KR101876514B1 - 신규한 피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 및 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 및 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 및 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 피리미딘화합물은 암성장을 억제하는 것으로 알려진 TGF-β의 신호체계를 방해하는 DRAK의 활성을 현저히 억제하여, 이를 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용할 수 있는 효과가 있으며 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용할 수 있는 효과가 있다.

Description

신규한 피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 및 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel pyrimidine compounds, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer and inflammation disease containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 및 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
TGF-β(Transforming growth factor-β)는 생체 내에서 세포의 증식, 분화, 세포사멸, 이동 그리고 세포외기질(Extracellular matrix, ECM)의 생산, 혈관형성, 발생 등 다양한 생리적 과정을 조절하는 사이토카인(Cytokine)이다. 활성형의 TGF-β는 25kDa의 다이머 형태로 존재한다. 세포에 의해 분비되어 활성화되면 세포막의 세린/트레오닌 수용체 키나아제(serine/threonine receptor kinase)에 결합하여 신호의 전달이 이루어진다. 세포막의 TGF-β 수용체는 Type Ⅰ과 Type Ⅱ로 이루어져 있으며, TGF-β와 결합하면 상기 두 가지 타입의 수용체가 헤테로 4량체(hetrotetrameric complex)를 이루게 되고, 항시 활성적인 Type Ⅱ 수용체는 Type Ⅰ 수용체를 인산화시켜 키나아제(kinase)의 활성화가 일어난다.
TGF-β의 신호전달에 있어서 세포 외의 신호를 핵 내까지 전달하는 매개체 역할을 하는 것이 Smad라고 하는 전사인자이며, Type Ⅱ 수용체에 의해 인산화된 Type Ⅰ 수용체는 Smad 단백질을 인산화시키고 활성화시킨다. 인산화된 Smad 단백질은 핵 내로 들어가서 전사인자와 협력하여 다양한 유전자의 발현을 조절한다(비특허문헌 1).
TGF-β에 대한 세포의 반응은 세포의 종류나 자극의 정황에 따라 증식, 세포사, 분화 등을 촉진하거나 억제하는 등 다양하게 나타난다. TGF-β 군에 속하는 사이토카인은 다양한 Type Ⅰ 과 Type Ⅱ의 수용체를 이용한다. 현재까지 Type Ⅰ 수용체의 경우 ALK(Activin receptor-like kinase)로 불리는 7종류가 있고, Type Ⅱ 수용체의 경우 5종류가 밝혀졌다. TGF-β는 대부분의 세포 종류에 있어서 ALK5와 TR-2(Testicular receptor-2) 수용체를 이용한다.
Smad 단백질의 경우 8종류가 알려져 있는데, 이는 기능에 따라 수용체-활성화 된(receptor-activated) Smad(R-Smad, Smad1, Smad2, Smad3, Smad5, Smad8), 일반 중재자(commom mediator) Smad(Co-Smad, Smad4), 그리고 저해(inhibitory) Smad( I- Smad, Smad6, 7) 의 세 가지 분류로 나눌 수 있다. 일반적으로 TGF-β/Activin/Nodal 군의 경우 Smad2와 3을, 그리고 BMP/GDF/MIS군의 경우 Smad1, 5, 8의 R- Smad를 이용한다. 리간드가 결합하면 Type Ⅰ 수용체는 직접적으로 R- Smad의 카르복시 말단의 SSXS 모티프를 인산화하고, 인산화된 R-Smad는 Co-Smad인 Smad4와 결합하여 핵내로 들어가서 DNA상의 Smad 결합요소(Smad binding element, SBE)와 결합한다. SBE는 종종 다른 전사인자의 결합부위가 되기도 하여 Smad 단백질이 다른 전사인자와 협력하여 유전자 발현을 조절한다. R-Smad와 Co-Smad와는 달리 I-Smad (Smad6, 7) 는 Type Ⅰ 수용체에 의해 인산화되는 카르복시 말단이 없으며 TGF-β의 신호전달을 억제한다. TGF-β에 대한 세포의 반응 중 가장 잘 알려진 것이 세포의 성장 정지이다. TGF-β는 상피세포, 내피세포, 혈액세포, 신경세포 등에서는 성장 정지를 유도한다. TGF-β의 자극은 세포주기의 어떤 단계에서도 신호전달은 유도하지만 G1 세포주기의 정지를 유도한다.
상피세포에서의 TGF-β 자극은 p21Cip1/WAF1과 p151nk4b와 같은 싸이클린-의존 인산화효소(cyclin-dependent kinase)저해제의 전사를 유도하여 항증식성 반응을 활성화시켜 G1 세포주기의 정지를 유도한다. 또한, TGF-β는 성장 전자인자인 c-Myc과 분해저해제인 ld1, ld2, ld3의 전사를 억제한다. 나아가, TGF-β는 다양한 세포사 반응을 유도하는 것으로 알려져 있다.
이와 같이, TGF-β와 그 신호전달의 매개체인 Smad는 세포의 성장, 발생, 분화 등의 생리적인 기능뿐만 아니라, 발암, 섬유화증, 각종 발병과 병의 진전에 중요한 역할을 하는 인자로서, 상기 신호전달을 조절할 수 있는 활성계와 검색방법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
한편, 단백질 인산화 효소(protein kinase)는 인산 전달화 효소(phosphotransferase)의 하나로 단백질의 serine, threonine 또는 thyrosine의 하이드록실기를 인산화하는 촉매효소이다. 신호전달 체계에서 receptor thyrosine kinase는 세포 성장 및 증식 등 중요한 역할을 하지만 유전자 과발현(gene overexpression), 유전자 변이(gene mutation), 유전자 증폭(gene amplification) 과 같은 다양한 기전에 의해 비정상적으로 활성화가 되면 여러 질환의 원인이 되기 때문에 치료제 개발의 표적이 되고 있다.
DRAK(Death-associated protein-kinase-Related Apoptosis Kinase)은 TGF-β의 신호전달에 관여하는 단백질로 serine/threonine kinase로써 homodimer를 이루어 활성을 나타낸다.
DRAK1, DRAK2이 관여하는 TGF-β는 앞서 언급된 것처럼 세포의 증식, 분화, 이동 및 세포사멸과 같은 기본적인 세포기능에 관여한다. TGF-β ligand는 serine/threonine kinase인 Type Ⅰ과 Type Ⅱ TGF-β 수용체에 결합하여 신호를 전달하며, Smad2와 Smad3라는 Type Ⅰ TGF-β 수용체의 중요한 기질(substrate)을 매개로 하여 세포 성장 억제에 관여하는 TGF-β 특이적 유전자 발현을 활성화 시키게 된다. 이때, TGF-β 신호전달계에 의한 세포의 항상성(homeostasis)을 유지하기 위하여 Smad6와 Smad7 단백질이 TGF-β의 신호전달을 억제하는 역할을 하게 된다. 이와 같은 TGF-β 신호전달의 결과로 세포성장이 억제되고 종양억제 효과가 나타나게 된다.
정상 세포에서와는 달리 암세포에서는 TGF-β의 작용에 저항성을 보이는데, 이는 주로 TGF-β/Smads 신호전달 경로를 제어하기 위한 inhibitory/negative feedback loop에 관여하는 Smad7, TMEPA Ⅰ, FKBP 12 등과 같은 음성적 조절자(negative regulator) 단백질의 과발현(over-expression)에 의해 기인하는 것으로 알려져 있다.
TGF-β와 관련된 질병을 이해하기 위해서는 현재까지 알려진 TGF-β 신호전달계의 음성적 조절자 이외에도 아직도 밝혀지지 않은 새로운 조절인자의 발굴이 필요하다.
최근 Cell Report에 게재된 논문에는 yeast two hybrid system을 이용하여 TGF-β 수용체에 결합하는 단백질을 동정하는 과정에서 T 세포의 활성과 자가면역질환에 관여하는 serine/threonine kinase인 DRAK2 (Death-associated protein-kinase-Related Apoptosis Kinase 2) 단백질이 Type Ⅰ TGF-β 수용체에 결합한다는 것을 찾아 냈으며, 상피세포 암에서 Type Ⅰ TGF-β 수용체에 결합하여 음성적으로 TGF-β/Smads 신호전달을 억제하여 TGF-β의 암 형성 억제 능력을 차단한다는 것을 밝혔다.
DRAK1, DRAK2 단백질의 기능이 면역계 질환에 초점이 맞춰져 있었으나 보다 다양한 조직에서의 연구 필요성이 제시되었고, TGF-β 신호전달의 새로운 antagonist로서 기능을 나타내는 이 단백질은 TGF-β와 관련 질병의 치료제 개발에 좋은 target이 될 가능성이 있다.
이에, 본 발명자들은 DRAK 활성억제 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명인 피리미딘화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 DRAK의 활성 억제제로 작용함으로써, 암 및 염증질환의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있음을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
Masque J. Seoane J, Wotton D. Gene Dev 19: 2783-2810, 2005.
본 발명의 목적은 신규한 피리미딘화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 피리미딘화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 피리미딘화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 피리미딘화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 피리미딘화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016108980861-pat00001
상기 화학식 1에서,
n은 1 또는 2의 정수이고;
R1은 -H, 할로겐, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2는 -H, 또는 할로겐이고;
R3은 -H, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
Figure 112016108980861-pat00002
Figure 112016108980861-pat00003
,
Figure 112016108980861-pat00004
,
Figure 112016108980861-pat00005
이거나 R4와 연결되어
Figure 112016108980861-pat00006
,
Figure 112016108980861-pat00007
,
Figure 112016108980861-pat00008
,
Figure 112016108980861-pat00009
, 또는
Figure 112016108980861-pat00010
을 형성하고; 및
R4는 -H, 할로겐 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 산 존재하에 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112016108980861-pat00011
상기 반응식 1에서,
n, R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 피리미딘화합물은 암성장을 억제하는 것으로 알려진 TGF-β의 신호체계를 방해하는 DRAK의 활성을 현저히 억제하여, 이를 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용할 수 있는 효과가 있으며 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016108980861-pat00012
상기 화학식 1에서,
n은 1 또는 2의 정수이고;
R1은 -H, 할로겐, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2는 -H, 또는 할로겐이고;
R3은 -H, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
Figure 112016108980861-pat00013
Figure 112016108980861-pat00014
,
Figure 112016108980861-pat00015
,
Figure 112016108980861-pat00016
이거나 R4와 연결되어
Figure 112016108980861-pat00017
,
Figure 112016108980861-pat00018
,
Figure 112016108980861-pat00019
,
Figure 112016108980861-pat00020
, 또는
Figure 112016108980861-pat00021
을 형성하고; 및
R4는 -H, 할로겐 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
바람직하게는,
n은 1 또는 2의 정수이고;
R1은 -H, 할로겐, 또는 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2는 -H, 또는 할로겐이고;
R3은 -H, 할로겐, C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
Figure 112016108980861-pat00022
Figure 112016108980861-pat00023
,
Figure 112016108980861-pat00024
,
Figure 112016108980861-pat00025
이거나 R4와 연결되어
Figure 112016108980861-pat00026
,
Figure 112016108980861-pat00027
,
Figure 112016108980861-pat00028
,
Figure 112016108980861-pat00029
, 또는
Figure 112016108980861-pat00030
을 형성하고; 및
R4는 -H, 할로겐 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
더욱 바람직하게는,
n은 1 또는 2의 정수이고;
R1은 -H, -Cl, 또는 -CH3 이고;
R2는 -H, 또는 -Cl 이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -Br, 메틸(Methyl), 에틸(Ethyl), 아이소프로필(isopropyl), 펜틸(Pentyl), 헥실(hexyl), 옥틸(octyl), -OCH3,
Figure 112016108980861-pat00031
,
Figure 112016108980861-pat00032
,
Figure 112016108980861-pat00033
,
Figure 112016108980861-pat00034
이거나 R4와 연결되어
Figure 112016108980861-pat00035
,
Figure 112016108980861-pat00036
,
Figure 112016108980861-pat00037
,
Figure 112016108980861-pat00038
또는
Figure 112016108980861-pat00039
을 형성하고; 및
R4는 -H, -Cl, -CH3, 또는 -CF3이다.
가장 바람직하게는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
(1) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(2) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3,5-디클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(3) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-아이소프로필페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(4) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-펜틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(5) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-옥틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(6) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3-클로로-4-메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(7) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(8) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(9) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(10) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-페녹시페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(11) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-에틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(12) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-헥실페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(13) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-(4-나이트로페닐설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(14) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3,4-디메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민
(15) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(16) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민;
(17) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-브로모페닐)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민;
(18) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(19) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
(20) N4-(3-아미노프로필)-N2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민;
(21) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)피리미딘-2,4-다이아민;
(22) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
(23) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민;
(24) 6-(4-(3-아미노프로필아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온;
(25) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(26) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(27) N4-(3-아미노프로필)-N2-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
(28) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
(29) N4-(3-아미노프로필)-5-메틸-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(30) N4-(3-아미노프로필)-5-메틸-N2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민;
(31) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
(32) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
(33) N4-(3-아미노프로필)-5-메틸-N2-(4-페녹시페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(34) N4-(3-아미노프로필)-5-메틸-N2-(4-(4-나이트로페닐설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
(35) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-브로모페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
(36) N4-(3-아미노프로필)-N2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
(37) N4-(3-아미노프로필)-N2-(3,4-디메틸페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
(38) N4-(3-아미노프로필)-N2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
(39) N4-(3-아미노프로필)-N2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
(40) N4-(4-n-아미노부틸)-N2-(4-클로로페닐)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민; 및
(41) N4-(4-n-아미노부틸)-N2-(3,5-디클로로페닐)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 산 존재하에 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112016108980861-pat00040
상기 반응식 1에서,
n, R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 반응 온도는 특별한 제한은 없으나 0-100℃에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 10-70℃에서 수행할 수 있고, 더욱 바람직하게는 20-40℃에서 수행할 수 있고, 가장 바람직하게는 25℃에서 수행할 수 있다.
또한, 상기 반응 시간은 특별한 제한은 없으나 1-10시간 동안 수행할 수 있고, 바람직하게는 2-8시간 동안 수행할 수 있고, 더욱 바람직하게는 3-6시간 동안 수행할 수 있고, 가장 바람직하게는 5시간 동안 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
여기서, 상기 반응 온도는 특별한 제한은 없으나 30-150℃에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 50-140℃에서 수행할 수 있고, 더욱 바람직하게는 60-120℃에서 수행할 수 있고, 가장 바람직하게는 100℃에서 수행할 수 있다.
또한, 상기 반응 시간은 특별한 제한은 없으나 6-20시간 동안 수행할 수 있고, 바람직하게는 10-18시간 동안 수행할 수 있고, 더욱 바람직하게는 12-18시간 동안 수행할 수 있고, 가장 바람직하게는 16시간 동안 수행할 수 있다.
상기 산은 -Boc를 비보호(Deprotection)할 수 있는 산이면 제한없이 사용 가능하며, 구체예로는 염산이 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 여기서, 암의 구체적인 종류로는 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암등이 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 여기서, 염증질환의 구체적인 종류로는 자기면역질환의 염증성대장염, 크론병, 베체트병, 다발성경화증, 황반변성, 관절염, 제1형 당뇨, 뇌염, 바이러스성 뇌수막염등이 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 피리미딘화합물은 낮은 농도에서 현저히 우수한 DRAK 억제활성을 나타내며 이에 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 사용할 수 있음은 하기 실험결과에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예 및 실험예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00041
단계 1: tert-부틸 (3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)프로필)카바메이트의 제조
2,4,5-트리클로로피리미딘(5.7mmol, 1.05 g)을 0℃에서 이소프로판올(40mL)에 넣고 교반시킨 후 tert-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트(5.7mmol, 1g)와 트리에탄올아민(TEA)(29 mmol, 4 mL)을 천천히 넣어주었다. 상온에서 5시간동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온에서 식힌 다음 감압 하에 용매를 제거하였다. 혼합물을 mplc(medium pressure liquid chromatography)로 분리하여 흰색 고체 생성물 tert-부틸 (3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)프로필)카바메이트를 89% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.99 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 9H);
Mass (M+H+) calcd for C12H18Cl2N4O2 320.1, found 321.1
단계 2: N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
tert-부틸 (3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)프로필)카바메이트 (0.27mmol, 86mg)와 4-클로로벤젠아민(0.54 mmol, 87 mg)을 0.08 N HCl이 있는 에톡시에탄올(2.7ml) 에 녹인 후 100℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온에서 식힌 다음 감압 하에서 용매를 제거했다. 혼합물을 prep TLC (Preparative Thin-Layer (Planar) Chromatography)를 이용해 분리하여 고체 생성물 N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 40% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.30 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (br s, 2H), 7.67 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.89 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C13H15Cl2N5 311.0, found 312.1.
<실시예 2> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3,5-디클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00042
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 3,5-디클로로벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 12% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.29 (s, 2H), 3.66 (t, J = 6.55 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C13H14Cl3N5 345.0, found 346.0.
<실시예 3> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-아이소프로필페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00043
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 4-이소프로필벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 21% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.90 Hz, 6H);
Mass (M+H+) calcd for C16H22ClN5 319.1, found 320.0.
<실시예 4> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-펜틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00044
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 4-펜틸벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 26% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.92 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.53 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.53 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.57 Hz, 3H);
Mass (M+H+) calcd for C18H26ClN5 347.1, found 348.1.
<실시예 5> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-옥틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00045
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 4-옥틸벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 49% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.68 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 8.28 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 6.99 Hz, 3H);
Mass (M+H+) calcd for C21H32ClN5 389.2, found 390.2.
<실시예 6> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3-클로로-4-메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00046
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 3-클로로-4-메틸벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 38% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.68 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C14H17Cl2N5 325.1, found 326.1
<실시예 7> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00047
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 3-클로로-4-플루오로벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 11% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 8.04 (dd, J = 6.72 Hz, 2.64 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.15 (m 1H), 3.62 (t, J = 6.42 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.47 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C13H14Cl2FN5 329.0, found 330.0.
<실시예 8> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00048
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 3,4-디클로로벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 20% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 8.01 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C13H14Cl3N5 345.0, found 346.0.
<실시예 9> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00049
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 4-플루오로벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 40% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 500 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.60 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C13H15ClFN5 295.1, found 296.1
<실시예 10> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-페녹시페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00050
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 4-페녹시벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 89% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 500 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.75 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.90 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C19H20ClN5O 369.1, found 370.1.
<실시예 11> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-에틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00051
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 4-에틸벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 55% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 500 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.70 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.75 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.60 Hz, 3H);
Mass (M+H+) calcd for C15H20ClN5 305.1, found 305.9.
<실시예 12> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-헥실페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00052
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 4-헥실벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 20% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 500 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.15 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.50 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.36 (m, 6H), 0.92 (t, J = 6.80 Hz, 3H);
Mass (M+H+) calcd for C19H28ClN5 361.2, found 362.2.
<실시예 13> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-(4-나이트로페닐설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00053
4-클로로벤젠아민을 사용하는 4-(4-나이트로페닐설포닐)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 30% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 500 MHz) δ 8.44 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.90 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.70 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C19H19ClN6O4S 462.1, found 463.1.
<실시예 14> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3,4-디메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00054
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 3,4-디메틸벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 64% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.91 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 3.66 (t, J = 6.42 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.71 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C15H20ClN5 305.1, found 306.1.
<실시예 15> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00055
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 70% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.63 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C14H14ClF4N5 363.1, found 364.1.
<실시예 16> N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00056
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 18% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.42 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C14H14BrClF3N5 423.0, found 424.0.
<실시예 17> N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-브로모페닐)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00057
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 4-브로모벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 35% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.54 (m, 4H), 3.64 (t, J = 6.70 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.68 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C13H15BrClN5 355.0, found 356.0.
<실시예 18> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00058
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 3-클로로-4-메톡시벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 42% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.85 Hz, 2.55 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C14H17Cl2N5O 341.1, found 342.1.
<실시예 19> N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00059
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 45% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.58 (s, 1H), 7.59 (m, 4H), 3.65 (t, J = 6.12 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.38 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C14H18ClN5 291.1, found 292.0.
<실시예 20> N4-(3-아미노프로필)-N2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00060
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 21% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.64 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.35 Hz, 1.65 Hz, 2H), 5.99 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.88 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C14H16ClN5O2 321.1, found 322.0.
<실시예 21> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00061
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 34% 수율로 얻었다
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.65 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C16H20ClN5 317.14, found 318.1.
<실시예 22> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00062
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 25% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.59 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (br s, 2H), 7.20 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.91 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C15H18ClN5O2 335.11, found 336.1.
<실시예 23> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00063
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 30% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.14 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (br s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 1.91 (m, 2H), 1.73 (m, 4H);
Mass (M+H+) calcd for C17H22ClN5 331.1, found 331.9.
<실시예 24> 6-(4-(3-아미노프로필아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온의 제조
Figure 112016108980861-pat00064
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 6-아미노-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 20% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 500 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 3.72 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.30 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.08 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C17H20ClN5O 345.14, found 346.1
<실시예 25> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00065
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 4-(피페라진-1-일)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 30% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.64 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (br s, 2H), 7.45 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.39 (br s, 4H), 3.21 (br s, 4H), 2.77 (m, 2H), 1.88 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C17H24ClN7 361.1, found 361.8.
<실시예 26> N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00066
4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 4-(피페리딘-4-일)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 15% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.63 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.41 Hz, 2H), 2.00 (m, 6H);
Mass (M+H+) calcd for C18H25ClN6 360.1, found 361.1.
<실시예 27> N4-(3-아미노프로필)-N2-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00067
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 4-클로로벤젠아민을 사용하는 대신에 3-클로로-4-메틸벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 27% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (br s, 2H), 3.66 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.62 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.06 (br s, 5H);
Mass (M+H+) calcd for C15H20ClN5 305.1, found 306.1.
<실시예 28> N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00068
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 4-클로로벤젠아민을 사용하는 4-플루오로벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 49% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.54 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (m, 2H);
Mass (M+H+) calcd for C14H18FN5 275.1, found 276.0.
<실시예 29> N4-(3-아미노프로필)-5-메틸-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00069
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 4-클로로벤젠아민을 사용하는 4-(피페라진-1-일)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 4% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 500 MHz) δ 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.65 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.75 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.50 Hz, 2H), 3.44 (m, 8H), 2.99 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 2.06 (br s, 5H);
Mass (M+H+) calcd for C18H27N7 341.2, found 342.1.
<실시예 30> N4-(3-아미노프로필)-5-메틸-N2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00070
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 4-클로로벤젠아민을 사용하는 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 31% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.48 (s, 1H), 7.17 (m, 3H), 3.65 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.59 Hz, 2H), 2.79 (br s, 4H), 2.05 (br s, 5H), 1.83 (br s, 4H);
Mass (M+H+) calcd for C18H25N5 311.2, found 312.1.
<실시예 31> N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00071
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 4-클로로벤젠아민을 사용하는 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 3% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 8.23 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (t, J = 9.72 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.09 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.00 (br s, 5H);
Mass (M+H+) calcd for C15H17F4N5 343.1, found 344.0.
<실시예 32> N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00072
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 4-클로로벤젠아민을 사용하는 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 2% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (br s, 2H), 3.64 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 2.01 (br s, 5H);
Mass (M+H+) calcd for C15H17BrF3N5 403.0, found 403.9.
<실시예 33> N4-(3-아미노프로필)-5-메틸-N2-(4-페녹시페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00073
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 4-클로로벤젠아민을 사용하는 4-페녹시벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 3% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.75 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.03 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 2.04 (m, 5H);
Mass (M+H+) calcd for C20H23N5O 349.1, found 350.1.
<실시예 34> N4-(3-아미노프로필)-5-메틸-N2-(4-(4-나이트로페닐설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00074
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 4-클로로벤젠아민을 사용하는 4-(4-나이트로페닐설포닐)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 3% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 8.41 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.91 (m, 4H), 7.73 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.29 Hz, 2H), 1.98 (br s, 5H);
Mass (M-H-) calcd for C20H22N6O4S 442.1, found 440.9.
<실시예 35> N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-브로모페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00075
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 4-클로로벤젠아민을 사용하는 4-브로모벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 8% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.53 (m, 5H), 3.64 (t, J = 6.15 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.17 Hz, 2H), 2.01 (m, 5H);
Mass (M+H+) calcd for C14H18BrN5 335.1, found 336.0.
<실시예 36> N4-(3-아미노프로필)-N2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00076
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 4-클로로벤젠아민을 사용하는 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 35% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.48 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.87 (br s, 2H), 4.27 (br s, 4H), 3.63 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.53 Hz, 2H), 2.05 (br s, 5H);
Mass (M+H+) calcd for C16H21N5O2 315.1, found 316.1.
<실시예 37> N4-(3-아미노프로필)-N2-(3,4-디메틸페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00077
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 4-클로로벤젠아민을 사용하는 3,4-디메틸벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 36% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (br s, 2H), 3.65 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.68 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (br s, 5H);
Mass (M+H+) calcd for C16H23N5 285.2, found 286.1.
<실시예 38> N4-(3-아미노프로필)-N2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00078
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 4-클로로벤젠아민을 사용하는 3-클로로-4-플루오로벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 26% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 7.89 (m, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (m 1H), 3.65 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.68 Hz, 2H), 2.08 (br s, 5H);
Mass (M+H+) calcd for C14H17ClFN5 309.1, found 310.0.
<실시예 39> N4-(3-아미노프로필)-N2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00079
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용하고, 4-클로로벤젠아민을 사용하는 3,4-디클로로벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 26% 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3CD, 300 MHz) δ 8.03 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.73 Hz, 2.34 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.62 Hz, 2H), 2.08 (br s, 5H);
Mass (M-H-) calcd for C14H17Cl2N5 325.1, found 323.9.
상기 실시예 1 내지 39에서 제조한 화합물의 구체적인 구조를 하기 표1에 나타내었다.
<실시예 40> N4-(4-n-아미노부틸)-N2-(4-클로로페닐)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00080
단계 1: tert-부틸 (4-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)부틸)카바메이트의 제조
제조예 1, 단계 1에서 tert-부틸 (4-아미노부틸)카바메이트를 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 46%).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.00 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: N4-(4-아미노부틸)-5-클로로-N2-(4-클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
제조예 1, 단계 2에서 tert-부틸 (4-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)부틸)카바메이트를 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(수율: 30%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.27 (br s, 1 H), 8.26 (br s, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 7.91 (br s, 2 H), 7.68 (d, J = 8.91 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.85 Hz, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 2.78 (m, 2 H), 1.61 (m, 4 H);
Mass (M+H+) calcd for C14H17Cl2N5 325.1, found 326.1.
<실시예 41> N4-(4-n-아미노부틸)-N2-(3,5-디클로로페닐)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00081
tert-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트를 사용하는 대신 tert-부틸 (3-아미노부틸)카바메이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 2>와 동일한 합성을 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수율: 12%).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.91 (s, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 3.59 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 1.80 (m, 4 H);
Mass (M+H+) calcd for C14H16Cl3N5 359.0, found 360.1.
<비교예 1> N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-클로로페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00082
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에, 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.
<비교예 2> N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00083
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에, 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.
<비교예 3> N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-클로로페닐)-5-메톡시피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00084
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에, 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.
<비교예 4> N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00085
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에, 2,4-디클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.
<비교예 5> N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-클로로페닐)-5-나이트로피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00086
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에, 2,4-디클로로-5-나이트로피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.
<비교예 6> N4-3-아미노프로필)-5-브로모-N2-(4-클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00087
2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에, 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.
<비교예 7> N4-(2-아미노에틸)-5-클로로-N2-(4-클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00088
tert-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트를 사용하는 대신에, tert-부틸 (3-아미노에틸)카바메이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.
<비교예 8> N4-(2-아미노에틸)-N2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민의 제조
Figure 112016108980861-pat00089
tert-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트를 사용하는 대신에, tert-부틸 (3-아미노에틸)카바메이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 19>와 동일한 합성과정을 수행하여 표제화합물을 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 41에서 제조한 화합물의 구체적인 구조를 하기 표1에 나타내었으며, 상기 비교예 1 내지 8을 하기 표2에 나타내었다.
실시예 화학구조
 실시예 화학구조
(1)
Figure 112016108980861-pat00090
 (21)
Figure 112016108980861-pat00091
(2)
Figure 112016108980861-pat00092
 (22)
Figure 112016108980861-pat00093
(3)
Figure 112016108980861-pat00094
 (23)
Figure 112016108980861-pat00095
(4)
Figure 112016108980861-pat00096
 (24)
Figure 112016108980861-pat00097
(5)
Figure 112016108980861-pat00098
 (25)
Figure 112016108980861-pat00099
(6)
Figure 112016108980861-pat00100
 (26)
Figure 112016108980861-pat00101
(7)
Figure 112016108980861-pat00102
 (27)
Figure 112016108980861-pat00103
(8)
Figure 112016108980861-pat00104
 (28)
Figure 112016108980861-pat00105
(9)
Figure 112016108980861-pat00106
 (29)
Figure 112016108980861-pat00107
(10)
Figure 112016108980861-pat00108
 (30)
Figure 112016108980861-pat00109
(11)
Figure 112016108980861-pat00110
 (31)
Figure 112016108980861-pat00111
(12)
Figure 112016108980861-pat00112
 (32)
Figure 112016108980861-pat00113
(13)
Figure 112016108980861-pat00114
 (33)
Figure 112016108980861-pat00115
(14)
Figure 112016108980861-pat00116
 (34)
Figure 112016108980861-pat00117
(15)
Figure 112016108980861-pat00118
 (35)
Figure 112016108980861-pat00119
(16)
Figure 112016108980861-pat00120
 (36)
Figure 112016108980861-pat00121
(17)
Figure 112016108980861-pat00122
 (37)
Figure 112016108980861-pat00123
(18)
Figure 112016108980861-pat00124
 (38)
Figure 112016108980861-pat00125
(19)
Figure 112016108980861-pat00126
 (39)
Figure 112016108980861-pat00127
(20)
Figure 112016108980861-pat00128
 (40)
Figure 112016108980861-pat00129
(41)
Figure 112016108980861-pat00130
비교예 화학구조 비교예 화학구조
(1)
Figure 112016108980861-pat00131
 (5)
Figure 112016108980861-pat00132
(2)
Figure 112016108980861-pat00133
 (6)
Figure 112016108980861-pat00134
(3)
Figure 112016108980861-pat00135
 (7)
Figure 112016108980861-pat00136
(4)
Figure 112016108980861-pat00137
 (8)
Figure 112016108980861-pat00138
<실험예 1> DRAK1 및 DARK2 활성 억제도 평가
1-1. 실험준비
DRAK1 과 DRAK2의 재조합 단백질은 시그널켐(SignalChem, Inc.) 에서 구입하여 사용하였으며 키나제 효소활성 측정은 프로메가 (Promega, Inc.)에서 제공되는 ADP-Glo™ 키트를 사용하였다. 키나제 반응에 사용한 완충용액 A는 60 mM Tris-Cl (pH 7.5), 30 mM MgCl2, 0.15 % BSA를 포함하였으며 1 mM DTT는 실험 직전에 1M 용액을 희석하여 추가하였다.
1-2. 실험방법
DRAK1 과 DRAK2 활성측정은 기질인 MRCL3 펩타이드와 ATP를 효소와 함께 섞어준 후 적절한 시간이 흐른 후에 그 반응산물인 ADP의 양을 정량적으로 분석함으로서 이루어졌다.
완충용액 A를 이용하여 ATP와 MRCL3 펩타이드 최종 농도가 각각 1 uM이 되도록 3배 농도가 높는 3x 기질 용액을 만들고 이를 Optiplate 384 (perkin-elmer) 마이크로플레이트에 2.5 ul 씩 분주하였다. 그 후에 최종 농도의 3배가 되도록 만든 실시예 1-39 화합물 및 비교예 1-6 화합물 용액도 각각 2.5 ul 씩 분주하였다. 마지막으로 완충용액 A로 적절하게 희석한 DARK1 또는 DRAK2 효소용액을 2.5 ul 씩 넣어주고 800 rpm에서 1분간 원심분리를 실행한 뒤 30℃에서 효소반응을 시작하였다.
2시간이 경과한 후에 효소반응을 종료시키고 남아있는 ATP를 없애기 위하여 ADP-Glo™에 포함되어 있는 ADP-Glo™ 시약을 앞서 넣은 시약의 합과 같은 7.5 ul 씩 각각의 웰(well)에 넣어주고 앞의 조건과 같은 회전수와 시간으로 원심분리를 실행한 후 상온에서 추가로 40분간 반응시켰다. 마지막으로 키나제 활성에 의해 생성되었던 ADP를 ATP로 바꿔주기 위하여 Kinase Detection Buffer 15ul를 각각의 웰 (well)에 넣어주고 원심분리를 실행하였다. 원심분리가 끝나고 5분 후에 Envision을 사용하여 반응물의 발광(luminescence)값을 구하여 화합물에 의한 효소활성 억제 정도를 측정하였고 Prism 프로그램을 활용하여 화합물의 IC50을 결정하였다.
1-3. 실험결과
측정된 신규한 피리미딘화합물 및 비교예 화합물의 DRAK1, DRAK2 효소활성 억제 정도를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 DRAK1
IC50(μM)		 DRAK2
IC50(μM)		 실시예 DRAK1
IC50(μM)		 DRAK2
IC50(μM)
(1)
 0.41 0.038 (24)
 0.23 0.019
(2)
 ND 0.026 (25)
 0.03 0.022
(3)
 0.24 0.011 (26)
 ND 0.019
(4)
 ND 0.08 (27)
 ND 0.098
(5)
 ND 0.74 (28)
 ND 0.19
(6)
 0.22 0.024 (29)
 ND 0.1
(7)
 0.2 0.07 (30)
 ND 0.16
(8)
 0.31 0.059 (31)
 ND 0.18
(9)
 0.29 0.019 (32)
 ND 1.4
(10)
 0.18 0.026 (33)
 ND 0.49
(11)
 0.37 0.044 (34)
 ND 0.34
(12)
 1.9 0.056 (35)
 ND 0.089
(13)
 0.11 0.014 (36)
 ND 0.11
(14)
 0.22 0.037 (37)
 ND 0.082
(15)
 0.18 0.026 (38)
 ND 0.035
(16)
 0.74 0.034 (39)
 ND 0.075
(17)
 0.39 0.023 (40)
 0.48 0.047
(18)
 0.18 0.035 (41)
 ND 0.031
(19)
 0.71 0.023 비교예1 ND 0.3
(20)
 0.35 0.016 비교예2 ND 0.12
(21)
 0.22 0.021 비교예3 ND 0.87
(22)
 0.22 0.024 비교예4 ND 1.1
(23)
 0.16 0.015 비교예5 ND 0.32
비교예6 0.04 0.027
(상기 표 3에서,
ND는 측정하지 않음(Not Determined)을 의미한다).
상기 표 3에 나타난 바와 같이,
본 발명에 따른 실시예 1-41 화합물은 DRAK1, DRAK2에 대하여 우수한 활성 억제도를 보이는 것으로 나타났다. 또한, 일부 비교예들을 선택적으로 우수한 DRAK2 활성억제도를 보이는 것으로 나타났다.
<실험예 2> DRAK2 선택도 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물이 DRAK1보다 DRAK2에 대한 선택도가 우수한지 평가하기 위하여 상기 <실험예 1>과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다. 다만, 실험군으로는 실시예 1 및 19 화합물을 사용하였고, 대조군으로는 비교예 6 화합물을 사용하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
실험군 DRAK1
IC50(μM)		 DRAK2
IC50(μM)
실시예1 0.41 0.038
실시예19 0.71 0.023
비교예6 0.04 0.027
상기 표 4에 나타난 바와 같이,
본 발명의 화학식 1에서 R1 이 Br인 비교예 6 화합물은 DRAK1과 DRAK2에 대하여 모두 억제활성을 나타내는 것으로 확인되는 반면, 본 발명에 따른 실시예 1 및 19 화합물은 오직 DRAK2에 대하여만 억제활성을 나타내어 DRAK2에 대한 선택성이 우수한 것을 알 수 있다.
이로부터, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 DRAK1을 억제하지 않고 오직 DRAK2에 대하여만 우수한 억제활성을 나타내므로, DRAK1의 억제로 인하여 발생할 수 있는 부작용이 발생하지 않는 현저한 효과가 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실험예 3> DRAK2 억제활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서 n의 갯수에 따른 DRAK2 억제활성 변화를 평가하기 위하여 실시예 1, 실시예 19, 실시예 40, 비교예 7 및 비교예 8 화합물을 대상으로 상기 <실험예 1>과 동일한 실험을 수행하여 DRAK2에 대한 IC50 값을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
화합물 DRAK2 IC50 (μM)
비교예 7
Figure 112016108980861-pat00139
 0.11
실시예 1
Figure 112016108980861-pat00140
 0.032
실시예 40
Figure 112016108980861-pat00141
 0.047
비교예 8
Figure 112016108980861-pat00142
 0.14
실시예 19
Figure 112016108980861-pat00143
 0.023
상기 표 5에 나타난 바와 같이,
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서 n이 1 또는 2에 해당하는 실시예 1, 19 및 40 화합물은, n이 0에 해당하는 비교예 7 및 비교예 8 화합물보다 현저히 낮은 IC50 값을 나타냈다.
<제제예 1>약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸 균시켜 액체를 제조한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112017129329413-pat00144

    (상기 화학식 1에서,
    n은 1 또는 2의 정수이고;
    R1은 -Cl, 또는 -CH3 이고;
    R2는 -H, 또는 -Cl 이고;
    R3은 -H, -F, -Cl, -Br, 메틸(Methyl), 에틸(Ethyl), 아이소프로필(isopropyl), 펜틸(Pentyl), 헥실(hexyl), 옥틸(octyl), -OCH3,
    Figure 112017129329413-pat00161
    ,
    Figure 112017129329413-pat00162
    ,
    Figure 112017129329413-pat00163
    ,
    Figure 112017129329413-pat00164
    이거나 R4와 연결되어
    Figure 112017129329413-pat00165
    ,
    Figure 112017129329413-pat00166
    ,
    Figure 112017129329413-pat00167
    ,
    Figure 112017129329413-pat00168
    또는
    Figure 112017129329413-pat00169
    을 형성하고; 및
    R4는 -H, -Cl, -CH3, 또는 -CF3이다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (2) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3,5-디클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (3) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-아이소프로필페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (4) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-펜틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (5) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-옥틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (6) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3-클로로-4-메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (7) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (8) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (9) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (10) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-페녹시페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (11) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-에틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (12) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-헥실페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (13) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-(4-나이트로페닐설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (14) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3,4-디메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (15) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (16) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민;
    (17) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-브로모페닐)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민;
    (18) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (19) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    (20) N4-(3-아미노프로필)-N2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민;
    (21) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    (22) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    (23) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    (24) 6-(4-(3-아미노프로필아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온;
    (25) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (26) N4-(3-아미노프로필)-5-클로로-N2-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (27) N4-(3-아미노프로필)-N2-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    (28) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-플루오로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    (29) N4-(3-아미노프로필)-5-메틸-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (30) N4-(3-아미노프로필)-5-메틸-N2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    (31) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    (32) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    (33) N4-(3-아미노프로필)-5-메틸-N2-(4-페녹시페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (34) N4-(3-아미노프로필)-5-메틸-N2-(4-(4-나이트로페닐설포닐)페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    (35) N4-(3-아미노프로필)-N2-(4-브로모페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    (36) N4-(3-아미노프로필)-N2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    (37) N4-(3-아미노프로필)-N2-(3,4-디메틸페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    (38) N4-(3-아미노프로필)-N2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    (39) N4-(3-아미노프로필)-N2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    (40) N4-(4-n-아미노부틸)-N2-(4-클로로페닐)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민; 및
    (41) N4-(4-n-아미노부틸)-N2-(3,5-디클로로페닐)-5-클로로피리미딘-2,4-다이아민.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 산 존재하에 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112016108980861-pat00170

    (상기 반응식 1에서,
    n, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  6. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 염증질환은 자기면역질환의 염증성대장염, 크론병, 베체트병, 다발성경화증, 황반변성, 관절염, 제1형 당뇨, 뇌염, 바이러스성 뇌수막염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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