基可为-NRc1Rc2或C1-2烷基,以及
Rc1和Rc2可各自独立地为氢、直链或支链C1-3烷基,或Rc1和Rc2可与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的6元杂环烷基,其中取代-6元杂环烷基的取代基可为直链或支链C1-2烷基;以及
R3和R5可各自独立地为氢或C1-2烷基;
R4可为C1-2烷基;
R6可为甲氧基;
R7和R8可各自独立地为氢或C1-2烷基;
n可为1或2;以及
p和q可各自独立地为1-3的整数。
此外,R1可为甲基、F、Cl、CF3,
R2可为
R3可为氢;
R4可为甲基或乙基;
R5可为氢;
R6可为甲氧基;
R7可为氢;
R8可为氢;
n可为1或2;以及
p和q可各自独立地为1-3的整数。
除非另有说明,术语“杂环烷基”包括由1-3个环组成的一价饱和部分,所述环包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。两个或三个环可包含桥连、稠合或螺环杂环烷基,并且可以是例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌嗪、哌啶、吡唑、恶唑、噻唑或吗啉。
本发明所述的式1所示的化合物的示例可以包括以下化合物:
<1>5-氯-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺;
<2>5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺;
<3>5-氯-N2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺;
<4>5-氯-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2,4-二胺;
<5>5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2,4-二胺;
<6>5-氯-N2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2,4-二胺;
<7>N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺;
<8>5-氟-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺;
<9>N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲磺酰基)吲哚啉-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺;
<10>2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸异丙酯;
<11>2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯;
<12>1-(7-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1基)乙-1-酮;
<13>5-氯-N4-(1-(乙基磺酰基)吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺;
<14>1-(7-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-基)丙-1-酮;
<15>1-(8-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮;
<16>1-(8-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)基)丙-1-酮;和
<17>5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺。
本发明的式1所示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用,并且所述盐可为由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。酸加成盐由无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、亚磷酸等,无毒有机酸如脂族单羧酸和二羧酸酯、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯和链烷二酸酯,芳香酸、脂族和芳族磺酸,以及有机酸如三氟乙酸、乙酸酯、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、富马酸等获得。这些药学上无毒的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、氯化焦磷酸盐、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛癸酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸酯、己烷-1,6-二酸酯、苯甲酸酯、氯苯甲酸酯、甲基苯甲酸酯、二硝基苯甲酸酯、羟基苯甲酸酯、甲氧基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸酯、苯丙酸酯、苯丁酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、β-羟基丁酸酯、乙醇酸酯、苹果酸酯、酒石酸酯、甲磺酸酯、丙磺酸酯、萘-1-磺酸酯、萘-2-磺酸酯、扁桃酸酯等。
本发明所述的酸加成盐可以通过常规方法制备。本发明所述的酸加成盐可以通过例如将式1的衍生物溶解在有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等中,加入有机酸或无机酸,过滤并干燥所得沉淀来制备,或者可以通过在减压下蒸馏溶剂和过量的酸,然后干燥并在有机溶剂中结晶来制备。
此外,可使用碱制备药学上可接受的金属盐。碱金属或碱土金属盐例如通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中,过滤未溶解的化合物盐,蒸发并干燥滤液而获得。在这种情况下,制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐在药学上是适宜的。此外,相应的盐通过碱金属或碱土金属盐与合适的阴性盐(例如硝酸银)反应获得。
此外,本发明不仅包括式1所示的化合物及其药学上可接受的盐,还包括可由其制备的溶剂合物、立体异构体、水合物等。
术语“水合物”是指本发明的化合物或其盐含有通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。本发明的式1所示的化合物的水合物可包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。水合物可含有1当量以上的水,优选1至5当量的水。水合物可以通过从水或含水溶剂中结晶本发明式1所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐来制备。
术语“溶剂合物”是指本发明的化合物或其盐含有通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。因此,优选的溶剂包括挥发性、无毒和/或适于人类施用的溶剂。
术语“异构体”是指具有相同化学式或分子式但结构或空间不同的本发明化合物或其盐。这些异构体包括结构异构体如互变异构体、立体异构体如具有不对称碳中心的R或S异构体、几何异构体(反式、顺式)和光学异构体(对映体)。所有异构体及其混合物也包括在本发明的范围内。
在本发明的另一方面,提供了一种用于预防或治疗癌症的药物组合物,其包含式1所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在本案中,所述癌症是选自假粘液瘤、肝内胆道癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、胶质母细胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈样肉芽肿、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、大肠癌、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻腔鼻窦癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、小儿脑癌、小儿淋巴瘤、小儿白血病、小肠癌、脑膜瘤、食道癌、神经胶质瘤、肾盂癌、肾癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发灶不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、胃类癌、胃肠间质癌、肾母细胞癌、乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、咽癌、妊娠滋养细胞疾病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌、直肠类癌、阴道癌、脊髓癌、听神经瘤、胰腺癌、唾液腺癌、卡波济氏肉瘤、佩吉特病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌、血癌和胸腺癌组成的组中的至少一中,并且所述癌症可为表达选自由EGFR、HER2、ALK、FAK、FLT3、JAK3、KIT和PLK4组成的组中的至少一个突变的癌症。
此外,所述化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐可以抑制EGFR(表皮生长因子受体)突变,并且其中EGFR突变可为选自EGFR del19、EGFRT790M、EGFR C797S、EGFR L858R和EGFR Ex20插入突变组成的组中的至少一种,并且优选地其可为选自EGFR del19,EGFR del19/T790M,EGFR del19/T790M/C797S,EGFR L858R,EGFRL858R/T790M,EGFR L858R/T790M/C797S,EGFR A763_Y764insFHEA,EGFR V769_D770insASV和EGFR D770_N771insSVD等组成的组中的至少一种。
此外,所述化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐可以抑制HER2突变,并且其中HER2突变可为选自HER2 A775_G776insYVMA、HER2G776_delinsVC等组成的组中的至少一种。
此外,包含式1所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物可作为单独的治疗剂给药或与其他抗癌剂联合给药。
此外,包含式1所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物可以通过与抗癌剂联合给药而增强抗癌效果。
本发明的式1所示的化合物对野生型EGFR表现出相对弱的EGFR活性抑制作用,同时对EGFR和HER2突变表现出高选择性抑制作用,特别是对EGFR del19/T790M/C797S或EGFRL858R/T790M/C797S的三重突变、以及EGFR Ex20插入突变、和/或HER2突变表现出高抑制能力。
可以看出,当单独给药时,本发明的式1所示的化合物对具有EGFR三突变的Ba/F3Del19/T790M/C797S细胞系的细胞存活率低于常规药物。此外,与单独给药相比,当与常规药物联合给药时,本发明的式1所示的化合物具有显著降低的细胞存活率。因此,可以看出,当单独给药时,本发明的式1所示的化合物不仅对具有EGFR三重突变、EGFR Ex20插入突变和HER2突变的细胞系具有优异的癌细胞杀伤能力,而且当与常规药物联合给药时具有显著增强的抗癌效果。
因此,与野生型EGFR相比,本发明所述的式1所示的化合物对EGFR和HER2突变表现出更高的抑制能力,特别是对EGFR L858R/T790M/C797S的EGFR突变表现出显著更好的抑制效果,并且可以有利地用于治疗表达EGFR del19、EGFR del19/T790M、EGFR del19/T790M/C797S、EGFR L858R、EGFR L858R/T790MS、EGFR L858R/T790M/C797S、EGFR A763_Y764insFHEA、EGFR V769_D770 insASV和EGFR D770_N771insSVD等EGFR突变的癌症。具体地,本发明所述的式1所示的化合物对三重突变EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S具有显著优异的抑制能力,因此也可有利地用于治疗表达EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S、EGFR A763_Y764insFHEA、EGFR V769_D770insASV和EGFR D770_N771insSVD的癌症。
此外,当与常规药物联合给药时,本发明所述的式1所示的化合物显示出协同作用,因此可以有利地用于与常规药物联合给药。
式1所示的化合物或其药学上可接受的盐可以在临床给药期间以各种口服和肠胃外剂型给药。配制时,使用稀释剂或赋形剂如常用的填充剂、扩展剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂制备。口服固体制剂包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等。这些固体制剂通过将一种或多种化合物与至少一种或多种赋形剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等混合来制备。除了简单的赋形剂外,还使用硬脂酸镁和滑石粉等润滑剂。口服液体制剂包括悬浮液、内服溶液、乳液和糖浆。除了常用的简单稀释剂如水和液体石蜡之外,还可以包括各种赋形剂如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。胃肠外给药的制剂包括无菌水溶液、非水溶剂、混悬液和乳剂。非水溶剂和悬浮液可包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射的酯如油酸乙酯。
包含式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以胃肠外给药,胃肠外给药是通过皮下注射、静脉注射、肌肉注射或胸腔内注射。
在本案中,为配制胃肠外给药的制剂,将式1所示的化合物或其药学上可接受的盐与水以及稳定剂或缓冲剂混合以制备溶液或悬浮液,其可以制备成安瓿或小瓶单位剂型。所述组合物可为灭菌的和/或可含有助剂,例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂、以及其他治疗上有用的物质,并且可以根据常规方法如混合、粒化或包衣来配置。
用于口服给药的制剂包括例如片剂、丸剂、硬/软胶囊、溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂、锭剂等。除活性成分外,上述制剂还含有稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁或钙盐和/或聚乙二醇)。所述片剂可含有粘合剂如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮,在某些情况下,可含有崩解剂或泡腾混合物如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、和/或吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
在本发明的另一方面,提供了用于预防或改善癌症的健康功能性食品,其包含式1所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
所述癌症可选自假粘液瘤、肝内胆道癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、胶质母细胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈样肉芽肿、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、大肠癌、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻腔鼻窦癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、小儿脑癌、小儿淋巴瘤、小儿白血病、小肠癌、脑膜瘤、食道癌、神经胶质瘤、肾盂癌、肾癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发灶不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、胃类癌、胃肠间质癌、肾母细胞癌、乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、咽癌、妊娠滋养细胞疾病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌、直肠类癌、阴道癌、脊髓癌、听神经瘤、胰腺癌、唾液腺癌、卡波济氏肉瘤、佩吉特病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌和胸腺癌组成的组中的至少一种,并且所述癌症可为表达EGFR和HER2突变的癌症。
本发明所述的式1所示的化合物显示出对EGFR和HER2突变的高抑制能力,因此可将其添加到健康功能性食品例如食品和饮料中作为用于预防或改善癌症的健康功能性食品组合物。
本发明所述的式1所示的化合物可添加到食品中或与其他食品或食品成分一起使用,也可以根据常规方法适当使用。活性成分的混合量可根据使用目的(预防或改善)适当确定。通常,上述化合物在健康食品中的添加量可为食品总重量的0.1至90重量份。然而,在出于健康和卫生或健康控制目的长期摄入的情况下,上述量可低于上述范围,并且由于在安全性方面没有问题,因此活性成分可以高于上述范围的量使用。
此外,本发明的健康功能性饮料组合物除了含有所示比例的上述化合物作为活性成分之外,对其他成分没有特别限制,并且可如普通饮料一样含有各种调味剂或天然碳水化合物作为附加成分。上述天然碳水化合物的例子包括单糖如葡萄糖、果糖等,双糖如麦芽糖、蔗糖等,和多糖如普通糖如糊精和环糊精,和糖醇如木糖醇、山梨醇和赤藓糖醇。除了上述那些,天然调味剂(索马甜、甜叶菊提取物(例如瑞鲍迪苷A、甘草酸等))和合成调味剂(糖精、阿斯巴甜等)可用作调味剂。天然碳水化合物的比例通常为每100克本发明组合物中约1至20克,优选约5至12克。
此外,除了上述之外,本发明所述的式1所示的化合物可包含各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、调味剂如合成和天然调味剂、着色剂和增强剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。此外,本发明的式1所示的化合物可包含用于生产天然果汁、果汁饮料和植物饮料的果肉。
在本发明的另一方面,提供了一种预防或治疗癌症的方法,包括:向有需要的受试者施用包含式1所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物或健康功能性食品。
在本发明的另一方面,提供了包含式1所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或健康功能性食品用于预防或治疗癌症的用途。
本发明的药物组合物以“药物有效量”给药。本文所用的术语“药物有效量”是指足以治疗疾病且具有适用于医学治疗或改善的合理效益/风险比的量,并且有效剂量水平可以基于包括受试者的类型和严重程度、年龄、性别、药物活性、对药物的敏感性、给药时间、给药途径和排泄速率、治疗持续时间、同时使用的药物、和医学领域公知的其他因素在内的因素来确定。例如,包括0.001mg/kg-1000mg/kg、0.01mg/kg-100mg/kg、或0.1-20mg/kg、或0.1-500mg/kg的有效量。本发明药物组合物的定量上限可由本领域普通技术人员在合适的范围内选择和实施。
具体实施方式
以下,将通过实施例和实验实施例详细描述本发明。
然而,以下实施例和实验实施例仅用于说明本发明,本发明的内容不限于以下实施例和实验实施例。
[反应式A]
根据以上反应式A,获得制备例1至3的化合物。
<制备例1>1-(甲基磺酰基)-7-硝基吲哚啉的制备
在0℃下向搅拌着的7-硝基吲哚啉(2.0g,1.21mmol)的DMF溶液中加入NaH(0.8g,3.6mmol)和甲磺酰氯(4.7mL,6.0mmol)。将所得混合物加热至室温并搅拌12小时。用冷水猝灭上述反应混合物。过滤沉淀的固体,用水洗涤,并干燥获得纯的黄色固体1-(甲基磺酰基)-7-硝基吲哚啉(87%)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),4.29(t,J=7.8Hz,2H),3.26(s,3H),3.22(t,J=7.8Hz,2H);LCMS:243.0[M+H+].
<制备例2>1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺的制备
向搅拌着的1-(甲基磺酰基)-7-硝基吲哚啉(2.2g,9.0mmol)的甲醇溶液中加入10%Pd/C(0.1g,0.9mmol)。在室温下1大气压氢气下将所得混合物搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤,并减压浓缩获得棕色固体的1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(90%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.00(td,J=7.8,2.3Hz,1H),6.70(d,J=7.5Hz,1H),6.61(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),4.60(s,2H),4.11(td,J=7.8,2.3Hz,2H),3.03(td,J=7.6,2.3Hz,2H),2.87(s,3H);LCMS:213.0[M+H+].
<制备例3>N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺的制备
在室温下,向搅拌着的1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(500mg,2.35mmol)的n-BuOH(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.3mL,7.05mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(518mg,2.82mmol)。将反应混合物加热至90℃保持14小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将过滤产物用n-BuOH洗涤获得灰白色固体的N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.35(s,1H),8.21(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.42-7.26(m,2H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),4.16(td,J=7.5,2.2Hz,2H),3.15(t,J=7.7Hz,2H),2.92(s,3H);LCMS:359.8[M+H+].
[反应式B]
根据以上反应B,获得制备例4至5的化合物。
<制备例4>(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺的制备
在室温下,向搅拌着的4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(10g,58.4mmol)的DMF(150mL)溶液中加入N,N-二甲基哌啶-4-胺(7.5g,58.4mmol)和碳酸铯(3.8g,116.8mol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用冷水猝灭反应混合物并搅拌15分钟。过滤沉淀的固体,并减压浓缩获得黄色固体的1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(14.0g,85%)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J=9.4Hz,1H),6.44(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),6.33(d,J=2.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.97-3.86(m,2H),3.03-2.94(m,2H),2.50-2.36(m,1H),2.33(s,6H),2.04-1.89(m,2H),1.68-1.51(m,2H);LCMS:279.0[M+H+].
<制备例5>1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺的制备
向搅拌着的1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(14.0g,50.1mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入10%Pd/C(1.0g,10.0mmol)。将所得混合物在1大气压氢气下室温搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤,减压下浓缩得到棕色固体的1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(11.2g,90%)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.65(d,J=8.3Hz,1H),6.55(d,J=2.4Hz,1H),6.45(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.57-3.50(m,4H),2.67-2.60(m,2H),2.34(s,6H),2.89-2.19(m,1H),1.96-1.90(m,2H);LCMS:249.0[M+H+].
[反应式C]
根据以上反应式C,获得制备例6和7的化合物。
<制备例6>N1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺的制备
按照与制备例4相同的方法获得N1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(84%)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.03(d,J=9.3Hz,1H),6.25(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),6.13(d,J=2.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.59-3.53(m,2H),3.11(s,3H),2.53(t,J=7.3Hz,2H),2.32(s,6H);LCMS:253.0[M+H+].
<制备例7>N1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲氧基-N1-甲苯-1,4-二胺的制备
按照与制备例5相同的方法获得N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基-N1-甲苯-1,4-二胺(96%)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.23(d,J=8.7Hz,1H),6.61(d,J=2.6Hz,1H),6.52(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),4.02(s,3H),3.84(t,J=7.3Hz,2H),3.43-3.35(m,5H),3.06(s,3H),2.98(s,6H);LCMS:223.0[M+H+].
[反应式D]
根据以上反应式D,获得制备例8至10的化合物。
<制备例8>1-(甲基磺酰基)-8-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备
按照与制备例1相同的方法获得1-(甲磺酰基)-8-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(69%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80-7.73(m,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.25(dq,J=7.4,3.5,2.5Hz,1H),3.72(s,2H),3.14(s,3H),2.95(td,J=7.3,2.2Hz,2H),2.23(s,2H),1.43-1.34(m,2H);LCMS:257.0[M+H+].
<制备例9>1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-胺的制备
按照与制备例2相同的方法获得1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-胺(92%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.03(td,J=7.8,2.2Hz,1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=7.5Hz,1H),4.44(s,2H),3.73(s,2H),2.94(s,3H),2.83-2.71(m,2H),2.17-2.00(m,2H);LCMS:227.0[M+H+].
<制备例10>N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-胺的制备
按照与制备例3相同的方法获得N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-胺(77%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.05(s,1H),8.21(s,1H),7.93(d,J=8.3Hz,1H),7.41-7.29(m,1H),7.09(d,J=7.7Hz,1H),3.89-3.59(m,2H),2.97(s,3H),2.89(t,J=7.5Hz,2H),2.18(d,J=9.8Hz,2H);LCMS:374.0[M+H+].
根据以下反应式,获得制备例11的化合物。
<制备例11>N-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺的制备
按照与制备例3相同的方法获得N-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(29%)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.86(s,1H),8.16(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.35-7.27(m,1H),7.13(dq,J=7.4,1.1Hz,1H),4.17(t,J=7.5Hz,2H),3.13(t,J=7.5Hz,2H),2.89(s,3H),2.22(d,J=0.9Hz,3H);LCMS:338.8[M+H+].
根据以下反应式,获得制备例12的化合物。
<制备例12>N-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺的制备
按照与制备例3相同的方法获得N-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(82%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),8.14(bs,2H),7.31(d,J=12.3Hz,1H),4.18(t,J=7.7Hz,2H),3.15(t,J=7.8Hz,2H),2.91(s,3H);LCMS:342.0[M+H+].
根据以下反应式,获得制备例13的化合物。
<制备例13>N-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺的制备
按照与制备实施例3相同的方法获得N-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(24%),使用HPLC对其进行分离。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.20(s,1H),8.44(cs,1H),7.80(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.22(dq,J=7.4,1.1Hz,1H),4.13(t,J=7.5Hz,2H),3.17(t,J=7.4Hz,2H),2.94(s,3H);LCMS:394.0[M+H2+].
根据以下反应式,获得制备例14的化合物。
<制备实施例14>2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸异丙酯的制备
按照与制备例3相同的方法获得2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸异丙酯(84%)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.71(s,1H),8.83(s,1H),7.94(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.18(dq,J=7.4,1.1Hz,1H),5.41-5.29(m,1H),4.13(t,J=7.4Hz,2H),3.20-3.15(m,2H),3.00(s,3H),1.41(d,J=6.3Hz,6H);LCMS:411.8[M+H+].
根据以下反应式,获得制备例15的化合物。
<制备实施例15>2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的制备
按照与制备例3相同的方法获得2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(88%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.80(s,1H),7.72(dd,J=7.3,2.1Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),4.05(t,J=7.4Hz,2H),3.90(s,3H),3.12(t,J=7.4Hz,2H),3.07(s,3H);LCMS:383.1[M+H+].
[反应式E]
根据以上反应式E,获得制备例16至18的化合物。
<制备例16>1-(7-硝基吲哚啉-1-基)乙-1-酮的制备
按照与制备例1相同的方法获得1-(7-硝基吲哚啉-1-基)乙-1-酮。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.64(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),4.25(t,J=8.1Hz,2H),3.23(t,J=8.0Hz,2H),2.27(s 3H).LCMS:207.2[M+H+].
<制备例17>1-(7-硝基吲哚啉-1-基)乙-1-酮的制备
在室温下,向搅拌着的1-(甲基磺酰基)-7-硝基吲哚啉(1.0g,4.84mmol)的20mLTHF/H2O(1∶1)溶液中加入铁粉(1.3g,24.24mmol)和NH4Cl(1.3g,24.24mmol),得到棕色固体的1-(7-氨基吲哚啉-1-基)乙-1-酮(90%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.97(t,J=7.6Hz,1H),6.66(dt,J=7.3,1.1Hz,1H),6.60(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),4.82(s,2H),4.07(t,J=7.8Hz,2H),3.07(t,J=7.7Hz,2H),2.33(s,3H).LCMS:177.8[M+H+].
<制备例18>1-(7-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-基)乙-1-酮的制备
进行与制备实施例3中制备1-(7-氨基吲哚啉-1-基)-乙-1-酮(1.0g,5.67mmol)相同的方法,获得深绿色固体的1-(7-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-基)-乙-1-酮(80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.38(s,1H),7.64–7.57(m,1H),7.22(t,J=7.7Hz,1H),7.15(dd,J=7.3,1.3Hz,1H),4.16(t,J=7.8Hz,2H),3.11(t,J=7.7Hz,2H),2.32(s,3H)..LCMS:324.8[M+H+].
[反应式F]
根据以上反应式F,获得制备例19至21的化合物。
<制备例19>1-(乙基磺酰基)-7-硝基吲哚啉的制备
进行与制备例1中相同的方法获得1-(乙基磺酰基)-7-硝基吲哚啉(59%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),7.49(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),7.21(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),4.28(t,J=7.7Hz,2H),3.42(q,J=7.4Hz,2H),3.21(tt,J=7.7,1.0Hz,2H),1.52(t,J=7.4Hz,3H).LCMS:257.0[M+H+].
<制备例20>1-(乙基磺酰基)吲哚啉-7-胺的制备
进行与制备例17中相同的方法获得1-(乙基磺酰基)吲哚啉-7-胺(92%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.01(td,J=7.8,2.2Hz,1H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),6.60(d,J=8.7Hz,1H),4.61(s,2H),4.20(s,2H),2.94(s,2H),3.16-2.76(m,2H),1.50-1.20(m,2H);LCMS:LCMS:227.0[M+H+].
<制备例21>N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(乙基磺酰基)吲哚啉-7-胺的制备
进行与制备例3中相同的方法获得N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(乙基磺酰基)吲哚啉-7-胺(71%)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.33(s,1H),8.21(s,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),7.16(d,J=7.4Hz,1H),4.13(t,J=7.4Hz,2H),3.16(t,J=7.5Hz,2H),3.11(q,J=7.4Hz,2H),1.50–1.40(m,3H).LCMS:374.0[M+2H+].
[反应式G]
根据以上反应式G,获得制备例22至24的化合物。
<制备例22>1-(7-硝基吲哚啉-1-基)丙-1-酮的制备
按照与制备例1相同的方法获得1-(7-硝基吲哚啉-1-基)丙-1-酮。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.66–7.56(m,2H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),4.24(t,J=8.1Hz,2H),3.21(t,J=8.2Hz,2H),2.54(dd,J=8.7,6.2Hz,2H),1.05(td,J=7.4,2.5Hz,3H).LCMS:220.0[M+H+].
<制备例23>1-(7-氨基吲哚啉-1-基)丙-1-酮的制备
按照与制备例2相同的方法获得1-(7-氨基吲哚啉-1-基)丙-1-酮。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.86(t,J=7.6Hz,1H),6.61–6.50(m,7.6Hz,2H),5.42(s,2H),4.03(t,J=7.8Hz,2H),2.96(t,J=7.9Hz,2H),2.56(q,J=7.5Hz,2H),1.10(t,J=7.4Hz,3H).LCMS:190.2[M+H+].
<制备例24>1-(7-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-基)丙-1-酮的制备
按照与制备例3相同的方法获得1-(7-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-基)丙-1-酮。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),4.16(s,2H),3.12(s,2H),2.64(d,J=7.4Hz,2H),1.11(t,J=7.4Hz,3H).LCMS:337.8[M+H+].
[反应式H]
根据以上反应式H,获得制备例25至27的化合物。
<制备例25>1-(8-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮的制备
使用8-硝基-3,4-二氢喹啉进行与制备例16相同的方法,获得1-(8-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76–7.65(m,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.30(t,J=7.9Hz,1H),3.82(s,2H),2.83(s,2H),2.19(d,J=2.2Hz,3H),1.98(s,2H).LCMS:220.4[M+H+].
<制备例26>1-(8-氨基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮的制备
按照与制备例2相同的方法获得1-(8-氨基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.89(t,J=7.6Hz,1H),6.61(d,J=7.9Hz,1H),6.44(d,J=7.3Hz,1H),5.12(s,2H),4.63–4.48(m,2H),2.68–2.59(m,1H),2.58–2.53(m,1H),2.33–2.26(m,1H),2.15–2.04(m,1H),1.90(s,3H),1.61–1.49(m,1H).LCMS:190.2[M+H+].
<制备例27>1-(8-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮的制备
按照与制备例3相同的方法获得1-(8-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.37(s,1H),7.52–7.08(m,3H),4.31–3.98(m,2H),3.12–2.69(m,2H),2.20(d,J=49.1Hz,3H),1.91–1.53(m,2H).LCMS:337.8[M+H+].
[反应式I]
根据以上反应式I,获得制备例28至30的化合物。
<制备例28>1-(8-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮的制备
按照与制备例1相同的方法获得1-(8-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),3.83(bs,2H),2.82(s,2H),2.54(s,2H),2.12–1.79(m,2H),1.01(t,J=7.5Hz,3H).LCMS:234.4[M+H+].
<制备例29>1-(8-氨基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮的制备
按照与制备例2相同的方法获得1-(8-氨基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.89(t,J=7.7Hz,1H),6.60(d,J=8.1Hz,1H),6.44(d,J=7.5Hz,1H),5.10(s,2H),4.68–4.55(m,2H),2.70–2.59(m,1H),2.54(d,J=4.9Hz,1H),2.41(dq,J=15.4,7.6Hz,1H),2.24(q,J=12.2,11.0Hz,1H),2.10(s,1H),2.02(dt,J=15.9,7.6Hz,1H),1.53(s,1H),1.09(t,J=7.5Hz,1H),0.90(t,J=7.5Hz,3H).LCMS:204.4[M+H+].
<制备例30>1-(8-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮的制备
按照与制备例3相同的方法获得1-(8-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.36(s,1H),7.44(s,1H),7.33–7.09(m,2H),4.17(d,J=78.3Hz,2H),3.28(s,1H),2.83(s,1H),2.74(s,1H),2.58(s,1H),2.33–1.52(m,2H),1.05(s,2H),0.83(s,1H).LCMS:351.8[M+H+].
根据以下反应式,获得实施例1的化合物。
<实施例1>5-氯-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
在室温下,向搅拌着的N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-胺(100mg,0.27mmol)的1N TFA的N-BuOH(3mL)溶液中加入1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(81.3mg,0.27mmol)。将所得混合物加热至90℃保持14小时。用DCM稀释反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层,再用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,然后减压蒸发。使用柱色谱(含5-10%甲醇的DCM作为洗脱剂)纯化所得物质,获得白色固体形式的5-氯-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺(49%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,1H),8.14-8.03(m,2H),8.04-7.98(m,1H),7.36-7.24(m,3H),7.15(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),6.54(d,J=2.6Hz,1H),6.43(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),4.17(t,J=7.5Hz,2H),3.87(s,3H),3.66(d,J=11.9Hz,2H),3.16(t,J=7.5Hz,2H),2.94(s,3H),2.72(td,J=12.3,2.4Hz,2H),2.64-2.40(m,6H),2.08(d,J=12.3Hz,2H),1.79(qd,J=12.1,4.1Hz,2H);LCMS:572.8[M+H+].
根据以下反应式,获得实施例2的化合物。
<实施例2>5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
采用与实施例1相同的方法获得5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺(54%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.94(s,1H),8.10-7.99(m,3H),7.33-7.23(m,3H),7.17-7.12(m,1H),6.54(d,J=2.5Hz,1H),6.42(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.17(t,J=7.5Hz,2H),3.87(s,3H),3.65(d,J=12.1Hz,2H),3.15(t,J=7.5Hz,2H),2.94(s,3H),2.87-2.57(m,9H),2.47(m,1H),2.41(s,3H),1.99(d,J=12.1Hz,2H),1.82-1.67(m,2H);LCMS:627.9[M+H+].
根据以下反应式,获得实施例3的化合物。
<实施例3>5-氯-N2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
采用与实施例1相同的方法获得5-氯-N2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺(43%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.93(s,1H),8.08-8.02(m,2H),7.97(d,J=8.9Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.18(s,1H),7.15-7.10(m,1H),6.39(d,J=2.6Hz,1H),6.26(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),4.17(t,J=7.5Hz,2H),3.88(s,3H),3.53(t,J=7.5Hz,2H),3.15(t,J=7.4Hz,2H),2.96(s,3H),2.94(s,3H),2.68-2.60(m,2H),2.44(s,6H);LCMS:546.8[M+H+].
根据以下反应式,获得实施例4的化合物。
<实施例4>5-氯-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
采用与实施例1相同的方法获得5-氯-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2,4-二胺(55%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.47(s,1H),8.06(s,1H),7.99(d,J=8.9Hz,1H),7.93(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),7.10-7.05(m,1H),6.54(d,J=2.6Hz,1H),6.39(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.76-3.60(m,4H),3.02(s,3H),2.89(t,J=7.2Hz,2H),2.71(td,J=12.2,2.4Hz,2H),2.50-2.37(m,6H),2.24-2.11(m,2H),2.03(d,J=12.5Hz,2H),1.75(qd,J=12.1,3.9Hz,2H);LCMS:586.9[M+H+].
根据以下反应式,获得实施例5的化合物。
<实施例5>5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(1-(甲磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
采用与实施例1相同的方法获得5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2,4-二胺(49%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.46(s,1H),8.05(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.93(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.08(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),6.53(d,J=2.6Hz,1H),6.38(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.75-3.60(m,4H),3.02(s,3H),2.89(t,J=7.2Hz,2H),2.84-2.52(m,11H),2.39(s,3H),2.23-2.11(m,2H),1.99(d,J=12.4Hz,2H),1.74(dd,J=12.0,3.9Hz,2H);LCMS:641.0[M+H+].
根据以下反应式,获得实施例6的化合物。
<实施例6>5-氯-N2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
采用与实施例1相同的方法获得5-氯-N2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2,4-二胺(34%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.45(s,1H),8.05(s,1H),7.97(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.92(d,J=8.9Hz,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.06(dd,J=7.5,1.4Hz,1H),6.40(d,J=2.6Hz,1H),6.23(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.77-3.64(bs,2H),3.62-3.51(bs,2H),3.02(s,3H),2.96(s,3H),2.89(t,J=7.1Hz,2H),2.69(s,2H),2.48(s,6H),2.23-2.12(m,2H);LCMS:561.0[M+H+].
根据以下反应式,获得实施例7的化合物。
<实施例7>N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
采用与实施例1相同的方法获得N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺(54%)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),6.83(d,J=2.5Hz,1H),6.62(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.12(t,J=7.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.83(d,J=2.5Hz,2H)3.27-3.06(m,6H),2.96(m,6H),2.88(s,3H),2.57-2.52(m,5H)2.21(s,3H),2.14(d,J=12.6Hz,2H),1.91-1.71(m,2H);LCMS:606.9[M+H+].
根据以下反应式,获得实施例8的化合物。
<实施例8>5-氟-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
采用与实施例1相同的方法获得5-氟-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺(45%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J=2.5Hz,1H),8.06(d,J=3.3Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),6.61(d,J=2.5Hz,1H),6.42(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.07(t,J=7.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.68(d,J=12.1Hz,2H),3.12(t,J=7.5Hz,2H),3.05(s,3H),2.64(td,J=12.2,2.4Hz,2H),2.57-2.52(m,4H),2.46-2.27(m,4H)2.20(s,3H),1.86(d,J=12.5Hz,2H),1.52(dt,J=13.3,9.6Hz,2H);LCMS:610.8[M+H+].
根据以下反应式,获得实施例9的化合物。
<实施例9>N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
采用与实施例1相同的方法获得N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(48%)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.35(s,1H),7.71(d,J=8.9Hz,1H),7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.37(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),6.99(d,J=2.5Hz,1H),6.72(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.10(t,J=7.6Hz,2H),3.93(s,3H),3.82(d,J=12.5Hz,2H),3.45-3.33(m,3H),3.26(d,J=12.0Hz,3H),3.24-3.08(m,6H),2.98(s,3H),2.92(s,3H),2.57-2.52(m,4H),2.20(d,J=13.0Hz,2H),2.06-1.89(m,2H);LCMS:661.0[M+H+].
根据以下反应式,获得实施例10的化合物。
<实施例10>2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸异丙酯的制备
采用与实施例1相同的方法获得2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸异丙酯(52%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.60(d,J=9.5Hz,2H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.16-6.93(m,2H),6.62(d,J=2.5Hz,1H),6.43(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),5.18-5.06(m,1H),4.00(t,J=7.1Hz,2H),3.75(s,5H),3.12-3.01(m,5H),2.76-2.62(m,2H),2.57-2.52(m,4H),2.42-2.23(m,5H),2.15(s,3H),1.91-1.80(m,2H),1.58-1.45(m,2H),1.32(d,J=6.2Hz,6H);LCMS:679.0[M+H+].
根据以下反应式,获得实施例11的化合物。
<实施例11>2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的制备
采用与实施例1相同的方法获得2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.62(d,J=10.4Hz,2H),7.87(s,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),7.12-6.93(m,2H),6.61(d,J=2.5Hz,1H),6.50-6.38(m,1H),4.00(t,J=7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.78-3.68(m,5H),3.13-3.02(m,5H),2.69(t,J=11.7Hz,2H),2.57-2.52(m,4H),2.41-2.24(m,5H),2.15(s,3H),1.86(d,J=12.2Hz,2H),1.64-1.42(m,2H);LCMS:651.0[M+H+].
根据以下反应式,获得实施例12的化合物。
<实施例12>1-(7-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1基)乙-1-酮的制备
采用与实施例1相同的方法获得1-(7-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1基)乙-1-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.03(s,1H),7.74–7.63(m,2H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.13(t,J=7.7Hz,1H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),6.58(d,J=2.5Hz,1H),6.37(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.13(t,J=7.7Hz,2H),3.77(s,3H),3.67(d,J=12.2Hz,2H),3.07(t,J=7.7Hz,2H),2.63(t,J=11.9Hz,2H),2.31(s,8H),2.14(s,3H),1.84(d,J=12.3Hz,2H),1.51(tt,J=12.7,6.4Hz,2H).
根据以下反应式,获得实施例13的化合物。
<实施例13>5-氯-N4-(1-(乙基磺酰基)吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的制备
采用与实施例1相同的方法获得5-氯-N4-(1-(乙基磺酰基)吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.08(s,1H),7.86(s,1H),7.82(t,J=4.7Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.19–7.10(m,2H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),6.38(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.03(t,J=7.4Hz,2H),3.76(s,3H),3.68(d,J=12.3Hz,2H),3.27(t,J=7.3Hz,2H),3.09(t,J=7.4Hz,2H),2.64(t,J=11.7Hz,2H),2.49(s,5H)2.30(t,J=11.6Hz,4H),2.15(s,3H),1.84(d,J=11.8Hz,2H),1.51(tt,J=13.6,6.9Hz,2H),1.20(t,J=7.3Hz,3H).
根据以下反应式,获得实施例14的化合物。
<实施例14>1-(7-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-基)丙-1-酮的制备
采用与实施例1相同的方法以获得1-(7-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-基)丙-1-酮。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.31(s,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.93(d,J=8.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.43(d,J=7.3Hz,1H),7.38(d,J=7.5Hz,1H),6.89(d,J=2.7Hz,1H),6.70(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),4.45(t,J=7.9Hz,2H),4.10(s,3H),3.95(d,J=12.3Hz,2H),3.41(t,J=7.8Hz,2H),3.05–2.97(m,2H),2.93(q,J=7.3Hz,2H),2.85(d,J=4.7Hz,4H),2.68(t,J=4.8Hz,4H),2.55(s,3H)2.17(d,J=11.8Hz,2H),1.93–1.80(m,2H),1.74(q,J=6.9Hz,1H),1.65(q,J=7.4Hz,1H),1.47(t,J=7.3Hz,3H).
根据以下反应式,获得实施例15的化合物。
<实施例15>1-(8-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-酮的制备
采用与实施例1相同的方法以获得1-(8-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),6.57(d,J=2.6Hz,1H),6.34(d,J=8.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.64(d,J=12.1Hz,2H),2.81–2.62(m,4H),2.57–2.52(m,4H),2.51–2.42(m,4H),2.39–2.26(m,5H),2.18(s,5H),1.95(s,2H),1.86(d,J=12.9Hz,2H),1.63–1.46(m,2H).
根据以下反应式,获得实施例16的化合物。
<实施例16>1-(8-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮的制备
采用与实施例1相同的方法以获得1-(8-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J=7.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.64–7.57(m,1H),7.55–7.48(m,1H),7.40(d,J=9.1Hz,1H),7.24–7.13(m,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.55(d,J=8.6Hz,1H),6.32(d,J=8.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.62(s,2H),2.68(t,J=11.1Hz,4H),2.37–2.26(m,6H),2.17(s,3H),1.92(s,2H),1.85(d,J=11.7Hz,2H),1.54(t,J=11.6Hz,2H),1.13–0.98(m,3H).
根据以下反应式,获得实施例17的化合物。
<实施例17>5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
采用与实施例1中相同的方法以获得中间体化合物4-(1-((4-(5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。接下来,使用4N HCl进行脱保护反应获得目标化合物5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.10(s,1H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.67(d,J=8.7Hz,1H),4.13(t,J=7.6Hz,2H),3.94–3.84(m,5H),3.56(d,J=5.1Hz,4H),3.50(s,4H),3.37(m,1H),3.20(t,J=7.5Hz,2H),3.09(t,J=12.5Hz,2H),2.98(s,3H),2.28(d,J=12.3Hz,2H),2.05–1.95(m,2H).
下表1为实施例1-17中制备的化合物的结构式汇总。
[表1]
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<实验实施例1>测量本发明所述的式1所示的化合物对野生型EGFR和EGFR突变体的抑制能力
为了证实本发明所述的式1所示的化合物对各种EGFR突变的抑制能力,进行了以下实验。结果如下表2所示。
使用Cisbio出售的HTRF系统,进行如下测量本发明化合物抗EGFR突变酶活性的实验。对于EGFR del19/T790M突变酶,购买并使用Carna Biosciences的重组蛋白,对于EGFRdel19/T790M/C797S突变酶,购买并使用SignalChem的蛋白作为酶源。
用于测定活性的测试缓冲液的组成为50mM Tris-HCl pH 7.5、100mM NaCl、7.5mMMgCl2、3mM KCl、0.01%吐温20、0.1% BSA和1mM DTT。使用浓度为50mM的ATP和浓度为0.5mM的生物素标记的肽底物进行酶反应。根据以下分析反应配方来分析化合物对EGFR活性的抑制作用。
组成部分1:4μL EGFR突变酶
组成部分2:2μL化合物溶液
组成部分3:4μL ATP和生物素标记的肽
首先混合组分1和组分2,然后加入组分3,开始酶反应。在37℃下反应2小时后,将10mL由链霉亲和素-XL665和由Cisbio提供的铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体组成的测量溶液加入到酶反应溶液中,并在室温下反应1小时。最后,使用Perkin-Elmer的Envision设备获得615nm和665nm处的荧光值的比值,从而定量测定酶活性,证实了化合物的抑制能力。使用Prism程序(5.01版本,Graphpad Software,Inc.)分析在七种化合物浓度下测量的测量数值,并计算作为化合物抑制能力指标的IC50值。
[表2]
实施例 | EGFR del19/T790M IC50(μM) | EGFR del19/del19/T790M IC50(μM) |
1 | <0.001 | <0.001 |
2 | <0.001 | <0.001 |
3 | <0.001 | <0.001 |
4 | <0.001 | <0.001 |
5 | <0.001 | <0.001 |
6 | 0.001 | <0.001 |
7 | <0.001 | <0.001 |
8 | <0.001 | <0.001 |
9 | <0.001 | <0.001 |
10 | 0.06 | 0.05 |
11 | 0.002 | 0.005 |
12 | <0.001 | <0.001 |
13 | <0.001 | <0.001 |
14 | 0.091 | 0.050 |
15 | 0.073 | 0.056 |
16 | 0.170 | 0.150 |
17 | <0.001 | <0.001 |
如上表2所示,可以看出本发明的实施例化合物对EGFR双突变和三突变的EGFRdel19/T790M和EGFR del19/T790M/C797S表现出高抑制能力。
因此,本发明的式1所示的化合物对EGFR双突变和三突变EGFR del19/T790M和EGFR del19/T790M/C797S具有优异的抑制作用,因此可有效地用于治疗癌症、与EGFR突变相关的疾病、特别是可有利地用于治疗表达EGFR del19/T790M/C797S的癌症。
<实验实施例2>测量本发明所述的式1所示的化合物对Ba/F3细胞系中EGFR突变的抑制能力
为了证实本发明所述的式1所示的化合物对Ba/F3细胞系中EGFR突变的抑制能力,进行了以下实验。结果如下表3所示。
使用Promega公司销售的CellTiter-Glo系统进行了如下实验,以测定本发明化合物对突变型Ba/F3 EGFR细胞系的活性。CellTiter-Glo试验是一种通过测量细胞培养物中细胞中存在的ATP来确认细胞活力的方法。对于Ba/F3 EGFR del19、Ba/F3 EGFR del19/T790M、Ba/F3 del19/T790M/C797S突变细胞系,购买并使用由Crown Bioscience提供的细胞系。Ba/F3 EGFR del19、Ba/F3 EGFR del19/T790M、Ba/F3 del19/T790M/C797S突变细胞系在37℃,5% CO2的培养箱中在含有10% FBS和1%青霉素-链霉素以及1μg嘌呤霉素的RPMI中培养。
根据以下分析反应配方进行化合物对EGFR的抑制能力效果的分析。
将2500个细胞/90μL传代并培养在96孔细胞培养板中,24小时后用浓度为0、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10(μM)的式1所示的化合物处理。反应72小时后,用化合物处理的板在室温下放置30分钟,然后用100μL试剂进一步处理,并在室温下振荡10分钟。最后,使用该设备获得570nm处荧光值的比值,从而定量测量和确认化合物的抑制能力。使用Prism程序(5.01版本,Graphpad Software,Inc.)分析在八种化合物浓度下测量的测量数值,并计算作为化合物抑制能力指标的IC50值。
[表3]
如表3所示,证实了本发明的实施例化合物显示出对各种EGFR突变的高抑制能力,包括三重突变EGFR del19/T790M/C797S。
<实验实施例3>本发明所述的式1所示的化合物对Ba/F3细胞系中EGFR突变的抑制能力的测试2
为了证实本发明所述的由式1所示的化合物对Ba/F3细胞系中EGFR突变的抑制能力,进一步进行了以下实验。结果如下表4所示。
使用Promega公司销售的CellTiter-Glo系统进行了如下实验,以测定本发明化合物对突变型Ba/F3 EGFR细胞系的活性。CellTiter-Glo试验是一种通过测量细胞培养物中细胞中存在的ATP来确认细胞活力的方法。使用了Ba/F3 EGFR L858R、Ba/F3 EGFR L858R/T790M、Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S突变细胞系。Ba/F3 EGFR L858R、Ba/F3EGFRL858R/T790M和Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S突变细胞系在37℃,5% CO2的培养箱中在含有10% FBS和1%青霉素-链霉素以及1μg嘌呤霉素的RPMI中培养。
根据以下分析反应配方进行化合物对EGFR的抑制能力效果的分析。
将2500个细胞/90μL传代并培养在96孔细胞培养板中,24小时后用浓度为0、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10(μM)的式1所示的化合物处理。反应72小时后,用化合物处理的板在室温下放置30分钟,然后用100μL试剂进一步处理,并在室温下振荡10分钟。最后,使用该设备获得570nm处荧光值的比值,从而定量测量和确认化合物的抑制能力。使用Prism程序(5.01版本,Graphpad Software,Inc.)分析在八种化合物浓度下测量的测量数值,并计算作为化合物抑制能力指标的IC50值。
[表4]
如表4所示,证实了本发明所述的实施例化合物显示出对各种EGFR突变的高抑制能力,包括三重突变Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S。
因此,本发明所述的式1所示的化合物显示出对EGFR突变的高抑制能力,因此可有利地用于治疗表达EGFR突变的癌症,例如EGFR del19、EGFR del19/T790M、EGFR del19/T790M/C797S、EGFR L858R、EGFR L858R/T790MS和EGFR L858R/T790M/C797S。特别地,这些化合物对三重突变EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S表现出显著优异的抑制能力。因此,本发明所述的式1所示的化合物也可以有利地用于治疗表达EGFRdel19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S的癌症。
此外,当与常规药物联合给药时,本发明所述的式1所示的化合物显示出协同作用,因此也可以有利地与常规药物联合使用。
<实验实施例4>测量本发明所述的式1所示的化合物对EGFR Ex20插入突变酶的抑制能力
为了证实本发明所述的式1所示的化合物对EGFR Ex20插入突变酶的抑制能力,进行了以下实验。结果如下表5所示。
使用Cisbio出售的HTRF系统,进行如下测量本发明化合物抗EGFR突变酶活性的实验。对于EGFR突变酶EGFR A763_Y764insFHEA酶,购买并使用SignalChem提供的重组蛋白。
用于测定活性的测试缓冲液的组成为50mM Tris-HCl pH 7.5、100mM NaCl、7.5mMMgCl2、3mM KCl、0.01%吐温20、0.1% BSA和1mM DTT。使用浓度为50mM的ATP和浓度为0.5mM的生物素标记的肽底物进行酶反应。根据以下分析反应配方来分析化合物对EGFR活性的抑制作用。
组成部分1:4μL EGFR突变酶
组成部分2:2μL化合物溶液
组成部分3:4μL ATP和生物素标记的肽
首先混合组分1和组分2,然后加入组分3,开始酶反应。在37℃下反应2小时后,将10mL由链霉亲和素-XL665和由Cisbio提供的铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体组成的测量溶液加入到酶反应溶液中,并在室温下反应1小时。最后,使用Perkin-Elmer的Envision设备获得615nm和665nm处的荧光值的比值,从而定量测定酶活性,证实了化合物的抑制能力。使用Prism程序(5.01版本,Graphpad Software,Inc.)分析在七种化合物浓度下测量的测量数值,并计算作为化合物抑制能力指标的IC50值。
[表5]
如表5所示,证实了本发明的实施例化合物对EGFR Ex20插入突变EGFR A763_Y764insFHEA突变表现出高抑制能力。
<实验实施例5>测量本发明所述的式1所示的化合物对Ba/F3 EGFR Ex20插入突变细胞生长的抑制能力
为了证实本发明所述的式1所示的化合物对Ba/F3 EGFR Ex20插入突变细胞生长的抑制能力,进行了以下实验。结果如下表6所示。
使用Promega出售的CellTiter-Glo系统进行了如下实验,测定本发明化合物对Ba/F3EGFR V769_D770insASV突变细胞系的活性。CellTiter-Glo试验是一种通过测量细胞培养物中细胞中存在的ATP来确认细胞活力的方法。对于Ba/F3 EGFR V769_D770insASV突变细胞系,购买并使用由Crown Bioscience提供的细胞系。Ba/F3 EGFR V769_D770insASV突变细胞系在37℃,5%CO2的培养箱中在含有10%FBS和1%青霉素-链霉素以及1μg/ml嘌呤霉素的RPMI中培养。
根据以下分析反应配方进行化合物对EGFR突变细胞生长的抑制能力效果的分析。
将1000个细胞/100μL传代并培养在96孔细胞培养板中,24小时后用浓度为0、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10(μM)的式1所示的化合物处理。反应72小时后,用化合物处理的板在室温下放置30分钟,然后用100μL试剂进一步处理,并在室温下振荡10分钟。最后,使用该设备获得570nm处的荧光值的比值,以定量测量和确认化合物的细胞生长抑制能力。使用Prism程序(5.01版本,Graphpad Software,Inc.)分析在八种化合物浓度下测量的测量值,并计算作为化合物的细胞生长抑制能力指标的IC50值。
[表6]
实施例 | Ba/F3 EGFR V769_D770insASV IC50(μM) |
2 | 0.21 |
5 | 0.36 |
12 | >0.100 |
13 | >0.100 |
14 | >0.100 |
15 | >0.100 |
16 | >0.100 |
17 | >0.100 |
如表6所示,证实了本发明的实施例化合物显示出对Ba/F3 EGFR V769_D770insASV突变细胞生长的高抑制能力。
<实验实施例6>测量本发明所述的式1所示的化合物对HER2突变的抑制能力
为了证实本发明所述的式1所示的化合物对HER2突变的抑制能力,进行了以下实验。结果如下表7所示。
使用Cisbio出售的HTRF系统,进行如下测量本发明化合物抗HER突变酶活性的实验。对于HER2突变酶HER2 A775_G776insYVMA突变酶,购买并使用由Carna Biosciences提供的重组蛋白。
用于测定活性的测试缓冲液的组成为50mM Tris-HCl pH 7.5、100mM NaCl、7.5mMMgCl2、3mM KCl、0.01%吐温20、0.1% BSA和1mM DTT。使用浓度为50mM的ATP和浓度为0.5mM的生物素标记的肽底物进行酶反应。根据以下分析反应配方分析化合物对HER2A775_G776insYVMA突变体活性的抑制作用。
组成部分1:4μL HER2 A775_G776insYVMA突变酶
组成部分2:2μL化合物溶液
组成部分3:4μL ATP和生物素标记的肽
首先混合组分1和组分2,然后加入组分3,开始酶反应。在37℃下反应2小时后,将10mL由链霉亲和素-XL665和由Cisbio提供的铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体组成的测量溶液加入到酶反应溶液中,并在室温下反应1小时。最后,使用Perkin-Elmer的Envision设备获得615nm和665nm处的荧光值的比值,从而定量测定酶活性,证实了化合物的抑制能力。使用Prism程序(5.01版本,Graphpad Software,Inc.)分析在七种化合物浓度下测量的测量数值,并计算作为化合物抑制能力指标的IC50值。
[表7]
实施例 | HER2 A775_G776insYVMA IC50(μM) |
2 | 0.001 |
5 | 0.003 |
12 | 0.025 |
13 | 0.026 |
14 | >0.1 |
15 | 0.589 |
16 | >0.1 |
17 | 0.004 |
如表7所示,证实了本发明的实施例化合物对HER2 A775_G776insYVMA突变表现出高抑制能力。因此,本发明所述的式1所示的化合物显示出对EGFR突变的高抑制能力,因此可有利地用于治疗表达EGFR突变的癌症,所述突变例如EGFR del19/T790M,EGFR del19/T790M/C797S and EGFR A763_Y764insFHEA,Ba/F3 EGFR del19,Ba/F3 EGFR del19/T790M,Ba/F3 EGFR del19/T790M/C797S,Ba/F3 EGFR L858R,Ba/F3 EGFR L858R/T790M,Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S,Ba/F3 EGFR A763_Y764insFHEA,Ba/F3 EGFR V769_D770insASV和Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD。
此外,本发明所述的式1所示的化合物表现出对HER2突变的高抑制能力,因此也可有利地用于治疗表达HER2突变的癌症,例如HER2 A775_G776insYVMA、Ba/F3 HER2A775_G776insYVMA和Ba/F3 HER2 G776_delinsVC。
从上述结果可以看出,本发明所述的嘧啶-2,4-二胺衍生物化合物可以有效利地抑制EGFR和HER2突变,因此可以有利地用作预防或治疗癌症的药物组合物。
Claims (12)
1.下式1所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐:
[式1]
在上述式1中,
X为磺酰基或羰基;
R1为氢、卤素、腈、未取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-10烷基、羧基、或直链或支链C1-10烷氧羰基;
R2为-ORa或-NRb1Rb2,
Ra为-(CH2)m-NRb1Rb2,其中m为1-3的整数,
Rb1和Rb2各自独立地为氢、未取代或取代的直链或支链C1-10烷基,或Rb1和Rb2与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的3-7元杂环烷基,其中取代的直链或支链C1-10烷基的取代基可为-NRc1Rc2,取代的3-7元杂环烷基的取代基可为-NRc1Rc2或直链或支链C1-10烷基,以及
Rc1和Rc2各自独立地为氢、直链或支链C1-10烷基,或Rc1和Rc2与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的3-7元杂环烷基,其中取代的3-7元杂环烷基的取代基可为直链或支链C1-10烷基;以及
R3、R5和R6各自独立地为氢、卤素、直链或支链C1-10烷氧基、或未取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-10烷基;
R4为-NH2、直链或支链C1-10烷基或C3-7环烷基;
R7和R8各自独立地为氢或直链或支链C1-10烷基;
n为0-3的整数;以及
p和q各自独立地为1-3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐,其中
R1为氢、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-3烷基、或直链或支链C1-3烷氧羰基;
R2为-NRb1Rb2,
Rb1和Rb2各自独立地为氢、未取代或取代的直链或支链C1-3烷基,或Rb1和Rb2与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的5-6元杂环烷基,其中取代的直链或支链C1-3烷基的取代基可为-NRc1Rc2,取代的5-6元杂环烷基的取代基可为-NRc1Rc2或直链或支链C1-3烷基,以及
Rc1和Rc2各自独立地为氢、直链或支链C1-3烷基,或Rc1和Rc2与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的5-6元杂环烷基,其中取代的5-6元杂环烷基的取代基可为直链或支链C1-3烷基;以及
R3和R5各自独立地为氢或未取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-3烷基;
R4为-NH2、直链或支链C1-3烷基或C4-6环烷基;
R6为直链或支链C1-3烷氧基;以及
n为1-3的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐,其中
R1为氢、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C1-2烷基、或C1-3烷氧羰基;
R2为-NRb1Rb2,
Rb1和Rb2各自独立地为氢、未取代或取代的C1-2烷基,或Rb1和Rb2与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的6元杂环烷基,其中取代的C1-2烷基的取代基可为-NRc1Rc2,取代的6元杂环烷基的取代基可为-NRc1Rc2或C1-2烷基,以及
Rc1和Rc2各自独立地为氢、C1-2烷基,或Rc1和Rc2与它们所连接的氮一起形成未取代或取代的6元杂环烷基,其中取代的6元杂环烷基的取代基可为C1-2烷基;以及
R3和R5各自独立地为氢或C1-2烷基;
R4为C1-2烷基;
R6为甲氧基;
R7和R8各自独立地为氢或C1-2烷基;以及
n为1或2。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐,其中
R1为甲基、F、Cl、CF3、
R2为
R3为氢;
R4为甲基或乙基;
R5为氢;
R6为甲氧基;
R7为氢;
R8为氢;以及
n为1或2。
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐,其中所述的式1所示的化合物是选自由以下化合物组成的组中的任一个化合物:
<1>5-氯-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺;
<2>5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺;
<3>5-氯-N2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺;
<4>5-氯-N2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2,4-二胺;
<5>5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2,4-二胺;
<6>5-氯-N2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)嘧啶-2,4-二胺;
<7>N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺;
<8>5-氟-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺;
<9>N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲磺酰基)吲哚啉-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺;
<10>2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸异丙酯;
<11>2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯;
<12>1-(7-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1基)乙-1-酮;
<13>5-氯-N4-(1-(乙基磺酰基)吲哚啉-7-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺;
<14>1-(7-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-基)丙-1-酮;
<15>1-(8-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮;
<16>1-(8-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)基)丙-1-酮;和
<17>5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺。
6.一种根据权利要求1所述的式1所示的化合物的制备方法,包括:
式2所示的化合物与式3所示示的化合物反应,制得式1所示的化合物,如下反应示1所示:
[反应式1]
在上述反应方案1中,X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n、p和q如权利要求1的式1中所定义。
7.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物,其包含权利要求1所述的式1所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
8.所述药物组合物,其中如权利要求1所述的式1所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐抑制EGFR(表皮生长因子受体)或HER2突变。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其中
所述EGFR突变是选自EGFR del19、EGFR T790M、EGFR C797S、EGFR L858R、EGFR Ex20插入突变、EGFR A763_Y764insFHEA、EGFR V769_D770 insASV和EGFR D770_N771insSVD等组成的组中的至少一种;和
所述HER2突变是选自HER2 A775_G776insYVMA、HER2 G776_delinsVC等组成的组中的至少一种。
10.根据权利要求7所述的药物组合物,其中所述癌症可选自假粘液瘤、肝内胆道癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、胶质母细胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈样肉芽肿、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、大肠癌、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻腔鼻窦癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、小儿脑癌、小儿淋巴瘤、小儿白血病、小肠癌、脑膜瘤、食道癌、神经胶质瘤、肾盂癌、肾癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发灶不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、胃类癌、胃肠间质癌、肾母细胞癌、乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、咽癌、妊娠滋养细胞疾病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌、直肠类癌、阴道癌、脊髓癌、听神经瘤、胰腺癌、唾液腺癌、卡波济氏肉瘤、佩吉特病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌和胸腺癌组成的组中的至少一种。
11.根据权利要求7所述的药物组合物,其中所述化合物抑制EGFR(表皮生长因子受体)和HER2突变。
12.根据权利要求7所述的药物组合物,其中所述药物组合物通过与抗癌剂联合给药来增强抗癌效果。
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